UGC. Medicina Interna y Especialidades MĂŠdicas Hospital Comarcal AxarquĂa 2004
Terapia Anti-TNF-Îą y Enfermedades Inflamatorias Inmunomediadas (EIIM)
EIIM
Grupo heterogéneo de enfermedades
Órganos dianas diferentes
Etiología desconocida (Genética)
Inflamación crónica recidivante
Daño orgánico
Vínculo común: Patogenia
Inmunomediadas
TNF-α tiene un papel crítico en la mayoría de las EIIM
Artritis Reumatoide Crohn Espondilitis Anquilopoyética Psoriasis Otras: - Bechet - Uveitis - Enfermedad de Still - Vasculitis necrotizante - Policondritis - Miopatias inflamatorias - LED - Etc…
CITOQUINAS Grupo heterogéneo de moléculas de naturalez polipeptídicas, producidas por gran variedad de células, que regulan el crecimiento, morfología, migración y función celular - homeostasis tisular - inflamación o respuesta inmune - fisiopatología de numerosa enfermedades
MEDIADORES POTENTES
CITOQUINAS CLASIFICACION
PROINFLAMATORIAS : IL-1, TNF-α, IL-6, INF-y,IL-2
QUIMIOQUINAS
FACTORES DE CRECIMIENTO DE CELULAS MESENQUIMALES
CITOQUINAS TH2
FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS (CSF)
Imunidad Innata IMIDS
Inmunidad Adaptativa (Autoimmune) Firestein. Nature 2003
Jerarquia de Citoquinas TNF-α es la citoquina fundamental en la EIIM
Antiinflamatorios IL-10, IL-1ra, sTNF-R
Sistema Inmune
TNF-α
IL-1
IL-6, IL-8, GM-CSF t, etc. Proinflamatorios
TNF-α es una Citoquina Pleiotrópica en la Artritis Reumatoidea PLEIOTRÓPICA
-
Adhesión molecular Quimioquinas Angiogénesis Macrófagos IL-1ß Colagenasas IL-6 Osteocalcina
acción sobre gran variedad de estirpes celulares
El Tratamiento Anti-TNF-α
Efectos del TNF-α en la AR disminuidos por la Terapia anti-TNF-α
Activación endotelial - Adhesión de moléculas - Quimioquinas - Reclutamiento celular - Angiogénesis - Inflamación crónica
Destrucción del cartilago - Apoptosis del condrocito (Colagenasas)
Desarrollo Osteoclástico: erosión ósea
Resonancia MagnĂŠtica de las articulaciones MetacarpofalĂĄgicas de un paciente con Artritis Reumatoide Pre y Post-Infliximab
Basal
Semana 14 de Tratamiento
Conogham P. et al. Artrhitis Rheum 2002; 46,7: 1969-1981
Estudio TEMPO CONCLUSIONES 1) La combinacióm Enbrel® más MTX, desde el inicio del tratamiento reduce el tiempo de la remisión clínica y repara el daño articular 2) Enbrel® es superior a MTX en retrasar la progresión radiográfica 3) Enbrel® es seguro y bien tolerado a largo plazo, tanto en monoterapia como combinado con MTX
RESUMEN
La inflamación crónica está frecuentemente regulada por el aumento de la produccón de TNF-α, el cual representa un vínculo común en la EIIM TNF-α tiene efectos proinflamatorios y destructivos tisulares en las EIIM El tratamiento precoz con anti-TNF-α detiene la progresión de la AR y la destrucción articular Inflixemab es el anti-TNF-α que ha demostrado tener un mayor espectro en las EIIM Los inhibidores anti-TNF-α presentan un perfil más favorable en eficacia/seguridad comparados los tratamientos existentes en las EIIM
Terapia Anti-TNF-α en la Espondilitis Anquilopoyética (EA)
¿Por qué es necesario un tratamiento más intensivo en la EA?
1) Enfermedad Progresiva: Alta en los 10 primeros años 2) Cierta Mortalidad (Amiloidosis 2ª) 3) Comorbilidad intestinal asociada: 75% de los pacientes tienen inflamación intestinal subclínica1
1
Baeten D et al. Curr Rheum 2002 Op
Terapia Anti-TNF-α en la Espondilitis Anquilopoyética (EA)
¿ Se puede detener el proceso inflamatorio en la EA con el tratamiento clásico?
1) Afectación axial:
- Fisioterapia - AINES
2) Afectación periférica: - Sulfasalazina 3) ¿Eficacia del Methrotexato y Pamidronato? 4) Falta de respuesta en el 30% de pacientes
Terapia Anti-TNF-α en la Espondilitis Anquilopoyética (EA)
Implicación del TNF-α en la Patogénesis de la EA
1) Niveles de TNF-α elevados en el suero de pacientes con EA1 2) Niveles de TNF-α elevados en el tejido sinovial de EA2 3) Niveles de TNF-α elevados en articulaciones sacroiliacas de EA 3
Gratacós et al. Br J Rheumatol 1994; 33:927-31 2 Cañete et al. Br J Rheumatol 1997; 36:38-42 3 Braum et al. Artrhitis Rheum 1995; 38:499-505 1
Terapia Anti-TNF-α en la Espondilitis Anquilopoyética (EA)
Fármacos anti-TNF-α en la EA
1) Infliximab (Remicade®): 5 Mg/Kg IV (0,2,4 cada 6-8 semanas) 2) Etarnecept (Embrel®): 25 Mg SC dos veces por semana 3) Adalimumab (Humira®): En evaluación
Aprobación de la indicación para el tratamiento de la EA
1) Infliximab : Mayo del 2003 (EMEA), Abril del 2004 (FDA) 2) Etarnecept: Julio del 2003 (FDA), Enero del 2004 (EMEA)
ACTIVIDAD DE LA ENFERMEDAD (EA)
Herramientas para medir la actividad de la enfermedad
1) Actividad inflamatoria: BASDAI, PCR, VSG 2) Invalidez: BASFI 3) Progresión Radiológica: RMN
Terapia Anti-TNF-α en la Espondilitis Anquilopoyética (EA) Tratamiento de la EA con Etanercept 20 (etanercept; 25 mg sc dos veces/semanal) - 40 pacientes 20 (placebo) - Duración: 4 meses - Efectos adversos: similar en ambos grupos - Parámetros evaluados: - rigidez matinal - dolor de columna - actividad de la enfermedad - tumefacción articular - Mejoría: 80% grupo del etanercept, 30% grupo placebo (p<0.004)
Jennifer D et al. N Engl J Med 2002; 346:1349-56
Terapia Anti-TNF-α en la Espondilitis Anquilopoyética (EA)
¿Qué pacientes deben ser tratados?
1) Pacientes con un mal pronóstico - Manifestaciones extraespinales - Coxitis - Mala respuesta a los AINES - Valores elevados de PCR 2) Pacientes en quienes se espera una buena respuesta1 - Corta duración de la enfermedad - Alta actividad de la enfermedad (BASDAI, PCR) - Bajo BASFI 1
Ruwaleit M et al. Ann Rheum Dis 2004; 63:665-70
Terapia Anti-TNF-α en la Espondilitis Anquilopoyética (EA)
¿ Cuando comenzar la Terapia Anti-TNF-α ? Fracaso del Tratamiento (al menos dos AINES durante 3 meses)
+ Incremento del índice de Actividad BASDAI ?
+ Indicación del especialista PCR (+), VSG (+) Progresión Radiológica Valoración clínica de los Pacientes ASAS-Consensus Statement (Berlín, Enero 2003)
+ sulfasalazina en formas periféricas
Terapia Anti-TNF-α en la Espondilitis Anquilopoyética (EA)
¿ Cuándo la Terapia con Anti-TNF-α debe continuarse ?
La mejoría debe objetivarse en las primeras 12 semanas
Mejoría-BASDAI? 50% O Mejoría-BASDAI? 2 (0-10)
+
opinión favorable del especialista
ASAS-Consensus Statement (Berlín, Enero 2003)
CONCLUSIONES
La terapia tradicional no es lo suficientemente efectiva para tratar la EA en actividad
El tratamiento con Anti-TNF-α ha demostrado efectos beneficiosos en la enfermedad activa, función así como en la calidad de vida de estos pacientes. Tales efectos son rápidos y duraderos
Anti-TNT-α parece ser más efectiva en la enfermedad activa y de corta duración
La evidencia temprana del beneficio de estas terapias en los cambios estructurales, valorado por RMN, es prometedor
CONCLUSIONES
El tratamiento con Anti-TNF-α es seguro
Infliximab, pero no etarnecept, ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de las manifestaciones extraraticulares de la EA (Uveitis, amiloidosis y colitis)
ANANKIRA Y AR (estudio Omega)
Estudio Multicéntrico Objetivo (Primario): Cambios en el Cuestionario de Salud (HAQ) Dosis: 100 mg sc/día Duración: 6 semanas
CONCLUSIONES 1) Mejoría rápida (4ª semana) de los parámetros estudiados 2) Buena tolerancia 3) Efectos adversos: Reacción local a la inyección sc.
TERAPIAS BIOLOGICAS E INFECCIONES
Aumento del riesgo de infecciones Desarrollo de enfermedades autoinmunes o tumores
- Neumonias - Sepsis - Tuberculosis Anankira: - infecciones graves (1.8%) frente a placebo (0.7%) - No Tuberculosis ni infecciones oportunistas - Neumonias (0.6%)
TERAPIAS BIOLOGICAS E INFECCIONES Etarnecept: - Escasas diferencias de la frecuencia de infecciones de pacientes tratados frente a placebo - Tuberculosis menos frecuente que con Infliximab Adalimubab: - TBC pulmonar (3-8 meses de tratamiento; extrapulmonar) Infliximab: - TBC (estrapulmonar y formas diseminadas) - Infecciones oportunistas (Listeria, Aspergillus; Pneumocystis carinii) BIOBADASER
TERAPIAS BIOLOGICAS E INFECCIONES
INFLIXIMAB Y PREVENCION DE LA TUBERCULOSIS 1) Antes de iniciar tratamiento, descartar TBC (Rx de Torax, Mantoux) Mantoux positivo: mayor o igual a 5mm. Si es negativo, repetir a los 7-15 días 2) Se realizará Quimioprofilaxis en : - Mantoux positivo en la primera o segunda prueba - Mantoux negativo en ambas pruebas, placa de Tórax con lesiones sugestiva de infección tuberculosa - Mantoux negativo en amas pruebas, placa de Tórax normal, pero existe contacto estrecho con TBC activa 3) Duración: 9 meses. No se iniciará el tratamiento con Remicade hasta el primer mes de tratamiento