Psoriasisforskning i Psoriasistidningen

2014-03-05

Psoriasisforskning Det här är ett utdrag från Psoriasisförbundets Psoriasistidningen #1 2014.

Läs mer om tidningen på psoriasistidningen.se

Sid 2

MONA STÅHLE: – Psoriasis igår, idag och imorgon

Sid 8

SARA NILSSON: Grunden för nya behandlingar lagd?

psoriasisforbundet.se 08–600 36 36 fb.com/psoriasisforbundet

Forskningen gรถr framsteg

44

Sverige satsar stora summor pengar på forskning och utveckling. Men totalt sett bedrivs mindre än en procent av världens forskning i Sverige. Två områden där Sverige har en stark forskningstradition är inom teknik och medicin. Tidigare var dessa strikt skilda åt. Idag flätas de samman på de mest otroliga sätt.

45

foRSKNING

Psoriasis igår, idag och Under Psoriasisförbundets jubileumskonferens förra året höll professor Mona Ståhle, vid Karolinska institutet, en föreläsning om psoriasisforskningens historia. Vi har bett henne att sammanfatta denna föreläsning i en artikel relevant som medlem i förbundet eller anställd inom vården. mona ståhle

V

ar står vi idag och vad kan vi förvänta oss i morgon? Ur ett medicinskt per­ spektiv har psoriasis­ sjukdomen gjort en rasande karriär. De utslag som vi igår betraktade som en ren hudsjukdom och som vi behandlade med tjära och omslag klassificeras idag som en immunologisk systemsjukdom och behand­ las med kraftfulla invärtes läkemedel. Är sista ordet sagt? Har vi nu förstått det mesta om psoriasis? Sannolikt inte – mycket återstår att upptäcka men att immunsystemet är nyckeln förefaller ställt utom allt tvivel.

Psoriasis och arvet Att psoriasis förekommer mer än slumpmässigt i vissa familjer och kunde betrak­ tas som en ärftlig sjukdom, förstod man relativt tidigt och på 1990–talet började 446

jakten på ”psoriasisgenen”.

De genetiska metoderna hade utvecklats och det mänskliga genomet (arvsmassan) ansågs kartlagt. Idag vet vi att den bild man hade av genomet var starkt förenklad, men det var ändå startskottet för mer omfattande genetiska studier av psoriasissjukdomen.

Starten blev dock trög, man använde modeller som utvecklats för att studera sjukdomar där ärftlighets­ gången ofta var uppenbar och där man kunde iden­ tifiera tydliga föränd­ ringar, mutationer, i enskilda gener vilka direkt kunde kopp­ las till uppkomst av sjukdom.

Detta passade inte in på den typ av sjukdomar som psoriasis tillhör, så kall­ lade komplexa sjukdomar där många olika arvsanlag samverkar med omgivnings­ faktorer på sätt som vi tyvärr ännu inte förstår till fullo.

HLA-C Det dröjde ända till 2006 innan man äntligen kunde slå fast att den gen som man länge misstänkt, HLA­C, verkligen var den kanske viktigaste riskgenen för att utveckla psoriasis. HLA­C är, i likhet med andra HLA­ molekyler, centrala spelare i vårt immunsystem och dessa gener är avgörande för hur

vi reagerar på främmande molekyler som exempelvis virus och bakterier. Många sjukdomar såsom reumatiska sjukdomar, MS och inflam­ matoriska tarmsjukdomar har genetisk koppling till HLA­systemet, men psoriasis är unik som den enda kända sjukdom med stark koppling till just HLA­C. HLA­C finns i mer än 300 normala varianter och det är bara en av dessa hund­ ratals varianter, HLA­Cw6, som visar stark association till risken att utveckla psoria­ sis. Om du har fått just denna variant av en av dina föräld­ rar ökar risken att få psoria­ sis cirka nio gånger jämfört med om du har någon av de andra 300 varianterna av HLA­C. Om du har fått HLA­Cw6 från dina båda föräldrar ökar risken med uppemot 20 gånger! Varför?

Vi förstår ännu inte varför.

Nyckeln till att förstå hur HLA­Cw6 bidrar till psoriasis måste sökas i den funktion som HLA­C har normalt i vårt immunsystem. Vad gör då HLA­C normalt? Uppgif­ ten, består i att ”smaka av” olika fragment av äggviteäm­ nen (peptider) och presentera dem för immunceller (t­celler) för att bestämma om dessa peptider är harmlösa ämnen eller främmande inkräktare som immunsystemet måste reagera på och bekämpa. Det

iMORGON är här som immunsystemet sannolikt överreagerar vid psoriasis. Som vi ska återkom­ ma till längre fram har det sannolikt funnits fördelar med psoriasisgenerna. Ett reaktivt immunsystem har varit en central komponent under evo­ lutionen och man kan fundera över om inte just de arvsanlag som tyvärr ger psoriasissymp­ tom har bidragit med viktiga överlevnadsfördelar.

I kölvattnet efter HLA­C har nu minst 36 andra sjuk­ domsgener identifierats. Bara en av dessa är en hudspecifik gen, alla övriga rör immun­ systemet. Ett flertal av dessa gener är också riskgener för andra immunologiska sjukdomar såsom Crohns sjukdom och reumatism.

Vissa mekanismer delas så­ ledes mellan olika sjukdomar men vad som bestämmer i vilket organ som sjukdomen uppträder är ännu okänt.

Experimentell immuno­ logisk forskning har visat att flera av dessa gener verkligen bidrar till inflammationen vid psoriasis och vissa nya läkemedel är specifikt riktade mot dessa molekyler. Detta gör att vi kan testa i levande livet vilken betydelse de har för sjukdomen.

Största landvinningarna?

Under de senaste åren har kunskaperna om hur psoriasis uppstår ökat markant. Vi har

kännedom om en rad signal­ vägar som bidrar till sjuk­ domen och på ett fantastiskt sätt sammanfaller ökad kun­ skap på genetisk och cellbio­ logisk nivå med en lyckosam läkemedelsutveckling. t­cellen är en central immuncell och man visste redan för många år sedan att om man blockerar t­cellen så släcker man ut psoriasis. Men man kan inte blockera alla t­celler – då skulle vårt im­ munsystem rasa ihop. Under senare år har man upptäckt nya varianter av t­celler och förstått att vissa av de bud­ bärarmolekyler som dessa t­ celler producerar är speciellt viktiga vid psoriasis.

Denna kunskap har på ett dramatiskt sätt tagits tillvara när det gäller utveckling av nya läkemedel – vi har nu på marknaden och även under utveckling ett flertal oerhört verksamma läkemedel som kan användas vid svår psoria­ sis. Det finns effektiv hjälp av få. Även om vi inte kan bota psoriasis så kan vi i de flesta fall hålla symptomen stången.

Samsjuklighet Under senare år har forsk­ ningen allt tydligare visat att det finns en koppling mellan psoriasis, framför allt svår psoriasis, hjärtkärlsjukdom och metabola störningar.

En hypotes är att psoriasis­ sjukdomen i sig är kopplad

till förmåga att lagra energi effektivt (vilket innebär att man har lätt för att gå upp i vikt). tillsammans med förmågan att försvara sig mot infektioner har detta varit avgörande under män­ niskans utveckling. tillgång­ en på föda var ojämn och att kunna lagra var kritiskt för att klara svältperioderna.

Psoriasisgener kan således vara riktiga överlevnadsge­ ner. Hur vi ska hantera detta i tider av överflöd är en helt annan historia.

Vår syn på psoriasis har ändrats i grunden och vi har accepterat att psoriasis inte bara är en hudsjukdom utan en systemsjukdom.

Sambandet mellan pso­ riasis och psoriasisartrit har varit känt under längre tid, men har ändå inte varit riktigt uppmärksammat. Det är inte förrän under senare tid som den kliniska forsk­ ningen verkligen har lyft upp psoriasisartrit som en egen sjukdom skild från ledgångs­ reumatism. Detta är mycket viktigt då det behöver ut­ vecklas specifika kriterier och mätmetoder för att bedöma psoriasisartrit och inte enbart kopiera det som utvecklats för ledgångsreumatism.

Sammantaget har denna nya syn på psoriasis också bidragit till att vikten av effektiv behandling har kommit i fokus och en av 47 5

foRSKNING

de brännande frågorna rör förstås huruvida kraftfull be­ handling påverkar inte bara huden utan också samsjuk­ ligheten.

Det sätt på vilket vi idag följer psoriasis med natio­ nella och internationella register kommer förhopp­ ningsvis att kunna svara på dessa frågor.

Vart är vi på väg?

Som synes har det skett avsevärda framsteg i förståel­ sen av psoriasis. Fortfarande talar vi dock om psoriasis som mer eller mindre en och samma sjukdom. Det är nu dags att ta nästa steg och förstå hur olika varianter av psoriasis skiljer sig åt. Vilka genetiska kombinationer och immunologiska mekanismer bestämmer om det blir svår eller mild sjukdom, om artrit kommer att utvecklas.

Den genetiska forsk­ ningen har hittills lagt alla varianter i en och samma korg och vissa varianter, såsom svår psoriasis, är sannolikt överrepresente­ rade. Vem undersöker mild psoriasis? Dessa individer når inte sjukvården på samma sätt. Här skulle vi kunna få ledtrådar till faktorer som kan vara skyddande mot svår sjukdom.

Framöver kommer man att noggrannare karakteri­ sera den kliniska formen och försöka avgränsa grup­ per med gemensamma drag (fenotyper) för genetiska och immunologiska studier. I takt med att nya läkemedel kom­ mer på marknaden kommer 648

detta kan skapa förutsätt­ ningar att mer skräddarsydd behandling.

Kommer man att kunna bota psoriasis? Oklart. Ge­ nerna vill vi eller kan vi inte förändra. Men vi vill förstås kontrollera de negativa kon­ sekvenserna. Skulle vi kunna påverka sjukdomsförloppet om vi behandlar tidigt och slår till hårt? Om vi strävar efter att avbryta sjukdoms­ symptomen innan de blir kroniska?

Det finns funderingar och tidiga experimentella data kring detta och det är ett spännande fält som Liv Eidsmo – psoriasisforskare på hudkliniken Karolinska intresserar sig för.

» Mycket återstår att upptäcka men immun-

försvaret är nyckeln.«

Vad har vi bidragit med?

Under det senaste dryga de­ cenniet har vår forskargrupp fokuserat på att förstå olika aspekter av psoriasis.

Vi har under åren fått avsevärda forskningsbidrag från Psoriasisfonden vilket varit avgörande för våra studier.

Vad har vi gjort och vart är vi på väg? Gruppen har vuxit betydligt genom åren – vi driver såväl epidemiologisk,

genetisk som cellbiologisk och immunologisk forskning.

Ofta samverkar och stödjer de olika projekten varandra. År 2000 startade vi Stockholmskohorten – in­ divider med nydebuterad sjukdom kartlades på olika sätt – inte minst genetiskt. tanken var att studera hur psoriasis utvecklas över tid – sådan forskning saknas idag helt och hållet. Vi är i den spännande avslutande fasen nu där vi följer upp alla individer efter tio år. Vi kom­ mer att rapportera i detalj om detta när vi är klara.

Vi intresserade oss tidigt för samsjuklighet och var först ut att rapportera om kopplingen mellan svår pso­ riasis och hjärt­kärlsjukdom (2004). Då kontroversiellt – idag accepterat.

Vi har bidragit med många genetiska studier, både egna och i internationella samarbeten. Vi har öppnat upp ett helt nytt forsknings­ fält om micro­RNA och hudinflammation – i första hand psoriasis (drivs av Enikö Sonkoly och Andor Pivarcsi).

Vi kartlägger nu psoria­ sis hos barn och har nyligen identifierat en genetisk vari­ ant som kopplar till debut av psoriasis före puberteten.

Vi studerar fetter i huden och i cirkulationen och hur de påverkas av behandling vid psoriasis.

Detta är ett axplock. Vår verksamhet har expanderat och omfattar nu flera seniora forskare med spännande pro­ jekt som vi kommer att hålla er informerade om. 

En ny läkemedelskandidat för behandling av psoriasisartrit och psoriasis visar lovande resultat i kliniska studier. Läkemedlet ska tas i tablettform och angriper sjukdomarna på ett nytt sätt. sara nilsson

P

å det hela taget är det en intressant substans. Effekten ser lovande ut, den fungerar med en helt ny mekanism och är en enkel tablett­ behandling. Men först när vi börjar använda läkemedlet kan man bedöma hur bra det egentligen är, säger Gerd­ Marie Alenius, överläkare vid reumatologiska kliniken vid Umeå universitet.

Läkemedelssubstansen hon talar om heter apremilast och utvecklas för behandling av psoriasisartit och psoriasis av ett amerikanskt läkeme­ delsbolag. Den är ännu inte godkänd för behandling, men registreringsansökningar har lämnats in och ett besked från den europeiska läkeme­ delsmyndigheten väntas i år.

Inför ansökningarna har substansen testats på patienter i flera kliniska så

kallade fas III­prövningar (se faktaruta). Där har den visat sig vara signifikant bättre än placebotabletter, sockerpil­ ler, när det gäller att minska symtomen vid både psoria­ sisartrit och psoriasis.

I en av fas III­studierna har till exempel 504 patien­ ter med psoriasisartrit fått antingen en tablett apremilast två gånger per dag (20 eller 30 mg/tablett) eller placebo.

Efter 16 veckor nådde 41 procent av perso­ nerna som fått den högre dosen och 31 procent av dem som fick den lägre dosen, det förutbestämda behandlingsmålet. Det kan jämföras med 16 procent av patienterna som fick placebo.

Effekten sågs också vid en uppföljning efter ett år. Be­ handlingssvaret mättes med kriteriet ACR20 som innebär en 20­procentig förbättring av antalet svullna och ömma leder och vissa andra kliniska mått.

Välkommet tillskott totalt har närmare 2 000 patienter med psoriasis­ artrit ingått i fyra kliniska fas III­studier med substan­ sen. Resultaten har ännu inte publicerats i vetenskapliga tidskrifter. Apremilast är

foRSKNING

Grunden för NyA behandlingar lagd?

fAKTA

Nytt sätt att behandla?

Apremilast är en molekyl som riktar in sig på ett protein inne i våra celler. Proteinet kallas fosfodiesteras 4, PDE4, och har visat sig påverka produktionen av olika inflammatoriska molekyler. Idén med apremilast är att blockera funktionen hos PDE4. Därigenom minskar produktionen av molekyler som stimulerar inflammation, till exempel TNf-alfa, IL-2 och IL-12, vilket ska leda till att inflammationen i hud och leder minskar.

Det finns idag läkemedel baserade på andra molekyler som inhiberar PDE4, till exempel för behandling av kronisk obstruktiv lungsjukdom.

Som jämförelse till den behandling som eventuellt tas fram med apremilast som verksam substans kan nämnas det biologiska läkemedel med den verksamma substansen certolizumabpegol, som i slutet av förra året godkändes för behandling av psoriasisartrit.

Det läkemedlet påverkar TNf-alfa, men är en betydligt större molekyl än apremilast, en del av en antikropp, och verkar genom att den blockerar TNf-alfa utanför cellen.

49 7

foRSKNING

som tidigare nämnts ett läkemedel som tas i tablett­ form. Det har därför disku­ terats om substansen skulle kunna bli en utmanare till biologiska läkemedel, som tNF­alfahämmare, som måste injiceras eller ges via infusion.

Men resultaten från fas III­prövningarna med apre­ milast tyder på att även om substansen har effekt, hjälper den kanske inte en riktigt lika stor andel av patienterna som vissa biologiska läkeme­ del gör. trots detta kan den bli ett välkommet tillskott i behandlingsarsenalen, konstaterar Mona Ståhle, professor i dermatologi och venereologi vid Karolinska Institutet.

– Jag ser det här som ett värdefullt alternativ, även om det kanske inte visar sig vara lika kraftfullt som vissa an­ dra läkemedel. Vi har många patienter idag som inte har optimal behandling och för en del av dem kan det här visa sig passa bra. till exem­ pel kan det vara ett alternativ för patienter med mellansvår psoriasis, innan man övervä­ ger biologiska läkemedel och som ett alternativ till ljusbe­ handling, säger hon.

Plackpsoriasis Apremilast har också testats i två fas III­studier med totalt drygt 1 200 patienter med måttlig till svår plackpsoria­ sis. Resultaten visade att en signifikant större andel av patienterna som fick apremi­ last nådde behandlingsmålet efter 16 veckor, jämfört med 850

patienter som gavs placebo.

Målet var i det här fallet en 75­procentig minskning av symtomen enligt indexet PASI, som mäter sjukdomens ut­ bredning och svårighetsgrad.

biverkningar Med alla läkemedel följer biverkningar, och en förut­ sättning för att aprelimast ska bli ett användbart behandlingsalternativ är att biverkningarna inte är för svåra, varken på kort eller lång sikt.

Ingen av studierna med apremilast visar någon för­ höjd förekomst av allvarliga biverkningar som följd av behandlingen. Patienterna har följts i upp till 52 veckor.

Vanliga biverkningar var illa­ mående, diarré, huvudvärk, infektion i övre luftvägarna och inflammation i näsa och svalg. Illamående och diarré var vanligast, men dessa åkommor var oftast milda och värst under behandling­ ens två första veckor.

– Hur det ser ut på längre sikt vet vi inte än. Men man såg i alla fall ingen överrepre­ sentation av exempelvis svåra infektioner eller tuberkulos, något man måste vara upp­ märksam på vid behandling med biologiska läkemedel.

Hittills ser det ut att handla mer om ganska lindriga bi­ verkningar, säger Gerd­Marie Alenius.

Olika mekanismer En av de saker som gör apre­ milast lite extra intressant är att substansen har en verk­ ningsmekanism som skiljer

den från dagens läkemedel mot psoriasis och psoriasis­ artrit (se faktarutan).

Det är viktigt eftersom detta är sjukdomar som kan bero på flera olika faktorer.

Flera olika mekanismer kan vara inblandade i sjukdomar­ na och hur de uttrycker sig, och ett läkemedel som funge­ rar bra för vissa patienter kan vara helt effektlöst hos andra – även om sjukdomen till det yttre kan se likadan ut.

» Kan bli ett

välkommet tillskott i behandlingsarsenalen.« – Därför behöver vi också olika läkemedel som påverkar olika delar av immunförsva­ ret. Vi använder i regel flera olika preparat med olika an­ greppssätt för att komma åt sjukdomen på ett effektivare sätt. Särskilt när det är svåra sjukdomar, med flera olika mekanismer inblandade, säger Gerd­Marie Alenius.

– Det känns alltid bra när det kommer läkemedel med nya angreppssätt. För även om effekten kan skilja sig åt även mellan substanser som verkar på samma sätt, så innebär ett läkemedel med en annan mekanism ytterligare en möjlighet till god behand­ ling, fortsätter hon.

Från idé till läkemedel – hur går det till?

Innan ett läkemedel är färdigt för att användas mot sjukdomar hos människor, går det igenom flera faser av forskning. Kortfattat kan det gå till så här:

Syftet är att studera läkemedlets säkerhet, biverkningar och hur det fungerar i kroppen.

Fas ii

forskningsarbete för att hitta ett ämne som skulle kunna vara effektivt mot en sjukdom.

Läkemedlet testas på en liten grupp patienter som har den aktuella sjukdomen. Syftet är att studera effekt och säkerhet och ofta avgöra vilka doser som ska användas i senare studier.

Prekliniska studier

Fas iii

ämnet testas på celler i datamodeller och djurförsök för att undersöka att det är säkert och verkar kunna påverka sjukdomen.

Studier på större patientgrupper för att med statistisk säkerhet kunna samla information om effekt och säkerhet. Läkemedlet jämförs med placebo eller annan behandling.

idéfas

Kliniska prövningar Innebär studier på människor för att undersöka läkemedlets effekter. De genomförs enligt ett i förväg bestämt protokoll som har granskats och godkänts av myndigheter (i Sverige Läkemedelsverket) och etikprövningsnämnd.

Hur omfattande kliniska studier som krävs varierar för olika läkemedelssubstanser och sjukdomar. De kliniska studierna delas in i olika faser.

Ju mer man lär sig om behandlingens effekter och biverkningar desto större kan prövningarna bli.

Fas i Görs på en liten grupp försökspersoner (friska frivilliga eller i vissa fall patienter).

Registrering I EU finns olika vägar för att ansöka om godkännande för att marknadsföra och sälja ett läkemedel. Det så kallade centrala godkännandet gäller för hela EU. Läkemedelsmyndigheter i två EU-länder gör då var för sig en vetenskaplig granskning av läkemedlet. En vetenskaplig kommitté vid den europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, lämnar ett utlåtande om huruvida läkemedlet ska godkännas för försäljning eller inte. Beslut fattas sedan av EU-kommissionen.

Fas iV Efter lansering av läkemedlet kan kliniska säkerhetsstudier upptäcka biverkningar som är sällsynta eller uppkommer efter lång tid.

Källor: Läkemedelsverket, Lif

519

foRSKNING

fAKTA

Psoriasis kan drabba huden, lederna och självkänslan Ditt bidrag behövs.

Stöd Psoriasisfonden med en gåva.

Pg 90 00 66-2 www.psoriasisforbundet.se/psoriasisfonden/