Bloque del SRAA en la Enfermedad Vascular

Bloqueo del SRAA en la Enfermedad Vascular: En la Insuficiencia Cardíaca

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

Dr. R. González Juanatey UGC. Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía 2004

Futuro de las Enfermedades CVC Incremento previsto en los presupuestos para el 2010 Insuficiencia cardíaca Trastornos del ritmo cardíaco Obesidad Colesterol elevado Diabetes Enfermedad coronaria Angina inestable Ictus Hipertensión Ataques cardíacos J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

10 20 30 40 50 60 0 % de aumento en el presupuesto de salud para el año 2010

Factores Riesgo Cardiopatía

Control de TA, diabetes ¿y otros factores de riesgo?

Reducción de lípidos, diabetes ¿otra prevención secundaria?

Disfunción V Asintomática I-ECA Betabloqueantes

IC Sintomática NYHA II-III IC Sintomática Diuréticos NYHA - IV ß-Bloqueantes Espironolactona Inotrópicos Asist. Circ. Tx

Clínica Riesgo J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

ECO / Imágen BNP

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona Renina Riñón

Angiotensinógeno Hígado

IECA

Renina Angiotensinógeno

Aldosterona Corteza Suprarrenal*

Angiotensina I

Angiotensina II

Aldosterona

ARA II Activación otras Neurohormonas

Captación Norepinefrina Variabilidad FC Disfunción Barorreceptor J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

Proliferación Fibrosis

Disfunción Disfunción Endotelial Endotelial

ESP.

VASOCONSTRICCIÓN

Depósitos Colágeno

Na+ K+

H20 Mg++

Prolongando la vida en la ICC mortalidad anual

SOLVD-T (1991) 20

RRR 21%

%

15 10 5 0

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

diuretico

diuretico

digoxina

digoxina IECA

Estudios previos de inhibidores de la ECA en pacientes con IAM previo Ensayo

IECA frente a PBO

SAVE AIRE ISIS-4 GISSI-3 SMILE TRACE CONSENSUS II

Captopril Ramipril Captopril Lisinopril Zofenipril Trandolapril Enalapril

Reducci贸n riesgo

Mortalidad global 19% Mortalidad 27% Mortalidad (1 mes) 7% Mortalidad 12% Mortalidad o IC grave 29% Mortalidad global 22% Aumento de mortalidad 10%

Adaptado de Dickstein y cols. Am J Cardiol 1999;83:477-481; Pfeffer MA y cols. en nombre de los investigadores de SAVE N Engl J Med 1992;327:669-677; The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Lancet 1993;342:812-828.

K酶ber L y cols. N Engl J Med 1995;33:1670-1676; Ambrosioni E y cols. en nombre de los investigadores del estudio SMILE N Engl J Med 1995;332:80-85; Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico. GISSI-3 Lancet 1994;343:1115-1122; ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet 1995;345:669-685.

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago Swedberg y cols. N Engl J Med 1992;327:678-684.

SAVE

AIRE

Radionuclido FE ≤ 40%

Signos clínicos y/o radiográficos de IC

Ecocardiográfico FE ≤ 35%

Mortalidad Total

0.4 0.35

Probabilidad de Evento

TRACE

0.3

Placebo

0.25

IECA

0.2 0.15

Placebo: 866/2971 (29.1%)

0.1

IECA: 702/2995 (23.4%) 0.05

Años

0

IECA Placebo

OR: 0.74 (0.66–0.83) 0

1

2

3

2995

2250

1617

892

2971

2184

1521

853

4 223 138

Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:1575–1581

Formación de A II dependiente de la ECA y de Chymasas IECA dependiente Chymasas dependiente Formación A II, %

100 80 60 40 20 0 J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

Ratón

Conejo

Rata

Perro

Humano

Balcells E, et al. Am J Physiol. 1997;273:H1769–H1774.

Reducci贸n de Mortalidad en Val-Heft (Subgrupo sin IECA) Proporci贸n vivos, %

100 Valsartan (n=185)

90 Placebo (n=181)

80 70

Reducci贸n riesgo=33.1%

60

P (log-rank)=0.0171

50 0

3

6

9

12

15

18

21

24

Tiempo desde Randomizaci贸n, meses Indice de riesgo (modelo Cox): 0.6694 Adapted from Maggioni AP, et al. [abstract 839-5]. J Am Coll Cardiol. 2002

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

27

30

CHARM-Alternativo: Objetivo Primario Muerte CV u Hospitalización ICC 50

%

406 (40.0%)

Placebo

40 30

334 (33.0%)

Candesartán

20 10 0

IR 0.77 (95% IC 0.67-0.89), p=0.0004 Ajustado IR 0.70, p<0.0001

0

Números de riesgo Candesartán 1013 Placebo 1015

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

1

2

3

929 887

831 798

434 427

3.5 años 122 126

Estudio VALIANT. Mortalidad Probabilidad de muerte

0.3

Captopril Valsartan

0.25

Valsartan + Captopril

0.2 0.15 0.1 0.05

Valsartan vs. Captopril: HR = 1.00; P = 0.982 Valsartan + Captopril vs. Captopril: HR = 0.98; P = 0.726

0

Meses

0

Valsartan 4909 Valsartan + Cap 4885 Captopril 4909 J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

6 4464 4414 4428

12 4272 4265 4241

18 4007 3994 4018

24 2648 2648 2635

1437 1435 1432

30

36

357 382 364

Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349

ESTUDIO BARBANZA

INSUFICIENCIA CARDIACA TRATAMIENTOS 4,8% Alfabloqueantes Antiagregantes 36,1% Antiarrítmicos 9,6% Anticoagulantes 21,1% ARA II 5,4% Grupo Barbanza.

Rev Clin Esp 2003.

ARA II+HCTZ 0,6% Antidiabéticos 14,5% Betabloqueantes 9,6% 21,7% Calcioantagonistas 52,4% Digitálicos Diuréticos 56% Hipolipemiantes 24,7% IECAS 54,8% IECAS+HCTZ 3,6% Insulina 5,4% Nitratos 27,7% 0% 20% 30% 40% 50 % 60% 10%

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

Prolongando la vida en la ICC mortalidad anual

20

SOLVD-T (1991) RRR 21%

CIBIS-2 (1999) RRR 33%

%

15 10 5

0

diurético diurético digoxina digoxina IECA

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

diurético diurético digoxina digoxina IECA β bloquet.

IECA

Estudio RALES: Mortalidad Total 1.00

Reducci贸n Riesgo 30% IC 95% (18%-40%) P<0.001

0.95 0.90 0.85 0.80

Espironolactona + Terapia estandard

0.75

Probabilidad de supervivencia 0.70 0.65 0.60

Terapia estandard (IECA + diuretico 卤 digoxina)

0.55 0.50 0.45 0

3

6

9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

Meses Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. N Engl J Med, 1999;341:709-717.

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

ESTUDIO BARBANZA

INSUFICIENCIA CARDIACA TRATAMIENTOS 4,8% Alfabloqueantes Antiagregantes 36,1% Antiarrítmicos 9,6% Anticoagulantes 21,1% ARA II 5,4% Grupo Barbanza.

Rev Clin Esp 2003.

ARA II+HCTZ 0,6% Antidiabéticos 14,5% Betabloqueantes 9,6% 21,7% Calcioantagonistas 52,4% Digitálicos Diuréticos 56% Hipolipemiantes 24,7% IECAS 54,8% IECAS+HCTZ 3,6% Insulina 5,4% Nitratos 27,7% 0% 20% 30% 40% 50 % 60% 10%

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

INSUFICIENCIA CARDIACA Tratamientos previos a la hospitalizaci贸n y prescritos al alta.

Tratamiento previo al ingreso (% de pacientes)

Tratamiento en informe de alta (% de pacientes)

Diur茅ticos IECAs Digoxina Espironolactona Beta-bloqueantes ARA II Anticoagulantes Nitratos Amlodipino

68,86 42 32,77 15,66 8,72 6,25 23,78 28,76 7,65

92,51 66,05 42,28 32,63 9,83 6,75 31,42 37,90 9,59

Amiodarona

7,51

9,75 SEMI-IC. Med Clin 2002.

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

Supervivencia

ICC: Activación neurohormonal

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

AII ≤ 16 pg/ml

60 40

AII >16 pg/ml

20 0

1

2

3

Roig et al. Eur Heart J 2000; 21: 53.

4

años

CHARM-COMBINADO: Objetivo primario Muerte CV u Hosp ICC 50

% 538 (42.3%) 483 (37.9%)

Placebo

40 30

Candesartán

20 10

HR 0.85 (95% IC 0.75-0.96), p=0.011 Adjustado HR 0.85, p=0.010

0

0 Números de riesgo Candesartán 1276 Placebo 1272

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

1 1176 1136

2 1063 1013

3 948 906

3.5 years 457

422

Probabilidad libre episodios

Val-HeFT: Hospitalizaciones por ICC * 100 95 90 85 80 75 70 65 0

Valsartan Placebo

27.5% Reducción Riesgo P<0.001

0

*Primera hospitalización.

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

3

6

9

12 15 Meses

18

21

24

27

Cohn JN, et al. N Engl J Med. 2001;345:1667–1675.

Prolongando la vida en la ICC mortalidad anual

20

SOLVD-T (1991) RRR 21%

CIBIS-2 (1999) RRR 33%

CHARM-Added (2003)

(Subgrupo β bloqueante)

RRR 30%

%

15 10 5 0

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

diuretico

diuretico

diuretico

diuretico

diuretico

diuretico

digoxina

digoxina IECA

digoxina IECA

digoxina IECA β bloquet.

digoxina IECA β bloquet.

digoxina IECA β bloquet.

ARAII

RALES versus CHARM-A単adido: Mortalidad RALES

%

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

30% RRR

placebo

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

CHARM-A単adido (subgrupo espironolactona)

espironolactona

RRR 26%

placebo

candesartan

Riesgo Relativo de Muerte Súbita en Pacientes con FEVI ≤30% Tratados al menos con IECA, ARAII o β-bloqueante. Estudio EPHESUS. 16 14 12 10 Incidencia 8 Acumulada (%) 6

Placebo Eplerenona

4

RR = 0.65 (95% CI, 0.47–0.88) P = 0.006

2 0

0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

Months Since Randomisation J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

Placebo 1012 895 865 817 694 516 367 224 112

39

0

0

0

Eplerenona 1016 938 910 864 735 544 371 226 100

40

0

0

0

25

CAPRICORN 2001

EPHESUS 2003

(Clase Killip >I)

(Clase Killip I-IV)

RRR 25%

RRR 15%

20 Mortalidad15 (%) 10

22.5

16.8

16.7

14.4

IECA

IECA β-Bloq.

IECA β-Bloq.

IECA β-Bloq.

Eplerenona

5 0 J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

Tratamiento de pacientes con ICC y FEVI reducida NYHA II-IV

Severidad de los síntomas

beta-bloqueante

CIBIS 2 MERIT-HF COPERNICUS J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

+

IECA o ARA II? o IECA o ARA II?

NYHA III/IV

+

CONSENSUS SOLVD-T V-HeFT II ELITE2 CHARM-Alternative Val-HeFT CHARM-Added

Bloqueante aldosterona

RALES

ICC Sist贸lica

Inhibidor ECA betabloqueante persisten

y/o un ARA II s铆ntomas

espironolactona digoxina ICC

intratable BVP/CRT J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

ACVI/transplante

ICC FS Preservada Bloqueo del SRAA

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

Supervivencia acumulada

Supervivencia en Pacientes con ICC. Funci贸n Sist贸lica Conservada y Deprimida

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

1.0 .8

p = ns

FS deprimida 60% FS preservada 40%

.6 FE > 50% .4 FE < 50%

.2 0.0

0 1 2 3 4

5 6 7 8 A帽os

9 10 11 12

Varela A, Gonz谩lez-J.uanatey JR, et al. REC 2003.

Control Tensional

Bradicardizar

Ritmo Sinusal

Regresi贸n HVI/Fibrosis J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

Pacientes sin recurrencias (%)

Los ARA II Mantienen el Ritmo sinusal en Pacientes con FA y Previenen su Aparici贸n

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 0.0 0

P=0.007

Amio+Irbesart谩n Amio

60 120 180 240 300 360 30 90 150 210 270 330 390 Madrid AH et al Circulation 2002;106:331-6

CHARM-Preservado: Objetivo Primario, muerte CV u hosp ICC 30

%

Placebo

25 20

366 (24.3%) 333 (22.0%)

Candesartán

15 10

IR 0.89 (95% IC 0.77-1.03), p=0.118 IC Ajustado 0.86, p=0.051

5 0

0

Números de riesgo Candesartán 1514 Placebo 1509

J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago

1

2

1458 1441

1377 1359

3

3.5 años

833 182 824 195

Control Tensional

Bradicardizar

Ritmo Sinusal

Regresi贸n HVI/Fibrosis J.R.G. JUANATEY C.H.U.Santiago