TỔNG HỢP HỮU CƠ TẬP 1 - NGUYỄN THANH BÌNH, ĐẶNG THANH TUẤN (THƯ VIỆN TRƯỜNG ĐH NHA TRANG) - PHẦN 1 by Nguyễn Thanh Tú

TỔNG HỢP HỮU CƠ (TẬP 1)

vectorstock.com/28062440

Ths Nguyễn Thanh Tú eBook Collection

TỔNG HỢP HỮU CƠ TẬP 1 - NGUYỄN THANH BÌNH, ĐẶNG THANH TUẤN (THƯ VIỆN TRƯỜNG ĐH NHA TRANG) WORD VERSION | 2022 EDITION ORDER NOW / CHUYỂN GIAO QUA EMAIL TAILIEUCHUANTHAMKHAO@GMAIL.COM

Tài liệu chuẩn tham khảo Phát triển kênh bởi Ths Nguyễn Thanh Tú Đơn vị tài trợ / phát hành / chia sẻ học thuật : Nguyen Thanh Tu Group Hỗ trợ trực tuyến Fb www.facebook.com/DayKemQuyNhon Mobi/Zalo 0905779594

Nguyễn Thanh Bình, Đặng Thanh Tuấn, Triệu Quý Hùng Trần Quang Hưng, Đặng Thanh Tùng, Trần Thị Phương Thảo Chủ biên: Nguyễn Thanh Bình, Đặng Thanh Tuấn

Nguyễn Thanh Bình, Đặng Thanh Tuấn, Triệu Quý Hùng Trần Quang Hưng, Đặng Thanh Tùng, Trần Thị Phương Thảo Chù biên: Nguyễn Thanh Bình, Đặng Thanh Tuấn

<r TỔNG HỢP HỮU Cơ TẬP ỉ

I »«TO BẠI Họcnmumil x^>

h ữ v ìệ m • ■—

30035780 NIIÀ XUẤT BẲN KHOA IIỌC VÀ KỸ THUẬT HÀ NỘI » 2012

ờ

Ớ C hịu trách nhiệm xuất bản

ĐỔNG KHẮC SỦNG

Biên tập

TS. NGUYỄN HUY TIẾN

Trình bày bìa

GỌC TUẤN

A NHÀ XUẤT JẤT BÀN KHOA HỌC VÀ KỸ THUẬT 70 Trần Hưng Đạo, Hà Nội In 300 bản khổ 19 X 27cm, tại XI nghiệp |'o NXB Văn hóa Dân tộc. Số đăng ký kế hoạch XB: 235 - 2012/CXB/405.1 - 13/KHKT, ngày 06/3/2012 Quyết định XB số: 42/QĐXB - NXBKHKT, kỹ r>gày 15/5/2012. : In xong và nộp lưu chiểu Quý III năm 2012. r ; i

L ời NÓI ĐÂU

trong đó cỏ chọn ỉọc về một ỉập thể. Đây là điều có ý nghĩa sống cỏn đặc biệt với các chất có hoạt tính sinh học quỷ, các chất dùng để sản xuất thuốc và là những sản phâm có thể thương mại hóa. Ờ Việt Nam lĩnh vực tổng hợp hữu cơ nói chung và tổng hợp hóa dược nói riêng còn ở mức phát ỉriển thấp. Song, để có thể phát triển mạnh mẽ ngành công nghiệp dược, cổng nghiệp hóa dầu trong những năm tới thì chẳc chắn chúng la phái đẩy mạnh công tác đào tạo và nghiên cứu trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ. Tuy nhiên, các tài liệu về lĩnh vực tổng hợp hữu cơ tiếng Việt nước ta hiện nay không nhiều, nhìn chung chưa đáp ứng được nhu cầu về đào tạo và nghiên cứu trong lĩnh vực này. Cuồn sách "Tổng hợp hữu cơ, tập V ' của nhỏm tác giả trẻ, đầy nhiệt huyểi Đặng Thanh Ttíẳn, Nguyễn Thanh Bình, Triệu Quỷ Hùng, Đặng Thanh Tùng, Trần Thị Phương Thảo, Trần Quang Hưng sẽ giới thiệu cho chúng ta một so phản ứng quan trọng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ hiện đại. Đây là một tập thể các tác giả hầu hết đã cổ nhiều năm học tập và nghiên cứu chuyên sâu sau Tiến sỹ tại nước

l ặp 1 cua cuon Sãcn gom co J cnương như sau: Chuơttg I: Hóa học ỉập thể và hiệu ứng cẩu trúc Do NCS. Triệu Quý Hùng viết Chương II: Tác nhân cơ lithi vờ cơ magie trong tổng hợp hữu cơ Do TS. Đặng Thanh Tuấn, TS. Đặng Thanh Tùng, TS. Trần Thị Phương Thảo, NCS. Trần Quang Hưng viết

Chương UJ: Các phản ứng tạo ỉiên kết C-C sử dụng hóa học Enolat Do TS. Động Thanh Tuấn, TS. Đặng Thanh Tùng, TS. Trần Thị Phương Thào, NCS. Trần Quang Hưng viết Chương IV: Phản ứng Dieỉs-Aỉder và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ Do TS. Nguyễn Thanh Bình viết Chương Vĩ Phản ứng cộng vòng lưỡng cực của Nitron Do TS. Nguyền Thanh Binh viết Với cách trình bày đẹp, văn phong sảng sủa, mạch lạc, nội dung phong phú với các kiến thức được cập nhật tôi tin rằng cuốn sách sẽ đổng góp một phần nào đó vào công tác đào tạo và nghiên cứu khoa học của chủng ta trong lĩnh vực íỗng hợp hữu cơ.

Hà Nội, ngày 28 tháng 8 năm 20Ỉ0

GS. TSKII. Trần Văn Sung

n Hỏa học, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam

•

GI ỚI T H I Ệ U

Khoa học Tổng hợp Hữu cơ luôn dựa vào sự phát minh và phát triển các phương pháp tổng hợp mới cũng như các tác nhân, các chẩt xúc tác hiệu quả. Tổng hợp hữu cơ đóng vai trò đặc biệt quan trọng trong việc nghicn cứu và phát triển các loại dược phẩm mới. Từ khi phát hiện ra pẹnicillin, một lượng lớn các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học đã được phân lập và xác định cấu trúc. Cho đến nay, rẩt nhiều hợp chất thiên nhiên đa trở thảnh các thuốc quan trọng như atorvastatin®, vancomycin®, erythromycin®, mitomycin®, paclitaxel® (Taxol®),...Tuy nhiên, các dược phẩm có nguồn gốc thiên nhiên thường không đáp ửng đủ nhu cầu sử dụng của con người về số lượng cũng như tính phong phú về cấu trúc, cho nên các nhà khoa học luôn phải nghiên cứu và cải tiến những con đường tổng hợp các hợp chất thuốc này để có thể sản xuất với lượng lớn, có cấu trúc đa dạng như ý muốn nhằm tăng hoạt tính chữa bệnh đồng thời giảm tác dụng phụ không mong muốn. Bên cạnh những ứng dụng trong công nghiệp dược phẩm, tổng hợp hữu cơ đóng vai trò quan trọng không kém trong các lĩnh vực khoa học khác như tổng hợp các loại vật liệu mới, các chất phụ gia thực phẩm, hóa chất bảo vệ mùa màng, các chất điều hòa sinh trưởng động thực vật,... Nhăm cung cấp thêm thông tin cập nhật và đáp ứng nhu cầu phát triển ngành tổng hợp hữu cơ cũng như công nghiệp dược phẩm trong nước, chúng tôi biên soạn cuốn sách "Tổng họp Hữu cơ (tập 1)". Cuốn sách được viết dưới dạng các chương, trong đó mỗi chương sẽ hệ thống hóa những kiến thức từ cơ bản đến chuyên sâu của từng vẩn đề chuyên biệt và những ứng dụng cụ thể của từng loại phản ứng trong tổng hợp dược phẩm cũng như tổng hợp toàn phàn các hợp chất ihiên nhiên có hoạt tính sinh học quan trọng. Cuốn sách được viết khả chuyên sâu và cập nhật về các lĩnh vực hiện đang được thể giới tập trung nghiên cứu như các phương pháp tổng hợp chọn lọc lập thể, chọn lọc vị trí, các phản ứng có sự tham gia của chất xúc tác, các phản ứng tạo hợp chất mạch vòng, các phản ứng nhiều bước liên hoàn (domino, tandem, cascađe). Trong đó, các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng như tác nhân, dung môi, chất xúc tác, nhiệt độ,... được thảo luận chi tiết. Các ví dụ điển hình được trích dẫn từ các công trinh nghiên cứu được công bố trên các tạp chí khoa học có uy tín, trong đó cỏ một số nghiên cửu mới nhất của thế giới cập nhật đển tháng 8/2010, Vì trong khuôn khổ giới hạn của cuôn sách, các tác giả không thể mô tả chi tiết các thao tác thực hiện từng phản ứng, nếu bạn đọc quan tâm xin vui lòng tìm đọc các tài liệu gốc được trích dẫn trong phần tài liệu tham khảo bên dưới mỗi trang sách. Các vấn đề về cơ chế phản ứng và danh pháp các hợp chất hữu cơ, các bạn đọc có thể tham khảo trong các cuốn sách chuyên khảo về hóa học hữu cơ cơ bàn. 5

Cuốn sách 'Tổng họp Hữu

C0‘ (tập

1)" của chúng lôi gồm 5 chường:

Chương 1: Hóa học lộp thể và hiệu ứng cẩu trúc Chương này cung cấp các kiến thức cơ sở về cấu trúc phân tử các hợp chất hữu cơ. Các vấn đề về cấu hình, cấu dạng và hiệu ứng cẩu trúc của các hơp chất hữu cơ được mô tả chi .tiết: các công thức mô tả cẩu Irúc không gian ba chiều của các hợp chất hữu cơ dạng mạch hở, mạch vòng và cấu dạng của chủng; cách xác định cấu hình E/Z, R/S, ...Tác giả cũng giới thiệu một số khái niệm khá mới mẻ ở Việt Nam về phản ứng chọn lọc lập thể (chọn lọc enantiome và điastereome) và các phương pháp xác định độ tinh khiết quang học của sản phẩm. Chương 2: Tác nhân cơ lìth ì và magie trong tổng hợp hữu cơ Trong chương nảy chúng tôi giới thiệu về cáẹ phương pháp điều chế, các phản ứng và ứng dụng tổng hợp của các tác nhân cơ lithi và cơ magie (tác nhân Grignard). Sự tương đong va khác biột vê khí a cạnh phản ứng giữa các tác nhân cơ lithi và cơ magie được thảo luận cụ thê. Đặc biệt, chúng tôi giới thiệu một số phản ứng và mô hình chọn lọc iập thê có sự Iham gia của tác nhân cơ lithi và magie. Chương 3: Các phản ứng tạo liên kểt C-C sii' dụng hóa học enoỉat Chương này tập trung chủ yếu vào các đặc tỉnh và các phản ứng hóa học của các enòlat và các carbon nuclcophil liên quan như silyl cnol ete, enamin. Một số phương pháp chuẩn bị các enolat với sự kỉểm soát ¿ấu hình E & z được mô tả. Một số phản ứng quan trọng trong việc tạo liên kết C-C như alkyl hỏa, alđol, Mannich, axyl hóa và Michael được giói thiệu chi tiếl. Những phản ứng này đem lại những giặi pháp hữu hiệu trong tổng hợp các dựợc phẩm và hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học quý. Các phương pháp chọn lọc lập Ihể như việc sử dụng các nhom chiral phụ trợ, các tác nhân chiral và các chất xúc tác chiral được xẹm xét. Đặc biệt, chúng tôi đã thảo luận khá chi tiết vai trò của các trạng thái chuyển tiếp dạng vòng, trạng thái chuyển trêp cấu trúc mở và trạng Ihái chuyển tiếp co sự tham gia của liên kết phổi trí với các tâm kim loại trong việc giải thích sự chọn lộc lập thể của sản phẩm. Chương 4: Phản ứng Diets-Aỉder và úng dạng trong tỏng hợp hữu cơ Phản ứng Diels-Aider của dien và dienophil. đẫn đến sự tạo vòng 6 cạnh với độ chọn lọc lập thể và vị trí có thể được kiểm soát. Các quy luật để dự đoán các sản 6

phẩm chính được hộ thống hóa chi tiết. Đối với các dicn và dienophil phi đối xứng, sự định hướng pseudo-ortho và para trong sự hình thành các sản phâm thưởng được ưu ticn so với sự dịnh hướng meta, Một số lý thuyết và quy luật khá mới mẻ ở Việt Nam như lý thuyết orbital phân tử biên, quy luật chọn lọc ỉập thể endo/exo của sản phẩm được giới thiệu cụ thể trong chương này. Bên cạnh đó, tác giả giới thiệu thêm phản ứng hetero Diels-Aider, dây là một công cụ thực sự hữu ích trong tổng hợp các hợp chất dị vòng cũng như các hợp chất mạch hở có chứa các dị tố. Vai Irò của các chất xúc tác phức kim loại trong phản ứng Diels-Aldcr đư<; luận. Chương S: Phản im g cộng vòng hcờtìg cạc Ị3+2Ị của nitron Dây là một phản ứng thực sự khá mới mc ờ Việt Nam hiện nay. Tác giá đã hệ Ihổng hỏa một cách chi liết các vấn đề quan trọng nhất của phản ứng này như lý thuyết orbital phân tử bicn, quy luật chọn lọc vị irí cùa sán phẩm, vai trò của chất xúc lác trong việc kiổm soát hóa học lập thể của sản phẩm. Các phương pháp diều chế các nitron, các kiểu phản ứng cộng vòng của nilron kèm theo các ví dụ cụ thế về ứng dụng cùa phản ứng này trong tông hợp toàn phan các hợp chât thiên nhicn có cấu trúc phức tạp được giới thiệu. Cuốn sách là mộl phần trong bộ sách Tổng họp Hữu cư (dự kiến gồm 4 tập) sẽ giới thiệu với độc giả các lĩnh vực quan irọng nhất Irong tổng hợp hữu cơ hiện đại. Bộ sách long hợp hữu cơ này có thể dùng làm giáo irình cũng như [à tài liệu Iham khảo hữu ích cho các sinh viên năm cuối, các học viên cao học, nghiên cửu sinh, cán bộ giảng dạy, cán bộ nghiên cứu chuyên ngành hóa học hữu cơ và các nganh khác licn quan. Chúng tôi xin bày lở lòng biếl ơn dcn toàn thổ các nhà khoa học là lác giả của các công trình nghiên cứu vô giá được trích dẫn trong mỗi chương của bộ sách. Chúng tôi cũng xin chân thành cảm ơn GS, TSKH Iỉoàng Trọng Yêm, GS, TS Peter Langer và GS, TSKH Trần Văn Sung đã dọc bản thảo, góp ý và ủng hộ cho sự ra đời của cuốn sách này. Do lần đầu xuẩt bản dù được bicn soạn với thái độ nghiêm túc cao nhẩt, cuốn sách không tránh khỏi những Ihicu sót, đặc biệt các lỗi không mong muốn về đánh máy, in ẩn và hình vè. Chúng tôi mong nhận được những góp ý, những phản hồi xây dựng của độc giả, để iần tái bản tiếp theo cuốn sách sẽ hoàn thiện hơn. Mọi ý kiến đóng góp xin gửi tới chúng tôi. 7

Dr. Nguyên Thanh Binh Institut

Chimie

des

Dr. Dang Thanh Tuan Substances

Naturelles - Centre national dé recherche scientifique (ICSN-CNRS) 1 avenue de la Terrasse 91198 Gif-sur-Yvette, France. Email; binh.chemistrv(S).amail.com

Department Chemie Technische Universität München (TUM) Abteilung für Organische Chemie Lichtenbergstr. 4, D-85747 Garching Germany. Email: thanhtuandanaa

Xin chân thành cảm ơn!

Tập thể các tác giả (Nguyên Thanh Bình, Động Thanh Tuấn, Triệu Quý Hòng, Trần Quang Hưng, Trần . Thị. Phương . Thảo, . Đặng Thanh Tùng) .

? ■

( Hl ONG

H O Á H Ọ C L Ậ P T H Ẻ V À H IỆ U Ứ N G C Á U T R Ú C

1. Cấu trúc không gian và công thức mô tả cấu trúc không gian Trong phân lử chất hừu cơ các Hên kết của nguyên tử

có thể định hướn g trong

không gian iheo cảc dạng sau:

109°28V'

các orbital, đây chính là nguyên nhân xuất hiện cấu dạng của hợp chát hữu cơ. I iỗn kết đôi liên kết ba với sự xen phủ bẽn của các orbital lạo liền kêt 7t nện làm triệt tiêu sự quay tự do xung quanh trục nổi hai hạt nhân nguyên tử lạo licn kêl. Các licn két c = c C~N N=N (hoặc vòng no) được gọi là bộ phận “cứng nhác” và đây chính là nguyên nhân xuẩt hiện đồng phân hình học. . ,„ 7 , Ị. í CôtìỊỊ thức phoi cánh

Mô tả phân lử trong không gian 3 chiều, các licn kết được mô tả như sau: Nét gach bình ihuờng — biểu diễn liỗn két cộng hoá trị nằm trên mặt phăng giấy, nct gạch gián đ o ạ n .....biểu diễn liên kết hướng về phía sau tờ giẩy. Cảc liên kết hướng ve người quan sát được biểu diền bàng các nét gạch đậm — .

lử có liên kết C-C trung lâm, phân lử được quan sát lù c bôn qụan sál, nguyên tử c được hỉnh đụng ở giao điểm của các.liên

Ngoài ra, với các phân irái, nơi gần người

kết, còn chính liên kết C -C được mô lả bằng một đường chéo từ trái sang phải và xa dần người quan sát. ...........................

. V

1.2 Công thức Newman Phân tứ được nhìn dọc theo trục liên kết giữa hai nguyên tử

Irung tâm dùng một

vòng Iròn dc biổu thị các nguy ôn tử đó đang che khuất nhau. Nguycn tử

c thứ nhất ờ

gan ngươi quan sát có 3 liên kct gặp nhau ớ tâm của VÒTỊẸ iròn và tạo nẽn những góc 120 1’. Nguyen tử

thứ hai bị che khuầt ncn 3 licn kết V a t phát từ tâm vong tròn chỉ ló ra lừ chu vi của vòng Iròn đó. H

h k ^H

M H H

ỉ.3 Công thửc Fisch Các nhóm nguycn lử, nguyên tử xung quanh nguyên tử CSJ, được đặt trên hai đoạn Ihẳng vuông góc Với nhau. Đoạn thẳng đứng chỉ mạch chính với nguyên tử c dầu mạch nào có số oxi hoá cao hơn (thường là c vị Irí 1) dặt ở trên. Hai nguycn lử, nhỏm nguyên tử trôn dường nằm ngang trên công Ihức Fischer-tuơng ứng với trên công thức phối cảnh ờ gần ngưừi quan sál, hai nguyên tử, nhóm nguyên tử còn lại Irên dường Ihăng dửng ớ xa người quan sát. ‘ ■

,C hH 20H

(CH 0

ỌHO

Ạ

o h

. -

CH2OH

D-(+)-Glyxcrandehi I

- *

H +O H CH 20 H

Lưu ỷ: ■ Chi được quay công thức chiếu Fischer Irong mặt phring 1 góc 180°; neu quay 90° sẽ Irở thành công tliức cùa dổi quang (Phần dồng phân quang hạc xem mục 2.3). “

'ỉ'rong công thức chiếu Fischcr, nếu dối chỗ hai nhóm the cho nhau thì nó trơ Ihành công thức đối quang.

2. Đ ồng phân hình h ,c

Đồng phân hình học là loại đồng phân không gian (hay dồng phân lập thể) gây nên bởi sự phân bố khác nhau của các nguycn lử hoặc nhóm nguyên tử ở hai bên bộ phận nhắc” của phân tử như nôi nối đôi, vòng n o ,... “cứng nhác” 2. ỉ Dồng phân hình học cửa hợp chắt có liên kết

/ X

c=c

Với kicu chất abO C ac, nếu hai nhóm thế giống nhau dược phân bố vồ cùng một phía dối với mặt phảng liên kẻt dôi hoậc vòng no iliì gọi là C7.V. nếu khác phííi thì gọi là Irans. ,,va ,.> 'v3 „ /= \„ c a trans

b ,v b,v

a v. / =

N ỹ r

Vỉ dụ 2. ỉ H„' Cị/

kCl

Irans-] ,2 -Diclorocthcn D anh phá

rans gặp khó khăn dối với hợp chấl kĩổu ab O C cd , khi ấy người tu sứ

dụng danh pháp 7JE (liếng Dức, Zusammen nghĩa là '‘cùng'’, còn Entgegen có nghĩa à “dối”). ân lử dạng abC = Ccd, về dộ hơn cấp, neu a > b và c > d thì la có: 3 1,

3 ỉjt

dạng (Z)

b '

d ' c

dạng (£ )

Độ hơn cấp của nhóm ihc theo Cahn-ỉngold-PreioỊỊ được căn cứ vào số ihứ tự (sổ diện tích hạl nhân) của nguyên từ gắn Irực tiếp vào nổi dôi.

ỈI

-II Z:

-O H

(6)

( I)

Nếu

-N H 2 <

-C H j <

(7)

-F ( 8)

-C l

(9)

~Br

(17)

(35)

hainguyên từ gắn vào nối đôi là đồng nhẩt thì cần xẻt đến các nguyên tử tiếp

theo: 'p —c ' > OH

C (0 ,0 .0 )

/p —c ' R

*0 > — c' H

C(0,0,C)

_ — C=N ■ •

C(0,0,H)

— C=CH

C(N,N,N)

C(C,C,C)

Ví dụ 2.2 c h 3„

__ „ c h 2o h

c h 3„

^ COOH

sSc h 2o h

C(H,H,H) > H & C (0,0,0) > C(0,HtH)

N c h 2CH2COOH

C(H,H,H) > H & C(0,H,H) > C(C,C,C)

~ * (Z )

— (E) Ví dụ 2.3I: Xét hợp chất sau: ( 1)

CH(CH3)(CH2CI)

ci CH3

CH(CH2OH)(CHOHCH3)

.. ... A ________

Độ hcm cấp Cl > C(H,H,ĩ-l) _

(1): C(Cl,iI,!I) > C(H,H,H) > H (2): C(0,C,H) > 0(0,11.11) > H Do C(C1,[■!,[■]) > C(0,C,IT) nên (1) > (2), I lợp chất có cẩu hình (Z).

sau2:

(E)-imin

(£)-oxim

(£)-azo

\C -C L

1-anion vinyl

{Z)-anion vinyl

OH z II

VII

\ p

Hỵ (Z)-imin

(Z)-oxtm

(Z)-azo

1 ĐặngNhư Tại. C ơ sớ h o á học lập thế. Nhà xuất bân Giáo dục 1998. Ir.68. a Carey, F. A.; Sunberg, R. J. Advanced Organic Chemistry. Fựth edition. Part A: Structure and Mechanisms, springer Scicnce+Business Media, LLC 2007. pp. /27

Ỉ2

Lưu ý rằng danh pháp cis/trans, Z/E với những qui ước khác nhau nên dạng

z cùng

có thổ là cis hoặc Irans. Ngoài ra, với các hợp chất có nối dôi C=N hoặc N=N cỏn sử dụng danh pháp syn/anti.

<&__ Ợ

.CeH 6n 5

N=N .

C6H5/

NC6H5

Ct H5ỵ

syn

ữ

C— N / \

ch3

aníi

CH3x

ữ

'c = N ./ \ H ÖH

cmti ............

nan của H và OH đêế gọi Với các andoxim RCH=NOH lại căn cứ vào vị trí không gian cấu hỉnh là syn hay anti. Khi trong phân tử có nhiều liên kết đồi, sô đổng phân hình học sẽ tãng lên. Phân tử hepta-2,4-dien với 2 liên kết dôi sẽ cỏ 4 đồng phân hình học:

cis-irans

cis-cis

ĨS -C ÌS

trans-trans

Tuy nhicn khi phân lừ có yếu tổ đổi xứng thì số đồng phân hình học sẽ giảm đi. Phân tử hexa-2,4-dicn chỉ còn 3 dồng phân hình học.

tram -cis]

[cis-iram

cis~cis

Với hợp chất cumulen có sổ nối đôi 16 sẽ xuất hiện đồng phân hình học. Vì khi đó 4 nhóm thế a, b, ct d dồng phẳng. abC =C =C =C ab

o ;~

Irans ..

2.2 Đồng phân hình học của hợp chất mạch vòng Tương tự với hợp chất cỏ liên kết đôi, đồng phân hình học cũng xuất hiộn ở hợp chất mach vòng khi írong vòng có ít nhẩt hai nguyên lừ c licn kết với hai nhóm nguyên tử khác nhau. Nếu hai nhóm nguyên tử giống nhau của hai nguyên từ

được săp xếp

về cùng phía của mặt phẳng vòng ta có đồng phân írans.

C ÌA \

về hai phía ta có dồng phân

*CH3

jCH 3

c/.v-l,2-DimelhylxicIopentan

//■ữm-I,2-Dimethylxiclopentan

Khi trong vòng có nhiều nhóm thế, vị trí tương đối của cúc nhóm được so sánh với nhóm chính cúa phân lử đẻ xác định dạng cis, Irans. Ví dụ đồng phân hình học cùa 2,3Dimelhylxiclohcxanol như sau: OH

_OH

Q-

ch3

(

V "CH:

\ __ /

ch3

VCH 3

cis.cis-2,3Dim ethylxiclohexanol

cis,tra n s- 2,3Dimethylxiclohexano!

CH 3 tra n s,c is-2,3Dimethylxiclohe Dhexanol

ch3 v'c h 3

trans,trans-2,3Dim ethỵlxidohexanol

Đông phân hinh học cũng xuất hiện ở hệ vòng giáp cạnh. Vị trí tương đối của các nhom thc trcn Cíinh chung cùa hãi vòng xác định dạng cis írctns dạ

tv.v-Dccalin c/.y-Perhyđronaphtalen c is- B ixiclo [4.4.0] dccan

/ra n s-D e c & lin

/ram-Perhydronaphtalen /nmy-Bixiclo[4.4.0]decan

Với hệ polyxiclic như pehyđrophcnaníren, các vòng A và

B, 13 và c

có thể nối với

nhau như cis- và /ra«,V“decalin; còn H ở Cọ và c 10 cùng phía ta có syn, khác phía gọi là aníi . Đây là câu trúc quan trọng của các steroit trong tử nhiên 1K N 1 3 ^ 1 4 B

■

H!x C r H

7 H

trans-anti-trans

Cù

S0 r

cis-anli-irans

Dăng Như fại. Cơ sớ hoá học lập thể. Nhả xuất bàn Giáo dục 1998. tr. 154-155

cis-anli-cis

Tuy nhièn vói hệ vòng giáp cạnh, neu vòng quá nhỏ (3,4 cạnh) hầu như chỉ có dồng phân cỉs. Với bixiclo[2.2.0]hcxan (1) chỉ tồn tại dồng phân cis4. Một vài trường hợp ricng như bixiclo[3.2.0|hcptan (2)s, hay hệ bixiclo[4.1.01 (bixiclo[4.1.0|heplan-2-on) (3)6 dã tìm thấy đồng phân Irans. ... ., H

■

J H

. ..

;

2 Với hệ vòng chung cầu nối (hai vòng chung hơn hai nguyên tử) cũng thường gặp dồng phân cis. Ví dụ campho (4) (hệ bixiclo[2.2.1]) chỉ cho dồng phân với các nhóm methyl, H ở hai dầu cầu nối ở vị trí

C IS ,

riêng hộ bixiclo[4.3.1] (bixiclo[4.3.1]decan-

10 -on) (5) dã tồn tại đồng phân /ram'7.

„

............................................

Đối với các hộ vòng cầu nối này người ta còn dùng liếp đầu ngữ endo-\ exo- dế chỉ vị irỉ tương đối cùa các nhóm thế và cầu nổi.

3 0H

endo- 2 -noborn

e.TO-2 -noboneol

% boncol (01 \-endo)

Isoboneol (OM-exo)

3 Đ ồng phân quang học 3. ] Ảnh sáng phân cực và tinh quang hoạt Ánh sáng phân cực là ánh sáng chỉ dao động trên một mặt phẳng nhất định, nó khác với ánh sáng thường có dao động trcn mọi mặt phẳng vuòng góc với phương truyền.

* Smith, M. ü.; March, J. M a rch ’s A d va n ced o f Chemistry:-Reaction, Mechanisms, and Structure. Sixth edition. 2007. p i 88. 5 Meinwald, J; Tufaridlo, J. J.; Hurst, J. J. J. Org. Chem. 1964, 2 9 ,2914, 6 Paulkstelis, J.V.; Kao, l . J Am. Chem. Soc. 1972, W, 4783. 7 Winkler, J.D.; Hey, J. P; Williard, P.G. Tetrahedron Lett. 1998, 29, 4691.

Có thc tạo ánh sáng phân cực bàng cách chiếu một nguồn sáng thường (1) qua kính lọc Nicol (2), lãng kính Nicol có đặc diẻm là chỉ cho ánh sáng phân cực (3) truyền qua.

/ N

N / ( 1)

m m ệ

Ü (2)

(3)

(4)

Hình 1: So' dồ (lao (lộng của ánh sá n g th ư ò n g và á n h sáng p h â n cực. V » (!)- ảnh sáng thường (2)- lăng kinh Nicoỉ (3)-únh sáng phân cụcế (4)- mau chất (chất nguyên chất hoặc dung dịch)

)

Khi chiếu nguồn sáng phân cực qua một dung dịch có chứa chất quang hoạt (4) thì nguồn sáng di qua mẫu chất bị quay khỏi mặt phẩng ánh sáng phân cực ( 3 ) ban đầu một góc (X. Những chắt mà cỏ khá năng làm quay mặt phổng ánh sảng phún cực một góc a nào đỏ được gọi líi các chất quang hoạt và lính chắt đó được gọi là tỉnh quang Đối với chất quang hoạt, dại lượng |a ] được dùng đẻ chỉ dộ quay cực riêng: [a | = x VỜI

(X- góc dọc dược trcn máy đo (dộ, °); t-nhiột dộ tại thời diốm kháo sát; X-độ dài sóng (thường dùng sóng D cùa Na, 589nm); *

Ji! ng dựng chất (dm); dung dịch (số gam chất kháo sát trong lOOml dung dịch), khiết, độ quay cục riêng dược xác định bằng công thức: r I* a “ =— x

d- ti khối cứa chất khảo sát. ìóc quay cực riêng cùa một chất quang hoạt phụ thuộc vào bước sóng cùa ánh sáng phân cực, nhiệt độ, bàn chất dung môi, nồng độ dung dịch. Vi dụ8:

Smith, M. B., March, J. March s Advanced o f Chemistry: Reaction, Mechanisms, and Structure. Sixth edition. 2007. Pp. 139.

c(ß.lOOmr')

16,5

10,6

8,5

2,2

[«];>' Axit (-)-2-cthyl-2-mclhylsiicxinic,

-5.0°

-0.7°

+1,7°

+ 18,9°

dung môi Cl ICI} I IV.IIIU v u t UIVU INIVII

*••• L J>

----- --- c

■ .

[a]' X. quang h i ^ R ç n cçnh s | ( r i [cc]l^òn cỏdô 4 Ỵ j i . r ç m ^ [ M ] U ï i A M (M. khôi lượng mol phân tử). Thực tế cho thấy những hợp chất hữu cơ có một nguycn tử

bất dối (nguyên tứ

liên kct với 4 nguycn tứ, nhóm nguyên tứ khác nhau-*Cabcđ) t ó hai dồng phân quang học emntiome (hai chất đối quang). Ví dụ glyxcrandchit có hai dồng phân quang học dổi quang dối xúng với nhau như vật và anh qua gương. Một dồng phân làm quay mạt phăng ánh sáng phân cực sang phủi (+(xi và một dồng phân làm quay mặt phăng ánh sáng phân cực sang trai (-«). ịCHO

VCH.OH (II)

(a) ỉỉình 2. (It) Đ ôi đổi quang cua glyxerandehit (!) và (II) (b) Bàn tu y trái và anh g inrnỊỊ cua IIÓ - belli la y p h u i (c) H ai bàn lay không chồng khil lên lĩ lum.

I lai dồng phân quang học này giống nhau về lính chất hoá học (dối với môi trường phan ứng dối xứng), dộ dài các liên kết, nhiệt độ nóng chảy; chi khác nhau là làm quay mật phảng ánh sáng phân cực theo các góc dối nhau và khi lỊrơng tác với trung bất uơT 3 .2 C ẩ n h ì n h t ư ơ n g d ổ i: D a n li p h á p D /L

Glyxcrandehit I IOCI l2-*CI IOII-CHO có hai dồng phân quang học dối quang:

CHO H- - 4 - 0 H ch 2oh

CHO HO <

£>-(+)“ Glyxerandehit

H ..

c h 2o h

¿-(-)-G lyxerandehit

(+)-Glyxerandehit có khả năng làm quay mặt phẳng ánh sáng phân cực sạng bên phải nôn truớc đây người ta gọi là Z)-g]yxerandehit (từ tiếng Latinh dexter là “phải”) còn H -g ly x eran d eh it được gọi là ¿-glyxerandehit (tò tiếng Latinh laevus là “trái”). Danh pháp D/L được dùng vói các phân tử dạng R -*C H X -R ’ (X là nhóm dị tổ như OH, Cl, NH2,...) dựa trên cơ sở công thức chiếu Fischer và so sánh với cấu hình của glyxerandehit; R X—I—H

H-

dạngi COOH H- -OH CH3 Axit £>-(-)-lactic COOH H2N CH3

¿-(+)-Alanin ..........

Ổ

dạng D COOH HO—I—

COOH H

ị

NH2

CH3 Axit

/)-(-)-Al an in cooh -Ị-n h 2 CH20H

£>-(+)-Serin

COOH H2Nc h 2oh

¿-(-)-Serin

Lưu ỷ: ■ Danh pháp D/L nói lên cấu hình tương đối, chi cỏ ý nghĩa so sánh. •

Dấu (+) hay (-) là chỉ sự tác dụng làm quay mặt phăng ánh sáng phân cực sang phài hay sang trái và được xác định bàng thực nghiệm, không phụ thuộc kí hỉệu Đ hay L.

Với gluxií, nguyên tử c bất đối bên cạnh nhóm hydroxy bậc 1 quyết định cẩu hỉnh. CHO h-£^- oh

H-É-OH H-É^-OH CH2OH D-(+)-Glucozo- hoặc ( i * A S « ,M )-2 ,3 A5,6-Pentahydroxihexaiial

3.3 Cấu hình tuyệt đổi: Danh pháp R/S I-IỘ danh pháp R/S do Cahn, Ingold và Prelog đề nghị dựa trên cơ sở cấu trúc không gian của phân lử chấi hữu cơ: Có phân tử 'c abcd với dộ hơn cấp a > b > c > d. Đặt phân tử sao cho d ở xa người quan sát, khi đỏ thứ tự giảm dần độ hơn câp của ba nhóm thế còn lại theo chiều kim đồng hồ ta có cấu hình R (Rectus, ticng Latinh có nghĩa là bên phải); ngược chiều kim đồng hồ là s {Sinister - nghĩa !à bèn trái).

‘- £ e - ........ b

COOH

Axit R-(')- lactic

Axit D-(-)- lactic

Để thuận tiện Èpling 9 đưa ra cách gọi tên theo Ịưs dựa vào công thức Fischer mà không cần chuyển về công thức không gian 3 chiêu: - Nếu nhóm thế nhỏ nhất nằm trên đường n ằ m ngang thì thứ tự giảm dần độ hơn cấp của các nhóm thế còn lại theo chiều kim đồng hồ là cấu hình 5, ngược chiều kim đồng hồ là cấụ hình R. - Neu nhóm ihế nhỏ nhất trện dường thẳng đứng thì ngược lại, theo chiêu kim đồng hồ

ỉàR, ngược chiều kim đồng hồ là s. COOH

H O g^H COOH

Axit (2R, 3 /?j-dihydroxysucxinic hay axit D-(+)-tactric Việc xác định cẩu hình của nguycn từ Đứng trong vòng nhìn vào nguyên tử

trong vòng tương tự với dạng mạch hở.

c bất đối

sao cho nguyên tử II (nguyên tử cỏ

độ hơn cấp nhỏ nhốt) ở phía xa người quan sát (phía dưới) và xác dịnh vị trí các nhóm thế còn lại.

ụ Đặng Như Tại. Cơ sà hoá học lập thú. Nhà xuất bàn Giáo dục, 1998. tr.87

ỌK-5____ 4 CH3 c H

>2 H

3 H

Nguyc'n tử C |:

........ .... .........s .........

........ ................ ........................................................ Do dộ han cấp OM > C2(0,C,II) > C 5(CJỈ,II) nôn c , có cấu hình (S).

Một sò hop chât có câu trúc da vòng phức tạp như các hợp chất thiên nhiên (*-)valcnccnol,10 tubifolidinc 11 và (+)-allholactonc 12 cũng có thẻ xác định cấu hình các nguycn tir *c Ihco cách tương tự.

Altholactone

(+ )-V a le n c e n o ị

T u b ifo lid in e

3.4 Dồng phân quang học ở những họp chất có nhiều nguyên

tử *c

Những hợp chất hữu cơ có 2 nguycn từ *c trong phân tử sẽ cho 4 đồng phân quang học. I hông thường, hợp chât có n nguycn tử * c sẽ cỏ 2 " dồng phân quang học. 2.3.4-Trihyỷoxybutanal IIOCII2-*CI JOH-*CHOH-CHO có 4 đồng phân quang học: HO H-

CHO

-O H

-H

HO-

-H

CH2OH

'ryth I) hrytlirose

ÒH2OH

A-Erythrosc Z—Erýthrosc

CHO HHO

-OH -H ÒH2OH

D-Thrcose

CHO

HOH-

-H OH CH2OH

D-Thrcose A-Threosc /,-Thrcose

dó đồng phân quang học dối quang (enaníiome). Một sổ cặp chất còn lại như D-erythrose và D-

Kcvial, G. el ill. Tetrahedron: Asymw. 2001, 12 1683. '' Shibashaki, M. el ai. J. Org. Chew. 1998, 63 7547 . ■ Isubuki, M.; Kanai, K.; Nagase, II.; Honda. T. Tetrahedron 1999 55 ">493

threose là cặp đồng phân quang học không dối quang (dồng phân lập thc không dôi dồng phân diastereome).

quang

Dồng phân diastereome 11 là dồng phân lập thổ có từ 2 nguyên tir c trở lên trong phàn từ nhưng không phai là dối quang cùa nhau. Có hai loại dồng phân diastereomc là ơdiastereome và n-diaslereome, trong dó dồng phân n-íliastereome là loại đồng phân lập thố có chứa liên kết đôi trong phân tử (dồng phân hình học). Dồnu phân íiiastereome (a-iliastereonieý'* xuấl hiện khi: ■ Phàn từ cỏ hơn I trung tâm bất dổi ■ Các dồng phân iliasiereome là các dồng phân lập thồ nhưng không pliai là ánh qua gưưng cúa nhau •

Kliác với các dồng phân dối quang có ánh qua gương của phàn íliasiereome phái cỏ cấu hình dối nghịch ở ít nhái một trung tâm lậpthè. nhưng cùng cấu hình ờ các trung tâm lập thc khác.

Một ví dụ khác, thrconin có 4 dồng phân lập ihc, mồi quan hệ giữa các dồng phân dó như sau: —Ị

COOH l*4 -N H 2

3T Me 4

Dồng phân lập lliế rrrr- "Ã."' \ v 2 R. i n

H2N ^ H

2 |

HO K Me 4

1 COOH 12N ^ H 2\

COOH H.4 - n h 2 i

HO'

, _

DỒ iiịị

H^pO H Me 4

Me 4

Dồng ph ìn (liíistereome

pliiìn (lối quang 2S. 3.V

2R, 3.s và 2.V, 3 /í

2.V. 3 s

2R, 3 It

2/i, 3Vvà 2.V. 3R

ĨR, 3s

2S, 3R

2s. ĩ/t

111 ĨS

2 / 0 R và ___________ 2 /f ,3

li và 2.V, 3.V

anh pluip erythro/threo. Áp dụng cho các hợp chất có hai nguyê 1 tử *c nối trực p với nliau R-*CI IX-*CI IY -R ’ dựa trôn cơ sở các dồng phân CÍ U hình cửa 2.3.4trihydroxybutanal. Dôi dổi quang nào mà các nguyên tử

*c có thô dira về vị

trí che

khuất hoàn toàn (theo từng cặp R -R \ X-Y. Il-ll) thì dược gọi là dôi dổi quang erythro, dôi dối quang còn lại gọi là threo.

" Dạn» Như Tại. C ơ sơ lìoà học lập llìC>. Nhà xtiẩl bán Giáo due, 1998. lr.220 11 Solomons, G.; l-'rvhle, c .; Organic Chemistry, Wiley, 2010, 10th lid.

CH, H-

HO-

-H

H-

-Br

B f-

-H

B r-

CHg

ch3

CHç

CH'

-OH

HOH-

-H ch3

CH?

H Br CH 3

T ftre o —3 —b ro m b u ta n —2 —ol

Eryt /ira-3 -brom b u tan-2 -o I

Khi R = R’; X = Y ta chỉ có một dạng eryíhro gọi là đồng phân meso và đôi đối quang threo. Axit tactric HOOC-*CI IOH-*CHOH-COOH có một đồng phân meso và một đôi đối quang: COOH

COOH H—Ị— OH H O ~|

CQOH

AxitD {+)-tactric

2e! M 5 (Ha°>

AxitL (-)-tactric

.xitm esotactric

+12 c

0°

Một irường hợp khác là pcnlan-2,3,4-triol CH 3“ *CHOH-*CHOH-*CHOH-CH 3 với 3 nguyên lử

c bất dối nhưng chỉ có 3 đồng phân quang học là một đôi dổi quang và

hai hợp chất me.soị5. ch3

;

CH'3

ch3

ch3 H-

-OH (S)

-OH

H-

-OH

HO-

(R)

OH ($)

HH-

-H "OH (R)

CH 3

tl!

meso - 1

meso -2

Khi nguyên tử C 2 và C 4 dều có cấu hình (R) hoặc (S) thì nguyên tử C 3 trở nên dối xứng. Nếu một trong hai nguyên tử C2, C4 nhận cấu hình (R)t còn nguycn tử kia nhận cấu hình (S) thỉ nguyên tử c 3 irở nên bất đối, Trong trường hợp này nguycn từ Cị được gọi lằ nguyên từ bất dối xứng tương đối (“bẩt đối xứng giả”). 3.5 Tính bất đối xứng và tính không trùng vật ảnh Như phần trên dã đề cập, (+)-glyxcrandehit và axit (-)-tactric ià những hợp chấl quang hoạt.

15 Smith, M. B.; March, J. March's Advanced o f Chemistry: Reaction, Mechanisms, and Structure. Sixth edition. 2007. Pp. 165.

COOH H HOOH HCOOH

CHO H—Ị—OH CHaOH

(+)-Glyxerandehit có một nguyên tử

c bất đối và phân tử glyxerandehit là một phân

tủ bất đối (không còn yếu tố đối xứng nào cà). Trong khi đó phân tử axit (-)-tactric trên có một yếu tố đối xứng ỉà trục đối xứng bậc 2 đi qua tâm phân tử. Như vậy đê xuất hiện đồng phân quang học thì sự bât đôi xứng phân tử là đieu kiện đủ, song không phải là cần; mà điều kiện cần và đủ tà phân tử có yếu tố không trùng vật - ảnh (chirality). Yếu tổ không trùng vật - ảnh của các hợp chất thường gặp như (1). Trung tâm không trùng vật - ảnh (chiral)/ổ: Nguyên tử *c như trong phân tử (+)-Glyxerandehit là trường hợp điển hình. Ngoài ra trung tâm không trùng vật - ảnh còn gặp ở những nguyên tử khác như N,

s, p , ...

ọ

✓N ••‘II, r i3

<H)R1

R1/ P \

ơ v

- R2

" R3

Photphin

Amin bậc 2,3

Điều đáng nói ở đây là không thể tách riêng các đối quang của ámin bậc 2, 3 ở điều kiện thường vì các dối quang này chuyển rất nhanh từ dạng này sang dạng khác.

"" R2

Môt trường hợp khác là phân tử ađamantan có trung tâm không trung vật ảnh ở bôn trong phân iử, ở đó không có một nguyên tử nào cả. Mặc dù có thể coi phân từ amantan có 4 nguyên tử adamarn

*c nhưng thực tế chỉ tồn tại một đôi đối quang.

CH3

o H

16 Carey, F. A,; Sunbcrg, R, J. Advanced Organic Chemistry. Fifth edition. Part A: Structure and Mechanisms. Springer Science+ Business Media, LLC 2007. pp. 129.

(2). Tính quang hoạt do có trục không trùng vật - ánh + Dồng phân allen:

c= c= c

Í-ỚỖN ơ dây bốn nhóm thế a, b, c. d từng dôi một phân bổ trên mật trục và không nàm trcn một mặt phăng (dạng “tứ diện bị kco căng"1) sè xuất hiện tính quang hoạt khi a Ỷ- b, c 1 d. + Dồng phân atrop (dồng phàn cản quay): I rong phàn lừ biphcnyl hai vòng bcnz.cn có thẻ quay xung quanh liên kết trung tâm: <

1 uy nhiên khi ở vị trí ortho có các nhóm thế có kích thước lớn, có tương tác dầy

nhau, dân dèn triệt ticu sự quay xung quanh liên kết trung tâm và hai vòim bcn/.en sò không dồng phảng, khi ấy xuất hiện dồng phân quang học. COOH 0 2N

no2 hooc

lính quang hoạt cũng xuất hiện ở một số dẫn xuất cùa naphtalcn như BINOL và ứng aldol và liydro hoá chọn lọc lập thể và một số phản ứng khác.

H C A

s PPh2

ị

(R)-BINOL

(S)-BINOL

(R)-BINAP

(S)-BINAP

I- Dồng phân spiran: Tương tự sự phân bổ của các nguycn tứ irong allcn, hai vòng ở spiran tạo nôn mọt họ thống cứng nhắc như hai nối dôi cùa allcn. Các nhóm thô ở hai dâu cũng gay ncn ycu lố không trùng vật - ảnh.

XDCX I kdck ; ____________ !

Một trong các hợp chất spiran quang hoạt dược tồng hợp là một diamin , chât này dược tách thành dổi dỏi quang nhờ nnơ axu axit malic: mauc:

-Ỹõbc " > 0

: ,

(3). Tính quang hoại do có mặl phẳng không trùng vật - ảnh: Mặt phăng không trùng vật - ảnh có ở các hợp chất ansa, ví dụ như trong (E)xiclooeten :

x .............

...................... i i i i ;

3.6 l)ộ tinh khiết quang học (dộ trội của một chất hay d ư h ^ n g đối quanỊi) và khá, niệm về phan ínifỉ chọn lọc lập thể MỘI hỏn hợp gồm hai dối phân (dồng phân quang học dổi quang (R) và (S)) với ti lộ mol 1.1 sẽ có độ quay cực oth,\n hvp = 0 (hỏn htTP raxemic). Khi «!„>,„ hụp / 0 , mội Irong hai dồng phân (R) hoặc (S) sẽ có số lượng nhiều hơn và dộ trội cua một chât dôi quang (e.è

enantiomeric exccss) dược tính ihco công thức

ee - % dổ quang cỏ lượng nhiều - % dổi quang có lượng ít khác, dộ tinh khiết quang học cùa hỗn hợp (o.p - oplical purity) tlược xác (.lịnh bằng số l/LIIIUliII ư x' D‘ữà dô -• quay I » cục của hồn hợp (í<x|„(hh)) và dộ quay cực cùa một chất dối quang tinh khiết (Ịcx|i)(tk))). n n ^ H ' )(hh) ' Tct]„(lk)

17 ĐănuNhư l ại. Cơ sứ hoú học lụp thế. Nhà xuất bàn Giáo dục, 1998 ir.58 18 Carcy F A. sùnbcrg. R. J. Advanced Organic Chemislry. Fifth edilion. I art A: SlniclurV and Mechưnisms. Springcr Scicnce+Busincss Mcdia, LLC 2007. pp. 124.

Dễ dàng nhận Ihấy: e.e = % đối quang có iượng nhiều - % đối quang có lương ít = = op __________ 1 __________ _ |a j D(lk) Ý nghĩa của độ tỉnh khiét quang học ee ở chỗ khi biết độ quay cực của một chất đối quang tinh khiết và độ quạy cực của hỗn hợp hai đồng phân quang học đối quang sẽ xác định được thành phần của hỗn hợp. Ví dụ, một đồng phân quang học đối quang (R) có độ quay cực riêng hai đồng phân (R) và (S) có độ quay cực riêng được xác định là +48°. Khi ấy, độ tinh khiét quang học ee = 48/80 = 60% = độ ưội của â l

phân (R)

Vậy hỗn hợp gồm 80% (R) và 20% <S) hay hỗn hợp gồm 60%

rà 20% biến thể

raxemic. Điêm bât lợi của phương pháp đo độ quay cực là phải có một enantiome tinh khiết về mặt quang học để so sánh. Nhiều chất rất khó khăn khi tinh chế để phân tách riêng một enantiome tinh khiết quang học khỏi hỗn hợp hai enantiome. Thực tế, trong tông hợp chọn lọc lập thể, để xác định giá trị ee của sản phẩm (gồm 2 enantiomc) người ta thường sử dụng sắc kí lỏng cao ắp cột chiral (chiral HPLC). Giá trị ee được tính dựa Iren điện tích 2 pi kí đồ.

enarĩtionie tương ứng xuất hiện trên sác

Nói chung, trong một phản ứng chọn lọc lập thể, nếu sử dụng một yếu tố chiral (ví du: chất tham gia phản ứng, tác nhân, dung môi hoặc chất xúc tác) có thể mang lại sự chọn lọc hóa học ỉập thể cùa sản phẩm . 19 Dó đặc trưng của hệ thống phản ứng mang lại các trạng thái chuyển tiếp có thể, từ đó dẫn tới sự tạo thành ưu tiên một đồng phân dìmtereome (hoặc enantiome) của sản phẩm. Các trạng thải chuyển tiếp cho việc hỉnh Ihành các đồng phân có thể của sản phẩm không cùng mức năng lượng và một đồng phân có thể được tạo thành nhanh hơn. • Phản ứng chọn lọc dỉastereome (diastereoaelectivity ) 19 Khi xử lý amit 6 với LDÄ sẽ mang lại trung gian enolat 7. Phản ứng alkyl hóa bất đối của 7 với benzyl bromua sẽ mang lại hai sản phẩm 8 và 9 ià các đồng phân diastereome của nhau. Tỉ lệ của 8:9 là 99:1. Từ tỉ lệ này có thể tính dược dư lượng của một đồng phân diasíereome với đồng phân còn lại được viết tắt là d e {dìasíereoỉsomeric excess), cNguyên tắc của phản ứng chọn lọc lập thể của enolat sẽ được mô í ả trong chương hóa học các enoỉat).

''' Procter. G. Asymmetric Synthesis, Oxford Universitry Press 1994

de = % của đồng phân dỉastereome cỏ lượng lớn - % đồng phân diastereome có lượng nhỏ hi đe /o *9 = *0/0 Trong ví dụ bên dưới thì de = = Vo» % 8 -- % 98%

0 ' Lì^O

9 LDA

- J k X V.

PhCHgBr ^ PhCH2Br_

}—

ỷ-ổ

Ỵ ^ íA , Ph

n 8(99%)

-Ị r

9(1%)

• Phin ứng chọn lọc đối quang (enantioscleclivity)2“ Noyori và cộng sự dã tồng họp chọn lọc lập thẻ tác nhân kháng viêm ^ -naproxen 12 sử dụng phản ứng hydrogen hóa bất đối xứng cùa alken 2 10 vói xúc tác phức chiral [RuỊ ưng [R uĩ 11 mang lại sàn phẩm đối quang 12 và 13 với tỉ lệ 98,5:1,5. c(Phan an W1S hydrogen hỏa bất đoi sẽ được mô tả trong chương các phản ứng khử, lợ p 2). Do vậy dư lượng dối quang (dư lượng emníìome hay độ tinh khiết quang học) cùa sản phẩm ee - % 12 - % Í3 —97%.

00 '/

COOH

MeO 10

MeO" _ [(S)-BlNAP]Ru{OAc)2 T

COOH

, 12(98,5%) +

1 1

I^XOO H

MeO'

13(1,5%)

4 C ấu dạng u (Ịợngcủa hợp chất mạch hở :ẩu dạng là các dạng hinh học cùa phân từ chi phân biệt nhau do quay quanh một licn kểt đơn.

Điều kiện để xuẩl hiện cấu dạng là phải có 4 nguycn lử liên két licn tiếp với nhau băng Hên kẽt ơ: A -B -C -D . Đổ xét cấu dạng người ta thường nhìn dọc ihco trục liên kết đớn. ~uNoyori el ơỉ J. Am. Chum. S o c 1987,52, 3174. 27

Dạng xcn kè (bền hom)

Dạng che khuầ!

Dạng ehe khuất rất kém bền do các nguyên tư 11 thuộc hai c khác ĩ ^ m nhau và dây nhau. Dạng xcn kè bền hơn do ớ dạng xen kc sè giảm d giữa các nguyên tử 11, tăng dộ bền cùa phân tử. Hình 2.3 dẫn ra gián cthan 21 khi xảy ra sự quay xung quanh liên ket C -C (góc nhị diện cp thi ,1

Hình 3. Cóc nhị diện và giàn dồ the nũng của otilan I ương tự cihan. một sổ cấu dạng của bulan khi nhìn dọc theo liên két CH 3

H3C. ÇH 3 H

<£3J K ^ C H 3 H

¿H3

dyne " " " (dổl) c á u d:,ns ^

?h3 J H3

(« “ uche) O W i)

Mechanisms. Springer S c ie n œ + U u Z e s tm S j Í i Í c 2007 ^

ọh3 H'

í ^ n g ch c khuất •<t f

V H

CH3

Dạng „niríi L khuất Uuuí

/,w /,<"7 /í; ■V//" t" " v ‘w

Do lương tác không gian của các nhóm thế nên ờ diều kiện thường butun có hai dông phân cấu dạng bền là "anii" và “syrì'\ trong dó ưu thế thuộc vồ dạng anti. 'I uy nhiên hàng rào thế cùa sự chuyền hoá giữa các dông phân cấu dạng rấl nhỏ nên thực tê không thổ tách riêng các dồng phân cấu dạng này dược. Bên cạnh yếu tố không gian, dộ bền tương dối của các đồng phân cấu dạng còn phụ thuộc vào tương tác khác của các nhóm thế, trong dó tương tác tĩnh diện có ánh hưởng lớn, dặc biộl khi cỏ liên kốt hydro. dạng syn lại chiếm ưu thế hơn.

íii 0 " mrnm :

H ĩ

H í

Kỹ. OH

Với các hựp chất có licn kết Tt như cthanal, propen thì cấu dạng ưu licn lại là sự che khuất cua các licn kết o o (hay C=CII2) và liên kct C -II (cùa nhóm mcthyl).

hs"

S 7

e 8

H—^

Diều nàv dược giải thích dựa trên quan diổm vè liên kết dôi là 1 ên kốt kiêu “quá chuối". Dạng chc khuất cùa licn kết c = 0 . C=CII 2 và liên kết C -ll dược coi như dạng anli của cthan; cấu dạng còn lại (dạng dối của nhóm o o , O C I Ỉ2 và liên két C -i I) lại được coi như dạng chc khuất cùa cthan22. l uy nhiôn với Irưòmg hợp của propanal và b u t-l-e n thì cấu dạng ưu tiên lại là nhỏm mcihyl chứ không phái 11 ở vị trí khuất dối với liên kết đôi, trong khi dỏ 3,3đimcthylbutanal thi cấu dạng ưu tiên lại là II ơ vị trí khuất dối với liên két dôi23. CH; ~ L Ắ „ .....CM ‘ H°

22 Carcy F. A.- Sunbcrg, R. J.

H°

X ( C H 3V3

AdvancedOrgunic Chemistry. Fìfíh edilion. Parl A: Slruciiirc and

Mechanisms. Springcr Scicncc+Busincss Media, LLC 2007. p. / 50. Đặng Như Tại. Cơsởhoả hục lúp thẻ. Nhà xuất bán giáo dục. 1998. tr.58.

Với các xeton, cấu dạng ưu tiên là gốc alkyl ở vị trí che khuất đối với liên kết đôi.

R H'''x’

H R K

r -

,.J c r %

H"'' Hv

H h> S

R K

' ' \i H H'v |-| u H 'Y

Ngoài ra với các đien liên hợp, các cấu dạng chủ yếu lậ dạng s-cis và s-trans. H H

H H

s-trans (chiếm ưu thế)

s-cis

Tương tự với hợp chất carbonyl a ,p không no, dạng s-trans là chiếm ưu thế.

ĩ Hy

ĩ f °

—

CH3

s-trans (73%)

I ^

o -°

s-cis (27%)

Tuy nhiên khi gốc hydrocarbon liên kết với nhóĩ nhóm carbonyl có án ngữ không gian lớn thì cẩu dạng s-cis lại chiếm ưu thế. H

s-cis (72%)

MU dạng của hợp chất mạch vòng Thực tế cho thẩy sáu nguyên tử

c trong phân từ xiclohexan không cùng trên một mặt

phăng mà phân tử íiày tồn tại dưới hai cấu dạng chính là dạng ghế và dạng thuyền ở đó các góc liên kết đều tương đương góc tứ diện.

W i t h 4: C a u d a n g g h e (I) v a d a n g th u y c n (II) c u a x iclo h cx a n

6 mot nguyen tu C co hai lien kdt C -II, trong do mot lien k 6 t hudmg song song vcri true doi xumg bae 3 gpi la lien ket axial (a, lien ket true), mot lien ket gan nhu nam trong mSt phang vuong goc v 6 i true doi xung goi lii lien ket equatorial (<?, lien ket ke bien). Vong xiclohexan duac eoi nhu t6 hop cua sau he n-butan, trong do dang gh£ ca sau he deu a cau dang lech, con dang thuyen chi co bon h 6 b cau dang l?ch va hai he d edu dang khu&t; nen trong th\rc t£ cau d?ng ghe chiSm uu thS.

Voi cac dan xuat mot ISn thS cua xiclohexan, cku dang iru tien 1£ d^ng gh£ voi nhom the cr lien kat equatorial. £>i£u nay duac giai thieh la khi nhom the a vi tri axial s5 chiu lvre Van der Waals vcri cdc nguyen tic Haa vj tri 3, 5 (tuang t£c \,3-diaxial). Vi dy, phan tu methylcyclohexan chu yeu 6 cdu dang trong do nhom CH 3 a vj tri equatorial24.

5= 3 5%

95%

24 Ciarey, I7. A.; Sunbcrg, It. J. Advanced Organic Chemistry. Fifth edition. Part A: Structure and Mechanisms. Springer Science+Busmess Media, LLC 2007. pp. 154.

Dần xuất hai lần iliế cùa xiclohcxan như dimethylxiclohexan ở các vị trí 1,2; 1,3 hoặc 1.4 kèm theo dồng phân hình học và các cấu dạng với nhóm mcthyl ở vị trí equalorìcil thì thường bền hơn. CH 3 cis 1,2

ch3

e,a

a,e

CH, trans 1.2 a.a

CH3 CH3

cis 1,3

/ & a,a

trans 1,3

CH ị

CH3 e,a CH3 cis 1,4

CH-,

e,a trans 1, e,e

I uy nhiên, mội sô trường hợp cấu dạng có các nhóm thế ờ vị trí uxiol lại dược bền hoá nhờ liên lieh kct cầu hydro,... Ví dụ du c/.v-xiclohcxan-l.3-diol c7.v-xiclohcxan-l.3-diol có dan >íỉiaxicil chiếm ưu thố do việc tạo licn két hidro nội phân tử25. I

a,a

e,e

2 Dăng Như Tụi. Cơ sơ hoú hục lợp thể. Nhà xuất bàn Giáo dục 1998. tr. 143

Tương tự írcms- 1,2 -dibromxiclohexan lại bền vững trong các cấu dạng ghê diaxial do thổ tích lớn của hai nhóm thế gần nhau sẽ đẩy nhau nếu ờ vị trí equatorial. Br

p = à a ,a

— ____ , Br

e'e

5 Hiệu ú n g cấu trú c 5.1 Iliệu ứng cảm ứng (kí Itiệu I - Indutive Effect) Thực tế cho thấy là liên kết C-C trong phân tử ctan không phân cực» trơng khi dó liên kct C -C trong phân từ ethyl clorua phân cực về phía c(l) dft nguyên từ C1 có độ âm điện lớn, làm phân cực liên kết C(1)-C1 về phía Cl. 5+

CH3— - CH2— (2)

fi-

f N

( 1)

Bản chất của hiệu ứng cảm ứng là sự phân cự<yeaLên kết, lan truyền theo mạch các liên kết ơ do sự khác nhau về độ âm điện. ■ 8U 8-

' •

5+ S" tC — ►X

+I . nên hiệu ứng càm ứng dương .............. Y là nhóm đẩy clectron gây (+1) như....các nhfSm nhóm mangs

điện tích âm ( - 0 " ,...), các gốc alkyl C„H2n+ I- . ... X là nhóm hút electron gây nên hiệu ứng cảm ứng âm (-1) như các nhóm mang điện tích dương: -N +^ c á c nguyên từ có độ âm điện lớn như: -F , -C l, -OR, -SR,

-NR-> •các gốc hydrocacbon không no: CH2=CH-, CôHs-,... Nguyên tử H coi như không có sự hút hay đây electron. Đặc điểm của hiệu ứng cảm ứng là giàm sút rất nhanh khi kéo dài mạch truyên ảnh hưởng. 'ỵhí dụ, tính axit của axit clobutanoic và axit butanoic giảm theo chiêu sau: CH 3CH 2CHCICOOH

= 2,84) > CH 3CHCICH2COOH ’(pK. = 4,06) >

CICH2CH 2CH2COOH (pKa = 4,52) > CH 3CH2CII 2COOH (pKa = 4,82).

Nhóm alkyl luôn cỏ hiệu ứng +1 và hiệu ứng +1 của nhóm alkyl tăng dần theo bậc của nhóm: —C(CI 13)3 > -CH(CH 3)2 > -CH2CH2CH3 33

Các nguyên tử hay nhóm nguyên tử càng ở phía trái của chu kì hoặc càng .ở phía dưới của phân nhóm chính sẽ có hiệu ứng +1 càng mạnh; các nguyên tử hay nhóm nguyên íử càng ở phía trên của phân nhóm chính hoặc ở phía bên phải của chu kì có hiệu ứng - I càng mạnh. Hiệu ứng - I của nguyên tử

c tăng theo chiều sau: csp>c , >cV

•

Bên cạnh hiệu ứng cảm ứng còn có hiệu ứng trường í 7"(Field effect) là loại hiệu ứng truyền lực tĩnh điện qua khoảng không gian giữa các nhóm nguyên tử ở gần kề nhau mà không có liên kết hoá học trực tiếp. So sánh hai axit 14 và 15 cho thấy tính axit khác nhau mặc dù hiệu ứng cảm ứng nhừ nhau vì trong phân tử axit 14 có các nguyên tử C1 ở gần không gian nhóm COOH hơn trong phân tử axit 1526. "

C kJH

„COOH

pKa = 6,07

5.2 H iệu ứng liên hợp (kí hiệu

c - Conjugate Effect)

Hiệu ứng liên hợp là hiệu ứng electron truyền trên hệ liên hợp, gây nên sự phân cực hệ electron n liên hợp đó. Hệ liên hợp là hệ gồm các liên kết 71 (liên kết đồi, liên kết ba) xen kẽ các liên kết ơ(liên kết đơn) hoặc nguyên tử còn cặp electron không phân chia liên kết với nguyên tử ở liên kểt đôi hoặc Hên kết ba. Các nhóm có cặp electron không liên két gây nên hiệu ứng liên hơp dương +C: -O II -O R , -X (halogen), -N R 2>... ’ CHá

G' H

(Liên hợp p - n) ^ d v , , Lưu ý là hầu hết các nhỏm +c đồng thời có cả hiệu ứ n g -I , nên thể hiện một hiệu ứng tổng quát bao gồm cả hai loại hiệu ứng đó. Thí dụ CH30 là nhóm đẩy electron nói chung hơn - ĩ ) .

(+c mạnh hơn -I),

nhưng C1 lại là nhóm hút electron

26 Grubbs, E.J.; Fitzgerald, R.; Phillips, R.E.; Petty, R. Tetrahedron 1971,27, 935.

nói chung

(+C yêu '

^ ■

< 3 *

Clo chuyển electron n của mình sang liên kết C1 -

c gây nên sự dịch chuyên electron

Cị - c2 sang c2. Vì - I của C1 lớn hơn +c nên điện tích dương, nhưng Cỉ nhỏ hơn Ci.

n của

các nguyên tử này đều mang

Các nhóm không no như -N O * -C = Nv-CHO, -COOH, -CO N H 2,... thể hiện hiệu ứng liên hợp âm ™c.

s ..

.............

c°

à<

Các nhóm -C thường có đồng thời cả hiệu ứng - I nên tính hút electron cậng mạnh. Một số nhóm có hiệu ứng c với dâu không cổ định nhu vinỵl, phenyl,...:

CH3 pKa = 7,16 £

;

pKa = 8,25

Lưu ý: Các nguyên tử hoặc nhỏm riguyẽn tử càng ở phía trên của phân nhóm chính cỏ hiệu ứng + c mạnh hơn. Các ngúyên từ hoặc nhóm nguyên tử nằm ở phía phải của của chu kỉ có độ âm điện lớn hom sẽ có hiệu ứng - c mạnh hơn,

5.3 Hiệu ứng siêu liên hợp (ki hiệu là H ’ hyperconjugative effect) Hiệu ứng siêu Hên hợp dương.

Khi cho các p - alkylbenzyl bromua tác dụng vói piriđin trong môi trường axeton nhận thấy:

/7-R-C6H4CH2Br + NC5H5 -> /í-R-CóUtCHí-^NCsHsB,'. Với R là các gốc alkyl khác nhau thì tốc độ phản ứng: -C H 3 > -C H 2CH 3 > -CH(CH 3)2 > -C(CH 3)3 (Ngược với thứ tự hiệu ứng cảm ứng) Hiệu ớrig đẩy electron ở đây là đo tương tác giữa các electron của các liên kết C -H và elecừon 7T của nổi đôi hay vòng benzen. Hiệu ứng này được gọi là hiệu ứng Becker -Nattan hay hiệu ứng siêu ỉiên hợp dương, kí hiệu +H.

h^Cq lý

Hiệu ứng +H tang khi số liên kết C-H tăng. • Hiệu ứng siêu liên hợp âm. Nhóm c - Hal liên kểt với hệ liên kết ĩt có thể gây nên hiệu ứng siêu liên hợp hút electron gọi là hiệu ứng siêu ỉìên hợp âm(-H).

F ^ c — ^~C ^=C H 2 y j

F C N

......

5.4 Hiệu ững khônggiàh Loại hiệu ứng do kích thước của các nhóm nguyên tử gây nên được gọi là hiệu ứng không gian, kí hiệu ìà s (từ tiếng Anh Steric Effect). • Hiệu ứng khồng gian loại 1 (Si) lả hiệu ứng của những nhóm thế có kích thước tương đổi lớn, chiếm những khoảng không gian đáng kể cản trở (hay hạn chế) không cho một nhóm chức (vị trí) nào đó của phân tử tương tác với phân tử hay ion khác. Trường ròng hc hợp đầu tiên được thấy ìà ở phân tử 0 - 0 ’-dimethyì-N-dimethylanilin không tạo 10 muối amoni bậc 4 khi tác dụng với melhyl iođua (A. Hoftmann, 1872)27 hoặc trường hợp 2,6 -dịmethyl-l ,4-quinon chỉ tạo thành monooxim ở lĩỊỘt nhóm cacbopyl: H3C .n .CH3 CH 3I

27 ĐặngNhư Tại. Cơ sở hoả học lập thể. Nhà xuất bản giáo đục, 1998. tr. 190.

HO-N=

CH3 Trong phàn ứng thế nucleóphin cùa alkyl halogenua, neu là alkyl halogénua bậc 3 thỉ không tham gia phản ứng thế nuclephil lưỡng phân tử (Sn2) {mà chỉ có thê tham gia phản ứng thế nucleophin đom phân tử - SnI):

Trường hợp khác tương tự là neopentyl clorua hàu như không cho phản ửng S n2 (chỉ có phản ứng SnI kèm theo chuyển vị nội phân tử). * Hiệu ứng không gian loại 2 (S 2) là hiệu ứng của những nhóm thê có kích thươc lơn đã vi phạm tính song song của trục các đám mây electron n, n trong hệ liên hợp. Trong phân tử 3,5-dimethyl-4-nitrophenol (xem mục 2,5.2) do ảnh hưởng của hai nhỏm methyl làm chọ nhóm N 0 2 xoay đi, do đó sự xen phủ giữa các obitan 71 bị vi phạm và hiệu ứng -C giảm nên tính axit giảm (pKa = 8,25) so với 4-nitrophenol (pKa 7,16). Trường hợp khác là N-dimethylanilin phản ứng ghép đôi với mụối diazoni ở vị trí para do hiệu ứng + c của nhóm -N (CH 3)2; trong khi đó dẫn xuật 2,6-dimethyl của arnin này lại không tham gỉa phản ứng :

(Ở t — O -O v c 6h 5n 2+

— *— ■

. ong thực tế cảc nguyên tửs nhốm nguyên tử trong phân tử ảnh hưởng qua lại có thể

lúa một loại hiệu ứng hoặc tổ hợp của nhiều loại hiệu ứng.

28 Trẩn Quốc Sơn. Cơ sớ li thuyết hỏa hữu cơ. Nhà xuất bàn giáo dục, 1974; tr.94.

ÍH ■>\<

TÁC NHÂN C ơ

L IT H I V À M A G IE T R O N G T Ồ N G

HỢP

HỮU C ơ

1 G iói thiệu

r\ ^

Việc sử dụng các tác nhân cơ kim trong tổng hợp hữu cơ đã bắl đầu từ những nãm 1900 khi Victor Grignard phát hỉộn ra các dẫn xuất halogen cùa alkyl và ary] cỏ thổ phản ứng với magic kim loại mang lại các dung dịch đồng thể chứa các hợp chẩt cơ magie (dược biết đén với tên gọi tác nhân Grignard ).29 Tác nhân Grignard là những hạp chẩt carbon nuclcophil hoạt tính cao và c ó ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ. Với phát hiện to lớn cùa mình, Grignard đã nhận dược giải Nobel hóa học năm 1912. Tác nhân cơ lithi cũng được phát hiện sau đó và cung đa đóng Vài tro quan trọng không kém trong tổng hợp hữu cơ hiện đại.

;

Các lác nhân cơ lithi thường được viết iẳt dưới dạng RLi (chính xảc hơn lả dạng oligome (RLi)n ). Còn tác nhân magie (tác nhân Grignard) được viết lát dưới dạng RMgX, trong đó X là một nguyôn tổ halogen. Các dẫn xuất cơ kim của cảc kim loại nhóm I và II là các tác nhân carbon nucleophiỉ khả mạnh. Hoại tính cũa chúng tăng theo quy luật Li > Na > K và MgX > GaX. Trong sổ dó, các tác nhân cơ lilhi và magie được sử dụng khá rộng rãi trong tổng hợp hữu ça. Xct về mặt phản ứng ihl cỏ nhiều íliỏm tương đồng giữa các tác nhân cơ lilhi và cơ magie. Các tác nhân cơ lithi và cơ magie dểu tham gia phải ứng với các liên kết đôi phân cực, đặc biệt là các nhóm carbonyl, và có thể mang lại sản phẩm là các ancol. Với các tác nhân eleclrophil khác như axyl halogcnua, nỉtril, và CƠ 2, có the mang lại các con đường hữu ích cho tổng hợp các xeton và các axit carboxylic. Ngoài ra, các lác nhân cơ lilhi và magic dcu tham gia phản ứng với các alky] halogenua và phản ứng mở vòng epoxy, nhưng nói chung các tác nhân cơ lithi thường dễ dàng phặn ứng hơn và phản’ ứng có í hể xảy ra trong điều kiện êm dịu và không cần chất xúc tác. Trong chương này chủng tôi chỉ giới thiệu về các phương pháp diều chế, các phản ứng và ứng dụng tông hợp của các tác nhân cơ lithỉ và cơ magic (tác nhân Grignard).

N Smith, B. M.; March, J. Advanced Organic Chemistry. Wiley, 6lh Ed. 2007:

2 Tác nhân cơ lỉthỉ trong tổng hợp hữu cơ 2.1. Điều chể và các tính chất của các hợp chẩt cơ lithi Các tác nhân lithi là những hợp chất cơ kim được sử đụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ hiện đại với tỉnh chất như các tác nhân nucleophil hoặc như các bazơ mạnh. Các tác nhân cơ lithi được viểt dưới dạng RLi, nhưng thực chất chúng tồn tại trong dung dịch dưới dạng oligome kết tụ (RLi)n bởi bản chất liên kết cộng hóa trị giữa C-

Hình 1: Mô hình cấu trúc của c

hợp chất cơ lithl tồn tại ở dạng tetrame và hexame

■

Me2N

/— \ NMe2

TMEDA

-qfci. .ce ce CDP ỵ— V Ị— \

PMDTÁ

/^ N M e 2

(RpR)-TMCDA

/\^ N E t2

{R,R)-TECDA

(-)-sparteịn

Hình 2: Các bazơ Lewis thường được sử dụng trong tạo phối trí với các hợp chẩt cơ lithi Khi „11 phá sự kết tụ của các hợp chất cơ lithi băng cách thêm các bazơ Lewis sẽ làj làm tăng độ tan và hoạt tính của chúng. Các bazơ như vậy có thể là các dung môi phôi trí như THF Et20 hoặc là các bazơ hữu cơ (hình 2) chứa nguyên tố N như TMEDA (N N N N '- te tra m e th y le th y le n d ia m in ), (-)-spartein .30 Rất nhiều các tác nhân cơ lithi da được các công ty hóa chất (Aldrich, Fluka, Acros,...) thưcmg mại hóa và thường được dự trữ trong các dung môi không phân cực như hexan. Các phản ứng với sự 30

Gessner V. H.: Däschlein, C.; Strohmann,

c. Chem. Eur. J.

2009, 15, 3320.

.ham gia của các tác nhân ca lithi thụímg duọrc thực hiện t o t a g d nhiệt độ tl jp (78-C) ttong dung môi ete hoặc THF khan đề tránh các vấn đề vói sụ loại bô proto của dung môi ete bởi các tác nhân cơ hthi.

ne (M cL i/— Hình 3: c ấ u trúc phân tử của tetrame i.T H F )/2 (trái) và dim e (MeLỈ.TM CDA)i (phải)3ì

2. ỉ. ỉ Điều chế các tác nhân cơ lithi sử dụng kim ỉoạì Li

(X = halogenua (Cl. Br, I)) Tương tự ntìư các tác nhân Grignard,: trong suổt quả trình hình thành các hợp chẩt aíkyl lithi bậc 2 và 3, sự mất tính hóa học lập thể ở tâm phản ứng Ịuôn xảy ra." Tuy nhiên, Gáe tác nhân alkenyl Hthi đ ư ợ c tạo thành với sự giữ nguyên cấu hình của liên

!Kei001.36 í.

....

31 CaW mers w ; Co1dhaĩti, I. Modern Methods o f Organic Synthesis, Cambridge University Press, 4th Ed. ^ O g le ;c A.;Huckabee, B. K.; Johnson IV, H. c .; Sim s,p. F.; Winslow, s. D.; Pinkerton, A. A. Organometallics 1993,755, 1960. _ . n /1 Mffc o h m S c.; Strohfeldt, K.- Schitdbach, D.; McGrath, M. J.; o Brien, p, Organometallics 20Ọ4,23,

34The Chẹmistry o f organolithium compounds, Edited by Rappopart, z.; Marek, I. Vol. I, Chap. 9* John Wiley & Sons. 2004. " Glaze, w . H.; Selman, c. M. J. Org. Chem. 1968, 33, 1987. * Yus M.‘ Herrera, R. p.; Guijarro, A. Chem. Eur. J. 2002, 8, 2574.

Các tác nhân alkyl lithi và alkcnyl lithi có thể được hìnhlhành bằng cách khử hóa các sulfit.37 Alkenyl lithi và alkyl lithi cùng có íhổ được điều chê từ các sulfit.3

2.1.2 Điểu chế các tác nhân cơ ỉìthi sử dụng phương pháp trao đồi kim loụi-halogen R_ x

R'—u

----------- ►

R -L i

R’- X

(X = halogenua)

Phản ứng trao đổi kim loại-halogen là một phương pháp quan trọng khác được sử dụng cho việc điều chể các tác nhân cơ lithi. Phản ứng xảy ra theo hưởng tạo thành tá c n h â n c ơ lith i b ề n v ữ n g h ơ n . C ó n h ữ n g b à n g c h ú n g th u y ế t p h ụ c v ề c ơ ch ế c ú a p h ả n ứ n g g iữ a c á c h ợ p c h ấ t a lk y l lilh i v ớ i a lk y l v à a ry l io d u a x ả y r a q u a q u á trìn h ;

, ,

í ~

hình thành các gôc tự do. RX

R’U

39,40.41,42.43,44

[R -.X .U .R M

RLi

R’X

Các hợp chất cơ lithi như rt-BuLi và t-BuU thường được sử dụng dổ trao đổi với các hợp chat với nhóm thế halogen ở carbon sp2 mang lại các hợp chất cơ lilhi mong muốn .45 Phương pháp Irao đổi kim loại-halogen là một phương pháp rât hữu ích trong việc chuyen hỏa các hợp chất aryl và alkenyl halogenua thành các hợp chất cơ ■ ïithi tương ứng. Phản ứng xảy ra rất nhanh và thường được thực hiện ở nhiệt độ -60 đôn -120 c trong các dung môi ete khan như Ềt20 , TBME, THF,... Phucmg pháp này có thể sử dụng để chuẩn bị các hợp chất aryl lilhi -hứa các nhóm chức như N 0 2í CN, COOR. ^ Các hợp chất alkyl lithi cũng có thề dược điều chế sử dụng phản ứng trao đổi iodlithi với - , í /-BuLi, Phản ứng cần sử dụng 2 dương lượng /-BuLi để mang lại sự chuyến hóa tổl nhat. M ột đương lượng thứ hai của/-BuLi sẽ phản ửng vái v-Buí bình Ịhành sau phản ứrvg tạo ra:2 -methyl propen-một khí dễ dàng Ihoảt khỏi hỗn hợp phản ímg, Do

ÆZZZ1

37 Cohen, T.; Doubleday, M. D. J. Org. Cham, 1990, 5 5 .,4784. M Foubelo, 1'.; Gutierrez, A. Yus, M. Synthesis 1999, 503. ^ 39 Bailey, w . F.; Patricia, J. J. J. Organomet. ehem. 1988 352, 1. * Beletskaya ( P.; Artamkina, C A.; Rculov, o . A. Russ. ehem. Rev. 1976, 45, 330. 41 Ashby, B.C.; Pb am, T. N. J O rg C h en , 1987, 52, 1291 42 Lepley, A. R.; Landau, R. L. J Am. ehem. Soc. 1969, W. 748. 43 San Filippo, J.; Silbermann, J. J. Am. C hem ,Soc 1982 w , 2831. 44 Ashby, E.C.; Su, w .; Pham, T. N. OrganometalUcs 1985, V, 1493. « Carrey p\ siinberg, R., Advanced Organic Chemistry, (vol. 2) Springer, 5 Ed., 2007. 46 Bailey w . F ; Punzalan, E. R. J. Org. ehem . 1990,5 5 ,5404.

vậy cân bằng phản ứng sẽ chuyển dịch sang phải và mang lại chuyển hóa hoàn toàn thành tác nhân alkyl lithi tương ứng.

Phản ứng trao đổi kim loậi-halogcn của các alkenyl halogcnua là phản ứng dặc trưng vc mặt hóa học lập thể, Hóa học iập thể của các alkenyl halogenua ban đầu xác định hóa học lập Ihc của sản phẩm alkenyl lithi. Gác phản ứng kể tiếp với các electrophil cũng sẽ vần giữ nguyên cấu hình ban đầu và đây là điểm đặc biệt quan trọng trong việc tổng hợp các sản phẩm alkenyl Ihế với sự kiểm soát về hỏa học lạp thề. n-BuLi/ -75°c 'O

----- _

THF

n-BuLi/ -75°c THF

--- ►

: ụ

Các dẫn xuất halogen của các đị vòng (pyrrol, thiophcn, furan, indol, pyrazón, pyridin ...) cũng có thể được chuyển hỏa thành các hợp chất cơ lithi tương ửng. Phương pháp này rất hữu hiệu trong việc điều chê các tác nhân cơ lithi chọn lọc

Vị

đi từ cảc dẫn xuất dị vòng ihế halogen ban đầu. '

n-BuLi/ -70°c

2 1 3 Điều chể các lác' nhãncơ lithi .sử cỉụtĩỊỉ phưưrìỊỊ pháp into đối kim Ìoợi-Hthi ìu3SnH

Bu3Sn

n-BuLi

H) = ( Li

H .

R yO R ' Li

R .MX H 2Li N

Một phương pháp hữu hiệu khác được sử dụng dể điểu ché các tác nhân cơ lithi là phương phập trao đổi kim loại-lithi. Phản ứng giữa hai hợp chất cơ kim xảy ra theo

hướng thay thế kim loại đương điện hơn ở vị trí carbon có tính axit cao hơn .47“48’49 Phàn ứng trao đổi giữa các tác nhân cơ thiếc vỏi tác nhân cơ lithi thường được sử dụng trohg điều chế các hợp chất cơ lithi mong muốn. 2. ì . 4 Điều chế các tác nhân cơ lithi sử dụng phượng pháp li thi hóa trực tiếp R -H

R'— Li

R -L i

R '- H

Rât nhiều cảc hợp chất hữu cơ có thể được lithi hỏa trực tiếp khi xử lý với một tác nhân cơ lithi. Phản ứng xảy ra với sự chuyển proton, cân bằng sẽ chuyển dịch về phía tạo axit yếu hom. Các alkyn có nguyên tử H gắn với carbon sp có độ axit tương đổi, và tác nhân alkynyl lithi có thể được tạo thành qua phản ứng lithi hóa . 11 R- —

R'Li

—

R'H

Các hydrocarbon therm thường ]à các axit mạnh hom so với các hydrocarbon bão hòa. Vị trí của phản ứng lithi hóa vòng thơm được xác định bởi hoạt tính axit của các nguyên tử hydro và ảnh hưởng định hướng của các nhóm thế của vòng thơm. Đối với dẫn xuất thế benzen thỉ vị trí ortho thường được lithi hóa bởi các tác nhân cơ lithi như

n - , S -,

/-BuLi hoặc cũng có thể sử dụng LDA, LiTMP. Bản thân benzen không

đủ hoạt tính, nhưng benzen vẫn có thể được Iithi hóa bởi rt-BuLi nếu thêm các tác nhân phụ trợ như /-BuOK hoặc các diamin như TMEDA .50 Cảc tác nhân phụ trợ này đóng vai trò phá vờ sự két tụ oligome của «-BuLi và tăng hoạt tính của chúng. Li

Các nhóm thê có khí _ ----- c-., -ử Ịilhi như alkoxy, amido, sulfoxit, sulfonyl,,.. có ảnh hưởng định hướng mạnh đến vị Irí và tốc độ khi lilhi hóa các hợp chất thơm. Các nhóm thổ này với cặp électron tự do có thể tạo liên kết phối trí với nguyên tử lilhi và sự phân cực có thể bền hóa anion tạo thành. Liên kết phối tri cua «-BuLi

VƠI

nhom thê amin là đù đê có thê deproton cùa các hợp chất thơm

chọn lọc ở vị trí orlho. Mặc dù dộ axit của các proton này không hơn so với vòng ề dược loại nhanh chóng mà không cần phải dùng tác

Corey, E. J.; Wollenberg, R. U.J. Org. Chem. 1975, 40, 2265. Still, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1978, ¡00, 1481. ; , ^ Piiterson, D .J. J. Am. Chem. Soc. 1971, 9 3 ,4027. Smith, M. B., March, J., Advanced Organic Chemistry, John Wiley & Sons. 5th Ed. 2001. ' " 1 » J I >e CBhl mistry °forganolithium compounds, Edited by Rappopart, Z.; Marck, 1. Vol. 1, Chap. 10 John Wiley & Sons. 2004.

ơ;

X = S02NR2, OGONR2i CONHR, CONR2, OCH2OMe. NHCOOR, ...

n-BuLi

■ C

ữ

Với dẫn xuất benzen có 2 nhóm thế bên dưới, nêu chỉ sử dụng rt-BuLi thi phản ứng lithi hóa xảy ra ở vị trí ortho với nhónvamìn. Trong trường hợp sử dụng hon hợp nBuLÌ và tác nhân phụ trợ TMEƠA, phản ứng lithi hóa sẽ xảy ra ở vị trí ortho với 52 nhóm methoxy âm điện hơn (độ axit lớn hơn). OMe

OMe

M e '% e ^

„Li

n-BuLi, TMEDA

/1-BuLi

M e '% e

Me'N'Me

Dưới đây là một số ví dụ về các phản ứng lithi hóa trực tiếp các dẫn xuất thế vòng tVi/Trm dưới HirÁi «ir hiíónữ ortho cùa các nhóm thê thê. ’ thơm sự rtỉnh định hướng ỌMe

;

n-BuLi ’

■-

U n A 1

COOLÍ

TMEDA, -90°c

CC OMe

OMe

Lí

ỌMe

n-BuLi ete, 35“C san phâm chinh

n Slocum, D. w.; Jennings, c . A. J.' Ofg: Chem. 1976, 41, 3653.

san phâm phu

Chúng ta cững có thể lithi hóa trực tiếp một sổ dj vòng sử đụng rt-BuLi. Dung môi TI IF hoặc ete khan với tác nhân phụ trợ phối trí diamin như TMEDA thường được sử dụng. Khi một dị vòng chứa một hoặc nhiều dị tố (N, o ,

phản ứng li thi hóa

sẽ xảy ra chọn lọc vị trí tại các liên kết carbon sp2 gần nhất với dị tố .53 Tương tự như vòng benzen, các nhóm thé chứa đị tổ trong các dị vòng sẽ định hướng vị trí lithi hóa.

iỉình 4: các vj trí đirợc ưu <iên lithi hóa cùa các dị vòng phồ thông Có thể thực hiện deproton hỏa các nguyên tử C-H í/ 73 cùa (ở vị trí a với nguyên tử N) các amiri vòng, allylic amin và bcnzylic amin. Vì các nguyên tử hydro benzylic và allylic cỏ hoạt tính tương đối và dễ dàng được lithi hóa do sự bền hóa cộng hưởng của cùa anion thu được.5S N-ter/-butoxycarbonyl pyrolidin hoặc piperidin có thể được lithi hóa sử dụng í-BuLi và tác nhân phụ trợ TMEDA .S6 Lithi hóa ở vị trí y? của các amit có Ihể xảy ra nếu sử đụng 2 đương lượng của í-BuLi .57 r ^ Ị

V V 0^

s-BuLi, -78°c

0-^ -

5 Ph^^^N H R

y. o ^ ớ ^ -

2 S'BuLt, -78*0

ỸỊ"1

Ph^^^N R

33 Beak, p.; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986,19,356 M Beak, P.; Snieckus, V. Acc. Chem. Res. 1982, is , 306. Clark, R. D.; Jahangir, A. Org. React. 1995,47,1. 37 Bealc’ P ’ Basu’ A ’ GaI1agher, D. J.; Park, Y. s. and Thayumanavan, s. Acc. Chem. Res. 1996 29 552 Lutz, G. P.; Du, H.; Gallagher, D. J., Beak, K. J. Org. Chem. 1996, 6Ị, 4542.

2.2 Các pitäft ứng và ứng dụng tổng hợp của các hợp chất cơ liílii Các tác nhân cơ li thi ngày nay được sử dụng phổ biến trong tổng hợp hữu cơ và tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học thú vị .58 Một số phản ứng và các ứng dụng quan trọng của các tác nhân cơ lithi sẽ được đề cập chi tiết Irong phần này. 2.2.1 Phản ứng aỉkyl hóa Tương tự như các tác nhân Grignard, các lác nhân cơ lithi không chi là các nucleophil mà còn là các bazơ mạnh. Do vậy, các tảc nhân cơ lithi có thể tham gia các phản ứng thế Sn2 như các tác nhân nucleophil. Bên cạnh đỏ, vì các tác nhân cơ lithi cũng là các bazơ mạnh, nên chúng có thổ tham gia phản ứng tách loại (-HX). Các tác nhân allyl và benzyl lithi là những nucleophil hiệu quả trong phản ứng alkyl hóá (thế nucleophil lưỡng phân từ S n2'*59’37) với alkyl bromua bậc hai, và sản phẩm nhận được với cấu hình bị đảo ngược so với alkyl bromua ban đầu.60

Ẩ

P lrxi

Me"'T e H

S”2

— “- 1 58%

Các tác nhân alkenyl lithi có thể tham gia phản ứng alkyl hỏa với các electrophil thích hợp .61 Hỏa học lập thể của alkenyl bromua ban đầu xác định hóa học lập thể của sản phẩm phản ứng giữa alkenyl lithi với các electrophil.

42^ )

Methyl và các alkyl iodua bậc một thường mang lại các kết quà tốt nhất trong phản ứng alkyl hóa. HMPA thường được sử dụng nhu các chất kích hoạt, có thể tăng cường tốc độ và hiệu suất của phản ứng .62 HMPA N HJ *

4 -

80%

Đặc biệt, các dỉátiion được tạo thành khỉ xử lý 1 với bazơ Schlosser (KO/-BU & nBưLi); các dianion này có thể tham gia phản ứng đỏng vòng với l-bromo-3-

38 Chinchilla, R.; Najera, C.; Yus, M. Tetrahedron 2005. ỐJ, 3139. 59 Cơ chế các phản ứng trong hóa Hữu cơ có thể đuợc tham khảo trong các sảch hóa hộc Hữu cơ cơ bản, 60 Sommer, L. H.; Körte, w . D. J. Org. Chem. 1970,3 5 ,22. 61 Mi Hon, J.; Lome,R.; Linstrumelle, G. Synthesis 1975,434. 62 Meyers, A. [., Milot, G. J. Am. ehem. Soc. 1993, ÌÌ 5 ,6652.

cloropropan và l-bromo- 4 -clorobutan mang lại các hợp chât đa vòng VỚI hiệu suat tương ứng là 53% và 71 % .63 Cơ chế phàn ứng được đề nghị như sơ đồ bẽn dưới.

n= 1: 53% n = 2: 71%

Tác nhân alkcnyl lithi 2 được chuẩn bị từ vinyl iodua tương ứng tham gia vào phàn ứng alkyl hóa với dẫn xuất thế cùa ally! bromua 3 mang lại hợp chất trung gian 4 với sự kiểm soát về hóa học lập thể. Đây là một bước quan trọng trong tổng hợp toàn phần hợp chất thicn nhiên (-)-hcnnoxazolc A-một hợp chất dược phân lập từ tảo bien có hoạt tính kháng virus. OMOM

ÓTBDPS

(-)-hennoxazole A x,uất phát từTormandehit, thực hiện phản ứng ngưng tu với 1,3-propandithiol mang lại họp chất dithiol 5. Sau khi chuyển hóa dilhiol này thành tác nhân lithi 6 , thêm 1bromủpentan vào hon hợp phản ứng thu dược sán phâm alkyl hóa là dithiol 7.

Xừ

vlý sản phẩm dithiol 7 này với IlgO, BF3 trong dung môi hỗn hợp THF-nước thu dược sản phẩm hcxanal-1 với hiệu suất 89%. Mặt khác nếu chuyển hóa dithiol này với 1 dương lượng khác của /7-BuLi, sau dó thực hiện phản ứng alkyl hóa thứ cấp với

63 Mcycrs, A. I.; Locvvc, M. F. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 2641. 64 Yokokawa, F.; Asano. T.; Shioiri, T. Org. Lett. 2000, 2, 4169. M Smith, Đ. M. Organic Synthesis, McGraw-Hill. 1994.

1-bromopentan sẽ nhận dược sản phẩm trung gian 8 . Xứ lý sán phẩm trung gian 8 này với IỉgO. BF3 sẽ dỗ dàng rihận dược xcton 9 với hiệu suất 82%,. Đây là một phương pháp hữu hiệu trong tồng hợp các andehit và xcton mạch thăng xuất phát từ formandehit.

HCl

h^ H

THF, -78°c

Phàn ứng trao đồi kim loại-halogen giữa tetrabromothiophcn với 2 dương lượng của ,1-BuLi xảy ra chọn lọc ở hai vị trí gần với dị tố (S) hình thành họp chất dianion 10 có chứa hai tâm lithi trôn một phân từ. Phản ứng alkyl hóa tiếp theo của dianion này vơi 2 dương lượng cùa l-bromo- 3 -methylbutan 11 mang lại sán phẩm 12 với hai nhóm the alkyl ở vị trí 2- và 5- của dị vòng thiophen.66 Phương pháp này có thề sử dụng đế đưa các nhóm thế alkyl vào các dị vòng khác như indol. ojazol, thiazol....

Các alkynyl lithi 13 dỗ dàng dược chuyển hóa thành các tác nhân lithi bơi phàn ứng deproion với rt-BuLi. Alkynyl lithi 13 tham gia phản ứng alkyl hóa với dẫn xuất brom 14 mang lại trung gian 15. Sau khi thực hiện phản ứng Pauson-Khan (sẽ được đề cập trong tập 2) và xừ lý với các tác nhân NMO và Jones mang lại axit 16, dày là Jrung gian quan trọng trong tổng hạp toàn phần ankaloit \o p o d iu m (±)-13dcoxscrratinc dược công bố bởi Zard và cộng sự.

“ Dang, T. T.; Dang. T. T R a s o o l, N.; Villingcr, A.; Rcinke. 11.; Fischer, C.; Langer, p. Adv. Synth. Catal. ^C assíiyrc! j ! Gagos/., F.; Zard,

s. z. Angew,

Chem. Int. Ed. 2002, 41. 1783.

OTBS

TBSO.

1. CÜ2(CO)g 2,

NMO

-------- ►

3. Jones 86% ( t )-13-deoxyserratine

Phản ứng alkyl hóa bat đổi xứng cùa tác nhân cơ liíhi

Có thể thực hiện phản ứng alkyl hóa bất đối của tác nhân cơ lithi với các tác nhân đectrophil. Hoppe và cộng sự đã công bố phàn ứng alkyl hóa chọn lọc lập thể của tác nhân chiral carbamat lithi được chuẩn bị từ 17. Sự kết hợp của s-BuLi và ligand chiral diamỉn (-)-spartein ảnh hưởng đến việc deproton hóa bất đối của carbamat (trung gian 18). Phản ứng alkyl hóa của 18 với các tác nhân eỉecừophil thích hợp mang lại các sản phẩm 19 mong muốn với hiệu suất trong khoảng 52-81% và độ tinh khiết quang học rất cao (ee > 95% ).68 Phản ứng lithi hóa trực tiếp với sự tạo liên kết phổi trí của (-)spartein mang lại trung gian 18 bền vững về cấu hình. Nhóm carbamat phụ trợ với kích thước cồng kềnh đỏng vai trò quan trọng trong việc ngăn chặn sự tấn công cùa tác nhân nucleophỉl vào trung tâm carbonyl.

n " ( 2> 19

R = Me, CH(CH3)2, (CH2)5CH3 EX = Mel, Me3SnCI

Năm 1994, Beak và cộng sự 69 đa sử dụng thành công phương pháp này trong phản ứng alkyl hóa bất đổi của tác nhân cơ lithi 21 được điều chế từ amit 20. Tác già phát hiên ra răng cậc carbanion 21 được bền hóa cộng hưởng có thể thực hiện phản ứng to lio ặ c giữ nguyên cấu hình phụ thuộc vào bản chất của các electrophil. N s-BuLi/{-)-spartein __ f Et20,-78°c

.0 . , l ^¡/(O-spartein

rt EX ^ __/ I

M Hoppe, D.; Hintze, F.; Tebben, p. An gew. Chem. Int, Ed. Engl. 1990 Ì2 1422 Thayumanavan, s.; Lee, s.; Liu, C.; Beak, P. J. Am. Chem. Soc. 1994 ¡16 9755

Electrophỉl (EX)

22 (% )

23 (% )

Hj O C H C H jOT s

h 2c = c h c h , c i

n-BuOTs

n-BuCI

H-BuBr

W-Bul

36vG

M O I p n ư ơ n g p n a p nispu q u a MiíH, I iiu u u g u u y v L.» « V “ & ------ ọ — J --------------

các tác nhân cơ lithi là sử dụng một chiral phụ trợ gắn trực tiếp với ca chất (trước khi chuyển hóa cơ chất thành hợp chất cơ lithi), Phương pháp nảy đặc biệt hiệu quả với các amin amit allylic và benzylic vòng. Deproton hóạ của chiral pyrol-2-on 24 với tBuLi/HMPA thu được hợp chất cơ lỉthi chiral 25. Phản ứng alkyl hóa bất đôi được thực hiện với benzyl bromua 26 mang lại trung gian dỉastereome 27 tinh khiết. Đây là trung gian quan trọng trong tổng hợp toàn phần (+)-preussìn-một ankaloit được phân lập từ tảo biển .70

(+)-preussin

3t ví dụ khác về việc sử dụng chiral phụ trợ gắn với tetrahydroisoquỉnolin. Phản ng aìkyl hỏa bất đổi của amin 28 bậc hai này ưu tiện xảy ra chọn lọc tại vị trí C-ạ do tạo thành hợp chất cơ lithi benzylic bền vững hom. Sau khi xử lý với hydrazin đê loại bố nhóm chiral formamidin phụ trợ, dẫn xuất chiral của tetrahydroisoquinolin 29 nhận được với độ tinh khiết đối quang lên đến 97% ee .71

70 Huang, P.-Q.; Wu, Ruan, Y.-P. Org. Lett. 2003,5, 4341, 71 Meyers A. I. and Guiles, J. Heterocycles Ỉ9 8 9 ,28, 295.

MeO

\/ N

BnO

1) f-BuLi, -78°c 2) ArCH2Br

------------------------- ► 3) NH2NH2, AcOH, EtOH 28

2.2.2 Phún ứng mớ vòng epoxy Các tác nhân cơ lithi là các nucleophil mạnh, chúng có thố tham gia mở vòng epoxy tạo ra các ancol. Trong quá trình tồng hợp toàn phần nhicn pinnatiíìdcnyne, Kim và cộng sự dã sử dụng tác nhân phán ứng mở vòng cpoxy,'phàn ứng xảy ra ưu ticn ờ vị trí vòng không gian (vị Irí có ít nhóm thế hơn).72

phán ứng cộnii hợp chất nhiên lithi 30 trong 31 ít bị án ngừ

^O TH P THPO,

+ ^ ỉx ..d T r

_____ 90%

,OH

Br pinnatifidenyne

SEMO

rác nhân cơ lithi 33 dược chuẩn bị bàng phuorng pháp trao đổi brom-lithi phàn ứng chọn lọc vị trí với cpoxy 34 mang lại ancol 35 với hiệu suất 70%. Bước lithi hóa trực tiệp cùa ancol này với 2 đương lượng /7-BuLi xảy ra chọn lọc ờ vị trí ortho- do ánh hưởng cùa nhóm thế định hướng -OMOM. Dianion này dược cho phàn ứng với COị mang lại trung gian 36. Phản ứng lacton hóa và loại bỏ các nhóm bảo vệ được thực hiện tiếp theo mang lại hợp chất thiên nhiên phyllodulcin .73 „OMe

OMe

O Si/-Pr3

OSi/'-Pr3

70%

1 )2 n-BuLi

2)C02

OMe

1 ) A c 20

HCI, Et20

I---------------3) TBAF

phyllodulcin

OSi/-Pr3 ổLi

COOLi

OMOM

71 Kim>H j Choi- w J-; Jung, J.; Kim, S.; Kim, D. J. Aw. Chem. Soc. 2003, 125, 10238. Ramacciotti, A. ; Fiaschi, R. and Napolitano, E.^. Org. Chem. 1996, 61, 5371.

2.2.3 Phan ứng với các andehit, xelon và imin Tirưng tự như tác nhân Grignard, tác nhân cơ lithi có thể tham gia phàn ứng với các andehit và xcton mang lại các ancol. 1 Phàn ứng của các hợp chât cơ lithi

VỚI

andehit

mang lại ancol bậc hai, phán ứng với các xcton mang lại ancol bậc ba. 1ương tự nhu vậy các nhân cơ lilhi có thê tham gia phủn ứng với các imin mang lại cac amin. ỌLi

-►

R 1-Li

>R 3

HoO

R1 = alkyl, aryl R2 = alkyl, aryl, H R3 = alkyl, aryl, H R4 UN'

R1-J

R2 ^ "R 3

r* r2

Các lác nhân cơ lithi dóng vai trò rất quan trọng trong tổng hợp toàn phần các hợp chất thicn nhicn có hoạt tính sinh học £juý. rác nhân axclal lithi 37 nhạn dược tư phan ứng trao dối cùa axetal iodua với /-BuLi, phán ứng với chiral andchit 38 mang lai ancol trung gian bậc hai 39, dây là một trung gian quan trọng trong tông hợp toàn phần chất kháng sinh thiên nhicn myxovircscine M2 của Sccbach và cộng sự.7'17' OTBS

i V

myxovirescine M2

ÕH

Alkynyl lithi 41 dược hình thành bàng phương pháp dcproton dẫn xuất alkyn lương ứng sứ dụng n-BuỉÀ. 41 tham gia phán ứng cộng với andchit 40 mang lại trung gian một trung gian quan trọng trong lống hợp toàn phần ankaloit (±)-magellaninc 42 mộ 42, *—-rc công bố bởi Ishizaki và cộng sự.7(’

74 Sccbach D. Macstro. M. A.; Scfkow, M.; Ncidlcin, A.; Stcrnlcld, F.; Adam, G.; Sommcrfcld, T. Helv. Chim. Aclti 1991, 74, 2112. 75 SclVovv M. Ncidlcin, A.; Sommcrlcld. T.; Stcmfcld. F.; Macslro, M. A.; Scebach, D. Liebigs Ann. Chem. 1994,719. 76 lshizaki M.; Niimi, Y.; Iloshino, o . Tetrahedron Lell. 2003, 44, 6029.

ỌTIPS

'NH Boc

OTIPS

'NU I Boc

82% u

’

■'

í w

^ nu

...» . (±)-magellanine

Khi xử lý oxim 43 với 3 đương iượng cùa /‘BuLi nhận được tác nhân oxim dianion 44. Tác nhân oxim dianion này được sử dụng như một tác nhân nucleophil trong phản ứng cộng với xiclopropyl xeton 45 mang lại oxim 46 - một trung gian quan trọng trong tổng hợp sesquiterpen (±)-illudin c .77

3 í-BuLi

HO.

Br 43

Phán ứng cộng bất dổi của tác nhân cơ li thi

andchit và imin

Phản của tac tác nnan nhân cơ c mni vơi các andehit được ihực hiện khá sớm rnan ứng ưng cộng cọng bất oax đổi aoi cua bởi các nghiỗn cứu cùa Nozaki và cộng sự. Phản úng bất đổi của n-BuLi với benzandehit với sự tham gia của spartein chỉ mang lại sản phẩm ancol bậc hai với dộ tinh khiổt quang học chỉ là 6 % ee .78 Năm 1978, Mukaiyama và cộng sự thông bảo phản ứng cộng bất đổi của n-BuLi và benzandehit với sự tham gỉa cùa chiral ligand 47 mang lại sản phẩm ancol (S)-49 có dộ tinh khiát quang học là 72% ee .79 Phản ứng được thực hiện với ti lộ chiral ligand 47:BụLi:PhCHO là 4,05: 6,75: 1,0 trong dung môi benzen ở

"123°c. Độ tinh khiết quang học của sản phẩm

được tăng cưcmg đển

95% ee khi sử đụng hỗn hợp 1:1 của hai đung môi đimethoxymethan và dimethyl ete,s Cram và Mazaleyrat cũng nhận được độ tinh khiết quang học của sàn phẩm (R)-49 là 95% ee khi sử dụng tỉ lệ chiral ligand 48:BuLi:PhCHO là 5,0: 4,4: 1,2 trong dung môi Et20 ở -120°c.81

” Aungst, R. A.; Chan, C.; Funk, R. L. Org, Lett. 2001, 3, 2611. Nozaki, H,; Aratani, T.; Toraya, T.; Noyori, R. Tetrahedron 1971,2 7 ,905. Mukaiyama, T.; Soai, K.; Kobayashi, S. Chem. Lett. 1978,219. DMukaiyama, T.; Soai, K. Chem. Lett. 1978,491, 81 Mazaleyat, J-P.; Cram, D.J. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103,4585.

Phản ứng bất đối đàu tiên của tác nhân cơ lithi với imin sử đụng ligand 52 được Tomioka và cộng sự công bố năm 1990. Phản ứng cộng 1,2 của MeLi, BuLi và CH2=CHLi vỏi imin 50 trong sự có rtiật của ligand 52 mang ìại các sản phẩm có hiệu suất rất cao với dư lượng đổi quang tương đối tốt (71-77% e e ) S2 Sau đó Denmark vả cộng sự đã sử dụng ligand bisoxazolin 53 có the tăng cường độ chọn lọc lập thê của sản phẩm lên đến trên 80% ee.s3

ligands toluen

txií carboxylic, axyl dorua, anhyđrìi, este, amit

X = OR, OCOR, NR2, NROR, Cl, OH R1 = alkyl, arỵl,... R2 = alkyl, aryl, H ,...

Phản ứng axyl hóa của các tác nhân cơ lilhi với các hợp chất carbonyl (axit carboxylic, axyl clorua, anhydrit, este và amit) dều mang lại sản phẩm là các xeton hoặc andchil (nếu R 2 = I I) .1 Đặc biệt, phản ứng của tác nhân lithi với C 0 2 mang lại *2 Tomỉoka, K.; Inoue, L; Shindo, M.; Koga, K. Tetrahedron Lett. 1990, 3 1 ,6681. ° Denmark, S.È.; Nakajima, N.; Nicaise, O J-C. J. Am. Chent. Soc. 1994, 116, 8797.

trung gian R'COOLi.n Ncu thcm nước vào hồn hợp phán ứng sẽ mang lại axit carboxylic. Mặt khác nếu thcm một tác nhân cơ lithi.thír hai vào phàn ứng và sau dó xừ lý hỗn hạp sau phản ứng với nước sẽ nhận đưực xcton.1 R2-Li R 1COOLi — ----- ►

R COOH

Gần dây Langer và cộng sự dã thực hiện thành công phản ứng diaxyl hóa cua dianion 54 với 55 mang lại sàn phấm dicste 56, phương pháp này có thé dưa hai nhỏm thố cste chọn lọc vào vị trí 2.5 cùa dị vòng thiophen.38 cấu trúc cua trung gian dicsic 56 dược xác nhận bàng các phương pháp Xray dơn linh thẻ và phổ cộng hương tir. Dày là một trung gian quan trọng trong tổng hợp hạp chất 57 có cấu trúc lương dồng với hợp chất thiên nhiên ningalin A. 2 n-BuLi -78 ’C, THF

ningalin

lác nhan //<7/?.v-vinyl lithi 59 dược hình thành từ phản ứng trao dồi

io d -lith i

sử dụng

/-BuLi dược sử dụng trong phán ứng mở vòng lacton 58 mang lại trung gian 60, một hợp chât quan trọng trong tổng hợp hợp chất thicn nhicn có hoạt tính sinh học (-)brclcldin A.84

Suh, Y.-G.; Sco, S.-Y.; Jung, J.-K.; Park, O.-H.; Jcon, R.-O. Telrahedron Leli 2001, 42 1692.

(-)-brefeldin A

Nhóm Wipf dã thực hiện phàn ứng của tác nh;

cinreb amit 61

xcton 63. Sau một số bước chuyển hó

thề nhận dược

m a n g lại

hợp chất thiên nhicn (-)-lubcrostcmoninc, một ankaloit dược phân lập

61 P hán

(-)-tuberostemonme

ứng trao dồi giữa Wcinroh amil 64 với n-HuỉA mang lại trung gian ca lithi 65.

Phán ứng trung

loài Stemona

axyl hóa dóng vòng nội phân lừ cùa 65 xảy ra nhanh chóng mang lại

gian 66 với hiệu suat 73%. Đây là trung gian quan trọng trong tông hợp loàn

phàn ankutoit (-)-brunviginc cua Sha và cộng sự. 6 3 .,

/P '

1 ^ ,-0 ,

, n-BuLi

Liy ^ - * ° x /

,K r ^ Y '° \/

(-)-brunvigine

85 Wipl' p. Rcctor, s. R.: Takahashi. II. J. Am. Chem. Soc. 2002. 124. 14848. Xh Shà S.-K.; Hong, A.-W.; Huang, C.-M. Oi-ỊỊ. Len. 2001, 3, 2177. 57

2.2.5 Phản ứng với các dẫn xuất nitriỉ và isocyanit Các hợp chất cơ lithi cũng có thể tham gia phàn ứng với các dẫn xuất nitril. Sau

khỉ

thực hiện phản ứng của tác nhân cơ lithi với các dẫn xuất nitril, hỗn hợp sau phản ứng được xử lý với dung dịch axit mang lại sản phẩm là các xeton.1 R ’-Li

R Í-C N

— --------►

MLi

____ỉ í l - ►

I? r

1 ^

Nhóm Stork đã thực hiện phàn ứng cộng giữa tác nhân cơ lithi 68 và dẫn xuất steroit có chứa nhóm thể nitril 67, phản ứng hydrogen hóa tiếp nổi để loại nhóm benzyl (nhóm thế bảo vệ các ancol) mang lại hợp chẩt trung gian 69 với hiệu suất 85%. Nhóm Stork đã tiếp tục thực hiện phản ứng của hợp chất trung gian 69 với triphenyl phosphoranylidene ketene 70 vả tiếp theo là bước loại nhóm bảo vệ siỉyl mang lại hợp chất thiên nhiên (+)-digitoxigenìn.87

Ti JĨOBn

S O ^ T ^ H

1)LÍ's!^0Bn 2) H2, Pd/C

(85%)

70 l

Ị

T B S O ^ t ^

'¿'Ó

AToH

(+)-dígitoxigenin

Phản ứng cùa các alkyl lithi với các isocyanit 71 {không chửa H-a) mang lại trung gian andimin lithi 72. Đây lá một trung gian quan trọng trong lổng hợp các andchit, xcton, a-keto axit 73, a-hydroxy xeton 74. Trong mỗi trưởng-hợp liên kết C=N dều bị thủy phân trong môi trường axit thành liên kết O o . r2

Ọ

9 , x R3

stork, G.; West, F.; Lee, H. Y.; Isaacs, R. c. A.; Manabc.

s. J. Am.

Chem. Sác. 1996,

ì 18 10660.

2.2.6 Phản ứng cộng vào liên kểi

c=c

Các hợp chất cơ lithi cỏ thể cộng 1,2 hoặc 1,4 vào các hợp chất carbonyl không bão hòa hydro ờ vị trí a,ß. Tác nhân alky] lithi chi tham gia phàn ứng cộng ĩ,2 với các hợp chất hữu cơ dạng C=C-COMe và C=C-COỌEt,‘ rihưng cộng 1,4 (còn gọi là phản ứng Michael) có thể nhận đuợc với các este dạng C—C-COOAr, trong đó Ar là các nhóm cỏ kích thước lớn ví dụ như 2,6-di-/er/-butyl-4-methoxy pheny].88 Phương pháp quan trọng nhất được sử dụng rộng rãi có Ihề mang lại chọn lọc phản ứng cộng 1,4 là sử dụng các hợp chất trung gian cơ đồng (Cu).1’11 Phản ứng cộng 1,2 của các tác nhân cơ lithi (hoặc cơ magie) vởi 2-xiclohexenon mang lại l-mcthyl-2-xiclohexen-l-ol với hiộu suất 95%, nhưng phản ứng cộng 1,4 với hợp chất cơ đồng (LiMe2Cu) mang lại 3-methylxiđohexanon với hiệu suất 97%.8’

0 1) LiMe2Cu/ete Me

1)MeLi (or MeMgBr)/ete^

2) H30 +

(97%)

<95%)

Tuy nhicn, dưới mọt số điều kiện đặc biệt không cần sử dụng tác nhân cơ đồng, phản n it ro h â n cơ lithi ứng cộng 1l 4 vẫn có thể uxảy ra. V Vìì L-ổr. các tác nnhân lìthi In là các nnnlmnhil nucleophil hnat hoạt tính tính A

n r x

r á

cao nôn phản ứng cộng 1,2 thường chiếm ưu thố. Nhưng khi sử dụng một lượng nhỏ tác nhân HMPA, phàn ứng cộng 1,4 có thể được ưu lien xảy ra.90 Điêu này có thể giải thích là do sự solval hóa của ion lithi, do vậy làm suy giảm hoạt tính của axil Lewis cùa nó hướng tới nguyên tử oxy của nhóm carbonyl.

H O R

ộ

Ji 0

Ừ

cặnTu ( j J

IT Ổ

- ' 1 <:«"« 1.4 C x „

- R

Phản ứng Michacl bất đối của các tác nhân cơ lithi cũng có thể được thực hiện với sự trợ giúp của các chiral phụ trợ. Một trong những phương pháp hiệu quả nhẩt !à sử dụng cơ chất gắn với chiral oxazolin 75, là nhỏm hụt điện tử gắn Irực tiếp với nổi dôi.yl Sự chọn lọc lập thể của phàn ứng được tìm Ihẩy là do ảnh hường của nhóm tBu có kích ihước ỉớn dã chận mặl dưới và tác nhân cơ lithi tấn công ưu tiên từ mặt “ Cooke, Jr-M. p. J. Org. Chem. 1986, 51, 1637. 89 McMurry, J. Organic Chemistryt Thomson-Brooks/Colc, 7' lìd.,2008, pp.728. w Reich, H. j"; Sikorski, w. 11. J. Org. Chem. 1999, 64, 14. 9' Procter G. Asymmetric Synthesis, Academic Press, 1994, chapter 6, pp. 134.

trcn của cơ chất (trung gian 76) mang lại sản phấm chiral 77 với độ chọn lọc lập thổ rât cao. Sau khi két thúc phán ứng nhóm phụ trợ chiral có thẻ dược loại bó bàng phán ứng thủy phân mang lại các chiral axit 78 tương ứng. —/

R’-U +

R1-Li

‘

' '\

1' o

— *

R2 H

'K"

^ P'

«-Bu

...

.COOH c R2 ^ h R1 78 \

77, de (%)

------------

----------------------------

//-lỉu ơr

^ R1

• 1

-I

V- -—

......wui u u u b

sư dụng cư chat là các este dạng C=C-COOAr, trong dó Ar là các nhóm có kích thước lớn ví dụ như 2,6-di-/cr/-butyl-4-mcthoxy phcnyl. Phản ứng cộng 1,4 bất dối cua tac nhan Cữ lithi có the thực hiện nêu thêm các tác nhân chiral ligand như (-)sparlcin hoặc chiral dicte 8 1.42'9' Các ligand sparlcin và chiral dietc 81 thường dược sứ dụng trong phản ứng Michacl bất dổi cùa tác nhân cơ lithi. Chiral ligand (-)spartcin chi ra tính ưu việt khi kết hợp với các tác nhân nuclcophil là aryl lithi. CÒI1 ligand chiral dicte 81 lại hiộu quà khi kết hợp với các tác nhân alkyl lithi dè mang lại sán phàm với độ chọn lọc cnaniiomc cao. Sừ dụng các dung môi không chứa dị tố như lolucn là cần thiết cho sự chọn lọc lập thể của phản ứng, vì các dung môi chứa dị tò (etc, n IF) có thổ lạo liên kết phổi trí cạnh tranh với các chiral ligand

Ỷ Ligands

Toluen, -78°c OMe

/—

MeO

OMe

Ligand 81: R = Ph, 99%, 84% ee Spartein: R = n-Bu, 95%, 85% ee

OMe

81 92

Asano. Y.; lida, A.; lomioka, K. Tetrahedron Lett. 1997 38 8973 Asano, Y.; lida, A.; lomioka, K. Chem. Pharm. Bull. 1998 46 184

UI1£

Chiến thuật cộng 1,4 bất dổi dà dược Tomioka và cộng sự sử dụng thành công trong tổng hợp một số hợp chất thicn nhiên hoạt tính sinh học và hợp chât thuôc quan trọng, như tổng hợp bất đối của dopaminc DI agonist (dihydrexindinc) sử dụng chiral ligand dictc.91

•OAr

Y 0

NH.HC!

dihydrexidine

Tác nhàn cơ lithi cũng dược biết là có thể tham gia phản ứng cộng vào các alkcn, phàn ứng này tạo licn kết C-C và một trung tâm nuclcophil mới. Phản ứng cộng lưỡng phân tử với styren hình thành benzyllithi, trung tâm nuclcophil mới này ticp tục tham gia phàn ứng với một phân tử styren thứ hai, và phán ứng polyme hỏa ticp tục xảy ra. Trong các điều kiện phân ứng thích hợp, các benzyllithi có thố được băt giữ bởi các clcctrophil. Phản ứng cộng vào licn kết đôi nội phân từ dược biết khá rông rãi và cỏ nhiều ứng dụng trong tổng hữu cơ. Phàn ứng trao đôi của /-BuLi với 82 mang lại alkcnyl lithi 83 dược thực hiện ở nhiệt độ -78°c. Quá trình dóng vòng nội phân từ xảy ra dề dàng khi nâng nhiệt dộ của phàn ứng lcn 20°c mang lại trung gian K4 với một trung tâm nuclcophil mới được hình thành. Khi thòm một tác nhàn clcctrophỉl trung tâm nuclcophil trong trung gian 84 sõ dễ dàng tham gia phàn ứng mang lại sản phấm 85 với ti lệ cis.trans là 10:1.95 96 Sự tạo thành của dồng phân cis chiếm ưu thế hưn đồng phân trans vì trạng thái chuyến tiếp của phản ứng dạng ghê với nhóm thế melhyl nằm ờ vị trí giả equatorial. Phàn ứng đóng vòng nội phân tư cùa các tác nhân cơ lithi thường chi xày ra khi tạo thành các vòng 5 hoặc 6. E+ M e' c is.tra n s =10:1

<MAsano Y Yamashita M.; Nagai, K.; Kuriyama, M.; Yamada, K.: Tomioka. K. Tetrahedron Lett. 2001. 42, 8493 . 95 Mealy M J and Bailey, w. I'. J. Orgunomet. C h e m 2002. 6-J6, 59. % Bailey w. P.- Khanolkar, A. D.; Gavaskar. K.; Ovaska, T. V.; Rossi, K.: Thiel, Y. and Wibcrg, K. B. J. Am. Che 111 . Sac. 1991, 113, 5720. 61

Phương pháp này được Coldham và cộng sự sử đụng thành công trong tổng hợp toàn phần hợp chất thiên nhiên (-)-pseudoheliotridane.97 Phàn ứng trao đổi của trung gian chiral cơ thiếc 88 với n-BuLi mang lại tác nhân cơ lithi trung gian 89 giữ nguyên cấu hình ban đầu. Phản ứng đóng vòng nội phân tử chọn lọc lập thể của 89 xảy ra nhanh chóng mang lại hợp chất cơ lithi 90, Xử lý hợp chất cơ lithi này với metanol mang lại ankaloit (-)-pseudoheliotridane với hiệu suất 87% và độ tinh khiết quang học 94% ee.

Q1 Boc 86

1) s-BuLi (-)-spartein ----------------- ► V -N s 2) n-Bu3CI Boc

ạ

70%, 94%ee 87

\ ^ N —' (+)-pseudoheliotridane

3 Tác nhân cơ magic (tác nhân Grignard) trong tổng hựp hữu cơ 3 J Điều chế và tính chất của tác nhân Grignard Phản ứng và tác nhân Grignard lần đầu tiên được nghiên cửu bởi nhà hóa học người Pháp François Auguste Victor Grignard (Đại học Nancy, Pháp). Ông đã đạt giải Nobel vào năm 1912 cho khám phá quan trọng này. Khám pha nảy đã mờ ra kỷ nguyên thành công của các hợp chất cơ kim. Phương pháp phô biến nhất để điều chế tác nhân Grignard là cho alkyl hoặc aryl halogenua phản ứng với Mg kim loại trong dung môi ete. Dung môi thường được sử dụng là dietylete hoặc THF. Các đung môi proton như nước hoặc ancol đểu không thích hợp cho phản ứng Grignard. Hoạt tính của các halogenua giảm dần theo độ âm điện của nguyên tố halogen RI> RBr> RC1,11 Sự tạo thành các tác nhân Grignard xảy ra ở bề mặt của kim toại magie. Phản ứng bắt đau với sự chuyển một electron đến hçrp chất haỉogenua và sự phân hủy của ion gổc. riep theo bởi sự kết họp nhạnh chỏng của nhóm hữu cơ với một ion Mg 98

r l ! L COld,haT ’ U R<; Snowden’ D- J- J Am- c h ™ Soc. 1996, 118, 5322. (b) Ashweek, N. J.; Coldham, ]., Snowden, D. }.; Vennall, G. P. Chem, Eur. J. 2002,8, 195. (a) Garst, J. F.; Dcutch, J. E,; Whitesides, G. M, J. Am. Chem. Soc. 1986, /0«?, 2490. (b) Ashby E C ■ u 8 ' S T 198®’ J J ,i 068, (c) w # |borsky, H. M. Acc. Chem. Res. 1990, 23,286. (d) ’ Waiborsky, H. M., Zimmerman, C.J. Am. Chem. Soc. 1992,1¡ 4 ,4996.

R-Br

------- ►R-Br-

R-Br~ -------- ► R* + Mg(l) +

Br"

------ ►

+ Mg(t) + Br”

R-Mg-Br

Các tác nhân Grignard có thể được tạo thành từ phản ứng của các alkyl halogenua bậc một, bậc hai và bậc ba với kim loại Mg. Trong tất cả các trường hợp dung môi ete cố vai trò như một baza Lewis làm bền vững tác nhân Grignard bằng việc tạo liên kết phổi trí giữa đung môi và Mg. Một số tác nhân Grignard-được hình thành trong dung môi THF nhanh hơn nhiều so với trong dung môi ete.w Aryl và vinyl halogenua phản ửng với Mg trong dung môi ete xảy ra chậm và mang lại tác nhân Grignard với độ chuyển hóa thấp do liên kết C-Br trong aryl và vinyl bromua mạnh hơn so với liên kết C-Br của các alkyl bromua.100 Để giải quyết vẩn đề này, một bazơ Lewis (THF) mạnh hơn ete thường được sử dụng để tăng cường tốc độ phản ứng và bền hỏa tác nhân Grignard mới tạo thành. Do vậy, sự tạo thành của iác nhãn aryl và vinyl Grignard thường được thực hiện trong đung môi có tính bazơ mạnh hơn như THF. Trong công nghiệp, để đảm bảo an toàn người ta sử dụng các dung môi ít bay hơi. như . . bis-2-butoxyeihyl ele (butyl diglym), nhiệt độ sôi là 2560C.M

¿-M g—X

}

Thông thường Mg thương phâm có một lớp ngoài không hoạt động là Mg(OH)2 và phản ứng không thể xây ra nếu các hợp chất halogenua không tiếp xủc được với Mg kim loại. Dung môi ete (hoặc THF) có thể tăng cường sự phân ly của các ion kim loại (Mg) khỏi bề mặt.11 Khi phàn ứng bắt đầu thúc tiến, lớp vỏ bọc Mg(OH >2 nhanh chỏng bị phá vỡ và bề mặt hoạt tính tính hơn được hình thành. Một số chất tạo mồi có thể đượp sử dụng với hàm lượng nhỏ để kích hoạt phản ứng như Ỉ2 hoặc CHĩCI-hBr. Các chất này tham gia vào việc tạo các muối Mg2\ làm phản ứng xảy dễ dàng hơn.1' Phương pháp siêu âm hoặc xử lý cợ học cũng cỏ thể được sử dụng để hoạt hóa Mg kim loại. Đổi với các hợp chất halogenua khó phản ứng, người ta dùng Natri hoặc Kali kim loại để phá lớp Mg(OH)2 bên ngoài.101

99 Seyferth, D.; Stone, F. G. A. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 515. I0U Smith, B. M. Organic Synthesis. McGraw-Hill, pp. 687, 1994. 101 Rieke, R. D. Acc. Chem. Res. 1977, /0, 301.

Việc mô tả các tác nhân Grignard dưới dạng RMgX là khá hữu ích nhưng thực tê không hoàn toàn mô tà dược trạng thái của các tác nhân Grignard trong dung dich ete. Phản ứng thuận nghịch sau luôn tồn tại trong dung môi ctc." Vị tri cùa cân băng phụ thuộc vào bàn chất của dung môi và các nhóm hữu cơ. 2 RMgX

R2Mg

MgX2

Dung dịch cùa các tác nhân Grignard trong dung môi ctc thường tồn tại dưới dạng

Các tác nhân Grignard (di từ các hợp chất hữu cơ bromua và iodua) cho thấy trạng thái tồn tại cùa chúng phụ thuộc vào nồng độ, và trong dung dịch rất loãng thường tồn tại ở dạng monomc. Trong dung môi THF, các tác nhân Grignard ít có xu hướng két tụ một số tác nhân alkyl và aryl Grignard dược phát hiện tồn tại ở dạng monomc trong dung môi này.11 cấu trúc của ethyl magic bromua dã dược quan sát dưới cá hai dạng monomc và dime bằng phương pháp X-ray dơn tinh thê. Nhược dicm cùa phản ứng Grignard là tác nhân Grignard rất không bền ncn thường dược chuẩn bị và bảo quàn Irong môi trường khí trơ. Vì chúng dỗ dàng phán ứng với các dung môi chửa proton (protic solvents) như nước hoặc với các nhóm chức proton linh động như ancol và amin. Trên thực tế tác nhân Grignard phàn ứng ngay với không khí ám tạo ra các hydrocarbon tương ứng.69 Mặt khác, các tácnhân Grignard có thể tham gia phán ứng với oxy không khí tạo ra các anion hydroperoxit. Các anion hydroperoxit này lại tham gia phàn ứng với các tác nhân Grignard khác tạo ra các alkoxit/’; Do vậy việc sử dụng các dung môi phi proton khan và môi Irường khí trơ là thiết yếu trong việc chuấn bị các tác nhân Grignard. RMgX

H20

------►

R-H

RMgX

■¥

-------ROOMgX

HOMgX

RM9X .» > 2 ROMgX--------------►

2 ROH

3.2 Các pliản ímỊỊ và írng (lụng tổng hợp của lác Iiltân Grignard 3.2.1 Phan ứng cặp với cúc alkyl halogenua Mặc dù lác nhân Grignard (RMgX) là một nuclcophil, dược mong dợi sỗ tham gia phán ứng S n2 với các alkyl halogenua (R'X) mang lại sàn phẩm cặp (R-R ). Tuy

102 Ashby. E.

c.: Smith. B.

M. J. Am. Chem. Soc. 1964. S6. 4363.

nhiên kiểu phàn ứng này rất ít khi được sừ dụng (nếu so sánh với các tác nhân cơ lithi). Nếu tác nhân Grignard có thể phản ứng cặp dễ dàng với các alkyl halogenua, các tác nhân này sẽ rất khó điều chế, do xảy ra phàn ứng cặp giữa các tác nhân Grignard mới tạo thành với các alkyl halogenua trong dung dịch. Chi các tác nhân Grignard như allyl magie halogenua có thể phản ứng được với các halogenua hoạt tính (như methyl iodua, allyl bromua, benzyl bromua) cho sản phẩm mong đợi với hiệu suất tương đối tốt.71 Thông thường tác nhân Grignard hoạt tính cao dược điêu chế trong dung dịch loãng, với lượng magie dư và nhỏ từ từ alkyl halogenua vao phản ứng để tránh phàn ứng cặp. Phản ứng alkyl hóa của các tác nhân Grignard với các alkyl halogenua bậc 1 mang lại sản phẩm cặp với hiệu suất rất cao nếu thêm các muối Cu(I) vào hôn hợp phản ưng. Kochi đã nghiên cứu cơ chế của phàn ứng này và đề nghị phàn ứng xảy ra qua trung gian R-Cu. Hợp chất trung gian này tiếp tục phàn ứng với R Br mang 'lại sàn phẩm cặp R-R' mong đợi. Bước thứ hai xảy ra chậm và do vậy là bước xác định tôc độ của phản ứng. Phản ứng xảy ra rất dễ dàng với các alkyl halogenua bậc 1, nhưng đối với các alkyl halogenua bậc 2 và 3 phàn ứng không xảy ra. RMgBr +

CuBr ------►

R-Cu +

MgBr2

RCu

R'Br

R-R

CuBr

------►

R = Alkyl, aryl, vinyl ,R' =\Ukyl (bậc 1) Phản ứng của tác nhân Grignard 91 với iodopropan trong sự có mặt của xúc tác Cui mang lại sàn phẩm 92 với sự giữ nguyên cấu hình lập thể ban đầu. Kochi sau đó đã phát hiện ra xúc tác Li2CuCl4 (được chuẩn bị từ phản ứng của LiCl với CuCl2 trong THF) cũng có thể xúc tác tốt cho phản ứng alkyl hóa giữa tác nhân Grignard 93 với bromobutan mang lại tt-decan 94 với hiệu suat 7j /o. H _M e H ^M e Me

MgBr

Cul. THF, -30°c

2 ^ 5 MgBr 93

Lì2CuCI4

970/

►

O ■

73% '°

Phản ứng cặp của các tác nhân Grignard với các alkyl halogenua bậc 2 kém hoạt tính chi có thể xảy ra trong sự có mặt cùa xúc tác muối kim loại chuyên tiêp. Kharasch đã chi ra tính ưu việt trong việc sử dụng xúc tác kim loại chuyển tiếp trong phản ứng 65

cặp ngang giữa tác nhân Grignard 95 và alkyl halogenua bậc 2 kém hoạt tính 96. 103 Hiển nhiên ta có thể nhận thấy răng xúc tác C 0 CI2 là xúc tác hiệu quả nhất cho phản ứng này. Phản ứng alkyl hỏa không thể xảy ra khi không có mặt của chất xúc tác vì hai nhóm phenyl (Ph) 96 có kích thước cồng kềnh đã gây án ngữ không gian làm cho tác nhân Grignard 95 không thể tiếp cận tới trung tâm eỉectrophil. Khi không sử dụng chất xúc tác sản phẩm duy nhất của phản ứng là sản phẩm cặp đối xứng 98 (sản phâm của phản ứng Wurtz). Phản ứng giữa 95 và 96 trong sự có mặt của chất xúc tác C 0 CI2 được gọi là phản ứng Kharasch. PhMgBr

V er

M (x/t)

Ph' 95

Ph y ~ Ph

Phi

Ph Ph

/ a

M (chất xúc tác)

97 (%)

Không sử dụng xúc tác

C 0 CI2

FeCh

Cu2CI2

MnCl2

< 98 (%) ]

. W iỉiia iỉ ungnara VƠI cac aikyj halogenua bậc 2 cũng cỏ thê xảy ra khỉ sử dụng các chất xúc tác phức kim loại chuyển tiếp thích hợp. Đã cỏ khá nhiêu công bố trong việc tối ưu hóa các ligand và các điều kiện phản ứng thích hợp để thực hiện phản ứng cặp với các alkyl halogenua bậc 2 trong sự tham gia cua xúc tác phức [Ni] hoặc [Pd] (Phản ứng này được biết dưới tên gọi phản ứng Kumada sẽ được nêu rõ trong tập 2 của bộ sách).104 Ngoài ra, một sổ giải pháp khác cho vấn đê này được giới thiệu năm 2004. Nhóm Nakamura đã phât hiện ảnh hưởng rất quan trọng của các phụ gia bazơ Lewis trong phản ứng của tác nhân Grignard 99 với xịcloheptyl bromua 100 trong sự có mặt của xúc tác FeCl3. Phụ gia TMEDA tỏ ra hiệu quả hơn khi có thể mang lại sản phẩm cặp mong đợi 101 với hiệu suất 71%.

PhMgBr 99

FeCI3 (S mol%) + A THF, -78-0°C, 30 ph

|04Saỵles, D. c.; Kharasch, M. s. J. Org. Chem. 1961, 2 6 ,4210. Frisch, A. c.; Belief, M. Angew. Chem., ini. Ed. 2005,4 4 674.

102

A (chất phụ gia)

101 (%)

102 (%)

103 (%)

NMP

EtvN

DABCO

TM EDA

tiếp công điển

Xuất phát từ những nghiên cửu khởi đầu của Nakamura* một loạt cá'

theo sử dụng xúc tác Fe với các lỉgand khác nhau được côn hình của phải kể đến nghiên cứu của nhóm Cahiez trong việc sử dụng chỉ 1,5 mol% chất xúc tác phức [(FeCl3>2(TMEDA)3] ừong phản ứng cặp của 99 với các alkyl bromua bậc 2

105

D. . . _

PhMgBr

[(FeCI3)2(TMEOA)3]

(1,5 mol%)

--------— — —

y -------- 1

20®c, THF, 90ph

+ 99

104

78%

105

đa sử dụng hệ xúc tác phức ferrât [Fe(C2H4)4][Li(TMEDA)]2 trong phản ứng cặp giữa các tác nhân Grignard 99 với đa dạng các đẫn xuất halogenua 106 (alkyl, allyl, propargyl, thậm ọhí trong Bự có mặt của các nhóm chức rất hoạt động với các tác nhân Grignard như este, xeton, nitril, Gần

đây

Fürstner

và

Martin

isocyanit).

m u»

tFe(C2H4)4l[Ü(TMEDA)]2 (5 mol%) '

Ph-R

-20°c, THF

107

106

" NC^

Ọ

’ OCN

Eto Ph

Ọ Ph

Me (94%, X - Br)

(83%, X = I) .

(90%. X = I)

(87%,X=Br)

(91%. X = I)

105 Cahiez, G.; Habiak, V.; Duplais, c .; Moyeux, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 4 6 ,4364. 106 Martin, R.; Filrstner, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 3955.

3.2.2 Phản ứng của tác nhân Grignard với các hợp chất andehit và xeton Phản ứng quan trọng và được thường được sử dụng nhiều nhất của tác nhân Grignard là phàn ứng với các hợp chất carbonyl. Phản ứng cộng của tác nhân Grignard với các andehit và xeton 108 (mang lại các ancol 109) còn được gọi là phản ứng Grignard 1 Phản ứng của tác nhân Grignard với formandehit mang lại các ancol bậc 1, phản ứng với các andehit khác mang lại các ancoỉ bậc 2 và phản ứng với các xeton mang lại ancol bậc 3. Phản ứng cỏ thể được áp dụng với đa dạng các tác nhân Grignard như alkyl, aryl, vỉnyl. Phản ứng thủy phân thường được thực hiện trong môi trường axit loãng. Tuy nhiên, việc xử lý với axỉt không nên thực hiện với các ancol bậc 3 có ít nhất 1 nhóm alkyl vỉ các ancol này dễ dàng bị dehydrat trong môi trường axit. Trong những trưởng hợp như vậy nguời ta thường sử dụng dung dịch amonium clorua thay the* Tương tự như các tác nhân cơ lithi, phản ứng cộng của tác nhân Grignard vào các andimin 110 (là sản phẩm ngung tụ của anđehit và amin) có thể mang lại sản tlllữm 111 lả />Ẩr» amín kÂrt o I

113

^*ư( ' — *----- —6 uuụv. uc xuất lần đầu tiên bởi Ashby.35 Phản ứng của xiclopentanon với isopropylmagie bromua 114 tại trung tâm electrophỉỊ (C =0) đâu tiên qua trung gian 115. Trong trạng thái chuyển tiếp này có sự^tham gia của 2 tác nhân Grignard 114. Sau đó phản ứng tạo liên kết C-C tiếp tục diễn ra qua trung g ia n 115, 116 và trung gian vòng 117. Cuối cùng phản ứng tách loại một tác nhân Grígnard tạo thành alkoxit 118. Khi thêm dung dịch axit loãng vào hỗn họrp sau khi phản ứng kết thúc, phản ứng thủy phân alkoxit 118 xảy ra mang lại sản phẩm ancol 119.

\-M g -X Mg-X

-■■Mg-/

Q ,b -M

g -/ X x

114

115

H,0*

+ X-M

119

Mg-X

g -/

118

Một phản ứng phụ không mong muốn có thể

ác tác nhân Grignard và các ủa phản ứng là các anken thế và

xeton có kích thước cồng kềnh, khi đó sản II ancol bậc 2. R

H FW R’

ĩ# .

OMgX

Phân ứng Grignard thực sự là phản ứng rất hữu ích trong tổng hợp hữu cơ trong việc tạo liên kết C-C. Phản ứng này đã được sử dựng rộng rãi trong công nghiệp dược phẩm vỉ đây là phương pháp ít tốn kém và rất thích hợp với xu hướng hóa học xanh của thể giới, Một số hợp chất Ihuổc quan trọng được tổng hợp sử đụng phản ứng Grignard như Tamoxifen® và Droloxifene®.107 o MgBr

------ taEt

Ars 0H

l A

T Et

- h 20

Ar = Ph (Tamoxifen) Ar = 3-hydroxyphenyl (Droloxifene)

107 Busch, F. R.; DeAmonis, D. M. GrignardReagents: New Developments, Wiley, New York, 2000, pp. 175.

Phản ứng cộng của tác nhân Grignard vào các muổi iminium cũng là một phản ửng hiệu quả trong tổng hợp các hợp chất thiên nhiên ankaloit có hoạt tính sinh học. Tổng hợp toàn phần ankaloit (±)-lepađÌformine đã được thực hiện trong phòng thí nhiệm của Weinreb.108 Tác nhân Grignard là một công cụ hữu hiệu để đua mạch H-hexyl vào muối iminium 121 mang lại 122 với tỷ lệ hai đồng phân lập thể là 3:1. Bưóc loại bỏ nhóm bảo vệ benzyl là bước cuối cùng của tổng hợp toàn phần (±)-lepadiformine.

Phàn ửng cộng chọn lọc lộp thể của tác nhân Grignard (Nucleophil) với một chỉraỉ andehit (hoặc xeton) Trong những trường hợp đơn giản nhất, phản ứng cộng của một nuclcophil (Nu) với một hợp chât chiral andchit 123 (hoặc chiral xeton) có thể mang lại hai đồng phân diastereome 124 và 125. Trong đó

s là nhóm Ihế cỏ kích thước nhỏ nhất, M là nhóm

the có kích thước trung bình và L là nhóm thế có kích thước lớn nhất. Cho dến nay, đã có nhiêu đóng góp của một sô nhóm nghicn cứu trong việc đánh giá các thông số ảnh hưởng đên sự chọn lọc lập thể của phản ứng này. Một sổ mô hình giải thích sự chọn lọc lập thể của phản ứng này như quy tắc Cram (1952),109 quy tắc Cornforlh (1959),110 quy tắc Felkin-Anh (1968)111,1,2 được viết trong rất nhiều sách hữu cơ cơ bản và là nguyên lý nền tảng cho những nghiên cứu sau này.

!US Sun, P.; Sun, c .; Weinreb,

s. M .,/. Org.

Chem. 2002, 67, 4337.

(a) Cram, D. J.; Wilson, D. R, J Am. Chem. Soc. 1963, 85, 1245. (b) Cram, D. J.; Elhafez, F. A. A. J. Am. Chem, Soc. 1952, 74, 5828. (c) Cram, D. J.; Greene, F. D. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 6004. I Com forth, J. w .; Comforth, M. R. H.; Mathew, K. K. J. Chem. Soc. 1959, 112. Cherest, M.; Felkin, H ; Prudent, N. Tetrahedron Len. 1968, 18, 2199. (a) Anh, N, T. Top. Cvrr. Chem. 1980, 88, 145. (b) Anh,N. T.; Eisenstein, o . Nouv. J. Chim. 1977 /, 61. (c) Anh, N. T.; Eisenstein, 0 . Tetrahedron Lett. 1976, 3, 155. (đ) N. T. Anh (Nguyễn Trọng Anh) là tên cúa nhà khoa học gốc Việt, đa từng công (ác tại trường ĐH Polytechnique, Paris. Mô hình Felkin-Anh còn được biết dưới tên gọi khác là Felkin-Nguyen.

sỉ R

t j v r s M

123

Cram/ Felkin-Anh 124

Small M = Medium L = Large

h ? c s M

anf/'-Felkin-Anh/ Cram chelate 125

Quy tắc Cram được phát triển đề giải thích sự tạo thành chọn lọc lập thể của sản phẩm 124 trong phản ứng cộng của các tác rihân cơ kim (tác nhân cơ Grignard, cơ lilhi,...) vào các a-chiral carbonyl (andehit và xeton). Sản phẩm của phân ứng cộng nucleophil vào nhóm carbonyl được dự đoán và giải thích dựa vào yếu tố không gian vả trung gian 127 (mô hình Cram) là sự tối ưu nhất xét về yếu tố không gian và cỏ lợi về mặt năng lượng cho sự tấn công của nhỏm nucleophil (Nu). Tác nhân nucleophil sẽ tấn công từ mặt ít bị án ngữ không gian nhất của nhóm carbonyl 127 tạo thành sàn phẩm chính 128 (hình 4). Sản phẩm 128 được gọi là sản phẩm Cram hay sản phẩm Felkin-Anh.76

JS L *

L_ f f

s Nu

126

III

128

ỉĩình 4: Mô hình Cram trong phản ứng cộng của tác nhân c

ằ

1 2 7

CƯ kim vào các

chiral anđchit (hoặc chiral xeton)

Quy tắc Cram đã cho phép dự đoán được sự chọn lọc lập ihể của phản ứng cộng của các tác nhân cơ kim vào nhộm carbonyl, tuy nhiên quy tắc này không thề giải thích sự chọn lọc lập thể cùa một sổ trường hợp đậc biệt, ví dụ như phản ứng cộng của các tác nhân cơ kim vào các a-cloroxcton.113 Do vậy Cornforth đã đề nghị mô hình trung gian 129 (mô hĩnh CornỊòrih) trong đó nhóm thế âm điện A sẽ chiêm giữ vị trí cùa lóm Ihể lớn L trong mô hình Cram và nhóm thế này được đặt song song với RO.77 Sự sắp xếp như vậy dược tin là ờ vị trí Ihuận lợi về mặt năng lượng. Tảc nhân nucleophil sẽ tấn công vào vị trí cỏ nhóm thế có kích thuớc nhỏ

s mang lại sản phẩm

130 (sản phổm ữw//-Felkin-Anh) cỏ cấu hình ngược với sản phẩm của mô hình Cram và Felkin-Anh.

113

Carreira, E. M.; Kvaemo, L. Classics in Stereos elective Synthes is, Wiley-VCH, 2008, pp.21.

•

OH ,

Nu^-r5^

RÁ

129

L A

130

Hình 5: M ô hiah Cornforth trong pbản ứng cộng của tác nhân cơ kim vảo các chiral andehit (hoặc chiral xeton)

Sau đó, Feỉkin,78 Anh79 đã đưa ra một mô hỉnh mới kết hợp'được cả hai mô cỏ thể giải thích rõ hem sự chọn lọc lập thể trong phản ứng cộng của tác nhân cơ kim vào các chiral andehit (hoặc chiral xeton), mô hình này được gọi là mô hình FelkinAnh.82 OH

L 132

L 134

Hình 6: Mô hình Fclkìn-Anh trong

in ứng cộng của tác nhãn cơ kim vào các chiral andchỉt loặc chiral xcỉon)

Trong mô hỉnh Felkin-Anh, nhóm thế L được sắp xếp vuông góc với nhóm carbonyl trong không gian cho phép sự tấn công của tác nhân nucleophil theo huớng anti với nhóm L đê tránh lực đây không gỉan. Hơn nữa, yếu tố điện tử của nhóm L đóng vai trò chính trong sự ôn định trạng thái để tiếp nhận sự tấn công của nhóm nucleophil. Trong trưừng hợp này, orbital tr*C-L nằm thấp thảng hàng và song song với 7t- và ít*- orbital của nhóm carbonyl cho phép sự giải tỏa mật độ electron của hiệu ứng liên hợp từ trung tâm phản ứng tới nhóm L. Hơn thế nữa xu hướng phản ứng dược tối ưu hơn so với cấu dạng theo mô hình Cram.

^ V»* >

ỹ /^ 8 J

/ v w

R- ' 0H Nu

«c-o

Hình 7: Định htrởng orbilal trong trạng thái truog gian cùa mô hình Fclkin-Anh Nhóm thể L được đề nghị nằm vuông góc với nhóm carbonyl trong không gian do vậy có thể tồn tại 2 đồng phân quay (rotame) 131 và 133. Sản phẩm 132 (san phẩm Feỉkin) (đi từ trung gian 131) là sản phẩm chính phù hợp vói dự đoán của quy tắc 72

Cram hay Felkin-Anh. Khi tính toán lý thuyết, Biirgỉ/Dunitzl 14 và Anh/Eiscnstein đã chỉ ra góc tấn công của nhóm nucleophil vào nhóm carbonyl không phải là 90° mà ỉà khoảng 107°. Và sau một loạt nghiên cứu xác nhận rằng 131 là trung gian chính đô xác định sự chọn lọc lập thể của phản ứng. Trong trường hợp này, tác nhân nucleophil tấn công từ phía nhóm thể nhỏ nhất

s vì thuận lợi hơn ve mặt không gian.

Nếu tác nhân nucleophil tấn công theo mô hỉnh 133 (không thuận lợi về mặt không gian) sẽ mang lại sản phẩm ímfí-Felkin 134. o

Nu (nucleophi1)r

sì M

° H

ö 3 M Cram/ Felkin-Anh 124

123

L^ < NRU

ö ---------Ï-s M aníí-Felkin-Anh/ artff-Fel kin-Anh/ Cram chelate 125

Từ bảng số liệu bên dưới“ 6 ta có Ihể nhận xét ràng: i) Khi tăng kích thước của tác nhân nucleophil, độ chọn lọc lập íhể (dư lượng dồng phân diastereome) cùa sản phẩm cũng sẽ tăng, ii) Độ chọn lọc lập thể trong phản ứng cộng của tác nhân Grignard vào các chiral xe ton cao hơn so vởi độ chọn lọc lập thể trong phản ứng cộng của tác nhân Grignard vào các chiral andehit. R

de (% ) = % 124-%125

McMgl

ElMgBr

PhMgBr

MeMgl

EtMgl

PhMgl

Me Me

trong trường hợp không có sự tạo liên kết phối trí của ion kim ỉoại <Mg, Li,...) của nucleophil với bất kl nhóm thế nào ở vị trí a- trong nhóm carbonyl.84 Khi nhóm thế ở vị trí a- trong nhóm carbonyl chứa một nguyên lử (O hoặc N) có thể tạo liên kết phổi trí với ion kim loại (M) của nucleophil, thỉ độ chọn lọc lập thể của sản phẩm có thể dự đoán dựa vào mô hình kiểm soát phổi trí của Cram (hình 8, mô hình 135).60 ,M (a) Bürgi H B ; Dunitz, J. D.; Shcltcr, E. J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 5065. (b) BUrgi, 14. B.; Dunitz, J. D.- Lehn J.M.; WipfF, o . ĩetrahedron 1974, 50, 1561. (c) Bürgi, H. B.; Dunitz, J. D. Acc. Chem. Res. 1983,16, 153. _ _ 113 (a) Eisenstein o .; Hoffmann, R. J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 6148. (b) Anh, N. T.; Eisenstein, 0 ,; Lefour J.-M.; Da ũ, M.-E. l.W . J. Am. Chem. Soc. 1973, 9 5 ,6146. 116 Procter, G. Asymmetrie Synthesis, Acadcmic Press, 1994, chapter 3, pp. 15-17.

IVI

/ \

Ẩ J t,R

0H rto

r 0,ho'. - Nu

N t/y S L 135

L 137

136 Hình 8: M ồ hình kiểm soát phổi trí của Cratn 1

•• ÖR

MeLi(Et20)

McMgBr(Et20)

MeMgBr(THF)

OMe

MeLi(EtiO)

OMe

MeMgBr(Et20)

OMe ^

MeMgBr(THF)

QHụMgBKTHR)

100

“

OM EM

ị

Nu (dung môi)

v ífe(%) *

, - ~ f ■ « ........ ..........— -----phôi Irí của Cram 136 trong tổng hợp toàn phân hợp chât Ihiên nhiên có hoại lính kháng sình lasalocid A .117 Phản ứng cộng chọn lọc lập thể của tác nhân Grignard vào xcton 138 qua hợp chất trung gian 139 mang lại sản phâm ancol 140 - đây là mội trung gian quan trong trong tổng hơp lasaỉocỉd A 118 & H 1— V „Et „OBz * %

"Ọí ' 'Mg2* 139

OBz lasalocid A

II« N ^ ạ ta , T-i Kishi, Y. Tetrahedron Lett. 1978, 19 2745. Kishi, Y. el at. J. Am. Chem, Soc. 1978, Ị 00 2933.

Phản ứng cộng bất đổi sử dụng xúc tác của tác nhăn Grignard vào một xe ton không đối xứng Đây là phản ứng tạo một trung tâm bất đối trong sự có mặt của một yếu tổ chiral (chất xúc tác chiral). Có lẽ vì phàn ứng này xảy ra rất nhanh nên chỉ có một số ít phàn ứng có thể mang lại sự chọn lọc lập thể cao cùa sản phẩm. K.êt quả khả quan nhất đến nay là nghiên cứu của Seebach và Weber công bô nãm 1994 sủ dụng xúc tác muối magie của chiral ligand TADDOL trong phản ứng cộng bât đôi vào axetophenon.119 Đặc biệt, phàn ứng này phải được thực hiện dưới điều kiện dị thể và ở nhiệt độ rẩt thấp -10CTC. Cơ chế của phản ứng với sự tham gia của chất xúc tác này đến nay chưa được biết rồ, nhưng chắc chắn chiral ligand TADDOL phải tạo ra một môi trường chiraỉ

có thể kiổm soát sự chọn lọc mặt khi tác nhân Grignard tấn công ______ ___

vào axetophenon.

Ọ

RMgX

X Me

Mg(TADDOL)

M e ^ 0H

-100°c

TADDOL =

X '’ỳ ổ,OH Ph

IIicu suất (%) --S -

e e (% )

Et /í-C,H7 «-C 4II 9

«- c sh ,7 3.2.3 Phàn ứng của 0 R1-MgBr +

>98

> 98

>98

ìn Grignard với cúc dãn xuẩt axit (este, amit, nìtrìl) OMgBr

0 -MgBrX

143

R1-MgBf

OMgBr R1—Ị—R2 R1 144

H30 +

OH R1—|—R2

R1 145

X = OR, OCOR2, NR2, Cl R1 = alkyl, aryl Rz = alkyl, aryl, H

Đầu tiên khi tác nhân Grignard phản ứng với 141 tạo ra alkoxit trung gian 142, sau đó nhóm X bị tách loại tạo sản phẩm xcton 143. Xeton này có hoạt tính electrophil thậm chí mạnh hơn dẫn xuất axit 141 ban đầu nên tiếp tục phản ứng với tác nhân Grignard thứ 2 mang lại alkoxit 144. Ancól 145 nhận được khi xử lý Ị 44 với dung

Weber B.; Seebach, D. Tetrahedron 1994, 50, 6117.

địch axit. Sự cạnh ưanh phản ứng giữa sàn phẩm trung gian xeton 143 với dẫn xuất axit ban đầu 141 tạo ra hỗn hợp sản phẩm. Dẩn xuất axit có hoạt tính electrophil cao nhât là axyl clorua do có nhỏm clo dễ dàng bị tách ra. Phản ứng Grignard với dẫn xuất axyl clorua hữu cơ cho ancol bậc 3 với hiệu suất cao khi sử dụng dư tác nhân Grignard. Khi cho hợp chất 1,4-dimagie phàn ứng với cảc este và lacton vòng120 sẽ mang lại sản phẩm là các xiclopentanol.121 Các hợp chất 1,5-dìmagie phản ứng với cảc este cũng sẽ mang lại sản phẩm là các xiclohexanol nhung với hiệu suất thấp hơn.122 I^ M g B r k^M gBr

0 +

MgBr MgBr

H20

H,0

MgBr MgBr

.................................................. Khi thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thấp hoặc khi có mặt xúc lác kim loại, việc thu

được chọn lọc ưu tiên hình Ihành sản phẩm xeton 143 là hoàn toàn có thể. Khi Ihực hiện phản ứng

ở nhiệt độ -78°c và

tránh dùng dư tác nhân Grignard

có thể

tạo ra

lượng xeton 143 nhiêu nhât và giảm thiểu phản ứng xeton vởi Grignard ở bước tiếp theo. Một phương pháp hữụ ích khác để chuyển axyl clorua về xeton là sử dụng xúc tác kim loại như clorua sắt (III) 6 điều kiện nhiệt độ thấp. Trong phản ứng cùa octanoyl clorua 146 vói butylmagie bromua ở

-60°c thu dược hỗn hợp sản phẩm

xeton 147

ancol bậc 3 148 và axit 139 (sản phẩm Ihủy phân cùa 146). Có thề thấy rằng cùng ở nhiệt độ

-60°c, khị cỏ mặt xúc lác clorua sắt, sản phẩm

xeton 147 có hiệu suất cao

hơn hăn.35 Hiệu suất của phản ứng cỏ thể sẽ cao hơn nếu sử dụng lượng dư của axyl )rua 146 và khi thực hiện phản ứng nên Ihêm lừ từ hỗn hợp tác nhân Grignard vào đung dịch loãng chứa axy] clorua.

Ị“ Langer, p.; Freibcrg, w. Chem. Rev. 2004, ỈQ4 4125. ' Cannone, p.; Bematchcz, M. J. Org. Chem. 1986, 51, 2147 122 ! Canntme, p.; Bematchez, M. J. Org. Chem. 1987, 5 2 , 4025!

1. n-C4H9MgBr

*ùctác »

9 /j-C6H13^

Xuc tác

2. H30 +

rt-CeH13- ^ 'n -C 4H9+ n-CeHtà^VTj-C^a + n-C6H13^ T ) H

146

147

148

149

Không c ó xúc tác,

-60°c

13%

60°/c

Xúc tá c 2% FeCI3,

-60°c

76%

15%

Khi cho tác nhân Grignard phản ứng với các nitril và tiếp theo là bước thủy phân cũng sẽ nhận được các xeton.1 Rất nhiều xeton được tổng hợp bằng phương pháp này, mặc dù khi R = alkyl thì hiệu suẩt của các sản phẩm xeton thường không cao.123 NMgX RMgX

R --C E N

rAr

---------- * -

r .

Các anđehit cũng cỏ thể được tổng hợp khi cho tác nhân Grignard phản ứng với các íòrmamit như N-formylpiperidine hay dimethylformamit (DMF).

124

76%

Phản ứng cộng của tác nhân Grignard với các isocyanat, sau khi thủy phân mang lại các amit thế.1 RMgX

R '-N = c = 0

--------- * -

R’-N = C -O M g X R

------- ► h

R,^ N ^ f

3°+

..........................................................

Tác nhân Grignard có thê tham gia phản ứng với khí carbon dioxit (CO2) mang lại các axitcarboxylic.1 " - 125 126

A XX.9* co>—*

COOH

j j C87%

COo H30 +

"COOH 83%

123 Stowell, J. C. Chem. Rev. 1984, 8 4 ,409, 124 Olah, G. A.; Arvanaghi, M, Org. Synih. 1985, 64, 114, 125 Bowen, D. M. Org. Synth. 1955, III, 553. 126 Giltman, H.; Kirty, R. H. Org. Synth. 1932, /, 353.

3.2.4. Phản ứng của tác nhân Grignard với các epoxy Tương tự như các hợp chất cơ lithi, các tác nhân Grignard cỏ thể tham gia phản ứng alkyl hóa mở vòng epoxy mang lại các ancol thế. Các epoxy có 2 trung tâm electrophil, và các tác nhân Grignard thường ưu tiên tấn công vào trung tâm electrophil nào ít bị án ngũ không gian hơn.35 Khi tác nhân methyl magie clorua phản ứng với epoxy 150 hiển nhiên sẽ mang lại ancol 151. Nhưng khi cho phàn ứng với epoxy 152 (có chứa 2 trung tâm

có độ án ngữ không gian tương đồng nhau) sẽ

mang lại sản phẩm là 2 ancol đồng phân 153 và 154.35 o

Z=V^ M e

- .. - ĩ g .....

/A ABĨ

MeMgBr--------- U

1 + k

OH Me

j o OH

154

3.2.5. Phản ứng cộng Hên hợp của tác nhẵn Grignard (phản ứng Michael) Tác nhân Grignard cỏ thể tham gia phản ứng cộng 1,2- và cộng 1,4- với các hợp chất carbonyl không bão hòa ở vị trí a,ß. Phản ửng cộng 1,4 phụ thuộc rất nhiều vào bản chất của nhóm thể gắn với các hợp chất carbonyl không bão hòa ở vị trí a,ß, Phản ứng cộng 1,2 xảy ra khi tác nhân Grignard phản ứng với các anđehit (hoặc xeton) không bão hòa ở vị trí a,ß không cỏ các nhóm thế có kích thước cồng kềnh. Đối với các xeton, este và amit có nhóm thế cồng kềnh gán với nhóm carbon carbonyl, phản ứng cộng 1,4 dễ dàng xảy ra.35 Phản ứng của tác nhân Grignard 154 với xeton (không bão hòa ở vị ứí a,ß) 155, sau khi thủy phân dễ dàng mang lại sản phẩm cộng liên hợp (sản phẩm cộng 1,4) 156 với hiệu suất 67%.35 o Ph o PhM«CI I54 * \

ị

p tA 155

156 Q7%

............... ...

Khi thêm các muôi đông (I) có thể giúp phản ứng cộng 1,4 xảy ra dễ dàng hơn rất nhieu, phản ứng cộng 1,4 vẫn có thể ưu tiên xảy ra kể cà đối với các hợp chất carbonyl {không bão hòa ở vị trí a,ß) không chứa các nhỏm thế có kích thước lớn. Khi đó các tác nhân trung gian cơ đồng được tạo thành (R2MgCu và RCu), và các tác nhân mới hình thành này tham gia vào phản ứng cộng 1,4 rất chọn lọc.1,35 Một v í dụ điên hình cho việc sử dụng kết hợp tác nhân Grignard và muối đồng (I) trong tổng hợp steroit 158.

Điem đặc biệt của phản ứng là hiệu ứng chắn của nhóm methyl ở

127 Bergmann, E. D.; Ginsburg, D.; Pappo, R. Organic Reactions, 1959, ¡0, 179.

Cio của vòng xiclohexenon vòng A, do vậy tác nhân nucleophil ưu tiên tấn công chọn lọc vào xiđopentenon (vòng D) mang lại sản phẩm 158 với hiệu suất 86%. o 0 Me / “ Me Me MeMgl, CuCI

..Me

86% 157

158

. ¿

Phàn ứng cộng ỉiên hợp (Michael) bất đối của tác nhân Grignard Một trong những phương pháp hiệu quả có thể sử dụng trong phản ứng Michael bất đối là sử dụng các chiral phụ trợ, Vai trò của nhóm phụ trợ chiral sultam 159 là giúp che chẳn mặt bên trên của nối đôi.62 Do vậy tác nhân Grignard 160 sẽ dễ dàng tấn công vào mặt bên duới cùa nối đôi, sau khi xử lý với axit mang lại sản phẩm 162 với . . . . .. ... - « dư lượng diastereome lên đến 99% de. '

(de = 95-99%) 162

Mukaiyama đã phát triển thành công một tác nhân phụ trợ oxazepin cho phản úng cộng liên hợp (cộníỊ 1,4) của tác nhân Grignard mang lại một phương pháp tổng hợp rất hiệu quả các hợp chất quang hoạt propionat được thế ở vị trí ß.128 Các đồng phân hình học kiểu 163 và 166 có thể dễ dàng chuẩn bị từ ephedrin và malonat, theo sau bởi phản ứng ngưng tụ với một dải rộng các andehit.129 Phản ứng cộng liên hợp của các tác nhân Grignard sẽ ưu tiên tấn công vào mặt diastereome của oxazepin ít bị án ngữ không gian nhất (mặt đối diện với các nhóm Ph và Me). Bởi vậy các hợp chất trung gian 164 và 167 nhận được với độ chọn lọc diastereome rất cao. Sau khi thủy II ihân trong môi truờng axit để loại các chiraỉ phụ ừ ợ (oxazepin) và decarboxylic

ỉ

mang lại các sản phẩm axit 165 và 168 với hiệu suất và độ chọn lọc đối quang tuyệt vời.

128 Mukaiyama, T.; Takeda, T.; Osaki, M. Chem. Lett. 1977, I ỉ 65. 128 Mukaiyama, T.; Takeda, T.; Fujimotö, K. Bull. Chem. Soc. Jp. 1978, 3368.

EtMgBr

p hA ^ C O O H

H30 + 163

165 94%, 99% ee

164

\ ỵ

I' H30 +

168 > , 94%, 99% ee

Mukaiyama và cộng sự cũng phát hiện ra rằng có thổ sử dụng trực tiếp ephedrin như một tác nhân phụ trợ chiral. Phản ứng cộng liên hợp của tác nhân Grignard với 169 mang lại sàn phẩm 171 với dư lượng diastereome cao.130 Phản ứng được dề nghị qua trung gian 170, trong đó có sự tạo liên kết phối trí của oxy của nhóm hydroxy (OH) và oxy cùa nhóm carbonyl (C=0) với ion magie. Tác nhân Grignard sẽ dễ dàng tiếp cận phức phổi trí 170 theo hướng ít bị án ngữ không gian nhất trong cà hai trường hợp cùa các cơ chất 169 và 172. MgLn .HCL

R2MgCI

,vPh

f \

H ••Ph

R2MgCI

p2 H ç ? ° Y Ph

’Me 169

170

R2MgCI

Me Me

I 171

sd X

R1^ ^ N ^ E t 172

173

Cơ chất

de (%)

rt-Bu

169

Et -

172

fl-Bu

C v ' 69

I30

Mukaiyama, T.; Iwasawa, N. Chem. Leu. 1981,913.

Các chiral oxazolidinon 174 cũng có thổ dỏng vai trò tác nhân phụ trợ chiral trong phàn ứng cộng liên hợp bất đổi. Ilruby dã thông báo phản ứng cộng liên hợp cùa tác nhân Grignard 175 trong sự có mặt của xúc tác dồng mang lại sàn phẩm chọn lọc mặt 176 với hiệu suất 91% và dư lượng diastcrcomc (de) là 96%.131

91% , 96% de

và

S có

........................................

mặt của 0,5 mol% chất xúc tác phức dồng 181 mang lại sàn phẩm 182 với hiệu suất 99% và dư lượng dối quang là 93% ee.132,133 Tương tự như vậy 179 có thế nhận được với hiệu suất 99% và dộ chọn lọc đổi quang là 96% ee. Dặc biệt, khi sử dụng kết hợp Cul (1 moI%) và ligand (S)-TOLBINAP như chất xúc tác trong phản ứng cộng licn hợp bất dối cùa EtMgBr với (E)-183 và (Z)~ 183 mang lại các sản phẩm 1S4 và đôi quang cùa nó 185 với dư lượng dối quang tương ứng là 93% và 94% ee.' ' Me

COOMe 179

(99%, 96% ee)

(£)-183 COOMe

184

(88%. 93% ee)

EtMgBr

COOMe (Z)-183

Cul (1 mol%)

(S)-TOL-BINAP

(S)-TOL-R'MAP (1,5 mol%) f-BuOMe. -40°c

(1.5 mol%) f-BuOMe, -40°c

185

(86%, 94% ee)

1.1 Nicolas, E.; Russell. K. C.; Ilruby, V .J../ Org. Chew 1993, JÄ, 766. 132 Lope? IV Harutiunyan, s. R.. Meetsma. A.; Minnaard. A. J.; Fcringa, ». L. Angew. Chem. Int. Ed 2005, 44, 2752. 111 Thalcr, r.; Knochcl, P. Angew. Chan. Int. Ed. 2009, 48, 645. 1.1 Wang S.-Y; Ji, S.-J; Loh, T.-P. J. Am. ehem. Soc 2007, /29. 276. 81

Phương pháp này được Loh và cộng sự sử dụng trong phản ứng cộng trực liếp của MeMgBr vào 186 mang lại 187 với hiệu suất 68% và độ chọn lọc đối quang 96%ee. Hợp chất este không bão hòa 188 có Ihể nhận được sau hai bước tổng hợp từ 187. Sau khi tiếp tục thực hiện trinh tự tổng hợp như vậy có thể nhận được hợp chất thicn nhiên siphonarienal.135 Me

k^^C O O M e 186

MeMgBr Cul + (S)-TOL-BINAP

------ --------- ► í-BuOMe, -20°c

COOMe 187 (68 %, 96%ee) Me

síphonarienal

Trong quá trình mở rộng phạm vi ứng dụng của phàn ứng cộng 1,4 của tác nhân Grignard đối với một dải rộng các xeton không bão hòa a,ß-, một hệ liganđ mới 190 là dẫn xuất được chuẩn bị từ 2-/-butylphenoỊ và TADDOL.

Kiểu ligand này có thổ

thíqh hợp cho phản ứng cộng liên hợp ẹủa một dải rộng các tác nhân Grignard với 2xiclohexenon.136 Đê cỏ thê nhận được sản phẩm 189 có độ chọn lọc đối quang cao việc sử dụng một dung môi không phân cực methyltelrahydrofiiran là cần thiết cho phản ứng nảy.137

phối

PhMgBr CuBr.SMe2 (5 mol%) Ligand 6 mol% 2-Me-THF, -78 c

189 (50%, 92% ee)

IM Lum, T. K.; Wang, S.-Y; Loh, T.-P. ữrg. Leu. 2008, 10, 761. 1,6 Robert, T.; Veldcr, J.; Schmalz, H.-G. Angew. Chem. Int. Ed. 2 0 0 8 , 47,7718 137 A ■_ r» r\ 2007, ;I/f, IỊ 56. ^^ '1 Aycock, n D. 1?F. /Ì._............ Org, Process Res. Dev.

trí

yếu

như

( ÏR 'O M ,

C Á C P H Ả N Ứ N G T Ạ O L I Ê N K É T C -C s ử D Ụ N G H Ó A HỌC ENOLAT

ỉ Giói thiệu về hóa học cnolat Các hợp chất cacbonyl như andehit, xeton, axit carboxyli' imin ÇÔ thể tham gia các phản ứng tựơng tự như các electro sp2. Những hợp chất này có thể ưở thành các nucleophil nếu vị trí trí

_ .

c (a) tương ứng đổi vói các liên kết c=0 và C—N. Nguyên tử H linh động ở vị

c (ct) có tính axit, chúng có thể bị loại bỏ bởi các bazợ. Sau khi ỉoại bở nguyên tử

H linh động nàỵ sỗ tạo ra các bazơ liên hợp với cợ chất ban đầu, các bazaliên hợp này đươc gọi là enolat. Phụ thuộc vào bản chất của các enolat, có thể phân ra các loại cnolat sau: andchit enolat, xeton enolat, este enolat và amit enolat. Ngoài ra một số rár liên hrm đăc biêt của imin và hvdrazon ÍÍỌÌ là các aza-enolat. Chương này sẽ

x= H, alkyl

R= Alkyl, N(atkyt>2

Aza-enolat

ìỉình I: Sự hình thành các cnolal

2 Cấu trúc, điều ch C và tính ch ấ t cùa các cnola t

Ihco thuyết liên két hóa trị, cnolat có thổ dược mô tà bởi hai dạng cộng hường. Diện tích âm được định vị ở nguyên tử o (hoặc N) của một dạng cộng hưởng và ở nguyên từ c cùa dạng cộng hưởng còn lại. Chúng dược gợi là cộng hường enolat và cộng hướng carbanion tươr»è ứng. Dạng cộng hưởng cnolat với diện tích âm ỡ dị tố âm điện hơn o (hoặc N). Những dị tố dó bền hóa diện tích âm tốt hơn so với các nguyên tử c ít âm điện trong dạng cộng hirớng carbanion.138 c húng ta có thố thấy trong hình 1, các cấu trúc cnolat với các dị tố mang diện tích và chúng dược liên kết với một cation kim loại dể bù trừ diện tích. Cation kim loại này có nguồn gốc từ các tác nhân dã được sử dụng trong quá trình tạo cnolat. Các ba/.CT dược sử dụng ihường chứa các cation kim loại kiềm như N af, L i\ hoặc K'\ Hỏa học cnolat dựa vào bàn chất cúa các kim loại bù trừ diện tích bời vi các kim loại này !à mọt phan trong cau Irúc cùa các cnolat và chúng quyct dinh hoạt tính mạnh hay yếu cùa cnolat. Lithi enolat thường được sử dụng nhiều nhất trong tồng hợp hữu cơ. Ớ trạng thái rân, nguycn tử lithi liên kết với các dị tố vững chắc hơn so với nguycn tứ c carbanion. Trong dung dịch cùng vậy, liên kết giữa dị tố và ion lithi có thề dược xcm xct như liên kết ion hoặc liên kết cộng hóa trị phân cực. Iloạt tính cua các cnolat kim loại kicm (N a\ L i1, K"1) phụ thuộc nhiều vào trạng thái kêt tụ. I loạt tinh cùa cnolal cao nhât khi cation kim loại được solvat hóa mạnh và khi cnolat dược solvat hóa ycu.1 Những dung môi phân cực phi proton là những tác nhan solvat hoa các cation rât liiộu quả. Mỗi phân tứ dung môi có một nguycn tir oxi (O) dược phân cực âm, nguycn tử oxi (O) này có một cặp diện tứ có thê tạo phối trí với các cation kim loại. I hực chất các cnolat không phải là các monome. Dối với các lithi cnolat. thông ihường chúng kếl tụ dưới dạng các tetramc. Ví dụ như các lithi cnolat của mcthyl /-butyl xclon dirợc kết linh Irong dung môi lctrahydroiuran (THF) (xcm I linh 2a). Các tctramc có cấu trúc lập phương trong dó cation lithi và anion oxy cùa cnolai năm xcn kẽ ở các gốc. Mỗi nguycn lừ lithi dược bao quanh bới ba nguycn tứ oxỵ cùa ba cnolat và 1 nguyên tử oxy của phân từ THF. Ilình 2b chi ra cấu trúc cùa các dimc cnolat, nhưng về bản chất chúng không phải là các dimc thực thụ. Mồi nguyên tứ lithi gắn kết bời hai nguyên tử o cùa hai cnolat và dược liên kết phối trí bơi hai nguyên tir N cùa phối từ tetramcthyletylcn diamin (TMEDA). Cả hái dạng câu trúc tctramc và dimc này được xác dịnh bàng phương pháp nhiều xạ tia X dơn

Brückncr, R. Reưklionsmechani.smen • Organische Reaktionen. Stereochemie moderne Svnthesemethodvn, 3. Aull.. Elscvicr, 2004. Smith, B. M. OrgunicSynthesis, McGraw-Hill. 2001.

tinh thể. Tương tự nlur vậy, các estc và amit cnolat cũng có the tạo kcl tụ với các phối tử như TMlìDA và THI-.1-140 Các oligome cnolat gắn két với các phối từ cũng có thẻ gọi là sự kết tụ. Các phối tử (ligand) thường dược dùng dẻ kết tụ với các cnolat là TMEDA, DM1HJ, ỉ IMPA, (-) N(/-Pr )2 và TI IF. Các lithi cnolat cỏ ihc tồn tại dưới dạng dồng kết tụ hoặc kết tụ hỗn hợp. 1loạt tính cùa các cnolat có thể bị ánh hưởng bởi các phàn tử lạo ra sự kết tụ.

b) dime H ìn h 2: c ấ u trú c nh iễu xạ (ia X (lon tinh th ể củ a lilh i cnolnt k ct lụ vói TM K D A và

TIIF

2. / Diều ché và tính chất Ciia các enolat

Sự có mặt của nhóm hút điện tứ gán với nguyên lử C-II (a) làm tăng lính axil cùa nguyên lư 11 này. Mối quan hộ giữa nhỏm chức hút diện lử và dộ axit cùa nguyên từ C -II ((X) dược dánh giá bàng giá trị

11 So sánh giá trị />K;1cùa axcton (pKa = 20)

với axctandchit (y>Ka= 16) chúng ta có ihế két luận ràng nguycn từ II («) cùa nhóm andchit có dộ axil lớn Iktii cùa nhỏm xcton (báng 1). Khi so sánh dộ axil cùa axcton (y;Ka=20) với axclylaxcton (pK a=9), hiên nhicn chúng la thấy rằng axctylaxcton với

nhóm carbonyl thứ hai SC tăng độ axit cùa I ỉ (u). Từ các dừ kiện />Ka cùa bàng 1 chúng ta có thổ rút ra quy luật sau về dộ axil cùa nguyên tử C-II (u) gán với các nhỏm thỏ hút diện tứ: N 0 2 > Cí IO> COR > SOìR > COOR > CN Các dừ kiện p K a có thổ cung cấp cơ sở dồ dánh giá dộ bèn và hoạt tính cùa các carbanion.

Cũng căn cứ vào các dừ kiện pK„ chúng ta có the chọn các ba/ơ thích

hợp cho việc tạo thành các cnolat. Nói chung, các phán ứng dược thực hiện dưới các diều kiện khi enolat trong trạng thái cân bàng với axil lien hợp của nó hoặc dưới diều kiện mà chất phán ứng dược chuyến hóa hoàn toàn thành các ba/.a liên hợp, Dồ dám 140 Carcy Sunberg, R., Advanced Organic Chemistry, (2 vol.). Springer, 5lh Ed., 2007. 141 Hordwcll, F. G. Acc. Chum. Res. 1988. 21. 456.

bảo việc chuyển đổi hoàn toàri thành enolat, bazơ phải đi từ axit yếu hơn so vởi chất phàn ứng. Nói một cách khác, tác nhân phải ỉà bazơ mạnh hơn so với anion của chai phản ứng. Hầu. hét các phản ứng alkyl hóa đều sử dụng các enolat và các carbanion được chuyển đổi hoàn toàn. Những qui trình như vậy được kiểm soát tốt hơn về hiệu suất cũng như hóa học lập thể của sản phẩm so với các qui trinh chỉ có nồng độ cân băng nhỏ củạ enolat. Dung môi hoặc các chất phụ gia tạo phổi trí cỏ ảnh hường rất lớn đến cẩu trúc vả hoạt tính của các carbanion dược tạo thành. Bảng 1: Các giá trị.p K . của các chất hữu CO' có chứa nhóm bút điện tử

v Y

--------- ------------Các chất

pK a

Các chất

7»K«

CH]NOj

n o 2c h 2n o 2

3,6

CH,CHO

CH:(CHO)2

PhCOCH,

19,1

PIiCOCHịCOCH.!

9,6

CHJC0CH3

CN3(COCH3)2

ClljSOiCHi

CHiSOíCMOỉ

CHjCOOCHj

24,5

CH2(COOCH3)2

13,3

CH3{CN)2

11,2

CH,CN

■

Xét mội phàn ứng axit-bazơ ở ihời diểm cân bàng: I Kfi Ba-H &-C-H

K - , = ---------- — ------- —

W ^ C ' ] |BaH|

-■

J = -|OPKa(Ba-H)-pKa(RC.H>

Ka|Ba.H)

Tư phương trình trên ta có Ihê thây răng; cân bàng chuyển địch sang bên phải khi giá trị pKn (Ba-H) > p K a (RC-H) hay độ axit của RC-H mạnh hơn độ axit cua Ba-I ỉ. Chung ta có thc nhận thây axit RC-II có Ihể được chuyển hoàn toàn thành dạng cnolat RC nêu p K a (Ba-H) > p K a (RC-ỈI). Trong trường hợp phản ứng chuyển hóa tạọ enolat không hoàn toàn, một lượng dự của bazơ dược thêm vào vậ cân băng sẽ chuyên dịch sang bên phải theo nguyên lý chuyển dịch cận bằng Le Chatclier.. Từ các sá liệu trong bảng 2 chúng ta có ihề nhận thảy: - la t ca các andehitị xètòn, axit carboxylic đềú cô thể được chuyểíi hóa hoàn toàn thảnh các etiolat với táé nhân lithi amit. Nếu sử đụng các alkoxit cho các cơ chất nảy chỉ có một lượng nhỏ của enolat Irong phản ứng cân bàng. Nhưng các lượng nhỏ cua enolat này đủ lớn dể phản ứng với các electrctphil thích hợp.

- Việc loại proton H(a) cùa các nitroalkan không cần thiết phải dùng các lithi amit, chỉ cần sử dụng các alkoxit hoặc các bazơ kiềm như NaOI-I là đủ. Bảng 2 Tác nhân

p K a của axit licn họp

Li^IR ĩ

35-40

K+Ot-Bu'

Na OEt'

15.7

NaOH

15.5

NEt3

10.2

Í í

__________________ ___________ ___ r 5 ______ _

Vì enolat là các nucleophil và các xeton (hoặc andehit) là các electrophil, nên ncu chất dầu không chuyển hóa họàn toàn thảnh enolat thì luôn cỏ phản ứng phụ là phản ứng tự ngưng tụ xảy ra (dặc biệt là với Irường hợp cùa andehit). Khi ihêm một ■

' ”

* ■3 1... ........'- 1

trực tiếp với electrophil và có thể

/Í-Butyllithi (rt-BuLi) là một bazơ rất mạnh, mạnh hơn các lithi amidua, nhưng hầu như khồng được sử dụng dể chuyển hỏa xeton, andehit thành enoĩat vì n-butyllithi còn là tác nhân nuclcophil mạnh, sẽ tấn công trực liếp vào nhóm carbonyl để tạo thành anc 2.2 Kiểm soát cấu hình E -Z trong Sự hitilĩ thành etìoiaị Khi xử lý các xctọn 1 với các bazơ thích hợp sẽ mang lại các enolat đồng phân hình học 2 (E) và 2 (Z) . 142 Việc hiệụ bán chẩt của sự hỉnh Ihành chọn lọc ưu thế một đồng phân hình học 2 (E) hoặc 2 (Z) khi sử dụng các bazơ khác nhau sẽ giúp chúng ta có thể kiểm soát sự chọn lọc lập thể cũng như hiệu suất của các phản ứng tạo liên kết Cc sứ dụng các lậc nhân enolat. 1

142

Ueaihcock, c . H. Modern Synthetìc Meihods, 1992, 6, 1.

Ban« 3: Ảnh hư ơ ng của cấu trúc các xcton và b a /ơ dcn sụ chọn lọc hình the của cnolat ,

UNR’ THF -78-0°C

•

2(Z)

R1 Me

2(E)

O'-»"

LIM

SMỈU

• i l

(*) U )A

V .

p ^'

I - O A

5:95 10:90 9

lithium diisopropylamii; |.ICA= lithium isopropylxiclohcxylamit; i;i Ml>- lithium

2,2,6.6-ictramethylpiperididc; LI 1MDS= lithium hexamethyldisilazil Ireland dà dưa ra một mô hình trạng Ihái chuyển tiếp dạng ghế đố giãi thích cho sự hình thành chọn lọc dồng phân hình học 2 (E) hoặc/và 2 ( Z ) Mỏ hình này có thô giúp chúng ta dự đoán và kiểm soát sự hình thành chọn lọc các san phẩm (E) hoặc ^ -c n o la t bàng cách sử dụng các bazơ thích hợp. Việc kicm soát

dược

sự

chọn

lọc (E)-cnolat hoặc (Z).cnolat dóng vai trò rất quan trọng trong các phàn ứng aldõl và alkyl hóa chọn lọc lập thể, vấn dề này sẽ dược thảo luận sau cũng trong chương này. Mọt sô baza thường được sử dụng là U M , LTMP và LHMDS. Như trong hình 3. cỏ hai kiêu tương lác mang lại sự chọn lọc hóa học lập the (E) hoặc (Z) cùa san nhám cnolat. 143 144

Ireland, R. lì.; Willard, A. K. Tetrahedron Lett 1975 3975 Ireland, R. E.; Wipf, p.; Armstrong, J. III. 7. Org. Chem. 1991, 56, 650.

Z-enolat

Hình 3: Mô hình trạng thái chuyển tiếp d ạ n g J*liế cùa Irc la n t MỘI ví dụ cụ thc khi sư dụng LDA để chuyển hóa mclhylpropionat thành lithi enolat lương ứng. Như chúng ta có quan sát Irong hình 4. trạng thái chuycn tièp A chiem ưu ihc so với trạng thái chuyển tiếp B vì tương lác dây giữa 11 và j-Pr của I.DA yêu hơn so với tương lác dấv giữa nhóm M c và i-VỶ. Kèl C|UÚ là ch ú ng la c ó thê lliu d u ọc 9>/()

sán phắm là (Eh onolat và chi khoang 5% san p h àm ^ -c n o la t dược hìn h thành.

OLi

ị^ R ’ Me Z-cnolat (5%)

E-enolat (95%)

llìn li 4

Trường hợp ngược lại xảy ra khi sử dụng LDA chuyển hóa 2,2-dimetylpentan-3-on thành enolat (hỉnh 5). Trong trường hợp này, trạng thối chuyển tiếp D chiếm ưu thế so với trạng thái chuyển tiểp

vỉ tương tác dẩy giữa nhóm Mc và /'-Pr của LDA yếu

hơn so với tương lác dẩy giữa nhóm /-Bu và i-Pr. Và sản phẩm cuối cùng là (Z)cnolat được hình thành với tỉ ]ệ 98% so với 2% của sản phẩm (TD-enoỉat.

OLi

Z-enolat (98%) ỉlhth 5 Khi sử dụng các đung môi tạo phối Irỉ mạnh như HMPA sc phá võ trạng thái chuyển tiếp ghé và hệ thống sổ trở nên phức tạp hom. Trong irường hợp của các cslc 3, sản phâm (£>cnolat 4 được ưu tiền hình thành khi sử đụng LDA trong dung môi THF. Thèm HMPA vào sổ ưu ticn tạo thảnh sản phấm là (Z)-enọiat 4.4’5 Miện tượng này có thể giải thích bởi sự solvat hỏa mạnh của ion lithi bởi HMPA dẫn dén sự pha vở trạng thái chuycn tiếp dạrig ghế. N,N-diethyl propionamit 5 dược chuyển hóa ihành (Z)-enolat 6 với ti lộ 97% khi sử dụng LDA nhờ vào sự án ngữ không gian cửa các nhóm thc trcn ni tơ. • .V . ...

OLÍ

OLi

LDA OMe

'OMe THF,-78#C

Me 4 {'E>-enolat (95%)

Me^ O M e 4 (Zj-enolat (5%)

o M e^A

OMe

LDA/HMPA ------------- toTHF,-78°C

M e ^ A 0Me 4 fZJ-enolat

o M e ^ _ A N.

OLi

LDA THF,-78°C

if S " Me

k 6 ('EJ-enolat (3%)

!>-enolat (97%)

Nhận xét chung: -

Sử dụng LHMDS Ihường lạo thành sản phẩm chính là/Z;-cnolat

Sử dung LTMP thường mang lạỉ sàn phẩm chỉnh là |7i>enolat

Sử dụng 'HMPA làm đảo ngược chọn lọc lập ihể cùa eriolal.

2.3 Kiêm Sữảt sự hỉnh thành enolat nhiệt dộng học VÀ động học

Protori írên mỗi mặt của nhóm carbonyl của các xclon không dốixứng (ví dụ 2melhyl-3-pcntanon 7, hỉnh 6) dều có tính axil xấp xỉ nhau (chỉ khảc biộl dộ 1-2 dơn vi pK a) Khi dcprolon xcton này bởi một ba/.o sẽ lạo »hành 2 enolat dông phân vị trí 8 va 9. Trông trường hợp này, proion l i ’ ở vị irí íl bị thể hơn và có lính íixil cao him mộl chút vì vậy viộc loại bỏ proton Ha nhanh hơn tạo thành cnolai đụng học 8. Proton ở vị trí the nhiều hơn do vậy khi loại bỏ prolon này sẽ tạo ra sán phâm bên hơn vc mặt nhiệt động học. Quá trình này xảy ra chậm hơn và sán phâm được gọi là enolat nhiệt động học 9 .2 OM

Base Me Me 9 Enolatenhiet dũng

Me 8 nolate dong hoc Proton co tinh axit cao hon va khong bi an ngu ve mat lap the.

Proton co do axit yeu hon nhung cung cap san pham ben vung hon

I fifth 6: Sự hình thảnh cnolat nhiệt động hục và dộng học

Phàn ứng tạo cnolat là phán ứng axit-bazơ, do vậy một axit mạnh phán írng với một ba/.ơ mạnh sẽ hỉnh thành một axit liên hợp yếu và một bazơ liên hợp yếu dần den cân bang chuyên dich VC bôn phủi (K;i là lớn). Ngược lại khi mội axit liên hợp và một ba/ơ lien hợp tạo thành mạnh hưn axit và ba/.ơ ban dầu thì cân bàng bị chuyển dịch ve ben Irai (Ka là nhỏ). Kiêm soát động học (cnolat dộng học là sàn phẩm chính) thu được khi Ka là lớn. Khi Ka nhò hoặc xấp xỉ bàng 1, quá trinh kiểm soát nhiệt dộng (cnolat nhiệt dộng là sản phẩm chính) sẽ dược iru tiên xảy ra. Cân bàng này có ihé dược kiêm soát băng cách lựa chọn các dung môi, bazơ, cation và nhiệt độ thích hợp. Sự kiêm soát động học dược ưu tien2 xảy ra bởi một vài yểu tố: i) Sử dụnii các dung moi phi proton (ví dụ: THF, Dioxan, RtọO). ii) Sử dụng các bazơ mạnh nhưng có lính nucicophil yéu như ID A , LTMI\ LHMDS), nhĩrng ba/.ơ này hình thành các axil lien hợp yếu. iii) Sir dụng các cation có thể tạo phức với nguycn tử oxy (VD: Mg2' Li') iv) Phan ứng dược thực hiện ớ nhiệt dộ tháp. V) Thời gian phản ứng ngổn. Tat nhiên diêu kiện cho kicm soát nhiệt dộng phái là ngược lại với các thông số cho việc kiếm soát dộng học. Diều kiện cho việc kiểm soát nhiệt dộng bao gồm: i) Sư dụng các dung môi cỏ khá năng phân ly proton (ví dụ MeOII, E to n . MỉuOII). U) Sir dụng các ba/.ơ yêu hơn, có thê hình thành axit liên hợp mạnh, iii) Phản ứng dược thực hiện ư nhiệt ilộ cao him. iv) Thời gian thục hiện phán úng lâu hơn. Việc kiểm soát sự tạo thành chọn lọc cùa enolat nhiệt dộng và dộng học dóng vai trò rat quan trọng trong các phán ứng alkyl hóa và aldòl phần liếp sau. Dưới dây là một số ví dụ VC phân loại enolat n h iệ t dộng học và dông hục. U51 117

CJ J?

ỌM

llình 7

I.DA tU JM D S ^ w i . i c A P h ^ i .i Phîl’K Ph,l»K _______ N all

Nhiệiđô 0°c -78°c -78°c 25°c

T ỉ l ệ (11/12) 99:1

-7

07:33

25°c 25°c

38:62 26:74

Mouse. II. o. et a i J. Orỵ. Chem. 1969 34 2324 ’ Brown, c . A. et al. J Org. Chem. 1974, 3V 3913 Stork. G., Iludrlik, p. I-../ Am. Chau. Sue. 1968 vo 4464

95:5 90:10 10:90

Sir k iîn i soát O ônu hoc Dộnii hoc Dộniỉ hoc

Nil¡VI dôniỉ " D ộng học Nhiệt dộng N hiệt dộiiịi

3 Phán ú n g alkyl hỏa của các cnolat 3 .1Các plnìn ứng alkyl lióa Iicỗĩiịị pliân tử

Enolat là các nuclcophil, do vậy chúng phàn ứng dề dàng với các alkyl halogcnua (elcctrophil) iheo cơ chế S n2. Như dã dề cập ở tròn, phàn ứng alkyl hóa có the dược thực hiện trong các dung môi có khà năng phân ly proton nliir ctanol, /-propanol hay các dung môi phi proton như THF* etc. Khi thục hiện phàn ứng alkyl hóa cùa các cnolat với các alkyl halogcnua bậc một, dặc biệt là các allyl và benzyl halogcnua là các tác nhàn clcctrophil rất hoạt dộng, phản ứng rất dễ dàng và với hiệu suất cao. Dối với các alkyl halogcnua bậc hai, phản ứng alkyl hóa chậm hơn nhiêu với hiệu suât trung bình bởi vì bị cạnh tranh bời phán ứng tách loại hydrohalogenua (-IIX). Còn dổi với các alkyl halogen bậc ba thì chỉ mang lại các sản pham táchỊloại. — "x

r j£

♦

dung mõi phi proton^

-7 8 -0 X

¿2

R: alkyl halogen bậc l. 2. Khi xử lý 2-mclhylxiclohcxanon 13 với 1 dương lượng của LDA ờ nhiệt dộ -78°c trong dung môi THF thu dược cnolat dộng học 14. Sau dó cho phán ứng với bcn/.ylbromua sẽ thu dược sán phấm 15. Mặt khác, khi xử lý 13 với nalri amidua thì nhận dược enolal nhiệt dộng 16. Phàn ứng alkyl hóa của 16 với methyl iodua SC m ang lại sàn

phẩm 17. Chúng ta c ó thố nhận thấy rằng việc kicm soát sự tạo thành

chọn lọc cùa cnolat nhiệt dộng và động học bằng cách sử dụng các ba/.ơ khác nhau sẽ mang lại các sàn phẩm thổ ở các vị trí khác nhau 15 và 17.',K 0

ONa

^ Ỵ

Mel ^ Y

OLi

Me NaNH2

LDA, -78° c

13 * It S ì

"•

»Ị

BnBr

14 _»

ì'

. '• . Me

. r 8_■

Việc ki ốm soát nhiội dộ là rất quan trọng trong phàn ứng alkyl hóa cua các cnolal. Khi xử lý 2-mcthylxiclopcntanon 18 với ID A ờ nhiệt dộ -78°c trong dung môi THF mang lại cnolat dộng học 19. Sau đó nàng nhiệt dộ phàn ứng lèn 25°c, cnolat động học 19 chuycn hóa thành cnolat nhiệt dộng 20 (là cnolạt bền hơn về mật nhiệt dộng). Sau khi them tác nhân elcclrophil vào. phun ứng alkyl hỏa xay ra nhanh chóng mang lại sán phẩm 21 với hiệu suất 79%. ^ 1,x I lung I) T.- Ncrcnbcrg. J. lỉ.: Schrcibcr, s. L ../ Am. Cliem. Snc. 1996, / / «V. 11054. "" Welch, S. C.; Chayabunjoniilerd, s . Am. Chem. Soc. 1979. lo i. 6768.

ọ

OLi M e LDA, -7 8 8C

\— /

THF

25-C

OLI 8r A .M .,

- Ồ

L v

21 (79%)

Dưới dây là một số ví dụ về phản ứng alkyl hóa cùa các enolatl50J5l'l52J53' 154'155 LDA,

-78°c

o 1) Lithi bis(trimetylsilyl)ai

TMSO

TMSƠ

79% Các enoỉat của este vả amit lả kém bền hem các enolat của xcton. Natri và kali enolat của các este và amit rất kém bền, nhưng các lithi enoỉat có thể được hùìh thành ở 78°c dưới điều kiện kiểm soát động học. Sự hình thành các estc và amit cnoiat đòi hỏi phải sử dụng các bazơ amidua mạnh như LDA hay LHMDS và phản ứng phải được thực hiện ở nhiệt độ thấp. Phản ứng alky! hóa của các enolat của cste và amit Ihường chỉ xảy ra với các dạn xuất alkyl bromua và alkyl iodua. Các chất phụ gia HMPA hoặc HMPT-CÓ thể được them vào đề tăng tốc phận ứ n g 3 Larsen, S. D.; Monti, S. A. Synth. Commitn. 1979, 9, 141. im Li* Y' ,,uan8’ c <Li, W.; Li, Y, Synth. Comniun. 1997,2 7 ,4341. ^ llo, H.; Konishi. M.; (guchi, K. Tetrahedron Lett. 2004, 45, I9 4 |. M4 ^ cvrcesf: 'V A; : DcCicrctt- p J-; Vandcwallc, M. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 4767 Konno, I I. et at. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 782. 15■Quiroz, T. et al. Tetrahedron Lett. 2007, 48,\51\.

1) NaHMDS, THF

c A —V L 2) CH2CH(CH2)i2I

.)— L

Squamostanai A

1) NaH, DMF

E t o '^ ^ o e t 2)/ — \

0 0 / y '^ O M e

. K2CO3

\ __ / .

N-

( 'V i r ™ 6

Mel "

/X 90%

Các hợp chất có lính axit tương đối như các cstc malonat yà y?-ketoeste rất dễ đàng chuyển hóa Ihành các enolat vì sự có mặt của hai nhóm hút diện tử.156 Phản ứng alkyl hóa của chúng có thể dược Ịhực hiện trong các các dung môi ancol và sừ dụng các

ba7J3 như các alkoxit kim ioại kiềm hoặc K2C0 3 .157 Nhóm metylen có thể được alkyl hỏa hai làn nểu có đủ lượng bazơ và alkyl halogenua cần thiết. Phản ứng alkyl hóa trình tự liên tiếp có thể xảy ra khi thêm lần lượl từng tác nhân alkyl halogcnua khác nhau. Nhóm este của sản phẩm có Ihể bị thủy phân chuyển hỏa thành axit carboxylic. Khi đun ,nóng, nhỏm COOIJ gắn với nguyên từ carhon bậc 2 bị phân hủy thành c o j 58

156 Solomons, G.: Fryler, F. Organic Chemistry, Wiley, 10th Ed. 2010. 157 Taber, D. K.; Malcom, F. C, J. Org. Chew. 2001, 6 6 ,944. ,J8 Marvel, C. S.; Hager, F. D. Org. Synth., 1941, /, 248.

NaOEt

CICH2COOEt

COOH

Khi sir dụng các tác nhân clcctrophil là dihalogcn alkan. sàn phấm của sán phầm vòng. 159160 NaOEt

DMSO

3.2 Phan ihig tìlkyt hóa nội phân tử &

Năm 1976, Baldwin dã tóm lắt các quy luật chung (dược gợi là các quy luật JÓHỊỈ \onịi lìalihvin nọi phân từ. nguyen tư

(í

) đc dự đoán khá chính xúc sản phàm CÙÜ các phán ứng dóng vòng Các qui luật này chia làm hai kiôu dóng vòng: Exo và ¡indo, và ba loại

cac

VỊ

trí khới dâu: Tel dôi với \p ì , Triịị dối với sp~, và Dìịị dối với sp.

c ác phán ứng dong vòng nội phân tử ihường ưu tiên tạo các vòng tìr 3 den 7 cạnh.

Mariclla, P. R. ; Raube, K.

Org. Syntli.,

1943, //. 262.

Langer, p. el ul. Hur. J. Oi-Ị! ehem. 20(18. 971. Baldwin, J. n .J. Chan. Stic. Chem. Commun. 1976. 734. Klirti, L.: C/ako. B. Strategic Applications of Named Ratifiions in Organic Synthesis Fisc vier Acadcmic Press. 2(105.

Kích thước vòng

Exo-dig

Evo-trig

Exo-tet

Endo-dig

Endo-X riíỉ

Etulo-tet

Ghi chủ: T (Thuận lợi); K (Không tlniận lợi) Các quá trình đỏng vòng thuận lọi

5-exo-dig

xo-dig

4-exo-dig

3-endo-trig

6-enđo-tet

Các qui luật đóng vòng của Baldwin có thể dược áp dụng trong phản ứng alkyl hóa nội phân từ của các cnolat đố giúp dự doán các sàn phâm tạo thành. \ lộc phan tích hóa học lập thể của phàn ứng alkyl hóa nội phân từ của enolat đòi hòi phái xem xét

các yếu tố vè hướng lấn công (góc tiếp cận giữa nucleophil và electrophil) và cấu hỉnh (E hoặc Z) của enolat.114 Exo-tet

Exo-tet

House và cộng sự đã nghiên cứu phản ứng đóng vòng nội phân tử của xeton 22 trong các điều kiện kiểm soát chọn lọc nhiệt động và động học.

í-BuOK, t;

Ph " Ò 23

K 26

/ h^

Các tác giả đã phát hiện ra rẳng khi xử lý xeton 22 với kali /erí-butylat sẽ nhận được enolat nhiệt động A như lâ một hợp chất trung gian. Phản ứng đóng vòng cùa A sẽ cỏ thể xảy ra theo hai hướng a và b. Nêu phản ứng xảy ra theo hướng a (alkyl hóa của C-nucIeophil) sản phẩm thu được sẽ là 26, Nếu phản ứng xảy ra theo hướng b (alkyl hóa của O-nucleophil), sản phẩm phản ứng thu được sẽ là 23. Và thực tế đã chứng minh phản ửng alkyl hóa nội phân tử xảy ra phù hợp với quy luật đóng vòng của Baldwin, cả hai chất 23 và 26 đèu được phân lập sau phản ứng. Sản phẩm 23 là sản phẩm chính của phản ứng có lẽ vì phản ứng tạo hợp chất vòng 6 cạnh 23 thuận lợi hơn tạo vòng 4 cạnh xiclobutan 26 (do sức căng của vòng 4 cạnh). Khi sử dụng LDA 98

trong điethylcte khan để chuyển hỏa xcton 22 thành hợp chat trung gian là cnolat động học B, phản ứng alkyl hóa nhanh chóng xáy ra theo con dường c mang lại sản phẩm chính là xeton vòng 24, Sản phẩm O-alkyl hóa 23 và sán phiim tách kx.li 2> cũng được phân lập như các sản phẩm phụ của phản ứng. Dưới đây là một sô ví dụ của phản ứng alkyl hỏa nội phân tù 163,64'165

3.3 Phản ứng aỉkyl hóa và dóng vòng của các dianion Trong sự có mặt của một lượng du các bazơ rất mạnh ví dụ như NaNH2, NaH, LDA, í-BuLi các hợp chất 1,3-dicarbonyl cỏ thể được chuyển hóa thành các dianion băng cách deproton ờ vị trí a đôi với hai nhóm carbonyl. Khi thêm 1 đương lượng LDA vào methyl axetoaxetat 27 trong THF sẽ thu được monoanion 28 vì nguyên tử H ờ vị trí giữa 2 nhóm carbonyl có tính axit cao hơn. Khi cho 28 phàn ứng với methyliodua sẽ thu được 29 như trình bày ở phần trên. Khi xử lý 28 băng một đương lượng thứ hai của LDA sẽ thu được hợp chất đianion 30, Điểm đặc biệt ở đây là khi thực hiện phản ứng alkyl hóa với heptyl iodua sản phẩm thu đuợc sẽ là 31 với hiệu suât 67%. Đây là phương pháp cho phép thực hiện phàn ứng alkyl hóa ở vị trí c (a) thứ 2 của methyl axetoaxetat có tính axit yếu hơn. 166,167

143 Hemamalini P. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1996, /,1305. lM Boyer, F. D.; Ducrot P. H. Eur. J. Org. Chem. 1999, 120t. 165 Quiroz, T. et al. Tetrahedron Lett. 2007, 48, ỉ 571. ,tố Weiler, L. J Am. Chem. Soc. 1970, 9 2 ,6702, 167 Seebach, D.; Ehrig, M.Angew, ehem. Int. Ed. Engl. 1974,13,401.

ọ

Ẵ

ọ

Ẵ 27

1 eq. LDA

Me THF, -78°c

ỌLi

Ọ

1 eq. LDA

XX,

'OMe

OLi OLÍ

THF, -78°c 1 30

Mel

ọ

Ọ OMe

Me 29

(83%)

Hợp chất dieste 32 cũng đễ dàng được chuyển hóa thành dianion 33 khi xử lý với 2 đuơng lượng của LDA. Chúng ta có thể nhận thấy các dianion là các hợp chất có 2 trung tâm nucleophil trên một phân tử.30'3J Dianion 33 dễ dàng tham gia phản ứng dialkyl hóa đóng vòng với hợp chất đielecữophiỉ 34 mang

lạ i

hợp chất vòng 35

VƠI

hiệu suất 61 % .168 Tương tự như vậy, hợp chất vòng 37 nhận được khi thực hiện phản

MeOOC

Ethyl axetoaxetat 38 có thể được chuyên hóa trực tiếp thành dianion 39 bằng phương pháp tương tự. Dianion 39 có 2 trung tâm nucleophil trên một phân tử 170 tham gia phản ứng đóng vòng với epibromhydrin mang lại hợp chất vòng 41. Phản ứng xảy ra theo cơ chê 2 bước, bước đầu tiên là alkyl hóa của dianion 39 với epibromhydrin tạo 168

I» xBÌIr rđô ^ Gú. GT tt’ p<:J ; Und™ ° d . A. J ; Zahler, R. Tetrahedron Lett, ị 979, 20, 1815 Noire, P. D.; Franck, R. w. Tetrahedron Lett. 1982 23 1031 Langer, P.; Freiberg, w. Chem. Rev. 2004 104 4125 "

100

thành trung gian 40, bước thứ 2 là đóng vòng nội phân tử (O-alkyl hóa) của 40 mang lại sản phẩm 41.171 Phản ứng đóng vòng của 39 với 1,2-bromocloroethan tạo thanh 42 theo cơ chế tương tự.172 Các bước đóng vòng nội phân tử tạo sản phâm 41 và 42 cũng xảy ra theo các quy luật đóng vòng cùa Baldwin.

Tương tự như vậy, xuất phát từ dianion 44, phàn ứng đóng vòng với các dielectrophil dễ dàng mang lại các hợp chất đa vòng 45, 46, 47 với hiệu suất trung bình. Sản phẩm 46 là sự kết hợp của phàn ứng alkyl hóa và axyl hóa (sẽ được đề cập đến ở mục sau). Quá trình chuyển hóa tuần tự nhiều bước từ 44 dến sản phẩm 47 được gọi là phản ứng đôminô. Đây là sự kết hợp của 3 kiểu phản ứng alkyl hóa—>aỉkyl hóa mở vòng epoxy— lacton hỏa để mang lại sản phẩm trixiclic 47. Điểm đảng chú ý của phương pháp đóng vòng đôminô của các dianion là phản ứng nhiều bước xảy ra liên hoàn dưới sự kiểm soát nhưng chỉ xảy ra trong một bình phản ứng (one-pot reaction) mang lại các hợp chất vòng có cấu trúc phức tạp chỉ với ĩĩiột thao tác thục hiện đơn giản. Oxim 48 cũng có thể được chuyển hóa thành dạng dianion 49 sử dụng 2 đương luợng cùa rt-BuLi trong dung môi T1IF ở nhiệt độ -78°c. Phản ứng alkyl hóa của dianion 49 với allyl bromua mang lại oxim 50, điều này chứng tỏ tâm nucleophil định xứ ở nguyên tử carbon mạnh hơn tâm nucleophil ở nguyên tử oxy.173 Mặt khác, nếu ỏho ianion 49 phản ứng với epibromohydrin phản ứng đỏng vòng sẽ xảy ra mang lại lựp chất dị vòng 52, phản ứng đuợc đề nghị là xảy ra qua trạng thái trung gian 51.174

171 Langer, P.; Freifeld, I. Chem. Eur. J. 2001, 7, 565. 172 Langer, P.; Holtz, E.; Karime, 1.; Saleh, N. N. R., J. Org. Chem. 2001, 66, 6057. 173 Langer, R. el al. Tetrahedron, 2008, 34, 8010. 174 Dang, T. T.; Albrecht, U.; Gerwicn, K.; Sieberg, M.; Langer, P. J. Org. Chem. 2006, 71, 2293.

101

COOMe COOMe

2 LDA

------------------------ 1

COOMe

THF

COOMe 2 L i *

COOMe

57%

B r^ ^ ^ C O O E t

N'OH ArA

COOMe 65%

2 eq. n-BuLi THF, -78-C

( Ar

Ar = 4-MeCeH4 (81%) = 4-(MeO)C6H4 (73%) = 3 -(MeO)CeH4 (72%) = 1-naphthyl (44%)

[-lydrazon 53 cũng có the được chuyên hóa thành dianiỡn tương tự như các oxim. <^c di d tam on của 0X1 m 49 và hydrazon 54 có Ihề được xem như là các aza-enolat. Phản Iưng alkyl hóa cùa dianỉon 54 với epibromohydrin sẽ mang lại trung gian 55, oan sau doA lam nuclephil ở nguyên tử nitơ tham gia phản ứng alkyl hỏa nội phân từ mờ vòng epoxy hình thành một tâm nucleophil (alkoxit) mới trong trung gian 56 và tâm alkoxit mới hình ihành này tiếp tục tấn công vào nhóm carbamat mang lại hợp chất dị vòng 57.37 Phản ứng này công được gọi ỉà phản ứng dôminô (alkyl hóa-»alkyl hỏa mở vòng epoxy—+lacton hóa) trong tổng hợp hữu cơ.

102

O y ,O E Ỉ N 'NH

A r^ M e

■

0 ^ ,0 0

2eq . rt-BuLi

'Li

_ X

“

------------------

THF, -78°c

cyoE t

V -0 Ar = 4-MeC6H4 (56%) ịỉị = 4-(MeO)C6H4 {41%)N ' ^ = 3 -(MeO)CeH4 (62%) il = 2-naphthyl (52%) Ar

H 0+

)

3.4 Phăn úng alkyl hóa chọn lọc Ịộp thể

Me 61

trans (1 %)

Phán ứng alkyl hóa chọn lọc lập ihể ở vị trí a đổi với nhóm carbonyl đã được nghiên cứu từ đầu những năm 80 cúa thế kỳ Irước. Đây là một phương pháp thực sự hữu ích trong tổng hợp các dược phẩm cũng như tổng hợp các hợp chất tự nhiên cỏ hoạt tính sình học quý. Phản ứng alkyl hóa chọn lọc lập thể với sự kiểm soát chính xác hỏa học lập thế của sản phẩm dòi hòi một số diều kiện cần được thỏa mãn. Điều kiện đầu liên là: enolat phải dược lạo ihành chỉ tồn tại trong một dạng duy nhất của một trong ¡ai đồng phân hình học Ehoặc z. Điều kiện thử 2 là: phải có một môi trường gây ra

ỉ

ảnh hưởng chọn lọc lập Ihể trong suốt quá trình thực hiện phản ứng alkyl hóa, ví dụ: chất đầu cho phản ứng alkyl hóa phải là hợp chất chiral hoặc được gắn trực tiểp với một nhóm chiral phụ Irợ. Khi xử lý hợp chất vòng este 10 thành viên 58 với LDA chi có thổ mang lại đồng phân hình học enolat E. Vì ảnh hưởng án ngữ không gian bên dưới mặt phăng enolat của mạch alkyl nôn phàn ửng alkyl hóa của enolat này với

103

methyl iodua sẽ mang lại chọn lọc sản phẩm cữ-60 với tỉ lê cis-60:trans-6ỉ là 99:1.175 3.4.

ỉ Phản ứng aìkyỉ hóa bất đổi xứng sử dụng trực tiếp các cơ chất chiral Một số lượng lớn các đẫn xuất chiral axit carboxylic được thế đị tố (O hoặc N) ờ các vị trí ct-, ß-, Ỵ là các cơ chất tuyệt vời cho phản ứng aikyl hóa bất đối xứng. Các chiral axit carboxỵlic này có thể được tổng hợp bằng các phương pháp khử hóa bất đối xứng các ctr,ß-, r k e t o este. Những phát hiện đầu tiên trong lĩnh vực này đã được công bố độc lập bời nhóm nghiên cứu của Seebach và Frater. Khi xử lý dẫn xuất /3-hydroxycarboxylic axit 62 với 2 đương lượng của LDA sẽ hình thành enolat 63. Phản ứng alkyl hóa của enolaí 63 với một alkyl halogenua ví dụ Mel

sẽ xảy ra ưu tiên với sự tấn công của enolat tới Mel theo mặt bên dưới của enolat vì mặt bên trên bị án ngữ không gian bởi nhóm methyl. Kết quà lả sản phẩm 64 nhận được với hiệu suât 67% và ti lệ các đồng phân diastereome là dr =95 5 ỌH

1) LDA, -78°c 2) Mel

?H 9 M e^Y ^O E t Me

67%; dr= 95:5

chiral ^ hyđroxy carb0*ylic axit 65 vói một nhóm thế ở vị trí a ct S T T ỉ kLDA: r đÓ hiện phản * * * * hóa V* »-PrI, san pham c o a p h te to g alkyl hóa sẽ lả hop chất chiral 67 vói du-luọng đồng phânđối quang là

dền. T ? * hydnMCy axit carboxylic «« thành các axetal 69 và sau đò chuyển hóa tiếp các axetal này thành enolat 70, phản ứng alkyl hóa của enolat

Still, W. C.; Gaỉynker, 1. Tetrahedron 1981 37 3981 Frater, G. Tetrahedron Lett. 1981 22 425 104

này với methyl iodua cũng mang lại sản phẩm 71 với tỉ lệ dr

95:5.

Khi thủy phan

axetal thế 71 có thể mang lại axit 72 với cả hai trung tâm lập thể được kiêm soát. OH

ỌH

1} LDA, -78°c

Mê'" ' Ỵ ' 'O Et Me 65

2) CH3CH2CH2I

f Me J 67 8 6 % ee

0 ' U'0 Me'' "'Ý' 'OEt Me

Í-BUCHO

ỌH Ọ OH

H+

Ọ

1) LDA. -78 °c

n ^ n

jCXr Me 71 đr= 95:5

55% \

OH 0

M e^Ỵ ^O H Me 72

[kẰ.

[ M e '^ íf^OLi 70V . M e l

Seebach đã sử dụng rất khéo léo các «-hydroxy axit carboxylic 73 với các điều kiện tương tư phản ứng trẽn mang lại sàn phẩm alkyl hóa 74 với tỉ lệ dr = 93:7, Khi thủy * ! Á 1 1__1« , 1 Ả 1 ' . f 17H ân 74 phân 7< sẽ nhận được a-hydroxy axil carboxylic 75 Ihê chọn lọc lập thê ở vị trí a.

177 Secbach D.; Zimmermann, J. Hetv. Chim. Acla. 1986, 69, l 147. 178 Seebach D.; Naef, R. Hetv. Chim. Aclư. 1981, 6 4 ,2704.

105

o Ọ

H O ^Ph

t-BuCHO, H+

o< y > - P h

ọ 1) LDA, -78° r

■ A , Me

2) Mel 73

ỒH

? LU M el

3.4.2 Phàn ứng aỉkyỉ hóa bất đổi xứng xứ dụng các chiral phụ trợ Phản ứng alkyl hóa bât đôi xứng (ở vị trí a) của các cnolat gắn với các nhóm chiral phụ trợ là một trong những lĩnh vực quan trọng irong tổng hợp bất đối xứng hiện đại. Các phản ứng Iliường dỗ thực hiộn và có thể kiổm soát được hóa học lập Ihể của sản phâm. Sau khi loại bỏ các chiral phụ trự SC thu được sản phẩm khá tinh khiết với dư lượng cnantiomc cao.179 Các chiral phụ trợ có the tái sứ dụng sau phán ứng. Tuy nhicn phản ứng cần một đương lượng cửa chiral phụ trợ tircmg ứng với 1 đưưng lượng chất dầu. Năm 1976,^Meyers và cộng sự đã phát Iricn phương pháp alkyl hóa bấi dối xứng sừ dụng các dẫn xuấl của oxazolin. Ví dụ phản ứng alkyl hóa của oxa/.olin 76 với ethyl lodua mang lại sản phâm ià 78.12 Cả hai nhóm methoxy và phenyl đều cần thiét cho phan ứng alkyl hóa chọn lọc lập thể cùa oxazolin. Mô hình trụng Ihái chuyển tiếp của cnolal 77 dược đc nghị như trong hình vẽ bên dưới, irong đó cẩu dạng của enolal được cô dịnh bởi liên kếl cho nhận của nhóm mcthoxy với nguycn tứ liihi và mặt bcn dưới cúa enolat bị chặn bới nhóm phenyl có kích thước lớn. Do vậy kẻt quả là phản ứng alkyl hóa chọn lọc lập Ihé xảy ra chủ yếu ở mặt ben Iren mang lại sản phẩm 78. Sau khi thủy phân sản phẩm này nhận dược axil carboxylic Ihế ở vị trí « 79 với hiệu suất 84% và dư lượng đối quang (ee) là 80%. Phương pháp oxazölm của Meyers dã được sử dụng Ihành công irong tồng hợp toàn phần plicromone cùa bo răng cưa phá hoại cây thông.lflí)

im Proclcr’ Asymmetric Synthesis, Academic Press, London, 1994. Meyers, A. Knaus, G.; Kamata, K.; Ford, M. E. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 567.

106

84%, 80%ee 79

OMe

1) L1AIH4

1) LDA

---- -——►

CaH1sl 2) H+

2) TsCI, pyr

3) LiBr pheromone

Vài năm sau dó Meyers tiếp tục phát triển mộl phương pháp alkyl hóa bất đối xứng khác sử dụng các lactam lưỡng vòng 80. Sau hai bước alkyl hóa chọn lọc lập ibê mang lại sản phẩm là lactam 82. Thủy phân lactam 82 trong rt-öuOl I sẽ mang lại cste 83 với hiệu suấl 88% và dư lượng dối quang (cc) là 94%.,sl OH

- CD BrCH,PhJ

Ph 0

COOBu

88%, 94%ee 83

Cảc dẫn xuất của camphor là những cấu trúc chiral quan trọng m ang lại nhiều ứng dụng hiệu quả. Hclmchen đã phát triển phàn ứng alkyi hóa bất đối xủng sử dụng các IS1 Mcycrs, A. 1.; Harre, M.; Garland. R. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1146.

107

đẫn xuất este đi tù camphor 84 như các chiral phụ trợ hiệu quả.182'183 Mặc dù việc kiểm soát lập thể với các este lả khá khó khăn, nhưng (E)-enolat 85 được ưu tiên tạo thành trong đung môi THF. Khi thêm tác nhân IIMPA sẽ mang lại sàn phầm (Z)~ enolat 88. Chúng ta cố thể thấy nhóm 2,4-mesityI có kích thước lớn đã che mặt dưới của enolat, do vậy phản ứng a)kyl hỏa sẽ ưu tiên xảy ra ờ mặt trên của enolat. (E)enolat 85 sẽ mang lại sản phẩm 86 với tỉ lệ đr = 97:3. Phản ứng khử của 86 với lác nhân L 1AIH4 sẽ mang lại ancol 87. Tương tự như vậy từ (Z)~enolat 8 8 qua hai bước sẽ nhận được ancol 90 là đồng phân đối quang của 87.

PhCH2Br

Me (£)-enolat 85

dr=95:

THF> HMPA

Phương pháp này dã được nhóm

Imchen sử dụng rât thành công trong tổng hợp

viíamìm E từ (7i)-enolat 85.184

Vitamin E

108

Oppolzer tiếp tục phát triển một phương pháp khác sử dụng nhóm chiral phụ trợ camphorsultam.185 Phương pháp này cũng mang lại sản phẩm alkyl hóa 93 với độ chọn lọc lập thể rất cao. Sự tăng cường độ chọn lọc lập thê được giải thích băng mo hình 92. Trong đó hai nhóm methyl sẽ che chắn mặt trên của enolat, và hiển nhiên phản ứng sẽ ưu tiên xảy ra ở mặt dưới của enolat,186 Nếu thực hiện phản ứng khử hóa của 93 sẽ mang lại chiral ancol 94, còn nêu thủy phân của 93 mang lại chiral axit carboxyl ic 95. é

Me.

. NaHMDS

96,6% 98,5%

h 2c = c h c h 2

O C H 2Ph

Năm 1980, Evans và Takacs ở đại học Harvard đã phát triển một phương pháp tổng hợp bất đối xứng rất hiệu quả sử dụng chiral prolinol amit rẻ tiền 96. Sau khi xử lý 97 với 2 đương lượng của LDA mang lại enolat 98 và tiếp tục thực hiện phản ứng alkyl hóa vởi các alkyl halogenua, ví dụ benzyl bromua mang lại sản phẩm alkyl hóa 99 với hiệu ồuất 75% và dư lượng diastereome là 76%. Phản ứng thủy phân 99 sẽ nhận được axit 100 với hiệu suất 92%.187 Hợp chất chiral 96 được tông hợp dễ dàng bằng phản ứng khử hóa prolin hoặc có thể mua trực tiếp từ các công ty hóa chất như Aldrich Acros Fluka. Sau đó Evans và các cộng sự đã sử dụng thành công phucmg pháp này trong tổng hợp toàn phần hợp chất thiên nhiên ionom ycinm

18í Oppolzer, w. Tetrahedron, 1987, 43, 1969. 186 Oppolzer W.; Moretti, R.; Thomi, s. Tetrahedron LettA9$9, 30, 5603. 187 Evans D A.; Takacs, J.M.; Tetrahedron Lett. 1980,2 1 ,4233. IS®Evans D. A.- Dow, R. L.; Shih, T. L.; Takacs, J. M.; Zahler, R. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5290.

109

r 0H HNj A

/OH etcoci et3N *

LĨ'

2 eq Lty L_/ 97

75%, de=76% 99

lonomycin

Năm 1981, Evans và các cộng sự tiếp tục phát triển một hệ thống các chiral phụ trợ oxazolidinon 101, 102, 103 mang lại hiệu quả chọn lọc lập thể trong phản ứng aỉkyl hóa cao hom rat nhiều so với các phương pháp khác.189 Đặc biệt, các chiral phụ trợ này có thể sử dụng trong rất nhiều kiểu phản ứng chọn lọc lập thể khác nhau như aldoỉ, Michael và Diels-Aỉđcr. Sau khi /-propionyl clorua được gắn với tác nhân phụ trợ chiral 101 sẽ thu được amit 104, K.hi xử lý 1D4 với LDA sẽ mang lại (Z)-enolat 105 với độ chọn lọc lớn hom 99%, Enolat 105 được cổ định bàng liên kết phối trí với ion lithi với nhóm carbonyl cùa oxazolidinon. Trong cấu dạng này mặt dưới của enolat 105 bị án ngữ bởi nhóm thế cồng kềnh i-propyl, và bởi vậy hướng của phản ứng alkyl hóa sỗ xảy ra ưu tiên ở mặt trên đem lại sản phẩm (S)-106 với hiệu suất 92% và tỉ lệ chọn lọc sản phẩm điastereome lên đến 98% .190 Tương tụ như vậy, từ chiral amit 108 sẽ mang lại sản phẩm alkyt hóa 109 với hiệu suất 78%, dư lượng điastereome 96% nhưng với cấu hình ngược lại với sản phẩm 106. Phản ứng thủy phân của hai amit 106 và 109 sẽ mang lại hai chiral axit (S)-107 và (R )-U 0 tương ứng.

!” Evans, D. A.; Bartrolỉ, J.; Shih, T. L .J. Am. Chem. Soc. 1981, /03,2127. Evans, D. A.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. J. Am. Chem. Soc. 1982, ¡04 1737.

110

HZN

Hais

H,N

y~f

p P h—

n 0

0 LDA

Me.

y j

XX.]

BnB.r

~~l 104

■

I ' l « J

¿”

(SJ-107

J r *99:1 92%; dr=

f t

J > A M r

LDA

108

p ^ P h

. Phl x

109ph

P hp**110

Phương phảp alkyl hóa bất đối xứng sử đụng các chiral phụ irợ oxazolidinon của Evans đã dược sử dụng trong tồng hợp toàn phần rất nhiều các hợp chât thiên nhiên có hoạt tính sinh học và các hợp chất thuốc quan trọng. Crimmins và cộng sự gần đây đã công bố tổng hợp toàn phần các hợp chất thiên nhiên lauremìn và (-)is o la u r a n ỉỉe m

sử dụng các chiral phụ trợ oxazolidinon của nhóm Evans. Xuât phát

từ chất đầu 111 đã găn chiral phụ trợ, phản ứng alkyl hỏa bất đối xứng với allyl iodua sẽ mang lại 112. Trong sự có mặt của xủc tác phức [Ru], phản ứng hoán vi đóng vòng (Ring Closing Metathesis)191 sẽ mang lại sản phẩm (Z)~113. Sau một sô bước tổng hợp nữa sẽ mang lại hợp chất thiên nhiên ỉa u r e n c ìn .m Tương tự như vậy, phan ứng alkyl hóa bất đối xứng của 114 sẽ mang lại sản phẩm 115. Sau một vài bước biến đổi từ 115 sẽ nhận được sản phẩm cuối cùng là hợp chât thiên nhiên (-)i s o l a u r a n ỉ ỉ e m .m

Đây là các ví dụ điển hình trong việc sử đụng các các chiral phụ

trợ oxazolidinon trong tông hợp hữu cơ hiện đại.

191 Ghi chú: các nghiên cứu về phàn ứng hoán vị (Metathesis) sư dụng xúc lác phức Ru vù M ọ đđ mang lại giái Nobel hoa học cho Chauvin, Schröck vá Grubbs năm 2005, phàn ứng này sẽ được chủng tôi đê cập trong tạp 2-chưưng ưng dụng cùa các phức kim loại chuyển tiếp trong tỏng hợp hữu cơ. Crimrnins, M X ; Choy, A.L. J. Am. Chem. Soc., 1999, ¡21, 5653. 193 Crimmins M X ; Emmitte K.A. J. Am. Chem. Soc. 2 0 0 1 ,123, 1533.

Ill

B n O *> - O ^ X NA 0

,,,

111

Bn""

NaHMDS^ BnOJ > - 0 Y

ị

RCM 1 B n c O - O ^ Ẳ g

'Rul

11 dr=95:5

^ NẰ 0

112

N = / Bn"'W / /

113

r /

B n O Y ^ 0 ^ ^ NA

Phương pháp alkyl hóa bất đối sử dụng các chiral phụ trợ cuối cùng mà chúng tôi muốn giới thiệu ở dây là phương pháp^sừ dụng các chiral hydrazon (SAMP và RAMP) đã dược phát minh từ năm 1979 bởi nhóm của Enders ở ĐH Aachcn, CHLB Đức. Đây cũng là một phương pháp được sử dụng nhiều nhất trong tổng hợp bất đổi xứng các chiral andchit và xeton. ,9i- |l)5 Như dược thấy trong hình vẽ bcn dưới, SAMP và RAM? là hai đồng phân dối quang. SAMP được tồng hợp từ /,-Prolin và RAMP dược tổng hợp từ (/?)-Glutamic axit. Điểm lợi thế của phương pháp sử dụng các tác nhân chiral SAMP, RAMP cùa Enders so với các phương pháp cùa các tác giả khác là sau khi thực hiện phản ứng alkyl hóa bất dổi xứng, phàn ứng thủy phân các sàn phẩm hydrazon sẽ mang lại các hợp chất chiral andehit, xeton (và cà các xeton vòng) có độ tinh khiết rất cao về mặt quang học. (Các phương pháp khác thườnu mang Tại sản phẩm là các hợp chất chiral axit hoặc este). NH2 H oocr ^

'C O O H

(R)-Glutamic acid

194 Enders, D.; Eichenauer, H. Chem. Ber. 1979, 112, 2933. I9Í Enders, D. et al. Tetrahedron 1984, 40, 1345.

112

Các hydrazon 117 được tổng hợp bàng phàn ứng ngưng tụ giữa các andehit (hoặc xeton) 116 với SAMP. Khi xử lý 117 với LDA mang lại hydrazon enolat 118, mô hình 118 đã dược xác nhận bàng các phương pháp phổ cộng hưởng từ và X-ray dơn tinh thể. Trong cấu trúc của enolat hydrazon này, nguycn tử Li của hydrazit đã dược tạo phối trí nội phân từ với nguyên tử oxy của nhóm methoxy. Mặt trên của enolat 118 bị chặn bời nhóm án ngữ không gian pyrolidin, do vậy phàn ứng alkyl hóa bât đoi xảy ra ưu tiên ở mặt dưới mang lại chiral hydrazon 119 với hiệu suất khoảng 70% và du lượng đồng phân diastereome lên đến 98%.' (’ Phản ứng oxy hóa 1J9 bằng ozon sẽ mang lại chiral xeton (hoặc andehit) 120 và hợp chất chiral 121. Với mục dich tái sử dụng, 121 có thể được khử hóa trở lại SAMP b an đ ầ u khi xử lý với Zn/AcOH.

L= THF, Et20 , etc.

i8%de R 1= H, Me, Et, Pr r 2= etc. R 3 Me, Et, t i , rPr, ĩ , Ph, r n , eiu. ' *W

Enders và Procopenco đã sử dụng thành công phương pháp cùa mình cho tông hợp các hợp chất thiên nhiên và các hợp chất thuốc quan trọng. Xuất phát từ xeton vòng 122 phàn ứng ngưng tụ với RAMP mang lại hydrazon 123. Sau khi thực hiện Hên ticp qua hai bước alkyl hóa bất đối sẽ nhận dược hydrazon thế 124 với hiệu suất tổng thể la 52% và độ dư lưạng diastereome là 91%. Sau vài bước tồng hợp tiếp theo sẽ nhận được hợp chất thuốc (+)-aspiciỉm:91 Cũng xuất phát từ hydrazon 123, (+)frontaliri-mộ\. phcromon của loài ong mật dedroctonụs đã được Nowak tông hợp qua 7 bước với hiệu suất tổng thể là 40% với dư lượng đối quang (ee) lên dến 95% m 196 Endcrs, D. et al. Tetrahedron 2002, 58, 2253. 197 Enders’, D.; Prokopenko, O. F. Liebigs Ann 1995, 1 185. 198 Majewski, M.; Nowak, P. Tetrahedron: Asymmetry 1998. 9, 261 1.

113

(+)-frontalin

92%, 95% ee

OTBS

(+)-aspicilin

Deslongchamp

và cộng sự đã sừ dụng thành công hydrazon 125 đi từ andehit

tương ứng cho tổng hợp toàn phần ịỷỹmaritimol-một cịiterpenoit phân lập từ stemodia maritima L, Đây ỉà thành phần chính trong một loại thuốc cổ truyền của một số dân tộc vùng Caribbe.

"BSO

125

1 TBSO

ịỊ

^ ^83%, 95%de I

(+)-maritimol

Thành công lớn nhất phải kể đến tổng hợp Epothiìone®À và B- một thuốc trị bệnh ung thư đã được Nicolaou và cộng sự công bố vào năm 1997.200 Một trong những buớc quan trọng nhat trong tong hợp Epothiỉone® A là phản ứng ạlky] hóa bất đối xứng của hydrazon 126 với 127 mang lại một mảnh 128 cùa cấu trúc Epothilone® A.201 Ngoài ra phương pháp alkyl hỏa bất đối sử dụng chiral phụ trợ SAMP và

lw Toró, A.; Nowak, p.; Deslongchamps, p. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122,4526. Nicolaou, K, C. et ul. J. Am. Chem. Soc 1997, ¡19 7974. 201 Nicolaou, K. c. et al. Chem. Eur. J. 1997, 3, 1971.

114

RAMP cũng đã được ứng đụng trong rất nhiều tổng hợp toàn phan các hợp chat thien nhiên có hoạt tính sinh học và các loại thuốc quan trọng khác như axit zaragozic A, (+)-joectinatone, reveromycin B, C P'225,917...59

H.Ẩ VMl/*

Phàn ứng cộng cùa enolat vói các dẫn xuất carbonyl là một ữong những phán ứng quan trọng nhất trong tồng hợp hữu co. Một ví dụ điền hlnh là nếu thực hiện phản to g giữa enõlat 129 (hỗn hợp của (E)- và (Z)-enolat) vói andehit 130 sẽ nhận đưọc sàn phẩm aldol 131 có 4 đồng phân lập thề (diastereomers). Khi xừ lý sản phâm aldol 131 với xúc tác bazơ sẽ mang lại sản phẩm dehydrat 132. Sàn phẩm ngưng tụ 132 có thể là một hôn hạp cùa hai đồng phân hinh học (E) và (Z) hoặc tùy thuộc vào điều kiện phản ứng dehydrat và bàn chất cấu trúc của 131 mà sẽ nhận được ưu tiên hình thành chọn lọc chỉ một đồng phân hình học (E) hoặc (Z). chúng ta cần phân biệt phàn ứng cộng aldol (sàn phẩm là 131) và phàn ứng ngưng tụ aldol (sàn phâm là hợp r.hốt carhonvl a.B- không bao hòa 132).

129

130

131

(E)&(Z) 132

115

4.2 Moi quan hệ giữa liìnli thể enoỉat vù hỏa học lập tlíể của phán ứ ngA tdoỉ

(Z)-enolat

Syn (racemic)

Xuất phát từ các nghicn cứu của Dubois202 khi thực hiện phản ứng aldol gi ira enolat 134 với /-PrCHO thu được sản phẩm duy nhất là anti-135 với hiệu suất hưn 95%, đặc biệt sản phẩm íyAì-138 không thấy xuất hiện. Sau đó Heathcock203 đã phát hicn thấy phản ứng cùa (Z)-enolat 137 với benzandehit mang lại un tiên sàn phẩm\syn-138 với ti lệ syn:anti ■=98:2. Điềm cần chú ý là sản phẩm OW/M35 và ¿}W-138 là các hỗn hợp racemic của hai đồng phân đối quang. Như vậy có một mối quan hệ giữa hình thổ (E hoặc Z) của c i enolat và hóa học lập thể cùa sản phẩm cộng aldol. Hiền nhiên khi xử lý xiclopcntanon 133 với bazơ chì có thể mang lại duy nhất (E)-cnolat 134, còn khi xử lý xcton 136 với LDA sẽ ưu tiên mang lại sản phẩm là (Z)-enolat 137 vì xeton 136 đính với nhóm r-Butyl có kích thước lớn (như đã được đề cập trang mô hình Ireland ơ phàn đâu cùa chương này). Sự chọn lọc lập thể cùa sàn phẩm aldol được giải thích hởi mô hình Zimmerman-Traxler;204 Ý tưởng chính của mô hình Zimmerman-Traxler là các phản ứng aldol sẽ xảy ra hướng tới mô hinh trạng thái chuyển tiếp dạng vòng 6 cạnh. Trong đó cation kim loại M (Li , Na . Mg ,...) sẽ phối trí với nguyên tử Oxy của enolat và nguyên từ Oxy cùa nhóm carbonyl. Khi đó cation kim loại sẽ định hướng sự tiếp cận cùa carbon electrophil carbonyl với carbon nuclcophil của enolat. Sự tiếp cận cùa carbon carbonyl và carbon enolat được sắp xếp theo trạng thái chuyển tiếp dạnu ghế.1'2 Sự chọn lọc hóa học lập thể cùa sản phẩm aldol phụ thuộc rất nhiều vào cấu hình (E) hoặc (Z) của endỉat. Vởi trường hợp của fZ)-cnoIat 139 khi tham gia phan ứng aldol với một andchit nào đó, sẽ có thể có hai trạng thái chuyển tiếp A và li trong mô 202 Dubois, J. E.; Fellman, p. Tetrahedron Lett. 1975, 1225. ,oonea, i C? n ^ C' H,; Buse’ c - T,: Kleschnick’ w - A-ï pirrung. M. c .; Sohn, J. E.; Lampe, J. J. Org. Chem.

1V5Ü, 45, 1066.

Zimmerman, H. E.; Traxlcr, M. D. J, Am. Chem. Soc. 1957, 79 1920.

116

hình Zimmerman-Traxler (hình 7). Hiển nhiên trong mô hình này hai nhóm thế R 1 và R2 sẽ cùng ở vị trí axial, trong khi dó nhóm R’ cùa andchit có thố tồn tại ở vị trí axial hoặc equatorial trong trạng thái chuycn tiếp dạm; ghế. Trong mô hình A. do lương tác dấy giữa hai nhóm R1 và R3 dồu ờ vị trí axial (tương tác 1,3-diaxial) sẽ làm giảm sự bền vững của trạng thái chuyển tiếp này, tương tác 1,3-diaxiaI này SC dù lớn nếu nhóm R3 có kích thước cồng kềnh.1 Trong khi dó ở trạng thái chuyển tiếp B, do nhóm R3 ớ vị trí equatorial, nên sẽ không hề bị ảnh hướng bời tương tác 1.3-diaxial . Do vậy phán ứng aldol giữa (Z)-cnolat 139 với andehit sẽ hầu như xảy ra qua trạng thái chuyền tiếp lì mang lại sản phẩm .ỵyrt-141. Với cách giải thích tương tự cho trường hợp cùa (£)-cnolat 142. '['rong mò hình này nhóm thế R 1 Ư vị trí axial còn nhóm thế R2 SC ớ vị trí equatorial, trong khi dó nhóm R' cùa andchit cỏ thồ tồn tại ở vị trí axial hoặc equatorial trong trạng thái chuyên tiếp dạng ghế. Trạng thái chuyên liếp ( cũng sẽ không thuận lại vi xày ra tương tác 1,3-diaxial. Do vậy phán ứng cùa (10-cnolat 142 với andchit sõ ưu ticn xảy ra qua mô hình trạng thái chiiyôn tiếp I) và inanu lại sản phầrn chọn lọc lập thồ là anli-144.

►

l ĩ 02 R2

anti

R fZJ-enolat 139

140

R3CHO r

> R1

------ ► >

i ° 'M 1„ p3 R2 R -

R, Ẳ J 'R 3 ^ i R2 syn

141

, V

syn 143 +

0 ---------►

R1" ^ Y ^ R 3 R2 anti 144

Hình 7: Mô hình trạng thái chuyển tiếp Zimm ernuin-Truxìer

117

Chúng ta có thể sử dụng mô hình Zỉmmerman-Traxỉer để giải thích cho quá trình chọn lọc sản phẩm aỉdol syn-146, Hướng tiếp cận của (Z)-Qnolat 145 tới PhCHO sẽ ưu tiên qua trạng thái chuyển tiếp B vì không bị ảnh hưởng của của tương tác 1,3dỉaxial giữa nhóm /-Bu và nhóm Ph. Do vậy sản phẩm của phàn ứng aldol sẽ là ỉyn*146.

('ZJ-enolat 145 PhCHO

Xét một trường hợp khác: phản ửng của esíe /£j-enolat 147 với MeCHO, Với giải thích tương tự ta sẽ dễ đàng thấy rằng sản phẩm của phản ửng aldol sẽ là anti-149.

147 (E)-enolat PhCHO

Việc kicm soát hóa học lập thể của các enolat là đặc biệt quan trọng trong sự hình thành chọn lọc hỏa học lập thể syn hay anti của sản phẩm phản ứng aldol. Nếu sừ dụng (Z)-enolat thì sản phẩm thu được sẽ là syn aỉdoi và nếu sử dụng í^ -e n o lat thi sản phẩm sẽ là antỉ aldol.

4.3 Các siỉyl ettol ete trong phản ứỉtg Aldol (phản ứng Mukaiyama) Phản ứng của các silyl enol ete với andehit được xúc tác axit Lewis (LA) được gọi là phản ứng Mukaỉyama.2 Năm 1973 Mukaiyama và cộng sự đă phát hiện ra răng titan tetraclorua (TÌCI4) và các hợp chất kim loại chuyển tiếp khác có thê xúc tác cho các silyl enol ete 150 tham gia phàn ứng với các hợp chất carbonyl 151 mang lại sản phẩm 1S2 như kiểu phản úng aldol. Nếu không sử dụng xúc tác axit Lewis, phản ứng này sẽ không xảy ra vì các siiyl enol ete 150 là các nucleophil không đủ mạnh đe tham gia phàn ứng với các andehit hoặc xeton.205 Vai trò của axit Lewis (LA) la tạo ■ phổi trí với nguyên tử oxy của nhóm carbonyl và hoạt hỏa nhóm carbonyl, làm tăng độ electrophil và điều này tạo điều kiện cho nucleophil (sìlỵl enol ete 150) dễ dàng phản ứng. Phản ứng đuợc tin là xảy ra qua ĨĨ1Ô hình trạng thái chuyên tiêp A, tiep sau đó phản ứng tách [oại trimethylsilan clorua mang lại trung gian B. Sau khi kết thúc phản ứng, nước được thêm vào hỗn hợp phản ửng để thủy phân trung gian lĩ đem lại sản phẩm aldol 152. Vì 152 có hai trung tâm bất đối cho nên về nguyên tác sẽ có bôn đồng phân lâD thể, và có thể chia thành hai cặp dồng phập đôi quang.

Mukaiyan , r dYnS các xúc tác axit Lewis (LA) và các nhiột độ khác nhau có thể mang lại các sản phâm 154, 155 và 156. Từ các kết quả trong bảng bên dưới ta có thể thấy TỊCI4 là chất xúc tác tốt nhất cho phản ứng nầy khi phản ứng được thực hiện ở -78 ỌTMS

ọ

ỏ

LĐA TMSCI

ỗ

153

154

ỌH

Ọ

155

___

ỌTMS

156

TMS=SiMe3

“ Wyatt P.- Warren

s. O rganic Synthesis:

Strategy and Control, Witey 2007.

119

Iỉáng 4 : Phan ứng Mukaiyama tron" sự có mặt của các xúc tác axit Lcwis khác nhau. L ew is a x it

154

155

156

T iC l4 (-78°C )

92%

T ìCI4(25°C)

82%

-0 %

SnCU(-78°C)

83%

-0 %

SnCI.ị (25°C)

33%

-0 %

28%

B l:,.i:t,()(-7 8 ° C )

80%

12%

MCI., (25°C )

55%

-0 %

~ p%

BCI ị (25°C )

26%

>v%

uuụv JU uụuy luaim V.Uliy UUIlg LUllịỊ IlựỊỈ ỊỊiniỊerOl,

thành phần chính trong tinh dầu gừng. Khi xử lý xeton 157 với LDA và TMSC1 sè mang lại silyl enol ctc 158. Phản ứng Mukaiyama của 158 với /7-hcxanal sẽ mang lại gingerol \ới hiệu suất 92%. OTMS

ọ-CsHnCHO MeCX

MeO

BF3.Et20 CH2CI2 92% Gingerol

Các cstc cũng có thể dược chuyền hóa thành silyl cnol cte và có thể tham gia phản ứng Mukaivama. Xử lý cstc 159 với LDA và TMSC1 sẽ nhận dược sily cnol ctc 160. Phán ứng cua 160 với xcion 161 dưới xúc tác TiCL, mang lại san phẩm 162 với hiệu suất 94% /’7 ’ o

OTMS

LDA ---—►

E to

TMSCI 160

r-.

, /

162

Dặc hiệt, các andehit và xcton có thổ được chuycn hóa thành silyl enol cic dưới diều

kiện nhọ nhàng hơn/'7 Chi cần xứ lý andchit 163 với Et3N và TMSC1 lủ có thế nhận được si ly 1 cnol ctc 164. Phàn úng Mukaiyama cùa 164 với 165 maniỉ lại sàn phẩm 166 với hiệu suât 86%.(’7 Mặt khác, khi xử lý xeton 167 với Kt3N và TMSC1 sè mang lại silyl enol cte nhiệt động 168 2 Nếu xử lý 167 với LDA và TMSC1 sẽ mang lại silyl enol ete dộng học 169. 206 207

Banno, K.; Mukaiyama, T. Bull. Chem. Soc. Jp. 1976, 4 9 1453. Denniff. p W h itin g , D. A .J. Chem. Soc. Chémm. Commun. 1976 712.

120

TMSCL

OTMS 1 /

Ẳ

neu

— 1 Ph

164

165

4.4. Các Boron enoíat trong phản íntỊỊ Aldol Như dã dược dề cập trong các mục trước, việc kiồm soát cấu hình (E)- hoặc <Z)enolat lù đặc biệt quan trọng irong các phàn ứng chọn lọc lập thổ. Các boron cnolat dem lại một sự lựa chọn rất đáng dược quan tâm. Evans và cộng sự đã phát hiện ra ràng neu xử lý dicthyl xcton 170 với lác nhân rt-Iìu2IÌOTf và ba/ơ i-Pr2NEt sẽ mang lại chọn lọc den 97% ^ -c n o la t 171.208-209 Mặt khác, nếu sử dụng tác nhân Cy2BCl vù h a/.ơ E t3N sẽ n h ậ n d ư ợ c (lì)-c n o lat 173. N h u tro n g m ô h ìn h Z im m e r m a n - T r a x h r

dã dược neu ở trôn, phan ứng cùa ^ -o n o la t 171 với bcn/andchit hiổn nhiên sẽ dem lại san p liấm s y n - M l v ớ i h iệ u su ất 7 7 % và c h ọ n lọc s y n d e n 9 9 % . V à p h á n ứ n g aldol

cua r/0-cnolat 173 với bcn/andchit sẽ thu dược sản phẩm anli-M Ì với sự chọn lọc a n ti là 9 7 % .

210

Bu2B O Tf

170

O B B u2

OBBU'

phCH0

/-Pr2NEt 97%

| V

(99%)

171 ỌBCy2

ỌH

sy n -172

(Z)-e nolat

OTf= 0 S 0 2C F J I

phCHO

ỌBCy2

OH h 2c

75' (EJ-enolat 173

' = xiclohexy!

anti-172

(97%)

m I'vans D A • Vot’d , F.: Nelson. J. V.;7. Am. Chem. Soc. 1979, /« /,6 1 2 0 . * Evans] !>: A ■Takacs. I. M.: McGcc, L. R.; Ennis, M. D.; Malhrc. D. I. Bartroll, j. P w . * A p p lX h m . ' “ B row n! l'l" c ; Dhar. R K Bakshi, R. K. 1-andiarajan. P. K.; Singaram. B . J Am. Chem. Sue. 1989, III.

3441.

121

Các silyl eno! ete cũng cỏ the được chuyển hỏa chọn lọc thành hợp chất boron (Z)enolat khi xử lý với 9-BBN-Br. ỌTMS

a BBN 9-BBN-Br

—*■ RA ^ M e

+ TMSBr —

° - H 0 »►

ỌH

Me syn

£ Ỡ

Boron cnolat đã được sử dụng nhiều trong tổng hợp hữu cơ hiện đại. Như trong tổng hợp toàn phần của hợp chất thiên nhiên Swinholide A,211 Peterson và cộng sự dã sư dụng phản ứng aldol cùa boron (Z)-Qnolat 174 với 175 thu được hai sảnphầm syn176 \k s y n ~ \ll với ti lệ 84:16. OBBu?

Eto

(zyen olat 174 175

4.5. Phân ứng AMol bẩt âểi xứng

syn-177

Phán ímg aldo! là một trong những phản ứng tạo liên kết C-C quan trọng irong tổng họp hữu ca Hiện đại. Phản ứng aldol có thể tạo ra dồng thòi hai trang tâm lập thể mói và việc kiểm soát hóa học lập thể của hai trung tâm nảy thực sự quan trọng trong tông hợp toàn phần các hựp chất thiên nhiên cỏ hoạt tính sinh học quý cũng như là trcms l: nl hợpr được phẩm quan trọng- Qua thực nghiệm người ta nhận ihấy răng luôn cỏ một mối quan hệ giữa hình Ihể của enolat và hóa học lập thể trong sản phầm a dol. Như đa được mô tả ở phân trên, (Z)-enoỉat thì luôn mang lại sản phẩm aỉdol ỉà syn m (E)-enoIai mang lại sàn phẩm anti. Chúng ta có thể kiém soát dược cà hai trung tâm lập thể trong phán ứng aldol khi chúng ta thay đồi các nhỏm chiral phụ trọ Băn với enolat các lác nhân chiral, kim loại bù trừ điện tích, điều kiện phàn ứng V i SỬdụng các chất xúc tác chiral thích hợp. .

2ÌỈ

Paterson t. et ai. Tetrahedron Leii, 1994 35

122

441

4,5.1 Các chiral phụ trợ trong phản ứng aỉdol bất đổi xứng Hiện nay có nhiều các nhóm chiral phụ trợ có thể được sử dụng trong phản ứng aldol bất đối xứng. Trong khuôn khổ giởi hạn của tập sách không cho phép liệt kê toàn bộ các tác nhỏm chiral phụ trợ ở đây chọ nên chúng tôi chỉ nêu hai phương pháp được sù dụng thông dụng nhất, Các chiral oxazolidinon được Evans và cộng sự phát triển (như đã được trình bày trong phần phản ứng alkyl hóa bẩt đối xứng) là một trong những công cụ hữu ích nhất trong phản ứng aldol chọn lọc lập thể. Qua thục nghiệm người ta thấy ràng các enolat của lithi thường đem lại hiệu quả và độ chọn lọc cao trong các phản ứng alkyl hóa nhưng không mang lại độ chọn lọc cao trong các phản ứng aldol. Trong khi đó các boron enolat mang lại hiệu quả và độ chọn lọc về mặt lập thể vượt trội. Sự chuẩn bị các boron enolat là đơn giản {như đã được đề cập phần trên) và de dàng trong việc kiểm soát hình thể của (E)- hoặc fZ)-enolat bằng cách thay đổi điều kiện phản ứng và các tác nhân boron. Phản ứng của ^ -e n o la t 179 vởi benzandehit và các andehit khác luôn mạng lại chọn lọc syn của sản phẩm với độ tinh khiết đôi quang có thể lẽn đến hơn 99% ee. Khi tham gia phàn ứng cộng aldol, liên kết phối irí 0-B phải bị phá vỡ để cho phép andehỉt tạo liên kết phổi trí mới với boron 180. Do vậy tác nhân phụ trợ oxazolidinon cỏ thổ quay tự do quanh Hôn kết C-N 180° đổ làm giảm tương tác đẩy lưỡng cực giữa oxy của enolat và oxy của tác nhân phụ trợ. K.hi đó nhóm i-propyl sẽ chặn mặt trên của enolat và andehit sẽ dễ đàng tiếp cận mặt bcn dưới của enolat ưu tiên hình thành trạng thái chuyền tiếp dạng ghế B và đo vậy mang lại tỉ lệ sản phẩm s y n - m dến 99,8% so với sản phẩm s y n ~ m chỉ 0,2%.212 Ngược lại nếu sử dụng chiral amit 184, thực hiện phản ứng với cảc điều kiện tuơng lự hiển nhiên chúng ta sẽ nhận được 186 với cấu hình đảo ngược so với sản phâm 183 (hiệu suất 89% và du lượng đối quang là 99.6% ec).213 Khi thực hiện phản ứng của 179 và 185 với các đẫn xuất andehit khác Evans và cộng sự cũng thu được sản phẩm aldol với hiệu suất và dư lượng đổi quang rất cao.214

112 Evans. D. A.; T a k a a , J. M.; McGec, L. R.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J.; Bartroli, i.

Pure & Appl.

Chm. 1981, 53, 1109. m Evans, D. A.; Bartroli, J,; Shih, T. L. J. Am. Cham. Soc. 1981, 103,2127. 2,4 Evans, D. A.; Gage, J. R. Org. Syn. 1990, 68, 83.

123

PhCHO

A mil'll it

/-PrCHO

/í-BuCIIO PhCI 10

Evans và cộng sự sau dó đã tìm ra một phương pháp hữu hiệu khác sử dụng xúc tác MgCl2 có thổ mang lại sàn phẩm aldol chọn lọc anti. Tác giả dã đề nghị mô hình 124

trạng thái chuyển tiếp 188A, trong đó chất xúc lác đóng vai trò hoạt hóa các chat phán ứng.215 Các nghiên cứu về cơ chế dã cho thấy ràng phán ứng aldol của 187 là ihuận nghịch và dổ thúc dẩy phản ứng xảy ra hoàn toàn phải thêni các cliat thuc ticn là Et3N và TMSC1. Khi thay đổi các nhóm thế R phàn ứng luôn mang lại sản phẩm là anti-ỈH9 với hiệu suất từ 88-92% và độ chọn lọc hóa học lập thê ràt cao. Dạc bict, nếu sử dụng thiazolidin thion 190 và thực hiện phàn ứng với các điều kiện và tác nhân tương tự sẽ mang lại sản phẩm aldol an ti-191, và nhóm Evans cũng đê nghị phản ứng xảy ra qua mô hình trạng thái chuyển tiếp 188B đc giải thích sự hình thành chọn lọc lập thổ cùa sản phẩm 191.216 1)1,2 eq. PhCHO 0,1 eq. MgCI2 2,0 eq. EtjN _ J J 5 - êíu1MSC1_^ 2) TFA, MeOH

Brì'

H J Me 'o' CU.I -00: \Ị Ph H

H-0

’ - ' “' A v__y Brì'

T 'H

ÌH

Ắ

ọ

1)1,2 eq.PhCHO 0,1 eq. MgBr2.Et20 2,0 eq. Et^N 1 s eg. TMSCI ^ 2) TFA, MeOH

189

ỌH ì Ọ

Mej Ph H

H2° M g-O -H

ph ụ

NẲ S \__/ BrT'

85-91% (dr= 89:11-95:5) 191

190

R= Me, Et, Bn, Allyl

J L

R }— 1 ___Bns' 88-92% (dr~97:3)

0> B 188A

187

Ọ

188B

1-ukuiyama1và cộng sự dã sử dụng thành công phàn ứng aldol bất đối xứng và phàn ứng Diels-Aldcr trong tổng hợp toàn phần hợp chất thicn nhiên có hoạt tính sinh học phomoiclricỉe.2'1 Hai phản ứng bất đối này được xcm là hai bước quan trọng nhât trong việc hình thành khung cấu trúc của phomoỉdhde với các trung tâm lập thc hoàn toàn được kiểm soát. Phán ứng aldol bất đối xứng sử dụng chiral oxazolidinon và các dẫn xuất liên quan của Evans được xem là phương pháp hiệu quả nhất và được sử ’ V’ rộng rãi trong tổng hợp toàn phần rất nhiều các hợp chất thiên nhicn và các ,ốc quan ưọng như FR-182877, spongìstatỉne, ạỊlastatin, rutamycim A. calyculin 218

A...

215 Evans D.A.; Tcdrow J.S.; Shaw J.T.; Downey c .w . J. Am. Chem. Sue.,2002,

124, 392.

216 Evans D.A.; Downey C .w .; Shaw J.T.; Tedrow J.s. Org. Lett., 2002. </,1127. 217 Waizumi N.‘ Itoh T.; Fukuyama, T. J. Am. ehem. S o c 2000,

122, 7825.

218 Schcttcr ß.; Mahrwald, R. Angew. ehem. Int. Ed. 2006, 45, 7506 .

125

oV I

E tooc 'COOEt

c sh 9

-COOH Phomoidride Một phương pháp hữu hiệu khác sử dụng sultam như các chiral phụ ừ ợ trong phản ứng aldol bất đối xứng cũng được nhiều người biết đến. Phương pháp này được Oppolzer và cộng sự phát triển từ năm 1990.219 Khi xử lý chiral sultan 192 VỚI tác nhân boron mang lại (Z)-enolat 193. Phản ứng aldol cùa 193 với benzandehit đem lại sản phâm là syn-195. Sự chọn lọc mặt của phản ứng ưu tiên cấu dạng nào có thể làm giảm lực đây lường cực giữa nhóm S 0 2 và nguyên tử oxy của enolat. Đồng thời mặt bên trên của enolat bị chặn bởi nhóm phụ trợ dẫn tới ưú tiên hình thành trạng thai chuyên tiếp vòng sáu cạnh 194. Trong quá trình loại bố nhóm chiral sultam phụ ượ các sản phẩm chọn lập thể như este 196 và diol 197 có thể nhận được khi OXY hóa hoặc khử 195.

Z20 0ppolzer’ Chem. Soc. 1990,772,2767. Oppolzer, w. Tetrahedron Lett. 1991 32 61

- n/

\ /

BuBOTf

;S*

o o

....PhCHO , ^

í-Pr2NEt

OBBUí

193

192

z , n . -Z « IO 194 ,

r H

BÚLi, BuaSnCI r

L 198 PhCHO

Sự thay đổi hoàn toàn về mặt hóa học lập thể được quan sát khi khi silyl enol ete của 203 được sử dụng. Enolat 204 phản ứng với benzandehit trong sự có mặt của một axit Lewis như TiCU mang lại sản phẩm chọn lọc anti-205.41 Sự thay đổi hoàn toàn về mặt hóa học lập thể từ chọn lọc sản phẩm syn sang anti được giải thỉch do nhóm bảo vệ silyl enol ete (TBS) gẳn với nguyên tử oxy của enolat đã phá vỡ trạng thái chuyển tiếp vòng sáu cạnh. Phản ứng xảy ra theo kiểu phản ứng Mukaiyama trong đó TiCU hoạt hóa trực tiếp nguyên tử oxy của andehit.41 ĩ rs > -,

W V

TBSOTf

Ọ

ỌH

PhCHO

Et3N

'P h

TỈCI4

o /S*o 204

205

(89%)

127

Miện nay có nhiều các tác nhân phụ trợ chiral có thể được sử dụngtrong phàn ứng aldol bat dối xứng. Trong khuôn khổ giới hạn của tập sách khôngcho phép liệt kè toàn bộ các tác nhân phụ trợ chiral ở đây. 4.5.2 Phàn ứng aỉdoỉ bát đoi xứng sử dụng tác nhăn chiral boron Một hướng tiếp cận khác đối với phàn ứng aldol bất đối xứng là phương pháp sử dụng tác nhân phụ trợ chiral isopinocampheyl (lpc) gắn trực tiếp với nguyên tù Bo cùa các cnolat. Khi xử lý các xeton 206 với (-)-Ipc2BOTf (T f = S 0 2CF3) sẽ mang lại boron cnolat 207. Điểm đặc biệt ở đây Ipc là nhóm chiral. Khi 207 phản ứng với một andchit như R.2CHO sẽ nhận được sản phẩm là syn-2ữ% với độ chọn đối quang rất cao vì phàn ứng ưu tiên xảy ra qua trạng thái chuyển tiếp A.41 Trạng thái chuyển tiếp B không được ưu tiên vì kém bền vững do có lực đẩy giữa nhóm thế Me của Ipc và nhóm R 1 của enolat. D

B O T f = (-)-lpc2BOTf

Hiệu suất (%)

CH2=CMeCHO

CH2=CM cCHO /-BuCII

128

CH2=CM cCHO

Paterson và cộng sự đã sử dụng thành công phương pháp này trong tổng hợp toàn phần oỉeandolide,221 một hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học. Khi xứ lý 210 với (+)-lpc2BOTf và tiếp tục cho phản ứng với andehit CH2=CMeCIIO mang lại sản phẩm aldol syn-2ỉ\ với cấu hình là đối quang với sản phẩm sử dụng tác nhân (-)Ipc2BOTf. Sau một vài bước chuyển hóa 211 sẽ nhận được mánh 212.^Mánh 214 cung được tổng hợp từ 213. 212 và 214 là hai mành quan trọng trong cấu trúc của hơp chất thiên nhiên

okcindolide.

Ạ

B" ° w

1) (+)-lpc2BOTf I-P

j r

H N E t

BnO '"OH Oleandolide

213

214

Một phương pháp quan trọng khác được Corey 222 và cộng sự phát triên từ năm 1990. Tác nhân chiral boron (R,R)-215 có thể gắn với este 216 mang lại boron cnolat (£>217. Phán ứng cua 217 với RCHO mang lại ưu tiên sản phẩm CW//-219 với hiệu suất và dư lượng đối

quang khá cao. Phản ứng được đề nghị xảy ra qua mô hình

Iliệu suất (%)

ee (%)

¿E>PhCH=CH2

Xiclohexyl

98 -- ------------------ -82

a ' Paterson, I.; Norcross, R.

trạng thái chuyển

D.; Ward, R. A.; Romea, p.; Lister, M. A. J. Am. Chem. Soc. 1994,

™Corel. E. J. nhận giới Nobel vẻ hóa học hữu cơ năm 1990 cho cúc đóng góp trong việc phát triển các phương pháp tống họp hữu cơ. Corey E. J.’ Kim, s. S.J. Am. Chem. Soc. 1990, / / 2 , 4976.

129

CFa

C F,

. ph

w F,c

0 ' \o

■ J o Br 0

CF,

o (R,R)-215 M e ^ x Oi-Bu “ g 216

Đặc biệt khi gắn tác nhân chiral boron (R,R)-215 với thiophenyl este 220 sẽ mang lại enolat (Z)-22l. Phản ửng của 221 với RCHO qua trạng thái chuyển tiếp 222 mang lại chọn lọc sản phẩm aldol syn-223. 0 M e^X

(R,R)-21S

o b r *2

SPh (/'POj NeT Me- ^ S P h

RCHỌ

SPh

(Z )-221

220

syn-223

Hiệu suất (%)

ee (%)

PhCH2CH2

xiclohexyl

4.5.3 Phản ứng aỉdoỉ bẩt đỗi sử dụng xúc tác chiraỉ Giải pháp lý tưởng cho các hầu hết các phản ứng hữu cơ bất đối xứng là sử dụng các chat xúc tác chiral. Ưu điêm của phương pháp này là chỉ cần sử dụng một lượng nhỏ chât xúc tác chiral vẫn có thể mang lại hiệu suất và độ chọn ỉọc lập thể rất cao của sản phâm mong đợi. Do vậy phương pháp nàỵ cung cấp một sự lựa chọn kinh tế hơn so với phương pháp sử dụng tác nhân phụ trợ chiral (phải sử dụng một lượng tỉ lệ tư ơng đương với chất đầu, và mặt khác sau khi kết thúc phản ứng phải thêm một bước tiếp theo để loại bỏ tác nhân phụ trợ chiral).41 Phản ứng aldol bất đối xứng sử dụng xúc tác chiral đã được nhiều nhóm nghiên cứu phát triển từ những năm 90 của thế kỉ tnrớp. Trong phần này chúng tôi sẽ giới thiệu một số phương pháp phổ thông nhất có khả năng ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp 130

toàn phần các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học cũng như là cảc loại dược phẩm mới. Năm 1991 Yamamoto và cộng sự đã sử dụng chỉ với 20 mol% xúc tác chiral 224 (một dẫn xuẩt của axit tartaric và boran) trong phản ứng aldol bât đôi xứng giữa các silyl enol ete 225 và andehit 226.724 Điểm đặc biệt đáng chú ý ở đây là sự chọn lọc hoa học lập thể của sản phẩm không phụ thuộc vào hình thê của các silyl enol ete ban đau Sự chọn lọc về hoa học lập thể cuả sản phẩm được giải thích dựa ừên mô hình trạng thái chuyển tiếp A được đề nghị bên dưới.41 Trong mô hình trạng thái chuyên tiếp B, do cỏ tương tác giữa hai nhóm R2 và R3 làm giảm độ bền vững của trạng thái chuyên tiếp này. Trong đó trong mô hình trạng thái chuyển tiếp A không xảy ra t ương tác này và mô hình này được ưu tiên hình thành và mang lại sản phẩm 227 với hiệu suất và dư lượng đối quang rất cao.41 Nêu xử lý hỗn hợp sau phản ứng với dung djch axit HCl loăng nhóm -OTMS sẽ được chuyển hoá hoàn toàn thành nhóm -O H . Chat xúc tac 224 đa đuợc sử dụng ừong tổng hợp toàn phần hợp chất thiên nhiên (+)cheimonophyỉlal từ sản phẩm aldol bât đoi xứng 228. COOH 1 *

M .R TMSO

OTMS COOH & ’

O ^O A r

T M S O t^ è ^ ,

R1 «-Bu

R1 H

J ì ì -Bu

Et Et -<C1

«’V

H. 5 -

OTMS ỌT

R3 Ph

Hiệu suất (%) 81

n-Bu

ee(% ) 85 1

Me"

Meb

224 Furuta, K.; Maruyama, T.; Yam amoto, H. J. Am. Chem. Soc. 199Ỉ, 113,1 0 4 1 .

131

OTMS H +

224 (20 mol%)

OBz o 228

dr = 10:1, 99% ee

CHO

(+)-Cheimonophylial

Năm 1991 Htr IÌìiSmm MB C^ng m dã phál tri^n mÔt ch^ xúc tác chiral hiệu quà khác 229 di từ chiral amino axil tyrosine tự nhiên mang lại một sự lựa chọn hữu ích khác cho phán phản ứng aldol bấl đổi xứng cùa các silyl enol ete 231 và andehit 230 225 Coiey dựa trcn các đánh giá về phổ NMR từ dó dồ nghị mô hình trunu gian 232 de giai thích sự chọn lọc về hoá học lập thổ của sàn phẩm 233. Trong mô hình 232 ta có thò thây vai trò của xúc tác chiral 229 là hoạt hóa nhóm c = 0 cùa andohii 230 bời tàm axit I.eỊvis do vậy làm tăng tính clectrophil cùa andchit và đồng thời vòng tryptophan che chắn mặt bcn trái của andehit, từ dó tác nhân nucleophil 231 có thồ de dàng tân công từ mặt bcn phải ít bị án ngừ không gian hom. Khi sử dung 20 mol% cùa xúc tác 229 phản ứng mang lại hiệu suất và độ chọn lọc lập thể rất cao với dư Iượng đối quang lên đến 93% ce.

225

Corcy, !.. J.; Cywin, C. L; Roper, i . D. Tetrahedron Lett, 1992 33 6907 132

lliệu suất (%)

ce (%)

100

n-Bti

( > ------ -T'A . V

r fẺ ^ ề ^ ệ (r ,fỊ Ộ -^ ặ g Ể ặ B B Ê K Ê ^ ^ M _

Năm 1994 Carreira226 và cộng sự phát hiện ra phức xúc tác Ti(IV) 234 cua ba/.ơ Schiỉĩ và axil di-/<?r/-butyl aldol . ,MmI di-/<?//-butyl salicylic mang lại hiệu quả vượt virợt trội chcỊ cho phan nU..... ứng hóa bất dối với dư lượng dổi quang cùa sản phẩm lên đến trên 98 % và dặc biệt chi càn SƯ dụng từ 0.5-5 mol % của chất xúc tác. Chất xúc tác 234 là chat xúc tác dược . Â .1 A 1 1 'Ạ .. ___ * ~ ' ềUA «.V «>/vỉ *vtA< / IAĩ rArtỉi \/:'l sir dụng p)hồ Ihông nhất hiện nay vì có thể sư dụng với một dái rộng các andehit VÌ1 phàn ứng có thổ dược thực hiện trong diều kiện cm dịu, thời gian phàn ứng chi càn từ 227.22!'s Xúc lác 234 dã dược sử dụng thành công trong tống liợịi nhiều hợp chất 2-8h. thiên nhiên và các dược phẩm quan trọng như dcpsipcplid FR-9 001 22S, kerdarciilin. phorbo\a/ole A và dặc biệt là hợp chất thiên nhicn cỏ hoại tính kháng sinh I-I>/I l I m n r t ) n 22‘J roßamyco

O R1 V T• H 235

OTMS

< ^O R 2 236

ỌH o

237

22'’ Carrcira, F.. M.; Singer. R. A.; Lee, W. J. Am. Chan. Soc. 1994, 116, 8837. 227 Singer, R. A.; Carrcira, F. M. Tetrahedron Leit. 1997, 3S, 927. Singer, R. A.; Shepard, M. S.; Carrcira, F. M. Tetrahedron 1998, 54, 7025. 2M Carrcira, E. M.; Singer, R. A. Drug Discovery Today 1996, /, 145.

133

Hiệu suất (%)

ee (%)

PhCH2CH2

fl-Pr

MeCH2=CH2

Phàn ứng aldol của 239 với 238 trong sự cỏ mặt của chất xủc tác 234 mang Lại 240, đây là một mảnh trong cấu trúc của hợp chất thiên nhiên roflamycoin. BnOyJl^ BnO.

ỌTMS CHO

234 TBSO:

OẼt 239

Roflamycoin

.............................................................

Phản ứng aldol bất đối xứng trực tiếp của xeton và andehit với sự tham gia của chất xúc tác đã được một số nhóm nghiên cứu thực hiện thành công. Ưu điểm của phương pháp này là không cần phải chuyển hóa tác nhân nucleophil thành silyl enol ete, do vậy giàm thiểu được các sàn phẩm phụ trong khi vẫn cỏ thể mang lại sản phẩm mong đợi với hiệu suẩt và độ chọn lọc lập thể rất cao.230 Shibasaki và cộng sự đã phát triển các phản ứng aldol bất đối trực tiếp lưỡng phân tử cùa các xeton đcm giản sử dụng phức của chiral BINOL với lithi và nguyên tổ đất hiêm lan tan.231 Khi sử dụng 20 mol % của chẩt xúc tác 241, một dải rộng của cảc xeton 242 bao gom các aryl xeton, axeton và 2-bulanon đã tham gia phản ứng với các alkyl andehiỉ 243. Chất xúc tác này có nhược điểm là hoạt tính không cao, và do vậy phải sử dụng lựợng dư từ 7,4-50 đương lượng cùa các xeton so với anđehit. Do hoạt tính của xúc tác thấp nên thời gian cần thiết cho phản ứng từ 3-11 ngày. Sau đó Shibasaki và cộng sự phát hiện ra rằng khi thêm một lượng KHMDS như chất trợ xúc tác vào phức xủc tác (8 moỉ %) cỏ thể rút ngắn được thời gian phản ứng, và chỉ cần sử dụng 3-15 đương lượng của xeton.232

“ ° Trost, B. M., Brindle, c . s . Chem. Soc. Rev. 2010, 39, 1600. Yamada, Y. M. A.; Yoshikawa, N.; Sasai, H.; Shíbasáki, M. Angew. Chem. Int. Ed. 1997,36, 1871, Yoshikawa, N.; Yamada, Y. M. A.; Das, J.; Sasai, H.; Shibasaki, M. ý. Am. Chem. Soc. 1999, 72/, 4168.

134

20 mol%

THF, -30°c 1 eq. H20

Sau đó s h ita ä k i phát hiện ra phức xúc tic Ba-BINOL 245 cho phàn ta g aldo bấ dối trực tiếp cùa axetophenon vòi các andehh mạch thẳng." Điểm đặc biệt là ch cần Sừ dụng 5 mol % của chất xủc tác 245 và 2 đưong lượng cùa axetophenon. Thời g.an chi cân 18-48 h đề phản ứng xày ra hoàn toàn. Mặc dù hoạt tính xúc tác được täng cường nhung độ chọn lọc lập Ihể không cao như hệ xúc tác La-LỈ-BlNOL 241.

u P h ^

(5 mol%)

H ^ "R

DME, -20 °c ^

ọ

P h '^ '^ R 77-99 % 50-70% ee

2” Y amada Y. M. A.; Shibasaki, M. Tetrahedron Leit. 1998,59, 5561.

135

Năm 2000, Trost và Ito đã thông báo phức sử dụng phức xúc tác kẽm hai tâm 246 với ligand là ProPhenol cho phán ứng aldol bất dối của aryl methyl xeton 247 với một dãi rộng các andchit 248.231 Điểm đặc biệt là các andchit có nhóm thế ở vị trí a thường mang lại hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao hơn các andehit mạch thẳng. Phản ứng cần sử dụng một lượng dư từ 5-10 dương lượng cùa xeton 247 và 5 mol % chất xức tác. Thời gian cần thiết cho phàn ứng từ 2-4 ngày. Ph

Ph-À^o

ou ’ / Ph

Zn Z n - ° " £ p h N

0 ArM 247

A 248

'N '^ J

246 Me 5 mol% THF, -30°c 1 eq. H20

4 /¿ V Q H

J J .

R 249

24-79 % 56-99 % e e

Gần dây trong xu hướng phát triổn của hoá học xanh cùa thể giới, (hoá học sư dụng các phương pháp giảm thiểu ô nhiềm môi trường) các phương pháp tông liợp hiện dại sư dụng các chất xúc tác hữu cơ (sư dụng các phân tử các chất hữu CƯ chiral lủm

xúc tác) dường như là một sự lựa chọn lý tường nhất vì các chất xúc tác này khòniĩ chưa cac nguyên to kim loại do dó không gày ô nhiễm các sán phầm dircTc phẩm vì

vạy giam thiịu chi phí trong việc xử lý ô nhiễm kim loại nặng và tinh chế san phàm. ’ Mộ tị lợi ích khác khi sử dụng các xúc tác hữu cơ là các xúc tie này không đắt tiền và bồn với không khí nhưng vẫn mang lại sản phẩm vợi hiệu suit và độ chọn lọc hoá học lập thể rất cao tương tự như các phương pháp khác.235-236'2'37 Xúc tác hữu cơ dã mở ra ilô t hướng nghiên cứu mới có thể đứng độc lập và là một sự hồ sung cỏ gia tiỊ cho aie hướng nghiên cứu ve xúc tác dồng thể là xúc tác enzyme và xúc tác phức kim loại chuyền tiếp như đã được biết trước đó.238 Năm 2001 L i p 9 và cộng sự dã sử dụng trực tiếp (L)-prolin 250 như là một chát xúc tac tum cu hiệu quả trong phàn ứng aldol bất dối xímg của axcton vàỊandehit 251.

I han ưng dược de ngïïjqua các bước trung gian như h i n n m ^ c u ^ ^ M ô hình trạng

235 236

239

Trost, B. M.; Ito, H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 12003. List, B. Chem. Commun., 2006, 819. List, 13. Chem. /?ƯV. 20()7, Ị07, 5413. Mukherjce, s.; Yang, J. w, Hoffmann , s.; List, B. Chew. Rev. 2007, 107 5471 MacMillan, D. w. c. Nature, 2008, 18 455. List, B.; Lcrncr, R. A.; Barbas, c. F. J. Am. Chew. Sue. 2000, ¡22, 2395.

136

thái chuyển tiếp 252 (mô hình hoạt hoá enamin) có sự tham gia hoạt hoá cùa xúc tác 250 dã được mô phỏng và xác nhận bởi các nghiên cứu về dộng học, ‘

cơ chê

và

, 242.243

tính toán năng lượng sir dụng Computer bơi I iouk va cọng sự. [ P > —COOH 'N K' 250 H

Ọ

X H R

(20 mol %)

251

COOH

ĩ: — coo

ọ

^ COOH

252

Hiệu sual (%)

ee (%)

l>h

p. NO.Ph

2-Naphihyl

------- M3Ũ--------------81 1-Bu ---------- — ---------— - -------

99 99

MacMittiiị và cộng sự da ứng dụng thánh công xúc tác (L)-prolin 250 trong qui Iri.ih tông hạp Hai bước các loại dường khác nhau.2" Phán ứng aldol giíM hai phan lư 254 Z n g lại sàn phàm trung oiíin gian nnnn quan tronc trọng 256. Bước tiếp dép theo là phàn phán ứng úng dóng vòng landcm Mukaiyama-Aldol của 256 vái 257 sử dụng các xúc tic axil I e»is CO Iho L "ang lại một loạt các loại dưỉmg như Glucose, Mannosc và Allose Ịvói hiệu suãl và

“ I loans. I..; Bahmanyar, s.; Ilouk, K. N ; List. B J Am. chem. Sac. 2(1(13, 125. 16. m List, B.; Hoang' L ; Martin, II. J. PNAS. 2004 101, 5839 2475 242 Bahmanyar, s.; 1louk, K. N.; Martin, II. J.; List, B. J. Am. chem. Sue. 2003, 125, 2475. 243 Houk, K. N.; List, B. Acc Chum. Res. 244 Northrup A. B. and D. w. MacMillan, Science, 2004, 305, 1752.

137

độ tinh khiết đối quang rất cao. Đây có Ihể xem là thành công rất quan trọng trong tổng hợp bất đối một loạt các hợp chất carbohydrat ít xuất hiện trong tự nhiên.

(L)-Prolin

250.

(20 mol %) ÓTIPS

h A ^ A ^ O T IP S

DMF

ổTIPS

__ 256 {92%, 95% ee) OTMS 257

254

MgBr2.Et20

TIPSO

TiCí* DCM

„OH T IP S O ^ " ''^ ° Ỵ 'C

TIPSO"""

TIPSO'^V^OAc

'OAc

TIPSO ^Y ^O A c

Glucose 79%, 95% ee

Mannose 87%, 95% ee

Allose 97%. 95% ee

Phản ứng aldol bat đối của hat andehỉt khác nhau cũng có thể thực hiện sử dụng xúc tác prolin 250. Điểm đặc biệt là khi thực hiện phản ứng cần phảỉ sử dụng thiết bị bơm xy lanh để có thể mang lại 260 vứi dư lượng đối quang lên đến 99% ee.99 Pihko đã sử dụng 260 như là một trung gian quan trọng trong tổng hợp hợp chất thiên nhiên prelacione B. OTBS 1\TBSOTf TRROTf _ -í^ O E t 1) 2) MgBr2.Et20

(L)-Prolin

280 (10 mol%) 258

259 *

3) HF, MeCN

260 ’

61%, 99% ee

ÕH Prelactone 8

Một ứng dụng hiệu quả khác cùa xúc tác prolin 250 trong phản ứng của andehit 261 với các anđehit 262 mang các sản phẩm anti-àiol 263 với hiệu suất và dư lượng đổi quang khá cao.99 Phương pháp này có thể mang lại một hướng tiếp cận khác đổi với qui trình dihydroxy hoá bất đối.

138

u H

(L)-Prolin 250 (30 mol%)

0 ỘH

DMSO 263 40-95%, 70-97% ee

262

261

Ọ

Năm 2000, List245 đã khám phá ra prolin 250 cũng có thể là xúc tác hiệu quả cho phản ứng Mannich ba cẩu tử bất đổi của các xeton với /j-anisidine 265 và các andehit trong dung môi DMSO. Trình tự của phản ứng có thể xảy ra như sau: phản ứng ng ưng tụ của 264 và 265 mang lại imin 267. Axeton sau đỏ gán vởi xúc tác Prolin 250 mang lại enamin 266. Phản ứng của 266 với 267 đi qua trạng thái chuyển tiếp 268 và mang lại sản phẩm chiral amin 269. Mặt khác nếu cho axeton phản ứng trực tiếp VỚỊ imin 267 trong sự cỏ mặt của xúc tác prolin 250 cũng m ang lại sản phârn 269 với hiệu suẩt và độ chọn lọc tương tự. Ọ

H' Ẳ 'R- •+

h 2n ơ

26S

264

(40-95%, ee = 70-97%)

250 ỊI• MeO„

^N^*COOH

X 267

266

Ạ

------------- -----------------

268

lliệu suất (%)

« (% )

n-Bu

(CH^CCHĩ

2-Naphthyl

/j-NOjPh

¿ V

................................................................ “

95 94

Năm 2005 I layashi 246và cộng sự sử dụng thành công phản ửng Mannich bất đôi 3 cấu tử và xúc tác prolin 250 trong tổng hợp toàn phần hợp chất thiên nhiên có hoạt tinh sinh hoc nikkomycin B.

“ List, B. J. Am. Chem. Soc. 2000 ,122, 9336. m Hayashi, Y et at. Tetrahedron 2005, 61, 11393.

139

TB SO ,

o H'

N ikko m y cin B

4.6. Phan

ta li'

a lib i nội phân tu và phàn úng ngưng tụ nhlol nội phân tử

Phán ứng alđol nội phân tử có the xáy ra dối với các hợp chất có c lứa hai nhóm carbonyl Hong phân tứ. Phản ứng aldol nội phàn tứ ưu tiên hình thanh san phàm vòny 5 hoặc 6 so với các sản phâm vòng 3, 4 hoặc các vòng lớn hơn 6. Các qui huit clóny \òng của Baldwin cỏ thẻ được áp dụng tronu phán ứng aldoi nội phân tử dể dự đoán các san phẩm tạo thành.24 Exo-trig

lií>

Exo-trig

Khi xứ lý 270 với KO! I VC nguycn tắc sẽ hình thành cả bốn loại cnolat o 4 vị tri C((X). Xói dạng onolat thứ nhất 271, khi phản ứng aldol nội phân lừ xáy ra SC mang lại san phâm vòng 4,cạnh 272 không bền do sức căng vòng và cân bảng nghịc 1 chuyến dịch vê phía hôn trái quay lại dixcton 270 ban đầu. Tương tự như vậy vứ ilnoku thứ hai 273 sè mang ỉại 274 không bền do sức căng cửa vòng. Mặt khác, bưóc dchydrai cua 274 không thè xảy ra đồ mang lại sàn phẩm 275 bền vững (phán ứng tách loại 1120 không xảy ra do 4 nguyên tử carbon a, b. c, d không đồng phảng). Dổi với enolat thứ ba 276, phản ứng aldoi nội phân tử dỗ dàng xảy ra qua trạng thái trung gian vòng 6 và mang lại 277.241 247

Clayden, J.; Grccvcs, N.; Warren, s.; Wothcrs, p. Organic Chemistry, Oxford University Press. 2007.

140

Bước tách loại II2O tiếp theo cũng xày ra thuận lợi và san phẩm 278 nhận được với hiệu suất 90%. §

____

o :

n •

: 0 . '

o ỵ ' "\ 8

KOH

Phan ứng aldol nội phân từ có thổ xảy ra với xúc tác axit. Khi xử lý lợp chất dixcton 279 Ironu mòi trường axit, hai dạng cnol 279 và 2S2 đêu có thc dược hình thanh. Nhinm san phẩm cuối cùng Ihu được là 284 với hiệu suât 85%. Sản phàm 283 có thô dự đoán dựa vào qui luật dóng vòng của Baldvvin, sàn phâm von^ 6 dc dang tạo thành hơn vòng 8 do cấu dạng cùa cnolut 282 chicm uu thc vc mặt nhiẹt dọng. Mại khác hướng tiếp cận của nuclcophil (trong trung gian 282) tới trung lâm clcclrophil (C O) cũng dễ dàng hom so vứi trung gian 279. OH

H+

0 280

281

279

282

ỉ

Ỵ] 285

85%

284

h 20

283

Dưới đây là một số ví dụ cụ thổ về phàn ứng aldol nội phân tử và phan ứng ngưng tụ aldol nội phân Iứ.','" u

I4l

KOH

à r

80%

c/s-jasmone

Một ví dụ thú vj về ứng dụng phản ứng aldol nội phân tử bất đối xứng trong tổng hợp toàn phần 2 hợp chất thiên nhiên Hypocrellin A và Shiraiachrome A đuợc công bố gan đay ben nhóm Kozlowski.248 Khi xử lý hợp chất chiral 286 với các bazơ thích hợp sẽ nhận được một hỗn hợp điastereome giừa Hypocrellin A và Shiraiachrome A. Các tỷ lệ diastereome (bảng bên dưới) phản ánh sự tạo thành của các sản phẩm syn và an ti aldol, tỳ lệ nảy cũng tương đồng với tỷ lệ cùa 2-enolat vả £-eno!at của 286, Vai trò cùa Mgl2 là loại bỏ hai nhóm methyl ete ờ C4 và C4 để mang lại 2 hợp chất thiên nhiên Hypocrellin A và Shiraiachrome A tương ứng. Khi sử dụng một bazo có kích thước cồng kềnh như LiN(SiPhMe2)2 mang ỉại sự chọn lọc diastereomc tốt hơn nhiều (dr=10:l) so với baza LHMDS (dr=4:l). Khi thực hiện phản ứng ở nhiệt độ rät thap (-105°C) mang lại độ chọn lọc đối quang (ee) của Hypocrellin A cao hợn hẳn.

“ Ơ B rien, E. M.; Morgan, B. J.; Mulrooncy, C. A.; Carroll, p. J.; Kozlowski, M. C.J. Org. Chem. 2010

142

1) Base

2) Mg1;,57%

Hypocrellin A

Shlralachrome A

ce (%)

Nhiệt (lộ (°C)

dr (hypocrellin:shiraiachrome)

LHMDS

-15

55v

LHMDS

-78

LHMDS

-105

4:1

UN(SiPhMe2)2

-78

10:1

LiN(SiPhMe2)2

-105

10:1

Baztf

Phản ứng aldol nội phân tử bất đổi xứng cũng có thể xảy ra nếu sử dụng các chẩt xúc tác chìral thích hợp. Từ những năm 1970, Hajos, Parrish, Wiechert, Eder và Sauer đã phát hiện ra rằng ¿-proiin 250 có thể xúc tác cho phản ứng aldol nội phân tử bất đôi của 287 mang lại sản phẩm 289 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể tuyệt vời (99% ee) 249,250 Gần đây List và Houk (2001) đã đề nghi mô hình trạng thái chuyển tiểp 288 giải thích sự hình thành chọn lọc lập thể của sản phẩm.70'74,77 Khi xử lý 289 tròng môi trường axit sẽ mang lại sản phâm dehydrat 290. (L)-Prolin (20 mol%} 100%

289 (ỡỡ% ee)

249 Hajos, Z. G.; Parrish, D. R. J Org. Chem. 1974,39, 1615. 250 Eder, U.; Sauer, G.; Wiechert, R. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1971, 10, 496.

143

Phàn ứng aldol nội phân tử bất dối cùa 291 trong sự có mặt cùa xúc tác prolin 250 (3 mol%) mang lại sản phẩm xiclohcxan thế 292 với hiệu suất 95% và độ chọn lọc đổi quang 99%. (L)-Prolin (3 mol%) 95%

291

292

dr = 10:1 ee = 99%

< > . . . . . ■■ I Rất gần dây, List và Chandler dã phát hiện ra rằng dẫn xuất thế flo của (L)-prolin 293 có thố xúc tác cho phản ứng aldol bất đối nội phân tử chuyển hỏa dixcton 294. Phàn ứng aldol bất dối hoàn thành sau 15h mang lại sản phẩm cìs/antựàs [i-hydroxy xcton 295 với hiệu suất 84% và dư lượng đối quang 96 % ee.251 Khi sư dụng xúc tác prolin 250 chỉ mang lại sán phẩm với độ chọn lọc lập thổ thấp. Sự chọn lọc lập thổ cùa sàn phẩm được giải thích qua mô hình trạng thái chuyển tiếp 296. I lợp chất thiên nhicn ( (-)-hirsutenc đã được tổng hợp thành công sau một vài bước chuyển hóa từ 295.

COOH (10 mol%)

295

251 Chandler, c . L.; List, B. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6737.

144

dr > 20:1 96% ee

(+)-hírsutene

5. Phản ứ ng axyl hóa của các cnoiat Phan ứng ngưng tụ Claisen là phản ứng axyl hóa cùa enolat este với este tương ứng của nỏ.1 Khi loại proton của một este bàng một lượng ti lệ của alkoxit nào đó ROM (M = Na, K), (hoặc sử dụng các tác nhân như Na, Nall) chi một lượng nhó cùa este enolat dược hình thành và este enolat này tồn lại trong một cân bằng với este cùa nó. Khi xử lý cthyl axetat 297 với natri ethoxit trong dung môi ctanol ta sẽ nhận dược este enolat, phản ứng axyl hóa thuận nghịch cùa este cnolat này với một phân tử cthyl axctat khác sẽ mang lại sàn phẩm ethyl axetoaxetat 300. Phản ứng này xày ra qua một trung gian tứ diện 298. Sán phẩm ethyl axetoaxetat cỏ nguyên từ H linh động tại C-ư và nguyên tử H này dễ dàng bị tấn công bới tác nhâiỊ, ethoxit dò hình thành cnolat bền vững hơn 299. Phàn ứng này là bất thuận nghịch và đây Ta lý do tại sao hầu hết tất cả các chất đầu đều dược chuyển hóa hoàn toàn thaim dạng enolat bèn vừng này. Thực tế phàn ứng Claiscn xảy ra hoàn toàn khi một lượng tỉ lệ cùa tác nhân ethoxit dược sử dụng. Ethyl axctoaxctat cỏ thể nhận được mộl cách dê dàng bàng cách xừ lý hỗn hợp sàn phẩm với dung dịch axit loãng.

ONa

OEt

Phản ứng ng ưng tụ Claisen nội phân tử được gọi là phàn ứng Dieckmann} - Một ví dụ diên hình là phản ứng đóng vòng nội phân từ của diethyl adipat 301 dưới tác nhân K1I trong dung môi THF. Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hạp được xử lý với dung dịch weit mang lại sản phẩm là 2-xiclopentanon carboxylic este 302. Cơ chế cùa phàn ứn<> hoàn toàn tương tự như phản ứng ngưng tụ Claisen. Ọ

OEt

V -O E t

Ọ

Ọ KH

E to ^ 0\___/ S 301

KH/THF

0© 'O E t

E to 302

145

Các hợp chất xeton vòng chứa các dị tố cũng có thể được tổng họp thảnh công khi sử dụng phản ứng Dieckmann.252 p Ọ EtONa

cYoa

EtOH

X = o, s,

Phản ứng ngưng tụ chéo Cỉaisen là phản ứng axyl hóa của một este enolat với các este khác. Phản ứng cũng phải sử dụng một lượng tỉ lệ của alkoxit (Na, hoặc NaH) để tạo thành các este enolat. Phản ứng này hiển nhiên sẽ mang lại 4 sản phẩm có thể. Tuy nhiên chúng ta có thê kiểm soát sự tạo thành chọn lọc của một sản phẩm mong muôn băng các kĩ thuật kiểm soát các điều kiện phản ứng. Phương pháp sủ dụng một este nào đó mà không chứa nguyên tử H ờ c (a) đo vậy este này chỉ có thẻ tham gia phản ứng như là một electrophil trong phản ứng ngưng tụ chéo Claisen. Mặt khác các este không chứa C-H (a) này phải có hoạt tính electrophil lớn hơn so VỚI các estÊ khác neu không các este ban đầu sẽ tự tham giâ phan ưng ngưng tụ Claỉsen như đã mô tả bên trẽn. Một số este tiêu biểu (không chứa C-H a) có thể tham gia phản ứng ngưng tụ chéo Claisen được mô tả nhu hỉnh vẽ bên dưới đây. Đây là một phương pháp khá hữu hiệu ừong tổng hợp các hợp chất có nhiều nhóm carbonyl ừong phân tử.1,113

o II

E tc A ^ R’

9 9 hV

o OR2

BYVS** Smith, B. M.; March, J. Advanced Organic Chemistry, Wiley, 5"1Ed. 2001

146

Rất gần đây, Dixon và cộng sự đã thông báo tổng hợp toàn phân ankaloit tự nhien Powelline. 253 Bước đầu tiên của chuỗi tổng hợp là phản ứng axyl hóa của butyrolactam với 303, phản ứng được thực hiện trong dung môi THF mang lại 304 với hiệu suẩt 96%. Sau một vài bước chuyển hóa từ 304 mang lại hợp chất 305. Phàn ứng đóng vòng Dieckmann nội phân tử xảy ra khi xử lý 305 với 2,1 đương lượng cua kali /erí-butoxit, mang lại duy nhất một diastereome (trung gian A). Hiệu suât và độ chọn lọc diastereome không phụ thuộc vào tỳ lệ diastereome cùa hợp chât keto-este 305 ban đầu. Khi xử lý với TiCU trong methanol, trung gian A được chuyển hóa (không cần tinh chế) thành methyl enol ete 306 với hiệu suất 64%. Hợp chât thiên nhiên Powelline được hoàn thành sau 4 bước chuyển hóa xuất phát từ 306.

1) LHMDS THF. -78°c r

M e O 'X I

MeO

Powelline

Các xeton cũng có thề dễ dàng được chuyển hỏa thành các ẹnolat để tham gia phản ứng với các este mang lại các hợp chất y?-dixeton 307. Cơ chế của phản ứng tương tự như cơ chế phan ưng ngưng tụ Claisen. Một bazơ mạnh như natri amit, natri hydrit lôặc LDA thường được sử dụng. Các xicloxeton cũng dễ dàng tham gia phản . và mang lại sản phẩm với hiệu suất khá cao. Khi thực hiện phản ứng này thường wie este dược thêm từ từ vào một hỗn hợp 1:1 của enolat xeton và LDÀ. Một đương lượng dư thứ 2 của LDA là cần thiết cho phản ứng xảy ra hoàn toàn vì khi sản phẩm là các /M ixeton được tạo thành sẽ chứa C-H (a) và proton này sẽ bị loại bởi LDA. Phản ứng axyĩ hỏa của các enolat với các axyl clorua cũng mang lại các hợp chất ßdixeton 307.

253 Bogle K. M .‘ Hirst, D. J.; Dixon, D. J. Tetrahedron, 2010, 6 6 , 6399. 147

OLi 2 eq. LDA

aĂ

Ọ X R C rS 2

A r'

ìí

? Li

6 —

307

0 X

¿K

Các dianion đi từ các //-dixcton 308 cũng tham gia phàn ứng với các eslc mang lại các sản phẩm là các 1,3,5-trixeton 309.114 Đặc biệt, phàn ứng đóng vòng (diaxyl hỏa) của dianion 33 với dimethylphthalat mang lại hợp chất dixcton vòng 310.33

ọ ọ

/Ẵ

2 eq. LDA THF

. R2

308

.COOMe

COOMe 2 Li+ MeO 2LDA.

COOMe 32

THF

COOMe ầ3

MeOOC

310

Một ví dụ khá thú vị khác vê phàn írng đóng vòng cùa các xiclooxim dianion với dicthyl oxalat mang lại các họp chât lưỡng vòng oxazin-6-on được nhóm Langer công bố năm 2006.254

N '0H

„OLi -ì

,0 ^ .0

.0 ^ 0 r

tautom e

í?

11 = 1,47% n = 2, 39% n = 6, 21%

254 Dang, T. T.; Albrccht, ü.; Langer, P. Synthesis, 2006, 15, 2515.

148

6. Phản úng cộng licn họp của các cnolat (phản úng Michacl) 6.1. Giới thiệu Phản ứng cộng của một cnolat với một electrophil liên kết đôi được gọi là phàn ứng Michacl. Michacl là một trong những phản ứng quan trọng trong tổng hợp hữu cơ hiên dại, Trong mô hình phản ứng Michacl tổng quát bcn dưới, enolat 311 phản ứng với một hợp chất a.Ịi-\cton 312 (hoặc cste, andehit, hoặc các nhóm hút điện tử khác như nitro, cyano, sulibnyl,...) mang lại sán phấm cộng liên hựp 313. Nhóm hút diện tứ (1-WG) dóng vai trò hoạt hoá nối đôi o c tạo diều kiện cho nucleophil dc dang 'ị

lấn công.' o

OM -

R p2

Bas?—

R 3

- ^

311 R

312

EWG = COOR, COR, CHO, N 02, CN, S 0 2R

Khi nhóm the EWG là nhóm carbonyl, sổ luôn cỏ sự cạnh tranh giữa phàn írng cộng lien hạp (cộng 1,4) và phản ứng aldol (cộng 1,2). Nốu phân úng của cnolat 314 vói 315 xay rã theo con đường b sẽ mang lại sán phẩm aldol 318 (như dã dược nêu ớ phần Irèn). Phàn ứng aldol dồ xày ra khỉ nhóm carbonyl cùa 315 là các andehit (và có thẻ là xctón). Phản ưng cộng liên hạp xay ra khi nhóm cacbonyl là các nhóm ít hoạt dộng hơn như cste hoặc amit mang lại sán phẩm 317. Mặt khác noil sir dụng các nucleophil hoạt tính mạnh sẽ ưu tiên xảy ra phản ứng cộng 1,2 và ngược lại các nuclcphil hoạt tính yếu sẽ tham gia phàn ứng cộng 1,4.3 ‘ Phản ứng cộng licn hợp đưạc xem là kiểm soát về mặt nhiệt động và phan ứng cộng trực tiếp aldol dược xcm như là kiếrn soát vô mặt dộng học. o

i V 314

s A 316

315

I" u

K !

U a

149

C hiêu hướng tăng hoạt tính đối vớ i cộng liên hợp và g iả m hoạt tính củ a nhóm carbonyl với các nucỉeophiỉ

Hình bên dứới là một số ví dụ về phản ứng Michael. Phản ứng (1) có thể xảy ra chỉ cân sử dụng một lượng xúc tác bazơ /-BuOK (10 mol%) thực hiện trong dung môi í BuOH. Phản ứng xảy ra như sau: 319 được chuyển hoá một phần thành enolat bởi một lượng nhỏ bazơ /-BuOK (10 mol %) và enolat này tham gia phản ứng với 320 mang lại trung gian enol 321. 321 nhanh chóng phản ứng với dung môi /-BuOH chuyên hoá thành sản phẩm 322 và tái hỉnh thành một lượng xúc tác /-BuOK và lư ợng xúc tác /-BuOK này tiếp tục tham gia vào việc chuyển hoá 319 thành enolat cứ nhu vậy phản ứng tiếp tục xảy ra."39 Phản ứng (2) của enolat với các hợp chất nitroalken xảy ra rất dễ dàng vì nhóm nitro là nhóm hút điện tử mạnh và phản ứng này không có sự cạnh tranh với phản ứng cộng 1,2 vỉ enolat không tham gia phản ứng vợi nhóm nitro.109 Khi có hai nhóm hút điện tử hoạt hoá liên kết đôi (phản ứng 3), phản ứng xảy ra nhanh hơn rất nhiều và thường mang lại hiệu suất rất cao.114 1) f-BưÕK

, (10möf%) /í-B uO H 1

^^O M e T?n

o L

ỌK

í-BuOH

Ọ

" 321

í-BuOK

C 322

MeO

0Me

(1)

53%

(2)

ỏc \ __ /

72%

OEt

(3)

MeO

Một SỐ nghiên cứu về hoá học lập thể của phản ứng Michael chỉ ra răng có một sự phụ thuộc vê sự chọn lọc lập thể của sản phẩm với cấu hình (E). và (Z)<üiolat. Theo

î 50

đó (Z)-enolat 323 tham gia phản ứng Michael mang lại sản phẩm anti-324 và (E)enolat 325 mang lại sản phẩm sy 17-326* Ri >=0 £ ohj

H fZ>enolat 323

Ft4. >=0 "0 R2 J Ỉ A Rl R3 r " H H

Ọ

325

Một ví dụ rất rõ nét để minh chứng cho nhận xét này là phản ứng của (£>328 với 327 mang lại <;họn lọc sỵn-329 với tỉ lệ syn:antì khả cao (d r = 95:5). Trong khi đó phản ứng của (Z)-328 với 327 mang lại chọn lọc ũiỉti-329 VỚI ti lẹ anti.syn dr 87:13.

✓7-BuO (EJ-328

dr = 95:5 syn-329 o

f“BuO (Z )-328

Me dr = 87:13 a n ti -329

Phản ủng cộng liên hợp của các hợp chẩt dixeton có thể xảy ra khi sử dụng xúc tác axit. Cơ chế phản ứng đuợc đề nghị như sau: trong sự có mặt của xúc tác axit, 330 đ ược chuyển hoá thành dạng enol 331, trong khi đỏ nhóm

của 332 được hoạt hoá

bởi axìt chuyển thành dạng 333. Enol 331 dễ đàng tham gia phản ứng cộng 1,4 với 333 mang lại enoỉ 334, và 334 nhanh chóng tautome hoả thành dạng keto 335 bền vững hơn.

151

Ac0H /H 20

-------------» 1h, 75°c

Một phưcrng pháp hiệu quả khác đổ thực hiện phản ứng cộng liên hợp bàng cách chuyến hoá các xeton hoặc andehit thành dạng cnamin (có tính nuclcophil nhọ). Các cnamin này de dàng tham gia phán ứng cộng 1.4. Khi xứ lý xiclohexanon với một d ương lượng cùa pipcridin 336 mang lại enamin 337, diểm dặc biệt là 337 có thồ tham gia phan ứng cộng licn hạp với axil 338 mang lại ¡minium 339. Khi kết thúc phan ứng, hòn họp phan ứng được xừ lý vứi dung dịch axit mang lại san phàm cộng liên hợp 340 vói hiệu suất 68%. Tương tự như vạy nếu xử lý xiclohcxanon với morpholin 341 mang lại cnamin 342 và 342 phan ứng tiếp tục với 343 mang lại 345 vói hiệu suât 75%. c ác cnamin có hoạt lính mạnh hơn các cnol. ncn các cnamin cũng cỏ thổ tham gia các phán ứng như ạldolkà alkyl hoa." ° '111 Các amin như 336 và 341 cũng có thê d ư ợ c xcm n h ư các chất NÚC tác hữu CƯ.

^ O H Q 338 I ------------► Ẫ

Ị™

O jj

343

H+

ộ JI

H+

342 344

152

75%

345

Phản ứng cộng liên hợp của các cnolat trung tính như silyl cnol ctc 346 trong sự có mặt của chất xúc tác axit Lewis (LA) gọi là phản ứng Mukaiyama-Michael. Các nghiên cứu về hoá học lập thổ cùa Hcathcock và cộng sự dè nghị rằng phán ứng Mukaiyama-Michacl xảy ra qua trạng thái chuyển tiếp mở mang lại sản phâm chọn lọc cinii và không phụ thuộc vào hình thồ (E) hay (Z) của cnolat.2' ■Silyl cnol ctc 346 phản ứng với 347 Irong sự có mặt của xúc tác axit Lewis (LA) mang lại sản phàm anti-350. Phản ứng dược đề nghị qua trạng thái chuyển tiếp mớ 348. Một s^ax it Lewis hay được sư dụng irong phan ung này n Yb(OTf)3, OTMS R

R4 > = 0 .,

1 ^

| i c i 4, Sn(tìjf)4, M ^É 10i)£

-LẠ—

+ R3 -

íl J ỵ r2

R3\ X

347

346

348

Dưới dàv

là một

axii l.c w is

số

phàn ứng Mukaiyama-

:1 trong sự có mặt cua chat xúc tac

(LA).1M u Ịjg u ,

phẢ

Kn A

u p h

78%

Yb(OTf)3

MeO'

6.2.

(in iniỊỊ Michael taiulem

Phan ứng Michael landcm là một irong nhừng công cụ hiệu quả troịg việc tồng hợp

< > ccác í

phto P f c c tạp hàne cách rút

Ü■

■

thục hiện

phán

ứng

vè Ibàn

chấl phàn ứng .ändern là phán ứng hai (hoặc nhiều) bưóc tiép nôi nhau. Khi cnoia. 351 phản ứng V« 352 sẽ mang lại enolat mái lá 353. Neu sau khi phán ứng Michael két thúc chúng ta thêm một lác nhân đcctrophil nào dó vào binh phàn úng, phun ưng 255 llcathcock, C. u . et al. ./. Am. Chem. Soc. 1985, /0 7 ,2797.

153

thư cap giữa enoỉat mới hình thành 353 với electrophil này sẽ xảy ra.3 Chú ý ràng dung môi sử dụng trong phản ứng Michael tandem, phải là dung môi phi proton (ví đụ THF, ElOEt), vì nếu sử dụng dung môi chứa proton như EtOH, enolat 353 sẽ lấy proton của EtOH và phản ứng sẽ kết thúc ở bước này. Như trình bày trong hinh vẽ bên dưới, nếu thêm một tác nhân electrophil như alkyl halogenua, andehit sẽ xảy ra các phản ứng-- ----------------thứ cấpị-----như““V alkyl manglại lạisau sảnpnam phẩm 354va và 355tương tươngứng. ứng. ' hoả,Ualdol 1UU1 mong , Đặc biệt, nểu thêm một hợp chất carbonyl không bão hoà ở vị trí a, /?- vào hỗn hợp sau phản ứng, phản ứng thử cấp sẽ là phản ứng Michaeỉ, và sản phẩm sỗ là 356. Nêu thêm acto'l vào thì +UỈ phản -U i. ứng __ . axyl hoá. sẽa xả. 17 thêm môt một axít axit r.lmia clorua /linỉSn (hoặc este) ẽ xảy ra, chúng ta nhận được sản phẩm là 357. o

351

ỉ

352

Một ứng dụn f thành cônê của phàn úng Michael íanđem trong việc tổng hợp khung câu trúc 362 của hạp chất thiên nhiên halichỉorine™ Phản úng Michael của enolat u l L Ẻ59 g lại en0lat trung gian 36°- Dẫn xuất iod 361 được thêm vào hỗn ™ sau phản ứng và phản aìkyl hóa thứ cấp xảy ra mang ỉại 362 với hiệu suat ' ốs \ ♦ư 362 sau mộí số bước biến đổi sẽ thu được 363 là khung cơ sở cùa halichĩorìne.

De Sousa, A.L.; Pilli, R, A. Org. Lett. 2005, 7 1617.

154

EtOOC MeOOC.

Halichlorine TBDPSÖ

Tương tự như vậy sản phẩm của phản ứng tandcm 365 và benzandehit là 366 vởỉ hiệu suất 72%.67 TBDMSỌ ỌTBDMS

Ph MeOOC

ỢOOM'

COOMe

ÕH longiborneol

Phản ứng tanđem nội phân từ Michel-Michael là một công cụ dặc biệt hữu ích trọng việc tổng hợp các hợp chất thiên nhiên cỏ cấu trúc phức tạp. Ihara và cộng sự đã sù

155

dụng 367 cho phản ứng tandem, phán ứng Michacl thứ nhất xảy ra qua trung gian là enolat 368, và trung tâm nucleophil mới hình thành lại tiếp tục thực hiện phản ứng Michael thứ câp nội phân tử mang lại khung cấu trúc 369 của hợp chất thiên nhicn longìborneoỉ với hiệu suất rất cao 93%.257 6.3. Phân ihtỊỊ M ichael but ilối xíniỊỊ 6.3.1 Phan ứng Michael hắt đối sử dụng chiral phụ trợ I ương tự như phản ứng alkyl hoá và aldol bất đối, phản ứng Michacl bẩK ịầícó thổ sir dụng các nhóm chiral phụ trợ. Ví dụ dien hình nhất là sử dụng các hợp chất chiral amin như (S)-371, (R)-371. D'Angelo258 và cộng sự thực hiện phàn úng xeton 370 với (S)-371 với xúc tác /7-T sOH mang lụi chiral enamin 372, enainin này do dược gãn với một trung tâm chiral, nhóm phenyl cồng kềnh chặn hướng tấn công phía dưới cùa cnamin nôn phàn ứng cộng Michacl với 373 ưu ticn mang lại sán phẩm 374 với hiệu suất 88% và dư lượng dối quang len den 91%. Tương tự như vậy, khi xử lý xcton 375 với (R)-37I sẽ mang lại chiral cnamin 376 và bước tiếp theo là phán im ũ Michael với 377 mang lại 378. Dây là một trung gian quan trọng tronu tổniỉ họp toàn phàn hợp chất thicn nhicn (+)-valencenaI với ca ba trung tâm lập the trong phân từ

dồu dược kiếm soát.259

257 25X

25«)

, v kAaSU: ,K'; Mizu,tani’ S-: N5 uchi- M ; Makita, K.; Ihara, M. J. Org. Chem. 2000, 65 41 p V Angelo, et aỉ. ./. Am. Chem. Soc. I*>85 K)7 ">73 Revial, G. et a/. Tetrahedron Asymm. 2001. 12 1683

156

Hệ chiral oxazolidinon dược phát triển bởi nhóm Evans được xcm nlnr hộ chiral phụ trợ da năng nhất (như dã neu trong phản ứng alkyl hoá và aldol bất đôi xứng). Phản ứng cộng liên hợp của titanium enolat 381 với acrylonitril 382 mang lại sán phàm cộng liên hợp 383 với hiệu suất 70% và ti lộ chọn lọc lập thổ cúa sản phẩm 383 có giá trị dr > 100 :l.2h0 0

TiCI30/-Pr /-PrjNEt

COOMe Bn

COOMe

380

tổng hợp hợp Mul/.cr và cộng sự dã sử dụng thành công phương pháp nì, thuốc chổng viêm (R)-(-)-Rolipram® xuất phát từ hợp chất dược gắn nhóm phụ trợ chiral 384.261 Phản ứng Michael bất đối với 385 mang lại trung gian quan trọng 386 với dư

lượng dồng phân de là 88%. °

j a

! .OBn

1) NaHMDS

2) 384

OBn

'Bn 385

^ //

OMe

OMe (R )-(-)-Rolipram

Một trong n h ữ n g hộ chiral phụ trợ quan trọng trong phàn ứng Michael bất dối phái kẻ đến SAMP và R.AMP hydra/on dược phát minh bởi Endcrs và cộng sự như dã nêu trong phàn ứng alky! hoá bất đối. Tuy các chiral phụ trạ SAMP, RAMP hydrazon không thực sự hiệu quà irong phán ứng aldol bất đối, nhưng các tác nhân phụ trợ chiral nay dã dược sư dụng khá phổ biến trong phản ứng Michael bất dối. Phàn ứng Michael của cnolat của hydra/on 388 phán ứng với 389 mang lại sản p h à m 390 với hiệu suai từ 52- 82% và du lượng dồng phân diastereome (dè) từ 92-96%. " Mô hình * ị£ i thích cho sự chọn lọc lập thể cùa sàn phẩm 390 tương tự như trong mô hình chọn ■độc lập thê cùa phản ứng alkyl hóa bất dôi 118.

260 Evans, D. et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9434. 261 Mulzer J. el al. Angew. Chem. Int. Eä. Engl. 1992, 31, 870. 262 Enders, D. ; Kaiser, A. fleterocyles 1997, 46, 631.

157

R1 387

A 388

/X /^ O M e '—N 'N r2

1) LDA

/" y ^ O M e SAMP w — ...... N

2>)>

R2' ^ "OMe 389

Ót K

„

V R

ọ

A i

390

52-82%, dr = 2:98 de = 92-96% Nhóm Enders đã sử dụng thành công phản ứng cộng liên hợp của SAMP-hydrazon 391 với 392 mang lại sản phẩm trung gian quan ừọng 393 trong quy ừình tổng hợp toàn phan hợp chất thiên nhiên neonepentaỉacton.

1) LDA 2) TMEDA

'—N 'N

3) 391

ổổ

OMe

Neonepentalacton

de, ee ~ 96%

Một ví đụ khá thú vị khác là phản ứng

ỉem Michael-alkyl hoá bất đổi của enolat

đi từ hydrazon 394 với 395 mang lại sả]

trung gian 396. Nhóm chiral phụ trợ được loại bỏ khi xử lý với ozon mang lại 397, đây là một mảnh quan trọng trong tổng hợp toàn phân hợp chất thiên nhiên pinnaic axit của Ưeiĩiura 263

OMe

COOMe

397

^y^O M e '—N\ HÍ,/

Ị

Nú

COOMe pinnaic axit

261 Ueniura, D, Tetrahedrort Lett. 1999 40 3583

158

CHO (ee > 98%)

6.3.2. Phản ứng Michael bất đồi sử dụng các xúc tác chiral Những nghiên cứu khởi đầu của Wynberg264 và cộng sự từ những năm 70 của thê ki trước về phản ứng Michael bất đổi sử dụng xúc tảc là các dẫn xuât cinchona ankaloit tự nhiên. Phản ứng của Indanon 398 với 399 có sự tham gia của một lượng rat nhỏ xúc tác quinin 400 (1 mol%) đà mang lại sản phẩm 401 với hiệu suất rất cao 99% và dư lượng đối quang là 76%.265 Đây có thể được xem nhu những nghiên cứu khời đâu của các phản ứng xúc tác hữu. cơ.

CcH .

ÒMe

Me +^ X

o 399

Năm 1986 các nghiên cửu viên của công ty dược phẩm Merck lần đầu tiên đã sử dụng thành công xúc tác chuyển pha 404 trong phản ứng Michael bất đôi của 402 với 403 mang lại trung gian quan trọng 405 (với hiệu suất 95% và dư lượng đổi quang 80% ee) trong quy trình tổng hợp hợp chất thuốc 406.266 Phản ứng được thực hiện trong dung môi hai pha (toluen và đung dịch 50% NaOH).

Ul 402

403

rCli 405 Mé

Cl 406 ^

Shibasaki sử dụng thành công chất xúc tác 408 (là phức phối trí chứa 2 tâm kim loại được tổng hợp đơn giàn từ L1AIH4 và (R)-BINOL 407) trong các phản ứng Michael bất đối 267 Đây là xúc tác lưỡng chức, trong vòng xúc tác có tham gia của cả hai chức Wynberg H .;H elder,R . Tetrahedron Lett. 1975, /ố, 4057. Hermann, K.; Wynberg, H. J Org. Chem. 1979, 4 4 ,2238. 266 Conn, R.S.E., et ai. J. Org. Chem. 1986, 5 1 ,4710. 267 Shibasaki, M. et al. Angew. Chem. int. Ed. 1997, 36, 1236.

264

265

159

năng xúc tác axit Lewis và bazơ Bronsted. Điểm dặc biệt là chi cần sứ dụng một lượng rất nhỏ (0,3 mol %) cùa xúc tác lưỡng chức 408 trong phàn ứng Michacl bất đối của 409 với 410 có thể mang lại sản phẩm 411 với hiệu suất 95% và dộ chọn lọc dối quang gần như tuyệt đối (99% cc). Phàn ứng tổng hợp indol cùa Fisher xuất phát từ 411 mang lại 412. Dây là một trung gian quan trọng trong tồng hợp toàn phàn hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học tubi/olitiine.2™

Một hệ xúc tác phức dáng chú ý khác là hệ xúc tác 415 là phức chất cua dồng với ligand là chiral ¿»«-oxazolin được phát trien bởi nhóm cùa Evans.269 415 xúc tác hiệu quá cho phan ứng Mukaiyama-Michael bất đổi của 413 với hợp chất dicarbonyl 414. Kvans đã dưa ra cac băng chứng thực nghiệm chứng minh vai trò cùa nguycn tứ đồng trong phức là 415 hoạt hoá dồng thời cả hai nhóm carbonyl cùa 4 14.270 Hai nhóm chiral /Butyl sẽ cho chán hiệu quả mặt bên trcn và nuclcophil sẽ ưu tiên tấn công từ mặt phía dưới mang lại sản phàm 417 với hiệu suất là 92% và dir lượng đối quan'1 là 99%

92%, 99% ee

Shibasaki. M. ct al. J. Org. Chem. 1998, 63, 7547. Evans, D. el a i ./ Am. Chan. Soc. 1999 121 1994. ' " Evans, D. et u i J Am. Chem. Suc. 2000, 122 9134.

160

Gần dây trong xu hướng phát triển của hóa học xanh, việc nghiên cứu các quy trình phàn ứng dem lại hiệu quả cao mà có thể giảm thiểu các tác nhân kim loại có thc gây ô nhiễm môi trường.271 Do vậy các chất xúc tác hữu cơ dường như là lĩnh vực thu hút sự tập trung của nhiều nhóm nghiên cứu trên toàn thế giới. Các chât xúc tác chiral 420 và 424 là các dẫn xuất đi từ Proiin đã được sử dụng thành công trong phản ứng Michael bất đối có thể mang lại hiệu suất tương đối cao và dư lượng đối quang lên đến 99%.272 Sự chọn lọc lập thổ cao sản phẩm 421 và 423 được tin là do tính chât án ngữ không gian lập thổ của các chất xúc tác chiral. Phản ứng được đề nghị qua mô hình trạng thái chuyển tiếp hoạt hoá enamin A tương tự mô hình trung gian 252 được List đề nghị, nhưng không có sự tham gia của liên kết cầu hydro hoạt hoá nhóm carbonyl cùa hợp chất a, /ỉ-xeton không bão hoà. OMe

N H

420

(5 mol%)

R1 418

419

R2 = Alkyl

U H 418

r 2^

422 R2 = Ar, n-Bu, c-

no ^

Ph H 424 (10 mol%) 423

52-85%, 68-99% ee

Chất xúc tác 424 được sử dụng hiệu quà trong phàn ứng của 425 với nitroolcíin 426 mang lại 427 với hiệu suất 72% và dư lượng đối quang là 86%, 427 là một trung gian quan trọng trong quy trình tổng hợp thuốc chống trầm cảm Paroxetine* ,273 271 Nam P. T. s. Hỏa học xanh trong tong hợp hint cơ, Tập 1, N X B ĐHQG Tp HCM, 2008. 272 Jorgensen,' K. A. et al. Angew. Chem. Im Ed. 2006, 4 5 ,4305. < n __ r \ n T/1/V/tii Ì Í Ì Í Ì 7 / ^ 8 273I Gaunt, •M . J.I el. a Il Drug Dis. Today. 2007, 12, 8.

161

r9 OHC. BnOOC.

> -

BnOOC 425

426 F

Enders274 và cộng sự đã công bổ phản ứng Michael cascade (tandem) khá thú vị, sản phẩm sau phản ứng ỉà các dẫn xuất thể của xicỉohexen với 4 trung tâm lập thể của các nhóm thể được kiểm soát. Đây là phản ứng bất đối ba cáu tử xảy ra theo trình tự Michael (1)—»Michael (2)—>aldol nội phân tử. Chất xúc tác (S)-424 là xúc tác hữu hiệu cho phản ứng này, phản ứng là sự kết hợp của cả hai kiểu hoạt hóa iminium và enamin trong vòng xúc tác. Đầu tiên là sự hoạt hóa kiều enamin của andehìt 428, phản ứng bất đối của enamin này vơi nitroalken 429 sẽ mang lại trung gian 431, Vĩ nitroalken 429 có hoạt tính cao hơn so với andehit 430 nên phản ứng ưu tiên xảy ra với andehit 408 trước. Phản ứng thủy phân sau đó sẽ giải phóng xúc tác (S)-424, và chât xúc này sẽ kết hợp với andehit không bão hòa hydro (ở vị trí a,ß) 430 tạo thành ion iminium. Iminium ion này sẽ phản ứng cộng liên hợp bất đối VỚI trung gian 431. Sự hoạt hóa enamìn (trung gian 432) và phản ứng aldol bất đổi xảy ra tiểp sau đó qua trung gian ỉmỉnium 433. Phản ứng thủy phân của trung gian 433 này mang lại sản phẩm 434 và hoàn nguyên chất xúc tác (5>424 để tiếp tục tham gia vào vòng XUC tác mới. Phản ứng được thực hiện với khá đa dạng cơ chất mang lại sản phẩm 434 với hiệu suất trung bình nhưng dư lượng đối quang (ee) đều trên 99%. ọ + HzO

_ OTMS

Ọ Rl^JJ + r2 - ''^ N°2

429

N 02

Xue tac Enamin

NOz

H20

+ (S)-424

430 Xuc tac Iminium

432

Enders, D,; Htittl, M. R. M.; Grondai, C.; Raabe, G. Nature, 2006, 861.

162

í?

-^ J

Hiệu suất

ee (%)

(%)

Tỉ lệ đồng phân diastereome

7,8:2,I

>99

0-ClPh

8,4:1,6

>99

■8,6:1,4

>99

8,9:1,Ị

>„

8,0:2,0

Ị

phân đối quang của sản phẩm 434. o

■ O s OTMS

OTMS -Ph

r v ^

'N ph H (R)-424 (20 mol%)

435

ph Ph

H (SJ-424 (20 mol%)

N02

ị

*°2

434

Năm 2004 List27í và cộng sự đã công bố phản ứng Michael bât đoi nội phân từ của 437 sử dụng xúc tác 436 của nhỏm MacMillan. Đây là phản ứng có thể kiểm soát rất tốt cả hai trung tâm lập thể của sản phẩm vòng 5 cạnh 438 với hiệu suât từ 85-99% và dư lượng đối quang (ee) từ 80-97%.

275 List B, et aỉ. Angew. Chem. Int. Ed, 2004, 43, 3958.

163

»<

(10 mol%)

THF

437

Ph 99%, dr = 24:1 ee = 97%

•

CO, o1

438

x = CH2i NT s

164

H 436

85-99% , 80-97%

85%, dr = 49:1 ee = 80%

CHƯƠNG

PHẢN ỨNG DIELS-ALDER VÀ ỨNG DỤNG TRONG TỎNG HỢP HỮU C ơ

. o

■'S*

1. Phản ứng Dỉcls-Alder

Ị. Ị.. Đại ỈJỢI cương

v ề phỉa cạnh cơ chế, các phản ứng hữu cơ có thổ chia làm ba loại: ion, gổc và pericyclic. Trong phản ứng ion, sự hình ihành và dứt gãỵ licn kết là kết quả củạ sự di chuyển các cặp điện tử theo một hướng xác định. Đối với phàn ứng đom phân tử như quá trinh ion hoa cùa alkyl halogenũa bậc ba, liên kết carbon-halogen bị đứt gãy và cặp electron di chuyển về phía nguyên tử clo, tạo thành carbocation và ion clorua. Trong phản ứng lưỡng phân tử, thành phần nucleophil sẽ cung cấp cả cặp điện tử đổ hình Ihành liên kết

m ới

Thành phần còn lại-electrophii sẽ nhận cặp điện tử này như ví dụ

phàn ứng aldol giữa enolat của axcton với axclon. Thường gặp nhất trong hỏa học hữu cơ là phản ứng theo cơ chê ion. Ph

_ Cí

[¡0,1 kết mửi hlnh thành với hai

líôn kết đửi lãy «ới hal điện tử.

điện tử đốn từ một thành phần

một thành phần di chuyển về rr

Phản ứng gốc là phàn ứng trong đó có sự di chuyển của các electron đom lẻ. Trong phản úng đơn phân tử nhu quá trình nhiệt phân benzoyl peroxit, hai eỉectron di chuyển đọc lập về,hai phân mảnh tạo thành hai gổc benzoyl. ' P tu . 0 —0

. 0

liên két bị cát đứt

VỚI

hú điện tử

chuyển độc Ịập vè hại phân mảnh tạo thành hai gốc benzoyl

° T Ph

H H H -Cl

H Cl

lién két tạo thảnh do sự đỏng góp đòng đều điện tử của hal phân mảnh ban đầu

165

Trong phản ứng lưỡng phân tử, liên kết mới được hỉnh thành do sự kết hợp một diện tử của thành phần này với một điện tử của thành phần kia»; như minh họa trong ví dụ. phàn ứng clo hóa gốc tự do trong đó nguyên tử clo lấy đi một nguyên tử hydrogen tử toluen để tạo thành HC1 và gốc benzyl. Phảri ứng lóại ba iả phản ứng pericyclic, có trạng thái chuyển tiếp dạng vòng, trong đó tất cả các liên kết bị phá vồ và đuợc hình thành cùng một lúc,(cơ chế hòa đồng) không qua trung gian. Sơ đồ 1 đưa ra hai ví dụ về phản ứng pericyclic: phản ứng Diels-Alder và phản ứng ene-Aider. Khi viết cơ chế phản ứng, việc sử dụng mũi tên chỉ có ý nghĩa minh họa cho các liên kết được hình thành và mất chứ không nói lên chiều di chuyển của điện tử. Trong phản ứng Diels-Alder, mũi tên cỏ thể được viểt theo chiểu kim đồng hổ hoặc ngược chiều kim đồng hồ. Trong phản ửng ene (sẽ được đề cập đến trong tập 3 của bộ sách), chúng ta không phân biệt rõ nguyên tử hydrogen di chuyển từpropylẹn sang anhỵđrit maleic là hydrua hay cation H+.

V O

o H,

-----*

Phan ứng pẹricylic được chia ra làm bốn loại phản ứng nhỏ bao gồm phản ứng cộng vòng,,phản ứng vòng hóa điện tử (eleclrocyclic), chuyển vị sigmatropic và phản ứng chuyển nhóm. ■ Phản ứng cộng vòng Trong phản ứng cộng vòng, hai phân mảnh phản ửng tiến lại gần nhau và tạo 2 liên ket 7Ĩ ĩiôí liôn hai phân mảnh nảy vởi nhau. Đây là phản ứng quan trọng nhất trong các phản ứng pericyclic. Phản ứng Diels-Alder lả phản ứng cộng vòng trong đỏ có 6 electron tham gia. Phàn ứng dime hóa xiclopentadien là một ví đụ về phản ứng DielsAlder có the xảy ra thuận nghịch. Ở nhiệt độ phòng, xiclopentadien dime hỏa dần J - “1thành sản phẩm cộng 1. Trái lại, dưới tác dụng của nhiệt độ cao, sán phẩm cộrig

: phân tách tạo ra hai phân tử xiclopentađien ban đầu>

....

áp «H y-

■■'■■■

phân tách vông

...

Phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực (1,3-dipolar) ià phản ứng quan trọng thứ hai trong họ phản ứng eộng vòng sau phản ứng Diels-Alder. Sơ đồ 2 trình bày một ví dụ về phàn ứrtg này giữa ozon với alken. Ở -78 166

°c ozon

cộng vào alken cho ra sản

phẩm cộng molozonide 2. Khi nâng dần lên nhiệt độ phòng, molozonide 2 phân hủy thành andehit 3 và carbonyl oxìt 4 theo phản ứng phân tách vòng. Quá trình tái tô hợp hai trung gian này theo phàn ứng cộng vòng [3+2] cho ra sản pham 5 là sản phẩm cộng đuy nhất có thể phân lập được.

-78 ° c '< R

[3+2]

SXJ

Rì'

-78 - 25 °cc

retro [3+2] q

Di R

------

I3+2Ị

□1 J

3 Sơ đồ 2

Phản ứng cheletropic là một trường hợp đặc biệt của phản ứng cộng vòng hoặc hồi chuyển vòng trong đó hai liên kết ơ đuợc tạo thành hoặc phả vỡ trên cùng một nguyên tử như trong ví dụ lưu huỳnh dioxit cộng vào butadien để cho ra sản phẩm cộng 6 trong đó cặp điện tử không liên kết trên lưu huỳnh được dùng để tạo thành một liên kết ơ liên kết ơ còn lại đến từ butadien. Khi đun nóng sản phẩm cộng, phản ra g nghịch xảy ra và lưu huỳnh dioxide có thể được sử dụng để bảo vệ nối đôi. Sản phẩm cộng 6 có thể được sử đụng vởi tư cách là nguồn butadiene lỏng, và thuận tiện trong việc dự trữ.

< 6

■ Phản ứng vòng hóa điện từ (electrocyclic) Trái với phản ửng cộng vòng trong đó vòng đuợc tạo thành từ hai thành phần, phản ứng vòng hỏa điện tử luôn luôn là phản ứng đơn phân tử trong đó vòng được tạo thành từ hệ liên hợp 71 mạch hở với một liên kết a đuợc hình thành nối hai đầu mạch. Hệ liên hợp vỉ the ngắn đi đo mất đi ở mỗi đàu mạch một Jiên kết 71. Hai ví dụ điển hinh la phản ứng mơ vòng xiclỏbuten để tạo thành b u t a t a và phản ứng đóng vòng hexatnen cho ra xiclohexađien. Do bản chất thuận nghịch, chiều của phản ứng sẽ là chiều tạo thành sản phẩm bền nhiệt động học. Phần lớn phản ứng vòng hóa điện từ là phản ứng đóng vòng do trên lảng thể có một liên kết ơ bền hơn được tạo thành thay thế cho một liên kết Tt kém bền hơn mất đi. Phản ứng mở vòng chỉ được ưu đãi đôi với trường hợp vòng nhỏ, khi đó sức căng vòng lớn. 0

150°c

132 °c

0 167