TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA VIRAL C
UGC. Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía Abril 2002
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Evoluciﾃｳn de la eficacia del tratamiento contra el VHC en los ﾃｺltimos 10 aﾃｱos. % de respuesta sostenida
60%
54%
50%
41%
40% 30%
25% 16%
20% 10%
6%
0% IFN-24 s.
INF-48 s
Peg-INF mono
10Aﾃ前S
INF+RBV Peg48 INF+RBV
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C
IMPLICACIONES EN LA SALUD PUBLICA
HISTORIA NATURAL
PRUEBAS DIAGNOSTICAS
¿A QUIEN SE DEBE REALIZAR LOS TEST DE SCREENING? ¿QUE PACIENTES DEBEN SER TRATADOS? ¿ A QUIENES NO TRATAR Y SÓLO MONITORIZAR? ¿CUAL ES EL TRATAMIENTO OPTIMO?
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Epidemiología
Prevalencia global de un 3 % (0’1-5%). 170 millones de portadores en todo el mundo. 20 % de los casos de hepatitis aguda. 70 % de las hepatitis crónicas. 40 % de las cirrosis. 60 % de los CHC. 30% de los transplantes. Incidencia de 1-3 nuevos casos por 100.000h. Está descendiendo por: - transmisión por productos sanguíneos reducida a cero. - precauciones universales en los medios sanitarios. - programas entre los drogadictos de cambio de agujas.
Hepatitis C: Un Grรกn Problema de Salud Mundial 170-200 millones de portadores en el Mundo
U.S.A. 3-4 M
EUROPA OCCID. 5M
EUROPA ORIENTAL 10 M
AFRICA 30-40 M
FAR EAST ASIA 60 M SUDESTE ASIATICO 30-35 M
SUDAMERICA 12-15 M AUSTRALIA 0.2 M
FUENTE, OMS 1999
Impacto futuro de la Hepatitis C en diferentes Paises U.S.A. (Davis et al, Hepatology 1998) Cirrhosis HCC Liver related death
↑ ↑ ↑
61% 68% 233%
para el año 2008
FRANCIA (Deuffic et al, Hepatology 1999) HCC related mortality Men ↑ Women ↑
150% 233%
para el año 2020
AUSTRALIA (Law et al, J Hepatol Gastroenterol 1999) Cirrhosis HCC
↑ ↑
102% 150%
para el año 2020
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Historia natural
Dificil de conocer por falta de largos estudios prospectivos 75 % de las infecciones agudas son asintomáticas clínica y bioquimicamente.
Un 15-20 % se recuperan de forma espontánea. 20-25 % de los pacientes con HCC desarollan cirrosis en 10-20 años. 1-4 % de CHC por año.
Varios cofactores intervienen en el desarrollo.
- la edad al comienzo de la infección. - la ingesta de moderadas cantidades de alcohol. - coinfección con HIV y/o VHB -¿ genotipo y carga viral?
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Historia natural Infeccion primaria
Aclaramiento del virus Infección crónica
Asintomático 75% Infección persistente 80-95% Sintomático 25%
Curacion 5-20%
Cirrosis después de 20 años
Infección sin enfermedad 20% de la infección persistente
CHC 5% por año
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Tests Diagnosticos (1)
TEST ELISA-3. Anti-VHC (grado C) - asequible, barato y fácil de hacer. - sensibilidad del 97%.VPP 25% en baja prevalencia.
- retraso en las infecciones agudas de 7-8 semanas PCR-VHC cualitativa - para confirmar los ELISAS positivos - en hepatitis aguda negativas para VHA y VHB - en ELISA negativos de pacientes hemodializados o inmunocomprometidos (grado B) - Predictores de respuesta PCR-VHC cuantitativa - Duración óptima del tratamiento TEST DE GENOTIPOS
(recomendación grado A)
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C
Tests Diagnosticos (2). ¡Nuevo marcador de viremia!
“ANTIGENO TOTAL DEL CORE DEL VHC”. (trak-C). Laboratorios Ortho Clinical Diagnosis Se puede realizar cualquier laboratorio Fácil de hacer Rápido (2’5h) Resultados muy fiables y reproducibles Excelente correlación con niveles de PCR tanto en diagnóstico, tratamiento y recidivas. Mas barato que la PCR Técnica de enzimoinmunoensayo (ELISA) cuantitativo que mide el antígeno total de la nucleocápside del VHC (Antígeno total del core del VHC)
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Prevalencia mundial de los genotipos EUROPA
AMERICA
AFRICA
ASIA
OCEANIA
1b
1a
4
1b
1a
1a
1b
5
2
1b
3
2
7
3
2
2
3
1b
1a
3
4
6 7
P茅rez Ruiz M y Salmer贸n J. Gastroenterol Hepatol 1996;19:274-80
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C ¿A quien debe realizarse el screening? Se debe realizar sólo a grupos de riesgo.
Personas que hayan recibido hemoderivados antes de 1991.
Hemofílicos.
Hemodializados.
Niños nacidos de madres con hepatitis C.
Drogadictos por via parenteral.
Donantes de órganos o tejidos.
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Objetivos del tratamiento PRIMARIO - Erradicaci贸n del VHC
SECUNDARIO - Enlentecer la evoluci贸n - Mejorar la histolog铆a - Prevenir el desarrollo de CHC - Mejorar la calidad de vida
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C ¿Quienes deben ser tratados?
Pacientes entre 18-60 años con ALT 1’5 veces y afectación histológica moderada. Los pacientes con cirrosis compensada y grán actividad inflamatoria pueden ser tratados. (El nivel de viremia (> 2 millones de copias) y el genotipo( Ia o Ib) no son usados como razones para no tratar). (grado B) Los pacientes con infección aguda hay que informarlos y se pueden tratar aunque no hay pautas estandarizadas. Los pacientes con coinfección HIV y control de subpoblaciones (CD4>400) pueden ser tratados. Aunque inicialmente es raro tratar a pacientes por encima de los 60 años es importante tener en cuenta la edad fisiológica y el estado de salud (enfermedades concomitantes). Los pacientes con enfermedad por inmunocomplejos relacionada con infección por VHC pueden ser candidatos a tratamiento.
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C
¿Quienes no deben ser tratados y sólo monitorizar?
Pacientes con alcoholismo y/o drogadicción activa. Pacientes con patología pulmonar o cardiovascular severa. Diabetes mal controlada o retinopatia diabética. Insuficiencia renal. Pacientes con enfermedades autoinmunes. Las enfermedades tiroideas con hipertiroidismo (contraindicación relativa). Pacientes con depresión activa. Mujeres en edad fértil con imposibilidad de tomar medidas anticonceptivas o embarazadas. Pacientes con cirrosis descompensada. Transplante no hepático. Plaquetas < 75.000 y neutrófilos < 1500. Hemoglobina < 12 Pacientes con historia de enfermedades autoinmunes o psiquiátricas pasadas y asma severo son contraindicación relativa. ¿Los no respondedores a la monoterapia con interferón?. (20-30% de los infectados). Pacientes con hepatitis crónica leve histológica hay que rebiopsiarlos a los 4-5 años.
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Pruebas previas al protocolo de tratamiento
HEMATIMETRIA CON COAGULACION Y PLAQUETAS Neutrófilos > 1500; Hbg > 13 gr en varones y > 12 gr en mujeres; Plaq > 75000 BIOQUIMICA COMPLETA: glucosa, creatinina, colesterol, triglicéridos hierro, GOT, GPT, F.alc, GGT, BT y BD. EEF.
SEROLOGIA: Ig VHA, VHB, VHC, VIH, CMV, VEB.
PCR-VHC cuantitativa y GENOTIPO
SEROLOGIA: ANA, AMA, ASMA, ANTI-LKM, ANTI-TPO
FERRITINA, TSH, CERULOPLASMINA, ALFA-1-ANTITRIPSINA
ECOGRAFIA ABDOMINAL
BIOPSIA HEPATICA PREFERIBLEMENTE
DESCARTAR EMBARAZO
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Tipos de respuesta a la terapia antiviral
Respuesta completa al finalizar el tratamiento (RFT): - transaminasas normales - PCR-VHC negativa
Respuesta completa sostenida (RS): - transaminasas normales y PCR-VHC negativas 6 meses después de finalizado el tto.
Ruptura de respuesta (breakthrough): - elevación de transaminasas y reaparición del VHC durante el tratamiento después de normalizarlas .
Falta ded respuesta: - PCR-VHC y transaminasas elevadas 3-6 meses después de iniciado el tratamiento
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C
Factores predictivos de respuesta favorable pretratamiento Factores del Huesped Edad < 40 a. Sexo femenino Grado de fibrosis (0, I o II)
Factores virales Genotipo 2 o 3 < 2 millones de copias/ml o 800.000 UI/ml
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C
Tratamiento. Respuesta sostenida con INF e INF + RBV en 24 y 48 semanas. % de respuesta sostenida
70
66
65
60 50 40
31
30
30
10
17
16
20
9 2
0 IFN-24 s.
INF-48 s
McHutchinson JG. N Engl J Med 1998;339:1485-92 Poynard T. Lancet 1998;352:1426-32
INF+RBV 24 INF+RBV 48
Genot: I
Genot: 2,3
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Respuesta a la terapia combinada
INF/plac INF/RIB INF/RIB 48 s. 24 s. 48 s.
PCR-VHC >2m.cop/ml(800000 UI/ml) <2m.cop/ml(800000 UI/ml)
GENOTIPO VHC Genotipo 1 Genotipo 2-3
10% 30%
27% 44%
38% 46%
10% 31%
17% 67%
29% 65%
10% 32%
27% 33%
GENOTIPO1 >2m cop/ml(800000 UI/ml) <2m cop/ml(800000 UI/ml)
Poynard T et al. Lancet 1998;352:1426-32 McHutchison et al. N Engl J Med 1998;339:1485-92
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Tratamiento en los pacientes nuevos (naives)
Terapia combinada con INF + RIBAVIRINA. (grado A)
Dosis: *IN F
3 millones tres veces por semana.
*Ribavirina
(<75 Kg:1000 mg); (> 75 Kg: 1200 mg)/dia.
Tiempo: * GENOTIPOS 1,4,5 - < 2.000000 copias/ml - > 2.000000 copias/ml * GENOTIPOS 2, 3
6 meses
12 meses (grado A)
6 meses (grado A)
Retirar a los 6 meses si no hay respuesta (grado C) 2.000.000 copias / ml = 800.000UI / ml
(grado A)
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Contraindicaciones para el tratamiento combinado (INF+RBV) Contraindicacion
Absoluta
Relativa
INF
RBV
Psicosis Depresi贸n Neutropenia yTrombopenia Enfermedad cardiaca sintom谩tica Cirrosis descompensada Transplante de otro org. Crisis comiciales
Embarazo No contracepci贸n I.Renal avanzada Anemia Hemoglobinopatias Enf. cardiaca severa
Enfermedades autoinmunes Diabetes no controlada
HTA no controlada Edad avanzada
Georg M. N Engl J Med 2001;345:41-52
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Efectos secundarios con INF y RBV
Frecuencia 30% (muy comunes)
1-30% (comunes)
< 1% (raros)
INF Flu-like, cefaleas, astenia, fiebre, mialgias, trombocitopenia, autoanticuerpos
RBV Hemólisis Nauseas
Anorexia, eritema en lugar de inyección, insomio, alopecia, irritabilidad, labilidad emocional,depresión, diarrea, leucopenia, mal sabor de boca
Anemia Congestión nasal Prurito
Polineuropatia, ideas sucicidas, diabetes, reinopatia, neuritis óptica, crisis comiciales, pérdida de líbido, cardiopatía
Trastornos intestinales
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA VIRAL C
Estudio randomizado con Peg-IFN (180 microgr) en Hepatitis cronica viral C
Zeuzem S. N Engl J Med 2000;343:1666-72
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Estudio randomizado, doble ciego comparando Peg-INF/RBV e INF/RBV. 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
49% 41% 33% 23%
25%
24%
18% 12%
Peg/0'5mcgr
Peg/1mcgr RFT
Lindsay KL Hepatology 2001;34:395-403
Peg/1'5mcgr RS
INF/3 m
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Estudio randomizado, doble ciego comparando Peg-INF/RBV e INF/RBV. Respuesta sostenida segĂşn genotipos y carga viral 70% 58%
60% 50%
41%
42% 38%
40%
68%
62%
30% 27% 27%
25% 21%
20% 10% 5% 0%
Peg/0'5mcgr
Gen. I > 2 m
36%
34%
8%
7%
Peg/1mcgr
Peg/1'5mcgr
Gen. I <2 m
Lindsay KL Hepatology 2001;34:395-403
Gen.2y3 >2m
2% INF/3 m Gen.2y3 <2 m
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Estudio randomizado, doble ciego comparando Peg-INF/RBV e INF/RBV. 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
78% 82% 54%
42%
42%
56% 47% 42%
79% 33%
Peg/1'5mcgr+RBV 800mgr INF/3m+RBV 1000-1200mgr
RS-Total
RS-Total >2m
Manns MP Lancet 2001;358:958-65
RS-Total <2m
RS-G. 2-3
RS-G. 1
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C
Algoritmo para tto con Peg-INF mas RBV Peg-INF + RBV PCR-12s
(-)
PCR-24s
(-)
Gen 2y 3 o (+)
STOP
(+) Descenso > de 2 log
(-)
(+) Descenso < de 2 log
(+) STOP
Gen 1y 4
PCR-48s
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Tratamiento con Peg-INF
PEGINTRON Shering (INF-alfa-2b) aprobado por la FDA Monoterapia:1 mcgr/kg/semana T. combinada: 1’5 mcgr/kg/semana + RBV > 10’6 mgr/dia
PEGASYS Roche (INF-alfa-2a) Monoterapia: 180 mcgr/semana T. Combinada: 180 mcgr/semana + RBV 1000-1200 mg/dia
Efectos secundarios igual que INF excepto:
mas neutropenia
mas reaccion local en lugar de punción
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Tratamiento en casos especiales.
En caso de contraindicación a la Ribavirina: * INF : 3 m/3veces/sem durante 12 meses. (grado C) Suspender tratamiento si no hay respuesta a los 3 m. * “PEG-INF”: Muy superior al INF estándar.
No respondedores a la monoterapia con INF o INF+RVB: * No existen pautas recomendadas
En respondedores recidivantes a monoterapia con INF: * INF o PegINF + RIB : 6 meses. En Genotipo Ib : 12 meses. (grado A) * ¿INF altas dosis? : 12 meses Suspender tratamiento si no hay respuesta a los 6 m.
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C
Guias para la reducci贸n/suspensi贸n de INF, PegINF y RVB. (10%-5%) Hbg < 10 gr/l
PEG-INF
RBV Reducir a 600 mg/d o 200 mg (Peg)
Hbg < 8'5 gr/l
Suspender
Leucos<1.500
Reducir al 50%
Leucos<1000
Suspender
Neutr贸filos<750
Reducir al 50%
Neutr贸filos<500
Suspender
Plaquetas<50000
Reducir al 50%
Plaquetas<25000
Suspender
Suspender
Suspender
Suspender
Suspender
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Futuros tratamientos en no respondedores
INHIBIDORES DE ENZIMAS VIRALES proteasa helicasa polimerasa
SONDAS ANTISENTIDO
RIBOZIMAS
MODULADORES DA LAS CITOKINAS interleukina 10 y 12
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Bibliografia
EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. J. Hepatol 1999;30:956-61
Liang T.J . Pathogenesis, natural history, treatment and prevention of hepatitis C. Ann Intern Med 2000;132:296-305
Booth JC, Ogrady J et al. Clinical guidelines on the manegement of hepatitis C. Gut 2001; 49(Suppl):i1-i21
Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infeción. N Engl J Med 2001; 345:41-52
Treatment recommendations for patients with chronic hepatitis C 2002 Version 1.0 . Veterans Health Administration. www.ya.gov/hepatitisc
Alberti A. Management of HVC related liver disease. In Prevention and intervention in liver disease. IASL-EASL Postgraduate Course. Madrid 17-18 de Abril , 2002