Revista diabetes 1 2012 by felipe espino

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Editorial Dada la alta incidencia y prevalencia de Diabetes mellitus tipo 2(DMT2) con toda la constelación de efectos adversos que produce y en virtud del alto porcentaje (alrededor de 90%) de pacientes descontrolados metabólicamente (HbA1c entre 7,1 y11,1%) sumado a los recientes conocimientos sobre la fisiopatología de la misma, han surgido nuevas perspectivas terapéutica en el control de este flagelo, cuyo objetivo es mejorar el remplazo insulinico, mejorar la disfunción de la célula beta pancreática, mejorar la disfunción alfa y beta y así neutralizar el síndrome metabólico. Hoy día están en pleno uso las incretinas; hormonas descubiertas originalmente en la década de 1930. Las hormonas incretinas son liberadas en el tubo digestivo como respuesta a la presencia de nutrientes en el mismo, tras su liberación, estimulan la secreción de insulina. En conjunto pertenecen a la familia de péptidos glucagon. Las 2 hormonas incretinas más importantes son: polipéptido inhibidor gástrico, también conocido como polipéptido insulinotrópico glucosa dependiente Péptido-1 similar al glucagon (GLP-1) y el GIP. El GLP1 es producido por las células L (intestino delgado distal y colon proximal) y el GIP por las células K (intestino delgado proximal) del tracto gastrointestinal. El efecto incretina se puede aumentar de dos formas: producir un GLP1 que no sea inactivado por DPP4, es decir, un análogo de GLP1; o inhibir a la enzima que desactiva a las incretinas mediante lo que se llama inhibidores de DPP4. La acción de la DPP4 provoca gran limitación sobre el efecto incretina debido a la rápida inactivación que ejerce sobre GLP1 y GIP. Existen varios compuestos disponibles que proveen una inhibición casi completa y de larga duración de la DPP4, lo cual aumenta la proporción de GLP1 y GIP de 20 a 30 % de las incretinas circulantes a 75 a 90 %. Los análogos de GLP1 disponibles son: exenatide, liraglutide, exenetide LAR, exenetide unido a albumina, taspoglutide y albiglutide. Por otra parte, los inhibidores de DPP4 incluyen: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y linagliptina. Existen diferencias farmacológicos, farmacocinéticas y fundamentalmente en la vía de administración entre los análogos del GLP1 y los inhibidores DPP4, así como diferencias atribuibles a efectos sobre el peso y respuesta inmunogenica. Se han descrito acciones en reducción significativa de la presión arterial atribuibles a los análogos del GLP1. Asimismo, se describen diferencias entre los inhibidores DPP4, heterogeneidad estructural; selectividad in vitro para inhibición DPP4 (linagliptina y alogliptina > 10,000,sitagliptina > 2500, vildagliptina < 500,saxagliptina > 100 x), metabolitos inactivos (excepto saxagliptina); saxagliptina contraindicada en enfermedad hepática; Acumulación renal menor para linagliptina; frecuencia de dosificación una vez/día (excepto vildagliptina); menor asociación a infección con vildagliptina, reducción de cuenta de linfocitos con saxagliptina y mejoría de curación de heridas con linagliptina. Las evidencias sugieren que la monoterapia en el control metabólico de la DMT2, no es suficiente, razón por la cual se justifica plenamente el uso de combinación entre incretinas y metformina para lograr un control optimo y mejoría de los factores de riego en el paciente con DMT2. Las incretinas tienen efectos favorables en el peso corporal (pérdida de peso con mimetizadores de incretinas)2; La presión arterial se reduce modestamente3,4 y el perfil de Lípidos mejoran discretamente. Referencias 1-. ENSANUT 2006. Salud pública de México. 2010 (52) suppl 1:S19-S26 2-. Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, Guan X, Bowlus CL, Holcombe JH, Wintle ME. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):275-86. 3-. Alan Garber, Robert Henry, Robert Ratner, Pedro A García-Hernández, et al, for the LEAD-3 (Mono) Study Group. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. The Lancet, 2009; 373: 473 – 481.

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4-. Mistry Goutam C, et al. Effect of Sitagliptin, a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, on Blood Pressure in Nondiabetic Patients With Mild to Moderate Hypertension. J Clin Pharmacol 2008; 48: 5 592-598. Freddy Contreras Editor Ejecutivo

Editores

Editores en Jefe Velasco Manuel (Venezuela) Bermúdez Valmore (Venezuela) Chacín Álvarez Luis F. (Venezuela) Editores Asociados Soledad Briceño (Venezuela) Carlos Feldstein (Argentina) Roberto Manfredi (Italy) Giuseppe Crippa (Italy) Zafar Israili (USA) Peter Bolli (Canada) Luigi Cubeddu (USA) Editores Ejecutivos Freddy Contreras (Venezuela) Luis Gaslonde (Venezuela)

Comité Editorial Arciniegas Enrique (Venezuela) Álvarez De Mont Melcor (España) Bognanno José F. (Venezuela) Bustos Elizabeth (Venezuela) Camejo Manuel (Venezuela) Cordero Marilin (Venezuela) De Sanctis Juan (Venezuela) Escobar Edgardo (Chile) Foo Keith (Venezuela) Israili Zafar (Estados Unidos) Lares Mary (Venezuela) Levenson Jaime (Francia) López Jaramillo Patricio (Colombia) López Mora José (Venezuela) Lucani Miguel (Venezuela) Manrique Vestal (Venezuela)

Marín Melania (Venezuela) Mathison Yaira (Venezuela) Morales Eduardo (Venezuela) Muci Rafael (Venezuela) Mújica Diorelys (Venezuela) Nastasi Santina (Venezuela) Obregón Oswaldo (Venezuela) Palacios Anselmo (Venezuela) Parra José (México) Rodríguez Luis Alejandro (Venezuela) Ruiz Miguel (Venezuela) Salaverria Nancy (Venezuela) Sanabria Tomas (Venezuela) Silva Honorio (USA) Stulin Irene (Venezuela) Urbina Douglas (Venezuela) Valencia Delvy (Venezuela) Zanchetti Alberto (Italia)

Sumario

Volumen 4, Nº 1, 2012

Editorial Antropometric, biochemical and endothelial cardiovascular risk markers in subjects with metabolic syndrome: a control group comparison Gloria Cabezas, Mary Lares, Manuel Velasco, Hilda Rodriguez, Irene Albiarez, Jorge Castro, Freddy Mendoza y Arístides Mejias

Indicadores bioquímicos de disfunción endotelial en pacientes diabéticos e hipertensos Biochemical indicators of endothelial dysfunction in diabetic and hypertensive patients

1 4 9

Freddy Contreras, Mary Lares, Eleisa Sánchez de Mayorca, Sinaí Fragoza

Angiotensina II y PCR en pacientes con síndrome metabólico e hipertensión Angiotensin II and PCR, in patients who are suffering of metabolic syndrome and hypertension

Huerfano, Tanit; Gómez Ender; +Vecchionacce, Hugo; Lares Mary; Contreras Freddy

COPYRIGHT Derechos reservados. Queda prohibida la reproducción total o parcial de todo el material contenido en la revista sin el consentimiento por escrito de los editores. Volumen 4, Nº 1, 2012 Depósito Legal: pp200902DC3118 ISSN: 1856-965X www.diabetesinternacional.com Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas Cátedra de Farmacología, piso 3. Esq. Pirineos. San José. Caracas-Venezuela. Telfs. 0212-5619871/0212-565.1079/ Cel. 0414-1361811 manuel.veloscom@gmail.com / veloscom@cantv.net E-mail:diabetesinternacional@gmail.com Comercialización y Producción: Felipe Alberto Espino Telefono: 0212-8811907/ 0416-8116195 / 0412-3634540 E-mail: felipeespino7@gmail.com

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Los manuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano o en ingles (los resúmenes deben ser en ingles y castellano). A tales efectos, los manuscritos deben seguir las instrucciones siguientes: a.- Todo el proceso de revisión, edición y publicación se realiza vía correo electrónico y a través de la red, permitiendo de esta manera agilizar la edición, y que un amplio público pueda acceder de manera rápida y gratuita. b.- Los trabajos deben ser enviados como archivo en formato MS Word u openoffice no comprimido adjunto a un mensaje de correo electrónico en el que deben figurar: Los nombres y apellidos completos de todos los autores y el título del trabajo, el correo electrónico y dirección postal del autor de contacto. Después de haber recibido el trabajo enviaremos un correo electrónico como acuse de recibo. 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Los trabajos no deben pasar de un total de 25 páginas de extensión. Se debe revisar el trabajo eliminando todos los formatos ocultos innecesarios. Al comienzo del trabajo se debe incluir, y por este orden: título, autores, afiliación, dirección electrónica, resumen de no más de 200 palabras y listado de palabras clave. A continuación, en el caso de que el idioma no sea el inglés, versión en esta lengua del título (Title), resumen (Abstract) y palabras clave (Key words). Las referencias a artículos o libros figurarán en el texto, entre paréntesis, indicando el apellido del autor/a o autores/as y el año de edición, separados por una coma. Configuración de página Mecanografiar original a doble espacio, papel bond blanco, 216 x 279 mm (tamaño carta) con márgenes, Margen superior 2,4.Márgenes inferior, izquierdo y derecho 3. Encabezado 1,4. Pie de página 1,25. Sin citas a pie de página, en una sola cara del papel. Usar doble espacio en todo el original. 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Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones. Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identificar como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del lndex Medicus, cuando sea posible. - En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y métodos, resultados y discusión. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio. Figuras, tablas y cuadros - Deben ir centradas y dejar un espacio anterior 12. - Pies: Arial 10 normal justificada. Interlineado sencillo. Sangrado especial primera línea 0,50 cm. Espacio anterior 6 y posterior 12. 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En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión correrán a cargo del autor(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras que superen el número de cuatro. - Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración. 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En Inicial del nombre, Apellido del editor (Ed.), Título del libro en letra cursiva (páginas que comprende el capítulo). Ciudad: Editorial. Solomon, J.P. (1989).The social construction of school science. En R. Millar (Ed.), Doing science: Images of science in science education (pp. 126-136). New York: Falmer Press. Artículos de revistas: Apellido, Iniciales del nombre. (Año de publicación). Título del artículo. Nombre de la revista en letra cursiva, volumen, número, páginas. Rubba, P.A. y J.A. Solomon (1989). An investigation of the semantic meaning assigned to concepts affiliated with STS education and of STS Intructional practices among a sample of exemplary science teachers. Journal of Research in Science Teaching, 4, 26, 687-702. Para cualquier consulta relacionada con el formato de los trabajos dirigirse al editor. Proceso de revisión Los trabajos enviados serán revisados anónimamente por dos evaluadores o revisores. 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Instrucciones a los Autores

Diabetes Internacional. Volumen IV. Nº 1. Año 2012

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Antropometric, biochemical and endothelial cardiovascular risk markers in subjects with metabolic syndrome: a control group comparison Gloria Cabezas1, Mary Lares2, Manuel Velasco3, Hilda Rodriguez1, Irene Albiarez4, Jorge Castro5 Freddy Mendoza1 y Arístides Mejias1 1 Cardiopulmonary Function and Exercise Laboratory. Medicine School Jose Maria Vargas, Central University of Venezuela. Caracas. 2 School of Nutrition and Dietetics. Medicine Faculty. Central University of Venezuela. Caracas. 3 Clinical Pharmacology Unit Medicine School Jose Maria Vargas, Central University of Venezuela. Caracas. 4 National Education Unit “José Felix Ribas” San Juan de los Morros. 5 Military Hospital Dr. Carlos Arvelo. Caracas, Venezuela. Gloria Cabezas. Laboratorio de Función Cardiopulmonar y Ejercicio. Escuela de Medicina José María Vargas, Universidad Central de Venezuela, Caracas. Email: gcabezas_2@hotmail.com Recibido: 20/05/2011

Aceptado: 20/08/2011

Abstract Introduction and Aim: The metabolic dysfunctions and diseases clustered under the Metabolic Syndrome (MS) definition are all progressive and lead to increases morbidity and mortality due to cardiovascular causes. Endothelial dysfunction is an important feature of metabolic syndrome. Endothelium is a complex endocrine organ able to produce a large quantity of substances such as Endothelin-1 a powerful vasoconstrictor and Nitric Oxide (NO) a vasodilator related to oxidative stress. The aim of this study was to evaluate cardiovascular risk markers in subjects with metabolic syndrome and compare against a control group. Material and Methods: We set in 9 groups with normal laboratory values and without metabolic syndrome diagnosis (control group) and performed a complete clinical evaluation including anthropometry measurements and cholesterol, tryacilglycerides, C-HDL, C-LDL, glucose (INVELAB), insulin, endothelin-1 and NO (Commercial Cayman and Calbiochem ELISA kit). Results: lower NO levels where observed in MS subjects compared to control leading to vasoconstriction, vascular wall abnormalities and hypertension in addition to resistance to insulin, overweight and dyslipidaemia may lead to increased endothelial dysfunction and cardiovascular disease in this patients.

KEY WORDS: Metabolic syndrome, Cardiovascular Risk, Endotelina-1 and Nitric Oxido.

In the metabolic syndrome (MS) the pathologies alteration progresses in the time, towards a high morbidity and cardiovascular mortality. The endothelial dysfunction is a characteristic of the MS. Endothelium, is a complex structure that acts in the vascular remodeling and the liberation of active substances, such as Endotelina-1, a powerful vasoconstrictor and Nítric Oxide (NO), vasodilator associated to the oxidative presence of stress. The objective of this work was to evaluate the cardiovascular risk and endothelian markers in subjects with metabolic syndrome (n=9) compared to the control group (n=9). The subjects were evaluated by anthropometric measures, cholesterol determination, triglycerides, cholesterol-HDL, cholesterol-LDL, Glicemia, (INVELAB), Insulin, Endotelina-1, (Cayman Chemical CO) and NO (Calbiochem). We observe a diminution of nitric oxide in the group with diagnose of metabolic syndrome, in comparison with the normal group, which can be result of the alteration in the vascular wall and vasoconstriction, that act in the increase of the hypertension and with the combinations to of the insulin resistance, lipids altered values and overweight entails to the endothelial dysfunction and greater cardiovascular risk in these patients. KEY WORDS: Metabolic syndrome, Cardiovascular Risk, Endotelina-1 and Nitric Oxido.

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Endothelium is a complex endocrine organ able to produce a large quantity of substances such as Endothelin-1 (ET-1) a potent vasoconstrictor and Nitric Oxide (NO) a vasodilator related to oxidative stress. Endothelial dysfunction is an important feature of metabolic syndrome associated to distorted vascular remodelling, increased ET-1 production, and decreased NO production finally leading to hypertension. Thus angiotensin II levels increasement in hypertension induce ET-1 synthesis and other mediators that could be used as early markers of cardiovascular disease risk and metabolic syndrome. The main feature of MS is insulin resistance and hyperinsulinemia causing diminished glucose intake by myocites and adipocites, and hyperglycaemia until cellular apoptosis is observed in pancreatic β-cells due to long lasting hyperglycaemia and glucotoxicity. Hyperinsulinemia may lead to increased Na+ reabsorption by the kidney and induce androgen synthesis in the ovary leading to polycystic ovary syndrome risk. In the other hand hyperinsulinemia activates adrenergic system increasing vasoconstriction and hypertension, increased pro inflammatory cytokines (PCR, IL-1, IL-6) and pro thrombotic factors (fibrinogen, PAI-1). Atherogenic Factors present in the Metabolic Syndrome 1. Atherogenic Dyslipidaemia: high VLDL and tryacilglycerides, low C-HDL and small-dense C-LDL. 2. Hypertension: adrenergic vasoconstriction and increasement of renal Na+ reabsorption. 3. Central Obesity: insulin resistance. 4. Endothelial dysfunction and oxidative stress. 5. Increased vascular growth and proliferation due to hyperinsulinemia. 6. Impaired glucose tolerance or diabetes mellitus. 7. Pro inflammatory states: PCR, TNF-α, IL-1, IL-6, low adiponectin. 8. Pro thrombotic states: fibrinogen and PAI-14 Insulin resistance Defects in the insulin action leading to compensatory

Once IR is established the increasement in FFA from adipose tissue may interfere with glucose metabolism in insulin sensitive tissues, in muscular tissue interfere with proteinkinases, in liver can induce insulin resistance. FFA induces hepatic gluconeogenesis and lipoprotein synthesis. A large amount of metabolic active molecules are produced from adipose tissue in obese subjects including that cytokines related to an increase in insulin resistance such as TNF-α. Thus, resistance to leptin is given producing intracellular TAG accumulation and lower glucose intake in muscle and liver. Metabolic syndrome patients show a decrease in adiponectin synthesis inversely correlated to body mass index and closely related to insulin resistance7,8. Impaired Glucose Tolerance Defects in the insulin pathway lead to increased glucose production in liver. In pancreatic cells the resistance to insulin may be due to FFA that in proper conditions is able to insulin production but hypertryacilglyceridemia has shown to produce insulin synthesis decreasement due to lipotoxicity. Central Obesity Obesity, a sedentary life style and low calories consumption have been widely recognized as risk factor for diabetes but especially abdominal obesity and android distribution are the mayor components of metabolic syndrome according to the 2005 international diabetes federation criteria7. According to the World Health Organization overweight and obesity can be classified as follows: Body Mass Index (Kg/m2) Low Weight

< 18,5

Normal Weight

18,5-24,9

Overweight

25-30

Obesity

> 30

Atherogenic Dyslipidaemia A distinctive feature of the MS is an increased FFA in portal circulation leading to increased synthesis of TAGrichVLDL and Apo-B. In the normal lipid metabolism FFA’s are liberated from adipocytes to the blood stream and then liver and muscle. In liver an important part is oxidized and another is re-esterified to TAG nonetheless when this re-esterification process is saturated the TAG accumulation may lead to Fatty Liver Disease (FLD).

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The metabolic dysfunctions and diseases clustered under the Metabolic Syndrome (MS) definition are all progressive and lead to increases morbidity and mortality due to cardiovascular causes1-3. MS is defined as the coexistence in the same individual of several metabolic abnormalities (obesity, dyslipidaemia, impaired glucose tolerance, insulin resistance and hypertension). Several mechanisms behind MS has not been completely elucidated nonetheless a sedentary life style, diet, obesity and hypertension are modifiable risk factors that act together in its pathogenesis.

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Introduction

hyperinsulinemia to mantain normal glycaemia is known as Insulin Resistance (IR)5,6. The main contributor to insulin resistance are high circulating free fatty acids (FFA) obtained from triacylglicerides (TAG) in adipose tissue due to AMPcdependant Lipase or from TAG-enriched lipoproteins due to Lipoproteinlipase (LPL) action.

In normal conditions insulin may inhibit VLDL production and Lipoproteinlipase activity leading to diminished FFA production and IDL and LDL increase. TAG in VLDL are exchanged for cholesterol in HDL due to Cholesteryl ester transfer protein (CETP). Then, small HDL molecules are easily cleared from blood stream with cause a decrease of HDL and Apo-AI (both anti-atherogenic)9,10. Small and dense LDL molecules have a major role in atherosclerosis due to: are more likely to migrate through the endothelial basal membrane, are more antigenic, have higher affinity for glucosaminglycans are more susceptible to oxidation7. From the clinical perspective the determination of Apo-B, HDL and TAG concentrations are the markers for dyslipedaemia in the MS. Hypertension Hypertension diagnosis according to the World Health Organization (WHO) is done when mean blood pressure (BP) taken from several well performed determinations is over 140/90mmHg and according the National Cholesterol Education Program (NCEP) criteria 130/85mmHg or more may be diagnostic for arterial hypertension. Although, when lower BP is detected under antihypertensive therapy this patient is also considered to have hypertension. Insulin Resistance and Hypertension Many factors have been involved in hypertension pathogenesis including genetics, environment, endocrine and metabolic variables such as hyperinsulinemia, hyperactivation of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System (RAAS), activation of sympathetic nervous system, increased cardiac output and NO decreased synthesis7. Thus, hyperinsulinemia may lead to hypertension due to augmented Na+ reabsorbtion in the proximal convoluted tubule, activation of sympathetic nervous system, and hyperplasia of smooth muscle cells in vascular walls. Also may lead to an increased response to Angiotensin II and catecholamines, increased Ca++ intracellular concentration and sustained myocite contraction leading to more vascular periphery resistance11. Vasodilator functions have been demonstrated under the effect of insulin whereas the intracellular insulin pathway must have a normal activity thus insulin resistance may contribute con hypertensive states12.

The effects of insulin infusion in normotensive subjects rarely produce significant changes in blood pressure due to physiological mechanisms regulating BP. Nevertheless, in morbid states such as obesity this balance may be altered and insulin play an important role in BP changes. Significant associations have been observed between obesity and hypertension maybe due to adipocitokines production such as PAI and Leptin. The latter have shown to stimulate the activity of sympathetic nervous system and RAAS7,13,14.

By the other hand, insulin sensitivity can be estimated through several non invasive matematic models including QUICKY and the Homeostasis Model Assessment (HOMA) which after comparisons against the gold standard test, the hyperinsulinemic euglycemic clamp study a very accurate estimation of insulin sensitivity can be achieved15. MS is a condition that groups into the same subject all these metabolic abnormalities significantly increasing coronary artery disease and diabetes risk.

Objective The aim of this study was to evaluate the cardiovascular risk markers, anthropometric and biochemical variables and endothelial markers in subjects with metabolic syndrome and make comparisons against a control group with no metabolic syndrome diagnosis.

Materials and methods Eight teen adult patients with ages from 31 to 53 years old were randomly selected (11 women and 7 men) from the Cardiovascular Prevention Program carried out in the Cardiopulmonary Function and Exercise Laboratory in the Medicine School Jose Maria Vargas, Central University of Venezuela. A complete medical history and clinical evuation was carried out in all patients and those with thyroid disease, current pharmacologic treatment, bariatric surgery history and pregnancy were excluded. All patients agreed to participate in the study and signed a written informed consent. Data collection was done from January 2011 to November 2011. Metabolic syndrome diagnosis was done according to the NCEP criteria where 3 or more positive components were needed to make the diagnosis (table 1). Table N° 1. Metabolic Syndrome Criteria according to NCEP ATPIII Central Obesity

WC ≥102 cm in men and ≥ 88 cm in women

Triacylglycerols

150 mg/dL or more

HDL

< 40 mg/dL in men y < 50 mg/dL in women

High Blood Pressure

130/85 mmHg or more

Fasting Glycaemia

100 mg/dL or more

Subjects were divided in two groups, 9 control and 9 metabolic syndrome subjects. A complete clinical evaluation, blood pressure, anthropometry measurements and blood samples were taken. Each patient underwent a total and fractioned cholesterol, triacylglycerols, fasting glycaemia and insulin measurement, HOMA calculation15, Nitric Oxide and Endotelin-1 determinations.

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Blood samples were obtained from antecubital vein puncture after a 14 hours fasting using 2 Vacutainer tubes with and without EDTA which were processed through centrifugation (1000g for 20min) to obtain plasma and serum. Total Cholesterol, triacylglycerols, fasting glycaemia, insulin, HDL, VLDL, LDL determinations were done using the colorimetric method (INVELAB). Serum was frozen for future Nitric Oxide and Endothelin-1 measurement through the Elisa method using commercial Calbiochem and Cayman kits in a Microplaque Elisa Biotek Instrument, INC.lector. Statistical Analysis SPSS ver. 17 for Windows was used to the statistical analysis. Mean ± standard deviation was estimated for each continue variable and variance analysis was also carried out considering significant a p<0,05.

Results

sons in lipid profile were done showing in the MS group higher cholesterol, triacylglycerols, LDL and VLDL and lower HDL when compared to control group. Thus, glycaemia, insulin and insulin resistance were also higher en MS group. Accordingly, weight and BMI were higher in MS group compared to controls (p < 0,05) most of them being in the overweight and obesity I stratification according to WHO criteria. In this population triacylglycerols are stored in small insulin sensitive adipocytes but when the storage limit is reached FFA can accumulate within muscular tissues leading to insulin resistance. (19) In addition, Systolic and Diastolic Blood Pressure and Insulin showed to be higher in the MS group. In this study we observed significantly lower Nitric Oxide levels in MS subjects compared to controls and no differences were observed in Endothelin-1 levels. Acknowledgments: Consejo de Desarrollo Científico y humanístico CDCH-UCV. Project: PG: N°09.7762.2009/1.

Table N° 2. Anthropometric, biochemical and endotelial variables in both goups Variable

Control

Cholesterol (mg/dL)

164,11 ± 70,87

Metabolic Syndrome 216,44 ± 51,07 *

Triacylglycerols (mg/dL)

90,89 ± 54,88

212,75 ± 66,65*

HDL (mg/dL)

54,88 ± 30,10

38,00 ± 5,95*

LDL (mg/dL)

88,25 ± 42,93

155,50 ± 102,67*

VLDL (mg/dL)

15,80 ± 8,99

90,45 ± 131,74*

Glicaemia (mg/dL)

80,11 ± 30,28

90,00 ± 16,40*

Insulin (mg/dL)

12,05 ± 6,41

16,9 ± 1,98*

HOMA

2,68 ± 1,38

4,27 ± 0,73*

Age

40,95 ± 12,56

43,95 ± 9,36

Waist Circumference (cm)

84,11 ± 32,69

116,44 ± 12,54*

Weight (Kg)

61,20 ± 26,37

100,22 ± 15,92*

Height (mts)

1,43 ± 0,54

1,70 ± 0,07

BMI (Kg/m2)

26,61 ± 5,19

34,74 ± 5,89*

Systolic Blood Pressure (mmHg)

121,78 ± 19,01

131,33 ± 13,45*

References

Diastolic Blood Pressure (mmHg)

79,67 ± 8,69

102,22 ± 34,20*

1. Crepaldi G, Maggi . El Síndrome Metabólico. Contexto histórico. Diabetes Voice. 2006;51.

Nitric Oxide (µM)

18,16 ± 2,23

16,80 ± 2,96*

Endothelin-1 (pg/ml)

2,20 ± 0,71

2,58 ± 0,81

2. Ryder, Elena. Una epidemia global: El Síndrome Metabólico. An Venez Nutr, 2005; 18(1):105-109.

No differences were observed in mean age of the control compared to metabolic syndrome group nonetheless the later showed a higher mean age maybe due to higher central obesity prevalence in older subjects. Significant differences were observed when compari-

Excepting nitric oxide and HDL all parameters were observed to be elevated in MS individuals. All these determinations are considered as risk factors for Coronary Artery Disease Diabetes Mellitus and can be used in clinical practice as markers and risk stratification. The patterns observed in the MS patients (low NO, high LDL, glycaemia, BP...) may lead to the pathophysiological mechanisms underlying endothelial dysfunction atherosclerosis and insulin resistance which explains the elevated morbidity and mortality due to cardiovascular causes patients with the metabolic syndrome.

Internacional

Diabetes

Results are shown as mean ± SD * (p < 0,05).

Conclusion

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Diabetes Internacional. Volumen IV. Nº 1. Año 2012

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Indicadores bioquímicos de disfunción endotelial en pacientes diabéticos e hipertensos Biochemical indicators of endothelial dysfunction in diabetic and hypertensive patients Freddy Contreras , Mary Lares2 Eleisa Sánchez de Mayorca3, Sinaí Fragoza4 Prof. Asociado de Fisiopatología. Facultad de Medicina UCV. MsC en Gerencia Educativa. Médico Internista. 2 Doctora Biología; Prof. Agregado Nutrición-UCV, Lab. Endocrinología HCFA Carlos Arvelo; 3 Medico cardiólogo, CMDLA; 4 Medico General Aceptado: 20/08/2011

Abstract

La disfunción endotelial (DE) se considera en la actualidad una de las primeras manifestaciones de la enfermedad vascular y de la arteriosclerosis. Dado que los métodos diagnósticos de DE cada día son más numerosos e imprecisos se plantean la siguiente interrogante: Son útiles las hormonas endoteliales: Endotelina, Oxido nítrico (NO), Leptina, Proteína C Reactiva (PCR) y Moléculas de adhesión endotelial VCAM-1, como indicadores bioquímicas de DE en sujetos sanos, hipertensos y diabéticos tipo 2. Objetivo: 1-. Comprobar la utilidad de hormonas endoteliales, como indicadores bioquímicas de disfunción endotelial en sujetos sanos, hipertensos y diabéticos tipo 2. A los efectos, se diseño una investigación observacional de tipo analítico, correlacional y, transversal. La población objeto del estudio fue de 75 pacientes seleccionados mediante criterios clínicos, los cuales se distribuyeron en 3 grupos de 25 pacientes, a saber: Sanos, diabéticos e hipertensos. A todos los pacientes se les midieron variables hemodinámicas no invasivas, antropométricas y bioquímicas. Resultados: Al contrastar los indicadores endoteliales con presión arterial diastólica sólo VCAM-1, correlacionó de manera inversa y significativa, en el grupo sanos en condiciones basales. La variable hemodinámica no invasiva que mejor correlaciona con hormonas endoteliales es la PAM. El VCAM-1 en pacientes diabéticos tipo 2 posee una excelente Sensibilidad: 92,0 y Especificidad: 96,0. Conclusión: VCAM- 1, resultó ser la prueba más sensible y específica para evaluar pacientes diabéticos tipo 2 con DE, asimismo, El VCAM-1 en pacientes hipertensos posee excelente Sensibilidad: 100,0 (IC-95%: 86,3 – 100,0) y Especificidad: 92,0 (IC95%: 74,0 – 99,9).

Endothelial dysfunction (ED) is now considered one of the first manifestations of vascular disease and atherosclerosis. Because of diagnostic methods are increasingly more numerous and imprecise pose the following question: endothelial hormones are useful: Endothelin, nitric oxide (NO), leptin, C-reactive protein (CRP) and endothelial adhesion molecules VCAM-1 as biochemical indicators of ED in healthy subjects and type 2 diabetic hypertensive. Objective: 1-. Test the usefulness of endothelial hormones as biochemical indicators of endothelial dysfunction in healthy subjects and type 2 diabetic hypertensive. For the purpose, we designed an observational analytic, correlational and cross. The purpose of the study population was 75 patients selected by clinical criteria, which were distributed in 3 groups of 25 patients, including: Healthy, diabetic and hypertensive. All patients underwent noninvasive hemodynamic variables measured, anthropometric and biochemical. Results: When comparing the endothelial indicators with diastolic blood pressure only VCAM-1, correlated inversely and significantly in the healthy group at baseline. The noninvasive hemodynamic variable that best correlates with endothelial hormones is the PAM. The VCAM-1 in type 2 diabetic patients has excellent sensitivity: 92.0, specificity: 96.0. Conclusion:VCAM-1, proved to be the most sensitive and specific test to assess type 2 diabetic patients with ED, also, the VCAM-1 in hypertensive patients has excellent sensitivity: 100.0and specificity: 92.0.

Palabras clave: Disfunción endotelial, marcadores de disfunción, VCMA -1, Diabetes e Hipertensión arterial.

Diabetes

Resumen

Internacional

Recibido: 20/05/2011

Key words: endothelial dysfunction, markers of dysfunction, VCMA -1, Diabetes and Hypertension.

Introducción La disfunción endotelial se considera en la actualidad una de las primeras manifestaciones de la enfermedad vascular y de la arteriosclerosis. El endotelio, una monocapa de células que recubre la pared luminal de los vasos sanguíneos regula la interacción de las células y las proteínas circulantes con las células residentes en la pared vascular, ejerciendo un papel central como sensor y transmisor de señales. El endotelio protege la pared arterial frente al desarrollo de lesiones y contribuye a la homeostasis vascular a través de ese control continuo de los estímulos que recibe y la adaptación de su estado funcional. Las células endoteliales (CE), mediante un programa de expresión génica y una síntesis y procesamiento de proteínas altamente regulables, son capaces de detectar los cambios tanto físicos (estrés mecánico hemodinámico) como químicos (liberación de moléculas en su entorno) y transformarlos en respuestas funcionales adaptativas, esta capacidad de adaptación le confiere un papel clave en la regulación de la homeostasis vascular1. El endotelio tiene funciones antitrombóticas (inhibe la adhesión plaquetaria y la coagulación, y regula el sistema fibrinolítico), controla la actividad de las células musculares lisas (CML) de la capa media (tono vascular/ proliferación) y modula el tránsito de macromoléculas, como las lipoproteínas, y la adhesión de leucocitos (monocitos/linfocitos T) a la pared arterial. Diversos factores pueden modificar las funciones del endotelio y provocar lo que se conoce como disfunción endotelial. La disfunción endotelial puede definirse como un desequilibrio en la biodisponibilidad de sustancias activas de origen endotelial que predispone a la inflamación, la vasoconstricción y el incremento de la permeabilidad vascular, y que puede facilitar el desarrollo de arteriosclerosis, agregación plaquetaria y trombosis. En las últimas décadas se ha demostrado que factores de riesgo coronario bien conocidos (el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad [cLDL], el tabaquismo, la diabetes, la hipertensión, etc.) y otros factores emergentes (radicales libres de oxígeno, homocisteína, infecciones, déficit estrogénico, etc.) producen disfunción endotelial2.

En el estudio WHI (Women’s Health Initiative Observational Study) que incluyó a 93.676 mujeres postmenopáusicas (82.069 o sea el 87,6% no presentó historia previa de diabetes) luego de un seguimiento de 5,9 años, se encontró que los niveles de las moléculas de adhesión, entre ellas E-selectina,VCAM-1 e ICAM-1, se encontraron al inicio significativamente elevadas en aquellas mujeres sanas que posteriormente desarrollaron DM clínica3. La E-selectina y la ICAM-1 estuvieron fuertemente relacionadas con riesgo aumentado de diabetes en los distintos grupos étnicos, independientemente de presencia de obesidad, resistencia

a la insulina, e inflamación sistémica. No se establecieron diferencias acerca del riesgo de diabetes de los grupos con ascenso de los marcadores biológicos señalados entre los grupos étnicos. También se observó que la disfunción endotelial en la mujer se asocia fuertemente con la edad y la menopausia. Un elevado nivel de E-selectina puede ser mejor y más precoz marcador de disfunción endotelial que otras moléculas de adhesión3. Hoy día es ampliamente conocido que la resistencia a la insulina es un importante integrante del Síndrome Metabólico (resistencia a la insulina, hipertensión arterial, obesidad, hipertrigliceridemia, disminución de HDL), ligado a enfermedad coronaria, hipertensión arterial y aterosclerosis4. La insulina, tiene importantes acciones vasculares que llevan a vasodilatación, aumento de flujo sanguíneo y aumento de disponibilidad de glucosa en el músculo esquelético, la mayoría de ellas dependientes del NO. Las interacciones entre insulina y endotelio intervienen muy activamente en la homeostasis cardiovascular. En este sentido, la insulina puede llevar a hipertrofia miocárdica y a un aumento considerable de la masa ventricular izquierda (MVI) a través de distintos caminos, siendo importante el efecto antiproteolítico en el corazón5. En este mismo orden de ideas, en las últimas décadas se han generado diversos estudios para demostrar que la resistencia insulínica y la hiperinsulinemia podrían contribuir a la patogénesis de la hipertensión arterial6,7,8 y 9. De ellos surge que la insulina es capaz de modificar mecanismos fisiológicos que pueden conducir tanto a au mento como a disminución de la presión arterial. Modan y col.7 mostraron que pacientes con hipertensión arterial presentaban niveles postprandiales de insulina más elevados que los de pacientes normotensos, independientemente de la obesidad o la intolerancia a la glucosa. La insulina ejerce un efecto vasodilatador, a través de liberación de NO del endotelio vascular9 que induce una relajación del músculo liso de las arteriolas y facilita el reclutamiento de capilares a nivel de músculo estriado para facilitar el suministro de glucosa y de la misma insulina a ese nivel, por otro lado, inhibe la formación de lesiones dependientes de la migración y proliferación de las células del músculo liso vascular; pero también posee efectos deletéreos vasculares, estimulando la actividad de varios factores de crecimiento. La insulina también estimula la actividad de la bomba de Na+ y K+ ATPasa en varios tejidos, el aumento de actividad de esta bomba produce relajación del músculo. Sin embargo, la insulina tiene también efectos presores entre otros, aumentando la actividad del sistema nervi oso simpático facilitando la reabsorción tubular de sodio ya sea por un efecto directo sobre los túbulos renales, aunque aún es discutido el sitio exacto de acción en el nefrón efecto que se mantiene independientemente de constatarse insulino-resistencia en el metabolismo hidro-

En la Hipertensión Arterial la acción de la AII y de la ET-1 y de otras sustancias vasoactivas provocan, crecimiento de la pared, alteración de la estructura y disminución de los niveles de ON alterando la relajación dependiente del endotelio11. Por otro lado, en los últimos años gracias a los avances tecnológicos se han identificado distintos marcadores imagenológicos de diagnóstico precoz de ateroesclerosis subclínica, los de mayor utilidad son la medición del índice tobillo-brazo, la tomografía computarizada para la detección de calcio coronario, la resonancia magnética de alta resolución y la ecografía carotidea tridimensional. Asimismo, se han propuesto una gran variedad de marcadores plasmáticos, fundamentalmente moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina), endotelina, Oxido nítrico, proteína C reactiva (PCR) ultrasensible, inhibidor del activador del plasminógeno tisular, dimetil arginina asimétrica (ADMA), factor de von Willebrand y, más recientemente, células progenitoras endoteliales. Dado que la relación entre diabetes e hipertensión cada día es más evidente y los métodos diagnósticos de disfunción endotelial cada días son más numerosos e imprecisos se plantean las siguientes interrogantes ¿Cuáles son los efectos de las variables hemodinámicas no invasivas de sujetos sanos, diabéticos tipo 2 e hipertensos sobre la secreción de hormonas endoteliales? Son útiles las hormonas endoteliales: Endotelina, Oxido nítrico (NO), Leptina, Proteína C Reactiva (PCR) y Moléculas de adhesión endotelial VCAM-1, como indicadores bioquímicas de disfunción endotelial en sujetos sanos, hipertensos y diabéticos tipo 2. Estas interrogantes dieron origen a los objetivos que se señalan a continuación: 1-. Comprobar la utilidad de Endotelina, Oxido nítrico (NO), Leptina, Proteína C Reactiva (PCR) y Moléculas de adhesión endotelial VCAM-1, como indicadores bioquímicas de disfunción endotelial en sujetos sanos, hipertensos y diabéticos tipo 2 y 2-. Correlacionar indicadores endoteliales con indicadores hemodinámicas no invasivos (PAS, PAD, PAM y FC) en sujetos, sanos, hipertensos y diabéticos tipo 2.

Métodos Para llegar a cumplir con los objetivos propuestos, se diseño una Investigación observacional de tipo analítico, correlacional y, transversal. La población objeto del estudio fue seleccionada del universo proveniente de la consulta de Diabetes del Departamento de Medicina Interna del Hospital Victorino Santaella ubicado en los Teques, estado Miranda, durante el lapso comprendido entre fe-

brero de 2008 y diciembre de 2009; el muestreo para la presente investigación atendió al tipo no probabilístico intencional, mediante criterios clínicos de selección: de inclusión y criterios de exclusión. De una población total de 93 pacientes se selecciono la muestra definitiva, la cual se calculó con la intención de detectar diferencias significativas entre los grupos estudiados, siempre que ésta no excediera al 10%, a su vez, se asumió un nivel de significación de la estimación del 5% y una potencia de estudio superior al 80%. Ello implicó que fuese necesario incluir en el estudio 75 pacientes. Criterios de Inclusión: Diabetes tipo 2 de 5 años desde el diagnóstico; Hipertensión arterial en tratamiento desde hace 5 años; Consentimiento del paciente para participar en el estudio; Edad mayor de 30 años y menor de 60 años. La condición de diabetes fue definida a través de los criterios vigentes de la American Diabetes Association para el 2004, (“Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus”, 2004), que son los mismos del Comité de 1997 (“Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus”, 1997)12 para la clasificación de la diabetes mellitus; e igualmente, la condición de hipertensión fue definida con base en las recomendaciones del VII Reporte del Comité Nacional para la Hipertensión aportado por Chobanian et al en 200313. De esta manera, se seleccionaron de forma no probabilística intencional, 75 sujetos, mayores de 30 años y menores de 60 años, tanto de sexo masculino como femenino, distribuidos según su condición clínica en tres grupos: 25 sujetos sanos, 25 diabéticos tipo 2, y 25 sujetos hipertensos. Una vez seleccionada la muestra según criterios clínicos y obtenidos el consentimiento informado se paso a la segunda fase del estudio; en la cual los sujetos seleccionados acudieron al laboratorio en las siguientes condiciones: Ayuno de 14 horas; No haber realizado ejercicio físico el día del estudio ni el día anterior; Suspender con 5 días de anticipación tratamiento antihipertensivo; Suspender hipoglicemiantes orales sólo el día del estudio.

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carbonato. El efecto antinatriurético puede facilitarse a través de la acción endotelial del sistema de la enzima convertidora de la angiotensina y por liberación de endotelina10.

Diabetes Internacional. Volumen IV. Nº 1. Año 2012

Diabetes

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En el caso de presentarse algún síntoma que sugiera descompensación (metabólica o hemodinámica) como cefalea, mareos, náusea, taquicardia, disnea u otros antes de la prueba, se evaluó al paciente, y de ser necesario se postergaba el estudio. Los sujetos de investigación fueron examinados de acuerdo al siguiente protocolo:

a) Variables cardiovasculares no invasivas Presión arterial sistólica (PAS), Presión arterial diastólica (PAD) y Presión arterial media (PAM), medida con esfigmomanómetro de mercurio y con Dynamap con manguito de 48 x 14 cm, con paciente sentado y sin haber fumado ni ingerido café 1 hora previo a la medición de PA, según técnica descrita14,15.

b) Variables bioquímicas: Los análisis bioquímicos estudiados, producto de la toma de muestras al minuto 0’ y 30’. Insulina por métodos de RIA, Radio Immune Assay (Owen y Roberts, 200416). Glucemia: método enzimático colorimétrico, kit comercial de CIENVAR (Bergmeyer, 197217); Hemoglobina glicosilada HbA1c: método de resinas de intercambio iónico enzimático colorimétrico, (Sacks et al, 200218; Trivelli et al, 197119); HOMAIR: calculado según modelo matemático (Matthews et al, 198520; Turner et al, 199321);Leptina: por método de RIA, (Blum et al, 199722 y Malmstrom et al, 199623); PCR-us: por colorimetría, aplicando el principio inmunológico de aglutinación (Roberts et al, 200124); Óxido Nítrico: por colorimetría, (Green et al, 198225 y Moshage, 199726); VCAM-1: medido en suero por el método de ensayo enzimático Inmunométrico (ELISA)(Badimón y Martínez-González, 200627 Lares et al, 200628); Endotelinas: fueron medidas por Elisa (Nguyen & Johnson, 199829). Técnica e Instrumento para la Recolección de Datos Como técnica de selección de los pacientes se emplearon la encuesta, y la observación estructurada o formalizada y técnicamente asistida en un laboratorio preseleccionado. La preselección de los sujetos de investigación, se realizó mediante el empleo del cuestionario de elaboración propia sobre factores de riesgo cardiovascular de la consulta de diabetes (FRCD) del Departamento de Medicina Interna del HospitalVictorino Santaella, previo consentimiento escrito del paciente. Los investigadores realizaron la observación de los sujetos que participaron en el estudio, mediante el empleo de una guía de observación de variables hemodinámicas no invasivas a objeto de obtener datos medición de PA, Pulso, FC, peso, talla, cintura y cadera asistidos técnicamente con equipos de medición previamente calibrados.

de la curva ROC con el método de separación según De Long ER, De Long DM & Clarke-Pearson DL, explicado en su publicación “Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a non parametric approach. Biometrics 1988; 44: 837-845” citada por Burgueño y col. 199530.

Resultados A objeto de determinar las características según edad, sexo, HOMA, HbA1c y antropometría del grupo de pacientes Sanos, Diabéticos e Hipertensos, en condiciones basales; como se evidencia en la Tabla 6, se estudiaron 75 pacientes con edades que oscilaban entre 35 y 44 años. Fueron evaluados 39 sujetos de sexo femenino y 36 de sexo masculino. El IMC en la población estudiada fluctúo entre 25,48 y 27,84 Kg/m2. La Hemoglobina glicosilada A1c varió entre 6,42 y 8,49% en el grupo general. Asimismo, el índice cintura cadera varió entre 1,00 y 0,95 en la población estudiada. Se obtuvieron diferencias significativas en cuanto a la edad, HOMA, HbA1c e IMC. Tabla 1. Características de la muestra según grupos estudiados. Grupos Variables N

Sanos (1)

Diabéticos Hipertensos (2) (3)

Diferencias entre grupos

Edad (*)

35,6 ± 7,2

44,0 ± 8,4

42,8 ± 7,1

< 0,05

1-2; 2-3

HOMA (*)

1,74 ± 0,95 5,63 ± 3,76 2,41 ± 1,21 < 0,05

1-2; 2-3

HbA-1c (*) 6,31 ± 0,64 7,86 ± 1,62

6,01 ± 0,9

< 0,05

1-2; 2-3

IMC (*)

25,3 ± 3,0

28,7 ± 6,1

< 0,05

1-2

Análisis Estadístico

ICC

1,00 ± 0,13 0,95 ± 0,06 0,95 ± 0,08

Mediante la estadística descriptiva (media, desviación estándar, frecuencias y porcentajes) se realizó el estudio de las variables hemodinámicas y bioquímicas. Para comprobar si las variables seguían o no una distribución Normal se aplicó la prueba no paramétrica KolmogorovSmirnoff para medir normalidad. En el caso de las variables que obedecieron a una distribución Normal se aplicó la prueba “t” de Student para muestras pareadas y para aquellas variables que no atendieron a una distribución Normal se aplicó la prueba no paramétrica de Wilcoxon. Las correlaciones entre los diferentes puntos se basaron en coeficientes de correlación no paramétricos de tipo seriadas. Finalmente, se consideró como valor estadístico significativo si p < 0,05 y altamente significativo si p < 0,01.

Sexo

Los valores de utilidad de la PCR, Endotelina, Óxido Nítrico, VCAM-1 y Leptina, se estimaron usando el procedimiento

(*)

29,6 ± 5,5

Masculino 8 (32,0%) 15 (60,0%) 13 (52,0%) Femenino 17 (68,0%) 10 (40,0%) 12 (48,0%)

(*) Valores expresados como media ± desviación estándar. Fuente: Fuente: Historia clínica. Datos del investigador

La Tablas 2, muestran los resultados inherentes a las variables hemodinámicas no invasivas (PAS, PAD y PAM) en sujetos hipertensos y diabéticos tipo 2.

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Tabla No. 2 - Variables hemodinámicas: PAS-PAD y PAM. Diferencias de los valores según grupos Seguimiento Grupos

0’

PAS 30

SANOS

117 ± 10

DIABETICOS

130 ± 14

HIPERTENSOS

145 ± 14

’

0’

PAD 30’

118 ±11

0’

PAM 30

72 ± 9

73±8 90±8

88±18

0,05

130 ± 14

81 ± 9

80±9 99±11

98±9

0,05

150 ±18

89 ± 10

92±9 107±9

110±8

0,05

(*) Valores expresados como media ± desviación estándar Fuente: Historia clínica. Datos del investigador

Tabla 3. Coeficientes de Correlación Lineal de Pearson de la PAS y las Variables Endoteliales. Seguimiento Grupos

0 min

30 min

PCR

0,057

-0,313

Endotelina

0,354

0,158

Oxído nítrico

-0,115

-0,080

VCAM-1

0,341

-0,368

Leptina

-0,285

0,068

Sanos

Diabéticos PCR

-0,069

0,019

Endotelina

0,087

-0,065

Oxído nítrico

-0,299

-0,101

VCAM-1

-0,177

-0,227

Leptina

-0,517**

-0,311

0,087

0,247

Endotelina

0,065

-0,277

Oxído nítrico

-0,341

-0,374

VCAM-1

0,129

0,170

Leptina

0,041

0,117

Hipertensos PCR

Según la Tabla 3, hubo relación estadística significativa a los 0 minutos, siendo la correlación inversa y significativa respecto a la PAS (r = -0,517; p < 0,01). A los 30 minutos, ninguna variable correlacionó respecto a la PAS. Al correlacionar la PAD con las hormonas endoteliuales, solo la VCAM-1 correlacionó de manera inversa y significativa, en el grupo sanos (-0,471). Por último, como se evidencia en la Tabla 4, en la PAM, a los 0 minutos,

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(**) Correlación es significativa con p < 0,01

Diabetes

(*) Correlación es significativa con p < 0,05

todas las correlaciones fueron inversas y significativas, la PCR en el grupo sanos (r = -0,523; p < 0,05); la Leptina en el grupo diabéticos (r = -0,494; p < 0,05) y el Óxido Nítrico en el grupo hipertensos (r = -0,499; p < 0,05). A los 60 minutos, la PCR tuvo correlación significativa con la PAM en el grupo hipertensos (r = 0,424; p < 0,05); por último, a los 90 minutos, la relación de la PAM con la Endotelina fue positiva y significativa en el grupo sanos (r = 0,449; p < 0,05).

Tabla 4. Coeficientes de Correlación Lineal de Pearson de la PAM y las Variables Endoteliales

Seguimiento

Z = 3,037 (p = 0,002);Valor del punto de corte: > 21,22; Sensibilidad: 68,0 (IC-95%: 46,5 – 85,1) y Especificidad: 84,0 (IC95%: 63,9 – 95,5).

0 min

30 min

La PCR como indicador bioquímico de disfunción endotelial, en pacientes diabéticos tipo 2; evidencio los siguientes resultados:

-0,523*

-0,081

Área bajo la curva: 0,706 (IC-95%: 0,560 – 0,826);

Endotelina

0,157

-0,031

Oxído nítrico

0,110

-0,137

VCAM-1

0,175

-0,211

Z = 2,725 (p = 0,006); Valor del punto de corte: > 0,3; Sensibilidad: 68,0 (IC-95%: 46,5 – 85,1) y Especificidad: 72,0 (IC-95%: 50,6 – 87,9).

Leptina

-0,133

0,162

PCR

0,093

0,076

Endotelina

0,298

-0,042

Oxído nítrico

-0,210

-0,093

VCAM-1

-0,203

-0,153

Leptina

-0,494*

-0,245

PCR

0,075

0,424*

Endotelina

-0,012

0,102

Oxído nítrico

-0,499*

-0,380

VCAM-1

-0,113

0,167

Leptina

0,075

0,135

Grupos Sanos PCR

Gráfico 1. Curva ROC del VCAM-1, como indicador bioquímico de disfunción endotelial, en pacientes diabéticos tipo 2

Diabéticos

Hipertensos

(*) Correlación es significante al nivel de 0,05 (**) Correlación es significante al nivel de 0,01

En otro orden de ideas, a los fines de demostrar la utilidad de Endotelina, Oxido Nítrico, Leptina, Proteína C Reactiva y moléculas de adhesión endoteliales VCAM-1, como indicadores bioquímicos de disfunción endotelial, en sujetos diabéticos tipo 2 e hipertensos, se evidencian los resultados obtenidos de la aplicación de las curvas ROC, se seleccionaron las de mayor sensibilidad y especificidad. En este sentido, la Endotelina como indicador bioquímico de disfunción endotelial en pacientes diabéticos tipo 2, indica los siguientes resultados: Área bajo la curva: 0,706 (IC-95%: 0,560 – 0,826) Z = 2,737 (p = 0,006) Valor del punto de corte: > 3,47; Sensibilidad: 56,0 (IC95%: 34,9 – 75,6) y Especificidad: 80,0 (IC-95%: 59,3 – 93,2).

El Óxido Nítrico como indicador bioquímico de disfunción endotelial, en pacientes diabéticos tipo 2 arrojo los siguientes hallazgos: Área bajo la curva: 0,732 (IC-95%: 0,588 – 0,847)

El Gráfico 1, referido al VCAM-1, como indicador bioquímico de disfunción endotelial, en pacientes diabéticos tipo 2, permite evidenciar como resultados: Área bajo la curva: 0,986 (IC-95%: 0,904 – 1,000) Z = 46,114 (p = 0,001) Valor del punto de corte: > 356,6; Sensibilidad: 92,0 (IC95%: 74,0 – 99,0) y Especificidad: 96,0 (IC-95%: 79,6 – 99,9). Leptina como indicador bioquímico de disfunción endotelial, en pacientes diabéticos tipo 2, permite evidenciar como resultados: Área bajo la curva: 0,682 (IC-95%: 0,535 – 0,806) Z = 2,385 (p = 0,017) Valor del punto de corte: > 12,2; Sensibilidad: 44,0 (IC95%: 24,4 – 65,1) y Especificidad: 88,0 (IC-95%: 68,8 – 97.

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Diabetes Internacional. Volumen IV. Nº 1. Año 2012

La Endotelina como indicador bioquímico de disfunción endotelial en pacientes hipertensos, permite visualizar los siguientes resultados:

Por su parte, la leptina como indicador bioquímico de disfunción endotelial en pacientes hipertensos, destaca como resultados, los siguientes datos:

Área bajo la curva: 0,873 (IC-95%: 0,748 – 0,950)

Área bajo la curva: 0,723 (IC-95%: 0,579 – 0,840)

Z = 7,813 (p = 0,001)

Z = 2,909 (p = 0,004); Valor del punto de corte: > 12,23; Sensibilidad: 64,0 (IC-95%: 42,5 – 82,0) y Especificidad: 88,0 (IC-95%: 68,8 – 97,5).

Valor del punto de corte: > 3,96; Sensibilidad: 64,0 (IC95%: 42,5 – 82,0) y Especificidad: 96,0 (IC-95%: 79,6 – 99,9).

Gráfico 3. Curva ROC de VCAM-1 como indicador bioquímico de disfunción endotelial en pacientes hipertensos.

Gráfico 2. Curva ROC del Óxido Nítrico como indicador bioquímico de disfunción endotelial en pacientes hipertensos.

Finalmente, en el Gráfico 3, inherente al VCAM-1 como indicador bioquímico de disfunción endotelial en pacientes hipertensos, se da evidencias de los siguientes resultados: Area bajo la curva: 0,996 (IC-95%: 0,921 – 1,000) Z = 114,802 (p = 0,001); Valor del punto de corte: > 340,62; Sensibilidad: 100,0 (IC-95%: 86,3 – 100,0) y Especificidad: 92,0 (IC-95%: 74,0 – 99,9).

Z = 6,332 (p = 0,001); Valor del punto de corte: > 22,04; Sensibilidad: 88,0 (IC-95%: 68,8 – 97,5) y Especificidad: 88,0 (IC-95%: 68,8 – 97,5). La PCR como indicador bioquímico de disfunción endotelial en pacientes hipertensos, destacan como resultados, los siguientes: Área bajo la curva: 0,612 (IC-95%: 0,463 – 0,748) Z = 1,375 (p = 0,169); Valor del punto de corte: > 0,4; Sensibilidad: 41,7 (IC-95%: 22,1 – 63,4) y Especificidad: 88,0 (IC-95%: 68,8 – 97,5)

Discusión

Internacional

Área bajo la curva: 0,869 (IC-95%: 0,743 – 0,948)

Diabetes

En este mismo orden de ideas, el Óxido Nítrico como indicador bioquímico de disfunción endotelial en pacientes hipertensos, permite corroborar los siguientes resultados:

Bajo condiciones fisiológicas debe existir un equilibrio entre factores vasodilatadores secretados por el endotelio vascular y factores vasoconstrictores; ambos son necesarios para lograr un adecuado control de la resistencia vascular y el gasto cardíaco. Cuando se altera el delicado balance entre estos 2 grupos de sustancias se establece el estado hipertensivo. En armonía con estos planteamientos, Mendoza et al, 200931 en su estudio sobre niveles séricos de óxido nítri-

co en pacientes con crisis hipertensiva, encontraron niveles significativamente bajos de ON en pacientes hipertensos con respecto a sus controles, lo que confirma lo establecido en reportes anteriores sobre la participación del ON en la fisiopatología de esta enfermedad. Igualmente, se demostró una correlación negativa significante entre las concentraciones de ON y los valores de PA, hecho que ratifica la intervención de este factor en la regulación del tono vascular; estos datos coinciden con los resultados de la presente investigación, lo cual demuestra que efectivamente la concentración de oxido nítrico es menor en los sujetos hipertensos al contrastarlos con los sujetos controles, iguales diferencias se observan en sujetos diabéticos tipo 2. Si consideramos que en la hipertensión esencial y en la diabetes tipo 2, existe un estado inflamatorio permanente en él endotelio, y esta inflamación condiciona disfunción endotelial, es lógico postular, entonces que las concentraciones disminuidas ya referidas de oxido nítrico son las consecuencia del precitado estado proinflamatorio. Todavía existe controversia en cuanto a la utilidad clínica del ON, incluso se han establecido diferencias entre la concentración de niveles de nitrato (NO3-) y nitrito (NO2). Estos componentes juntos contribuyen a la medición del ON, (NOx), y se ha demostrado que los niveles de nitrito son los principales indicadores de la funcionalidad de la sintetasa endotelial de óxido nítrico, no así los de nitrato (Lauer et al, 2001)32. Para profundizar, el valor de este hallazgo en nuestra data, sería necesario, además de establecer el tipo de ON predominante, determinar la cantidad de especies reactivas de oxígeno presentes, puesto que estas últimas son determinantes en la efectividad del ON plasmático (Heitzer et al, 2001)33. Además, evidencias recientes muestran que los niveles de oxido nítrico difieren si son tomados de arterias o de venas, encontrándose niveles más bajos en los últimos (Cicinelli et al, 1999)34. Con relación a la concentración de endotelina en pacientes diabéticos tipo 2 e hipertensos fue significativamente mayor que en pacientes sanos. Estos hallazgos coinciden con los reportados por Gómez y Huerfano 200935, quienes concluyeron que la endotelina no presentó modificación alguna en sus niveles séricos en pacientes con Síndrome Metabólico tanto sin como con HTA. En conclusión, la alteración funcional de la Endotelina durante el proceso de disfunción endotelial contribuye a la patogenia de la hipertensión arterial por diferentes mecanismos vasoconstrictores, como por su capacidad para inducir hipertrofia de la musculatura lisa.

Los niveles plasmáticos de ET-1, han sido correlacionados con la severidad de algunos estados patológicos, tales como: insuficiencia cardíaca congestiva, que podría tener algún valor pronóstico. La vida media plasmática es de 4 a 7 minutos y se degrada en un 80 a 90 % en el primer pasaje por los pulmones y riñones36. ET-1 tiene un poderoso efecto vasoconstrictor, además de acciones

antinatriuréticas y mitogénicas, ejerciendo estos efectos biológicos a través de la activación de receptores específicos. Tanto por su poder vasoconstrictor como por su capacidad para inducir hipertrofia, podría participar en la patogénesis de la elevación de la presión arterial y/o en el mantenimiento de la misma como se postula en modelos animales experimentales y en hipertensión esencial en humanos. El ON, la prostaciclina, el péptido atrial natriurético y la ET-3, entre otros, inhiben la producción de la ET-1. La ET-1, tendría un rol en el mantenimiento del tono basal vasomotor, principalmente por la estimulación de los ET-A de las CML, aunque la estimulación de los ET-B de las CML de las arterias coronarias también suelen inducir vasoconstricción. La ET-1 está presente en cantidades apreciables en la circulación de individuos en condiciones normales y diferentes publicaciones han comunicado encontrar niveles plasmáticos muy pobremente aumentados e incluso normales, en diferentes modelos de hipertensión (animales) y en HTA en humanos. La explicación estaría dada si entendemos a la ET-1 como una hormona de acción fundamentalmente paracrina más que endocrina, ya que la mayor parte de la secreción se libera hacia las CML subyacentes en la pared vascular; de manera que las concentraciones encontradas en la circulación serían el sobrellenado del sistema y pueden no reflejar la producción vascular en la HTA11. Con respecto a la Molécula de adhesión endotelial VCAM-1, en 1993, Bevilacqua et al37, demostraron que la adhesión de los leucocitos circulantes al endotelio vascular es el paso fundamental para su extravasación durante la inflamación; este proceso está mediado por la molécula de adhesión E-selectina.que incluye VCAM-1. La molécula de adhesión endotelial puede desprenderse de la superficie celular a la circulación y sus valores solubles pueden reflejar su expresión sobre la superficie endotelial. Los hallazgos obtenidos evidencian valores significativamente elevados de VCAM-1 en los pacientes diabéticos e hipertensos al contrastarlos con los pacientes sanos. Estos resultados concuerdan con los reportes de Lares y Col. 200628. Los resultados de VCAM-1 en la población normal oscilan entre 261,40 a 670,80 ng/dL y en los diabéticos tipo 2, entre 428,92 a 1795,30ng/dL, encontrándose significativamente (p < 0,05), más elevado en los pacientes diabéticos. El análisis de esta molécula permitirá evaluar de una manera rápida y sencilla la presencia de un proceso inflamatorio subclínico, pudiendo convertirse en un marcador del riesgo cardiovascular; y, también como parámetro de interés clínico en el seguimiento del paciente de riesgo moderado que se somete a cambios en su forma de vida. Por otro lado, algunos estudios han revelado que la PCR puede ser también un indicador de enfermedad cardiovascular en población aparentemente sana38. Sin embargo, la concentración de PCR en sangre es normalmente tan baja que se requiere una técnica especialmente sen-

Al contrastar los indicadores endoteliales con presión arterial diastólica, solo VCAM-1 correlacionó de manera inversa y significativa, en el grupo sanos en condiciones basales. Por otra parte, al minuto 0, todas las correlaciones fueron inversas y significativas, la PCR en el grupo sanos (r =0,523; p<0,05); la Leptina en el grupo diabéticos (r = -0,494; p<0,05) y el ON en el grupo hipertensos (r =-0,499; p<0,05). Al minuto 30, la PCR tuvo correlación significativa con la PAM en el grupo hipertensos (r =0,424; p<0,05). Lo cual se apoya con los resultados obtenidos en el estudio de Fouillioux et al, 201040; donde se probó el ON, la PCR y la leptina como indicadores bioquímicos de disfunción endotelial en una población de pacientes hipertensos y diabéticos, frente a un indicador indirecto de disfunción endotelial como lo fue la Prueba Presora por Frío (PPF). Cabe destacar que en esta temática se ha propuesto una gran variedad de marcadores plasmáticos41, a saber: moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina), endotelina, PCR-us, inhibidor del activador del plasminógeno tisular, dimetil arginina asimétrica (ADMA), factor de Von Willebrand y, más recientemente, células progenitoras endoteliales. Las moléculas de adhesión y la endotelina no pueden ser medidas por la mayoría de laboratorios de análisis clínicos y sus concentraciones plasmáticas pueden no representar fiablemente los niveles tisulares de estas moléculas, que son los que realmente ejercen la acción. Por otro lado, se ha concluido42 que la PCR a niveles elevados tiene valor predictivo de eventos cardiovasculares y guarda correlación con la función endotelial (a mayor PCR, menor vasodilatación endotelio-dependiente). Sus principales limitaciones son la interferencia con otros

procesos inflamatorios y la no disponibilidad de la técnica ultrasensible en buena parte de laboratorios de análisis clínicos. Investigadores en el área como López-Jaramillo y col, 200743, señalan que la inflamación crónica está involucrada en la génesis de la HTA y que los niveles de PCR aumentados son un factor de riesgo independiente para el desarrollo de HTA esencial. Estudios posteriores44 han demostrado que niveles de PCR medidos en sangre periférica mayores a 3.5 mg/L se asocian con cifras tensionales sistólicas de alrededor de 140 mmHg y diastólicas de 90 mmHg. También se estableció claramente que los niveles de otros marcadores inflamatorios están aumentados en pacientes con HTA. Por otro lado, esta citoquina pro inflamatoria induce expresión de la metaloproteinasa 2 en células endoteliales, situación que perpetua la DE62c. La presencia de marcadores inflamatorios aumentados ocasiona una disminución en la expresión de la eNOS, lo que predispone a un incremento en la resistencia vascular periférica e hipertensión. La hipótesis de la respuesta biológica excesiva a la agresión mecánica de las fuerzas de rozamiento, sobre la base de un endotelio «sensible», ha sido propugnada para explicar la cascada de acontecimientos adversos que desencadenan y mantienen el proceso aterotrombótico, tanto en el envejecimiento como en la hipertensión arterial, así como en la DM evolucionada42. El componente inflamatorio tiene habitualmente un doble origen: uno de ellos es vascular y el otro, extravascular. En el primer caso, los estímulos de carácter mecánico, como las fuerzas de rozamiento y el estrés parietal, junto con la oxidación de las lipoproteínas y la acumulación de radicales libres, activan y mantienen el proceso, mientras que otros componentes extravasculares, como las citocinas proinflamatorias y mensajeras (interleucina [IL] 6, factor de necrosis tumoral alfa, factor beta transformante de fibroblastos y MCP-1), junto con la acción de la angiotensina II, son clave para entender el proceso. El conjunto de todos estos agentes estimulantes promueve la expresión endotelial para la secreción de otras citocinas inflamatorias (IL- 6) y otras moléculas de adhesión como las integrinas (ICAM, VCAM) y las selectinas que, a través de la estimulación hepática, facilitan la secreción de sustancias reactantes de fase aguda, como el amiloide sérico A, el fibrinógeno y la proteína C reactiva. El conjunto de todos estos fenómenos incrementa la disfunción endotelial y aumenta la permeabilidad para elementos celulares, como leucocitos, linfocitos T y células espumosas, que inicialmente se instalan en la subíntima para más adelante promover la proliferación de células musculares lisas en capas arteriales más internas. En fases posteriores, la oxidación de las LDL, en particular las partículas pequeñas y densas de gran actividad aterogénica, la síntesis exagerada de matriz extracelular, la diferenciación macrofágica, la proliferación de células espumosas y los depósitos cálcicos configurarán la placa de ateroma, en cuyo núcleo crecen de manera desordenada microneovasos de paredes friables proclives al estallido.

Internacional

sible para medirla, esta prueba se llama PCR ultra sensible o PCR-us. La determinación de PCR-us se utiliza para predecir el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular en personas sanas, cuando la concentración de PCR-us se sitúa en el límite superior de la normalidad se considera que el riesgo de sufrir infarto de miocardio es de 1,5 a 4 veces mayor que en quienes la tienen en el límite inferior39. En la presente investigación, los valores de PCR-us fueron significativamente más altos en pacientes diabéticos e hipertensos que en el grupo de pacientes sanos, lo cual es una clara evidencia de disfunción y activación endotelial, que se traduce en un incremento del riesgo clínico de enfermedad cardiovascular en pacientes hipertensos y diabéticos, concordando con la literatura al respecto30. Otros hallazgos significativos resultaron al relacionar indicadores endoteliales (Óxido Nítrico, Endotelina, moléculas de adhesión endoteliales VCAM-1, Leptina y Proteína C Reactiva) con variables hemodinámicas no invasivas (PAS, PAD, PAM y FC) en sujetos diabéticos tipo 2 e hipertensos no presentan ninguna correlación con los valores de presión arterial sistólica en condiciones basales; por otra parte, la Leptina, en condiciones basales, presenta tendencia a correlacionar negativamente (r = -0,517; p<0,01) con la presión arterial sistólica.

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Diabetes

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Ante el propósito de demostrar la utilidad de Óxido Nítrico, Endotelina, moléculas de adhesión endoteliales VCAM-1 y Proteína C Reactiva como indicadores bioquímicos de disfunción endotelial, en sujetos diabéticos tipo 2 e hipertensos, cabe aseverar que la utilidad de una prueba diagnóstica estará determinada por la percepción de su importancia que le asignen los usuarios. Con base en esta premisa, se determinó la sensibilidad, especificidad de los marcadores de disfunción endotelial en la población objeto de estudio. Una prueba es sensible y especifica si es capaz de identificar a todos los que están enfermos como tales y a todos los sanos como tales. Es difícil tener una prueba muy sensible y a la vez muy específica, hay que tener información sobre los dos aspectos. Despierta un gran interés disponer de una técnica no invasiva que nos permita conocer el estado del endotelio vascular periférico y relacionarlo con la presencia de enfermedad, además de servir de instrumento para el seguimiento de los pacientes con esta enfermedad, aportando datos sobre su progresión y reversibilidad tras las adecuadas intervenciones terapéuticas. La pregunta en la actualidad es si realmente esta técnica tiene algún tipo de utilidad práctica y, de ser así, en qué tipo de pacientes debería ser utilizada. Con respecto a la utilidad de esta técnica, en el momento actual, no se sabe con certeza si la presencia de DE aporta información adicional a aquella que ahora podemos obtener con otros métodos, particularmente en relación con el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con enfermedad arterial y/o diabetes. Tampoco existe suficiente evidencia científica sobre el efecto a largo plazo de intervenciones terapéuticas que mejoran la DE. En efecto, no conocemos si una mejoría de la DE, per se, se traduce necesariamente en un beneficio en la evolución clínica del enfermo. En el estudio de Fouillioux et al, 201040, se demostró que existe una relación importante entre los marcadores bioquímicos y hemodinámicos para los grupos de pacientes estudiados. Se hallaron relaciones de concordancia entre el ON y la leptina, como indicadores de disfunción endotelial independientemente de factores como el IMC o la patología preexistente, con una alta especificidad pero con una pobre sensibilidad. La clinimetría practicada, es decir, los valores de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, negativo y prevalencia de leptina versus PPF, no evidenciaron correlación trascendente entre ambos, razón por la cual disminuye la aplicabilidad clínica de la precitada asociación. Iguales resultados informaron al evaluar la relación de PCR y de ON al contrastarlo con la PPF (prueba de disfunción endotelial).

No obstante lo anterior, al evaluar la Sensibilidad: 56,0 (IC95%: 34,9 – 75,6) y Especificidad: 80,0 (IC-95%: 59,3 – 93,2) de la endotelina como indicador de disfunción endotelial en pacientes diabéticos tipo 2, se observa una especificidad aceptable. Entendida la especificidad de una prueba como la probabilidad de obtener un resultado negativo

cuando el individuo no tiene la enfermedad; es decir, mide su capacidad para descartar la enfermedad cuando ésta no está presente, se puede afirmar que la misma resulta altamente orientadora como indicador de DE en pacientes diabéticos tipo 2. Hallazgos similares se obtuvieron al analizar la leptina, la cual arrojó una Sensibilidad: 44,0 (IC95%: 24,4 – 65,1) y Especificidad: 88,0 (IC-95%: 68,8 – 97,5); para el Óxido Nítrico resultó una Sensibilidad: 68,0 (IC-95%: 46,5 – 85,1) y Especificidad: 84,0 (IC-95%: 63,9 – 95,5); en el caso de Proteina C reactiva (PCR) Sensibilidad: 68,0 (IC95%: 46,5 – 85,1) y Especificidad: 72,0 (IC-95%: 50,6 – 87,9); Finalmente el VCAM-1 en pacientes diabéticos reportó una Sensibilidad: 92,0 (IC-95%: 74,0 – 99,0) y Especificidad: 96,0 (IC-95%: 79,6 – 99,9). Estos hallazgos permiten postular al VCAM-1 como la prueba más sensible y específica para evaluar pacientes diabéticos tipo 2 con DE, en concordancia con los hallazgos reportados en el estudio WHI3. Al evaluar la Sensibilidad 64,0 (IC-95%: 42,5 – 82,0) y Especificidad: 96,0 (IC-95%: 79,6 – 99,9) de la endotelina como indicador de disfunción endotelial en pacientes hipertensos; se observa una alta especificidad como indicador de DE. Hallazgos similares se obtuvieron al analizar la leptina, la cual obtuvo una Sensibilidad: 64,0 (IC-95%: 42,5 – 82,0) y Especificidad: 88,0 (IC-95%: 68,8 – 97,5); por su parte, el Óxido Nítrico arrojó una Sensibilidad: 88,0 (IC-95%: 68,8 – 97,5) y Especificidad: 88,0 (IC-95%: 68,8 – 97,5) ; la Proteína C reactiva (PCR) Sensibilidad: 41,7 (IC-95%: 22,1 – 63,4) Especificidad: 88,0 (IC-95%: 68,8 – 97,5) ; Finalmente, el VCAM-1 en pacientes hipertensos evidenció como resultados, una Sensibilidad: 100,0 (IC-95%: 86,3 – 100,0) y Especificidad: 92,0 (IC-95%: 74,0 – 99,9). Estos hallazgos permiten postular al VCAM- 1 como la prueba más sensible y específica para evaluar pacientes hipertensos con DE.

Conclusiones 1-. Óxido Nítrico, Endotelina, VCAM-1 y PCR no presentan ninguna correlación con los valores de presión arterial sistólica en condiciones basales. 2-. Al contrastar los indicadores endoteliales con presión arterial diastólica sólo VCAM-1, correlacionó de manera inversa y significativa, en el grupo sanos en condiciones basales, 3-. La variable hemodinámica no invasiva que mejor correlaciona con hormonas endoteliales es la PAM; las correlaciones fueron inversas y significativas en el caso de la PCR en el grupo sanos; la Leptina, en el grupo diabéticos tipo 2 y el Óxido Nítrico en el grupo hipertensos. 4-. El VCAM-1 en pacientes diabéticos tipo 2 posee una excelente Sensibilidad: 92,0 (IC-95%: 74,0 – 99,0) y Especificidad: 96,0 (IC-95%: 79,6 – 99,9). Estos hallazgos permiten postular al VCAM- 1 como la prueba más sensi-

Diabetes Internacional. Volumen IV. Nº 1. Año 2012

ble y específica para evaluar pacientes diabéticos tipo 2 con Disfunción Endotelial (DE).

The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA 2003; 289:2560-2572.

5-. El VCAM-1 en pacientes hipertensos posee excelente Sensibilidad: 100,0 (IC-95%: 86,3 – 100,0) y Especificidad: 92,0 (IC-95%: 74,0 – 99,9). Estos hallazgos permiten postular al VCAM- 1 como la prueba más sensible y específica para evaluar pacientes hipertensos con DE.

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6-. La alteración funcional de la Endotelina y Óxido Nítrico durante el proceso de disfunción endotelial contribuye a la patogenia de la hipertensión arterial por diferentes mecanismos vasoconstrictores, como por su capacidad para inducir hipertrofia de la musculatura lisa.

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Angiotensina II y PCR en pacientes con síndrome metabólico e hipertensión Angiotensin II and PCR, in patients who are suffering of metabolic syndrome and hypertension Huerfano, Tanit1; Gómez Ender2; +Vecchionacce, Hugo3; Lares Mary4; Contreras Freddy5 Médico Endocrinólogo Adjunto del Servicio de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas del Hospital Militar “Dr. Carlos Arvelo” y Profesor del postgrado de Endocrinología del Hospital Militar avalado por UCV 2 Médico Endocrinólogo del Hospital-IVSS-Cardón y Profesor de la Universidad Nacional, Experimental Francisco Miranda. 3 Médico Endocrinólogo Adjunto del Servicio de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas del Hospital Militar “Dr. Carlos Arvelo” y Profesor del postgrado de Endocrinología del Hospital Militar avalado por UCV 4 Mary Lares, Biólogo del Laboratorio de Investigaciones de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas del Hospital Militar “Dr. Carlos Arvelo” y Profesor de la Facultad de Medicina. UCV. 5 Freddy Contreras, Médico Internista, Profesor de Fisiopatología FM/UCV- Caracas-Venezuela. 1

Recibido: 13/01/2012

Aceptado: 21/03/2012

Resumen

Dr. Reaven has suggested that insulin resistance (IR) is playing a central role in the development of diabetes type 2, hypertension and cardiovascular arterial disease. The goal of the study was to determine the serum levels of Angiotensin II and PCR, in patients whom suffering of Metabolic Syndrome and hypertension. The population is conformed up to 30 patients. 15 controls and 15 whom are suffering metabolic syndrome and hypertension, which

Palabra clave: Síndrome Metabólico, Hipertensión, Angiotensina II, y PCR

were attended in the consult at the Department of Endocrinology and metabolic diseases of the military Hospital “Dr. Carlos Arvelo” between April-May 2009., It was determined, in each one of the patients: blood glucose, creatinine, uric, acid total cholesterol, HDL cholesterol, cholesterol LDL, triglycerides. It was also determined on them the protein C-reactive by using the enzymatic-colorimetric method with the commercial kit of Roche Diag-

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Abstract

para la estimación de la sensibilidad insulínica, se determino por modelo matemático por el Homeostasis Model Assessment (HOMA). Se aplico la prueba “t” de Student para muestras evaluadas, utilizando el programa informático SPSS® versión 2009. Se evidenció un incremento significativamente estadístico (p<0,05) de los valores de Angiotensina II y PCR en los pacientes con Síndrome Metabólico, con hipertensión, en comparación con los sujetos controles. En los sujetos con síndrome metabólico se demostró un incremento de la Angiotensina II a medida que se aumenta la presión arterial sistólica, signo este de disfunción endotelial y por ende contribuye a elevar el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Diabetes

El Dr. Reaven sugirió que la resistencia insulínica desempeñaba un papel central en el desarrollo de diabetes tipo 2, hipertensión y enfermedad arterial cardiovascular; por tal motivo el objetivo de este estudio fue determinar niveles séricos de Angiotensina II y PCR, en pacientes con Síndrome Metabólico e hipertensión. La población corresponde a 30 pacientes 15 controles y 15 con Síndrome Metabólico e hipertensión, que consultan al Departamento de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas del Hospital Militar “Dr. Carlos Arvelo” entre Abril-Mayo del 2009. A todos los pacientes se les determino: glicemia, creatinina, acido úrico, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicéridos y Proteína C reactiva por método enzimático colorimétrico, kit comercial Roche Diagnostic C.A e Insulina por métodos de quimioluminiscencia de Roche Diagnostic C.A, Angiotensina II por kit de SPI Bio,

nostic C.A, and insulin using of chemiluminescence from Roche Diagnostic C.A, Angiotensin II with the kit SPI from Bio for the estimation of insulin sensitivity, determined by mathematical by Homeostasis Model Assessment (HOMA) model. The data was analyzed by applying the Student’s t- test, using the computer program SPSS® version 2009. There was observed a significant statistical increase (p < 0.05) value of angiotensin II and CRP in patients who are suffering metabolic syndrome and hypertension as compared with patients used as control. Patients with metabolic syndrome have showed an increase of angiotensin II, as a function of the systolic blood pressure increment. This is a sign of endothelial dysfunction, and thus contributes to increase the risk of cardiovascular disease.

Según el informe del Panel de tratamiento para adultos III del Programa Nacional para la Educación sobre el Colesterol (National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III, NCEP-ATP III), patrocinado por el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (National Heart, Lung, and Blood Institute), el conjunto de factores de riesgo del síndrome metabólico incluye 4,5:

Key word: Metabolic syndrome, hypertension, Angiotensin II, and PCR

3- Resistencia a la insulina: trastorno en el que la obesidad o el sobrepeso impiden a las células responder debidamente ante la insulina. El cuerpo libera más insulina para ayudar a que la glucosa penetre en las células antes que aumente el nivel de glicemia.

Introducción El síndrome metabólico (SM), también conocido como síndrome plurimetabólico, síndrome de resistencia a la insulina o síndrome X, es una entidad clínica controvertida que aparece, con amplias variaciones fenotípicas, en personas con una predisposición endógena, determinada genéticamente y condicionada por factores ambientales (1)(3). Clínicamente la resistencia a la insulina (RI) se define como la incompetencia de una determinada concentración de insulina para conseguir el control de la glicemia. Es una anormalidad celular compleja que implica fundamentalmente al tejido adiposo, hígado y músculo esquelético. Además de la susceptibilidad genética, precisa de la presencia de otros factores ambientales1,2. El Dr. Gerald Reaven sugirió que la resistencia a la insulina desempeñaba un papel central en el desarrollo de la diabetes tipo 2, la hipertensión y la enfermedad arterial cardiovascular. Reaven llamó a este conjunto de anormalidades “Síndrome X” 3.

Los factores de riesgo más estrechamente asociados con el síndrome metabólico incluyen4: Edad: la incidencia del síndrome metabólico aumenta con la edad, origen étnico: los afroamericanos y los americanos mexicanos son más propensos a desarrollarlo. Las mujeres afroamericanas son alrededor de un 60% más propensa que los hombres afroamericanos a desarrollar el síndrome, indice de masa corporal (IMC) superior a 25 Kg/m2; el IMC se calcula como una medida de la grasa corporal en comparación con la altura y el peso, antecedentes familiares o personales de diabetes: aquellas personas que tuvieron diabetes gestacional o que tienen un familiar con diabetes tipo 2, están expuestas a un riesgo más elevado de síndrome metabólico, tabaquismo, hábitos alcohólicos acentuados, estrés, estado posmenopáusico, dietas ricas en grasas, estilo de vida sedentario.

1- Obesidad abdominal, caracterizada por una medición del diámetro de la cintura mayor de 80 cm para las mujeres y mayor de 90 cm para los hombres. 2- Presión arterial mayor ó igual a 130/85 mm/Hg. La presión arterial alta está estrechamente asociada con obesidad y a resistencia a la insulina.

4- Valores elevados de triglicéridos, más de 150 mg/dl. 5- Valores bajos de colesterol HDL, menos de 40 mg/dl en hombres y menos de 50 mg/dl en mujeres. 6- Estado pro inflamatorio: trastorno caracterizado por aumento de la proteína C reactiva. 7- Estado pro trombótico: trastorno caracterizado por factores de coagulación sanguínea elevados. Criterios diagnósticos de Síndrome Metabólico, según la IDF* Circunferencia de cintura ≥ de 90 cm para hombres y ≥ 80 cm para mujeres; en población latinoamericana (+ 2 de los siguientes componentes)5: Triglicéridos > 150 mg/ dl o en tratamiento HDL < 40 mg/ dl en hombres y < 50 mg/ dl en mujer (o en tratamiento) PA ≥ 130/ 85 mmHg o en tratamiento Glicemia en ayunas > 100 mg/ dl (en ese caso se sugiere la realización de 2 horas post-carga de 75 gr de glucosa) o diagnóstico previo de DM. Se ha señalado que existe una combinación entre anormalidades en el metabolismo de la glucosa, los lípidos y un incremento en la activación del sistema renina angiotensina como mediador e inductor de disfunción endotelial. Estudios clínicos y farmacológicos han demostrado el papel de la Angiotensina II en promover resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 6,7. El deterioro de las acciones de la insulina en el sistema cardiovascular es un factor determinante en el desarrollo de hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular y desordenes metabó-

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licos como obesidad, diabetes y síndrome metabólico. El bloqueo de la enzima convertidora de Angiotensina II en pacientes hipertensos mejora el metabolismo de la glucosa y protege contra el desarrollo de diabetes tipo 2, ya que aumenta el flujo sanguíneo a través de la microcirculación al tejido adiposo y músculo esquelético y también actúa mejorando la sensibilidad celular a la insulina al interferir con las acciones moleculares de la Angiotensina II 7.

sexo femenino que cumplan criterios para síndrome metabólico (IDF 2005) incluyendo hipertensión arterial y pacientes sin síndrome metabólico ni HTA.

La Angiotensina II produce estrés oxidativo e induce elevación del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), afecta al receptor de insulina, los transportadores de insulina 4 (GLUT4), así como también participa en la activación y disfunción del endotelio, por lo que aumenta la expresión de moléculas 1 de adhesión intercelular (ICAM-1) y sustancias 1 vasoconstrictoras como Endotelina 1, todos los anteriores mecanismos implicados en el daño endotelial y en la aterosclerosis1,8.

Análisis bioquímicos La determinación de estudios paraclínicos se realizo de la siguiente forma para los 2 grupos de estudios: se tomó de sangre de la vena ante cubital en ayunas de 14 horas y las muestras fueron centrifugadas 2500 r.p.m. por 20 minutos, y separadas para determinar Colesterol, Triglicéridos, HDL, LDL-colesterol, PCR, glicemia, insulina, ácido úrico y creatinina. Se separo suero y plasma, se congeló a – 70C para el posterior análisis de PCR y Angiotensina II.

Métodos Se trata de un trabajo transversal descriptivo donde se seleccionó una muestra de 30 pacientes a través del azar simple, mayores de edad y ambos sexos, con criterio diagnóstico de síndrome metabólico según la federación internacional de diabetes (IDF) 2005. La población corresponde a los pacientes que consultan al Departamento de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas del Hospital Militar “Dr. Carlos Arvelo” entre Abril-Mayo del 2009 que se ajusto a los criterios de inclusión y exclusión, previo consentimiento informado. Dichos pacientes fueron agrupados en 2 grupos de la siguiente forma: Población: 30 sujetos adultos de ambos sexo 15 sujetos sin criterios de síndrome metabólico. 15 sujetos con criterios para síndrome metabólico incluyendo hipertensión arterial. Criterios de Inclusión: Pacientes de sexo masculino y de

Los métodos de laboratorio utilizados fueron los siguientes: glicemia, creatinina, acido úrico, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL, triglicéridos y Proteína C reactiva (PCR) método enzimático colorimétrico, kit comercial Roche diagnostic C.A, en un equipo Marca HITACHI 902 Automatic Analyzer. Insulina por métodos de quimioluminiscencia ELISA de Roche Diagnostic C.A, en un equipo Marca Elecsys 2010. Angiotensina II por Elisa Kit SPI Bio fue medida en un equipo Marca Elx 800 Universal Microplate Reader Biotek Instruments, INC. Para la estimación de la sensibilidad insulínica, se utilizó p el Homeostasis ModelAssessment (HOMA); HOMA-R = (Insulina basal (mU/ml) x glucosa basal (mg/dl)/ 4059,10. Técnicas de procesamiento y análisis de datos Se procedió para la medición de la prensión arterial (PA) con esfingomanómetro de mercurio con manguito de 48 x 14 cm, con paciente sentado de la siguiente forma: El ambiente fue de 22°C; vejiga vacía; no haber fumado ni ingerido café previo a la toma de PA por lo menos una hora previa; reposo por 10 minutos previo a la toma de PA.

Diabetes

Dado que el síndrome metabólico aumenta el riesgo de desarrollar problemas crónicos más graves, como enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2, es importante controlar y evaluar algunos indicadores precoces como Angiotensina II y PCR en pacientes con síndrome metabólico y así establecer el riesgo cardiovascular en esta población, se plantean las siguientes interrogantes ¿Cuál es la importancia de Angiotensina II y PCR, como indicadores de riesgo en pacienets con Síndrome metabólico e hipertensión arterial?. Estas interrogantes dieron origen al objetivo que se señala a continuación: 1 Determinar valores séricos de Angiotensina II y PCR en pacientes con Síndrome Metabólico e Hipertensión arterial.

Criterios de Exclusión: Pacientes con tratamiento antihipertensivo; pacientes con insuficiencia cardiaca, enfermedad renal establecida, infarto al miocardio, enfermedad cerebro vascular, hipertensión pulmonar, preeclampsia y asma bronquial.

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Se realizo medición en el brazo izquierdo en los pacientes diestros y viceversa, a la altura del corazón, apoyándolo en una mesa, se colocó el manguito alrededor del brazo desnudo, entre el hombro y el codo a 2 veces del pliegue del brazo. Se identificó y palpo el latido del “pulso braquial”. Sobre este latido, se apoyo la campana del estetoscopio. Se repitió el procedimiento en el brazo opuesto para corroborar que los registros fueron lo más simétricos en ambos brazos. Se realizó la medición de la cintura abdominal (CA) de la siguiente manera: La medición de la CA se realizo alrededor del paciente parado, con el torso desnudo, sin calzado, con los talones juntos y los brazos colgando en espiración completa. La cinta de medición fue de un material no extensible, colocada perpendicular al eje lon-

gitudinal del cuerpo y horizontal al piso. Se tomo como referencia anatómica para la medición una línea imaginaria en el punto medio entre el reborde costal y la cresta ilíaca antero superior derecha. La medición se realizo 3 veces por el mismo observador. Tratamiento estadístico El análisis estadístico consistió en calcular pruebas descriptivas (media, desviación estándar, frecuencias y porcentajes) de las variables clínicas y bioquímicas. Para comprobar si las variables siguen o no una distribución normal se aplico las prueba no paramétrica Kolmogorov-Smirnoff para medir normalidad. En el caso de las variables que con distribución normal se aplico la prueba “t” de Student para muestras pareada. Dicho análisis será realizado utilizando el programa informático SPSS® versión 2009.

Resultados Tabla 1. Características generales de los grupos control con Síndrome metabólico e hipertensos. SINDROME CARACTERÍSTICAS CONTROL METABOLICO E GENERALES n = 15 HIPERTENSOS n = 15 Edad

32,13 ± 9,03

40,17 ± 9,18

M=3 F = 12

M=6 F=9

C. Abdominal (mts)

79,56 ± 9,19

106,53 ± 9,19*

Glicemia (mg/dL)

84,47 ± 9,24

103,50 ± 39,75*

Insulina( )

8,00 ± 3,51

16,58 ± 12,60 *

HOMA

1,56 ± 0,78

5,09 ± 4,34

174,53 ± 41,43

198,40 ± 57,44

Sexo M = Masculino F = Femenino

Colesterol Total (mg/dL) Triglicéridos(mg/dL)

84,87 ± 26,17 229,20 ± 191,07*

Colesterol - HDL (mg/dL)

57,80 ± 10,44

48,00 ± 13,49*

Colesterol - LDL (mg/dL)

99,60 ± 36,30

104,60 ± 26,26

Acido Urico (mg/dL)

4,11 ± 1,05

6,27 ± 1,34*

Angiotensina II (pg/ml).

4,39 ± 0,69

6,70 ± 2,62*

Proteina C Reactiva (ng/mL).

0,15 ± 0,11

0,37 ± 0,22*

Presión Arterial Sistólica (mmHg)

111,00 ± 9,67 139,00 ± 17,13*

Presión Arterial Diastólica (mmHg)

72,00 ± 9,76

93,33 ± 15,72*

Los resultados están expresados como la media ± desviación estándar. Existe diferencia significativa entre ambos grupos con p < 0,05*

Discusión La Angiotensina II, se relaciona con cambios metabólicos, vasculares e inflamatorios, que se observan frecuentemente en pacientes con factores de riesgo para enfermedad cardiovascular como es el caso de los individuos con Síndrome Metabólico. Wei, et al11 en modelo experimentales de ratas monogénicas (Ren 2) en la cual se combina resistencia insulínica e hipertensión, observó que la elevación crónica de Angiotensina en los tejidos, promueve aumento de especies reactivas de oxigeno por activación de NADPH oxidasa, vía receptor de Angiotensina I, conduciendo a inflamación vascular, resistencia insulínica, disminución de oxido nítrico, apoptosis y remodelado celular(4,5,8,11,12). Asimismo, la angiotensina-II estimula la fibrosis tisular mediante la activación de monocitos-macrófagos (inflamación y fagocitosis de las lipoproteínas de baja densidad [LDL] oxidadas), aumenta los valores del factor de crecimiento de transformación-β(TGF-β), estimula la síntesis de matriz proteínica (colágeno tipo IV, laminina y fibronectina) y disminuye su degradación13. En el estudio los investigadores observaron como en pacientes con síndrome metabólico e hipertensión existe un incremento significativamente estadístico de los valores de Angiotensina y PCR, comparado con sujetos controles (p<0,05) lo cual expresa disfunción y activación endotelial e incremento del riesgo cardiovascular característico de este tipo de paciente. Estos datos concuerdan con los resultados obtenidos por otros investigadores quienes han concluido14 que la PCR a niveles elevados tiene valor predictivo de eventos cardiovasculares y guarda correlación con la función endotelial (a mayor PCR, menor vasodilatación endotelio-dependiente). Estudios posteriores15 han demostrado que niveles de PCR medidos en sangre periférica mayores a 3.5 mg/L se asocian con cifras tensionales sistólicas de alrededor de 140 mmHg y diastólicas de 90 mmHg. El Síndrome Metabólico definido como un grupo de anormalidades clínicas y bioquímicas asociadas con la instalación y progresión de la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, determinada principalmente por un perfil lipídico aterogénico, caracterizado por hipertrigliceridemia, la cual incrementa y prolonga la vida media de las lipoproteínas VLDL, incrementando así las LDL pequeñas y densas, muy nocivas para el endotelio vascular por aumento de los procesos ateroescleróticos. Es indudable la relación existente entre las cifras de colesterol y la mortalidad por enfermedad cardiovascular, habiéndose descrito un aumento consistente del riesgo, particularmente cuando sobrepasa los 200 mg/dl, aunque ya a partir de de 180 mg/dl se comienza a observar el ascenso en la mortalidad y la magnitud en el incremento del riesgo (cerca de 4 veces) en la medida que aumente el 10% en las cifras del colesterol16.

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La exacerbación de estos elementos de riesgo en adición al efecto proaterogénico directo de las adipocitoquinas, aceleran los cambios ateroescleróticos que aumentan el riesgo de eventos coronarios tromboembólicos17,18 La disfunción del tejido adiposo visceral también conlleva a estados de resistencia insulínica, ocasionadas por diferentes péptidos circulantes (citocinas, TNF-alfa e Il-6) entre otros, que median actividad errática o disfunción de la expresión de la actividad de LPL ,originado una disminución de los elementos vasodilatadores del endotelio, ya que una de las acciones de la insulina tiene que ver con la activación de la oxido nítrico sintetasa endotelial, enzima importante en la producción de oxido nítrico8,19. Asimismo, cuando se relaciona HOMA con los marcadores (Angiotensina y PCR) se observo que los pacientes con síndrome metabólico con hipertensión, no presentaron diferencia estadística significativa, en cuanto a Angiotensina, pero si con respecto a PCR (P<0.05) es decir que ha mayor resistencia insulínica medida por HOMA mayor estado inflamatorio y por consiguiente mayor péptidos inflamatorios circulantes, lo cual acentúa la disfunción endotelial e incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares en este tipo de pacientes. Existe una relación lineal entre HTA e IMC, según los estudios TOHP II y Nurses Health Study, existe una correlación positiva entre el riesgo de desarrollar HTA con la modificación del peso corporal y aumento de CA ya que por cada aumento del 10% del peso se observa un aumento de 6,5 mmHg en la presión arterial. Al correlacionar las cifras de PA y los marcadores como Angiotensina II y PCR, se evidenció que solo hubo correlación positiva entre Angiotensina II y éstos en el grupo metabólico con hipertensión.

La Angiotensina II, ha sido considerada el mayor promotor en regular la función vascular y por ende contribuye al incremento en el riesgo de enfermedad cardiovascular en pacientes con Síndrome Metabólico, por lo que en este estudio, se aprecia como en este tipo de pacientes los niveles de Angiotensina II de 6,70 ± 2,62 así como de PCR de 0,37 ± 0,22, se encuentran elevados significativamente en comparación con la población control para angiotensina II de 4,39 ± 0,69 y de PCR 0,15 ± 0,11. El aumento del tejido adiposo visceral característico de los sujetos con Síndrome Metabólico conduce a un incremento de sustancias inflamatorias que median el aumento de los niveles de Angiotensina II y PCR, hallazgos que se observa en este estudio, donde a mayor incremento de la cintura abdominal mayor los valores de Angiotensina II y PCR. Sujetos con síndrome metabólico con hipertensión demostró un incremento de los valores de Angiotensina II a medida que se incrementa la presión arterial sistólica, signo este de disfunción endotelial presente en todo paciente con esta entidad clínica. Existe diferencias significativamente estadísticas en cuanto a parámetros lipídicos (triglicéridos y HDL) con una (p<0,05) para cada parámetro comparado, a excepción del colesterol total y LDL colesterol entre el grupo control e individuos con Síndrome metabólico con HTA, en los cuales no hubo diferencias. Agradecimiento: Al proyecto de Investigación de Grupo No. 09.6593.2006, CDCH-UCV

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Con respecto a la obesidad visceral característica del paciente con síndrome metabólico, es causa de múltiples rutas de riesgo cardiometabólicas, dentro de este sistema, sustancias vasoactivas derivadas de los adipocitos intraabdominales, el hígado y/o celular inflamatorias, las cuales ayudan a manejar la progresión de los factores de riego del Síndrome metabólico. Entre las adipocitoquinas producidas por el adiposito con efectos nocivos y que están aumentados en el síndrome metabólico, están Angiotensinógeno, Leptina, Interleuquina 6, PAI-1, Factor tisular, Esteroides, Prostaglandinas, FNT y Adiponectina, la cual tiene efectos beneficiosos sobre el endotelio vascular y que en el Síndrome metabólico se encuentra disminuida.

Conclusiones

Diabetes

Por otra parte, a la luz de los datos obtenidos se pudo determinar que individuos con síndrome metabólico e hipertensión en comparación con individuos controles, presentaron diferencias significativamente estadísticas en cuanto a parámetros lipídicos (triglicéridos y HDL) con una (p<0,05) para cada parámetro comparado, a excepción del colesterol total y LDL colesterol entre el grupo control e individuos con síndrome metabólico con HTA, en los cuales no hubo diferencias.

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