TỔNG HỢP HỮU CƠ TẬP 1 - NGUYỄN THANH BÌNH, ĐẶNG THANH TUẤN (THƯ VIỆN TRƯỜNG ĐH NHA TRANG) - PHẦN 2 by Nguyễn Thanh Tú

TỔNG HỢP HỮU CƠ (TẬP 1)

vectorstock.com/28062440

Ths Nguyễn Thanh Tú eBook Collection

TỔNG HỢP HỮU CƠ TẬP 1 - NGUYỄN THANH BÌNH, ĐẶNG THANH TUẤN (THƯ VIỆN TRƯỜNG ĐH NHA TRANG) WORD VERSION | 2022 EDITION ORDER NOW / CHUYỂN GIAO QUA EMAIL TAILIEUCHUANTHAMKHAO@GMAIL.COM

Tài liệu chuẩn tham khảo Phát triển kênh bởi Ths Nguyễn Thanh Tú Đơn vị tài trợ / phát hành / chia sẻ học thuật : Nguyen Thanh Tu Group Hỗ trợ trực tuyến Fb www.facebook.com/DayKemQuyNhon Mobi/Zalo 0905779594

■

Chuyển vị sigmatropic

Trong chuyển vị sigmatropic, về hình thức liên kết ơ thay đổi vị tri đồng thời với sự dịch chuyển của hệ lỉên hợp để tạo thành liên kết mới và lấp đầy chỗ trống. Ví đụ được biết đến nhiều nhất là giai đoạn đầu của chuyển vị Claisen khi đun nóng phenyl allyl ete trong đó liên kết ơ (in đậm) trong 7 di chuyển đến vị trí mới trong 8 . Chuyền vị này được gọi là chuyển dịch [3.3] trong đó hai chỉ số trong dấu ngoặc vuông để chi số lượng các riguyên tử tham gia vào phản ứng và phân cách bởi 2 liên kết ơ mất đi và tạo thành (3 nguyên tử cacbon C -l, C-2 và C-3 của mạch allyl và 3 nguyên từ 0 - 1 ’, C-2’ và C-3’ của nhóm phenolat). Giai đoạn hai của phản ứng là sự hình thành phenol từ xeton bằng phản ứng theo cơ chế ion enol hóa.

200 °c

;

v J

85%

PhảH ứng sau đây được ứng đụng trong hỏa học vitamin D là một ví dụ về chuyển dịch [1.7] (Sơ đô 3 ). ’ '

- [1.7] R sigmatropic

HOx

j Ọ

Sơ đồ 3 Trong vi dụ sau đây về chuyển vị Mislow của allỵl sulíoxit 9 thành 10, do chất đầu hơn. sản phấra. <f> bàng dịch chuyển về phía trái, phàn úng theo chiều thuận hầu nhừ không quan sát đuẹc (Sơ đô 4). Tuy nhiên do là một cân bằng động

nện chuyên vị này sẽ làm racemic hóa dần dần tâm lập thề hiu huỳnh cùa chất đầu, điêu này giải thích tại sao allyl sulfoxit rất dễ bị racemic hóa so với các sul& xit khác. Tol \_p' 2'_

51 °c t'1/2 = 2,5 h

Toi.

sigmatropic [2.3]

2 ■' : ■

10 Sơ đọ 4

■

Phản ứng chuyển nhóm

Phản ứng nảy tuong đối hiếm, phồ biến nhất là phản ứng m u nhu ví dụ dưa ra trong

So đó I. Về hình thức phản ứng có dạng tồng quát nhu trong So đồ 5 và thường diễn 168

ra theo chiều tò trái sang phải do xét tổng thể phàn ứng thuận có một lien kêt n kém bền được thay bằng một liên kết ơ bền hơn. Phản ứng này rất giống chuyển vị sigmatropic [ 1.5 ] vì có một liên kết ơ chuyển địch, và cũng giống phản ứng cộng vòng Diels-Alder, với một liên kểt 71 được thay bằng một liên kết ơ. Tuy nhiên vì là phản ứng lưỡng phân tử và không có sự tạo vòng nên phản ứng này là một trường hợp riêng, khậc biệt với chuyển vị sigmatropic hoặc phản ứng cộng vòng.

Sưđồtí Một (số) nguyên tử carbon trong mạch carbon cỏ thể được thay thế băng dị nguyên tứ. Neu hai nguyên tử cacbon gắn với nguyên tử hydrogen trước và sau phản ứng được thay thế băng oxygen, chúng ta có phản ứng alđol về hỉnh thức. Vì phản ứng aldol thường được xúc tác bằng axit hoặc bazơ nên trên thực tế rất ít khả năng xảy ra theo cơ chế pericýclic. Phản ứng decacboxy hóa p-xetoaxit có nhiều khả năng xảỵ ra theo cơ chế pericyclĩc, là một phản ửng ene xảy ra theo chiều nghịch đo sự hình , thành của phân tử CO2 bền. -CO 2

o ' H ______0

c S s >0

1.2. Phản ứng Diels-Alder Phản ửng Diels-Alder là phản ứng cộng vòng giữa một đien liên hợp và một dienophil cõ một liên kết n (nổi đôi hoăc nối ba).

Khi cả sáu nguyên tử tham gia tạo vòng là cacbon, phản ứng được gọi là homoDiels-Alder

hoặc

carbo-Diels-Alđer. Khi có ít nhất một trong số sáu nguyên tủ này

không phải là cacbon, phản ứng được gọi là hetero-Diels-Aỉder.

169

Phản ứng cộng vòng Diels-Aider lả một trong những phản ứng quan trọng bậc nhất của hỏa học hữu cơ, được ứng đụng rộng rãi để tạo vòng sáu có đển bốn trung tâm lập the. Khi dien ra với độ chọn lọc vị trí và lập thể cao, với khả năng tạo thành các liên kết cacbon-cacbon, cacbon-dị nguyên từ, dị nguyên từ-dị nguyên tử, phản úng là công cụ vô cùng hữu ích để tổng hợp nhiều phân tử từ đơn giản đến phức tạp. Trong thuật ngữ phản ứng pericylic, phản ứng Dieỉs-Aider được xếp loại là phản ứng cộng vòng [A + a 2 J , trong đó 4 và 2 để chỉ số electron n tham gia trong quá trình

dịch chuyển elecừon và cũng chính là số nguyên tử tạo nên vòng sáu không bão hòa. Ký hiệu * để chỉ phản ứng diễn ra theo kiểu suprafacial đối VƠI cả hai thanh phần.

Tuy nhiên, theo nghĩa rộng, một sổ phản ứng diễn ra theo cơ chế ion tùng giai đoạn cũng được xểp vào loại phản ứng Diels-Alđer hoặc kiểu Diels-Alder do tác chất và sản phẩm về hình thức đáp ửng yêu cầu của phản ứng Diels-AIder.

1.3. Dien Bảng 2.1. trình bày một số dien tiêu biểu. Những dien có cấu dạng s-trans ựransoiđ) phải đồng phân hóa thành dạng s-cis trước khi tham gia phản ứng. Các nhóm cho điện tử thế trên dien sẽ ưu đãi phản ứng với dien thiếu điện tủ (phản ^ ^ d ! ^ í r vởi ^ cầu điện tử bình thường) ( P ^ trình 2 . ỉ), còn các nhỏm hút điện tử thế trên dien sẽ ưu tiên phản ứng với dienophiỉ giàu điẹn tử (phản ứng

Diels-Alder với nhu cầu electron nguợc) (phương trình 2.2). Trong tmờng hợp phản ứng không bị chi phối bởi sự hiện diện của nhóm cho hay hút điện tử trên dien hoặc

dienophiỉ, phản ứng được xểp vào loại trung tính (phương trình 2.3).

Bảng 2.1. Một sổ cacbodicn ticu bỉểu mạch hở

ngoại vồng

nội-ngoại vòng

e ?™ s

^ Y °

liên vòng

( ° >

nội vòng

Ọ

r •N s

0 -0 c c o 170

0 AICI,

PhMe

¿j5c

(2 . 1)

R1,R 2, R3 = H, Me

C J

•

Để đơn giản hóa, phần đại cương sẽ được giới hạn ở phản ứng homo-Diels-Aider với nhu cầu điện tử bình thường, đề cập đến khía cạnh hoạt tính hỏa học và giởi thiệu các khải niệm cơ bản về hỏa học lập the. I 3-Dien mạch hở phản ứng tốt với các dienophil thiếu điện từ và thường cho ra sản phẩm cộng với hiệu suất cao: 1,3 -butadien phản ửng hoàn toàn với anhydrit maleic trong benzen ở 7

J___ .

100

°c

tiong vòng 5 h để cho ra anhydrit c ứ -1,2,5,6-

276,277,278

tetrahydrophthalic 11 .

Bang 2.2 . trình bày điều kiện của phản ứng giữa 1, 3 -butadien với các dienophil nghèo điện tử điểtt hỉnh. Các andehit (acrolein, crotonandehit, cinnamandehit), xeton (methylvinylxeton, benzalaxetophenon), axit (axit acrylic, axit crotonic, axit cinnamic) và

276 Diels, 0 .; Alder, K. Ann. 1928, 460, 98. m Diels, O .; Alder, K . ỔC/- I929, 6 2 ,2067. m Farmer, E H.; Waưen, F. L. J. Chem. Soa 1929, 897.

171

Báng 2.2.

Dienophil

Dung môi

Anhydrit maleic

T CQ

t (h)

Iliệu suất (% )

Tài liệu

: benzen

CH2=CH-CHO

CH2=CH-Ac

CH2=CEt-N02

l,4-benzoquinon

benzen

CH2=CH-OCOMe

Ac-CH=CH-Ac

EtOH

HOỉ CC^CCOị H

dioxan

(E t02C)2CH=CH(C02EỌ2

M e-C H =C H -C 02H

este tương ứng a,p không no tham gia phản ú /?-Benzoquinon có the phản ứng với 1

hân tử 1,3-butadien để tạo thành hrquinon 14.

tetrahydronapthoquinon 13 hoặc octah

: CCQ — 0 — CỎ : _

. . 12 0

. w

« ‘ f í tal ien' acryl0nitril,tạo thành sỉn phẩm cộng trong vòng vài ngày à n 1 ọ p g' íumaronitril phản ứng chậm hơn * nhiệt độ cao hơn, còn teừacỵanoethylen - một Ịrong những dienophil hoạt động nhất - phản ứng hoàn toàn ngay ớ nhiột độ thâp

và từng được ứng dụng trong phân tích 1,3 -dien.28®

_______________ A 7/j Obshch. Khtm. _ «Aii 11 0 9 . ^ P PetroV. e tr o v ,AA.. A.Z/i. 1941, //,3

•••

•

.•

•.

D. V4M * « * * K , O ^ h g h ,, ¡ . K j ^ a m K S o c . 1953,75, 4852.

Die Is, O.; Alder, K. Ber. 1929, 6 ?, 2337

2«3

^ ’ ^ 'c^crt>H. F. Ann. 1940, S43, 1. 283 Schenck, G. O. Ber. 1944, 77, 74 f. ’

(a) Alder, K.; Windemuth, E. Ber. 1938 7 1 iq iq /u\ t>r:„i D . u 2 Alder, K.; Rickert, H. F. Ann. 1 9 » . W , 1

, . •

• „ „

’

. ■ .• . „ ' 938’

l 6 u T itt’ ° ' :C h r iS l0 p h ,F J J / l a & 19S1,7J,3479. , 2M Middleton W. J.; Heckert, R. E.; Little Jr. E. L - Krespan, G. G. J. Am Chem Soc \ 985 80 37*1 Ozolins, M.; Schenk, G. H. Anal. Chem. 1960,3 3 ,1035. ' ’ ’ *

172

' '

NC^ X N

X CN

Các anken khác như ancol,284a este và halogenua allyl; vinyl halogenua và este tương đối kém hoạt động, phản ứng cộng vòng với butadien thường được thực hiện ờ nhiệt độ cao. Các dien vòng thường hoặt động hen dien mạch hở đo lợi the ve lập the.

•

ü'OAc j g

- o

C OAc .

0 * 1 ,"CH2OH

Trong các dienophil alkyn, axit axetilendicacboxylic và este axetylendicacboxylat thường được sử dụng nhật. c o 2h

dioxan

170-180)°c

( X

"COaH

c o 2h

1,3 Nhóm thế ds-alkyl hoặc cữ-aryl ở vị trí 1 của U-butadien làm giảm do chướng ngại

lập thể khi dien có cấu dạng cỉsoid: cis- 1-pheny 1-1,3 -butadien 14 phản ứng VỚỊ anhydrit maleic cho ra sàn phẩm cộng vòng với hiệu suất thâp (4 ,3 - 5,2%) trong khi tại cùng điều kiện đấy, đồng phân trans 15 cho ra hiệu suất toàn lượng. '

^ 14 cisoid cis

H 14 transoidcis

15 cisoidtrans

Đối với dien có hai nhỏm thể ở vị trí 1, độ cồng kềnh của hai nhóm thế này làm giảm đáng kể dienophil, khiến phản ứng diễn ra theo hướng khác: U-đimethylbuta-1,3dien phản' ứng v&

anhyđrìt maleic không cho ra sản phẩm 4+2. 'Ỵới

173

tetracyanoethylen, sản phẩm thu được là hỗn hợp sản phẩm cộng vòng [4+2] 15 (69%) và [2+2] 16 (Sơ đồ 7).289

ý ® *

N C ^C N

15 6d%

NC CN NC CN 16 11%

Sơđồ 7 Các buta-l,3-dìeii có hai nhóm thế cỉs cùng lúc ờ vị trí 1 và 4 như trong trường hợp của cis,cis- ầ.ỉ y’,4-diphenylbutaT u i p i v i ự i u u i a * J1,,3-dien J -U 1 C U ĩhoàn l ư a i l toàn L U a ll ữơ. IT u . Bảng 2.3 tóm tắt điều kiện phản ứng giữa các buta-1,3-đien thế với anhydri drit maleic. Báng 2.3

Díen

Dung môi

T (°C)

t (h) Hiệu suất (%) Tải liệu 100

CH2=CH-CH= c h 2

290

100

CHj=GMe-CH= CH2

100

CH2*C(/Ị.OctyỉK:H= CH2

291

c«-MeCH=CH-CH= CH2

293

(ram-MeC H=CH-C H= c

írơ«J-PhCH=CH-CH= CH2

toluen

CH2=CCI-CH= c h 2

2=CPh-CPh= CH,

benzen

Hồilưú

293

216

286

216

2S6

294

295

o 2g9

•

290 cw^rá’ 291 ^

25J m 294

2«

A. J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 117,

° ' e_ISp ° u; Aỉ^ er’ K- Ji nn- 1928>460<9*. (b) Diẹls, o .; Alder, K. Ber. 1929, 6 2 ,2087. ™ er>E H.; Warren, F. L. J. Chem. Soc. 1931, 3221. w - J-: Klein, w . A. J. Am. Chem. Soc. 1957, 7 9 ,3124 g ’ w * A>

A m

- C h e m

S o c -

1943>6

5 ’

1006.

^ W illia m s , u ColIini-A . M.; Kirby, ì. E. J. Am. Chem. Soc. 1931, S3 4203 Alien, c . F. H.; Eliot, c . G.; Bell, A. Can: J, Res. 17B, 75.

174

•

Vinylxicloalken và vinyiaren

1,3-Dien có một nối đôi của nằm trong vòng bão hòa ( 1-vinylxiclohexen) hoặc cả hai nối đôi nằm trong hai vòng khác nhau ( 1, 1 ’-bixiclohexenyl) có the phản ứng de dàng với dienophil.

s-trans o

s-cis 0

■17

dien hoạt động

5 C1S 0

0 19

dien không hoạt động

s-trans thường trực Những dien cỏ hình học s-trans thường trực do cấu trúc vòng, trên nguyên tắc sẽ cho ra sản phẩm vòng sáu cỏ nối đôi ứong vòng cấu hình E rất bất lợi về mặt năng lượng, vì thế không tham gia phản ứng Diels-Alder. 3-M ethylenxiclohexen 17 hoặc dien cỏ cấu dạng tramoid cố định 18 và 19 không

tham gia phản ứng Diels-Alder: cholesta-7,14-dien 20 phản ứng được với anhydrit maleic nhưng các đồng phân 6,8(14)-, 7,9(11)- và 8,14-dien 2 1 ,2 2 và 23 ừơ, C8H1T c8h17 cbh17 , c aH17

t j ^ 20 cisoid

dáp

21 transoid

ctS~

23 ưansoid

22 transoiơ

DÙ sản phẩm cộng có hệ thom bị phá vỡ, vinylaren cỏ thể phản ứng với dienophil dưới điều kiện phản ứng nhiệt thông thường {đun hồi lưu ữong xylen). Styren và stilben tạo copolyme với anhydrit maleic. Phản ứng theo hưởng Diels-Alder được ưu tiên khi có nhóm p-alkyl trên vòng thơm như trong trường hợp của isosafrole 24 và •temethyleugenyl 2 5 .296 Inden 26 cho ra sản phẩm cộng dưới điều kiện khắc

Cô 26

296 Hudson, B. J. F.; Robinson* R. J. Chem. Soc. 1941; 7 t 5. 197 Alder, K.; Pascher, F. Vagt, H. Ber. 1942, 7 5 ,1501.

175

1,1-Diphenylethylen 27 phản ứng với 2 phân từ anhydrit maleic theo Sơ đô 8.

298

S ơ dồ 8

Các nổi đôi của dien có thể nàm trong hai vòng thơm khác nhau. Biphenyl và phenanthren với vai trò dien không phản ứng với dienophil. Benzanthren và perylen phản ứng ở vị trí dấu sao * như trong ví dụ dưới đây.

biphenyl

benzanthren

PhN 02

perylen

PhNOj A -4H Sơ đồ 9

Dien đơn vòng iclopentadien tương đối hoạt động đối với các dienophil, ngay cả với các dienophil o nhiệt độ cao như ancol allyl, vinyl clorua và axetat, propylen284“ và ethylen.29l)

298 Wagncr-Jauregg, T. Ann. 1931, 491, 1. Joshel, L. M.; Butz, L. w. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 3350. (b) Nudenberg, w.; Butz, L. w. y. Am Chem. Soc. 1944, 66, 307.

176

200°c 23 h 74%

Trong phản ứng dime hóa, xiclopentadien cùng lúc đóng vai trò dien và dienophil. .

Ở nhiệt độ tương đối cao, dime đóng vai trò dienophil và phản ứng tiếp với một phân từ xiclopentađien nữa để tao thành trime. Quá trình này có thể tiếp tục đèn khi n~6.300

Sàn phẩm cộng giữa hexacloroxiclopentadicn với anhydrit maleic

được ứng dụng

làm sơn chống cháy. Với norbornadien, sản phẩm cộng là aldrin, bị oxy hóa thành dierin, cà hai chất này được dùng làm thuôc trừ sâu.

fulven

Các dẫn

xuất của xiclopetadienon có thể tạo ra sản phẩm cộng theo cách tương tự,

nhưng các sản phẩm cộ n g này có khuynh hướng mất một phân từ cacbon monoxil khi dun nirçpTctraphenylxiclopentadienon (còn gọi là tetracylone) là dân xuât

thường được dùng do có thể điều chế dễ dàng (từ benzil và dibenzylxeton) và tương đối bền so với các xiclopetadienon khác. Phản ứng tạo sản phẩm cộng với anhydrit maleic được trình bày trong Sơ đô 10.'

» ' (a)'Dihhey/w lîischom m er!C\v.^Trosken,"o. Ber. 1933. <56, 1627. (b) Dilthey, w , Thewalt, I , Trosken, o . Ber. 1934, 67, 2004.

177

• tị

Ph Ph

benzen A

7 h

-CO

S ơ đồ 10

Sản phẩm cộng với dienophil axetilen thường không bền, dễ dàng mất carbon monoxit để cho ra dẫn xuất của benzen (Sơ đồ ĩ ỉ). Ph

# IẶ :

• \

Sơ

,P h 'P h

™

đần

Furan phản ứng với maleic anhydrit khi đun nhẹ,302 với ethylen ờ 150-155 ° c trong vòng 16 h để cho ra 3,4-epoxyxiclohexen với hiệu suất thấp (5-8%) (Sơ đồ ỉ2).mb

í°

S a a b 12

Các pyrrole thường bị thế ở vị trí a khi cho tác dụng với dienophil. M enzyjpyrrole

10 sản phâm cộng bình thưởng với axỉt axetylendicacboxylic (Sơ đồ Ỉ3).m C 0 2H

©c

Ị^ N B n

'COoH

C 0 2H S ơ đồ 13

jo3 Diels, O.; Alder, K.; Naujoks, E. Ber. 1929,62, 554, Mandell, L.; Blanchard, W. A .J . Am. Chem. Soc. 1957, 79,2343 v£6198.

Với maleic anhydrit, thỉophen không nhóm thế không cho phản ứng nhưng các dan xuất thế sau đây có thể phàn ứng cho ra sản phẩm cộng được bền hóa băng cộng hưởng. Ph

Ổ

' Ph

Sản phẩm cộng giữa các thiophen đioxit với anhydrit maleic dễ dàng mất SO 2 để tạo thành dien trung gian 28 ,2 8 cỏ thể cộng thêm một phân từ dienophil {Sơ đồ ỉ 4). Me SS 0 2 -

.... S ơ đồ 14

Các xiclohexadien (a-phellandren, a-terpinen) tương đối kém hoạt động hơn so VỚỊ xiclopentadien nhưng có thể cộng vào một số dienophil ưong dung địch loãng ở nhiệt độ phòng.

304

Xiclohexadien phản ứng hoàn toàn với anhydrit maleic khi đun ừong benzen. Phản ứng này tùng được dùng đề nhận dạng cấu trúc dien 1,3 -cisoid trong các steroit nhu ergosterol (Sơ đồ i5 ).305 C 0 2Me

J ^ C 0 2Me

J v . C 0 2Me +

C0 2Me

^ V x 0 2Me

( ỴX^

C 0 2Me

CH2 II ch 2

S ơ đồ 15

304 Diets, 0 .; Koch, W.; Frost, H. Ber. 1938, 71, 1163. 305 Windaus, A.; Luttringhaus, A. Ber. 1931,64, 850.

179

Với

các

dienophil

axetylen,

các

xiclohexadicn

cho

ra sản

phẩm cộng

bixiclo[2.2.2]octadien tương đối không bền nhiệt, mất một phân từ etylen khi đun nóng. Phàn ứng này từng được dùng đổ xác dịnh cấu trúc của một số xiclohexadien như a-terpinen.306 Các a-pyron, giống như xiclopcntadienon và thiophcn dioxit tạo thành sản phẩm cộng có thể giải phóng ra phân tử cacbon dioxit đề cho ra dẫn xuất xiclohexadien (Sơ đồ 16). r ^ 'O

toluen A

10 h

S ơ đồ 16

Arerỉ lienxcn khong tham gian phản ứng Diels-Alder nhiệt nhưng tetrahydroqui non và monoete phản ứng với anhydrit maleic ờ 200 °c tạo thành sản phẩm cộng 2.5 với hụ suất tháp (S ơ đồ /7 ).'07 o

j y

4 -\Ẩ ư

S ơ đồ 17 ........................ n

...... .......................

1 han ứng tương tự cùa naphthalen diễn ra ở 100 °c và 9500 atm (78%' . ơ cùng dicu kiện, 1 -nitronaphthalen cộng ở nhân thom không chứa nhóm nitro (Sc phẩm cộng ro (sản x8);' I 2,3-đimethylruphthalen 2,3-dimethylnaphthalen cộng ờ metl ở nhân thơm chứa hai nhóm metlỊiyl (sản phẩm ộng 1.4). ar cộng 1,4).' 1,2,3,4- reiramethylnàphthalen phàn ứng với lượng dư anhydrit maleic (10 I;ìnì tr n 11a Kpn7Ai 1 /tìir» ViẰí liv.1

" __1 iỉ T. benzeu đun hồi lưu để cho ra sản phẩm cộng 1,4. Tuy 1nhiên phàn ứng này thực h iộ l trong xylcn đun hồi lưu với một đương lượng dienophil chi tạo thành

sản phẩm V n hiệu uất thấp (4,6-6,4%).310 Trong các trường hợp nổu fren, phản ứng cộng vòng diễn ra chọn lọc ở nhân thơm giàu điện tử hơn.

-'K' Aider, K.; Rickert, H. F. Ann. 1937, 70. 1364. 307 Cookson, R. C.; Wariyar, N. s. J. Chem. Soc. 1957 327. Jones’ w - H>: Mangold, D.; Plioninger H. Tetrahedra l, 1962,18, 267. Yates, P.; Eaton, p. J. Am. Chem. Soc. 196(1, 82 4436. 10 Kloctzel, M. C.; Dayton, R. p.; Herzog, H. L. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 273.

180

Phenanthren không tham gia phản ứng cộng vòng. Anthraccn. napthacen, pentacen có thể phàn ứng và hoạt tính tăng theo số lượng nhân thơm.311 rỷ lộ sản phâm trong hồn hợp cân bằng phụ thuộc vào nhóm thế trên nhân thơm, nhiệt độ và dung môi. Bàng 2.4 trình bày thành phần phần trăm sản phẩm cộng ở trạng thái cân băng khi phàn ứng được tiến hành trong xylen hồi lưu với 1 và với 30 dương lượng anhydrit 312

maleic.3 Bảng 2.4

---------------

% sản p h ẩm cộng tro n g xylcn Ju n hồi lưu A ren 1 cq (licnophil

30 e q c lienophil

anthracen

9-methvlanthracen

9, O-dimethylanlhracen

--------- ỉ— -

9, iO-diplicnylanthracen 1,2-benzanthracen

75 \

9-phcnylanthracen

■

■■

78 1

_ 1 6 .. 84

--------------------------1,: ’-5,6-dibcnzanthraccn

ầ m

V \

Để thu dược sàn phẩm cộng với hiệu suất cao. một chất thường đượè dùng dư ở nhiệt độ thấp nhất có thể. Tính thuận nghịch của phản ứng có thể được ảp dụng dồ điều chó va.-M.fc,

một môt số arcn, aren, alken, alkyn hoặc đổ để bảo. vệ liên kêt 7 71. 1. / , 2-Dimetylenxicloalkan

Nhiều 1,2-dimethylenxicloalkan phản ứng dễ dàng với dicnophil. p làn ứng này dôi

khi dược sứ dụng để xác định cấu trúc các trung gian phàn ứng khônậ bên. Các dần xuất octahydronaphthalen có thê thu dược khi hôn hợp allen 29 và anhydn; maleic trcüfpbcrizcn được đun ở 175 ° c .313 Trung gian cua iffran ứng này 1.2dimethylenxicloalkan 30 đã được phân lập và tạo thành sản phẩm cộng 31 và 32 với anhydrit malcic ở 78 °c.

311 C'lar, E. Ber. 1932, 65, 503. 512 Bachmann, W. E.; Kloetzel, M. C. J. Am. Chem. Soc. 1938, 60,481. 313 Alder, K.; Ackermann, O. Chem. Ber. 1954, 87, 1567. 181

4 p

ị

CH, 2 c

CHZ

• 30

o Ọ

78 “C

Í Ọ

Í o

Các napthalen có nhóm chức có thể được điều chế thông qua phản ứng dehydro hỏa với brom. Hexacen có thể được điều chế thông qua sản phẩm cộng giữa allen và 1 4 napthoquinon (Sơ đồ J9).3]4 0

2CHj=CH=CHz

1,2-Dimethylen-3,4-diphenyIxiclobutan 35 phản ứng với 1 mol anhydrit maleic tạo thành 33 .315

Hoạt tính dienophil giảm khi trong vòng xiclobutan có một nổi đôi: 1,2-dimethylen3,4-diphenyỉxicIobut-3-en 35 cho ra sản phẩm [2+ 2] với teừacyanoetylen, còn chất benzo 34 không phản ứng với tetracyanocthylen ừong toluen đun hồi lưu (Sơ đồ 20). Ph.

J ? r o

N C ^C N

CN -CN

T N C ^C N

-CN CN

S ơ đồ 20

1,2-DimethylenxicIopentan phản ứng với anhyđrit maleic cho ra sản phẩm cộng bình thường với hiệu suất toàn lượng.317 1,2-Dimethylenxiclohexan hoạt động hơn, phản 114

,5 Webster, o . B.; Sharkey, w . H .J. Org. Chem. 1962, 27, 3354, 16 A' Meinwald, Y. C .J. Am. Chem. sòc. 1960, 82 3619 3 315

J P

Bl°mquist, A. T.; Meinwald, Y. C. J. Am. Chem. Soc. 1959 81 667 Blomquist, A, T.; W olinsky, J.; M einwald, Y. C.; Longone, D. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82 3619.

182

ứng với anhydrit maleic xảy ra trong ete ngay ở nhiệt độ phòng .318 Phàn ứng của chat này với quinon là một bước then chốt trong tổng hợp pentacen (Sơ đồ 27).319

Pd/C

S ơ đồ 21

1 2 4 5-Tetramèthylenxiclohexan phản ứng bình thường với 2 mol dienophil, nhưng hexaethylidenxiclohexaỉi (hexamethylradialen) không phản ứng với diethyl axetylen

dicacboxylat, anhydrit maleic hay quinon.320 CHMí MeHCí M eH C ^^Y ^C H M e

CHMe

1, 2 - D

im e ty le n x ic lo h e x a -3

,5 -dien 37 là một chất kém bền, cỏ thể thu được bàng cách

nhiệt phân sulíòn 36. Sự tồn tại của trung gian này được chứng minh bãng phản ứng với dienophil jV-phe

lit 38 (Sơ đồ 22). Ph

S ơ đồ 22

Phản ứng của đipolarophil với các polyen liên hợp xảy ra một cách bình thường ở vị trí 1 4 Vị trí của phản ứng được xác định dựa trên các nguyên tãc thông thường ảnh 31RBailey, W. J.; Golden, H. R. J. Ain. Chem. Soc. 1953, 75,4780. m Bailey, W. J.; Madoff, M. J Am. Chem. Soc. 1953,. 75, 5603. 320 Hopff, P. Wick, A. K. Hel. Chim. Acta. 1961, 44, 19 v& 380. 321 Cava, M. P.; Deana, A. A. J. Am. Chem. Soc. 1959, 81,4266.

183

hường den hoạt tính của dien. Như vậy, trans-lrans-cis-ocia-2,4,6-{nen sẽ cộng vào anhydrit maleic ở vị trí trans-tram {Sơ đồ 23 ).322

/ -

S ư đồ 23

.....

„j I

Đôi với 1,1,8,8-tctraphenyIoctatetracn, sự hiện diện cúa các nhóm phepyl ở vị trí I và 8 khiến phản ứng không thể xảy ra ở nối đôi dầu mạch. Phản ứng cộng vòng chi diễn ra dược ó hai nối đôi trong mạch ỊSơ đồ 24).n ì

/= \ *

O ^ O ^ O

P h

—

5V; </« 24

Nêu càu trạng m o /í/ không gập chướng ngại lập thể, một tetracn cỏ thổ cộng hai phàn tử anhydrit malcic: cấu trúc cua uxit /Aparinaric trước dày dirợc xác tlịnh gồm 4 nối dôi

trims liên hạp thông qua phán ứng với anhyđrit malcic (S ơđồ

25). '

Sơ dồ 25 ,1 han , ,

. hai . dicn . . được . .phân cốch . .bảng . . một . ưng cung sc dicn ra theo hưứng tương tự nêu

vòng bcn/.cn như minh họa trong tổng hợp/j-quinquephenyl (Sơ dồ 2 ổ ).f5

Aider, K.; Brachcl. U .V . Ann. 1957, 608, 195. Aider. K.; Schumacher, M. Ann. 1950. 570, 178. Kàumann, II. P.; Sud, R. R. Chenr Her. 1959, 92, 2797. 125 Campell, T. W.; McDonald, R. N. J. ürg. Chetn. 1959, 24, 730.

184

/= N 2 P »^O H O

PPh3+

Wittig

2 E t0 2c

Z21— C 0 2Et

S ư đồ 26

Những tctracn lien hợp chéo cho ra sản phẩm cộng bình thường butadien phàn ímg với hai phân tử benzoquinon (Sơ đó 27).

....................................................

Phàn ứng Diels-Alder cũng có thể xảy ra với 1,3-dicn trong dó một nôi dôi là thành phần của một dan vị cumulcn. Sản phẩm tạo thành dỗ dàng chuyên hóa thành melhvlarcn (Sơ đồ 28).327

S ơ đồ 28

Tropon328 cộng bình thường vào anhydrid maleic ở vị trí 2,5 nhưng xiciohepiatrien và

329

xiclooctatricn330 cho ra sán phẩm cộng chuyến vị (Sơđồ 29).

326

Bailey, w . J.; Nicsel, N. A.. J. Org. Chem 1962, 27, 3088. Jones, E. R. H.; Lee, H. H. : Whiting, M. C. J Chem. Soc. 1960 341. 328 Nozoe, T. ; Mukai, T ; Takase, K. ; Nagasc, T. Proc. Jpn. /ÍCÍÍC/.1952,5ở, 447. 329 (a) Alder, K. ; Jacobs, F G.; Chem. Bcr. 1953, 86, 1528. (b) Aider, K. ; Kaiser, K. ; Schumacher. M.

327

Ann. 1957, 6 0 2 ,80. _ n . 530 Avram, M. ; Maktccsku, G. ; Ncnitzcscu. C. D.. Ann. I960, 636, 174.

185

c> , < r

1.4. Dienophil Dienophil là những phân tử mang nối đôi hoặc nối lô i ba, Iphong phú hơn về mặt số lượng và được nghicn cứu nhiều hom so với dien., Bảng 2.5 trình bảy môt số dien tiêu biểu. ' Bảng 2.5. M ột sổ dicnophil

r V

mạch hở Í

mạch vòng 0

--------------------------------- K _______________

(N C ^IC N );2

ụ

M e0O2c< iS ằ i» CHCOaMe Me

HZC=CH= CHMe

HC=C02Me

p hA

à Ph-N=0

> -P h

Ar-N=N-CN

0=0

s=s

^ O E t

■

Xicloalken và xicloalkyn

Sức căng vòng của những alken và alkyn vòng nhỏ làm giảm độ ben cùa vòng nhưng cũng làm tăng tính dienophil. Xiclopropen không nhóm thế là chất rán bên ở nhiệt độ nitơ lỏng (-198°C) nhưng polyme hóa chậm ở -80°c. Phản ứng của chất này với với xiclopentadien được tiến hành bằng cách dùng dòng khí nitơ lôi cuốn xiclopropcn vào xiclopentadien ở 0 °c (97%). Với butadien kém hoạt tính hom, phản ứng tạo thành norcaren với hiệu suất thấp hơn (37% ) . 33

<3*o — *<0 o ■*— <3+^

Trỉphenylxiclopropen 39 đuọc an định bằng sự hiện diện cùa ba nhóm phenyl nên bền hơn và cũng kém hoạt động hơn xiclopropen, nhưng vẫn hoạt động hom //OTW-Stilben và điphenylaxctylen. Triphenylxiclopropen 39 phản ứng vói tetraxiclon 40 trong bcnzcn cho

ra sàn phẩm cộng 41 ( 8 8 % sau 6 ngày). 41 ở nhiệt độ phòng trong axelonitril phân hủy chậm thành chất đầu, ở nhiệt độ cao hơn mất cacbon monoxit biến Ihành xicloheptatrien

42.332 Ph

Ph—<5^ JDtí

ptí

Jpn 42

Xiclooctyn được điều chế và cô lập dưới dạng lỏng bền, phản ứng với 2,5-diphenyl3 4-benzofuran (91%). Xicloheptyn, xiclohexyn, xìclopentyn, trái lại kém bén và không thê cô lập được nhưng sự tạo thành được chứng minh bằng phản ứng cộng với 2,5-dĩphenyl“3,4-benzofuran.333 Ph

^ V

^ B; ^

° r O

<CH2)n

^ — ^N N H 2

(CH2)n

--^N N H a Wiberg K. B. ; Bartley, w . i.J . Am. Chem. Soc. 1960, 82, 6375. “ s w ẫg 0 ^ « " “ ,9 6 í - ' • 415 (b) w in ìs' 0 4 Krebs' Ạ - Ber ' * ' • w ’ 326° ' (c) Wittig, c .; pỏblke Ber. 1961, 94, 3276.

187

H iệu s u ấ t (% ) T ác chát n =3

n= 4

n= 5

dibrom o

2,1

50,5

dihydrazon

0,5

7,0

___________________

Sự tôn tại cùa trung gian benzyn không bền được chứng minh bằng nhiều cách trong dó có phản

ưng Diels-Alder. Được sinh ra bằng phản ứng giữa o-florohrom obenzen

với hồn hống

lithi, benzyn phản ứng với luran tạo thảnh sản phẩm cộng 43 (7 6 % )

(S ư (ỉn 3 / ) " '

OC-“* S ơ dồ 31 Benzyn có thể

được bảy bàng các dicn khác (Sơ đỏ 32)}**

114 VVittig, G.; Pohmcr Chem. Ber. 1956, 89 1334 z (a) V i tig' G-; Stiltz’ W-: Knaus’ E- * nz'ew c h e m l958' 7Ơ- I66’ (b) VVittig, G.; Hofmann E Aneew 1961 6*50 20 435‘ g’ ; ’ E- A ”Z™- ”hem 1960, 72, 564. (d) Wittig, o ! Ebèl, E Ann.

188

Sơ đồ 32

Sự tồn tại của các dẫn xuất xicloankyn của các dị vòng thơm đom giàn như pyridin, thiophen3j 7 cũng dã được chứng minh bằng phản ứng Diels-Alder (Sơ đồ 33). ạ

c Q

Li/Hg

'N‘ Ph

___Á CO

's '

' H9

Ph S ơ đồ 33

Dien liên hợp chi có thể tham gia phản ứng Diels-Alder khi hai nối đôi có cấu dạng s-cis (cisoid ) (phương trình 2.2). Những dicn có câu dạng s-trans (transoiđ) phai đồng phân hóa thành dạng s-cis trước khi tham gia phàn ứng. ■

Xeten

Hóa học của xeten nồi bật với phàn ứng cộng vòng [2+2] và các ví dụ về [4+21tương đối hiếm. Trong một số trường hợp, sản phẩm sau cùng của phản ứng là sản phẩm cộng [2+2] nhưng được sinh ra thông qua trung gian sàn phâm cộng |4 + 2 | dông phàn

hóa. Phản ứng giữa diphenylxeten 44 và dien 45 mang nhiêu nhóm metyl gân tâm phan ứng đổ hạn chế sự tạo thành sản phẩm cộng [2+2], sàn phẩm cộng [4+2] thu được dưới dạng hỗn hợp của phản ứng vào nối đôi c = 0 và c = c .338 Quá ữình tạo thành hai

sản phẩm cộng này diễn ra thông qua trung gian /Avitterion (Sơ đo 34).

136 Kaufmann, T.; Boettchcr, F. p. Angew. Chem. 1961, 73, 65. 337 Wittig, G.; Wahl, V. Angew. Chem. 1961, 73 , 492. 338 Mayr, H.; Heigl, u. w. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 1804.

35%

Sơ đồ 34 . . . . .

_ _ _ _ _ ................ .....................

Diphenylxeten cũng phản ứng với xicloheptatrien tạo thành sản phẩm duy nhất theo TA-L-^-i ..A.1 L :s.. _._ái in s 11Q 1 hướng [4+2] với hiệu suất thấp_ I11% (Sơ đồj 35)m

Ph2c = c = 0

Sơ đồ 35 Các arylmetyỉxeten phản ứng với pentametylxiclopentađien trước hết cho ra sản phẩm cộng [2+ 2 ] xiclobutanon, bị đồng phân hóa thành sản phẩm cộng [4+ 2] khi có mặt của p-Tobl^SbFô' theo cơ chế cation gốc. Sản phẩm thứ hai thu được từ sự proton hóa dien, cộng vòng [2+2] và chuyển vị (Sơ đồ 36). Me

c = c =0

+ x

p-Tol3N+SbF6-

‘

Sơ đồ 36 1.5. Hóa học vị trí Trên nguyên tắc, khi một dỉen không đối xứng phản ứng với một dienophil không đôi xứng, chúng ta có thể thu được hai sản phẩm cộng đồng phân vị tri của nhau tùy thuộc vào sự định hướng của các nhóm thế trong sản phẩm cộng. Các đồng phân vị trí này được gọi tên theo danh pháp của benzen hai nhóm thế:

ortho, meta và para. Tuý nhiên, cách gọi tên này không thể được áp dụng trong “ Falshaw c p.; Lakoues! A.; Taylor, G. A. J. Chem. Res. M'

190

Ber

■

1985, 106 ®

mittel’ N t; Von Seggem’ K J Ảm-

trường hợp dien hoặc dienophil có hai nhóm thế. Vỉ vậy, một kieu danh pháp mới đã được đề nghị nhu sau: trong sản phẩm cộng, bốn nguyên tử trong vòng xuât xứ từ dien được đánh số từ 1 đến 4 , nguyên tử có số nhỏ nhất sẽ gần nhóm thế hút điện tử nhất của dienophil, tên của sản phẩm cộng sẽ là sổ định vị của các nhỏm the xuat xứ từ dienophil trong dấu ngoặc vuông [ ]. C 02Me *

, l L s C 0 2Me

í'

ừ

CO,

sản phẩm cộng

ortho, [1]

m„a, [4]

20 °c

90%

10%

20 °c, AlCb

98%

2% >

sản phấm cộng

para, [3]

20 °c 20 °c, AICI3

meta, [2]

s 70%

30%

95%

Đê mô tả hóa học vị trí của các sản phẩm cộng xuất phát từ dien có trẽn hai nhỏm the khác nhau, tên của các nhóm thế được thêm vào (Sơ đô 37). PhMe, AlClạ 40 °c, 15 min, 85%

PhS^ 3

70 ọc . 24 h„ Me

75%

II MeO [2(OMe), 3(SPh)]

M e O '3 's' f

20 % [2(SPh), 3(OMe)]

Sơđầ 37 191

Độ chọn lọc vị trí cùa phàn ứng Diels-Alder phụ thuộc vào số lượng và bản chất các nhóm thế gan trên dien và dienophil; vào điều kiện phản ứng (xúc tác, nhiệt độ, áp suất, dung môi...). Nói chung, butadien một lần thế ở vị trí số 1 hoặc 2 phàn ứng với dicnophil một lần thế sẽ cho ra sàn phẩm chính tương ứng là ortho hoặc para. Khi dien có hai nhóm thế, một nỉhóm thế sẽ giữ vai trò định hướng và kiểm soát hóa học vị trí cùa phản ứng. Bàng 2.6 giới thiệu các đồng phân vị trí có thể thu được từ phản ứng cộng vòng giữa 1,3-butadien hai lần thế và etylen một lần thế trong đó nhóm định hướng.

Xét phản ứng giừa 2-metoxy-3-thiophenvlbutadien và

metylvinylxeton, đồng phân được dự đoán là sàn phẩm chính là l-thiophenyl-2mctoxy-4-axetylxiclohex-1-en (80%) trong đó nhóm SPh giữ vai trò là nhóm định hướng. Bảng 2.6. Tính chọn lọc vị trí củ a phản ứ ng D icls-A ld cr giữ a 1,3-b u tad icn hai lần thế vói ctylcn m ột lần thc

# J>

S* í

ỉ U

R’

ĩ1

í .

; X

SiEt,

OEt -------------

SPh

OAc

N H C 02Et

SPh

OMe

NMC02Bu

SPh

OAc

NHAc

OAc

SPh

OMe

SPh

OAc

1.6. Các khái niệm về hóa học lập thể tron» phản ứng Diels-AMer Phản ứng Diels-Aldcr pericyclic là phàn ứng suprafacial nên quá trình tạo liên kết trong sản phâm cộng sẽ bảo toàn hóa học lập thể tương đối giữa C-l và C-4 của dien và C-l và C-2 của dienophil (Sơ đồ 38).

192

c ' "d

Hóa học lập thể tương đối của các nhóm thế ở các tâm lập thể mới dược tạo thành trong sản phẩm cộng bởi hai hướng tấn công erìdo và exo. Xét phân từ dien trong trạng thái chuyển tiếp với hai nối đôi liên hợp ở cấu dạng s-cis và năm trong cùng một mặt phẳng, mặt phẳng di qua liên kết đơn trung tâm và vuông góc mặt phăng chứa hai nối đôi liên hợp sẽ chia phân tử làm hai phần lớn và nho. Tương tự, đôi với dienophil, mặt phẳng chứa nối đôi và vuông góc với mặt phẳng phân tử sẽ chia chia phân tử làm hai phần lớn và nhỏ. Trong hướng tấn công endo, dien và dicnophil tiên c ----*• Trái * * lại, trong ------đến nhau sao cho hai phần có kích thước lớn nằm gần nhau. hướng tấn 'ới phần có kích thước nhò công exo, phần có kích thước lớn của phân tử nà)

của phân tử kia (Sơ đồ 39). MeOoC ,CO?Me

^ k , » C 0 2Me

ÇC

’COzMe

'C02Me

COoMe

S ơ dồ 38

Trong trường hợp dicn hoặc dienophil là phân tử phi đối xứng, tương ứng với mỗi trạng thái chuyển tiếp endo hoặc exo sẽ có hai mặt tấn công khác nhau. Sơ đồ 40 đưa ra ví dụ minh họa trong đó dienophil quang hoạt (C-4 phi đối xứng). Hướng tân công

syn là hướng mà trong đó nhóm R 1 của dienophil nằm cùng phía với dicn. Nêu nhóm R 1 cùa dicnophil nằm khác phía với dien, ta có hướng tấn công anti.

193

V ỏ

4 ’ Cl»

6.3%

* a

COịPr

6.5%

0 „ Ri

0 o R3

Mặc dù phản ứng cộng vòng theo hường tấn công exo tránh được các tương tác lập thể bất lợi, trong đa số các trường hợp, sản phẩm chính của phản ứng là sản phàm

endo do trong trạng thái chuyển tiếp endo, sự xen phủ obital thứ cấp giúp giảm đáng kể năng luợng hoạt hỏa. Ưu thể ertdo còn được gọi là quy tác Alder.

Một ví dụ kinh điển cho quy tắc này là phản ứng giữa xiclopentadien và anhydrit maleic ờ nhiệt độ phòng cho ra sản phẩm endo (Sơ đồ 41). Sản phẩm endo này bị đồng phân hoa ờ 200 ° c để cho ra sản phẩm exo bền hom theo cơ chế retro-DielsAlder và cộng lại.

1.6. Phản ứng retro-Dieỉs-AIder Diels-Alder là phản ứng thuận nghịch và phản ứng theo chiều thuận được ưu tiên do cỏ hai liên kểt 71 được thay íhế bằng hai liên kết ơ. Phản ứng theo chiều ngược lại diễn ra thuận lợi khi đien hoặc dienophil tạo thành là những phân tử đặc biệt bền (tạo thành vòng thơm, ni tơ phân tử, cacbon monoxit, etylen, axetylen, nitril...), hoặc cỏ thể tách khỏi môi trường phản ứng, hoặc được tiêu thụ trong các phản ứng theo sau (Sơ đồ 42). . "

.CO 2M6

(X i

CO 2MÔ

Phan ứng reừo-Diels-Alđer thường đòi hỏi nhiệt độ cao để vượt qua rào năng lượng hoạt hóa của quá trình hồi chuyển vòng. Trong tổng hợp hữu cơ, phản ứng này được sử dụng để "che" một đien hoặc để bảo vệ một nối đôi. Sơ đồ 43 minh họa một số ví dụ. Tổng hợp (±)-occidentalol 46 °v °

ỔOíMe

Me° 2C 1 ^

ĩd ã te

Í P

Y 46

Tổng hợp) (±)-turmerone 47

1. p-TotCHO 2. MeMgl/Cu(l)

Tổng hợp 2-glycosylaminoiyridin 48

196

M e.

-MeNCO

E s^ v N H G Iy

XMe 48

rpAc

x = 0 ,s R = H, CHzOAc E = C 0 2Me Sơ đồ 43

ÓẤC

2. ứ ng dụng của phản ứng Dicls-Alder trong tổng hợp toàn phần Do tính chất cực kỳ quan trọng cũng như khả năng áp dụng rộng rãi trong tong hợp hữu Gơ các hợp chất vòng carbon hoặc dị vòng có nguồn gốc thiên nhiên hoặc không, phan ứng Diels-Alder đã thu hút sự quan tâm trong các lĩnh vực học thuật, công nghiệp y dược học. Phản ứng Diels-Alder có thể được chia thành hai nhóm lớn là carbo- hay homo-Diels-Alder và hetero-Diels-Alder (Sơ đồ 44). Trong nhóm heteroDiels-Alder, nếu chỉ cỏ một dị nguyên tử tham gia tạo vòng (thường là nitơ hoặc oxy), chủng ta cỏ thể có các loại phản ứng aza-Die!s-Alder hoặc phản ứng DielsAlder của imin và oxa-Diels-Alder hoặc phản ứng Diels-Alder của hợp chất carbonyl. .

Diels-AlderỊ ^.hetero Piels-AldefJ

monohetero Diels-Alder Ịmonoh

ỊaTa^DỊeỊ^Ịderl

/ ■

oxa Diels-AldeTP^

đi-_&^oỊ^heteroDte|vAỊderỊ

I các n9uyén tố khâ^ í

> loại I

{•ĩ—o o loại

c '0

S ơ đồ 44

197

Trong phần này, các phản ứng Diels-Alder sẽ được trình bày theo phân loại như trong Sơ đồ 44 với các ứng dụng gắn liền với tổng hợp toàn phần các hợp chất thiên nhiên hoặc dược phẩm có ý nghĩa lớn về thực tiễn cũng như về mặt học thuật. Trong mỗi phần nhỏ, phản ứng sẽ được xem xẻt trong điều kiện nhiệt với sự hiện diện hoặc không của chất xúc tác.

2.7. Phản úng Itomo Dieís-Aỉder 2.1.1. Phản ứng không sử dụng chất xúc tác Vào năm 1952, Woodward và cộng sự đã cồng bố quy trình tổ cortisone và cholesterol (Sơ đồ 44) trong đó bước đầu tiên ỉà một phản ứng DielsAlder giữa quinone 49 và butadien trong benzen tại 100 °c trong vòng 96 h để cho ra sản pham cộng vòng 50 thông qua ừạng thái chuyển tiếp emfo.341 Phản ứng diễn ra chọn lọc vị trí, nối đôi mang nhỏm MeO cho điện từ kém hoạt tính hơn so với nối đôi mang nhóm methyl. Đê có được cấu hình trans giừa nhóm H và Me ở vị trí giữa hai vòng, phản ứng đong phân hóa được tiến hành trên sản phẩm cộng trong môi trường bazơ. Đông phân írans này tiếp tục được chuyển hóa thành cortisone hoặc c h n le s te rn l

Sơ đồ 44 ai năm sau, trong báo cáo tong hợp toàn phần reserpine, nhóm Woodward cũng áp Jung phản ứng tưomg tự giữa quinon và butađien mang nhóm thế este hút điện tử (Sơ đồ 45).342

Woodward, R. B.; Sondheimer, F.; Taub, D.; Heusler, K.; McLamore, W. M. J. Am. Chem Soc 1952, 74,4223. ' a)JWo°.dT rd’ R- B,; Bader’ F' E-> Bickel- H-; Frey. A- J-; Kierstead, R. W. Tetrahedron 1958,2, 57. b) Woodward, R. B.; Bader, F. E.; Bickel, H.; Frey, A. J.; Kierstead, R. W. J. Am. Chem. Soc. 1956, 78,2023.

198

C 02Me

PhH 27%

. Me02c

f S ơ đồ 45

Khi tổng hợp axit gibberellic, nhóm Corey đã áp dụng hai lần phản ứng Diels-Alder

(Sơ đồ 46).m Phản ứng Diels-Alder đầu tiên diễn ra vởi độ chọn lọc vị trí kép so VỚI dien và dienophil, cho ra sản phẩm cộng endo. Trong phản ứng Diels-Alder thứ hai, số lượng ừạng thái chuyển tiếp bị hạn chế bởi tính chất nội phân tử của phản ứng, do đó quyết định hình học của sản phẩm.

°H MeOOBn. PhH MeO

Ó ' /r-1

MeO ' —OH

80 °c, 30 h 91%

H O -^

B nó

I r 'OMEM

PhH

'OMEM

160 °c o 30 h 55%

S ơ đồ 46

Để CÓ được độ chọn lọc vị trí cao, Danishefsky đã sử dụng hệ dien 51 (dien Danishefsky). Ban đầu, dien này được sử dụng để cộng vào andehit để tạo thành dihydropyran. Sự có mặt của hai nhóm thế oxy ỏ vị trí 1 và 3 không những quyểt c) Woodward, R. B.; Bader, F. E.; Bickel, H.; Frey, A. J.; Kierstead, R. w. J. Am. ehem. Soc. 1956, 78, "* a )C o re y ,E . J . ; Danheiser, R. L.;Chandrasekaran S .S iret, P.; Keck,G E.; Gras, J ^ ^ an^ Soc. 1978,/00, 8031 b) Corey, E. j.; Danheiser, R. L.; Chandraekaran, , . .;Gopalan, Larsen, s D.; Siret, P., Gras, J. L.J. Am. ehem. Soc. 1978, 100, 8034.

;

199

định độ chọn lọc vị trí tuyệt đối mà còn làm bền trạng thái chuyển tiếp e n d o với đa sổ các dienophiỉ. • Sản phẩm cộng 52, dưới tác đụng của axit, biến đổi thành xiclohenxenon a,ß không no S3 (Sơ đồ 47). ỌMe 1 EWG

ỌMe R1.EWG

TMSO, i í

[4+2]

i p ?

—

R2^ R 3

51.

dien Danishefsky

EWG = nhổm hút electron

R2 R3 52

'ặ

S ơ đồ 47

...... ............. ............................

A X

Quy trình này được áp đụng trong tổng hợp muối dinatri của axit prephenic (Sơ đồ

48).

Axit này là một trung gian sinh tổng hợp aminoaxit thơm như phenylalanin hay tyrosin.

M6 O 2C 0 —W OMe

OMe o

TMSO'

iL p n

2) NaOH

S ơ đồ 48

Nhóm của Danishefsky đã khai thác triệt để các đặc tính ưu việt của các dien thuộc loại này như trong ví dụ sau đây về tổng hợp myrocin c .345 Phản ứng giữa dien vòng 54 với quỉnon diễn ra với hiệu suất và độ chọn lọc endo cao. Sau một số bước, sản pham cọng 55 được biên đôi thành este không no 56. Khi đun hồi lưu este 56 trong benzen, phản ứng Diels-Aider nội phân tử diễn ra để tạo thành sản phẩm cộng 57 vớí độ chọri lọc enđo hoàn toán, cấu hỉnh của hai nguyên tử cacbon a và b xuất phát từ nôi đôi tua mảnh đienophỉl dược quyết địhh bởi cấu hỉnh của nguyên tử cacbon c.

344

345

Hỉrama’ M '; Frft3ch’ N-ỉ Glarđỳ’ 1 J Am Chem. Soc. 1979,

toi, 7013

rw kü^ST * Danishefsky. s. J. J. Am. Chem, Soc. 1992, 114, 8333. bj Chu-Moyer, M. Y.; Danishefsky, s. J.; Schulte, G. K. J. Am. Chem. Soc, 1994, i 16,11213

THF, 25 °C 5ngay . 94%

TBSO

100% endo TBSO : q Me O 55

90%

100% endo

Trong t6ng hop chit khSng sinh X-14547A, c4u hinh cua san phta co the dupe quyet dinh boi tlnh bat d6i xtag ciia san pham dau nhu trong cac vi du tong hop myrocin C v4 axil gibberellic 6 trcn, chi khac mpt dita 14 san phim diu o dang lchong racemic (Or«i J»).346 MJc dii co the tien doin dugc ciu hinh tuyet doi cua s4n phtai vi dp nay cho th4y pMn tag Dicls-Alder 14 cong cp hilu ich de thiSt lap cau true tram cua vimg n4m liSn hpp vdi v6ng sau v6n khong d? co dugrc vert e4c ph4n img khac.

C02Me :, 48h T B D P S O ^ f

Me,.

TBDPSO

4 "M ®

H i Khing sinh X-14547A Me

Sff dh SO

Roush v4 Seiotti da tim ra quy trlnh ttng hop to4n phta ngSn gpn v4 dpp mSt khdng sinh (-)-chlorothricolide (So i t 5 1 ) ™ DiSm n&i bit cua chuot t6ng hop nay nlrn a - a, Edward, M. P , 3503. b) Boeckman, R. K., n ci m, . . M »

|e’nko ^ a

» S O i K * W. *•!

«> Parker, H.; Armistead, D. M.; Shankaran, S. M , Walts, A. E. / O r , Chem. IH4. <9,

» 'a ’ Roush, W. R.; Seiotti, R. I. J. Am. Chen. Soc. 1994, 116,6457. b) Roush, W. R.; Seiotti, R. J. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 7411.

201

phản ứng song song Diels-Alder liên phân tử, nội phân tử để tạo nên đồng thời cấu trúc vòng xiclohexen có năm nhóm thế và hệ thống vòng ngưng tụ decalin cấu hình

trans với tổng cộng bảy tâm bất đối xứiig được tạo thành chỉ trong một thao tác với độ chọn lọc mặt và sự kiểm soát biệt tính vị irí rất cao.

PhMe

TMSÓ

MOMƠ

ÕH

(-)-chlorothricolide

Năm ] 988, nhóm Okamura đã công bô tông hợp sesquiterpen (+)-sterpurene sử dụng phản ứng Diels-Alder nội phân từ trong đỏ một nối đôi của mảnh dien là một nối đôi allen .348 Allen này được tạo thành thông qua phản ứng chuyển vị nối đơn sigmatropic [2,3] của este propargyl sulíinat 58 với biệt tính lập thể hoàn toàn. Trong chuyên vị này, tính bât đôi xúmg tâm chuyển thành tính bất đối xứng trục. Một khi được sinh ra allen 59 nhanh chóng tham gia phản ứng Diels-Alder nội phân từ đề cho ra sản phẩm cộng [4+2] 60 dưới dạng đối phân duy nhẩt với hiệu suất 70%. ^ Ị.

0fL

phSC[- NE13 CH2CI2, -78 °c, 2

^LũSPh

rPhO S, Ị2,3] sigmatropic

1) MeMgBr [N¡(dppp)CI2] THF.A Me H (+)-sterpurene Sơ đồ 52

202

PhOS

,H Me

Nhóm Oppolzer đi đầu trong việc sử dụng o*quinodimethan với vai trò diẹn cho phản ứng Diels-Alder thông qua tổng hợp chelidonine (Sơ đồ 53 ) 34

Khi đun trong o-xylen, cấu trúc vòng bổn của 61 bị phá V& tạo thành trung gian 0quinõdimethan 62 rất hoạt lính và vì thế nhanh chóng phản ứng với nối ba đê tạo thành sản phẩm cộng Diels-Alder 63 với hiệu suất 73%. Một ứng dụng tương tự của trung gian o-quinomethan sinh ra từ bcnssoxiclobuten được minh họa trong tảng họp estrone (Sa đồ 54) ™ Bensoxiclobuten 65 đưọc sinh ra thông qua phản ửng Diels-Alder, ba nhóm alkyn xúc tác bời phức chât cobalt CpCo(CO)7]. Tương tự như trường hợp trên, ở nhiệt độ cao, cẩu trúc vòng bôn bị phá vở tạo thành dien 66. Trung gian này tham gia phản ứng Diels-Alđer nội phân tử với phần alken. Sản phẩm cộng 67 thông qua vài bước nữa được chuyên hóa thành estrone. , Phân từ S 0 2 có thể cộng vào dien để tạo thành sàn phẩm cộng sulíon, sàn phâm này trên nguyên tac có thế bị nhiệt phân thành dien ban dầu thông qua phân ứng retvoDièls-Alder. Những công trinh nghiên cứu tiên phong cũa Cava và các cộng sụ cho thấy rlng ò-quinomethan có thế sinh ra bằng phản ứng nhiệt phân sulfon gán vái một hệ V - - ” 1 ứ ng dụng đầu tiên cùa biến đồi này trong tồng hạp toàn phân đã đuọrc

***t)Òppolzer, w.; Kcller, K. J. Am. chem. Soc. 1971, 93. 3836. b) O p p o te, w , Robbkni. c. » Chim. Acta 1983, 66, 1119.

. . . . . Vttnl H I . Hillard R L • Vollhardt, K. p. c. J. Am. Chem.

« . «266. b , O m M. p , M

« , M.

D e a» .

A. Á .J. Org. Chem. 1960, 25, 1481.

203

Nicoỉaou và các cộng sự triển khai trong tổng hợp estra-l,3,5(10)-trien-17-one.352 Phản ứng tách loại sc >2 từ 68 sinh ra nhóm dien rất hoạt tính và phản ứng nội phân tử với nhỏm vinyl để cho ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất 85%. Ma 0 T M S -S S -T M S [CpCo{CO)2]

IMS

136 °c. 41 h

1)KH,

0-25 °c

2)Ac0H:THF:H20

45 °c 15 h 77%

Me 9

M eP ■ 9

[4+2]

estra-1,3,5(10)-trien-17-one

85% o-quinodimethane

S ơ đồ 55

O-Quinomethan còn có thể được sinh ra qua con đường quang hóa như trình bày trong Sơ đô 56. Trong biến đổi này, bức xạ cực tím gây ra sự chuyển vị hydrua-1,5 tạo thành lưỡng gốc 69 là một dạng cộng hưởng của o-quinidimethan. Tning gian

c h m ' C m m m I979' 1 " » • b) Nic0la0u' K- C ;

B ẩ m ^ w a<°Ẽ- M aív. 3675. b)NicolàoKu. K.;

40,3679 204

y’

«1 r

2ữữì' ì ! ì ' 3787; Angew Chem' ln t Ed- 2001’ 4Ị

gew- hem 2001 ’ U 3' ĩ7 9 ỉ' Ans™ -

2001!

này cộng vào nối đôi C—c của este không bão hòa theo trạng thái chuyên tiep endo. Sản phẩm cộng 70 là một trung gian quan trọng trong tổng hợp hamigeran A và dan xuất debromo. OMe ỌH

ỌMeỌ

OMe OH

-25 °c, 20 min MOMO o-quinondimethane

MOMO’ 69

MOMO’

[4+2] I OMeỌ

H " í R = H, debromohamigeran A R = Br, hamigeran A S ơ đồ 56

Khá nhiều terpenoit nguồn gốc thiên nhiên cỏ câu trúc diandehit không bãọ hòa đa được phan lập và rất nhiều trong số này có hoạt tính sinh học tiềm năng. Bằng việc sử dụng 4 ,4 -d ie th o x y b u t-2 -y n a l 71 vởi vai trò synthon của axetylen dicarbandehit, nhóm Stemer đã phát triển một phương pháp tổng hợp xiclohex-l-en- 1,6dicarbandehit 73 qua bốn bước (Sơ đồ J7 ).354 Giai đoạn then chốt trong biến đôi này là một phản ứng Diels-Alder Diels-Alđer giữa 71 với furan thế 72. Phản ứng này diễn ra nhẹ .

.* -*

■i M .

- . i UỈAh nnẨt

lư rm tì

nhàng với độ chọn lọc vị trí hoàn toàn và hiệu suat toàn lượng. R

O R

, /

R ° \R r

h 2 / p

CH(OEt)2

¿ V eÒHO CH(OEt)2

-100% í-BuOK CHO SiO,

HOv

CH(OEt)z HOv X . C H O

73 Sơ đồ 57

354

Gustafsson J.; Stem er, o . J. Org. Chem. 1994, 59, 3994.

205

Nhóm Yamamura đã nghiên cứu tổng hợp (±)-citreoviralf một chất trung gian trao đổi chất của pénicillium cUreoviride B, từ 2,4-dimethylfuran và vinylen carbonat (Sơ

đồ 55 ).355 Phản ứng cộng vòng Diels-Alder sinh ra hỗn hợp hai đông phân endo/exo với tỷ lệ 7/5 với hiệu suất tổng cộng là 65%. Sản phẩm cộng này được chuyển hóa thành (±)-ci treoviral qua 19 bước. Me

0 Me

ọ = ° 130-140 °c Me'* 22 h 65%

Me OH

O ^Sd

S ư đồ 58

Nhóm

nghiên

cứu

Urban

công

bố

một

hợp

ngán

dihydroxyperhydroisobenzofuranon 76, một chất được

ất từ tỏi.356 Bước đầu

tiên của tổng hợp là phản ứng Diels-Alder giữa 2-(ben

y)furan 74 với maleic

anhydrit (Sơ đồ 59) cho ra exo 75, 0 ỌBz

OH 2) DOWEX-H+

ộS OH 76

S ơ đồ 59

Phản ứng Diels-Alder của 2-aryIfuran 77 với đimethyl áxetylenedicarboxylate DMAD cho ra sản phâm cộng exo 78 dược sử dụng trong tổng hợp toàn phần azole 79 là thành phần hoạt động của một loại thuốc uống chống nấm (Sơ đồ ỐỠ).3S7 HO,C,

so2

1) DMAD 2) H2, Pd/C a/

exo 78

V °

Q S? " N...” Ar/ '

HOj C 79 SCH 42529

S ơ đồ 60

356 ^ hi.zuri? Y; ; Nishiyama, s.; Shigemori, H.; Yamamura, s. J. Chem. Soc.. Chem. Commun. 1985, 292. 3„ Nour’_R* A.; Schneider, K.; Urban, E. Liebigs Ann. Chem. 1992,383 : Ì ' u '’ Girij a,va,labhan- v - M-; Chen, Y.-T.; Jao, E.; Pike, R. E.; Desai, j. A.; Rane, D.; Ganguly, A. K. Heterocycles 1993,35, 129.

206

Nhóm Suzuki dã công bố tổng hợp toàn phần đầu tiên chat kháng sinh 83 thuộc họ angucyline trong đó có phản ứng Diels-Alder với vai ưò một bước quan trọng nhat.

a-Siloxyfuran 80 (được sinh ra trong môi trường phản ứng bằng phản ứng

giữa butenolide 79 với NaH/TBDMSCi) phản ứng cộng vòng với a-alkoxybenzyne 81 (cũng được tạo thành trong môi trường phản ứng giữa a-iođotriflate với BuLi) ở 50 °c tạo thành sản phẩm cộng 82. Các bước tiếp theo, trong đỏ có một phản ứng glycosit hóa dẫn tới chất kháng sinh mong muốn.

/1-Pent

à ơ a ơ OI

Nhóm Smith đa tổng hợp jatropholone A và B ngắn gọn sử dụng phản ứng DielsAlder trong điều kiện siêu áp giữa furan 84 và enon 85.359 Sản phẩm cộng vòng 86 được thơm hóa thành 87, gán thêm nhóm methylen ngoại vòng, oxy hỏa chọn lọc vị trí và methyl hóa để mang lại các hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học jatropholone A và B với hiệu suất toàn phần 6% sau 12 bước (Sơ đô 62). McDougal và các cộng sự đã trình bày một phưang pháp tổng hợp khung ủiranoheliangolide, hệ thông khung này xuất hiện trong nhiều sesquiterpenoit. _Furan 88 cộng vòng Diels-Alder ..¿Ả với anhydrit malp.ií' maleic Aầ đe ('Vin cho ra ra sân sản nhẩm phâm cône cộng I89, An phẩm này tiếp theo bị khử thành diol 90. Sau khi tảch loại hai phân tử rnrởc từ sản ph ù io l 9 0 d ie n 91 th u đ ư ợ c th a m g ia c ộ n g v ò n g D ie ls -A ld e r v ớ i tf-p h e n y l m a le im it đ ẫ n

tm san phẩm cộng 92. Nối đôi chung giữa hai vòng sáu bị phá vỡ bàng phản ứng ozon giải, theo sau bởi phản ứng khử chọn lọc sẽ cho ra sàn phâm 93. 3i®Matsumoto T • Sohma T.; Yamaguchi, H.; Kurata, s.; Suzuki, K. Synlett 1995, 263.

» s a

ạ

mI k

ị

» “ * ■ £ 'i

Hrib, N. J,; Sivaramakrishnan, H.; Wmzenberg, K. J. Am c »86, ¡08, 3040. *“ McDougai. P. G ; Oh, Y,-I.; VanDerveer, D. J. Org. Chem. 1989,54, 91.

in:uvmon'

;

207

OMe 5 kbar 80%

jatropholone A, R1 = H, R2 = Me B, R 1 = Me, R2 = H Sơưồ62

S ơ đồ 63

•

ứng Diels-Alder sứ dụng xúc túc Cach đây bôn thập kỷ, nhóm Corey đã công bố tổng họp toàn phần tổng quát các phân tử prostaglandin cỏ hoạt tính sinh học hấp dẫn.361 Sơ đồ 64 trinh bày một phản

,M a) Corey, E. J.; Weinschcnker, N. M.; Schaaf, T. K.; Huber, W. J. Am. Chem. Soc. 1969. 91, 5675. b) Corey, E. J.; Schaaf, 1. K.; Huber, W.; Koelliker, U.; Wcinschenkcr, N. M. J. Am. Chem Soc 1970 92 397. c) Corey, E. J. Ann. N. Y. Acad. Sei. 1971, 180, 24.

208

ứng Diels-Alder được sử dụng trong tổng hợp PGE2, một phân tử thuộc nhóm này. Phan ứng cộng vòng giữa dien 94 và 2 -chloroacrylonitril dược xúc tác bời muôi đông (II) tetrafluoroborat tạo thành hỗn hợp hai đồng phân 95. Hai đồng phân này đêu

được chuyển hóa thành xeton 96 khi cho tác dụng với bazơ. Đây là ví dụ đầu tiên vê phàn ứng Diels-Alder sử dụng muối đồng làm xúc tác để tăng tốc phản ứng, trong đo

2-chloroacrylonitril đóng vai trò như một phân tử xeten và cũng là ví dụ đầu tiên vê phan ứng Diels-Alder áp dụng trong tổng hợp toàn phần các phân tử có nguôn gôc thiên nhiên với cấu trúc phức tạp. Phan ứng oxy hóa Baeyer-Villịger trên xeton 96

theo sau là thủy phân lacton và phân giải axit racemic thu được với cp h ed rin .^ ra este 97 97 được chuyển hóa dễ dàng thành lacton 98. chất này có thè dùng de tong .

1 "X

b 11

¡ã biết (100% ee sau khi kết tinh lại) và tiếp theo thành lacton andehit 98.

562 a) Corey, E. J.; Ensley, H. E. J. Am. Chem. Soc 1975, 97, 6908. b) Corcy, E. J.; Ensley, H. E.; Suggs. J.

õrg. Chem. 1976, 41, 380.

BnOHjC,

Me a 102AICI3

CHjOBn

kAICU

Ĩ Ỉ a RỔ

rCHO 98

Cơ chế của phản ứng được giải thích nhu sau (Sơ đồ 65): - AICI3 sẽ tạo phức với cặp điện tử a của nguyên tử oxy carbonyl (cặp điện tử b của nguyên từ oxy này ở vị trí khó tiếp cận hơn). - Nối đôi vỉnyl và nối đôi cacbonyl ở vị trí đối song (cấu dạng s-trans).

- Trong phức chất 102-AỈCb, nhóm phenyl sẽ có vị trí sao cho sự xen phủ giữa hệ điện tử 71 của vòng phenyl với nhóm acrylyl là hiệu quả nhất. Khi đạt được vị trí nhu vậy, nhóm cacbonyl sẽ nằm ngay trên nguyên tử cacbon ortho cùa nhóm phenyl với khoảng cách 71-71 vào khoảng 3,5 Ắ. Tương tác giữa nhóm phenyl này và nhom cacbonyl được tăng cường do mật độ điện tử trên nhóm cacbonyl suy giảm khi tạo

phức với AICI3 . Như vậy, nhóm phenyl sẽ án ngữ mặt sau của nối đôi đienophil (mặt Si của Ca) và vì the ưu đãi hướng tấn công vào mặt trước (mặt Re của c„). Đổi với dien, hương tấn công sẽ là hướng không mang nhóm thế CH2OBn. Sản phẩm cộng thu được sẽ có cấu hình như 99. Dựa trên lý luận này, phản ứng cộng với este menthyl acrylat sẽ có độ chọn lọc kém. Y tưởng sử đụng một nhân thơm giàu điện tử 7Eđể an định một cấu dạng đặc biệt nào đây trong trạng thái chuyển tiếp, giúp tạo ra tính chọn lọc lập thể bằng cách chẳn một trong hai hướng tấn công đã được Corey sử dụng để phát triển xúc tóc chọn lọc đôi

phan

trong

phản

ứng

Dieỉs-Alder.

Bistriílamit

của

(S,S>l,2-diphenyl-l 2-

diaminoethan phản ứng với trimethyl nhôm ừong dichloroethan tạo thành hệ xúc tác diazaaluminolidin 103. Phản ứng giữa dien 105 và 3 -acryloyl-lsV o Xa2olidin-2-one 104 khi có 10% xúc tác 103 cho ra sân phầm cộng 106 như tnnh bày ờ Sơ đồ 66 với

210

ee = 96%.363 Ligand bistriflamit có thể được thu hồi và tái sử dụng. Các nghiên cứu về cơ chế phản ứng cho thấy trong trạng thái chuyển tiếp A được ưu đãi hơn do có sự xen phủ giữa nối đôi của acrylamit với nhóm phenyl của xúc tác. Hướng tân công của dien từ phía sau sẽ tạo thành sản phẩm 106. Ngược lại, trạng thái chuyên tiêp B kém bền hơn do không có sự xen phủ bổ sung giữa nhóm vinyl của dienophil và nhóm phenyl của xúc tác. Sự xen phủ này mang tính quyết định đôi với độ chọn lọc enantiome: khi thay hai nhóm phenyl của xúc tác 103 bằng hai nhóm xicỉohexyl, phản ứng không còn chọn lọc nữa; trái lại, khi thay thế hai nhóm phenyl trên xúc tác bằng 2 nhóm 3 ,5 -dimethylphenyl có kích thước lớn hơn, phản ứng xảy ra với độ

0 lọc enantiome U Ç »cao hơn. chọn

10 mol% Ị ^ > —CH2OBn 105 1)H 20 2. OH’ 2)

¿ X H 2OBn HO

S ơ đồ 66

__________ ___________________________________ ____

Các oxazaborolidine không những được sừ dựng thành công cho phãn ứng khử chọn ìoc đoi phân364 mà còn có thé được áp đụng hiệu quà cho phàn ứng Diels-Alder. Vai trò cùa nhân thom trong việc quyết định mặt tấn công một lần nữa đuỢc khai thác. Xúc tác oxazoborolidin 108 được diều chế bằng phản ứng giữa (S)-N-ptolyltryptophan 107 vái r á t boronic (khi R = alkyl) hoặc vói boran khi (R - H) (Sođ ồ ố 7).365

363 Corey, E. J.; Sarshar, S.; Bordner, J. J. Am. Chem. Soc 1992, / M , '7938. 354 Corey, E. J.; Helal, C. J. Angew. Chem. 1998, 110,2092; Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986. 365 Corey! E. J.; Loh, T.-P. J. Am. Chem. Soc. 1991,113, 8966. 211

BH3 THF

m--- -----R=H p-Tol-N^

¿0

B 108-H H

107 S ư đồ 67. T ổ n g họ p o x az a b o ro lid in

Chi với 5% xúc tác 108-Bu, phản ứng Diels-Alder giữa bromoacroleỉn crolein với v¿ xiclopentadien trong CH2C12 ờ -78 °c có thể diễn ra với hiệu suất cao và được kiểm soát lập thể (ee = 99,5) (Sơ đồ 68).ĩhỉ Hóa học lập thể cùa phản ứng c ó thồ được giải thích như sau: a,ß-enal 109 sẽ tạo liên kết phối trí với xúc tác

1 0 8 -IỈU

ở cùng phía có

nhóm thế 3-methylindolyl vì ở trạng thái này, nhóm thế 3-methylindolyl có tính bazơ này có thê lạo liên kêt 71 cho-nhận với dienophil (dịnh hướng song song với khoảng

cách lý tưởng 3,5 Â cho tương tác 7ĩ). Đối với phần dicnophil, cấu dạng s-cis sẽ bền

hơn s-trans vì câu trạng s-trans gặp phải tương tác lập thể giừa nguyên tử brom và nhóm indolyl. Sự tân công của xiclopentadien vào phía không bị nhóm indolyl che của dicnopliil sẽ cho ra sán phẩm cộng với cấu hình R.

CHO

RIS = 200/1 e n ơ o /e x o = 96/4

'nBu s -tr a n s

S fíd ồ 6 8

212

Lợi ích cùa xúc tác oxazaborolidin cho phản ứng Diels-Alder của acrolein được minh chứng trong lổng hợp toàn phần chọn lọc lập thc một số phân tử phức tạp sau đây. Tổng hợp axit gibberellic, một hormon thực vật, được bắt dầu bàng phàn ứng DielsAlder giừa bromoacrolein 109 với xiclopcntadicn 110 xúc tác bởi 108-Bu (Sơ đo 69 ).366 Phản ứng này diễn ra ở -78

và

°c và cho ra sàn phẩm cộng 111 với hiệu suât cao

lên đến 99%. Sàn phẩm cộng 111 sau một vài bước biến đổi sẽ mang lại este

112 là chất đầu cho chuyển vị Cope với biệt tính lập thể tuyệt đổi để tạo thành hợp chất lưỡng vòng 113. Đây là chất đầu cho tồng hợp toàn phần axit g ib b e r e llic ^ ^ ,C02Me ^OTMS 1)A, Cope 99%ee

'OMEM HOOC

axit gibberellic S ơ dồ 69

cassiol Sư đồ 70

366 Corey, E. J.; Guzm an-Perez, A.; Loh, T.-P. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 3611.

213

Tamiflu®, một chất ức chế mạnh neuramindase, là thuổc trị cúm được sử dụng rộng rãi nhat hiện nay. Gần đây, Reece cho thấy một số loại virus cúm có thể kháng lại chất ức chế neuraminidase.367 Vì thế việc thay đổi cấu trúc cùa tamiflu là giải pháp để trị cúm hiệu quả hơn. Nhóm Okamura trình bày một quy trình tổng hợp ngắn và hiệu quả trung gian Corey 119,368 tiền chẩt quan trọng trong tổng hợp tamiflu.369 Phản ứng Diels-AIder giữa 116 và ethyỉ acrylat 117 được xúc tác bởi NaÓH diễn ra trong môi trựờng nườc với hiệu suẩt cao (83%) và có thể tiến hành với lượng lớn mà không làm giảm đáng kể hiệu suẩt (Sơ đồ 7ỉ). Bằng quy trình này, từ những chất đầu rẻ tiền, ừung gian Corey có thể được điều chế sau bốn bước. X

NaOH/H2Q II

'COìEt

' 0 N “

XHN C 02Et

83%

HƠ

117

X = Ns, 61% X = Boc 33 trung gian Corey119

C 0 2Et 118 XHN

AcHnv A s

H2P 04-

+H3N ^ ^ ^ C O zEt Tamiflu

s " đé?'

■■

Phản ứng giữa 3-hydroxy-2-pryrone 120 vởi acrỵlamit Í2I được xúc tác bởi cinchonin diễn ra với hiệu suất gần như toàn lượng và de > 95 %.370 Sản phẩm cộng

122 là nguyên liệu quan trọng sử dụng trong tổng hợp toàn phần các xiclohexen oxit như (+)-epiepoformin và (-)-theobroxin .371 ■

367 Reece, P. A. J, Med. Virol. 2007, 79, 1577.

369 ^ eun®’

^ on§’ S- Corey, E. J. J Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6310,

370 KlPassa- N - T - Okamura, H.; Kina, K.; Hamada, T.; lwagawa, T. Org. Lett. 2008, 10, 815, m ° kamura’ H ; Morishige, K.; lwagawa, T,; Nakatani, M. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 1211. 8649 b?K am *,Hh ^ Y ™ * shita' ^ IWagaWa> T-’ Nakatani, M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 8649. b) Kamikubo, T, Ogasawara, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1685,

OH '"V Ọ

H° x

u (+)-epiepoformin OH

M Ptìf

>99%, de > 95% 122

S iriíá 72

2.2. Phản úng hetero Diels-Aider 2.2.1. Monohetero-Dieĩs-Alder 2.2. L L Aza-Diels-Alder 2.2.1.1.1. Aza-Diels-Alder loai l 2.2.1.1.1.1. Phản ứng không sử dụng chất xúc tác Do phần lớn imine không bền, dễ bị thủy phân dù chỉ có một vết nước, việc dùng dienophil imin đòi hỏi những lưu ý đặc biệt. Trong tổng hợp pseudotabersonine của Caroll và Grieco, imin được sinh ra trong môi trường phản ứng bằng biến đổi retrohetero-D i els-Aider xủc tác bcõ BF3‘OEt2 trên 123 với sự tách loại xiclopentadien.372

Khi sinh raj nhỏm imin phản ứng với nhóm dien nội trong phân tử 124 cho ra sản phẩm 125 dưới dạng hỗn hợp diastereome (1,5:1). Độ chọn lọc thấp không là vấn đề cho bước tiếp theo của chuỗi phản ứng, khi dưới tác dụng lần lượt của anion 126 và PTSA một trung gian 127 achiral được hình thành với dầy đủ thành phân dien và dienophil trong cùng một phân tử. Phản ứng Diels-Alder nội phân từ vì thế diễn ra với độ chọn lọc hoàn toàn để cho ra 128 là tiền chất cho tổng hợp mô phỏng sinh học của pseudotebersonine và các ankaloit thuộc họ Aspidosperma.

372 Grieco, P. A.; Bahsas, A .J . Org. Chem. 1987, 52, 5746.

215

BF3-OEt2 PhMe 100 °c, 2 h , der retro-Diels-Alder

N Bn

I II

125

» I

Y ^ 12« CH(OEt)2

p-TsOH, axeton/H20

2 25S 9C òc. 2 h

MeCN, NEt3, 80

°c

S ơ đồ 7ỉt

2.2.1.1.2. Aza-Dicls-Aldcr loại II

ẳỵ

ịf* 1129 "7Q với vai trò dicn dề có dược pyridinc bốn Boger và cáo cộng sự sứ dụng oxim f% ete nhóm thê 131 (Sơ đồ 74)ĩiy Việc gần nhóm oxim ete làm tăng mật độ diện từ trên phân mành đien và khiến cho dien này cỏ thể phàn ứng bình tlnrừng với các dienophil diển hình trong điều kiện nhiệt hoặc xúc tác. Phản ứng heloro-Diels-Alđer nội phân tứ kiêu này dược tiên hành bàng cách dun 129 trong trisopropvlben/.en cho

ra sản p'iâm cộng 130. Sản phâm này dỗ dàng mất một phàn tử ancol và chuyển hóa thành pyridin 131. Sau một vải bưức biên dôi dè thu được hệ thống dicn pyridin 132. phản ứng Diels-Alder thứ hai với xiclopropcnon ketal 133 được tiến hành ở nhiệt độ phòng tạo thành sản phẩm cộng exơ-134 duy nhất với hiệu suất gần như toàn lượng

(97%). Phan ứng này diễn ra dề dàng do có hai nguycn nhân: a) dien mang hai nguyên tử oxy giàu điện tứ; b) quá trình tạo thành sản phấm cộng Diels-Alder thav

xicloproprcn rất căng bằng xiclopropan kém căng hơn. Trong phản ứng do sự xen phủ orbita! thứ cấp giữa dicn và dicnophil không kha thi nên trạng thái chuyển tiếp exo ít trở ngại lập thể hơn sẽ chiếm ưu thế.

375 Bogcr, D. L.; Ichikawa,

216

s.; Jiang, H. J. Am. Chem. Soc. 2000, ¡22, 12169.

TIB 175 °c

36 h

-ROH 70%

rubrolone aglycone

Sư (lồ 74

Nhóm l:owler trình bày tổng hợp ( -

thông qua phàn ứng Dicls-

môi trường phàn ứng bàng cách nhiệt Aldcr cùa azađien được sinh ra trực iV-axyl (Sư đđ ồỏ phân nhanh trong chân không (Hash vacuum pyrolysis) dẫn xuất Naxyl 135 {Sơ

75).374 Phản ứng Diels-Aldcr nội phân tứ xảy ra được với azadicn 136 không hoạt động .............................. này một phần «— là do azadien kh không thể hỗ biến, phần khác là do ưu thế về u \ / l IL , l i u T â»»v/v —w entropy èúa phán ứng nội phân tứ cũng như độ bền cao cùa sàn phẩm cộng tạo thành.

(-)-deoxynupharidine

S ơ đồ 75

..lột sổ nhóm nghicn cứu khác cũng sử dụng cùng nguyên lý trên áp dụng vào tông hợp các ankaloit khác. Ankaloit piperidin (±)-sedridine được nhóm Uyehara tông hợp bằng phàn ứng Dicls-Aldcr với dộ chọn lọc diastereome cao. sản phàm chính hình thành là kết quà của hướng tấn công exo (Sơ đ ồ 76). 374 "

Hwang. Y. C.; Fowler, F. W. J. Org. Chew. 1985. 50, 2719. T.; Chiba, N.; Suzuki. I.; Yamamoto. Y. Tetrahedron Leu. 1991, 32, 4371

375 ’5 Uyehara,

217

H (±)-sedridine

S ơ đồ 76

Ankaloit (±)-coniceine đuợc nhóm Jung tổng hợp bằng phản ứng nhiệt phân nhanh trong chân không azetine 137.376 PhH

80 °c 137

46% (±)~coniceine

S ơ đồ 77

2 2 A A X Aza-Diels-Alder ]oai m

ê-

Trong một số truùng họp, dế tiến hành phàn ứng hetero-Diels-Aĩder trên một số azadien nguyên tử nito phải duçc proton hỏa như trong v( dụ sau đây về tổng hợp methyl homosecodaphniphyllate cùa nhóm Heathcock (Sơ đè 78)?” Khi bj proton ! ‘T .8 du,ng dich N H ,0 A c’ 138 sẽ tham ti* Ph4n hetero-Diels-Alder nội phân tử tạo thành sản phẩm cộng 139 trung gian khá bền * nhiệt dộ phòng nhung nhanh chóng chuyền hóa Ihành 140 vói hiệu suât 77% khi đun nóng dén 70 ° c Ihông qua phản ứng đóng vòng aza-Prins nội phân từ. Trái lại, trong điều kiện trung tính phản ứng hetero-Diels-Alder ban đầu cần thời gian vài giờ trong toluen hồi lưu đê đạt được độ chuyên hóa 50% và phản ứng aza-Prins tiếp theo không diễn ra. Trong, tồng hợp norsecurinine của nhóm Jacobi, chất nền cho phản ứng Diels-Alder thu được băng phản úng cộng Michael vào hệ thống a,ß - không no (Sơ dỗ 7P).™ khi đun hoi lim trong mesitylen, một phàn ứng Diels-AIder diễn ra nội phân từ này giữa phàn mành pxazol vói phân mành alkyn. Phản ứng này diễn ra vói độ chọn lọc lập ° toí _ đ? T . ‘hành hệ thố" 8 vòng cầu v4i một nhóm đầu câu. Sự cỏ mặt của nhóm thế này giúp cho việc tách loại một phân tử axetonitrU bằng phán ứng Jung, M E.; Choi, Y. M. J. Org. Chem. 1991, 56 6729

’ Jacobi, P. A.; Blum, C. A.; DeSimone, R wü; Udodong, u . E

Tetrahedron Lett. 1989, 30,7173

retro-Diels-Alder trở nên dễ dàng, dẫn tới sự hình thành sản phâm 141 mang nhóm

2-methoxyfuan. Hệ thống vòng này được biến đổi dễ dàng thành butenolid trong sản phẩm sau cùng qua hai chuyển hỏa giải bảo vệ và thủy phân. BnO

1)H2, Pd/C 2)CrC>3 3)H2S 0 4 MeOH 85% methyl homosecodaphniphyllate

N CnS/™s

OMe

N^ . 0

/ft

mesitylene. 163 °c

OTBS H

OTBS

-MeCN

50%

(-)-norseciirinine

Sơ đề 79

219

2.2.1.2. Oxa-Diels-Alder 2.2.1.2.1. Oxa-Diels-Alder loai 1 2.2.1.2.1.1. Phàn ứng không sử dụng chất xúc tác I rong ví dụ sau dây về tống hợp mô phòng sinh học carpanone, nhóm Chapman đã sử dụng thành công phàn ứng liên hoàn (đôminô) trong đó có một giai đoạn là phàn ứng Diels-Aldcr (Sơ đổ ¿W).379 Dưới tác dụng cùa PdCh trong mỏi trường bazơ phenol 142 dimc hóa thành dixeton 143 thông qua phản ứng ghép c ặ p oxy hóa Dixeton 143 tạo thành rất kém bền, nhanh chóng chuyển hóa thành carpanone thông qua phán ứng Diels-Alder nội phân tử với hiệu suất 46%. Me

NaOAc Me0H/H20 PdCI2 38 °c, 2 h

carpanone

Sư (lồ xo 2 .2 . 1.2.1.2. Phán ứng có sự tham gia của xúc tác

về mặt cơ chế, Ihco Danishcisky, phản ứng hetero-Diels-Alder có thê diễn ra theo hai hướng dóng vòng tùy thuộc chủ yếu vào axit Lewis sử dụng.380 Theo cách thứ nhât, quá trình diền ra như phán ứng Diels-Aldcr truyền thống theo ca chế hòa dồng với trạng thái chuyển liếp không dối xứng hoặc theo cơ chc từng giai đoạn. Theo cách thứ hai, phàn ứng ban đầu diễn ra theo hướng như phàn ứng aldol hóa Mukayama theo sau là quá trình đóng vòng Michael nội phân từ để tạo thành sản phâm cộng sau cùng (Sơ đồ 81). Trong một sổ trường hợp. trung gian Mukaivama

[A' l ng®,. M; iR-: Springcr’ J- p-; Clardy, J. c .

Askin D k Í o n ' :/ 4 1982j a i , M 58 220

ĩ?

C J\ i È

J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6696. ’ '° * ' ^

Danishefsky S ; Larson, E.; ’

’l

được phân lập. xác định cấu trúc và có thế dược đóng vòng tiếp tục. Phản ứng không xúc tác thường diễn ra theo hướng Diels-Alder. OTMS

Diels-Alder

TMSO"

OTMS

r30 ^ V ^ T R 2 Mukaiyama-aldol

Sơ uu đồ O 8iì Andehit chiral gần đây được sừ dụng với vai trò dienophil đê tạo ra câu trúc 2,3dihydro-4-pyranon chiral rất hữu ích trong tồng hợp một số carbohydrat và hợp chât thiên nhiên. Burke và các cộng sự đã sử dụng phương pháp này để tổng hợp mảnh C1-C16 của bryostatin 1, một chất chổng ung thư tác dụng mạnh.381 Vòng B của sản phẩm mong muốn có thể được xây dựng bàng phản ứng hetero-Diels-Alder dẫn xuất

glyxerandehit 145 và với siloxydicn 144 (Sơ đó 82). Phản ứng được hoạt hoa bơi BF3-OEt2 cho ra hỗn hợp sản phẩm gồm 3 diastereome với tỷ lệ 75:20:5 và hiệu suât 91%. Dồng phân chính 146 dề dàng được tách ra và sử dụng tiếp trong chuỗi tống hợp hợp chất thiên nhiên bryostatinl.

■ '

^ 'O

"OH

CO2M6

bryostatin 1

OTBDPS

146 Sơ dồ 82

581 Voight, E. A.; Scradj. H.; Rocthle, P. A.; Burke, s. D. Org. Lett. 2004, 6, 4045. 221

Nhóm của Burke cũng mở rộng áp dụng này trong tổng hợp toàn phần chất chống ung bướu tác dụng mạnh phorboxazole B, chất này có đến 15 tâm bất đối xứng. Phản ứng hetero-Diels-Alder giữa andehit 147 dẫn xuất từ mannitol với dien Brassard 148 được xúc tác bởi Eu(fod)3 diễn ra với hiệu suất cao và độ chọn lọc de hoàn toàn. OMe BnO

_ .. .. Eu(fod)3 c h 2ci 2 0 ° c

OBn ỌBn

E to " "OTMS 71%, d e = 100% 148

MeO..

J 4 HO H Ö

phoboxazole B S ơ đồ 83

Trong nhưng năm gan đây, rât nhỉeu phức chât đã được nghiên cứu để xúc tác cho phản ứng hetero-Diels-Alder giữa andehit không được hoạt hóa với dien: crom, titan, rhodi, nhôm, zirconi, cobalt, mangan, kẽm, đồng, magiê và ytterbi. Trong thập kỷ vừa qua, phức chất crom đã được phát triển, cải tiến và dùng để xúc tác phản ứng hẹtero-Diels-Alder trong nhiều tổng hợp toàn phần các hợp chất có hoạt tính sinh học hâp dan. Trong so các phức chat crom* phải kể đến phức chất tridentate 149 được trình bày trong Sơ đồ 84. Me

X = SbF6 149 SbFß X = CI, 149CI S ơ đồ 84 222

Nhóm Jacobsen đã nghiên cứu quy trình tổng hợp toàn phần chất FR901464, một kháng sinh có nguồn gốc vi khuẩn cỏ tác đụng kháng ung thư mạnh.182 Một bước chính trong chuỗi tỗng hợp này là phàn ứng hetero-Diels-Alđer chọn lọc đôi phân rât cao (ee = 99%) giữa ynal ISO và hexadien 151 trong sự có mặt của xúc tảc phức chât (lẴ,25)-149-SbF6 (Sơ đồ 85).

OTES

FR901464

O ' .......

. . . .

SơđồSS

Tính chất xúc tác tuyệt vời của họ phức chẩt 149 cũng được Jacobsen khai thác hiệu quả trong tổng hợp hai hợp chất thiên nhiên khác là (+)-ambruticin có tác dụng chống nam và fostriecin (CI-920) có khả nâng chống ung thư. Trong tổng hợp (+)ambruticin, hai phản ứng hetero-Diels-Alder chọn lọc enantiome và chọn lọc điastereome được sử dụng mang lại hiệu suât và độ chọn lọc cao (Sơ đô 86). ỌTBS

ỌTBS

(1K.2Sj-149.CI -

¿ K T

S ị> .

ỉ

64%, ee = 97% r Y ÙBn

ỒBn

ryrot

j.OTBS

,""N r""C H O ^OTBDPS OH

OTBDPS

,OH

7 ■

,a:

c o 2h

(+)-ambrutic'me

OTES ~ ,

' l ^

(1R.2SM49CI ÍT ^ EK > N fT ♦ rBSO

OTES „

5 moi% t 87%, es = 99% ¿TBS S ơ đồ 86

382 a) Thompson, C. F.; Jamison, T. F.; Jacobsen, E. N. J. Am. ehem. Soc. 2 0 0 0 ,122, 10482. b) Thompson, C. F.; Jamison, T, F.; Jacobsen, E. N. J. Am. ehem. Soc. 2001, 123,997. 383 Liu, P.; Jacobsen, E. N. J. Am. ehem. Soc. 2 0 0 1 ,12 3 ,10772.

223

Phản ứng hctero-Diels-Alder dùng trong tổng hợp fostriecin sử dụng một andehit a,ß không no diễn ra vớí độ chọn lọc đổi phân thấp hơn một chút (ee = 89%).3X4 l í /

.......... ........... . ị ^ Y 0Bn

(1R ,2S)-149C I

___ 3 mol% . 90%, de > 90% ee = 89% ___________________________

_________ fostriecin (CI-920)

S ơ dồ 87

Phức chất crom của Jacobsen cũng có thể được dùng cho phản ứng hetero-DielsAldcr giữa dien Danishefsky 156 với andehit 155 tạo thành 157 với hiệu suất và độ tinh khiết đối phân cao (Sơ đồ 97).3X> 157 lần lượt được chuyển hóa thành mảnh chứa hộ vòng A BCD cúa gambierol và cuối cùng là gambierol, một chất độc tế bào có nguồn gốc bicn có cấu trúc liên vòng giáp cạnh. OMe

OTBS

OBn 155

1)(1fl,2S)-149S bFs (3 mol%) 2) TFA

ÓBni57

156 90%,

e e

gambierol

= 94%

S ơ đồ 88

r s r Apiculcn A, một salicylat macrocyclic với những tính chất sinh học độc dáo đã được ’

Bhattacharịee và De Brabander tổng hợp bằng phản ứng hetero-Diels-Alder sử dụng dien Danishefsky 153.386 Sản phẩm cộng sau khi cho tác dụng với axit trifluoroaxetic sẽ cho ra dihydropyranone 154 với hiệu suất và ee cao.

1) (1/?,2S)-149-SbF^ 2) TFA

154 60%, ee = 84% S ơ d ồ

3*4

Chavez, D. E.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 3667. 385 a) Cox, J. M.; Rainier, J. D. Org. Lett 2001, 3, 2919. b) Majumder, u .; Cox, J. M.; Johnson, H. w. B.; Rainier, J. D. Chem. Eur. J. 2006, 12, 1736. 186 Bhattacharjee, A.; De Brabander, J. K. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8069.

224

Trong chuỗi tổng hợp toàn phần (-)-laulimalide, để xây dựng phân mảnh dihydropyran trên mạch nhánh, nhóm Paterson đã sử dụng phản ứng hetero-DielsAlder sử dụng xúc tác crom (15',2/?)-149-Cl và thu được sản phâm cộng VỚI đọ tinh khiết đối phân lên đến 95% e e ™ Tổng hợp này bao gồm 27 bước với hiệu suât tông

(1S,2R)-149-CI (5 mol%)

71%, e e = 95%

S ơ đồ 90

Phức chất salen-Cr(III) 158 cũng cho thấy hiệu quả không kém với vai trò xúc tác cho phản ứng hetero-Diels-Alder giữa dien Danishefsky và cinnamandehit như trong nghiên cứu của Katsuki và các cộng sự, cho ra san phầm cộng với hiệu suất và ee cao (Sơ đồ 91). Điểm đáng chú ý của loại ligand nà/^5 cấu hình của sản phâm cộng được

quyết định chủ yếu bởi cấu hình của phần diamin.3 Xúc tác này đã được nhom Katsuki sử dụng cho tổng hợp crytopholione.

OTMS

XÚCtác 158

ee = 95% cryptopholione

xúc tác 158

S ơ đồ 91

Phức chất của titan, mặc dù ít được sừ dụng hơn phức chât của crom tronS phản ưng hetero-Diels-Alder, cũng chứng tỏ dược những tính chất xúc tác quý giá rât đáng chú Andchit phàn ứng vơi dien Brassard cho ra sàn phẩm cộng với hiệu suất khá cao và ee lên đến 94% khi có mặt của phức titan với BINOL. ,87 Paterson, I.; De Savi, C.; Tudge, M. O g . Lett. 2001. 3, 3149. 388 a) Aikawa, K.; Irie, R.; Katsuki, T. Tetrahedron 2001, 57, 845. b)

Mihara, J.;Aikawa,K , Uchida, T.,

lrie, R.; Katsuki, T. Heterocycles 2001, 54, 395. „ .„ - ..s ,, Cu 38‘' a) Huang, Y.; Feng, X , Wang. B.; Zhang. G.; Jiang, Y. Synlett 2002, 2122. b) Yang, W.; Shang, Y.; Du, Y.; Feng, X .J. Org. Chem. 2005, 70, 8533.

D„

r> • i Lm,

225

OMe Ti(0/-Pr)4

Ọ - 2 0 moỉ% , I Et (S)-BINOL

TMSO

(+)-hepiaỉone 88%, ee = 94%

dien Brassard

(S)-BINOL

S ơ đề 92

Qui trình này được áp dụng trong tổng hợp một bước hai hợp chất thiên nhiên (+)hepialone389 (Sơ đồ 92) (+)-kavain và (+)-dihydrokavain (Sơ đồ 93) . 390 OEt Ọ

Ti(0/-Pr)4 TM SO ^S 15 mol% X (f?)-BINOL ^^O M e

R - (£)-PhCH=CH-, (+)-kavain, 56%, ee = 70% R = PhCH2CH2-, (+)'didhydrokavain, 57%, ee = 84% S ơ đồ 93

r v

Các phức chất chiral dirhođi(II) carboxylat hoặc carboxamidate được ứng dụng trong nhiêu phản ứng hữu cơ, kể cả phản ứng hetero-Diels-Alder chọn lọc đổi phân (enantiome). Phản ứng thuộc loại này giữa anđehit thơm và dien Danishefsky đã được nhóm Doyle tiến hành và cho thấy phức chất loại này vô cùng hoạt động (sổ vòng quay của xúc tác ìên đến 1 0 0 0 0 và xúc tác có thể đuợc sử dụng với lượng l í nhỏ 0,01 moI% ) . 391 Xúc tác thuộc loại này đã được ửng đụng trong phản ứng heteroDiels-Alder giữa ynal 160 với dien 159, một phản ứng chính của chuồi tổng hợp toàn phân 3 hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học đáng chú ý: calyxin L (-)centrolobine và (-)-de-O-methylc ntrolobino.193 ’

L‘: Chen' Z ’ YanS’ X-= Liu»X

Feng. X. Or I U tt. 2008, 10 Ỉ3 11.

PNAS 2004, I Oi, 5391. 393 w ^ h '10 T* r bu’ H ; Anada’ W Jhỉashim,:° ’ s - Tetrahedron: Asymmetry 2007, 1 8 ,2606. 12037. I0’ ’ amaguchl> R-; Abc> T- Nan,bn, H;; Anada, M.; Hashimoto, s. Tetrahedron 2007, 63,

226

R10 .OTES

Rh2[(S>BPTPIl4

i a

R1= Me, R2 = Mas, 87%, se = 93% R1= Bn, R2 = Mes, 84%, 00 =90%

R 1 = Bn, R2 = S 0 2Ph, 91%. ee = 91%

0 160

R = Me, {-)-centrolobtne R = H (-)-de- -methyloentroloblne

\ \ OR2

OR2

Rh2l(S>BPTPIl4

S ơ đồ 94

Những andehit được hoạt hóa bởi nhóm hút điện tử có thể tham gia vào phản ứng hetero-Diels-Alder với các dien giàu điện tử như dien Danishefsky. Phản ứng thường cho ra hiệu suất cao nhưng đôi khi đi kèm sản phẩm phụ xuat phát từ phản ứng ene. Do có nhóm thế hút điện tử kề bên, andehit loại này có thể đóng vaỉ trò lỉgand bidentate. Đặc điểm này được khai thác cho quá trình xúc tác bất đoi xứng. Kalesse và các cộng sự công bo tổng hợp toàn phần (+)-ratjadone sử dụng phản ửng heteroDiels-Alder giữa ethyl glyoxylat và 1 -methoxy-U-butadien xúc tác bởi phức titan BINOL với hiệu suất trung bình và ee, de cao (Sơ đồ 95). OH

MeO.

Ti(0/-Pr)4 15 molýọ t / / (/?)-BINOL 20 mol%

MeQ

E t02c E t02c

(+)-ratjadone 5%, d e = 82%, ee « 98% S ơ đồ 95

ì.1.2.2. Oxa-Dìels-Alder lo a iiĩ 2.2.1.2.2.1. Phản ứng không sử dụng chất xúc tác Takeya và cáe cộng sự <3ã thông báo tổng hợp (+)-grandione, một dime diterpene èxetesane, dựa trên phản ứng dime hóa kiểu hetero-D iels-A lder ở thể răn (+ > 3WChristmann, M,; Bhatt, u.; Quitschalle, M.; Claus, E.; Katesse, M. Angew. Chem., Int. Eả 2000, 39, 4364.

demethylsalvicanol (Sơ đồ 9Ổ).395 Phản ứng này cho ra một đồng phân duy nhất trên tổng số bốn đồng phần (de = 100%), Sau đó, Mạịetich và Zou cũng đã công bố nghiên cứu phản ứng tiến hành trong dung môi nước.396 Ờ 50 °c, phản ứng cho ra .1

- .

.í

J A

+ V /'-pr ° <

-------- ► A

{+)-grandione

61%, ee =100 % Sơ đồ 96

2.2.1 .2.2.2. Phản ứng có sự tham gia của chất xúc tác

Nhỏm Rizzacasa đã phát triển chuỗi tổng hợp toàn phần tuyến tính một chẩt ửc chế tăng trưởng lỉởng bieu bì (-)-reveromicin B gồm 25 bước trong đỏ một bước sử đụng phản ---- 397 ĩtero-Diels-Aỉđer giữa m ữa butylacrolein h iitvlĩtí-rn l^ in 161 1£1 với «A í methyíenetetrahydropyran ưng hẹtero-Diels-Aỉder 162.3 Hỏa học lạp the Của carbon spiro của sản phẩm cộng 6 ,6 -spiroketal là kết quả của sự tẩn công theo hướng trục của nguyên tử oxyandehit do hiệu ứng anome vơi độ chọn hoàn toàn {de = 1 0 0 %).

395

■

‘

S . sannna, f f i / TiK¿.uSrm' ™ Y;Lett.Z0 Fuk,nya’ a ra , hT T. Tet> aheiirort 0 5H, 7; Takeya> 8 8 5 . K ; Aiyama- R - Matsuzaki, T.; Hashimoto, 397 Majetich, G.; Zon, G. Org. Lett. 2 0 0 8 ,10, 81. Lilly M ^ M a n n ’r t ' T*tr° hedron 2000, 41, 8591. b) Cuzzupe, A. N.; Hutton, C. A.; 398 El S o u sM • J a m e n r “ ’! p T T ’ S*° Rizzacasa’ M- A J Org.Chem. 2001, 6 6 ,2382. fcl sous, M., Ganame, D., Tregloan, P. A.; Rjzzacas;, M. A. Org. Lett. 2004, 6, 3001. 228

xúc tác Eu(fođ) 3 được sử dụng, sản phẩm cộng thu đuợc với hiệu suất trung bình nhưng độ chọn lọc diastereome tuyệt đối (de = 1 0 0 %). '

OSn n-Bu

OBn y »n-Bu Eu(fod)3 15 mol% 163

co2h

HOjC

TBSO

(-)-reveromydn A

TBSO 40%,

de = 100% Sơ đồ 98

Một số hợp chất coumarin có tính chất chống đông tụ máu đã được tổng hợp để nghiên cứu dược tính chống nhồi máu cơ tim. Để có được sản phẩm tinh khiết đối phân, nhóm Cravotto đã phát ưiển phản ứng hetero-Diels-Alder giữa 3-aryliden-2,4chromanedion 164 và isopropenylete 165 dẫn xuât từ (—)-menthyl. Phản ửng xảy ra với hiệu suất trung bình nhưng độ chọn lọc cao (de = 93-95%). Thủy phân sản phẩm cộng 166 với axit sẽ tạo thành các sản phẩm (£>warfarin, (5)-coumachlor, (S)acenocoumarol tùy thuộc vào nhóm thể ở vị trí para với độ tinh khiet đoi phân cao. X

” Acó"

AcO'

+h3n v / V

TFA/H?Q

X * H, (S)-wafarln, 61%, es = 95%

164

X = Cl, (S)-coumachlor, 56%, es = 93%

X = NOị , (S}-acenocoumarol, 59%, ee = 95%

Sơ đồ 99

Trong cùng một lĩnh vực, nhóm Tietze đã thông báo tổng hợp chọn lọc lập thể ankalóit Ipecacuanha , emetỊne và ankaloit Aỉangìum, tubuiosine sử dụng phản ưng đôminô Knoevenagel/hetero-Diels-Alder bat đôi xứng giữa andehit chiral I67i axỉt Meldrum 168 và enol ether 169 (Sơ đồ ỉ 0 0 )399 Sản phẩm cộng 170 nhanh chóng mất một phân tử C 0 2 và axeton để cho ra lacton 171 tương ứng. Lacton 171 tiếp tục được xử lý vái K 2CO3 trong MeOH vè H2/(Pd-C) để cho ra benzoquinolizidin 172 cùng với hai diastereome khác (35:23:42) với hiệu suat tông cộng toàn phần là 6 6 %.

599 Tietze, L. F.;, Rackeỉmann, N.; Mũ lier, I. Chem. Eur. J. 2004,10,2722. 229

MeOv

167

. w

<x À

>168 s

CHO

169

MeO''

AcO' AcO'

BnO

OBn -

1 MeO"

riiH.* NHv

BnO~

O z s / \

°7<

\ p 0 -\ f \ A °

170 /

V M eO

O Me

OMe

MeO

emetine Et

MeO

1) KạCCyMeOH Ét

2) Pd/C, H2

2: 3 ^

600

COjMfi M eO ' 171

OMe tubulosine

Sơ đồ 100

Evans và Starr báo cáo phương pháp tiến hành phản ứng cộng vòng liên hoàn nội phân tử trong chuỗi tổng hợp toàn phần (-)-F R l 82877, một chất chổng ung bướu hoạt tính mạnh (Sơ đồ ỈO Ì).m Este chất đầu của phản ứng 173 (dưới dạng hỗn hợp hai đồng phân diastereome de = 50) bị oxy hóa thành trung gian 174. Hai phản ứng Diels-Alder nội phân tủ dỉen ra liên tiêp trên trung gian này với độ chọn lọc tuyệt đổi đẹ cho ra sản phẩm cộng pentaxiclic 175 dưói dạng đồng phân quang học duy nhất với hiệu suat 63%. Sau bon bước nữa, tác giả thu được sản phẩm mong muốn(-)FRỈ 82877. Năm 2004, nhóm Avery đã trình bày tổng hợp đầu tiên hai hợp chất thiên nhiên có khả năng chổng sốt rét machaeriol A và B bát đầu bằng {5)-citronellal (Sơ đồ 102).m Phản .ưng Điels-Alder nội phân tử cho phép thu được sản phẩm cộng héxahydrodibenzopyrán với de gần như tuyệt đối.

400 Evans, D, A.; Starr, J. T. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 1787. 401 Chittiboyina, A. G.; Reddy, C. R.; Watkins, E. B.; Avery, M. A. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1689

Ph2Se20 3

'OTBs

’OTBS

S03/Py/TEA

173

l-M— A '

0TBS C 0 2Et

hetero-Diels-Alder

asort

(-)-FR 182877

63%. đe = 100% 175

OMOM

MOMO

OMOM

R styryl, machaeriol A R = 2 -benzofuryl, machaeriol B

65%, de > 98%

S ơ đồ 102

Nhóm Jacobsen đã nghiên cứu và phát triển phản ứng hetero-Diels-Alđer nhu cầu electron ngược giữa oxobutadien không mang nhỏm thế hút điện tử 176 với vinyl ete 231

xúc tác bởi phức crom (15,2iỉ)-158-Cl (Sơ đồ 104).m Sự hiện diện của 5-10 mol % xúc tác này có khả năng tạo ra sản phẩm cộng với

(1S,2/?)-158-ỌÍ

rất cao (89-98%). R!

I 'OEt 5-10 mol% 40-95% ee = 89-98%

R 1 = H, Br, Me R2 = Alk, Ar, OBz, CH2OBn, CH2OTBS 176 S ơ đồ ì 03

............

Phản ứng này sau đó đựợc áp dụng vào tổng hợp một số iridoid thiên nhiên: phản ứng hetero-Diels-Alder giữa ______ _ ỉiữa ethyl vinyl ete với andehit 177 được tiến hành với xúc tác (15,2V?)-158*0 hoặc (1Jĩ,2iS)-158-C1 để cho ra sản phẩm cộng với độ tinh khiết đoi phân trên 99%. Sàn phẩm cộng này sau đó được chuyển hóa thành boschnialactone, teucriumìactone, iridomyrmecỉn và isoirìdomyrmecin (Sơ đồ 104).

403 \

(1J?,2S)-158-CI

l OEt

5 mol% 'OEt

{1S,2/?)-158 CI

85%, de - 76%, ee > 99%

0 " -O

boschnialactone

5 mol%

■0' ^ 0 85%, d e = 94%

iridomyrmecin

'CT

teucriumlactone

ísoiridomyrmecin

Sơ đồ 104

Nhóm Hall và Carreaux đã tỉm hiểu phản ứng cộng vòng hetero-DielsAlder/allylboron hóa ba cấu tử, trong một bình phần ứng (one-pót), xúc tác chọn lọc đối phân giữa 3-boronoacrolein pinacolat 178, ethyl vinyl ete và andehit để tạo thành x-hydroxyalkyl dihydropyran.404 Chất nền 178 trong phản ứng này là một heterodien cực kỳ hoạt động trong phản ứng hetero-Diels-Aíđẽr vởỉ andehit khi có mặt xúc tác 403 Gademann, K ; Chavez, D. E.; Jacobsen, E, N. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41 3059 404 ez> ’ Jac°bsen, E. N. Org. Lett. 2003, 5, 2563. , ’ a) Gao, X.; Hall, D. G. J. Am. Chem. Soc. 2 0 0 3 ,125,9308. b) Delienv M ■Carreaux F T nnnet I • Carbon), B. Adv. Synth. Catal. 2003; 345, 1215; ' ^ n g n y , M., L a rre a u x ^ ., Toupet, L„

til

của Jacobsen. a-Hydroxyalkyl dihydropyran tương ứng được tạo thành từ nhiều loại andehit khác nhau, bao gồm phenylacetandehit và andehit a-chiral như 179, với độ chọn lọc lập thề ee và de rất cao (Sơ đỗ 105). Phương pháp này được nhóm Carreaux ap dụng trong tổng hợp một số chất có khả năng chống ung bướu hoạt tính cao có nguồn gốc thiên nhiên như (+)'goniodiol, 405 (+)-methõxygoniodiol vả (+)-

(1R,2S)-158CI ‘OEt

5 mol%

178

ứ

°[

R = TBDMS, 62%, de > 95% R = Me, 60%, de > 95%

(+)-goniodiol

BnCHO y /

R=I Bn Ỵ V o 82%

ŨEt

de = 100%, ee = 96% ^

“" v + A ị? (+)-8-deoxygoníodiũl

« •

(+)-8-methoxygonịodìoỊ

2.2.2. Di- và poỉyhetero-Dieỉs-. 2.2.2. L Phản ứnr hetero-Dieỉs-Aỉder khôm sử dung xúc tác

Nhóm cùa Weinreb công bổ tòng họp agelastatin A dùng phản ứng ^ r o -D ie ls Alder giữa Af-sulfinyl-0 -methylcarbamat 180 với xiclopentadien ò 0°c. Phàn ứng cua loại hetero-dienophil này thường thuận nghịch và thường rất khó tiên đoán hoặc kiềm soát hình học cùa sulfoxit. Đê «rinh sự phân hùy cùa sán phầm cộng 181 thành chât đầu phân ứng thường được tiến hành à nhiệt độ thấp và sản phẩm cộng thưòng được Sừ dụng ngay trong bưóc tiếp theo. Tác dụng cùa carbanion trên nguyên từ lưu huỳnh sẽ tạo thanh 182. chất này khi đun nóng sẽ chuyển hóa thành carbamat 184 thông qua chuỗi phàn ứng chuyên vị sigmatropic [2,31*0 thành /tấn công nucleophil ẫ oxy cãrbamat trên este sulíonat. Xét một cách tồng thế, Mến đối này Mong ■’

đuòi^ phản ứng cộng syn chọn lọc vị trí cùa oxy và nito vào nối đỏi đề tạo thành

405 Deligny, M.; Carreaux, F.; Carboni, B Synlett 2005 1462 406 Carreaux, F.; Favre, a !; Carboni, B.; Rouaud, I.; Boustie, J retrahedron ’ 574 40T Stein D ; Anderson, G. T.; Chase, c . E.; Koh, Y.; Weinreb, s . M. J. Am. Chem. Soc. 1999, ì 21,9574

233

1,2 -aminoancol,

một cấu trúc thường gặp trong các hợp chất thiên nhiên khác ngoài

agelastatin A.

'-'N

0 °c, 24 h

C 0 2Me 180

H H Ö agelastatin A

184 S ơ đỗ 106

Sản phẩm cộng từ phản ứng nitroso-Diels-Alder với các dien-1,3 vòng là những nguyên liệu quan trọng đê tổng hợp các hợp chất poỉyhydroxy vòng. Nhóm Ganem đã áp dụng phương pháp này để tổng hợp (+)-6 -epitrehatoIin (Sơ đồ Ỉ 0 7 ) m Phản ứng của [(benzyloxy)methyl] xiclopentadien 185 với axylnitroso 186 chiral dẫn xuất của axit (5)-manđeIic tạo thành sản phẩm cộng bixiclic 187 với độ chọn ỉọc diastereome trung bỉnh. Liên kết N - 0 được phá vỡ dưới tác dụng của hỗn hống natri và tạo thành xiclopenten 188 sau khi tinh chế bằng sắc ký trên silica gel. Sản phẳm này cuổi cùng được chuyển hóa thành <+)-6 -epitrehazolin có 5 tâm bất đối xửng trên

OH 188

ÕR

ÕH (+)-6-epitrehazolin

S ơ đồ Ị 07

Sử dụng dien mang nhóm thế đối xứng trong phản ứng nitroso-Diels-Alder cỏ thể tạo ra nhiêu tâm bất đối xứng chỉ trong vòng một bước. Nhóm Souỉié đã áp dụng tính Chat này trong tổng hợp (+)-caIystegine B2, một chất ức chế hoại tính mạnh ß-

Li, J.: Lang, F.; Ganem. B.y

234

Org. Chem. 1998,63,3403.

glucosidase a-gaìactosidase {Sơ đỗ Ỉ08).m Phản ứng của xicloheptadien 189 VỞ1 a-

cloronitroso dan xuẩt từ đường Kresze 190 cho ra sản phẩm cộng 191 với độ chọn lọc diastereome hoàn toàn với tẩt cả các tâm bất đối xứng. Các biến đôi tiêp theo dan đến (+)-calystegine B 2 (12 bước, hiệu suất toàn phần = 13%). OTBS BnO^

^O B n

- V s \ / N = 0 ------- *

Bno^l _2

189

HOOH

TBSOOBn

190

r-°

(+)-calystegine B2

191 S ơ đồ 108

Sản phẩm cộng của phản ứng nitroso-Diels-Alder cùa 1,3 -xiclo

lien cũng là chat

róm ibayashi công bố tổng hợp toàn phần (-)-epibatidine sử dụng phản ứng n •oso-Diels-Alder với dienophil jV-axylnitroso chiral 192 dẫn xuất của menthol (Sơ để 705)410 Phản ứng với 2 -chloro-5 - (l, 5 -xiclohexađienyl)pyridin 193 diễn ra với mặt điastereome ít bị án đầu đáng chú ý của các dẫn xuất

7-azabixiclo[2.2. 1]-hepta

ngữ không gian, phù hợp với mô hình trạng thái chuyển tiếp đề nghị. Giống như các phản ứng của hợp chất axyl nitroso với 1 ,3 -xiclohexadien mang nhóm thế ở vị trí sô hai, độ chọn lọc vị trí thường thấp.411 Sản phẩm cộng được tinh chể bàng sắc ký trên silica gel và hydrogen hóa trên Pt0 2 cho ra sản phẩm exn 194 (81%). Biến đoi tiếp theo cho ra (-)-epibatidine (10 bước, hiệu suất toàn phân 35 5,9%).

(+)-epibatiđine

194 S ơ (tằ ỉ0 9

Fatig, T.; Soulié, J.; Lallemand, j.-Y ; Ricard L. Tetraheiko»: A ^m m elry 1999, to, 2165. ........................ 410 ç . Tnnalra R • Naruse. M.: Kibayashi, C.J. Org. Chem. 1998, 6J, 8j y / . 411 a) Boger D. L.; Patel, M.; Takusagawa, F. J. Org. Chem. 1985, 50, 1911. b) Leach, G.; Houk, K. N. J. Org. Chem. 2 0 0 1 ,6 6 ,5192.

235

Sau báo cáo mở đầu của Keck vào năm 1978,412 phản ứng nitroso-Dieỉs-Alder nội phân tử đã được nhỉn nhận như một công cụ hiệu quả để tạo ra vòng piperiđin hoặc pyrrolidin với nhiều tâm lập thể (Sơ đồ 1ỈỌ). ’

Ị

j^ H N ^ O w ổH

NPr4l0 4 "

-------- - | ^ N ^ (

OMOM

Sơ đồ 110 ________ _____________________________ ________________________________________^

Đa phần các báo cáo sử dụng các chất nền chiral trong tổng hợp các hợp chất thiên nhiên thưởng có độ chọn lọc diastereome thấp.413 Dù vậy, nhóm Kibayshi đã nhận thấy rằng phản ứng nitroso-Diels-Alder nội phân tử của axit 5,7-dienohydroxamic mang nhóm thể ở vị trí số 4 diễn ra trong môi trường nước với độ chọn lọc diastereome cao .414 Độ chọn lọc diastereomẹ cạo nhất (6,6:1) ữong tổng hợp toàn phân B-lepadins A, B và (Sa đồ ỉ ỉ ỉ ) 4m Bất đầu bằng chát nên 195 chiral, sản phẩm cộng bixiclo[4.4 0] 1,2-oxazin 196 sinh ra trong môi trường nước VỚI hiệu suât và độ chọn lọc diastereome cao. Trái lại, độ chọn lọc giảm xuống rất thấp khi tiến hành phản ứng trong CHCỈ3. BnO ‘0

flPr4NIQ4 H20/DM F (50:

OMOM

•OMOM

........

(-)-lepadin A, X = H2i R = COCH2OH B, X = H2, R = H c, X = 0 , R = COCH2OH

S ơ đồ I U

412

4 3 Keelc’ Cỉ* E‘ Tetrahe(íron Lett-

1978,

19 4767

Â 5 * * 3 * chem s ° c ' * * • , oo, JJJO.

236

I.Sato,

*73-. b> T' s. Aoyagi, c. Kibayashi, Org.

MOI. M O . E. Keck,D. R.Römer, J.

*• A° w , Ç. Kibayashỉ, J. Org. Lett.2003 5 3839

chm .

Khi nghiên cứu chẩt nền trohg đó phân mảnh đien và đienophil chỉ cách nhau 3 nguyên tử thay vì 4 nguyên tử như trưởng hợp trên, nhóm White nhận thây độ chọn lọc diastereome giảm vả sản phẩm cộng chính cỏ cấu hình đảo ngược (Sơ đô 112). Sản phẩm cộng được dùng để tổng hợp (+)-loline. nBu4NI04

TBSO „OH

ỌTBS

22 °c HoO/DMF 1:1 97%

2.22.2. Phảnứnv hetero-Dieỉs-Alder sử duns xúc ..... Fuoxetine, một dược phầni được thương mại hóa V Ớ I tên là Prozac , la mọt chat ưc chế chọn Ịọc và hoạt tính mạnh quả trỉnh tái hấp thụ serotonin trung tính và là một trong những dược phẩm quan trọng nhât dùng trong điêu tn rôi loạn tam than va roi loạn trao đổi chất. Chất này đã được nhóm Panunzio tổng hợp băng phản ứng heteroDiels-Alder benzandehit và 2-azadien 197 xúc tác bởi BF3-OEt2 (Sơ đồ Ỉ13).m Phản ứng diễn ra với độ chọn lọc thấp, cho ra hon hợp gôm cả bôn sản pham cọng nhưng tách ra được thành 2 phân đoạn, mội phân đoạn có hai diastereome có chung câu hình ỏr carbon benzylic. Các phân đoạn này lan lượt được biên đoi thanh (5)- hoạc (iỉ)-fluoxetme tinh khiêt đối phân thông qua chuoi bien đoi gom bon phan ưng. Trong cùng phạm vi nghiên cứu, nhóm này đã tiên hanh tông hợp 5 -phênylthio-l ,3oxazman-4-one chiral bằng phản ứng hetero-Diels-Alder của azadien 198 với các andehit khác nhau (Sơ đ ồ ỉ 1 4 )™ Tất cà các phản ứng đều diễn ra chọn lọc vị trí hoàn toàn. Theo cơ chế phản ứng đề nghị, giai đoạn đầu tiên là tấn công kiêu

4,5 Blakemore, P. R.; kirn, s! K.; Schulze, V. K; White, J. D.; Yokochi, A. F. T J Chem. Sac.. Perkin Tram. /2 0 0 1 , 1831. 416 Panunzio, M.; Rossi, K.; Tamanini, E.; Campana, E.; Martelli, G. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 3489 417 Panunzio, M.; Tamanini, E.; Bandiiti, E.; Campana, E.; D’Aurizio, A.; Vicennati, P. Tetrahedron 2006, 62, 12270. ' :

237

Mannich của enamin vào anđehit được hoạt hóa bằng liên kết cho-nhận oxy-boron, Độ chọn lọc de thấp do vậy cỏ thể được giải thích đo tâm lập thể mang nhỏm O-silyl gây cảm ứng bất đối xứng ở khá xa liên kết cacbon được hình thành đầu tiên (C5-C6). Giai đoạn thử hai đóng vòng trái lại xảy ra với độ chọn lọc lập thể hoàn toàn. Sản phẩm cộng được chuyển hóa thành (R )- và (5>fluoxetine, và (R)- và (S)-duloxetỉne

sau khi loại lưu huỳnh. '

r >

* / >

° Y Ph BF3 OEtĩ -78 °c, CH2CI2

1) LiHMDS, Mel ỒT!Pff 2) PhỊSiH RhHCO(PPh3)3 3) HCI 4) p- Cl Nal

OTIPS H 32% (59:41)

TMSO

197

ÕTIPS H

j f Y CFl

1 ___

OTIPS " 60% (54:46)

ỎTIF ỎTIPS

nNHMe hm ^Ị

(R)-fluoxetine y '

ỞNHMe®

(S)-fluoxetìne

Ĩ Sư đồ 113 O yR H PhS TMSO

BF3-OEt2 -78 °c. CH2CIj

R PhSv s J í ._

R PhSS ^ vO

X .H * u ÕTIPS chinh

R = Ph: 81%, ờ# = 0% R = 2-thíophenyl: 90%, ơe = 20% R = 2-napthyl: 41%, de = 41%

Ị đáng vòng K © PhSHpẰ «c ^BFs

íluorexkie

ồTIPS

S ơ đồ ¡14

Nhóm Boger đã tiến hành tổng hợp isochrysohermidin, một chất có khả năng liên kết hai chuoi ADN. Chuoi tông hợp băt đâu bằng một phản ứng aza-Diels-Alder song 41 »

a) Đoger, D .L .; Baldino, c . M. J. Am. Chem. Soc. í 993, /15, 11418. b) Wasserman, H. H,; DeSimorte, R. w .; Boger, D. L.; Baldino, c. M. J. Am. Chem. Soc. í 993, 115, 8457.

238

song giữa đienophil giàu điện tử 199 và dien nghèo điện từ 2 0 0 đê tạo ra sản pham cộng 2 0 1 . Sản phẩm cộng 201 nhanh chóng mất hai phân tử N 2 để tạo thành trung gian 202. Quá trình thơm hóa 202 xảy ra bằng sự tách loại 2 phân tử MeOH. Dưới tác dụng khử của kẽm trong AcOH, 203 chuyển hóa thành đipyrrole 204 thông qua quá trinh mất NH 3 và co vòng. Phản ứng jV-methyl hóa và giải bào vệ chọn lọc hai trong sô bốn nhóm raethyl được tiến hành sau ba bước tạo ra 20S có thể phản ứng Diels-Alder với oxy singlet (được sinh ra từ oxy phân tử khi có mặt bengal hồng và ánh sáng). Phản ứng pericycỉic này tạo thành trung gian 206 rât kém ben, sẽ chuyên hóa nhanh chóng thành isochrysohermidin thông qua phản ứng liên hoàn decarboxy hóa/phân mảnh với hiệu suấl 70% (40% dU 30 % meso). Trong quy trình này, hai loại phản ứng Diels-Alder kép đã được sử dụng để xây dựng cấu trúc pyrrol và biaryl. C 02Me .X N ^N M eO ^O M e 199

Ò02Mo 200

MeN

M e HO'&T x íL COịMe

Me02c

‘OMe

isochrysohemn idin

239

CHƯƠNG

PHẢN ỨNG CỘ NG VÒNG LƯỠNG

cực

|3 + 2 | C Ủ A N I T R O N

... . 1. Giói thiệu

Dipol tham gia phản ừng cộng vòng 1,3- lining cực (1,3-dipolar aýcloaddition, 1,3-

DC) có câu trúc a-b-c có thê được chia thành hai loại: loại anion ally 1 và loại anion 4 >

/o 11»«,,1

nitơ và oxy.

Loại anion propargyl/allenyl có thêm tâm là nitơ.

ital 71, thẳng hàng, nguyên tử b ờ trung © a=b= c

Các nguycn từ a và c thường gặp là carbon, nitơ và oxy. Kết họp với điều kiện nguyên tử trung tâm và bàng cách hoán vị, chúng ta có được 12 dipol loại anion allyl và 6 dipol loại anion propargyl/allenyl. Báng 1 Phân loại ĩ*?-dipol ■

Ạ n iơ ^ T ly l_______ ________________ ng u y ên (ử nito' ỏ’ g iũ a

n g u y ên tử 0 \ y ở giữ a

nitron

i , ® 0®

carbonyl ylid C -© C0

o (L© N° N I

azom ethin imin

azom ethin y Iid

240

carbonyl im in

carbonyl oxit

azimin

nitrosimin

azoxy

nitrosoxit

®o

nitro

ozon

O ^O 0

Anion propargyl/allenyl

• \ r

b ctain d in zo n iu m

b ctain n itriliu m © © — C = N -0

nitril oxit

nitril im in

nitril ylid

-------

. diazoalkan

azit

oxit nitr Ơ --------

■ '■

Phản ứng cộng vòng 1,3-lưõng cực giữa dipol và alken/alkyn (còn gọi là dipohưophiỉ trong vai trò đổi ngẫu với dipol) được mô tà theo quy tắc Woodward-

I lofimann [tĩ4s + 7t2s] trong đó 3 orbital Pz của dipol kêt hợp với 2 oibital p , cua dipolarophil theo hướng supraỉầcial. Phản ứng được cho phép trong diều kiện nhiệt, diễn ra theo cơ chê hòa đông (conccrted).

a*b "c +

Nội

dung

VAJ

của chương sau đây hướng đến phản ứng cộng vòng 13+2/ của nitron.

Các p h á n ứng cộng vòng [3+2] k h á c sẽ được đề c ậ p ở tập 2 của bộ lách. hKtron (hoặc azometin oxit) được Beckmann điều chế lần đầu vào năm 1890.4 9 len nnitron i t r o n ddo o

Pfeifer đặt vào năm 1916 bắt nguồn từ ssự ự kết hợp hai chữ nitơ-xeton n i t ơ - x e t o n nhằm nhăm

< 5nhấn mạnh tính chất tương tự của nó với xeton.420 Để phân biệt nitron có và không có nguyên tử hydro trên carbon a, người ta có thể dùng thuật ngữ aldo- và ketonitron. Phản ứng cộng vòng của nitron với alken là phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng 4,9 (a) Beckmann, E. Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1890, 23, 3331. (b) Beckmann, E. Ber. Dtsch. Chem. Ges 1894,27, 1957. Pfeiffer, P. Annalen 1916, 72.

420

241

cực được nghiên cứu nhiều nhất đo sản phẩm cộng tạo thành - với trạng thái chuyển tiếp có trật tự, cho phép kiểm soát hóa học vị trí và lập thể - có thể mang đến ba tâm bât đối xứng. Ngoài ra, không như đa số các dipol khác, phần lớn niừon bền và có cấu trúc rất phong phú, đa dạng. Một số nitron tàn tại ở điều kiện thường dưới dạng hỗn hợp cân bằng Z-E. Điều này gây khỏ khăn cho việc kiểm soát lập thể của phản ứng cộng vòng, Giải pháp sử dụng nitron vòng thường được áp đụng "UÁi ~:x~' 41-------I- 1- 1-- ’ L hóa học lập thể.

nitron z 2. Đại cương về pbăn ứng cộng VÒI 2,1. Tương tác orbital ph ấn tữ biên

Trạng thái chuyển tiếp của một phản ứng cộng vòng hòa đồng hoạt hóa bằng nhiệt chịụ sự chi phối của orbital phân tử biên (FMO -frontier molecular orbital) của dipol và dipolarophil. Orbital trống thấp nhất của dipol (LUMO) tương tác với orbital bị chiếm cao nhất của dipolarophil (HOMO) và HOMOdipo, tương tác với LUMOdipoiarophij. Sustman chia phản ứng cộng vòng ỉ ,3-lưỡng cực thành ba loại dựa trên năng lượng tương đối giữa FMOdipol và FMOdipoiorophil421 Đổi với phản ứng thuộc loạỉ r hoặc phản ứng với nhu cầu electron bình thường, tương tác FMO trội là tương tác giữa FMO HOMOdipolvà L Ư M O d ip ^ . Đối với phản ứng thuộc loại II, sự tương tự về độ chênh lệch năng lượng giữa HOMOdipoiLUMOđipoiarophii và HOMOdipoiarophii-LƯMOdipoi khiến cho cả hai tương tác HOMOLƯMO đều trờ nên quan trọng. Phản ứng thuộc loại III được xác định bởi tương tác giữa LUMOdipoi và HOMOdipoiarophii. Phản ứng cộng vòng thuộc loại này được gọi là phản ứng với nhu cảu electron bình thường. Sự hiện diện cua các nhóm thế hút hay cho điện tử trên dipol hoặc đipolarophil có thể thay đổi mức năng lượng tương đổi của các FMO. Ví dụ như phản ứng cộng vòng giữa JV-methyl-C-phenylnitron với

421 (a) Sustmann, R. Pure Appt. Chem. 1974,40, 569. (b) Sustmann, R. Tetrahedron Lett. 1971, 12,2717.

methyl acrylat bị chi phổi bởi tương tác HOMOdipoi ■ LƯMOdipoiarophii và được xep theo nhu cầu electron bình thường (loại I), trong khi đó phản ứng của cũng nitron này với ethyl vinyl ete, được kiểm soát bởi tương tác HOMOdipoiarophii - LUMOdipoi, đuợc xếp theo nhu cầu electron ngược (loại III). dipol

dipolarophil

dipol

dipolarophil

dipol

dipolarophil

loại I

2.2. Vai trò của axit Lewis (AL) Khi phản ửng cộng vòng chịu sự kiểm soát của orbital, sự khác biệt năng lượng giữa các FMO càng nhỏ, phản ứng xảy ra càng dễ dàng. Mức năng lượng của FMO phụ thuộc không những vào bản chất điện tử của nhóm thế như nêu trên mà còn có thê

+ nhu càu electron bình thường

nhu câu electron ngƯỢc

243

Đối với phản ứng với nhu cầu electron bình thường, bằng cách tạo phức với nhóm carbonyl cùa methyl acrylat, axit Lewis giảm mức năng lượng của LUMO, thay đổi giá trị hệ so orbital và do đó làm tăng tốc độ phản ứng. Đổi với phản ứng với nhu cầu electron ngược, axit Lewis tạo phức với oxy của nitron và gây ra cùng hiệu ứng. Ngoài ra, axit Lewis cũng ánh hường đến hóa học lập thể của phản ứng bằng cách tạo phức đơn hoặc tạo liên kết phổi trí chelat. 2.3. Chọn lọc vị 0 ị Đ ối với p h ả n v in y l) h o ặc

ứng cộng vòng cùa alken mang m ộ t nhóm thế cho điên tử (e te /este

trung tính (alken đom giản), sự tạo thành sà n phẩm cộng thế ờ vị trí số 5

ticn cùng lúc bời hiệu ứng điện tử v à lập thể. Đ ố i v ớ i phản ú ìm c ộ n g vòng c ủ a a lk e n mang m ộ t nhóm thê hút điện tử, v ấ n d ề trờ n ê n phức tạ p hon do h iệ u ứng d ư ợ c tru

đ iệ n tử v à lập hợp phán

thể trái chiều nhau trong đ ó hiệu ứng lập thể trội hom. T ro n g trư ờ n g

ứng cộng vòng giữa methyl acrylat v ớ i nitron este 1, sả n phẩm c ộ n g 5-thể

(th ê VỊ tú so 5 tư. 22 N g a y

của vòng) 2 được tạo thành d u y nhất d ù không thuận lợi về m ặt điện

trong phản ứng cộng vòng của nitron không có nhiều trở ngại lập th ể như

3,4-dihydro-2//-pyrrol N-oxit 3 với cùng dipolarophil,423 sàn phẩm cộng 4 -thế (thế vị trí sô 4 cùa vòng) dù được ưu đãi bởi hiệu ứng điện tử vẫn là sản phẩm phụ. Chọn lọc vị trí 1 2N - 0

R - N '° l.

t y

R1 3 4

4-thế

5-thc

Hiệu ứng điện từ ,R 2 í

v ° w R

LUMO

HOMO

R v

° N

\ R2

\ _

A: nhóm cho điện tử

LUMO

HOMO R.

422 423

o N' •

' X

Inouye, Y.; Hara, J.; Kakisawa, H. Chem. Lett. 1980 1407. Ali, S. K. A; Khan, J. H.; Wazeer, M. I. M. Tetrahedron 1988 44 5911.

244

Z: nhóm hút điện tử

C 0 2Et

0®

.C0?M6

'N 4 20% 4-thế trans : cis = 43 : 37

° ' 'C 0 2Me 5 80% 5-thế trans : cis = 11 : 9

CH2CI2 25°c, 2 h 89%

Bn ® J N ____ & 1 PhH C 0 2Me 83%

Et02c,

B n"%

C 0 2M

írans : c/s = 4 :1 khõng có 4-thế

2.4. Chọn lọc M ộ t c á c h tổ n g

quát, phản ứng cộng vòng giữa một nitron và một a lk e n không có

nhỏm thế ớ vị trí p có thể tạo thành bốn đồng phân lập thể với hai tning tâm lập thê. Các hướng tấn công dẫn dến bổn đồng phân này tương ứng với hai loại chọn lọc lập thể cộng vòng: chọn lọc endo/exo và chọn lọc mặt a/p. 1 Một sô nitron co câu hình k h ô n g b ồ n , tồ n tại d ư ớ i d ạ n g h ồ n h ợ p E —

z , các

trường h ợ p tấ n c ô n g k h ả thi SC

nhân dôi. Như chi ra trong sơ dồ, sản phẩm cộng írans-Đ có thể bắt nguồn từ hướng tấn công endo lên mặt a của nitron z hoặc hướng tân công exo lên mặi p cùa nitron L. ~ 1

R1 R

R exo

e n d o

e* °

nitron £

c/s-A

b ^ R2 cis-B

O ^V trans-B

trans-A

0 c/s-A

2.4. ì. Chọn lọ i lập thể cis/trans

Dối với phàn ứng cộng vòng Diels-Alder, hướng tẩn công endo nó chung được ưu đãi do tượng tác orbital thứ cấp. luy nhiên, trong phản ứng cọng vonu \.t _| cua nitron, tưong tác loại này tương đổi kém quan trọng và do đó sự an định cua hướng tấn công M ễ là thấp. Vf vậy. độ chọn lọc endnỉexo được kiểm soái'chù yếu bởi chất nền hoặc bởi xúc tác nếu sử dụng. Đối với phàn ứng cộng vòng của nitron cỏ thể hoán chuyển Z/E, độ chọn lọc endo/exo chi là một trong hai tham số quyêt định hóa học lập thể xác định độ chọn lọc cis/trans. Việc sử dụng nitron vòng trong đó nôi dôi

424

mạt a là mặt dưới của nitron với nhóm thế trên nitơ nằm bên trái và nguyên tử của nhỏm nitron năm ờ

dưới.

245

có cấu hình E duy nhất là một trong những cách phổ biến để loại bỏ ảnh hưởng cùa hiện tượng đồng phân hóa. 2.4.2. Chọn lọc mặt

Kiểm soát hướng tấn công của dipolarophil phía ừên (hướng tấn công ß) hoặc dưới (hướng tấn công a) của mặt phẳng nitron là một trong những mục tiêu của tổng hợp bất đối xứng sử dụng nitron. Hai khà năng được nghiên cứu :

................

- Sử dụng nitron hoặc/và alken mang nhóm chiral, nhóm này gây trở ngại lập thể một mặt, mặt còn lại không bị hoặc ít bị trở ngại sẽ tạo ra hướng tấn công ưu đãi: phản ứng chọn lọc diastereome. - Sừ dying xúc tác axìt Lewis chiral có thể tạo phức đon hoặc chelat với nitron và che chắn chọn lọc một trong hai mặt: phản ứng chọn lọc enantiome. 3. Tổng hợp nitron 3.1. Phương pháp óxy hỏa 3.Ỉ.L Oxy hóa amin

Arain bậc hai có thể được oxy hóa thành nitron. Phản ứng oxy hóa sử dụng H20 2 xúc tác bởi Na 2WC>4 đã được Muharashi và cộng sự phát triển là phương pháp rất hiệu quả đo có hiệu suât cao và sử dụng tác chất và xúc tác rẻ tiền.425 Trong một sổ trường hợp, imin được khử thành amin bậc hai sau đó oxy hóa thành nitron.426 ■

1. R'CH2NH2 2. NaBH^ s MeOH

I* *

Ọ*

.. ® mol% Na2W 04

25 O0

M©OH

Gần đây, phương I Ig pháp oxy hóa này được áp dụng để tổng họp N in — ô t trung tm n ơ gian ơinn nnan tm n n tm n n UAn ___427 benzylhydroxylamin - m một quan trọng trong hỏa học nitron.

P h .^ .N . -Ph H2O2 T ' ~ 5 mol% Na2W04 Ph^ MeOH 25 °Ò

....HOI

BHNHOH.HOI

5 ( 2) Murahashi, S, I., Mitsui, H., Shiota, T., Tsuda, T., Watanabe, S .J. Org, Chem. 2005,55, 1736. (b) Murahashi S 1., Shiota, T., imada, Y. Org. Synth. 1992, 70, 265, (c) Murahashi, S. L, Ohtake, H., Imada Y. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2765. ^ Cui’ X ’ Lotlg’ Q l Yan& B - W ilcox- A - L - Zhang, Y . K. Org. Prep. Proced. Int 5™ ’," : I75- W (a> Cosf un, N., Parlar, A. Synth. Commun. 2005, 35, 2445. (c) Cos$un, N„ T u^m an, S. Tetrahedron 2006. 62, 1345. . 427 Nguyen, T. B.; Marte!, A.; Dhal, R.; Dujardin, G. Synthesis 2009, 3174. T iff

246

Bằng cách chọn điều kiện phù hợp, quá trinh oxy hóa jV-alkyl-a-aminoaxit cỏ the được tiến hành với quá trinh decarboxylat hóa cho ra nitron chọn lọc vị tri, nitron nảy được sử dụng trong tổng hợp toàn phần ankaloit l-azabicyclic.428 RQ

H20 2 )— \ II 'C 0 2H

ro,

Na2WQ4 xt

'ỹ— V

MC+.PI NEtịCI

CH2CI2

ố-

h20

............ ......................................... ^

............................................. _

Amin bậc hai cũng có tthể được oxy hóa thành nitron bẳng cảch sử dvmg methyltrioxothenium (MTO)/H202.429 Phản ứng oxy hóa amin bậc nhất bằng dimethyldioxiran và các chẫt oxy hóa khác thường tạo thành hỗn hợp sản phẩm phức tạp bao gom nitroso, oxim, nitro. Tuy nhiên nếu phản ủng dùng dimethyldioxiran được tiến hành trong dung môi axeton, sản phẩm thu được sẽ là dimethylnitron 6 như trong mình họa dưới đây. Biến đổi có thể theo hai hướng khác nhau, hướng thứ nhất là phản ứng oxy hóa trực tiếp amin thành hydroxylamin, trung gian nảy nhanh chóng phản ứng với axeton trong môi truờng tạo thành nitron bền với sự oxy hóa. Hướng thứ hai là phản ứng oxy hóa ìmin tạo thành từ amin và axeton.

X Ọ

CbzHN"l _ ^NHOH L C 02Me

CbzHN' p _ U CbzHN

CO 2M6

nh 2

Ẳ N co2Me Q-

\ CbzHN' ^

C02M e

[O]

Phản ứng của muối oxarizidinium 7 dẫn xuất của dihydroisoquinolin với amin bậc hai tạo thành nitron như sơ đồ dưới đây.431

Ọ

>4, •■CO*-» H

428 (a) Murahashi, S. I., Imada, Y., Ohtake, H. J. Org. Chem. 1994, 59, 6170. (b) Ohtake, H., Imada, Y., Murahashi, S. I. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1999, 72, 2737. 429 Yamazaki, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1997,70, 877. (b) Goti, A; Nannelli, L. Tetrahedron Lett, 1996, 37, 6025. (c) Murray, R. W.; lyanar, K. J. Org. Chem. 1996, 61, 8099. 430 Trigalo, F.: Martin, M. T.; Rasolondratovo, B.; Blond, A.; Youte, J. J.; Rasoanaivo. P; Frappier, F. Tetrahedron 2002, 58,4555. Haquet, G.; Lusinchi, X. Tetrahedron 1994, 50, 12185.

431

247

Tác chất Davis C-phenyl-jV-phcnylsulfonyloxaziridin 8 cũng có thê đóng vai trò .432

N -S 0 2Ph

Phức của I-I2O2 với urea Il202-C0(NH2)2 (ƯHP) là một dạng bền khan nước cùa H2O2 và được sừ dụng trong môi trường hữu cơ. Phản ứng oxy hỏa amin bậc hai thành nitron bàng tác chất này được tiến hành trong metanol được xúc tác hởi muối Mo(VI), W(VI) hoặc selen dioxit.433 Tác chất oxy hóa thường được dùng nhiều nhất trong phàn ứng oxy hóa thành nitron là axit m-chloropcrben/oic (w-CPBA). Phản ứng diễn ra dễ dàng và nhanh chóng trong dung môi hữu cơ như MeOH, CH2CI2, MeCN. Trong ví dụ sau đày. /;/-CPBA oxy hóa chọn lọc vị trí cyanomethylamin 9 thành nitron J0. Tính chọn lọc vị trí này có nguyên nhân là do nhóm CN có thể tạo liên hợp, 71 và do kích thước nhóm CN nhở, ưu tiên hướng tân công gần nhóm CN.434 Nhóm nghiên cứu của Tokuyama đã dề nghị quy irỉnỊi ba bước biên đôi amin bậc nhất thành hydroxylamin dưới dạng muối oxalat. Amin sau khi được cyanomethyl hóa sẽ được oxy hóa bàng /H-CPBA. Nitron thu dược dirới dạng đồng phàn vị trí duy nhất sẽ được chuyển hóa thành muối hydroxỵlaminonium c lo ru a . D o m u ố i o x a la t ít tan h ơ n v à dễ tin h c h ê hơn, tác giả đã biến sản phẩm sau cùng thành muối oxalat. h y d ro x y la rn irv H C l b ă n g

RNH,

XCH2C

ít iPr2NEt/K2C 0 3

H -N.

MeCN/DMF

Í77-CPBA

CH2CI2 25 °c, 30 min

Ọ' ,CN 10

n h 2o h .hci

RN HOH.(COOH)2

(COOH)2 MeOH

3 .1.2. Oxy hóa Inxỉroxylctmirt

I ro n g cá c phương pháp điều chế nitron bàng con đường oxy hóa, phưomu p h á p xuất p h át từ h y ù io x y la m in c ó lẽ là p h ư ơ n g p h á p êm d ịu n h ất. H y d ro x y la m in p h ả i có ít nh àt m ộ t

nguyên từ hydro ở vị trí a. Các chất oxy hóa từng được sừ d\mg b a o gồm

oxy không

HgO.

khí, H2O2, W-CPBA, oxit kim loại có số oxy hóa cao như Mnüj. PbC K

N i ; 0 3...

Phàn ứng theo cơ chế gốc tự do ban đầu tạo thành gốc nitroxyl.435

’ Stappcrs, F.; Broeckx. R.; Leurs, S.; Van Den Bergh, I..; Agtcn, J.; l.ambrechts, A. Ore. Process Res. 6

Dev. 2002, 6, 9 1 1.

4U Marcantoni, E.; Petrini. M.; Polimanti, O. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3561.

435 T ° kuyama’

’ Kub°y a ma- * -J Amano, A .; Yamashita, T.; Fukuyama, T. Synthesis 2000, 1299. (a) Nonhebel, D. C.; Walton, J. C. Free Radical Chemistry, U niversity Press, Cambridge, ch. 5, 1974. (b) Bowman, D. F.; G illan, T.;, Ingold, K. V.. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 6555.

248

Trung gian này sau đó sẽ tự oxy hóa, tự khử để tạo thành nitron và hydroxylamin ban

đầu. oxy hóa

1 ÓH

A 0O-.

Óo u

OH OH

Hạn chế của phương pháp này nằm ở chồ AỰV-dialkylhydroxylamin không phải là một trung gian dễ tổng hợp. Chất này thường được tổng hợp bằng phản ứng tách loại Cope trên oxit amin bậc ba tương ứng hoặc băng phản ứng dialkyl hóa lụ diox> lanun không nhóm thế.436

ỌN. —

ọ

- I* RO,

NH2OH HCI

TsCX

"OTs

0—

ọ .OR

,OR

‘y - Ị

Hg0/Mn02

NEt3 EtOH

rs - IVIC, UI I, 1-uu Nhóm Tuiáriello m õ tá một phương pháp tồng hợp nitron từ is o x a z o lk lin 12 - sàn pham

cộng vòng cùa n itro n 11 v6i alkenij; Sự dứt liên kết N-Ọ được thực hiện dm«

lac dung cùa m-CPBA Iheo hướng ít bị càn trờ lặp thể nhất. Nitron 13 sau đó tham gia vao phản ưng cộng vòng cho ra isoxazolidm 14 - chất này c i thề chuyển hóa th à n h d ie n -1 ,5 15

với câu hình (•£,£). _

H MCPBA

15 R = H,OH E,E-1,5-dien

đã tiến hành tim hiểu về ca chế phân ứng này,1» theo đó phàn tag diễn ra trung gian W-oxit 17. Trung gian này chuyền hóa Ihành nitroxonium.

Org. Chem 2002, 1941. 263 437Tufariello, J. J.; Milowsky, A. s. TetrahedronÌ Lett.M98 2 ,2W. A.: Wazeer M 1 M. 438 (a) A lt S. A.: Wazeer, M. I. M. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3219. (b) All, s. A.; Wazeer, IV,. I. M Tetrahedron Lett. 1993, 34, 137.

249

Hir ! V ”

MCPBA hS ? % h"_____ _ * " £ $ \

X H R 16

H‘v ổ > / --------------------h

s® /

©o ~ ( 18 R

amine oxit

nitroxonium I dung môi I proton r - \ Ha H

rx T

I R

?H r

18 sau đó tautome hóa thành nitron 19 hoặc 20 tùy theo bản chất của dung môi. Trong dung môi phi proton như CH2CI2) proton Hc sẽ bị nhóm ancolat ở gàn lấy đi tạo thành chủ yếu nitron 19. Trong dung môi proton như metanol, một phần ancolat của niữoxonium bị proton hóa thành nitroxonium 18. Chất này hỗ biến thành nitron 20 hnn híYn với Vííri nitron nitrnn 19. 10 hỗn hợp Nitron có cấu trúc như 21 tồn tại cân bằng v ớ i 1,3-oxazm 22. Vị trí và tốc độ cân bằng phụ thuộc vào dung môi, sự .có mặt của axit và bản chất của nhóm thế R1 và II2 439 R

C taHH0N/ ^

s * M- A,; Ali’ s *A ’ Wazeer, M. I. M. Tetrahedron 1998,54, 12959 M Chaney s F Friedrich D -J - i n . , ’™ 5 > ^ > T h ™ « . c E; B enw dein, P; Bowe„, s. I n n i i T ' D; Janowicki D- A; J0«es, B. K; Keeley, F. J; Kehne, J. H Ketteler. B: Ohlweiier, D. F; Paquette, L. A ; R o b k l D. j; Fevig, T . t l " M e l Chem 199* 39,4997

250

Các chất oxy hóa khác cũng được sử dụng như dimethyldioxiran,4411 ion permanganat,441b methyl(triluoromethyl)dioxiran... Gần đây, nhóm Goti đa phát triền quy trinh đầu tiên giúp oxy hóa imin thành nitrọn sừ dụng UHP trên cơ sở xúc tác MeReOj.442 Phương pháp này có thề áp dụng trên nhiều chất nên khác nhau V« độ chuyển hóa hoàn toàn trong tất cả các trường hợp, hiệu sũât cao và quan trọng nhất chinh là giải quyết được vấn đề chọn lọc vị tri khi oxy hỏa các đẫn xuất khác của nitơ thành nitron. ^

R ^^N '

C 0(N H 2)2-H20 ^

^ R 1

xúc tác MeRe03

jjj-

3.2. Phương pháp không oxy hóa 3.2. ì. Ngưng tụ hyđroxyỉamin N-một lần thế với hợp chát carbonyl

Ngưng tụ hyđroxylamin AT.một lần thế vái hqrp chất carbonyl là phucmg pháp trực tiếp nhim tồng hợp các nitron mạch thẳng. Trong một số trường hợp, hydroxylamin cỏ thể dove sinh ra ngay trong hỗn họp phản ứng bàng cách khử nhóm ntoo « H U a bột trong moi trường axit yếu.443 Vì nhóm hydroxyamin có tinh nucleophil cao (hiệu to g a), phta ta g ngung tụ thưímg diễn ra

tro n g

điều kiện êm dịu và do đó tưang

thich với nhiều nhỏm chức khác. Các chất hút nitóc nhu M gS04, rây phân tử CaCl2 đôi khi được cho vào môi truòng phán ứng nhằm chuyển dịch cân băng vé phía tạo nitron và tăng tốc phản ứng. Nitron este duỢC điều chế bàng phán ứng giữa ethyl glyoxyla. V « ATbenzylhydroxylamin (95%). Do ethyl glyoxylat tồn tại d u « dạng polyme, phán fa g t a , đầu diễn ra v6i quá trình depolyme hóa x íc tác bài axi. tạo «htah hemiaxetal.

..................

March, P.; Figueredo, M ; Fony ;^ alp g j Gallàïhèr T M i C s Teirahedron: Asymmetry l t o i 13, Busqué, F.; March, p.; Figueredo, M.; Font, J.; tiallagner, 1.; [« 11« ,

s e e

“

;

too.

251

BnNHOH HCl

E t0 2C C H 0

AcONa 3H2Q Bn N ^ C 0 2Et EtOH, 25 °c, 3 h Ic o

95%

E/Z = 2/1 C 0 2Et

C 0 2Et

riM eO H

Nêu phản ứng cùa andehit tương đối nhanh ngay ờ nhiệt dộ phòngtrror! Bookmi,r,< "ot thậm chí thâp hơn (0 °c như trong ví dụ sau đây) thì phản ứngíCÙa xeton càn phải gia n h iệ t với thời gian phản ứng lâu hơn. o V

M e^A C 0 2Me

DIBAL-H Et20 -78 °c 90%

BnNHOHHCI CaCI2 Et20

Me/ W

Ỹ

2 h ,0°c

■ MoA

93%

CHO

,0 * Bn

Tuy nhiên, nếu nhóm carbonyl của xcton được hoạt hóa bởi nhóm húi diện từ cạnh bên, phản ứng có thể diền tiến nhẹ nhàng hom, ngay cả khi không có chật hút nước.445 c COpMe BnNHOH-HCI

NaOAc

C 02Me

0=^

1.1 eq

25 °c, 16 h

h iệu s u ấ t (% )

93 95 83 94 3.2

jVị C ác

^ hợp

-----—

ru>« ĩ/.Mirt LU/u u n y d r a t

chất carbohydrat ở dạng mạch hở có thể phản ản ứng ịdc d à n g với

h y d ro x y la m in tạ o th à n h o x im , c h ấ t n ày có thổ p h ả n ứ n g tiế p v ó v ớ i m ộ t a n d e h it c h o ra n itro n .446

vasena, A. Helv, Chim. Acta 1977 60 1273

252

3.2.3.Alkyỉ hóa oxim

alkyl hóa RX. lợi n h â t dc đ iê u che nitron do oxim có được dễ dàng bằng phản ứng giữa hợp chất carbonyl với

C ó th ể x e m a lk y l h ó a o x im v ề h ìn h th ứ c là p h ư ơ n g p h á p tiệ n

h y d ro x y la m in . P h ả n ứ n g g iữ a o x im v ớ i a lk en th iế u đ iệ n tử th e o c ơ

chế cộng Michael

cho ra nitron. vấn đề chính của phản ứng n ày là nitron thu được thường phàn ứng luôn với a lk e n có m ặ t tro n g m ô i trư ờ n g tạo th à n h sản p h ẩ m c ộ n g isoxazolidin-. OH

\ / = JN f

Y = nhóm hút e'

Tuy nhicn trong một số trường hợp, nitron trung gian có thể được cô lập như trong ví du sau dây nitron tách khỏi môi trường phản ứng dưới dạng kêt tua, .

...

ạ :

trường hợp phản ứng nội phan tứ.

hoặc trong

4 4 9

NOH PhH, A 12-14 h 80-85% y = COoMe, COMe, CN, CONH2 NOH NH2OH-HCI N aH C 0 3 ’

ổxb

ổxò

'Ả ĩyro p o ulo s, N. G.; Pana6io.idte, T. D.; Gallos, J. K. Tetrahedron: Asymmelry 2 006. 17, 829.

253

Phản ứng alkyl hóa bằng tác chất RX ưái lại tránh được phản ứng cộng vòng. Tuy nhiên, do oxim có hai tâm nucleophil, phản ứng thường cho ra hỗn hợp sản phẩm Ovà iV-alkyl hóa.450 Ví dụ sau đây trong hai trường hợp liên phân tử và nội phân tử minh họa ứng đụng của phản ứng này.451 TrOyOyNOH \_ r ¿

X / \

M e p

Me TrOv Ov l t

1.NHUỌHHCI \J * °D /'V 0

NEt3 CHCỊạ 25 rc

/ \

\~ T V Bn° OBn

i 0

Bn0

2. MsCI 3. NaOH 25%

9" OH _____ C5H5N

BnO

Q o H Bnơ OBn

Phản ứng bromo hóa đóng vòng hóa oxỉm y,5' không bão hòa cho ra nitron piperidỉn vói hiệu suất dao động tử 23-87% tùy theo cấu trúc. r

....

? H

3.2.4. Cộng Michael vào nổi ba hoạt hỏa

Nhóm

Winterfeldt

sử dụng phản ứng cộng

Michael

AT-methyl-

ethylhydroxylamin vào dimethyl axetylenđicarboxylat thu được nitron thế.452 ROOC—= —coo)R +

R'NHOH

--------- *

và N'

c C-hai lần

COOR R V ị^ ^ C O O R

JR =: Me, R’ = Me

= Me, R' = Et

Phản ứng tương tự để điều đieu cchê dan xuât iV-aryl từ jV-arylhydroxylamin thất bại do nitron tạo thành kllông bền.453 Do từ sản phẩm cộng vòng của nitron thuộc loại này có thể chuyển hỏa thành các hợp chat chứa carbon bậc bốn mang nhóm thể, JV-benzylhydroxyỉamin được sử dụng nhằm tạo thuận lợi cho việc biến đổi cấu trúc về sau. 454 Phản ứng với NbenzyIhyđroxylamin diễn ra rất nhanh (< 5 min) ngay ở nhiệt độ phòng tạo thành 2450 451

Buechler, E. J. Org. Chem 1967, 3 2 ,261.

j J E

r / E

S a *

lrie' M'; Yamazaki' N ' " * ■ ” » -T-; VamadaN.; Togo, H. J. Chem. Soc..

“ Winterfeldt, E.; Krohn, W.; Stracke H. Chem. Ber. 1969, ì 02 2346. C h ề ì A£ T l K 6 ° 7 8 t 4 i9 g chem '

’

Huntress, eT h.;L eslie, T. E.; Hearon, w. M. J. Ám.

Nguyen, T. B.; Martel, A.; Dhal, R..; Dujardin, G. Org. Lett. 2008 JO 4493

254

(Ar-benzyl-Ar-hydroxyamino)butendioat. Trung gian nay nhanh chóng hỗ biên thanh nitron.

ÇOOR

ROOC-

-1

Ç °0R

BnNHOH B ru klA ^ C O O R -COOR 5 min, 25 °c y >95% . OH J

—

B ru* j k ^ C O O R ^ ^ o0'

Me Í95%ì R=R Me= (95%) R = Í-Bu (97%)

Điểm đặc biệt ở đây là không như các aldonitron mang một nhóm este trên ơ tồn tại trong dung dịch dưới dạng hỗn hợp Z/E, nitron thuộc loại này chỉ co mộ hình E đuy nhất ở nhiệt độ phòng trong CDCI3. Nitron z mang hai tương tác không thuận lợi bao gồm tương tác lập thể AM>enzyl » « CH2COOR và tương tac tĩnh điện giữa hai nguyên tử oxy của nhóm nitron và nhóm 1-carboxylat. Trái lại, nitron E tránh được tất cả các tương tác này.

Ngoài ra, việc thêm một nhóm methyl

trí a của benzyl mở ra khả năng sử

dụng nitron trong tổng hợp bất đối xứn M .e r 1o 2c

— ■ - c o 2r

MẹOH 25 °c, 5 min

NHOH I02CC 02H

M_ e

C0 2R1

ỏ"

R = Me <96%) R = Í-Bu (96%)

3.2.5. Đi từ hợp chất nitrc

Nhóm Petrini thu được nitron với hiệu suất cao bằng phản ứng giữa tác chất allyl hoặc benzyl Grignard với aikyl hoặc aryi niứo.455 Phản ứng cho ra hỗn hợp nitron có cấu hình duy nhất z với benzylmagiê, ứong khi đó 2 -butenylmagie clorua cho ra niừon liên hợp có cấu hỉnh z duy nhất và nitron không liên hợp có cấu hình E chiếm đa số. Phản ứng diễn ra thuận lợi hơn khi có mặt CeClj

455 (a) Bartoli, G.; Marcantoni, E.; Petrini, M. J. Org. Chem. 1990,5 5 ,4456. (b) Bartoli, G.; Marcantoni, E.; Petrmi, M. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 793. (c) Bartoli, G.; Marcantoni, E.; Peơini, M. J. Org. Chem. 1992,57, 5834. (đ) Bartoli, G.; Marcantoni, E.; Peữini. M. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1993, 1373.

255

,x NO,

MgX

1 .T H F ,-70 ° c

2. NH4CI

It V R2 R4

R 1, R2 = H, Alkyl, Ar.

R3 = vinyl, R4 = Me R3 = P h t R4 = H

3.2.6. Đi từ hợp chất nitroso D im e th y l b ro m o m a lo n a t c ó thể p h à n ứ n g v ớ i n itro s o a ry l tạ o th à n h n itro n TV-arylC ,C -d im e th o x y c a rb o n y l. CO 2MS ArNO

ArN

NaOH

Br—(

THF

COoMe

C 02Me

- o

COjMe

A n io n tạ o

thành từ hợp chất nitro có tác dụng tương tự trên hợp chất n itro so n h ư n g

phản ứng

mang tín h tổ n g q u á t hơn.457 K h ô n g như trường hợp c ủ a m a lo n a t p h ái cần

đ ê n hai n h ó m este để an định trung gian carbanion, trong trường hợp của họp ch ất

nitro, sự c ó mặt thêm của nhỏm hút điện tử không bắt buộc.

RN=0 R = Ph, Í-Bu

-n o 2'

0 2N ^ (

ArV

,R1 N =< Ó R1

R1 = H, Me R2 = Me, CONMe2 CONHMe, C 02Me

3.2 . 7. Dồng phân hóa nitron homoallyllic

Nhóm Loh tồng hợp nitron c h ọ n lọc a nitron homoallylic nitron từ andehit dựa trên chuyển vị sigmatropic [3,3].458 Sản p h ẩ m nitron th u được v ớ i độ chọn lọc đối phân lèn đên 99% ee và hiệu suất lên đến 80% trong điều kiện nhẹ nhàng.

80% ee 99%

456 Tomioka, Y.; Nagahiro, c .; Nomura, Y.; Maruoka, H. J. Heterocycl. Chem. 2003 40 121. 457 (a) Lyapkalo, I. M.; Ioffe, s. L.; Strelenko, Y, A.; Tartakovskii, V. A. Mendeleev Commun. 1994 51. (b) Lyapkalo, 1. M.; Ioffe, s. L.; Strelenko, Y. A.; Tartakovskii, V. A. Russ. Chem Bull., Int. Ed. 1996 45 856. 458 Cheng, H. s.; Seow, A. H.; Loh T. p. Org. Lett. 2008, 10, 2805.

256

4 Phản ứng cộng vòng lưỡng cực của nitron với alkcn thicu điện tử hoặc trung tính 4.1. Phản ứng liên pltân tử

Phàn ứng cộng vòng liên phân tử có lẽ được nghiên cứu nhiều nhất trong họ phản ứ n g n ày .

4.1.1. Nitron chiral

Nitron quang hoạt được chia thành ba loại. Loại thứ nhất có nhóm chiral gări trên nitơ. Loại thứ hai có nhóm chiral gắn trên carbon a. Loại thứ ba là nitron vòng chiral. N h ó m c h ira l g ắ n trê n n itơ đ ư ợ c sử d ụ n g n h iề u n h ấ t là n h ó m a - m e th y lb c n z y l. N itro n thuộc

loại

này

được

đ iề u

ch ế

bằng

cá c h

ngưng

tụ

a n d e h it

VỚI

CC-

m e ty lb e n z y lh y d ro x y la m in . C h ấ t n ày th u đ ư ợ c từ a - m e th y lb e n z y la m in v ố n c ó sẵ n c à hai đ ổ i p h â n . Ư u đ iể m c ủ a n h ó m a - m e th y lb e n z y l là kh i th u d ư ợ c san p h â m c ộ n g is o x a z o lid in , n h ó m n ày có th ể đ ư ợ c loại bỏ b ằ n g p h ả n ứ n g h y d ro g e n g iải. S ự loại

nhóm a-methylbenzyl có th ể đ ư ợ c th ự c h iệ n c ù n g lúc với quá trình căt đứt liên kêt N - 0 c ủ a is o x a z o lid in v à c h o ra am in b ậc n h ấ t có n h ó m 3 -h y d ro x y . . KI,O v

R-CHO

NH,

H2/Pd

NH2 OH

X > R'

NHOH

Phản ứng cùa nitron loại này với styren cho ra hỗn hợp sản phẩm cộng e x o v à e n d o vơi tỷ lệ từ 68/32 đẹn 87/13.459 Độ chọn lọc mặt từ trung b ìn h k h á den rất cao. Sản phâm cọng exo. và encioa được tạo thỉnh do cộng styren vào mặt Si của nitron. Trái lại sản p h ẩ m c ộ n g exOb v à e n d o b d o styren tấ n c ô n g m ặt R e c ủ a nitron.

Ph' ,+o N

80-100

°c

Ph Ph'

'M - A N p P h R"'

Ph'

endo.

459 (b) Belzecki, C.; Panfil, I. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1977. 303. (b) Belzecki, C.; Panfil, I. J. Org. Chem. 1979, 44, 1212. n il

Tide và Ganem sử dụng nitron dẫn xuất từ formandehit cho phản ứng cộng vòng với ancol allylic.460 Phản úng cho ra hỗn hợp đồng số mol của hai sản phẩm cộng điastereome. Tuy nhiên, hai sản phẩm cộng này có thể dễ đàng phân tách để cho ra sản phẩm tinh khiết đối phân. Sản phẩm cộng có cấu hình RR được chuyển hóa tiếp thành (+)~hypusin.

»y *

A y" *■Ay"

—

Nhóm Branđi sử dụng nitron este mang nhóm A-a-methylbenzyl cho phản ứng cộng vỏng với but-3-en-l-ol cho ra hỗn hợp đồng số mol của cả 4 đồng phân với hiệu suất 98%.

Hỗn hợp sàn phẩm cộng được chuyển hóa thành este của axit 4-oxopipecolic

mang nhóm M -a-m ethylbenzyl. sắc ký cột giúp tách hỗn hợp này thành 2 sản pham tinh khiêt đoi phân, nhờ vào đó có thể có được cả hai đối phân cùa axìt 4oxopipecolic.

P h -^ N * 0 '

+ II ^

CHCl3' A, Ph

, I

C02Et

EtOzC

ỵ

C 0 2Et

v x

C02Et

axit 4-oxopipecolic

Nhóm Kametani nghiên cứu tổng hợp tiền chất của các kháng sinh penem và carbapenem có khung yổ-lactam.462 Hai phương án đưa nhóm thế chiral vào nitron được áp dụng: (ị) trên nhóm jV-alkyl với a-methylbenzylamin và C-este với nhóm Lmenthyl. Trong cả hai trường hợp, hiệu suất của sản phẩm có cấu hỉnh mong muốn đều thấp do hỗn hợp sản phẩm còn chửá các đồng phân lập thể và đồng phân vị trí. Sản phâm cộng mang nhóm iV-a-methylbenzyl được chuyển hóa thảnh (+)thienamycin qua sáu bước. Me

ỌH

/ ^ . C 0 2BnBn02C

Ph1 ầ i . 1 23% : >

Me'

r - C

7 0 2Et - = * M . y

'Ỵ - P h

/ v ° ^ c o 2PNB

(+)-thienamycin

4M Tice,' c . ;M.;----------^'<5; Ganem, B. J. Org. iChem. 1983, 48, 5048. 4*1 '-w/w. r o j , HO, JU4Õ. 462 - f t ” ’ F/ ;. Cordero’ F - M.; De Sarlo, F.; Brandi, A. Tetrahedron, 2001,5 7 4995 (a) Kametani, T ; Nagahara, T.; Honda, T .J. Org Chem. 1985,5 0 ,2327. (b) Kametani, T * Chu

s D•

l ị H ondi u c Z s £ M * ’ rei lharl M T L h ? ^ ’ ’ M >Fukumoto^ K.; Kametani, T. Heterocycles 1988,27,327. (e) Ihara, M. Takahashi, M.; Fukumoto, K.; Kametani, T. J. Chem. Soc., Perkin Tram. / 1989 2215

258

Bn02c . __ C02Men

/ 5 ^ C 0 2Bn M e n 0 2C ^ N + 0' '

n , ¿ U 7 0 PhH, A,i , J30%

</ J „ n T>

r u

Một loại nitron mang nhóm chiral được nhỏm Vasella phát triển. D-Ribose hydroxylamin ngưng tụ với tert- butyt glyoxylat, nitron tạo thành phản ứng với etylen tạo thành isoxazolidin với de = 72% và có thể tách được bằng sắc ký sản phẩm 3Ä. Sản phẩm nảy được chuyển thành dẫn xuất của D-prolin.463 pcP hj V

........... r

P -\

NH0H í-BuOạCCHO, C2H4 S

9 cphi

CHCI3,7 5 - C 65 bar

78%

H Ọ ỊM ẹ ° H i° £

o Ọ .W

C° 2Í-BU

B „

Dẫn xuất nitron D-manosyl phàn ứng với furan một cách tuong tự cho ra sản phẩm cộng duy nhất (38%) cố thề chuyển hóa thành (+)-nojirimycin và dẫn xuât deoxy. 0

> Ç L

?-NHOH

)—Í J V.

f-Bu0SCA,__ .0.

— ■' /-8u02CCH0 38^

)—í q ỉ) /* \

l y

Hf f i Oî ÿ

fioX-^-X-vOH EtOH, H2O OH 20 °c (+)-nojirimycln

Nhóm Brandi sử dụng nitron tương tự cho phản ứng cộng vòng^ với methylenxiclopropan trong ống kín cho ra isoxazolidin 24 và epime C-5 (tỷ lệ 3/1) cùng với lượng vết 4 -xiclopropanoisoxazolidin. Sản phâm cộng 24 khi được đun trong xylen chuyền vị thành N-mannosyl oxopipecolic este, chất này tạo thành amino axit tự do sau hai bước xử lý với axit.

Ị

i .0

2 . PhMe, 60 p > =

« « _

V—(

120 h

38%

ỵ

S fc 20X

Ị Sc ^ Ou í H . H

/ \

Phần chiral có thể nằm trên carbon a của nitron. Nhóm Baggiolini đã sử dụng loại nitron này trong tổng hợp toàn phần la , 2 5 -dihydroxyergocalciferol, một sản phâm

46ì Vasella, A.; Voeffray, R. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981,97. 4M Vasella, A.; V oeffray,Helv. Chim. Acta 1982, 65, I l 34.

259

phân hủy của vitamin D3 ở gan và thận người.465 Nitron 25. thu được bằng cách ngưng tụ andehit với MeNHOH, phàn ứng cộng vòng với methyl đimethylacrylat cho ra sản phâm cộng endo với độ chọn lọc encỉo hoàn toàn nhưng độ chọn lọc mặt bang không. I uy nhiên hai đông phân encỉo có thổ được phân tách bằng sắc ký cột và sau vai bicn đôi, có thê thu được sản phâm la,25-dihydroxyergocalciferol mong muốn. C 0 2Me

endo/exo = 100/1

d&enơo ~ 0 M »

Ul w o ;

y u u a i w IC l U I •gocalciferol

Phản ứng cộng vòng của nitron chiral a,ß-dialkoxy với vinylphosphin oxit cho ra hồn hợp 65:14 đồng phân endo/exo, cùng với 21% đồng phân vị trí.466 Đồng phân endo dược tạo thành với de = 94%. Khi sử dụng vinylphosphin oxit chiral (R = M e),

phản ứng cộng vòng với nitron 26 xảy ra với độ chọn lọc encỉo cao, độ chọn lọc vị trí hoàn toàn v à de = 96% cho sản phầm chính endo.

cX>

J ị / ■V.

R = Ph, Me

R = Ph, endo/exo/dồng phân vị trí = 65/14/21 R = Me, endo/exo = 95/5, deendo = 96% Phản ứng giữa nitron 27 dẫn xuất từ axit tartric và methyl crotonat cho ra sản phẩm cọng VỚI ỉỷịệen do/exo 10/1 và độ cảm ứng bất đổi xứng caö đổi với sản phẩm endo.

G -; Iac0belli’ J- A -; Hennesy- B- M-; Batcho, A. D.; Sereno, j. F.; Uskokovic, M R i Org. Chem. 1986, 51, 3098. (a) Brand], A.; Cicchi, s.; Goti, A.; Pietrusiewicz, K. M. Tetrahedron'. Asymmetry 1991 2 1063 (b) A,: Cicchi’ S-: Brandi’ A-i Pitrusiewicz, K. M. Tetrahedron: Asymmetry 1991,2 1371 .

260

TBDMSO

OPMB TB D M SO ^J

/ x ^ / C 0 2Me

80 °Ct

TBDMSO'"

T B D M S O " " '^ '

'B n

MeOpC

endolexo = 10/1 deend0 > 95%

Hai nitron sau đây phản ứng cộng vòng với benzyl crotonat cho ra ca bon dong phan <

với độ chọn lọc thâp.

467

QCO-jMen

'OTBDMS

Nitron 28 dẫn xuất của ribose thu được in situ băng phàn ứng cộng Michael cùa oxim với methyl acrylat. Nitron này phản ứng với một đương lượng methyl acrylat nữa cho ra hỗn hợp sản phẩm cộng với tỷ lệ 44 :21 :0 :0.

o *

Nhóm Mukai sử dụng nitron chiral mang nhóm tricarbonyl(7ố-aren)crom(0) cho phản ứng cộng vòng với các alk.cn khác nhau. Trong minh họa dưới dây, phàn ứng cộng vong ban đầu dưọc nghièn cứu trên dẫn xuất không mang nhóm tricarbonylcrom, cho ra iso<azolidin với tý lộ endo/exo = 82/18. Khi có mặt cua nhóm này tỷ lệ endo/exo nay dổi đáng kể cho ra duy nhất sản phẩm cộng exo. Nhóm tricảrbonylcrom che chắn hiện quá một mặt cùa nitron, kết quá là độ chọn lọc t o - V K VÁ<). u). diastereome trcn sản phâm e> 0 rât ca ) (de -- 96-98

Iq -C

’ 1 Ph X TMS X = không có, ìndolexo = 82/18 X = >r(CO)3, 6 ndolexo = <2/>98 dégxo =96-98% *

0 I \^

467 (a) Yokoyama, M.; Sujino, K.; I. ie. M.; Y .mazaki, N. Hiyama, r.; 'Y amada. N.; Togfc HJ ehem. Sc,C.. Perkin Trans. I 199», 2801. (b) Kernel ini, T . Chu, s. D. Honda, t. H sterocydes 1987, 25, 241. 261

Phản ứng cộng vòng của nitron dẫn xuất của D-erythrose được nghiên cứu đổi với styren trong điều kiện nhiệt. Phản ứng diễn ra với hiệu suất cao (84-94%) cho ra bốn đồng phân diastereome trong đó đồng phân 3S5R chiếm tỷ lệ đa số trong cả ba trường hợp và cao hơn khi nhỏm iV-alkyl lớn (Bn và Ph so với Me). Sản phẩm cộng chính đến từ sự tấn công của styren lên mặt nitron ít bị càn Ưở, với hướng tấn công endo trong đó nhóm phenyl của styren và nhóm ýV-alkyl của nitron ở trạng thái đối song OH

OH R N '° .

Ph""^

N+ ồ-

PhMe, 110 °c 0i > ^ ổ R = Bn, Me, Ph

hiệu suất (%)

35,5K ! ĨR,5S ĩ 3R5R : 3555

SRiSS

c is : traits

82 : 9 : 5 : 4

87:13

9Ị : 9

88 : 12

93 : 7

69: 17: 10:4

79:21

86 : 14

. G

0 ^ ,0

R Ph

Nghiên cứu tương tự được tiến hành trên niữon đẫn xuất của D-threose. Trong trường hợp nay, phản ứng cũng cho ra sản phẩm cis chiếm đa số, nhưng với cấu hình nghịch đảo, 9H

OHBnN-Ọ.

r V

262

°'

Ph^

:Ph .

PhMe, 110 °c

84% I 3R 5S: 3S5R ; 3S5S: 3R5R = 90 : 5 • 3 • 2 5 S ; 5 R - 93: 7 CIS: trans = 95 : 5

Nhóm chiral có thể gắn cùng lúc trên nitơ và carbon của nhóm nitron trong trường hợp nitron vòng, cấ u trúc vòng cố lợi thế cứng hơn cấu trúc mạch hở, nhò vào đó nhóm thế chiral gây cảm ứng bẩt đối xứng hiệu quả hơn đối với nitron vòng. Nhóm Vasella đã khởi xướng ứng dụng nitron vòng trong phản ứng cộng vòng với alken

ngay từ năm 1985.468 Nitron dẫn xuất của axit L-tartrat phản ứng với methylenxiclopropan trong benzen cho ra hỗn hợp diastereome isoxazolidin tách được băng sãc ký cột (hiệu suât 75 /o, tỳ lệ 10:l)-469 Đồng phân chiếm đa số được chuyển hóa thành lentiginosin thông qua phản ứng chuyển vị nhiệt giống như ưên. H pTBDMS TBDMSO

OTBDMS

____

i >

1, xylene, 140 'C 1,5 h, 45%

H pH

2. TsNHNHa MeOH

s s

ẻ

20h, 45% _ í HF/H2Ò/MeCN 25 “C, 40 h, 70%

C ,

I > ‘

, lentiginosine

ứng cộng vòng của nitron vòng này với styren chỉ cho ra sản phẩm QỘng exovới de 93% Sản phẩm cộng sau hai bước biến đổi nữa tạo thành ankaloit piperidin (-)allosedamin với hiệu suất toàn phan 21%.

* ù Tor

93% Ph

Me (-)-alíosedamĩne

468 Bemet, B.; Krawczyk, £.; Vasella, A. Helv. Chim. Acta 1985 08 2299. 469Cordero, F. M.; Cicchi, s.; Goti, Á.; Brandi, A. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 949, 263

Từ L-mcthon và nitrosoxeten sinh ra in situ , nhóm Katagiri thu được nitron 29 và 30 với tỷ lệ gần như nhau nhưng có thể tách dược bàng sắc ký cột.567 Phán ứng cộng vòng cúa hai nitron này với trimethylallylsilan được tiến hành trong điều kiện áp suất rât cao (8 kbar) cho ra sản phẩm cộng duy nhất trong mỗi trường hợp với hiệu suất lên đến 90%.470

/-P r

OTMS

Năm 1998, nhóm Baldwin công bố nghiên cứu đầu tiên về nitron 32 dẫn xuất từ morpholinon.471 Ihu được bàng cách oxy hóa (/?)-5-phenylmorpholin-2-on 31 với dimcthylđioxiran. nitron tham gia cộng vòng với các alken như etylen. 1-octen. xiclopenten và methyl crotonat cho ra sàn phẩm cộng duy nhất cỗ cấu hình như hình vẽ dưới đây với hợp chất > 90%. Hình học cùa sản phẩm cộng cùa alken không mang nhom chức cho thây phản ứng cộng vòng diễn ra với hướng tấn công exo và nhóm phenyl với kích thước lớn dã che chấn hiệu quả mặt dưới cùa nitron. j? H

Ph (xiclopenten)

Baldwin,

264

s. w .;

..< * .

(ethyl frans-crotonat)

c.; Furuya, T. Tetrahedron Leu. 1996 37 1801 Young, B. G.; McPhail, A. T. Tetrahderon Lett. 1998, 39 6819.

„1 KataS'ri. N.; Okada, M.; Kaneko,

Từ kết quả sơ khởi này, nhóm Baldwin đã mở rộng ứng dụng cho styren

Phản ứng

trong CHCI3 hồi lưu sau ba giờ cho ra sán phẩm cộng với hiệu suất 73% và độ chọn lọc mặt hoàn toàn: hai sàn phẩm cộng đến từ hướng tấn công exo (chủ yêu) và endo đều bắt nguồn từ tấn công mặt dưới của nitron vốn không bị cản trở bởi nhóm phenyl. Quy trình điều chế nitron cũng được cải thiện bàng việc sử dụng hệ oxy hóa xuc tac U H P /M cR e0 3 nhàm khắc phục vấn đề biến thiên hiệu suất.

u M eRe03 V

70-80%

Ph 31

ìdo

0X0

S-32

H2, Pd(OH)2/C dioxane, TFA

H 02C ^ / - \ ^ A r

27-74%

NH OH

NH2 homophenyalanine

e x o : em lo

h iệu s u ấ t (% )

10 : 1

4-Me-Cf,H4

10: 1

4-/Bu-C6H4

7: 1

2,4-M e2-C6H.i 2,4-MerC&l lí

>20 •: 11 >2U

2,5-Mc2-C6H3 2,5-Me

4-OAc-C.H, 4-O A c-C 6H4

55 55

55:: 11 I

5 ::11

84 84

-------

Vái styren mang nhóm thế, phàn úmg vẫn cho ra sàn phẳm chinh a o vói tý lệ exo. Z o thay đối tùy thuộc vị trí nhóm thè và bân chất điện từ. Hẽn họp dồng phân ‘■■«do ¡ 7x0 dược c h u y ể n hóa dễ dàng thành (+)-homoarylalanin trong điều kiện hydrogen giải trong môi trường axil.

472 Long A.- Baldwin, s. w . Telrahcleron Lett. 2001, 42, 6819.

265

Một cách độc lập, nhóm Tamura công bố phản ứng cộng vòng473 cũng như phương pháp đieu chê khác

nitron này đi từ phenylglycinol iV-OH bằng cách ngưng tụ vói

axit glyoxylic. Phản ứng cộng vòng được tiến hành trẽn một số alken khác trong điều kiện nhiệt cho kêt quả khả quan về hiệu suất (86-95%) cũng như chọn lọc lập thể ụ ỌH

ỌH

OHC-COgH TsOH CH2CI2

s Ph

Ọ

CHCI

/?-32

tỷ ]ệ đồng phán

OTBDMS

75 : 5 : 11 : 9

đồng phân duy nhất

(CH2),

dồng phân duy nhất

hóa, nitron 33 tham gia phản ứng cộng vòng với một số alken điển hình trong dicloroethan với hiệu suất cao mặc dù hoạt tính có phần kém hon nitron vòng sáu 32. Trong tât cả các trường hợp khảo sát, sản phẩm cộng vòng chính đến từ hướng tấn công exo tói mặt không hị cản trở bởi nhóm /-Bu của nitron. Sản phẩm cộng có thể noa dễ dẽ dàng c được chuyenI hóa thành a-amino-y-lacton hoặc y-hydroxy-a-amino axit. Ri

Me W eN "'\ ị í“Bu t“DUI LIì

ỉ

Ã/teR^ */

HgOgurea

Í-BÙ

9, R Yexo

N ò-

f-Bu*

exoỉendo = 10/1 - >20/1 86-99%

o 473

21 . 00?

I m

° ! “ da' K : T' ashi",a ’

VJmT:

Ki kud"

™ "“™ -

M| j » > ' ki. T.: Sakamoto, M. Chem. C cm m m .

0 4 K ln A i' T' : Sakai Y-: J ';Morita,Y. G o a n d . K.! Sakamoto, M. T e , r M n n u „ . 19 .9, 40, 89Í; (c) Tamura, 0 .; Ũ M nda, Ịoshino, z

M J, Org. Chem. 2000,65,8544 R' : MT . n 8551. i ' K:; Miyaweak • T-; M.

266

M , Ishibashi?H.; » . s l l o >

ex o : endo

hiệu suất (%)

10 : 1

4-/-Bu-C6H4

>20: 1

10: 1

C02Me

>20: 1

C02Me

>20 : 1

Sự tạo thành nitron 35 từ andehit mesylat 34 và phản ứng cộng vòng của nó với ancol allylic được tiến hành one-pot (trong cùng một hỗn hợp phản ứng không càn cô lập nitron) cho ra hỗn hợp sản phẩm cộng với tỷ lệ 64 : 10 : 26.474 Hỗn hợp sản pham cọng này sau đó được chuyển hóa thành (+)'febriftigin và đồng phân (+)isofebrifugin là hai chất có tính kháng sốt rét. PTBDPS "

c C ỌTBDPS ■ NH2OH HCI NEta ,OH

OTBDPS'

pTBDPS

( X

ÓMs 34

26 'o

(+)-isofebrifugine

Sau đó không lâu, Ashoorzadeh và Caprio công bố quy trình tổng hợp (+)-febrifugin nhờ sử dụng tf-aỉlylquinazolon với vai trò dipolarophil trên nitron 36.

Phản ứng

cộng vòng diễn ra với độ chọn lọc hoàn toàn dù hiệu suất thấp hom. ~

pBn (+)-febrifugine 110 °c 48%. 100% de

36 476

Nhóm Langlois nghiên cứu phản ứng cộng vòng của nitron dẫn xuất của camphor. Với dipolarophil chi mang một nhóm thế như acrylat và acrylonitril, sản phâm cộng 474 Ooi, H.; Urushibara, A.; Esumi, T.; Iwabuchi, Y.; Hatakeyama, s. Org. Len. 2001,3,953. 475 Ashoorzadeh, A.; Caprio, V. Synlett 2005, 346.

267

thu được với độ chọn lọc vị trí và lập thể kém. Tuy nhiên, phàn ứng với dipolarophil mang hai nhóm thế 1,2 như methyl hex-2-enoat diễn ra với độ chọn lọc hoàn toàn cho ra sản phấm cộng duy nhất đến từ hướng tấn công endo ,477

_______PhMe C3H7. 80

°c, 16 h 80%

r '

, NHOH HC(OMe)g CH2CI2 CaC03

Đổi với dipolarophil mang nhóm thế 1,1 như este methacrylat, độ chọn lọc vị trí bị đao ngược hoàn toàn, đông phân duy nhât dến từ trạng thái chuyền tiếp endo

C0 2 M6 R2 = Me, 66% R2 = CH2OBn, 56% R2 = CH2OTBDPS, 50%

I han úng cộng vòng dược mở rộng cho các dipolarophil mang nhóm nitro478 do

nhóm ni tro là nhóm hút điện từ mạnh hơn, có thể duy trì hoạt tính cao ngay cả khi thêm nhóm alkyl vào. Ngoài ra nhóm nitro có thể được biến dổi thành các n h ó m chức hữu ích khác bàng phản ứng khử, phản ứng N cf, phản ứng dcnitrat hóa gốc tự I rái với este a ,p ~không bão hòa, nitro alkcn có hoạt tính và độ chọn lọc vị trí tốt.

CPO ra đồng phân 3-nitroisoxazolidin trong tất cả các trường hợp. Độ chọn lọc en ch tuyệt dôi, trừ trường hạp cùa 2 -nitropropen. 0 ,N . R2 CH 0 CI5

40 ° c

NO,

476

•r (.a) B^ angCr' T ': LanSlois* Y J Org Chem. 1995, 60, 1726. (b) Kouklovsky T.; Langlois, Y.; Tran-Huu-Dau, M. E.; Riche, C.J. òrg. Chem. 1998 63 5123

478 s ° ! '° n: S-; Kouklovsky, c .; Langlois Y. Eur. J. Org. Chew. 2002, 3566. oituriez, A.; Moulinas, J.; Kouklovsky, c .; Langlois, Y. Synthesis 2003 1419. 268

Dirat o

Berraneer ’

endo/exo

hiệu suất %

>95 : 5

«-Bu

>95 : 5

84 : 16

>95 : 5

W-Bu

>95 : 5

2-Py

>95 : 5

>95 :5 :5

>95 : 5

(CH2)4 (CH2)4

2. Alken chiral

Nguyên tắc chung của tổng hợp bất đối xứng là trung tâm chiral càng gần tâm phản ứng thì độ cảm ứng bất đổi xứng càng cao. Vì vậy, alkcn mang nhóm chiral ngay kê bên nối đôi được sừ dụng nhiều nhất cho phản ứng cộng vòng với nitron. Alken được sử dụng có thể chia ra thành ba loại (i) ancol allylic chiral, (ii) amin allyl chiral, chủ

yếu là dẫn xuất amino axit Irk h Ô B g bão hòa (iii) vinyl sulíbxit và vinylphosphin oxit. Ngoài ra, trong một số trường hợp, nhóm chiral trcn alken năm xa nôi đôi.

Nhóm Kibayashi sử dụng ete allyl chiral thu dược từ nguồn thiên nhiên (tartrat) cho phản ứng cộng vòng với nitron cste thu được 2 sản phẩm (trên tổng số 4) với de = 50% 479 Sản phẩm cộng chính được biến đổi thành ankaloit (+)-monomorm I. Bn.

r ^ C 0 2Me

113 °c

N -0

ỉ ^ toluene

Me02c

3:1

ì ì

Me (+)-monomonn I

479 (a) lto, M.; Kibayashi, c . Tetrahedron 1991. 47, 9329. (b) Ito, M • Kibayashi, c . Tetrahedron Lett. 1990. 3 /, 5065.

269

Trong ví dụ khác, dipọlarophil thuộc loại này được cho phản ứng với nitron vòng

achiral cho ra sản phẩm cộng chính erythro. Sản phẩm này có thể biến đổi thành (-)coniin

hoặc (-)-onconitin.481 Độ chọn lọc đối với nitron vòng cao hơn đối với

nitron mạch hở (do tránh được hiện tượng đồng phân hóa Z-E của nitron este mạch hờ), mang lại duy nhất sản phẩm cộng exo. Độ chọn lọc mặt cao nhất đối với alken lang nhóm R1 = benzyl hoặc TBDPS, R2 = i-Pr h mang hoặc Í-Bu.

♦

^ V 'R’ ___ _ r-'N-'X

Ỵ

/0R2 ,

erythro

cíl,nh

( )-coniine

(-)-oncinotine

Với nitron vòng piperidin achiral, nhóm Saito thực hiện phản ứng cộng vòng với alken chiral đối xứng c 2. Phản ứng mang lại sảnphẩm cộng với độchọn lọc endo rất cao (endoiexo = 94/6) và deefído >98%.482 T B D M S 0 ^ ^ C 0 2Et

TBDMSƠ'^^C02Et

Ị ^ l

phH

TBDMS p

c o 2Et

X 80°c Et02c^~^—cjih 0

TBDM SƠ

enơo e n d o ỉe x o = 94/6 à e mứ0 = 98%

Níióm hennga sư dụng cùng nguyên ]ý với lacton vòng năm furanon chiral

481 *t° * M a e d a , M » Kibayashi, c . Tetrahedron Lett. 1992, 33, 3765

™ ,na’ H': M -; Kibayashi' c

‘S ; Sk“ " ' T-; Moriwake’ T-+ * • « H » ■ »

s.;

199? « 11 a Ĩ : 8 ’ B,; zijistra: R- w . J.; Feringa, B. I . Tetrahedron: Asymmetry 1¥94, 5, 607. <b) De Lange, B.; Feringa, B. L. Tetrahedron Lett. 1988 29 5 3 17 . Asymmeiry

-0-O -

- c

^ ° s l - v

3 7

exo exolendo = 65/35

Reed và Hegedus sử đụng chiral butenolid tinh khiết quang học cộng vòng với nitron vòng năm và vòng sáu cho ra sản phẩm cộng exo với hiệu suất cao và de > 9 1 % m

♦

r , Q )

Y0'

KO' - l ị o o f r

> v s J

v p Ò H HO

i'n, v >

R = n-Bu, R' = Et R = Me. R' = Bn

Nhóm Langlois áp dụng y-lactam a;^-không bão hòa dẫn xuất của (S)pyroglutaminol trong phản ứng cộng vòng với nitron íòmanđehit. Sản pham cọng chính được phân lập với hiệu suất 75%, trong khi đó của hai đồng phân khác chỉ là 5% và 3%. Bn' N ' 0,' W ^ ' O

" V H

„

Nhóm Paton sử dụng lacton lưỡng vòng levoglucosenon 38 trong phản ứng với các dipol khác nhau. Với c^-diphenylnitron 37, sản phẩm cộng duy nhất thu được có cấu hình như sơ đồ dưới đây.486

Alken exoxiclic 39 khi phản ứng với nitron 37 cho ra sản phẩm cộng endoa và với tỷ lệ 7/3.487 Cả hai đồng phân này đều đến từ sự tấn công của nitron lên mặt alken trái bên với nhóm p h e n y ! jV,0-axetal. 484 Reed, A, D.; Hegedus, L. s. J. Org. Chem. 1995, 60, 3787. 4W Langlois N.; Bac N . vT; Dahuron, N.; Delcroix, J.-M.; Deyine, A.; Griffart-Brunet, D.; Ghiaroni, A.; Riche, c. Tetrahedron 1995, 51, 3571. 486 Blake, A. J.; Forsyth, A. c .; Paton. R. M. J. Chem. Soc., Chem. C o m m u n .m S , 440.

271

Ph \|

Ph ^

° ' N * Ph

Bz "Nx

B 2 .° > y c

> )— 0

Ph 37

Pi? endo3

exo8

Nitron formandehit achiral phản ứng với dipolarophil dẫn xuất từ allyl amin chiral cho ra sản phàm cộng với độ chọn lọc thấp. Độ chọn iọc được cai thiện đáng kề khi thay R3 bàng nhóm chiral. Nhóm Whitney sừ dụng nitron 40 dẫn xuất cúa ribose và thu dược sản phẩm cộng 41/42 với tỷ lệ 1/19. Sản phẩm cộng chiếm đa số dược sử dụng trong tổng họp toàn phần acivicin, vốn là một kháng sinh thiên nhiên chống ung bướu.488 R3 C 0 2R2

N-n R3.

C b z 'N 'R 1. -

o acivicin

NH3+

Một loại dipolarophil chiral khác nừa là loại có nhỏm vinyl gắn vào dị nguyên tứ

chiral

như phosphin oxit

và sulfoxit.

Nhóm

Brandi

sử dụng dẫn xuất

methy meth\ l(phenyl)(vinyl)phosphin oxit trong phàn ứng cộng vòng với các nitron L ’_ L !i. Ại / r\ A r\ r-tn s . I . . . achiral. ‘ Mặc dù phản ứng có hiệu suât cao (84-97%), trong tất cả các trường hợp or»kit-ol 4X9a \ X~ J .\

nghiên cứu. đồng phân lập thể của isoxazolidin 5-thc chiếm tỷ ]ệ cao nhất là 72%. Doi VƠI nitron mạch hở như 37, dộ chọn lọc vị trí thâp, tỷ lộ 5-thc/4-íhc dao dộng từ 60/40 đên 87/13. Nitron vòng 43 có tính chọn lọc vị trí cao hơn, đồng phân 5-thc

c 487 (a) Diaz-Ortiz, A.; Diez-Barra, E.; De la Hoz, A.; Prieto, P.; Moreno, A.; Langa, F.; Prange T.; Neuman, A. J. Org. Chem. 1995, 60, 4160. (b) Pyne, s. G.; Safaei-G„ J.; Skelton, B. w.; White, A. H Aust. J. Chem. 1995, 1511. JM Mzengeza, s.; Yang C. M.; Whitney R. A. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109. 9, 276. (b) Mzengeza s.; Whitney, R. A. J. Org. Chem. 1988, 53, 4074. W) (a) Brandi, A.; Cicchi, s.; Goti, A.; Pictrusiewicz, K. M.; Zablocka, M.; Wisniewski, w. J. Org. Cham. 1991, 56, 4383. (b) Brandi, A.; Cannavo, P.; Pietrusiewicz, K. M.; Zablocka, M.; Wieczorek M J Ore Chem. 1989.5 4 ,3073. , . . s

272

luôn chiếm tỷ lệ hơn 95%. Việc thay đổi nhóm thế trên phospho, bao gồm cà thay oxy bằng lưu huỳnh cũng được nghiên cứu.489 nu

í f Ph N+ P h " 'O -

1L +

- 9 2 % ___ *

r; P h 'b

ly ic

y -\ Oh - N Ph

phw

y ~ o ' Me

f P h " NV

42:29:17:12 60

¿.

- S

* -

Ph Ò

^ ° \

70:30 40

Ợ

v * Ph 0

41:29:15: lỗ

Nhóm Koizumi sử dụng (/?)-p-tolyl vinyl sulfoxit 45 trong phản ứng cộng vòng với nitron mạch hở 44 và thu được sản phẩm cộng với độ chọn lọc de cao. N-R

0 lí+R phJ

r?s f^ Ị \-s s Z 45 \

PhH.Ạ^ TolOS'' W 20 h R R==Ph' Ph, 57%, 57%, 90% 90% de de R = Ph, 40%, 80% de

Louis nghiên cứu phàn ứng --- I------- W cộng w vòng của alkenyl sulfoxit 46 với nitron L-UUlồ và va Hootelé 1 vòng 43.491 Quá trình diễn ra với độ chọn lọc exo hoàn toàn. Khi nhóm R = Ph, de có thể đạt đên 96%. Khi R = Me, sản phẩm cộng được dùng để tổng hợp (+)-sedridine. 0 [I R [

Et20 P-Tol 7-10 ngày 85-95%

ọ N V vp_Toi 0 —{ R

R = Me

r^ ì

ỸH

H (+)-sedridine

exo deend0 - 82-96%

Nhóm Tejero nghiên cứu phản ứng cộng vòng của C-(2 -thiazolyl)nitron 47 với các acrylat chiral 48 492 Phản ứng xảy ra với độ chọn lọc vị trí và endo hoàn toàn, de =

490 (a) Takahashi, T.; Fujii, A.; Sugita, J.; Hagi, T . ; kitano K , A r a i , Y.; Koizumi r.; S hir* M Tetrahedron: Asymmetry 1991, 2, 1379. (b) Koizumi, T.; Hirai, H.; Yoshii, E. J. Org. c hew. 1 2,

4004. 491 (a) Louis, C , Hootcle. C. T * r < M r o * Asyn.me.ry 1997, 8, 109. (b) Louis. H , Hooteli, C. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2149. 492 Tejcro, T.; Dondoni, A.; Rojo, I.; Merchan, F. L.; Merino, P. Tetrahedron 1997, 53, 3301.

273

deendo = 56% endolexo = 100/0

4.2. Phản ứng nội phân tử

Phản ứng nội phân tử có một sổ lợi thế so với phản ứng liên phân tử. Do yếu tố entropy, phản ứng nội phân tử thường có năng lượng hoạt hóa thấp hơn, do đó phản ứng có thể được tiến hành ở nhiệt độ thấp hơn, sử dụng niừon và dipolarophil có hoạt tinh thâp hơn. Ngoài ra, độ tự do không gian của các thành phần phán ứng trong tien trinh nọi phân tù cũng thâp hơn, do đó độ chọn lọc vị trí, chọn lọc endoísxo Ị chọn lọc mặt vì thể cũng cao hơn phiên bản liên phân tử. Hóa học lập thể của phản ứng cộng vòng nitron nội phân tử được quyết định bởi nhieu tham so như bản chất phân cực của aỉken, sức căng vòng, tương tác không nổi. Phản ứng trên nguyên tác sẽ cho ra hai sản phẩm cộng vòng bixiclopc.2.1] và vòng ngưng tụ bixiclo[X.3.0].

>(£ t 0 . Ä

bicyclo[X.2.1]

ạ

bicyclo[X.3.0]

Khi đun oxim 49 với alken thiếu điện tử như phenyl vinyl sulfon hoặc methyl acrylat trong xylen hồi lưu, nhóm Grigg quan sát sự tạo thành isoxazolidin trixiclic 50 qua hai giai đoạn: cộng Michaeỉ oxim vào alken nghèo điện tử cho ra nitron- phản ứng cộng vòng nội phân tử giữa nhóm nitron vừa sinh ra với alken đầu mạch.493 ĨÍ0H CH2=CHX 140 c, xylen n

49y

n = 1,2

Sàn phẩm cộng 52 thu được có cấu hình duy nhất dù cho oxim ban đầu 51 tồn tại dưới dạng hỗn hợp đồng phân hình học 2 : 1 . 493 A

Armstrong, P.; Gngg, R.; Wamock, J J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987 1325

HON

CH2=CHX 140 °c xylen

N' H -o

X = S 0 2Ph, C 0 2Me

51 Phản ứng ở nhiệt độ phòng của 2,3-diphenylsulfonylbutadien 53 với oxim 54 cũng diễn ra theo cách tương tự thông qua nitron 55 cho ra sản phẩm cộng 56 có câu hình duy nhất.494 S 0 2Ph

S02ph 53

R Ị^ N O H

— H

1 R2 K

s ố 2ph

R1 = Ph, p-BrC6H4. Me R2 = H R1 = r2 = Me

Nghiên cứu mô hình phản ứng cho thấy trạng thái chuyển tiếp tạo thành sản phẩm - _ _ :ỉsoxazolidỉn ________ì: « S n «phải V iỉi tir m iơ tá c đáne Cộng 56’ gặp tucmg tác đáng kể eiữa giữa nhóm phenyl của cùa phan phân nitron và nhóm phenylsulíònyl cùa phần alken. Trái lại sán phẩm cộng isoxazolidin (5-thé) 56 không gặp phải tương tác này. Ph

S 02Ph E = 49.3 kcal

56 ,Ph

Ph02s E = 51.8 kcal 56’

Phàn ứng cùa andoxim vói divinylsulícm cho ra sàn phẩm cộng duy nhất V« hiệu suât 90-95%. Tuy nhiên, vái axeton oxim, phản ứng cho ra hỗn hựp sàn phấm cộng với tỷ lệ 3 : 2.

494 Padwa, A. Norman, p. H. Tetrahedron Lett. 1988,3041.

275

R l - R 2

° 2

r1-

NOH

o "s^ \ R1, R2 = Me R 1 = Ph, 1-Np, Me Me

RZ = H

h N >^

Me,

o M o

Ồ 3

.......................... ..............................................................................................Ẩ

Khi đun oxim 57 với phenylsulíòn trong toluen ừong 12 h, sản phẩm cộng 58 thu được với hiệu suất 90%.494

"VO

^ S O ,P h

Nhóm Grigg đưa ra một ví dụ trong đó phản ứng Michael tạo thành nitron cũng diễn ra nội phân tử.495 QH2C 0 2Me

«4 Va. Trong tnròng họp sau đây, nguồn nhận Michael và dipolarophil cùng nằm trên một phân tử. Sản phẩm cộng thu được với tỷ lệ 2 ■1

L C

NOI NOH

? ° 2 Me

-IV^—y u—

mesitylen

....

' K

C 0 2Me K p m n ^ ^ T h '0116, P” Warnock>J J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 1327 (b) Grieg R • Kemp, J., Thompson, N. Tetrahedron Lett. 1978,2827. (c) Grigg, R. J. Chem. Soc. Perkin L J m 9 8 4 ,

276

Oxim có dạng hỗ biến là nỉtron N-hydrogen. Trong một số trường hợp, oxĩm có the đỏng vai trò dipol thông qua dạng hỗ biển nitron.495 Các nghiên cứu của nhóm Grigg chỉ ra rằng hầu hết các phản ứng cộng vòng của oxim dẫn đên sản phâm cộng 2 : 1 xảy ra theo hướng B vì hướng A có năng lượng cao hơn thông qua nitron N~ hydrogen 60 và sản phẩm cộng 61 giữa 60 và 65 . Theo như cơ chể hướng B, oxim 59 cộng Michael vào alken 65 cho ra zwitterion 63, chất này chuyển thành nitron 64 thông qua chuyển vị proton. Phản ứng cộng vòng tiêp sau sẽ dan đen sản phâm cộng 2 : 1 62. OH

°'

V=NH+

CA 60

[3+2] L J

íf:x 6 5 Michael

< 64

# X

- ộ .. X 62 V. \— I

Oppolzer và Keller khi đun oxim 66 trong toluen thu được isoxazolidin 67a vớì hiệu suất thấp. 496 Nhỏm Grigg cho nỉtron này phản ứng với acrylonitril hoặc methylacrylat trong pyridin thu được hỗn hợp hai sản phẩm 67b, 68b và 67c, 68c với tỷ lệ lần lượt là 2/1 và 57/43 497 Kết quả này chỉ ra rằng hai con đưcmg A và B đều khả thi nhưng hướng A có năng lượng cao hơn nhiêu.

a R = H, bR = CH2CH2CN c R = CH2CH2C0 2Me

bR = CN c R = C 02Me

Anđoxim oc-bromo-ơ-trimetylsilyl 69 phản ứng với ancol allylic khi có mặt của ion ỳ theo cách sau, ban đầu ion r tấn công vào nhóm silyl gây ra sự tách loại Br* để tạo

thành trung gian nitroso 70. Sau đó ancol allylìc cộng Michael vào 70 tạo thành allyi oxim 71 ẵ ù bị đun nóng sẽ tạo thành sản phẩm cộng 73 thông qua trung gian nitron

496 Oppolzer, W,; Keller, K. Tetrahedron Lett. 1970, 13, 1117. 497 Grigg, R.; Jordan, M.; Tangthongkum, A. J. Chem. Soc. Perkin Tram 1 1984, 47

277

72.498 Phản ứng tưcmg tự cũng xảy ra với đẫn xuất allylic của lưu huỳnh và nitơ. Trong trường hợp này, phản ứng cộng vòng của nitron xảy ra dễ đàng hơn so với của Oppolzer do có dị nguyên tử thúc đẩy quá trình cân bằng hỗ biến. Ph

-©

8r'^N^N'('OTMS 69

Ph h

0H }■— o

Ã ỒH—

o:ị 72

Khi đun hồi lưu 2-alkenoxy-l-naphthandehit 74 với hyđroxylamin hydroclorit trong etanol, sản phẩm cộng 77 được hình thành vói nhiều khả năng qua trung gian nitron 76.

Phản ứng không xảy ra trong dung môi phi proton. NHjOH.HCI

74 R = H, Me, Ph, CN COOEt

Nhóm Padwa báo cáo phản ứng cộng vòng nội phân tử trong đó trung gian nitron 79 được sinh ra bằng phản ứng cộng methylhydroxylamin vào nối ba của 78 trước khi cộng vào nhóm ally! ete để cho ra sản phẩm cộng 80 với hiệu suất cao.500

N"Q

Nitron cũng cỏ thể được sinh ra bàng phản ứng phân mảnh dị ly y-Nhydroxyaminosulfonat khi có mặt của í-BuOK.501 Bazơ manh deproton hóa, gây ra sự phân mảnh kiểu Grob. Nitron tạo thành cộng nội phân tử vào alken cho ra perhydroazazulen. OTsn ỵ r ox 1

ỹ TsỌX

S ÍP

f- B u 0 K

ỷ

X = H ,:0

498 Padwa, A.; Cbiacchio, U.; Dean, D. C.; SchofTstall, A.; Hasner, A.; Murthy, K. S. K. Tetrahedron Lett. 1988, 3pl, 4169. ' 499 Shimisu, T.; Hayashi, Y. Teramura, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 379. 500 Padwa, A.; Wong, G. S. K .J. Org. Chem. 1986, 51, 3125. 501 LeBel, N. A.; Caprathe, B. W. J. Org. Chem. 1985,50, 3938.

278

Oxim thơm khi bị silylalkyỉ hóa chuyển thành muối iminium 82. Chất này tùy vảo điều kiện có thể đóng vai trò dipol nitron 81 (bàng cách mất proton) hoặc azomethin ylid 83 (bàng cách mất nhóm trimethylsilyl).502 Khi đipolarophil được đưa vào VỊ tri ortho của nhâm thơm, iminium 84 có thể chuyển thành sàn phâm cộng 85 khi có mặt của xesi fluorua (CeF). Phàn ứng diễn ra do CsF lấy proton tạo thành nhỏm nitron, nhóm này cộng vòng vào nối đôi kề bên.

>m nitron gia phàn ứng

Một ví dụ khác về phàn ứng với dipolarophil íuran là phản ứng tạó thành f u r o i s o x a z o l ó p y n m i d i n 90 từ 88.504Nitron trung gian 89 chuyển hóa ưu tiên theo hướng cộng vòng thay vì theo hướng 1,5 vòng hóa điện tử (l,5-electrocyclization). RVm+0-

R'N-'O

MeN Me

R 90

502 Padwa, A.; Dent, W.; Yeske, P. E. J. Org. Chem. 1987,52, 3944. (b) Padwa, A.; Dent, W „ Yeske, P, E. J. Org. Chem. 1989, 54, 4430. 303 Tsuge, O.; Veno, K.; Kanemasa, S. Chem. Lett. 1984,285. 504 Prajapati, D.; Bhuyan, P.; Sandhu, J. S. J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1998, 607.

279

Andehit 91 chuyển thành sản phẩm cộng 92 theo cách tương tự.

MeN

R = Ph, 4-MeOC6H4 4-CIC6H4 R' = Ph, 4-CIC6H4

Dibenzoxicloheptan 93 có thể thu được bằng phản ứng cộng vòng nitron phẩm cộng được sừ dụng để tổng hợp dibenzazocin và dibenzodiazocin vốn ]

ững

X = CH, N

Y * {CH2)n, n = 0, 1, 2

Nhóm Weinreb thu được sản phẩm cộng trixỉclic 95 từ nitron 94. Độ chọn lọc vị trí được giải thích dựa trên tương tác không nối giữa oxy của nhóm carbonyl và hydro allyl có cau dạng gân nhu trục trên C-5 khiến cho sản phẩm cộng tạo thành ưu tiên đi qua trạng thái chuyển tiếp tránh được tương tác này.-™7

:ua Schultz đưa ra ví dụ về kiểm soát động học và nhiệt động học trong ; bợp phản ống cộng vòng của nitron 97 dẫn »uất của quinon 96. Quinon 96 ^ ứng vỏi jV-methylhydroxylamin cho ra sản phẩm cộng vòng ngưng tụ 98, Khi đtin sản phẩm cợng vòng ngưng tụ 98 trong methanol hồi lưu, chất này đồng phân hóa thành sản phẩm cộng 99 bền hơn về mặt nhiệt động học. ™ Coirfjrtone, P .N .; Huie, E. M. J. ỡrg. Chem. 1983, 4 8 ,2994. Confalone, p. N.; Hưie, E. M. J. Org. Chem. 1987,5 2 79. J07 Tschaeiỉ, D. M .; W hittle, R. R,; Weinreb, s. M . J. ỡrg. Chem. 1986, 51 2604. 50» Schwhz, A. G.; McMahon, w. G.; Kttllnig, R. K . J. Org. Chem. 1987 52 39Ơ5.

2*0

Để hiểu rõ hơn các yếu tố quyết định hóa học lập thể của quá trình cộng vòng nội phân tử nhóm Baldwin tiến hành phân tích phản ứng của một loạt các andehit 5 và 6 -alkenyl mang nhóm thế aryl và este trẽn nối đôi với N-alkylhyđroxylamin.509 6Alkenyl nitron 100 cho ra sản phẩm cộng vòng ngưng tụ 101 trong mọi trường hợp ngoai trừ với andehit mang nhóm aryl ở vị trí C-6 cho ra sản phẩm cộng 102. 2

rr =

100 X2 = H2.(OCH2)2

H jf

R2=H 99> : 1 R Z = Ph

R4 102

1 : <99

Trái lại, 5-alkenylnitron 103 cho ra sản phẩm cộng ngưng tụ cữ-[3.3.0]bixiclic isoxazolidin í 04. Trong trường hợp này, sản phẩm cộng 105 và cũng như trạng thái chuyển tiếp của nó gặp sức căng lcm hom so với trường hợp của 100. r 3R1d2 R2

X X

H R4 104

A o

103

X2 = H2 (OCH2)2 R3 = p h

X RV R 3 xV

tK p '— N 105 R4

509 Baldwin, s . w.; Wilson, J. D.; Aube, ì. J. Org. Chem. 1985, 50,4432

281

Toy và Thompson nghiên cứu phản ứng* cộng vòng của nitron este 107.510 Do được nhóm este kề sát bên hoạt hóa, nhóm xeton của 106 phản ứng đễ dàng với Nmethylhydroxylamin tạo thành trung gian nitron alken sẵn sàng cho phản ứng cộng vòng nội phân tử mang lại sản phẩm 108. nrs

MeOzC ỵ e

hxaMLIAu

109

110

Me'" ~

111

Trong khi đó nitron (SS,RR)-Ỉ12 cho ra sản phẩm cộng chính là trixiclic cis-antìtrans 113 (74%) cùng với sản phâm phụ trans-anti-cỉs 114. Phản ứng cộng vòng nội phân tử trong đieu kiện nhiệt chọn lọc lập thể hơn trong điều kiện xúc tác bằng axit Lewis.

1/ài ngày

Ig nội phân tử của C-phenyl-A^ewfc-bixiclo[3.2.1]oct-6-en-3ylmethyl)nitron 115 mang lại hợp chất đị vòng 116 với hiệu suất cao 512 Ph

N+

115

116

’ ’° Toy, A.; Thompson, w. J. Tetrahedron Lett. 1984, 3533. ^ Schwartz, M. A.; Willbrand, A . TMm . u J.i a Org. ^ i i u , r t Chem. . I V 1 . J . ị 198S, ^ n e m . J50, ư , I 1359. J j y . Eguchi, S.; Furukawa, Y.; Suzuki, T.; Kondo, K . Sasaki, T.J. Org. Chem. 1985 50 1895.

282

Độ chọn lọc vị trí của phản ứng của 117 được giải thích trên cơ sở tương tác đẩy giữa H (a) của niừon với proton endo H-3 trong trạng thái chuyển tiếp tạo thành đồng phan vị trí 119 trong khi tương tác này hoàn toàn tránh đuợc nếu phản ứng tạo thành sản phẩm cộng 118. Ph

l 117

118

endo

en(to

. Ớ ỵ < &

Hiện tượng tương tự cũng được nhận thấy đối với phản ứng cộng vòng của nitron 120 cho ra sản phẩm cộng chính 121 và đưạc giải thích tưong tự dựa trên tương tác hỹdro (a) của nitron với hydro H-8 endo trong trạng thái chuyển tiểp tạo thành đông phân 122. Tỷ lệ đồng phân vị trí phụ thuộc vào nhóm thế R. R

C V

“

120 R = H, Ph, 2-furyi

i ' Hg stìdo

enơo

............. Khi nhiệt phân C-aryl oxarizidin 123 mang một nối đôi gần vòng ba nhốm Pad™ thù được isoxazolidin 125 đến từ phản ứng cộng vòng nội phân tử cùa nitron 12 I

1*513

hình thành áo sự mở vòng oxarizidin.

513 Padwa. A.; Koehler, K. F. Heterocycles 1986,2 4 ,6 11.

283

Theo nghiên cứu của nhóm Huigens, phản ứng cộng vòng liên phân tử giữa Nphenylbenzalnitron với styren cho ra sản phẩm 5-phenylisoxazolidin do tương tác HOMO-LUMO quyết định.514 Tuy nhiên, phản ứng nội phân tử của 126 xảy ra với hóa học vị trí đảo ngược, tạo thành 4-arylisoxazolỉdin 127, rất có thể do yểu tổ lập thể quyết định.

íT ^ i

í \~ N

0 ỈÍ1

ìu

V ít S

126

C > ^ t J ............................................................................................. ; ........ Nhóm Padwa tiên hành nghiên cứu phản ứng cộng vòng của nitron được tạo thành bằng phản ứng giữa axetylen nghèo điện tử và A^hydroxylamin.500 Phản ứng giữa PhNHOH và este propargylic 128 tạo thành isoxazolídin 130 qua trung gian nitron 129 dưới dạng điastereoisome duy nhất. Ph

•C02Me PhNHOH

Me02CH2C

86%

'° ' 129

M e02CH2C

130

Tùy điều kiện phản ứng, phản ứng giữa MeNHOH và xeton propargylic 132 cho ra san phâm khác nhau.

Khi có mặt Na 2SC>4 để hút nước, nitron 131 được sinh ra

dưới dạng hỗn hợp z và E. Sự hiện diện của nối ba có cẩu trúc thẳng khiến cho phần mtron và phân dipolarophil không thể tiến sát gần nhau để cộng vòng ngay khi đun nóng. Trái lại, khi không có chất hút nước, iV-methylhydroxylamin cộng Michael vào nối ba tạo thành hồn hợp trung gian cis-trans của iV-hydroxylenamin 133. Trung gian nàỵ ho biên thành nitron 135 và phản ứng cộng vòng với nhóm allyỉ tạo thành sản phẩm cộng 134 khi đun hồi lưu trong benzen. Khi đun diyn 136 với PhNHOH, sản phẩm cộng 137 được tạo thành sau một chuỗi phản ứng : cộng nucleophil-»cộng vòng ->dị ly liên kết N -O -^đóng vòng trở lại.500

514Grashey, R,; Huisgen, R.; Leitermann, H. Tetrahedron Lett. 1960 284

1 9.

133

132

131

Me N "Ọ MeOCH2c J N \

a 134

R—=C(CH2)4 C ^ -C 0 2CH3

PhNHOH H3C 0 2C

R = C 0 2CH3 R=H 136

H3CO2C.

ị

—

ồ

p &

Đun hỗn hợp alkyn 138 với MeNHOH tạo thành 139, chất này cũng được sinh ra bàng phản ứng giữa xeton 140 ' ' A với MeNHOH. * í1 ‘TTT^'TĨ 500 Me, Ẽ

N"Q

Mefc • I

[3+2]

Mev+ -■ N^O

MeNHOH

Isoxazolidin 142 thu được khi xử lý oxim 141 với ax it/ 7-toluensulfonic.515 Hiệu suất cao nhất khi đun hồi lưu trong axetonitril trong 30 h.

5,5 Norman, M. H.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1987,52, 226.

o-CIC6H4

o-CIC6u HO.

Me' 142

141

Phản ứnfi cône vòne nôi nhân tử 143 siữa nhóm allvlsilan với nitron có thể xảv ra

'H ^ịỊ-Ph

Me ^ 4 i 2 t p h TMS\W

”

Me - ¿ f r k .Q . TMS u

■

H T T f

™

y Ẳh J

Nhóm Funk sừ dụng phản ứng cộng vòng nội phân tử niừon-oleíìn đi từ 147 để có được một trung gian chủ đạo mang khung tríxiclopentanoiđ 148 ngưng tụ thẳng hàng trong tồng hợp toàn phần hirsuten.517

MeNHOH NaOEt *

Nhóm Funk cũng công bố phản ứng của nhóm niừon exoxiclic trên vòng sáu với alken cho ra sản phẩm cộng vòng nội phân tử với hiệu suất 84%. 516 Wuts,

P. G. M.; Hung, Y. W.J. Org. Chem. 1988, 53, 1957. Funk, R. L.; Bolton, G. L. J, Org. Chem. 1984, 49, 5021. (b) Funk, R. L.; Horcher, L. H. M, II; Daggett, J. U,; Hansen, M. M. J. Org. Chem. 1983,48,2632. (c) Funk, R. L.; Bolton, G. L. Daggett, J. U.; Hansen, M. M. Horcher, L. H. M. II Tetrahedron 1985, 41, 3479, "

5,7 (a)

286

_ MeNHOH

80“C, 3 h

PhH

Khi nhóm niừon và nhóm allyl ở vị trí 1,4 của xiclohexan, phàn ứng cộng vòng dien ra ở nhiệt độ cao hơn với thời gian phản ứng lâu hơn do trong trạng thái chuyển tiếp, vòng xiclohexan phải chuyển thảnh cấu dạng thuyền có cấu trúc phù hợp cho quá trình cộng vòng. Trạng thái chuyền tiếp exo được ưu tiên hơn endo do với trạng thái -

chụyển tiếp endo, sự xen phủ orbital nitron-olefm hầu như không thể. MeNHOH

- .

" S r

0 'J Ơ

Phản ứng cộng vòng này được áp dụng trong tông hợp toàn phan secoishwaran-12-ol. O ,

?H / “V

...

EtOH

Me secoishwaran-12-ol

Hoffmann và Endesfelder nghiên cứu tổng hợp ankaloit piperidin (±)-lasubin II sử dụng phản ứng cộng vòng nội phân tủ của nitron a-thế jV-alkenyl tưcmg tự như

0 + P h ^ Y .

MeO

Phản ứng tạo thành chọn lọc 7-oxa-l-norbonan. Phản ứng tương tự với nitron a-ỉ-Pr . _ .

t r i . -ấ

151 cho ra sản phẩm cộng chính 152.

:°

H*r-v ^ /iu 2 -P h + i - P r ^ / ^ y _ 152 80%

+ i^N -2 -P h

518 Hoffmann, R. w.; Endérsfelder, A. Liebigs Ann. Chem. 1986, 1832.

287

Bước chủ đạo cùa tổng hợp (±)-lasubin II là phàn ứng biến đổi nitron 153 thành sản phẩm cộng exo,exo 154. Liên kết N -0 của sản phẩm cộng 154 được cắt bằng phương pháp khừ cho ra piperidinol 155 có cấu hình của sản phẩm sau cùng (±)-lasubin II. OH

c o ,M e

Zn. HOAc

Ar —^ /rN ^ Z -(C H 2)3C02Me

ẠỊ-'' "—' ^

Ar^

153

'> (CH2)3C02Me

154

155

Trong một nghicn cứu hướng đến tổng họp khung của ankaloit có tro mạch dcn, Kozikowski và Stcin xem xét phản ứng cộng vòng nội phân từ tạo thành từ andehit 156 với MeNHOH tạo thành sàn phẩm

oxazolidin 157

duy nhất với cấu trúc cữ-ngưng tụ.519 Sản phẩm cộng này

gưng tụ với

nuclcophil thuộc loại xetcn silyl axetal 158 khi có mặt của

cắt đứt liên

kết N -0 bằng hydrogen cho ra họp chất tetraxiclic 159. Itn/N

OMe

~N MeNHOH

MeO H'“

156

l rong tông hợp toàn phân (±)-nitramin cùa nhóm Snider, phàn ứng cộng vòng nitron nội phân tử được sử dụng đế có dược trung gian amino ancol spiran 161.520 Nitron 160 cho ra hỗn hợp 2.5 : 1 sàn phẩm cộng 161 và 162.

nhóm Sniider

JL I

N+= 1 '0

- ~

r ~

j h

0 161

b 162

160

Độ chọn lọc thâp này phù hợp với kêt quả nghiên cứu trước đó của nhóm Oppolzer trên phản ứng đóng vòng của nitron 163 (164 : 165 = 2 : l).521 Hai kết quà này cho thây liên kêt C—c được tạo thành trước liên kết C—o . Sự hình thành sản phẩm A được ưu đãi về mặt entropy do liên kết C -C tạo nên vòng 6 (thay vì vòng 7 nếu tạo 519 Kozikowski, A . p.; Stein, p. D. J. Am. Chem. Soc. 1985, Snider, B. B.; C artaya-M arin, c. p. J. Org. Chem. 1984,

521

107, 2569. 49, 1688.

Oppolzer, w .; Siles, s.; Snowden, R. L.; Baker, B. H.; Petrzilka, M. Tetrahedron Lett. 1979, 4391.

288

thành sản phẩm B) nhưng về mặt điện từ lại kém thuận lợi hơn do liên kết C -C tạo với carbon của alken mang nhiều nhóm thế. cắt đứt liên kết N -0 bàng hydrogen cho ra (±)-nitramin. kl

nhóm Oppolzer

164

163

165

Andehit 166 phản ứng với BnNHOH tạo thành isoxazolidin 168 thông qua phả» ứng cộng vòng nội phân từ của nitron 167.522 Trong biến đôi này, cà ba tâm bât đối xứng dược tạo thành trong sàn phẩm cộng, vốn là trung gian chủ đạo trong tông hợp toàn phần kháng sinh p-methylcarbapenm.

BnNHOH

Chander và Parsons tổng hợp các chất gây mê khung morphin bàng phản ứng cộng vòng nội phân tử của nitron.523 Phàn ứng của andehit 169 với MeNHOH trong benzen hồi lưu cho ra hồn hợp sản phẩm cộng 170 với tỷ lệ 1 : 1, hỗn hợp này được dùng để tổng hợp morphin mà không cần phân tách. CHO St^ e N H O H CH2CONMe2

Me2N

170

Roush và Walts tồng hợp (-)-ptilocaulin - một kháng sinh có hoạt tính chông ung bươu cô lập từ bọt biển Caribe Ptiỉocaulis aff. p. spiculfer - qua 14 bước và đồng thời xác định cấu hình tuyệt đổi.524 Điểm mấu chốt của phương pháp là xác đinh câu hình tương đối của C-3a và C-8b so với C-5a. Sản phẩm cộng 172 có cấu hình duy nhất thu được khi đun hồi lưu andehit 171 với BnNHOH trong benzen.

522 Ihara, M .; Takahashi, M.; Fukumoto, K.; Kametani, T. J. Chem. Soc.. Chem. Commun. 1988, 9. 523 Chandler, M.; Parsons, p. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 322. 524 (a) Roush w . R.; Walts, A. E. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 721. (b) Roush, w . R.; Walts, A. E. Tetrahedron 1985, 41, 3463.

289

■ a r iS

H (-)-ptilocaulin

Axit carpamic - một thành phần của ankaloit carpain được cô ỉập từ cây Carcica

papaya - được nhóm Holmes tổng hợp thông qua phản ứng cộng vòng nội phân tử của nitron.525 NC(H2C ) r V ^ NC(H2C)7^ ^ o ' Me I 'Me

axit carpamrc

Trong tong hợp ankaloit anatoxin-A của nhóm Tuíanello, ni tron dẫn xuất của pyrolidịn tham gia phản ứng cộng vòng nội phân tử tạo thành sản phẩm cộng vòng duy nhât mang một vòng 7 (không quan sát thấy đồng phân vị trí ừong hồn hợp thô) trong đó oxy của nhóm nitron tẩn công vào vị trí p của vinyl xeton 526 N-

.-+‘7 N-fcr. H O ^

H N

COMe

ò anatoxin-A

Các chất ức chế a-glycosidase được nhiều nhỏm nghiên cứu tổng hợp do có những hoạt tính sinh học độc đáo như thay đổi miễn dịch. Ví dụ sau đây mô tả tổng hợp amin carboxiclic 174 là một chất ức chế chọn lọc a-mannosiđase bằng phản ứng cônc vòng của nitron 173 dẫn xuất từ đường.527 BnQ

BnO-

BnO _

BnO

„ MeOH, ầ _ O ------- BnO 80%

HO ỒH "NH

174 525

526

s^ itf!e,nbank; Wiiliama>s - F- J- Chem. Soc., Chem. Commun, 1986,265.

527 Ị 11™ ™ 10* J* J'ĩ Meckler, H.; Senaratne, K. p. A. Tetrahedron 1985, 41 3447.

Farr, R. A.; Peet, N. p.; Kang, M.

290

s. Tetrahedron Lett. 1990 3 Ị 7109

Hợp chất vòng càu kích thước trung bình 176 được tổng hợp bằng phàn ứng cộng vòng nội phân tử trên aỉkenyl nitron đẫn xuất của amino axit.528 Sản phẩm cộng vòng 176 được dùng để tổng hợp 3-amino-5-hydroxyazepin 177 bằng cách lần luợt loại nhóm 2-nitrobenzensulfonyl và cắt hoàn nguyên liên kết N-O. R2NHOH-HCI NaHCOạ CaCl?

O-NBS

25 °c, 1-4 h 15-76%

O-NBS.

NHR

1. PhSH, K2C 03 DMF, 25 °c 2. Zn, AcOH 60 "C, 1,5 h

oxepan và tetrahydropyran từ allyl nitron dẫn xuất từ đường. Niừon 179 dan xuat của 3-ơ-aỉlyl-D-gỉucose 178 {và 3-ớ-allyl-D-altrose) cộng vòng nội phân tử cho ra oxepan được cô lập dưới dạng tetraaxetat 180. Trái lại, 3-ơ-allyl-D-allose 181 (va 3O-allyl-D-mannose) tạo thành tetrahydropyran 183 và 184 ừong cùng điêu kiện phản ứng. Sự hình thảnh oxepan từ nitron glucose và altrose được giải thích dựa trên tương tác 1 3-diaxial bẩt lợi hiện diện trong trạng thái chuyển tiếp tạo thành sản phẩm tetrahydropyran.529 c h 2o h

MeNHOH-HCI

NaH5°*

O Ac ÕA c

8% 183

33%

184

ỉitron 186 dẫn xuất của hept-6-enose 185 mang nhóm trans axetonit cho ra sản phâm cộng vòng bixiclo [4.2.2] isoxazolidin 187 đến từ trạng thái chuyên tiếp tạo thành san phẩm 5-thế. Sản phẩm cộng được chuyển hỏa thành dẫn chất của calystegin 188 và 189, tropan 190, pentahydroxy aminoxicloheptan 191. 528 Liu, Y.; Maden, A.; Murray, W. V, Tetrahedron 2002, 58, 3159. 529 Shing, T. K. M.; Zhong, Y.-L. Tetrahedron 2001, 57, 1573 i30 Shing, T. K. M.;Wong,W. F.; Ikeno, T.; Yamada, T. Org. Lett. 2007, 9,207.

291

OHCr 2n h o h h c i

N a H C 03 “ R2 = Me, Bn

HO n h? v

H C T 'y HO 188 100

103

iau

191

Amino carbocycle chiral mạng nhiều nhóm hydroxy vòng năm, sáu, bày được tổng hợp sử dụng phàn ứng cộng vòng nội phân tử của nitron. Andehit 193 - dẫn xuất cùa l,2,5,6-di-6Msopropylidine-a-D-ribo-hexafurano-3-ulose 192 được điều chế dễ dàng từ D-glucose - phản ứng với BnNHOH trong EtOH ở nhiệt độ phòng cho ra sản phâm cộng 194 và 195, là tiền chất của một số hợp chất hoạt tính sinh học nhữ chất ức chế enzyme, kháng sinh và nucleoside.531 BnNHOH EtOH L

192

25 °c, 20 h 82%

193 ^

Bn, H H .O

N-jJV I X y p A, ơ -O ỵ \A ♦ y H

ỵ

194

Sau đây là một ví dụ khác trong đó sản phẩm cộng aminoeste azabixiclo[x.3.0]alkan thu được băng phản ứng cộng vòng nội phân tử giữa nitron hoạt hóa với alken đầu San pham cọng VƠI sự có mặt của bộ khung prolin khi đưa vào trong mạch peptit có thê cô định câu dạng của cấu trúc bậc hai của peptit rC 0 2fBu

.BNHOHHCI NaHC03 Ẹ tpH , HoO 71% 9/1

/"'■ V ^ 0 0 2IBu

V > o V

CO2ÍBU

♦

Ñ-Bn

531

532 f f ra’ R;: ? ar’ N - Ỳ ' Roy’ A -.Ạchari, B.; Ghoshal, N.; Mandal, s. B. Tetrahedron 1996, 52 11265.

Ch T n n i’ 7 n Chcm. 2005, 70, 4124.

292

° ’ ° ’ Belvisi’ L -; Bracci, A.; Colombo, M.; Invernizzi, D.; Scolastico, C. J. Org.

Một tổng hợp aminopolyol với cấu hình xác định được thực hiện bàng phản ứng cộng vòng nội phân tử của nitron chứa silic dẫn xuât của hợp chât a - hoặc P-hydroxy este 196. Phản ứng thông qua trạng thái chuyển tiếp 197 tạo thành 198 diễn ra với dộ chọn lọc lập thể cao. Phản ứng oxy hóa Tamao trên dị vòng silic và sau đỏ hydrogen giải sàn phẩm cộng 198 giải phóng nhóm hydroxy và amino, sàn phâm thu đirợc dưới dạng diaxetat 199.533

Haouamin A là một ankaloit đa vòng có độc tính tê bào có nguôn gôc hiên, VỚI cau trúc mang khung 3-aza-[7]-paraxiclophan độc dáo. Chất này có hoạt tính chọn lọc trên dòng tế bào ung thư ruột người IIT-29 (IC 50 = 0,1 1-ig/mL). Haouamin /\ tưng được tổng hợp trước đây qua trung gian pentaxiclic 205 sử dụng phản ứng DielsAlder trong điều kiện sóng vi ba. Nhóm Weinreb sử dụng phản ứng cộng vòng I1Ọ1 phàn từ của nitron 202 để tổng hợp vòng inden của dân xuât penta ichc indenotetrahydropyridin 205. Andehit 201 (được chuân bị từ lacton 200) khi 1 lý với iV-benzylhydroxylamin sinh ra nitron 202. Phản ứng cộng vòng nội phân tư dược tiến hành không qua bước phân lập sản phẩm nitron, cho ra sàn phâm cộng 204 Sản phẩm cộng bền động học 203 cũng được tạo thành, nhưng có thể đồng phân hóa thành sản phẩm cộng 204 theo cơ chế hồi chuyển vòng và tái cộng vòng băng .

533 Ishikavva, T.; Kudo, T.; Shigemori, K.; Saito, s. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7633. 534 iẽong, J. H.; NVeinreb, s. M. Org. Lett. 2006. 8, 2309.

293

Erythroiden và spirojatamol là hai sesquiterpen với khung spirobixiclo[5.4]decan độc đáo. Nhóm Fukumoto trinh bày một tổng hợp racemic ngắn hai sesquiterpen này như sau: en-ni tron 207 được điều chế tù 4-isopropylxiclohexenon 206 được đun nóng cho ra hai sản phẩm cộng 208 và 209, trong đó sản phẩm chính 208 có hóa học lập thể mong. muốn. Sản phẩm 208 tíểp tục được chuyển hóa thành erythroiden và spirojatamol.535

—

206

< 5 ^ ' - Pr

207

i- Pr

erythroidene

spirojatamol

Halichlorin và axit pinnaic là hai hợp chất thiên n

n có nguồn gốc biển có hoạt tính

sinh học đáng chú ý. Cả hai đều mang cấu trúc azaspiro[4.5]decan. azj Me

axit pỉnnaic

Mọt tong hợp mang biệt tính lập thê phân

halichlorine lõ i

chung của cả hai chất này đuợc thực

hiện băng phản ứng cộng vòng nội phân tử cùa niừon. Oxim 211 có được từ dithian 210 được đun với benzyl acrylat ở 140 °c tạo thành sản phẩm cộng 213 duy nhất thông qua trung gian nitron 212 với hiệu suất 92%. Sau nhiều bước biến đổi trên sản phâm cộng này, chât azaspiro[4.5]decan 215 thu được dưới dạng đồng phân đơn nhất. Phản ưng từ 214 sang 215 dien ra theo chuỗi cộng hetero-Michael — hồi chuyển Michael với sự ra đi của benzyl acrylat.536

ĩĩi 536

Tokunaga, Y.; Yagihashi, M.; Ihara, M .; Fukumoto, K. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995 955. Lee, S.; Zhao, s. p. Org. Lett. 1999, I, 681. ’

294

THPO'^Xi

210

c Me

211

r Ỉ

213

8 n 0 2c

Me02CJ

1,2-C6H4Cl2 HN^J

HNCOjBn

215

. Ớ

C D i M Í ,,;

Nhóm Holmes báo cáo phương pháp tổng hợp khung azaspiroxicloundecan 220, là tiền chất cho các ankaloit đã biết thuộc họ histrionicotoxin. Phàn ứng cộng liên hợp oxim (thu được từ xeton 216) vào nitril

không bão hòa sinh ra nitron 217 và sản

phẩm cộng vòng động học 218. Tiếp tục đun hổn hợp này sẽ thu được hỗn hợp isoxazolidin 218, 219, 220. Với điều kiện tối ưu, hai sản phẩm cộng không mong muốn 218 và 219 có thể đồng phân hóa thành sàn phẩm cộng mong muốn.537

nh 2ịJ OHHCI o hL .

NaOAc

OH, 25 °c N

õ-

X-

CN 0

217

í . ĩ Y

H ị CN

218

l c

219 'CN 1,2-C6H4Cl2

^epadiformin là một ankaloit indolizidin được cô lập tà Cỉaveỉim lepadiformis cỏ độc tính tế bào in vitro đối với nhiều dòng ung bướu. Nhóm Weinreb trình bày tổng hợp chọn lọe lập thể chất này tròng đó phần lõi thu được bằng phưcrng pháp cộng vòng nội phân tử.538 Nitron 222 thu được từ xetal oxim 221 mạch hở mang tất cả các 537 Horsley, H. T.; Holmes, A. B.; Davies, J. E.; Goodman, J. M.; Silva, M . A.; Pascu, S. I.; Collins, 1. Org. Biomol Chem. 2004, 2, 1258»

53Ä Werner, K. M.; de los Santos, J. M.;Weinreb, s. M.; Shang, M. J. Org. Chem. 1999, 6 4 ,686.

295

nguyên tử carbon cân thiêt của phân lõi trixiclic. Sản phâm cộng isoxazolidin 223 thu được với độ chọn lọc cao bàng cách đun nitron này trong DMSO là kết quà của hướng tấn công của nối đôi vào nitron không cùng bên với nhóm to Cl-hOPh. Amino ancol 224 thu được bàng phản ứng khử isoxazolidin 223 được biến chuyển hóa tiếp thành lepadiíbrmine. / n-CgH 13

DMSO, 190 °c NHOH

!n, H 0 Ac/H 20 45 °c, 3 h 91%

CH2OH

lepadiformine

PhMe

f-BocN

Irospermopsin

Hẹ thong vòng pyrrolizidin khá phô biên trong họ ankaloit có hoạt tính sinh học. Trong một tông hợp chọn lọc đổi phân ankaloit (-)-rosmarinecin, nhóm Goti và 519 (a) Looper, R. E.; Williams, R. M. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 769. (b) Looper, R. E.; Williams R. M. Angew. ehem., Int. Ed. 2004, 43, 2930. S40 Looper, R. E.; Runnegar, M. T. C.; Williams, R. M. Tetrahedron 2006, 62 4549.

Brandi sử dụng nitron pyrrolin JV-oxit dần xuất của axit L-malic.5 Nitron 231 VỚI nhóm OH tự do có được bằng cách loại nhóm tetrahydropyranyl từ nitron 230 tinh khiết đối phân. Phàn ứng Mitsunobu giữa nitron này với monoeste methyl maleat tạo thành trung gian 232 với đù thành phần dipol và dipolarophil cho một phàn ứng cộng vòng nội phân tử liền tiếp theo với độ chọn lọc cao. rừ sản phâm cộng 233 này, (-)rosmarinecin thu được sau hai biến đổi, tuy nhiên bị racemic hóa một phân trong hai phản ứng đầu cùa chuồi phản ứng. OH

ỌTHP r " \

H 0 2c

ambarlyst 15

L k,*

ò99% ee

230

MeOH racemic hóa một phấn

___ _

'N4 ò-

C 0 2Me

PPh3 DEAD raceniic hóa một phấn

231

50-70% ee

233

H2 (1 atm) 20% Pd(OH)2/C MeOH, 25 °c, 24h 59%

...........phục vấn đề này, y các tác già dă tiến hành phàn ứng cộng vòng của nitron Để khắc 230 vốn không bị racemic hóa với styrcn. Sản phẩm cộng thu được là hỗn hợp của 235 và 236. Sản phẩm cộng chính 235 được loại nhóm THP cho ra 237. sau đó phàn maleat được đưa vào ttèng phản ứng Mitsunobu. Khi este thu được 238 dược đun hôi lưu trong o-dichlorobenzen, quá trình hồi chuyển vòng với sự tách loại styren xảy ra, theo sau là phản ứng cộng vòng giữa phần nitron vừa đưạc sinh ra với nối đôi maleat để cho ra sản phẩm cộng 234. Bằng biến đồi tương tự như trên, (-)-rosmarinecịn thu được với độ tinh khiết đôi quang không thay đổi chứng tỏ cả quá trinh không có điêu ;iện gây racemic hóa. Trước đó, nhỏm này đã sử dụng phương pháp này để tồng hợp chọn lọc lập thể (-)indolizidin 243, biết rằng polyhydroxy indolizidin đóng vai trò tương dưomg vê câu trúc so với đường và tương tác cạnh tranh với các glycosidase.

541 Goti, A.; Cacciarini, M .; Cardona, F.; Cordero, F. M.; Brandi, A O p Lett. 2001, 5, 1367; 542 Cordero, F. M.; Gensini, M.; Goti, A.; Brandi, A. Org. Lett. 2000, 2, 2475.

297

O THP

^ P h . PPTS, EtOH, A, 3 h

2 eg

Q-NH cv

PhMe, 80 °c, 11 h

ỉ. ambersep

900-ŨH MeOH, 3 h, 89%

230

DEAD, PPh3

THF, 0 C-25 °c 48 h, 69%

cùng quy trình 'C02Me

Cl A 14 h^o%

(□)-rosmarinecìne ^ P h OPMB

OTHP

Mitsunobu

1,2-CI2C6H4 150 ° c ,3 h

"XÍ5 -

PMBO 242

241

úng sử dụng dụn chẩtxủc tác 4.3. Phản' ứng Đối vói phản ứng Diels-Aider, việc sù dụng axit Lewis để tăng hoạt và kiểm soát độ chọn lọc đa được biết đên từ lâu. Tuy nhiên, đối vói phản úng cộng vòng [3+2], ta g dụng cùa axit Lewis còn khá mới mẽ, bát đầu bàng công trinh cùa nhóm Kanemasa công bố vào năm 1992 trên phiên bản racemic. Trong báo cáo này, các axit Lewis như ZnỈ2, ZnCb, Ticl(0/-Pr)3 Tici2(0/-Pr)2 đưọc dùng cho phán úng cộng vòng giữa nitron 244 và enon 245

Khi không có axh Lewis, phán ứng cộng vòng „hiệt

xày ra ở 80 °c cho ra hỗn họp sàn phầm endo/exo = 40/60. Khi thêm ZnCl2, phàn 343

Kanemasa, s .; Uemura, T.; Wada, E. Tetrahedron Lett. 1992 33 7889

298

ứng cỏ thể tiến hành ở nhiệt độ phòng nhưng cần 52 h để đạt đuợc hiệu suất như trường hợp trước. Ngoài ra, ZnCỈ2 cũng tăng tỳ lệ đồng phân endo thành đong phân chính. Khi có mặt TiCl2(0/-Pr)2 (1 đương lượng) phản ứng cỏ thể xảy ra ngay ở 0 °c với hiệu suất 50% sau 32 h, tạo thành duy nhất sản phẩm endo. Kết quá sơ bộ này cho thấy phản ứng cò Ihể được tăng tốc khi có mặt của axit Lewis (dù với 1 đương ỉượng) vả axit Lewis cỏ ảnh hưởng lớn đến độ chọn lọc endolexo. Me,,

M e.N+0'OBn

Me,

xúc tác P n r .

s244

OBn

OBrt

õ endo

Tiểp tục phát triển hướng nghiên cứu này, nhóm Kanemasa nghiên cứu tnrờng hợp phản ứng cộng vòng giữa ancol allylic và nitron este 246 khi có mặt cua muoi Mg(II), ZnBr2 TiCl2(Oi-Pr)2, hoặc BF3 Et20 .544 Phàn ứng của nitron 246 vởi ancol allylic ở nhiệt độ phòng khi không có axit Lewis cho ra hỗn hợp cisỉtrans với tỳ lệ 44/56. Nguyên nhân chính của độ chọn lọc thấp là đo hiện tượng đồng phân hóa cùa nitron esle. Khi có mặt của 1 đương lượng BF3 Et20 , phản ứng diễn ra với tổc độ hầu như không đổi nhưng sản phẩm cộng chinh thu được duy nhất cỏ cẩu hình cis hình thành bằng phản ứng nội phân tử của phức chelat nitron-Mg-ancol alỉylic như trong sơ đô sau đây. ~MftO— M e .N+0 MeJ e\

c h 2o h

M602 C ci s

Sau dó không lâu, kết quả nghiên cứu bất đối xứng của Murahashi xuất hiện vcã phản ứng cộng vong của nitron vòng 43 và dipolarophiì chiral 247 dẫn xuất cùa _ienyỉalanin. Ỏ 35 °c, phản ứng diễn ra không xúc tác với độ chọn lọc endoỉexo = 12/18 deendo = 18%. Khi thêm 1,5 duơng lượng Znl2, tỷ lệ endo/exo được cải thiện thành 89/11 nhưng quan trọng hơn, dee„do lên đến 92%. Tuy nhiên, việc thêm Znl2 làm giảm tổc độ phản ứng (82%, 48 h).

544 (a) Kanemasa, s.; Tsuruoka, T.; Yamamoto, H. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5019. (b) Kanemasa, s.; Tsuruoka, T. Chem. Lett. 1995,49.

299

CH2CI2

" on-

35 °c ’

]— /

Bn'

247

endo

Nhóm Tamura thông báo một chuyển hóa liên hoàn transeste hóa/cộng vòng nội phân tử xúc tác bằng axit Lewis Ti(0/-Pr)4 và T 1CI4.545 Phản ứng của nitron este 248 với (Z)-alken 249 xảy ra ở nhiệt độ phòng khi có mặt 10% xúc tác TiCl} qua trung gian 250 cho ra sản phẩm cộng 251 với de cao. Khi không có muối titan và ở nhiệt độ cao, phản ứng cộng vòng liên phân tử diễn ra và do đó vai trò chính của T 1CI4 ờ dây là xúc tác cho phản ứng transeste hóa. Bn

OH N + 0'

'/ i

C 0 2Me

248

T 1CI4 10 mol%

^ , C 0 2/-Bu

Í-Bu02c

249

Nhóm Katagiri sử dụng BF3 Et2Ũ cho phản ứng cộng vòng cùa nitron 30 với allylsilan 252 racemic.

' ■ Phản ứng này không xảy ra khi đun nóng không xúc tác.

Khi hồn hợp 1 đương lượng nitron 30 và 2 đương lượng dipolarophil 252 cho phàn ứng với 1 dương lượng BF3 Et2Ơ ở nhiệt độ phòng, sản phẩm cộng 254 thu được với hiẹu suat 69 /0 dươi dạng đong phân lập thê duy nhât. Điêm đáng chủ ý là chi có alkcn 252 có cấu hình s mới tham gia phàn ứng cộng vòng. Quá trình phân giải đông học này được giải thích trong sơ đồ sau, trong đó alken chi có thể tấn công lên mặt trên của nitron frnặt dưới bị nhóm isopropyl che chắn), alken cấu hình s với nhóm trimethylsilyl cồng kềnh hướng lên trên sẽ cộng vòng dề dàng hơn đối quang R. SiMe3

SiMe3

J iM ổ iũ y V S-252 Ổ

// Pr rr

V ^A 0

S iM e 3

f í ỉ

1 0 7 /-Pr 0 253

o S-252

(a) Tamura, O.; Yamaguchi, T.; Okabc, T.; Sakamoto, M. Synlett 1994, 620. (b) Tamura, O.; Yamaguchi, T.; Noe, K.; Sakamoto, M. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4009.

Katagiri, N., Okada, M.; Morishita, Y.; Kaneko, C. J. Chent. Soc., Chem. Commun. 1996, 2137.

300

Nhóm

Trombini

mô

tả

phản

ứng

cộng

vòng

hình

thức

giữa

[(trimethylsilyl)oxy]furan 255 và nitron chiral 256 dược xúc tác bởi axit Lewis. Phàn ứng xảy ra với 1 đương lượng tác nhân hoạt hóa như (+)- hoặc (-)-(Ipc)2BO I í. Trong cả hai trường hợp, đồng phân 257 thu được chù yêu với

lên dcn 96%. Phan

ứng được gọi là "cộng vòng hình thức" do diễn ra theo cơ chê giai đoạn, theo đó sự hình thành liên kết diễn ra từng bước một như sơ đồ dưới đây. Cation allyl 258 được tậo thành do tác dụng của 1 đương lượng axit Lewis bo, nhôm, kẽm, titan lên nitron 256 và furan 255. Trung gian này đóng vòng theo hướng A cho ra sản phâm cộng 259 dưới dạng phức. Sản phẩm cộng dạng tự do 260 thu được khi thủy phân phức. Khi sử dụng chất hoạt hóa TMSOTf, phản ứng cho ra cùng trung gian 258 nhưng sau :ợc sau khi xừ lý đó đi theo hướng B cho ra butenolid 260. Sàn phẩm cộng 257 t igphân.

với ion fluorua.547 Tuy nhiên, TMSOTf cho ra hồn hợp cả bốn

Bn xúc tác TMSO

)-R 2 R 1c I 257 Ln 0

'N " ^ n

J T \ _ TM SO

0 259

"V “ R R 0

^B n

257

h — R2 R 1Ổ

ứng của alkcn 261 dẫn xuất của valin với nitron 262 được xúc tác bời Mghlenanthrolin (10 mol%) cho ra sản phẩm endo-263 duy nhất với hiệu suất toàn ,u u .

lượng.548

» (a) Castellari, C ; Lombardo, M , pietropaolo. G , Trombim, c M W « Asymmetry H * * ) « » , (b) Camiletti, c .; Poletti L ; Trômbmi, c . J. Org. ả m . ITO4. 5 9 ,6843. ( ') Dcgiorgis. F.; Lombardo, M.; Trombini, c . Tetrahedron 1997, 53, 11721.

548 Gothelf K. V.; Hazell, R. G.; Jorgensen, K. A. J. Org. Chem. 1996, 61, 1, 346.

301

'Mg!2

* RV °

F T -N

10 mol%

261

262

v ° o o entfo-263

Nhóm Tamura nghiên cứu phản ứng cộng vòng của niừon este R -36 vòng sáu với ancol allylic không thế, phản ứng cộng vòng ừong điều kiện nhiệt không xúc tác diễn ra tại nhiệt độ phòng trong 3 ngày với độ chọn lọc trung bình (75 : 1 9 :5 ) (kết quả l).473b Phản ứng sử dụng axit Lewis hoạt hóa (1,5 đương lượng) như BF 3*OEt2, Ti(OiPr)4, Eu(fod)3, MgBĩ2-OEt2 (kết quả 2-5) cho ra sản phẩm cộng 265 với độ chọn lọc tuyệt đối. c ấu hình sản phẩm chính của điều kiện nhiệt và xúc tác như nhau. MgBĩ2‘OEt2 cho ra kết quả tốt nhất về hiệu suất so với các axit Lewis khác và được chọn để nghiên cứu tiếp trên các ancol allylic thế (kết qua 6-7). Với ancol methacryl, phản ứng diễn ra tương tự cho ra đồng phân duy nhất với hiệu suất cao dù phải đun nóng một chút (kết quả 6), Khi ancol allylic bậc ba được sử dụng, sự có mặt của hai nhỏm methyl làm giảm khả năng tạo phức giữa nhóm OH và ion Mg2+ dẫn tới giảm hiệu suất (kểt quả 7). Độ chọn lọc diastereome hoàn toàn này có thể được giải thích dựa trên mô hình trạng thái chuyển tiếp dưới đây theo đó nguyên tử kim loại liên kết với hai nguyên tử oxy cùa nitron và ancol allylic và phản ứng cộng vỏng diễn ra theo kiểu phân tử. k iể u nội nôi nhân tử. C T o H Ptí

302

p N* / R n UMMII M

kết quả

điều kiện

tỷ lệ đồng phân

hiệu suất (%)

25 °c, 72 h

75 : 19 : 5

V 2 3

25 °c, 96 h, BFjOEtj

đồng phân duy nhất

25 °c, 120 h,Ti(0/Pr)4

đồng phân duy nhất

25 °c, 72 h, Eu(fod)j

đồng phân duy nhất

H r 25 °c, 3 h, MgBr2-OEt2

đồng phân duy nhất

50 °c, 16 h, MgBr2-OEt2 đồng phân duy nhất

Me 50 °c, 24 h, MgBr2 OEt2 đồng phân duy nhất

Khi sử dụng ancol allyỉic chiral (R2a = alkyl, R2b = H) dưới dạng hỗn hợp racemic, MgBr2‘OEt2 hoạt hóa chọn lọc đối phân s khiển nó tham gia phản ứng cộng vòng nhanh hơn đối phân R vả như vậy một đồng phân lập thể (trên tổng sổ 8 đồng phân có thể) được tạo thành với tỷ lệ lên đến 80%. H

o '" *

-* Ph

Ptw

c Axit 4-hycỊroxy-4-thế-glutamic là khung cơ bản của một số hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học như monatin (cẩu hình 2S,4S) có độ ngọt rất cao, axit lycoperdic, và dysiherbaine. Hai chất đầu được nhóm Tamura tổng hợp sử dụng phản ứng cộng vòng của nitron 36 bằng phương pháp này.549 H02c pH

NH2 ' " C 0 2H

H.W c o 2h

C 0 2H acid lycoperdic

monatin

dysiherbaine

Nhóm Comes-Franchini sử dụng aliyl fluorua cho phản ứng cộng vòng với Cphenyỉ-N-methylniừon khi mặt của kiẹn khong dung pnenywv-memyimiruii K .111 có Hiại 1-ua xúc AUV tác In(0Tf)3 trong -----o đieu ------------môi đun kết hợp sóng vi ba cho ra hon hợp isoxazohdin VƠI ty lẹ 90 : 10. 1

V - '

Ph.

‘

.»F

N C 0 2Me ,i\rÉ

'OBn

Nhỏm Romeo sử dụng Zn(OTf)2 xúc tác cho phản ứng cộng vòng nội phân tử để được đẫn xuất của chroman. Các nitron mang nhóm benzyl chiral khác nhau đã được thử nghiệm. Phản ứng thu được độ chọn lọc cao nhất khi có nhóm OH, với đe lên đến 92%.551

549 Tamura, O.; Shiro, T.; Ogasawara, M.; Toyao, A.; Ishibashi, H, J. Org. Chem. 2005, 70,4569. 550 Bernardi, L.; Bonini, B. F.; Comes-Franchini, M.; Fochi, M.; Folegatti, M.; G rilli, S.; Mazzanti, A., Ricci, A. Tetrahedrion: Asymmetry 2004,15,245-250. 551 Zha, Q.; Han, F.; Romero, D. L.J. Org. Chem. 2002, 6 7,3317.

303

nhiêù R

hiệu suất (%)

de (% )

OBn

OMe

82 82

92 92

20 20

... . . , ,T p ,, .......... Nhóm Chiacchio cũng sử dụng Zn(OTf)2 cho phản ứng của C-(2-thiazolyl) nitron với ancol allylic chiral. Phản ứng diễn ra với độ chọn lọc vị trí và exo hoàn toàn, de 80%.552 Et02c n'

V s

Et02c

Et02c Zn(OTf)2

+ ^ ^ ^ k ^ OT BDMS —

Vo-

Bn7

°H

o TBDMSO

TBDMSO

70% (80:20)

Đối với những ví dụ

I trên, yếu tổ bất đối xứng được đưa vào trong sản phẩm cộng

thông qua tác chất.

ong các ví dụ sau đây, yếu tố bất đối xứng có được do sừ dụng phức kim loại với ligand chiral. Xét phản ứng cộng vòng giữa 3-jV-alk-2enoyloxazolidinon 266 và nitron 267, khi không có xúc tác, phản ứng xảy ra khi đun nóng. Khi có xúc tác ĨADDOLat-TiCb (10 mol%), phàn ứng có thể xảy ra ngay tại 0 c trong toluen hoặc ete.553 Quá trình tăng tốc phản ứng được thực hiện thông qua việc tạo phôi trí bidentat giữa dipolarophil với xúc tác titan, nhờ vậy năng lượng LUMOdipoiarophũ giảm đáng kể so với dạng không tạo phức. Phản ứng xảy ra với hiệu suât cao và tỷ lệ endo/exo lên đến 10/90 (với R 1 = Me, R2 = Ph) nhưng độ chọn lọc đôi phân trung bình cho cả hai đồng phân endo và exo (eeendo = 60%, eeexo = 62%). 552 Chiacchio, u.; Rescifina, A.; Saita, M. G.; lannazzo, D.; Romeo, G.; Mates, J. A.; Teiero T • Merino p. J Org. Chem. 2005, 70, 8991. 553

(a) Gothelf, K. V.; Jorgensen, K. A. J. Org. Chem 1994, 59, 5687. (b) Gothelf, K. V.; Jorgensen K. A. Acta Chem. Scand. 1996, 50, 652.

304

v__/ R 1 = Aikyl R2 = Ar, Bn, Alkyl

x°if

X ?

è' °~ {

M b *

Xúc tác phức TADDOLat-Ti cũng có thể được sử dụng cho dipolarophil acrylat.

554

Khi không có xúc tác, nitron hoặc và acryloyloxazolidinon cho ra hỗn hợp sản phàm bao gồm tất cả các đồng phân vị trí và diastereome. Nhờ có xúc tác TADDOLatTi(OTs): (10 mol%), phản ứng chỉ cho ra một loại đồng phân vị trí với độ chọn lọc encio cao và eee„do giao động từ

4 8 -7 0 % .

Nhóm Maruoka sử dụng phức hai nhân ịa-oxo titan binaphthoiat xúc tác cho phản ứng của acrolein 269 với nitron 268 cho ra isoxazolidin 270 với độ chọn lọc đối phân cao đến rất cao (97% ee).553

1. xúc tác

. » 0

II OHC

ẩ

10nno'% c h 2ci2 2NaBH<

268

269

ọ K X J

\_ j h o h 2ờ

Cv X s J J

V '

*-p r 0 270

xúc tác

Trong một nghiên cứu tương tự nhưng trên acrolein mang nhóm thế trên nối đôi, n nh oó m m n

Yamada đãa ssử dụng phức cho »phan ưng- cọng- \ ung I a iu a u a u u u ụ iig p i u v cobalt(III) cation —

(_ua

nitĩon

271 chọn lọc đối phân. Phản ứng xảy ra với độ chọn lọc vị trí và endo hoàn toàn . h i i ^ ^ S T Z m a ^ g n h o m t h e ơ VỊ trí a vâ An do 1phân Dhân khá ngay cả, k đọ rhnn chọn Inc lọc 001 khá tot. tôt. 554 Jensen, K. B.; Gothelf, K. v.; Jorgensen, K. A. Helv. Chim. A da 1997, 80,,2039. 555 Kano T • Hashimoto T ; Maruoka, K.J. Am. Chem. Soc. 2005, /27, 1 1926. * (T m u I; T ; S ; “ "O l- ; Yamada, T. Org. u „ . 2002, M 57-2460; <b) Kczuka, s , Ohtsuki, Ashizawa, T.; t o o , T , Yamada T. BulLChem. Soc.Jp» N., Kezuka, s!; Kogami, Y , Mita, T.; Ashizawa, T.; Ikeno, T.; Yamada, r. Synthesis 2003, 9, 1462-1466.

305

Ậ r

OHC" 'R 2 2 .N a 8 H 4

271

Nhóm

Pị1 1. xúc tác jj" 10mol%

N. HOHzC'

272

R2 R1 273

Suga khi nghiên cứu phản ứng cộng vòng

của 3-(2-alkenoyl)-2-

thiazolidinethion với nitron với xúc tác phức chiral binaphthyldiimin-Ni(II) thu được độ chọn lọc exo (exoiendo từ 86:14 đến >99:1) và độ chọn lọc đối phân (95-82% et rất khả quan.557 Phức này được điểu chế dễ đàng tù A^V’-bis(j hydroxybenzyliden)-1,1 ,-binaphthyl-2,2,-diamin và Ni(ClC>4) 2*í với sự có mặt của rây phân tử 4 Â.

V M*° VR2 R1 = Ar, Bn, Me R2 = Ar, Et

(fi)-BI NIM-DCO H-Ni(l I)

\_ J R = Me, Et,

_o exo

n-Pr, Ph

°S

e x o le n d o = >99/1 - 86/14 eetuo - 82-95%

(R)-BlNIM-DCOH

¿ị

Nhóm Evans dùng xúc tác phức Ce(IV) tri fl at-ồừ(oxazo 1inyl)pyridin cho phản ứng cộng vòng niừon bất đối xứng chọn lọc endo của 2-axyl imidazol a,p~không bão hòa.558 Sản phẩm cộng thu được với hiệu suất, de, ee cao, có thể chuyển hóa thành các dẫn xuất /F-hydroxy-/J-amino axit mang nhiều nhóm chức. R l N.o-

o xúc tác (5 mol%)

x 2o ^ " '- r '* o ) 0 N

r 2^

nhx 3

®etrung bỉnh = 91 % ^Strung binh = 8 9 % ^eírung binh = 68:1

Hệ xúc tác hữu cơ imidazilidinon của nhóm MacMillan phát minh là một hướng mới thay thế cho các xúc tác phức kim ỉoại chuyển tiếp. Trong phản ứng cộng vòng SÍ7 558

Suga, H ; Nakajima, T.; Itoh, K. Kakehi, K, Org. Lett. 2005,7, 1431. Evans, D. A .; Song, H. J.; Fandrick, K. R. Org. Lett. 2006,8, 3351.

306

nitron bất đối xứng, xúc tác của MacMillan cho ra isoxazolidin chọn ỉọc endo với hiệu suất, de, ee rất cao mặc dù phải sử dụng đến 20 mol%.559 D_

N+ f Ar

°'

, - 1. 1. XÚ C tác

ữ

20mol% ,

ìí OHC

HCI04

A r'

V, _

,,R CHO endo

_ 0.

/ "S +

Me ..'°

"V V'Me

Ar," Ỵ ^ " R CHO exo

Me Ph xúc tác

endo:exo 99:1 ee (endo) 99% _______ __________ m

X. ...................

5. Phản ứng cộng vòng lưỡng cực của nitron với alken giàu điện tử Phần sau đây trình bày về phản ứng cộng vòng giữa niừon với dipolarophil giàu điện tử có nhóm thế oxy hoặc nitơ ở vị ứí số 1. 5.1. Phản ứng 1,3-lưững cực của alken 1-rOxạ

............. <

ì '

5. ĩ. ĩ. Nitrons hoạt hóa bởi một nhóm ihế hút điện từ ờ vị trí a 5.1.1.1. Tone auan -Đ iều kiên nhiệt Nitron mang nhóm thế C 0 2R422 là một dạng ẩn của glycin trong đó vị trí a có thể được alkyl hóa bằng phản ứng cộng vòng. Tại nhiệt độ phòng, loại nitron này tồn tại dưới dạng z ở thể rắn nhưng dướị dạng hỗn hợp cân băng

z và E trong dung dịch,

ngay tại nhiệt độ phòng. Đổng phân E, mặc dù chịu tương tác lập thể giữa nhóm Rl va C 0 2R2, tránh được tương tác tĩnh điện giữa hai nguyên tò oxy mang điện âm, vốn hiện diện ữong nitron-z Tỷ lệ đồng phân Z!E phụ thuộc vào dung môi (hằng sô điện m ôi), nhiệt độ, độ lớn của các nhóm alkyl (R và R 1) và sự có mặt của ion kinj. loại có thể tạo phức càng. Cân bằng sẽ chuyển địeh về hướng tạo ra đông phân X khi có cac ionnảv.

R l. +.

'K R2 = OAlkyl, Alkyỉ

axit Lewis

N<r" Y f ^

í o r

nitron z

nitron z - chelat

Phàn ứng cộng vòng ỉ ,3-lưỡng cực của các nitron loại này trong điều kiện nhiệt không xuc tác xảy ra với độ chọn lọc írans, chù yếu là do hướng tấn công exo lên

559 Jen,

w. S.; Wiener, J. J. M.; MacMillan, D. w c. J. Am. Che n. Soc., 2000, 122, 9874.

307

đồng phân nitron E 5M) hoạt tính hom. Tính chọn lọc này dù vậy chỉ ờ mức trung bình (thường là dưới 4/1). c o 2r

c o 2r 1

y 0-

»R2 R'N ^ C 0 2R1 0

k K

điều kiện

trans : cìs

tài liệu

CH2CI2, 50 °c (tube kín), 66 h

78 : 22

Ỉ6 I

CH3CN, 50 °c, 23 h

65:35

561

PhMe, 50 °c, 23 h

88 : 12

561

£t

AcOCH=CH2 (10 eq.), 70 °c, (24 h)

75 : 25

562

Ph2CH

N1e

EtOCH=CH2 (20 eq.), 25 °c, 36 h

72:28

565

Ph2CH

\ 1e

n-Bu

«-BuOCH=CH2 (20 eq.), 25 °c, 36 h

75:25

565

Ncu nitron có găn nhóm phụ trợ chiral (ví dụ như bằng cách đưa nhóm mcnthyl), phàn ứng cộng vòng với vinyl axetat trong cùng điều kiện tạo thành san phẩm trans VƠI ụ lẹ cao horn (9/1) và độ chọn lọc diastereome đối với đồng phân tì ans tương đối t Á t / t i / 1 \ 563 . tốt (5/1). Me , J

P 0 2R

Me.

N Á

0 ^ OAc 60%

C 0 2R

n A

Me. J

C 0 2R

'N ^ \

ÓAc

12 %

oJ>

R0H ồAc

560

Tỷ lệ E/Z cùa /V-benzyl-a-carbonyloxyethylnitron tại 21 ° c giảm trong dung môi phân cực hơn (3,4 trong C6D6; 1,6 trong CDCI,; 0,23 trong CD3CN và CD3SOCD3)422562 Jensen’ K - B ; HazeI1’ R G -; Jorgensen, K A. J. Org. Chem. 1999, 64, 2353.

r Sh.iac,chi,°’ U-; Gumina’ G.; Rescifina, A.; Romeo, R.; Uccella, N. Casuscelli, F.; Piperno, A.; Romeo, G. Tetrahedron 1996, 52, 8889.

r ? hÂaCCt!S ’ Ư'; Corsaro’ A -: Gumina>G.; Rescifina, A.; lannazzo, D.; Piperno, A.; Romeo, G.; Romeo, R. J. Org. Chem. 1999, 64, 9321.

308

c ổ định cấu hình hình học (E hoặc Z) cùa nitron có thể cải thiện độ chọn lọc cis/írans. Một trong những thừ nghiệm đầu tiên được nhóm Fukumoto tiến hành sử dụng nitron a-carboxylic Z-274.564 Khi không có bazơ, nitron Z-274 tồn tại chù yếu dưới dạng z được an định bởi liên kết hydrogen nội phân tử. Phàn ứng cộng vòng của nitron này với ethyl vinyl ete hoặc vinyl axetat tạo thành chù yếu đồng phân cis. Khi có triethylamin, sự tạo muối xảy ra khiến cho nitron z trở ncn không bên do sự tương tác tĩnh điện giữa hai nguycn từ oxy âm điện. Nitron E-275 chiêm ưu thê (E : z = 1 6 : 1) và phản ứng cộng vòng diễn ra với độ chọn lọc trans. Tuy nhiên phương pháp này có một hạn chế là nitron axit Z-214 và muôi carboxylat kem bcn nhict, khiến cho hiệu suất thu được thấp. c o 2Me II

A ỏY OR

0°0

’¿ a

Bn » ỹ K /Ó

2 )C H 2N2

°1°

Z-274

CIS

2-275

CO2M6 1) l

Bnv

exo 2) CH2N2

£-275

ÕR trans

trans: cis

kết quả

phụ gia

hiệu suất (%)

không

26:7

OAc

không

7:9:

NEtj

86 : 14

OAc

NEtj

68:3

Ngoài ra, việc kiểm soát tỷ lộ cis/írans của phản ứng cộng vòng còn dược tiến hành bằng hai cách khác: • Để cố định dạng z, axit Lewis có thể được sử dụng để tạo phức càng với nitron z , hoạt hóa dạng này cho phản ứng cộng vòng. Nitron E không tạo phức càng sẽ dần chuyển hóa thành dạng z. ■ Đe CỔ định dạng i ị Katagiri và Tamura sử dụng nitron vòng. ■ Khi mang một nhóm thế alkyl nữa ở vị trí a , nitron cste có thể tồn tại trong dung môi dưới dạng đông phân E duy nhât.

564 Tokunaga, Y.; Ihara, M. Fukumoto, K. Tetrahedron Lett. 1996, 34, 6157.

309

N >1

+■

r o

OR2

r \

axit

Lewis

f y ° R2

C'Y

nitron Katagiri

r v kJ N

{E)i-nitron

{Z)-nitron

r 'v T l

nitron Tamura

■ Muối lanthanide(III) : Eu(fod>3 Xúc tác này được dùng để tăng độ chọn lọc trans/cis của phản ứng cộng vòng giữa iV-al ky 1- a-c arbony 10 xy al ky ỉni tr on và vinyl ete.565 H _ __

OMe

■ÊU(fOÒ)3

■ri OMe {fod)3EÚ--o L

nitron-2

nitron-E

OMe n

'q-\"E u(fod)3

q ^ íu { fũ d )3

X H^'OR

nitron-Z - Eu(fod} 3 R1 = Bn, Ph2CH

t ROy-^H endo

R1 M

C 0 2Me

ÕR

trans Rdt > 87%

trans.cis

R = Et, n-Bu, /-Bu, Cy

85:18-98-2

Eu(fod)3 hoạt hỏa chọn lọc nitron este

z bằng cách tạo phức

chelat. Khi không có

chất này, phản ứng diễn ra với độ chọn lọc trarn trung bình (-7/3, R 1 = Bn) với hướng tấn- công chính exo E. Khi sử dụng mộí đương lượng Eu(fod)3, độ chọn lọc tram đuợc cải thiện (-6/1, R 1 = Bn), là kết quả của hướng tẩn công m do thuận lợi hơn trên nitron z tạo phức càng. Độ chọn íọc tram trở nên hoàn toàn khi tăng kích thước om nhóm thế trên ni tơ (R1 = Ph2CH). Khi Eu(fod )3 được dùng ít hơn một đươhg lượng, độ chọn lọc trans khồrig đổi nhưng phản ứng cần thời gian lâu hơn. ■ Muối đồng(II) Nhoni Jorgensen đùng các xủc tác đồng(ĨI) khác nhau cho phản ứng cộng vòng giữa nitron I và ethyl vinyl été.566 Khi không có xúc tác, phản ửftg cỏ thể diễn ra tại nhiệt độ phòng trong CH 2CI2 với độ chuyển hóa thấp (40% sảu 66'h)'với tỷ lệ trans : cis = 76 : 24. khi có xúe tác Cu(OTf)2 (25 mòl.%), phản ứng đạt độ chuyển hóa cao hom (69% saụ 8 h) nhưng không có sự khâç biệt đáng kể về độ chọn lọc trans (70 : 30), du hướng tẩn công chính không còn là exo £ mà rất có thể là endo z. Phức Cu(OTf)2-BOX dẫn xuất của f-leucin xem ra cổ hiệu quả cho phiên bản bất đối xứng 365 Tamura,' o.; Mita, N .; Imai, Y.; Nishimura, T.; Kiyotani, T.; Yamasaki, M .; Shiro, M .; Morita, N.; Okamoto, 1.; Takeya, T.; Ishibashỉ, H.; Sakamoto, M. Tetrahedron 2006, 62, 12227. 166

Jensen, K. B.; Hazel!, R. G.; Jargensen, K. A. J. Org. Chem. 1999,64, 2353.

310

của phản ứng này. Khi có 25% xúc tác này trong CH2C12, độ chuyển hóa đạt 98% chỉ sau 8 5 h VỚI độ chọn lọc cis trung bình 84 :1 6 nhưng ee lên đến 89% cho đồng phân cis. Khi thay đung môi bằng toluen, độ chọn lọc cis giảm nhưng ee cis lên đến 93%.

< °w °) y ~A Bn'N ^ C 0 2Et Ố" 1

\ / V CU ị< (25moR6)

OEt

Et° 2S H B rr%

Et° 2^ 0Et

cis CH2CI2 84 (ee = 89%)

Trạng thái chuyển tiếp dẫn đến sự hình thành sảnphổm cộng cis Để giải thích sự nghịch chuyển độ chọn lọc transiCIS và hướng chọn lọc đối phận, tác giả đa đê nghị trạng thaï chuyên tiếp trong đó dồngơD Ufa kết cùng lúc vói ligand BOX nitron và été vinyl theo cách nhằm tránh tucrng tác giữa nhòm /-Bu V« nitton hoặc été vinyl (huống tấn công « 0 z a). Sản phầm cộng Irons tó thề bắt nguôn từ hưởng tấn công exo cua ete vinyl trên nitron E dưới dạng phức hoặc tự do. ■ Sử dụng niưon vòng ^ Trong trường họp này, hình học cùa nitron được cố định thuimg trực ò dạng E băog liên kết cộng hóa « r Sự Wong quan giữa hình hpc của sàn phấm cộng và huông tân công là trực tiêp và duy nhât: sản phâm cộng trarn bát nguồn từ hướng tấn công exo ¡ ta phâm cộng « í là <n* cùa huốn8 tấn công endo- c ó “ |° ại phát triển: nitron vòng năm cùa Katagiri và vòng sáu cùa Tamurc. “ Nitron vòng năm Katagiri Nitron này được nhóm Katagiri công bố vào năm 1994.*7 KH đun dẫn xuất nitroso cùa axit M cldrumvai một xeton trong toluen hồi lưu, nitron đưọc tạo thành vói ệ suất trung bình. ,67 Katagiri,

N-; Kurìmotõ^Ã^Ỹãmada, A , Sato, H.i Katsuhar«, T , Takagi, K.; Kaneko, c. J. Chem. Soc;

Chem. Commun. 1994,281.

311

H ON

■ Nitrons vòng sáu chiral Tamura Năm 1996, Iihóm Tamura công bô phàn ứng cộng vòng cùa nitron estc vòng 6 với alk cn /'’1' Sàn phâm cộng tram đi từ vinyl ete bắt nguồn từ hướng tấn công exo p thu được với độ chọn lọc lập thể và hiệu suất cao. H-

d ip o la ro p h il

LOEt

Ph'

h/s (%) 83 IB

òt O 87 :

(1-exo

Trái

Ọ

với phàn ứng cộng yòng của nitron Katagiri đòi hỏi điều kiện siêu cao áp,

nitron

1am UI a <ộ n g vào alken ở áp suât thường. Sự khác biệt này về hoạt tính hóa học là do khoảng

cách của hai tâm phản ứng c và o của nitron.570 Khoảng cách này

nhỏ'hơn trong nitron vòng năm a , tạo điều kiện thuận sự xen phu LUMO cùa nitron ĩamura với HOMO của vinyl ete. nitron v ò n g số u b

trong

lợ i hem ch o

- ữ ° > ỏ' ^/b

Nitron este mạch hở mang thêm một nhóm thế alkyl ở vị trí a 445’454 568 569

Katagiri, N.; Sato, H.; Kurimoto, A.; Okada, M.; Yamada, A.; Kancko, c. J Org Chem. 1994 59 8101

ĩ 996^86^' ° ’; G° tanda’ K ' : Terashima’ R-; Kikuchi, M.; Miyawaki, T.; Sakamoto, M. Chém' Commun. ” ° Tamura, o .; Gotanda, K.; Yoshino, J.; Morita, Y.; Terashima, R.; Kikuchi, M.; Miyawaki, T.; Mita, N.; Yamashita, M.; Ishibashi, H.; Sakamoto, M. J. Org. Chem. 2000, 65 8544.

312

Rất gần đây, việc kiểm soát lập thề của phàn ứng cộng vòng nitron trong điều kiện nhiệt đã đạt được thành tựu quan trọng đối với phàn ứng giữa nitron aspartic với vinyl ete. Điểm đáng chú ý là nitron này có thể dược điều chế với hiệu suất toàn lượng trong một bước phản ứng bàng phản ứng giữa N-alkylhydroxylamin với alkyl axetylen dicarboxylat. Nitron này có cấu hình E duy nhất trong dung dịch và có hoạt tính tốt với các alken khác nhau (1-octen, acrylat íumarat, ancol allylic, vinyl ete và este...). P h^N H O H

COOR

00. R

Bru /U ^ C O O R ---- *■ BrKk |-^ n " 0R r o 2c

—

- c o 2r

R = Me, t-Bu

V ¥

Ổh

—- *• BrkN < ^ ^ C° 2R quay

ó Ịà

/V-hydroxy-enamin

1 o -

-1*1

Phán ứng cộng vòng của nitron này với ete ở 80 °c sau ba ngày cho ra san pham cộng với hiệu suất

cao

và độ chọn lọc Irans đáng chú ý, lên đến 98:2 trong trường

hợp cùa /tr/-butyl vinyl ete. C 0 2R B n . NA ^ C 0 2R

R 02 ['» cv «-

♦

Ị Ị _

48-72h, 8 0 °c t j o e k |; *

c o 2r

Bn'N " A ¿ ^ >

"OR’

hiệu suất (%)

trnns: cis

80:20

92 : 8

/-Bu

99 99

95 :5 9 5 :5

/-Bu

> 9988 :2 :2 >

/-Bu

99 99

> 99 88 :2 :2 >

Độ kiểm soát lập thể trans đạt được tưomg đương trong trường hợp nitron mang hai nhóm thế khác. E to o c 0 C O a E ts

N 0“

48-72h, 8 0 °c

OR’

tu be kín

Ò-~y

ÕR

313

R’

hiệu suất (%)

trans: cis

80:20

92 : 8

t-Bu

>98 :2

Trong phiên bản bất đối xứng, phản ứng cộng vòng được tiến hành với ete vinyl chiral hoặc nitron aspartic chiral. Trong trường hợp sau, sản phẩm cộng với độ tinh khiết đối phân và diastereome thu được với hiệu suất tương đối. Sản phẩm cộng nảy có thê được biến đổi thành amino axit cỏ trung tâm carbon bất đối bậc 3. M7 e Ph'

ỹ ° 2R

j, *

an 90 °n °c

co2r

t [I OR’

íI --

R° 2V ~ C 0 2R

3 ngày

CHO

R’

hiệu suất (%)

trans I: trans II: cis I : cis II

69 : 3 1 : 0 : 0

M e, /-Bu

72 : 28 : 0 : 0 (tách đồng phân chính 50% hiệu suất)

/-Bu

67 : 33 : 0 : 0

Í-Bu

/'Bu

9 7 ^ ,1

72 : 28 : 0 ; 0

C O ,M e

Me/,,

- ..- ...................

5. ĩ. 2. NUron không hoạt hỏa 5. Ị. 2.1. Điều kiên nhiêt

1 h( 5 .I.2 .I.I. Niữon...... mạch Trái với nitr■on hoạt hóa mạch hở, nitron không hoạt hóa mạch hờ mang nhóm thế a cỏ cấu hình z bền dó dạng này tránh được tương tác đẩy có mặt trong dạng E, RV ' nr

ổnitron E

nitron 2

Figure 2-1 Bảng sau đây trinh bày một số kết quả vè phản ứng cộng vòng nhiệt giữa niưon không hoạt hóa với ete/este vinyl. Nitron z phản ứng với một dipoỉarophil với hướng

314

tấn công exo ưu đãi đẫn đến sản phẩm cộng cis, điều này lý giải độ chọn lọc cis trong đại đa số trường hợp. Sản phẩm cộng trans có thể đến từ hai con đuờng khác nhau : ■ Hưỏng tấn công exo của dipolarophil ưên niừon E. Hướng này khả thi nêu hàng rào năng lượng quay của liên kết C=N thấp. Giá trị này phụ thuộc kích

c is : irans

tltk

50 °c, 50 h/72 %

86 : 14

571

50 °c, 14 ngày/70%

9 7 :3

571

67:33

571

50 °c, 5 ngày/74%

80: 20

571

80 °c, 72 h/61%

50 :50

572

R = Et (10) R = OAc (10)

80 °c, 72 h/61%

70: 30

572

alkcn (cq.)

kết quả

R = Et (dung môi)

R = i-Bu (2)

R = Et (dung môi)

R = /-Bu (dung môi)

điều kiện/hiệu suất .

--------------------- —

► 50 °c, 53 h/78%

Bảng sau đây tóm tắt một số ví dụ điển hình về phản ứng cộng vòng bất đối xứng giữa niừon mạch hở không hoạt hóa vcd alken. Tỷ lệ đồng phân điastereome phụ thuộc mạnh vạo cẩu trúc cùa nitron và của dipolarophil. Thực tế là câu trúc phân tử anh hưởng không những độ chọn lọc mặt mà còn độ chọn lọc enđotero.

571 Bayon, P.; de Marchv p.; Figueredo, M ; Font, J. Tetrahedron 1998,54 15691. 572 Chiacchio, u ; Liguon, A.; Romeo, G.; Sindonn, G.; Uccella, N. Tetrahedron 1992, 4 8 ,9473.

315

Báng 1 kết q uà

n itro n

a lk e n (e q .)

điều kiện

s à n p h ẩ m c ộ n g (h iệ u suất, độ c h ọ n lọ c) và giải th íc h (n ếu có )

\ / H ffl Bn

Mey

/ R = Et, 35 °c, 72 h

R = OAc

R = OAc, 72 °c, 36 h

(dung môi)

OR1 - —í

Mè

T—

r 3*^ n ^

OR1

—

ÍX

B r T ^ H thuậnlộl R = Et, 93%, 1 sp duy nhất R = OAc, 70%, 2 epimer C-5 (4:1)

V h !

ePimer

K’

tttk

thuặn lội

H @ Me 2

0 = °

r T b ] V

PhH, 45-50 °c, 48 h

é '^ V V V 0

t j y l f y *

(2.6 eq.)

cis

¿¿0

H. © ,Bn r - r

L c

3 I

° X B

Mê'" 'O trans

(85%)

'q //'° Q

70 °c, 12 h

573

-OA c

° 64

(dung mỏi)

V^ Q - O A c Bn

° 18

ỵ

^ ^ Q -O A c Bn

0 9

0 X^ V \ . . . O A c B rf °

574

9 94%

K © /

¡-ft? ° x b

573

C 0 2Et

I I

■^O Ac

(1,25 eq.)

ỌH 575

_ (50%)

EtjO, TA, 24 h

ỉ \ , C 0 2& Me

'c O d a c

f \ vC 02Et Me 'o\ À c

(25%)

(,5%> Me" ^'O'SoAc

—UCtjîlUllg, DeShong, P.; r., L/ILKCIIJ Dicken, Ũ R H ậ & g ín i» ; J. M.: 1 Whittle,'IIW R.1H m L*UPm m Am 'WIPW Chem. IUIlIH"!1Soc. #!»I 1984, 106," 5598. ------Menno, P.: del Alamo, E. M.; Franco, s.; vterchan, F. L.; Simon, A. Tetrahedron : Asymmetry 2000. I /, 1543. 575 3/5 (a) Saita, M. G.; Chiacchio, u.; lannazzo, D.; Corsaro. A.; Merino, p.; Piperno. A.; Previtera, T.; Rescitlna. A.; Romeo, G.; Romeo, R. Nucleosides Nucleotides 2003, 22, 739. (b) Chiacchio, LL; Borrello. L.; lannazzo, D.; Merino, p.; Piperno, A.; Rescifina. A.; Richichi, ịB Ịiị Romeo, G. Tetrahedron : Asymmetry 2003, 14,2419. 574

kết quả

nitron R' N Boc R2° v^Ẳ^,H

alken (eq.)

điều kiện

L c {4.3 eq.)

toluen, hồi lưu

-cÀ n B R'R2=CMe; R'=H, R2=Ì bOPS Me

„3 / OBn R 1\ BnO~V--V-V toluen, hồi lưu, 40 h R2

6 Me

(0,95 eq.)

7 (10 eq.)

Me 8

tltk sản phẩm cộng (hiệu suất, độ chọn lọc) và giải thích (nếu có) R!^,Boc Rl_,Boc Rl^Boc Rl^,Boc + ; OAc ' Y y-OAc V>'OAc ' x ' y ■‘OAc ÍKS B Bn> 0 Bn' Bn' Bn' (19%) R1, R2=CMe, (50%) (20%) (21% (0%) R1=H, R2=TBDPS(70%) (17%) (13% ? ( R’

H [OBr

N Hu Me Gle R' =R3=H,R2= =OBn (17%) □ai R’=R4=H,R2- R3=OBn (.) Man R2=R3=H,R2=R*=oan (-)

benzen, MS 4A, 38 h, 25 °c sau đó 8 h hổi lưu

Etơ

> « r (62%)

ỌTBDPÍ M e^Y H v% e

L c (dung môi)

70 “C, 24 h

'Ỵ Ị X f TBDPSO ( Me

(44%)

RLV,l°ví,0 \ (. R,n fj—Me 0-^7-OBn ĩ Bnũ ÓMe H (62%) (53%) (51)

ầ Me (11%)

^OAc (44%) \__! TBDPSO ( Me

576 Merino, p.; Franco, s.; Merchan, F. L. Jejero, T. J. Org. Chern. 2000. 65, 5575. 577 Li, X.; Takahashi. H.: Ohtake, H.; Ikegami, s. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4123. 578

Torrente, s.; Noya, B.; Paredes. M. D.; Alonso, R. J . Org. Chem. 1997,62, 6710.

579 Chiacchio, u.; Corsaro, A.; Gumina, G.; Rescifina, A.; Iannazzo, D .; Pipemo, A.; Romeo, G.; Romeo, R. J. Org. Chen

9, 64, 9321.

5T7

578

57»

— oo

k ết quả

nitron

al ken (eq.)

diều kiện

sả n phẩm c ộ n g (hiệu su ắ t, độ c h ọ n lọc) và giài th ích (nếu c ó )

OTBDPS 0e

PAc OTBS Ỹ " \

OTBS ç>"\ 9

OAc

CHCIì.eo-C, 14 h

Ọ

•»*>

facs m n

<**»

(excès)

“ V

tltk

580

°x°

ỌR? ....¿ m a p Ồrì R’.R2 = R3,^ = CMej [ R ,R* = CMej | r3= bz, r™=tbdps

R -

ỔR’ ÔR1 R’.R*=IP.R* =CMẹ, ÍR’.R2=CMBî [RJ=Bz, R‘ -T0DPS

0 " NHFmoc

% (d u n g mỗi)

OAc

11 V

Hài lưu, 12 h

FmocHN,,

,,OAc N -0

100 °c, 3h

72Í3S.5R) .

(ao eq.)

Ac(\ / v ^ r b-NBn (90%) 70 „ ' ( } 71

“ V

y ” O-NBn 13

Ac° y ^ r O-ÑBn

FmocHN,,

> 0 R 12 3R5S)

. o —, R-

° 1''

\X X

° 'y ¿—

580 Chtacchio, u.; Corsaro, A.; lannazzo, D.; Pipemo, A.; Pistará, v.; Rescifina, A.; Romeo, R.; Sindona, G.; Romeo, G. Tetrahedron. Asymmetry 2003, 14, 2717. 581 (a) Hyrosova, E.; Medvecky, M. Fisera, L.; Hametner, C. Fröhlich, J.; Marchetti, M.; Allmaier, G. Tetrahedron 2008, 64,3111. (b) Fischer, R.; Druckova, A.; Lubor, Fi sera, Hametner, C. Arkivoc, 2002, VKÏ, 80. 582 Merino, P.; Tejero, T.; Matés, J.; Chiacchîo, u , Corsaro, A.; Romeo, G. Tetrahedron : Asymmetry 2007,18, 1517.

581

FmocHN_^C)Ac

N -0 R 16 (3S.5S) (91%)

" V v r Õ-NBn 8

5i l

5.1.2.1.2. Nitron vòng Đối với các nitron vòng năm hay sáu, như trong trường hợp nĩtron Tamura, hướng tân công exo trội hơn endo, vì thế sản phẩm cộng trans chiếm ưu thế.

l 0°

OR exo frans

n = 1, 2

kết quả

điều kiện

OEt

benzen, 50 °c, 7 ngày

OEt

CH2C12í 60 °c, 8 h

OPh

C12CH-CHC12, 50 °c, 16 h

OEt

EtOH, 40 °c, 12 h

hiệu suất(%) trans: cỉs 57 70 / 5 J

91 9 92:8 90: 10 93 :7

------571 423 583 423

* /òng bất đối xứng giữa nitron vòng Bảng 2 trình bày một số ví dụ điển hỉnh về phản ứng cộ ^ không hoạt hóa với alken. Trong mọi trường hợp, sản phẩm cộng chính bắt nguồn từ hướng tấn công exo. Độ chọn lọc lập thề phụ thuộc nhiều vào nhóm thê chiral đi kèm.

(S1

Chevrìer, C.; Defoin, A. Synthesis 2003,8, 1221.

319

Bảng 2 kẽt quả

n itr o n

a lk e n (e q .)

đ iề u k iệ n

I L Ẳ BU

CHCI3i hồi lưu

s ả n p h ẩ m c ộ n g (h iệ u s u ấ t) H

ph 584

MOMO 3

^Of-Bu (1.1 eq.)

(89%), ed = 95% H ,r ~ \ M

r BnO

CHCIi, hồi lưu, 4h

N ) -0 J ^

(89°/, ) K

585

Ot-Bu sán phẩm cộng duy nhất MOMO .OMOM

p M OM

N' 0 _

tltk

CI2CH-CHCI2 50 °c, 1 6 h

(2 eq.)

V H /

583

'OPh sản phẩm cộng chính (60%), tỷ lệ Diels Aider 80 : 13 : 7

M e ~ ^

OPh (2 eq.)

CI2C=CCí2 50 “C. 16 h

^ )'" O P h Me

0® R2 R3 __ L.R ♦ t 5

(85%)

r „

O' R', Rj , R4 = H, R3 = f-BuO R , R3 = f-BuO. Rz R4 = H R2 R* = f-BuO R1 r 3 = h

fllucal: R’ = OR. R" = H A R = Ac B R = Bn g alactaf: R' = H, R‘ = OR C R s -Ag D R “ Bn

(3 eq.)

/ AcCX / AcO-t A^-O,

o r d ..

ỉ

toluen, 10 0 ° c < 11 ngày

Rl r 4

Vor

: / o r

/ AcO. / AcO t A^-O / Ac o 4 _ J X

A c o J ^ > v

dia duy nhä’t 27-68%

586

:o /T

r <

f-BuO matched

bu O

^N ^0

587

Of-Bu m ism a tc h e d

SIMCarruthers, W.; Coggins, P.; Weston, J. B. J. Chem. Soc; Chem. Commun. 1991, 117. 585 Alibes, R.; Blanco, P.; de March. P; Figueredo, M.; Font, J.; Alvarez-Larena, A.; Piniella, J. F. Tetrahedron Lett.2003, 44, 523 586' Chevrier, C.; LeNouen, D.; Neubureer, Neuburger, M.; Defoin, A. Tarnus, C. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5363. w 587 (a) Cardona, F.; Valenza, S.; Goti, A.; Brandi, A. Tetrahedron Lett. 1997, 46, 8097. (b) Cardona, F.; Valenza, S.; Goti, A.; Brandi, A. J . O rg . Chem 1998, 63, 7311.

Bang 3 kêt nitron quâ Nitron mach hö1

*V e n

xüc tac (%)

điều kiện

sản phẩm cộng (hiệu suất)

Dhavale, D. D.; Trombini, C. J. Chem. Soc; Chem. Commun. 1992, 17, 1268. <b) Camiletti. C.; Dhavale, D. D.; 1993, 24, 3157. 589 Seerden, J. P. G.; Scholte op Reimer, A. W. A.; Schreeren, M. W. TetraheJron Leti. 1994, 35, 4419. 590 Meske, M. J. Prakt. Chem. 1997, 339, 426. 591

W to

Simonsen, K. B.; Bayon. p.; Hazell, R. G.; Gothelf, K. V.; Joraensen. K. A. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3845.

;CCÎ,

L.; Trombini,

tltk

c. J. Chem. Soc; Perkin Trans. I

Dugovic, B.; Wiesenganger, T.; Fisera, L.; Hametner, C.; Pronayova, N, Heterocycles 2005, 6 5 ,591. ’ Jensen, K. B.; Roberson, M .; Jorgensen, K. A . J. Org. Chem. 2000, 6 5 ,9080. 394 Ellis, W. W .; Gavrilova, A.; Liable-Sands, L.; Rheingold, A. L.; Bosnich, B. Organometallics 1999, 18, 332.

5.1.2.2. Sử duns axit Lewis Bàng 3 giới thiệu một số ví dụ điển hình về phản ứng cộng vòng xúc tác bất đối xửng giữa nitron vòng không hoạt hóa với alken, Ngoài phức Al-BINAP (kết quả 4 và 6), độ chọn lọc mặt thấp có thể đo phức nitron vả xúc tác tương đối mềm dẻo (phức monodentat). 5.1.2.2. Sử dụng xúc tác hữu cơ Nhóm Yamamoto sử dụng jV-ưiflylphosphoramit với vai trò xúc tác bất đổi xứng cho phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực của diarylnitron với ethyl vinyl ete, cho ra sản phẩm enđo~\ỏi 93 % ee. Phản ứng không xảy ra khi sử dụng xúc tác axit phosphoric chiral cho thấy để proton hóa nitron, xúc tác axit Brensted phải có tính axit vượt trội so với các axit mạnh thông dụng.595

:•

- U

OEt

enơo 6I-|2

93%ee

5.2. Phản ứng cộng vòng 1,3-ỉuỡng cực cửa alken 1-nỉtơ Mặc dù sản phẩm 281 có thể thu được bằng phản ứng Võrbruggen giữa sàn phẩm cộng 279 (tử niừon 276 và ethyl axetat) và thymin siỊyl hóa, phản ứng cộng vòng cùa nitron 276 với Af-vinylthymin mở ra hướng tổng hợp trực tiep nucleoside isoxazolidinyl. Phản ứng giữa 276 và 277 trong toỉuen hồi lưu cho ra hỗn hợp 8 : 2 : 1 ba sản phẩm cộng 278A, 278B và 278C. Phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực của nitron hoạt hóa với N-9-vinyladenin cho phép thu được các dẫn xuất 4’-aza của 2 \ 3 ,-dideoxyadenosin có hoạt tính kháng virus.596 Phản ửng tạo thành duy nhất đồng phân cis. Sản phâm cộng được phân giải động học bằng phản ứng thủy phân bằng enzym nhóm este với esterase gan lợn (PLE).

J9S Jiao, P.; Nakashima, D.; Yamamoto, H. Angew. Chem. Int. Ed. 2008,4 7 ,2411.

396 Leggio, A .; Liguori, A .; Maiuolo, L.; Napoli, A.; Procopio, A.; Siciliano, C.; Sindona, G. J. Chem. Soc; Perkin Trans. I 1997, 3097.

323

Ị

H + H N ^ V . o l u e n e ^ 0,

,1 + Jj . ]iII --------- Ov X y \ . i ' N -0 e ,o A Bn ° Jv 276

277

° 4

° ,

f^ Y °

NH + Ov V y N

NH + Ox^ > -^ /'y > N ..N H

N -0

278A

N -0

278B

Ỉ

278c

AcO

xUI n/io __OTMS N^N

280

OTMS 1

v\ >

“ > -J-o _

/ x>

tO ^ N ' N V "H

TMSOTf” CH2C!2 279

281

6 f

r=N

Ck ,0/1-Bu benzene

„T

* ? - * B" ' í r

_ _

ừ

«=N _

—

rj-Bu02C

NH,

;

HO2 C 45%

43%

Việc đưa nhóm thế chiraỉ vào nhỏm chức este của nitron este iV-metyl 282 (bằng phan ưng transeste hóa xúc tác băng TÌCI4) tạo ra cảm ứng bất đối xứng khá tốt trong phản ứng cộng vòng với vinylnucleobase.597 Nitron 282 dưới dạng hỗn hợp E-Z (E!Z = 3/1) phản ứng với 7V-vinylnucleobase purin và pyrimidin 283-285 tạo thành sản phâm cộng với độ chọn lọc ỉrans (> 86%) và mặt (> 91%). Điểm đặc biệt ở đây là đổi với acrylat 285, một đồng phân duy nhất được tạo thành với hiệu suất cao (84%) Me. ,Me v 7 Me

Et02C . H TiClj

Ó Me

B13

Bor02c Ỉ0rO2Ò t ỉ

Bor02C

Bor02c M N— o e

hiệu

suát B

{%)

597

324

D -; Pipera°- A -; Proc0pi° ' *

A.= * w

Ö , Romeo,

Me H Y

100

283

N-*

284 C O jE l

ị

28S

Năm 2006, chúng tôi công bố làn đầu tiên việc sử dụng jV-vinyloxazolidin-2-on với vai trò dipolarophil trong phản ứng cộng vòng với nitron.'598 Loại dipolarophil này (được điều chế dễ đàng từ oxazolidin-2-on bằng phản ứng ghép cặp sử dụng xúc tác đồng hoặc bằng phản ứng ngưng tụ với andehit/xeton) có hoạt tính kém hom so với alkyl vinyl ete trong phản ứng với các nitron thông thường. Không thành công trong điều kiện xúc tác bàng axit Lewis, jV-vinyloxazoiidin-2-on và dẫn xuất phản ứng với nitron este 1 cho ra sản phẩm cộng với hiệu suất tốt nhưng độ chọn lọc trung bình khá trong toluen hồi lưu. tolueỉ

BrivN ^ aC 0 2Et

Ả J ^— (-R R

"ỉ

“ ’■‘V

°c, 24 h 1-99%

Bn'"N ' °

s y -x Ý

trans.cis 1.4:1 - 10:1

X = o , NMe, CH2 Me X = Y=0, R = H

Y = 0, s, R = H,

Trong điều kiện nhiệt, Ar-vinyloxazolidinon phản ứng tôt với N ,a-diphenylmtron cho ra sản phẩm cộng cis chù yểu. tuy nhiên, với các Af-benzyl-a-arylnitron, phản ưng xảy ra kém hom. v ấn đề hoạt tính thấp được giải quyêt băng cách tien hành phản ung trong điều kiện không dung môi, giúp rút ngăn thời gian phản ứng, cho ra san pham với hiệu suất cao hom với íỷ lệ cis : trans gần như không đôi.

Ri +

V *

không dung môi

N ^ R 2 + 0 A N ^ -------- ~ 0 \— /

R2V A

L / v Ò R( 0

/"-1 Ỵ

68a R i = r 2 = Ph, 30 min, 110 °c, 89%, cis:trans = 8:1 R 1 = Bn R2 = Ar, 2 h - 72 h, 110-160 °c, cis:trans = 1:1 - 4-1

Nguyen, T, B,; Gaulon, c.; Chapin, T.; Tardy, s.; Tatibouet, A.; Rollin, p.; Dhal, R.; Martel, A.; Dujardin, G. Synlett 2006, 19, 3255. 599 Nguyen, T. B.; Martel, A .; Dhal, R.; Dujardin, G.J. Org. Chem. 2008, 75,2621. 598

325

Với dipolarophil mang nhóm thế ở vị trí p trên nôi đôi, phản ứng trong đieu kiện nhiệt với nitron este xảy ra rất chậm ngay cả với nhóm nhỏ như nhóm methyl và hoàn toàn không xảy ra khi là nhóm phenyl hoặc hai nhóm methyl. +

•Vp \__ /

■

R = C 02Et

TMSOTf

R\_ 4 ^ R1

25 °c. 16 h

' -'Ọ -o cf

R1 = Me, Ar, Me2

R = Bz

3,5-trans

3,5-cis

TMSOTf được sử dụng để hoạt hóa nitron bằng cách tạo phức với nguyên tử oxy của nhóm nitron, biến phản ứng cộng vòng từ quá trình hòa đồng thành phản ứng giai đoạn với cơ chế giống phản ứng Mannich trong đó jV-vinyloxazolidin-2-on p-thê đóng vai trò nucleophil tấn công vào phức nitron TMSOTf.*00 Mặc đù phản ứng có thể tiến hành với lượng TMSOTf < 1 đương lượng, để đảm bảo độ chuyển hóa hoàn toàn, 1 đương lượng TMSOTf được sử dụng và cho ra sản phẩm cộng với hiệu suất cao. Trong số 4 khả năng tạo thành đồng phân lập thể, chỉ có 2 đồng >phân được tạo thành có chung cấu hình trans cho hai nhóm thế ở vị trí số 4 và số 5 của vòng isoxazolidin. Xúc tác này cũng có thể được dùng cho nitron C-benzoyl vốn kém bền nhiệt. Các hợp chất hữu cơ chứa flo có tầm quan trọng rất lớn trong công nghệ duợc phẩm và có đến 20% các loại thuốc thương mại hóa hiện nay chứa flo. Chính vì thế mà việc đưa hai nguyên tử flo vào nối đôi của dipolarophil mở ra triển vọng tổng hợp những dẫn xuất chứa nhỏm CFĩ bằng phản ứng cộng vòng của nitron.601 Tuy nhiên, jV-vinyloxazol id in on p,p-diĩloro không hề có hoạt tính cộng vòng trong điều kiện nhiệt. Một lần nữa, việc sử dụnj' TMSOTi' với vai trò chất hoạt hóa đã phát huy tác dụng, phản ứng xảy ra ở nhiệt dộ phòng cho ra hỗn hợp đông mol cìs/trans với hiệu suất cao đù thời gian phản.ủng lâu hơn.

C02Et Et0 íc

n mỹ

I V

F n p \ I

..............

TMSOTf (1 eq)

C02Et

Bn' N ' V

c Ha T M ^ *

“" 'N - V

. J^F

7 „n 4 „

91% 600

Nguyen, T. B.; Martel, A .; Dhal, R.; Dujardin, G. Synlett 2008,2041. Dhal, R.; Dujardin, G. Synlett 2009, 2 4 9 2 !

60I Nguyen, T. B.; Martel, A .; 326

0 \, - ,

Đổi với phiên bản bất đối xứng, iV-vinyloxazoliđinon mang nhóm thế ở vị trí sổ 4 được sử dụng và cho ra hỗn hợp sàn phẩm cộng gồm cả 4 đồng phân với độ chọn lọc trans:cis (-7:3) và mặt (<7:3) thấp, rất có thể dọ hiện tượng đồng phân hóa của nitron. Hỗn hợp sản phẩm cộng được biến đổi thành aspartat có hai nhóm carbonyl khác nhau với độ tinh khiết đối phân cao.602 C 0 2Et EtOzC

B nỹ

Bn'

0 R2 trans:cis ~ 7:3

110 °c R1 = Et, R2 = H R1 = H, R2 = Ph

Ph'

C N_ f Ó

110 °c R1 = R2 = H, Me 94-97%

93%

Với nitron vòng cùa Tamura vốn cỏ hình học cổ định nhờ vàọ câu trúc vòng, Nvinylamit achiral cho ra sản phẩm cộng với hiệu suât và độ chọn lọc cao, tôi đa trong trường hợp jV-vinyl succinimit (1 đồng phân duy nhất).

602 Nguyen, T. B.; Vuong, T. M . H.; Martel, A.;O hal, R.; Dujaixlin, G. Tttrahedron. Asymmetry 2008, 19, 2084.

327

TÀI LIỆU THAM KHẢO A.

Các sách về hóa học hữu cơ có thể tham khảo:

T iế n g V iệ t :

Phan Thanh Sơn Nam, Hóa học xanh trong tổng hợp hữu cơ, Tập 1, NXB ĐHQG Tp HỒ Chí Minh, 2008.

Nguyễn Hữu Đĩnh, Hóa học Hữu cơ, NXB Giáo Dục, Hà Nội, 2009.

Văn Đỉnh Đệ, Trịnh Thanh Đoan, Dương Văn Tuệ, Nguyễn Thị Nguyệt, Nguyễn Đăng Quang, Nguyễn Thị Thanh, Hồ Công Xinh, Hoàng Trọng Yêm, Hóa học hữu cơ. Tập 1,2,3,4. NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà nội, 2002.

Phan Tống Sơn,Trần Quốc Sơn, Đặng Như Tại. Cơ sở hoả học hữu cơ Tập I. NXB. Đại học và Trung học chuyên nghiệp, Hà Nội, 1976. c

Phan Tống Sơn,Trần Quốc Sơn, Đặng Như Tại, Cơ sở hoá học hữu cơ. NXB. Đại học vả Trung học chuyên nghiệp, Hà nội, 1980.

Tập II.

Thái Doãn Tĩnh, Cơ sở hóa học hữu cơ, Tập 1,2,3. NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội, 2007. ■

Đặng Như Tại. Cơ sở hoá học lập thể. NXB. Giáo dục, Hà Nội 1998

Trần Quốc Sơn. Cơ sở lí thuyết hoả him cơ, Tập I. NXB. Giáo dục IlàN ội 1974.

Trần Quốc Sơn. Cơ sở ỉí thuyết hoá hữu cơ, Tập II. Nxb. Giáo dục Hà Nôi 1979,

Phan Thanh Sơn Nam, Hóa dị vòng, NXB ĐHQG Tp Hồ Chí Minh, 2010.

Tiếng A nh: ỉ)

Smith, M. Organic Synthesis, 2nd Ed. McGraw-Hill, New York 2001.

Warren, s.; Wyatt, p. Organic Synthesis, Wiley, 2007.

Smith, M.; March, J. Advanced Organic Chemistry, 6th Ed. Wileỹ. 2007.

Carrey, F.; Sunberg, R. Advanced Organic Chemistry, (2 vol.) 5lh Ed. Springer,

Bruckner, R. Advanced Organic Chemistry, Elsevier. 2002.

Clayden, J; Greeves, N.; Warren, s.; Wothers, p. Organic Chemistry, Oxford Uni Press. 2001,

Solomon, G.; Fryhle, c.Organic Chemistry, 10th Ed. Wiley. 2010.

Corey, E. J.; Chelg, X.-M. The Logic o f Chemical Synthesis, Wiley, 1994.

McMurry, Organic Chemistry, 7th Ed., Brooks/Cole, 2008.

10)

Carreira, E. M.; Kvaerno, L. Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH, 2008.

11) Procter, G. Asymmetric Synthesis, Academic Press, 1994. 12) Carruthers, W.; Coldham, I. Modern Methods o f Organic Synthesis, Cambridge University Press, 4th Ed. 2004.

........................................................................... ......

................

16) Nicolaou, K. c .; Sorensen, E. J. Classics in Total Synthesis, Wiley-VCH, 1996. . . . . . . . * 1tín đăng r tải các z bài Ibáo khoa học hoặc/và các bài tông B. Các tạp chí quốc tc có uy

quan (reviews) về hóa học hữu cơ

Tạp chí Nature Vrt Nature Chemistry (Nature Chem.) Website: http://www.nature.com/chemistry/index.html

Tạp chi Science

Website: http://www.sciencemag.or

Các tọp chí của Hội Hỏa học Mỹ (A CS) Website: http://pubs.acs.org/ 1)

Chemical Reviews {Chem. Rev.)

Accounts Accou o f Chemical Research (Acc. Chem. Res.)

nai o f The Ammerican Chemical Society ụ . Am. Chem. Soc.) Joumi

)rganic Letters (Org. Lett.) Organ

The Journal o f Organic Chemistry ( J. Org. Chem.)

Organic Process Research & Development (Org. Process Res. Dev.)

Journal o f Natural Products Ự. Nat. Prod.)

Journal of Medicinal Chemistry Ụ. Med. Chem.)

Organometallics cOrganometallics) 329

Các tạp chí của hội Hóa Hoe Hoàng gia Anh (RSC) Website: http://pubs.rsc.org/ 1)

Chemical Society Reviews {Chem. Soc. Rev.)

Chemical Science {Chem. Sci.)

Chemical Communications {Chem. Commun.)

Organic and Biomolecular Chemistry (Org. Bìomol. Chem.)

Green Chemistry (Green Chem.)

New Journal o f Chemistry (New J, Chem.)

Natural Product Reports {Nat. Prod. Rep.)

C t Z Z Z lli

Các tạp cỉiỉ của H ội Hóa học N hật Bản Website: http ://www. csi.ip/i oumals/ 1)

Bulletin of the Chemical Society of Japan (Bull Chem, Soc. Jpn.)

Chemistry Letters (Chem. Lett.)

...........

Các tọp chí cùa NXB Wiiey Website: http://onlinelibrarv.wi lev.com/suhi ect/code/OOOím 1) Angewandte Chemie (Angew. Chem.) (tiếng Đức) Phiên bàn tiếng Anh: Angewandte Chemie International Edition {Angew. Chem. Int. Ed.) 2)

Chemistry: A European Journal {Chem. Eur. J.)

Advanced Synthesis & Catalysis {Adv. Synth. Catal.)

European Journal o f Organic Chemistry (Eur. J. Org. Chem.)

Chemistry: An Asian Journal {Chem. Asian. J.)

ỊV v ầ ic a Chimica Acta (Helv. Chim. Acta)

ChemCatChera (ChemCatChem)

ChemSusChem (ChemSusChem)

ChemMedChem (ChemMedChem)

Ỉ0) Journal o f Physical Organic Chemistry Ụ. Phys. Org. Chem.) 11) Journal of Heterocyclic Chemistry Ự. Heterocycl. C hem )

330

Các tạp chí của NXB Eỉsevỉer Website: http://www.sciencedirect.com/ 1)

Tetrahedron ( Tetrahedron)

Tetrahedron Letters ( Tetrahedron Lett.)

Tetrahedron: Asymmetry {Tetrahedron: Asymm.)

Carbohydrate Research ( Carbohydr. Res.)

Phytochemistry {Phytochemistry)

Biorganic & Medicinal Chemistry (Bioorg. Med. Chem.)

Biorganic & Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.)

Journal o f Fluorine Chemistry Ự. Fluorine Chem.)

Journal o f Catalysis Ụ. C atai )

____________

✓

' p

10) Applied Catalysis (A & B) (Appl. Cciíaỉ. A&B) 11) Journal o f Molecular Catalysis A & B (J. Mol. Caiaỉ, A & B) 12) Journal o f Organometallic Chemistry ụ. Organomet. Chem .) 13) Progress in Heterocyclic Chemistry {Prog. Heterocycl. Cherrt.)

Các tạp chỉ của NXB Tíñeme Website: http://w\w.thieme-chemistrv-com/en/products/ioumals.html tme-chemj 1)

Synthesis (Synthesis)

Synlett (Synỉett)

Houben-Weyl - Science o f Synthesis ...........

Các tạp chí cãa NXB

T a y lo r

.■

& Francis

Website: http://www.infnrmawortd.com/stTìnp/title~db=aU~contemft713597304 1)

Synthetic Communications {Synth. Commun.)

Journal o f Carbohydrate Chemistry ụ. Carbohydr. Chem.)

Các tạp chí về hóa hữu cơ có thể truy cập miễn phi: 1)

Beilstein Journal of Organic Chemistry (Beiỉstein J. Org. Chem.)

Website; http://mnv.beilstein-ioumals.org/bioc/homc/home.htm 2)

Arkivoc (Arkivoc) Website: http://www.arkat-usa.org/

Organic Syntheses (Org. Synth.) Website: http://www.orgsvn.org/

Các tọp ch í có ảnh hưởng khác: 1)

Canadian Journal o f Chemistry (Can. J. Chem.)

Cuưent Organic Chemistry (Curr. Org. Chem)

3) 4)

Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.) Heterocycles (Heterocycles)

5) Pure and Applied Chemistry {Pure & Appl Chem.) 6)

Organic Preparations and Procedures International (Org. Prep. Proced Int.)

Topics in Current Chem {Top. Curr. Chem.)

Topics in Stereochemistry (Top. Stereochem.)

Aldrichimica Acta (AUrichim. Ada.)

................................

c . Các website về hóa học hữu cơ quan trọng: 1)

Các tác nhân trong tổng hợp hữu cơ http://www.chem.wisc.edu/areas/reich/handouts/NameReagents/namcdreagcont.htm

http://www.organic-chemistry.org/chemicals/ Các quy luật và hiệu ứng trong hóa hữu cơ

http://www.chem.wisc.edu/areas/reich/handouts/Nameeffect/named-effects.htm Các trung gian hoạt tính trong hóa hữu cơ

Tổng hợp toàn phần các hợp chất thiên nhiên quan

http://www.chenfi.wisc.edu/areas/reich/svntheses/svntheses.htm Các giá trị pKa của cảc hợp chất hữu cơ

http://www.chem.wisc.edu/areas/reich/handouts/rcactive-intermediates.Eif

trong

http://www2.lsdiv.harvard.edu/labs/evans/Ddfyevans nKa table.pdf 6) Các thông sô ảnh hướng của các tạp chí hóa học (Impact Factors) 7)

http://www.qualitasl998.neưismn/impact factors.htm Danh pháp IUPAC ■ http://www.acdlabs.com/iupac/nomcnclature/

332

Tra cứu tên các phản ứng

http ://www, chcmpcnsoftware. com/or ganicreactions.htm httn://ww\v.organic-chemistrv.Qrg/namedreactions/

Định nghĩa một số thuật ngữ và hợp chất hữu cơ thông dụng

http://refcrence.allrefer.com/encvclopedia/categories/orechem.html 10) Tính toán khối lượng phân tử http://reference.al lrefer.com/encvcloDedia/cateeories/orcchem.html

11) Một số phần mềm (software) vễ hóa hữu cơ. có thể download mien phí http://www.acdlabs.com/download/ 12) Các base hữu cơ

http://www.cem.msu.edu/~reusch/OrgPage/basicitv.htm 13)

Bảo vệ nhóm chức trong tổng hợp hữu cơ http://www.organic-chemistrv.org/protcctivegroups/ 14) Tóm tắt cảc thành tựu nghiên cứu gần đây ừóng tổng hợp hữu cơ http:// WWW, organic-chemistry.or g/Hi gh!ights/ 15) Một số topic quan trọng trong tổng hợp hữu cơ hiện đại http://www.organic-chemistrv.orig/topics/ 16) Các phương pháp phổ trong xác định cấu trúc các hợp chất hữu cớ http://www2 .chemistrv.msu. edu/fac u 11v/reusch/V irtTxtJmĩ/S pectrpy/specĩr 0 ■htm# i ntro 17) Các tóm lược về hỏa học dị vòng , . , . http://www2 .chemistry. msu.edu/facultv/reuschA^ìrtTxtJml/heterocv.htm#topl 18)

Cơ sở của tổng hợp hữu cơ hiện đại http://www2 .chemistrv.msu.edu/facul tv/reusch/V irtTxUro l/s vnth2 ,htm

19)

Cơ sở của tổng hợp chọn lọc lập thể , http://www2.chemistry. msu.edu/facultv/reusch/YirtTxtJml/sterslct.htm#tppl

20)

Các hội nghị khoa học quốc íế về hóa học hữu cơ ■.; http;//wwwjchemistry-c0nierences.c( nĩi/tQDÌcs/orsanic-chemistrv.htm http:/; h_ttp://www.chemisừv-con f'erences.c( im/courses/organic-chemistry.htm

333

Mục LỤC Lòi nói đầu................................................................................................................................... 3

Giói thiệu...........................................................................................................................5 Chương ĩ: Hỏa học lập thể và hiệu ứng cấu t r ú c . . . . . . . t ỉ y 1. cẩu trúc không gian và công thức mô tả cấu trúc không gian......................................... . 9 1.1 Công thức phối càn h ..................................................................................................... 9 1.2 Công thức N ew m an.................................................................................................... 10 1.3 Công thức Fischer........................................................................................................10 2. Đồng phân hình h ọ c....................................................................................................... 1 ỉ 2.1 Đồng phân hình học của hợp chất cóliên kết c = c .................................................. 11 2.2 Đồng phân hình học cùa hợp chất mạch vòng......................................................... 13 3 Đồng phân quang học.............................................. ...........................................................15 3.1 Ánh sáng phân cực và tính quang h o ạt................... ................................................. 15 3.2 Cấu hình tương đối: Danh pháp D/L......................................................................... 17 3.3 Cấu hỉnh tuyệt đối: Danh pháp R /S ................. ........................................................ 19 3.4 Đồng phân quang học ở những hợp chất có nhiều nguyên tử * c ......................... 20 3.5 Tính bất đối xứng và tính không trùng vật ảnh........................................................22 3.6 Độ tinh khiết quang học (độ trội của một chất hay dư lượng đối quang) và khái niệm về phản ứng chọn lọc lập thể..........................................................................25 4 Cấu d ạ n g ............................................. ................................................................. ..............27 4.1 Cấu dạng của hợp chất mạch h ở ............................................................................... 27 4.2 Cấu dạng của hợp chất mạch v ò n g ...........................................................................30 5 Hiệu ứng cấu trúc................................................................................................................33 5.1 Hiệu ứng cảm ứng (kí hiệu I - Indutive E ffect)...................................................... 33 5.2 Hiệu ứng liên hợp (kí hiệu c - Conjugate Effect)...................................................34 5.3 Hiệu ứng siêu liên hợp (kí hiệu là H - hyperconjugative effect).......................... 35 5.4 Hiệu ứng không gian............................ ............................... ...................................... 36 Chương II: Tác nhân cơ lithi và magie trong tỗng họp hữu cơ 1 Giới th iệu ............................................................................................................................ 38 2 Tác nhân cơ lithi trong tổng hợp hữu cơ ..........................................................................39 2.1.Điều chế vả các tính chất của các hợp chất cơ lith i.............. .................................39 2.2 Các phàn ứng và ứng dụng tồng hợp của các hợp chất cơ lith i............................ 47 3 Tác nhân cơ magie (tác nhân Grignard) trong tổng hợp hừu c ơ ...................................62

334

62 64

3.1 Điều chế và tính chẩt của tác nhân Grignard........................ 3.2 Các phản ứng và ứng dụng tổng hợp của tác nhân Grignard

Chương III: Cảc phản ứng tạo liên kểt c - c Sử dụng hóa học enolat 1 Giới thiệu về hỏa học eno lat.......................................................................................... 83 2 Cấu trúc, điều chế và tính chất của các enolat................................................... ........ 84 2.1 Điều chế vả tính chất của các enolat.................................................... - .............. 85 2.2 Kiểm soát cấu hình E-Z ưong sự hình thành enolat.............. ............... ............... 87 2.3 Kiểm soát sự hình thảnh enolat nhiệt động học và động h ọ c .............................91 3 Phản ứng alkyl hóa của các enolat.................................. ................ ......... *............. . 3.1 Các phản ứng alkyl hóa lưỡng phân tử

4.3 Các silyl enol ete ừong phản ứng Alđol (phản úng Mukaỉyama)....................119 4.4. Các Boron enolat trong phản ứng Aldol........................... *...............................121 4.5. Phản ứng Aldol bất đối xứng............................................................. ............... 122 4.6. Phản ứng aldol nội phân tử vả phản ứng ngưng tụ aldol nội phân tử ..............140 5. Phản ứng axyl hóa của các enolat............................................................................. 6. Phản ứng cộng liên hợp của các enolat (phản ứngM ichael)................................... 149 '

14Q

........................................................ 1 « 6.1. Giới th iệu T ..................................................... ................... 6.2. Phản ứng Michael tandem................................................................................... 6.3. Phản ứng Michael bất đối xứng......................................................................... Chương IV: Phản ứng Diels-Alder và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ 1. Phản ứng Diels-Alder.................................................................................................. 165 1.1. Đại cương................................................................................... " f j . 2 . Phản ứng Diels-Alder.......................................................................................... i i o i e n .... ...................................................................................................................170 -i

|-y

.............

............................„ t . t t H H M

1.4. Dienophỉl............................................................................................................... 1.5. Hóa học vị trí............................... ............................ ............................................^ 1.6. Các khái niệm về hỏa học lập thể trong phản ứng Diels-Alder...................... ỉ 92 1.6. Phàn ứng retro-Diels-Alder................... ........................... ;................................. 2. ử n g dụng cỉia phân ứng Diels-Alder trong tổng hợp toànphần............................ 197 2.1. Phản ứng homo Diels-Alder...............................................................................*^ 2.2. Phàn ứng hetero .................................................................................................. ... 335

Chương V: Phản ứng cộng vòng lưỡng cực [3+2Ị của nitron 1. Giới th iệu ...................................................................................................................... 240 1. Đại cương về phản ứng cộng vòng [3+2] cùa nitron.............................................. 242 2.1. Tương tác orbital phân tử biên........................................ 1................................... 242 2.2. Vai trò của axit Lewis (A L)................................................................................. 243 2.3. Chọn lọc vị tr í........................................................................................................244 2.4. Chọn lọc lập th ể .................................................................................................... 245 3. Tổng hợp nitron............................................................................................................. 246 3.1. Phương pháp oxy hóa............................................................................................24Ễ 3.2. Phương pháp không oxy hóa.............................................................................. 251 4. Phản ứng cộng vòng luỡng cực của nitron với alken thiếu điện tủ hoặc trung tín h ......................................................................................................................................257 4.1. Phản ứng liên phân t ử ....................................................... ................................... 257 4.2. Phản ứng nội phân t ử ............................................................................................274 4.3. Phản ứng sử dụng chất xúc tác..... .......................................................................298 5. Phản ứng cộng vòng lưỡng cực của nitron với alkengiàu điện tử ........................... 307 5.1. Phàn ứng 1,3-ỉưỡng cực của alken 1-oxa...........................................................307 5.2. Phản ứng cộng vòng 1,3-lưỡng cực của alken 1-nitơ.....;................................ 323 Tài liệu tham k h ả o ..........................

336

.......... :.........................................328