Revista avft 2 2011 by felipe espino

2011

II Congreso

la S de Di ociedad I n a anua betes, oto terameric l a la ana rga e tra lP en el área yectoria c REMIO d i comp e Diabete entífica sys licac Ver b us ione as www es del pre s. .sidia m betes io en .com

27 al 29de Julio

Transplante de Células Madres Autologas / Stem Cells Transplantation Drogas hipolipemiantes en Diabéticos/Lipid-Lowering drugs in Diabetics Drogas antihipertensivas en Diabéticos / Blood Pressure-lowering drugs in Diabetics Productos Naturales con acción antidiabética/ Natural products with antidiabetic action Corrección quirúrgica de la Diabetes / Surgical correction of Diabetes

INVITADOS INTERNACIONALES / NACIONALES Bolli Peter (Canadá) Cubeddu Luigi (USA) Díaz Margarita (Uruguay) Feldstein Carlos (USA) Humpierrez Guillermo (USA)

Fernández Roberto (Argentina) Israili Zafar (USA) López Jaramillo P. (Colombia) Voltarelli Julio (Brasil) Bermúdez Valmore

Costo de inscripción:

Chacín Luis Contreras Freddy Gonz;alez Miriam Lares Mary Lechin Fuad

Estudiantes Bs. 200,00

López Yubisaly Magaldi Luis Marques Juan Marsiglia Italo Morales Eduardo

Residentes Bs. 300,00

Obregón Oswaldo Octavio José Andrés Rivero Alami Rodríguez de Roa Elsy Sanabria Tomás

Simonovis Nelson Soltero Iván Urbina Douglas Velasco Manuel Velazco Emmanuel

Médicos en general Bs. 600,00

Depósito o Transferencia a nombre de COOPERATIVA SERVICIOS Y SUMINISTROS 212518 BANESCO cuenta corriente Nº 0134-0070-93-0701024737 BANCO DE VENEzUElA cuenta corriente Nº 0102-0124-14-0000059242 Media Advertising Marketing Av. Ppal del Bosque. Edf. Barna. Piso 3. Ofc. 12. Telf. 881.1907 / 952.3042 / 0416.8116195 / 0414.1291148 / 0412.3634540. Fax: 952.30.42 E-mail: sidiabetes2009@gmail.com

Diseño: Mayra Espino

Tratamientos / Therapies Nuevos antidiabéticos orales / New oral antidiabetic drugs Liberadores de insulina / Insulin secretagoges Metformin Glytazonas / Glytazones Incretinas / Incretins Nuevas Insulinas / New Insulins Preservación y regeneración de celulas β / Preservation and regeneration of β cells

TÓPICOS

Epidemiología / Epidemiology Patogenia / Mechanisms of Disease Papel del intestino / Role of the gut Aspectos Clínicos / Clinical aspects Criterios Diagnósticos / Diagnostic criteria Diabetes Gestacional / Gestational diabetes Diabetes Juvenil / Juvenile Diabetes Diabetes Tipo 1 / Type 1 Diabetes Diabetes Tipo 2 / Type 2 Diabetes Diabetes Latente Autoinmune / Latent Autoimmune Diabetes Coma Diabético / Diabetic Coma Retinopatía Diabética / Diabetic Retinopathy Nefropatía Diabética / Diabetic Nephropathy Cardiopatía Diabética / Diabetic Cardiopathy Pie Diabético / Diabetic Foot Disfunción Sexual en Diabéticos / Sexual Dysfunction in Diabetics

e-mail: mayraespino@gmail.com

Hotel Maremares - Puerto La Cruz

La Sociedad Latinoamericana de Síndrome Cardiometabólico otorga el PREMIO anual a la trayectoria científica en el área de Síndrome Cardiometabólico y sus patologías asociadas. Ver bases del premio en www.sindromecardiometabolico.com

Invitados Nacionales

Acosta Julio (Caracas) Antepara Norka (Caracas) Baptista Trino (Mérida) Bello Alexis (Caracas) Bermúdez Valmore (Maracaibo) Briceño Soledad (Maracaibo) Chacín Luis (Caracas) Colan Juan (Caracas) De Sanctis Juan (Caracas) Gaslonde Luis (Caracas) Giacopini María Isabel (Caracas) Gómez M. José Ramón (Caracas) Lares Mary (Caracas) Lechín Fuad (Caracas) López Yubizaly (Caracas) Magaldi Luis (Caracas) Marulanda María Inés (Valencia) Morales Briceño Eduardo (Caracas) Obregón Oswaldo (Caracas) Octavio José Andrés (Caracas) Rodríguez de Roa Elsy (Caracas) Sanabria Tomás (Caracas) Simonovis Nelson (Caracas) Soltero Iván (Caracas) Sukerman Efraín (Valencia) Urbina Douglas (Caracas) Velasco Manuel (Caracas)

9 septiembre 8 7, y

Hotel del Lago Venetur Maracaibo, edo Zulia Venezuela Costo de inscripción: Invitados Estudiantes Bs. 200,00 Residentes Bs. 300,00 Médicos en general Bs. 600,00

Extranjeros

Depósito o Transferencia a nombre de COOPERATIVA SERVICIOS Y SUMINISTROS 212518 Banco de Venezuela cuenta corriente Nº 0102-0124-14-0000059242 BANESCO cuenta corriente

Nº 0134-0070-93-0701024737

Alcocer Luis (México) Ferrario Carlos (USA) Bolli Peter (Canadá) Crippa Giuseppe (Italia) Cubeddu Luigi (USA) Díaz Margarita (Uruguay) Gamboa Raúl (Perú) Juncos Luis (Argentina) Pare Jocelyn (Canadá) López J. Patricio (Colombia) Zarate Hernán (Chile)

Tópicos

Prevalencia de Hipertensión en América Latina Monitoreo Ambulatorio de Presión Arterial en 24 Horas Hipertrofia Ventricular Hipertensiva: Patogenia y Regresión Proteinuria como Factor de Riesgo Cardiovascular Marcadores Endoteliales y Disfunción Endotelial Nefropatía Hipertensiva: Patogenia y Regresión Inflamación, Diabetes y Aterosclerosis Aterosclerosis y Drogas Antihipertensivas

Inhibidores de Renina en Hipertensión Arterial Aras 2 Vs Iecas en Hipertensión Arterial Calcioantagonistas y Regresión de Aterosclerosis Síndrome Metabólico: Diagnostico y Manejo Riesgo Cardiometabólico Global Nuevas Terapias en Diabetes Tipo 2 Bases Moleculares de la Insulinorresistencia Drogas Agonistas PPAR-Υ: Riesgos Y Beneficios Nuevos Hipoglicemientes Orales Rol de las Incretinas en Diabetes Mellitus Tipo 2 Trastornos Metabólicos Inducidos por Psicofármacos Síndrome de Ovario Poliquístico Leptina: Rol en Obesidad Inhibidores del Apetito en el Tratamiento de la Obesidad Inhibidores de Absorción de Grasas en Intestino en Obesidad Tratamiento Quirúrgico de la Obesidad: Mitos y Realidades Influencia de la Dieta en Obesidad

www.sindromecardiometabolico.com

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Contenido

“Estudio comparativo sobre la Bioequivalencia de Amoxicilina - Clavulánico 875/125 mg de Laboratorios Leti S.A.V., administrados en dosis única frente a Amoxicilina - Clavulánico 875/125 mg de Laboratorios Glaxo Smith Kline (Augmentin®), en una población de voluntarios sanos” 23 Hugo Cohen, María González Yibirín

Bioequivalencia de una dosis de Levofloxacina de Laboratorios LETI: PROXIME® (LL) comprimidos de 500 mg frente a Levofloxacina de Laboratorios SANOFI AVENTIS: TAVANIC® (LSA) tabletas de 500 mg, administrados en dosis única en voluntarios sanos Quintero Miguel; Quintero Alberto; González Y. María; Odreman Imeria; Milano Balentina; Hurtado Aisha; Caldera Aura; Villamizar José; Méndez Gisela; Valero Zuleima; Goncalves Teresa; Angarita Ana. 33

Institución publicadora Sociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas, Cátedra de Farmacología, piso 3, Esquina Pirineos, San José. Caracas - Venezuela. Telfs.:(0212)5619871 - (0414)1361811 (0414) 3805405 Fax: (0212)3214385 www.revistaavft.com e-mail: revista.avft@gmail.com Objetivos de la revista Promover la productividad científica tanto de la comunidad nacional como internacional en los campos de farmacología en general, fisiología, fisiopatología e inmunología; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Comité Editorial. Áreas de interés de la revista AVFT pública artículos originales y de revisión, dedicados a los estudios de las drogas en el hombre así como de algunos estudios relacionados con las drogas en los animales, las evaluaciones de drogas nuevas, métodos de investigación, efectos tóxicos en los animales y en el hombre. Igualmente, publica trabajos originales y de revisión en el área de la Farmacología Clínica y Terapéutica, Fisiología y Fisiopatología. Historia de la revista: AVFT nació en 1982 como una necesidad de tener en Venezuela y Latinoamérica de una revista científica que publique la investigación farmacológica básica y clínica de nuestro país y América Latina, así como la investigación en otras ciencias básicas como Bioquímica, Fisiología, Fisiopatología e Inmunología. Simultáneamente con su creación, también se fundo la Sociedad Interamericana de Farmacología Clínica y Terapéutica y la Sociedad Venezolana de Farmacología y Terapéutica, inmediatamente AVFT se convirtió en el Órgano Oficial de las Sociedades Venezolanas de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica. Se solicito la indización en el Index Médico Latinoamericano y luego AVFT fue seleccionada en los Índices Extramed de la Organización Mundial de la Salud y en el Latinoamericano de Revistas Científicas de la Universidad Autónoma de México. Desde hace una década el FONACIT y el CDCH la apoyan económicamente y la han seleccionada en el Núcleo de Revistas del FONACIT. El FONACIT considera a AVFT como una de las revistas científicas venezolanas arbitradas con contenido más original y de mayor interés. Algunos investigadores connotados como Marcelo Alfonzo, ltala Lippo de Becemberg, Alicia Ponte Sucre, Anita Israel, Luigi Cubeddu, etc. han escogido a AVFT para publicar sus hallazgos básicos y clínicos por su arbitraje, difusión e indiza-

ción. Actualmente se ha remozado el Comité Editorial y los formatos adecuándolos a las exigencias de índices internacionales como el SCI, Excerpta Medica y Current Contents. A partir de 2002 AVFT se publicará cuatrimestralmente dado la mayor demanda científica. AVFT tradicionalmente ha publicado las reuniones anuales de Farmacología, ASOVAC, Facultad de Farmacia, del Instituto de Medicina Experimental y de Congresos de Farmacología organizados en nuestro país. Periodicidad AVFT es una publicación semestral con 2 números al año. Título abreviado: AVFT INDIZADA EN: 1) LIVECS (Literatura Venezolana de Ciencias de la Salud) 2) LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) 3) Índice de Revistas Latinoamericanas en Ciencias (Universidad Nacional Autónoma de México) 4) BIREME 5) LATINDEX 6) SCIELO 7) REDALYC 8) Scopus de Excerpta Medica Copyright Sociedad Venezolana de Farmacología y de Farmacología Clínica y Terapéutica. Derechos reservados. Queda prohibida la reproducción total o parcial de todo el material contenido en la revista sin el consentimiento por escrito del editor en jefe. Patrocinadores Esta revista se financia gracias a los aportes que ofrecen el Fondo Nacional de Ciencia y Tecnología (FONACIT), y Consejo de Desarrollo Científico y Humanístico de la UCV (CDCH). Editor en Jefe Dr. Manuel Velasco Editor Ejecutivo Dr. Freddy Contreras Editor Emeritus Dr. Augusto Campos Editores Asociados Dr. Alfonzo Marcelo Dr. Bermúdez Valmore Dr. Cano Clímaco Dr. Cubeddu Luigi Dr. Magaldi Luís Dra. Mathison Yaira Lic. Ortiz Holger Dra. Salazar Mariselis Dra. Sosa Amparo Dra. Stern de Israel, Anita Comité Editorial Abadi Isaac (Venezuela) Acquatella Harry (Venezuela) Alcocer Luís (Méjico) Alfieri Anita (Venezuela) Arciniegas Enrique (Venezuela) Bermúdez Fernando (Venezuela)

Bianco Nicolás (Venezuela) Bravo Laura (Cuba) Bonilla Jairo (Colombia) Cabezas Gloria A. (Venezuela) Carmona Oswaldo (Venezuela) Carvajal Ana (Venezuela) Correa Maria Fernanda (Venezuela) Crippa Giuseppe (Italia) De Santis Juan (Venezuela) Di Prisco María C. (Venezuela) Dujovne Carlos A. (Estados Unidos) Fouillioux Christian (Venezuela) Fuenmayor Luis (Venezuela) Gómez Héctor J. (Estados Unidos) Gómez Juanita (Venezuela) Hernández Pieretti Otto (Venezuela) Israili Zafar (Estados Unidos) Lares Mary (Venezuela) Lechin Fuad (Venezuela) Levenson Jaime (Francia) Lynch Neil (Australia) Manfredi Roberto (Italia) Malka Samuel (Venezuela) Martínez Antonio Dalessandro (Venezuela) Mc Lean A.E.M. (Inglaterra) McNay John L. (Estados Unidos) Mederos Lilian (Cuba) Mejías Enrique J. (Venezuela) Meza Carolina (Venezuela) Moncada Salvador (Reino Unido) Moreno Alejandra (Mexico) Naranjo Claudio A. (Canadá) Ponte-Sucre Alicia (Venezuela) Prichard B.N.C. (Inglaterra) Ram Venkata (Estados Unidos) Ramos Alexis (Venezuela) Rivera María (Venezuela) Rodríguez R. Miguel A. (Venezuela) Salazar Margarita (Venezuela) Souki Aida (Venezuela) Urbina Adalberto (Venezuela)

Publicidad Felipe Alberto Espino A. Telf. 0212.881.1907 / 0416. 8116195 felipeespino7@gmail.com Copias de los artículos: Todo pedido de separatas deberá ser gestionado directamente con el editor en jefe, quien gestionará dicha solicitud ante la editorial encargada de la publicación.

Normas Esta revista cumple con los estándares de “Requerimientos Uniformes para Manuscritos Publicados en Revistas Biomédicas” o normas de Vancouver. NEJM 2006; 336 (4):309-315

Correo electrónico Editor en Jefe: Dr. Manuel Velasco E-Mail: veIoscom@cantv.net www.scielo.org.ve

www.revistaavft.com Diseño de portada y diagramación Mayra Gabriela Espino Blanco Telefono: 0412-922.25.68

E-mail: mayraespino@gmail.com

Instrucciones a los Autores Alcance y política editorial La revista AVFT es una publicación biomédica periódica, arbitrada, de aparición semestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en todas las áreas de Ciencias de la Salud y Educación en Salud; la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Cómité Editorial. Está basada en la existencia de un Comité de Redacción, consistente en un Editor-Director, Editores asociados principales y Comisión Editorial y Redactora. Los manuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano (con resumen en idioma inglés y castellano) y deben ser remitidos a la Redacción de la Revista. Los manuscritos deben ser trabajos inéditos. Su aceptación por el comité de redacción implica que no ha sido publicado ni está en proceso de publicación en otra revista, en forma parcial o total. El manuscrito debe ir acompañado de una carta solicitud firmada por el autor principal y el resto de los autores responsables del mismo. En caso de ser aceptado, el Comité de Redacción no se hace responsable con el contenido expresado en el trabajo publicado. Aquellos que no se acojan a las condiciones indicadas, que sean rechazados por lo menos por dos árbitros que dictaminen sobre su calidad y contenido, y que no cumplan con las instrucciones a los autores señalados en otro aparte, no serán publicados y devueltos en consecuencia a los autores. Forma de preparación de los manuscritos Para la publicación de trabajos científicos en la revista AVFT, los mismos estarán de acuerdo con los requisitos originales para su publicación en Revistas Biomédicas, según el Comité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas (Annal of Internal Medicine 2006:126(1):36-47). Además, los editores asumen que los autores de los artículos conocen y han aplicado en sus estudios la ética de experimentación (Declaración de Helsinki). A tales efectos, los manuscritos deben seguir las instrucciones siguientes: 1. Mecanografiar original a doble espacio en idioma español, papel Bond blanco, 216 x 279 mm (tamaño carta) con márgenes por lo menos de 25 mm, en una sola cara del papel. Usar doble espacio en todo el original. Su longitud no debe exceder las 10 páginas, excluyendo el espacio destinado a figuras y leyendas (4-5) y tablas (4-5). 2. Cada uno de los componentes del original deberán comenzar en página aparte, en la secuencia siguiente: a. Página del título. b. Resumen y palabras claves. Se recomienda a los autores de los artículos al colocar las palabras clave utilicen el DECS (Descriptores en Ciencias de

la Salud) que puede ser consultado en la siguiente dirección: http.//decs.bvs.br c. Texto. d. Agradecimientos. e. Referencias. f. Tablas: cada una de las tablas en páginas apartes, completas, con título y llamadas al pie de la tabla. g. Para la leyenda de las ilustraciones: use una hoja de papel distinta para comenzar cada sección. Enumere las páginas correlativamente empezando por el título. El número de la página deberá colocarse en el ángulo superior izquierdo de la misma. 3. La página del título deberá contener: 3.1. Título del artículo, conciso pero informativo. a. Corto encabezamiento de página, no mayor de cuarenta caracteres (contando letras y espacios) como pie de página, en la página del titulo con su respectiva identificación. b. Primer nombre de pila, segundo nombre de pila y apellido (con una llamada para identificar al pie de página el más alto grado académico que ostenta y lugar actual donde desempeña sus tareas el(los) autores. c. El nombre del departamento(s) o instituciones a quienes se les atribuye el trabajo. d. Nombre y dirección electrónica del autor a quien se le puede solicitar separatas o aclaratorias en relación con el manuscrito. e. La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medicamentos o todo el conjunto. f. Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la publicación. 4. La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés, cada uno de los cuales tendrá un máximo de 150 palabras. En ambos textos se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado, resultados (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusiones. Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones. Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identificar como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del Index Medicus, cuando sea posible. 5. En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y método, resultados y discusión. 6. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio.

7. Las citas de los trabajos consultados seguirán los requisitos de uniformidad para manuscritos presentados a revistas Biomédicas, versión publicada en: Annal of Internal Medicine 2006; 126(1): 36-47. www.icmje.com. No se aceptarán trabajos que no se ajusten a las normas. 8. Tablas: En hoja aparte cada tabla, mecanografiada a doble espacio; no presentar tablas fotográficas; enumere las tablas correlativamente y proporcione un título breve para cada una; dé a cada columna un encabezamiento corto o abreviado; coloque material explicativo en notas al pie de la tabla y no en el encabezamiento; explique en notas al pie de la tabla las abreviaturas no estandarizadas usadas en cada tabla; identifique claramente las medidas estadísticas de las variables tales como desviación estándar y error estándar de la medida; no use líneas horizontales ni verticales: citar cada tabla en orden correlativo dentro del texto; citar la fuente de información al pie de la tabla si ésta no es original. 9. Ilustraciones: Deben ser de buena calidad; entregarlas separadas; las fotos, en papel brillante con fondo blanco, generalmente 9 x 12 cm. Las fotografías de especímenes anatómicos, o las de lesiones o de personas, deberán tener suficiente nitidez como para identificar claramente todos los detalles importantes. En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión correrán a cargo del autore(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras que superen el número de cuatro. Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración. 10. Envíe un original y dos copias impresas en un sobre de papel grueso, incluyendo copias fotográficas y figuras

entre cartones para evitar que se doblen, simultáneamente envíe una versión electrónica en CD o a través del e-mail: revista.avft@gmail.com, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los originales deben acompañarse de una carta de presentación del autor en la que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En ella debe declarar que conoce los originales y han sido aprobados por todos los autores; el tipo de artículo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha usado como trabajo de ascenso. Acuerdo a asumir los costos de su impresión en caso de fotos a color, autorización para reproducir el material ya publicado o ilustraciones que identifiquen a personas. 11. Los artículos a publicarse, pueden ser: originales, revisiones, casos clínicos, y cartas al editor. 12. Cuando se refiere a originales, queda entendido que no se enviará artículo sobre un trabajo que haya sido publicado o que haya sido aceptado para su publicación en alguna parte. 13. Todos los trabajos serán consultados por lo menos por dos árbitros en la especialidad respectiva. 14. La revista AVFT, no se hace solidaria con las opiniones personales expresadas por los autores en sus trabajos, ni se responsabiliza por el estado en el que está redactado cada texto. 15. Todos los aspectos no previstos por el presente reglamento serán resueltos por el Comité Editorial de la Revista. 16. La revista apoya las políticas para registro de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journall Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas pera el registro y divulgación internacional de Información sobre estudios clínicos, en acceso abierto. En consecuencia, solamente se aceptarán para publicación, a partir de 2007, los artículos de investigaciones clínicas que hayan recibido un número de identificación en uno de los Registros de Ensayo Clínicos validados por los criterios establecidos por OMS e ICMJE, cuyas direcciones están disponibles en el sitio del ICMJE. El número de Identificación se deberá registrar al final del resumen.

Editorial Homenaje al doctor José María Massa

Es para mí un honor presentar un sencillo y merecido Homenaje al doctor José María Massa, presidente de Empresas LETI, a quien conocí por primera vez en el año 1975. Hablar de José María es referirse a un ser Humano lleno de virtudes y atributos los cuales Reune un empresario que ha trabajado toda su vida en beneficio de la salud de los venezolanos. José María Massa nació en Caracas el 26 de abril de 1945, en la antigua Policlínica Caracas. Sus padres de origen catalán fueron José María Massa y Luisa Bonet, ambos nacieron en Gerona (Cataluña) al noreste de España, a 60 km de la frontera con Francia al norte y a 100 km, de Barcelona al sur. Su padre se graduó muy joven, a los 21 años de médico en la ciudad de Barcelona y luego hace el doctorado en Madrid. Rápidamente mostró dotes extraordinarias como médico urólogo alcanzando gran fama como el mejor cirujano urólogo de la época, siendo el fundador de la primera Policlínica de Gerona y primer presidente por unanimidad de la Sociedad Catalana de Urología. Al llegar la guerra civil española en 1936 estuvo del bando de los republicanos luchando como médico y gremialista durante el tiempo que duro la guerra civil, 19361939. Al final de la guerra en 1939 decide refugiarse en Francia (Perpignan cerca de la frontera), ya comenzaba la segunda Guerra Mundial y toma el primer barco para centro y Sudamérica, a su llegada a cuba se encuentra con otro exiliado, el doctor Pedro Domingo, experto Microbiólogo y asesor de la OMS en tuberculosis. Pedro Domingo tenía en Cuba un pequeño laboratorio que lo llamo LETI y tenía un vademecum de productos Biológicos (ebertilisina, inmunosulfa, letisan, Neovacuna anticatarral, inmunolisina intestinal). Domingo le ofrece a Massa padre estos productos para que los mercadiara en Venezuela, país que lo acogió con inmenso cariño en 1942, recorre el país entero como visitador médico de LETI, el cual ya tenia prestigio en Barcelona y Cuba. Logro penetrar en Venezuela con este grupo de productos biológicos y Massa padre construye en 1950 la primera planta de Manufactura en Caracas, las Acacias (hoy se llama LETI - Caracas), modelo de instalaciones con buena tecnología y con áreas asépticas para manipular gérmenes, virus, levaduras, para su vademecum de productos biológicos. Massa hijo había heredado de su padre la responsabilidad, la honestidad, la tenacidad y de su madre el optimismo y sus inmensas ilusiones. Ya desde su infancia Massa hijo se mostraba como un ser humano inteligente, y creativo.

Sus primeros 13 años los pasa en Caracas, primaria fundamentalmente y luego viaja junto a su hermana a Barcelona (España) donde estudia farmacia y bioquímica alcanzando gran interés en la asignatura de farmacología, bioquímica y microbiología. Viene a Caracas y toma un entrenamiento Postdoctoral en el instituto nacional de higiene y asistía simultáneamente a clases en la facultad de Farmacia de la UCV. En 1971 decide unirse a su padre en LETI que ya tenía 70 años y toma las riendas. Ya habían problemas para sobrevivir con los productos biológicos que si bien funcionaban en la práctica clínica no había demostraciones de su eficacia. Había una necesidad urgente de modernizar LETI con maquinarias, equipos, infraestructura y personal capacitado. Inicia la construcción en Guarenas de un laboratorio moderno capaz de fabricar productos de la época, antihipertensivos, antibióticos, antivirales, Gastroenterologicos, antihistamínicos, aines, etc. LETI contaba para 1971 con 70 personas, ocupando una infraestructura de 2000 m2 (LETI Caracas) hasta la adquisición de terrenos en Guarenas hoy día con 80.000 m2, 30.000 m2 de infraestructura y 2000 empleados. En 40 años LETI pasa del ranking farmacéutica nacional del 51 al número 1 que ocupa actualmente, con un grupo de empresas: LETI, GENTEK, MEGAT, FITOLETI, LETIFEM, LETICONSUMO, GENVEN, LETI ONCOLOGÍA, Sociedad FERRER-LETIU, aparte una empresa de Biocontrolled con 30 colaboradores, con profesionales multidisciplinarios para investigar y desarrollar productos de liberación modificada. El proceso de almacenamiento para su distribución efectiva se hace hoy con robots especializados. Su esposa María Teresa, de profesión economista, ha sido de inmensa ayuda dado su gran capacidad de trabajo y sólidos valores humanos. José María y María Teresa procrearon 3 hijos, Peggy, José María e Inés y ya tiene 2 nietos, que han crecido en un hogar de inmenso amor, fraternidad, moral y valores éticos. José María Massa en sus cuarenta años de trayectoria ha contribuido con numerosas sociedades médicas y científicas, congresos médicos y revistas científicas. Su colaboración ha sido al más alto nivel financiando la edición de libros y revistas internacionales. Desde sus inicios Massa comprendió que la mayor inversión debía hacerse en congresos y revistas de alta calidad que reportaba generación de conocimientos. Finalmente José María es un ser humano con atributos como humildad, solidaridad y sensibilidad pero sobre Todo lealtad.

Resumen

Abstract

Se realizó un estudio de bioequivalencia farmacocinética entre dos formulaciones de liberación inmediata amoxicilina/ácido clavulánico comprimidos de 875/125 mg de Laboratorios LETI, S.A.V (Genven®) frente al producto de referencia amoxicilina/ácido clavulánico (Augmentin®) tabletas de 875/125 mg de Laboratorios Glaxo Smith Kline, administrados en dosis única a la misma población de voluntarios sanos. Se determinaron los niveles de amoxicilina y ácido clavulánico a los tiempos: 0-20-40-60-80-100-120-150-180-240-300 y 360 minutos. Realizado en 12 voluntarios sanos.

A study of bioequivalence between two formulations of immediate release: amoxicillin/clavulanic acid tablets 875/125 mg, LETI SAV, Laboratories (Genven®) compared to the reference product Augmentin® tablets 875/125 mg to Glaxo Smith Kline Laboratories, single dose administered in the same population of healthy volunteers. The levels of amoxicillin and clavulanate were eralued at time: 0-20-40-60-80-100-120-150-180-240300 y 360 minutes. Done in 12 healthy volunteers.

La determinación de los niveles de la droga alcanzados por ambos comprimidos se realizó por un método de HPLC, acoplado a espectrometría de luz ultravioleta, específico sensitivo y validado. Resultados: Amoxicilina: Amoxicilina/ácido clavulánico comprimidos de 875/125 mg de Laboratorios LETI, S.A.V; Cmax: 9.861,68+/3.728,62 µg/mL; AUC0-6: 1.270.953,97+/-1.733.542,30 µg/ mL/h y el AUC0-∞: 1.270.971,12:+/-488.046,50 µg/mL/h y el Augmentin® tabletas de 875/125 mg; Cmax: 10.111,80+/4.588,30; AUC0-6: 1.391.135,91+/-714.494,91 µg/mL/h; AUC0-∞: 1.391.160,27+/-633.946,84 µg/mL/h. Al comparar los mencionados valores, la media y los intervalos de confianza al 90% logarítmicamente transformados con el rango de referencia de 0.80 a 1.25% aceptado, se comprueba que los intervalos de confianza están incluidos en el mencionado rango de referencia, el cual se ha establecido como criterio de bioequivalencia para productos farmacéuticos, por lo que puede concluirse que ambos productos son bioequivalentes de acuerdo con las normas nacionales e internacionales. Ambas formulaciones tienen concentraciones plasmáticas encima de la CIM en más del 60% del intervalo de dosis. Palabras claves: Amoxicilina, Acido Clavulánico, Bioequivalencia

The determination of drug levels achieved by both tablets was performed by a HPLC method coupled with ultraviolet spectrometry, specific, sensitive and validated. Results: Amoxicillin: Amoxicillin/clavulanic acid tablets 875/125 mg, LETI SAV, Laboratories: Cmax: 9861.68+/-3728.62 µg/mL AUC0-6: 1.270.953,97+/-1.733.542,30 and AUC0-∞: 1.270.971,12+/488.046,50. Augmentin® tablets 875/125; Cmax: 10.111,80+/4.588,30 µg/mL; AUC0-6: 1.391.135,91+/-714.494,91µg/mL/h and AUC0-∞ 1.391.160,27+/ -633.946,84 µg/mL/h. By comparing the above values, the mean and confidence intervals 90% log transformed with the reference range of 0.80 to 1.25% accepted, it is found that the confidence intervals are included in the above reference range, which has established as a criterion for bioequivalence, so it can be concluded that both products are bioequivalent in accordance with national and international standards. Both formulations have plasma concentrations above the MIC over 60% of the dosing interval. Keywords: Amoxicillin, Clavulanic Acid, Bioequivalence.

Volumen 30, número 2, 2011

Recibido: 20/02/2011

AVFT Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica

Hugo Cohen1, María González Yibirín2 1 Cro Bio Solution, Av.Cordova 2625 5F Buenos Aires - Argentina. 2 Laboratorios Leti S.A.V. Guarenas, Estado Miranda - Venezuela

Introducción

- Media de 14 voluntarios sanos

La amoxicilina es un antibiótico análogo de la ampicilina, el clavulanato es un agente producido por la fermentación del Streptomyces clavuligerus, tiene una estructura betalactámica y posee la habilidad de inactivar una amplia variedad de betalactamasas bloqueando los sitios activos de estas sustancias. El ácido clavulánico es particularmente activo sobre plásmidos clínicamente importantes, frecuentemente responsables de la transferencia de resistencia a las penicilinas y cefalosporinas. La capacidad inhibitoria del ácido clavulánico se debe a la semejanza estructural que mantiene con las penicilinas y cefalosporinas. La acción de inhibición que ejerce es de tipo progresivo e irreversible y tiene una afinidad por las betalactamasas considerablemente mayor que la de los antibióticos betalactámicos. El ácido clavulánico se introduce a través de la pared bacteriana y en el caso de los bacilos Gram negativos, encuentra a las betalactamasas en el espacio periplásmico y se une al centro catalítico de éstas, efectuándose una reacción química, que origina un compuesto inactivo: Enzima-ácido clavulánico, dando como resultado la destrucción de la betalactamasa y la del ácido clavulánico. El efecto de la asociación amoxicilina clavulánico es amplio e incluye Streptococcus Pneumoniae, Streptococcus pyogenes, streptococus aureus. Gérmenes gram negativos como: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Hemofilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae. Gérmenes anaeróbicos como: Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros1. Valores de sensibilidad

MIC mcg/mL (relación 2/1) Susceptible Intermedio Germen (S) (I)

Resistente (R)

Klebsiella pneumoniae

≤ 8/4

16/8

≥32/16

Streptococcus pneumoniae

≤ 2/1

4/2

≥ 8/4

Staphylococcus spp

≤ 4/2

≥ 8/4

Hemofilus spp

≤ 4/2

≥ 8/4

La amoxicilina y el clavulanato son sustancias generalmente bien absorbidas después de su administración oral. La administración de la asociación amoxicilina clavulánico no parece afectarse mucho con la ingesta de alimentos, pero la de clavulanato es mejor después de la ingestión de alimentos y puede verse reducida con comidas ricas en grasas Valores Farmacocinéticos de la Asociación Amoxicilina Clavulánico

Dosis/Régimen

AUC0-24 µg.hr/mL

Amoxicilina Amoxicilina/Clavulanato ± S.D.

Cmax µg/mL

Clavulanato Amoxicilina Clavulanato ± S.D ± S.D ± S.D

250/125

c/8h

26,7 ± 4,56 12,6 ± 3,25 3,3 ± 1,12

500/125

c/12h

33,4 ± 6,76 8,6 ± 1,95 6,5 ± 1,41 1,8 ± 0,61

1,5 ± 0,7

500/125

c/8h

53,4 ± 8.87 15,7± 3,86 7,2 ± 2,26 2,4 ± 0,83

875/125

c/12h

53,5 ± 12,31 10,2 ± 3,04 11,6 ± 2,78

22 ± 0,9

- Pico de concentración máxima aproximadamente 1,5 horas después de la dosis. - Administrado al comienzo de una comida ligera2,4,7. La vida media de la amoxicilina fue aproximadamente 1,3 horas y la del ácido clavulánico 1 hora. Cerca del 50-70% de la amoxicilina y aproximadamente el 24-40% del clavulánico son excretados por la orina sin cambio durante las primeras 6 horas despues de una dosis única de 250 ó 500 mg. Los efectos adversos más frecuentemente reportados para la amoxicilina incluyen: diarrea, náuseas, moniliasis genital, dolor abdominal, reacciones de hipersensibilidad, moderada elevación de las enzimas hepáticas, nefritis, anemia hemolítica3,5,6. En la mayoría de las formulaciones orales, la dosis por unidad de clavulánico se ha mantenido como 125 mg para adultos y 3,2 mg/kg para pediatría, ya que esta cantidad resulta suficiente para inhibir β-lactamasas y proteger la amoxicilina. Objetivos del estudio: Comprobar la bioequivalencia de dos formulaciones de liberación inmediata: de amoxicilina/ácido clavulánico 875/125 mg comprimidos de Laboratorios LETI, S.A.V (Genven®) frente al producto de referencia Augmentin®tabletas de 875/125 mg administrados en dosis única a la misma población de voluntarios sanos. Diseño experimental: Se trata de un estudio abierto, randomizado, balanceado con control activo cruzado, ciego para el analista, de dosis simple, con asignación al azar, en condiciones de ayuno. A cada sujeto se le administró un comprimido o una tableta de 875/125 mg. de cada producto en dosis única. El estudio se realizó en 12 voluntarios sanos. El estado de salud de los voluntarios fue evaluado de acuerdo con el examen físico, historia clínica, pruebas de laboratorio de rutina, orina, heces, HIV, inmunología para hepatitis B y C, y los criterios de inclusión y exclusión establecidos en el protocolo. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética Institucional y todos los voluntarios firmaron el consentimiento una vez informados del estudio. Criterios de inclusión: Sujetos adultos sanos de 21 a 55 años de ambos sexos, no bebedores de alcohol, no fumadores (o que no fumaran más de cinco cigarrillos al día) y cuyo peso corporal estuviera dentro del 15% del ideal según peso y talla. Ausencia de enfermedades orgánicas o sistemáticas importantes. Evaluaciones médica y de laboratorio dentro de valores clínicamente aceptables. Alta probabilidad de cumplimiento de los procedimientos establecidos en el protocolo: ingesta de las formulaciones, obtención de muestras de sangre, visitas de seguimiento y requerimientos adicionales para llevar a cabo el estudio. Haber firmado el consentimiento informado previo ingreso al estudio.

Los voluntarios no reportaron medicación concomitante desde un mes antes de iniciar el estudio. También observaron la dieta y las restricciones al consumo de alcohol y xantinas. Los productos fueron administrados junto con 240 cc de agua y en condiciones de ayuno de por lo menos 10 h., luego del suministro del medicamento se les dio a los voluntarios un desayuno de unas 610 calorías y 30% de contenido graso. Se determinaron los niveles de amoxicilina y ácido clavulánico a los tiempos: 0-20-40-60-80-100-120-150-180-240-300 y 360 minutos.

Para las comparaciones estadísticas de los parámetros de biodisponibilidad, Cmax y AUC se realizó previo a todo cálculo una transformación logarítmica de cada dato farmacocinético individual. El nivel de significancia aceptado para el error tipo I en las comparaciones fue del 5%. La biodisponibilidad comparativa entre los productos de amoxicilina/clavulánico ensayadas en el presente estudio fue evaluada de la siguiente manera: - Establecer el intervalo de confianza al 90% de AUC test/ AUC referencia - Establecer el intervalo de confianza al 90% de Cmax test / Cmax referencia Se determinó también el tiempo durante el cual el AUC permanecía encima de la CIM 90, con el fin de determinar su efectividad antimicrobiana.

Volumen 30, número 2, 2011

Descripción del proceso de investigación: Todos los voluntarios fueron admitidos luego de una entrevista médica, examen físico, evaluación de antecedentes médicos y exámenes del laboratorio de análisis clínicos.

Se determinaron las concentraciones plasmáticas de amoxicilina y clavulanico posterior a la administración de la dosis dada de cada uno de los medicamentos a ensayar, el producto sometido a prueba, la amoxicilina/clavulánico de Laboratorios Leti, S.A.V. comprimidos de 875/125 mg y la amoxicilina/ clavulánico (Augmentin®) tabletas de 875/125 mg, se calcularon: concentración plasmática máxima (Cmax), tiempo máximo (Tmax), tiempo de vida media aparente (t ½) y área bajo la curva desde 0 a hora 6 y desde 0 a infinito (AUC0-6 y AUC0-∞). Se obtuvo la estadística descriptiva (promedio, desviación estándar, error estándar del promedio aritmético y límites de confianza del promedio aritmético) de todos los datos obtenidos a partir de planillas de cálculo Excel.

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Criterios de exclusión: Hipersensibilidad conocida a las penicilinas y cefalosporinas o compuestos relacionados. Presentar cualquier condición o antecedente que, de acuerdo al criterio del Investigador Médico podría ser considerado como factor de riesgo para la administración de amoxicilina o hubiese podido alterar la farmacocinética de dicho principio activo. Cualquier medicación de base que interfiriera con la ejecución del estudio o con el análisis de las muestras de sangre. Voluntarios que hubiesen recibido alguna otra droga de investigación dentro de las 4 semanas previas al inicio del presente estudio. Voluntarios que hubiesen ingerido medicamentos dentro de los 15 días previos sin autorización del Investigador Médico y que interfirieran con el estudio. Que no hubiesen cumplido con la dieta estipulada o la restricción al consumo de productos con cafeína o alcohol hasta 24 horas previo al comienzo. Embarazo o lactancia. Voluntarios que dentro de las 8 semanas previas al inicio del estudio donaron o perdieron 450 ml o más de sangre.

Los voluntarios fueron informados de las características del ensayo y del perfil farmacológico de la amoxicilina/clavulánico. Luego dejaron asentado por escrito en el Consentimiento Informado su aceptación de participar en el estudio. A todos ellos se les asignó un código de participación y en todo momento se mantuvo en forma confidencial los datos de sus identidades y de todos los datos referentes al estudio.

Resultados Se evaluaron los siguientes parámetros farmacocinéticos: Cmax (Concentraciones Plasmáticas Máxima), AUC 0-6 (Área Bajo la Curva) y AUC 0-∞. Gráfico N° 1. Niveles plasmáticos de Amoxicilina

Toda la información quedó reflejada en las Historias Clínicas respectivas, las cuales fueron completadas para cada uno de los voluntarios. El método analítico de determinación de los niveles de la droga alcanzados por ambos fármacos se realizó por un método de HPLC específico, acoplado a espectrometría de luz ultravioleta, específico sensitivo y validado. Debido a la inestabilidad del clavulánico las muestras fueron procesadas en un plazo inferior a los 72 h.

Niveles de permanencia encima de la CIM para Amoxicilina 4000 ng/mL (4 µg/mL). Formulación test (325-45)/360*100 = 78% del intervalo de dosis. Formulación referencia (350-58)/360*100= 81% del intervalo de dosis Ambas formulaciones tienen concentraciones plasmáticas encima de la CIM en más del 60% del intervalo de dosis.

Variables farmacocinéticas: Amoxicilina Cmax VOL. N° 1 2 3 4 5 6 7 9 10 11 12 13 Promedio SD

Test 16953,56 14458,42 10416,81 10843,91 9691,24 12677,35 4869,67 10285,17 3903,8 7578,73 9273,86 7387,68 9861,68 3728,62

AUC 0-6 h

Ref. 7152,42 9330,78 16400,13 20598,57 12786,26 9052,49 6341,28 10428,06 6258,48 5017,8 10828,53 7146,77 10111,80 4588,30

Test 1733542,30 2386673,90 1194622 1045887,22 994852,95 1728444,18 847115,47 1309229,36 558934,47 992630,39 1388417,22 1071098,23 1270953,97 1733542,30

AUC 0-∞

Ref. 714494,91 985410,34 2528291,67 2677591,20 1276022,68 1743972,65 1169500,22 1443458,80 996617,70 865266,31 1379656,76 913347,66 1391135,91 714494,91

Test 1733547,44 2386695,25 1194629,12 1045896,64 994867,61 1728460,48 847168,73 1309235,06 558946,85 992652,96 1388432,93 1071120,42 1270971,12 488046,50

Ref. 714503,27 985412,25 2528317,93 2677609,95 1276027,88 1744018,40 1169573,47 1443490,88 996631,33 865312,19 1379665,73 913360,00 1391160,27 633946,84

Acido Clavulánico VOL

Cmax

AUC 0-6 h

AUC 0-∞

1 2 3 4 5 6 7 9 10 11 12 13 Medias

Test 3352,9 1973,2 1156,9 1690,5 3443,5 1635,7 1002,2 1002,5 1007,1 1847,9 1767,1 840,9 1726,7

Ref 754,0 2720 1911,9 2340,4 768,6 1094,8 1077,3 674,9 1455,8 811,5 1970,8 908,6 1374,1

Test 273476,87 243116,44 91403,72 197554,52 240599,59 177920,37 113397,2 109374,47 69004,69 217031,41 196506,24 78021,75 167283,94

Ref 55711,8 311094,66 249447,85 252781,39 103203,13 88097,01 128835,09 56709,47 197631,94 98626,39 231216,58 124238,2 158132,79

Test 273482,65 243124,89 91425,48 197586,28 240607,79 177932,44 113433,14 109399,71 69020,50 217054,74 196527,98 78037,09 167302,72

Ref 55733,05 311103,42 249460,88 252799,77 103246,78 88121,57 128865,31 56732,07 197657,01 98661,60 231236,96 124263,60 158156,84

871,52

696,52

71606,58

86256,91

71602,48

86250,92

Comprobación de bioequivalencia: relaciones de las medias, intervalos de confianza al 90% con los datos logo transformados

Amoxicilina Medias Cmax

99.82 %

AUC 0-6 h

99.48 %

AUC 0-∞

99.48 %

IC 90 %

Inferior

Superior

99.19 %

100.46 %

0.9256

99.85 %

0.6674

99.85 %

0.6642

99.11 %

En vista de la necesidad de asegurar la calidad y eficacia terapéutica de los medicamentos, se ha establecido la necesidad de demostrar la bioequivalencia de formas farmacéuticas iguales a base del mismo principio activo a dosis equimolares (el mismo contenido por unidad de peso), lo cual podría demostrarse “IN VITRO” mediante los estudios de disolución comparativa en medios apropiados, que simulen el Ph gástrico o intestinal, en aquellos productos que comprueben ser altamente solubles y altamente permeables, o sea Clase 1 de la Clasificación Biofarmacéutica, e “in vivo” a través de los estudios de bioequivalencia realizados en voluntarios sanos, donde se demuestre que la absorción de la droga a partir de las formas farmacéuticas a investigar (el producto a ser estudiado frente al producto de referencia) y las concentraciones plasmáticas generadas son similares, tomando en cuenta los 2 parámetros farmacocinéticos de mayor relevancia para el caso: el área bajo la curva (AUC o el ABC) que mide cantidad total de droga absorbida y el Cmax que mide la velocidad de absorción, ambos parámetros deben estar dentro del rango de 0.8 al 1.25% para que los productos puedan ser considerados bioequivalentes. Al comparar los mencionados valores, la media y los intervalos de confianza al 90% logarítmicamente transformados con el rango de referencia de 0.8 a 1.25% aceptado, se comprueba que los intervalos de confianza están incluidos en el mencionado rango de referencia, el cual se ha establecido como criterio de bioequivalencia para productos farmacéuticos, por lo que puede concluirse que ambos productos son bioequivalentes de acuerdo con las normas nacionales e internacionales. Desde el punto de vista de la efectividad terapéutica se describen dos modelos de acción de los antimicrobianos, aquellos que son concentración dependiente (su acción se relaciona a la concentración plasmática) y aquellos que son tiempo dependiente (su acción se relaciona al tiempo en que ellos están presentes en concentraciones superiores a la CIM). Entre los primeros destacan dos modelos íntimamente relacionados:

• aquellos cuya efectividad depende de la relación entre la concentración máxima alcanzada por el antibiótico y la CIM del microorganismo que se está tratando (Cmax/CIM), y • aquellos cuya efectividad depende del área bajo la curva (AUC) sobre la CIM del microorganismo que se está tratando.

La mayor parte de los datos se originan de estudios en modelos animales. Sin embargo, en un estudio efectuado en pacientes con otitis media usando b-lactámicos, macrólidos y cotrimoxazol, se encontró que hubo 80 a 85% de eficacia clínica y microbiológica cuando la concentración del antimicrobiano fue superior que la CIM (T > CIM) por un tiempo mayor al 40 a 50% del intervalo entre dos dosis de ese antimicrobiano. Hay evidencias de que la actividad antibacteriana depende del tiempo sobre la CIM; se alcanza un efecto bacteriostático si el T > CIM es de 30 a 40% del intervalo entre dos dosis, y un efecto bactericida si el T > CIM es de 60 a 70% del intervalo entre dos dosis. En este estudio ambos productos estuvieron encima de la CIM90, a concentraciones efectivas muy similares como agente bactericida.

La formulación de liberación inmediata de 875/125 mg de amoxicilina/ácido clavulánico, de Laboratorios LETI, S.A.V (Genven®) resultó bioequivalente con el producto de referencia Augmentin® tabletas 875/125 mg administrado en dosis única a la misma población de voluntarios sanos. Y ambos productos demuestran la misma adecuada acción bactericida. Referencias 1. Neuhauser M. M., Prause J.L. Danziger L.H., et al. Postantibiotic Effects of ABT-773 and Amoxicillin-Clavulanate against Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae. Antimicrob. Agents Chemother. 2001; 45(12):3613-3615. 2. Kaye C.M., Allen A., Perry S., et al. The clinical pharmacokinetics of a new pharmacokinetically enhanced formulation of Amoxicillin/Clavulanate. Clinical Therapeutics. 2001; 23(4):578-584. 3. Haczynski J., Bardadin J., Gryczynska D., et al. A comparative study of Cefaclor Vs Amoxicillin/Clavulanate in tonsillopharyngitis. Med Sci Monit. 2001; 7(5): 1016-1022. 4. Davies B.E., Boon R., Horton R., et al. Pharmacokinetics �� of amoxycillin and clavulanic acid in haemodialysis patients following intravenous administration of augmentin®. Br. J. Clin. Pharmac. 1988; 26:385-390. 5. Passáli D., Mazzei T., Novelli A., et al. Amoxicillin/Clavulanate in chronic rhinosinusitis: tissue and serum distribution. Acta oto-rhino-laryngologica belg. 2001; 55:259-264. 6. Augmentin XRTM ? (amoxicillin/clavulanate potassium). �� Extended Release Tablets. Prescribing Information. GlaxoSmithkline.Physicians Reference 54 Edition. pp 2.974 –2979. 2000. 7. Peter A. Todd and Paul Benfield. Amoxacillin/Clavulanic Acid. An Update of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic use. Drugs. 1990; 39 (2): 264-307. 8. Jaime Labarca L. Aspectos prácticos en la utilización de antimicrobianos Revista Chilena de Infectología 2002:19(supl 1) ISSN: 0716-1018.

FE DE ERRATAS “Evaluación del Diclofenac Potásico, Diklason®, ampollas en el dolor agudo post operatorio” Publicado en AVFT, Volumen 29, N° 1, 2010 Coordinadores: González Yibirín M; Barreto Seachoque B. En el resumen en español: Donde dice: “a los cuales se le suministró una dosis IM o IV”, debe decir solo IM. En el resumen en Ingles donde dice: “Which were administred either IM or IV”, debe decir: which administred a IM dose. El primer párrafo de la página 13 los valores correctos se muestran a continuación: Según la escala de Pain Relief, a los 30 min post-administración (ver tabla N°4) el 4.87% de los pacientes experimentaron alivio total del dolor; 18,29% (30) presentaron un alivio excelente del dolor para esa primera media hora post-administración de Diclofenac, para el 45.12% (74) el alivio fue bueno, solo el 9,09% representado por 15 pacientes en los cuales el alivio fue imperceptible o malo. El gráfico N° 4 correcto es el siguiente:

Volumen 30, número 2, 2011

Para las penicilinas la eficacia de estos antimicrobianos se relaciona mejor con el tiempo en que la concentración plasmática del fármaco es superior a la CIM. Los estudios han mostrado que para estos antimicrobianos, una vez que se logran concentraciones sobre la CIM se obtiene capacidad de eliminación de los microorganismos, y que ésta aumenta discretamente hasta un límite por sobre el cual no se obtiene mayor respuesta a pesar de aumentar la concentración del mismo. Sin embargo, otras clases de antimicrobianos aumentan progresivamente la capacidad de eliminar microorganismos a medida de que se aumentan las concentraciones del fármaco8.

Conclusiones

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Ambos modelos, Cmax/CIM y AUC/CIM, son estrechamente relacionados.

Ensayo clínico cruzado y randomizado de biodisponibilidad relativa de dos formulaciones de Gliclazida, comprimidos de 30 mg de liberación sostenida*, administrados en dosis única a voluntarios sanos Cohen Sabban Hugo1; González Yibirín María2 1 CRO BIO SOLUTION, Av. Córdoba 2625 5° F – Buenos Aires – Argentina. 2 Laboratorios LETI S.A.V, Guarenas – Venezuela.

Recibido: 20/02/2011

Aceptado: 30/03/2011

*En Venezuela esta forma de liberación es denominada Liberación Modificada

Resumen

Abstract

Objetivo. El objetivo principal consistió en conocer la biodisponibilidad relativa de una nueva formulación de gliclazida (Gliclazida comprimidos de liberación sostenida Laboratorios Genven) con respecto a la formulación de Laboratorios Servier tomada como referencia, y establecer su bioequivalencia de acuerdo a los criterios recomendados por las autoridades sanitarias.

Objective. The main objective was evaluated the relative bioavailability of a new formulation of gliclazide (gliclazide sustained release tablets Genven Laboratories) regarding the formulation of Laboratoires Servier taken as a reference and establish their bioequivalence according to the criteria recommended by health authorities. It was also an assessment of tolerance of both preparations.

Se hizo asimismo una valoración de la tolerancia de ambos preparados.

Methods. We performed a study open, randomized, crossover two periods, with seven days of washing, with 12 healthy volunteers of both sexes, between 21 and 55 years who ate a pill in drug study: GLICLAZIDE Liberation sustainable tablets 30 mg, manufactured by Genven Laboratories or drug control: GLICLAZIDE Liberation sustainable tablets 30 mg, manufactured by Servier Laboratories in Venezuela, marketed under the name DIAMICROM MR®. The bioequivalence was determined with the pharmacokinetic parameters of area under the curve AUC(0-t), AUC0-∞ and maximum concentration (Cmax).

Materiales y métodos. Se diseñó un estudio abierto, randomizado, cruzado, dos periodos, con siete días de lavado, con 12 voluntarios sanos de ambos sexos, entre 21 y 55 años, quienes ingirieron un comprimido del fármaco en estudio: GLICLAZIDA comprimidos DE LIBERACIÓN SOSTENIDA de 30 mg, fabricados por Laboratorios GENVEN, o del Fármaco control: GLICLAZIDA comprimidos DE LIBERACIÓN SOSTENIDA de 30 mg, fabricados por Laboratorios SERVIER, comercializados en Venezuela con el nombre de DIAMICROM MR®. La bioequivalencia se determinó con los parámetros farmacocinéticos de área bajo la curva AUC(0-t), AUC0-∞ y concentración máxima (Cmax). Resultados. Con ambas formulaciones se inicia la aparición en plasma de niveles cuantificables desde los 30 minutos, ambos productos alcanzan su Cmax alrededor de las 12 horas, con una Cmax para Gliclazida de Laboratorios Genven (GL) de 558.57 +/- 191.43 ng/mL y para Gliclazida marca Diamicrón MR® (GD) de 514.56 +/- 140.94 ng/mL sin diferencias significativas (P= 0.66). En cuanto al área debajo de la curva (AUC), encontramos valores de AUC0-t de 539.68 +/- 210.75 ng/mL/h para GL y de 585.07 +/- 240.66 ng/mL/h para GD sin diferencias significativas entre estas (P= 0.91). Para el AUC0-∞ los valores fueron de 569.14 +/- 216,95 ng/mL/h para GL y de 616.93 +/- 244.37 ng/mL/h para GD (P= 0.71). Palabras clave. Bioequivalencia; Biodisponibilidad, Farmacocinética; Gliclazida.

Results With both formulations began appearing on plasma levels quantifiable from the 30 minutes, both product’s reach their Cmax around 12 hours, with a Cmax for gliclazide Genven Laboratory (GL) from 558.57 +/- 191.43 ng/mL and Gliclazide Diamicron MR® (GD) from 514.56+/-140.94 ng/mL without significant differences (P= 0.66). As for the area under the curve (AUC) values were found AUC0-t 539.68 +/210.75 ng/mL/h for GL and 585.07 +/- 240.66 ng/mL/h for GD no significant differences between these (P= 0.91). For AUC0-∞ values were 569.14 +/- 216.95 ng/mL/h for GL and 616.93 +/- 244.37 ng/mL/h for GD (P= 0.71). Key words: Bioequivalence; Bioavailability, Pharmacokinetics; Drug generic; Gliclazide.

Diseño Ensayo clínico en fase I, con dosis única por vía oral, abierto y randomizado con diseño cruzado clásico, con determinación ciega de las concentraciones séricas de las dos formulaciones de gliclazida.

La Cmax se alcanza aproximadamente a las 6 horas. La biodisponibilidad de gliclazida es del 97% (79 y 110%), después de una dosis única de 30 mg. El aclaramiento aparente de gliclazida es del 0,9 L/h, con un volumen de distribución de 19 L y una t ½ de aproximadamente 16 horas.

Variable Principal de Valoración El análisis de la bioequivalencia de ambas formulaciones se realizó a partir del área bajo la curva, y la Cmax calculada de las concentraciones plasmáticas de gliclazida tras la administración del fármaco.

La gliclazida, como otras sulfonilureas, se une en una gran proporción a las proteínas (95%). Se transforma en, al menos, siete metabolitos (los dos principales son oxidados mientras que los otros cinco son hidroxilados), que no presentan actividad hipoglucemiante. La principal ruta de eliminación de la gliclazida y sus metabolitos es la vía urinaria. Menos del 1% del fármaco se recupera en orina sin cambios5,6,7.

Población en Estudio y Número Total de Pacientes Se incluyeron en una primera fase 12 voluntarios sanos de ambos sexos.

La mayoría de efectos adversos que aparecen durante el tratamiento con gliclazida son moderados y no requieren la suspensión del medicamento. Los más frecuentes efectos adversos son artralgias, artritis, dolores de espalda, y bronquitis. Ocasionalmente, ha aparecido malestar general13. La aparición de hipoglucemia sintomática con gliclazida ocurre infrecuentemente y no se han detectado episodios nocturnos de hipoglucemia, que puedan requerir otro tipo de medicación. Objetivo Principal El objetivo principal consistió en conocer la biodisponibilidad relativa de una nueva formulación de gliclazida (Gliclazida comprimidos de liberación sostenida Laboratorios Genven) con respecto a la formulación de Laboratorios Servier tomada como referencia y establecer su bioequivalencia de acuerdo a los criterios recomendados por las autoridades sanitarias. Se hizo asimismo una valoración de la tolerancia de ambos preparados. Tipo de Ensayo Ensayo clínico cruzado y randomizado de biodisponibilidad relativa de dos formulaciones de gliclazida, comprimidos de 30 mg de liberación sostenida, administrados en dosis única a voluntarios sanos Fármaco Experimental y Control Fármaco en estudio: GLICLAZIDA comprimidos DE LIBERACIÓN SOSTENIDA de 30 mg, fabricados por Laboratorios Genven. Fármaco control: GLICLAZIDA comprimidos DE LIBERACIÓN SOSTENIDA de 30 mg, fabricados por Laboratorios SERVIER comercializados en Venezuela con el nombre de DIAMICROM MR®

Duración del Tratamiento Cada uno de los sujetos participantes recibió una única dosis de 30 mg de gliclazida de una de las formulaciones y después de 7 días de lavado otra dosis de 30 mg de la otra formulación. Lugar de Realización del Estudio Sanatorio de San José, Buenos Aires Selección de Sujetos Criterios de inclusión Se incluyeron sujetos adultos sanos de ambos sexos (de 21 a 55 años), no bebedores de alcohol, no fumadores, con IMC entre 19 y 30, con ausencia de enfermedades orgánicas o sistémicas, con evaluación médica y de laboratorio dentro de valores normales, que hubiesen firmado el consentimiento informado previo ingreso al estudio. Criterios de exclusión No se ingresaron pacientes con: • Hipersensibilidad conocida a la GLICLAZIDA o compuestos relacionados. • Hipersensibilidad conocida a drogas. • Pacientes con cualquier condición o antecedente que, de acuerdo al criterio del Investigador Médico, pueda ser considerado como factor de riesgo para la administración de GLICLAZIDA o pueda alterar la farmacocinética de dicho principio activo. • Cualquier medicación de base que pueda interferir con la ejecución del estudio o con el análisis de las muestras de sangre. • Voluntarios que hubiesen recibido alguna otra droga de investigación dentro de las 8 semanas previas al inicio del presente estudio.

Volumen 30, número 2, 2011

La Gliclazida es una sulfonilurea de segunda generación, utilizada en el tratamiento de la Diabetes Mellitus no insulino-dependiente. Las sulfonilureas estimulan la secreción de insulina mediante la inhibición de los canales de potasio sensibles a ATP de las células β-pancreáticas. Asimismo, la gliclazida tiene efectos antioxidantes y parece revertir y prevenir las alteraciones endoteliales relacionadas con la hiperglicemia1,2,3,4.

Fase del Ensayo Clínico Ensayo clínico de bioequivalencia con voluntarios sanos en fase I.

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Introducción

• Voluntarios que hubiesen consumido medicamentos dentro de los 15 días previos sin autorización del Investigador Médico y que interfieran en el estudio. Que no cumplieran con la dieta estipulada o la restricción al consumo de productos con cafeína o alcohol hasta 24 horas previo al comienzo. • Embarazo o lactancia. • Voluntarios que donaron o perdieron 450 ml o más de sangre dentro de las 8 semanas previas al inicio del estudio. • Antecedentes de cirugías en el tracto gastrointestinal. Vía de administración: se administró por vía oral sin masticar, con 200 ml de agua, permaneciendo en ayunas en las 10 horas previas y en las 2 horas posteriores. Cada voluntario recibió los tratamientos de forma aleatorizada según un diseño cruzado clásico, con un intervalo entre ellos de siete días. Biodisponibilidad y Parámetros Farmacocinéticos Para el análisis de bioequivalencia entre las dos formulaciones, la variable principal fue el área bajo la curva (AUC) calculada a partir de las concentraciones plasmáticas de gliclazida. En el análisis cinético se consideró el AUC0-t y el AUC0-∞, y la concentración máxima (Cmax). El AUC0-∞ se calculó mediante la suma de dos AUC parciales: a) AUC0-t, entre el tiempo anterior al primero con concentraciones detectables y el último con concentraciones detectables, calculada mediante la regla trapezoidal; y, b) AUC0-∞, calculada como el cociente C/K, siendo C la última concentración detectable y K la pendiente de la recta obtenida mediante regresión lineal a partir de los puntos correspondientes a la fase de eliminación del fármaco. Determinación Analítica de Gliclazida Las concentraciones plasmáticas de gliclazida fueron determinadas en los Laboratorios MCC Analítica, S.A. (Barcelona, España). 30

El día 1 se tomaron muestras para cinética a los siguientes tiempos: basal (antes de la administración del fármaco) y a las 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8 h, 10 h, 12 h, 24 h, 48 h, 72 h y 96 h después de la administración del fármaco. En cada tiempo de extracción se obtuvo 10 ml de sangre. Se realizaron determinaciones plasmáticas de glucemia a las 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h. En los días de ingreso el régimen alimenticio fue similar para cada voluntario. Efectos adversos El equipo investigador realizó un seguimiento de los posibles efectos adversos a la medicación que pudieran surgir a lo largo del estudio, recogiéndose el momento de aparición, duración, intensidad, curso y desenlace, a fin de realizar una evaluación de la relación de causalidad entre efecto adverso y medicamento. La recogida de los efectos adversos se realizó mediante una pregunta genérica del tipo de: ¿ha notado algo desde la toma de la medicación?

Las reacciones adversas se clasificaron como definida, probable, posible, condicional, o no relacionada. La severidad de las reacciones adversas se graduaron como sigue: Leve: es molesto pero no requiere atención médica y no limita las actividades diarias. Moderado: es tolerable, pero requiere atención médica y limita parcialmente las actividades diarias. Severo: es intolerable, requiere atención médica y/o suspensión del tratamiento y limita completamente las actividades diarias. Grave: mortal o requiere hospitalización del sujeto, y/o baja laboral. El ensayo se llevó a cabo de acuerdo a las recomendaciones para Ensayos Clínicos y evaluación de fármacos en el hombre, que figuran en la Declaración de Helsinki, revisada en las sucesivas asambleas mundiales, y la actual Legislación. Análisis estadísticos Los resultados globales farmacocinéticos descriptivos fueron expresados como la media (desviación estándar). La valoración de la hipótesis de bioequivalencia se basó en los datos experimentales de AUC0-t, AUC0-∞, y Cmax. Para el análisis de los datos farmacocinéticos de los dos preparados de gliclazida se utilizó el paquete estadístico SPSS para Windows, empleándose el análisis de la varianza (ANOVA) de los parámetros cinéticos AUC0-∞, AUC0-t y Cmax y la aplicación de los intervalos de confianza para el 90%. En este ANOVA se tienen en cuenta 4 factores: la secuencia, los sujetos, el periodo y la formulación. El AUC0-∞, AUC0-t y Cmax se analizaron con transformación logarítmica para normalizar los datos. Las dos formulaciones se considerarían bioequivalentes si los intervalos de confianza del 90% de AUC están comprendidos entre el 80% y el 125% para los datos logtransformados. Se consideraría criterio de bioequivalencia el intervalo 80%-125% para los datos log-transformados de Cmax8,9,10,11,12,14,15,16. Resultados Las concentraciones plasmáticas medias en ng/ml en cada tiempo de muestreo dieron origen a los perfiles plasmáticos medios para cada formulación, se presentan en el Gráfico Nº 1. Gráfico N° 1. Concentraciones plasmáticas medias de Gliclazida

Con ambas formulaciones se inicia la aparición en plasma de niveles cuantificables desde los 30 minutos, ambos productos alcanzan su Cmax alrededor de las 12 horas, con una Cmax para Gliclazida de Laboratorios Genven (GL) de 558.57 +/- 191.43 ng/mL y para Gliclazida marca Diamicron MR® (GD) de 514.56 +/- 140.94 ng/mL sin diferencias significativas (P= 0.66). En cuanto al área debajo de la curva (AUC), encontramos valores de AUC0-t de 539.68 +/- 210.75 ng/mL/h para GL y de 585.07 +/- 240.66 ng/mL/h para GD sin diferencias significativas entre estas (P=0.91). Para el AUC0-∞ los valores fueron de 569.14 +/- 216,95 ng/mL/h para GL y de 616.93 +/- 244.37 ng/mL/h para GD (P= 0.71). Cuadro N° 1. Variables farmacocinéticas de cada voluntario Cmax (ng/mL) Voluntario 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 Promedio SD P

GL 834,56 453,44 537,39 577,08 449,77 412,36 338,73 458,64 550,133 541,73 990,47 558,57 191,43

GD 481,7 345,08 406,45 510,88 528,86 702,86 386,1 510,38 448,85 507,3 831,72 514,56 140,94 0.66

AUC0-t (ng/ml/h)

AUC0-∞ (ng/ml/h)

GL 329,53 641,82 814,78 599,10 278,47 292,18 479,34 751,02 435,90 305,87 798,28 539,68 210,75

GL 329,91 832,98 602,45 281,17 292,18 498,53 762,22 437,46 306,08 803,53 792,27 569,14 216,95

GD 290,39 553,55 742,38 794,32 347,85 309,48 841,64 743,84 366,71 274,95 875,95 585,07 240,66 0.91

GD 302,65 752,32 795,81 348,10 317,14 854,28 746,67 375,73 275,17 881,83 870,08 616,93 244,37 0.71

Estos valores fueron transformados a sus logaritmos naturales y calculados los intervalos de confianza de 90%, y luego se calcularon las relaciones de la media, mínimos y máximos de GL con la media de GD, Cuadro N° 2.

Cmax (ng/mL) Voluntario 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 Promedio SD

GL 2,92 2,66 2,73 2,76 2,65 2,62 2,53 2,66 2,74 2,73 3,00 2,73 0,13 Mínimo IC 90% 2.71 Relación 1

AUC0-t (ng/ml/h)

AUC0-∞ (ng/ml/h)

GD GL GD GL 2,68 2,52 2,46 2,52 2,54 2,81 2,74 2,45 2,61 2,91 2,87 2,47 2,71 2,78 2,90 2,70 2,72 2,44 2,54 2,88 2,85 2,47 2,49 2,64 2,59 2,68 2,93 2,49 2,71 2,88 2,87 2,91 2,65 2,64 2,56 2,90 2,71 2,49 2,44 2,76 2,92 2,90 2,94 2,76 2,70 2,70 2,73 2,70 0,11 0,18 0,20 0,17 Media Máximo Mínimo Media Máximo Mínimo 2.73 2.75 2.67 2.7 2.73 2.68 1.01 1.02 0.98 0.99 1 0.97

GD 2,48 2,88 2,90 2,54 2,50 2,93 2,87 2,57 2,44 2,95 2,94 2,75 0,20 Media Máximo 2.7 2.73 0.98 0.99

Para los tres parámetros farmacocinéticos evaluados las relaciones de las transformaciones logarítmicas se mantienen en los rangos aceptados por las autoridades sanitarias: Cmax entre 100 y 102%, AUC0-t entre 98 y 100% y el AUC0-∞ entre 97 y 99%. En la comprobación de los supuestos para el modelo ANOVA en el diseño cruzado, se obtuvieron los siguientes resultados:

Variables farmacocinéticas transformadas (Ln). Comparación de medias del producto patrón con la media e intervalos de confianza al 90% del producto prueba.

Cuadro N° 3 Medias

Intervalos de confianza al 90%

Mínimos

Medias

Máximos

Cmax

100

101

102

AUC0-t

100

AUC0-∞

Comparación de las medias e intervalos de confianza de 90%

• No hay efecto de arrastre para los productos de referencia y prueba. • No hubo resultados significativos para efectos de período y de productos. Discusión Los dos productos fueron equivalentes, es decir que sus medias y sus intervalos de confianza al 90% de su Cmax y AUC no difieren significativamente. La variable AUC que permite medir la extensión de la absorción y la Cmax que representa el nivel de principio activo máximo que puede afectar la respuesta terapéutica del fármaco, se encuentran equivalentes entre los dos productos. Para que dos medicamentos sean declarados bioequivalentes, las autoridades sanitarias han establecido que deben ser comparables en las variables farmacocinéticas AUC0-∞ y Cmax, (rapidez y cantidad de absorción) para lo cual no puede

Volumen 30, número 2, 2011

Gráfico N° 2. Niveles plasmáticos de Gliclazida. Voluntario Nº 10

Cuadro N° 2

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Para el análisis de bioequivalencia fueron retirados los resultados del voluntario N° 10 (Gráfico N° 2), ya que los resultados obtenidos en el mismo fueron poco plausibles de ser razonables (Biologicalli impausible outliers. Handing desviation from the study plan EMEA 2001).

haber una diferencia significativa entre sus medias para un error α=0.05 y sus intervalos de confianza del 90% deben encontrarse entre el 80% y 125% de la media del comparador. En este estudio las medias de la Cmax y AUC de la Gliclazida LM 30 mg de Laboratorios Genven no fueron significativamente diferentes de las medias de la Cmax y AUC de la Gliclazida del producto Diamicron MR® 30 mg, ni sus intervalos de confianza al 90% se separaron en este porcentaje. No se reportaron efectos adversos en ninguno de los grupos evaluados, los exámenes de laboratorio permanecieron dentro del rango de la normalidad. Conclusiones Ambos productos son bioequivalentes, ya que la Cmax y el AUC y sus intervalos de confianza se encuentran dentro de los límites establecidos por la normativa vigente. Referencias 1. Gliclazide. Physician’s Desk Reference. Medical Economics Company. PDR 53. Edition 1999. 2. Delrat P., Parajre M., Jochemsen R. Complete Bioavailability and Lack of Food-effect on Pharmacokinetics of gliclazide 30 mg Modified Release in Healthy Volunteers. Biopharm Drug Dispos. 2002; 23: 151-157. 3. Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ninth Edition; 1995. McGraw-Hill. Chapter 28 pp 176-667. 4. McGavin J, Perry C.M., Goa K. Gliclazide Modified Release. Drugs. 2002; 62(9): 1357-1364. 5. www.medsafe.govt.nz /Profs /Datasheet/d/DiamicromMRtab.htm

FE DE ERRATA Por error no se incluyeron en el estudio titulado: PRIMER CONSENSO VENEZOLANO DE ENFERMEDAD POR REFLUJO GASTROESOFÁGICO, en la edición número 1, volumen 30-2011, en la revista AVFT - Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica, los siguientes co-autores. Hilda Pérez: Docente de la Cátedra de Gastroenterología Escuela de Medicina Luis Razetti. Facultad de Medicina. UCV Vanessa Dos Reis. Adjunto Servicio de Gastroenterología. HUC.

6. Palmer K, Brogden R. Gliclazide an Update of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Drugs. 1993; 46 (1): 92-125. 7. CPMP (Committee for Proprietary Medical Products). Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. Draft document. The European Agency for the Evaluation of Medical Products. Human Medicines Evaluation Unit. (CPMP/EWP/ QWP/1401/98Draft). Dec. 1998. 8. CPMP: Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. (CPMP/EWP/QWP/1401/98). Dec. 2000. 9. EMEA. CPMP: Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. Dec. 2002. 10. FDA: Bioavailability and Bioequivalence requirements. HHS 21 Code of Federal Register Chl (Ed 4/1/1996). 11. FDA: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations. Oct. 2000. 12. Hauschke D, Steinijans VW, Diletti E. A distribution-free procedure for the statistical analysis of bioequivalence studies. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1990 Feb; 28(2): 72-78. 13. Karch F.E. and Lasagna L. Towards the operational identification of adverse drug reaction. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1977; 21: 247-254. 14. Shein-Chung C, Jen-Pei L. Current issues in bioequivalence trials. Drug Information Journal. 1995; 29: 795-804. 15. Steinijans VW, Diletti E. Generalization of distribution-free confidence intervals for bioavailability ratios. Eur J Clin Pharmacol. 1985; 28:185-188. 16. Wijnand HP. On the assessment of bioequivalence in a two period cross-over design. Comput Methods Programs Biomed. 1992; 37: 151-157.

Bioequivalencia de una dosis de Levofloxacina de Laboratorios LETI: PROXIME® (LL) comprimidos de 500 mg frente a Levofloxacina de Laboratorios SANOFI AVENTIS: TAVANIC® (LSA) tabletas de 500 mg, administrados en dosis única en voluntarios sanos 1 Quintero Miguel; 2Quintero Alberto; 3González Y. María; 2Odreman Imeria; 2Milano Balentina; 2Hurtado Aisha; 2Caldera Aura; 2Villamizar José; 4Méndez Gisela; 4Valero Zuleima; 5Goncalves Teresa; 4Angarita Ana.

Centro Médico San Antonio, San Antonio de Los Altos, Edo. Miranda, Venezuela Instituto Venezolano de Investigaciones Cientificas (IVIC), Altos de Pipe, Edo. Miranda, Venezuela 3 Laboratorios LETI, SAV, Guarenas, Edo. Miranda, Venezuela 4 Instituto de Oncología y Hematología, Universidad Central de Venezuela (UCV), Caracas, Venezuela. 5 Hospital JM de los Ríos, Caracas, Venezuela 1

Aceptado: 30/03/2011

Resumen

Summary

Objetivo: Evaluar la Bioequivalencia en 12 voluntarios sanos de la Levofloxacina de Laboratorios LETI: Proxime® (LL) comprimidos de 500 mg en dosis única, producto test, con la del producto de referencia: Levofloxacina de Laboratorios SANOFI AVENTIS, Tavanic® (LSA) tabletas de 500 mg.

Objective: To evaluated the bioequivalence in 12 healthy volunteers of the LETI Laboratories Levofloxacin: Proxime® (LL) tablets 500 mg single dose, test product with the product Reference: SANOFI AVENTIS Laboratories Levofloxacin, Tavanic® (LSA) 500 mg tablets.

Métodos: El grupo test recibió un comprimido de Levofloxacina de Laboratorios LETI: Proxime® (LL) de 500 mg, y el grupo de referencia recibió una tableta de Levofloxacina de Laboratorios SANOFI AVENTIS: Tavanic® (LSA) de 500 mg. Terminada esta primera fase de tratamiento, los voluntarios no recibieron medicación por 6 días consecutivos (período de lavado). Luego se procedió al cruce de los tratamientos, los voluntarios del grupo test recibieron la medicación del grupo referencia y viceversa. La extracción de sangre venosa se realizó a la hora 0, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 6, 8, 14, 18 y 24 horas. Se determinaron los niveles plasmáticos de Levofloxacina de las muestras plasmáticas procedentes del estudio clínico, mediante el método cromatográfico por HPLC desarrollado y validado.

Methods: The test group received one tablet of levofloxacin LETI Laboratories: Proxime® (LL) of 500 mg, and the control group received a tablet Levofloxacin SANOFI AVENTIS Laboratories: Tavanic® (LSA) of 500 mg. After this first treatment phase, volunteers received no medication for 6 consecutive days (washout period). Then he proceeded to the crossing of the treatments, the volunteers of the group test group received the medication reference and viceversa. The venous blood collection was performed at time 0, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 6, 8, 14, 18 and 24 hours. We determined plasma levels of levofloxacin in plasma samples from the clinical study, using HPLC chromatographic method developed and validated.

Resultados: Se obtuvo una Cmax de 1253.40+/-562.58 para la LL vs. 1317.42+/-439.64 para LSA, el AUC0-24 fue de 9188.43+/-2406.64 vs 8780.22+/-2305.99; y para el AUC0-∞ el resultado fue de 9933.17+/-2488.52 vs. 9433.47+/-2399.71 respectivamente. Las medias y sus intervalos de confianza para la Cmax y el AUC0-24 y AUC0-∞ se mantuvieron en los rangos aceptados para la demostración de bioequivalencia. Conclusiones: Ambos productos son bioequivalentes y por lo tanto intercambiables. Palabras claves: Levofloxacina, bioequivalencia, farmacocinética

Results: Cmax of 1253.40 + / -562.58 for the LL vs. 1317.42 + / -439.64 for LSA, the AUC0-24 was 9188.43 + / -2406.64 vs. 8780.22 + / -2305.99, and the AUC0-∞ the result was 9933.17 + / -2488.52 vs. 9433.47 + / -2399.71, respectively. The mean and confidence intervals for Cmax and AUC0-24 and AUC0-∞ were maintained in the range accepted for the demonstration of bioequivalence. Conclusions: Both products are bioequivalent and therefore interchangeable. Keywords: Levofloxacin, bioequivalence, pharmacokinetics.

Volumen 30, número 2, 2011

Recibido: 20/02/2011

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Introducción L�� a Levofloxacina es un derivado del ácido carboxílico, relacionado estructuralmente con el ácido nalidíxico. La ofloxacina es la mezcla racémica PM= 370,38 D. Es soluble en ácido acético glacial y cloroformo y un poco soluble en agua. Se consideran gérmenes susceptibles a 2 mg/L (zona de inhibición 17 mm) gérmenes con sensibilidad intermedia a 4 mg/L (zona de inhibición 14 -16 cm) y resistente a 8 mg/L (zona de inhibición de 13 mm). CI M90 mg/L Sheptococcus pneumonae

1.560 (0.78 – 12.5)

S piogenesis

1.56 (0.39 – 3.13)

S aureus (MSSA)

0.39 (0.1 – 0.70)

S aureus (MRSL)

3.43 (0.2 – 12.5)

S epidermitis

1.56 (0.78- 6.25)

En comparación con el racémico, la Levofloxacina muestra una semivida plasmática más larga, lo que permite una sola administración al día, siendo además unas dos veces más potente frente a gérmenes grampositivos y gramnegativos, incluyendo al bacilo tuberculoso. Las Pseudomonas aeruginosas y los enterococos faecalis son sólo moderadamente susceptibles, mientras que la Serratia marcescens es resistente1,2.

La Levofloxacina inhibe la topoisomerasa IV y la DNA girasa bacterianas. Estas topoisomerasas alteran el DNA introduciendo pliegues superhelicoidales en el DNA de doble cadena, facilitando el desenrollado de las cadenas. La DNA girasa tiene dos subunidades codificadas por el gen gyrA, y actúan rompiendo las cadenas del cromosoma bacteriano y luego pegándolas una vez que se ha formado la superhélice. Las quinolonas inhiben estas subunidades impidiendo la replicación y la transcripción del DNA bacteriano. Las células humanas y de los mamíferos contienen una topoisomerasa que actúa de una forma parecida a la DNA girasa bacteriana, pero esta enzima no es afectada por las concentraciones bactericidas de las quinolonas. Muestra un efecto post antibiótico; después de una exposición a este antibiótico, los gérmenes no pueden reiniciar su crecimiento durante unas 4 horas, aunque los niveles del antibiótico sean indetectables1,2. Ha demostrado ser activa “in vitro” y clínicamente efectiva en una serie de infecciones producidas por muchos gérmenes entre los que se encuentran Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas resistentes a la penicilina), Streptococcus pyogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus sp, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis y Pseudomonas aeruginosa.

Es un antibiótico concentración-dependiente para los cuales se consideran efectivos si la AUC/CIM90 es superior a 250 en infecciones graves en pacientes inmunocompetentes1,2. La Levofloxacina puede administrarse por vía oral. Después de su administración se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad del 99%. La absorción no es afectada por los alimentos, aunque las concentraciones máximas se retrasan una hora. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 2 horas después de una dosis oral, el estado de equilibrio se alcanza a las 48 horas y las concentraciones plasmáticas medias oscilan entre un máximo de 5,7 µg/ml y un mínimo de 0,5 µg/ml, concentraciones superiores a las mínimas concentraciones inhibitorias de los gérmenes sensibles. La Levofloxacina se une entre 24-38% a las proteínas del plasma, sobre todo a la albúmina y se distribuye ampliamente por todo el organismo. En los pulmones las concentraciones son aproximadamente 2-5 veces más altas que las concentraciones plasmáticas. Se metaboliza muy poco siendo eliminada en su mayoría sin alterar en la orina (87% de la dosis). El aclaramiento renal tiene lugar mediante una secreción tubular activa. La administración concomitante de probenecid ocasiona una reducción del 35% del aclaramiento renal de la Levofloxacina, lo que sugiere que la secreción tiene lugar en los túbulos proximales. Tiene un volumen de distribución de 105 (85-125) litros, una constante de absorción Ka de 20.1 (1.8-2.6) h-1 y una constante de eliminación Ke de 0.101(0.09-0.12) h-1. La semivida de eliminación de la Levofloxacina es de 6 a 8 horas y aumenta en los pacientes con disfunción renal, no se han observado diferencias significativas en las farmacocinéticas de la Levofloxacina en pacientes jóvenes o de edades entre 66 y 80 años. La semivida de eliminación después de una dosis de 500 mg por vía oral fue de 6 horas en los primeros y de 7.6 horas en los segundos, atribuyéndose el pequeño aumento observado en los pacientes mayores a la variación de la función renal. Por lo tanto, no son necesarios reajustes de las dosis en función de la edad3,4,5,6,7. La Levofloxacina está indicada en el tratamiento de infecciones ligeras, moderadas y graves en adultos (> 18 años) producidas por cepas susceptibles causales de: Sinusitis maxilar aguda, bronquitis aguda o crónica, neumonía, infecciones de la piel y de los tejidos blandos incluyendo abscesos, celulitis, furúnculos, impétigo, piodermitis, heridas infectadas, infecciones urinarias, etc.8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21. Las dosis usuales son de 500 mg por vía oral cada 24 horas durante un total de 7 a 14 días según la gravedad y características de la infección. La incidencia total de efectos adversos observados durante los estudios clínicos controlados con la Levofloxacina asciende al 6,2%. Los más frecuentes son náusea/vómitos (8.7%),

Raras veces se ha observado fototoxicidad en el caso de la Levofloxacina, pero esta reacción adversa es relativamente frecuente con las fluoroquinolonas. Los pacientes deberán evitar una exposición excesiva a la luz solar. Algunas anormalidades de laboratorio observadas después de un tratamiento con Levofloxacina incluyen eosinofilia y leucopenia. Objetivo del estudio Comprobar la Bioequivalencia, es decir que la velocidad de absorción y la cantidad absorbida de ambos productos son similares de manera de garantizar su intercambiabilidad, la Levofloxacina de Laboratorios LETI: Proxime® (LL) comprimidos de 500 mg en dosis única, producto test, frente al producto Levofloxacina de Laboratorios SANOFI AVENTIS, Tavanic® (LSA) en tabletas de 500 mg, producto de referencia, en la misma población de voluntarios sanos. Materiales y métodos Se realizó un estudio cruzado, ciego para el médico, el paciente y el analista, comparativo, al azar, distribuido por el cuadrado latino (2x2), en 12 voluntarios sanos en edades comprendidas entre 18 y 45 años, los cuales fueron suficientemente informados sobre el protocolo de estudio y firmaron su consentimiento. Se evaluaron los voluntarios mediante: Historia clínica, examen físico, perfil de laboratorio (sangre, orina y heces), inmunología para hepatitis B, C, HIV, EKG y Rx. de tórax. El protocolo fue aprobado por un Comité de Ética institucional y las Autoridades Sanitarias de Venezuela. El grupo test recibió un comprimido de Levofloxacina de Laboratorios LETI: Proxime® (LL) de 500 mg, y el grupo de referencia recibió una tableta de Levofloxacina de Laboratorios SANOFI AVENTIS: Tavanic® (LSA) de 500 mg. Terminada esta primera fase de tratamiento, los voluntarios no recibieron medicación por 6 días consecutivos (período de lavado). Luego se procedió al cruce de los tratamientos de acuerdo a una tabla de distribución al azar, los voluntarios del grupo test recibieron la medicación del grupo referencia y viceversa.

A los 15 días de concluido el estudio se realizó examen físico y una rutina de laboratorio (Control post- estudio). Cálculos estadísticos Los parámetros Cmax, Tmax y AUC0 a 24, se calcularon mediante el programa Excel: El AUCo - ∞ (µg.h/ml) se calculó según USP 24 como: • El AUCo - ∞ (µg.h/ml) = AUC0 a 24 (µg.h/ml) + Cpúlt/ß Donde Cpúlt es la última Concentración Plasmática determinada en este estudio, y ß es la pendiente de la curva de eliminación. Se obtuvo la estadística descriptiva (promedio, desviación estándar, error estándar del promedio aritmético y límites de confianza del promedio aritmético), de todos los datos obtenidos a partir de planillas de cálculo Excel. Para las comparaciones estadísticas de los parámetros de biodisponibilidad, Cmax y AUC se realizó previo a todo cálculo, una transformación logarítmica (LN) de cada dato farmacocinético individual. El nivel de significancia aceptado para el error tipo I en las comparaciones fue del 5%. La biodisponibilidad comparativa entre los productos de Levofloxacina ensayadas en el presente estudio fueron evaluadas de la siguiente manera: • Establecer el intervalo de confianza al 90% de AUC test / AUC referencia. • Establecer el intervalo de confianza al 90% de Cmax test / Cmax referencia. Se consideraron bioequivalentes con relación al AUC y Cmax, de la media y sus intervalos de confianza al 90%, si la relación entre ambos productos de los datos transformados estaba incluida dentro del rango 80-125%. Método analítico La validación del método se realizó en el IVIC (Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas) Laboratorio de Bioequivalencia y Biodisponibilidad, Estudio Interno Nº CD01/7995FCPI y de acuerdo con las normas ICH CPMP/ ICH/381/951, CPMP/ICH/281/952 y la normativa de la FDA

1 Validation of Analytical Methods: definitions and Terminology (ICH topic Q2A, CPMP/ICH/381/95). 2 Validation of Analytical Procedures: Methodology (ICH topic Q2B, CPMP/ ICH/281/95).

Volumen 30, número 2, 2011

Las quinolonas pueden aumentar la presión intracraneal y estimular el sistema nervioso central, han sido descritas en casos de hipersensibilidad en pacientes tratados con quinolonas. Se han descrito casos de ruptura de tendones en pacientes tratados con quinolonas (tendón de Aquiles, tendones de las manos y articulaciones del hombro que han sido unilaterales o bilaterales).

La extracción de sangre venosa se realizó a la hora 0, luego se administró la dosis de Levofloxacina de 500 mg. en ayunas (no menor a 10 horas) con un vaso de agua (240 cc) y se continuaron las extracciones de sangre venosa a las 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 3, 6, 8, 14, 18 y 24 horas.

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diarrea (5.4%), cefaleas (5.4%) y constipación (3,1%). Otros efectos adversos observados en menos del 1% de los pacientes han sido insomnio (2,9%), mareos (2,5%), dolor abdominal, (2%), dispepsia (2%), rash maculopapular (1,7%), vaginitis (1,8%), flatulencia (1,6%) y dolor abdominal (1,4%). En un 3,7%, el tratamiento con Levofloxacina tuvo que ser abandonado debido a reacciones adversas.

“Bioanalytical Methods Validation”3. Se evaluó la especificidad, la exactitud y la precisión (intra e inter-ensayo) y la recuperación del método desarrollado. Los requisitos en cuanto a la exactitud y la precisión se adecuaron a aquellos descritos en el Diario Oficial de las Comunidades Europeas4 y en la normativa de la FDA “Bionalytical Methods Validation”. La validación del método se realizó en tres días: La linealidad fue evaluada utilizando de 5 (mínimo) a 8 concentraciones del fármaco (muestras fortificadas). Además de la linealidad, se evaluó la especificidad, la recuperación, la exactitud y la precisión dentro del día. LOQ5 (límite de cuantificación): 5 repeticiones Concentraciones medias: 5 repeticiones Concentraciones altas: 5 repeticiones. Los resultados obtenidos durante los tres días se utilizaron para evaluar la repetibilidad intermedia (inter.-day). Los resultados incluyen la exactitud y la precisión del método. La especificidad del método analítico se evaluó mediante el análisis de muestras no fortificadas (blancos).

Preparación de patrones: Se preparó una solución de trabajo de Levofloxacina de 10000 µg/mL en fase móvil (0,05 M Acido Cítrico Monohidratado: 1M Acetato de Amonio: cetonitrilo), para luego realizar las diluciones correspondientes. Se preparó una solución de trabajo del estándar interno de Lomefloxacina de 1000 µg/mL disuelta en fase móvil, para luego realizar las diluciones correspondientes. Procesamiento de las muestras: 210 ul de plasma se colocaron en un tubo PYREX de 10 ml junto con 20 ul del estándar interno (EI) y 2 ml de Metanol y se realizó un vortex por 3 minutos. Luego se centrifugaron a 4000 rpm por 10 minutos. A partir de aquí la fase orgánica es separada de la acuosa y se filtra, para transferirse a un tubo limpio y secar la muestra en un equipo Buchi, especial para secado sin nitrógeno. Después de ello es resuspendido en 1ml de fase móvil. Límite de determinación: 0.2 μg/mL Límite de detección en plasma: 0.05 μg/mL La identidad, concentración y calidad del lote de la sustancia de referencia son de calidad Pharmacopea Europea.

Se evaluó la estabilidad del patrón y del patrón interno, estabilidad post procesamiento y estabilidad larga duración.

Resultados

Se evaluó la estabilidad del producto en plasma de la siguiente manera: 1. Tres ciclos de congelación y descongelación. 2. Estabilidad a temperatura ambiente durante 24 horas. 3. Congelación a –20ºC±5ºC durante un mes, 3 concentraciones del fármaco por triplicado. Se determinaron los niveles plasmáticos de Levofloxacina de muestras plasmáticas procedentes del estudio clínico, mediante el método cromatográfico por HPLC desarrollado y validado según las especificaciones, empleándose para el procesamiento de las muestras la extracción tipo líquida-líquida.

Sexo

Equipos: Balanza Analítica Explorer Pro, Vortex, Centrífuga Hermle Z300K, Labnet Cromatógrafo Líquido de Alta Resolución Waters 2895 Separation Module Alliance, Detector de Luz UV Waters 2487 Dual lambda absorbance. Software Empower Pro 2 Waters, Baño de María Termo Precisión Electro Corporation, Campanas de extracción NUAIRE CLAI type A2, Equipo de filtrado Waters, REVCO -70 °C. Equipo para secado de muestras sin Nitrógeno Buchi. Materiales y reactivos: Acido Cítrico Monohidratado (Riedel – de Häen), Acetonitrilo (Burdick & Jackson), Acetato de amonio (J. T. Baker), Agua para HPLC calidad MilliQ (Millipore), Metanol (Riedel-de Häen), Tubos PYREX de 10 ml con o sin tapa de rosca. 3 Guidance �� for Industry. Bioanalytical Methods Validation (2001). U.S. Depart� ment of Health and human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Veterinary Medicine (CVM), May 2001. 4 Anexo del Diario Oficial de las Comunidades Europeas Nº. L 223/20 (11/08/1987). 5 �� El límite de cuantificación es la concentración mínima que presenta un coefi� ciente de variación y un error relativo medio inferior a un 20%.

Tabla Nº 1: Descripción de los voluntarios (media/SD)

Femeninos 5 Masculinos 7

Edad

Peso Kg

Talla m

IMC

PAS mmHg

PAD mmHg

26,67

67,83

1,75

22,23

96,67

45,67

4,78

7,45

0,09

1,91

10,44

21,38

Tabla Nº 2: Medias y desviación estándar Cmax Tmax AUC0-t AUC0-∞

T1/2 β % Recup

Test 1253.40

1.5

9188.43

9933.17

0.1

7.0

562.58

0.8

2406.64

2488.52

0.02

1.92

3.79

Ref 1317.42

1.4

8780.22

9433.47

0.10

7.41

92.85

0.73

2305.99

2399.71

0.03

3.30

3.15

439.64

Tabla N° 3: Variables farmacocinéticas por voluntarios Vol. 01 Vol. 02 Vol. 03 Vol. 04 Vol. 05 Cmax Test 1271,02 923,45 969,48 1591,84 1147,39 Ref. 2293,12 1048,29 1150,56 1743,38 1339,00 Tmax Test 1,50 3,00 0,75 1,00 2,00 Ref. 0,75 3,00 1,00 1,50 0,75 AUC 0-t Test 11582,82 8191,97 6207,42 10963,69 10312,97 Ref. 12635,32 9846,45 6074,49 9420,18 9107,22 AUC 0-inf Test 12736,53 8894,59 6694,66 11538,07 10908,86 Ref. 13770,12 10446,63 7225,37 9827,34 9579,18 β (Ke) Test 0,07 0,09 0,10 0,11 0,12 Ref. 0,08 0,12 0,04 0,13 0,12 t(1/2) Test 9,90 7,70 6,93 6,30 5,78 Ref. 8,66 5,78 17,33 5,33 5,78 % Recup Test 90,94 92,10 92,72 95,02 94,54 Ref. 91,76 94,25 84,07 95,86 95,07 Vol. 07 Vol. 08 Vol. 09 Vol. 10 Vol. 11 Cmax Test 1299,20 1064,81 2915,58 1069,91 1021,26 Ref. 1317,25 746,70 1840,50 1096,25 1109,76 Tmax Test 0,75 1,50 0,50 3,00 1,50 Ref. 2,00 2,00 0,75 2,00 1,50 AUC 0-t Test 9858,78 7731,27 14456,18 9453,97 7956,39 Ref. 10070,41 5319,60 12014,35 9505,85 7067,23 AUC 0-inf Test 10745,25 9481,90 15254,24 9810,42 8501,62 Ref. 10816.12 5793,48 12841,81 10036,25 7501,24 β (Ke) Test 0,09 0,06 0,12 0,15 0,11 Ref. 0,11 0,09 0,10 0,12 0,11 t(1/2) Test 7,70 11,55 5,78 4,62 6,30 Ref. 6,30 7,70 6,93 5,78 6,30 % Recup Test 91,75 81,54 94,77 96,37 93,59 Ref. 93,11 91,82 93,56 94,72 94,22

92.30

Vol. 06 838,33 1249,48 1,50 0,75 6546,73 8095,83 6979,92 8533,33 0,11 0,13 6,30 5,33 93,79 94,87 Vol. 12 928,48 874,72 1,50 0,75 6999,01 6205,71 7651,96 6830,73 0,11 0,09 6,30 7,70 91,47 90,85

Tabla Nº 4: Bioequivalencia de datos LN transformados Medias

IC90 Inferior

IC 90 superior

Cmax

100.88 %

0.44

103.71 %

99.73 %

AUC 0-t

101.38 %

0.32

103.77 %

100.92 %

AUC 0-∞

101.29 %

0.34

103.55 %

100.96 %

Gráfico Nº 1: Comportamiento plasmático de la Levofloxacina

lentes por comportarse de manera diferente en su farmacocinética, especialmente en su constante de absorción (Ka) o en constante de eliminación. La determinación plasmática de los niveles de Levofloxacina permitió evaluar la bioequivalencia (Cmax, AUC). La gráfica Nº 1 nos muestra el comportamiento de las dos levofloxacinas durante el período de estudio.

Los estudios de biodisponibilidad son fundamentales para prever la acción farmacológica, pues se acepta que si existen las concentraciones plasmáticas adecuadas del fármaco la difusión hacia los tejidos seguirá patrones fisiológicos y se dará la interacción farmacoreceptor. Los estudios de biodisponibilidad comparan la concentración máxima que alcanza cada fármaco en el plasma (Cmax), el tiempo en el que alcanzan esa concentración (Tmax) y la absorción total alcanzada, conocida como área bajo la curva (AUC en inglés) que debe medirse desde el tiempo 0 (administración del fármaco) y un tiempo determinado según la vida media del producto o entre el tiempo 0 y el infinito para los medicamentos que se comportan con cinética de primer orden. Muchos productos comerciales pueden cumplir condiciones de equivalencia química y farmacéutica pero no lograr las concentraciones plasmáticas Cmax, Tmax y AUC equiva-

mente efectivos. Conclusiones El comportamiento farmacocinético de Levofloxacina test de Laboratorios LETI no muestra diferencias significativas frente al comportamiento farmacocinético de la Levofloxacina de referencia. La comparación de Cmax y AUC de las dos levofloxacinas mostró, de manera amplia y con estricto análisis estadístico, estar dentro de los rangos permitidos por los estándares internacionales. Los intervalos de confianza de los parámetros AUC y Cmax, de Levofloxacina aceptados universalmente para el estudio de bioequivalencia, se encuentran dentro del rango establecido por las autoridades sanitarias para aceptar la hipótesis de bioequivalencia. Podemos concluir que ambas formulaciones son bioequivalentes y por tanto intercambiables.

Volumen 30, número 2, 2011

El mecanismo de acción de cada familia de antimicrobianos determina una cinética bactericida específica. Ciertos antimicrobianos como aminoglucósidos y quinolonas tienen una acción bactericida concentración-dependiente, es decir su acción bactericida es más rápida con Cmax más alta, espeTabla Nº 5: Efectividad antimicrobiana cialmente con inóculos bacterianos altos. El pico obtenido y CIM 90 AUC 0-t AUC 0-t AUC/CIM90 AUC/CIM90 secundariamente el AUC tienen relación directa con el éxi% % Test referencia Test Ref. µ/mL to clínico, independientemente de que las concentraciones Sheptococcus 1.56 9188.43 8700.22 5577.06 60.7 3575.04 41.09 caigan posteriormente por debajo de la CIM, por cuanto no pneumonae se alcanza a producir recrecimiento bacteriano significativo, S piogenesis 1.56 9188.43 8700.22 5577.06 60.7 3575.04 41.09 fenómeno conocido como efecto post-antibiótico. El objetivo S aureus 0.39 9188.43 8700.22 22308.26 242.79 57200.66 657.46 farmacodinámico al utilizar estas familias de antimicrobianos (MSSA) es lograr Cmax/CIM o bien AUC/CIM muy altas, por lo que S aureus 3.43 9188.43 8700.22 2536.51 27.61 739.51 8.5 se recomienda en general el uso de dosis altas espaciadas, (MRSL) e incluso en el caso de aminoglucósidos, dosis diarias uniS epidermitis 1.56 9188.43 8700.2 5577.06 60.70 3575.04 41.0 tarias. La velocidad de erradicación bacteriológica también se ha asociado a la AUC/CIM90 en el caso de quinolonas, Discusión razones de AUC/CIM iguales a 125 ó 250 logran erradicaLas equivalencias química y farmacéutica están garantizadas ción en aproximadamente 7 días mientras que razones de cuando se siguen los estrictos estándares conocidos como AUC/CIM90 mayores de 250 o mayores de 40% logran una buenas prácticas de manufactura (BPM), estándares que lisis bacteriana extremadamente rápida con erradicación en han sido establecidos universalmente y que son vigilados 1,9 días. por organismos de cada Estado, en Venezuela por el Instituto En este estudio pudimos observar para ambos productos reNacional Higiene Rafael Rangel, dependencia autónoma del laciones AUC/CIM elevadas de manera adecuada y similar 90 Ministerio de Salud. en ambos productos, que determina que deben ser similar-

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Actualmente los estándares de la farmacocinética de la USP, de la FDA y en Venezuela consideran equivalentes biológicos dos fármacos que se encuentran entre el 80 y el 125% en su Cmax y en su AUC.

El comportamiento farmacodinámico y la relación AUC/CIM90 confirman un comportamiento similar entre los dos productos, sin ninguna diferencia significativa y debería esperarse una eficacia clinica similar.

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Estudio de bioequivalencia entre dos productos: Trimebutina de liberación prolongada de Laboratorios LETI S. A. V., vs Debridat AP® de Laboratorios PFIZER, luego de administrar una dosis única de 300 mg en voluntarios sanos Hugo Cohen-Sabban; 2Maria Gonzalez Yibirín Cro Bio Solution.Av Córdova 2625 5 F. Buenos Aires - Argentina. 2 Laboratorios LETI. SAV, Guarenas, Estado Miranda, Venezuela. 1 1

Aceptado: 18/04/2011

Objetivo: El objetivo del estudio fue evaluar la bioequivalencia entre dos formulaciones de liberación prolongada de trimebutina 300 mg, luego de una administración única en voluntarios sanos, a través de la determinación de su metabolito activo la desmetil-trimebutina. Métodos: Se trata de un estudio abierto, randomizado, balanceado, con control activo, de dosis simple, cruzado, con dos períodos separados por un período de descanso y secuencial, realizado en 12 voluntarios sanos de ambos sexos. Los voluntarios recibieron de acuerdo al esquema asignado por la aleatorización y en dos períodos, una dosis única por vía oral después de un ayuno de 10 horas, de un comprimido de una formulación conteniendo 300 mg de Trimebutina AP de Laboratorios LETI S.A.V., o del producto de referencia DEBRIDAT AP®, de Laboratorios Pfizer. Después de la última muestra de sangre del primer período hubo un tiempo de lavado de siete días, luego del cual los voluntarios que recibieron el producto test en el primer período recibieron el producto de referencia y viceversa.

El análisis estadístico se realizó utilizando un paquete estadístico del programa Equiv test, empleándose el análisis de la varianza (ANOVA) de los parámetros cinéticos AUC0-inf, AUC0-36 h y Cmax y la aplicación de los intervalos de confianza para el 90%. En el análisis comparativo se tomaron los intervalos de confianza con el rango de referencia de 0.8-1.25%. Resultados: Para la Trimebutina test los valores fueron: Cmax 1343.49 +/- 585.58, AUC0-36 de 8197.19 +/- 3995.23 y AUC0-inf de 8198.36 +/- 3995.3. Para la formulación de referencia los valores fueron de: Cmax 1023.99 +/- 587.57, AUC0-36 7221.15 +/- 3211.97 y AUC0-inf de 7225.97 +/- 3211.62 sin diferencias significativas entre los grupos. Conclusiones: En este estudio se comprobó que la Cmax y el AUC, sus medias log-transformadas así como sus intervalos de confianza al 90% no se alejan entre sí en menos del 80% ni en más de 125%, por lo cual ambos productos se consideran bioequivalentes y por lo tanto intercambiables. Palabras claves: Trimebutina, bioequivalencia, biodisponibilidad.

Las tomas de muestras se realizaron antes de la dosis (tiempo cero), 0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 14 h, 18 h, 24 h y 36 h. Summary Objective: The objective of this bioequivalence of two sustained trimebutine 300 mg, after a single volunteers, through determination desmethyl-trimebutine.

study is to assess the release formulations of administration in healthy of the active metabolite

Methods: This is an open, randomized, balanced, activecontrolled, single dose, crossover study with two periods separated by a rest period and sequentially, conducted in 12 healthy volunteers of both sexes. Volunteers were assigned according to the randomization scheme and two periods, a single oral dose after fasting for

10 hours, a tablet formulation containing 300 mg of trimebutine AP LETI SAV Laboratories, or product Reference DEBRIDAT AP®, Pfizer Laboratories. After the last blood sample of the first period there will be a wash time of seven days, after which the volunteers received the test product in the first period will received the reference product and viceversa. The sampling is performed: before dosing (time zero), 0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 14 h, 18 h, 24 h and 36 h. Statistical analysis was performed using a statistical package Equiv test program, using analysis of variance (ANOVA) of the kinetic parameters AUC0-inf, AUC0-36h and Cmax and ap-

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Resumen

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Recibido: 23/03/2011

plication of confidence intervals for 90%. In the comparative analysis we used the confidence intervals with the reference range of 0.8-1.25%. Results: For the Trimebutine test values were Cmax 1343.49 +/- 585.58, AUC0-36 of 8197.19 +/- 3995.23 and AUC0-inf 8198.36 +/- 3995.3. For the formulation of reference values were: Cmax 1023.99 +/- 587.57, AUC0-36 7221.15 +/- 3211.97 y AUC0-inf of 7225.97 +/- 3211.62 no significant differences between groups. Conclusions: This study found that the Cmax and AUC, its log-transformed means and confidence intervals 90% away from each other not less than 80% or over 125%, so that both products are considered bioequivalent and therefore interchangeable. Keywords: Trimebutine, bioequivalence, bioavailability. Introducción La Trimebutina es un antiespasmódico ampliamente utilizado para el tratamiento de los desórdenes intestinales funcionales. Sus acciones farmacológicas están mediadas por un efecto agonista periférico sobre los receptores kappa y delta de opiáceos1,2,3,4,5,6. Libera un péptido intestinal conocido como motilina y modula la liberación de otros péptidos incluyendo péptido vasoactivo intestinal, gastrina y glucosa. Administrado IV y oralmente retrasa la aparición de la fase II, del complejo motor del estómago e induce en el duodeno una fase III prematura migrando a través de todo el intestino. En el humano estimula la motilidad en estado de ayuno y después de las comidas. 40

El leve efecto estimulante sobre los receptores µ y K asociado con un bloqueo de los canales de sodio, un bloqueo en la liberación del glutamato y la capacidad anestésica local pueden explicar la efectividad de la trimebutina (TMB) en el dolor abdominal. La fórmula empírica de la trimebutina es C22 H29 NO5. Su PM 387.5 C A S 34140-59-5. Clasificación A T C A03AA. La trimebutina es bien absorbida en el tracto gastrointestinal, con niveles máximos en 1 a 2 h. En estudios realizados en el perro dando dosis marcadas con isótopos radiactivos se observa que tiene un modelo farmacocinético de dos compartimientos, con una vida media de distribución de 0.66 horas, mostrando elevadas cantidades en las paredes del estómago e intestino, se une escasamente a las proteínas y tiene circulación entero hepática. El hígado parece ser el mayor sitio de metabolización. Presenta un importante efecto de primer paso hepático, por lo que la droga madre desaparece en poco tiempo del plasma haciendo necesario considerar la dosificación del metabolito activo.

En el humano el compuesto de mayor circulación después de la administración oral de trimebutina (TBM) es la nortrimebutina (Nor-TBM), la cual es similar o más potente que la TBM en la inhibición de los canales de sodio y en la inhibición de la liberación del glutamato. Una hora después de una administración de 900 mg, cuando la concentración de TBM es máxima la de Nor-TBM es 15 veces más alta (Japonese Pharmacopoeia (JP14) Database Moluron®; Enero, 2000). En un estudio realizado en voluntarios sanos (N° 24) después de la administración de 100 mg de Trimebutina, la Nor-TBM alcanzó un pico plasmático de 539 +/- 318 ng/mL aproximadamente a las 1.6+/-0.5 h, con un AUC0-t de 2323 +/- 2529 ng/mL/h y AUC0-∞ extrapolada de 3592 +/- 5148 ng/mL/h, una vida media Terminal de 6.8 +/- 9 h (Saivin, 2000). Se excreta por vía renal 70% aproximadamente en 24 h después de una dosis única7,8,9. Sus indicaciones clínicas son el estreñimiento (el papel regulatorio de TMB ha sido demostrado en estudios clínicos, en los cuales en pacientes constipados incrementa el número y longitud de las contracciones, mientras que las decrece en pacientes con diarrea), tratamiento del síndrome del colon irritable, gastritis y vómitos asociados a úlcera gastroduodenal o espasmo del píloro, tratamiento coadyuvante en gastroenteritis infantiles10. La posología recomendada en administración oral es: • Niños menores de 1 año: 12 mg/8-12 horas. • Niños de 1 a 3 años: 24 mg/8-12 horas. • Niños de 3 a 5 años: 48 mg/8-12 horas. • Adultos: de 200 a 600 mg/día. La trimebutina es muy bien tolerada, incluso en dosis elevadas siendo escasos los efectos secundarios descritos. La forma inyectable ha ocasionado raras veces hipotensión y se han descrito casos de alergia representados por urticaria y dermatitis de contacto. Otros efectos secundarios son sequedad de boca, diarrea, dispepsia, náusea y constipación que afectan al 3.1% de los pacientes. Sobre el sistema nervioso central se han descrito somnolencia, fatiga y mareos en el 3.3% de los pacientes. Otros efectos adversos varios, reportados ocasionalmente, han sido problemas menstruales, mastodinia, retención de orina y ligera sordera. objetivo del estudio Evaluar en voluntarios sanos la biodisponibilidad comparativa entre dos formulaciones de trimebutina de liberación prolongada, luego de la administración de una dosis única de comprimidos de 300 mg, de una formulación en estudio de Laboratorios LETI S.A.V., contra una de referencia, Debridat

Estudio abierto, randomizado, balanceado, con control activo, de dosis única, cruzado, con dos períodos de ensayo, separados por un período de descanso de siete días y administración del producto en ayunas de 10 horas. Consiste en la administración a cada sujeto por vía oral de un comprimido de 300 mg de trimebutina del producto test de Laboratorios LETI y del producto de referencia DEBRIDAT AP®. En cada periodo del estudio se obtuvieron catorce muestras de sangre: antes de la dosis (tiempo cero) y a las 0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 14 h, 18 h, 24 h y 36 h. luego de la administración del producto. Finalizado el período de descanso, se realizará el cruce de administración de productos y se volverán a obtener muestras de sangre en los tiempos antes mencionados. Solo se incluyeron voluntarios que hubiesen firmado el consentimiento informado antes de ingresar en el estudio, sujetos adultos sanos con edades entre 21 y 55 años de ambos sexos, con un índice de masa corporal entre 18 y 27 Kg/m2, ambos inclusive. En los cuales las evaluaciones médicas y los análisis de laboratorio (bioquímica, hematología, y de orina) no tuvieran alteraciones clínicas significativas. Serología negativa para HIV, hepatitis B, C, y sífilis (o hasta ½ con antecedentes que lo justifique). Con ausencia de antecedentes para ingesta de alcohol y drogas de abuso y alta probabilidad de cumplimiento de los procedimientos establecidos en el protocolo: ingesta de los comprimidos, obtención de las muestras de sangre, visitas de seguimiento y requerimientos adicionales para llevar a cabo el estudio. No se incluyeron pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento administrado o a los materiales utilizados, pacientes con condición o antecedente que, de acuerdo al criterio del Investigador Médico, pudieron ser considerado como factor de riesgo para la administración de TRIMEBUTINA o pudiesen alterar la farmacocinética de dicho principio activo. Voluntarios que hubiesen participado en un ensayo clínico en las doce semanas previas, voluntarios que recibieron algún tipo de medicación dentro de las 4 semanas previas al inicio del estudio sin autorización del médico investigador.

Durante los días 2 a 7 del periodo de lavado, los voluntarios realizaron una vida normal evitando excesos alimentarios y de actividad física. Cualquier medicación recibida por el sujeto durante el transcurso del estudio fue registrada en el libro de CRF. Durante el día 1 del estudio, se obtuvo una muestra de sangre antes de la toma del producto; luego los voluntarios recibieron en ayunas con aproximadamente 200 ml de agua, una dosis única por vía oral de un comprimido de 300 mg de trimebutina, de la formulación de laboratorios LETI o DEBRIDAT AP®, de acuerdo al producto asignado por aleatorización. En cada período se obtuvieron muestras de sangre: antes de la dosis (tiempo cero) y a las 0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h, 12 h, 14 h, 18 h, 24 h y 36 h luego de la administración de cada producto. A los sujetos se les permitió ingerir alimentos después de dos horas luego de la administración de los comprimidos de TRIMEBUTINA. Luego de finalizado el período de lavado, los voluntarios que recibieron la formulación test, de Laboratorios LETI durante el primer período, cambiaron y recibieron DEBRIDAT AP® como tratamiento para el segundo período, y viceversa. Se cumplió nuevamente con los requisitos establecidos en el período anterior. En cada visita, se les preguntó a los sujetos si experimentaron algún evento adverso. El grado de los eventos observados se clasificó utilizando la siguiente escala. 1. Leve: es molesto, pero no requiere atención médica y no limita las actividades diarias. 2. Moderado: es tolerable, pero requiere atención médica y limita parcialmente las actividades diarias.

Sujeto fumador de más de 10 cigarrillos por día, sujeto que hubiese donado sangre dentro de los dos meses previos al inicio del estudio; embarazo o lactancia.

3. Severo: es intolerable, requiere atención médica y/o suspensión del tratamiento y limita completamente las actividades diarias.

La evaluación inicial se realizó dentro de los 30 días previos a la primera administración de las formulaciones de trimebutina. Consistió en examen clínico completo, hematología: recuento de glóbulos rojos, hematocrito, hemoglobina, recuento de glóbulos blancos, recuento de plaquetas, VCM, HCM, CHCM, fórmula leucocitaria y eritrosedimentación. Bioquímica: urea, creatinina, glucosa, AST, ALT, colesterol, bilirrubina total, bilirrubina directa, proteinemia total. Serología: anti-HIV, HbsAg, anti-HCV y VDRL. Test de embarazo a las mujeres

4. Serio : Causa la muerte, o requiere hospitalización del sujeto, porque el evento puede ser o no una amenaza vital (ver ítem correspondiente) La analítica fue realizada por el Laboratorio Dr. Schere determinando el contenido de DESMETIL-TRIMEBUTINA de todas las muestras obtenidas durante el estudio. Se utilizó un método de cromatografía liquida de alta presión acoplado a espectrometría de ultra violeta, específico, sensitivo y validado.

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DISEÑO del estudio

fértiles. Análisis de orina: pH, densidad, proteína, glucosa, cetonas, pigmentos y sales biliares, urobilinógeno, hemoglobina, leucocitos, ECG y radiografía de tórax

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AP®, de Laboratorios Pfizer, a través de la determinación de su metabolito activo, la desmetil-trimebutina.

Para el análisis de biodisponibilidad de las dos formulaciones, la variable principal fue el área bajo la curva (AUC) calculada a partir de las concentraciones plasmáticas de desmetil-trimebutina. En el análisis cinético se consideraron el AUC0-36 hs y el AUC0-inf. También se analizó la concentración máxima (Cmax). El análisis farmacocinético se realizó empleando el programa estadístico Excel. El AUC0-inf se calculó mediante la suma de dos AUC parciales: a) AUC0-t abarcando todos los tiempos de muestreo y calculada mediante la regla trapezoidal, y b) AUC0-inf, que representa la exposición total a la droga extrapolada a infinito; calculada como la suma del AUC0-t, y el cociente C/K, siendo C la última concentración detectable y K la pendiente de la recta obtenida mediante regresión lineal a partir de los puntos correspondientes a la fase de eliminación del fármaco. Los resultados globales farmacocinéticos descriptivos son expresados como la media (± desviación estándar) o mediana. La estadística descriptiva fue realizada de acuerdo a las disposiciones vigentes. Para el análisis de bioequivalencia de los dos preparados de trimebutina se utilizó el paquete estadístico anteriormente descripto empleándose el análisis de la varianza (ANOVA) de los parámetros cinéticos AUC0-inf, AUC0-36 h y Cmax y la aplicación de los intervalos de confianza para el 90%. En este ANOVA se tienen en cuenta 4 factores: la secuencia, los sujetos, el período y la formulación. El AUC0-inf, AUC0-36 h y Cmax se analizaron previa transformación logarítmica de los datos. Se obtuvo la estadística comparativa (promedio, desviación estándar, error estándar del promedio aritmético y límites de confianza del promedio aritmético) de todos los datos obtenidos. 42

Tanto las AUC como Cmax individuales fueron transformadas logarítmicamente antes de iniciar los cálculos. Se efectuó un test de ANOVA identificando las fuentes de variación: sujeto, período y tratamiento, utilizando el cuadrado medio del error resultante como estimador de la varianza para el cálculo del intervalo de confianza al 90%, obteniendo luego el antilogaritmo de los dos valores resultantes (límite inferior y superior del intervalo de confianza al 90%). Se compararon los intervalos de confianza con el rango de referencia de 0.8 – 1.25 % establecido como criterio de bioequivalencia para productos farmacéuticos: el intervalo de confianza de Cmax, AUC0-inf y AUC0-t debia estar incluido en dicho rango para declarar ambos productos como bioequivalentes. Este estudio fue llevado a cabo siguiendo los lineamentos de la última versión de la Declaración de Helsinki y la Guía Internacional para Investigación Biomédica Involucrando Individuos Humanos, editada por el Consejo de Organizaciones de Ciencias Médicas (CIOMS, en sus siglas en inglés), la Conferencia Internacional de Armonización (1996, cuya siglas en Ingles son ICH) y la Disposición 5330/97 de la ANMAT. Resultados El voluntario número uno fue eliminado del análisis al ser considerado o definido como “outlier˝. Gráfico N° 1: Niveles plasmáticos de Desmetil-trimebutina

El nivel de significación aceptado para el error tipo I en las comparaciones fue del 5%. En el marco de este estudio fueron definidos como “outliers” a aquellos datos de uno o más medidas de biodisponibilidad que resultaron discordantes con los correspondientes datos para ese sujeto o para el resto de los sujetos del estudio. Aquellos datos que se encontrban en esa situación fueron eliminados de la consideración estadística de las variables farmacocinéticas cuando se justificó dicha acción. Los datos referentes a seguridad fueron considerados en el 100% de los casos. La biodisponibilidad comparativa entre las formulaciones de trimebutina ensayadas en el presente estudio fue evaluada de la siguiente manera: • Se estableció el intervalo de confianza al 90% de AUC test /AUC referencia. • Se estableció el intervalo de confianza al 90% de Cmax test / Cmax referencia.

Tabla N° 1: Variables farmacocinéticas Medias /SD

Cmax

AUC0-36

AUC0-inf

Trimebutina Test

1343.49+/-585.58 8197.19+/-3995.23 8198.36+/-3995.3

Trimebutina Ref.

1023.99+/-587.57 7221.15+/-3211.97 7225.97+/-3211.62

0.21

0.53

0.62

0.30

0.36

ogy and Experimental Therapeutics.1999, Issue 3, (289):1391-1397.

Cmax 557,53 1285,08 1506,85 774 1611,75 1721,78 2310,42 390,94 1797,20 1107,76 1715,08 1343,49 585,58

822,95 1332,66 710,56 872,88 1683,00 523,08 2342,59 402,99 1223,88 449,56 899,76 1023,99 587,51

AUC0-36 3040,84 9917,54 12599,8 4368,35 14193,17 6316,84 13880,72 3809,92 6972,38 6392 8677,56 8197,19 3995,23

4075,91 7270,81 7572,87 4854,99 9207,18 3819,87 11577,23 3053,22 12101,36 10274,68 5624,49 7221,15 3211,97

AUC0-inf 3041,77 9918,42 12605,78 4369,57 14193,82 6317,93 13881,18 3813,71 6973,39 6393,06 8678,45 8198,82 3995,31

4077,36 7272,54 7586,63 4863,25 9209,24 3824,64 11577,80 3058,29 12106,06 10281,76 5628,13 7225,97 3211,62

Tabla N° 3. Demostración de bioequivalencia datos log-transformados Medias

Cmax 104.34 %

AUC0-36 101.21 %

AUC0-inf 101.20 %

CI 90%

103.31-105.55 %

100.31-102.10 %

100.30-102.10 %

Discusión

3. Chevalier E.; Petoux F.; Chovet M. et al. Beneficial effect of trimebutine and N-monodesmethyl trimebutine on trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in rats. Life Sci. 2004; 76(3): 319-29. 4. Uchida M.; Iwata T.; Takagi S. Effect of trimebutine maleate on the contractile response of the isolated ileum from diabetic rats. 1994; 25(3):505-8. 5. Pascaud X.; Petoux F.; Roman F. et al. Mode of action of trimebutine: involvement if opioid receptors. Press Med. 1989; 18(6): 298-302 6. Bueno L.; Honde C.; Pacaud X.; et al. Effects of orally vs parenterally administrated trimebutine on gastrointestinal and colonic motility in dogs. Gastroenterol. Clin. Biol. 1987; 11(3 Pt 2):90B-93B. 7. Miura Y.; Chishima S. and S. Takeyama. Studies of metabolic pathways of trimebutine by simultaneous administration of trimebutine and its deuterium-labeled metabolite.

8. Japanese Pharmacopoeia (JP14) Database, Fourteenth Edition JP14. jp14@nihs.go.jp

Se han realizado y publicado pocos estudios farmacocinéti9. Saivin S., Lavit M., Michel F., Labaune P., Martin A., Cahiez G., Doncos y de bioequivalencia con la Trimebutina, especialmente azzolo C., Chomard J., Houin G. Pharmacokinetics and Bioequivacon las formas de liberación modificada. lence of Two Trimebutine Formulations in Healthy Volunteers Using Desmethyl-trimebutine Levels. Arzneim-Forsch/Drugg Res 2000.

El “cumplimiento de los regímenes terapéuticos” es un proble50(II):717-721 ma bastante antiguo; Hipócrates, un observador minucioso de 10. Kountouras J.; Chatzopoulos D.; Zavos C.; et al. Efficacy of trimebutine la naturaleza humana, parece haber sido el primero en advertherapy in patients with gastroesophageal reflux disease and irritable tir a los médicos para que estuvieran atentos al hecho de que bowel syndrome. Hepatogastroenterology. 2002; 49(43): 193-7. los pacientes dejan a menudo de tomar los medicamentos.

11. Homedes, N. & Ugalde, A. ¿Qué sabemos de los tratamientos médicos en el tercer mundo?. Bol. Ofic. Sanit. Panam. Vol. 116, N° 6, p. 491-516, 1994.

Sin embargo, de estos estudios emerge un patrón, cuando se analiza el conjunto total de informaciones obtenidas, que indica que, por término medio, 50% de los pacientes no sigue 12. Eraker, S.A., Kirscht, J.P. & Becker, M.H. Understanding and improving patient compliance. Ann. Intern. Med. Vol. 100, p. 258-68, 1984. correctamente las instrucciones médicas11, 12, 13. Es preciso estar seguro de que el régimen prescrito es suficientemente eficaz, cómodo en su administración y accesible a la economía del paciente. Sin embargo, estos medicamentos deben comprobar que se absorben a la misma velocidad y en la misma cantidad que el medicamento innovador, o sea deben comprobar bioequivalencia. En este estudio se comprobó que la Cmax, la cual mide la velocidad con la cual el principio activo es absorbido, y el AUC que mide la cantidad de droga absorbida, sus medias log-transformadas así como sus intervalos de confianza al 90% no se alejan entre sí en menos del 80 % ni en más de 125%, por lo tanto los productos se consideran bioequivalentes e intercambiables. Referencias 1. Delvaux M.; Wingate D. Trimebutine. Mechanism of action, effects on gastrointestinal function and clinical results. J. Int. Med. Res. 1977; 25(5): 225-46 2. Francois R.; Sandrine L.; Jacques H. et al. Pharmacological Properties of Trimebutina and N- Monodesmethyltrimebutine. Pharmacol-

13. Sackett, D.L., Haynes, R.B., Guyatt, G.H. & Tugwell, P. Helping patients follow the treatment you prescribe. In: Clinical Epidemiology: a basic science for clinical medicine. 2. ed. Boston. Little Brown, 1991. p. 249-81.

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Voluntario 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Medias SD

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Tabla N° 2: Valores individuales