Tratamiento de la Hepatitis crónica C

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA VIRAL C

UGC. Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía Abril 2002

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Evoluciﾃｳn de la eficacia del tratamiento contra el VHC en los ﾃｺltimos 10 aﾃｱos. % de respuesta sostenida

60%

54%

50%

41%

40% 30%

25% 16%

20% 10%

6%

0% IFN-24 s.

INF-48 s

Peg-INF mono

10Aﾃ前S

INF+RBV Peg48 INF+RBV

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C 

IMPLICACIONES EN LA SALUD PUBLICA



HISTORIA NATURAL



PRUEBAS DIAGNOSTICAS



 



¿A QUIEN SE DEBE REALIZAR LOS TEST DE SCREENING? ¿QUE PACIENTES DEBEN SER TRATADOS? ¿ A QUIENES NO TRATAR Y SÓLO MONITORIZAR? ¿CUAL ES EL TRATAMIENTO OPTIMO?

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Epidemiología 





Prevalencia global de un 3 % (0’1-5%). 170 millones de portadores en todo el mundo.

20 % de los casos de hepatitis aguda. 70 % de las hepatitis crónicas. 40 % de las cirrosis. 60 % de los CHC. 30% de los transplantes.

Incidencia de 1-3 nuevos casos por 100.000h. Está descendiendo por: - transmisión por productos sanguíneos reducida a cero.

- precauciones universales en los medios sanitarios.

- programas entre los drogadictos de cambio de agujas.

Hepatitis C: Un Grรกn Problema de Salud Mundial 170-200 millones de portadores en el Mundo

U.S.A. 3-4 M

EUROPA OCCID. 5M

EUROPA ORIENTAL 10 M

AFRICA 30-40 M

FAR EAST ASIA 60 M SUDESTE ASIATICO 30-35 M

SUDAMERICA 12-15 M AUSTRALIA 0.2 M

FUENTE, OMS 1999

Impacto futuro de la Hepatitis C en diferentes Paises U.S.A. (Davis et al, Hepatology 1998) Cirrhosis HCC Liver related death

↑ ↑ ↑

61% 68% 233%

para el año 2008

FRANCIA (Deuffic et al, Hepatology 1999) HCC related mortality Men ↑ Women ↑

150% 233%

para el año 2020

AUSTRALIA (Law et al, J Hepatol Gastroenterol 1999) Cirrhosis HCC

↑ ↑

102% 150%

para el año 2020

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Historia natural  

Dificil de conocer por falta de largos estudios prospectivos 75 % de las infecciones agudas son asintomáticas clínica y bioquimicamente.



Un 15-20 % se recuperan de forma espontánea.

20-25 % de los pacientes con HCC desarollan cirrosis en 10-20 años. 1-4 % de CHC por año.



Varios cofactores intervienen en el desarrollo.



- la edad al comienzo de la infección.

- la ingesta de moderadas cantidades de alcohol.

- coinfección con HIV y/o VHB -¿ genotipo y carga viral?

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Historia natural Infeccion primaria

Aclaramiento del virus Infección crónica

Asintomático 75% Infección persistente 80-95% Sintomático 25%

Curacion 5-20%

Cirrosis después de 20 años

Infección sin enfermedad 20% de la infección persistente

CHC 5% por año

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Tests Diagnosticos (1) 

TEST ELISA-3. Anti-VHC (grado C) - asequible, barato y fácil de hacer.

- sensibilidad del 97%.VPP 25% en baja prevalencia.



 

- retraso en las infecciones agudas de 7-8 semanas PCR-VHC cualitativa - para confirmar los ELISAS positivos - en hepatitis aguda negativas para VHA y VHB - en ELISA negativos de pacientes hemodializados o inmunocomprometidos (grado B) - Predictores de respuesta PCR-VHC cuantitativa - Duración óptima del tratamiento TEST DE GENOTIPOS

(recomendación grado A)

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C

Tests Diagnosticos (2). ¡Nuevo marcador de viremia! 

“ANTIGENO TOTAL DEL CORE DEL VHC”. (trak-C). Laboratorios Ortho Clinical Diagnosis Se puede realizar cualquier laboratorio  Fácil de hacer  Rápido (2’5h)  Resultados muy fiables y reproducibles  Excelente correlación con niveles de PCR tanto en diagnóstico, tratamiento y recidivas.  Mas barato que la PCR Técnica de enzimoinmunoensayo (ELISA) cuantitativo que mide el antígeno total de la nucleocápside del VHC (Antígeno total del core del VHC) 

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Prevalencia mundial de los genotipos EUROPA

AMERICA

AFRICA

ASIA

OCEANIA

1b

1a

4

1b

1a

1a

1b

5

2

1b

3

2

7

3

2

2

3

1b

1a

3

4

6 7

P茅rez Ruiz M y Salmer贸n J. Gastroenterol Hepatol 1996;19:274-80

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C ¿A quien debe realizarse el screening?

Se debe realizar sólo a grupos de riesgo. 

Personas que hayan recibido hemoderivados antes de 1991.



Hemofílicos.



Hemodializados.



Niños nacidos de madres con hepatitis C.



Drogadictos por via parenteral.



Donantes de órganos o tejidos.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Objetivos del tratamiento PRIMARIO - Erradicaci贸n del VHC

SECUNDARIO - Enlentecer la evoluci贸n - Mejorar la histolog铆a - Prevenir el desarrollo de CHC - Mejorar la calidad de vida

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C ¿Quienes deben ser tratados? 









Pacientes entre 18-60 años con ALT 1’5 veces y afectación histológica moderada.

Los pacientes con cirrosis compensada y grán actividad inflamatoria pueden ser tratados.

(El nivel de viremia (> 2 millones de copias) y el genotipo( Ia o Ib) no son usados como razones para no tratar). (grado B) Los pacientes con infección aguda hay que informarlos y se pueden tratar aunque no hay pautas estandarizadas.

Los pacientes con coinfección HIV y control de subpoblaciones (CD4>400) pueden ser tratados.

Aunque inicialmente es raro tratar a pacientes por encima de los 60 años es importante tener en cuenta la edad fisiológica y el estado de salud (enfermedades concomitantes).

Los pacientes con enfermedad por inmunocomplejos relacionada con infección por VHC pueden ser candidatos a tratamiento.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C

¿Quienes no deben ser tratados y sólo monitorizar?  



 

  

  

Pacientes con alcoholismo y/o drogadicción activa.

Pacientes con patología pulmonar o cardiovascular severa. Diabetes mal controlada o retinopatia diabética. Insuficiencia renal.

Pacientes con enfermedades autoinmunes. Las enfermedades tiroideas con hipertiroidismo (contraindicación relativa).

Pacientes con depresión activa.

Mujeres en edad fértil con imposibilidad de tomar medidas anticonceptivas o embarazadas.

Pacientes con cirrosis descompensada. Transplante no hepático.

Plaquetas < 75.000 y neutrófilos < 1500. Hemoglobina < 12 Pacientes con historia de enfermedades autoinmunes o psiquiátricas pasadas y asma severo son contraindicación relativa. ¿Los no respondedores a la monoterapia con interferón?.

(20-30% de los infectados).

Pacientes con hepatitis crónica leve histológica hay que rebiopsiarlos a los 4-5 años.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Pruebas previas al protocolo de tratamiento 



HEMATIMETRIA CON COAGULACION Y PLAQUETAS Neutrófilos > 1500; Hbg > 13 gr en varones y > 12 gr en mujeres; Plaq > 75000 BIOQUIMICA COMPLETA: glucosa, creatinina, colesterol, triglicéridos hierro, GOT, GPT, F.alc, GGT, BT y BD. EEF.



SEROLOGIA: Ig VHA, VHB, VHC, VIH, CMV, VEB.



PCR-VHC cuantitativa y GENOTIPO



SEROLOGIA: ANA, AMA, ASMA, ANTI-LKM, ANTI-TPO



FERRITINA, TSH, CERULOPLASMINA, ALFA-1-ANTITRIPSINA



ECOGRAFIA ABDOMINAL



BIOPSIA HEPATICA PREFERIBLEMENTE



DESCARTAR EMBARAZO

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Tipos de respuesta a la terapia antiviral 

Respuesta completa al finalizar el tratamiento (RFT): - transaminasas normales - PCR-VHC negativa



Respuesta completa sostenida (RS): - transaminasas normales y PCR-VHC negativas 6 meses después de finalizado el tto.



Ruptura de respuesta (breakthrough): - elevación de transaminasas y reaparición del VHC durante el tratamiento después de normalizarlas .



Falta ded respuesta: - PCR-VHC y transaminasas elevadas 3-6 meses después de iniciado el tratamiento

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C

Factores predictivos de respuesta favorable pretratamiento Factores del Huesped Edad < 40 a.

Sexo femenino Grado de fibrosis (0, I o II)

Factores virales Genotipo 2 o 3 < 2 millones de copias/ml o 800.000 UI/ml

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C

Tratamiento. Respuesta sostenida con INF e INF + RBV en 24 y 48 semanas. % de respuesta sostenida

70

66

65

60 50 40

31

30

30

10

17

16

20

9 2

0 IFN-24 s.

INF-48 s

McHutchinson JG. N Engl J Med 1998;339:1485-92 Poynard T. Lancet 1998;352:1426-32

INF+RBV 24 INF+RBV 48

Genot: I

Genot: 2,3

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Respuesta a la terapia combinada

INF/plac INF/RIB INF/RIB 48 s.

24 s.

48 s.

PCR-VHC >2m.cop/ml(800000 UI/ml) <2m.cop/ml(800000 UI/ml)

GENOTIPO VHC Genotipo 1 Genotipo 2-3

10% 30%

27% 44%

38% 46%

10% 31%

17% 67%

29% 65%

10% 32%

27% 33%

GENOTIPO1 >2m cop/ml(800000 UI/ml) <2m cop/ml(800000 UI/ml)

Poynard T et al. Lancet 1998;352:1426-32 McHutchison et al. N Engl J Med 1998;339:1485-92

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Tratamiento en los pacientes nuevos (naives)

Terapia combinada con INF + RIBAVIRINA. (grado A) 

Dosis: *IN F

3 millones tres veces por semana.

*Ribavirina 

(<75 Kg:1000 mg); (> 75 Kg: 1200 mg)/dia.

Tiempo: * GENOTIPOS 1,4,5 - < 2.000000 copias/ml - > 2.000000 copias/ml * GENOTIPOS 2, 3

6 meses

12 meses (grado A)

6 meses (grado A)

Retirar a los 6 meses si no hay respuesta (grado C) 2.000.000 copias / ml = 800.000UI / ml

(grado A)

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Contraindicaciones para el tratamiento combinado (INF+RBV) Contraindicacion

Absoluta

Relativa

INF

RBV

Psicosis Depresi贸n Neutropenia yTrombopenia Enfermedad cardiaca sintom谩tica Cirrosis descompensada Transplante de otro org.

Crisis comiciales

Embarazo No contracepci贸n I.Renal avanzada Anemia Hemoglobinopatias Enf. cardiaca severa

Enfermedades autoinmunes Diabetes no controlada

HTA no controlada Edad avanzada

Georg M. N Engl J Med 2001;345:41-52

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Efectos secundarios con INF y RBV

Frecuencia 30% (muy comunes)

1-30% (comunes)

< 1% (raros)

INF Flu-like, cefaleas, astenia, fiebre, mialgias, trombocitopenia, autoanticuerpos

RBV Hemólisis Nauseas

Anorexia, eritema en lugar de inyección, insomio, alopecia, irritabilidad, labilidad emocional,depresión, diarrea, leucopenia, mal sabor de boca

Anemia Congestión nasal Prurito

Polineuropatia, ideas sucicidas, diabetes, reinopatia, neuritis óptica, crisis comiciales, pérdida de líbido, cardiopatía

Trastornos intestinales

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA VIRAL C

Estudio randomizado con Peg-IFN (180 microgr) en Hepatitis cronica viral C

Zeuzem S. N Engl J Med 2000;343:1666-72

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Estudio randomizado, doble ciego comparando Peg-INF/RBV e INF/RBV. 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%

49% 41% 33% 23%

25%

24%

18% 12%

Peg/0'5mcgr

Peg/1mcgr RFT

Lindsay KL Hepatology 2001;34:395-403

Peg/1'5mcgr RS

INF/3 m

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Estudio randomizado, doble ciego comparando Peg-INF/RBV e INF/RBV. Respuesta sostenida segĂşn genotipos y carga viral 70% 58%

60% 50%

41%

42% 38%

40%

68%

62%

30% 27% 27%

25% 21%

20% 10% 5% 0%

Peg/0'5mcgr

Gen. I > 2 m

36%

34%

8%

7%

Peg/1mcgr

Peg/1'5mcgr

Gen. I <2 m

Lindsay KL Hepatology 2001;34:395-403

Gen.2y3 >2m

2% INF/3 m Gen.2y3 <2 m

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Estudio randomizado, doble ciego comparando Peg-INF/RBV e INF/RBV. 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

78% 82% 54%

42%

42%

56% 47% 42%

79% 33%

Peg/1'5mcgr+RBV 800mgr INF/3m+RBV 1000-1200mgr

RS-Total

RS-Total >2m

Manns MP Lancet 2001;358:958-65

RS-Total <2m

RS-G. 2-3

RS-G. 1

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C

Algoritmo para tto con Peg-INF mas RBV Peg-INF + RBV PCR-12s

(-)

PCR-24s

(-)

Gen 2y 3 o (+)

STOP

(+) Descenso > de 2 log

(-)

(+) Descenso < de 2 log

(+) STOP

Gen 1y 4

PCR-48s

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Tratamiento con Peg-INF

PEGINTRON Shering (INF-alfa-2b) aprobado por la FDA Monoterapia:1 mcgr/kg/semana T. combinada: 1’5 mcgr/kg/semana + RBV > 10’6 mgr/dia 

PEGASYS Roche (INF-alfa-2a) Monoterapia: 180 mcgr/semana T. Combinada: 180 mcgr/semana + RBV 1000-1200 mg/dia 

Efectos secundarios igual que INF excepto: 

mas neutropenia



mas reaccion local en lugar de punción

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Tratamiento en casos especiales. 

En caso de contraindicación a la Ribavirina: * INF : 3 m/3veces/sem durante 12 meses. (grado C) Suspender tratamiento si no hay respuesta a los 3 m. * “PEG-INF”: Muy superior al INF estándar.



No respondedores a la monoterapia con INF o INF+RVB: * No existen pautas recomendadas



En respondedores recidivantes a monoterapia con INF: * INF o PegINF + RIB : 6 meses. En Genotipo Ib : 12 meses. (grado A) * ¿INF altas dosis? : 12 meses Suspender tratamiento si no hay respuesta a los 6 m.

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C

Guias para la reducci贸n/suspensi贸n de INF, PegINF y RVB. (10%-5%) Hbg < 10 gr/l

PEG-INF

RBV Reducir a 600 mg/d o 200 mg (Peg)

Hbg < 8'5 gr/l

Suspender

Leucos<1.500

Reducir al 50%

Leucos<1000

Suspender

Neutr贸filos<750

Reducir al 50%

Neutr贸filos<500

Suspender

Plaquetas<50000

Reducir al 50%

Plaquetas<25000

Suspender

Suspender

Suspender

Suspender

Suspender

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Futuros tratamientos en no respondedores 

INHIBIDORES DE ENZIMAS VIRALES proteasa helicasa polimerasa



SONDAS ANTISENTIDO



RIBOZIMAS



MODULADORES DA LAS CITOKINAS interleukina 10 y 12

TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS CRONICA C Bibliografia 

EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. J. Hepatol 1999;30:956-61

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Booth JC, Ogrady J et al. Clinical guidelines on the manegement of hepatitis C. Gut 2001; 49(Suppl):i1-i21

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Lauer GM, Walker BD. Hepatitis C virus infeción. N Engl J Med 2001; 345:41-52

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