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EDITORIAL Dr. Daniel De Girolami REVISIONES Sal y salud: avances en conocimientos, acciones y propuestas Silvia N. Lema; Dana Z. Watson; Marisa B. Vázquez Nuevas drogas en el tratamiento de la Obesidad y el Sobrepeso María Teresa Politi, Dora Isolabella ALIMENTOS Actividad antiproliferativa de proteínas lácteas y sus hidrolizados Wilman Carrillo NUTRICIÓN CLÍNICA Tratamiento con múltiples dosis de insulina y conteo de hidratos de carbono. Su relación con el aumento de peso, frecuencia de hipoglucemia y control glucémico en una población de adultos con diabetes tipo 1 Dra. Norma Fernández, Dra. Andrea Sverdlick, Lic. María Isabel Rosón, Lic. Natalia Presner, Dr. Carlos González Infantino

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Terapias nutricionales novedosas y otros enfoques utilizados en el tratamiento de pacientes con fenilcetonuria Yuniesky González Muñoz, Carolina Palomino Camargo, Elevina Pérez Sira, Antonieta Mahfoud Hawilou.

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Relación entre índice de masa corporal y antígeno prostático específico en varones libres de enfermedad prostática Diego Messina, Catalina Soto, Carla Corte, Rafael Pérez Elizalde, José Daniel López Laur, Constanza López Fontana.

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RESÚMENES DE TRABAJOS PUBLICADOS ·Una dieta de alta calidad se asocia con una menor incidencia de eventos cardiovasculares en la cohorte del estudio Malmö Diet and Cancer ·Principales fuentes alimentarias de calorías, azúcares agregados y grasas saturadas, y su contribución a la ingesta de nutrientes esenciales en la dieta estadounidense: datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (2003-2006) ·Ingesta de micronutrientes y presencia del síndrome metabólico ·Evaluación de la betaína urinaria como marcador de diabetes mellitus en pacientes con enfermedades cardiovasculares

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INFORMACIÓN GENERAL Actividades Científicas de la SAN Actividades Docentes Agenda de Congresos y Jornadas Nacionales e Internacionales

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REGLAMENTO DE PUBLICACIONES

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EDITORIAL DR. DANIEL DE GIROLAMI

Estimado lector: Dirigir una publicación no es tarea sencilla. La dirección de una revista siempre es un fuerte desafío en el que hay que invertir tiempo, trabajo, dedicación y experiencia, sin dejar de lado también cierta dosis de riesgo y audacia. A pesar de todo, ver plasmada esa tarea en cada número editado genera un orgullo innegable, y pasa a formar parte de esas actividades que, aún siendo duras, llenan el espíritu de satisfacción y el alma de alegría. Es como alimentar, educar y ver crecer a un hijo: se sufre y se disfruta a la vez. A pesar de las constantes dificultades que deben enfrentarse, cuando se cuenta con un grupo humano comprometido, solvente, profesional y trabajador como el que conforma nuestro equipo, todo se hace más fácil y llevadero. En estos últimos años me ha tocado el honor de dirigir esta revista, gracias a la generosa designación de la Comisión Directiva de la Sociedad Argentina de Nutrición, la que confió plenamente en mi persona y en el equipo que he designado para su edición. Con ellos hemos realizado un trabajo entusiasta e innovador en muchos aspectos. Nuestra tarea siempre se ha desarrollado con total libertad de opinión e independencia, sin condicionamientos. Estoy convencido de que entre todos hemos hecho un trabajo serio y comprometido, permitiendo a la revista "Actualización en Nutrición" crecer en varios aspectos en estos últimos años. En ese sentido, y entre otros avances, podemos destacar su renovado diseño, concordante con los journals tan conocidos y apreciados por nuestros colegas, pasando por la redistribución del contenido, la ampliación del cuerpo de revisores y del Comité Editorial, hasta la reciente reforma del sistema de envío de trabajos. Para esta última innovación, se desarrolló un sistema integral vía web que permite el manejo fluido de los trabajos que se presentan para su evaluación y el seguimiento de los artículos presentados por parte de los autores, entre otras mejoras. Cada uno de los detalles ha sido tenido en cuenta, debiendo ahora adaptarnos a un modelo más moderno de edición exclusivamente electrónica, que conserva su dinámica y sigue siendo de consulta libre y gratuita por la web. Todas estos cambios no hubieran sido posibles sin el apoyo constante de los lectores quienes, dicho sea de paso, son el objetivo principal de nuestra tarea. Sus opiniones favorables han sido siempre el motor impulsor de este trabajo. A ellos mi más sincero agradecimiento, como también a todo el equipo involucrado en la producción, las revisiones y la edición. En suma, creo que nuestra revista comenzó a volar hace ya mucho tiempo con las direcciones que me precedieron, y no ha dejado de ganar más y más altura en los últimos años; y así seguirá seguramente. "Todo tiene un final, todo termina..." dice una canción popular y creo que este es el tiempo de dejar paso a las nuevas generaciones, que acercarán otras ideas, otras alternativas, opiniones, y un espíritu renovador que le hará seguramente mucho bien a la publicación. Hoy dejo mi cargo de Director con la plena convicción de la tarea cumplida y de que esta publicación permanecerá en el camino del constante crecimiento. Un especial saludo a los lectores y mis más sinceros deseos de éxito y progreso para "Actualización en Nutrición". Cordialmente,

Daniel De Girolami Director Actualización en Nutrición

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ACTUALIZACIÓN EN NUTRICIÓN VOL 14 - Nº 3 - SEPTIEMBRE 2013

REVISIONES

Sal y salud: avances en conocimientos, acciones y propuestas Salt and health: progress in knowledge, actions and proposals Silvia N. Lema (*); Dana Z. Watson (*); Marisa B. Vázquez (*)

(*) Escuela de Nutrición. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires. Dirección postal: Marcelo T. de Alvear 2202, 4to piso. C.A.B.A. Dirección electrónica: snlema@fmed.uba.ar

En la Argentina y el mundo existen acciones tendientes a reducir la ingesta de sal; entre ellas, intervenciones de educación al consumidor y reducción del contenido de sal en alimentos procesados. Las Guías Alimentarias para la Población Argentina editadas en 2000 incluyen un mensaje específico destinado a orientar una ingesta que no supere los 6g diarios. El Foro de la Organización Mundial de la Salud sobre la Reducción del Consumo de Sal en la Población recomienda educar al consumidor y promover entornos que faciliten la elección de alimentos más sanos. Pocas investigaciones reflejan la ingesta de sal por parte de los consumidores; diversos estudios muestran que las personas tienen un deficiente reconocimiento de su ingesta de sal y no son plenamente conscientes de la relación “ingesta de sal-salud”. Las intervenciones preventivas más efectivas son las que involucran al consumidor desde su planificación, teniendo en cuenta los intereses, representaciones, preconceptos y posibilidades concretas de ejercer el autocuidado de las personas. Acciones sinérgicas entre el sector salud, la industria y las organizaciones de la sociedad civil para educar al consumidor y ofrecer entornos alimentarios más saludables redundarán en mayores y mejores resultados en la reducción de la ingesta de sal/sodio y su efecto perjudicial sobre la salud. Palabras clave: ingesta de sal; salud; prevención; consumidor. English

Português

Salt and health: progress in knowledge, actions and proposals

Sal e saúde: avanços em conhecimentos, ações e propostas

SUMMARY

RESUMO

In Argentina and the world there is an effort to lower salt intake, including consumer education and reduction of the salt content of processed foods. The Dietary Guidelines for Argentine Population published in 2000 specifically advise a maximum daily salt intake of 6 g. The World Health Organization Forum on Reducing Salt Intake in Populations recommends educating consumers and promoting environments that facilitate healthy food choices. There are not many investigations on the amount of salt consumers use, while several studies show that people have a poor recognition of their salt intake and they are not fully aware of the relationship between salt intake and health. The most effective preventive interventions are those that involve consumers at the very beginning of the planning process, taking into account their interests, representations, beliefs and their real possibilities of participating in their own care.

Na Argentina e no mundo existem ações tendentes a reduzir a ingestão de sal; entre elas, intervenções de educação ao consumidor e redução do conteúdo de sal em alimentos processados. Os Guias Alimentícios para a População Argentina editados em 2000 incluem uma mensagem específica destinada a orientar uma ingestão que não supere 6g diárias. O Foro da Organização Mundial da Saúde sobre a Redução do Consumo de Sal na População recomenda educar o consumidor e promover ambientes que facilitem a escolha de alimentos mais saudáveis. Poucas pesquisas refletem a ingestão de sal por parte dos consumidores; diversos estudos mostram que as pessoas têm um deficiente reconhecimento da sua iconscientes da relação “ingestão de sal – saúde”. As intervenções preventivas mais efetivas são as que envolvem o consumidor desde o seu planejamento, tendo em conta os intereses, representaconcebidos e

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Y SALUD: AVANCES EN CONOCIMIENTOS, ACCIONES Y PROPUESTAS

SILVIA N. LEMA; DANA Z. WATSON; MARISA B. VÁZQUEZ

Synergistic actions between the health sector, industry and civil society organizations aimed at educating consumers and providing healthier food environments will produce more and better results in the reduction of intake of salt / sodium and its detrimental effect on health. Keywords: salt intake, health, prevention, consumer

posibilidades concretas de exercer o autocuidado das pessoas. Ações sinergéticas entre o setor saúde, a indústria e as organizações da sociedade civil para educar o consumidor e oferecer ambientes alimentícios mais saudáveis resultarão em maiores e melhores resultados na redução da ingestão de sal/sódio e seu efeito prejudicial à saúde. Palavras-chave: ingestão de sal, saúde, prevenção, consumidor

La sal / sodio y su relación con la salud. La mayor parte de la sal (cloruro de sodio o NaCl) que se ingiere se encuentra en los alimentos procesados, siendo uno de los ingredientes históricamente más utilizados para modificar sabores o texturas.1-3 El resto proviene de la sal agregada durante la cocción, agregada en la mesa y del agua de la canilla. El sodio es un nutriente esencial que ayuda a regular el equilibrio hídrico del cuerpo, la transmisión nerviosa y los impulsos musculares. El exceso de sodio se excreta, pero los niveles excesivos de sodio retienen agua en el organismo.4 La ingesta de altos niveles de sal se asocia a hipertensión arterial (HTA), siendo éste el factor de riesgo más importante en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares.4 La prevalencia de HTA es similar independientemente de los ingresos de las personas y hacia 2010 se estimaba que había causado 7.5 millones de muertes en el mundo.5 Existen numerosos estudios que demuestran una asociación significativa entre la ingesta de sal, la HTA y sus riesgos, y el desarrollo de enfermedades vasculares.6-9 El Foro de la Organización Mundial de la Salud sobre la Reducción del Consumo de Sal en la Población realizado en abril de 2006 en París coincidió en reconocer que hay suficientes investigaciones científicas que relacionan la ingesta excesiva de sodio con varias enfermedades crónicas, y en que la reducción del consumo de sal en la población es una de las formas más sencillas y costo-efectivas de reducir la hipertensión arterial y otras enfermedades cardiovasculares.10 Una de las maneras sugeridas para la reducción de dicha ingesta es empoderar a las personas en la toma de conciencia de su ingesta habitual y sus consecuencias para promover el autocuidado y disminuir el contenido de sodio en alimentos.5 El estudio INTERSALT11,12, con muestras de hombres y mujeres de 32 países, demostró que más del 50% de la población estudiada duplicaba la recomendación de ingesta de sal ofrecida por la OMS (5g/día). Las proyecciones para 2025 indican que –de no mediar intervenciones preventivas- el 29% de los adultos en el mundo padecerá HTA.13

Acciones tendientes a la reducción de la ingesta de sal en el mundo. En los últimos años, organismos oficiales de diversos países del mundo han iniciado acciones para reducir la ingesta diaria de sal. Ejemplos de ello son el plan “Menos Sal es más Salud”, de España14; la iniciativa de la Food Standard Agency en el Reino Unido9; la “Estrategia para la Reducción del Consumo de SAL/SODIO en Chile”, la Sodium Reduction Strategy for Canada15 y el establecimiento del Plan Nacional para la Reducción del Consumo de Sal/sodio en la Población de Costa Rica 2011–2021.16 Muchos de ellos incluyen no sólo la reducción de sodio en panificación y otros productos, sino también acciones de educación al consumidor. En 2005 se establece la agrupación mundial WASH (World Action on Salt & Health) con la misión de mejorar la salud de las poblaciones alrededor del mundo a través de una reducción de la ingesta de sal a 5 gr/día. La misma está formada por 455 miembros de 85 países, entre los cuales se encuentran Chile y Brasil como representantes de América Latina. Los objetivos abarcan tres niveles: a nivel industrial, llegar a acuerdos para que se reduzca el contenido de sal de los productos que elaboran; realizar monitoreos a nivel mundial indicando cuáles son los productos con mayor contenido de sodio; persuadir a las grandes empresas de alimentación para que implementen un plan de reducción de sodio; y asegurar un etiquetado claro acerca del contenido de sodio en todos los envases de alimentos industrializados que se aplique de manera universal. A nivel gubernamental, buscan que la evidencia científica existente acerca de los efectos de un elevado consumo de sodio se traduzca en acciones por parte de los Gobiernos, además de proveerles estrategias para su reducción. Por último, a nivel de los hogares, que se reduzca el agregado de sal a las preparaciones durante la cocción a través de publicidades en los medios y campañas de salud pública. Desde el año 2008 y de manera anual realizan el “World Salt Awareness Week” cuyo objetivo varía todos los años. En 2013 bajo el título “Less Salt Please” se enfocarán en enseñar cómo reducir el consumo de sal a través de la disminución de su uso en las preparaciones caseras.17 177

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Con el fin de disminuir el riesgo de ECV y adherir al compromiso de la OMS/OPS, el Ministerio de Salud de Chile puso en implementación el “Plan de Acción Chile 2010-2014” con el objetivo general reducir el consumo de sal/sodio en la población chilena hasta alcanzar la meta de < 5 g/ persona/día para el año 2020. La “Estrategia para la Reducción del Consumo de SAL/SODIO en Chile”, que es parte de este plan de acción, busca que la población chilena reduzca su consumo de sal tanto en la preparación de los alimentos como al condimentarlos en la mesa.18 En Brasil, el Ministerio de Salud tiene estrategias nacionales con miras a reducir la ingesta de sodio coordinadas con el Plan Nacional de Salud 2012-2015 y el Plan de Acción Estratégica de Lucha contra la Enfermedades Crónicas No Transmisibles 2011-2022. Las estrategias para reducir el consumo de sodio en Brasil tienen como ejes: 1) la promoción de una alimentación saludable (particularmente respecto del uso racional de sal), 2) la realización de acciones educativas e informativas para profesionales de salud, manipuladores y fabricantes de alimentos, y para la población, y 3) la reformulación de los alimentos procesados.19 ¿Qué sucede en Argentina? La Encuesta Nacional de Nutrición y Salud20 llevada a cabo por el Ministerio de Salud de la República Argentina, dadas las características de su diseño metodológico, permite tener una aproximación al estado nutricional de la población de nuestro país. Entre los resultados, que fueran publicados en 2007, se encuentran datos sobre la prevalencia de factores de riesgo asociados a las enfermedades crónicas no transmisibles tales como la hipertensión arterial, los patrones de actividad física y los niveles plasmáticos de colesterol –entre otras variables- sobre muestras representativas de mujeres de entre 10 y 49 años de edad y embarazadas. De acuerdo con este estudio, los niveles de tensión arterial se encuentran por encima de lo normal en el 45% de los casos. Mediante un modelo de simulación del impacto de las políticas sobre la enfermedad coronaria para predecir la evolución de la incidencia, de la prevalencia, de la mortalidad y de los costos de la enfermedad coronaria y cerebrovascular en personas de 35 a 84 años de la población argentina, se modeló el efecto y los costos de una disminución de 3g de sal en la dieta a través de su reducción en alimentos procesados y en la añadida por los consumidores por un período de 10 años. Los resultados obtenidos muestran una reducción significativa de los costos en salud ocasionados por enfermedades cerebrovasculares (ECV) y una notable ganancia en los Años de Vida Ajustados por la Calidad. Estos resultados serían producto solamente del efecto en la 178

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reducción de la tensión arterial ocasionada por un menor consumo de sal.21 La necesidad de reducir la ingesta de sodio en nuestra población hasta un máximo de 6g diarios ya fue tenida en cuenta en el diseño de las Guías Alimentarias para la Población Argentina (GAPA) elaboradas de acuerdo con los lineamientos propuestos por el Instituto de Nutrición de Centro América y Panamá (INCAP/OPS).22-24 Las Guías Alimentarias de un país son un instrumento educativo que traduce los conocimientos científicos sobre alimentos y nutrición en mensajes prácticos orientadores de la selección y del consumo de alimentos22 y constituyen un insumo básico para la Educación Alimentaria Nutricional (EAN). La EAN es un proceso que, basado en la propuesta de aprendizajes significativos, toma en cuenta integralmente a la persona y sus saberes y experiencias previas, para facilitar la incorporación de herramientas útiles para la vida cotidiana y la selección de alimentos saludables y culturalmente aceptables.25 Uno de los 10 mensajes de las GAPA se centra en la disminución de la ingesta diaria de sodio, con pautas prácticas para evitar un consumo superior a los 6g de NaCl diarios. Este mensaje se encuentra entre las recomendaciones que promueve la “Campaña 100.000 corazones”, organizada por el Ministerio de Salud de la Nación, la Federación Argentina de Cardiología y la Fundación Bioquímica Argentina.26 Las Guías Alimentarias para la Población Infantil27 también hacen recomendaciones para la promoción temprana de hábitos alimentarios preventivos de HTA. Por otra parte, en agosto de 2010 la campaña “Menos Sal más Vida” fue impulsada por el Ministerio de Salud de la Nación, la Secretaria de Agricultura, Ganadería y Pesca y la Coordinadora de las Industrias de Productos Alimenticios, con el objetivo de concientizar a la población sobre la necesidad de disminuir la incorporación de sal en las comidas, reducir progresivamente el contenido de sodio de los alimentos procesados mediante acuerdos con la industria alimentaria y, disminuir en un 25% el contenido de sal en la elaboración del pan artesanal.15,28,29 El Ministerio de Salud de la Nación prevé que la disminución de 1 gramo de sal en la dieta diaria podría evitar unos 20.000 eventos cardiovasculares por año y al menos 2.000 muertes.15 Por otra parte, el 30 de mayo de 2011, el Ministerio de Salud de la Provincia de Buenos Aires lanzó el Programa Provincial de Hipertensión Arterial que incluye –entre otras acciones- la firma de dos convenios: uno con la Federación Argentina de la Industria del Pan y Afines (FAIPA), para reducir en un 40 por ciento el nivel de sodio en el pan que se comercializa en la Provincia, y otro con la Unión de trabajadores del turismo, hoteleros y gastronómicos de la República

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Y SALUD: AVANCES EN CONOCIMIENTOS, ACCIONES Y PROPUESTAS

SILVIA N. LEMA; DANA Z. WATSON; MARISA B. VÁZQUEZ

Argentina para eliminar los saleros de las mesas de los restaurantes.30 En noviembre de 2011, la Provincia de Buenos Aires sancionó la Ley 14.349 que indica retirar los saleros de las mesas de los restaurantes bonaerenses y obliga a los mismos a incorporar en las cartas de menú una leyenda que advierta “el consumo de sal excesivo es perjudicial para la salud”, además de poner a disposición de los clientes sal dietética con bajo contenido de sodio.31 Papel del consumidor en la reducción de la ingesta de sodio. Son pocas las investigaciones que reflejan las prácticas de ingesta de sal por parte de los consumidores. Al mismo tiempo, en diversos estudios las personas han demostrado tener un reconocimiento insuficiente de su ingesta de sal32 y no ser plenamente conscientes de los riesgos potenciales de la ingesta alta de sal y los riesgos para la salud.32, 33 En un estudio cualitativo realizado mediante técnica de Grupos Focales en Argentina34,35, los autores indagaron hábitos alimentarios, ingesta de sal actual y a lo largo de la vida, conocimientos sobre implicancias del consumo de sal en la salud y sobre intervenciones macrosociales y microsociales relacionadas con la prevención de esas implicancias. Hallaron que algunos participantes desconocían la recomendación diaria de ingesta de sal y el contenido de sal de alimentos o preparaciones; que la reducción del consumo de sal y de alimentos/preparaciones que la contienen no ocurrió como conducta preventiva, sino como consecuencia de algún evento de salud propio o de un familiar; que existía la tendencia a considerar el propio consumo de sal como bajo/ moderado y a detectar una ingesta alta en otros miembros convivientes, basándose sólo en la sal agregada en la mesa. Esto hace suponer que se desconoce el peso que tiene en la ingesta de sodio el consumo de otros alimentos que lo contienen en cantidades importantes. Finalmente, entre mujeres participantes del estudio se registró preocupación por agregado de sal que hijos y nietos realizaban en la mesa. En un estudio llevado a cabo con población de Argentina, Costa Rica y Ecuador se observó que, a pesar de tener conciencia y comprensión de lo que es la sal, los participantes confundían o desconocían su relación con el sodio, además de que los alimentos procesados no se identificaron como una fuente de sodio y la mayoría no lo buscaba en el etiquetado. En las ciudades capitales de Argentina y Ecuador se encontró, al igual que en el Reino Unido, una fuerte preferencia por la declaración en el etiquetado nutricional con el término “sal”, en lugar de “sodio”, debido a la familiaridad con el término, aunque la mayoría de los entrevistados no comprendía ni utilizaba la infor-

mación nutricional.36 Otro estudio realizado con población de Argentina, Canadá, Chile, Costa Rica y Ecuador mostró que alrededor del 90% de los participantes asociaban la ingesta excesiva de sal con la aparición de trastornos de salud, más del 60% señalaron que estaban tratando de reducir su ingesta de sal actual, y más del 30% creían que la reducción de la sal alimentaria era de gran importancia. Solo el 26% de los participantes manifestaron que conocían la existencia de un valor máximo recomendado de ingesta de sal o sodio, y el 47% de éstos afirmaron que conocían el contenido de sal de los productos alimenticios. Más de 80% de los participantes en este estudio dijo que le gustaría que el etiquetado de los alimentos indicara si los niveles de sal o sodio eran altos, medios o bajos, y desearían que en los paquetes de los alimentos con alto contenido de sal apareciera una etiqueta de advertencia clara.37 Recomendaciones de acción Se ha argumentado que una reducción de la ingesta de sal para los adultos a 6g/día equivale a un 13% de reducción en los accidentes cerebrovasculares y a un 10 % de reducción en la enfermedad isquémica del corazón.6 The Food and Drink Federation sostiene que el cambio debe ser gradual para permitir a los consumidores la adaptación gustativa.38 Para la implementación de políticas empleadas para reducir la ingesta diaria de sodio, el Foro de la Organización Mundial de la Salud sobre la Reducción del Consumo de Sal en la Población recomienda basarse en tres pilares fundamentales: la reformulación de productos, la educación del consumidor y el desarrollo de entornos donde la elección de alimentos más sanos se vea facilitada para el consumidor.10 Para el seguimiento y la evaluación de tales políticas, el Foro propone dos indicadores de resultados: • porcentaje de la población que es consciente de los riesgos para la salud de la ingesta elevada de grasa total, grasas saturadas, sal y azúcares; • porcentaje de la población que recuerda los mensajes de las campañas o estrategias de comunicación referentes a los regímenes alimentarios saludables y a la actividad física. Al mismo tiempo, en su reporte del estado global de las enfermedades crónicas no transmisibles, la OMS refiere como lecciones aprendidas que las intervenciones más efectivas para la reducción de tales patologías son las que comprometen a las comunidades a partir de su participación significativa en las mismas: “El rol de la sociedad civil debería ser sostenido y reforzado desde el nivel nacional e internacional”.5 Esto implica que los individuos no deberían ser meros receptores de prescripciones y/o recomendaciones emanadas de 179

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organismos oficiales o entidades científicas, sino que deberían ser involucrados desde la planificación de toda instancia preventiva reduciendo así la brecha entre el “mundo científico”, con su lenguaje técnico, y los consumidores con sus intereses, representaciones, preconceptos y posibilidades concretas de ejercer el autocuidado. Del mismo modo, el sector empresarial debería comprometerse en acciones de marketing responsables que favorezcan la toma de conciencia y la educación del consumidor. La FAO y la OMS han establecido el papel destacado que desempeña el etiquetado nutricional en apoyo de las políticas que favorecen la Estrategia Mundial de Alimentación Saludable.36

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Conclusiones La alta relación entre la ingesta de sal y la morbimortalidad de índole cardiovascular justifican la implementación de acciones multisectoriales dirigidas a empoderar a las personas en estrategias de reducción de sodio en la alimentación cotidiana. Las políticas tendientes a disminuir la prevalencia de eventos cardiovasculares serán más costo-efectivas si generan acciones sinérgicas entre el sector salud, la industria y las organizaciones de la sociedad civil para educar al consumidor y ofrecer entornos alimentarios más saludables.

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SAL

Y SALUD: AVANCES EN CONOCIMIENTOS, ACCIONES Y PROPUESTAS

SILVIA N. LEMA; DANA Z. WATSON; MARISA B. VÁZQUEZ

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Nuevas drogas en el tratamiento de la Obesidad y el Sobrepeso New drugs for the treatment of obesity and overweight María Teresa Politi*, Dora Isolabella**

*Ayudante de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Médica Residente de Cardiología, Sanatorio Trinidad Mitre, Buenos Aires. Argentina. **Dra. en Medicina, UBA. Médica especialista en Nutrición. Profesora Adjunta de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Argentina. Contacto: dora.isolabella@gmail.com

RESUMEN La obesidad y el sobrepeso se asocian con un mayor riesgo de mortalidad global y de padecer numerosas patologías crónicas, y son muy difíciles de tratar. Es por esto que la implementación de medidas farmacológicas seguras y eficaces reviste una suprema importancia. La lorcaserina y la combinación fentermina/topiramato son nuevas opciones farmacológicas aprobadas en el año 2012 por la FDA (Food and Drugs Administration de los Estados Unidos), a pesar de su compleja forma de administración, y los requerimientos de un programa de entrenamiento y de monitoreo de postmarketing. En el artículo se describen las nuevas drogas aprobadas, sus mecanismos de acción, efectos adversos, características farmacocinéticas, su uso en situaciones especiales, y los inconvenientes con las drogas previamente aprobadas y que fueron retiradas del mercado. Palabras clave: obesidad, sobrepeso, topiramato, fentermina, lorcaserina English

Português

New drugs for the treatment of obesity and overweight

Novas drogas no tratamento da Obesidade e Sobrepeso

SUMMARY

RESUMO

Obesity and overweight are associated with an increased risk of overall mortality and the development of many chronic diseases, and they are very difficult to treat. That is why the implementation of safe and effective pharmacological measures is of paramount importance. Lorcaserin and the combination of phentermine/topiramate are two new pharmacological therapies for chronic weight management. They were approved in 2012 by the U.S. Food and Drug Administration, despite concerns over its complex form of administration and the requirement of a training and post-marketing surveillance program. This article describes newly approved drugs, their mechanisms of action, side effects, pharmacokinetics, and their use in special situations, along with the drawbacks of previously approved drugs that were withdrawn from the market. Keywords: Obesity, overweight, topiramate, phentermine, lorcaserin

A obesidade e o sobrepeso são associados a um maior risco de mortalidade global e ao padecimento de numerosas patologias crônicas, e são muito difícies de tratar. É por isto que a implementação de medidas farmacológicas seguras e eficazes possui uma suprema importância. A lorcaserina e a combinação fentemina/topiramato são novas opções farmacológicas aprovadas no ano 2012 pela FDA (Food and Drugs Administration de los Estados Unidos), apesar da sua complexa forma de administração, e os requerimentos de um programa de treinamento e de monitoramento de postmarketing. No artigo estão descritas as novas drogas aprovadas, seus mecanismos de ação, efeitos adversos, características farmacocinéticas, seu uso em situações especiais, e os inconvenientes com as drogas previamente aprovadas e que foram retiradas do mercado. Palavras-chave: obesidade, sobrepeso, topiramato, fentermina, lorcaserina

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Introducción La obesidad y el sobrepeso se asocian con un mayor riesgo de mortalidad global y de padecer numerosas patologías crónicas, tales como osteoartritis, apnea obstructiva del sueño, hígado graso, dislipemias, hipertensión, diabetes tipo 2, insuficiencia cardiaca, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, cáncer de mama, de endometrio y de colon. Por estos motivos, es fundamental que los pacientes con peso corporal excesivo disminuyan su peso. 1 Como primera intervención, se recomiendan modificaciones combinadas en el estilo de vida como una dieta balanceada y actividad física periódica. La implementación de estas pautas conductuales suele ser difícil de lograr terminando en fracaso. En este escenario, resulta apremiante la necesidad de explorar otras estrategias, tal como la intervención farmacológica, que ayude a cambiar la cantidad y la calidad de la ingesta. I. Regulación del Proceso de la alimentación Desde el punto de vista fisiológico, el proceso de alimentación podría clasificarse en tres etapas: el comienzo, la ingesta (contemplando la cantidad y calidad ingerida) y la finalización de la misma. Cada una de estas fases está controlada por diversos neurotransmisores que estimulan, inhiben o modulan cualitativamente la avidez por determinados alimentos. Las alteraciones en la aparición, periodicidad, duración y magnitud de los episodios de ingesta modifican el balance de energía y, consecuentemente, del peso corporal. El deseo de comer comienza en la cabeza y en el estómago. Cuando el alimento llega al estómago, se libera una multiplicidad de transmisores que modulan la cantidad final de alimentos ingeridos a partir de los estímulos saciógenos. De este modo, la regulación de la ingesta se estructura en dos niveles de organización 2: 1.Centrales: involucran primariamente al sistema nervioso central (SNC). 2.Periféricos: no involucran primariamente al SNC. La regulación de la ingesta puede ser comprendida a partir de señales en el: 1.corto plazo: que regulan la ingesta actual 2.largo plazo: que regulan el peso corporal a través del tiempo. 1. Señales periféricas: Se originan por fuera del sistema nervioso central. Los órganos responsables de la producción de estas señales son el estómago, el intestino delgado, el páncreas y las células adiposas. El principal estímulo para la liberación de estas señales es el mismo alimento que, una vez ingerido, genera estímu-

los saciógenos o, por el contrario, incrementa el apetito. El sitio final de acción de estos transmisores es el sistema nervioso central. Existen muchas sustancias reguladoras a nivel periférico. El denominador común de todas ellas –excepto la grelina- es su efecto anorexígeno. -Grelina: Su efecto orexígeno la diferencia de las demás sustancias periféricas. Es producida principalmente en el estómago, sobre todo en el fundus. Desempeña un papel importante en el comienzo de la ingesta. Se sintetiza con el estómago vacío, aumenta previo a la ingesta y disminuye después de comer. Además de su secreción periférica, también se libera en la hipófisis y en el hipotálamo. En algunas cirugías para adelgazar en las se remueve el fundus estomacal, se reduce la concentración de grelina, observándose una mejoría de la diabetes tipo 2. - Leptina: Este péptido, elaborado en el tejido adiposo, ejerce un rol fundamental en la regulación en el largo plazo de la ingesta. Atraviesa la barrera hematoencefálica y se une a receptores en el hipotálamo, actuando como antagonista del neuropéptido Y (orexígeno) y como agonista de la pro-opiomelanocortina (anorexígeno). La terapia hormonal con leptina recombinante humana se aplica en pacientes con deficiencia genética de leptina y constituye el único ejemplo, aplicable a unas pocas familias, de tratamiento efectivo frente a la obesidad.3 - Incretinas: Son hormonas producidas por células L intestinales de las porciones alta y baja del intestino, como respuesta a la llegada de alimentos. Además de su efecto anorexígeno, tienen un rol fundamental en la estimulación de la secreción de insulina. La vida media de estas hormonas es muy corta, ya que tienen una inactivación muy rápida (en 1 a 2 minutos) catalizadas por la enzima dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4). Actualmente, en el mercado se comercializan drogas inhibidoras de las DPP-4, para ser administradas por vía oral, indicadas para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Algunos ejemplos de estas drogas son la sitagliptina, la vildagliptina y la saxagliptina. Dado que estas drogas tienen la capacidad de reducir el vaciamiento gástrico y de producir saciedad, tendrían un rol en el tratamiento de la obesidad. Se encuentran en curso diversos ensayos clínicos para su aprobación para esta última indicación.4 1.Señales originariamente en el SNC: El hipotálamo es una estructura cerebral que presenta varios sectores involucrados en el control de la conducta alimentaria. Se encuentra constituido por múltiples núcleos, cada uno con funciones distintas. Existen terminaciones nerviosas que se proyectan de un núcleo a otro, produciendo un complejo entramado de señales inhibitorias/excitadoras de la ingesta. Es sobre estos 183

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núcleos donde actúan los estímulos periféricos, habiendo atravesado previamente la barrera hematoencefálica. El pasaje a través de esta membrana puede realizarse mediante mecanismos saturables (como lo hace la leptina) o no-saturables (como lo hace el neuropéptido Y). En el caso de sustancias con mecanismos saturables, la barrera hematoencefálica tiene la capacidad de regular el ingreso al sistema nervioso central. Globalmente, a partir de este complejo sistema de regulación se modula el resultado final: elegir comer o no-comer, y en qué cantidad y calidad hacerlo. Las drogas para la obesidad actúan sobre blancos moleculares en el SNC, estimulando receptores con funciones anorexígenas o bloqueando los que tienen acción orexígena. Se describirán los principales mediadores de importancia desde el punto de vista farmacológico. A. Neurotransmisores centrales orexígenos - Neuropéptido Y: Este neurotransmisor es el inductor del apetito más potente del organismo. Estimula el ansia de comer, reduce el gasto energético e incrementa la actividad de las enzimas lipogénicas hepáticas. De este modo, fomenta la obesidad. La leptina inhibe la transcripción del neuropéptido Y, siendo éste uno de sus principales mecanismos anorexígenos. -Hormona concentradora de melanocitos: Hormona orexígena. La leptina también inhibe la transcripción de hormona concentradora de los melanocitos, ejerciendo de este modo un efecto anorexígeno. -Sistema endocannabinoide: Sistema fisiológico descubierto en la década del '90. Actualmente considerado crucial en la regulación de la ingesta de alimentos y del almacenamiento y metabolismo de lípidos e hidratos de carbono. Las distintas sustancias que se encuentran en el cannabis (marihuana) se conocen como cannabinoides. El principal componente activo de la marihuana es el cannabinoide herbáceo delta-9 tetrahidrocannabinol (THC) que tiene propiedades orexígenas, aumentando la ingesta de alimentos. En el cerebro humano se encuentran agonistas endógenos naturales, la anandamida y el 2-aracnidonoil glicerol, que al igual que el THC se ligan a los receptores cannabinoides 1 (CB1) y los activan. La leptina antagoniza la acción de la anandamida.5 La sobreestimulación de este sistema se asocia con obesidad, trastornos metabólicos y con la dependencia de la nicotina en fumadores. A partir del conocimiento de este sistema se desarrolló el rimonabant, una droga que antagoniza el receptor cannabinoide CB1. Se utilizó para el tratamiento del tabaquismo, la obesidad y de los factores de riesgo cardiometabólicos.

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B. Neurotransmisores centrales anorexígenos -Catecolaminas (noradrenalina, dopamina): Son transmisores anorexígenos. Las anfetaminas actúan directamente sobre el receptor noradrenérgico y además actúan aumentando la liberación de noradrenalina. De este modo, estimulan el hipotálamo a nivel del núcleo ventromedial (antiguamente llamado el centro de la saciedad). Las anfetaminas también aumentan la frecuencia cardíaca, produciendo un incremento en el consumo de oxígeno e hipertensión. La población obesa es muy sensible a los efectos adversos cardiovasculares de las drogas que actúan por este mecanismo. Relacionados también con este mecanismo de acción está la aparición de ansiedad, insomnio, excitación psicomotriz. La alimentación descarga dopamina en el núcleo accumbens y produce placer. Este incremento se produce también en los estados anticipatorios, cuando los alimentos estimulan la vista, el olfato o la memoria. La dopamina en el accumbens es también incrementada por sustancias de adicción, como nicotina u opioides. -Pro-opiomelanocortina: Ejerce su efecto anorexígeno uniéndose a los receptores de melanocortina. La serotonina (5HT o 5-hidroxitriptamina) disminuye la ingesta de alimentos actuando sobre el receptor 5HT2C, generando la activación del sistema de proopiomelanocortina. El aumento de serotonina reduce la ingesta de alimentos, especialmente los ricos en hidratos de carbono. La serotonina también se vincula con el estado de ánimo: las personas que tienen bajos niveles de serotonina tienden a padecer estados depresivos y las drogas que aumentan la serotonina suelen tener efectos antidepresivos. La fenfluramina y dexfenfluramina son drogas serotoninérgicas que hasta hace poco se encontraban en el mercado. Estas drogas ejercen su efecto mediante el aumento de la liberación presináptica de serotonina y el bloqueo de la recaptación de serotonina, estimulando así el receptor 5-HT2B. Se postula que la estimulación de este receptor, responsable del efecto anorexígeno de estas drogas, también habría sido el responsable de las lesiones valvulares cardíacas que provocaron el retiro de estas drogas del mercado. La lorcaserina es una nueva droga serotoninérgica que actúa sobre estos mismos receptores, ejerciendo así su efecto anorexígeno. INSULINA La insulina es clave en distintos procesos endocrinometabólicos, entre ellos, la homeostasis energética y el metabolismo de macronutrientes.

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A nivel periférico: Tiene acción anabólica y lipogénica, entre otras. A nivel central: Ingresa al cerebro desde la circulación periférica. Ahí ejerce un efecto anorexígeno. Al igual que la leptina, la insulina envía señales inhibidoras de la ingesta desde la periferia hasta el cerebro. Estos mensajes producen un incremento del gasto energético con la consiguiente reducción del peso corporal. La intensidad de estas señales inhibitorias se encuentra directamente relacionada con la cantidad de tejido adiposo que tiene el individuo. De este modo, la leptina y la insulina actúan como reguladores en el largo plazo del peso corporal. Estos mecanismos son estimulados por el topiramato.

II. Drogas para la Obesidad y Sobrepeso Muchas de las drogas para obesidad previamente comercializadas debieron ser retiradas del mercado debido a efectos adversos riesgosos que empobrecían la relación riesgo/beneficio. En la tabla 1 se muestran las drogas y el período en el cual estuvieron disponibles en el mercado. Estas drogas estuvieron disponibles en el mercado local de Latinoamérica y fueron retiradas aproximadamente en las mismas fechas que en Europa o Estados Unidos. La mayoría de estas drogas, luego de un año de tratamiento combinado (farmacológico, dieta y ejercicio), logró una reducción en el peso corporal de aproximadamente el 5% más que el placebo (rimonabant presentó un poco más de eficacia). Es decir, tuvieron una eficacia modesta. Es de particular relevancia señalar que muchas drogas para el tratamiento de la obesidad producen efectos adversos cardiovasculares, en una población que de por sí tiene un riesgo cardiovascular incrementado,

por lo tanto, los efectos adversos de las drogas a este nivel deben considerarse seriamente. A partir de este escenario la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. observa con suma cautela la aprobación de nuevos fármacos para tratar esta patología debido a la historia nefasta de las drogas anteriormente aprobadas. Nuevas drogas para la obesidad El Orlistat fue la única droga que quedó disponible luego del 2010. Las grandes novedades 2012 en el tratamiento de la obesidad son la aprobación de lorcaserina y una combinación de drogas (fentermina/topiramato).12

Estas drogas fueron aprobadas junto con una dieta reducida en calorías y con incremento de la actividad física, para los adultos obesos (definidos como aquellos con un índice de masa corporal ± 30 o ≥ 27 con al menos un factor de riesgo como hipertensión, diabetes, o hipercolesterolemia.

1.Lorcaserina (Belviq®) 2.Fentermina/Topiramato, de liberación controlada (Qsymia®) 1.Lorcaserina (Belviq®) La Lorcaserina (laboratorio Arena Pharmaceuticals) posee una estructura química similar a la dexfenfluramina, droga utilizada para la obesidad y retirada del mercado en el año 1997 por daños en las válvulas cardíacas (insuficiencia mitral y aórtica). En el siguiente cuadro se muestran las estructuras químicas de la lorcaserina y de la dexfenfluramina. (Figura 1)

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bieron lorcaserina lograron perder el 10% de su peso inicial. Este resultado fue similar en el estudio de pacientes con diabetes, los cuales además controlaron mejor sus glucemias.

Como se observa, ambas drogas tienen estructuras químicas similares, aunque actúan sobre receptores serotoninérgicos diferentes. La dexfenfluramina produciría la activación del receptor 5HT2B mientras que lorcaserina actuaría sobre otro receptor a la serotonina, el 5-HT2C, que no tendría los peligrosos efectos adversos valvulares.

La activación de los receptores 5HT2C en el hipotálamo activa la producción de pro-opiomelanocortina, produciendo saciedad y promoviendo la pérdida de peso.

Ensayos clínicos La seguridad y eficacia de la lorcaserina fueron evaluadas en tres ensayos aleatorizados, controlados con placebo, que incluyeron a casi 8.000 pacientes con obesidad o con sobrepeso, con o sin diabetes tipo 2, tratados durante 52 a 104 semanas. Los principales ensayos clínicos de fase III con lorcaserina son: 1. BLOOM13 (IMC ≥ 27- 45, sin diabetes) 2. BLOSSOM14 (IMC ≥ 27- 45, sin diabetes) 3. BLOOM-DM15 (≥ 27- 45, en pacientes con diabetes mal controlada) Efectividad En la mayoría de los estudios, los pacientes que recibieron lorcaserina durante un año perdieron, en promedio, al menos el 5% de su peso corporal en comparación con una reducción del 2,3% para el grupo placebo. Adicionalmente, el 23% de los pacientes que reci186

Indicación: la FDA de EE.UU. aprobó el clorhidrato de lorcaserina en una dosis de 10 mg/2 veces al día, junto con una dieta hipocalórica y ejercicio para controlar el peso en adultos con un índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2 (obesidad); o ≥ 27 kg/m2 (sobrepeso) que tienen la presencia de un factor de riesgo relacionado con el peso corporal, como diabetes tipo 2, hipertensión o dislipemia.16 Si luego de la ingesta de lorcaserina (a la dosis indicada) por 12 semanas, no se obtuviera una reducción del 5% de la ingesta, la droga deberá ser discontinuada, ya que no se espera que el paciente pierda peso. Efectos Adversos En la primera revisión del 2010, la FDA no aprobó la lorcaserina debido a que en los ensayos preclínicos, las ratas de laboratorio habían desarrollado cáncer, y se exigieron más estudios, los cuales fueron realizados con éxito. Entre los efectos adversos más frecuentes reportados asociados al uso de lorcaserina se encuentran cefalea, mareos, fatiga, náuseas, boca seca, y constipación. En pacientes diabéticos se observaron episodios de hipoglucemia, además dolor de espalda, tos. Por tal motivo, se deberá medir la glucemia previa a la administración de Belviq® en pacientes que reciban hipoglucemiantes (como sulfonilureas) y ajustar la dosis. El priapismo (erección prolongada y dolorosa) es un efecto adverso potencial del estímulo del receptor 5-HT2C. Se aconseja buscar tratamiento de emergencia si dura más de 4 horas. La temida posibilidad de desarrollar valvulopatías por fibrosis cardíaca fue descartada a partir de la incorporación en los ensayos el seguimiento de pacientes con ecocardiogramas, y Dopplers en forma periódica (total 5200 pacientes).

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Síndrome serotoninérgico Es generado por la combinación de múltiples drogas con efecto serotoninérgico o puede aparecer por el efecto de una única droga. En este contexto, es de suma importancia el diagnóstico precoz, debido al elevado riesgo cardiovascular asociado a este síndrome. Para ello, resulta clínicamente útil la rápida identificación de los elementos de la clásica tríada. Resulta evidente que no existe una diferencia significativa entre las tres ramas en cuanto al riesgo de valvulopatías. Si bien es infrecuente, se han descrito casos de bradicardia tanto en la población diabética como en la no diabética, por lo tanto debe usarse con cuidado en pacientes con bradicardia o historia de bloqueo cardíaco. Se recomienda la realización de análisis de sangre periódicos, teniendo en cuenta que han existido casos de anemia, leucopenia, linfopenia, y neutropenia con la administración del fármaco. Si aparecen ginecomastia o galactorrea, deberán cuantificarse los niveles de prolactina, dado que algunos pacientes presentaron elevaciones. La lorcaserina puede incrementar el riesgo de trastornos psiquiátricos (excitación, alucinaciones) y cognitivos (atención). Se recomienda que los pacientes no conduzcan vehículos, especialmente al comienzo, hasta que se conozca cómo los afecta la droga. Este fármaco está contraindicado durante la lactancia y el embarazo. Se considera Categoría "X" de riesgo según la FDA. La exposición materna durante el embarazo en ratas, produjo recién nacidos con bajo peso, que persistió hasta la adultez. Potenciales interacciones medicamentosas serias: Síndrome Serotoninérgico La lorcaserina es una droga que actúa sobre los receptores de serotonina, y es necesario tener especial precaución cuando se asocia a otras drogas que también tengan efectos serotoninérgicos. Las interacciones de drogas a nivel de dicho receptor pueden generar efectos secundarios potencialmente graves, dando origen a una complicada constelación de signos/síntomas, llamado síndrome serotoninérgico. En el siguiente cuadro se mencionan las drogas que podrían generar un síndrome serotoninérgico:

La tríada clásica 1. Alteraciones del estado mental. 2. Sistema motor autónomo. 3. Trastornos musculares.

Debido a su aprobación tan reciente, las interacciones medicamentosas postuladas para la lorcaserina son hasta ahora teóricas. En el siguiente cuadro se mencionan las drogas que incrementan la serotonina: a. Drogas que producen Aumento de la liberación de serotonina •Cocaína •L-dopa (tratamiento de la Enfermedad de Parkinson) b. Inhibidores de la recaptación de serotonina •Dextrometorfano (antitusivo) •Meperidina (analgésico) •Fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram, fluvoxamina Venlafaxina, tricíclicos (antidepresivos)

Farmacocinética: La lorcaserina se absorbe del tracto gastrointestinal presentando la concentración pico en el plasma entre 1,5 a 2 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta de la lorcaserina no ha sido determinada. La lorcaserina tiene una vida media de 11 horas, el estado estacionario se alcanza dentro de 3 días después de la administración continuada de dos veces al día. Se une de forma moderada (~ 70%) a las proteínas plasmáticas humanas, y se distribuye en el líquido cefalorraquídeo y el sistema nervioso central. La lorcaserina se metaboliza extensamente por el hígado mediante múltiples vías enzimáticas a metabolitos inactivos. La excreción se realiza un 92,3 % por la orina y un 2,2% por las heces. La lorcaserina no está recomendada en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr <30 mL/min) o en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. La 187

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lorcaserina no se elimina por hemodiálisis. El ajuste de la dosis no es necesario para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh 5-6) o insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh 7-9). El efecto de la insuficiencia hepática grave no fue evaluado. En mayores de 65 años, la dosis a emplear se considera similar, si bien existieron pocos casos tratados en esta población. Interacción con los alimentos: la lorcaserina se puede administrar con o sin alimentos. 2.Fentermina/topiramato (Qsymia®) La FDA fue muy cauta respecto de la aprobación de este producto ya que la fentermina formaba parte de la combinación de fentermina y fenfluramina, conocido como “Fen/fen” que fue retirada del mercado por efectos adversos cardiovasculares de la fenfluramina (ver tabla 1). A pesar de esto, en Estados Unidos la fentermina seguía comercializándose para tratamientos de corta duración. La combinación de fentermina más topiramato (Qnexa®) fue desarrollada por el Laboratorio Vivus. La FDA le pidió un cambio de nombre y se renombró a Qsymia®. Se analizan cada uno de los compuestos que forman Qsymia®: a.Fentermina: es un supresor del apetito y estimulante del tipo anfetamina que está aprobada en Estados Unidos para el tratamiento de corta duración de la obesidad (hasta 3 meses). Debido a que es similar a las anfetaminas, se clasifica como una sustancia controlada y pertenece a la Lista IV del Convenio Internacional sobre Sustancias Sicotrópicas (su prescripción está muy controlada). b. Topiramato: es una droga que se comercializa como anticonvulsivante y para prevenir las migrañas, que tiene como efecto secundario la pérdida de peso. El topiramato actúa “corriente abajo” en el receptor de la leptina, antagonizando el neuropéptido Y (que es un neuropéptido orexígeno), y la anandamida (que se une al receptor CB1, cuya activación tiene efecto orexígeno).17 Además, el topiramato tiene una acción agonista sobre los receptores centrales de la insulina (también “corriente abajo”). Los receptores para la insulina y la leptina se encuentran ampliamente expresados en el sistema nervioso central especialmente en el hipotálamo. La acción de estas hormonas en el hipotálamo induce anorexia y pérdida de peso, por reducción de la ingesta.18 Qsymia®: es la combinación de fentermina de liberación inmediata y topiramato de liberación prolongada, es por eso que se le llama a este comprimido de “liberación controlada”.19 Las dosis aprobadas de Qsymia y forma de administración son:20 188

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Dosis para titulación en insuficiencia hepática o renal: - 3.75 mg de fentermina/23 mg de topiramato diarios por 14 días, luego incrementar la dosis a: - 7.5 mg de fentermina/46 mg de topiramato, discontinuar o escalar la dosis si no se perdió al menos 3% del peso luego de 12 semanas de tratamiento. No exceder esta dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa, o moderada insuficiencia hepática. Dosis de mantenimiento: - 11.25 mg de fentermina/69 mg de topiramato, por 14 días, mantener o escalar luego a: - 15 mg de fentermina/92 mg de topiramato, si el paciente no ha perdido al menos 5% del peso desde la línea de base a la semana 12, discontinuar el tratamiento.

Forma de discontinuar la medicación: Se aconseja discontinuar la medicación de 15mg de fentermina/92mg de topiramato lentamente. Tomar la medicación día por medio durante una semana antes de discontinuarla. El motivo es evitar las crisis convulsivas.

Forma de administración: administración durante la mañana, con o sin la comida, evitar la administración a la tarde o noche porque puede producir insomnio. Los principales estudios clínicos fueron los siguientes: 1. EQUIP:21 en pacientes con IMC ≥ 35 kg/m2, tratamiento por 56 semanas. 2. CONQUER:22 pacientes con IMC entre 27y 45 kg/m2, con dos o más comorbilidades; tratamiento por 56 semanas. 3. SEQUEL:23 extensión del estudio anterior, en pacientes con enfermedad cardiovascular, durante 108 semanas. Los estudios clínicos mostraron, al año de tratamiento, una reducción del peso dosis-dependiente, de entre un 5% a un 10%. En los pacientes diabéticos existió una reducción significativa y dosis-dependiente de la hemoglobina glicosilada (HbA1c). Efectos Adversos: los efectos adversos que se observaron en estos estudios, con una frecuencia de aparición ≥ 5%, fueron parestesias, mareos, alteraciones del gusto, insomnio, constipación y xerostomía. Cardiovasculares: el tratamiento con Qsymia® se asoció con aumentos de la frecuencia cardiaca media y con reducciones de las medias de presión arterial en comparación con la administración de placebo. Teniendo en cuenta los cambios favorables sobre la

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presión arterial y la pérdida de peso, la FDA concluyó que el balance riesgo-beneficio era favorable. Se sugiere monitorear la frecuencia cardiaca con el uso de estas drogas, especialmente al comienzo del tratamiento y luego del incremento de cada dosis. Es necesario recordar que esta droga aún no ha sido estudiada en pacientes con enfermedad coronaria inestable, historia de infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular en los 6 meses previos, o arritmias peligrosas para la vida o insuficiencia cardiaca congestiva, por lo que no se recomienda su uso en estas poblaciones. Sistema Nervioso Central: algunos pacientes han presentado trastornos del humor, sueño, y trastornos cognitivos (como alteraciones de la atención, de la concentración y del lenguaje). Muchos de los pacientes que presentaron depresión ya tenían antecedentes antes de consumir el fármaco. El uso concomitante fármacos depresores del sistema nervioso (por ejemplo, barbitúricos, benzodiazepinas, hipnóticos, o alcohol) con la fentermina o topiramato, puede potenciar la depresión del SNC o producir mareos, reacciones adversas cognitivas, somnolencia, pérdida de la coordinación y somnolencia. Por lo tanto, evitar su uso concomitante. Oftalmológicos: un síndrome consistente en miopía aguda asociada con glaucoma de ángulo cerrado secundario ha sido reportado en pacientes tratados con topiramato. Los síntomas consisten en la aparición aguda de disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular. Los síntomas suelen ocurrir dentro de 1 mes de iniciar el tratamiento con topiramato, pero pueden presentarse en cualquier momento durante la terapia. El tratamiento primario para revertir los síntomas es inmediato con la interrupción del Qsymia®. Alteraciones electrolíticas: en los pacientes tratados con Qsymia® se han reportado casos de acidosis metabólica hiperclorémica, con disminución del bicarbonato sérico. Se debe tener cuidado en la administración a pacientes con patologías que predisponen a la acidosis (enfermedad renal, trastornos respiratorios graves, status epiléptico, cirugía o una dieta cetogénica) ya que pueden sumarse los efectos reductores del bicarbonato del topiramato. El topiramato produce inhibición de la anhidrasa carbónica y promueve la formación de cálculos en el riñón, por reducción de la excreción urinaria de citratos y por un incremento del pH urinario. También el uso concomitante de Qsymia® y algunos fármacos como los inhibidores de la anhidrasa carbónica (por ejemplo, zonisamida, acetazolamida,) puede aumentar la gravedad de la acidosis metabólica y el riesgo de formación de cálculos por el riñón.

Algunas manifestaciones de acidosis metabólica aguda o crónica pueden incluir la hiperventilación, síntomas inespecíficos como fatiga y anorexia, o secuelas más graves incluyendo arritmias cardíacas o estupor. La acidosis metabólica crónica no tratada puede aumentar el riesgo de nefrolitiasis o nefrocalcinosis, y puede también resultar en osteomalacia y/u osteoporosis, con un mayor riesgo de fracturas. En los ensayos clínicos Qsymia®, la reducción máxima del bicarbonato sérico se produjo en la semana 4, y en mayoría de los sujetos hubo una corrección del bicarbonato en la semana 56, sin tener que realizar ningún cambio en el medicamento en estudio. Qsymia® puede aumentar el riesgo de hipopotasemia a través de su inhibición de la actividad de la anhidrasa carbónica. Esto puede ser incrementado cuando se utiliza en combinación con diuréticos excretores de potasio (como hidroclotiazida o furosemida). En los pacientes tratados con Qsymia® se debe monitorear el nivel de potasio. Función renal y hepática: Qsymia® puede causar un aumento en la creatinina sérica, generalmente a las 48 semanas de tratamiento. Las causas de estas elevaciones no se conocen; en este caso, se debe reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. En pacientes con clearance de creatinina inferior a los 50 mL/min, la dosis diaria no deberá exceder los 7.5 mg/46 mg. No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, y cuando la insuficiencia es moderada, no se deberá exceder la dosis diaria de 7.5 mg/46 mg de Qsymia®. Embarazo: se ha descrito que el topiramato incrementa la frecuencia de hendidura orofacial en niños cuyas madres recibieron topiramato durante el embarazo.24 La administración conjunta de dosis múltiples Qsymia 15 mg/92 mg una vez al día con una dosis única de anticonceptivo oral que contiene 35 g de etinilestradiol (componente de estrógeno) y 1 mg de noretindrona (componente de progestina), en voluntarias obesas sanas, disminuyó la exposición al etinilestradiol en un 16% y aumentó la exposición al noretindrona en un 22%. No se espera que estos cambios puedan alterar la eficacia anticonceptiva. Sin embargo, podría ocurrir un incremento de sangrado irregular (manchado) debido tanto al aumento de la exposición a la progestina como a la menor exposición a los estrógenos, que tiende a estabilizar el endometrio. Los pacientes deben estar informados para no interrumpir su anticonceptivo. Contraindicaciones: embarazo, glaucoma, hipertiroidismo, tratamiento con inhibidores de la monoaminooxidasa (solo administrar luego de 15 días de haberlos suspendido).

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Precauciones y Advertencias con el uso de Qsymia® Realizar un test de embarazo previo al comienzo de la medicación, luego mensualmente. Recordar que es categoría "X". Usar anticoncepción efectiva. Monitorear al paciente para depresión o ideaciones suicidas. Si aparecen, discontinuar la droga. Si el paciente presenta alteraciones del humor o del sueño, bajar la dosis o discontinuar el medicamento. Los pacientes que conduzcan o que manejen máquinas peligrosas, deberán ser advertidos de la posibilidad de trastornos cognitivos. Pruebas de Laboratorio: Deberán medirse en sangre, previamente y durante el tratamiento: Potasio (posibilidad de producir hipopotasemia). Bicarbonato (posibilidad de desencadenar acidosis metabólica). Creatinina (se puede incrementar). Glucemia (riesgo de hipoglucemia especialmente en pacientes que usan antidiabéticos orales).

Interacciones Farmacológicas: Inhibidores de la monoaminooxidasa: esperar 15 días para la administración. Drogas depresoras del SNC: incremento de los efectos adversos en el SNC. Drogas anticonvulsivantes: interacciones con fenobarbital, carbamazepina y ácido valproico. Inhibidores de la anhidrasa carbónica: incrementa el riesgo de acidosis.

REVISIONES

aumenta en sangre. La fentermina tiene dos pasos metabólicos (hidroxilación y oxidación), a nivel del citocromo CYP 3A4. Las monoaminooxidasas no metabolizan la fentermina. La vida media de fentermina es de alrededor de 20 horas. El 70% de la dosis administrada de topiramato se recoge en la orina en forma no modificada. Lo poco que se metaboliza vía hidroxilación, hidrólisis y glucuronización, es menos del 5% de la dosis administrada. La vida media del topiramato es alrededor de 65 horas. Para la combinación se deben tener en cuenta tanto la función hepática como la renal.

Qsymia® será monitoreada por el programa Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) El REMS es un programa de post-comercialización de productos como este, que requieren más evidencia de los riesgos y beneficios. Qsymia® está inscrita en el programa REMS y parte de ese programa es la capacitación a los médicos y a los farmacéuticos, sobre los efectos teratogénicos, efectos adversos y la forma de una efectuar una prescripción segura. La capacitación está disponible en: http://www.qsymiarems.com (idioma inglés) [enlace visitado 18/09/13] Cuando se desea tener una estricta regulación de la prescripción, teniendo en cuenta que se requiere más evidencia de sus riesgos y beneficios, se inscribe a la droga en el programa REMS. Para prescribir la droga se requiere: • Que los prescriptores estén certificados por un entrenamiento. • Que los farmacéuticos estén certificados por un entrenamiento. • Los pacientes deben estar entrenados y recibir información sobre la importancia de reconocer los efectos adversos, usar anticonceptivos, etc.

Diuréticos expoliadores de potasio: incrementa el riesgo de hipopotasemia. Anticonceptivos orales: no se espera reducción de eficacia.

Farmacocinética: El incremento de la concentración en el plasma de cada uno de los compuestos es proporcional al incremento de la dosis administrada. La unión a las proteínas plasmáticas de la fentermina es del 17.5% y el topiramato se une entre el 15 - 41% cuando la concentración se halla en el rango de 0.5 a 250 g/mL. La fracción de la droga unida al topiramato disminuye cuando la concentración de topiramato 190

Preocupaciones con el uso de estas drogas (lorcaserina, topiramato/fentermina) La preocupación con el uso de estas drogas es que estén fuera de la indicación, especialmente si se las usa para la reducción de unos pocos kilos con fines cosméticos, sin supervisión o por tiempos más prolongados que los estudiados en los ensayos clínicos, o a dosis más altas, lo que podría llevar a un alto riesgo de efectos adversos. La seguridad y eficacia de la coadministración con otros productos para bajar de peso, incluso productos herbales, no está establecida.

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REVISIÓN

NUEVAS

DROGAS EN EL TRATAMIENTO DE LA

OBESIDAD

Y EL

SOBREPESO

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La FDA dispuso que se hicieran ensayos clínicos con estas drogas, luego de la aprobación, para asegurarse del riesgo post-comercialización, especialmente desde el punto de vista cardiovascular.

Conclusiones Las novedades 2013 para el tratamiento farmacológico de la obesidad son: 1. La aprobación por parte de la FDA de lorcaserina para el tratamiento de la obesidad. Esta droga tiene una estructura semejante a la dexfenfluramina, pero actúa sobre un receptor serotoninérgico diferente. Según los estudios clínicos no provocaría efectos adversos valvulares como los que promovieron el retiro de varias drogas para la obesidad del mercado. La efectividad esperada en el 50% de la población es una reducción del peso al año de un 5% mayor que con dieta y ejercicio solos, en el grupo placebo. Los efectos adversos en los ensayos clínicos fueron modestos, siendo los más importantes: cefalea, mareos y náuseas.

Es importante evitar la asociación con otras drogas que potencialmente puedan producir síndrome serotoninérgico, por ahora estas interacciones son teóricas. 2. La aprobación de Qsymia ® fentermina/topiramato, en cuatro combinaciones fijas, las dos primeras para titulación. El topiramato actuaría como agonista de la leptina y el receptor central a insulina, y la fentermina con un mecanismo noradrenérgico, ambos estimulando la saciedad. La efectividad de la dosis más alta es de una reducción del peso de un 10% al año, en promedio, más elevada que el grupo con dieta, ejercicio y placebo. Los efectos adversos descritos en los ensayos clínicos fueron: hormigueo, sequedad de boca, constipación, alteraciones del gusto, insomnio. La forma de comercialización requiere un entrenamiento especial por parte del prescriptor y del dispensador. La farmacovigilancia es activa. La comunidad científica espera que estas nuevas drogas para la obesidad tengan menores efectos adversos que los producidos por las drogas anteriores, y puedan ayudar a los pacientes obesos o con sobrepeso y la presencia de al menos una comorbilidad.

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weight management. N Engl J Med. 2010 Jul 15;363(3):245-56. 14- Fidler MC, Sanchez M, Raether B, Weissman NJ, Smith SR, Shanahan WR, Anderson CM; BLOSSOM Clinical Trial Group. A one-year randomized trial of lorcaserina for weight loss in obese and overweight adults: the BLOSSOM trial. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Oct;96(10):3067-77. 15- O'Neil PM, Smith SR, Weissman NJ, Fidler MC, Sanchez M, Zhang J, Raether B, Anderson CM, Shanahan WR. Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial of Lorcaserina for Weight Loss in Type 2 Diabetes Mellitus: The BLOOM-DM Study.Obesity (Silver Spring). 2012 Jul;20(7):1426-36. 16- Belviq, prescribing information, Initial U.S. Approval: 2012. 17- Caricilli AM, Penteado E, de Abreu LL, Quaresma PG, Santos AC, Guadagnini D,Razolli D, Mittestainer FC, Carvalheira JB, Velloso LA, Saad MJ, Prada PO. Topiramate Treatment Improves Hypothalamic Insulin and Leptin Signaling and Action and Reduces Obesity in Mice. Endocrinology. 2012 Sep;153(9):4401-11. doi: 10.1210/en.2012-1272. 18- Caricilli AM, Penteado E, de Abreu LL, Quaresma PG, Santos AC, Guadagnini D, Razolli D, Mittestainer FC, Carvalheira JB, Velloso LA, Saad MJ, Prada PO. Topiramate treatment improves hypothalamic insulin and leptin signaling and action and reduces obesity in mice. Endocrinology. 2012 Sep;153(9):4401-11. 19- Cameron F, Whiteside G, McKeage K. Phentermine and topiramate extended release (Qsymia™): first global approval. Drugs. 2012 Oct 22;72(15):2033-42. 20- Qsymia, prescribing information, Initial U.S. Approval: 2012. 21- Allison DB, Gadde KM, Garvey WT, Peterson CA, Schwiers ML, Najarian T, Tam PY, Troupin B, Day WW. Controlledrelease phentermine/topiramate in severely obese adults: a randomized controlled trial (EQUIP). Obesity (Silver Spring). 2012, Feb;20 (2):330-42. 22- Gadde KM, Allison DB, et al., Effects of low-dose, controlled-release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. The Lancet, 2011, Volume 377, Issue 9774, Pages 1341 - 1352. 23- Garvey WT, Ryan DH, Look M, Gadde KM, Allison DB, Peterson CA, Schwiers M, Day WW, Bowden CH. Two-year sustained weight loss and metabolic benefits with controlled-release phentermine/topiramate in obese and overweight adults (SEQUEL): a randomized, placebo-controlled, phase 3 extension

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REVISIONES

study. Am J Clin Nutr. 2012 Feb;95(2):297-308.

24- Margulis AV, Mitchell AA, Gilboa SM, et al. Use of topiramate in pregnancy and risk of oral clefts. Am J Obstet Gynecol 2012 2012 Oct 25;367(17):1577-9.

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ACTIVIDAD

ARTÍCULO ORIGINAL

ANTIPROLIFERATIVA DE PROTEÍNAS LÁCTEAS Y SUS HIDROLIZADOS

WILMAN CARRILLO

Actividad antiproliferativa de proteínas lácteas y sus hidrolizados Antiproliferative activity of milk proteins and their hydrolysates Wilman Carrillo

Instituto de Investigación en Ciencias de la Alimentación (CIAL-CSIC-UAM) Madrid- España. Correspondencia: w.carrillo@csic.es

Resumen Las proteínas alimentarias tienen un indudable valor nutricional. Son fuente de nitrógeno y de aminoácidos esenciales en el organismo. Además de su valor nutricional, existen cada vez más evidencias científicas que demuestran que las proteínas alimentarias y fragmentos derivados de las mismas pueden ejercer distintas actividades biológicas en el organismo. Se han descrito diferentes actividades biológicas de las proteínas de la leche como actividad antibacteriana, antiviral, antihipertensiva, antioxidante y antitumoral. El objetivo del presente trabajo fue evaluar la actividad antiproliferativa frente a nueve líneas cancerígenas de proteínas lácteas, de sus hidrolizados y péptidos sintetizados químicamente. El hidrolizado de caseínas presentó actividad antiproliferativa frente a la línea celular (K-562) con un IG50 de 2,4 μg/mL y un efecto dosis dependiente. Palabras clave: Actividad antiproliferativa, caseínas, hidrólisis enzimática y péptidos bioactivos.

English

Português

Antiproliferative activity of milk proteins and their hydrolysates

Atividade antiproliferativa de proteínas lácteas e seus hidrolisados

SUMMARY

RESUMO

Undoubtedly, dietary proteins have a high nutritional value. They are a source of nitrogen and essential amino acids for our body. In addition to their nutritional value, there is growing scientific evidence showing that dietary proteins and protein fragments may exert different biological activities in the organism. It has been reported different biological activities of milk proteins, including antibacterial, antiviral, antihypertensive, antioxidant, and antitumor properties. The objective of this study was to assess the antiproliferative activity of milk proteins, their hydrolysates and chemically-synthesized peptides against nine human cancer cell lines. Casein hydrolysates showed antiproliferative activity against a cell line (K-562) with a GI50 of 2.4 µg / mL and a dose-dependent effect. Keywords: antiproliferative activity, caseins, enzymatic hydrolysis, bioactive peptides

As proteínas alimentícias têm um induvidávell valor utricional. São fonte de nitrogeneo e de aminoácidosácidos e essenssenciais no organismo. Além do seu valor nutricional, existem cada vez mais evidências científicas que demonstram que as proteínas alimentícias e fragamentos derivados das mesmas podem exercer diferentes atividades biológicas no organismo. Foram descritas diferentes atividades biológicas das proteínas do leite como a atividade antibacteriana, antiviral, anti-hipertensiva, antioxidante e antitumoral. O objetivo do presente trabalho foi avaliar a atividade antiproliferativa frente a nove linhas cancerígenas de proteínas lácteas, dos seus hidrolisados e péptideos sintetizados quimicamente. O hidrolisado de caseínas presentó actividad antiproliferativa frente à linha celular (K-562) com um IG50 de 2,4 µg/mL e um efeito dose dependente. Palavras-chave: atividade antiproliferativa, caseínas, hidrólise enzimática, péptideos bioactivos

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Introducción Estudios epedimiológicos sugieren que los factores de la dieta juegan un papel importante en etiología de muchos tipos de cáncer. Los agentes quimiopreventivos son aquellos que ayudan a prevenir o retardar el desarrollo de cáncer (Gálvez et al., 2001). En las dos décadas pasadas la prevención del cáncer ha tomado mucha importancia. Por ejemplo, la prevención del cáncer de pulmón eliminando el hábito de fumar. Actualmente la quimioprevención a través de sustancias fitoquímicas comestibles está considerada un método asequible, fácilmente aplicable, aceptable y accesible para controlar y tratar el cáncer (Surh, 2003). Se sabe que muchos alimentos generan un efecto protector frente a la formación de tumores. Las proteínas alimentarias, en muchos casos, son las que juegan ese papel protector ya sea por sí solas o por fragmentos de sus secuencias que se forman durante la digestión gastrointestinal. Dichos fragmentos son inactivos dentro de la proteína paterna y solo son activos cuando se liberan por hidrólisis (Phelan y Col., 2009; Philanto y Korhonen, 2003). Diferentes estudios citoquímicos han demostrado que péptidos derivados de proteínas alimentarias modulan la proliferación, diferenciación y apoptosis de diferentes tipos celulares. Ciertos péptidos derivados de la leche producen apoptosis, especialmente en células malignas, mientras que las células normales se ven poco afectadas (Silva y Malcata, 2005). Estos efectos de modulación celular e inmunomoduladores derivados de péptidos de proteínas alimentarias contribuyen a brindar protección frente al desarrollo de tumores (Phelan y col., 2009). La leche es reconocida como una buena fuente de sustancias bioactivas. Las proteínas de la leche son consideradas como la fuente más importante de producción de péptidos bioactivos (Chobert, 2003). Se han descrito péptidos bioactivos de caseínas y proteínas de suero. El objetivo de este trabajo fue evaluar la actividad antiproliferativa de proteínas lácteas, de sus hidrolizados y de péptidos identificados en los hidrolizados. Materiales y métodos Proteínas de origen lácteo: Caseínas bovinas, hidrolizado de caseínas bovinas αs2–caseína (αs2–CN) bovina e hidrolizado de proteínas de suero. Péptidos de origen lácteo: Se usaron péptidos procedentes de la κcaseína bovina correspondientes a los fragmentos f(64-75) PAAVRSPAQILQ y f(139-146) VESTVATL. Se utilizó el péptido del fragmento f(183-207) VYQHQKAMKPWIQPKTKVIPYVRYL de la αs2–CN bovina.

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ALIMENTOS

Obtención de la fracción caseínica y de la αs2-CN bovina Obtención de caseínas Las caseínas bovinas se obtuvieron según el método descrito por López-Expósito y col. (2007). Para separar la fracción caseínica, se disminuyó el pH a 4,6 con HCl 0,1 N de la leche cruda desnatada y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación se centrifugó a 4.000 × g y 5ºC durante 20 min. El precipitado de caseínas se lavó dos veces con agua acidulada a pH 4,6 con el objetivo de eliminar restos de proteínas séricas, centrifugándose (40.000 × g, 15 min, 5ºC) después de cada lavado. Posteriormente, se hicieron tres lavados con una mezcla de agua/diclorometano en una proporción 50:50, para eliminar restos de grasa residual en condiciones de centrifugación similares a las anteriores. Una vez hechos los lavados, el precipitado se congeló y liofilizó. Obtención de αs2-caseína bovina La αs2-CN bovina se preparó según el método de Vreeman y Van Riel, (1990), con algunas modificaciones. Se preparó una disolución de caseína liofilizada en agua milli-Q (Millipore) hasta alcanzar una concentración del 8% (p/v). Tras aumentar el pH a 7,0 con NaOH, se añadió dithiothreitol (DTT) en una proporción del 1,2% (p/p) para reducir los puentes disulfuro. Se agitó a 5ºC hasta conseguir la disolución completa de la caseína y se calentó a 80ºC con el fin de inactivar la plasmina. Tan pronto como alcanzó esa temperatura se interrumpió el calentamiento dejando que la disolución llegase por sí misma a 60ºC y, en ese momento, se introdujo en un baño de hielo hasta alcanzar 20ºC. Se ajustó el pH a 6,5 con HCl ó NaOH 0,1 N y se añadió lentamente, agitando y en frío 1-propanol hasta alcanzar una concentración del 40% (v/v). La solución se dejó durante la noche en un baño de hielo dentro de una cámara fría a 2ºC. Las partículas resultantes de la suspensión se recogieron por centrifugación a 17.000 × g en una centrífuga modelo AvantiTM J-25 (Beckman Instruments Inc., Fulleton, USA), durante 30 min a 5ºC. Para asegurar que la temperatura no excedía de los 5ºC, el rotor junto con los tubos de centrífuga se pre-enfriaron a 5ºC. El sobrenadante se decantó y drenó del precipitado, el cual se lavó con 1-propanol al 40% mediante una centrifugación en condiciones similares a las anteriores. Una vez lavado, el precipitado se congeló y liofilizó. Hidrólisis de la caseína bovina Para obtener los hidrolizados, se preparó una suspensión acuosa de caseína al 0,5% (p/v), se ajustó con HCl 1 M el pH a 2,0 y se añadió pepsina porcina A (E.C. 3.4.23.1., 570 U/mg de proteína) (Sigma) diluida para obtener una relación enzima/sustrato 3,7% (p/p). La hidrólisis se llevó a cabo durante 3 horas a 37ºC. La inac-

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ACTIVIDAD

ANTIPROLIFERATIVA DE PROTEÍNAS LÁCTEAS Y SUS HIDROLIZADOS

WILMAN CARRILLO

tivación de la enzima se realizó mediante calentamiento a 80ºC durante 20 minutos y ajustando con NaOH 1 M el pH a 7,0. Los hidrolizados se centrifugaron a 16.000 x g durante 15 minutos a 5ºC y se recogieron los sobrenadantes. Síntesis de péptidos Se sintetizaron los siguientes péptidos: los fragmentos de la κ-caseína bovina f(64-75) PAAVRSPAQILQ y f(139146) VESTVATL de la κ-caseína bovina, y el fragmento f(183-207) VYQHQKAMKPWIQPKTKVIPYVRYL correspondiente a la αs2–caseína bovina. Todos los péptidos ensayados fueron sintetizados químicamente en el laboratorio del Instituto de Fermentaciones Industriales (CSIC), mediante el método Fmoc en fase sólida con un sintetizador modelo 431 A de Applied Biosystems Inc. (Überlingen, Alemania).Los péptidos fueron analizados por RP-HPLC-ESI-MS/MS para comprobar su pureza y secuencia. Los péptidos se purificaron tras su síntesis mediante RP-HPLC a escala semipreparativa. RP-HPLC a escala semipreparativa Los péptidos sintéticos de la κ-caseína bovina se sometieron a RP-HPLC semipreparativo. Para ello se empleó un equipo Waters (Waters, Milford, USA) equipado con un sistema de doble bombeo modelo Delta 600, un detector de fotodiodos alineados modelo 996 y un inyector automático 717 plus, con una columna C18 Prep-Nova Pack HR (300 x 7,8 mm de diámetro interno, 4 μm de tamaño de partícula) (Waters) y una precolumna C18 (Waters). La temperatura de la columna fue de 30ºC y el flujo de 4 mL/min. El eluyente A consistió en100% de agua milli Q® y 0,1% ácido trifluoroacético (TFA) y el eluyente B de 100% acetonitrilo y 0,08% TFA. La detección se llevó a cabo a 220 nm. Los péptidos se eluyeron con un gradiente de B en A del 0% al 40% B en 40 min, del 40% al 70% B en 5 min. La muestra se preparó a una concentración de 5 mg/mL y se centrifugó a 16.000 × g durante 10 min previamente a la inyección. Se inyectaron 500 μl. Las fracciones obtenidas tras sucesivos análisis cromatográficos se liofilizaron y se conservaron a -20ºC hasta su posterior análisis. Los péptidos se eluyeron con un gradiente lineal de fase B en A que iba del 0% al 40% B en 40 min y del 40% al 70% B en 5 min a un flujo de 4 mL/min. La concentración de las muestras fue de aproximadamente 5 mg/mL, y el volumen de inyección de 500 μL. Las fracciones se recogieron tras 15-20 inyecciones de manera automática y tras ello se liofilizaron y se conservaron a -20ºC hasta su posterior análisis. Análisis por RP-HPLC-ESI-MS/MS (on line) Los hidrolizados de caseínas y los péptidos una vez sintetizados y purificados se identificaron mediante HPLC acoplado a un espectrómetro de masas con ionización

por electrospray (HPLC-ESI-MS/MS) on line. Para ello se utilizó un sistema HP Agilent 1100 System de Agilent Technologies (Waldbronn, Alemania) conectado on line a un Esquire-LC de Bruker Daltonik (Bremen, Alemania). El sistema de HPLC estaba equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable a 214 nm y un inyector automático, todos ellos Agilent Series 1100. Como sistema de adquisición de datos se utilizó el programa ChemStation (Agilent Technologies). Se empleó una columna en fase inversa C18 Hi-pore (250 x 4,6 mm de diámetro interno) (Bio-Rad, Richmond, USA). El volumen de inyección fue de 50 μl y la concentración de la muestra de 4,5 mg/mL, disueltas en fase A. Como eluyente A se utilizó 100 % de agua + TFA al 0,037 % (v/v), y como eluyente B 100 % de acetonitrilo + TFA al 0,027 % (v/v). Los péptidos se eluyeron con un gradiente lineal del 0% al 70% B en 65 min a un flujo de 0,8 mL/min. El flujo se dividió tras el detector con un divisor de flujo consistente en una pieza T (Valco, Houston, USA) conectada a un tubo de salida con un diámetro interno de aproximadamente 75 μm, y una longitud óptima para dar un flujo final aproximado de 20 μL/min hacia el nebulizador del espectrómetro de masas. Como método de ionización se utilizó la técnica de ionización ESI y como analizador se utilizó una trampa de iones. El espectrómetro de masas utilizó N2 para la nebulización, y los espectros de masas se adquirieron en el rango de 100-2.500 m/z. El voltaje del capilar fue de 4 kV. Para la realización del análisis por MS se tomaron como media 25 espectros, mientras que en el análisis por MS2 se consideraron cinco espectros. El análisis de los diferentes compuestos por MS2 se realizó en aquellos que presentaron una intensidad mayor de 10.000. Los iones precursores se aislaron en un intervalo de relación masa/carga de 4 unidades, y se fraccionaron empleando una rampa de voltaje entre 0,35 y 1,4 V. Como sistema de adquisición de datos se utilizó el programa Esquire Control, versión 5,0 (Bruker Daltoniks). Para identificar la secuencia de los diferentes péptidos se utilizaron los programas informáticos Data AnalysisTM 3,0 (Bruker Daltoniks) y Biotools 2,1 (Bruker Daltonik). Evaluación de la actividad antiproliferativa en células tumorales humanas Se evaluó la actividad antiproliferativa de proteínas de origen lácteo, sus respectivos hidrolizados y péptidos sintéticos frente a células tumorales humanas utilizando el ensayo de sulforrodamina B (SRB) para la evaluación del crecimiento celular (Monks y col., 1991).Se emplearon las nueve líneas celulares tumorales humanas: U251(sistema nervioso central), UACC-62 (melanoma), MCF-7 (mama), NCI-H460 (pulmón), OVCAR-3 (ovario), PC-3 (próstata), HT-29 (colon), 786-0 (renal), K562 (leucemia), NCI-ADR/RES (ovario con resistencia a múltiples drogas). Para los ensayos de citotoxicidad en célu195

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las sanas se utilizó la línea celular VERO (célula epitelial de macaco verde africano). Estas líneas cedidas por el National Cancer Institute de Estados Unidos de América (NCI-EUA), se conservaron en el laboratorio de cultivo de células en frascos de 25 cm3 (Nunc®) con 5 mL de medio RPMI1640 (Gibco®) suplementado con 5% de suero fetal bovino (SFB) (Gibco®) e incubadas a 37ºC en atmosfera húmeda con 5% de CO2. 100 μL de las células se inocularon en placas de 96 pocillos (Nunc®) con una densidad de inoculación entre 3x104 y 6,5x104 cel/mL en medio RPMI/SFB suplementado con 50 μL de gentamicina (Schering plus®). Luego se incubaron las placas durante 24 horas a 37ºC en atmosfera húmeda con 5% de CO2 seguidamente se agregaron 100 μL/pocillo con las muestras a ensayar en cuatro concentraciones distintas (0,25; 2,5; 25 y 250 μg/mL). Para la preparación de las muestras, una alícuota de 10 mg de cada muestra se disolvió en 100 μL de dimetilsulfóxido (DMSO). Luego, 50 μL de las soluciones se disolvieron en 950 μL de medio de RPMI/5% SFB, para la preparación de las muestras de trabajo. Las muestras se diluyeron sucesivamente, en medio de cultivo, para obtener las concentraciones finales de 0,25; 2,5; 25 y 250 μg/mL. La concentración final de DMSO no interfiere en el crecimiento celular. Para la preparación de las muestras, una alícuota de 10 mg de cada muestra se disolvió en 100 μL de dimetilsulfóxido (DMSO). Luego, 50 μL de las soluciones se disolvieron en 950 μL de medio de RPMI/5% SFB, para la preparación de las muestras de trabajo. Las muestras se diluyeron sucesivamente, en medio de cultivo, para obtener las concentraciones finales de 0,25; 2,5; 25 y 250 μg/mL. La concentración final de DMSO no interfiere en el crecimiento celular. Para el control positivo se utilizó el quimioterapéutico Doxorrubicina, en las mismas concentraciones de las muestras. En este momento, se procedió a la fijación de las células con ácido tricloacético (TCA) al 50% de la placa control llamada T0, que permitió determinar la cantidad de células en el momento de la adición de las muestras. Se incubaron las placas durante 48 horas, pasado este tiempo las células se fijaron con 50 μL /pocillo con TCA al 50% y se incubaron 1 hora a 4ºC, seguidamente las placas se lavaron cuatro veces con agua destilada para remover los residuos de TCA, medio, SFB y metabólitos secundarios. Las placas se secaron completamente a temperatura ambiente, una vez secas se colorearon con 50 μL /pocillo de SRB 0,4% (p/v), disuelto en ácido acético al 1%, se incubaron durante 1 hora a 4ºC, seguidamente se lavaron, cuatro veces con ácido acético al 1% y se dejaron secar a temperatura ambiente. Finalmente las proteínas celulares ligadas al colorante se solubilizaron con una solución de Trizma Base (Sigma®) 10 μM a pH 10,5. La lectura espectrofotométrica de la absorbancia se realizó a 540 nm en el lector de microplacas. 196

ALIMENTOS

Se generaron gráficos de porcentaje de crecimiento en función de la concentración de las muestras ensayadas, para cada una de las líneas celulares ensayadas. Se tuvieron en cuenta tres concentraciones efectivas denominadas GI50 (concentración necesaria para inhibir el 50% del crecimiento celular), se calculó por regresión no lineal, tipo sigmoidal, utilizándose el software Origin®, versión 7,5. Para los ensayos de citotoxicidad se utilizó una línea celular normal VERO (célula epitelial de riñón de mono verde africano) se utilizo el ensayo de sulforrodamina B (SBR) para la evaluación del crecimiento celular (Monks y col., 1991). El procedimiento fue igual al descrito para las células tumorales. Resultados y discusión Proteínas de origen lácteo y sus hidrolizados Caseínas En los ensayos se utilizó la doxorubicina (fármaco anticancerígeno) como control positivo. Este presentó actividad citoestática y citocida frente a todas líneas celulares (Figura 1).Se evaluó la actividad de proteínas de origen lácteo, y diferentes hidrolizados de las mismas a escala de laboratorio y escala industrial (denominados comerciales) y de distintos péptidos de origen lácteo. En la Figura 2A se muestra el efecto inhibitorio sobre el crecimiento de la línea tumoral leucémica (K-562) que presentaron las caseínas bovinas totales sin hidrolizar. Dicho efecto citoestático logró reducir el 50% de las células de este linaje con una concentración de 25 μg/mL, además esta actividad fue claramente dosis dependiente. Por otro lado el hidrolizado de caseínas bovinas (laboratorio) producto de la hidrólisis con pepsina mostró un efecto inhibitorio mayor de esta misma línea celular de leucemia (K-562) logrando reducir el 50% del crecimiento celular a una concentración de 2,4 μg/mL, en este caso también la actividad se observó un efecto dosis-dependiente (Figura 2B). Este dato es destacable teniendo en cuenta que en la bibliografía se describe, por ejemplo, que un hidrolizado de lactoferrina inhibió el 50% de la línea tumoral de leucemia (H-L60) a una concentración de 500 μg/mL (Roy y col., 2002). En este estudio se evaluó la actividad antiproliferativa de un hidrolizado de caseínas bovinas (comercial) y un hidrolizado de proteínas de suero. En la Figura 3 se muestra la actividad de los hidrolizados. El hidrolizado de caseínas comercial mostró cierta actividad citoestática sobre la línea tumoral de leucemia (K-562) pero no alcanzó a reducir el 50% de las células. El hidrolizado de proteínas de suero logró reducir el 50% del crecimiento de la línea tumoral de leucemia (K-562). Dicha actividad ocurrió a la máxima concentración (250 μg/mL). En trabajos anteriores del grupo se identificaron secuencias de péptidos procedentes de la κ-caseína con actividad antibacteriana. Dentro de esos péptidos

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ACTIVIDAD

ANTIPROLIFERATIVA DE PROTEÍNAS LÁCTEAS Y SUS HIDROLIZADOS

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se describieron dos secuencias que fueron bactericidas para Escherichia coli y muy activos frente a los Gram-positivos ensayados, estos péptidos fueron el fragmento f(64-75) PAAVRSPAQILQ fragmento f(139146) VESTVATL de la κ−caseína bovina (López-Expósito y col., 2006c). Se sabe que la actividad antibacteriana de los péptidos puede deberse a muchas razones, como su carga, la hidrofobia y otras características (Yeaman, M y Yount, M, 2003). Se decidió evaluar la actividad de estos dos péptidos El péptido correspondiente al fragmento f(64-75) PAAVRSPAQILQ de la variante A de la κ- caseína bovina sólo logró inhibir el 50% del crecimiento celular de la línea leucémica (k562) a la máxima concentración ensayada 250 μg/mL. Por otro lado, el péptido f(139-146) VESTVATL de la variante A de la κ-caseína bovina logró reducir el 50% del crecimiento de la línea tumoral de leucemia (K562) a la concentración más baja ensayada (0,25 μg/mL) y este efecto citoestático fue dosis dependiente. Es importante resaltar que el péptido VESTVATL tiene especificidad sobre una línea tumoral específica. (Figura 4). Por otro lado, también se decidió evaluar la actividad antitumoral de otro péptido de origen lácteo con actividad antibacteriana descrito por el grupo: el fragmento f(183-207) VYQHQKAMKPWIQPKTKVIPYVRYL de la αs2 bovina (Recio y Visser, 1999b). Este péptido logró reducir el 50% del crecimiento celular de la línea tumoral de leucemia (K-562), siendo el efecto dosis-dependiente. La proteína precursora, αs2 caseína bovina, tuvo efecto citoestático frente a la misma línea de leucemia (K-562) pero sin llegar a reducir el 50% del crecimiento celular (Figura 5). Estos datos son coherentes

con los obtenidos de la actividad antiproliferativa de las caseínas totales descritos anteriormente, donde las caseínas totales lograron reducir el 50% del crecimiento de la misma línea tumoral de leucemia (K-562) (Figura 5). Teniendo en cuenta lo anterior, sugerimos que parte la actividad antitumoral presentada por las caseínas totales podría deberse a la presencia de la αs2 caseína bovina. Mientras que la actividad presentada por el hidrolizado de las caseínas bovinas en parte podría deberse a la presencia del fragmento f(183-207). Mediante análisis de espectrometría de masas se verificó la presencia del péptido f(183-207) VYQHQKAMKPWIQPKTKVIPYVRYL de la αs2 CN bovina en el hidrolizado de las caseínas bovinas (Figura 6). Figura 1 Gráfica de la actividad antitumoral de Doxorubicina (control positivo) a diferentes concentraciones tras 48 horas de incubación.

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ALIMENTOS

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ACTIVIDAD

ANTIPROLIFERATIVA DE PROTEÍNAS LÁCTEAS Y SUS HIDROLIZADOS

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Conclusiones Las proteínas de leche tanto caseínas como proteínas de suero son usadas en la industria alimentaria para la elaboración de ingredientes funcionales por sus demostradas actividades biológicas en humanos. Las caseínas de la leche, sus hidrolizados y los péptidos sintéticos han demostrado actividad antiproliferativa frente a la

línea celular de leucemia K562. Especialmente el hidrolizado de caseína exhibió un IG50 de 2.4 μg/mL y un efecto dosis respuesta. Sugiriendo con ello su posible uso como agentes anticancerígenos naturales. Siendo importante descifrar el mecanismo de acción de dichas moléculas biológicas. 199

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ALIMENTOS

Agradecimientos Wilman Carrillo agradece a la Comunidad de Madrid por el contrato pre-doctoral de Personal de Apoyo de Investigación. También agradezco al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y a la Universidad Autónoma de Madrid y al Farmacéutico José Cayetano López Goñi por la correcciones".

Referencias bibliográficas Chobert, J.A. Milk protein modification to improve functional and biological properties. Advances in Food and Nutrition Research Vol 47 q ISSN: 1043-4526 DOI: 10.1016/S1043-4526(03)47001-0. Galvez, A., Chen, Na., Macasieb, J and de Lumen, B. Chemopreventive Property of a Soybean Peptide (Lunasin) That Binds to Deacetylated Histones and Inhibits Acetylation. Cancer Research. 61, 7473–7478, October 15, 2001. López-Expósito, I., Minervini, F., Amigo, L. and Recio, I. (2006c). Identification of antibacterial peptides from bovine κ-casein. J. Food Protection. 69: 2992-2997. López-Expósito, I., Quirós, A., Amigo, L. and Recio, I: Casein hydrolysates as source of antimicrobial, antioxidant and antihypertensive peptides. Le Lait. 2007, 87: 241-249. Monks A., Scudiero D., Skehan P., Shoemaker R., Paull K., Vistica D., Hose C., Langley J., Cronise P., Vaigro-Wolff A., Gray-Goodrich M., Campbell H., Mayo J., Boyd M: Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J Natl Cancer Inst 1991,83: 757-766. Phelan,M., Aherne, A., FiztGerlad, R.J and O’Brien, N.M: Casein-derived bioactive peptides: Biological effects, industrial uses, safety aspects and regulatory status. Inter. Dairy Journal. 2009, 19: 643-654. Pihlanto, A and Korhonen, H. Bioactives peptides and Proteins. Advances in food and nutrition research 2003. VOL 47 q ISBN: 0-12-016447-7 DOI: 10.1016/S10434526(03)47004-6. Recio, I and Visser Servaas: Identification of two distinct antibacterial domains within the sequence of bovine αs2-casein. Biochim. Biophys. 1999, 1428: 314-326. Silva, S and Malcata, X. Caseins as source of bioactive peptides. International Dairy Journal 15 (2005) 1–15. Review. Surh, Y.J: Cancer chemoprevention with dietary phytochemicals. Nature Reviewes. 2003, 3: 768-780.

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TRATAMIENTO

CON MÚLTIPLES DOSIS DE INSULINA Y CONTEO DE HIDRATOS DE CARBONO.

SU ARTÍCULO ORIGINAL

RELACIÓN CON EL AUMENTO DE PESO, FRECUENCIA DE HIPOGLUCEMIA

Y CONTROL GLUCÉMICO EN UNA POBLACIÓN DE ADULTOS CON DIABETES TIPO

DRA. NORMA FERNÁNDEZ, DRA. ANDREA SVERDLICK, LIC. MARÍA ISABEL ROSÓN, LIC. NATALIA PRESNER, DR. CARLOS GONZÁLEZ INFANTINO

Tratamiento con múltiples dosis de insulina y conteo de hidratos de carbono. Su relación con el aumento de peso, frecuencia de hipoglucemia y control glucémico en una población de adultos con diabetes tipo 1 Effect of multiple-dose insulin therapy and carbohydrate counting on weight gain, frequency of hypoglycemia and glycemic control in an adult population with type 1 diabetes Dra. Norma Fernández, Dra. Andrea Sverdlick, Lic. María Isabel Rosón, Lic. Natalia Presner, Dr. Carlos González Infantino

Mail del autor principal: norcrisfer5@hotmail.com

RESUMEN Introducción: La insulinoterapia intensificada con conteo de hidratos de carbono es actualmente considerada la mejor herramienta terapéutica disponible para los diabéticos tipo 1. Sin embargo, con su empleo aún es difícil alcanzar las metas de control glucémico propuestas en los consensos y se le atribuye promover tanto el aumento del peso como la prevalencia de hipoglucemias. Objetivo: Describir una población de pacientes diabéticos tipo 1 con insulinoterapia intensificada. Material y métodos: Estudio descriptivo, de corte transversal, con pacientes diabéticos tipo 1 con insulinoterapia intensificada y diferentes niveles de aplicación del conteo de hidratos de carbono, que se atienden en la Sección Diabetes Tipo 1 de la División Nutrición del Hospital de Clínicas “José de San Martín”, que hayan concurrido a la consulta por lo menos 1 vez en el período comprendido entre julio de 2011 a julio 2012 y que los datos a registrar pudieran rescatarse de la historia clínica. De la HC se obtuvieron los siguientes: sexo; edad; peso; talla; índice de masa corporal (IMC); tipo de tratamiento para la diabetes; nivel de entrenamiento en el conteo de hidratos de carbono; frecuencia de hipoglucemias; valor de hemoglobina glicosilada (HbA1c), antigüedad de la enfermedad, años de seguimiento. En el análisis estadístico se obtuvo la media y el desvío estándar (DS) utilizando la versión 17.0 del programa estadístico SPSS®. También se obtuvieron los porcentajes de presentación de cada variable. Resultados: Se obtuvieron datos de 34 pacientes: 7 hombres y 27 mujeres. La media de IMC de la población fue de 24.28 kg/m2. El 97,28% de las pacientes presentaron episodios de hipoglucemia entre leve y moderada. Los pacientes con los menores valores de HbA1c presentaron hipoglucemias ocasionales. Los pacientes que se encontraban en el mayor nivel de aplicación de la técnica de conteo de hidratos de carbono tuvieron, en promedio, menores valores de HbA1c. Conclusiones: La insulinoterapia intensificada con conteo de hidratos de carbono constituye la mejor terapéutica disponible para la diabetes tipo 1. Su empleo no implica usar mayores dosis de insulina por kg de peso, y no conduce a aumento de peso en pacientes con educación alimentaria que llevan a cabo una alimentación saludable. La educación diabetológica también permite reducir las hipoglucemias, que continúan siendo una barrera para alcanzar un mejor control glucémico. Palabras clave: insulinoterapia intensificada, conteo de hidratos de carbono, hipoglucemias, hemoglobina glicosilada, aumento de peso

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NUTRICIÓN CLÍNICA

English

Português

Effect of multiple-dose insulin therapy and carbohydrate counting on weight gain, frequency of hypoglycemia and glycemic control in an adult population with type 1 diabetes

Tratamento com múltiplas doses de insulina e contagem de carboidratos. Sua relação com o aumento de peso, frequência de hipoglicemia e controle glicêmico em uma população de adultos com diabetes tipo 1

SUMMARY

RESUMO

Introduction: Intensive insulin therapy, together with carbohydrate counting, is currently considered the best therapeutic strategy for the management of type 1 diabetes mellitus (DM1). However, goals of glycemic control proposed by consensus are still difficult to achieve with this therapy, which has also been associated with weight gain and increased hypoglycemia. Objective: To describe a population of patients with DM1, who were treated with intensive insulin therapy. Material and methods: This descriptive, cross-sectional study included type 1 diabetics who underwent intensive insulin therapy and used different levels of the carbohydrate counting method. All these patients were attending the Type 1 Diabetes Section of the Nutrition Division at the “José de San Martín” Clinical Hospital and they made at least one follow-up visit between July 2011 and July 2012. Only those with complete medical records were included in the study. The following information was taken from their medical records: sex, age, weight, height, body mass index (BMI), treatment for diabetes, training level in the carbohydrate counting method, frequency of hypoglycemia, glycated hemoglobin (HbA1c) value, duration of the disease, number of follow-up years. The statistical analysis was performed using SPSS® 17.0 software, mean and standard deviation (SD) values were calculated. Also the percentages of each variable were calculated. Results: Data from 34 patients were collected: 7 men and 27 women. The mean BMI of this population was 24.28 kg/m2. We found that 97.28% of the women experienced mild-to-moderate hypoglycemic events. Patients with the lowest HbA1c values had hypoglycemia occasionally. Patients using the highest level of the carbohydrate counting technique had on average a lower HbA1c value. Conclusions: Intensive insulin therapy, together with carbohydrate counting, is the best therapeutic strategy for treating DM1. The use of this strategy neither implies an increase in the insulin dose/kg nor leads to weight gain in educated patients making healthy food choices. Diabetic patient education also helps reduce hypoglycemia, which is still a barrier to better glycemic control.

Introdução: A insulinoterapia intensificada com contagem de carboidratos é atualmente considerada a melhor ferramenta terapêutica disponível para os diabéticos tipo 1. No entanto, com seu emprego ainda é difícil alcançar as metas de controle glicêmico propostas nos consensos e atribui-se a tal terapia promover tanto o aumento do peso quanto a prevalência de hipoglicemias. Objetivo: Descrever uma população de pacientes diabéticos tipo 1 com insulinoterapia intensificada. Material e métodos: Estudo descritivo, de corte transversal, com pacientes diabéticos tipo 1 com insulinoterapia intensificada e diferentes níveis de aplicação de contagem de carboidratos, que são mencionados na Seção Diabetes Tipo 1 da Divisão de Nutrição do Hospital de Clínicas \"José de San Martín\", que tenham ido à consulta pelo menos 1 vez no período compreendido entre julho de 2011 a julho 2012 e que os dados a registrar pudessem ser resgatados da história clínica. Da HC foram obtidos o seguinte: sexo; idade; peso; altura; índice de massa corpórea (IMC); tipo de tratamento para diabetes; nível de treinamento na contagem de carboidratos; frequência de hipoglicemias; valor de hemoglobina glicosilada (HbA1c), antiguidade da doença, anos de seguimento. Na análise estatística obteve-se a média e o desvio padrão (DS) utilizando a versão 17.0 do programa estatístico SPSS®. Também foram obtidas as porcentagens de apresentação de cada variável. Resultados: Foram obtidos dados de 34 pacientes: 7 homens e 27 mulheres. A média de IMC da população foi de 24.28 kg/m2. 97,28% das pacientes apresentaram episódios de hipoglicemia entre leve e moderada. os pacientes com os menores valores de HbA1c apresentaram hipoglicemias ocasionais. Os pacientes que se encontravam no maior nível de aplicação da técnica de contagem de carboidratos tiveram, em média, menores valores de HbA1c. Conclusões: A insulinoterapia intensificada com contagem de carboidrato constitui a melhor terapia disponível para a diabetes tipo 1. Seu emprego não implica em usar maiores doses de insulina por Kg de peso, e não leva a um aumento de peso em pacientes com educação alimentícia que fazem uma alimentação saudável. A educação diabetológica também permite reduzir as hipoglicemias, que continuam sendo uma barreira para alcançar um

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TRATAMIENTO

CON MÚLTIPLES DOSIS DE INSULINA Y CONTEO DE HIDRATOS DE CARBONO.

SU ARTÍCULO ORIGINAL

RELACIÓN CON EL AUMENTO DE PESO, FRECUENCIA DE HIPOGLUCEMIA

Y CONTROL GLUCÉMICO EN UNA POBLACIÓN DE ADULTOS CON DIABETES TIPO

DRA. NORMA FERNÁNDEZ, DRA. ANDREA SVERDLICK, LIC. MARÍA ISABEL ROSÓN, LIC. NATALIA PRESNER, DR. CARLOS GONZÁLEZ INFANTINO

English

Português

Keywords: Intensive insulin therapy, carbohydrate counting, hypoglycemia, glycated hemoglobin, weight gain

melhor controle glicêmico. Palavras-chave: insulinoterapia intensificada, contagem de carboidratos, hipoglicemias, hemoglobina glicosilada, aumento de peso

INTRODUCCIÓN Por medio del tratamiento optimizado o reemplazo fisiológico de insulina se trata de imitar la secreción fisiológica que poseen los sujetos no diabéticos, usando insulinas de acción intermedia o análogos lentos para las dosis basales e insulinas rápidas pre-ingestas. Cuando además se utiliza el Conteo de Hidratos de Carbono, las insulinas se administran en dosis variables de acuerdo con el cálculo de hidratos a ingerir. Esta modalidad intenta y requiere de 3 a 5 inyecciones diarias, apoyándose en un número variable de automonitoreos que nunca debe ser menor de dos por día, hasta un óptimo de 4-5 diarios.1,2 Desde el DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) y su prolongación, el EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), se conocen las ventajas de la insulinoterapia optimizada vs. el tratamiento convencional sobre la aparición de las complicaciones a largo plazo. Estos avances se evidencian en una menor progresión de las mismas, sobre todo las complicaciones dependientes de la hiperglucemia, como la retinopatía y la nefropatía.1,3 Sin embargo, los estudios poblacionales muestran que las metas propuestas por los diferentes consensos1 a los que adhiere la Sociedad Argentina de Diabetes, se alcanzan en un número muy reducido de pacientes. Es así, como un estudio escocés4 mostró que sólo un 7% de los diabéticos tipo 1 tenían Hemoglobinas glicosiladas (HbA1c) menores de 7% y según un estudio australiano5 , sólo un 13 %. Numerosa bibliografía y la apreciación directa de los profesionales que tratan pacientes diabéticos tratados con insulina confirman que las Hba1c más cercanas al 7% aumentan la prevalencia de hipoglucemias.6 El 30 a 40% de pacientes con diabetes Tipo 1 experimenta episodios de hipoglucemia grave anualmente7 , con las implicancias en la calidad de vida personal, familiar y social que estos acarrean. Para algunos autores, la hipoglucemia se ha convertido en una de las principales barreras para alcanzar los objetivos glucémicos propuestos.8 Otro aspecto a considerar con la insulinoterapia optimizada o reemplazo fisiológico de insulina es el aumento de peso descrito en los estudios precedentes (DCCT, EDIC)9, con el potencial impacto negativo que esto tiene sobre el riesgo cardiovascular.

OBJETIVOS El objetivo del presente trabajo es describir una población de pacientes diabéticos tipo 1 con tratamiento de insulinoterapia intensificada, atendidos en la Sección Diabetes Tipo 1 de la División Nutrición del Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Se correlacionan las siguientes variables: índice de masa corporal (IMC), HbA1c, grado de entrenamiento en el conteo de hidratos de carbono y frecuencia de hipoglucemias. MATERIAL Y MÉTODOS Características generales del estudio: Estudio descriptivo y de corte transversal. Muestra: Pacientes diabéticos tipo 1 con insulinoterapia intensificada y diferentes niveles de aplicación del conteo de hidratos de carbono, que se atienden en la Sección Diabetes Tipo 1 de la División Nutrición del Hospital de Clínicas “José de San Martín”, que hayan concurrido a la consulta por lo menos 1 vez en el período comprendido entre julio de 2011 a julio 2012 y que los datos a registrar se pudieran rescatar de la historia clínica. Metodología: Se revisaron las historias clínicas de los pacientes en las que se obtuvieron los siguientes datos: sexo; edad; peso; talla; IMC; tipo de tratamiento para la diabetes; nivel de entrenamiento en el conteo de hidratos de carbono; frecuencia de hipoglucemias; valor de HbA1c, antigüedad de la enfermedad, años de seguimiento. Criterios de inclusión: pacientes con tratamiento optimizado de insulinoterapia y diferentes niveles de aplicación de la técnica de conteo de hidratos de carbono, con 1 año de instrumentación de ambos. Criterios de exclusión: pacientes con menos de tres dosis de insulina/día (no optimizados), sin aplicar conteo de hidratos de carbono, sin concurrencia a la atención en 1 año o que no pudieran rescatarse de la historia clínica las variables descritas. Análisis estadístico: se obtuvo la media y desvío estándar (DS), utilizando la versión 17.0 del programa estadístico SPSS®. También se obtuvieron los porcentajes de presentación de cada variable. RESULTADOS Se obtuvieron datos de 34 pacientes: 7 hombres (20,59%) y 27 mujeres (79,41%). Tabla 1. Los pacientes incluidos se encontraban bajo tratamiento intensificado, con un promedio de insulina/kilo de 203

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peso/día de 0.54 ± 0.26 unidades. Respecto de la relación insulina basal/bolos, 39 % de pacientes se encontraban en 50/50; el 23 % en 60/40; el 19 % en 70/30; el 3 % en 80/20; el 10 % en 40/60 y el 6 % restante en 30/70. (Gráfico 1). El 100 % de los pacientes de la muestra usaba análogos rápidos para los bolos. Respecto del IMC de la población, la X obtenida se encontraba dentro de valores normales (24.28 kg/m2). La distribución de los pacientes en los distintos rangos de IMC se puede observar en el Gráfico 2. En relación a las hipoglucemias, el 97.28% de los pacien-

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tes tuvieron entre leves y moderadas y sólo una paciente, con Trastorno de la Conducta Alimentaria presentó una hipoglucemia grave, seguida de internación. Sobre la frecuencia de las hipoglucemias, el 15 % de los pacientes las presentó en forma diaria; el 34 % en forma semanal; el 17% en forma mensual y el 34 % en forma ocasional (Gráfico 3). El 79% de los pacientes conservó síntomas adrenérgicos de hipoglucemias (Gráfico 4), y de éstos, el 15% las tuvo en forma diaria; el 31 % en forma semanal; el 15% en forma mensual y el 39 % en forma ocasional (Gráfico 5).

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CON MÚLTIPLES DOSIS DE INSULINA Y CONTEO DE HIDRATOS DE CARBONO.

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RELACIÓN CON EL AUMENTO DE PESO, FRECUENCIA DE HIPOGLUCEMIA

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Entre los pacientes sin síntomas de hipoglucemias, el 50% las presentó en forma semanal; y el otro 50 % en forma ocasional. Los pacientes que tenían niveles más bajos de hemoglobina glicosilada sólo presentaron hipoglucemias en forma ocasional (Gráfico 6). En cuanto a los niveles de la técnica de conteo de hidratos de carbono, el 6 % no contaba hidratos; el 21 % fue capaz de reconocerlos y contabilizarlos; el 26% los distribuía adecuadamente y el 47 % aplicaba la relación HC/Insulina (Gráfico 7). Al analizar el nivel de entrenamiento en el conteo de hidratos de carbono y su relación con la HbA1c, se observó que los mejores valores glucémicos se encontraron entre aquellos que estaban en el mayor nivel de aplicación de la técnica (Gráfico 8). Se observó que entre quienes se encontraban en el Nivel 3 de entrenamiento en el conteo de hidratos de carbono, no hubo pacientes con frecuencia diaria de hipoglucemias.

DISCUSIÓN PESO El DCCT mostró un aumento del peso significativo (Promedio:+4,8kg) en el grupo que recibió insulinoterapia en múltiples dosis, hecho que se interpretó como una acción anabólica directa de la insulina, ya que el aumento global, medido por bioimpedancia, también reflejó un aumento de la masa magra. El otro factor fue que el mayor grado de normoglucemia obtenido evitaba la pérdida calórica por glucosuria. El normopeso debe ser, también, un objetivo del tratamiento integral de la diabetes tipo1. El EURODIAB (Prospective Complications Group) demostró que el aumento de peso modifica negativamente el perfil lipídico y la presión arterial de la misma forma que la diabetes tipo 2.10 Es también conocida la mayor incidencia de hipoglucemias en el grupo intensificado. Este hecho conduce a respuestas compensatorias con mayor ingesta de hidratos de carbono que contribuyen directamente a

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un aumento del valor calórico.11 Estudios más actuales que incluyen en su totalidad pacientes con conteo de hidratos de carbono tuvieron resultados más auspiciosos al relacionar directamente un mejor control glucémico con una menor incidencia de hipoglucemias y sin consiguiente ganancia de peso.12 La interpretación de estos hallazgos obedece en parte a que el uso de bolos de insulina pre-prandiales según conteo, disminuye el porcentaje de las dosis basales, por lo cual la intensificación no es sinónimo de sobre-insulinización.13 La necesidad del registro alimentario frecuente, como elemento indispensable para implementar el conteo de hidratos de carbono, hace más factible la educación alimentaria continua, que contempla otros elementos como el consumo de grasas y proteínas, de gran influencia en el valor calórico total. El presente reporte corresponde a un corte transversal, en donde no se consideró el aumento de peso inicial al debut de la enfermedad, que obedecería a un reestablecimiento del peso perdido como consecuencia de la descompensación metabólica. Si bien el promedio de la población estudiada tenía peso normal y el desvío estándar fue pequeño, en la descripción del peso no fueron contemplados factores confundidores para esta variable como la edad, el sexo, los antecedentes familiares de obesidad, la postmenopausia, el sedentarismo y/o la práctica de una actividad física regular. Otra observación es que el estado nutricional fue descrito a través del Índice de Masa Corporal y no se usó otro recurso de evaluación antropométrica que evalúe la masa magra. El promedio de insulina utilizada fue de 0.54 ± 0.26 unidades/kg/día, cifras coincidentes con las que aportan otros estudios sobre el reemplazo fisiológico de la insulina.14 INSULINOTERAPIA Las insulinas disponibles han mostrado igual eficacia, evaluada de acuerdo con los niveles de HbA1c, aunque los análogos demostraron ser más convenientes para evitar hipoglucemias. Los estudios actuales no muestran diferencias significativas entre las insulinas basales actuales (NPH, Glargina,Detemir).15,16,17 La elección de una u otra insulina basal se basa en diferencias individuales como son: planificación de un embarazo, tendencia al sobrepeso u obesidad, frecuencia de hipoglucemias, distribución horaria de mayor o menor requerimiento.18 La insulina Detemir muestra menor acción inhibitoria de la lipólisis periférica, por lo cual es más utilizada en pacientes con tendencia al sobrepeso y a la obesidad. Otra indicación es cuando existe una gran amplitud entre los requerimientos basales diurnos y nocturnos. 206

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En estos pacientes, la distribución en dos dosis, con menor porcentaje al acostarse, evita con mayor facilidad la hipoglucemia nocturna.19 En cuanto a las insulinas prandiales, los análogos tienen tiempos de acción más fisiológicos que la insulina regular, con la consecuente menor incidencia de hipoglucemias. Tampoco hay diferencias sustanciales entre las tres insulinas disponibles en el mercado (lispro, aspártica y glulisina).20 CONTEO DE HIDRATOS DE CARBONO Es un método o modo de planificar las comidas teniendo en cuenta su contenido de hidratos de carbono, que permite a las personas con diabetes tipo 1 ajustar la dosis de insulina según la cantidad que vaya a consumir de éstos en cada comida y según la actividad física. El método de conteo de hidratos de carbono fue empleado en algunos centros de Estados Unidos desde 1935. Resurge su interés en 1993 al ser empleado en uno de los grupos de pacientes estudiados en el DCCT. 21 En el DCCT, estudio en el que participaron 1441 pacientes con diabetes tipo 1, el conteo fue uno de los 4 planes de alimentación que utilizaron los pacientes que recibieron un esquema de insulinoterapia optimizada, y demostró ser una efectiva ayuda para el control glucémico al permitir flexibilidad en la selección de alimentos. La Asociación Americana de Diabetes presenta la implementación del Método de Conteo con un esquema en niveles22 donde el Nivel 1 contempla la determinación de la ingesta habitual de alimentos, la cantidad de hidratos de carbono que contienen y el total de hidratos consumidos en el día. En el Nivel 2 se estudian los registros alimentarios que el paciente realiza, interpretando los valores de glucemia y planteando metas a lograr en relación con los valores del auto-monitoreo. El nivel 3 se centra en determinar la relación hidratos de carbono/insulina. En la actualidad, el Método de Conteo está extendido en todo el mundo como lo demuestra la publicación de trabajos sobre el tema proveniente de distintos países23, y su empleo en los planes de educación nutricional como el DAFNE o el KIck off para adolescentes.24,25 En la práctica habitual, se ha comprobado que en la primera consulta con el Licenciado en Nutrición, es efectivo realizar una anamnesis alimentaria para conocer el consumo real de hidratos de carbono que realiza el paciente, entregarle un listado con el contenido de éstos en los alimentos de consumo más frecuente junto con las planillas de registro alimentario y una breve explicación sobre el modo de contabilizarlos. En la segunda consulta se comprueba cómo el paciente ha incorporado estos conocimientos a través del análisis de los registros alimentarios. Se van realizando los

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CON MÚLTIPLES DOSIS DE INSULINA Y CONTEO DE HIDRATOS DE CARBONO.

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RELACIÓN CON EL AUMENTO DE PESO, FRECUENCIA DE HIPOGLUCEMIA

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ajustes necesarios y proponiendo metas que faciliten hallar la relación hidratos de carbono/insulina que no es la misma para todos los pacientes. La determinación de esta relación se puede llevar a cabo cuando se van logrando buenos controles glucémicos con valores preprandiales entre 80 y 120 mg/dL y post-prandiales menores a 140 mg/dL (se toleran hasta menores de 180 mg/dL).26 Es de gran utilidad la extensión de la consulta individual a la participación en talleres grupales con el uso de la Pirámide alimentaria o la gráfica de la alimentación saludable, explicando especialmente lo referido a los hidratos de carbono, el reconocimiento del rotulado de los alimentos con el contenido de hidratos, y el cálculo de preparaciones sencillas, desayunos, meriendas, almuerzos y cenas. Entre las ventajas del conteo de hidratos de carbono se puede destacar que permite mayor flexibilidad en la elección de los alimentos, mejora el control de las glucemias, y el plan alimentario se adapta mejor a los horarios cambiantes de trabajo u otras actividades, lo que aporta una mejor calidad de vida.27 En algunos casos se puede presentar como desventaja un indeseable incremento de peso que en parte se produce por la falta de atención a la selección de grasas; como también a que este método requiere habilidades matemáticas y un compromiso de tiempo adicional por parte del paciente. También se puede presentar el riesgo de hipoglucemias si no se maneja correctamente la cantidad de hidratos de carbono o las dosis de insulina, en relación también con la actividad física. HIPOGLUCEMIAS Al abordar este ítem se debe aceptar la premisa de que el 100% de los pacientes con diabetes tipo 1 experimenta hipoglucemias sea cual fuere su tratamiento y grado de control.28 Entre las muchas dificultades que se presentan para establecer las cifras de prevalencia de hipoglucemia se encuentra el hecho de que los puntos de corte que se usaron en los diferentes estudios fueron distintos en muchos casos. En 2005 se unifica el punto de corte en 70 mg por considerarlo más fisiológico, dado que es este nivel glucémico el que en la vena porta desencadena la respuesta contrarregulatoria del glucagon hepático.29 Otro punto a considerar es que con los métodos convencionales de monitoreo, muchas de las hipoglucemias pasan inadvertidas.30 Estudios que usaron el monitoreo continuo de glucosa encuentran cifras alarmantes de episodios nocturnos inadvertidos en el 65% de los casos.31 Según Cryer, los niveles de glucemia menores de 70 mg ocurren durante un promedio de 1,5 hs diarias (6,3% del día) cuando son estudiados con sistemas de

auto-monitoreo continuo. Según la misma fuente, los pacientes con diabetes tipo 1 sufren una media de 2 hipoglucemias sintomáticas semanales y un episodio severo anualmente.32,33 En el DCCT, un 65% de los pacientes tuvieron hipoglucemias severas en el brazo intensivo, comparado con un 35% que las presentó en el grupo con tratamiento convencional.34 La relevancia del problema no se debe sólo al deterioro de la calidad de vida del paciente y su medio familiar y laboral, sino que involucra mecanismos que aumentan el riesgo cardiovascular.35 Durante el evento de hipoglucemia se ponen en marcha mecanismos inflamatorios que inducen el aumento de la proteína c reactiva, la interleuquina 6 y de factores de crecimiento endotelial, así como la activación plaquetaria y la activación de neutrofilos. Asimismo, la descarga adrenérgica que se produce puede desencadenar arritmias.36 La prevalencia de hipoglucemia se ve influenciada por factores que forman parte de la evolución natural de la enfermedad y otros que dependen del grado de control y de la frecuencia del fenómeno en sí mismo. Estos factores de riesgo deben ser considerados cuidadosamente cuando la hipoglucemia es frecuente. Sin embargo, ellos explican sólo una minoría de los episodios de hipoglucemia. La necesidad de mayores cantidades de insulina exógena aumenta la frecuencia de hipoglucemias. El pobre rendimiento de la célula beta se acentúa con los años de antigüedad del diagnóstico, y cuando el control glucémico previo expuso a ésta a una mayor glucotoxicidad. En forma independiente, se debe considerar la frecuencia de episodios de hipoglucemia en sí misma como predictor de futuros eventos. El HAAF (Hypoglycemia-Associated Autonomic Failure) es un fenómeno que se puede instalar independientemente de la antigüedad del diagnóstico, como respuesta sobreadaptativa a la frecuencia de episodios de hipoglucemia. La relevancia de este fenómeno ha hecho descender el punto de corte a 70mg, considerando aspectos más fisiológicos que sintomáticos, ya que es este valor, el que a nivel portal, desencadena la respuesta de hormonas de contrarregulación.37 Los factores de riesgo indicativos de HAAF incluyen: el grado de deficiencia absoluta o relativa de insulina; una historia de hipoglucemia severa; inadvertencia de hipoglucemia o ambos, también como la relación entre hipoglucemia y antecedentes recientes de hipoglucemia; previo ejercicio o sueño y bajas metas glucémicas. Lograr valores glucémicos cercanos al rango no diabético sin riesgo de hipoglucemia es un desafío difícil de alcanzar actualmente.38 El glucagon es la principal y más eficiente hormona 207

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contrarreguladora. Su producción pancreática es regulada por factores de transcripción producidos por la misma célula beta. En consecuencia, la pérdida progresiva de células productoras de insulina lleva, con el tiempo, a una menor secreción de glucagon.39 En la cadena de defensa contrarreguladora sigue la epinefrina, principal responsable de la respuesta a la hipoglucemia nocturna. Numerosos estudios demostraron una caída de la respuesta en diabéticos tipo 1 en función del número de hipoglucemias pre-existentes.40 La consecuencia clínica de estos fenómenos es la pérdida progresiva de las respuestas de alarma, que se presenta con valores cada vez más bajos de glucemia. Cuando se llega a estas instancias, resulta muy difícil mantener los niveles de HbA1c sugeridos por los consensos. La optimización del tratamiento y el conteo de hidratos dejan de ser electivos y, en ocasiones, deben indicarse sistemas de infusión subcutánea continua (Bombas de insulina).40,41 La única estrategia posible actualmente para recuperar algún síntoma es mantener valores glucémicos más elevados y evitar nuevos episodios de hipoglucemia, sin cetosis. Habitualmente se mantiene esta conducta durante un lapso de tres semanas a un mes, con un entrenamiento simultáneo del paciente.35 Como respuesta más cercana a las dificultades que existen en la práctica diaria, son útiles los resultados del “Diabetes Treatment and Teaching Programs” (DTTPs), estudio multicéntrico europeo de gran relevancia por los años de seguimiento (1992-2004) y el número de la muestra (9583 diabéticos tipo 1), con especial entrenamiento en múltiples dosis de insulina y bolos pre-prandiales flexibles según la ingesta, que

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reafirmaron las ventajas del método en todos los aspectos. Un grupo particular de 341 pacientes con antecedentes de hipoglucemia severa y ausencia de síntomas también se benefició con el entrenamiento en una disminución de la HbA1c de 9,4 a 8,9% y de los episodios de hipoglucemia severa con internación, sin aumentar el riesgo de cetoacidosis. CONCLUSIONES • El tratamiento de la diabetes tipo 1 con reemplazo fisiológico de insulina en múltiples dosis, utilizando el Método de Conteo de hidratos de carbono, constituye la mejor herramienta terapéutica disponible en la actualidad, ya sea utilizando análogos lentos y rápidos o bombas de infusión continua subcutánea. • La intensificación del tratamiento no implica el uso de una mayor cantidad de unidades de insulina por kilo de peso. Dicho método no conduce necesariamente a un aumento del peso corporal si se educa al paciente con las mismas pautas de alimentación saludable que alcanzan a la población general. • La hipoglucemia es hoy la mayor barrera para alcanzar, en casi todos los pacientes, un mejor grado de control glucémico. La educación diabetológica es la principal herramienta disponible para evitar esta complicación o reducirla a su mínima expresión. • Los síntomas de hipoglucemia deben ser preservados como una meta más del tratamiento, ya que la pérdida de éstos obliga a mantener estándares más elevados de hemoglobina glicosilada, con el consiguiente impacto respecto de las complicaciones por todos conocido.

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Hypoglycemia in Type 1 Diabetes Diabetes Care April 2011 34:795-800; February 19, 2011 31- Arq Bras Endocrinol Metabol. 2008 Aug; 52(6):9941000.[Is silent hypoglycemia part of ideal glycemic control in DM1 patients? - hypoglycemic state by CGMS vs. glycemic average].Maia FF, Araújo LR. 32- Cryer, PE. The barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes 2008; 57(12): 3169-76. 33- Cryer PE. Hypoglycemia in diabetes. Pathophysiology, prevalence and prevention. American Diabetes Association, 2009. 34- Hypoglycemia in the Diabetes Control andComplications Trial. TheDiabetes Controland Complications Trial Research Group. Diabetes 1997;46:271–286. 35- Desouza C, Bolli G, Fonseca V. Hypoglycemia, Diabetes, and Cardiovascular Events. Diabetes care, Vol. 33, Nº 6, Junio 2010. 36- Philip E. Cryer. Severe Hypoglycemia Predicts Mortality in Diabetes. Diabetes Care September 2012 35:18141816;10.2337/dc12-0749 37- Jacqueminet S, Masseboeuf N, Rolland M, Grimaldi A, Sachon C. Limitations of the so-called "intensified" insulin therapy in type 1 diabetes mellitus. Diabetes Metab. 2005 Sep;31(4 Pt 2):4S45-4S50. 38- Kilpatrick ES, Rigby AS, Goode K, Atkin SL. Relating mean blood glucose and glucose variability to the risk of multiple episodes of hypoglycaemia in type 1 diabetes. Diabetologia 2007;50:2553-2561 39- Cox DJ, Kovatchev B, Koev D, Koeva L, Dachev S, Tcharaktchiev D, Protopopova A, Gonder-Frederick L, Clarke W. Hypoglycemia anticipation, awareness and treatment training (HAATT) reduces occurrence of severe hypoglycemia among adults with type 1 diabetes mellitus. Int J Behav Med. 2004;11(4):212-8 40- Lassmann-Vague V, Clavel S, Guerci B, et al. When to treat a diabetic patient using an external insulin pump. Diabetes Metab 2010;36:79-85 . 41- John C. Pickup, B.M., D.Phil. N. Insulin-Pump Therapy for Type 1 Diabetes Mellitus. Engl J Med 2012; 366:16161624April 26, 2012.

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NUTRICIONALES NOVEDOSAS Y OTROS ENFOQUES UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON FENILCETONURIA.

YUNIESKY GONZÁLEZ MUÑOZ, CAROLINA PALOMINO CAMARGO, ELEVINA PÉREZ SIRA, ANTONIETA MAHFOUD HAWILOU

Terapias nutricionales novedosas y otros enfoques utilizados en el tratamiento de pacientes con fenilcetonuria. Novel Nutritional therapies and other approaches used in the treatment of patients with Phenylketonuria. Yuniesky González Muñoz1,a, Carolina Palomino Camargo1,b, Elevina Pérez Sira1,c, Antonieta Mahfoud Hawilou2,d. Enviar correspondencia a: Lic. Yuniesky González Muñoz. Dirección física: Ave. Suapure, Colinas de Bello Monte, Instituto de Ciencia y Tecnología de Alimentos, Universidad Central de Venezuela, Caracas, Venezuela. Email: yunieskygm@yahoo.es

1-Instituto de Ciencia y Tecnología de los Alimentos (ICTA), Facultad de Ciencias, Universidad Central de Venezuela (UCV). Caracas-Venezuela. 2-Fundación Instituto de Estudios Avanzados (IDEA). Caracas-Venezuela. a-Candidato a Magíster en Ciencia y Tecnología de los Alimentos (ICTA-UCV). Licenciado en Ciencias de los Alimentos, Universidad de la Habana-Cuba. b-Doctorando en Ciencia y Tecnología de Alimentos (ICTA-UCV). Magíster Scientiarum en Ciencia y Tecnología de los Alimentos (ICTA-UCV). Licenciada en Biología-Mención Tecnología de los Alimentos (UCV). c-Dra. en Ciencia y Tecnología de los Alimentos (ICTA-UCV). Master of Science, Major: Food Science and Nutrition, University of Wisconsin-Stout US. Licenciada en Biología, Universidad Central de Venezuela (UCV). d-Directora de Salud del Instituto de Estudios Avanzados (IDEA). Investigadora de la Unidad de Estudio de Errores Innatos del Metabolismo (IDEA). Especialista en Pediatría y Neurología Infantil. Médico – Facultad de Medicina de la UCV. Caracas, Venezuela.

RESUMEN El tratamiento dietético tradicional de los pacientes con fenilcetonuria (PKU) ha constituido, desde sus inicios, un gran éxito para la prevención del retraso mental generado por la acumulación de fenilalanina en la sangre. Sin embargo, la dieta baja en fenilalanina representa una carga que muchas veces dificulta su seguimiento y, a su vez, se le atribuye a estos pacientes cierta deficiencia nutricional. Todo ello constituye uno de los motivos por los cuales se hace necesaria la búsqueda de terapias alternativas que mejoren el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con PKU. Se han desarrollado actualmente diversos enfoques novedosos, tanto desde el punto de vista nutricional como no nutricional. Un ejemplo de ello lo constituye la suplementación de la dieta con aminoácidos neutros grandes y la utilización de glicomacropéptidos en el desarrollo de alimentos nutricionalmente completos, por el rol que desempeñan en el restablecimiento de los niveles de fenilalanina. Asimismo, la implementación de ácidos grasos polinsaturados de cadena larga tiene un papel importante en el desarrollo neurológico de los pacientes. Adicionalmente, se han desarrollado terapias encaminadas a aumentar o suplantar la actividad de la fenilalanina hidroxilasa, como es el caso de la administración de tetrabiopterina o fenilalanina amonioliasa que representan, para algunos pacientes, una solución alejada de una dieta estricta. Además, investigaciones preclínicas de terapias génicas y celulares para PKU están en curso. El presente trabajo tiene la finalidad de revisar el conocimiento actual sobre las terapias nutricionales novedosas y otros enfoques utilizados en el tratamiento de pacientes con PKU. Palabras Clave: Fenilcetonuria, terapias nutricionales novedosas, tratamientos farmacológicos novedosos.

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English

Português

Novel Nutritional therapies and other approaches used in the treatment of patients with Phenylketonuria.

Terapias nutricionais inovadoras e outros enfoques utilizados no tratamento de pacientes com fenilcetonúria

SUMMARY

RESUMO

The traditional dietary treatment of Phenylketonuria (PKU) has resulted in great success in the prevention of mental retardation caused by the accumulation of Phenylalanine in the blood. However, patients often find it difficult to follow the low-Phenylalanine diet, which still carries risk of associated nutritional deficiencies. This is one of the reasons why it is necessary to seek alternative therapies that improve the prognosis and quality of life of PKU patients. Several new approaches have recently been developed, both from a dietary and no-dietary point of view. An example of these is the dietary supplementation of large neutral amino acids and the use of glycomacropeptide in the production of nutritionally complete foods, because of the role they play in the restoration of Phenylalanine levels. Furthermore, the introduction of long-chain polyunsaturated fatty acids plays an important role in the patients’ neurological development. Further therapies have been developed that increase or replace the activity of Phenylalanine hydroxylase, such as the administration of Phenylalanine ammonia-lyase or tetrabiopterin, which may offer some patients a solution to a strict diet. In addition, preclinical research of gene and cell-based therapies for the treatment of PKU are underway. The aim of this paper is to review current knowledge about new nutritional therapies and other new approaches used in the treatment of PKU patients. Keywords: Phenylketonuria, new nutritional therapies, new drug therapies

O tratamento dietético tradicional dos pacientes com fenilcetonúria (PKU) tem constituído, desde o seu começo, um grande sucesso para a prevenção do atraso mental gerado pela acumulação de fenilalanina no sangue. No entanto, a dieta baixa em fenilalamina representa uma carga que muias vezes dificulta o seu acompanhamento, e por sua vez, atribui-se a estes pacientes certa deficiência nutricional. Tudo isto constitui um dos motivos pelos quais se faz necessária a busca de terapias alternativas que melhorem o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes com PKU. Foram desenvolvidos atualmente diversos enfoques inovadores, tanto a partir do ponto de vista nutricional quanto não nutricional. Um exemplo disso é suplementação da dieta com aminoácidos neuro grandes e a utilização de glimacropéptidos no desenvolvimento de alimentos nutricionalmente completos, pela função que desempanham no restabelecimento dos níveis de fenilalanina. Além disso, a implementação de ácidos graxos polinsaturados de cadeia longa tem um papel importante no desenvolvimento neurológico dos pacientes. Adicionalmente, foram desenvolvidas terapias encaminhadas para aumentar ou substituit a atividade da fenilalanina hidroxilase, como é o caso da administração de tetrabiopterina ou fenilalanina amonioliasa que representam, para alguns pacientes, uma solução distante de uma dieta estrita. Além disso, pesquisas pré-clínicas de terapias gênicas e celulares para PKU estão em curso. O presente trabalho tem a finalidade de revisar o conhecimento atual sobre as terapias nutricionais inovadoras e outros enfoques utilizados no tratamento de pacientes com PKU. Palavras-chave: Fenilcetonúria, terapias nutricionais inovadoras, tratamentos farmacológicos inovadores

1. INTRODUCCIÓN Los Errores Innatos del Metabolismo (EIM) incluyen trastornos bioquímicos hereditarios, en los cuales un defecto en una enzima específica interfiere con el metabolismo normal de las proteínas, grasas, o de los carbohidratos. Como resultado de la ausencia o disminución de la actividad enzimática, ciertos componentes se acumulan en el cuerpo alcanzando niveles tóxicos que, de no ser tratados, pueden conducir al desarrollo de consecuencias que oscilan entre el deterioro intelectual a daños cognitivos diversos e incluso la muerte. Mediante la identificación temprana y la iniciación del tratamien212

to, muchos de estos errores pueden ser mitigados o prevenidos. Para numerosos EIM la estrategia del tratamiento subyace en la provisión de alimentos médicos especializados y suplementos dietarios.1-4 La fenilcetonuria es un EIM de las proteínas, las cuales están compuestas de diversos aminoácidos, y uno de ellos es la fenilalanina (Phe, por sus siglas en ingles). Este aminoácido es un nutriente esencial utilizado por el organismo para formar las proteínas de los músculos, neurotransmisores, hormonas, enzimas digestivas, anticuerpos, etcétera. Por consiguiente, es importante

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que el organismo tenga una cierta cantidad de Phe, aunque es significativo que no exista un exceso de este aminoácido.5,6 La nutrición juega un papel importante en el manejo de los EIM1,7,8. En el caso específico de la fenilcetonuria (PKU, por sus siglas en ingles), el principal tratamiento que se ha llevado a cabo, por años, está basado en la introducción de una dieta baja en fenilalanina.5,9 Esta dieta, que tiene el fin de mantener niveles de Phe en límites seguros, se inicia en el periodo neonatal mediante el suministro de fórmulas especiales sin Phe o una mezcla de aminoácidos, que aporten las necesidades requeridas de proteínas y energía.1,5 Sin embargo, para los pacientes con PKU, en la mayoría de los casos, los productos desarrollados no son lo apropiadamente palatables. Esto constituye una de las tantas razones por las cuales se buscan nuevos sustitutos proteicos bajos en fenilalanina.1,10 Adicionalmente, el hecho de disponer de tratamientos que permitan el uso de una dieta sin restricciones en Phe o que, al menos, se aproxime a la dieta generalmente utilizada por las personas libres de PKU, representa una solución ideal en estos pacientes.10,11 Por ello, investigar sobre las nuevas alternativas al tratamiento dietario y mejorar la composición y presentación de los productos dietéticos ha sido el objetivo de diversas investigaciones en los últimos años.10-12 En este sentido, el presente trabajo tiene el propósito de presentar información actualizada sobre las diversas terapias nutricionales y no nutricionales utilizadas en el tratamiento de los pacientes PKU. 2. GENERALIDADES DE LA FENILCETONURIA (PKU) 2.1. Descubrimiento de la PKU En la primavera de 1934, la señora Borgny Egeland, madre de dos hijos de 4 y 6 ½ años, muy preocupada por el retraso mental que ambos presentaban, asociado a un intenso olor peculiar, había consultado en diversas instituciones sin obtener la ayuda o solución esperada. El padre (Harry Egeland) era dentista y padecía de asma grave; no podía entrar en la habitación de los niños debido a que el fuerte olor le provocaba una reacción asmática. Le sugirieron que se pusiera en contacto con el Dr. Ivar Asbjørn Følling (Fisiólogo Noruego, 1888–1973), profesor de Investigaciones Nutricionales de la Escuela de Medicina (Universidad de Oslo, Noruega).13,14 El propio Følling ha recogido por escrito sus recuerdos de la visita de esta madre con sus dos hijos: "No tenía esperanza alguna de poder ayudarle realmente, y examiné a los niños principalmente porque no quería ser hostil hacia la madre. En la exploración clínica de los pacientes no encontré signos significativos salvo que, ambos tenían un retraso mental. Los análisis ordinarios de orina fueron normales, pero tras añadir cloruro

férrico a la orina, en busca de cetonas, apareció una coloración verdosa, que desapareció minutos después. Nunca había visto una reacción de ese tipo y tampoco estaba descrita en la literatura. La orina recogida unos días más tarde, tras retirar toda la medicación que recibían, se comportaba de manera similar. Probablemente había una sustancia desconocida en la orina, y el problema principal me pareció que era aislar e identificar esta sustancia”. Decididos a resolver el misterio, Folling solicitó a la madre que le proporcionara muestras de orina cada dos días durante un período de dos meses. Folling trabajó diligentemente durante dos mes y medio para aislar la sustancia responsable de la reacción química extraña en la orina.13,14 “El método que se mostró eficaz fue el siguiente: la orina era saturada con cloruro sódico, acidificada con ácido clorhídrico, seguida de una extracción con éter. A continuación, extracción con carbonato sódico, acidificación y re-extracción con éter. Ahora la sustancia podía ser recristalizada a partir de una mezcla de cloroformo/benceno. Durante las extracciones, la prueba del cloruro férrico indicaba la presencia de la substancia. Después de esta purificación comenzó la identificación de la estructura química de la sustancia... que sugería una estructura de un anillo bencénico con una cadena lateral de tres átomos de carbono. La configuración más probable era la del ácido fenilpirúvico. La sustancia se mezcló con ácido fenilpirúvico de síntesis, lo que no alteró el punto de fusión, probando por tanto la identidad de la sustancia.” Fölling la denominó “Imbecillitas Phenylpyruvica”, también conocida como enfermedad de Fölling, que cursaba con un grave daño cerebral, en la que estaba implicada una sustancia que se originaba como producto del metabolismo de las proteínas, denominada Fenilalanina.13,14 En su escrito, continúa el Dr. Asbjørn Følling, “Aparentemente, existía la posibilidad de una asociación entre el retraso mental y la excreción de ácido fenilpirúvico. Por esto busqué casos similares. Entre 430 niños internados en instituciones para retrasados mentales en Oslo, se encontraron ocho enfermos más con la misma reacción al cloruro férrico. Los dos rasgos distintivos fundamentales eran el retraso mental y la excreción de ácido fenilpirúvico en la orina”.13-15 Tres años más tarde, en 1937, Penrose y Quastel16 sugirieron que se denomine a esta enfermedad Fenilcetonuria, nombre con el que se le conoce hoy en día. En el año 1944, Bernheim demostró que la principal vía catabólica de la Fenilalanina es la transformación por parahidroxilación en Tirosina.13 En 1947, Jervis17 observó que cuando se administraba fenilalanina a individuos sanos, en éstos se producía un aumento de otra sustancia denominada tirosina. Pero cuando administraba fenilalanina a individuos con Fenilcetonuria, no presentaban tal elevación. Tras 213

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varios años de investigación, Jervis concluyó finalmente que en la enfermedad, conocida como Fenilcetonuria, se producía una falta en la transformación de fenilalanina a tirosina. Los avances en el tratamiento de la enfermedad no se iniciaron hasta 1953, cuando Bickel (Médico Alemán 1918–2000), publicó sus primeros trabajos, en los que demostraba la efectividad de una dieta especial restringida en fenilalanina.13 En 1961, Guthrie creó el método de inhibición bacteriana, para medir la fenilalanina en sangre. Entre 1957 y 1963 Kaufman y su grupo, demostraron la complejidad del sistema Fenilalaninhidroxilasa, en el que están implicados varios sistemas enzimáticos y cofactores, de los que los principales componentes son la BH4 (tetrahidrobiopterina) y la DHPR (dihidropteridin reductasa), y que estos componentes forman parte de otros sistemas de hidroxilación.13 Finalmente, en 1983, los doctores Li Chen y Savio L. C. Woo, ambos del Departamento de Medicina Celular y Genética (Escuela de Medicina Mount Sinai), aislaron e identificaron por primera vez el gen donde se dan las instrucciones para la síntesis de la enzima fenilalanina hidroxilasa, cuya deficiencia es la responsable, principalmente, de la enfermedad.13

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2.2. Definición La PKU es un error congénito del metabolismo, que se hereda con carácter autosómico recesivo, causado por la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa (FAH), la cual convierte la Phe dietaria (aminoácido esencial: aa.e.) a tirosina (aminoácido no esencial). La ausencia de esta enzima causa acumulación plasmática y tisular de fenilalanina, que tiene efecto tóxico. El exceso de este aminoácido, se convierte por acción de una transaminasa en ácido fenilpirúvico que es eliminado por la orina. Esta alteración lesiona el Sistema Nervioso Central, originando un grave trastorno del desarrollo mental en niños afectados, dejando graves secuelas neurológicas y diferentes grados de discapacidad mental (retraso mental, convulsiones, comportamiento similar al autismo) si no es detectada a tiempo, y una menor producción de melanina, lo que genera una ausencia relativa del pigmento en piel, ojos y cabello. Además, es característico de este fenotipo el olor peculiar causado por la elevada concentración de fenilamina en plasma y/o sus metabolitos principales (fenilpiruvato, fenillactato y fenilacetato de metilo)9,15,18-21 (figura 1). El mecanismo exacto sobre el daño neurológico permanece sin aclararse, aunque se han sugerido una pobre mielini-

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zación durante el desarrollo del sistema nervioso central y trastornos en la producción de neurotransmisores.22 La hiperfenilalaninemia (HFA) también puede ser causada por la deficiencia de Tetrahidrobiopterina (BH4), coenzima de la fenilalanina hidroxilasa, la tirosina-3-hidroxilasa y la triptófano-5-hidroxilasa, estas dos últimas enzimas son necesarias para la síntesis de neurotransmisores L-Dopa y Serotonina.11,18-20 Es necesario aclarar además, que la HFA ocurre en más del 98% de los casos por mutaciones en el gen que codifica la L-fenilalanina hidroxilasa; 1 a 2% se debe a defectos en otras enzimas involucradas en la síntesis o regeneración de la BH4. Las enzimas involucradas en la síntesis de BH4 son la GTP-ciclohidrolasa I (GTPCH), la 6-piruvoiltetrahidropterina sintetasa (PTPS), y la sepiapterina reductasa (SR); y las enzimas para su regeneración: dihidropteridina reductasa (DHPR) y la pterin-4-α-carbinolaminadehidratasa (PCD) (figura 1 y tabla 1).23 La fenilcetonuria tiene una incidencia en los E.U.A de entre 1:10.000 a 1:15.000 nacidos en aquellos descendientes europeos, asiáticos y amerindios, aunque se puede diagnosticar en otros grupos étnicos y raciales. Existe un estimado de alrededor de 50.000 individuos con PKU tratados en todo el mundo.21,22 En Chile se ha determinado una incidencia de 1:14.000 recién nacidos vivos, en Japón es 1:10.000 y en Venezuela, a través del Programa de Pesquisa Neonatal realizado desde 1985 en el Instituto de Estudios Avanzados, se han analizado 506.385 neonatos, encontrando una incidencia de 1:27.989 nacidos vivos.24,25 2.3. Categorías de la PKU Luego de efectuar una búsqueda sobre la terminología

relacionada con la clasificación PKU se pudo observar que existían ciertas diferencias en cuanto a los términos y criterios manejados para efectuar su clasificación. Ramírez et al. (2007)23 en el trabajo titulado: “Controversias en la clasificación de las hiperfenilalanemias. Propuesta de Unificación” también plantean que existe una gran disparidad en la nomenclatura de esta enfermedad, por ejemplo, HFA, HFA benigna, HFA persistente, atípica, media y moderada, HFA forma no-PKU, PKU moderada, PKU leve, PKU clásica, entre otras denominaciones. Estos investigadores encontraron 28 clasificaciones para HFA y 23 para PKU. El criterio principal para clasificar esta enfermedad fue la concentración sanguínea basal de Phe; sin embargo, no hubo un criterio unificado para las unidades en las que se expresa la concentración de dicho aminoácido. Por otro lado, diversos autores utilizan miligramos por decilitro (mg/dL) y otros micromoles por litro (μmol/L) o micromolar (μM). Después de la Phe, el nivel sérico de tirosina (Tyr) y su cociente, son los criterios más frecuentemente utilizados para tipificar la enfermedad; sin embargo, también existen diferencias en los valores normales del cociente Phe/Tyr, pues algunos autores consideran patológico un cociente de 1,5 y otros hasta de 3,0. Diversos investigadores también incluyen como criterio la tolerancia dietética a la Phe, cuantificada mediante una prueba específica de reto. Prácticamente en todos los artículos, se estudian las biopterinas para asegurar que la HFA se debe a defectos en la FAH y no a otras enzimas de la misma ruta metabólica. Basándose en lo planteado anteriormente por Ramírez et al. (2007)23, los mismos proponen una clasificación de los trastornos de la fenilalanina por defecto de la FAH como se cita a continuación (Tabla 2):

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HFA benigna: Pacientes con niveles séricos de Phe entre 2-4mg/dL (120-240μM) sin restricción dietética, es decir, que toman leche materna, sucedáneo o de soya. Debe hacerse una segunda prueba y si es <4mg/dL (240μM) 2 horas después del alimento, los pacientes deben ser monitoreados. Si se eleva la fenilalanina, se iniciará tratamiento dietético congruente con la edad, el peso y la tolerancia. Es importante recordar que la HFA materna durante el embarazo puede ser causa de cardiopatías y otras malformaciones. Por lo tanto, toda paciente con HFA que desee embarazarse debe medir sus niveles de Phe y controlarse antes de iniciar el embarazo. Si se encuentran elevados se debe dar tratamiento nutricional durante la gestación. HFA leve, clínicamente significativa: Los pacientes cuyas concentraciones de Phe se encuentran entre 410mg/dL (240-600μM), requieren restricción de Phe, suplemento de Tyr y fórmula nutricional especial en forma permanente. Sin embargo, toleran mayor cantidad de Phe por kg de peso e inclusive, dependiendo de su evolución, podrán llegar a incluir algunos alimentos de origen animal en su dieta. PKU moderada: Pacientes con Phe entre 1016,6mg/dL (600-1.000μM). Requieren restricción estricta de Phe, suplemento de Tyr y fórmula nutricional especial. Deben ser vigilados igual que los pacientes con HFA leve o clínicamente significativa. PKU clásica: Niños cuyas concentraciones de Phe son >16,6mg/dL (1.000μM), con baja tolerancia a la Phe. Debe medirse su concentración sérica con la misma frecuencia que los pacientes con HFA leve, clínicamente significativa. Si están enfermos o si se sospecha que tienen elevaciones de Phe, se les debe vigilar con la frecuencia necesaria. Afortunadamente, en la actualidad existen nuevas pruebas bioquímicas para diferenciar a los enfermos de HFA, como las curvas de tolerancia a la Phe dietética, la respuesta a la BH4, y la biología molecular. El objetivo terapéutico es mantener a todos los pacientes con HFA o PKU en niveles séricos de Phe <4mg/dL (240μM) hasta los10 años de edad.23 En cuanto a esta clasificación, otros autores (Cueto D, 201124; Feillet et al., 201026; Pereda et al., 200815) manejan un límite de 20mg/dL de Phe, entre la PKU moderada y PKU clásica. Lo mismo ocurre para el límite entre HFA benigna y HFA clínicamente significativa donde otros especialistas en el área como Belmont et al., (2012)27 establecen el valor de 6 mg/dL (Tabla 2). A pesar de estas discrepancias, la gran mayoría concuerda en que las concentraciones de fenilalanina en la sangre deben permanecer muy próximas o por debajo de los valores normales con la finalidad de evitar poner en riesgo al paciente.

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2.4. Diagnóstico y control de la PKU Se ha demostrado ampliamente que el diagnóstico neonatal, la instauración precoz del tratamiento nutricional y la vigilancia estricta, permite que los niños PKU tengan crecimiento y desarrollo normal.5 El diagnóstico de la enfermedad debe ser precoz, por lo que es necesario realizar un tamiz neonatal entre las 48h y los 10 primeros días posteriores al nacimiento, que consiste en identificar a los pacientes (recién nacidos aparentemente sanos) mediante la cuantificación sanguínea de fenilalanina. Para ello es suficiente una pequeña muestra de sangre del bebé (obtenida al pinchar el talón); posteriormente las gotas de sangre capilar se impregnan en un papel de filtro específico (tarjeta de Guthrie).28 El test de cribado, a través de la técnica de fluorometría, tiene una sensibilidad y una especificidad cercanas al 99%. Para un diagnóstico definitivo y más específico de la enfermedad, se requiere un análisis cuantitativo de la concentración de Phe y de Tyr en la sangre, usualmente determinado por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), espectrometría de masas en tándem (MS/MS) o ambos métodos (figura 2).15,27,29

En los programas de Tamizado Neonatal PKU, los valores de corte para distinguir entre sanos y enfermos varían dependiendo del método analítico empleado; el criterio más unificado es un valor de Phe >2mg/dL (>120μmol/L); por lo tanto todo neonato cuya Phe se encuentre en dicho valor, debe ser considerado como caso probable de PKU y sometido a estudios que confirmen o descarten la enfermedad. Este es el patrón de todas las formas de hiperfelinalanemia/fenilcetonuria. Si los niveles de Phe son >120μM, la concentración sérica de Tyr es normal o <118μM, con concentraciones normales de los aminoácidos restantes, y la relación Phe/Tyr es >2, se confirma el diagnóstico de HFA (figura 3).27,30 En estos pacientes deben realizarse dos evaluaciones diagnósticas. En primer lugar, debe aclararse si el paciente tiene un defecto en la síntesis o reciclaje de BH4 (figura 4). En segundo lugar, si no tiene tales

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defectos, se debe evaluar si el paciente con hiperfenilalaninemia/fenilcetonuria se puede tratar solo con restricciones en la dieta, o puede ser ayudado en parte solo con BH4 o con la combinación de este y una dieta restringida.30 En los países europeos, según Van Rijn (2007)31, el niño es tratado en el hospital y se le da una carga de BH4 (20mg/kg de peso corporal por vía oral). Su concentración de fenilalanina sanguínea se mide antes, a las 8, 16, y 24h después de suministrada la carga de BH4. La normalización destacada (dentro de las 8h) en las concentraciones de fenilalanina indican deficiencia de BH4, mientras que muy poca o ninguna reducción en fenilalanina demuestra que la fenilcetonuria no responde al BH4.12,30 En los EE.UU. no se suministra BH4 a los bebés recién nacidos. En su lugar, muestras de sangre secas en papel de filtro y orina se obtienen para las mediciones de pterinas urinarias (neopterina y biopterina) y dihidropteridina reductasa en glóbulos rojos para evaluar la posibilidad de un defecto asociado con deficiencia de BH4. Los siguientes patrones anormales de pterina en sangre u orina son diagnósticos para los diferentes tipos de deficiencia de BH4: en la deficiencia de GTP-ciclohidrolasa-I ambas neopterina y biopterina son muy bajas o no detectables; en la deficiencia de la 6-piruvoiltetrahidropterina sintetasa (PTPS), la neopterina es muy alta y la biopterina es muy baja o no detectable; en la deficiencia de la pterin-4-α-carbinolaminadehidratasa (PCD), la neopterina es alta, la biopterina es baja o marginal, y la primapterina es alta; y en la deficiencia de la dihidropteridina reductasa (DHPR), la actividad de la dihidropteridina reductasa (DHPR) es baja, la neopterina es normal, y biopterina es alta (figura 4). La prueba de carga de BH4 también puede identificar la sensibilidad de la fenilcetonuria al BH4. Varias pruebas de carga se han propuesto para el diagnóstico de la sensibilidad a la BH4 después del período neonatal. Estas pruebas usualmente implican una sola dosis o en dosis repetidas, con o sin suministro de fenilalanina concomitante.12,30,32-34 La definición ampliamente citada de la respuesta al BH4 es una reducción de la Phe en sangre de al menos 30%, pero diferentes metas pueden fijarse para pacientes individuales y no se han establecido valores de corte consensuados para la prueba de carga (figura 4). Existen diferentes políticas para las pruebas de sensibilidad al BH4 entre Europa y los EE.UU. En Europa, las pruebas que se efectuaban a las 24h se extendieron a los 3 días en el 2008. La prueba consiste en un seguimiento de Phe en el primer día; reto con BH4 (dosis: 20mg/kg/día) y medición de las concentraciones de Phe en sangre antes, a las 8, 16, y 24h después del suministro de la BH4 en el segundo día, más un segundo reto con la misma dosis de BH4 y el mismo 218

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régimen de muestreo sanguíneo en el tercer día. Una reducción de las concentraciones de fenilalanina en sangre >85% es indicativa de deficiencia de BH4, mientras que una reducción <20% significa que el paciente no responde (no sensible). Si se observa una respuesta satisfactoria del tratamiento (concentraciones de Phe en sangre reducidas en < 30%), la dosis se ajusta (rango recomendado 5-20mg/kg) de acuerdo con la respuesta obtenida. Si no se nota una respuesta adecuada (Phe sanguínea reducida en un 20-30%), el tratamiento a una dosis de 20 mg/kg/día se continúa por 1-3 semanas más, con monitoreo diario de la fenilalanina en sangre, momento en el que el paciente es declarado ser sensible o no sensible (suspender el tratamiento). En pacientes con deficiencia de BH4, las concentraciones de fenilalanina sanguínea retornan a su normalidad después de 4-8 horas de suministrado el BH4. En los EE.UU., la BH4 se administra diariamente, y los pacientes proporcionan muestras de sangre en el hogar en el día 1, 7, y 14. Si es necesario, el BH4 se da durante 2 semanas más y las concentraciones de Phe en sangre se controlan una vez por semana (figura 4).12,30 Es muy importante hacer el diagnóstico diferencial del tipo de HFA (de ello depende el tipo de tratamiento correcto). Un paciente con PKU se considera controlado si la Phe se encuentra entre 120-360μmol/L. Sin embargo, existe controversia para definir cuáles son los niveles de Phe deseables (Tabla 3). En Europa los niveles óptimos de control van de 42 a 400μmol/L para pacientes de 1-3 años de edad; en España, hasta 480μmol/L en niños de 4-16 años y en algunos centros médicos de Alemania, de 42 a 1.200μmol/L en pacientes >16 años. En EE.UU. (Hellekson K, 2001)35 los niveles óptimos para pacientes de 1-12 años de edad son de 2-6mg/dL (120-360μmol/L) y en los >12 años, 215mg/dL (120-900μmol/L). Sin embargo, autores, como es el caso de Bermont et al., (2012)27 establecen concentraciones terapéuticas de Phe para el primer año de vida de 360μmol/L con un control bioquímico semanal, desde el año de edad hasta la adolescencia 600μmol/L (con diferencias en la frecuencia del control: mensual, hasta el final de la niñez, y semanal en la adolescencia) y en los adultos 900μmol/L, mensual. Pereda et al., (2008)15 hace mención a niveles de 120300μmol/L desde el año de vida hasta fin de la niñez, <900μmol/L y 1.200μmol/L en la adolescencia y adultez respectivamente, sin establecer frecuencia del control bioquímico. Un aspecto importante en la actualidad es determinar los niveles óptimos de control para mujeres en edad reproductiva (antes y durante el embarazo). Países como Alemania y Reino Unido señalan de 1-4mg/dL (60-240mmol/L).27 Sin embargo, en la tabla 3 se muestran otras consideraciones según varios autores. Independientemente de las recomendaciones existen-

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tes en los diferentes países, lo más importante es evitar valores altos de Phe, y tener presente que un paciente con valores por debajo de lo normal, también es indicio de descontrol nutricio. En la práctica cotidiana es difícil lograr que los pacientes siempre estén en niveles óptimos y a medida que crecen, suele disminuir el apego al tratamiento, lo cual constituye un gran reto.27 2.5. Novedosas terapias nutricionales Concentraciones constantes de Phe en sangre por debajo de los límites de riesgo puede lograrse con la introducción de una dieta pobre en este aminoácido.9 Esta dieta específica tiene la finalidad de proporcionar todos los nutrientes esenciales en cantidades adecuadas para promover el óptimo desarrollo físico y mental y, a su vez, suplir la cantidad óptima del nutriente que es restringido, mientras se prevé o se corrige el desbalance metabólico.7,36 La dieta clásica PKU provee cantidades mínimas de productos de origen animal dirigidas a garantizar la cantidad de Phe necesaria en el proceso de crecimiento y está principalmente basada en hortalizas y frutas (pobres o libres en Phe) y productos sintéticos libres de Phe que suministran aminoácidos esenciales en proporciones adecuadas.5 Sin embargo, la poca aceptación de las propiedades organolépticas (sabor, olor) de la dieta comercial baja en fenilalanina, afecta su cabal cumplimiento. Además, estos productos producen una baja saciedad y en muchos casos, si no se realiza un control y seguimiento nutricional del paciente, se puede generar un desequilibrio nutricional, afectando su salud. Por esta razón, la búsqueda constante de nuevas alternativas (nutricionales y no nutricionales) representa una meta en constante desarrollo.7,9,36 2.5.1 - Terapia con Aminoácidos neutros grandes Entre las estrategias para el tratamiento PKU se encuentra la suplementación dietética de aminoácidos neutrales grandes (LNAA, por su siglas en ingles), con o sin la dieta tradicional.9,10,22,26,30,37 Además de la

Phe, los LNAAs incluyen tirosina, triptófano, treonina, metionina, valina, isoleucina, leucina e histidina. En individuos sanos, todos ellos excepto la tirosina, son aminoácidos esenciales. Particularmente en pacientes PKU, la tirosina se ha convertido en un aminoácido esencial.10,22,37 En este tratamiento, el mecanismo sugerido se basa en la competencia de la fenilalanina con otros LNAA por proteínas transportadoras específicas que trasladan los LNAA a través de la mucosa intestinal a la sangre y de la barrera hematoencefálica a la corteza cerebral. La proteína transportadora responsable del traslado de estos aminoácidos en el cerebro se caracteriza por su alta afinidad por la Phe. Esto, en combinación con altas concentraciones plasmáticas de Phe, respecto de otros aminoácidos presentes en una PKU pobremente controlada, permite un transporte excesivo de fenilalanina al cerebro.22 El tratamiento con LNAA como alternativa a la restricción dietética de fenilalanina fue sugerido desde 1953. A partir de entonces, diferentes combinaciones de LNAAs han sido diseñadas en base a diversas razones y objetivos del tratamiento. En forma reciente, el uso de LNAAs como tratamiento alternativo en PKU ha sido revisado. Los suplementos de LNAA pueden tener múltiples objetivos tales como: reducción específica de las concentraciones de Phe cerebrales, reducción en la sangre de las concentraciones de Phe, aumento en las concentraciones de neurotransmisores cerebrales, y un incremento de las concentraciones de aminoácidos esenciales en el cerebro.10,22,37 Específicamente Pietz et al. (1999)38 confirmaron en sus estudios que los LNAAs bloquean el transporte de fenilalanina al cerebro, al suministrar un “reto de fenilalanina” con y sin LNAA y midiendo la afluencia de fenilalanina al cerebro. El uso de la terapia de LNAA ha demostrado mejorar los perfiles de aminoácidos, así como aumentar las concentraciones de tirosina y triptófano en la sangre9,10, y producir un efecto beneficioso sobre el funcionamiento ejecutivo.10 219

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En un estudio doble ciego de corto plazo, controlado con placebo, desarrollado por Matalon et. al (2007)39, la utilización de LNAAs en pacientes PKU logró una disminución de la fenilalanina en la sangre en un promedio del 39% respecto del valor basal.10 Sin embargo, en otro trabajo realizado por Matalon et. al (2006)40, se evidenció una disminución de la fenilalanina en la sangre en un 55%, efecto relacionado con la dosis utilizada de LNAA.37 Vale destacar que la suplementación con LNAA no es un sustituto del alimento médico y de la dieta baja en fenilalanina. Sin embargo, para las personas que tienen dificultades para cumplir con la dieta y muestran elevadas concentraciones de Phe en el plasma, los LNAAs pueden ofrecer una opción rentable en la mejora del control metabólico de la PKU.22 Todo lo planteado propone al tratamiento de LNAA como una alternativa a la terapéutica convencional de la dieta PKU. Este abordaje alternativo puede aludir por lo menos a dos estrategias diferentes, es decir, la ingesta de proteína natural con el permiso dietético recomendado más la suplementación de LNAA, y la terapia convencional (libre de Phe) combinada con la suplementación dietética de LNAA. Además, el tratamiento con LNAA puede referirse a la suplementación de aminoácidos individuales, tales como tirosina, triptófano y treonina. Asimismo, es preciso resaltar que se necesitan más estudios que investiguen el papel potencial, la dosis y la composición de LNAA en el tratamiento PKU, así como mostrar su eficacia en el largo plazo.10 2.5.2- Glicomacropeptidos: un nuevo enfoque dietético necesario en PKU Aunque ha sido reconocida la implementación de una dieta PKU (basada en aminoácidos) desde el nacimiento, actualmente es evidente el desprendimiento de los pacientes de las dietas bajas en Phe. Estas dietas producen en la mayoría de los casos, al ser utilizadas como único tratamiento, un crecimiento y resultados nutricionales sub-óptimos.22,42 Por ello, es necesario desarrollar nuevos enfoques para el manejo en la dieta PKU. Las dietas ideales bajas en fenilalanina serían aquellas que contengan, al menos, una fuente libre de fenilalanina o una proteína intacta baja en fenilalanina, que constituya una fuente completa en aminoácidos esenciales, y en la que las proteínas posean propiedades funcionales adecuadas para fabricar una gran variedad de alimentos, que muestren a su vez, poseer propiedades sensoriales aceptables (sabor, textura y olor).22,42 Una alternativa, apoyada por la investigación en el corto plazo en pacientes PKU, son los glicomacropeptidos (GMP), péptido de 64 aminoácidos glicosilados que contiene un mínimo de fenilalanina. A partir de los GMP se pueden elaborar alimentos nutricionalmente completos, aceptables y bajos en fenilalanina para las 220

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personas PKU.22,26,43-46 En comparación con la proteína ideal para la dieta PKU, los GMP no están libres de fenilalanina y requieren de la suplementación de cinco aminoácidos limitantes para proporcionar una fuente de completa de proteínas. Además, no son óptimos para su uso en productos horneados.22 El GMP se produce naturalmente en la leche bovina dentro de la fracción de suero, cuando la K-caseína de la leche de bovino es fraccionada por la acción de la quimiosina.26,44,45,47 Es especialmente adecuado para la dieta PKU como alternativa a las fórmulas de aminoácidos, debido a que los concentrados puros de GMP no contienen aminoácidos aromáticos, incluyendo fenilalanina. Aislados de GMP a partir del suero del queso contienen otras proteínas contaminantes del suero, tales como β-lactoglobulina y α-lactoalbúmina, que sí contienen fenilalanina.46 Por lo tanto, el GMP disponible comercialmente contiene entre 2,0-5,0 mg de fenilalanina por gramo de proteínas.22,47,48 Además, contiene de 2 a 3 veces la cantidad de LNAA como isoleucina, treonina y valina respecto de otras proteínas dietéticas y se debe complementar con aminoácidos esenciales para proporcionar una fuente proteica completa en individuos con PKU.22,47 Una dieta basada en aminoácidos -baja en fenilalanina- proporciona aproximadamente el 80% de las proteínas necesarias a partir de aminoácidos sintéticos y el 20% restante se encuentra en las proteínas intactas provenientes principalmente de frutas y verduras. En contraste, una dieta basada en GMP, baja en fenilalanina, proporciona aproximadamente el 70% de las necesidades proteicas a partir de las proteínas intactas encontradas en GMP, frutas y verduras, y aproximadamente el 30% de las necesidades proteicas cubiertas con aminoácidos sintéticos.22 En un estudio realizado por Veldhorst et. al, (2007)49, los sujetos sin PKU consumieron aproximadamente un 10% menos en el almuerzo después de un desayuno con suero de leche que incluía GMP en comparación con un desayuno con suero de leche que no incluía GMP.49 Adicionalmente, las personas con PKU a menudo experimentan hambre como resultado de la inadecuada distribución de equivalentes proteicos durante el día y la rápida absorción de los aminoácidos provenientes de los alimentos médicos. Estudios efectuados por Van Calcar et. al, (2009)44 evidencian que al consumir GMP en comparación con los aminoácidos, los sujetos con PKU se sienten satisfechos por más tiempo.22,50,51 En un ensayo ambulatorio efectuado por Macleod et. al, (2010)46, un hombre de 29 años de edad con PKU clásica reemplazó su habitual fórmula prescrita de aminoácidos con productos de GMP durante 10 semanas. El promedio de las concentraciones de fenilalanina en este individuo, medidas en muestras de sangre,

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fue un 14% inferior con la dieta de GMP en comparación con la dieta de aminoácidos. Una explicación de esta respuesta es que el paciente disfrutó de alimentos con GMP y fue capaz de apreciar a lo largo de los días que bebía todo de una vez en la mañana. Debido a que los productos de GMP mejoran el sabor, la conveniencia y la variedad de opciones en la dieta PKU, los pacientes pueden estar más dispuestos a consumir estas fuentes durante el día y, por lo tanto, mejorar la distribución diaria de proteínas.22,50,51 Así, los alimentos médicos basados en GMP representan un nuevo paradigma, al direccionar las dietas PKU de aminoácidos sintéticos a una dieta más fisiológica a base de proteínas intactas (GMP), promotoras de la saciedad.22,26,44,45 2.5.3 -Terapia de implementación de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga En una dieta baja en fenilalanina se deben evitar los alimentos ricos en proteínas (carne, pescado, huevos, hígado y productos lácteos). Estos productos restringidos constituyen la fuente dietaria predominante de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA), tales como ácido araquidónico (AA) y ácido docosahexaenoico (DHA). La evidencia disponible sugiere que los niños con PKU tienen una concentración reducida de AA y de DHA en los fosfolípidos del plasma, eritrocitos y en las membranas en comparación con los controles, debido a los planes dietarios estrictos que deben cumplir. Una dieta estricta baja en fenilalanina también es baja en grasa, ácido α-linolénico, y está desprovista de cualquier fuente de ácido eicosapentaenoico (EPA).4,37,52-55 Varios estudios han demostrado que la función neural en los niños con PKU mejora con la administración de altas dosis de complementos LC-PUFA37,53,55,56, poniendo en evidencia una mejoría significativa visual de las latencias potenciales evocadas, de la motricidad fina y de la coordinación.37,53,55,57 Los LC-PUFAs preformados, en particular el AA (C20: 4 n-6) y el DHA (C22: 6 n-3), tienen papeles importantes en el desarrollo neurológico.53,58 Estudios previos han demostrado que la alimentación con leche materna produce mejores resultados neurológicos, en el largo plazo, que la alimentación con fórmulas, y esto se ha atribuido, en parte, a la presencia de LC-PUFA preformados en la leche materna, introducidos recientemente en las fórmulas infantiles. Los pacientes con PKU representan un grupo vulnerable, para quienes la suplementación con LC-PUFA durante la infancia puede ser especialmente beneficiosa.53 Estos niños con PKU se encuentran más expuestos al daño neuronal debido a los altos picos de Phe en la sangre, que es en donde los LC-PUFAs ejercen efectos neuroprotectores. Las dietas vegetarianas generalmente prescritas tienden a ser muy pobres en LC-PUFAs pre-

formados. La adición de DHA, ya sea en preparados especiales de LC-PUFA o en forma de aceite de pescado, para las dietas de los niños mayores con PKU, aumentan los niveles plasmáticos de estos ácidos grasos.53 Dado que los déficits funcionales reportados en niños con PKU bajo tratamiento no pueden ser completamente explicados por las variaciones de la Phe en el plasma, éstos pueden deberse, en muchos casos, a la falta de DHA en la dieta. En un estudio doble ciego realizado por Agostoni et. al, (2000)57, controlado con placebo, 20 niños con PKU (edad promedio 10 años) recibieron 500mg/día de LC-PUFA (ambos DHA y ARA) o placebo (aceite de oliva) durante 12 meses. Estos autores demostraron una mejoría en los potenciales visuales evocados con la introducción de los LC-PUFA y concluyeron que se requiere un suministro de LC-PUFA pre-formados para conseguir una función neuronal normal en esta población.55 Por todo lo planteado, la introducción de LC-PUFA es considerado como tratamiento promisorio en el manejo de la dieta PKU.52 2.6. Otros enfoques para el tratamiento de la PKU Tener alternativas al tratamiento dietético ha sido el objetivo de múltiples investigaciones que se han visto impulsadas en los últimos 10 años. Si bien a nivel dietético se han producido importantes innovaciones, también se han realizado investigaciones en el tratamiento farmacológico de la fenilcetonuria. En algunos casos, los frutos de estas investigaciones ya se recogen en la práctica clínica, como es el caso de la tetrahidrobiopterina (BH4); en otros estudios se están realizando ensayos clínicos en humanos, como es en la fenilcetonuria amonio liasa (PAL), e investigaciones adicionales permanecen todavía en el ámbito de laboratorio.25,26 2.6.1-Terapia encaminada a aumentar la actividad de la FAH: tetrahidrobiopterina (BH4) Partiendo de que existen algunas mutaciones en la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAH) asociadas con un fenotipo (paciente) sensible a la BH4 de la PKU, se han desarrollado dosis exógenas farmacológicas de BH4 que han dado como resultado un incremento en la actividad de la FAH, suficiente para reducir la circulación de fenilalanina en un nivel terapéuticamente relevante.10,30 Estas mutaciones se suelen presentar con actividad residual sustancial de la FAH.10 Sin embargo, cuando las mutaciones en la FAH es diferente, la BH4 puede no ejercer su acción sobre ella. Por este motivo, algunos pacientes responden a la BH4 y otros no responden. En general, es más probable que un paciente responda a la BH4 cuando sus mutaciones dan lugar a proteínas que ya de por sí conservan cierto grado de función residual, es decir, aquellos pacientes con mutaciones que dan lugar a fenotipos suaves o moderados de PKU.12 221

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Se han descrito pacientes con respuesta positiva al BH4 de todos los fenotipos, y discrepancias entre el genotipo y la respuesta (o su ausencia) al BH4, por lo que actualmente la única forma de asegurar que un paciente se puede beneficiar o no con el tratamiento con BH4 es hacer una prueba terapéutica.12 De hecho, desde 1999 un número creciente de pacientes con PKU leve o moderada fueron capaces de disminuir sus concentraciones de fenilalanina plasmática después de un ensayo reto a la BH4.37 En efecto, la respuesta a la BH4 es generalmente más pronunciada en los casos de PKU leve o moderada.10,59 Dos formulaciones de BH4 se han estudiado clínicamente: el 6R-dihidrocloruro de BH4 (Laboratorios Schircks, Jona, Suiza) y el dihidrocloruro de sapropterina (Bio Marin Pharmaceutical Inc), pero sólo el dihidrocloruro de sapropterina está aprobado por la FDA (Food and Drug Administration de los Estados Unidos) para su uso terapéutico. En algunos pacientes, una dosis diaria única (10-20mg/kg de peso corporal) de este compuesto es suficiente para mantener una concentración de fenilalanina en sangre estable durante las 24h.30 El escenario ideal es que la BH4 sea capaz de mantener un excelente control de fenilalanina sanguínea sin ningún tratamiento dietético. Sin embargo, si la BH4 se usa en combinación con dieta, hay muchas preguntas sin respuesta que requieren direccionamiento y, por otro lado, la disponibilidad de una formulación registrada de BH4 ha planteado diversas cuestiones prácticas y nuevos interrogantes en el tratamiento dietético de estos pacientes. Aproximadamente entre el 20-60% de los pacientes han mostrado una reducción >30% en los niveles de Phe en la sangre con sapropterina o la formulación anterior no registrada de BH4.10 Debido a la falta de estudios, se desaconseja el uso de sapropterina en mujeres embarazadas o durante el periodo de lactancia, aunque las publicaciones hechas hasta el momento apuntan que se trata de un medicamento seguro.12 Estudios realizados sobre posibles efectos secundarios del tratamiento con sapropterina han detectado mayor frecuencia de cefalea, rinorrea y trastornos gastrointestinales, en los pacientes tratados respecto de la población normal. Estos efectos han sido leves y nunca han requerido la suspensión del tratamiento.12,37 La BH4 ha supuesto un antes y un después para muchos pacientes. Por desgracia, también ha supuesto una enorme decepción para todos aquellos pacientes que no son respondedores y que precisamente son los que necesitan dietas más restrictivas. El éxito conseguido con algunos pacientes, y también la falta de respuesta en otros, ha incentivado la investigación de nuevas terapias para la fenilcetonuria en la última década.12

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2.6.2-Terapia encaminada a suplantar la actividad de la FAH: Fenilalanina amonioliasa La fenilalanina amonio liasa (PAL, por sus siglas en ingles) es una enzima de origen vegetal, que degrada la fenilalanina (sin síntesis de tirosina) a amonio y ácido transcinámico, productos que pueden ser eliminados por la orina. En comparación con la FAH humana, la PAL es estructural y catalíticamente menos compleja, físicamente más estable, y no requiere una coenzima (figura 5).10-12,60,61 Hasta el momento, su uso no había sido posible por su alta capacidad inmonogénica, pero en los nuevos estudios se utiliza una presentación en la que la proteína ha sido recubierta por una capa glucídica (pegilada, peg-PAL) que reduce la formación de anticuerpos. Con esta nueva presentación se han obtenido estudios muy prometedores.10,12,62 La formulación (PEG-PAL) de la PAL se encuentra actualmente en investigación clínica intensiva como un posible tratamiento clínico alternativo para los pacientes con PKU.10,26 En un estudio realizado por Kang et. al, (2010)61 dirigido al desarrollo de una forma oral de esta enzima, la estabilidad de la PAL mejoró ligeramente frente a la digestión proteolítica intestinal, por lo que es potencialmente útil para la aplicación oral.11 En forma reciente, Sarkissian et. al, (2011)63, en un estudio modelo en ratones con PKU, destaca que la PEG-PAL administrada por vía oral, mostró resultados prometedores con una reducción media del nivel de Phe sanguínea de alrededor del 40% y sin reacciones adversas graves.10,63 Otra forma creada para el suministro de la PAL es mediante la implantación subcutánea.10-12,60 En estudios modelo con ratones con PKU, la inyección subcutánea de la enzima PAL produjo una completa corrección de las concentraciones de fenilalanina en la sangre, y este efecto se mantuvo durante un máximo de un año con la administración semanal de inyecciones con enzimas.11 Sin embargo, se deben investigar todavía las posibles reacciones adversas y, sobre todo, la respuesta inmune en el largo plazo. Estos estudios son muy esperanzadores y este tratamiento podría ser útil para todos los pacientes, independientemente de su genotipo/fenotipo.30 2.6.3-Terapia encaminada al restablecimiento de la actividad FAH: Terapia génica Dado que la fenilcetonuria es una enfermedad genética debido a mutaciones en el gen que codifica la FAH, en teoría, si se consiguiese introducir en el cuerpo un gen normal, se podría restablecer la actividad de la FAH y literalmente curar la enfermedad. En los últimos años esta idea ha dejado de ser una posibilidad remota.12 Un estudio realizado por Rebuffat et. al, (2010)64 reportó la restauración de la actividad hepática de la FAH después de la inyección intramuscular de vecto-

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res de genes de FAH en ratones deficientes en esta enzima. Un enfoque similar efectuado por Jung et. al, (2008)65 protegió a la descendencia de ratones deficientes en FAH de los efectos teratogénicos de la PKU. Otro estudio en animales (Ding et. al, 2008)66, mostró efectos benéficos de la expresión simultánea de la FAH junto con otras dos enzimas de la ruta biosintética del BH4. El trasplante de células con funcionamiento pleno del metabolismo FAH/BH4 o incluso el trasplante hepático son enfoques alternativos.30 Además, se han utilizado vectores de adenovirus en estudios murinos con resultados muy esperanzadores. En un ratón modelo (Harding et al, 2006)67, la terapia génica dirigida al hígado permitió la corrección durante un año de hiperfenilalaninemia. Sin embargo, esta terapia génica dirigida al hígado no conduce a una corrección permanente de la actividad de la FAH. El genoma del vector no se integra en el ADN del hepatocito y la gradual, pero continua, regeneración hepática hace que la actividad de la FAH se pierda progresivamente y que las reinyecciones del mismo vector serotipo no sean efectivas ya que éste es destruido por reacción inmune.11,12 El músculo esquelético es un órgano diana atractivo para la terapia génica, ya que no sufre una división

celular continua y es más fácilmente accesible. Esta aproximación es complicada ya que no sólo hay que incluir el gen de la FAH sino todo el sistema enzimático de producción de su cofactor, la BH4. No obstante, este tratamiento ha sido probado con resultados prometedores en ratones, por lo que resulta muy prometedor en un futuro no muy lejano.11,12 2.6.4- La encapsulación de células como terapia potencial En un trabajo realizado por Santillan et al. (2009)68 titulado: “La encapsulación de células como una potencial terapia no dietética para la fenilcetonuria materna”, se propusieron determinar si las células que sobre-expresan la FAH podrían disminuir significativamente la fenilalanina in vitro. Para ello, los investigadores probaron el efecto de la encapsulación de estas células dentro de microesferas de alginato para evaluar su capacidad de expresar la FAH y metabolizar la Phe in vitro. Con tal propósito, los autores trabajaron con líneas de células humanas 293T y WRL68, las cuales fueron transitoriamente y de forma estable transfectadas para sobreexpresar la FAH. Posteriormente, las células fueron encapsuladas dentro de microesferas de alginato sódi223

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co y se efectuaron mediciones cronometradas de la Phe en los medios. Ambas células con sobre- expresión de la FAH (encapsuladas y no encapsuladas) redujeron en forma significativa la concentración de Phe in vitro. Estos resultados se perfilan para el uso de una terapia alternativa, pues las células encapsuladas dentro de microesferas de alginato podrían ser implantadas, en un futuro no muy lejano, en la cavidad peritoneal. Las microesferas actuarían para aislar células del sistema inmune y las células encapsuladas permitirían el paso de sustancias de bajo peso molecular, tales como nutrientes, oxígeno, electrolitos, y aminoácidos, pero físicamente impedirían la difusión o el transporte activo de moléculas más grandes, tales como anticuerpos o células del sistema inmune. 3. Conclusiones El desafío más grande para vivir con PKU es el cumplimiento durante toda la vida de una dieta que sólo permite un consumo reducido de alimentos naturales y requiere una ingesta suficiente de fórmulas basadas en aminoácidos para proporcionar una nutrición adecuada. Sin embargo, la comprensión de la base genética de la fisiopatología y el manejo de la fenilcetonuria se han incrementado sustancialmente en los últimos años. Esto ayudó en la compresión de la necesidad de mantener el control de las concentraciones de fenilalanina en sangre, durante y después de la infancia, para lograr los mejores resultados neuropsicológicos, y la búsqueda de terapias alternativas, tanto nutricionales como no nutricionales. Desde el punto de vista nutricional, las terapias novedosas constituyen una solución alternativa a la estricta dieta aplicada de manera tradicional. Específicamente,

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los glicomacropéptidos prometen mejorar el sabor, la variedad y la aceptabilidad de la dieta baja en Phe. La suplementación con LNNA representa una terapia nutricional prometedora pero debe ser estudiada en forma detallada. La administración de LC-PUFA ayuda a enfrentar el daño neuronal generado por las altas concentraciones de Phe en la sangre. En cuanto a los nuevos enfoques terapéuticos no nutricionales, como la reciente introducción de dihidrocloruro de sapropterina (formulación de BH4) es probable que el mismo contribuya a la gestión de la fenilcetonuria en un subconjunto de pacientes que responden bien a este tratamiento. En un futuro próximo, los nuevos tratamientos como fenilalanina amonio liasa y, más adelante, la terapia génica, podrían aliviar la carga considerable de la restricción dietética de fenilalanina en pacientes PKU y sus familiares. La historia de la PKU es rica en logros y el futuro de las personas que viven con PKU avizora venideros años alentadores.

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TERAPIAS

NUTRICIONALES NOVEDOSAS Y OTROS ENFOQUES UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON FENILCETONURIA.

ARTÍCULO ORIGINAL

YUNIESKY GONZÁLEZ MUÑOZ, CAROLINA PALOMINO CAMARGO, ELEVINA PÉREZ SIRA, ANTONIETA MAHFOUD HAWILOU

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NUTRICIÓN CLÍNICA

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TERAPIAS ARTÍCULO ORIGINAL

NUTRICIONALES NOVEDOSAS Y OTROS ENFOQUES UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON FENILCETONURIA.

YUNIESKY GONZÁLEZ MUÑOZ, CAROLINA PALOMINO CAMARGO, ELEVINA PÉREZ SIRA, ANTONIETA MAHFOUD HAWILOU

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NUTRICIÓN CLÍNICA

Relación entre índice de masa corporal y antígeno prostático específico en varones libres de enfermedad prostática Relationship between body mass index and prostate-specific antigen in men without prostatic diseases Diego Messina, Catalina Soto, Carla Corte, Rafael Pérez Elizalde, José Daniel López Laur, Constanza López Fontana. Laboratorio de Enfermedades Metabólicas y Cáncer. Facultades de Farmacia y Bioquímica y Ciencias de la Nutrición. Universidad Juan Agustín Maza. Dirección Postal: Acceso Este Lateral Sur 2245, Guaymallén (5519), Mendoza, Argentina. Correo electrónico: investigacioncap@umaza.edu.ar

Resumen Introducción: Estudios recientes indican que los varones obesos tienen menor concentración plasmática de antígeno prostático específico (PSA) que los que tienen peso normal, posiblemente debido a un mayor volumen plasmático (hemodilución) y/o a una menor actividad androgénica, dificultando la detección precoz del cáncer de próstata. No está establecido claramente si esta relación se acompaña de menores cantidades absolutas de PSA. El objetivo del presente trabajo fue determinar la asociación entre el índice de masa corporal (IMC), la concentración de PSA y sus cantidades absolutas circulantes (“PSA masa”). Material y Métodos: Se determinó PSA total en 570 varones de 45 a 80 años, con PSA considerado no sospechoso de patologías prostáticas (<4ng/mL). Se evaluaron el peso, la talla y el IMC, se estimó el volumen plasmático (VP) y el PSA masa fue calculado a partir de la concentración plasmática de PSA y el VP. El análisis estadístico se realizó mediante coeficiente de correlación de Pearson o Spearman según la normalidad de las variables (p<0,05). Resultados: El IMC se asoció significativamente con un mayor VP (r = 0,512; p<0,0001). Dado que las concentraciones de PSA se asociaron positivamente con la edad (r = 0,248; p<0,0001), se analizaron las correlaciones parciales corregidas para esta variable. Así, el IMC se asoció con una menor concentración de PSA (r=-0,298; p<0,0001) y menor PSA masa (r= -0,229; p<0,0001). Conclusiones: Los sujetos obesos, quienes poseen mayor volumen plasmático, presentan menores concentraciones de PSA. A la vez, muestran menores cantidades absolutas del marcador, lo que indica que la hemodilución no es la única responsable de sus menores concentraciones plasmáticas. Palabras clave: cáncer de próstata, obesidad, antígeno prostático específico, índice de masa corporal English

Português

Relationship between body mass index and prostate-specific antigen in men without prostatic diseases

Relação entre índice de massa corporal e antígeno prostático específico em homens livres de doença prostática

SUMMARY RESUMO Introduction: Recent studies indicate that obese men have lower plasma prostate-specific antigen (PSA) concentrations than normal weight men, which may probably be explained by higher plasma volume (hemodilution) and/or a lower androgenic activity. This

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Introdução: Estudos recentes indicam que os homens obesos têm menor concentração plasmática de antígeno prostático específico (PSA) que os que têm peso normal, possivelmente devido a um maior volume plasmático

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RELACIÓN ARTÍCULO

ENTRE ÍNDICE DE MASA CORPORAL Y ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO

ORIGINAL

EN VARONES LIBRES DE ENFERMEDAD PROSTÁTICA

DIEGO MESSINA, CATALINA SOTO, CARLA CORTE, RAFAEL PÉREZ ELIZALDE, JOSÉ DANIEL LÓPEZ LAUR, CONSTANZA LÓPEZ FONTANA.

English

Português

may interfere with the ability to detect early-stage prostate cancer. It is not clear whether this relationship is accompanied by lower absolute amounts of PSA. The aim of this study was to determine the association between the body mass index (BMI), the PSA concentrations and the total amount of PSA in circulation (“PSA mass”). Material and methods: The total amount of PSA was determined in 570 men aged 45-80 years, whose PSA values were not indicators of prostate disease (<4ng/mL). Weight, height and BMI were measured, plasma volume (PV) was estimated, and PSA mass was calculated taking into account plasma PSA concentrations and PV. The statistical analysis was performed using Pearson or Spearman\'s correlation coefficient according to the normality of the variables (P<0.05). Results: The BMI was significantly associated with a higher PV (r = 0.512; P<0.0001). Due to the positive correlation between PSA concentrations and age (r = 0.248; P<0.0001), partial correlations adjusted for this variable were analyzed. Thus, BMI was associated with lower PSA concentrations (r = -0.298; P<0.0001) and a lower PSA mass (r = -0.229; P<0.0001). Conclusions: Obese men, who have higher plasma volume, show lower PSA concentrations and lower absolute amounts of this marker. Therefore, hemodilution may not be the only responsible factor for lower plasma PSA concentrations. Keywords: prostate cancer, obesity, prostate-specific antigen, body mass index

(hemodiluição) e/ou a uma menor atividade androgênica, dificultando a detecção precoce do câncer de próstata. Não está estabelecido claramente se esta relação está acompanhada de menores quantidades absolutas de PSA. O objetivo do presente trabalho foi determinar a associação entre o índice de massa corporal (IMC), a concentração de PSA e suas quantidades absolutas circulantes (\"PSA masa\"). Material e Métodos: Determinou-se PSA total em 570 homens de 45 a 80 anos, com PSA considerado não suspeitoso de patalogias prostáticas (<4ng/mL). Foram avaliados o peso, a altura e o IMC, estimou-se o volume plasmático (VP) e o PSA massa foi calculado a partir da concentração plasmática de PSA e o VP. A análise estatística foi realizada mediante coeficiente de correlação de Pearson ou Spearman segundo a normalidade das variáveis (p<0,05). Resultados: O IMC se associou significativamente com um maior VP (r = 0,512; p<0,0001). Dado que as concentrações de PSA se associaram positivamente com a idade (r = 0,248; p<0,0001), analisaram-se as correlações parciais corrigidas para esta variável. Assim, o IMC se associou com uma menor concentração de PSA (r = -0,298; p<0,0001) e menor PSA massa (r = -0,229; p<0,0001). Conclusões: Os indivíduos obesos, aqueles que possuem maior volume plasmático, apresentam menores concentração de PSA. Por sua vez, mostram menores quantidades absolutas do marcador, o que indica que a hemodiluição não é a única responsável pelas suas menores concentrações plasmáticas. Palavras-chave: câncer de próstata, obesidade, antígeno prostático específico, índice de massa corporal

INTRODUCCIÓN La obesidad se define como una excesiva acumulación de energía en forma de grasa en el organismo y constituye uno de los principales retos de la salud pública mundial, ya que supone una enfermedad con graves consecuencias sobre la salud de quienes la padecen y sobre quienes deben costear los gastos relacionados. En América Latina, la prevalencia de obesidad se sitúa por encima del 20% en casi todos los países y aumenta continuamente.1 En nuestro país, entre los años 2005 y 2009, la población excedida de peso aumentó desde el 49,1% al 53,4%, lo cual incluye a todos aquellos adultos con un Índice de Masa Corporal (IMC) mayor a 25 puntos, es decir, desde la categoría del sobrepeso (IMC: 25 a 29,9) a la obesidad (IMC mayor o igual a 30). En el mismo período, la prevalencia de sobrepeso pasó del 34,5% al 35,4% y la de obesidad aumentó del 14,6% al 18 por ciento.2,3 Numerosos estudios epidemiológicos han asociado a la obesidad con diferentes patologías oncológicas, incluyendo al

cáncer de próstata (CaP)4,5, en el cual la obesidad no solo actuaría como un factor de riesgo en la etapa de iniciación, sino también como un factor promotor en la etapa de progresión.6 El CaP es la segunda causa de muerte por enfermedades neoplásicas en los hombres mayores de 50 años7 y suele diagnosticarse tardíamente en obesos debido a que el exceso de tejido adiposo dificulta la detección del tumor al interferir en la exploración física y la confiabilidad de los exámenes de diagnóstico complementarios.8 Además de esta interferencia física, los hombres obesos tienen menores concentraciones séricas de antígeno prostático específico (PSA) que los individuos con peso normal, posiblemente debido a una menor actividad androgénica y/o a un mayor volumen plasmático (VP), dificultando el diagnóstico y la detección precoz del CaP, ya que la biopsia prostática se indica, en general, cuando las concentraciones de PSA superan los 4 ng/mL.9 Este factor podría ser responsable del diagnóstico tardío del CaP en estos indi229

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viduos al enmascarar una concentración que en un hombre con peso normal sería indicativa de biopsia.8 Por otra parte, no está claro si los individuos obesos, además, producen menores cantidades absolutas de PSA, lo cual añadiría una dificultad extra en la detección del CaP en varones excedidos de peso. El PSA es una proteína producida por las células epiteliales de los túbulos y acinos prostáticos en la próstata normal y patológica, y constituye en la actualidad el marcador tumoral más utilizado para orientar el diagnóstico y el seguimiento del CaP. A pesar de que tiene un bajo valor predictivo y que existen nuevos métodos más sensibles y específicos (como genes hipermetilados, PCA3, etc.), sigue siendo, junto al tacto rectal, el más utilizado y mundialmente aceptado. La manipulación prostática (por masaje prostático, endoscopía, biopsias), la instrumentación de la uretra posterior, el ejercicio físico, el estado de post-eyaculación, ciertos fármacos (inhibidores de la 5 alfa reductasa, por ejemplo), la edad y el peso prostático, entre otros, producen fluctuaciones en los valores de PSA. También se producen variaciones por patologías tales como prostatitis, obstrucción urinaria, hiperplasia benigna de próstata y CaP, entre otras. El Consenso Nacional Interdisciplinario (Argentina)9, así como guías internacionales10,11 sugieren realizar una exploración física y una determinación de PSA, y si este valor supera el valor de 4ng/mL, efectuar una biopsia prostática transrrectal ecodirigida para confirmar o descartar la presencia de CaP. El objetivo del presente estudio fue determinar la asociación entre el índice de masa corporal, la concentración de PSA y sus cantidades absolutas circulantes (“PSA masa”) en individuos libres de enfermedad prostática. MATERIAL Y MÉTODOS Población: El estudio se llevó a cabo en el Laboratorio de Enfermedades Metabólicas y Cáncer de la Universidad Juan Agustín Maza (Mendoza, Argentina) en colaboración con el Laboratorio de Alta Complejidad “Pérez Elizalde” (Mendoza, Argentina) y el Área de Urología de la Universidad Nacional de Cuyo (Mendoza, Argentina). La muestra estudiada estuvo constituida por 570 indi-

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NUTRICIÓN CLÍNICA

viduos de sexo masculino elegidos aleatoriamente a partir de una consulta urológica de rutina, con edades entre 45 y 80 años, con peso estable (+/- 3kg durante los últimos 3 meses previos a su incorporación), sin alteraciones endócrinas y/o metabólicas ni patologías prostáticas conocidas, así como sin prescripción de medicamentos capaces de alterar el valor de PSA. Fueron excluidos los voluntarios con CaP o Hiperplasia Benigna de Próstata (HBP) diagnosticada o aquellos considerados de alto riesgo por tener un PSA mayor a 4ng/mL, aquellos con sintomatología prostática o con reiteradas biopsias prostáticas negativas, neoplasia intraepitelial de próstata de alto grado (PIN HG) o proliferación acinar atípica pequeña (ASAP), y/o antecedentes familiares directos de CaP; y también los que hubiesen participado en algún ensayo clínico o intervención nutricional en los últimos 3 meses (Tabla 1). Diseño del estudio: El trabajo consistió en una entrevista médica urológica para inclusión, evaluación de la composición corporal mediante antropometría, y un análisis de laboratorio que incluyó la determinación de PSA (ng/mL). Todos los hombres que participaron del estudio firmaron un consentimiento escrito previamente aprobado por el Comité de Ética de la Federación Médica Argentina. Determinaciones realizadas: -Antropometría: Las medidas antropométricas directas analizadas fueron peso (kg) y talla (m). Las determinaciones antropométricas se efectuaron a primera hora de la mañana y en ayunas. Los voluntarios se encontraban descalzos y con bata de exploración en el momento de la valoración. Se midió peso corporal en una balanza (capacidad 150 kg y 100 g de precisión, marca CAM®, modelo P-1003, Buenos Aires, Argentina). La estatura se midió en el estadiómetro metálico de la misma balanza, con una escala de 1 a 200 cm y una precisión de 0,5 cm. Con los datos obtenidos se determinaron diferentes parámetros antropométricos indirectos de cada paciente: IMC para evaluar el estado nutricional, superficie corporal (SC) y volumen plasmático (VP), según las fórmulas presentadas en la Tabla 2.

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DIEGO MESSINA, CATALINA SOTO, CARLA CORTE, RAFAEL PÉREZ ELIZALDE, JOSÉ DANIEL LÓPEZ LAUR, CONSTANZA LÓPEZ FONTANA.

los valores de laboratorio, se utilizaron los coeficientes de correlación de Pearson y Spearman según el criterio de normalidad de las variables establecido con el test de normalidad de Kolmogórov – Smirnov. En todos los casos, se utilizó un nivel mínimo de significación de p < 0,05.

- Análisis de laboratorio: · PSA Total: La concentración de PSA (ng/mL) se determinó en el suero mediante la tecnología de enzimoinmunoanálisis de micropartículas (MEIA) empleando el kit de reactivos IMX® de Abbott (Illinois, EE.UU.). · PSA masa: es la cantidad total de proteína PSA secretada por la próstata independientemente del volumen plasmático. Su valor se calculó según la siguiente fórmula:

RESULTADOS El grupo de voluntarios estuvo constituido por 570 individuos de sexo masculino, con una edad promedio de 58,75 ± 0,37 años, mientras que el rango de IMC estuvo comprendido entre 20,52 kg/m2 y 39,92 kg/m2, con un promedio de 29,24 ± 0,17 kg/m2 (Tabla 3).

PSA MASA (μg ) = [PSA] x VP Análisis estadístico Se utilizó el programa estadístico PASW Statistics® 18 para Windows© (IBM©, Nueva York, EE.UU.). Para la estadística descriptiva se utilizó media aritmética como medida de tendencia central y error típico de la media como medida de dispersión. Respecto de la estadística inferencial para establecer posibles asociaciones entre las distintas variables antropométricas y

El IMC se asoció positivamente con un mayor VP (r = 0,512; p<0,0001; Figura 1).

Posteriormente, se verificó que a mayor edad, los valores de PSA también aumentan (r = 0,248; p<0,0001; Figura 2). 231

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Debido a esta importante asociación entre edad y PSA, se analizaron las correlaciones parciales corregidas para la edad, para minimizar la influencia de esta variable. Así, un mayor IMC se asoció significativamente con

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NUTRICIÓN CLÍNICA

una menor concentración de PSA (r = 0,298; p<0,0001; Figura 3) y menor PSA masa (r = -0,229; p<0,0001; Figura 4).

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DIEGO MESSINA, CATALINA SOTO, CARLA CORTE, RAFAEL PÉREZ ELIZALDE, JOSÉ DANIEL LÓPEZ LAUR, CONSTANZA LÓPEZ FONTANA.

DISCUSIÓN En el presente trabajo se observó que el IMC se relaciona de manera negativa con las concentraciones y las cantidades absolutas de PSA, por lo que los individuos con sobrepeso u obesidad en sus diferentes grados, muestran menores valores de este marcador conforme aumenta el IMC. El primer resultado coincide con otros estudios poblacionales que sugieren que los pacientes con IMC >30 kg/m2 tienen un valor de PSA de aproximadamente un 10 a 32% menor que los sujetos con peso normal.12-15 La principal explicación a esta disminución de la concentración de PSA es, razonablemente, el mayor volumen plasmático que poseen los individuos obesos. Además, se suman otros posibles factores, como los bajos niveles de testosterona característicos de estos pacientes que provocarían una menor regulación androgénica sobre la producción de PSA.8 Analizando nuestros resultados, coincidimos con que la expansión del volumen plasmático es, indudablemente, la principal responsable de esta dilución del marcador, ya que el IMC se correlacionó positivamente y de manera muy marcada con el VP, coincidentemente con otros estudios.8,16 Por otra parte, y en concordancia con los resultados presentados por otros autores8-13, observamos una débil pero persistente asociación entre los valores de PSA masa y el IMC. Este hallazgo indica que, al aumentar el IMC en pacientes con sobrepeso u obesidad existe un disbalance en la secreción de PSA por la próstata el cual, sumado a la dilución de mismo por efecto del volumen plasmático aumentado, disminuye notablemente la efectividad de este marcador como predictor en el tamizaje de cáncer de próstata (CaP). Sin embargo, no todos los estudios coinciden en que estas menores concentraciones se acompañan también con una menor cantidad total del marcador.17 Diversos estudios epidemiológicos han mostrado una relación directa entre la obesidad y el CaP.6,18-20 Estudios más recientes indican que la obesidad promocionaría el desarrollo de un CaP más agresivo resultando en una tasa de recurrencia mayor después del primer tratamiento21 y una tasa de mortalidad más elevada.22,23 Sin embargo, hasta el momento, los resultados no han sido concluyentes debido a que existe una gran dificultad para evaluar los efectos de la obesidad sobre el desarrollo de este tipo de tumor. Dicha dificultad radica en que la obesidad no solo se presenta como un exceso de grasa corporal, sino que representa una entidad multifactorial que modifica diversos parámetros fisiológicos que aumentan la agresividad del CaP.12,13,22,24 La obesidad se asocia con menores niveles de globulina fijadora de hormonas sexuales, que podrían incrementar la

fracción de testosterona biológicamente disponible, la cual ha sido implicada como causa potencial de CaP y como facilitadora de la progresión hacia CaP clínicamente activo.6,25 La obesidad se relaciona íntimamente con el síndrome metabólico con resistencia insulínica e hiperinsulinemia; la exposición a niveles elevados de insulina y al factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1) podría facilitar la progresión del CaP.6,25 Además, la obesidad se acompaña generalmente de niveles aumentados de leptina, la cual posee efectos mitogénicos, junto con una mayor expresión de factores de crecimiento, lo cual podría también contribuir a la progresión del CaP.26 Sumado a todas estas alteraciones, y según lo observado en el presente trabajo, la obesidad también se asocia con un mayor riesgo de CaP avanzado y pobremente diferenciado al momento de su diagnóstico, debido a las dificultades en la detección precoz en sujetos obesos.6 Por todos estos motivos, es un desafío para la Urología hallar técnicas de diagnóstico precoz más apropiadas para este grupo de personas ya que, como se ha visto, el punto de corte establecido tradicionalmente en 4ng/mL puede estar enmascarando a muchos procesos prostáticos malignos, demorando su diagnóstico efectivo mediante biopsia. Por este motivo, en individuos con sobrepeso u obesos este valor crítico debería ajustarse para contemplar la disminución comentada anteriormente, de modo que el punto de corte decisivo para biopsia se situaría cada vez más bajo a medida que aumenta el índice de masa corporal del individuo. De esta manera, aumentarían considerablemente las indicaciones de seguimiento activo de la enfermedad y de biopsias prostáticas. Si a este nuevo criterio le sumáramos la enorme cantidad de varones excedidos de peso que existe actualmente, los costos asociados a determinaciones y biopsias prostáticas aumentarían de manera exponencial y obligarían, seguramente, a tomar nuevas medidas de una magnitud desconocida. Resultará sin dudas mucho más prudente, económico y beneficioso trabajar para reducir o al menos frenar la expansión de la obesidad a través del fomento de hábitos alimentarios saludables y la promoción de la actividad física. En conclusión, una de las causas de las menores concentraciones de PSA en sujetos excedidos de peso es la hemodilución por mayor volumen plasmático; además, en estos individuos también existe una discreta reducción en la secreción absoluta de proteína PSA, lo cual estaría relacionado a diversos factores aún no dilucidados en su totalidad. Por esta razón, consideramos que se deberían obtener biopsias de los pacientes con sobrepeso u obesidad ante 233

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el hallazgo de un PSA menor al establecido para la población general, según criterios que deberían ser actualizados con esta consideración. Esto permitiría el diagnóstico de muchos CaP que actualmente son

NUTRICIÓN CLÍNICA

difíciles de detectar, y que luego se desarrollan de manera muy agresiva.

BIBLIOGRAFÍA 1- Braguinsky J. Prevalencia de obesidad en América Latina. Anales del Sistema Sanitario de Navarra 2002; 25: 109–15. 2- Ferrante D, Virgolini M. Encuesta Nacional de Factores de Riesgo 2005: resultados principales. Prevalencia de factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares en la Argentina. Rev Argent Cardiol 2007; 75: 20-9. 3- Ministerio de Salud. República Argentina. 2° Encuesta nacional de factores de riesgo 2009 para enfermedades no transmisibles. En http://msal.gov.ar/VIG/PDF/ENFR_2009_presentacion%20ppt.pdf 4- Soto Monge T, Lagos Sánchez E. Obesidad y Cáncer: un enfoque epidemiológico (Revisión Bibliográfica). Re¬vista Médica de Costa Rica y Centroamérica 2009; 587: 27-32.

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RELACIÓN ARTÍCULO

ENTRE ÍNDICE DE MASA CORPORAL Y ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO

ORIGINAL

EN VARONES LIBRES DE ENFERMEDAD PROSTÁTICA

DIEGO MESSINA, CATALINA SOTO, CARLA CORTE, RAFAEL PÉREZ ELIZALDE, JOSÉ DANIEL LÓPEZ LAUR, CONSTANZA LÓPEZ FONTANA.

22- Das UN. Is obesity an inflammatory condition? Nutrition 2001; 17: 953-66. 23- Price MM, Hamilton RJ, Robertson CN, Butts MC, Freedland SJ. Body mass index, prostate-specific antigen and digital rectal examination findings among participants in a prostate cancer screening clinic. Urology 2008; 71: 787-91. 24- Larré S, Azzouzi AR, Cancel-Tassin G, Cormier L, Villette JM, Hoffman P, et al. Impact of obesity on PSA in prostate cancer screening. Prog Urol 2007; 17: 815-18. 25- Goldstraw MA, Besrani D, Amoroso P, Kirby RS. Is obesity a risk factor for prostate cance? BJU Int 2007; 726-28. 26- Frankenberry KA, Somasundar P, Mc Fadden DW, VonaDavis LC. Leptin induces cell migration and the expression of growth factors in human prostate cancer cells. Am J Surg 2004; 188: 560-65.

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ACTUALIZACIÓN EN NUTRICIÓN VOL 14 - Nº 3 - SEPTIEMBRE 2013

RESÚMENES

TRABAJOS PUBLICADOS

Resúmenes de Trabajos Publicados Una dieta de alta calidad se asocia con una menor incidencia de eventos cardiovasculares en la cohorte del estudio Malmö Diet and Cancer A high diet quality is associated with lower incidence of cardiovascular events in the malmö diet and cancer cohort. Hlebowicz J, Drake I, Gullberg B, Sonestedt E, Wallström P, Persson M, Nilsson J, Hedblad B, Wirfält E. Center for Emergency, Skåne University Hospital, Malmö, Sweden; Lund University, Department of Clinical Sciences in Malmö, Sweden; Department of Cardiology, Skåne University Hospital, Malmö, Sweden.

OBJETIVO: Investigar si la calidad de la dieta se relaciona con la incidencia de eventos cardiovasculares. SUJETOS Y MÉTODOS: Se utilizaron las Recomendaciones Suecas sobre Nutrición de 2005 y las Guías Alimentarias Suecas para crear un índice de calidad de la dieta, que incluyó seis componentes alimentarios: ácidos grasos saturados, ácidos grasos poliinsaturados, pescados y mariscos, fibra alimenticia, frutas y verduras, y sacarosa. El índice permitió clasificar a 17.126 participantes (el 59% eran mujeres) de la cohorte poblacional del estudio Malmö Diet and Cancer (Suecia) en función de las ingestas. El puntaje total del índice se clasificó en bajo, medio o alto. Se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox para representar las asociaciones entre las categorías de la puntuación del índice y los componentes del índice con el riesgo de nuevos casos de eventos cardiovasculares (con ajuste por posibles factores de confusión). Se monitoreó la incidencia de los primeros eventos cardiovasculares (infarto de miocardio o accidente cerebrovascular isquémico mortal o no mortal, o muerte por cardiopatía isquémica) desde que se obtuvieron los datos iniciales (1991-1996) hasta el 31 de diciembre de 2008. Se produjeron 703 eventos cardiovasculares en las mujeres y 1093 en los hombres. RESULTADOS: La dieta de alta calidad se asoció con un menor riesgo de eventos cardiovasculares cuando se la comparó con una dieta de baja calidad. En el análisis multifactorial, la reducción del riesgo fue del 32% (cociente de riesgos = 0,68; intervalo de confianza del 95%: 0,49 a 0,73) en los hombres y del 27% (cociente de riesgos = 0,73; intervalo de confianza del 95%: 0,59 a 0,91) en las mujeres. En el análisis por separado y ajuste mutuo para cada componente, no se halló una relación entre los componentes individuales y el riesgo cardiovascular, o bien se observó una leve disminución de los riesgos. CONCLUSIÓN: Las dietas de alta calidad en conformidad con las recomendaciones actuales pueden reducir el riesgo de eventos cardiovasculares. Este estudio ilustra la importancia de considerar la combinación de factores alimentarios cuando se evalúa la relación entre la dieta y las enfermedades.

PLoS One. 2013 Aug 5;8(8):e71095. doi: 10.1371/journal.pone.0071095. Print 2013. PMID: 23940694 - [PubMed - in process] PMCID: PMC3733649 Free PMC Article www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23940694

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RESÚMENES

TRABAJOS PUBLICADOS

Principales fuentes alimentarias de calorías, azúcares agregados y grasas saturadas, y su contribución a la ingesta de nutrientes esenciales en la dieta estadounidense: datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (2003-2006) Major food sources of calories, added sugars, and saturated fat and their contribution to essential nutrient intakes in the U.S. diet: data from the national health and nutrition examination survey (2003-2006). Huth PJ, Fulgoni VL 3rd, Keast DR, Park K, Auestad N.

ANTECEDENTES: No se puede predecir el riesgo de las enfermedades crónicas simplemente a partir del contenido de un nutriente en un alimento o grupo de alimentos de la dieta. Asimismo, es conveniente analizar la contribución de las fuentes alimentarias de calorías, azúcares agregados y grasas saturadas a la ingesta de fibra alimenticia y micronutrientes importantes para la salud a los fines de comprender el efecto general de estos alimentos en la dieta. OBJETIVO: Identificar las principales fuentes alimentarias de calorías, azúcares agregados y grasas saturadas en la dieta estadounidense y cuantificar su contribución a la ingesta de fibra y micronutrientes. MÉTODOS: Se utilizó el método de recordatorio de 24 horas (día 1) para recabar la información de los participantes >=2 años (n = 16.822) de Lo Que Comemos en Estados Unidos, Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (WWEIA/NHANES 2003-2006). Posteriormente, se analizaron las respuestas. Todos los análisis incluyeron las ponderaciones de las muestras a fin de representar el diseño de la encuesta. En la ingesta de calorías y nutrientes, se incluyó el aporte nutritivo de cada uno de los alimentos, que se presentó en forma de tabla según el orden de importancia. RESULTADOS: Ninguna de las categorías de alimentos aporta más del 7,2% de calorías a la dieta estadounidense total, pero la mitad de las 10 más importantes contribuye al 10% o más del total de fibra alimenticia y micronutrientes. Tres de las 10 fuentes más importantes de calorías y grasas saturadas (carne vacuna, leche y queso) aportan el 46,3% del calcio; el 49,5% de la vitamina D; el 42,3% de la vitamina B12, así como otros nutrientes esenciales de la dieta estadounidense. Por otro lado, los alimentos clasificados como postres, snacks o bebidas contribuyen al 13,6% de las calorías totales y al 83% de los azúcares agregados, y su valor nutricional es nulo o escaso. Al separar los componentes alimenticios de cada comida se logró calcular con mayor exactitud el aporte de los alimentos, como la carne vacuna, la leche o el queso, a la ingesta general de nutrientes en comparación con la categorización de los alimentos “tal como se consumen”. CONCLUSIONES: Algunas fuentes alimenticias de calorías, azúcares agregados, y grasas saturadas hacen una contribución importante a la ingesta de fibra alimenticia y micronutrientes de los estadounidenses. Cuando se realicen modificaciones en la dieta destinadas a reducir las calorías, los azúcares agregados o las grasa saturadas, es preciso que se tengan en cuenta estas fuentes importantes de micronutrientes a los fines de no afectar por accidente la calidad general de la dieta.

Nutr J. 2013 Aug 8;12(1):116. [Epub ahead of print] PMID: 23927718 - [PubMed - as supplied by publisher] - Free full text www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23927718

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ACTUALIZACIÓN EN NUTRICIÓN VOL 14 - Nº 1 - MARZO 2013

RESÚMENES

TRABAJOS PUBLICADOS

Ingesta de micronutrientes y presencia del síndrome metabólico Micronutrient intake and the presence of the metabolic syndrome Motamed S, Ebrahimi M, Safarian M, Ghayour-Mobarhan M, Mouhebati M, Azarpazhouh M, Esmailie H, Norouzi A, Ferns GA.

Biochemistry of Nutrition Research Center and department of Nutrition, Faculty of Medicine, Mashhad University of Medical Sciences, Mashhad, Iran.

ANTECEDENTES: Se ha sugerido que los micronutrientes de los alimentos protegen al organismo del daño oxidativo y de las complicaciones clínicas relacionadas. OBJETIVO: El objetivo de este estudio fue comparar la ingesta de micronutrientes en las personas con síndrome metabólico (SM) frente a aquellas que no lo padecían. MATERIALES Y MÉTODOS: En este estudio transversal se incluyeron a 3800 hombres y mujeres que tenían entre 35 y 65 años. El diagnóstico del SM se basó en los criterios de la International Diabetes Federation. La ingesta dietaria de los participantes se evaluó a través de un cuestionario con el método de recordatorio de 24 horas. Se utilizaron las pruebas t de Student y de la U de Mann-Whitney para comparar la ingesta de micronutrientes de las personas con SM y sin él. Se calculó la razón de posibilidades (OR) del SM para cada micronutriente mediante el control de la ingesta energética total ajustada con el método de los residuales. RESULTADOS: La media de edad de las personas con SM y el grupo control fue 48.8 ± 7.9 años y 47.6 ± 7.6 años, respectivamente. La ingesta de vitamina E (P < 0,05), B2 (P < 0,01) y B12 (P < 0,05) ajustada por energía fue superior en las mujeres normales que en aquellas con SM. La ingesta de vitamina B1 ajustada por energía fue significativamente superior en las mujeres con SM. Tras el análisis de regresión logística, no se apreció ninguna relación importante entre la ingesta de micronutrientes y el SM. CONCLUSIÓN: No hallamos ninguna relación significativa entre la ingesta de micronutrientes y el síndrome metabólico. PALABRAS CLAVE: evaluación alimentaria, síndrome metabólico, micronutrientes

N Am J Med Sci. 2013 Jun;5(6):377-85. doi: 10.4103/1947-2714.114171. PMID: 23923113 - [PubMed] - PMCID: PMC3731870 - Free PMC Article www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23923113

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RESÚMENES

TRABAJOS PUBLICADOS

Evaluación de la betaína urinaria como marcador de diabetes mellitus en pacientes con enfermedades cardiovasculares Assessment of urinary betaine as a marker of diabetes mellitus in cardiovascular patients. Schartum-Hansen H, Ueland PM, Pedersen ER, Meyer K, Ebbing M, Bleie O, Svingen GF, Seifert R, Vikse BE, Nygård O. Section for Cardiology, Department of Clinical Science, University of Bergen, Bergen, Norway; Nordic Centre of Excellence in Human Nutrition - MitoHealth, University of Bergen, Bergen, Norway; Department of Heart Disease, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.

Se ha manifestado la excreción extraña de betaína a través de la orina en pacientes con diabetes o con síndrome metabólico. El objetivo de este estudio fue identificar los principales factores predisponentes de dicha excreción en pacientes con enfermedades cardiovasculares y realizar una evaluación inicial de su viabilidad como marcador del riesgo de diabetes. Se utilizaron los datos de 2396 pacientes que participaban en el ensayo clínico Western Norway B-Vitamin Intervention Trial. Se tomaron muestras de orina y sangre de estos pacientes antes de iniciar el estudio y, en la mayoría de los casos, en dos visitas durante el seguimiento, que fue de una mediana de 39 meses. Se midieron las concentraciones plasmáticas y urinarias de betaína a través de cromatografía de líquidos acoplada a la espectrometría de masas. Los factores más determinantes de la excreción de betaína en la orina, según análisis de regresión múltiple, fueron la diabetes mellitus, la edad y la tasa estimada de filtración glomerular, cuyos resultados fueron p<0,001. La mediana de la excreción en los pacientes con diabetes mellitus (n = 264) fue más del triple que la de los pacientes sin esta enfermedad. Hallamos una marcada asociación no lineal entre la excreción de betaína en la orina y la glucohemoglobina, con un punto de quiebre en 6,5%. La glucohemoglobina fue el factor más determinante de la excreción de betaína en pacientes con diabetes mellitus. El poder de discriminación de la diabetes mellitus correspondió a un área bajo la curva de eficacia diagnóstica de 0,82; y la excreción de betaína tuvo un coeficiente de fiabilidad de 0,73. Asimismo, hallamos una relación logarítmica-lineal independiente y significativa entre los valores iniciales de betaína excretada y el riesgo de padecer diabetes durante el seguimiento. El buen poder de discriminación de la diabetes, la alta estabilidad en pruebas repetidas, así como la asociación independiente con el riesgo futuro de diabetes deben motivar una investigación más profunda sobre el papel de la excreción de betaína en la evaluación del riesgo y el seguimiento en el largo plazo de la diabetes mellitus.

PLoS One. 2013 Aug 6;8(8):e69454. doi: 10.1371/journal.pone.0069454. Print 2013. PMID: 23936331 - [PubMed - in process] - PMCID: PMC3735559 - Free PMC Article www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23936331

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ACTUALIZACIÓN EN NUTRICIÓN VOL 14 - Nº 3 - SEPTIEMBRE 2013

INFORMACIÓN

Información General Reuniones Científicas programadas para el Año 2013 7 de Octubre de 2013 7º Reunión Científica Conjunta con la Sociedad Argentina de Gerontología y Geriatría Simposio: “Gerontolescencia” Disertantes: Dra. Zulema Stolarza – Comorbilidades en el adulto Mayor Sociedad Argentina de Nutrición Dr. Daniel Martínez – Avances en Nutrición en el Adulto Mayor

ACTIVIDADES DOCENTES V JORNADAS DE ACTUALIZACIÓN EN NUTRICIÓN Director: Dr. Ricardo Mario Basile Secretarias académicas: Dras. Berta Gorelik y Marcela de la Plaza 28 de septiembre "Manejo del Paciente Bariátrico" Coordinadora: Dra. Marianela Aguirre Ackermann

CURSOS ONLINE

Curso de Posgrado por Internet Cuidado Nutricional (Abordaje Dietoterápico) de las Patologías Metabólicas con Riesgo Cardiovascular Equipo Docente: Dra. María Elena Torresani y Lic. María Inés Somoza

Curso de Posgrado por Internet Trastornos Alimentarios 2013 Dirección: Dra. Alicia Langellotti Docentes: Dra. Maria Ester Strada, Dra. Ana Cascú y Dra. Liliana Mato

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GENERAL

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INFORMACIÓN GENERAL

Reglamento a premio por publicaciones en revista de la SAN

1. Se instituye el premio Revista SAN al mejor trabajo original publicado durante el período anual y que no hubiera recibido ningún premio nacional e internacional. 2. El jurado estará integrado por: a.Un representante de la Comisión Directiva b.Dos representantes de la subcomisión Científica c.Director de la Revista d.Un representante del comité de redacción 3. Los miembros del Jurado no podrán ser autores o coautores de los trabajos sometidos a evaluación. 4. Será otorgado durante el desarrollo de un Congreso y/o Jornada de Nutrición organizados por la SAN y consistirá en la entrega de medalla y diploma. 5. Podrá ser compartido. 6. El veredicto del jurado será inapelable. 7. El premio puede declararse desierto.

GRUPOS DE TRABAJO DE LA SAN

· NUTRICIÓN Y RIÑÓN Coordinadora: Secretaria: Integrantes:

Dra. Ana María Berghella Lic. Silvina Marone Dra. Graciela Mulé Dra. Patricia Arébalo Lic. Carolina Pagano

· EDUCACIÓN Y COMUNICACIÓN EN NUTRICIÓN Coordinadora: 1ra. Secretaria: Integrantes:

Lic. Andrea Rochaix Lic. Gabriela Saad Lic. Judith Stofenmacher Dr. Francisco D’Onofrio Lic. María Elvecia Apella Lic. Delfina Busto Chediek

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INFORMACIÓN

· NUTRICIÓN Y PEDIATRÍA Coordinadora: 1ra. Secretaria: 2da.Secretaria: Integrantes:

Dra. Susana Barbeito Lic. Romina Alculumbre Lic. Andrea Rochaix Dra. María Rosario De Leo Dra. Teresa Larocca Dra. Silvia Jacobez Dra. Adriana Roussos Dra. Patricia Jauregui Lic. Alejandra Franchello Lic. Florencia Flax Marcó

· NUTRICIÓN Y SIDA Coordinadora: Secretaria: Integrantes:

Lic. Marcela Stambullian Lic. Alicia Aguirregomezcorta Dra. Mabel Carrera Dra. Nora Slobodianik

· TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA Coordinadora: 1ra. Secretaria: 2da. Secretaria: Integrantes:

Dra. Alicia Langellotti Dra. Ana Laura Cascú Lic. Silvana Paglia Dra. María Ester Della Valle Dra. Ana María Armatta Lic. Kathia Bajaroff Dra. Ana Bonsignore Lic. Raquel Grosso de Laguna Dra. Maria Ester Strada Dra. Liliana Mato Dr. Eduardo Chandler

· VALORACIÓN DEL ESTADO NUTRICIONAL 1ra. Secretaria: 2da. Secretaria: Integrantes:

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Dra. María Gabriela Barisio D´Angelo Dra. Marta Mactas Dr. Daniel De Girolami Dra. Claudia Freylejer Dr. Claudio González Dra. Susana Barbeito Lic. Alejandra Franchello Dra. Nora Slobodianik Dra. Karina Mazzeo

GENERAL

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INFORMACIÓN

GENERAL

· SOPORTE NUTRICIONAL Coordinador: 1ra. Secretaria: 2da. Secretaria: Integrantes:

Dr. Hugo Montemerlo Dra. María Teresa Enrico Dra. Ana María Menéndez Dr. Cesar Casávola Dr. Guillermo Liberé

· TERAPÉUTICA NUTRICIONAL EN DIABETES MELLITUS Coordinación: Secretaria: Integrantes:

Asesora Externa:

Dra. Marcela de la Plaza Lic. Begoña Zugasti Dra. María Soledad Pelayo Lic. Pilar Llanos Lic. Natalia Presner M Sc. Angela Zuleta

· ALIMENTOS Coordinador: 1er. Secretario: 2da. Secretaria: Integrantes:

Dr. Raúl Sandro Murray Dr. Edgardo Ridner Lic. Agustina Marsó Dr. Ricardo Basile Lic. Gabriela Saad Lic. Gabriela Lozano Dra. Mariana Munner Lic. Alicia Rovirosa Dra. Dolores Jima Gavilanes Dra. Marta Alicia Sanchez Lic. Inés Kawior Lic. Natalia Echegaray Dr. Diego Roberto Gallo Dr. Pablo López Schimpf Lic. Marcela Manuzza Dr. Julio Montero

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INFORMACIÓN

· NUTRICIÓN Y ACTIVIDAD FÍSICA Coordinador: 1era. Secretario: 2da. Secretaria: Integrantes:

Asesores Externos:

Dra. Alicia Bernasconi Dr. Fernando Krynski Lic. Sonia Sassu Dr. Ricardo Basile Dra. Deborah Haberman Dr. Roque Langellotti Dr. Julio Szuster Lic. María Emilia Fage Dra. Claudia Valenti Lic. Susana Arturi Lic. Laura Carmona Dra. Mariana Munner Prof. Maria de los Ángeles Sangermano Prof. Hernán Facco

· NUTRICIÓN Y SALUD PÚBLICA Coordinadora: 1era. Secretaria: 2do. Secretario: Integrantes:

Dra. Sandra Wac Dra. Mabel Carrera Dr. Jorge Minguillón Dra. Perla Villagra Dr. Roberto Sant Yacumo Dra. Elsa Ramírez Dr. Adalberto Avolio Lic. Estefanía Oteiza Lic. Virginia Jürgens Lic. Marisa Celia Marinoni Lic. María Silvia González

· EPIDEMIOLOGÍA Coordinador: 1era. Secretaria: 2da. Secretaria: Integrantes:

244

Dra. Patricia Jauregui Leyes Dra. Miriam Tonetti Lic. Gabriela Sancisi Lic. Stella Maris Garcia Krali Lic. Estefanía Oteiza

GENERAL

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INFORMACIÓN

GENERAL

· NUTRICIÓN Y CÁNCER Coordinador: 1er. Secretario: Integrantes:

Dr. César Casávola Dr. Carlos Alberto Markmann Dr. Héctor Cutuli Dra. Georgina Alberro

· OBESIDAD Coordinadora: 1ra. Secretaria: 2da. Secretaria: Integrantes:

Dra. Mónica Katz Dra. Ana M Cappelletti Lic. Inés Kawior Dra. Marianela Ackermann Dra. Vanesa Anger Dr. Martín Giannini Dra. Paola Harwickz Dr. Martín Viñuales Dra. Alicia Langelotti Dr. Marcos Mayer Lic. Carolina Pentreath Dra. Lilia Mabel Cafaro Dra. María Graciela Alvarez Dra. Marisa Armeno Dra. Tamara Cudi

· NUTRICIÓN EN EL ADULTO MAYOR Coordinadora: 1ra. Secretaria: 2da. Secretaria: Integrantes:

Asesores Externos:

Dra. Zulema Beatriz Stolarza Dra. Mirta Alba Lerner Lic. Alicia Lebas Lic. Nuria Nusenbaum Dr. Vicente Perrone Lic. Andrea Miranda Lic. Sandra Donschik Lic. Ani Kass Dra. Sofía Goldstein Lic. Alejandro Mantero Dra. Graciela Scoles Dra. Analía Yamaguchi

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INFORMACIÓN

GENERAL

· CIRUGÍA BARIÁTRICA Coordinadora: 1ra. Secretaria: 2da. Secretaria: Integrantes:

Dra. Marianela Aguirre Ackermann Lic. Mónica Coqueugniot Lic. Natalia Pampillón Lic. Patricia de Rosa Dra. María Graciela Álvarez Lic. Laura Fantelli Pateiro Dra. Ana Cappelletti Lic. Clarisa Reynoso Lic. Carolina Pagano Dra. Magali Sánchez Dr. Emilio Hidalgo

Los interesados en integrar alguno de los Grupos deben enviar su Currículum Vitae detallando su experiencia en el tema a secretaria@sanutricion.org.ar

Agenda de Congresos y Jornadas nacionales e Internacionales

SEPTIEMBRE 2013

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15 al 20

ICN 2013 - 20TH INTERNATIONAL CONGRESS OF NUTRITION (Granada, España) Organiza: IUNS (International Union of Nutritional Sciences) Lugar: Granada Congress Centre - Paseo Violon, S/N - 18006 Granada, España. Sitio web del evento: www.icn2013.com

23 al 27

EASD 2013 - 49th EUROPEAN ASSOCIATION FOR DE STUDY OF DIABETES ANNUAL MEETING (Barcelona, España) Organiza: European Association for the Study of Diabetes (EASD) Lugar: Fira Barcelona, Centro de Exhibiciones Gran vía, Barcelona, España Sitio web del evento: www.easd.org

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INFORMACIÓN

GENERAL

OCTUBRE 2013

23 al 25

XVI CONGRESO ARGENTINO Y VIII DEL CONO SUR DE SOPORTE NUTRICIONAL Y METABOLISMO. IV CONGRESO ARGENTINO DE SOPORTE NUTRICIONAL Y METABOLISMO EN PEDIATRÍA - (Rosario, Argentina) Organiza: Asociación Argentina de Nutrición Enteral y Parenteral AANEP Lugar: Ros Tower Hotel & Convention Center - Rosario, Pcia. de Santa Fe, Argentina. Tel. 54-11-4864-2804 E-mail: aanep@fibertel.com.ar Sitio web del organizador: www.aanep.org.ar

NOVIEMBRE 2013

6 al 9

XIX CONGRESO ARGENTINO DE NUTRICIÓN "Nutrición responsable: Evidencias para la acción" (Mar del Plata, Argentina) Organiza: SAN – Sociedad Argentina de Nutrición Lugar: Mar del Plata, Pcia. de Buenos Aires, Argentina. Sitio web del evento: www.congresosan2013.com.ar

DICIEMBRE

1 al 4

XX CONGRESO BRASILERO DE NUTRICIÓN PARENTERAL Y ENTERAL (Pernanbuco – Brasil) Organiza: Sociedade Brasileira de Nutrição Parenteral e Enteral Lugar: Centro de Convenciones, Pernanbuco, Brasil. Contacto: secretaria@nutricao2013.com.br Sitio web del evento: www.nutricao2013.com.br

MARZO 2014

13 al 16

CODHy -THE 3RD LATIN AMERICA CONGRESS ON CONTROVERSIES TO CONSENSUS IN DIABETES, OBESITY AND HYPERTENSION (Ciudad de Panamá, Panamá) Organiza: Comtecmed Contacto: codhyla@codhy.com Sitio web del evento: www.codhy.com/LA/2014

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INFORMACIÓN

GENERAL

Reglamento de los Grupos de Trabajo

1-Se crean grupos de trabajo como Comités "Ad Hoc" con el fin de profundizar y mantener actualizados los conocimientos de un área específica de la nutrición humana. 2-Los objetivos de los grupos de trabajo son estudiar diversos temas de nutrición en los aspectos experimentales, epidemiológicos, asistenciales, sanitarios y de los alimentos y productos alimentarios y llegar a un informe sobre los temas tratados, que será elevado a la C.D. para su evaluación y difusión entre los socios de la Entidad, las Autoridades Sanitarias y, si se consideran útiles para la comunidad, a la población general. 3-Cada grupo estará constituido por un coordinador, un primer y un segundo secretario y un número no determinado de miembros de la sociedad acorde a las necesidades de cada grupo que soliciten su inscripción en el mismo. Su designación deberá contar con el acuerdo de Comisión Directiva. 4-Los temas de discusión, los proyectos de trabajo y / o las actividades docentes podrán ser propuestos por la Comisión Directiva, el coordinador o un grupo no menor de 6 miembros titulares o adherentes. 5-Los grupos de trabajo se reunirán cada 30 días para discutir los aportes de sus integrantes al tema tratado y elaborar un informe en un plazo no mayor de 10 meses. 6-Los informes deberán ser elevados a la C.D. en un plazo máximo de 30 días desde su redacción definitiva por el grupo de trabajo. La C.D. deberá resolver en un plazo no mayor de 60 días si es o no necesaria alguna corrección al informe elevado. 7-La pertenencia a un grupo de trabajo, no inhabilita al socio de la Sociedad Argentina de Nutrición para desempeñar otro cargo en la sociedad. 8-Los grupos podrán contar con el asesoramiento de expertos en un tema aunque estos no sean miembros de la S.A.N. Con este objetivo se crea la figura del Asesor que podrá participar en alguna actividad determinada a requerimiento del coordinador. 9-La actividad de los Grupos de Trabajo será coordinada por 2 miembros de Comisión Directiva, designados para tal fin. 10-La CD está facultada para disolver un GdeT en caso de incumplimiento reiterado de las obligaciones mencionadas en el presente reglamento o por las causas que la CD considere, debiendo comunicarlo con 30 días de anticipación. De los constituyentes de los grupos de trabajo Coordinador: 11-El coordinador de un grupo de trabajo será elegido por la CD de la SAN. 12-Durará en su función 2 años, pudiendo ser re-electo consecutivamente 1 sola vez. La renovación del cargo deberá contar con la aprobación de CD y el consenso de los demás integrantes del Grupo de Trabajo. 13-Representa al grupo ante la C.D. Al ingresar al cargo, presentará ante CD un plan de Trabajo. Anualmente deberá presentar ante CD el listado de los integrantes, sus cargos y la actividad realizada durante el año. 14-Tiene a su cargo la coordinación del grupo, la redacción final de los informes contando con la colaboración de los secretarios, y la elevación de los mismos a la Comisión Directiva. 15-Propondrá a C.D. los nombres de los candidatos para desempeñar los cargos de 1° y 2° secretarios, previo consenso con el resto de los miembros.

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INFORMACIÓN

GENERAL

Secretarios: 16-Los Secretarios colaborarán con el coordinador en todas las actividades del grupo de trabajo. 17-Elaborarán las actas de lo actuado en cada reunión. 18-Colaborarán en la redacción de los informes del grupo y lo firmarán junto con el coordinador. 19-Reemplazarán por orden jerárquico (1° o 2° secretario) al coordinador en caso de ausencia del mismo o cuando estuviera incapacitado para cumplir su función por enfermedad u otra causa justificada. En caso de renuncia o fallecimiento del coordinador, el 1er Secretario podrá solicitar a CD ocupar el puesto vacante hasta finalizar el período correspondiente. De los demás integrantes del grupo de trabajo 20-Cualquier socio de la S.A.N. podrá integrar un grupo de trabajo. Deberá presentar la solicitud de incorporación por escrito ante la Comisión Directiva de la SAN acompañada del Curriculum Vitae 21-Una vez constituido el grupo, la C.D. participará a los socios la existencia del mismo. 22-Podrán presentar proyectos de trabajo al coordinador para que sean considerados y discutidos por el grupo. De los informes: 23-Los informes serán elevados a Comisión Directiva. En caso de ser aprobados por ésta, serán puestos en conocimiento de todos los miembros de la S.A.N. en un plazo no mayor de 3 meses. 24-El coordinador de cada grupo de trabajo deberá elevar un informe a Comisión Directiva para ser publicado en las Actas de la Memoria Anual.

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Fe de erratas En la edición Nº1 del Volumen 14 de la Revista Actualización en Nutrición, correspondiente al mes de Marzo de 2013, se deslizaron involuntariamente 2 errores, ellos son: En el artículo “Documento de Consenso sobre el abordaje nutricional del paciente con sobrepeso y obesidad. Sociedad Argentina de Nutrición”, publicado en la página 8, luego de la dirección de correo electrónico de la Licenciada Inés Kawior, figuran erróneamente los datos de la Cátedra de Microbiología y Parasitología de la Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Norte Santo Tomás de Aquino, de San Miguel de Tucumán. Dichos datos no se corresponden con el artículo en cuestión, debiendo leerse como se detalla a continuación:

Documento de Consenso sobre el abordaje nutricional del paciente con sobrepeso y obesidad. Sociedad Argentina de Nutrición. Consensus Document on the Nutritional Management of the Overweight and Obese Patient. Argentine Society of Nutrition.

Mónica Katz, Ana M. Cappelletti, Inés Kawior, Marianela Aguirre Ackermann, Vanesa Anger, Marisa Armeno, Martín Giannini, Paola Harwicz, Alicia Langellotti, Marcos Mayer, Carolina Pentreath, Martín Viñuales. (Grupo de Trabajo Obesidad, de la Sociedad Argentina de Nutrición) Correspondencia: ineskawior@yahoo.com

Por otra parte, en los cabezales de las páginas impares del mismo artículo, donde se detallan los nombres de los autores, figuran ocho profesionales, cuando en realidad son doce. A continuación, detallamos como debió haber quedado impreso: DOCUMENTO

CONSENSO

SOBRE EL ABORDAJE NUTRICIONAL

DEL PACIENTE CON SOBREPESO Y OBESIDAD.

SOCIEDAD ARGENTINA

NUTRICIÓN.

Esperamos sepan disculpar las molestias ocasionadas por estos errores involuntarios. El artículo original completo corregido en formato pdf, se puede descargar en: http://www.revistasan.org.ar/pdf_files/trabajos/vol_14/num_1/RSAN_14_1_8.pdf Muchas gracias.

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Reglamento de Publicaciones

1- La revista "Actualización en Nutrición" de la Sociedad Argentina de Nutrición publicará los trabajos inéditos de investigación básica, bioquímica, clínica, sanitaria o cualquier otra disciplina que contribuya significativamente al aumento del conocimiento de la Nutrición. Serán considerados también artículos de revisión y/o actualización y comunicaciones breves que a consideración del Comité de Redacción, representen aportes valiosos en el campo de la Nutrición Argentina. 2- En todos los casos las opiniones, hipótesis, deducciones y/o presentaciones expresadas por los autores serán de exclusiva responsabilidad de los mismos y no representan la posición de esta Sociedad Argentina de Nutrición. 3- Los originales para su consideración al Comité Editorial de la Revista de la Sociedad Argentina de Nutrición deberán ser presentados exclusivamente en el sitio online de la revista. Los trabajos que lleguen por otros medios no serán considerados. Los trabajos deberán estar acompañados por una carta de presentación de acuerdo con el modelo que se encuentra en el sitio. 4- El Comité de Redacción analizará o hará analizar por árbitros externos todo el material enviado. De este análisis dependerá su aceptación o no y la inclusión en la correspondiente sección. Los árbitros externos recibirán los trabajos a evaluar en forma completa. Se comunicará a los autores: la aceptación, sea esta definitiva o condicional sujeta a modificaciones, o la no aceptación de su trabajo. En los dos últimos casos se detallarán las observaciones encontradas. Los dictámenes respecto de los trabajos presentados para su publicación en la Revista quedarán consignados por escrito en los archivos de la sociedad. 5- El sistema informará la recepción del trabajo a la dirección de correo electrónico indicada por la persona que lo registró en el sitio de la Revista. Una vez evaluado el mismo, el sistema comunicará el veredicto a

la misma dirección de correo. 6- Los trabajos deberán ser presentados en forma digital con formato doc ó docx exclusivamente. Tipo de letra: Times New Roman, Cuerpo 12, interlineado 1,5. El texto podrá incluir caracteres en bastardilla (típicamente usados para palabras extranjeras), en negrita y subrayados (utilizados para resaltar subtítulos) y símbolos como ≥, μ, ±, etcétera. 7- Si luego de la evaluación que realiza el Comité de Redacción los autores debieran realizar modificaciones en un trabajo, el archivo con las modificaciones deberá ser incorporado al sistema reemplazando al trabajo anterior y no presentado como un nuevo trabajo. 8- La revista Actualización en Nutrición de la Sociedad Argentina de Nutrición constará de las siguientes secciones no permanentes: A. Editoriales. Contribución solicitada por el Comité de Redacción a un experto sobre un tema de interés actual en el área nutricional que ubique, detalle o comente su importancia en el campo de la nutrición, ya sea a nivel básico, clínico o sanitario. B. Artículos originales. Presentación de una experiencia científica no publicada anteriormente personal o grupal que contribuya al progreso de la especialidad. 1) Portada: Incluirá el título, nombre(s) y apellido(s) del/los autor(es) en orden correlativo y con un asterisco que permita individualizar al pie la(s) Institución(es) donde se ha realizado el trabajo y la dirección postal y electrónica del autor principal o de aquel a quien deba dirigirse la correspondencia vinculada con el mismo. 2) Resúmenes: Acompañarán al trabajo 2 (dos) resúmenes, uno en castellano y uno en inglés y que no deberán exceder 253

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ACTUALIZACIÓN EN NUTRICIÓN VOL 14 - Nº 3 - SEPTIEMBRE 2013

de 250 palabras cada uno. Recomendamos ordenar los resúmenes con sus correspondientes partes de la siguiente forma: a) Introducción con su(s) objetivo(s); b) Material y métodos; c) Resultados y d) Conclusiones. Al pie de cada resumen deberán figurar las palabras clave, 5(cinco) como máximo y las siglas empleadas. 3) Desarrollo del trabajo: a) Introducción: En ésta no deberá faltar el motivo de la investigación pudiendo, incluir citas bibliográficas vinculadas al tema del trabajo. b) Población: El o los autores tendrán que dejar establecido el diseño de la investigación, cuales fueron los criterios de inclusión y de exclusión en la metodología del trabajo y si la selección fue realizada o no en forma aleatoria. c) Material y métodos: Constará de una descripción minuciosa de las variables estudiadas, materiales empleados y las técnicas usadas para la medición de las variables. d) Análisis estadístico: Describirá las pruebas estadísticas empleadas, con suficiente detalle como para poder ser verificado por otros investigadores. El valor de la prueba de la significación tendrá que ser exacto para que los lectores puedan comparar con otros niveles de probabilidad. Ej.: en lugar de p< 0,05, colocar p= 0,032, excepto cuando las cifras posteriores a la coma superen los 4 dígitos, en cuyo caso se podrá indicar p < 0,0001. Proporcionar el nombre del programa estadístico empleado para el procesamiento de datos. e) Resultados: El contenido de este apartado será el conjunto de datos conexos con los objetivos y fundamentados por el análisis estadístico. f ) Imágenes, Tablas y gráficos: La presentación de estos elementos deberá ser la confirmación de lo redactado en el texto. Las tablas y gráficos se deberán incorporar al sistema de carga de trabajos y deberán estar numeradas correlativamente con números arábigos, cada una con su título y el epígrafe correspondiente. Los números, símbolos y siglas deberán ser claros y concisos. Las tablas se deberán presentar en formato digital con las extensiones xls 254

Reglamento de Publicaciones

ó xlsx. No serán aceptadas las tablas con elementos incrustados como imágenes o textos dentro del archivo xls. Las fotografías se deberán presentar en formato digital con las extensiones jpg, png, gif. En el texto del trabajo deberán estar especificadas las referencias a las tablas, gráficos y figuras con los correspondientes títulos, epígrafes y abreviaturas utilizados en los mismos. Dado que la revista se imprime en blanco y negro, se solicita a los autores no incluir colores en las referencias, bordes y marcos de los gráficos, figuras y tablas, sino solo escala de grises cuando sea estrictamente necesario. Con las fotografías obtenidas de pacientes se deberán tomar las medidas necesarias a fin de que éstos no puedan ser identificados. Las observaciones microscópicas llevarán el número de la ampliación efectuada. g) Discusión y comentarios: Será reservado para expresar especulaciones y formular nuevas hipótesis surgidas de la investigación. No repetir con pormenores los datos presentados en la sección de resultados. Podrá incluir recomendaciones. h) Conclusiones: En forma concisa resumirán la interpretación de los resultados de la investigación. i) Referencias Bibliográficas: Deberá contener únicamente las citas vinculadas al texto e irán numeradas correlativamente de acuerdo a su orden de aparición en aquél. Las referencias en el texto se presentarán numeradas como superíndice, sin paréntesis, delante de las "comas" y detrás de cada "punto seguido" y "punto aparte". Cuando se trate de varias referencias, se deberá colocar un número detrás del otro separados por comas sin espacios. Si los números fueran correlativos, incluir solo el primero y el último de la serie separados por un guión medio. Ejemplos: "…texto7, texto…" - "…texto.4,5,21" – "…texto.8-12" Las referencias al final del trabajo se presentarán a doble espacio de acuerdo con las normas que utiliza la National Library of Medicine de los Estados Unidos para el Index Medicus.

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Reglamento de Publicaciones

Ejemplos: Artículos de revista. Anderson JW. Aknaji AO. Dietary fiber: an overview. Diabetes Care 1991; 14: 1126-31. Nota: Si son más de 6 (seis) autores, indicar solamente los 3 primeros y luego del nombre de estos agregar "y col." para los artículos nacionales y "et al." para los extranjeros. Libros. Blanco A. Química Biológica, 4º Edición, Buenos Aires, El Ateneo, 1988. Capítulos de libros. Roe DA. Diet, nutrition and drug reaction. En: Shils ME, Young RY. Modern Nutrition in Health and Disease, 7a Edición USA Lea & Febiger, 1988: 630-48. Comunicación personal. j) Abreviaturas y siglas: Se permitirán únicamente las aceptadas universalmente y se indicarán entre paréntesis cuando aparezca por primera vez la(s) palabra(s) que se empleará(n) en forma abreviada. k) Agradecimientos: Cuando se lo considere necesario y en relación a personas e instituciones. Deberán guardar un estilo sobrio. l) La extensión máxima del texto no deberá exceder las 7000 palabras.

interés general en Nutrición en los cuales se hayan reunido las opiniones y/o controversias científicas sobre el tema tratado. La extensión máxima del texto no deberá exceder las 10000 palabras. E. Cuando los artículos originales, las actualizaciones monográficas y las revisiones superasen la cantidad de palabras previstas, se evaluará la posibilidad de publicarlo en dos o más ediciones consecutivas. F. Comunicaciones breves: Destinadas a la presentación de los trabajos que no requieren una publicación extensa o a la comunicación rápida de hallazgos preliminares. No deberán superar 5 (cinco) páginas con las características señaladas, 2 tablas o figuras y un mínimo de citas bibliográficas. Los resúmenes en castellano e inglés no deberán exceder 50 palabras cada uno. El texto debe prepararse con una breve introducción, presentación de la observación, resultados y discusión o comentario. Sólo serán éstas aceptadas cuando las mismas representen un real aporte en el área de la Nutrición. G. Casuística: descripción de uno o más casos clínicos de excepcional observación. Su extensión no excederá 8 (ocho) páginas con las características mencionadas incluyendo tablas, figuras y fotografías.

C. Actualizaciones monográficas: Consiste en la reunión, el análisis y la crítica de conceptos y/o experiencias, particularmente en áreas de rápido desarrollo en los últimos 5 años. Serán solicitadas especialmente a los autores por el Comité de Redacción, aunque también se considerarán bienvenidas las contribuciones espontáneas. Se redactarán en castellano. Serán precedidas por un breve resumen y estarán ordenadas en la misma forma que la mencionada para los trabajos originales, introduciendo alguna modificación en lo referente al "texto", donde se mantendrá no obstante la introducción y discusión. La bibliografía deberá ser lo más completa y actualizada según las necesidades de cada tema. La extensión máxima del texto no deberá exceder las 10000 palabras.

I. Cartas al Director: estarán referidas a los artículos publicados o cualquier otro tópico de interés, incluyendo sugerencias y críticas. Deben prepararse en la misma forma que los trabajos procurando que no tengan una extensión mayor de 2 (dos) carillas y no podrán tener más de cinco referencias bibliográficas y una tabla o figura. El autor del trabajo motivo de la carta podrá responder a la misma.

D. Revisiones: Constituirán el desarrollo de temas de

J. Comentarios bibliográficos: Revisiones de libros.

H. Resúmenes de trabajos publicados en revistas nacionales y extranjeras: no deberán exceder de 2 (dos) carillas y deberán incluir la cita completa para permitir a quien lo desee una rápida localización del trabajo original.

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Reglamento de Publicaciones

Podrán ser solicitados por el Comité de Redacción a expertos en el tema. Tendrán una extensión no mayor a 3 (tres) carillas. K. Noticiario: versará sobre actividades y eventos que traten temas vinculados a la Nutrición. Se podrán anunciar reuniones, jornadas o congresos y todo aquello que se considere de interés para los lectores. Estas noticias deberán ser enviadas al Comité de Redacción 2 a 4 meses antes de la fecha en que se realicen las actividades que se quieren anunciar. El Comité de Redacción se reserva el derecho de no publicar trabajos que no se ajusten estrictamente al reglamento señalado o que no posean el nivel de calidad mínimo exigido acorde con la jerarquía de la revista. A este último fin, los trabajos presentados podrán ser sometidos a árbitros externos.

Correspondencia a Sociedad Argentina de Nutrición: Viamonte 2146 5º “B”, (1056) Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Rep. Argentina, Tel/Fax: 4954-0400/0700 E-mail: contacto@revistasan.org.ar Web-site: www.revistasan.org.ar Diseño Gráfico de cubierta e interior: gustavodanielgarcia@yahoo.com.ar Impresa en PhotoHell. Oliden 1100, Lomas de Zamora, Pcia. de Buenos Aires. e-mail: sphotohell@fibertel.com.ar

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