Interpretación de los Resultados de un Ensayo Clínico by FormacionAxarquia FormacionAxarquia

Interpretación de los Resultados de un Ensayo Clínico

UGC. Medicina Interna y Especialidades Médicas Hospital Comarcal Axarquía 2007

Tipos de Diseños Epidemiológicos No control de asignación Asignación no aleatoria No intervención

Estudios Observacionales

Descriptivos Población

Individuos

Analíticos

Caso-Control

Ecológicos Serie de Transversales casos

Control de asignación Asignación aleatoria Intervención

Estudios Experimentales

Cuasi experimental Ensayos Clínicos (Interv. Comunitaria) Controlados Cohorte

Ensayo Clínico INTERVENCION

F AZAR

No F

Ensayo Clínico: Características Experimento en condiciones de control ideales Asignación aleatoria individual Azar: grupos comparables en todo excepto en la exposición de interés Diferencias encontradas serán atribuibles al efecto de la exposición Exposición: beneficiosa; actividad preventiva, nuevo tratamiento, tecnología, .... Enmascaramiento (evitar sesgos): simple ciego, doble ciego, triple ciego Análisis: similar a estudio de cohortes; RR, OR, Proporciones,... Regulación estricta: legislación específica

Ensayo Clínico: Evaluación ¿Se realizó aleatoriamente la asignación de pacientes a los tratamientos? ¿Era secreta la lista de distribución aleatoria? (Asignación centralizada y a distancia: p.ej. telefónicamente) ¿Se tuvieron en cuenta todos los pacientes que participaron en el ensayo a su finalización?. ¿Se analizaron en los grupos a los que fueron asignados aleatoriamente? (Análisis por Intención de Tratar) ¿Se mantuvieron “cegados” los pacientes y los médicos respecto al tratamiento administrado? Aparte del tratamiento experimental, ¿recibieron los grupos el mismo tratamiento? ¿Eran similares los grupos al principio del ensayo? Sackett, Richardson, Rosemberg, Haynes: Evidence-Based Medicine; how to practice and teach MBE. London: Churchill Livingstone, 1997

Ensayo Clínico: interpretación de resultados Ensayo CURE (N Engl J Med 2001; 345:494-502): ¿Es el Clopidogrel, en el contexto de tratamiento con Aspirina, efectivo y seguro en el manejo de enfemos con Síndrome Coronario Agudo sin elevación del ST? INTERVENCION

6259 enf.

AZAR

No F n=12562 Enfermos con síntomas de SCA < 24 h, sin elevación ST, con cambios ECG o elevación enzimas o marcadores cardiacos

6303 enf. F: Clopidogrel 300 mg+75 mg/d +Aspirina (75-325 mg/d)

No F

NoF: Placebo + Aspirina (75-325 mg/d)

Ambos grupos similares en características clínicas, antecedentes, comorbilidad, cambios ECG y medicación concomitante en el momento de la aleatorización

Ensayo Clínico: interpretación de resultados Resultado Primario: Muerte de causa cardiovascular, IAM no fatal o Ictus 2º Resultado Primario: Resultado primario o Isquemia Refractaria 12562 6259 (Clop)

6303 (Plac)

1º Resultado

582 (9.3%)

719 (11.4%)

2º Resultado

1035 (16.5%)

1187 (18.8%)

Hgia mayor

231 (3.7%)

169 (2.7%)

> 2 U Hties

177 (2.8%)

137 (2.2%)

Amenaza vital

135 (2.2%)

112 (1.8%)

No amenaza vital

96 (1.5%)

57 (0.9%)

¿Qué es una “p significativa”? Contraste de Hipótesis

H0: P1 = P2

(H1: P1 # P2) Muestra 1

Parámetro 1

Población Muestra 2

Parámetro 2

P = Probabilidad de error que se comete al rechazar la Hipótesis nula P<0.05 : Rechazamos H0; P1 y P2 representan poblaciones diferentes

6303 (Plac)

1º Resultado

582 (9.3%)

719 (11.4%)

<0.001

2º Resultado

1035 (16.5%)

1187 (18.8%)

<0.001

Hgia mayor

231 (3.7%)

169 (2.7%)

0.001

> 2 U Hties

177 (2.8%)

137 (2.2%)

Amenaza vital

135 (2.2%)

112 (1.8%)

0.02 0.13

No amenaza vital

96 (1.5%)

57 (0.9%)

0.002

Riesgo Relativo 1º Resultado

6259 (Clop)

6303 (Plac)

582 (9.3%)

719 (11.4%)

<0.001

P<0.001 indica que la frecuencia de aparición del Resultado es diferente en el grupo tratado y en el grupo placebo, con probabilidad de error inferior a 1 milésima pero ¿cuántas veces menos respecto al grupo control) Resultado Clopidogrel Placebo

No resultado

582 719

5677 5584

Odds Clop.: 9.3/90.7 = 0.102 Odds Plac.: 11.4/88.6 = 0.128

Incidencia 582/6259 =0.093 (9.3%) 719/6303 =0.114 (11.4%)

Riesgo Relativo: 0.093/0.114 = 0.81 Odds Ratio: 0.102/0.128 = 0.79

Intervalo de Confianza Indica la precisión en la estimación de un parámetro

Muestra

Parámetro (Riesgo Relativo)

Estimación

Población

Parámetro (Riesgo Relativo)

Dos valores entre los cuales se encuentra el valor poblacional, con una confianza del 95%

Otras formas de expresar los resultados % Resultado Primario

Tasa de Eventos grupo Control 11.4 9.3

Tasa de Eventos grupo Experimental

Reducci贸n Relativa de Riesgo: TEC - TEE / TEC 11.4 - 9.3 / 11.4 = 18.4%

Clopidogrel

Reducci贸n Absoluta de Riesgo: TEC - TEE 11.4 - 9.3 = 2.1% Placebo

N煤mero Necesario Tratar: 1 / RAR; 1/0.021 = 48

Se necesita tratar 48 enfermos con Clopidogrel durante 9 meses para evitar un resultado negativo (Muerte, IAM, Ictus)

11.4

9.3

Clopidogrel

Placebo

Tasa de Eventos grupo Control Tasa de Eventos grupo Experimental

3.7

2.7

Clopidogrel

Placebo

% Hemorragia Mayor

% Resultado Primario

Número Necesario para Dañar

Reducción Absoluta de Riesgo Incremento Absoluto de Riesgo

Número Necesario Tratar: 1 / RAR; 1/0.021 = 48 Se necesita tratar 48 enfermos con Clopidogrel durante 9 meses para evitar un resultado negativo (Muerte, IAM, Ictus) Número Necesario para Dañar: 1 / IAR; 1/0.01 = 100 Se necesita tratar 100 enfermos con Clopidogrel durante 9 meses para provocar una hemorragia mayor

Reducción Relativa del Riesgo: Insensibilidad Neuropatía diabética en un Régimen usual de Insulina (Control) y en un Régimen Intensivo (Experimental) : 6.5 años (hipotético) RRR =

Ensayo

Caso A

Caso B

TEC

TEE

9.6%

2.8% 0.096-0.028 0.096

96%

0.00096%

28%

0.96-0.28 0.96

0.00028%

RRA =

TEC-TEE/ TEC

71%

TEC-TEE

=71%

0.068

0.68

0.0000068

NNT = 1/RAR

1 0.068 1

=15

=1.5 ó 2

0.68 1 0.0000068 =147.000

Sackett, Richardson, Rosemberg, Haynes: Evidence-Based Medicine; how to practice and teach MBE. London: Churchill Livingstone, 1997

Algunos NNT para diversos tratamientos Enfermedad Intervenci贸n

Episodio que previenen

TEC

TEE Seguimiento

NNT

0.096

0.028

DMID

Insul Intens

Neurop Diab

DMNID

Insul Intens

Retinop D

0.38

0.13

Nefrop D

0.30

0.10

Muerte Ictus

0.1286

0.0137

1.5 a.

0.0467

5.5 a.

128

TA dias 115-129

Anti-HTA

90-109 Muj 50-69

Expl +Mamog

IAM

0.0545

Muerte Ca mama

0.00345

6.5 a.

6 a.

4 5

0.00252 9 a.

1075

Resultados del Ensayo Cure Clopidogrel (n=6259)

Placebo (n=6303)

NNT (IC 95%)

IAM, Ictus, Muerte CV

582 (9.3%)

719 (11.4%)

<0.001

48 (32-97)

IAM, Muerte CV 1潞+Isquemia Refractaria Isquemia Ref. (hospital)

539 (8.6%)

660 (10.5%)

<0.001

53 (34-115)

1187 (18.8%) <0.001

43 (28-103)

1035 (16.5%) 85 (1.4%)

126 (2 %)

0.007

167 (95-675)

Otra Isq severa

176 (2.8%)

237 (3.8%)

0.003

100 (62-266)

Otra Angina rec

1307 (20.9%)

1442 (22.9%)

0.01

50 (29-180)

Proc Revascul (en 1302 (20.8%) hospitalizaci贸n)

1431 (22.7%)

0.03

53 (30-219)

Resultados del Ensayo Cure: Riesgos Clopidogrel (n=6259)

Placebo (n=6303)

NND (IC 95%)

Total Hemgias

533 (8.5%)

317 (5 %)

<0.001

29 (23-38)

Hemgia Mayor

231 (3.7%)

169 (2.7%)

0.001 100 (62-260)

135 (2.2%)

112 (1.8%)

<0.13

96 (1.5%)

57 (0.9 %)

0.002

167 (102-456)

322 (5.1%)

153 (2.4%)

<0.001

37 (30-49)

Hgia amenaza vital Hgia no amenazante Hgia Menor

Hemorragia fatal, Hemorragia con necesidad de cirugía, shock hemorrágico, requerimiento de inotropos, requerimiento de > 4 U de Hematíes, caída de la Hb > 5 g : No diferencias significativas entre ambos grupos

CURE – Resultados de eficacia Variable de valoración primaria % de pacientes con eventos isquémicos recurrentes* 14 12 10 8

20% RRR

p<0,001 n=12.562

Tratam iento convencional ‡ Clopidogrel + tratam iento convencional ‡

2 0 0

Meses de seguimiento ‡incluyendo

AAS

*muerte de causa CV, IM o ictus

The CURE Investigators. N Eng J Med 2001; 345: 494-502

Resultados primarios entre los principales subgrupos

Características de pacientes

% eventos tratamiento Clopidogrel + ‡ convencional tto convencional‡

Total pacientes

12.562

11,4

9,3

Desviación ST + Desviación ST -

6.275 6.287

14,3 8,6

11,5 7,0

Enzimas elevadas* + Enzimas elevadas* -

3.176 9.386

13,0 10,9

10,9 8,8

Diabetes + Diabetes -

2.840 9.722

16,7 9,9

14,2 7,9

Riesgo Bajo Intermedio Alto

4.187 4.185 4.184

6,7 9,5 18,0

5,1 6,5 16,3

Rev tras randomización + 4.577 Rev tras randomización - 7.985

13,9 10,0

11,5 8,1

Historia de rev + Historia de rev -

14,4 10,7

8,4 9,5

+ SI ‡

- NO

2.246 10.316

Rev, revascularización

Incluyendo AAS *: A la inclusión

0,4

0,6

RR (95% IC)

0,8

1,0

1,2

The CURE Investigators. N Eng J Med 2001; 345: 94-502

Resultados del Ensayo Cure: Resumen Por cada 100 pacientes tratados con Clopidogrel, en lugar de con tratamiento convencional (que incluye AAS), se producirán: 2 episodios menos de: IAM, o Ictus, o Muerte CV 2 Procedimientos revascularizadores menos 1 Hemorragia Mayor (no amenazante) más, o casi 3 hemorragias menores más Riesgo Vital: fatales, hemorragias intracraneales sintomáticas, causantes de descensos de hemoglobina de al menos 5 g/dl, causantes de uso de inotrópicos i.v., requiriendo intervención quirúrgica, o requiendo transfusión de 4 o más unidades de sangre Sin riesgo vital: discapacidad sustancial, hemorragia intraocular causante de pérdida de visión o que requiera al menos 2 unidades de sangre