Bloqueo del SRAA en la Enfermedad Vascular: En la Insuficiencia Cardíaca
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Dr. R. González Juanatey UGC. Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía 2004
Futuro de las Enfermedades CVC Incremento previsto en los presupuestos para el 2010 Insuficiencia cardíaca Trastornos del ritmo cardíaco Obesidad Colesterol elevado Diabetes Enfermedad coronaria Angina inestable Ictus Hipertensión Ataques cardíacos J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
10 20 30 40 50 60 0 % de aumento en el presupuesto de salud para el año 2010
Factores Riesgo Cardiopatía
Control de TA, diabetes ¿y otros factores de riesgo?
Reducción de lípidos, diabetes ¿otra prevención secundaria?
Disfunción V Asintomática I-ECA Betabloqueantes
IC Sintomática NYHA II-III IC Sintomática Diuréticos NYHA - IV ß-Bloqueantes Espironolactona Inotrópicos Asist. Circ. Tx
Clínica Riesgo J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
ECO / Imágen BNP
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Renina Riñón
Angiotensinógeno Hígado
IECA
Renina Angiotensinógeno
Aldosterona Corteza Suprarrenal*
Angiotensina I
Angiotensina II
Aldosterona
ARA II Activación otras Neurohormonas
Captación Norepinefrina Variabilidad FC Disfunción Barorreceptor J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Proliferación Fibrosis
Disfunción Disfunción Endotelial Endotelial
ESP.
VASOCONSTRICCIÓN
Depósitos Colágeno
Na+ K+
H20 Mg++
Prolongando la vida en la ICC mortalidad anual
SOLVD-T (1991) 20
RRR 21%
%
15 10 5 0
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
diuretico
diuretico
digoxina
digoxina IECA
Estudios previos de inhibidores de la ECA en pacientes con IAM previo Ensayo
IECA frente a PBO
SAVE AIRE ISIS-4 GISSI-3 SMILE TRACE CONSENSUS II
Captopril Ramipril Captopril Lisinopril Zofenipril Trandolapril Enalapril
Reducci贸n riesgo
Mortalidad global 19% Mortalidad 27% Mortalidad (1 mes) 7% Mortalidad 12% Mortalidad o IC grave 29% Mortalidad global 22% Aumento de mortalidad 10%
Adaptado de Dickstein y cols. Am J Cardiol 1999;83:477-481; Pfeffer MA y cols. en nombre de los investigadores de SAVE N Engl J Med 1992;327:669-677; The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet 1993;342:812-828. K酶ber L y cols. N Engl J Med 1995;33:1670-1676; Ambrosioni E y cols. en nombre de los investigadores del estudio SMILE N Engl J Med 1995;332:80-85; Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico. GISSI-3 Lancet 1994;343:1115-1122; ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995;345:669-685. J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago Swedberg y cols. N Engl J Med 1992;327:678-684.
SAVE
AIRE
Radionuclido FE ≤ 40%
Signos clínicos y/o radiográficos de IC
Ecocardiográfico FE ≤ 35%
Mortalidad Total
0.4 0.35
Probabilidad de Evento
TRACE
0.3
Placebo
0.25
IECA
0.2 0.15
Placebo: 866/2971 (29.1%)
0.1
IECA: 702/2995 (23.4%) 0.05
Años
0
IECA Placebo
OR: 0.74 (0.66–0.83) 0
1
2
3
2995
2250
1617
892
2971
2184
1521
853
4 223 138
Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:1575–1581
Formación de A II dependiente de la ECA y de Chymasas IECA dependiente Chymasas dependiente Formación A II, %
100 80 60 40 20 0 J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Ratón
Conejo
Rata
Perro
Humano
Balcells E, et al. Am J Physiol. 1997;273:H1769–H1774.
Reducci贸n de Mortalidad en Val-Heft (Subgrupo sin IECA) Proporci贸n vivos, %
100 Valsartan (n=185)
90 Placebo (n=181)
80 70
Reducci贸n riesgo=33.1%
60
P (log-rank)=0.0171
50 0
3
6
9
12
15
18
21
24
Tiempo desde Randomizaci贸n, meses Indice de riesgo (modelo Cox): 0.6694 Adapted from Maggioni AP, et al. [abstract 839-5]. J Am Coll Cardiol. 2002
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
27
30
CHARM-Alternativo: Objetivo Primario Muerte CV u Hospitalización ICC 50
%
406 (40.0%)
Placebo
40 30
334 (33.0%)
Candesartán
20 10 0
IR 0.77 (95% IC 0.67-0.89), p=0.0004 Ajustado IR 0.70, p<0.0001
0
Números de riesgo Candesartán 1013 Placebo 1015
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
1
2
3
929 887
831 798
434 427
3.5 años 122 126
Estudio VALIANT. Mortalidad Probabilidad de muerte
0.3
Captopril Valsartan
0.25
Valsartan + Captopril
0.2 0.15 0.1 0.05
Valsartan vs. Captopril: HR = 1.00; P = 0.982 Valsartan + Captopril vs. Captopril: HR = 0.98; P = 0.726
0
Meses
0
Valsartan 4909 Valsartan + Cap 4885 Captopril 4909 J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
6 4464 4414 4428
12 4272 4265 4241
18 4007 3994 4018
24 2648 2648 2635
1437 1435 1432
30
36
357 382 364
Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349
ESTUDIO BARBANZA
INSUFICIENCIA CARDIACA TRATAMIENTOS 4,8% Alfabloqueantes Antiagregantes 36,1% Antiarrítmicos 9,6% Anticoagulantes 21,1% ARA II 5,4% Grupo Barbanza. Rev Clin Esp 2003. ARA II+HCTZ 0,6% Antidiabéticos 14,5% Betabloqueantes 9,6% 21,7% Calcioantagonistas 52,4% Digitálicos Diuréticos 56% Hipolipemiantes 24,7% IECAS 54,8% IECAS+HCTZ 3,6% Insulina 5,4% Nitratos 27,7% 0% 20% 30% 40% 50 % 60% 10%
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Prolongando la vida en la ICC mortalidad anual
20
SOLVD-T (1991) RRR 21%
CIBIS-2 (1999) RRR 33%
%
15 10 5
0
diurético diurético digoxina digoxina IECA
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
diurético diurético digoxina digoxina IECA β bloquet. IECA
Estudio RALES: Mortalidad Total 1.00
Reducci贸n Riesgo 30% IC 95% (18%-40%) P<0.001
0.95 0.90 0.85 0.80
Espironolactona + Terapia estandard
0.75
Probabilidad de supervivencia 0.70 0.65 0.60
Terapia estandard (IECA + diuretico 卤 digoxina)
0.55 0.50 0.45 0
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Meses Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717. J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
ESTUDIO BARBANZA
INSUFICIENCIA CARDIACA TRATAMIENTOS 4,8% Alfabloqueantes Antiagregantes 36,1% Antiarrítmicos 9,6% Anticoagulantes 21,1% ARA II 5,4% Grupo Barbanza. Rev Clin Esp 2003. ARA II+HCTZ 0,6% Antidiabéticos 14,5% Betabloqueantes 9,6% 21,7% Calcioantagonistas 52,4% Digitálicos Diuréticos 56% Hipolipemiantes 24,7% IECAS 54,8% IECAS+HCTZ 3,6% Insulina 5,4% Nitratos 27,7% 0% 20% 30% 40% 50 % 60% 10%
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
INSUFICIENCIA CARDIACA Tratamientos previos a la hospitalizaci贸n y prescritos al alta. Tratamiento previo al ingreso (% de pacientes)
Tratamiento en informe de alta (% de pacientes)
Diur茅ticos IECAs Digoxina Espironolactona Beta-bloqueantes ARA II Anticoagulantes Nitratos Amlodipino
68,86 42 32,77 15,66 8,72 6,25 23,78 28,76 7,65
92,51 66,05 42,28 32,63 9,83 6,75 31,42 37,90 9,59
Amiodarona
7,51
9,75 SEMI-IC. Med Clin 2002.
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Supervivencia
ICC: Activación neurohormonal
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
AII ≤ 16 pg/ml
60 40
AII >16 pg/ml
20 0
1
2
3
Roig et al. Eur Heart J 2000; 21: 53.
4
años
CHARM-COMBINADO: Objetivo primario Muerte CV u Hosp ICC 50
% 538 (42.3%) 483 (37.9%)
Placebo
40 30
Candesartán
20 10
HR 0.85 (95% IC 0.75-0.96), p=0.011 Adjustado HR 0.85, p=0.010
0
0 Números de riesgo Candesartán 1276 Placebo 1272
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
1 1176 1136
2 1063 1013
3 948 906
3.5 years 457
422
Probabilidad libre episodios
Val-HeFT: Hospitalizaciones por ICC * 100 95 90 85 80 75 70 65 0
Valsartan Placebo
27.5% Reducción Riesgo P<0.001
0
*Primera hospitalización. J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
3
6
9
12 15 Meses
18
21
24
27
Cohn JN, et al. N Engl J Med. 2001;345:1667–1675.
Prolongando la vida en la ICC mortalidad anual
20
SOLVD-T (1991) RRR 21%
CIBIS-2 (1999) RRR 33%
CHARM-Added (2003)
(Subgrupo β bloqueante)
RRR 30%
%
15 10 5 0
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
diuretico
diuretico
diuretico
diuretico
diuretico
diuretico
digoxina
digoxina IECA
digoxina IECA
digoxina IECA β bloquet.
digoxina IECA β bloquet.
digoxina IECA β bloquet. ARAII
RALES versus CHARM-A単adido: Mortalidad RALES
%
50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
30% RRR
placebo
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
CHARM-A単adido (subgrupo espironolactona)
espironolactona
RRR 26%
placebo
candesartan
Riesgo Relativo de Muerte Súbita en Pacientes con FEVI ≤30% Tratados al menos con IECA, ARAII o β-bloqueante. Estudio EPHESUS. 16 14 12 10 Incidencia 8 Acumulada (%) 6
Placebo Eplerenona
4
RR = 0.65 (95% CI, 0.47–0.88) P = 0.006
2 0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Months Since Randomisation J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Placebo 1012 895 865 817 694 516 367 224 112
39
0
0
0
Eplerenona 1016 938 910 864 735 544 371 226 100
40
0
0
0
25
CAPRICORN 2001
EPHESUS 2003
(Clase Killip >I)
(Clase Killip I-IV)
RRR 25%
RRR 15%
20 Mortalidad15 (%) 10
22.5
16.8
16.7
14.4
IECA
IECA β-Bloq.
IECA β-Bloq.
IECA β-Bloq. Eplerenona
5 0 J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Tratamiento de pacientes con ICC y FEVI reducida NYHA II-IV
Severidad de los síntomas
beta-bloqueante
CIBIS 2 MERIT-HF COPERNICUS J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
+
IECA o ARA II? o IECA o ARA II?
NYHA III/IV
+
CONSENSUS SOLVD-T V-HeFT II ELITE2 CHARM-Alternative Val-HeFT CHARM-Added
Bloqueante aldosterona
RALES
ICC Sist贸lica
Inhibidor ECA betabloqueante persisten
y/o un ARA II s铆ntomas
espironolactona digoxina ICC
intratable BVP/CRT J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
ACVI/transplante
ICC FS Preservada Bloqueo del SRAA
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Supervivencia acumulada
Supervivencia en Pacientes con ICC. Funci贸n Sist贸lica Conservada y Deprimida
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
1.0 .8
p = ns
FS deprimida 60% FS preservada 40%
.6 FE > 50% .4 FE < 50%
.2 0.0
0 1 2 3 4
5 6 7 8 A帽os
9 10 11 12
Varela A, Gonz谩lez-J.uanatey JR, et al. REC 2003.
Control Tensional
Bradicardizar
Ritmo Sinusal
Regresi贸n HVI/Fibrosis J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
Pacientes sin recurrencias (%)
Los ARA II Mantienen el Ritmo sinusal en Pacientes con FA y Previenen su Aparici贸n
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0 0
P=0.007
Amio+Irbesart谩n Amio
60 120 180 240 300 360 30 90 150 210 270 330 390 Madrid AH et al Circulation 2002;106:331-6
CHARM-Preservado: Objetivo Primario, muerte CV u hosp ICC 30
%
Placebo
25 20
366 (24.3%) 333 (22.0%)
Candesartán
15 10
IR 0.89 (95% IC 0.77-1.03), p=0.118 IC Ajustado 0.86, p=0.051
5 0
0
Números de riesgo Candesartán 1514 Placebo 1509
J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago
1
2
1458 1441
1377 1359
3
3.5 años
833 182 824 195
Control Tensional
Bradicardizar
Ritmo Sinusal
Regresi贸n HVI/Fibrosis J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago