Interpretación de los Resultados de un Ensayo Clínico

Interpretación de los Resultados de un Ensayo Clínico

UGC. Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía 2007

Tipos de Diseños Epidemiológicos No control de asignación Asignación no aleatoria No intervención

Estudios Observacionales

Descriptivos Población

Individuos

Analíticos

Caso-Control

Ecológicos Serie de Transversales casos

Control de asignación Asignación aleatoria Intervención

Estudios Experimentales

Cuasi experimental Ensayos Clínicos (Interv. Comunitaria) Controlados Cohorte

Ensayo Clínico INTERVENCION

F AZAR

F

No F

No F

Ensayo Clínico: Características Experimento en condiciones de control ideales Asignación aleatoria individual Azar: grupos comparables en todo excepto en la exposición de interés Diferencias encontradas serán atribuibles al efecto de la exposición Exposición: beneficiosa; actividad preventiva, nuevo tratamiento, tecnología, ....

Enmascaramiento (evitar sesgos): simple ciego, doble ciego, triple ciego Análisis: similar a estudio de cohortes; RR, OR, Proporciones,...

Regulación estricta: legislación específica

Ensayo Clínico: Evaluación ¿Se realizó aleatoriamente la asignación de pacientes a los tratamientos? ¿Era secreta la lista de distribución aleatoria? (Asignación centralizada y a distancia: p.ej. telefónicamente) ¿Se tuvieron en cuenta todos los pacientes que participaron en el ensayo a su finalización?. ¿Se analizaron en los grupos a los que fueron asignados aleatoriamente? (Análisis por Intención de Tratar) ¿Se mantuvieron “cegados” los pacientes y los médicos respecto al tratamiento administrado?

Aparte del tratamiento experimental, ¿recibieron los grupos el mismo tratamiento? ¿Eran similares los grupos al principio del ensayo?

Sackett, Richardson, Rosemberg, Haynes: Evidence-Based Medicine; how to practice and teach MBE. London: Churchill Livingstone, 1997

Ensayo Clínico: interpretación de resultados Ensayo CURE (N Engl J Med 2001; 345:494-502): ¿Es el Clopidogrel, en el contexto de tratamiento con Aspirina, efectivo y seguro en el manejo de enfemos con Síndrome Coronario Agudo sin elevación del ST? INTERVENCION

6259 enf.

F

F

AZAR

No F n=12562 Enfermos con síntomas de SCA < 24 h, sin elevación ST, con cambios ECG o elevación enzimas o marcadores cardiacos

6303 enf.

F: Clopidogrel 300 mg+75 mg/d +Aspirina (75-325 mg/d)

No F

NoF: Placebo + Aspirina (75-325 mg/d)

Ambos grupos similares en características clínicas, antecedentes, comorbilidad, cambios ECG y medicación concomitante en el momento de la aleatorización

Ensayo Clínico: interpretación de resultados Resultado Primario: Muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal o Ictus 2º Resultado Primario: Resultado primario o Isquemia Refractaria 12562 6259 (Clop)

6303 (Plac)

1º Resultado

582 (9.3%)

719 (11.4%)

2º Resultado

1035 (16.5%)

1187 (18.8%)

Hgia mayor

231 (3.7%)

169 (2.7%)

> 2 U Hties

177 (2.8%)

137 (2.2%)

Amenaza vital

135 (2.2%)

112 (1.8%)

No amenaza vital

96 (1.5%)

57 (0.9%)

¿Qué es una “p significativa”?

Contraste de Hipótesis

H0: P1 = P2

(H1: P1 # P2) Muestra 1

Parámetro 1

Población Muestra 2

Parámetro 2

P = Probabilidad de error que se comete al rechazar la Hipótesis nula P<0.05 : Rechazamos H0; P1 y P2 representan poblaciones diferentes

Ensayo Clínico: interpretación de resultados Resultado Primario: Muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal o Ictus 2º Resultado Primario: Resultado primario o Isquemia Refractaria 12562 6259 (Clop)

6303 (Plac)

1º Resultado

582 (9.3%)

719 (11.4%)

<0.001

2º Resultado

1035 (16.5%)

1187 (18.8%)

<0.001

Hgia mayor

231 (3.7%)

169 (2.7%)

0.001

> 2 U Hties

177 (2.8%)

137 (2.2%)

Amenaza vital

135 (2.2%)

112 (1.8%)

0.02 0.13

No amenaza vital

96 (1.5%)

57 (0.9%)

0.002

Riesgo Relativo 1º Resultado

6259 (Clop)

6303 (Plac)

582 (9.3%)

719 (11.4%)

<0.001

P<0.001 indica que la frecuencia de aparición del Resultado es diferente en el grupo tratado y en el grupo placebo, con probabilidad de error inferior a 1 milésima pero ¿cuántas veces menos respecto al grupo control) Resultado Clopidogrel Placebo

No resultado

582 719

5677 5584

Odds Clop.: 9.3/90.7 = 0.102 Odds Plac.: 11.4/88.6 = 0.128

Incidencia 582/6259 =0.093 (9.3%) 719/6303 =0.114 (11.4%)

Riesgo Relativo: 0.093/0.114 = 0.81 Odds Ratio: 0.102/0.128 = 0.79

Intervalo de Confianza Indica la precisión en la estimación de un parámetro

Muestra

Parámetro (Riesgo Relativo)

Estimación

Población

Parámetro (Riesgo Relativo)

?

Dos valores entre los cuales se encuentra el valor poblacional, con una confianza del 95%

Otras formas de expresar los resultados % Resultado Primario

Tasa de Eventos grupo Control 11.4 9.3

Tasa de Eventos grupo Experimental

Reducci贸n Relativa de Riesgo: TEC - TEE / TEC 11.4 - 9.3 / 11.4 = 18.4%

Clopidogrel

Reducci贸n Absoluta de Riesgo: TEC - TEE 11.4 - 9.3 = 2.1% Placebo

N煤mero Necesario Tratar: 1 / RAR; 1/0.021 = 48

Se necesita tratar 48 enfermos con Clopidogrel durante 9 meses para evitar un resultado negativo (Muerte, IAM, Ictus)

11.4

9.3

Clopidogrel

Placebo

Tasa de Eventos grupo Control Tasa de Eventos grupo Experimental

3.7

2.7

Clopidogrel

Placebo

% Hemorragia Mayor

% Resultado Primario

Número Necesario para Dañar

Reducción Absoluta de Riesgo Incremento Absoluto de Riesgo

Número Necesario Tratar: 1 / RAR; 1/0.021 = 48 Se necesita tratar 48 enfermos con Clopidogrel durante 9 meses para evitar un resultado negativo (Muerte, IAM, Ictus) Número Necesario para Dañar: 1 / IAR; 1/0.01 = 100 Se necesita tratar 100 enfermos con Clopidogrel durante 9 meses para provocar una hemorragia mayor

Reducción Relativa del Riesgo: Insensibilidad Neuropatía diabética en un Régimen usual de Insulina (Control) y en un Régimen Intensivo (Experimental) : 6.5 años (hipotético) RRR =

Ensayo

Caso A

Caso B

TEC

TEE

9.6%

2.8% 0.096-0.028 0.096

96%

0.00096%

28%

0.96-0.28 0.96

0.00028%

RRA =

TEC-TEE/ TEC

71%

TEC-TEE

=71%

=71%

0.068

0.68

0.0000068

NNT = 1/RAR

1 0.068 1

=15

=1.5 ó 2

0.68 1 0.0000068 =147.000

Sackett, Richardson, Rosemberg, Haynes: Evidence-Based Medicine; how to practice and teach MBE. London: Churchill Livingstone, 1997

Algunos NNT para diversos tratamientos Enfermedad Intervenci贸n

Episodio que previenen

TEC

TEE Seguimiento

NNT

0.096

0.028

15

DMID

Insul Intens

Neurop Diab

DMNID

Insul Intens

Retinop D

0.38

0.13

Nefrop D

0.30

0.10

Muerte Ictus

0.1286

0.0137

1.5 a.

3

0.0467

5.5 a.

128

TA dias 115-129

Anti-HTA

90-109 Muj 50-69

Expl +Mamog

IAM

0.0545

Muerte Ca mama

0.00345

6.5 a.

6 a.

4 5

0.00252 9 a.

1075

Resultados del Ensayo Cure Clopidogrel (n=6259)

Placebo (n=6303)

P

NNT (IC 95%)

IAM, Ictus, Muerte CV

582 (9.3%)

719 (11.4%)

<0.001

48 (32-97)

IAM, Muerte CV 1潞+Isquemia Refractaria Isquemia Ref. (hospital)

539 (8.6%)

660 (10.5%)

<0.001

53 (34-115)

1187 (18.8%) <0.001

43 (28-103)

1035 (16.5%) 85 (1.4%)

126 (2 %)

0.007

167 (95-675)

Otra Isq severa

176 (2.8%)

237 (3.8%)

0.003

100 (62-266)

Otra Angina rec

1307 (20.9%)

1442 (22.9%)

0.01

50 (29-180)

Proc Revascul (en 1302 (20.8%) hospitalizaci贸n)

1431 (22.7%)

0.03

53 (30-219)

Resultados del Ensayo Cure: Riesgos Clopidogrel (n=6259)

Placebo (n=6303)

P

NND (IC 95%)

Total Hemgias

533 (8.5%)

317 (5 %)

<0.001

29 (23-38)

Hemgia Mayor

231 (3.7%)

169 (2.7%)

0.001 100 (62-260)

135 (2.2%)

112 (1.8%)

<0.13

96 (1.5%)

57 (0.9 %)

0.002

167 (102-456)

322 (5.1%)

153 (2.4%)

<0.001

37 (30-49)

Hgia amenaza vital Hgia no amenazante Hgia Menor

Hemorragia fatal, Hemorragia con necesidad de cirugía, shock hemorrágico, requerimiento de inotropos, requerimiento de > 4 U de Hematíes, caída de la Hb > 5 g : No diferencias significativas entre ambos grupos

CURE – Resultados de eficacia Variable de valoración primaria % de pacientes con eventos isquémicos recurrentes* 14 12 10 8

20% RRR

6

p<0,001 n=12.562

4

Tratam iento convencional ‡ Clopidogrel + tratam iento convencional ‡

2 0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Meses de seguimiento ‡incluyendo

AAS

*muerte de causa CV, IM o ictus

The CURE Investigators. N Eng J Med 2001; 345: 494-502

Resultados primarios entre los principales subgrupos

Características de pacientes

% eventos tratamiento Clopidogrel + ‡ convencional tto convencional‡

Total pacientes

12.562

11,4

9,3

Desviación ST + Desviación ST -

6.275 6.287

14,3 8,6

11,5 7,0

Enzimas elevadas* + Enzimas elevadas* -

3.176 9.386

13,0 10,9

10,9 8,8

Diabetes + Diabetes -

2.840 9.722

16,7 9,9

14,2 7,9

Riesgo Bajo Intermedio Alto

4.187 4.185 4.184

6,7 9,5 18,0

5,1 6,5 16,3

Rev tras randomización + 4.577 Rev tras randomización - 7.985

13,9 10,0

11,5 8,1

Historia de rev + Historia de rev -

14,4 10,7

8,4 9,5

+ SI ‡

2N

- NO

2.246 10.316

Rev, revascularización

Incluyendo AAS *: A la inclusión

0,4

0,6

RR (95% IC)

0,8

1,0

1,2

The CURE Investigators. N Eng J Med 2001; 345: 94-502

Resultados del Ensayo Cure: Resumen Por cada 100 pacientes tratados con Clopidogrel, en lugar de con tratamiento convencional (que incluye AAS), se producirán: 2 episodios menos de: IAM, o Ictus, o Muerte CV 2 Procedimientos revascularizadores menos 1 Hemorragia Mayor (no amenazante) más, o casi 3 hemorragias menores más Riesgo Vital: fatales, hemorragias intracraneales sintomáticas, causantes de descensos de hemoglobina de al menos 5 g/dl, causantes de uso de inotrópicos i.v., requiriendo intervención quirúrgica, o requiendo transfusión de 4 o más unidades de sangre Sin riesgo vital: discapacidad sustancial, hemorragia intraocular causante de pérdida de visión o que requiera al menos 2 unidades de sangre