Nuevos horizontes en la investigación de la Fibrosis Quística

Autora: Almudena Felipe Montiel. Neumóloga. Unidad de Adultos de Fibrosis Quística del Hospital Universitario Vall d’Hebron (Barcelona). Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR).

Históricamente, la Fibrosis Quística ha sido considerada una enfermedad infantil caracterizada por una mortalidad prematura y una esperanza de vida no superior a los 18 años. Sin embargo, en las últimas décadas, los avances en el tratamiento y en el diagnóstico precoz han transformado radicalmente el pronóstico de esta enfermedad, marcando un hito en su historia al lograr que la mayoría de los pacientes alcancen la edad adulta.

Hasta 2012, los tratamientos disponibles se centraban en abordar las consecuencias de la enfermedad y sus síntomas. La aprobación de Ivacaftor, el primer modulador del CFTR (CFTRm) y, posteriormente de las combinaciones de Lumacaftor/Ivacaftor, Tezacaftor/Ivacaftor y Elexacaftor/Tezacaftor/ Ivacaftor (ETI), han revolucionado la atención médica de las personas con FQ al abordar directamente parte de la causa genética subyacente de la enfermedad. Este cambio en el tratamiento se ha traducido en un mayor optimismo y esperanza para los pacientes, sus familias y los profesionales de la salud. No obstante, la disponibilidad y cobertura de estos CFTRm varía a nivel mundial. En España, por ejemplo, la aprobación de ETI sólo para pacientes mayores de 6 años con al menos una mutación F508del deja a un 26% de los pacientes sin acceso a este tratamiento. En este contexto, los principales objetivos de los ensayos clínicos (EC) actuales son ampliar las indicaciones de los CFTRm existentes, desarrollar nuevos CFTRm y crear tratamientos in- novadores con el fin de garantizar tratamiento para todas las personas con FQ.

En la actualidad, se están llevando a cabo EC donde se está administrando ETI a pacientes con 18 mutaciones diferentes a la F508del. España está notablemente representada en estos EC, ya que por primera vez se han incluido 7 mutaciones que son muy comunes en nuestro país dentro de las 18 mutaciones estudiadas. Aunque los resultados finales aún no han sido publicados, los resultados preliminares son alentadores y generan esperanzas para el futuro.

Otro gran avance está siendo la creación de nuevos y más potentes CFTRm como es el caso de Vanzacaftor Este nuevo corrector unido a Tezacaftor y a la forma deuterizada de Ivacaftor (Deutivacaftor) permitirá la administración de esta triple terapia en dos pastillas, una vez al día. Esta modificación en el Ivacaftor evitará parte de su depuración metabólica, lo que prolongará su actividad y reducirá la dosis diaria necesaria. Dentro de estos EC también se han incluido pacientes con FQ que no son portadores de la mutación F508del Los resultados preliminares de estos EC pivotales son igualmente prometedores.

El enfoque personalizado del tratamiento modulador, centrado en las características individuales de respuesta del paciente al tratamiento y no enfocado tanto en las mutaciones específicas del gen CFTR, conocido como “Theratyping”, es actualmente una estrategia crucial para el desarrollo de nuevos CFTRm. Mediante la creación de organoides intestinales a partir de biopsias rectales de pacientes con FQ, podemos identificar a aquellos que tienen mayor probabilidad de responder al tratamiento, prever respuestas individuales que podrían justificar solicitudes de uso compasivo y explorar estrategias de combinación de fármacos para maximizar los beneficios terapéuticos. El proyecto HIT-CF, promovido por la Red Europea de Ensayos Clínicos sobre Fibrosis Quística (European Cystic Fibrosis Clinical Trial Network, ECFS-CTN), ha permitido la creación de organoides intestinales de 502 pacientes con FQ y mutaciones no F508del, a los cuales se les ha podido testar una nueva triple terapia moduladora: Dirocaftor (potenciador) / Posencaftor (corrector) / Nesolicaftor (amplificador). De los 30 pacientes incluidos en España, 17 han mostrado una respuesta favorable a esta nueva combinación y se espera que en los próximos meses comience el EC.

En el ámbito del desarrollo de nuevos tratamientos destacan los oligonucleótidos antisentido (ASO, Antisense Oligonucleotides) y la terapia génica clásica basada en ARNm (ARN mensajero) y ADN.

Los ASO son fragmentos de ARN o ADN diseñados para unirse específicamente a secuencias del ARNm del gen CFTR con el propósito de corregir la función anormal de la proteína CFTR o restaurar su expresión normal. Esta capacidad de modificar la expresión génica a nivel del ARNm los convierte en una herramienta valiosa para abordar la base genética de la FQ y ofrecer nuevas opciones de tratamiento en el futuro El EC SPL84-002, previsto para iniciar en España a finales de este año, irá dirigido a pacientes con FQ que presenten la mutación 3849 +10 Kb C->T y que actualmente no se puedan beneficiar de ninguna terapia CFTRm

La terapia génica clásica (ARNm y ADN) está emergiendo como una opción prometedora para el tratamiento de la FQ. La capacidad de corregir directamente el defecto genético ofrece la posibilidad de una cura definitiva para la enfermedad. Sin embargo, la investigación en este campo enfrenta desafíos importantes, como el desarrollo de vías de administración y vectores de transporte eficaces, así como la necesidad de garantizar la seguridad a largo plazo de estos tratamientos. Con la terapia génica, el objetivo es introducir copias corregidas de ARNm o ADN mediante diferentes vectores, como nanopartículas lipídicas o lentivirus modificados, para producir una proteína CFTR totalmente funcional. Esto es posible gracias a la técnica CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) y a las moléculas Cas9 (para la edición del ADN) y Cas13 (para la edición del ARNm). Éstas actúan como una especie de GPS del código genético para detectar aquellas regiones mutadas, cortarlas y permitir la introducción de la copia ya corregida. En España, los EC de terapia génica se llevarán a cabo en el último trimestre de este año, con vías de administración nebulizadas y periodos de hospitalización para asegurar la correcta tolerancia del medicamento.

Estos nuevos horizontes en la investigación de la FQ ofrecen un futuro prometedor para las personas que tienen esta enfermedad. Los EC desempeñan un papel crucial en el avance de la investigación, pero la participación puede ser limitada por la falta de conciencia, acceso o inclusión de ciertos grupos de pacientes. Para que estos avances sean accesibles para todos, se requiere una colaboración estrecha entre profesionales de la salud, compañías farmacéuticas, asociaciones de pacientes y responsables políticos para garantizar precios asequibles, independientemente del país.

Es fundamental reconocer que la precariedad laboral en el ámbito de la investigación de la FQ constituye un problema relevante que afecta a numerosos investigadores. Esta situación se evidencia a través de la existencia de contratos temporales y becas que impiden una estabilidad laboral, resultando en salarios bajos y limitando la progresión profesional, lo que, a su vez, puede llevar a la pérdida de valiosos talentos. Abordar esto exige un compromiso conjunto de las instituciones hospitalarias, instituciones académicas, organizaciones de investigación, agencias de financiamiento y políticas gubernamentales Esto implica, entre otras acciones, incrementar la financiación y crear más oportunidades de desarrollo profesional. Para materializar plenamente estos avances es esencial mejorar las condiciones laborales de los investigadores, lo que no sólo beneficiará a estos profesionales, sino que también fomentará un entorno de investigación más productivo y sostenible. Sólo a través de un apoyo adecuado y un reconocimiento del valor del trabajo de los investigadores podremos seguir avanzando en la lucha contra la FQ y mejorar las vidas de quienes la padecen.

A pesar de los desafíos que aún debemos enfrentar, estamos viviendo una era prometedora con avances médicos que han aumentado y aumentarán significativamente tanto la esperanza como la calidad de vida de las personas con FQ.

Imagen: Tabla resumen de los nuevos ensayos clínicos.