Rlh 2 2013 by felipe espino

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Oxidative stress in preeclampsia, more than enzymes

Sumario - Volumen 8, Nº 2, 2013

Editores

evista Latinoamericana de Hipertensión El estrés oxidativo en la preeclampsia, más que las enzimas Hugo Mendieta Zerón, Alejandro Parada-Flores, Araceli Amaya Chávez, Ma. Victoria Domínguez García

Factores de riesgo relacionados con la obesidad en estudiantes universitarios de reciente ingreso de la escuela de medicina de la Universidad del Zulia Risk factors associated with obesity in university students recently joined the medical school of the University of Zulia Paola Inciarte, Robys González, Roberto Añez, Wheeler Torres , Juan Diego Hernández, Joselyn Rojas, Valmore Bermúdez.

Sindrome de ovarios poliquisticos y riesgo cardiovascular: lo establecido y desconocido de un problema reconocido Pcos and cardiovascular risk: the provisions of a known and unknown problem Joselyn Rojas , Mervin Chávez Castillo, Luis Olivar, Valmore Bermúdez.

Volumen 8, Nº 2. 2013 Depósito Legal: pp200602DC2167 ISSN: 1856-4550 Sociedad Latinoamericana de Hipertensión Dirección: Escuela de Medicina José María Vargas, Cátedra de Farmacología, piso 3. Esq. Pirineos. San José. Caracas-Venezuela. Telfs. 0212-5619871 E-mail: revistahipertension@gmail.com www.revistahipertension.com Comercialización y Producción: Felipe Alberto Espino Telefono: 0212-881.1907/ 0416-811.6195 / 0412-363.4540 E-mail: felipeespino7@gmail.com Diseño de portada y diagramación: Mayra Gabriela Espino Telefono: 0412-922.25.68

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Instrucciones a los Autores

ALCANCE Y POLÍTICA EDITORIAL

La revista Latinoamericana de Hipertensión es una publicación biomédica periódica, arbitrada, de aparición trimestral, destinada a promover la productividad científica de la comunidad nacional e internacional en el área de Sistema Cardiovascular; así como todas aquellas publicaciones vinculadas a la medicina práctica en esta área. Su objetivo fundamental es la divulgación de artículos científicos y tecnológicos originales y artículos de revisión por invitación del Comité Editorial, asimismo, se admiten informes de investigaciones de corte cualitativo o cuantitativo; todos deben ser trabajos inéditos, no se hayan sometidos o hayan publicados en otra revista. El manuscrito debe ir acompañado de una carta solicitud firmada por el autor principal y el resto de los autores responsables del mismo. Está constituida por un Comité de redacción, organizado por Editor en Jefe, Editores Ejecutivos y Comité Editorial. Los manuscritos que publica pueden ser de autores nacionales o extranjeros, residentes o no en Venezuela, en castellano o en ingles (los resúmenes deben ser en ingles y castellano). Esta revista está incluida en las bases de datos de publicaciones científicas en salud: SCIENCE CITATION INDEX EXPANDED (SciSearch) JOURNAL CITATION REPORTS/SCIENCE EDITION REDALYC (Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) SCIELO (Scientific Electronic Library Online) LATINDEX (Sistema Regional de Información en Línea para Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal) LIVECS (Literatura Venezolana para la Ciencias de la Salud) LILACS (Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud) ELSEVIER BIBLIOGRAPHIC DATABASES: EMBASE, Compendex, GEOBASE, EMBiology, Elsevier BIOBASE, FLUIDEX, World Textiles, Scopus DRJI (Directory of Research Journal Indexing) PERIÓDICA (Índices de Revistas Latinoamericanas en Ciencias) REVENCYT (Índice y Biblioteca Electrónica de Revistas Venezolanas de Ciencias y Tecnología) SABER UCV A tales efectos, los manuscritos deben seguir las instrucciones siguientes: a.- Todo el proceso de revisión, edición y publicación se realiza vía correo electrónico y a través de la red, permitiendo de esta manera agilizar la edición, y que un amplio público pueda acceder de manera rápida y gratuita. b.- Los trabajos deben ser enviados como archivo en formato MS Word u openoffice no comprimido adjunto a un mensaje de correo electrónico en el que deben figurar: Los nombres y apellidos completos de todos los autores y el título del trabajo, el correo electrónico y dirección postal del autor de contacto. Después de haber recibido el trabajo enviaremos un correo electrónico como acuse de recibo. Orientaciones para la publicación Para la publicación de trabajos científicos en la revista Latinoamericana de Hipertensión, los mismos estarán de acuerdo con los requisitos originales para su publicación en Revistas Biomédicas, según el Comité Internacional de Editores de Revistas Biomédicas (Arch. lntern. Med. 2006:126(36):1-47), www.icmje.com. Además, los editores asumen que los autores de los artículos conocen y han aplicado en sus estudios la ética de experimentación Internacional, como es el caso de la Convención de Helsinki. En el caso de estudios clínicos hechos en Venezuela, debe mencionarse en la sección correspondiente a selección del paciente, si el estudio se realizo en apego a la Convención de Helsinki, Ley del ejercicio de la medicina y Normas de Investigación Clínica del Ministerio de Salud y Desarrollo Social, con el consentimiento informado y la aprobación del comité de ética correspondiente. Se aceptan como idiomas el español, francés, portugués e inglés. Los trabajos no deben pasar de un total de 25 páginas de extensión. Se debe revisar el trabajo eliminando todos los formatos ocultos innecesarios. Al comienzo del trabajo se debe incluir, y por este orden: título, autores, afiliación, dirección electrónica, resumen de no más de 200 palabras y listado de palabras clave. A continuación, en el caso de que el idioma no sea el inglés, versión en esta lengua del título (Title), resumen (Abstract) y palabras clave (Key words). 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La fuente que ha permitido auspiciar con ayuda económica: equipos, medicamentos o todo el conjunto. f. Debe colocarse la fecha en la cual fue consignado el manuscrito para la publicación. - La segunda página contiene un resumen en español y su versión en inglés, cada uno de los cuales tendrá de no más de 250 palabras. En ambos textos se condensan: propósitos de la investigación, estudio, método empleado, resultados (datos específicos, significados estadísticos si fuese posible) y conclusiones. Favor hacer énfasis en los aspectos nuevos e importantes del estudio o de las observaciones. Inmediatamente después del resumen, proporcionar o identificar como tales: 3-10 palabras claves o frases cortas que ayuden a los indexadores en la construcción de índices cruzados de su artículo y que puedan publicarse con el resumen, utilice los términos del encabezamiento temático (Medical Subject Heading) del lndex Medicus, cuando sea posible. - En cuanto al texto, generalmente debe dividirse en: introducción, materiales y métodos, resultados y discusión. Agradecimientos, sólo a las personas que han hecho contribuciones reales al estudio. Figuras, tablas y cuadros

- Deben ir centradas y dejar un espacio anterior 12. - Pies: Arial 10 normal justificada. Interlineado sencillo. Sangrado especial primera línea 0,50 cm. Espacio anterior 6 y posterior 12. No utilizar abreviaturas (Ejemplo Fig. 1 ó Tab. 1) sino palabra completa (Ejemplo Figura 1 ó Tabla 1). - Las tablas no deben ocupar más de una página, en caso de necesitar más espacio dividirla en varias y si no es posible incluirla como anexo. - Las figuras tipo imagen deben ser en formato JPG, PNG ó GIF con una resolución mínima aceptable que permita ver claramente su contenido. - Cuando se quiera presentar una sola figura a partir de varios cuadros de texto, seleccione los objetos y agrúpelos. - Es recomendable incluir en el manuscrito una hoja de leyendas de cada figura. Si se trata de microfotografías, citar la magnificación al microscopio ej. 50X y la técnica de coloración empleada. - La publicación de fotografías de pacientes identificables no esta permitida por razones éticas; enmascarar para que no sean identificables los pacientes. Ilustraciones: Deben ser de buena calidad; entregarlas separadas; las fotos, en papel brillante con fondo blanco, generalmente 9 x 12 cm. Las fotografías de especimenes anatómicos, o las de lesiones o de personas, deberán tener suficiente nitidez como para identificar claramente todos los detalles importantes. En caso de tratarse de fotos en colores, los gastos de su impresión correrán a cargo del autor(s) del trabajo. Lo mismo sucederá con las figuras que superen el número de cuatro. - Todas las figuras deberán llevar un rótulo engomado en el reverso y en la parte superior de la ilustración indicando número de la figura, apellidos y nombres de los autores. No escribir en la parte posterior de la figura. Si usa fotografía de personas, trate de que ésta no sea identificable o acompañarla de autorización escrita de la misma. Las leyendas de las ilustraciones deben ser mecanografiadas a doble espacio en página aparte y usar el número que corresponde a cada ilustración. Cuando se usen símbolos y fechas, números o letras para identificar partes en las ilustraciones, identifíquelas y explíquelas claramente cada una en la leyenda. Si se trata de microfotografía, explique la escala e identifique el método de coloración. Para el envío - Envíe un original inédito y dos copias impresas en un sobre de papel grueso, incluyendo copias fotográficas y figuras entre cartones para evitar que se doblen, simultáneamente envíe una versión electrónica en CD o a través del E-mail: latinoamericanadehipertension@gmail. com, indicando el programa de archivo. Las fotografías deben venir en sobre aparte. Los originales deben acompañarse de una carta de presentación del autor en la que se responsabiliza de la correspondencia en relación a los originales. En ella debe declarar que conoce los originales y han sido aprobados por todos los autores; el tipo de artículo presentado, información sobre la no publicación anterior en otra revista, congresos donde ha sido presentado y si se ha usado como trabajo de ascenso. - Acuerdo de asumir los costos de su impresión en caso de fotos a color, autorización para reproducir el material ya publicado o ilustraciones que identifiquen a personas. - Cuando se refiere a originales, queda entendido que no se enviará artículo sobre un trabajo que haya sido publicado o que haya sido aceptado para su publicación en otra revista. - Todos los trabajos serán consultados por lo menos por dos árbitros en la especialidad respectiva. - La revista Latinoamericana de Hipertensión, no se hace solidaria con las opiniones personales expresadas por los autores en sus trabajos, ni se responsabiliza por el estado en el que está redactado cada texto. - Todos los aspectos no previstos por el presente reglamento serán resueltos por la Junta Directiva de la Revista. Referencias - Las referencias serán individualizadas por números arábicos, ordenados según su aparición en el texto. La lista de referencias llevará por título “Referencias” y su ordenamiento será según su orden de aparición en el texto. Para su elaboración usar el sistema Internacional. - Las citas de los trabajos consultados seguirán los requisitos de uniformidad para manuscritos presentados a revistas Biomédicas, versión publicada en: Ann lntern Med. 2006; 126(36): 1-47, www.icmje.com. No se aceptarán trabajos que no se ajusten a las normas. Las mismas aparecerán al final del artículo y deberán ajustarse al siguiente formato: Libros: Apellido, Iníciales del nombre. (Año de publicación). Título en letra cursiva. Ciudad: Editorial. Cheek, D.A. (1992). Thinking constructively about Science, Technology, and Society education. New York: State University of New York Press. Capítulos de libros: Apellido, Iniciales del nombre. (Año de publicación). Título del capítulo. En Inicial del nombre, Apellido del editor (Ed.), Título del libro en letra cursiva (páginas que comprende el capítulo). Ciudad: Editorial. Solomon, J.P. (1989).The social construction of school science. En R. Millar (Ed.), Doing science: Images of science in science education (pp. 126-136). New York: Falmer Press. Artículos de revistas: Apellido, Iniciales del nombre. (Año de publicación). Título del artículo. Nombre de la revista en letra cursiva, volumen, número, páginas. Rubba, P.A. y J.A. Solomon (1989). An investigation of the semantic meaning assigned to concepts affiliated with STS education and of STS Intructional practices among a sample of exemplary science teachers. Journal of Research in Science Teaching, 4, 26, 687-702. Para cualquier consulta relacionada con el formato de los trabajos dirigirse al editor. Proceso de revisión Los trabajos enviados serán revisados anónimamente por dos evaluadores o revisores. No se aceptan trabajos ya publicados anteriormente, tanto en soporte papel como electrónico. Aceptación y publicación Todos los manuscritos aceptados serán publicados tanto impresa como electrónicamente trimestralmente. La salida de cada número será anunciada previamente a los incluidos en la lista de correos de latinoamericanadehipertension@gmail.com. No hay gastos de afiliación, de publicación ni de ningún otro tipo en la revista Latinoamericana de Hipertensiónl. La revista apoya las políticas para registro de ensayos clínicos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y del International Committee of Medical Journall Editors (ICMJE), reconociendo la importancia de esas iniciativas para el registro y divulgación internacional de Información sobre estudios clínicos, en acceso abierto. 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Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 8 - Nº 2, 2013

O xidative stress in preeclampsia, more than enzymes El estrés oxidativo en la preeclampsia, más que las enzimas

Hugo Mendieta Zerón1, Alejandro Parada-Flores2, Araceli Amaya Chávez3, Ma. Victoria Domínguez García4 1.

PhD. Medical Research Center (CICMED), Autonomous University of the State of Mexico (UAEMex); Hospital Materno Perinatal “Mónica Pretelini” (HMPMP). Asociación Científica Latina (ASCILA). 2. QFB. Laboratory of Toxicology, Departament of Pharmacy, Faculty of Chemistry, UAEMex. 3. PhD. Laboratory of Toxicology, Departament of Pharmacy, Faculty of Chemistry, UAEMex. 4. PhD. CICMED, UAEMex.

Introduction

Recibido: 16/04/2012

Preeclampsia is a disease characterized by increased blood pressure (blood pressure (BP) > 140 mmHg), proteinuria (300 mg/L/day) and edema, that occurs regularly after the twentieth week of gestation. There are risk factors such as chronic hypertension, diabetes mellitus and obesity to the development of this disease. Preeclampsia is pregnancyspecific, affecting 2% to 7% of women, and is a leading cause of perinatal and maternal morbidity and mortality. Preeclampsia has been associated with growth retardation, low birth weight and premature birth, mothers may have placental abruption, renal failure, cerebral hemorrhage, disseminated intravascular coagulation and circulatory collapse.1-3

Aceptado: 20/06/2012

and maternal syndrome. Alteration of placental perfusion is associated with a failure of trophoblast invasion by mechanical factors, biochemical and / or immunological. In case of preeclampsia the invasion is deficient which favors fibrin and thrombosis, triggering atherosclerosis by modifying the size of normal veins, followed by ischemia and poor placental perfusion. Moreover, the maternal syndrome is characterized by higher BP and impaired renal function, there is vasospasm decreasing perfusion to all organs by the presence of pressor agents and activation of platelets (Fig. 1). Figure 1. Placental implantation process

Clinical features Clinically, two types of preeclampsia have been established: 1) mild preeclampsia: when the patient is 140 mm Hg < BP <160 mmHg, 300 mg/L < proteinuria < 2 g/L, or its equivalent strip, 2) severe preeclampsia: when the patient has BP > 160 mmHg at rest on two occasions with a difference between measures of 6 h and proteinuria > 2g/L/day, or 3(+) to 4(+) by dipstick of a random sample, oliguria, edema 2(+) and / or cerebral or visual disturbances, epigastric pain, pulmonary edema, cyanosis, impaired liver function and thrombocytopenia. Pathophysiology The pathogenesis of preeclampsia is still not completely understood due to multiple factors surrounding the onset of the disease, although it has been considered the hypothesis that endothelial dysfunction is a vital point, because changes in the structure of maternal vascular endothelial function generates multisystem damage. In an initial attempt the pathogenesis of preeclampsia has been divided into two stages: alterations of placental perfusion

In women with preeclampsia it has been observed an increase in certain cytokines such as tumor necrosis factor alpha (TNF-a), an inducer of hypoxia-stimulated endothelial dysfunction. Cytokines activate neutrophils that generate oxidative insult. During placental development in women with preeclampsia there is a deficient signaling of

epidermal growth factor in combination with heparin (HBEGF), responsible for trophoblast invasion, thus amending the trophoblast survival, differentiation and invasion, causing poor placental perfusion and hypertension. Another factor that influences the endothelial dysfunction is the alteration of production and disposal of nitric oxide (NO•) leading to increased peripheral resistance, BP and sensitivity to vasopressors.

It has also been shown that in the plasma of preeclamptic women the nuclear factor factor-kappa B (NF-κB) becomes active initiating a systemic inflammatory process by promoting the synthesis of cytokines (monocyte chemotactic protein (MCP), interleukin (IL)-6 and 8) and the expression of intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), which maintains the systemic inflammatory process (Fig. 2). These same mechanisms are involved in the genesis of atherosclerosis, also seen in the spiral arteries of women with preeclampsia. Figure 2. Mechanisms involved in the development of hypertension of preeclampsia

Obesity and preeclampsia Obesity is associated with chronic activation of inflammatory pathways in both adipocytes and in macrophages residing in or infiltrating the adipose tissue.4 The possible ligation of Toll-like receptors on adipocytes or macrophages by dietary lipids could exploit the canonical inflammatory signaling pathway to activate NF-kB and produce inflammatory mediators. Oxidative stress 2.1. Free radicals A free radical is a molecule or atom with one or more unpaired electrons in its outermost orbital, making it highly reactive and unstable, causing a chain reaction that damages cells and tissues.5 Oxidative stress is defined as the biochemical imbalance by excessive production of free radicals that can not be controlled by the antioxidant systems. The damage occurs due to free radical generating covalent links among proteins, unsaturated fatty acids of

biological membranes, carbohydrates and nucleic acids, inducing conditions such as diabetes, atherosclerosis, inflammation, ischemia / reperfusion, among others.6;7 The oxygen-derived free radicals superoxide anion (O2-) and hydroxyl radical (OH•) are grouped under the term Reactive Oxigen Species (ROS) and stand out above others both by their abundance and their damage to biological systems. The hydrogen peroxide (H2O2) is not a free radical, but falls into the category of ROS because it is decomposed in the presence of transition metals (mainly Fe 2+) to produce OH•. Also, nitrogen is also capable of forming free radicals such as two oxides: the radical NO• and nitrogen dioxide radical (NO2•), forming the so-called reactive nitrogen species (RNS). In turn, the radicals O2• - and NO• react together to form peroxynitrite anion (ONOO-), among others.7 2.2. Nuclear factor Kappa-B (NF-κB) Oxidative stress is a potent inducer of placental synthesis and release of proinflammatory factors. Most of these effects are mediated through the p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) and NF-κB pathways.8;9 NF-κB signaling pathway is a complex network that regulates a cellular pathway involved in a myriad of physiological and pathological scenarios. There are at least two wellcharacterized signaling pathways leading to NF-κB activation, classical and alternative, and both rely on the catalytic activity of known IκB kinases (IKKs). The classical NF-κB signaling pathway is typically triggered by a vast number of proinflammatory cytokines, viruses, and bacteria, and hence, it leads to a coordinate inflammatory/immune response culminating in the expression of multiple cytokines, chemokines, adhesion molecules, and proinflammatory proteolytic enzymes. Alternative NF-κB signaling pathway is normally triggered by nonproinflammatory cytokines (e.g., lymphotoxin β (LTβ), Bcell activating factor (BAFF), and CD40 ligand (CD40L)) as well as some viruses (e.g., human T-cell leukemia virus (HTLV) and Epstein-Barr virus (EBV)).10;11 NF-κB signaling pathway is regulated by IΚB family. Most stimuli activate NF-κB through IΚB kinase-dependent (IKK-dependent) phosphorylation, polyubiquitination and subsequent proteasomal degradation of IΚB proteins. The liberation of NF-κB allows translocation of heterodimer to the nucleus, where it can regulate the expression of specific genes typically involved in immune and inflammatory responses and in cell growth control.12 Inducible genes that are known to be transactivated by NF-κB include, but are not limited to, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-a, interferon gamma (IFNγ), MCP-1, inducible nitric oxide synthase (iNOS), cyclooxygenase-2 (COX-2), ICAM-1, and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1).4 By microarray studies it has been showed that in placenta of preeclamptic women there are increased expression of genes related to chemotaxis and the NF-κB pathway and decreased expression of genes related to antigen process-

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 8 - Nº 2, 2013

ing and presentation, such as human leukocyte antigen B.13 Although enhanced apoptosis is well known in placentas with preeclampsia, the role of transcription factor NF-κB in the process is still being debated. Increased trophoblastic apoptosis is at least partially induced by NF-κB.14 Glucocorticoid receptors can modulate NF-κB activity in the nucleus by regulating several key events including NF-κB DNA binding. Furthermore, glucocorticoids may serve as inhibitors of NF-κB activity via their ability to modulate the activity of proteins involved in the MAPK pathways including c-jun N-terminal kinase (JNK), p38, and MAP kinase phosphatase-1 (MKP-1), all of which can crosstalk and modulate NF-κB activity, and thus, inflammatory responses. 15-17

(CAT), glutathione peroxidase (GPx) and glutathione reductase (GR)) and nonenzymatic (vitamin E, C, carotene, glutathione) (Fig. 4).7;19 Under physiological conditions, these defense mechanisms maintain a low concentration of ROS in the cell and its activity is regulated, hence the balance between ROS production and antioxidant defenses determines the degree of oxidative stress. Figure 4. Intracellular formation of reactive oxigen species

Administration of vitamins C and E blocks activation of the p38 and stress-activated protein kinase MAPK and NF-κB pathways. Vitamin administration or p38 pathway inhibition also reduced COX-2 expression, TNF-a and IL-1β secretion, and the levels of apoptosis. Preeclampsia, oxidative stress and antioxidant systems Pregnancy increases oxidative stress, a condition that can be aggravated with preeclampsia, because free radicals are detrimental to the integrity of the endothelium, causing maternal vascular dysfunction. According to this knowledge, preeclampsia is a condition where there is an imbalance between the endogenous antioxidant system and free radicals, mostly ROS. These species are caused by: mitochondrial aerobic metabolism, activation of NADPH oxidase, xanthine oxidase (XO), cytochrome P450 and lipid peroxidation process (Fig. 3).18 Figure 3. Mechanisms that trigger the increase in leukocyte adhesion in preeclampsia

ICAM-1: intracellular adhesion molecule-1, IL-6: interleukin-6, IL-8: interleukin-8, MCP1: monocyte chemotactic protein-1, NF-κB: nuclear factor Kappa-B, ROS: reactive oxigen species

To stop the action of oxidizing agents or free radicals, the body has endogenous antioxidant mechanisms which are responsible for the degradation of those products, these may be enzymatic (superoxide dismutase (SOD), catalase

CAT: catalase, GPx: glutathione peroxidase, NOS: nitric oxide synthase, NO2•: nitrogen dioxide radical, NO2•: nitrogen trioxide radical, OH•: hydroxyl radical, ONOO-: peroxynitrite anion, SOD: superoxide dismutase

Implications of oxidative stress The ROS play an important role in the pathogenesis of premature delivery, fetal growth restriction, preeclampsia, eclampsia, hemorrhage and cerebral edema, cortical blindness, retinal edema and blindness, renal tubular necrosis, pulmonary edema and laryngeal edema, HELLP syndrome and hepatic rupture, placental infarction and placental abruption, maternal infections and maternal malnutrition.20 SOD SOD is the first antioxidant and is responsible for breaking two molecules of O2- to H2O2, which in turn CAT of peroxisomes makes molecular O2 and water. The SOD contains metal ions with redox activity in its catalytic center and there are three isoforms: 1) CuZn-SOD, cytosolic, 2) MnSOD, specifically in the mitochondria and 3) extracellularSOD, secreted by many cells, including placental cells.21 Deficiency in SOD activity in the placenta may increase the production of O2- and the generation of lipid, protein and DNA oxidation. The SOD and NO• compete for O2-, SOD deficiency causes increased O2- and the interactions of the NO•, reducing vasodilation and resulting in the generation of ONOO- which subsequently leads to tyrosine nitrosylation protein. It also starts a chain reaction which affects polyunsaturated fatty acids due to the loss of H+, forming hydroperoxides and other free radicals, causing damage to the endothelium. In addition, SOD modulates differentiation of trophoblast and its decrease leads to a greater sincitialisation that leads to apoptosis and increases the volume of trophoblast.22

GPx The glutathione system comprises four major components, three enzymes: GPx, GR and glutathione-S-transferase (GST) and a non-enzymatic, reduced glutathione (GSH). There are five different types of GPx containing selenocysteine in its active site. GPx4, GPx1 and cytosolic enzymes are abundant in many tissues, GPx2 expressed in the gastrointestinal tract, GPx3 in the liver (form found primarily in the bloodstream) and GPx5, not selenium (Se) dependent, is specifically expressed in the epididymis. All of these isoenzymes reduce H2O2 and alkyl hydroperoxides, however, their specificity for the substrates can be different.23 Research has shown that the human placenta produces and secretes GPx3 and plasma levels increase during pregnancy, but other researchers report GPx levels unchanged or decreased in plasma and erythrocytes near the end of pregnancy. GPx levels in erythrocytes and plasma are highly sensitive to Se intake and this element is widely used for monitoring this enzyme. The decreased activity of GPx during preeclampsia contributes to oxidative stress and increased biological oxidation.23 Reduced GPx could be associated with increased generation of toxic lipid peroxides contributing to the endothelial dysfunction and hypertension of preeclampsia.24

Prevention and treatment of preeclampsia Clinical data (vasospasm, headache, blurred vision, epigastric pain, nausea and vomiting, diuresis), biophysical parameters (heart rate, blood pressure) and biochemical tests (proteinuria, blood count, platelet count, prothrombin time, partial thromboplastin time, urea, creatinine, uric acid, albumin, bilirubin, ALT, AST, LDH) allow the prediction or early detection preeclampsia, but have a low sensitivity and predictive value. Thus, preventive studies have focused on demographic, family, medical and obstetric complications associated with an increased risk of preeclampsia.25;26

Conclusion

Some methods have been developed to prevent and treat preeclampsia: a) dietary manipulations: low-salt diet, fish oil supplements, calcium supplements, b) magnesium sulfate: to prevent seizures and reduce the recurrence of seizures, c) cardiovascular drugs: diuretics, antihypertensive drugs, d) tocopherol (vitamin E) and ascorbic acid (vitamin C) and e) antithrombotics: low doses of aspirin (ASA), ASA / dipyridamole, ASA + heparin, ASA + ketanserin. Despite all these efforts, interruption of pregnancy is the definitive treatment.

compared to normal pregnant women.27 Beyond the enzymatic behavior, the NF-kB pathway unites the inflammatory and metabolic responses and, represents a common point for better understanding pregnancy and its predisposition to preeclampsia, also represents an alternative to develop new drugs to control this obstetric complication.

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reeclampsia is a hypertensive disorder of pregnancy in which enzymatic antioxidant defenses fail and tissues are injured. Antioxidant enzyme activity (SOD, GPx) is significantly decreased, while lipoperoxidation is increased in preeclamptic groups

24 Mistry HD, Wilson V, Ramsay MM, et al. Reduced selenium concentrations and glutathione peroxidase activity in preeclamptic pregnancies. Hypertension. 2008; 52:881-888. 25 Bujold E, Roberge SP, Tapp S, et al. Opinion & Hypothesis Could early aspirin prophylaxis prevent against preterm birth? J Matern Fetal Neonatal Med. 2011. 26 Duhig KE, Shennan AH. Antiplatelet agents for the prevention of pre-eclampsia. Semin Thromb Hemost. 2011; 37:137-140. 27 Chamy VM, Lepe J, Catalan A, et al. Oxidative stress is closely related to clinical severity of pre-eclampsia. Biol Res. 2006; 39:229-236.

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 8 - Nº 2, 2013

actores de riesgo relacionados con la obesidad en estudiantes universitarios de reciente ingreso de la escuela de medicina de la Universidad del Zulia Risk factors associated with obesity in university students recently joined the medical school of the University of Zulia Paola Inciarte, MSc1, Robys González, BSc2, Roberto Añez, MD2, Wheeler Torres BSc2, Juan Diego Hernández, MSc3, Joselyn Rojas, MD. MSc2, Valmore Bermúdez, MD; MSc, MPH; PhD2 1

Cursante del Máster en Obesidad. Universidad de Alcalá de Henares. Madrid- España. Director: Dn. Melchor Alvarez de Mon Soto, MD, PhD. 2 Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. 3 Universidad Rafael Urdaneta. Facultad de Ingeniería. Escuela de Ingeniería Industrial.

Introducción: Los cambios en el estilo de vida se han asociado al incremento en la prevalencia de obesidad en jóvenes universitarios, por ello, el objetivo de este estudio fue evaluar los factores de riesgo relacionados con la obesidad en estudiantes de reciente ingreso de la Escuela de Medicina de la Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela. Materiales y métodos: Estudio transversal donde se evaluaron 178 sujetos de ambos sexos con edad comprendida entre los 17 y 20 años pertenecientes a los cursos de primer y segundo año de la Escuela de Medicina de la Universidad del Zulia, a los cuales se les realizó historia clínica completa y se recogieron mediante el interrogatorio sus antecedentes familiares, horas dedicadas a estudiar, dormir, jugar video juegos y ver TV. Se evaluó la actividad física mediante el cuestionario internacional de actividad física (IPAQ). Las variables cuantitativas se expresaron en medianas (p25-p75) y las cualitativas se expresaron como frecuencias absolutas y relativas. Posteriormente se realizó un modelo de regresión logística múltiple para analizar la relación entre diferentes factores de riesgo con respecto al diagnóstico o no de sobrepeso u obesidad. Resultados: La mayor proporción de la población estudiada presentó un IMC normal representando el 65,7% de la muestra evaluada. La prevalencia de obesidad fue solo del 6,7% y la de sobrepeso de 15,7%. Los factores de riesgo asociados con el diagnóstico de obesidad fueron: 1. el antecedente materno de diabetes mellitus tipo 2, 2. tener más de 2 horas/día de exposición a la TV y a los videos juegos, y 3. dormir más de 7 horas/día. Conclusiones: la prevalencia de obesidad y sobrepeso en la muestra estudiada fue baja, encontrándose que una exposición a la televisión y videojuegos mayor a 2 horas/día, un tiempo de sueño prolongado y el antecedente materno de diabetes mellitus tipo 2 incrementan las probabilidades de ser obeso. Palabras Clave: Obesidad, sobrepeso, diabetes mellitus tipo 2, adolescentes, índice de masa corporal.

Abstract

Resumen

Recibido: 16/04/2012

Aceptado: 20/06/2012

Introduction: Changes in lifestyle have been associated with obesity in university students; therefore, the aim of this study is to evaluate the risk factors associated with obesity in newly admitted students of the School of Medicine, University of Zulia, Maracaibo-Venezuela. Methods: Cross-sectional study which evaluated 178 subjects of both sexes, aged between 17 and 20 years belonging to the courses of first and second year of the School of Medicine, University of Zulia, whom underwent complete clinical history, family history, hours spent studying, sleeping, playing video games and watching TV. Physical activity was assessed by using International Physical Activity Questionnaire (IPAQ). Quantitative variables were expressed as medians (p25-p75) and qualitative variables were expressed as absolute and relative frequencies. After that, a multiple logistic regression model was generated to analyze the relationship between different risk factors regarding the diagnosis of overweight or obesity. Results: The highest proportion of the population studied had a normal BMI accounting for 65.7% of the sample tested. The prevalence of obesity was 6.7% and 15.7% overweight. Risk factors associated with obesity diagnosis were: 1. maternal history of diabetes mellitus type 2, 2. having more than 2 hours of exposure to TV and video games, and 3. sleeping more than 7 hours per day. Conclusions: The prevalence of obesity in our study was low. Exposure for more than 2 hours to video games or TV, sleep more than seven hours/day and maternal history of type 2 diabetes mellitus behave as risks factors for obesity in this group. Keywords: Obesity, overweight, type 2 diabetes mellitus, adolescents, body mass index.

La obesidad en los jóvenes tiene un comportamiento epidemiológico distinto al observado en los adultos. Por ejemplo, en un estudio llevado a cabo por Bermúdez y cols. en la ciudad de Maracaibo en Venezuela, se encontró una baja prevalencia (5% en mujeres y 16% en los hombres) de obesidad en individuos de 18 y 19 años, sin embargo, la frecuencia del sobrepeso fue mayor, particularmente en el sexo masculino (17,0% en mujeres y 27,2% en hombres )16. La prevalencia de obesidad en individuos jóvenes en otras localidades de Venezuela también es baja, como lo indica un estudio conducido por Oviedo y cols. en el cual se evaluaron individuos menores de 18 años en una población rural, encontrándose que la prevalencia de obesidad en adolescentes fue del 8,6%17, es decir, un comportamiento similar al observado en otras regiones de Latinoamérica como en Ecuador, donde Yepez y cols. en un estudio realizado en 2829 adolescentes entre 12 y 19 años se encontró un 7,5% de individuos con obesidad y un 13,7% con sobrepeso18. Sin embargo, en algunos países se evidencian tasas de prevalencia mayores, como lo han reflejado dos estudios realizados en estudiantes del área de la salud mexicanos y chilenos donde se encontraron prevalencias de sobrepeso alrededor del 20% y de obesidad cercanas al 28%19,20. El periodo universitario es un tiempo crucial en la vida de los individuos jóvenes que puede conducir a cambios en el estilo de vida que incrementan el riesgo para desarrollar obesidad21, 22 tales como modificaciones en el patrón de sueño23, el estrés psicológico24, hábitos nocturnos de estudio, disminución de las horas dedicadas al descanso y el sueño25,26, disminución de la calidad de la dieta27,28 y el incremento de las horas de exposición a la televisión y

En Venezuela existe poca información sobre la prevalencia y los factores de riesgo para la obesidad en jóvenes universitarios, por lo que una comprensión más clara de los factores antes descritos puede resultar útil en el desarrollo de estrategias para prevenir el sobrepeso y la obesidad en la edad madura. Por ello, el objetivo de este estudio fue evaluar los factores de riesgo relacionados con la obesidad en los estudiantes de reciente ingreso a la escuela de Medicina de la Universidad del Zulia, Maracaibo.

Materiales y métodos

Introducción 30

n las últimas cuatro décadas la prevalencia de la obesidad ha aumentado drásticamente, convirtiéndose en un problema de salud pública a nivel mundial1, resultando en un incremento en el riesgo de padecer problemas de salud como la diabetes mellitus tipo 2 (DM2)2, dislipidemias3, hipertensión arterial (HTA)4, cardiopatía isquémica5, enfermedad cerebro vascular (ECV)6, osteoartritis7 y cáncer8, entre otras. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha estimado que existen aproximadamente 1.600 millones de adultos con sobrepeso y que más de 400 millones padecen obesidad9. Este incremento no puede atribuirse únicamente a factores de índole genéticos10, ya que se requiere la presencia de factores ambientales y conductuales, tales como la disponibilidad limitada a alimentos saludables11, ingesta de alimentos hipercalóricos12, disminución en la actividad física13 y de las horas de sueño14, que contribuyan al incremento del peso corporal15.

video juegos29. A pesar de todo esto, aparentemente la prevalencia de obesidad sigue siendo baja en individuos jóvenes en el ámbito mundial, lo que sugiere que la adolescencia es un estado en el cual se puede intervenir en aquellos individuos considerados de riesgo (en particular aquellos con sobrepeso) y así evitar el desarrollo de obesidad en la adultez.

Diseño del estudio Se realizó un estudio descriptivo y transversal en estudiantes del primer y segundo año (reciente ingreso) de la Escuela de Medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia. Para determinar el número de individuos a estudiar se aplicó la fórmula de Sierra-Bravo30 para la determinación del tamaño muestral para una proporción a partir de una población finita, fijando un intervalo de confianza del 99%, una proporción de obesidad en adultos jóvenes del 10% (obtenido a partir de la prevalencia de obesidad en el estudio de prevalencia de SM de la Ciudad de Maracaibo16), un margen de error del 5%, y un tamaño poblacional de 2084 estudiantes matriculados en el primer y segundo año de la Escuela de Medicina de la Universidad del Zulia, obteniéndose un tamaño muestral de 178 individuos como representativo de la población estudiantil del primer y segundo año de esta institución, quienes fueron finalmente seleccionados mediante muestreo aleatorio simple31,32. Evaluación de los sujetos Todos los individuos firmaron un consentimiento informado antes de participar en el estudio, el cual fue aprobado por el comité de Bioética del Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas “Dr. Félix Gómez” de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela. Los participantes fueron evaluados clínica y antropométricamente por personal entrenado. Como instrumento de recolección de datos se utilizó la historia clínica del Ministerio del Poder Popular para la Salud de Venezuela. Asimismo, se indagó sobre los hábitos personales, tales como consumo de cigarrillos, alcohol, bebidas gaseosas y café. De igual manera, se interrogó cuantas horas al día se empleaban para estudiar tanto en la universidad como en el hogar, horas empleadas para ver televisión, utilizar video juegos y para dormir.

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 8 - Nº 2, 2013

Evaluación Antropométrica Para determinar el peso se utilizó una balanza/impedanciómetro (Tanita, TBF-310 GS Body Composition Analyzer, Tokyo – Japan). Al momento del pesaje todos los individuos utilizaban ropa ligera retirando cualquier objeto o prenda que pudiese modificar los resultados. Para la medición de la talla se utilizó una cinta métrica plástica graduada en centímetros, fijada a una pared lisa y sin desniveles con el paciente en bipedestación y sin calzado. El cálculo del índice de masa corporal (IMC) se realizó mediante la fórmula de Quetelec: (IMC = peso [kg]/talla [m]2)34. Los individuos se clasificaron según los criterios de la OMS35 en aquellos con bajo peso, normopeso, sobrepeso y obesidad. La circunferencia abdominal se obtuvo mediante la medición - con cinta métrica plástica y no distensible graduada en centímetros – a nivel del punto medio entre el borde inferior de la última costilla y la espina iliaca antero-superior36. Análisis Estadístico Las variables cualitativas fueron expresadas como frecuencias absolutas y relativas utilizando la prueba del χ2

y la prueba Z para proporciones para evaluar la asociación o no entre variables cualitativas y las diferencias entre proporciones respectivamente. La normalidad o no de las variables cuantitativas se analizó utilizando la prueba Kolmogorov-Smirnov. Aquellas variables que presentaron distribución no normal se expresaron como medianas (p25-p75), evaluando las diferencias entre las medianas de dos grupos mediante la prueba U de Mann-Whitney. Asimismo, se realizó un modelo de regresión logística estimándose los Odds Ratios (IC95%) según la presencia o no de obesidad o sobrepeso, incluyéndose las siguientes covariables: sexo, horas/día empleadas viendo televisión, horas/día jugando video juegos y las horas/día de sueño. Asimismo, las actividades en la universidad fueron consideradas para el efecto de clasificación en la aplicación del IPAQ como actividad física en la esfera de trabajo. Los datos fueron analizados con el Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales (SPSS IBM Chicago, IL) v.19 considerándose los resultados significativos aquellos con valores de p<0.05.

Resultados

Evaluación de la actividad física La actividad física se evaluó mediante la aplicación del Cuestionario Internacional de Actividad física (IPAQ-LF)33 el cual evalúa cuatro dominios: trabajo, transporte, actividades en el hogar y Ocio. Las actividades realizadas dentro de la institución universitaria fueron incluidas en la esfera de trabajo. El formato largo del IPAQ (IPAQ-LF) contiene preguntas correspondientes a la frecuencia y duración de la caminata (actividad leve), actividades moderadas o actividad vigorosas de por lo menos 10 minutos de duración. Los minutos/semanas de actividad leve, moderada o vigorosa son convertidos a sus equivalentes metabólicos, denominados “METs”, para así determinar el consumo energético. Los datos se calcularon de acuerdo al resultado MET promedio en cada actividad, y a partir de la sumatoria de los mismos se formularon 4 puntuaciones continuas (Scores) generales definidos según el IPAQ de la siguiente manera 33: Caminata METs/minutos/semana = 3.3 x minutos caminados x días caminados, Moderado METs/minutos/semana = 4.0 x minutos de actividad moderada x días de intensidad moderada, Vigoroso METs/minutos/semana = 8.0 x minutos de actividad vigorosa x días de intensidad vigorosa, Actividad Física Total MET/minutos/semana = suma de scores Caminata + Moderado + Vigoroso (MET/ minutos/semana). Igualmente, se evaluó la actividad física para cada dominio dividida en alta y baja tomando como punto de corte el percentil 75 de la distribución de la cantidad de actividad física en METs/min/sem para hombres y mujeres: Actividad Física Alta Trabajo (METs/min/sem): Mujeres ≥ 1690; Hombres ≥ 2772. Actividad Física Alta Transporte (METs/min/sem): Mujeres≥396; Hombres≥495. Actividad Física Alta Hogar (METs/min/sem): Mujeres≥994; Hombres≥960. Actividad Física Alta Trabajo (METs/min/ sem): Mujeres≥1158; Hombres ≥ 2577.

Características generales de la población La muestra estuvo conformada por un total de 178 individuos de los cuales el 72,5% (n=129) fueron mujeres y 27,5% (n=49) hombres. Las características generales de los participantes se muestran en la Tabla 1. La mediana de la edad para ambos sexos fue de 19 (18-20) años, siendo para las mujeres de 19 (18-20) años y para los hombres de 19 (19 -20) años; p=0,093. Por otro lado, la mediana del IMC para todos los participantes fue de 22,20 (20,0024,60) Kg/m2, mientras que para las mujeres fue de 22,00 (19,70-24,10) Kg/m2 y de 23,30 (21,20-26,30) Kg/m2 para los hombres; p=0,087. En relación a la mediana de las horas que los individuos dedicaban a dormir, tanto los hombres como las mujeres presentaron un valor similar de 7 (6-8) horas/día, mientras que el comportamiento de los individuos en relación a las horas empleadas en ver TV se evidenció que para el sexo femenino la media fue de 2 (13) horas y para el masculino igualmente de 2 (1-4) horas; p=0,269. La mediana de las horas dedicadas para estudiar fue de 4,0 (3,0-6,0) para las mujeres y para los hombres de 4,0 (3,0-6,0) (p=0,422). Prevalencia de obesidad Al agrupar la población según las categorías del IMC, el 65,7% (n=117) de los individuos presentaron un peso normal, seguido por la categoría de sobrepeso con un 15,7% (n=28). El 11,8% (n=21) de la población presentó bajo peso y la más baja frecuencia se evidenció en aquellos individuos con obesidad, siendo solo del 6,7%; n=12. La comparación de las proporciones entre las diferentes categorías ponderales según el sexo mostró diferencias significativas en el grupo de los individuos con sobrepeso (Femenino 10,1%; n=13 vs. Masculino 30,6%; n=15; p<0,001). Al comparar la obesidad según sexo, se mostró que el 8,5% (n=11) de

las mujeres eran obesas mientras que solo un 2% (n=1) de los hombres presentó obesidad, no evidenciándose diferencias significativas entre estos. Tabla 2. Tabla 1. Características generales de los estudiantes participantes en el estudio.

Femenino (n= 129)

Masculino (n= 49)

Total (n= 178)

Mediana (p25-p75)

Mediana (p25-p75

Edad

19,00 (18,00-20,00)

19,00 (19.,00-20,00)

19,00 (18,00-20,00)

0,093

Peso

54,90 (49,10-61-10)

68,00 (63,00-78,50)

58,40 (50,70-68,50)

<0,001

Talla

1,58 (1,55-1,62)

1,72 (1,69-1,78)

1,61 (1,557-1,69)

<0,001b

IMC

22,00 (19,70-24,10)

23,30 (21,20-26,30)

22,20 (20,00-24,60)

0,087

Circunferencia abdominal

71,00 (67,00-77,00)

80,00 (74,50-89,00)

73,75 (60,00-82,00)

<0,001b

Tiempo de dormir (horas/día)

7,0(6,0-8,0)

7,0 (6,0-8,0)

0,947

Tiempo Televisión (horas/día)

2,0(1,0-3,0)

2,0(2,0-4,0)

2,0(1,0-4,0)

0,269

Tiempo Estudio (horas/día)

4,0(3,0-6,0)

4,0(4,0-7,0)

4,0(3,0-6,0)

0,422

* Prueba de U de Mann-Whitney; b Diferencias estadísticamente significativas (p<0,05)

Tabla 2. Clasificación ponderal según el índice de masa corporal de los universitarios de reciente ingreso de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia Femenino (n=129)

Masculino (n=49)

Total (n=178)

Primero

51,9

49,0

51,1

Segundo

48,1

51,0

48,9

Bajo Peso

13,2

8,2

11,8

Normopeso

68,2

59,2

117

65,7

Sobrepeso

10,1

30,6

15,7

<0,05

Obesidad

8,5

2,0

6,7

129

100

178

100

Año de la carrera

IMC (OMS)

Total

Prueba Z de proporciones. NS: No Significativo. IMC: Índice de Masa Corporal.

Hábitos y su asociación con el IMC Los datos revelaron que el 18,5% (n=33) de los individuos poseen algún tipo de video juego, de los cuales un 39,3% (n=11) son sujetos con sobrepeso, el 14,5% (n=20) por los delgados y el 16,7 (n=2) por los obesos, mostrando una asociación estadísticamente significativa (X2= 9,504;

p=0,009). Al comparar proporciones se encontró diferencias significativas entre los individuos con sobrepeso y los delgados p<0,05. En la evaluación de las horas dedicadas a jugar, el 80,9% (n=144) juega menos de dos horas/día y el 19,1% más de 2 horas/día, de estos últimos el 39,3% (n=11) estaba en la categoría de sobrepeso, el 15,2%(n=21) en la de delgados y el 16,7(n=2) en la de obesidad. De forma similar solo se observaron diferencias significativas entre aquellos sujetos sobrepeso con respecto a los delgados p<0,05. Al evaluar las horas de sueño se observó que aquellos sujetos que dormían más de 7 horas/día, representaban el 78,6% (n=22) de los individuos con sobrepeso, el 66,7%(n=8) de los obesos, y el 52,2% (n=72) de los normopeso, con una asociación estadísticamente significativa (X2=7,091; p=0,029). Al comparar proporciones se evidenció diferencia significativa entre los sujetos normopeso con respecto a los sobrepeso (p<0,05). Se evaluaron otros hábitos tales como el consumo de bebidas alcohólicas, el hábito tabáquico, consumo de bebidas gaseosas, horas de estudio en la universidad y el hogar, los cuales no mostraron asociación estadísticamente significativa Tabla 3. Antecedentes familiares y asociación con el IMC En la Tabla 4 se muestran la distribución del antecedente familiar en primer grado de hipertensión arterial y diabetes mellitus tipo 2 de los participantes. El 2,8% de los individuos (n=5) refiere el antecedente materno de diabetes mellitus tipo 2 de los cuales el 16,7(n=2) es obeso, el 3,6% (n=1) es sobrepeso y el 1,4% (n=2) es normopeso X2= 9,435 (p=0,009). Al comparar proporciones, se muestra diferencia significativa entre los sujetos normopeso y los obesos p<0,05. Los demás antecedentes estudiados nos mostraron asociación con las categorías del IMC. Comportamiento de la actividad física según el IMC La Tabla 5 muestra el comportamiento de la actividad física según las esferas de trabajo, transporte, hogar y ocio, clasificadas en baja y alta. Al comparar según IMC, se evidenció que en todas las esferas los sujetos obesos y con sobrepeso se encuentran predominantemente en la categoría de actividad baja. Dicho comportamiento no mostró diferencias estadísticamente significativas en las proporciones. Factores de riesgo para obesidad y sobrepeso en universitarios en un marco multivariante Los factores de riesgo que incrementan la probabilidad de presentar sobrepeso u obesidad se muestran en la Tabla 6. Se puede observar que jugar dos o más horas con video juegos de cualquier tipo duplica la probabilidad de presentar obesidad o sobrepeso, (OR: 2,62; IC95%: 1,006,82; p=0,04) dicho comportamiento es análogo al evidenciado en aquellos que veían más de dos horas TV (OR: 2,82; 1,00-7,92; p=0,04). De igual manera, el dormir más de siete horas casi triplicó el riesgo de presentar sobrepeso u obesidad (OR: 2,82; 1,00-7,92; p= 0,04).

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 8 - Nº 2, 2013 Tabla 3. Comportamiento de hábitos psico-biológicos y su asociación con la clasificación ponderal según el índice de masa corporal en universitarios de reciente ingreso de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia. Delgados (A) (n=138)

Sobrepeso (B) (n=28) n

Obesidad (C) (n=12) n

Total (n=178) n

A vs. B

A vs. C

B vs. C

p**

χ2 (p)*

Hábito Tabáquico

4,360(0,359)

133

96,4

92,9

83,3

169

94,9

2,2

3,6

8,3

2,8

Fumó en el pasado

1,4

3,6

8,3

2,2

Consumo de alcohol

1,650(0,438)

68,1

67,9

50,0

119

66,9

Si Consumo de bebidas gaseosas Si

31,9

32,1

50,0

33,1

108

78,3

75,0

138

77,5

21,7

25,0

22,5

0,189(0,910)

Horas estudiando ¶

0,244(0,885)

≤ 5 horas

66,7

71,4

66,7

120

67,4

>5 horas

33,3

28,6

33,3

32,6

118

85,5

60,7

83,3

145

81,5

<0,05

14,5

39,3

16,7

18,5

<0,05

Video Juegos

9,504(0,009)

Horas Video Juegos

8,775(0,012)

< 2 horas

117

84,8

60,7

83,3

144

80,9

≥ 2 horas

15,2

39,3

16,7

19,1

Horas de TV

4,083(0,130)

<2 horas

31,2

14,3

16,7

27,5

≥ 2 horas

68,8

85,7

83,3

129

72,5

47,8

21,4

33,3

42,7

<0,05

≥7 horas

52,2

78,6

66,7

102

57,3

<0,05

Total

138

100

178

100

Horas de dormir

7,091(0,029)

<7 hora

*Prueba chi-cuadrado de Pearson; ** Prueba Z de proporciones; ¶ horas empleadas para estudiar en el hogar y en la universidad

NS: No Significativo Delgados: Bajo Peso/Normopeso

Tabla 4. Antecedentes familiares de primer grado y su asociación con las categorías ponderales según el Índice de masa corporal en universitarios de reciente ingreso a la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia

Delgados (A) (n=138)

Sobrepeso Obesidad (B) (n=28) (C) (n=12)

Total (n=178)

18,1

32,1

16,7

20,2

113

81,9

67,9

83,3

142

79,8

1,4

3,6

16,7

2,8

136

98,6

96,4

83,3

173

97,2

26,1

35,7

33,3

28,1

102

73,9

64,3

66,7

128

71,9

Antecedente HTA Madre

Antecedente DM2 Madre

Antecedente HTA Padre

Antecedente DM2 Padre Si

13,0

3,6

16,7

11,8

120

87,0

96,4

83,3

157

88,2

*Prueba chi-cuadrado de Pearson; ** Prueba Z de proporciones; DM: Diabetes Mellitus tipo 2; Delgados: Bajo Peso/Normopeso

HTA: Hipertension Arterial;

χ2 (p)*

A vs. B

A vs. C

B vs. C

2,940(0,230)

9,435(0,009)

<0,05

1,243(0,537)

2,300(0,317)

Tabla 5.Comportamiento de la actividad física y su asociación con la clasificación ponderal según el índice de masa corporal en universitarios de reciente ingreso de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia Delgados (A) (n=138)

Sobrepeso (B) (n=28)

Obesidad (C) (n=12)

Total

(n=178)

Esfera Trabajo°

3,190 (0,203)

Baja

71,0

85,7

83,3

132

74,2

Alta

29,0

14,3

16,7

25,8

Esfera Transporte**

χ2 (p)*

2,793(0,247)

Baja

102

73,9

60,7

83,3

129

72,5

Alta

26,1

39,3

16,7

27,5

Esfera Hogar¥

6,291(0,043)

Baja

108

78,3

64,3

50,0

132

74,2

Alta

21,7

35,7

50,0

25,8

Baja

106

76,8

57,1

83,3

132

74,2

Alta

23,2

42,9

16,7

25,8

Esfera de Ocioβ

5,264(0,072)

*Prueba chi-cuadrado de Pearson °Actividad Física Alta Trabajo (METs/min/sem): Mujeres≥1690; Hombres≥2772. **Actividad Física Alta Transporte (METs/min/sem): Mujeres≥396; Hombres≥495. ¥ Actividad Física Alta Hogar (METs/min/sem): Mujeres≥994; Hombres≥960. β Actividad Física Alta Trabajo (METs/min/sem): Mujeres≥1158; Hombres ≥ 2577.

Tabla 6. Modelo de regresión logística de factores de riesgo para obesidad y sobrepeso en universitarios de reciente ingreso a la facultad de Medicina de la Universidad del Zulia Odds Ratio crudo (IC 95%a)

Odds Ratio ajustadoc (IC 95%a)

Femenino

1,00

1.00

Masculino

2,12 (1,00 - 4,46)

0,04

1,53(0,64-3,67)

0,33

< 2 horas

1,00

1-00

≥ 2 horas

2,81(1,24-6,35)

0,01

2,62(1,00-6,82)

0,04d

Sexo

Horas Jugando Video Juegos

Horas viendo TV < 2 horas

1.00

>= 2 horas

2,56(1,00-6,56)

1.00 0,04

2,82(1,00-7,92)

0,04d

Horas viendo TV < 4 horas

1.00

>= 4 horas

0,99(0,45-2,19)

1.00 0,99

0,67(0,27-1,63)

0,38

Horas Durmiendo < 7 horas

1.00

>= 7 horas

2,75(1,24-6,05)

0,01

2,82(1,00-7,92)

Baja

1,00

1.00

Alta

0,43 (0,16 - 1,11)

0,08

0,40(0,14-1,09)

0,04d

Actividad Física Trabajo*

0,07

a Intervalo de Confianza (95%); b Nivel de significancia; c Ajuste por: Sexo, Horas viendo Televisión (TV), horas jugando video juegos, Horas durmiendo, Patrones de Actividad Física según el IPAQ, Actividad en Dominios de Trabajo. d Significancia Estadística (p<0,05). *Actividad Física Alta Trabajo (METs/min/sem): Mujeres≥1690; Hombres≥2772.

Discusión

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 8 - Nº 2, 2013

as últimas décadas han contemplado un aumento alarmante en la prevalencia de obesidad en la población adulta a nivel mundial. Flegal y cols. en un estudio realizado en los Estados Unidos en el cual participaron 5555 individuos adultos de ambos sexos, la prevalencia fue de 33,9% para la población general37. Ogden y cols. realizaron un estudio similar entre el 2009 y 2010 donde encontraron una prevalencia del 35,7% en adultos38,39. La prevalencia de obesidad y sobrepeso en adultos jóvenes tiene mayores fluctuaciones que las evidenciadas en los adultos16. Oviedo y cols. realizaron un estudio en 120 estudiantes de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carabobo - Venezuela, en el cual la prevalencia de obesidad y sobrepeso fue de 33,3% de los cuales 51,8% eran hombres y 19,1% mujeres20, en contraste a lo observado en nuestro estudio en el cual la prevalencia de obesidad fue de 6,7% y sobrepeso 15,7%, una cifra muy similar a la encontrada por Bian y cols. en China en 2060 hombres y 5096 mujeres estudiantes de la escuela de Medicina, los cuales exhibieron una baja prevalencia de obesidad y sobrepeso (5,8% y 8,5% respectivamente)40 al igual que lo observado por Boo y cols. en Malasia en un estudio realizado en 240 estudiantes de medicina de ambos sexos donde se evidenció una prevalencia de obesidad de 3,3% y del 12,9% de sobrepeso41. La misma tendencia fue observada en Arabia Saudita, donde 354 universitarios con edades comprendidas entre los 18 y 24 años presentaron una prevalencia de 21,8% en sobrepeso y 15,7% para obesidad42. A nivel latinoamericano estas cifras son similares a las encontradas en un estudio realizado en la universidad de Austral Chile, en el cual se evaluaron a 385 estudiantes con edades comprendidas entre los 17 y 26 años de edad, siendo la prevalencia de obesidad baja y similar en mujeres y hombres 5,3% y 5.0% respectivamente, y la de sobrepeso de una 24,6% y 21,3% respectivamente20, una prevalencia mayor a la observada en nuestro trabajo. Resultados similares fueron reportados por De la Montaña y cols. en la universidad de Galicia, donde en 266 sujetos el 3,0% presento obesidad y el 18,5% sobrepeso43. Diversos análisis se han realizado a nivel mundial en estudiantes universitarios evaluando la prevalencia y los factores de riesgo asociados a obesidad. Por ejemplo, en un estudio realizado en México en 84 estudiantes del primer semestre de enfermería, donde un porcentaje considerable de las mujeres obesas eran sedentarias (61,5%), mientras que la mayor proporción de los hombres se ubicó en la categoría de los activos. Un comportamiento inverso se encontró al evaluar el sobrepeso, donde el 36,53% de las mujeres presentaron dicha condición vs el 21,87% de los hombres44. En nuestro estudio el 74,2% de los universi-

tarios se encontraban en la categoría de actividad física baja pesar de que la prevalencia de obesidad en dicha población fue igualmente baja, lo que sugiere que es una afección en la que influyen múltiples factores de riesgo20. El consumo de alcohol y tabaco han sido considerados como factores de riesgo para obesidad en la población de adultos jóvenes en diversos estudios, tal como como lo sugieren los resultados de Tercedor y cols. en su estudio realizado sobre 2859 individuos con edades comprendidas entre los 13 y 19 años, donde estimó que el 27% de los sujetos entre los 17 y 19 años consumen tabaco45. Cifras mayores se obtuvieron en Chile en un análisis de factores de riesgo cardiovasculares en universitarios, el cual concluye que el 39,8% de los estudiantes son fumadores actuales46, a diferencia de lo mostrado en nuestra población en la que solo el 2,8% refirió ser fumador y el 2,2% fumador en el pasado. Asimismo, se ha relacionado este con el hábito de ingerir bebidas alcohólicas. Por ejemplo, Salazar et al. en la Pontifica Universidad Javeriana de Colombia encontró que el 55% de los individuos indicaron consumo de bebidas alcohólicas por lo menos más de dos veces a la semana47 cifra menor que la indicada en Chile por Martínez y cols. donde el 79,5% de los estudiantes consume bebidas alcohólicas por lo menos una vez a la semana16. En contraste con lo antes expuesto en nuestro estudio solo el 33,1% refirió consumir algún tipo de bebida alcohólica durante la semana, representado por los llamados “tragos sociales” y salidas nocturnas a las cuales están expuestos los estudiantes en esta etapa de la vida48. El consumo de bebidas gaseosas han sido relacionadas con un incremento en el riesgo de obesidad49, así Bermúdez y cols. encontraron en 949 adultos jóvenes una relación significativa entre el consumo de bebidas azucaradas -entre estas las gaseosas- y el diagnóstico de obesidad, tanto por el IMC como abdominal50. Babey y cols. en un estudio realizado en adolecentes de California encontró que aquellos que tomaban más de una gaseosa al día eran 15% más propensos a padecer obesidad51. Sin embargo, en nuestro análisis, a pesar de que el 77,5% de la población consume bebidas gaseosas este hecho no se comportó como un factor de riesgo para obesidad. Al evaluar las horas que emplean los jóvenes para estudiar, se evidencian que pasan gran parte del día sentados, lo que constituye una conducta sedentaria, lo cual se ha relacionado con diversos factores de riesgo cardio-metabólicos así como con la obesidad tanto en adultos como en jóvenes52. Este hecho ha llamado la atención a las autoridades educativas de varios países como en Perú, donde se conoce que en general, los estudiantes pasan más de 30 horas sentados a la semana en sus actividades escolares, y que este tiempo sentado constituye un factor de riesgo para obesidad y enfermedades cardiovasculares53. Por esta razón, es evidente la necesidad de promover nuevas alternativas dentro de las instituciones escolares para

el desarrollo físico. En nuestro análisis las horas empleadas por los jóvenes para el estudio en la universidad y el hogar no mostraron asociación con las categorías ponderales derivadas del IMC. El antecedente materno de diabetes mellitus tipo 2 fue el antecedente familiar que mostró mayor asociación con el diagnóstico de obesidad así como lo expone Vargas y col. en un estudio realizado en la ciudad de Maracaibo en niños y adolescentes hasta los 16 años de edad que concluyó que aquellos que presentaron este antecedente familiar de primer grado tenían mayor riesgo de presentar obesidad54, lo que sugiere que es un factor de riesgo que se debe tomar en cuenta al momento de la evaluación del niño y el adolescente, permitiendo así implementar cambios en el estilo de vida, y de esta manera reducir la probabilidad de desarrollar la enfermedad.

Por otra parte en esta investigación se evidenció que dormir más de 7 horas se relacionó con un riesgo 3 veces mayor de presentar sobrepeso u obesidad, lo cual contrasta con lo encontrado por González Montero y cols. quienes concluyen que en aquellos que duermen más de 9 horas se observó un menor IMC55. Estos resultados sugieren que se necesitan estudios experimentales futuros para determinar con exactitud, como el sueño puede predisponer o no, al desarrollo de obesidad.

Conclusión

El estar frente al televisor (TV) y el jugar video juegos en nuestra población se relacionó con un mayor riesgo de obesidad, al igual que en un estudio realizado en Perú en el cual se evaluaron 21.721 mujeres mayores de 15 años, resultando que aquellas que veían TV ocasionalmente o todos los días tenían mayor riesgo de ser obesas comparadas con aquellas que nunca veían TV. OR a 2,6 (IC95% 2,0-3,5), OR a 1,7 (IC95% 1,3-2,3) respectivamente57. De igual manera, Atherton y col. identificaron que para mujeres adultas jóvenes el jugar video juegos por más de 5 horas al día condiciona un mayor riesgo de desarrollar obesidad, así como la exposición a la TV por más de dos horas58, algo similar a observado en nuestro estudio, donde aquellos que veían más de 2 horas TV tenían el doble de riesgo de padecer obesidad.

l hallazgo más importante de nuestro estudio es la baja prevalencia de obesidad en estudiantes de reciente ingreso a la facultad de medicina, comportamiento que es similar en universidades de Latinoamérica, Europa y Asia. En contraste con lo observado en los EUA y algunas universidades en Venezuela. De igual manera, se ha observado que la evaluación de la obesidad y el sobrepeso en la población juvenil es compleja, y se plantea realizar cuestionarios de actividad física dirigidos a estudiantes, donde se inclu-

yan actividades que se realicen durante las instalaciones universitarias, permitiendo así una valoración específica y eficaz, con resultados confiables. Asimismo, se evidenció que existen diversos factores que contribuyen al desarrollo de la obesidad y sobrepeso, se plantean estudios futuros con un análisis más profundo y de seguimiento para estos individuos con el fin de explorar conductas que se adquieren al avanzar en la carrera universitaria.

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indrome de ovarios poliquisticos y riesgo cardiovascular: lo establecido y desconocido de un problema reconocido Pcos and cardiovascular risk: the provisions of a known and unknown problem 38 1

Joselyn Rojas MD,MSc1,2*, Mervin Chávez Castillo, Bsc1, Luis Olivar, Bsc1, Valmore Bermúdez, MD, MPH, PhD1 Centro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. Universidad del Zulia. Maracaibo, Venezuela 2 Instituto de Inmunología Clínica. Universidad de lós Andes. Mérida, Venezuela.

Aceptado: 20/06/2012

Resumen

Abstract

Recibido: 16/04/2012

l Síndrome de Ovarios Poliquísticos (SOPQ) es un trastorno endocrino-metabólico altamente prevalente en mujeres de edad reproductiva, caracterizado por una compleja constelación de alteraciones hormonales, dominada por el hiperandrogenismo. Se acepta un modelo de causalidad multifactorial para esta entidad, donde la disrupción del ciclo ovárico es el evento fundamental. Aunque el SOPQ constituye la primera causa de infertilidad femenina, su relevancia no se limita al área reproductiva, con un diverso grupo de factores de riesgo cardiovascular encontrados frecuentemente en esta patología, donde la insulinorresistencia (IR) se perfila como componente fisiopatológico clave, en conjunto con la hiperinsuliemia (HI) compensatoria que surge en este escenario, por parte de la célula β. A su vez, esta dualidad IR-HI se asocia a comorbilidades como dislipidemia, hipertensión arterial, Síndrome Metabólico y Diabetes Mellitus tipo 2; agravando el riesgo cardiovascular potencial en estas mujeres. Sin embargo, los resultados cardiovasculares derivados de este conjunto de factores son inciertos, debido fundamentalmente a discrepancias metodológicas entre estudios y aspectos aun incompletamente dilucidados de la salud cardiometabólica en el SOPQ, dificultando la formulación de conclusiones en este contexto. Debido a la alarmante epidemia mundial que constituye la enfermedad cardiovascular (ECaV), y sus implicaciones en la salud global de las mujeres con SOPQ, es necesaria mayor investigación futura respecto a los aspectos fisiopatológicos y epidemiológicos subyacentes al vínculo SOPQ-ECaV. Palabras Clave: Síndrome de Ovarios Poliquísticos, Enfermedad Cardiovascular, Riesgo Cardiovascular, Insulinorresistencia.

olycystic ovary syndrome (PCOS) is an endocrine-metabolic disorder highly prevalent in women of reproductive age, characterized by a constellation of hormonal alterations, dominated by hyperandrogenemia. A multifactorial model is proposed for the etiology of this disease, where disruption of the ovarian cycle is the fundamental event. Even though PCOS is the first cause of infertility, it relevance is not limited the reproductive area, since several cardiovascular risk factors have been found in this pathology. Insulin resistance appears to be a key pathophysiological component in this scenario, alongside compensatory hyperinsulinemia. These two metabolic traits are associated with dyslipidemia, arterial hypertension, Metabolic Syndrome, and Type 2 Diabetes Mellitus, aggravating the potential cardiovascular risk in these women. However, results derived from several studies are confusing due to differences in methodology, and the very nature of the unknown aspects of the disease. Given the alarming worldwide epidemic of cardiovascular disease and its implications in the global health of women with PCOS, further research in pathophysiologic and epidemiologic aspects is required, in order to properly evaluate the link between PCOS and cardiovascular disease. Key words: polycystic ovary syndrome, cardiovascular disease, cardiovascular risk, insulin resistance.

Introducción

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 8 - Nº 2, 2013

l Síndrome de Ovarios Poliquísticos (SOPQ) es un trastorno endocrino-metabólico que actualmente afecta a 4-7% de las mujeres en edad reproductiva, y representa una de las primeras causas de infertilidad a nivel mundial1. Es caracterizado por oligo-anovulación y oligo-amenorrea en el contexto de una compleja constelación de alteraciones hormonales, entre las cuales la hiperandrogenemia domina el escenario clínico, siendo responsable de manifestaciones típicas como hirsutismo, acné, seborrea y alopecia2. Más allá de esto, los desórdenes endocrinos del SOPQ no se limitan al área reproductiva. La insulinorresistencia (IR) encabeza –epidemiológicamente y como componente fisiopatológico desencadenante3 – un amplio grupo de alteraciones metabólicas altamente prevalentes entre las mujeres con SOPQ, como la obesidad, dislipidemia, hipertensión arterial (HTA), Síndrome Metabólico (SM) y Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2)4. Aunque a menudo son las manifestaciones de la esfera reproductiva las que despiertan alarma en las mujeres con SOPQ, actualmente las complicaciones metabólicas también ocupan gran relevancia en el área investigativa y práctica clínica5. En efecto, estas condiciones asociadas al SOPQ pueden interactuar sinérgicamente hacia un desenlace común, la enfermedad cardiovascular (ECaV)6. En la actualidad, la ECaV ocupa el primer lugar de morbilidad y mortalidad a nivel mundial, y nacional7,8, y esta tendencia parece proyectarse al futuro, con un estimado de 23.5 millones de muertes por ECaV para el año 20307. Ante esta monumental epidemia, toda medida preventiva es bienvenida y necesaria, y en este sentido, el SOPQ podría ser un problema infravalorado, particularmente al considerar que hasta 70% de las mujeres con SOPQ permanecen sin ser diagnosticadas9. Asimismo, si bien las implicaciones cardiometabólicas del SOPQ son reconocidas y su relevancia epidemiológica está bien establecida –representada por la alta prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en mujeres con SOPQ10-12 –, el verdadero impacto de este conjunto de factores sobre resultados cardiovasculares aún es desconocido13. Esta revisión expone nociones fisiopatológicas y epidemiológicas fundamentales del vínculo SOPQECaV, resumiendo los aspectos establecidos y desconocidos de esta asociación. Disrupción del ciclo ovárico: la esencia del síndrome de ovarios poliquísticos Fracaso del Ciclo Ovárico e Hiperandrogenismo como Fundamento del Diagnóstico de SOPQ El SOPQ carece de una etiología específica, y se acepta un modelo multifactorial para su origen, donde el evento final

es la disrupción del ciclo ovárico, acompañada de hiperandrogenemia14. En consecuencia, los diversos sets de criterios diagnósticos para SOPQ giran en torno a los siguientes hallazgos: a) Hiperandrogenismo clínico o bioquímico; b) OligoAnovulación; y c) Ovarios Poliquísticos mediante ultrasonografía, definidos como la presencia de ≥12 folículos de 2-9 mm de diámetro, o, un aumento en volumen (>10 ml) en al menos un ovario en ausencia de consumo de anticonceptivos orales15. La combinación de estos elementos requerida para el diagnóstico de SOPQ varía según el consenso utilizado: El propuesto por el NIH (1990) sólo exige la presencia simultánea de los dos primeros16; mientras que el consenso ESHRE/ASRM (2003) necesita al menos dos del trío de alternativas17, y el AES (2006) requiere los tres hallazgos18. Las manifestaciones de hiperandrogenemia son especialmente importantes, y siempre deben levantar la sospecha de SOPQ en toda mujer en edad fértil15. En este espectro, el hirsutismo es el signo más prevalente, observándose en 73-83.8% de la población con SOPQ19,20; seguido del acné, con 49.6-63%19,21; y alopecia 16-34.8%22,23. El cuadro clínico del SOPQ es completado por alteraciones de la esfera metabólica, entre las cuales la IR y la obesidad son las más frecuentes, con prevalencias de 71-77% (24,25) y 52-80%26,27, respectivamente. El Folículo Ovárico como Blanco Fisiopatológico en el SOPQ El cuadro clínico previamente descrito es el resultado de dos trastornos hormonales principales, la Hiperandrogenemia (HA) e IR-Hiperinsulinemia (HI). A su vez, estos derivan de –y perpetúan– la no selección de un folículo dominante, con la consiguiente hiperplasia tecal que como resultado final lleva a la anovulación28. Este modelo procede de múltiples mecanismos, resumidos a continuación: 1. Alteraciones del Eje Hipotálamo-Hipófisis-Ovario En el SOPQ, hay un aumento en la frecuencia y amplitud de la secreción pulsátil de Hormona Liberadora de Gonadotropinas (GnRH) y Hormona Luteinizante (LH)29. La resultante hiperestimulación de las células tecales (CT) trae como consecuencia mayor síntesis y secreción de andrógenos ováricos. Estas moléculas pueden competir con los estrógenos y progesterona a nivel hipotalámico e hipofisario, impidiendo la retroalimentación negativa en el Eje Hipotálamo-Hipófisis-Ovario (EHHO), y permitiendo la continuación de la hipersecreción de GnRh y LH30. 2. Interrupción del Desarrollo Folicular En las mujeres con SOPQ se han hallado niveles de elevados de Hormona Anti-Mülleriana, un péptido de la familia del TGF-β que, en condiciones fisiológicas, es intensamente secretado por los folículos antrales más pequeños, y cuya expresión debe disminuir progresivamente con el desarrollo folicular31. En el SOPQ estas concentraciones elevadas inhiben todos los estadios de la foliculogénesis y el ciclo ovárico, incluyendo la selección de un folículo dominante y la ovulación32.

3. Predisposición Genética para Hiperandrogenemia La exposición prenatal a niveles elevados de andrógenos se ha identificado como un importante estímulo epigenético para la alteración de la expresión de enzimas ováricas esteroidogénicas, predisponiendo a la mayor síntesis de andrógenos en este tejido33. De la misma manera, mutaciones del receptor de andrógenos y de la Globulina de Unión a Hormonas Sexuales (SHBG) agravan esta situación. Se han propuesto patrones de herencia Mendeliana para estos trastornos, si bien con tendencias de penetrancia muy variables34.

4. Predisposición Genética para Hiperinsulinemia Otras perspectivas plantean que la alteración principal del SOPQ es una predisposición primaria a HI, siendo este un componente clásicamente ajeno al EHHO35. En efecto, una propensión intrínseca de la célula β pancreática para la hipersecreción de insulina –potencialmente relacionado con la sobreexposición androgénica in utero36 – podría ser de especial importancia en mujeres no obesas con SOPQ, aunque la alteración genética per se aún no ha sido dilucidada37. La HI consecuente actuaría directamente sobre el folículo ovárico, desencadenando el perfil pro-androgénico anovulatorio característico del SOPQ38. El ciclo insulinorresistencia-hiperinsulinemia-hiperandrogenemia: perpetuando el problema El SOPQ se caracteriza por una compleja red de mecanismos fisiopatológicos de retroalimentación positiva, de manera que la HA y la IR-HI se reestimulan recíprocamente, si bien es difícil señalar con certitud cuál de los trastornos es el primero en ocurrir39. La IR –condición metabólica en la cual hay menor capacidad celular para responder a la señalización insulínica– es contrarrestada mediante el fenómeno denominado “hiperinsulinemia compensadora”, como un esfuerzo por parte de las células β pancreáticas de mantener un adecuado metabolismo de carbohidratos40. Sin embargo, esta compensación acarrea un amplio catálogo de efectos adversos colaterales metabólicos y reproductivos, constituyendo un elemento clave en la etiopatogenia y progresión del SOPQ41,42. La insulina favorece las modificaciones del patrón pulsátil de GnRH al inducir su transcripción en las células hipotalámicas43; y disminución en la síntesis hepática de SHBG44, determinando un aumento no sólo en la síntesis sino también en la biodisponibilidad de los andrógenos ováricos. Sin embargo, la insulina también puede generar efectos directos sobre el ovario: Mediante la promoción de la expresión de la proteína Reguladora Esteroidogénica Aguda (StAR) y de maquinaria como la Enzima Clivadora de Cadena Lateral del Colesterol (CYP11A1), 17-α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17A1), 3-β-hidroxiesteroide-deshidrogenasa (3βHSD) y aromatasa (CYP19A1), llevando a un incremento neto en la síntesis de progesterona y andrógenos45. No obstante, el aspecto más controversial de la insulina en el SOPQ es la cualidad del ovario de permanecer sensible sólo a sus efectos mitogénicos –pero no metabólicos–

mientras los demás tejidos exhiben resistencia total a esta hormona, un fenómeno denominado “IR Selectiva”46. En ausencia de evdencia concluyente, varias teorías han sido planteadas para explicar este fenómeno: a) Potenciación de la cascada de señalización de la LH en las células del folículo ovárico, lo cual incrementaría la expresión de StAR y receptores de LDL-C –precursor fundamental para la síntesis de hormonas esteroideas–, posiblemente vía PKA, PI3K o MAPK47; b) Teoría de la serín-fosforilasa: En las CT de ovarios poliquísticos se observa mayor actividad serinkinasa, asociada a actividad metabólica disminuida en presencia de actividad mitogénica y esteroidogénica normal48. Una serin-kinasa hipotética podría actuar en la vía de PI3K/ Akt para causar estos efectos simultáneamente, si bien la enzima en cuestión aún no ha sido descrita49; y c) Señalización por inositolfosfoglicanos, que aunque no ha sido completamente dilucidada, parece requerir sólo el receptor de insulina, para luego independizarse de su cascada de señalización; esto resulta en la potenciación de la actividad de CYP11A1, CYP17A1 y CYP19A1 en las CT50. A pesar de que los detalles moleculares aún no son totalmente claros, se acepta que los resultados finales de la actividad insulínica en el tejido ovario son la hiperplasia de las CT con aumento de la esteroidogénesis en las mismas, significando mayor síntesis de andrógenos51. Esta HA puede perpetuar la IR-HI a través de varios mecanismos, perfilando a la HA no sólo como el resultado de la IR-HI, sino también contribuyendo a su origen, cerrando el ciclo vicioso de retroalimentación positiva52. En este sentido, los andrógenos pueden aumentar las concentraciones circulantes de ácidos grasos libres (AGL) favoreciendo la expresión de receptores adrenérgicos β3 y lipasa sensible a hormonas en tejido adiposo visceral53; consecuentemente, estos niveles elevados de AGL pueden llevar a la acumulación de metabolitos de la vía de reesterificación –como Acil-CoA y diacilglicerol– que a su vez pueden activar a la PKC, una serin/treonin kinasa prominentemente involucrada en la inactivación de IRS-1, eslabón esencial en la cascada de señalización insulínica54. Igualmente, en el SOPQ los andrógenos favorecen una transición en la arquitectura funcional del músculo esquelético, con disminución de las fibras Tipo I –altamente insulinosensibles y oxidativas– y aumento de las fibras Tipo II, más glucolíticas y menos insulinosensibles55. Lo reconocido: la insulinorresistencia como fundamento del riesgo cardiovascular en el síndrome de ovarios poliquísticos La dualidad IR-HI es un componente importante subyacente a las implicaciones cardiovasculares del SOPQ, vinculándose con el desarrollo de varios factores de riesgo (Figura 2). En efecto, es de este epicentro que parecen desprenderse alteraciones presentes en el SOPQ, no solo inherentes a la función reproductiva –como la HA y anovulación (52)– sino también cardiometabólicas, incluyendo obesidad, dislipidemia, HTA, entre otros56.

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Insulinorresistencia, Adiposidad e Inflamación Crónica El SOPQ favorece un ambiente metabólico propicio para la hipertrofia adipocitaria y acumulación de tejido adiposo visceral, en conjunto con patrones dietarios hipercalóricos y escasa actividad física57. Este tejido puede participar en vías inmunometabólicas que conllevan al desarrollo de mayores complicaciones, un fenómeno denominado adiposopatía58. En este sentido, la hipertrofia adipocitaria trabaja en conjunto con la infiltración monocítica en el tejido adiposo visceral para la secreción de una variedad de citocinas y moléculas proinflamatorias59, incluyendo TNF-α, IL-6, catepsina S, entre otros60. Por otro lado, la leptina secretada por los mismos adipocitos es también inductora de citocinas proinflamatorias, al igual que favorece la quimiotaxis de células polimorfonucleares e inhibición de apoptosis linfocitaria en el infiltrado inflamatorio del tejido adiposo61. Este microambiente inflamatorio local deriva en un estado sistémco de inflamación de bajo grado, fundamentalmente a través de la inducción hepática de múltiples mediadores proinflamatorios, entre los cuales la Proteína C-Reactiva es especialmente importante como amplificadora de la respuesta inflamatoria y potente mediadora proaterogénica62, siendo un factor y marcador de riesgo cardiovascular63. Esta inflamación también actúa en conjunto con el papel de los AGL en hígado para exacerbar la IR, fundamentalmente a través del TNF-α como activador de la PKC41. TNF-α también puede estimular esteroidogénesis y proliferación de las CT, e inducir atresia folicular64. Más aún, la inflamación crónica y la IR son dos componentes esenciales en la etiopatogenia del SM y DM2, que a su vez abren las puertas comorbilidades ulteriores65. En efecto, la adiposidad e inflamación crónica pueden actuar no sólo como amplificadores generales de todos los procesos fisiopatológicos en el SOPQ, sino como mediadores directos en la progresión de la ECaV. Insulinorresistencia y Dislipidemia Aterogénica Fisiológicamente, la insulina toma un rol importante sobre el metabolismo lipídico, principalmente inhibiendo la maquinaria lipogénica en el tejido adiposo e induciendo la degradación de Apo B66, conllevando a la disminución en la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) por parte del hígado67. En contraparte, la estimulación crónica de la insulina sobre las células hepáticas – en consecuencia a estados hiperinsulinémicos, como en PCOS– induce un aumento en el empaquetamiento y secreción de estas partículas lipoproteicas68. Esta transición parece surgir de una estimulación insulínica selectiva sobre los hepatocitos, donde vías metabólicas como las de IRS/ PI3K/Akt/FOXO –supresoras de la gluconeogénesis– son inhibidas, mientras que las vías mitogénicas son estimuladas69. También se ha involucrado la activación del factor de transcripción SREBP1c, un regulador crítico de la lipogénesis hepática asociado a sobreproducción de VLDL ricas en triacilglicéridos (TAG)70.

Debido a las altas concentraciones de TAG en las VLDL, la proteína transportadora de esteres de colesterol (CETP) intercambiaría colesterol esterificado de las HDL y LDL hacia las VLDL, mientras estas últimas aceptarían mayores cantidades de TAG 71. En el caso de las HDL, esta alta carga de TAG genera un mayor reconocimiento por parte de las lipasas endoteliales y hepáticas, reduciendo su tamaño y por ende afectando la unión con la Apo-1. Este último evento aumenta la filtración renal de la Apo A-1 libre y consecuentemente disminuyen las concentraciones séricas de HDL 72, generando el perfil típico de estados IR. Por otro lado, las LDL también se verían afectadas, reduciendo su tamaño y calidad, siendo más pequeñas y densas, y por lo tanto fácilmente oxidables y altamente aterogénicas73. En síntesis, ante un estado caracterizado por el ciclo HIIR, el perfil lipídico se inclina hacia un estado aterogénico, caracterizado por elevados niveles de VLDL/TAG y LDL-C, en conjunto a bajos niveles de HDL-C74; hallazgos típicos en el SOPQ75. La presencia de esta triada aterogénica es un importante factor de riesgo independiente para ECaV, asociada a procesos ateroscleróticos76. Insulinorresistenica e Hipertensión Arterial La HTA es un factor de riesgo modificable asociado a ECaV, representando un importante problema de salud pública nivel mundial77. La dualidad IR-HI posee un profundo impacto sobre la etiopatogénesis de esta entidad78: Se ha asociado la insulina a un aumento en la actividad simpática79, actuando en el sistema nervioso central, donde puede cumplir efectos excitatorios o permisivos80, presumiblemente en el hipotálamo81. Esta excitación simpática conlleva a efectos perjudiciales a nivel cardiovascular, a través de aumentos en la resistencia vascular periférica y la presión arterial, mediante estimulación de los receptores α-adrenérgicos y activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona82. Más aún, la respuesta presora a este sistema parece estar exacerbada en estados de IR83. Por otro lado, en contextos fisiológicos, la insulina actúa como vasodilatadora, estimulando la expresión de óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) vía IRS/PI3K/Akt84. De manera similar, modula la expresión de diversas moléculas de adhesión celular como ICAM-1, VCAM-1, y selectina-E, intermediarias en la interacción de las células endoteliales con los monocitos circulantes85. No obstante, en el SOPQ la “IR Selectiva” clásicamente descrita sólo en el ovario podría estar presente también en el endotelio, donde las vías metabólicas PI3K-dependientes son atenuadas, mientras que las vías mitogénicas dependientes de la MAPK permanecen intactas86,87. Los receptores de mineralocorticoides podrían ser mediadores clave en el desarrollo de esta “IR Selectiva” en las células endoteliales88. En este escenario, habría una menor expresión de eNOS89, y mayor expresión de las moléculas de adhesión, favoreciendo la interacción con los monocitos circulantes90,91. La activación de las MAPK también estaría involucrada en la producción del inhibidor del activador del plásminógeno-1, endotelina-1

y diversos factores de crecimiento que ocasionen un fenotipo proliferativo/hipertrófico en las células musculares lisas92, distorsionando el equilibrio antiaterogénico de las células endoteliales y conllevando a disfunción endotelial93. Este trastorno ha sido propuesto como un importante componente en la progresión de las ECaV en estados IR, por su papel proaterogénico94.

Insulinorresistencia y Disfunción de la célula β En los estados de IR, las células β pancreáticas intentan compensar la hiperglicemia causada por la resistencia a los efectos periféricos de esta hormona incrementando su masa y capacidad secretora95. Aunque este fenómeno permite mantener la euglicemia circunstancialmente, la persistencia de este fenómeno en el contexto de un ambiente metabólicamente deletéreo conlleva a la eventual disfunción de esta célula, disminuyendo su funcionalidad y capacidad para mantener un metabolismo de carbohidratos adecuado, constituyendo el fundamento de la DM296,97. La dislipidemia e hiperglicemia son mediadores importantes en esta disfunción, a través de efectos glucolipotóxicos sinérgicos sobre la célula β98, que culminan en aplanamiento de la respuesta insulínica a la hiperglicemia99, stress del retículo endoplásmico (RE) y stress oxidativo100, alteraciones en la expresión del gen de la insulina101 y muerte celular programada en la célula β102. Los mecanismos implicados en este proceso incluyen la sobrecarga de AGL en la célula β, que sobrepasa su capacidad de esterificación103, y la acumulación intracelular de ceramidas104. Los efectos del stress oxidativo y stress del RE en la célula β son mediados por vías apoptóticas a través de la proteína homóloga a C/EBP (CHOP) y JNK105,106. Además, la presencia de stress del RE puede conducir a disfunción mitocondrial secundaria, que amplifica los mecanismos de muerte celular por vías dependientes de la mitocondria107. Andrógenos y Disfunción Metabólica Aunque la IR-HI representa gran parte de la etiopatogenia subyacente a estos trastornos cardiometabólicos, la HA también podría estar implicada directamente. En este sentido, en las mujeres con SOPQ se ha identificado la HA como factor de riesgo para HTA independiente de la edad, IR, obesidad y dislipidemia108. El vínculo HA-HTA podría ser mediado el ácido 20-hidroxieicosatetraenóico (20-HETE), un metabolito del ácido araquidónico obtenido a través de CYP4A, que participa en la regulación de la presión arterial109. En la vasculatura lisa, el 20-HETE actúa como molécula presora, interfiriendo en los procesos vasodilatadores y favoreciendo la contracción de las células musculares lisas110. Los andrógenos han sido descritos como potenciadores de la expresión de la enzima CYP4A, encargada de la síntesis del 20-HETE, contribuyendo a la génesis de HTA111,112. Igualmente, la HA se asociado a mayor deposición de tejido adiposo visceral113 y empeoramiento de la IR114,115. Por último, se ha reportado que las mujeres con el fenotipo hiperandrogénico de SOPQ según el consenso Rotterdam exhiben el peor perfil aterogénico, correlacionándose el índice de testosterona libre con TAG, HDL y Apo B116.

No obstante, la importancia relativa de la HA en contraste con el ciclo IR-HI como componentes fisiopatológicos aún es desconocida, ya que la terapia insulinosensibilizante parece mejorar simultáneamente los niveles de testosterona117, el grado de rigidez arterial y la disfunción endotelial118. Además, las concentraciones de DHEAS se han descrito como predictores negativos de ateroesclerosis subclínica119, e inversamente relacionados a la circunferencia abdominal (CA), Índice de Masa Corporal (IMC), IR, LDL-C y TAG, sugiriendo roles diferenciales para los andrógenos ováricos y adrenales120. Mayor investigación futura se requiere en este ámbito a fin de esclarecer la importancia y mecanismos mediante los cuales la HA favorecería el desarrollo de ECaV, particularmente debido a que la IR no es una condición sine qua non en el SOPQ52. Lo establecido: factores de riesgo cardiovascular en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos Los diversos mecanismos fisiopatológicos que vinculan HI-IR con otros trastornos metabólicos se reflejan en la elevada prevalencia de múltiples factores de riesgo cardiovascular en las mujeres con SOPQ (Tabla 1). En efecto, epidemiológicamente este fenómeno está bien establecido y ampliamente explorado, llegándose a postular al SOPQ como factor de riesgo independiente para IR, obesidad, HTA, dislipidemia, SM y DM2130,137. La IR es la más prevalente de estas condiciones, alcanzando cifras alrededor de 71-77%25,125. Además, marca una influencia importante sobre la progresión y severidad de otras comorbilidades en el SOPQ, reportándose mejores perfiles metabólicos en mujeres con SOPQ sin IR138. Más aún, en esta población, algunos trastornos, como las dislipidemias, pueden ser independientes de la composición corporal5,139. Por lo tanto, el papel de la HA como trastorno autónomo en el SOPQ gana relevancia30. En mujeres con SOPQ sin IR sistémica, se piensa puede haber adiposopatía causada por IR selectiva HA-inducida en el adipocito140; si bien la significancia clínica de esta vía es aún incierta. En este sentido, la HTA se destaca en virtud de poseer mecanismos etiopatogénicos HA-dependientes bien caracterizados100-112, además de ser posiblemente la condición más infradiagnosticada en mujeres con SOPQ141. Por otro lado, a nivel mundial, la obesidad ha alcanzado un estatus epidémico, con una prevalencia global en mujeres adultas estimada en 35% 129, pero que asciende hasta 55% en Suramérica y el Caribe126, y se sitúa en 32,4% en nuestra localidad127. Estas cifras son aún más preocupantes en la subpoblación con SOPQ, disparándose hasta 5280%.27,125. Más allá de esto, la obesidad –particularmente la adiposidad abdominal– se describe como un componente crucial, magnificador de las disfunciones ováricas-metabólicas características de SOPQ (Figura 2)55. En efecto, en mujeres obesas con SOPQ se ha reportado mayor frecuencia de disglicemia, dislipidemias e IR27,136,142,143. Por lo tanto, el manejo terapéutico de la obesidad es relevante no sólo

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en el abordaje de las alteraciones de la esfera reproductiva en el SOPQ, sino también para sus comorbilidades144-146.

mando parte del extenso grupo de interrogantes que aún rodean a la relación entre el SOPQ y la ECaV.

No obstante, el SOPQ se ha vinculado a trastornos metabólicos aún en ausencia de obesidad; en algunas instancias, con mayor severidad en las mujeres delgadas con SOPQ que en las obesas141. En este sentido, las mujeres no obesas con SOPQ no escapan de las alteraciones clásicamente relegadas a su contraparte obesa: Se ha descrito una tendencia a la distribución adiposa androide en estas mujeres delgadas, aunado a un mayor porcentaje de grasa corporal en contraste con mujeres sin SOPQ148. Más aún, diversos componentes fisiopatológicos parecen manifestarse en mujeres con SOPQ independientemente de la obesidad, incluyendo inflamación de bajo grado, estrés oxidativo149, y disfunción endotelial150,151. Si bien los mecanismos que determinan este escenario en las mujeres delgadas con SOPQ aún están incompletamente dilucidados55, su potencial impacto en el desarrollo de ECaV es preocupante, con reportes de engrosamiento significativo de la íntima carotídea en esta población152,153.

Lo desconocido: resultados cardiovasculares en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos Aunque es innegable la gran cantidad de mecanismos fisiopatológicos que vinculan al SOPQ con diversos factores de riesgo cardiovascular y la elevada prevalencia de estos en las mujeres con SOPQ, su verdadera significancia a nivel de resultados aún no está clara13, y las evidencias aparentemente conflictivas abundan (Tabla 2). Esta situación ha sido condicionada en gran parte por la gran heterogeneidad presente en la metodología de los estudios realizados hasta la fecha, concerniente a aspectos tan diversos e importantes como selección de poblaciones, variables y end-points de evaluación, e incluso la propia definición de PCOS y cada una de las entidades englobadas bajo el espectro de ECaV.

Aunque existen aún múltiples interrogantes respecto al trasfondo fisiopatológico vinculando al SOPQ con sus comorbilidades cardiometabólicas, es indiscutible la alta frecuencia con las que estas coexisten, a menudo agregándose en las mujeres afectadas, alcanzando el diagnóstico de SM154. En efecto, se ha reportado una prevalencia de 43-47,3% en mujeres con SOPQ, y esta asociación parece ser independiente de la edad 10,12. En este contexto, la IR jugaría un papel prominente, pudiendo promover el desarrollo de SOPQ y SM de manera paralela155. Más allá de esto, también existe una prevalencia importante de DM2 en las mujeres con SOPQ27,134; representando el estadio final en la disfunción progresiva que se observa en la célula beta pancreática, un proceso que se ve significativamente acelerado en el SOPQ156. Finalmente, gran cantidad de estudios epidemiológicos se han realizado sobre el comportamiento biológico de varios marcadores de riesgo cardiovascular en mujeres con PCOS, en virtud de las controversias que rodean este aspecto. En este sentido, la Proteína C-Reactiva (PCR) ha ganado especial interés, ya que puede ofrecer información valiosa sobre el estado inflamatorio crónico en mujeres con SOPQ157. Aunque la PCR frecuentemente se reporta aumentada en mujeres con SOPQ respecto a mujeres sanas158, y se ha visto estrechamente asociada a HA159, parece ser estrictamente dependiente del grado de adiposidad160. Más aún, debido a que tanto los niveles de PCR, como de andrógenos e insulina parecen disminuir con la administración de metformina161, es difícil señalar la importancia independiente de este factor, epidemiológicamente, en el contexto de SOPQ. Esta situación es similar para múltiples otros marcadores cardiovasculares, como la homocisteína162, fibrinógeno163 y grosor de la íntima carotídea164, y se extiende a los resultados netos de las interacciones entre estos factores, for-

Por un lado, algunos reportes sugieren que la influencia de los diversos factores de riesgo cardiovascular no es suficiente para traducirse en resultados cardiovasculares netos. Los hallazgos de Pierpont et al.165 y Wild et al.166, extraídos de la misma base de datos, sugieren que la mortalidad por ECaV no es significativamente mayor en las mujeres con SOPQ, y sólo hallaron un riesgo significativamente elevado de enfermedad cerebrovascular no fatal. Más allá de esto, al comparar mujeres con SOPQ vs mujeres sin SOPQ de edad similar, Ifthikar y col.167 describen ausencia de diferencias no sólo en la frecuencia de eventos cardiovasculares, sino también en la prevalencia de la mayoría de factores de riesgo cardiovascular, sólo señalando valores de IMC mayores en las mujeres con SOPQ. No obstante, estos estudios poseen ciertas limitaciones que podrían restringir el significado de sus conclusiones. En este sentido, los estudios de Pierpont y col.165 y Wild y col.166 sufrieron una deserción de aproximadamente el 50% de sus sujetos de estudio antes de la fecha de seguimiento. Igualmente, la mayoría de la población analizada por Ifthikar y col.167 es relativamente joven –con una media de 46,7 años de edad al seguimiento– en la cual la ECaV no suele ser frecuente aún. Adicionalmente, en esta población, más mujeres con PCOS que sin esta condición estaban sometidas a esquemas terapéuticos hormonales en la pre-menopausia, lo cual podría ofertarles algún efecto protector, posiblemente permitiendo la aparente similitud en los parámetros metabólicos de ambos grupos175. En contraste, un mayor cuerpo de evidencias apoya un papel verdadero para el SOPQ, e incluso componentes clínicos aislados del mismo, como influencia sobre los resultados cardiovasculares,. Por ejemplo, la sola presencia de irregularidad menstrual parece acarrear un incremento significativo en el riesgo de ECaV fatal y no fatal, según un estudio por Solomon y col.168 llevado a cabo en 82.439 mujeres estadounidenses, con un seguimiento de 14 años. Sin embargo, otro estudio similar más reciente subraya que la obesidad podría atenuar este vínculo –al menos parcialmente– y li-

mita el impacto de los ciclos irregulares sólo al riesgo de muerte por enfermedad coronaria (EC)169. Los hallazgos de Shaw y col.134 en mujeres menopáusicas con rasgos de SOPQ son interesantes en este escenario, ya que describen un empeoramiento en los parámetros angiográficos de EC y en la probabilidad de supervivencia cardiovascular tras un seguimiento de 5 años. Además, plantean a la PCR como un componente novel en este escenario, donde niveles ≥3 mg/ dl, en conjunto con los rasgos de SOPQ, se asociaron a probabilidades 12.2 veces mayores de muerte CV e IM, incluso tras ajustar según DM2, CA, HTA, y EC angiográfica134. Estos estudios ilustran el profundo efecto que pueden tener las disrupciones de la fisiología ovárica sobre la salud cardiometabólica, incluso a largo plazo y posterior a la menopausia. Por otro lado, aunque numerosos reportes apoyan el rol del diagnóstico de SOPQ propiamente dicho respecto a los resultados cardiovasculares, este parece estar limitado sólo a ciertas condiciones particulares, especialmente en relación a la edad de las pacientes. En este sentido, en una cohorte inglesa se demostró una elevada prevalencia de DM2, e incidencia de infarto del miocardio y angor pectoris en mujeres con SOPQ, pero sólo en mujeres >45 años de edad, e incluso señalando a la edad, la presencia de HTA y al hábito tabáquico como los principales factores de riesgo para eventos cardiovasculares y DM2 en esta población170. Estas aseveraciones desarmonizan parcialmente con los resultados de Lunde y col.171 quienes reportan un mayor riesgo sólo para DM2 y no para ECaV, en mujeres sometidas a resección cuneiforme de ovarios (RCO) tras un seguimiento de 15-25 años –y por ende, una población relativamente mayor en edad, y presumiblemente con antecedentes de SOPQ en formas severas. No obstante, los autores reconocen limitaciones importantes en este estudio, particularmente referentes al manejo estadístico de los datos. Por el contrario, en un estudio similar con mujeres >45 años de edad y antecedente de RCO, Cibula y col.172 encontraron una mayor prevalencia de EC y DM2 en relación a un grupo de la misma edad sin alteraciones ováricas, a pesar de no exhibir diferencias entre sus parámetros metabólicos. Si bien estas evidencias son provocativas y parecen sugerir una relación sinérgica entre el sopq y la edad –favoreciendo mayor riesgo cardiovascular– los hallazgos de Schmidt y col.173 agregan otro nivel de complejidad al contraponerse a los resultados previamente descritos de Shaw y col.134. En dicho estudio, aunque las mujeres postmenopáusicas con antecedentes de SOPQ exhibieron valores de HTA y TAG significativamente elevados, la prevalencia de ECaV es similar a la de aquellas sin este antecedente, una vez estratificada la población según su IMC. Por lo tanto, se requiere mayor investigación a futuro para esclarecer el vínculo entre el SOPQ, la edad, la menopausia, y los resultados cardiovasculares. A pesar de esta abundancia de evidencias contrapuestas, un metaanálisis por de Groot y col.174 intentó integrar diversos aspectos a menudo disonantes entre los estudios que

exploran la relación SOPQ-ECaV. Como resultado, se incluyeron en el meta-análisis 5 estudios (Tabla 2) de alta calidad metodológica, todos con comparaciones con grupos control y alto grado de homogeneidad en cuanto a los criterios diagnósticos de SOPQ utilizados, end-points y procedimientos estadísticos, si bien fue imposible armonizar totalmente cada uno de estos aspectos. Este estudio determinó un riesgo de ECaV dos veces mayor en la población con SOPQ en relación a las mujeres sin esta enfermedad, independientemente del IMC. Sin embargo, las limitaciones de este reporte exigen cautela al considerar las implicaciones de esta conclusión, y resaltan la importancia de la unificación de los procedimientos metodológicos en estudios futuros. Tabla 1. Prevalencia de factores de riesgo cardiovascular en población general y mujeres con Síndrome de Ovarios Poliquísticos.

Factor de Riesgo

Prevalencia en Adultos (referencia)

Prevalencia en Mujeres Adultas (referencia)

Prevalencia en mujeres con SOPQ (referencia)

59 % (121)

19 % (123)

77 % (25)

17,7% (122)

15% (124)

71 % (125)

35,8 % (126)

55,5 % (126)

80 % (27)

33,3 (127)

35 % (129)

67 % (130)

25 % (128)

32,4 (127)

52 % (125)

57,3 % (131)

36,9% (132)

46 % (125)

36% (121)

28,7% (121)

32 % ( 27)

20,2 % (126)

19,4 % (126)

60,1 % (134)

25,62 % (133)

22,9 % (128)

21 % (27)

38,5 % (135)

35 % (135)

47,3 % (10)

32% (11)

33 % (11)

43 % (12)

15,3 % (131)

15 % (131)

7,5 % (136)

9% (128)

6,3% (128)

6,6 % (27)

Insulinorresistencia

Obesidad

Dislipidemia

Hipertensión Arterial

Síndrome Metabólico

Diabetes Mellitus tipo 2

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 8 - Nº 2, 2013 Figura 1. Fisiopatología del Síndrome de Ovarios Poliquísticos.

La etiopatogenia del SOPQ es multifactorial: Entre las hipótesis planteadas se encuentran la disrupción del eje Hipotálamo-Hipófisis-Ovario, con hipersecreción de todos sus mensajeros; interrupción de la foliculogénesis, y predisposición genética a HA e HI. En conjunto, estos componentes contribuyen al desarrollo del ciclo HA-IR-HI, un circuito de retroalimentación positiva que perpetua las alteraciones hormonales en el SOPQ, conllevando al desarrollo de las manifestaciones clínicas.

Figura 2. Mecanismos fisiopatológicos que vinculan la insulinorresistencia con factores de riesgo cardiovascular en el Síndrome de Ovarios Poliquísticos.

AGL: Ácidos grasos libres; TNF: Factor de necrosis tumoral; Rβ-3: receptores adrenérgicos β-3; PKC: proteina kinasa C; VLDL: lipoproteinas de muy baja densidad; TAG: triacilglicéridos; HDL: lipoproteinas de alta densidad; LDL: lipoproteinas de baja densidad; RVP: resistencia vascular periférica; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona; eNOS: oxido nítico sintasa endotelial; NO: óxido nítrico; RE: retículo endoplásmico; DM2: Diabetes mellitus tipo 2; ECaV: Enfermedades Cardiovasculares. El Síndrome de Ovarios Poliquísticos incluye una serie de componentes fisiopatológicos entre los cuales la combinación Insulinorresistencia-Hiperinsulinemia parece ser el punto central desde el cual se desprenden vías moleculares que perpetuarán este enfermedad, al igual que mecanismos que llevan al desarrollo de comorbilidades del área cardiometabólica, incluyendo dislipidemia, hipertensión arterial, síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular. Para detalles, referirse al texto.

Tabla 2. Estudios epidemiológicos que analizan el vínculo entre el Síndrome de Ovarios Poliquísticos y resultados cardiovasculares. Autor (referencia)

Diseño del estudio

Población estudiada

Resultados y Conclusiones

Pierpoint y col. (16)5

Estudio retrospectivo de cohorte

319 mujeres con SOPQ 1.060 mujeres de edad similar sin SOPQ

Tras seguimiento de 30 años, las mujeres con SOPQ no mostraron una mortalidad CV significativamente mayor a los controles, aunque mostraron mayores proporciones de DM2, dislipidemia y otros factores de riesgo CV.

Wild y col. (166)

Estudio retrospectivo de cohorte

319 mujeres con SOPQ 1.060 mujeres de edad similar sin SOPQ

Tras seguimiento de 30 años, aunque no se halló mayor riesgo de EC en las mujeres con SOPQ, se determinó mayor frecuencia de ECeV no fatal, DM2, HTA e hipercolesterolemia tras ajustar según IMC.

Iftikhar y col. (167)

Estudio retrospectivo de cohorte

309 mujeres con PCOS. 343 mujeres de edad similar sin SOPQ.

Tras una media de seguimiento de 23,7 años, sólo el IMC de las mujeres con SOPQ fue significativamente mayor, exhibiendo valores similares de parámetros lipídicos e incidencia de eventos CV fatales y no fatales, incluyendo IM, CBAC y ECeV.

Solomon y col. (168)

Estudio retrospectivo de cohorte

82.439 mujeres.*

Tras seguimiento de 14 años, las mujeres que reportaron ciclos irregulares o muy irregulares exhibieron una mayor incidencia de ECaV fatal y no fatal, en comparación con las mujeres que reportaron ciclos menstruales muy regulares; incluso tras ajustar para IMC, hábito tabáquico terapia hormonal, nivel de actividad física, entre otros.

Wang y col. (169)

Estudio retrospectivo de cohorte

13.031 mujeres con ciclos regulares. 1974 mujeres con ciclos irregulares.¶

Tras 456.298,5 personas-año de seguimiento, las mujeres con ciclos irregulares exhibieron mayor riesgo de mortalidad por EC, y no por ECaV ni ECeV. Este riesgo disminuyó tras ajustar según IMC.

Shaw y col. (134)

Estudio prospectivo de cohorte

104 mujeres postmenopáusicas con rasgos clínicos de SOPQ. 286 mujeres postmenopáusicas sin rasgos clínicos de SOPQ.§

Tras seguimiento de 5 años, las mujeres con rasgos clínicos de SOPQ exhibieron prevalencia significativamente mayor de DM2, SM y EC por angiografía. Las mujeres con rasgos clínicos de SOPQ exhibieron menor supervivencia sin eventos, tras ajustar según edad, obesidad, DM2 y EC por angiografía. Las mujeres con rasgos clínicos de SOPQ y PCR-us ≥3 mg/dl exhibieron 12.2 veces mayor riesgo de muerte CV e IM, tras ajustar según DM2, CA, HTA, y EC angiográfica.

Mani y col. (170)

Estudio retrospectivo de cohorte

2.301 mujeres con PCOS.¥

Tras 20 años de seguimiento, la prevalencia de DM2 y eventos CV fue significativamente mayor entre las mujeres con PCOS sólo en la población >45 años de edad. Los factores de riesgo para IM y AP fueron HTA, hábito tabáquico y edad avanzada.

Lunde y col. (171)

Estudio prospectivo de cohorte

149 mujeres con PCOS sometidas a RCO.

Tras 15-25 años de seguimiento posterior a RCO, sólo incrementó significativamente la prevalencia de DM2, y no la de ECaV.

Cibula y col. (172)

Estudio prospectivo de cohorte

28 mujeres de 45-59 años de edad con PCOS sometidas a RCO 752 mujeres de edad similar sin SOPQ.

Al seguimiento, no se encontraron diferencias entre los perfiles lipídicos ni la glucosa en ayuno. Sin embargo, la prevalencia de DM2 y EC fue significativamente mayor en grupo de mujeres con PCOS.

Schmidt y col. (173)

Estudio prospectivo de cohorte

de Groot, y col. (174)

Meta-análisis

35 mujeres postmenopáusicas con SOPQ. 68 mujeres postmenopáusicas sin SOPQ. Estudio basado en los hallazgos de Shaw y col (134), y Wild y col. (166 ), Solomon y col (168), Lunde y col. (171), Cibula y col. (172).

Tras 21 años de seguimiento, las mujeres con PCOS mostraron mayor prevalencia de HTA e hipertriacilgliceridemia. No obstante, la frecuencia de IM, ECeV, DM2 y mortalidad fue similar entre ambos grupos al estratificar según IMC. Este meta-análisis revela un riesgo 2 veces mayor para ECaV en mujeres con SOPQ. El ajuste según IMC no alteró esta asociación.

*Población clasificada en base a regularidad del ciclo menstrual según reportada por las mujeres: Muy regular (715.293 personas-año, 61.9%), usualmente regular (264.924 personas-año, 22.9%), usualmente irregular (126.406 personas-año, 10.9%), y muy irregular (49.292 personas-año, 4.3%). ¶Se clasificaron las mujeres en la categoría de ciclos irregulares si cumplían alguno de los criterios: a) Irregularidad reportada por la mujer o el médico; b) Ciclo de ≥36 días según la mujer o el médico; o c) Oligomenorrea, ciclos anovulatoios o menstruación irregular según codificación del médico en la base de datos. §Se consideraron los siguientes rasgos de SOPQ: a) Antecedentes de irregularidad menstrual en los años pre-menopáusicos, según reportada por las mujeres; y b) Hiperandrogenemia al enrolamiento. ¥Datos comparados con información local extraída de la base de datos del Leicestershire National Health Service Informatics System; y con datos nacionales extraídos del Health Survey for England. CA: Circunferencia Abdominal; CBAC: Cirugía de Bypass Arterial Coronario; CV: Cardiovascular(es); DM2: Diabetes Mellitus Tipo 2; EC: Enfermedad Coronaria; ECaV: Enfermedad Cardiovascular; ECeV: Enfermedad Cerebrovascular; HTA: Hipertensión Arterial; IM: Infarto del Miocardio; IMC: Índice de Masa Corporal; PCR-us: Proteína C-Reactiva ultrasensible. RCO: Resección Cuneiforme de Ovarios; SM: Síndrome Metabólico; SOPQ: Síndrome de Ovarios Poliquísticos.

Conclusión

Revista Latinoamericana de Hipertensión. Vol. 8 - Nº 2, 2013

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as nociones fisiopatológicas vinculando al SOPQ y cada una de sus alteraciones hormonales con el desarrollo de factores de riesgo cardiovascular son bien conocidas, y se cristalizan en abundante documentación epidemiológica. Sin embargo, su impacto materializado en la salud –el riesgo de ECaV– aún está mal caracterizado en la actualidad, obedeciendo a razones fundamentalmente de índole metodológica: Mientras que el SOPQ habitualmente es diagnosticado entre los 20-30 años de edad, raramente los eventos cardiovasculares suceden antes de los 50 años, estableciendo un largo período temporal que implica dificultades en el ámbito investigativo176. Adicionalmente, esta disposición temporal condiciona la necesidad de evaluar a mujeres en edad menopáusica, complicando más aún el panorama. En efecto, si bien en esta edad parece haber un aumento en la prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, e incluso de indicadores de ateroesclerosis subclínica, como calcificaciones en las arterias coronarias177, las consecuencias cardiometabólicas de SOPQ en la menopausia aún están incompletamente dilucidadas, dificultando la interpretación de hallazgos en estas poblaciones178.

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No obstante, las dificultades en este ámbito no son sólo metodológicas: Las limitaciones del conocimiento actual también levantan interrogantes sobre los fundamentos de la génesis de ECaV en mujeres y de la salud femenina global, y se ha propuesto que en mujeres con SOPQ, factores inherentes al mismo, como la ausencia de ciclicidad endógena de estrógenos/progesterona (176) y el retardo de la menopausia175 podrían contrarrestar el efecto deletéreo de las alteraciones endocrino-metabólicas, y por extensión, su impacto en el sistema cardiovascular. Estas hipótesis invariablemente marcan la necesidad de mayor profundidad y organización investigativa a futuro, no sólo en la línea epidemiológica, sino también fisiológica y molecular.

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En ausencia de información concluyente, se recomienda un enfoque de actuación, donde prevalezca el cribado y detección temprana de SOPQ y alteraciones hormonales afines, al igual que conductas preventivas de ECaV y sus factores de riesgo. En este sentido, la promoción de hábitos y estilos de vida que favorezcan la salud cardiometabólica –fundamentalmente la realización de actividad física suficiente y patrones dietarios adecuados– debe proponerse como primera línea de intervención en mujeres en riesgo de estos trastornos, mientras se esclarecen otros aspectos fisiopatológicos y epidemiológicos requeridos para ampliar la comprensión de la dicotomía SOPQ-ECaV, y optimizar el manejo con alternativas terapéuticas ulteriores.

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