OS EFEITOS DA TERAPIA DE REPOSIÇÃO DE TESTOSTERONA EM HOMENS IDOSOS the effects of testosterone replacement therapy in elderly men Romulo Jogaib Salciarini¹ Graduado em Medicina – Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ. Associação Brasileira de Nutrologia – ABRAN.
RESUMO O hipogonadismo tardio é uma síndrome clínica e bioquímica que pode estar associada a um prejuízo significativo na qualidade de vida do homem. Caracterizada pelo declínio dos hormônios androgênicos, que acomete homens idosos. Em geral, está relacionado a sintomas como a diminuição da massa muscular e força, aumento do tecido adiposo, diminuição da densidade mineral óssea, da libido e do desempenho sexual e alterações de humor. Acredita-se que a restauração dos níveis hormonais possa reverter esses efeitos. O surgimento de diabetes e síndrome metabólica, além do risco de morte por doenças cardiovasculares, se encontra entre as consequências sérias do hipogonadismo. Apesar da contraindicação clássica do emprego de terapia de reposição com testosterona (TRT) em homens com diagnóstico ou suspeita de câncer prostático, não há evidência convincente de que a normalização dos níveis de testosterona séricos em homens com baixos níveis seja deletéria. Há evidências cada vez mais claras na literatura médica sobre a segurança e a efetividade da terapia de reposição com testosterona em homens idosos hipogonádicos, contudo, mais estudos são necessários antes que se possa tecer considerações definitivas em relação ao uso de TRT em homens idosos com evidência de doença ativa.
¹Romulo Jogaib Salciarini. Rua Andrade Pinto, 275 – Fátima – Niterói – Cep 24070-000 Tel: (21) 97901-8398 Email: drromulojogaib@gmail.com
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Palavras-chave:
testosterona;
idoso;
envelhecimento;
terapia
de
reposição
de
testosterona; homens ABSTRACT The late onset hypogonadism is a clinical and biochemistry syndrome that maybe associated with significant impairment in the quality of life of the man. It is characterized by the decline of androgenic hormones, it affects elderly men. In general, it is related to symptoms such as decreased muscle mass and strength, increased adipose tissue, decreased bone mineral density, libido and sexual performance and mood changes. It is believed that restoring hormone levels can reverse these effects. The emergence of diabetes and metabolic syndrome, besides the risk of death from cardiovascular diseases, is
among
the
serious
consequences of
hypogonadism.
Despite
the
classical
contraindication to the use of testosterone replacement therapy (TRT) in men diagnosed or suspected of prostate cancer, there is no convincing evidence that normalization of serum testosterone levels in men with low levels is deleterious. There is increasing evidence in the medical literature about the safety and effectiveness of testosterone replacement therapy in older men who are hypogonadal, but more studies are needed before definitive considerations can be made regarding the use of TRT in elderly men with evidence of active disease. Keywords: Testosterone; old man; aging; Testosterone replacement therapy; Men 1. INTRODUÇÃO O envelhecimento populacional resultou, para os homens, em um aumento na incidência e prevalência de deficiência androgênica. Esta deficiência representa um declínio gradual anual de aproximadamente 1% nos níveis de testosterona que se inicia entre 30 e 40 anos de idade (1).
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Estima-se que há cerca de 2 a 4 milhões de homens acometidos pelo hipogonadismo tardio nos Estados Unidos, e apesar do tratamento de reposição de testosterona ter crescido substancialmente nas últimas décadas, apenas 5% dos homens diagnosticados recebem o tratamento adequado (2). O efeito deste déficit hormonal na qualidade de vida dos homens idosos é representado pela diminuição da força e massa muscular, diminuição da densidade óssea, da libido e desempenho sexual, aumento da gordura corporal e do risco de osteoporose, bem como alterações de humor e prejuízos cognitivos (3). A suplementação com testosterona pode beneficiar os pacientes mediante melhora na função sexual, aumento da densidade óssea e massa “magra”, estimulação da eritropoiese e melhora na disposição física (4). Evidências preliminares associaram a síndrome de deficiência de testosterona (TDS) com mortalidade prematura e com um número de comorbidades, incluindo diabetes e síndrome metabólica. Essas associações podem causar implicações econômicas significativas e prejuízo importante na qualidade de vida do acometido (5). Desde que Huggins descreveu que a castração causava regressão das metástases do câncer prostático (CaP), muito debate sobre a associação entre testosterona e CaP tem ocorrido (6). A relação entre andrógenos e o desenvolvimento de carcinoma prostático está ainda em estudo, os dados disponíveis demonstram risco semelhante de desenvolvimento de CaP em homens hipogonádicos tratados ou não com suplementação de testosterona (4). Com
o
envelhecimento
há
um
incremento
na
prevalência
de
doenças
cardiovasculares. Paralelamente, ocorre redução progressiva na concentração sérica dos
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hormônios sexuais masculinos, sendo que nas faixas etárias mais avançadas a testosterona é reduzida em, aproximadamente, 15 a 20% dos indivíduos (7). Considerando o efeito que as terapias medicamentosas têm na vida dos pacientes, em particular, no caso de idosos que aderem a terapia de reposição de testosterona, o objetivo deste estudo, é revisar, a literatura existente sobre qual o impacto da terapia de reposição de testosterona na qualidade de vida dos idosos hipogonádicos com doença ativa? Quais os efeitos deste tratamento para esta finalidade específica? 2. METODOLOGIA Este
estudo
descritivo
com
abordagem
qualitativa,
realizado
através
de
levantamento bibliográfico relacionado ao tema: Os efeitos do uso de terapia de reposição de testosterona em homens idosos hipogonádicos e também acometidos por comorbidades, como diabetes, doenças cardiovasculares e carcinoma prostático. Publicados no período de 1941 a 2006, em bases de dados, scielo, pubmed e medline. 3. REVISÃO DE LITERATURA 3.1 Testosterona A testosterona, é o principal andrógeno da circulação, responsável pelo desenvolvimento e manutenção das características sexuais masculina e do estado anabólico de tecidos (7). São substâncias capazes de estimular o crescimento das gônadas masculinas, onde as principais formas de hormônios androgênicos circulantes no homem são a testosterona, 5-α-diidrotestosterona (DHT), androstenediona, dehidroepiandrosterona (DHEA) e seu derivado sulfatado (DHEAS) (8). De acordo com Knobil e Neill (9) a testosterona é sintetizada a partir do colesterol por uma sequência de cadeias enzimáticas dentro das células de Leydig, localizadas no
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interstício do testículo maduro. O colesterol utilizado para a síntese de testosterona pode ser obtido pelas células de Leydig por síntese “DE NOVO”, predominantemente, através de ésteres de colesterol armazenados na matriz intracelular ou a partir de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) colesterol extracelular (7). A secreção testicular de testosterona é modulada, principalmente, pelo hormônio luteinizante e a conversão de colesterol em pregnolona na mitocôndria das células de Leydig são feitas pelo complexo enzimático de clivagem da cadeia de colesterol do citocromo P450, localizado na membrana mitocondrial (10). A alta concentração testicular promove uma elevada concentração local e um rápido turnover intracelular de testosterona (10). Uma pequena porcentagem da testosterona é convertida em metabólitos, biologicamente ativos, em determinados tecidos; entretanto, a maioria é convertida em metabólitos inativos, excretados pelos rins e vias biliares. A testosterona é convertida, pela 5-alfa-redutase, em dihidroepiandrosterona na próstata, mais efetivamente, e em menor extensão na pele e no fígado (11). A dihidroepiandrosterona é o mais ativo agonista dos receptores de testosterona, que por aromatização, é também convertida em estradiol em menor proporção. A inativação da testosterona ocorre predominantemente no fígado. A rápida metabolização hepática da testosterona leva a baixa biodisponibilidade oral e a curta duração, quando injetada por via venosa. O hormônio do crescimento (GnRH) hipotalâmico é secretado episodicamente, controlando a secreção de hormônio luteinizante, e a testosterona, por sua vez, exerce retroalimentação (feedback) negativa, inibindo a secreção de GnRH (11). 3.2 Envelhecimento e hormônios sexuais masculinos
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Os
níveis
de
hormônios
sexuais
masculinos
sofrem
alterações
com
o
envelhecimento, independentemente da presença de doenças específicas (12). Embora a maioria dos hormônios sofra alterações com o processo de envelhecimento masculino, alguns, como estradiol, cortisol/corticosteroides e a dihidrotestosterona não mostram qualquer oscilação. Segundo GRAY (12) os metabólitos do dihidrotestosterona (androstanediol e androstenediona) apresentam-se reduzidos nos pacientes idosos. As concentrações séricas de hormônio luteinizante e hormônio folículo estimulante parecem se elevar com o avançar da idade. A prolactina, assim como, testosterona e dehidroepiandrosterona, apresentam-se reduzidas, desconhecendo-se o motivo (12). Dentre os hormônios que sofrem alterações com o envelhecimento, deve-se enfatizar a diminuição das frações isoladas de testosterona livre e total. Onde após os 50 anos, a concentração sérica de testosterona apresenta queda de 1% ao ano. (13). Outros fatores como o genético, o tabagismo, a obesidade e o alcoolismo explicam também essa queda. Acredita-se que níveis baixos de testosterona estão associados a alterações desfavoráveis de triglicérides e colesterol HDL reconhecidos fatores de risco para doenças cardiovasculares ateroscleróticas. Contudo, ainda é controverso se essas alterações hormonais se correlacionam ao processo de formação de placas de aterosclerose. Essa correlação entre baixos níveis de testosterona e o risco de doenças cardiovasculares, como a doença arterial coronariana (DAC) pode ser explicada devido ao acúmulo de gordura visceral abdominal que, em geral, acompanha a redução dos níveis hormonais (2).
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Deve ser ressaltado que com o processo do envelhecimento, o hipogonadismo é relatado em 7% em homens com menos de 60 anos e 20% após os 60 anos (13). Embora as quedas de dihidroepiandrosterona e DHEAS no idoso são ainda mais importantes que o próprio hipogonadismo, podendo atingir níveis menores do que 30% dos valores basais após a quinta década de vida (13). Nem todas as alterações metabólicas de envelhecimento decorrem isoladamente da redução dos níveis hormonais, mas também da diminuição do número de receptores, resultando em respostas inadequadas dos órgãos alvos. 3.3 A terapia de reposição de testosterona A testosterona foi primeiramente isolada por volta de 1935, na forma cristalina pelo Dr. David Laqueur em Amsterdã, e em seguida sintetizada pelos cientistas alemães Ruzcka e Wettstein. No entanto, os primeiros registros do uso da testosterona objetivando efeitos “antienvelhecimento ou revigorantes” datam de 1889, quando Brown-Séquard aplicou em si mesmo extrato testicular, e relatou a obtenção de um retardo no processo de envelhecimento (14). Os esteroides androgênicos anabolizantes (EAA) têm sido utilizados para atender diversas finalidades terapêuticas, como tratamento de deficiência androgênica parcial em homens idosos, deficiência androgênica secundária a doenças crônicas (2). A testosterona, bem como, seus derivados, está disponível em vários tipos de formas farmacêuticas. Há sistemas transdérmicos, que são adesivos de aplicação escrotal, não escrotal ou preparações em gel, injeções intramusculares, agentes orais e implantes subcutâneos. Cada apresentação exibirá uma farmacocinética diferenciada, assim como também demonstrarão um padrão distinto de efeitos adversos e terapêuticos (2).
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3.3.1 Efeitos cardiovasculares Há autores que acreditam que níveis mais baixos de testosterona podem estar interrelacionados com outros fatores de risco para doenças cardiovasculares (2). Há a existência de alguns dados, como maior incidência de doença arterial e infarto em homens que em mulheres na mesma faixa etária, reforça a hipótese de que a testosterona provoca o aumento de riscos cardiovasculares, no entanto, esses dados são controversos, pois não há evidências diretas para apoiar esses dados. Em contrapartida, há autores que acreditam que níveis mais baixos de testosterona podem estar interrelacionados com outros fatores de risco para doenças cardiovasculares (2). Alguns autores demonstraram que não foi observado nenhum evento cardiovascular com TRT de 36 meses (15). Não é possível afirmar que a TRT ofereça riscos cardiovasculares, tendo em vista que também existem pesquisas que indicam benefícios (2). Soma-se a isso, o fato de que atualmente a presença de doença cardiovascular ou níveis elevados de colesterol não são considerados contraindicações absolutas para a TRT (16). 3.3.2 Efeitos relacionados à próstata A reposição androgênica em homens idosos tem se tornado um assunto de crescente interesse, e os eventos relacionados à próstata, como a indução de neoplasia, são as principais preocupações, principalmente quando pensamos no tratamento a longo prazo (17). Estima-se que a redução gradual dos níveis de testosterona plasmática coincide com o período no qual, geralmente, também é observado crescimento progressivo da próstata em homens de meia idade (18).
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O Food and Drug Administration (FDA) declarou que a terapia de reposição de testosterona (TRT) é contraindicada a homens com câncer de próstata (CaP) conhecido ou suspeito, mas não embasa essa contraindicação. No “Clinical Practice Guideline” a Sociedade Americana de Endocrinologia se posiciona contra a TRT em homens com CaP, mas reconhece que as evidências disponíveis contra a TRT neste contexto são de qualidade muito baixa (19). Modelos animais mostraram que o aumento nos níveis de testosterona plasmática se correlaciona positivamente com o crescimento de carcinoma prostático em tecido de origem humana (20). Entretanto, estudos clínicos sobre a administração de testosterona em homens com CaP mostraram resultados controversos. Já a TRT foi efetiva no aumento dos níveis séricos de testosterona, sem aumentar os níveis de PSA, em homens hipogonádicos que haviam sido tratados com prostatectomia radical para o CaP (4). Foi concluído também que a TRT pode ser utilizada, com acompanhamento rigoroso, em homens hipogonádicos que realizaram braquiterapia como forma de tratamento do CaP localizado (4). Contudo, há poucos casos relatados na literatura que demonstram uma suposta ativação de CaP latente (subclínico) em homens hipogonádicos que receberam TRT (21). 4. CONSIDERAÇÕES FINAIS Observa-se que a principal indicação da terapia de reposição de testosterona é o tratamento do hipogonadismo em idosos. Entre alguns objetivos, temos a restauração da libido e melhora da função sexual, além de prevenir também osteoporose, melhora da saúde mental, função cognitiva e restaurar níveis normais dos hormônios de crescimento. Atualmente, as aplicações inéditas são voltadas ao combate de alterações provocadas pelo envelhecimento, onde estudos estão demonstrando as consequências
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deletérias do hipogonadismo, tanto iatrogênico por uso de medicações anti androgênicas quanto o hipogonadismo espontâneo. Porém a utilização da terapêutica de reposição androgênica com o potencial de prevenção e tratamento de afecções cardiovasculares ainda está em fase inicial. Estudos clínicos controlados com número suficiente de pacientes são necessários para investigar sua promissora aplicação. Há evidências cada vez mais claras na literatura médica sobre a segurança e a efetividade da terapia de reposição com testosterona em homens hipogonádicos, contudo, mais estudos são necessários antes que se possa tecer considerações definitivas em relação ao uso de testosterona, e que receberam tratamento potencialmente curativo para o carcinoma prostático. Para isto temos que modificar barreiras éticas que geram entraves entre a sua aplicação em homens hipogonádicos sintomáticos com reais prejuízos clínicos ainda que com carcinoma prostático sabidamente e adequadamente tratado. 5. AGRADECIMENTOS Quero agradecer em primeiro lugar a minha noiva, Tielle Lima que me manteve motivado no caminho do estudo me ajudando a cumprir as demandas cotidianas incansavelmente com toda sua docilidade e devoção. A minha adorável e participativa mãe, Maria Auxiliadora Jogaib sem a sua perseverança e o seu carinho jamais conseguiria olhar para o alto com otimismo e fé em cada dia de batalhas adversas. Gostaria de agradecer a todos os professores da Associação Brasileira de Nutrologia (ABRAN) por tornar cada encontro uma troca de conhecimentos única, onde a função principal de ensinar conteúdos se misturava com injeção de motivação e estímulo para a incansável busca pelo conhecimento.
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