Journal de cardiologie juin 2015

Mensuel. Ne paraît pas en janvier, mars, juillet et août.

Bureau de dépot Gand X N° de reconnaissance P209170

Cardiologie Journal de

Année 27, numéro 4, juin 2015

Journal scientifique indépendant destiné aux spécialistes des affections cardiovasculaires

ÉDITORIAL 179 Le manuel de qualité cardiologique: où en sommes-nous?

Marc Claeys ARTICLES 125 Fonction microcirculatoire en post-infarctus: Comment l’évaluer? Comment l’améliorer?

Jean-François Argacha 197 Les apnées du sommeil. Le rôle central du cardiologue dans la prise en charge pluridisciplinaire Sarah Stroobants, Petra Nijst, Jo Dens 205 La levure de riz rouge a le vent en poupe Gert Laekeman 213 Les inhibiteurs du SGLT-2: une toute nouvelle approche pour le traitement du diabète de type 2 Ann Verhaegen 221 Comment une scintigraphie osseuse classique peut-elle contribuer au diagnostic d’amyloïdose cardiaque sénile et nous mettre sur la piste d’un traitement potentiel?

Quentin Van Thillo, Stefan Verstraete NOUVELLES INTERNET 229 Nouvelles internet AGENDA DES CONGRÈS 243 Agenda des congès

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Journal scientifique indépendant destiné aux spécialistes des affections cardiovasculaires

Cardiologie Journal de

Rédacteurs en chef Prof. dr. Guy Van Camp – président Prof. dr. Christiaan Vrints Pr Olivier Gurné

Aalst Antwerpen Bruxelles

Comité de rédaction Représentants des groupes de travail de la Société Belge de Cardiologie Pr Agnès Pasquet President of the Belgian Society of Cardiology Prof. dr. Marc Claeys Vice-president of the Belgian Society of Cardiology Pr Dr Christophe Beauloye Interventional Cardiology Yves Vandekerckhove Belgian Heart Rhythm Association Prof. dr. Bernard Paelinck Non Invasive Cardiac Imaging Prof. dr. Wilfried Mullens Heart Failure and Cardiac Function Dr. Catherine De Maeyer Cardiovascular Prevention and Rehabilitation Prof. dr. Peter Sinnaeve Acute Cardiology Prof. dr. Julie De Backer Adult Congenital Heart Disease Pr Philippe Van de Borne Hypertension and Vascular Biology Laurence Hody, infirmière chef Cardiovascular Nursing Dr. Alexander Van De Bruaene Dr Stéphanie Seldrum Young Cardiologists

Bruxelles Antwerpen Bruxelles Brugge Antwerpen Genk

Le manuel de qualité cardiologique: où en sommes-nous?

Antwerpen Leuven Gent Bruxelles Bruxelles Leuven Yvoir

Auteurs dont des articles ont été publiés en l’an 2015: T. Adriaenssens, J.-F. Argacha, Ph. Bernard, A. Bouzerda, W. Budts, P. Bulpa, M. Claeys, D. Clement, J. De Backer, B. De Bruyne, F. Casselman, S. De Geest, Y. Degrieck, A. De Meester, P. Dendaele, J. Dens, O.S. Descamps, J. De Sutter, S. Droogmans, P. Evrard, V. Floré, O. Gurné, E. Haine, G. Horlait, G. Laekeman, L. Muiño Mosquera, R. Naeije, P. Nijst, A. Pasquet, I. Rodrigus, P.R. Sinnaeve, S. Stroobants, J.-F. Tobback, G. Van Camp, E. Van Craenenbroeck, C. Van daele, E. Van Puyvelde, Q. Van Thillo, A. Verhaegen, S. Verstraete, C. Vrints, M. Vrolix

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Un comité de rédaction indépendant déterminera quels articles seront retenus pour la publication. Les articles publiés ne reflètent pas nécessairement l’opinion du comité de rédaction.

L’auteur est entièrement responsable du contenu de son article.

Marc Claeys Au nom du Collège des médecins pour les programmes de soins ‘pathologie cardiaque’ (section cardiologie) En 2014, chaque établissement hospitalier comptant au moins un programme de soins de type A a été invité, conformément à l’A.R. relatif à la programmation des soins, à élaborer un manuel de qualité concernant la prise en charge du patient cardiologique. Conduite et dirigée par le Collège des médecins pour les programmes de soins ‘pathologie cardiaque’, cette enquête a été préparée avec l’aide du Centre fédéral d’expertise des soins de santé (KCE), qui avait déjà acquis une certaine expérience en la matière avec le manuel de qualité oncologique. L’objectif principal de ce manuel est de promouvoir des soins cardiologiques de qualité au sein d’un réseau régional bien organisé. La sélection des informations à recueillir a d’ailleurs été guidée par cet objectif, ainsi que par le souci d’établir un manuel synoptique et simple d’utilisation. En plus des informations sur l’organisation du service (membres de l’équipe, services de garde, personnes de contact, programmes de soins), les protocoles de prise en charge des principales affections cardiologiques faisaient également l’objet de l’enquête. Sans oublier l’utilisation d’indicateurs de qualité et la participation aux registres nationaux. À l’heure actuelle, plus de 90 % des établissements ont rédigé leur manuel et l’ont transmis au Collège. La validation s’est faite sur la base d’une évaluation présélectionnée de 10 points du manuel (p. ex. services de garde, protocole de prise en charge du SCA, protocole PCI …). La validation a été effectuée par des médecins-experts (non-praticiens) du service public fédéral (SPF) afin de garantir la neutralité, et les résultats ont été récemment débattus au sein du Collège. Quelles sont les principales conclusions?

1 La demande d’élaboration d’un manuel de qualité a créé une véritable dynamique, tant au niveau du service de cardiologie qu’au niveau régional. Les conventions et les protocoles ont été évalués au sein d’un réseau en pathologie cardiaque. Le paysage de la cardiologie belge a été redessiné, y compris par l’octroi de nouvelles licences PCI à certains JOURNAL DE CARDIOLOGIE WWW.TVCJDC.BE • ANNÉE 27, NO 4, JUIN 2015

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Éditorial Éditeur responsable Peter Quaghebeur Mechelsesteenweg 203 BE - 2018 Anvers Secrétariat de rédaction et administration Éditions Standaard Mechelsesteenweg 203 BE - 2018 Anvers tél.: +32 3 285 73 23, fax: +32 3 285 73 79 e-mail: an.blommaert@larciergroup.com website: www.tvcjdc.be

Figure 1. Les différents réseaux en pathologie cardiaque et leurs accords de collaboration en ce qui concerne le programme de soins de type B (cf. revascularisation percutanée ou chirurgicale)

Secrétariat de coordination publicitaire et administration Roger Casteleyn Tenacs O.H.P. sprl Kortrijksesteenweg 220 B-9830 Sint-Martens-Latem tél.: +32 9 225 82 04, fax: +32 9 225 03 76 e-mail: info@tenacs.be Traduction Miles Medical Translations Stationlei 68 B-1800 Vilvoorde © Larcier Group 2015 Tous droits réservés. Aucune partie de cette publication ne peut être reproduite par impression, microfilm ou par quelque autre moyen que ce soit, sans le consentement écrit de l’éditeur.

La rédaction et l’éditeur ne sont pas responsables des articles inserés sous nom d’auteur ni du contenue des annonces.

ISSN 0923-1501 Le Journal de Cardiologie/Tijdschrift voor Cardiologie paraît huit fois par an dans deux langues et est mis à disposition des cardiologues – en excercise ou en formation –, des chirurgiens cardiaques – en excercise ou en formation –, des cardio-anesthésistes, des radiologues (cardio-IRM, cardio-scanner), des manipulateurs en échocardiographie et des internistes.

Tirage: 2300 exemplaires (1200 FR, 950 NL, 150 Ab. + Div.) Abonnements payants: Particuliers: € 80 (excl. TVA) Entreprises/institutions: € 110 (excl. TVA) Prix sous réserve de modifications.

Les abonnements peuvent être souscrits à tout moment. La première période d’abonnement se termine à la fin de l’année calendrier; ensuite l’abonnement est renouvellé tacitement pour une période d’un an. Les annulations doivent être adressées à l’éditeur au moins deux mois avant le debut de la nouvelle période d’abonnement.

En votre qualité de spécialiste des maladies cardiovasculaires, vous avez droit à un abonnement gratuit à la revue. Vous ne la recevez pas systématiquement ? Envoyez un courriel mentionnant votre adresse, le nom de votre établissement et votre numéro INAMI à professional@standaarduitgeverij.be et nous nous chargerons de réparer cet oubli.

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hôpitaux. La figure 1 représente une carte de la Belgique, où sont illustrés les différents réseaux en pathologie cardiaque et leurs accords de collaboration en ce qui concerne le programme de soins de type B (cf. revascularisation percutanée ou chirurgicale). Au total, 21 réseaux en pathologie cardiaque, répartis sur l’ensemble du territoire, veillent à garantir une prise en charge et un traitement rapides et adaptés pour tous les patients de Belgique. Aujourd’hui, 30 hôpitaux belges offrent un programme B3 (PCI et CABG), 18 hôpitaux proposent un programme B2 et 65 établissements présentent un programme de soins de type A. 2 Dans la majorité des manuels, la validation externe des experts du SPF était bonne à très bonne, sans adaptation ni ajout nécessaire. La plupart des réseaux disposent de protocoles communs pour le syndrome coronarien aigu et la revascularisation coronaire, et participent aux registres nationaux. Le cas échéant, les centres individuels ont reçu quelques conseils d’améliorations.

Quelles sont les suites de ce projet de qualité?

Le manuel de qualité est un document dynamique, qui doit donc être adapté en fonction des éventuels changements survenus au niveau des membres du personnel ou des protocoles. Les membres du Collège ont convenu de demander une actualisation du manuel de qualité tous les deux ans. Par ailleurs, les indicateurs de qualité constitueront un outil de choix pour évaluer la qualité des différents programmes. Les indicateurs de qualité sont actuellement repris dans les bases de données nationales existantes (cf. Qermid, STEMI) et les rapports de benchmarking (comparaison) permettront à chaque établissement de se situer par rapport aux autres hôpitaux belges. (suite aux pages 183)

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(suite de la page 180) Le travail et l’énergie que les médecins et leurs collaborateurs ont déployés pour mettre sur pied leur manuel de qualité sont considérables et, heureusement, ces documents peuvent aussi être utilisés pour les procédures d’accréditation des hôpitaux. Nous devons toutefois être bien conscients que le temps, comme l’argent, est à usage unique. Le temps que les médecins passent à remplir diverses formalités administratives est du temps qu’ils ne peuvent pas consacrer aux soins des patients. Les pouvoirs publics ne semblent pas toujours en avoir conscience. Le Collège a aussi pour mission de veiller à l’utilisation adéquate du temps disponible – au concept d’’administration allégée’, pour reprendre une terminologie propre au management. Nous avons fait de notre mieux pour appliquer ce concept au manuel cardiologique. Au final, l’ouvrage est devenu une ‘version light/allégée’ de l’avant-projet initial, qui reposait sur le guide oncologique.

Toutes les suggestions qui permettraient d’encore alléger notre manuel sont les bienvenues.  M. Claeys, Chef de service adjoint UZ Antwerpen, Service Cardiologie

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Fonction microcirculatoire en post-infarctus: Comment l’évaluer?

Comment l’améliorer?

Jean-François Argacha

Introduction De nombreuses stratégies pharmacologiques et mécaniques ont été développées afin d’aboutir à une reperfusion rapide et efficace des artères coronaires épicardiques occluses lors des infarctus STEMI. La mortalité intra-hospitalière du STEMI s’en retrouve fortement réduite et se stabilise désormais aux alentours de 5 %.1 Toutefois, les conséquences fonctionnelles à long terme et le coût sociétal de l’insuffisance cardiaque post-infarctus demeurent. Le problème central est que la reperfusion de l’artère ne signe pas forcément une reperfusion du muscle. Paradoxalement, le processus de reperfusion peut, par lui-même, être délétère pour la microcirculation et induire des dommages cellulaires irréversibles.2 Le centre d’intérêt des recherches actuelles se déplace donc désormais vers la compréhension des mécanismes de la dysfonction de la microcirculation coronaire en post-infarctus. De nouvelles stratégies thérapeutiques semblent émerger.3 Le but de cette revue est donc de fournir une vue d’ensemble sur l’importance de la fonction microcirculatoire

en post-infarctus, mais aussi d’introduire les méthodes d’imagerie permettant de l’explorer, et les ressources thérapeutiques en cours d’investigation.

1 Importance de la microcirculation en post-infarctus

La microcirculation représente l’interface entre la circulation épicardique et les cardiomyocytes. Sa fonction principale est l’autorégulation du débit sanguin myocardique qui, sous des conditions physiologiques, permet une adéquation parfaite entre l’apport de flux sanguin et les besoins métaboliques du myocarde.

Au-delà des fonctions vasomotrices, l’endothélium microvasculaire module également les réactions oxydatives et inflammatoires, l’adhésion plaquettaire et la réparation vasculaire.

J.-F. Argacha UZ Brussel Centrum voor Hart- en Vaatziekten Correspondance Pr Dr J.-F. Argacha UZ Brussel Centrum voor Hart- en Vaatziekten Laarbeeklaan 101 1090 Brussel E-mail: jargacha@uzbrussel.be

L’intégrité de la microcirculation est indispensable à une reperfusion de qualité, placant la microcirculation dans une position déterminante du phénomène complexe d’ischémie-reperfusion.4 Le concept, considérant l’atteinte microcirculatoire en post-infarctus comme

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Fonction microcirculatoire en post-infarctus: Comment l’évaluer? Comment l’améliorer?

un phénomène purement hypoxique, est révolu. Le phénomène de no-reflow résulte en premier lieu d’une atteinte capillaire sévère par embolisation distale de matériel athérothrombotique. Toutefois ce phénomène d’embolisation distale au décours des angioplasties coronaires reste difficile à prédire, et ne semble pas rendre compte de l’ensemble de la dysfonction microcirculatoire survenant en post-infarctus. En effet, l’obstruction microvasculaire est également fonctionnelle, du fait que la rupture de plaque entraine la libération de substances bioactives dans le lit d’aval, telles que l’endothéline-1 ou le facteur tissulaire, engendrant une réponse vasoconstrictrice dans la microcirculation. La reperfusion initie également une cascade pro-oxydative et pro-inflammatoire, altérant la perméabilité et la fonction des cellules endothéliales, et qui favorise à son tour la compression microcirculatoire par un œdème tissulaire myocardique. Un des éléments centraux de cette atteinte fonctionnelle microcirculatoire de reperfusion serait la perte de la biodisponibilité endothéliale Figure 1. Déterminants du dégât cellulaire final lors de l’infarctus STEMI

Mort cellulaire

Réaction oxydative Réaction inflammatoire Apoptose

Lésion de reperfusion Lésion totale

Anaérobiose + Ca++ IC Nécrose Inflammation

Lésion d’ischémie

Reperfusion

Ischémie

Temps

Le but des stratégies de cardioprotection va être de limiter les lésions cellulaires induites par le processus de reperfusion.

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du NO. En effet le NO, principal agent vasodilatateur dépendant de l’endothélium, assure aussi d’autres fonctions microcirculatoires comme la régulation de l’interaction endothélium-leucocytes et la modulation de l’adhésion plaquettaire. Le retour de l’oxygène dans un territoire anoxique s’accompagne de la production de radicaux libres, qui vont interagir chimiquement avec le NO et en diminuer sa biodisponibilité. Souvent couplées, la réaction oxydative génère alors une réaction inflammatoire locale caractérisée par l’activation du complément, la libération d’histamine et l’apparition d’un œdème cellulaire et interstitiel.

Les radicaux libres produits par les réactions oxydatives vont également avoir des effets délétères directs sur la chaine respiratoire des mitrochondries. En effet, la phase de reperfusion s’associe à l’ouverture de canaux mitochondriaux ‘MPTP’ (mitochondrial permeability transition pore) qui entraine la rupture de la membrane mitochondriale et la libération de son contenu dans le cytosol.

Cette lyse mitochondriale enclenche irrémédiablement une cascade enzymatique pro-apoptotique. La phase de reperfusion précipite ainsi une apoptose cellulaire qui va s’additionner au dégât myocardique final, observé par nécrose cellulaire lors de la phase d’ischémie (figure 1). La finalité du traitement du STEMI étant la préservation maximale des cardiomyocytes, des stratégies spécifiques visant à diagnostiquer et à traiter l’atteinte microcirculatoire de reperfusion, sont requises.

2 Dysfonction microcirculatoire en post-infarctus: comment l’évaluer?

Il n’existe pas à proprement parler d’imagerie anatomique directe de la microcirculation cardiaque. Des techniques invasives permettent d’étudier à la phase aiguë de l’infarctus l’aspect fonctionnel de la microcirculation en mesurant la résistance microvasculaire en phase

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d’hyperhémie, tandis que les méthodes d’imagerie non invasives quantifient le degré d’obstruction de la microcirculation5 (figure 2).

Echocardiographie de contraste

Imagerie par résonance magnétique cardiaque

Fonctionelle

Index d'hyperhémie microvasculaire (HMR)

Obstruction microvasculaire

Conventionnellement, c’est le flux TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) qui quantifie le succès de la reperfusion de l’artère épicardique; le flux TIMI 3 étant l’objectif à atteindre. Cependant, un flux TIMI 3 ne témoigne pas d’une reperfusion microcirculatoire, puisque l’on retrouve une obstruction de la microcirculation chez 40 % des infarctus STEMI dits ‘TIMI 3’.5 D’autres scores radiologiques comme le ‘TIMI frame count’ ou le ‘blush grade’ ont été proposés, mais ne prédisent pas non plus de manière fiable l’obstruction microcirculatoire. Des méthodes invasives, basées sur des guides coronaires dont l’extrémité est munie d’une thermistance et d’un capteur de pression, ont été développées pour appréhender de manière plus précise ce phénomène. L’index de résistance microvasculaire (IMR) a été créé en ce sens. Pratiquement, cette technique est similaire à la mesure de Fractional Flow Reserve (FFR) du point de vue matériel, et nécessite aussi une hyperhémie maximale induite par l’adénosine. Pour obtenir cet index, il est réalisé, en condition de base et d’hyperhémie, une mesure du flux coronaire par thermodilution (injection intra-coronaire de 5 ml de solution saline à température ambiante). Cette technique a l’avantage d’être spécifique de la microcirculation et est de plus en plus étudiée.

Actuellement, cet indice semble effectivement apporter des éléments cliniques supplémentaires pour prédire l’atteinte myocardique finale.6 D’autres indices invasifs, tels que l’index de resistance microvasculaire hyperhémique (HMR), non plus basés sur un principe de thermodilution mais sur une mesure doppler du flux intracoronaire, existent mais manquent encore de validation dans le STEMI.7

Index de résistance microvasculaire (IMR)

Tomographie par émission de positrons

Perfusion

2.1 Angiographie et techniques invasives

Figure 2. Méthodes d’exploration de la microcirculation

Compte tenu de la problématique des lésions microcirculatoires de reperfusion, il serait intéressant de voir si dans l’avenir ces techniques vont effectivement identifier les patients à risque et améliorer leur pronostic en permettant des adaptations thérapeutiques spécifiques.

2.2 Échocardiographie de contraste

Il s’agit d’une technique basée sur l’injection de microbulles qui ont la même

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taille et propriétés rhéologiques des globules rouges. Le retard ou l’absence de rehaussement signe la présence d’un no-reflow microcirculatoire et est associé à un remodelage délétère du VG et à un surcroit d’événements cardiovasculaires à long terme.5 En revanche, cette technique est encore imprécise dans l’évaluation de la taille de l’infarctus et la sureté d’utilisation des produits de contraste à la phase aiguë d’un STEMI doit encore être confirmée. Cependant cette technique a l’avantage de pouvoir proposer des analyses répétées de l’évolution de la perfusion microcirculatoire en post-infarctus. Par perfusion continue et destruction par un faisceau d’ultrason à haute énergie, elle peut aussi étudier le rehaussement myocardique et déterminer le flux sanguin myocardique. Enfin, des microbulles sont maintenant associées à des anticorps ou à des ligands permettant une imagerie vasculaire métabolique en ciblant, par exemple, des molécules d’adhésions leucocytaires exprimées par l’endothélium.

Bénéficiant d’une courbe d’apprentissage plus courte, l’échocardiographie peut aussi évaluer la réserve de flux coronaire dans l’IVA. Cette mesure non invasive consiste en la mesure par doppler pulsé placé dans l’IVA distale du flux au repos et sous adénosine. Le no-reflow s’accompagne d’un aspect typique caractérisé par une perte du flux coronaire systolique antérograde et parfois même d’un reflux systolique précoce. Cette mesure a d’ores et déjà été corrélée au pic de troponine post infarctus et à la régression du sus-décalage du segment ST et semble prédictif de l’évolution de la fonction ventriculaire gauche.8 L’intérêt de ce paramètre consiste en sa simplicité mais reste limité au territoire de l’IVA et par la difficulté d’obtenir un bon signal doppler.

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2.3 Imagerie par résonnance magnétique (IRM)

L’IRM avec contraste permet de détecter l’obstruction de la microcirculation. Le gadolinium s’accumule dans les espaces intercellulaires et passe la membrane cellulaire des cellules lésées. L’obstruction microcirculatoire empêche la diffusion du traceur, créant une zone hyposignale située au cœur de la zone infarcie hypersignale. Cette obstruction microcirculatoire est mieux analysée sur les temps précoces du passage du gadolinium, à savoir dans l’imagerie de perfusion de premier passage et la phase de rehaussement précoce. La phase de rehaussement tardive est d’avantage utilisée, de faite de son excellente résolution spatiale, pour localiser et quantifier la taille de l’infarctus.5 Enfin, l’IRM permet également d’objectiver des zones d’hémorragies intra-myocardiques qui signent une atteinte sévère de la microcirculation.

Elle provient du passage de produits ferromagnétiques de l’hémoglobine dans la myocarde et sont visibles dans des séquences pondérées T2 (STIR).

2.4 Imagerie nucléaire: SPECT/PET

Des données SPECT ont également confirmé le no-reflow microcirculatoire chez 32 % des STEMI avec flux TIMI 3 en fin de procédure d’angioplastie.9 Le PET est sans doute l’outil le plus intéressant du fait qu’il peut évaluer à la fois le métabolisme cellulaire par le 18FDG, et la perfusion du myocarde par des par 13 NH3 ou H215O. Il s’agit de la technique de référence pour quantifier de manière absolue la perfusion myocardique en ml/min/g de tissu. Cependant alors que l’imagerie métabolique est accessible dans tous les centres munis d’un PETscan, l’imagerie de perfusion utilise des traceurs de courtes demi-vies nécessitant une production locale par une unité cyclotron.

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3 Dysfonction microcirculatoire et dégâts cellulaires de reperfusion: Comment les prévenir?

3.1 Réduire l’ischémie

Les prises en charge techniques et les délais de reperfusion sont bien codifiés afin de réduire la phase d’ischémie au minimum possible. Certains points sont encore discutés dont l’utilisation systématique de l’oxygénothérapie qui, selon l’étude AVOID, semblent augmenter la taille de l’infarctus.10 Au contraire, les bêtabloquants pourraient revenir à l’avant-plan suite à la réduction de la taille de l’infarctus observée avec l’administration précoce de métoprolol (cf. infra).

L’hypothermie a été aussi envisagée suite à la réduction de l’ischémie myocardique qu’elle procure dans les modèles animaux. Cependant, les résultats chez l’homme restent peu convaincants avec, dans l’étude CHILL-MI portant sur 120 STEMI,11 une absence d’avantage globale en termes de réduction de la taille de l’infarctus mais un possible bénéfice dans le sous-groupe de STEMI caractérisé par une présentation précoce (< 4 h de temps d’ischémie totale).

Par rapport à la problématique particulière du no-reflow survenant par embolisation de matériel thrombotique, beaucoup de questions sont encore sans réponse. Après une phase d’engouement suite aux données de l’étude TAPAS, le bénéfice clinique de la thromboaspiration a été remis en question par 2 grands essais cliniques, à savoir l’étude TASTE12 et plus récemment l’étude TOTAL.13 Alors que l’administration systématique d’inhibiteur GP2B3A n’est plus recommandée, l’administration d’abciximab dans l’étude INFUSE-AMI semble efficace, contrairement à la thromboaspiration, pour réduire la taille de l’infarctus.14 De même alors que l’adénosine semblait efficace pour réduire ce phénomène de no-reflow, les études les plus récentes ne concluent pas en un bénéfice clinique

évident.15, 16 En termes de réduction de la taille d’infarctus, le bénéfice de l’utilisation chronique de statine, qui semblait pourtant avoir des effets favorables sur la microcirculation, ne se confirme pas non plus dans les essais cliniques.

3.2 Interventions non pharmacologiques de ‘conditionnement’

Le concept de pré-conditionnement myocardique date de 1986, où il avait été démontré chez l’animal que des brefs cycles d’occlusion-reperfusion coronaire, précédant l’occlusion définitive, permettaient de réduire la taille finale de l’infarctus. Presque 30 ans plus tard, de nombreux travaux ont exploré les mécanismes physiopathologiques permettant ce pré-conditionnement myocardique.

Le pré-conditionnement restant inapplicable en pratique clinique, un concept dérivé consiste à récréer de brèves périodes d’ischémies contrôlées dans l’artère coupable et ce, juste après la restauration du flux.17 Par ce post-conditionnement, il a été observé chez l’animal une réduction de 20 à 40 % de la taille de l’infarctus.18, 19 Les premières études chez l’homme ont permis de prouver le concept, en retrouvant également une réduction de 36 % du relargage de CK après avoir appliqué, en amont du stent placé sur la lésion coupable, une réocclusion de l’artère à l’aide d’un ballon gonflé à basse pression à 4 reprises et pendant une minute.17 La plupart des études monocentriques de post-conditionnement menées depuis lors ont confirmé ces résultats, mais toujours sur des nombres faibles de patients.

Les premiers grands essais sont plus mitigés dont l’étude POST de 2013,20, 21 qui ne retrouve pas d’effet significatif en termes de réduction de la taille de l’infarctus. Il est à noter que cet essai a été décrié du point de vue de sa méthodologie puisque les réinflations du ballon de post-conditionnement étaient effectuées non pas en amont, mais sur le site de la lésion coupable, au risque de réemboliser du matériel en distalité. Le futur de ces

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techniques de post-conditionnement sera sans doute déterminé prochainement par l’étude DANAMI-3. Cet essai randomise actuellement 2 000 patients STEMI entre angioplastie classique, post-conditionnement avec implantation du stent, et enfin un troisième bras proposant une reperfusion par le filament plus ou moins thromboaspiration et un stenting différé à 48 heures.

Après le pré- et le post-conditionnement, le conditionnement à distance est une autre modalité qui est caractérisée par le fait qu’elle peut être débutée à la phase active de l’ischémie et qu’elle ne touche pas à l’intégrité coronaire. En effet, il s’agit le plus fréquemment de provoquer une ischémie dans le membre supérieur par l’inflation d’un brassard gonflé au-dessus de la pression systolique pendant 4 à 5 minutes. Bien qu’intrigantes, les premières données publiées semblent encourageantes en termes de réduction de la taille d’infarctus évaluée Figure 3. Vue simplifiée des mécanismes biologiques déterminant le processus de cardioprotection ine S1P nos Adé kinine ne PG y è d g a o r d B en 1 oïde Opi GLP-

SNA

AN

P

TN FIL α RISK

S

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NO

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PKC

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GSK 3 3β MPT

P

STAT-3

P

K AT

Ouverture KATP +

ROS Ca++ IC

><

Fermeture MPTP

Phénotype de cardioprotection

Cf. Le texte pour les abréviations.

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Protéines des chaines respiratoires

Expression gènes cardioprotection

par scintigraphie.22 De plus, et pour la première fois pour une technique de conditionnement, cette technique est associée à un effet favorable au niveau pronostic dans une étude monocentrique portant sur 333 STEMI. Dans cette étude, le conditionnement à distance réduit les MACCE de 25,6 à 13,5 % ainsi que la mortalité globale à 4 ans.23 L’étude ERICCA, qui a enrôlé plus de 1 600 STEMI, est également attendue pour valider ces aspects et déterminer si le post-conditionnement trouvera une place dans la prise en charge des STEMI. Il est certain que ces aspects de conditionnements, et plus particulièrement de conditionnements à distance, puissent apparaitre déroutants. En effet, on peut encore comprendre que le post-conditionnement, en maitrisant l’avancée d’un front de sang normoxique dans des zones passées en anaérobiose, puissent limiter les dégâts oxydatifs de reperfusion.

Pour le conditionnement à distance, la question est de comprendre comment un signal ischémique initié en périphérie puisse se translater au niveau de la cellule myocardique, et lui faire adopter un phénotype de cardioprotection la rendant ainsi plus résistante au stress de la reperfusion. Les bases moléculaires semblent toutefois s’éclaircir et ont fait l’objet récemment d’une revue extensive.24 Sur base d’études cellulaires et de modèles animaux, plus de 100 molécules ont été identifiées. En résumé, on distingue (figure 3): Les initiateurs (‘triggers’) du conditionnement: il s’agit tout d’abord de petites molécules intracellulaires telles que les radicaux libres (ROS), le NO, les ions calcium qui vont activer des voies de transduction médiées par la phosphorylation de protéines du fait d’enzymes dénommées kinases. Les cycles d’occlusion-reperfusion vont aussi libérer des substances endogènes ou ‘autocoïdes’, telles que l’adénosine ou la bradykinine qui, une fois libérées dans les espaces

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intercellulaires, activent ces mêmes voies de phosphorylation intracellulaire. Des neurohormones (endothéline, opioïdes endogènes), des hormones (ANP, leptine, glucagon-like peptide-1 (GLP-1)), des dérivées lipidiques (prostaglandine (PG), sphingosine-1-phosphate (S1P)) et des cytokines (TNFα, IL6) sont aussi repris comme trigger de conditionnement. C’est sans doute par ces facteurs humoraux que l’ischémie périphérique provoque une réaction centrale de cardioprotection dans le conditionnement à distance. Ainsi, il a été démontré que des dialysats obtenus de sites d’ischémie périphérique étaient capables de véhiculer un signal de conditionnement dans le myocarde d’animaux contrôles. Certaines données semblent suggérer que le NO, l’IL10 ou le microRNA 144 auraient ces propriétés humorales de véhiculer un signal de conditionnement. Un élément supplémentaire serait également médié par le système nerveux autonome (SNA).

En effet, l’activation dans un membre périphérique de récepteur métabolique sensible à l’ischémie générerait une information sensorielle au système nerveux central et l’activation d’une réaction autonomique réflexe capable de modifier le phénotype cellulaire cardiaque.

Les médiateurs intracellulaires: 4 voies principales de transduction intracellulaire, initiées par l’action de ces molécules sur leurs récepteurs de surfaces, ont été identifiées. La voie de la protéine-kinase C (PKC) a été une des premières reconnues et semble être retrouvée aussi bien dans le pré-, le post- que dans le conditionnement à distance. La stimulation de la NO synthase consiste en une deuxième voie qui aboutit à la formation de NO, puis à l’activation de la guanylate cyclase pour former du cGMP qui va enfin activer une autre protéine-kinase, la protéine-kinase G (PKG). Une autre voie intracellulaire encore plus complexe, et dénommée RISK pour ‘reperfusion injury salvage kinase’, aboutit à l’acti-

vation d’une autre protéine-kinase, la glycogen synthase kinase 3ß (GSK3ß).

Enfin la dernière voie, dénommée SAFE pour ‘Survivor Activating Factor Enhancement’, est une voie qui est plus spécifique de la réponse cellulaire myocardique aux cytokines environnantes (TNF alpha, interleukines) et entraine l’activation du facteur de transcription nucléaire STAT3 (signal transducer and activator of transcription-3). Ce facteur va entre autres up-réguler la production de protéines aux vertus cardioprotectives.

Les effecteurs du conditionnement: Alors que les voies intracellulaires sont multiples et les cascades moléculaires complexes, la réponse effectrice converge essentiellement vers la mitochondrie et vise au maintien de l’intégrité de la chaine respiratoire et donc de la production d’ATP. Pour cela, ces voies intracellulaires tendent principalement à maintenir fermé le pore de transition mitochondriale MPTP. Comme signalé auparavant, l’ouverture de ce canal dans les minutes suivant la reperfusion entraine la perte des chaines respiratoires mitochondriales et la mort cellulaire par apoptose. Un autre canal, qui est d’avantage ciblé par la voie des PKC et PKG, est le canal potassique dépendant de l’ATP (K ATP). Enfin, la voie SAFE, par son facteur de transcription, a également des actions mitochondriales en favorisant l’expression des complexes de la chaine respiratoire.

3.3 Interventions pharmacologiques de ‘conditionnement’

Le but de ces traitements est de stimuler les même voies intracellulaires que celles reprises dans le conditionnement sans en avoir les risques locaux liés aux gestes invasifs.

Cyclosporine-A: La cyclosporine A est peut-être la drogue la plus prometteuse dans cette optique. En effet, une de ses propriétés est d’inhiber l’ouverture

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du canal mitochondrial MPTP. La cyclosporine A se fixe sur le site de la cyclophiline D qui régule l’ouverture du MPTP. La première expérience menée chez l’homme, sur 58 patients STEMI, montre que ce traitement administré juste avant l’angioplastie réduit la taille de l’infarctus mesurée par le relargage de troponine.25 Pour confirmer son bénéfice clinique, les résultats de l’étude CIRCUS, une étude de grande envergure recrutant environ 1 000 STEMI et se basant sur des critères cliniques forts évalués à 1 an, sont attendus prochainement. Il faut toutefois noter les résultats négatifs récents d’un autre agent inhibant le MPTP (le ‘TRO40303’) qui a récemment échoué à réduire la taille de l’infarctus et a même été associé à plus d’évènements secondaires.26 Delcasertib: Il s’agit d’un inhibiteur d’une isoforme de la PKC (∂-PKC) qui a été évalué dans l’étude PROTECTION AMI mais sans démonstration d’un effet bénéfique.27

3.4 Autres interventions pharmacologiques possibles

Métoprolol: Comme pour la cyclosporine, il s’agit d’une ‘ancienne’ drogue dont une nouvelle jeunesse est peut-être à espérer. Le non-bénéfice des bétabloquants à la phase aiguë des STEMI a été démontré dans les années ’70-80. Cependant la plupart de ces études incluaient des infarctus non reperfusés, ou alors uniquement par thrombolyse. Une étude récente menée sur 270 STEMI traités par angioplastie a démontré que l’administration de métoprolol IV avant la reperfusion, réduit la taille de l’infarctus mesurée par IRM, et améliore à 6 mois la fonction ventriculaire de ces patients.28 Cependant, les résultats de l’étude COMMIT,29 semblent logiquement contre-indiquer cette approche chez des patients avec une TAS < 120 mmHg ou admis en classe Kilip 3. L’étude MOVE ON est en cours et aura pour but de confirmer

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l’intérêt clinique d’une administration précoce de métoprolol chez les patients STEMI stables. Enfin, il est possible que cet effet cardioprotectif ne soit pas un effet de classe des bêtabloquants mais qu’il dépende des propriétés lipophyliques de la molécule et d’effets extracardiaques sur les cellules circulantes.

Exénatide et autre modulateurs du glucose: L’exénatide est une molécule qui inhibe le catabolisme du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) ce qui permettrait d’améliorer la métabolisation glucidique dans la cellule ischémique, de préserver sa production énergétique et donc sa survie. Là aussi une première étude humaine menée sur 172 STEMI semble encourageante en termes de réduction de la taille d’infarctus mesurée par IRM.30 Des données plus robustes sont nécessaires pour en confirmer l’intérêt clinique. De même, les administrations de perfusion combinée glucose/insuline/ potassium (GIK) pourraient être réévaluées prochainement dans cette optique de cardioprotection.

Donneurs de NO: De longue date, il a été tenté de moduler la microcirculation coronaire au décours des infarctus et des gestes d’angioplasties par des dérivé nitrés qui sont bioconverties en NO. Après des premières données encourageantes, le nitroprussiate n’a pas démontré de bénéfice.31 En espérant cibler plus directement l’apport de NO dans les cellules myocardiques, l’administration de NO inhalée a été aussi récemment testée dans l’étude NOMI, sans non plus démontrer de bénéfice clinique évident. Bien que des données suggèrent que le NO exogène puissent stimuler le pré-conditionnement,32, 33 il reste à ce jour à investiguer si les nitrés à longues durée d’action, tels que le pentaerythritol tetranitrate ou la molsidomine, pourraient être envisagés comme traitement adjuvant à l’angioplastie primaire des infarctus STEMI.

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4 Conclusion La réduction de la taille finale de l’infarctus STEMI nécessite de réduire les lésions microcirculatoires et cellulaires induites par la reperfusion. L’étude en salle de cathétérisme de la résistance microcirculatoire et l’évaluation du degré d’obstruction microcirculatoire par IRM ou échocardiographie de contraste, permettront prochainement d’identifier les patients qui devront bénéficier de traitement adjuvant à l’angioplastie pour améliorer leur pronostic. Encore très jeunes dans leurs développements, des techniques de conditionnements myocardiques pointent à l’horizon. Elles visent à faire adopter à la cellule myocardique un phénotype qui lui permettra de résister d’avantage à l’agression oxydative de la phase de reperfusion. Parmi ces approches, la cyclosporine fait l’objet d’une étude clinique dont les résultats seront prochainement communiqués. La modulation de la biodisponibilité du NO, qui est repris comme un des médiateurs du conditionnement de la cellule myocardique, est sans doute une des voies à explorer pour réduire les lésions microvasculaires et myocardiques de la phase de reperfusion.

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Les apnées du sommeil.

Le rôle central du cardiologue dans la prise en charge pluridisciplinaire Sarah Stroobants, Petra Nijst, Jo Dens

Introduction La prévalence des troubles respiratoires liés au sommeil (apnées du sommeil, AS) est élevée dans la population générale. Les apnées obstructives du sommeil (AOS) surviennent chez 1 adulte sur 5 sous une forme légère, tandis que des AOS modérées à sévères touchent 1 adulte sur 15.1 Les apnées centrales du sommeil (ACS) s’observent essentiellement chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque (IC), la prévalence étant estimée à 30 à 50 %.2,3 Bien qu’ils ne soient souvent pas repérés par les patient eux-mêmes, les symptômes typiques des AS sont les ronflements, les apnées, l’hypersomnolence diurne, les insomnies et, de manière moins typique, une dyspnée paroxystique nocturne et une nycturie.4 Des épisodes répétés d’hypoxie provoquent d’importantes modifications au niveau de la pression intrathoracique, une stimulation du système nerveux sympathique et du système neurohormonal, ainsi qu’un stress oxydatif. Par conséquent, les AS jouent un rôle important dans l’apparition et la progression de nombreuses pathologies cardiaques telles que l’hypertension, la fibrillation auriculaire, l’ischémie myocardique et l’insuffisance cardiaque.4, 5 Des études récentes soulignent l’importance d’un traitement approprié

des apnées du sommeil pour le pronostic et la qualité de vie des patients souffrant d’une affection cardiaque.6 Par conséquent, conjointement aux généralistes et aux pneumologues, les cardiologues jouent un rôle important dans la détection et le traitement de ce tableau clinique.

Dans cet article, nous décrivons la physiopathologie des AOS et des ACS, ainsi que leur importance dans différentes affections cardiovasculaires. Nous développons la prise en charge pluridisciplinaire telle qu’elle est en vigueur au Ziekenhuis Oost Limburg. Enfin, nous exposons les stratégies thérapeutiques actuelles et futures.

S. Stroobants Ziekenhuis Oost Limburg, Genk Dienst Cardiologie P. Nijst Ziekenhuis Oost Limburg, Genk Dienst Cardiologie J. Dens Ziekenhuis Oost Limburg, Genk Dienst Cardiologie

Correspondance Dr. P. Nijst Ziekenhuis Oost Limburg Dienst Cardiologie Schiepse Bos 6 3600 Genk Tel.: +32 (0)8 932 71 00 E-mail: petra.nijst@zol.be

Mécanismes physiopathologiques des apnées du sommeil Apnées du sommeil du type obstructive

Le relaxation des muscles pharyngées pendant le sommeil peut entraîner un collapsus des voies respiratoires supérieures.

Ce collapsus est facilitée chez les patients dont les voies respiratoires sont étroites, p. ex. en raison d’une accumulation de tissu adipeux, d’une hypertrophie tonsillaire ou d’une micrognathie.7 Chez les patients

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présentant une congestion (typique en cas d’insuffisance cardiaque), une redistribution caudo-rostrale du liquide vers les tissus mous du pharynx joue également un rôle. La redistribution caudo-rostrale implique un deplacement de liquide des membres inférieurs vers le thorax et le cou, lorsque le patient est couché.3, 5, 8 Une hypopnée est définie comme une diminution du flux aérien associée à une diminution de la saturation de ≥ 4 % pendant ≥ 10 secondes, tandis qu’une apnée correspond à l’arrêt complet de la respiration pendant ≥ 10 secondes.1 Une apnée obstructive typique se produit en dépit des mouvements respiratoires contre les voies aériennes supérieures collabées.

Apnées du sommeil du type central

Une apnée centrale est une pause respiratoire de ≥ 10 secondes, due à la disparition de la stimulation centrale des centres respiratoires. La respiration est modulée tant par des facteurs métaboliques que par des facteurs comportementaux, le but étant de maintenir le taux de dioxyde de carbone (PaCO2) dans le sang entre des limites étroites (35 à 45 mmHg).

Les ACS se produisent surtout en cas d’insuffisance cardiaque. Leur physiopathologie est complexe, mais elle repose notamment sur un temps de circulation plus long entre les poumons et les chémorécepteurs centraux et périphériques (débit cardiaque plus faible, vasoconstriction) et sur une hyperréactivité de ces récepteurs (due à la congestion et à l’afflux rostral de liquide vers les poumons). Il en résulte une alternance d’hyper- et d’hypoventilation ou une respiration crescendo-decrescendo (respiration de Cheyne-Stokes).3, 8, 10 On parle de syndrome d’apnées du sommeil (SAS) lorsque l’index apnées-hypopnées (IAH) (nombre d’apnées ou d’hypopnées par heure de sommeil) est > 5, en présence d’une somnolence diurne (SAS léger: IAH 5-15, SAS modéré: IAH 15-30, SAS sévère: IAH > 30).

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Le système cardiovasculaire est influencé de façon négative par les apnées du sommeil, et ce par trois mécanismes.

1) Les épisodes d’apnées obstructives entraînent une pression intrathoracique fortement négative due aux mouvements respiratoires contre des voies aériennes supérieures (partiellement) collabées. La pression intrathoracique négative augmente le retour veineux vers le ventricule droit (VD), ce qui augmente le volume télédiastolique du VD et déplace le septum vers la gauche.

En outre, en raison de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique, la postcharge du VD va augmenter. Ces deux modifications engandrent une diminution de la précharge du VG. En outre, la pression intrathoracique négative induit une augmentation de la pression transmurale dans le VG et donc de sa postcharge. En fin de compte, la conséquence de ces modifications de la pression intrathoracique est une diminution du débit cardiaque, d’une part, et une augmentation des besoins en oxygène du myocarde, d’autre part.7, 11 2) Les interruptions du sommeil et l’hypoxie intermittente provoquent une activation du système nerveux sympathique et du système neurohormonal, qui se maintient pendant la journée, entraînant une élévation chronique de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque.3, 4, 11 3) Les épisodes répétitifs d’hypoxie et d’hypercapnie suivis d’une réoxygénation et d’une hypocapnie entraînent l’apparition de dérivés réactifs de l’oxygène (et une diminution des taux de monoxyde d’azote (NO)), et ils sont associés à une augmentation des cytokines inflammatoires. Il s’agit de mécanismes importants dans la survenue de la dysfonction endothéliale et du remodelage cardiaque.4, 12

Maladies cardiovasculaires et apnées du sommeil Ischémie myocardique et infarctus myocardique

L’élévation de la postcharge, l’inflammation et le stress oxydatif induisent l’athéro-

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matose coronarienne.12 En outre, des épisodes répétitives d’hypoxie, d’hypertension, des fluctuations de pression intrathoracique et intracardiaque augmentent la demande d’oxygène du myocarde et peuvent provoquer un événement ischémique aigu.13 Des études récentes démontrént que le risque de complications cardiaques ou cérébrovasculaires majeures chez les patients souffrant d’un SAOS qui subissent une dilatation oronarienne percutanée, est 7 fois plus élevé.14

Figure 1. Enregistreur Brizzy (Nomics, Liège)

Troubles du rythme

Des troubles du rythme nocturnes s’observent chez 50 % des patients souffrant d’apnées du sommeil.4 Des données récentes de l’étude Sleep Heart Health indiquent qu’indépendamment de l’IMC, de l’âge, du sexe et des maladies coronariennes, les apnées du sommeil sont un facteur de risque pour la fibrillation auriculaire (FA), la tachycardie ventriculaire non soutenue (TVNS) et les ectopies ventriculaires complexes.15 La survenue d’une FA est favorisée par la dilatation auriculaire,16 tandis que l’hypoxie est vraisemblablement à la base des troubles du rythme ventriculaire.17 Le risque de récidive de FA chez les patients souffrant d’un SAS (non traité) qui subissent une ablation de FA est plus élevé par rapport aux patients ne souffrant pas d’un SAS.18 Le traitement des apnées du sommeil réduit de 50 % le nombre de cas de FA récidivante, et il réduit également les troubles du rythme ventriculaire.19 L’hypoxie nocturne et la stimulation cardiaque vagale entraînent également des bradyarythmies telles qu’un arrêt sinusal et un BAV II.20 La prévalence du SAS chez les patients porteurs d’un stimulateur cardiaque est dès lors très élevée (59 %). Jusqu’à présent, on n’a pas encore étudié l’influence du traitement d’un SAS sur la nécessité d’implanter un stimulateur cardiaque.21

Insuffisance cardiaque et hypertension pulmonaire

En cas d’insuffisance cardiaque (IC), on observe des AS chez 50 % des patients.2 Les AS constituent un facteur de risque indé-

pendant pour la mortalité et les hospitalisations.22, 23 Plusieurs études observationnelles indiquent qu’un traitement approprié du SAS en cas d’IC améliore le pronostic.11, 24, 25 En raison de l’hypoxie, le SAS peut provoquer une vasoconstriction (initialement réversible) du lit vasculaire pulmonaire, responsable d’une élévation des pressions pulmonaires. L’influence sur le VG (augmentation de la postcharge et remodelage cardiaque avec dysfonction diastolique) peut déboucher sur une hypertension pulmonaire (HP) postcapillaire.26 Dans 10 % des cas, le SAS est la cause primaire de l’HP, mais il est beaucoup plus souvent un facteur contribuant aux autres formes d’HP.11 On a démontré que le traitement par CPAP peut réduire la pression systolique pulmonaire, mais des études ultérieures devront encore examiner si cet effet influence également le pronostic de vie.27

Hypertension

Plusieurs mécanismes tels que la stimulation du système nerveux sympathique et du système neurohormonal, couplée à la dysfonction endothéliale, entraînent une élévation chronique de la tension artérielle.

50 % des patients souffrant du SAOS sont hypertendus, et 30 % des patients hypertendus ont un SAOS, souvent encore non détectée.4 Il faut toujours exclure un SAOS en cas d’hypertension résistante au traitement.28 Il existe une relation linéaire entre la tension artérielle sur 24 heures et l’IAH,

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Figure 2. Schémas respiratoires normaux versus anormaux pendant le sommeil

et ce, indépendamment de l’IMC.29, 30 Le traitement du SAOS au moyen de CPAP assure un meilleur contrôle tensionnel, essentiellement chez les patients souffrant d’un SAOS sévère, d’hypertension difficile à contrôler, et montrant une bonne compliance à la CPAP.4

Prise en charge pluridisciplinaire

Différents signaux JAWAC: A. sommeil normal, B. ronflement, C. épisode d’apnée obstructive et D. épisode d’apnée centrale. Le signal JAWAC est basé sur la distance entre le front et la mâchoire inférieure, comme substitut des modifications de pression intrathoracique. En cas de ronflement, on note d’importantes modifications continues de cette distance, et ce, contrairement à un épisode d’apnée obstructive ou centrale lors duquel les modifications présentent une architecture cyclique, respectivement avec une alternance de plus petites et de plus grandes modifications de la distance (révélant les variations de la pression intrathoracique), ou avec une absence de mouvement et de plus grands mouvements (indiquant donc des efforts respiratoires accrus).

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La référence pour le diagnostic du SAS est la polysomnographie (PSG), qui est d’ailleurs obligatoire pour l’instauration du traitement.31 Lors d’une PSG, pratiquée dans un centre du sommeil, on suit durant une nuit la respiration, le rythme cardiaque et la qualité du sommeil à l’aide d’une bande élastique placée au niveau de l’abdomen et du thorax, d’un détecteur du flux aérien nasal, d’un décibelmètre, d’un saturomètre, d’un électrocardiogramme (ECG), d’un électro-oculogramme (EOG), d’un électroencéphalogramme (EEG) et d’un électromyogramme (EMG). Un diagnostic efficace s’avère essentiel, étant donné la prévalence élevée du SAS en pratique cardiologique et l’importance d’un traitement instauré à temps. En raison des longs délais d’attente pour une PSG, du coût élevé et de l’hospitalisation obligatoire durant une nuit, l’orientation du patient vers le laboratoire du sommeil et le pneumologue est souvent compliquée. Depuis quelques années, il existe un appareil de dépistage ambulatoire: l’enregistreur Brizzy (Nomics, Liège) (figure 1). L’enregistreur Brizzy est un petit appareil qui repose sur la technologie JAWAC (Jaw Activity). L’appareil est fixé sur le patient au moyen d’une ceinture.

Un saturomètre, des électrodes pour ECG et 2 électrodes placées au niveau du front et du menton mesurent le rythme cardiaque et la respiration. Les électrodes placées au niveau du front et du menton enregistrent les mouvements mandibulaires qui sont extrêmement bien corrélés à la pression intrathoracique et au travail respiratoire.

Des schémas typiques permettent d’établir une distinction entre des apnées obstructives, centrales ou un ronflement (figure 2).32, 33 Une augmentation de l’ouverture

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buccale est un élément indiquant une obstruction des voies respiratoires, un mouvement brusque de la mâchoire est indicatif d’un réveil ou arousal, une pause suivie de mouvements inspiratoires et expiratoires profonds est typique d’une apnée centrale.

L’appareil se place rapidement et facilement en consultation, les résultats sont connus le lendemain, et la valeur prédictive positive est très élevée.

La prise en charge en vigueur dans notre centre (Ziekenhuis Oost Limburg, Genk) pour le diagnostic des AS est représentée à la figure 3. Chez les patients présentant une clinique typique de ronflements, d’apnées détectées par des tiers et d’hypersomnolence, la probabilité d’AS sous-jacentes est élevée. Ces patients sont immédiatement adressés au service de pneumologie en vue d’une PSG. Chez les patients souffrant d’affections associées à une prévalence élevée de SAS et/ou si un traitement adéquat du SAS a d’importantes implications sur le pronostic cardiologique, on pratiquera un dépistage facilement réalisable au moyen de l’enregistreur Brizzy. Comme exemples, citons l’hypertension résistante au traitement, la FA, les patients souffrant de bradyarythmies, d’insuffisance cardiaque et présentant des pressions pulmonaires élevées. Tous les patients ayant un IAH significatif sont adressés en vue d’une PSG. En fonction du degré d’urgence, on établit une distinction entre les examens urgents et non urgents. Les patients ayant un IAH bas ne sont pas réorientés, à moins que nous ne soyons confrontés à d’importants problèmes diagnostiques ou thérapeutiques.

Options thérapeutiques actuelles et futures

Actuellement, le traitement le plus efficace et le mieux étudié pour les AOS et les ACS est la ventilation à pression positive continue ou CPAP. Le diagnostic définitif et le traitement d’un SAS est du ressort du pneumologue. La CPAP constitue le traitement de première ligne en cas de SAOS; la pression positive maintient les voies aériennes

Figure 3. Organigramme pour l’orientation efficace des patients cardiologiques en vue d’une PSG Symptomatiques - Ronflement - Apnées - Somnolence diurne

Risque élevé - Hypertension résistante au traitement - Fibrillation auriculaire - Insuffisance cardiaque - Hypertension pulmonaire - (Bradyarythmies)

À envisager Patients souffrant d’une pathologie peu claire ou résistante au traitement

Dépistage par Brizzy

AHI < 5

AHI 5 - 15

AHI > 15

Probabilité prétest élevée

Polysomnographie

ouvertes pendant le sommeil, ce qui prévient les apnées. Le CPAP est malheuresement souvent mal toléré, ce qui explique que les patients ne supportent l’appareil que quelques heures par nuit.34 En cas de SACS, la CPAP semble également avoir des effets bénéfiques, même si on ne dispose pas encore de recommandations claires, dans l’attente d’études randomisées à plus grande échelle.3 De nouvelles méthodes de ventilation non invasive telles que l’adaptive pressure support servo ventilation (ASV) sont en cours de développement.35 Cet appareil fournit également une pression positive continue mais, durant la survenue d’une apnée centrale, l’appareil va assurer quelques ventilations, dans une tentative de maintenir la pCO2 constante et de briser le cercle vicieux de l’hypo- et de l’hyperventilation. Les premiers résultats semblent prometteurs. Plusieurs autres options thérapeutiques ont été étudiées dans de plus petites études, ces options ayant des effets

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positifs mineurs sur les troubles respiratoires liés au sommeil. Citons par exemple de petits embouts buccaux, fabriqués sur mesure par les ORL ou les stomatologues, qui visent à éviter le collapsus des voies aériennes. Ces dispositifs sont très efficaces pour réduire les ronflements, mais ils n’ont aucun effet sur les apnées du sommeil chez 50 % des patients.36 L’utilité de la chirurgie telle que l’uvuloplastie est souvent limitée.4 L’oxygénothérapie nocturne semble être une option en cas de SACS avec, dans de petites études, un effet bénéfique sur l’IAH et la FEVG.3 Le cardiologue joue un rôle indispensable dans le traitement et du suivi des patients souffrant d’un SAS, et il semble que ce rôle gagnera de l’importance dans un proche avenir, surtout concernant le traitement des apnées centrales en cas d’IC. Avant tout, des modifications du mode de vie se révèlent essentielles. Dans le traitement des AOS, la perte pondérale est la cible principale. Dans ce but, la chirurgie bariatrique donne de très bons résultats.35 Chez les patients souffrant d’IC, un régime pauvre en sodium et la compliance thérapeutique sont extrêmement importants. Dans le but de prévenir une congestion et la redistribution caudo-rostrale nocturne de liquide, on peut prescrire un bêtabloquant visant à réduire le tonus sympathique élevé, un IEC pour réduire la postcharge et augmenter le débit cardiaque, auxquels on ajoutera encore souvent un diurétique.3 Quelques études mentionnent des effets positifs de la revalidation cardiaque sur le SAS.38 Les résultats préliminaires d’études portant sur le traitement de resynchronisation cardiaque (TRC) indiquent une réduction en moyenne de 13 événements d’IAH.39 Cet effet est presque exclusivement attribué à une diminution du nombre d’épisodes d’ACS, vraisemblablement suite à une augmentation du débit cardiaque et à un état globalement plus stable et plus euvolémique du patient souffrant d’IC.3, 40 “L’overdrive pacing” dans le but d’augmenter encore le débit cardiaque offrirait un petit avantage

202

par rapport au TRC.41 Des études récentes examinant l’effet de dispositifs intravasculaires de stimulation unilatérale du nerf phrénique en cas d’IC sont prometteuses, et montrent une diminution significative de l’IAH et une amélioration de la qualité de vie et de la qualité du sommeil. Le problème principal semble être le déplacement précoce de la sonde chez 1 patient sur 4.42, 43

Conclusion

Les apnées obstructives et centrales du sommeil sont fréquentes en pratique cardiologique quotidienne et ont un impact important sur plusieurs affections cardiovasculaires. Contrairement au SAOS, qu’on observe dans toutes les populations de patients cardiologiques, les apnées centrales sont très typiques de l’IC. Un diagnostic posé au moyen d’un appareil de dépistage ambulatoire permet d’adresser plus efficacement les patients au pneumologue, en vue d’un traitement adéquat des troubles respiratoires liés au sommeil. Outre la CPAP, principal traitement en cas de SAOS (et actuellement également en cas de SACS), des modifications du mode de vie et le respect de la compliance thérapeutique (tant visà-vis de la CPAP que des médicaments de l’insuffisance cardiaque) contribuent certainement au succès du traitement.

Dans le futur, les options thérapeutiques vont s’élargir, notamment grâce au TRC et aux dispositifs intravasculaires pour la stimulation du nerf phrénique.  Références 1 2

3

4

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Introduction

La Conférence de consensus de l’INAMI au sujet de l’utilisation rationnelle des médicaments hypolipémiants s’est tenue le 22 mai 2014. Le rapport du jury au sujet de cette conférence est paru en avril 2015. L’essentiel de ce rapport traite des statines en tant que standard communément accepté. En ce qui concerne les traitements hypolipémiants alternatifs possibles, dans le cas présent la levure de riz rouge, nous pouvons lire ce qui suit: D’autres produits hypolipémiants qui ne sont pas des médicaments, comme la levure de riz rouge, sortent du cadre de cette réunion de consensus. Néanmoins, sur la base d’un entretien avec le spécialiste, le jury estime que ces produits doivent être utilisés avec la plus grande prudence, car ils ne sont pas soumis aux mêmes contrôles rigoureux que les médicaments hypolipémiants. En outre, leur efficacité n’est pas prouvée, et leurs effets indésirables ne sont pas toujours connus ou reconnus.1 Ce passage n’est pas particulièrement flatteur pour la levure de riz rouge.

Qu’en est-il?

Complément alimentaire versus médicament

Toutes les préparations à base de levure de riz rouge disponibles en Belgique sont des compléments alimentaires. Aucune n’est enregistrée comme médicament.

Sur le marché belge, les compléments alimentaires sont commercialisés après une notification, ou communication.

Les médicaments sont quant à eux enregistrés, et l’enregistrement est une procédure considérablement plus lourde que

la notification. La figure 1 nous donne un aperçu des deux procédures.

Un médicament doit répondre à des exigences de qualité strictes. Ceci s’applique non seulement aux composants constitutifs (substances actives et excipients), mais aussi à l’environnement dans lequel le médicament est utilisé. Ainsi, un système de pharmacovigilance sûr est une condition sine qua non pour l’enregistrement. À tout moment, le titulaire de l’enregistrement doit pouvoir présenter des données actualisées au sujet de la sécurité d’un médicament à l’inspection pharmaceutique. Ceci explique l’approche critique susmentionnée adoptée par le jury de la conférence de consensus.

Gert Laekeman KULeuven Faculteit Farmaceutische Wetenschappen Klinische Farmacologie en Farmacotherapie Correspondance Prof. dr. G. Laekeman KULeuven Faculteit Farmaceutische Wetenschappen Klinische Farmacologie en Farmacotherapie O&N II Herestraat 49 - bus 521 3000 Leuven

Ci-dessous, nous analyserons les préparations à base de levure de riz rouge, en partant des trois caractéristiques de base des médicaments. Nous évaluerons dans quelle mesure elles peuvent également s’appliquer à la levure de riz rouge. Il s’agit plus précisément de l’efficacité, de la qualité et de la sécurité.

Sans levure de riz rouge, pas de statines

L’utilisation de Monascus purpureus afin de faire fermenter le riz relève d’une tradition chinoise séculaire. Lors de la production industrielle actuelle, on inocule du riz stérilisé avec des souches de levures sélectionnées, et on l’incube dans des conditions contrôlées de température et d’humidité.

La dessiccation intervient après l’arrêt du processus de fermentation. Par la suite, le broyage et la stérilisation donnent lieu à un extrait que nous retrouvons dans de nombreux produits de marque.

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L’analyse de l’extrait a permis d’identifier diverses monacolines, la principale étant la monacoline K. Lorsque la forme acide hydroxycarbonique se ferme pour donner une lactone, nous obtenons la lovastatine, une statine naturelle (figure 2). Une étude a indiqué une influence de la voie de l’acide mévalonique, qui joue Figure 1. Différence de contrôle entre les compléments alimentaires (par exemple les préparations à base de levure de riz rouge) et les médicaments Médicament à base de plantes

Complément alimentaire • Notification • 'Allégation’ • Information destinée au public • HACCP

Médicament à base de plantes • Enregistrement • Indication thérapeutique • RCP/PPI • GMP

AFMPS EFSA

AFMPS EMA - HMPC

Les compléments alimentaires sont notifiés. En Belgique, l’organisme qui s’en occupe est l’Agence fédérale pour la Sécurité de la Chaîne alimentaire (AFSCA). Il s’agit le plus souvent d’une simple communication. Des allégations relatives à la santé peuvent également être utilisées lors de la notification, mais elles ne peuvent porter sur des maladies ou des tableaux cliniques, pas plus qu’elles ne peuvent parler de prévention de maladies. L’information destinée au public ne peut créer de confusion avec un médicament. La fabrication des compléments alimentaires est basée sur le principe de l’Analyse des dangers – points critiques pour leur maîtrise (Hazard Analysis on Critical Control Points ou système HACCP). Si la méthode de préparation a été correctement effectuée, on admet que les composants souhaités sont qualitativement et quantitativement présents dans le produit final. Le dosage du produit final n’est pas nécessaire. La durée de conservation des différents composants actifs ne doit pas être démontrée. Le producteur est responsable de la qualité et de la sécurité. Au niveau européen, l’Autorité européenne de Sécurité des aliments (Europan Food Safety Agency ou EFSA) étudie la valeur scientifique des allégations relatives à la santé.

Les médicaments sont enregistrés par l’Agence fédérale des Médicaments et des Produits de santé (AFMPS). Un dossier comprend entre autres une analyse de qualité, une partie préclinique et une partie clinique. Les procédures d’enregistrement peuvent durer jusqu’à deux ans. L’indication thérapeutique repose sur des études cliniques ou – pour les médicaments à base de plantes – sur une tradition démontrée remontant à plus de 30 ans. L’indication se cible sur des symptômes et/ou des affections bien déterminées.

Chaque médicament possède un Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) et une notice destinée au patient ou Patient Package Insert (PPI) dont on examine la lisibilité.

Les médicaments sont préparés selon les ‘Good Manufacturing Practices’ (GMP). À cet égard, on pratique non seulement des contrôles ‘in process’, mais le produit final est également dosé avant qu’un lot ne soit autorisé à la vente. La stabilité des composants actifs doit être garantie pendant toute la durée de conservation. L’Agence européenne des Médicaments (EMA) est compétente au niveau européen. Pour les médicaments à base de plantes, il existe la Commission européenne des Médicaments ou le Comité pour les médicaments à base de plantes (Herbal Medicinal Product Committee ou HMPC).

206

un rôle important dans la biosynthèse du cholestérol. Une utilisation potentielle en cas d’hypercholestérolémie coulait de source. La simvastatine a été synthétisée au départ de la lovastatine. La simvastatine ne diffère de la lovastatine que par un groupe méthyle, mais elle était autrefois plus intéressante d’un point de vue commercial, étant donné la possibilité de l’octroi d’un brevet. La simvastatine est donc plus proche de la nature que nous le supposons (figure 3).

Efficacité

Étant donné cette similitude de structure, il nous semble évident que la levure de riz rouge a une activité thérapeutique analogue à celle de la simvastatine. Mais en principe, les préparations à base de levure de riz rouge ne peuvent nourrir d’indications thérapeutiques. L’allégation relative à la santé, qui figure sur l’emballage, peut faire état d’un profil lipidique équilibré. Supposons que les firmes productrices souhaitent malgré tout évoluer vers un enregistrement…

Dans quelle mesure disposons-nous de preuves suffisantes pour parler d’efficacité clinique?

Une étude chinoise à grande échelle a inclus près de 5 000 patients ayant été victimes d’un infarctus myocardique au cours des cinq dernières années. Tous les traitements hypolipémiants ont été arrêtés et remplacés par une préparation à base de levure de riz rouge, équivalant à 10 à 12 mg de monacoline K par jour, ou par un placebo. Tous les autres médicaments cardiovasculaires ont été poursuivis. Les patients ont été suivis pendant 4,5 ans. Les nombres d’accidents coronariens et d’infarctus myocardiques observés durant la période d’étude étaient significativement plus faibles chez les patients traités par levure de riz rouge (figure 4).2 Il s’agit toutefois d’une population de patients chinois, et le produit utilisé n’est pas disponible sur le marché belge, ce qui rend toute extrapolation directe impossible.

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Les préparations disponibles sur le marché belge

Comme nous l’avons dit précédemment, les pharmacies belges ne proposent que des compléments alimentaires à base de levure de riz rouge. Le tableau 1 donne un aperçu de ces préparations et de leurs caractéristiques. Certaines de ces préparations ont fait l’objet d’études cliniques.

significativement plus marquée sur le LDL et le LDL oxydé que le placebo. La tension artérielle diastolique a également Figure 2. De la monacoline K à la lovastatine et vice versa

Armolipid© et Armolipid Plus©

Armolipid© et Armolipid Plus© ont été testés dans des études cliniques ouvertes auprès de patients souffrant d’hyperlipidémie légère. La durée de ces études variait de 10 semaines à 12 mois. Les taux de lipides ont évolué favorablement sous l’influence de ces deux préparations.3-6 Dans la composition d’Armolipid Plus©, l’accent est mis sur la berbérine. Cet alcaloïde issu de Berberis aristata (Tree turmeric) laisse entrevoir des perspectives, car il réprime l’expression du PCSK9 (Protoprotéine Convertase Subtilisine/ Kexine de type 9). Le PCSK9 entraîne une régulation négative des récepteurs au LDL. Les études portant sur le PCSK9 sont une autre histoire, indépendante de la levure de riz rouge, et qui sort du cadre des objectifs de cet article.7, 8

Artechol©

La transformation de la forme ouverte en forme fermée, ou lactone, nécessite la soustraction d’une molécule d’H2O. Il est possible que les proportions des deux produits présents dans l’extrait soient liées au mode de dessiccation du produit mis en incubation et à la stérilisation de l’extrait obtenu. Pour pouvoir exercer son activité, la forme lactone doit se rouvrir.

Figure 3. La transformation de lovastatine en simvastatine implique l’introduction d’un groupe méthyle sur la chaîne méthylbutanoate

Artechol© a été étudié en pratique quotidienne de médecine générale auprès de 123 patients souffrant d’hypercholestérolémie légère. Un tiers des patients avait présenté une intolérance aux statines par le passé, tandis que les autres patients n’avaient encore jamais pris de statines.

Artechol© a entraîné une diminution significative du LDL par rapport aux valeurs initiales, au bout de six semaines.

Quatre patients du groupe ‘intolérance’ ont souffert de douleurs musculaires.

Chez ces patients, on a observé une élévation non significative des CPK.9

Cholesfytol Plus©

Dans une étude-pilote, 50 patients souffrant d’un syndrome métabolique ont été recrutés. Ils ont été randomisés en double aveugle vers Cholesfytol Plus© ou un placebo. L’étude a duré huit semaines.

Cholesfytol Plus© avait une influence

La simvastatine ne diffère donc de la lovastatine naturelle que par un seul groupe méthyle.

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Proportion de sujets indemnes d’événements (%)

Figure 4. Courbes Kaplan-Meier pour les risques cardiovasculaires, dans deux groupes de patients

Xuezhikang

Placebo

Nombre d’années depuis la randomisation Un groupe a reçu un placebo (ligne du dessous), l’autre a reçu une préparation à base de levure de riz rouge. On note nettement moins de patients présentant des accidents cardiovasculaires sévères dans le groupe ayant reçu la levure de riz rouge.2

diminué de manière significative dans le groupe traité. Un patient a dû quitter l’étude en raison de myalgies intenses, mais il souffrait déjà d’une maladie musculaire avant son inclusion dans cette étude (syndrome de Segawa).10

La sécurité avant tout

Pour étudier les douleurs musculaires éventuelles, dues à l’utilisation de levure de riz rouge, 52 généralistes ou conjoints de généralistes ont participé à une étude en double aveugle, contrôlée par placebo. Durant huit semaines, ils ont reçu quotidiennement un mélange contenant un équivalent de 10 mg de monacoline K + de la coenzyme Q10 (30 mg) + des proanthocyanidines extraites de feuilles de vigne (20 mg) + de la lécithine (100 mg) ou un placebo. Dans le groupe intervention, tant le taux de LDL que de cholestérol total ont diminué de manière significative. Un sujet a rapporté des douleurs musculaires et présentait également une légère élévation des CPK.11

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La survenue ou non de myalgies est mise en relation avec la prédominance de la forme lactone dans les préparations de levure de riz rouge utilisées. Pour être active, la forme lactone doit être transformée en une structure annulaire ouverte possédant une fonction hydroxyle et une fonction carboxyle disponibles. The proof of the pudding is in the eating. L’évaluation d’un avantage potentiel de l’un ou l’autre extrait, ainsi que l’analyse risques/bénéfices, doivent de préférence être effectuées via des études cliniques.

Il est toutefois nécessaire de conduire des études cinétiques fondamentales, car les firmes recourent à présent à toutes sortes d’hypothèses pour avancer que leur préparation est optimale.

Le rôle protecteur potentiel de la coenzyme Q10 s’avère plausible. La coenzyme Q10 se révèle essentielle, notamment pour le soutien du muscle cardiaque.

Des doses élevées de coenzyme Q10 (300 mg par jour) réduisent la mortalité chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque sévère.12 Malheureusement, une méta-analyse n’étaye pas la thèse selon laquelle la coenzyme Q10 protège des douleurs musculaires causées par les statines. Les auteurs ont analysé des études à petite échelle dans lesquelles on administrait au moins 100 mg de coenzyme Q10 par jour.13 La méta-analyse a toutefois une valeur limitée, car elle ne portait que sur 250 patients tout au plus.

Qualité

Un ‘upgrade’ au moyen de l’enregistrement des préparations actuelles en tant que médicaments demanderait des efforts non négligeables. Ce sont surtout les mélanges qui posent problème, car il faudrait démontrer scientifiquement la plus-value de tous les composants.

Comme nous l’avons déjà signalé, les compléments alimentaires ne doivent pas répondre aux mêmes exigences de qualité que les médicaments. Nous pouvons présumer que les extraits de levure de riz rouge vendus en pharmacie offrent

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Tableau 1. Aperçu d’un certain nombre* de préparations à base de levure de riz rouge, disponibles dans les pharmacies belges Préparation

Composition exprimée en dose quotidienne

Commentaire

Armolipid©

Monacoline K 3 mg Extrait sec d’Haematococcus pluvialis équivalant à 0,5 mg d’astaxanthine Polycosanols 10 mg Acide folique 200 µg Coenzyme Q 10 2,0 mg Tous les ingrédients d’Armolipid + Extrait sec de Berberis aristata (Tree turmeric) équivalant à 85 % de chlorure de berbérine ou 500 mg

Cette composition est la plus complexe des produits disponibles.

La quantité de monacoline K par jour est inférieure à la dose recommandée. Les autres ingrédients doivent compléter l’action.

Une étude clinique ouverte et comparative a été conduite avec Armolipid© et Armolipid Plus©.

L’accent est davantage mis sur la berbérine que sur la levure de riz rouge (voir le texte pour plus de détails).

Artechol©

Monacoline K 12 mg Lactobacillus rhamnosus Lipo 671 15,6 mg

La présence de Lactobacillus rhamnosus n’est pas spécifiquement étayée.

Une étude clinique a été conduite avec Artechol© (voir le texte pour plus de détails).

Arterin© Arterin Forte© Arterin Plus©

Monacoline K 10 mg Monacoline K 20 mg Monacoline K 10 mg Coenzyme Q10 50 mg

Les préparations apportent au moins 10 mg de monacoline K par jour.

Le doublement de la dose quotidienne de monacoline K à 20 mg ne repose pas sur une relation dose/ effet démontrée, mais plutôt sur la plausibilité.

Ajout de coenzyme Q10 dans Arterin Plus©. La dose efficace nécessaire pour la protection contre les douleurs musculaires n’est pas établie.

Cholesfytol©

Monacoline K 10 mg Extrait d’olives (fruit) équivalant à 5 mg d’hydroxytyrosol Idem que Cholesfytol, mais avec un équivalent de 10 mg d’hydroxytyrosol

Une étude clinique en double aveugle a été conduite avec Cholesfytol Plus© (voir le texte pour plus de détails).

CholixX©

Monacoline K 10 mg Coenzyme Q10 100 mg

De toutes les préparations évoquées ici, cette combinaison contient la dose la plus élevée de coenzyme Q10. La dose efficace nécessaire pour la protection contre les douleurs musculaires n’est pas établie.

Controchol©

Monacoline K 10 mg Extrait de feuilles de thé vert (Camellia sinensis (L.) Kuntze) 400 mg: contient 60 % de polyphénols, 40 % de catéchines (21 % d’EGCG**)

L’ajout de thé vert est basé sur l’action antioxydante potentielle, sans preuves supplémentaires.

Armolipid Plus©

Cholesfytol Plus©

* Préparations par ordre alphabétique. Cette liste n’est pas limitative. D’autres préparations sont encore disponibles en dehors du circuit pharmaceutique. ** EGCG = épigallocatéchine gallate

des garanties suffisantes sur le plan de la qualité. Les compléments alimentaires vendus en pharmacie peuvent également être surveillés sur le plan des effets indésirables, et ce, via la pharmacovigilance.

Prescription

Enfin, revenons à la prescription des compléments alimentaires. Étant donné que les compléments à base de levure de riz rouge ne peuvent mentionner de propriétés thérapeutiques, ils entreront en

ligne de compte en tant qu’intermédiaire entre des mesures hygiéno-diététiques et un traitement par médicaments hypolipémiants. Sur ce plan, les tableaux de risque pourront s’avérer utiles. Le cholestérol total, la tension artérielle systolique, l’âge et le tabagisme éventuel jouent un rôle en tant que facteurs de risque. Les préparations à base de levure de riz rouge sont plutôt indiquées en cas de risque situé entre la zone verte et orange. 

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Conclusion

Il existe une différence fondamentale entre un complément alimentaire et un médicament, en dépit du fait que tous deux partagent des formes pharmaceutiques identiques. Bien que les compléments alimentaires à base d’extraits de levure de riz rouge puissent seulement ‘prétendre’ qu’ils contribuent au maintien d’un taux de cholestérol normal, ils sont cependant prônés pour remplacer les statines en cas d’élévation (modérée) du taux de cholestérol plasmatique.

Tout commence par la qualité des matières premières présentes dans les préparations. Nous pouvons imaginer que la qualité des préparations à base de levure de riz rouge, vendues en pharmacie, est suffisante. Actuellement, le rapport entre la structure acide hydroxycarbonique ouverte et la forme lactone fait l’objet de nombreuses discussions.

On ne peut exclure l’apparition de douleurs musculaires après la prise de préparations à base de levure de riz rouge, mais elle est apparemment moins sévère que ce qu’on observe avec les statines.

Les quantités de coenzyme Q10 varient d’une préparation à l’autre. L’utilité de ces ajouts repose sur la plausibilité et non sur des preuves cliniques.

Des études cliniques pilotes impliquant des préparations notifiées ont indiqué une influence positive de la levure de riz rouge sur le LDL et le cholestérol total. Il faut encourager la réalisation de plus amples études cliniques.

La communication scientifiquement correcte avec les patients, au sujet des possibilités et des limites de la levure de riz rouge, reste en revanche un défi.

Références 1

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9

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armolipid-

Les inhibiteurs du SGLT-2: une toute nouvelle approche pour le traitement du diabète de type 2 Ann Verhaegen La prévalence du diabète de type 2 continue à augmenter progressivement à l’échelle mondiale. En Belgique, on estime actuellement qu’environ 1 personne sur 12 souffre de diabète. L’affection se caractérise par une augmentation de l’insulinorésistance et une dysfonction progressive des cellules ß, laquelle est à son tour facilitée par l’hyperglycémie chronique, qui accroît en outre encore l’insulinorésistance.1

Le diabète de type 2 est associé à un risque accru de complications, tant micro- que macrovasculaires. Des études prospectives ont pu démontrer les effets bénéfiques du contrôle glycémique sur la prévention des complications microvasculaires.2 Un contrôle intensif précoce de la glycémie entraîne également une réduction du risque macrovasculaire et de la mortalité.3 En outre, il est clair que le traitement additionnel de tous les facteurs de risque cardiovasculaire – surcharge pondérale, tension artérielle et lipides – est nécessaire pour améliorer le pronostic cardiovasculaire.4

essentiellement déterminé en examinant le profil du patient individuel par rapport aux propriétés pharmaceutiques des différents médicaments. Ainsi, les inhibiteurs de la DPP-4 diminuent le risque d’hypoglycémie par rapport aux sulfonylurées (SU). En outre, ils induisent moins de prise de poids. Pourtant, il persiste des obstacles au maintien d’un contrôle glycémique strict et prolongé. La détérioration progressive de la fonction des cellules ß joue un rôle important dans la dégradation progressive du contrôle métabolique qu’on observe dans toutes les études à long terme.1

Les documents de consensus sont unanimes en ce qui concerne le traitement initial du diabète de type 2 au moyen de metformine.5 Lors de l’étape suivante, le choix entre les différentes classes est

Le développement de médicaments dont l’action est indépendante des cellules ß constitue donc une perspective attrayante, étant donné qu’ils sont potentiellement capables de lever la toxicité du glucose,

A. Verhaegen UZ Antwerpen Dienst Endocrinologie, diabetes en metabole aandoeningen ZNA Jan Palfijn, Antwerpen Dienst Endocrinologie Correspondence Dr. A. Verhaegen UZ Antwerpen Dienst Endocrinologie, diabetes en metabole aandoeningen Wilrijkstraat 10 2650 Edegem E-mail: ann.verhaegen@uza.be

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Les inhibiteurs du SGLT-2: une toute nouvelle approche pour le traitement du diabète de type 2

tant en cas de diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué que de pathologie avancée. Dans ce cadre, la nouvelle classe des inhibiteurs du SGLT-2 (cotransporteur sodium-glucose de type 2) offre potentiellement une opportunité.

Rein et diabète

Dans des circonstances normales, le rein filtre environ 180 g de glucose par jour.

Pratiquement la totalité de ce glucose filtré est réabsorbée au niveau des tubules par les protéines SGLT (figure 1). Le SGLT-2 est un transporteur ayant une affinité faible, mais une capacité élevée, qui se trouve du côté luminal du tubule proximal du rein. Le SGLT-2 est responsable de la réabsorption d’environ 90 % du glucose filtré. Le SGLT-1 a une affinité élevée pour le glucose, mais une capacité faible, et il se trouve dans la lumière intestinale et au niveau du tubule distal du rein.6 Figure 1. Mécanisme d’action des cotransporteurs sodium-glucose (SGLT-1 et 2)6 Tube collecteur Glomérule

Tubule proximal S1 S2

FILTRATION DU GLUCOSE

SGLT2 ~ 90% RÉABSORPTION DU GLUCOSE

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SGLT1 ~ 10%

EXCRÉTION URINAIRE DE GLUCOSE MINIMALE (UGE)

Les SGLT transportent le glucose depuis la lumière vers la cellule épithéliale, contre le gradient de glucose, et ils utilisent l’énergie créée par un gradient de Na+ généré par une Na+/K+ ATP-ase. Une fois dans la cellule, le glucose diffuse davantage dans la circulation sanguine, ce qui est facilité par une autre protéine transporteuse du glucose (GLUT).

La réabsorption du glucose augmente linéairement, parallèlement aux glycémies croissantes, jusqu’à ce que la capacité du transporteur soit saturée, lorsque la glycémie atteint environ 180 mg/dl, et que l’excédent de glucose soit excrété dans l’urine.

Tant en cas de diabète de type 1 que de type 2, on a constaté que l’expression et l’activité du SGLT-2 augmentent, ce qui entraîne une élévation du seuil rénal et une augmentation de la réabsorption du glucose lorsque la glycémie est plus élevée, ce qui majore encore l’hyperglycémie.6 La glycosurie rénale familiale est une affection bénigne, provoquée par une mutation au niveau du gène codant pour le SGLT-2, et qui se caractérise par une glycosurie permanente sans dysfonction tubulaire ni hyperglycémie. Les personnes porteuses de cette mutation héréditaire se développent normalement, n’ont pas d’hypoglycémies ni de troubles ioniques et ne courent pas de risque accru d’affections rénales. Elles ont en outre une espérance de vie normale.7

Le développement des inhibiteurs du SGLT-2 (tableaux 1 et 2)

Les inhibiteurs du SGLT-2 constituent une nouvelle classe d’antidiabétiques oraux. Suite au blocage sélectif du SGLT-2, ces produits induisent une diminution du seuil rénal pour le glucose, qui entraîne une augmentation de la glycosurie et une baisse de la glycémie. L’augmentation de la production urinaire de glucose entraîne une perte

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Les inhibiteurs du SGLT-2: une toute nouvelle approche pour le traitement du diabète de type 2

Tableau 1. Aperçu des différents inhibiteurs du SGLT-2 actuellement autorisés par l’EMA Nom générique

Nom commercial

Dose

Remarques

Préparation combinée avec de la metformine (dose)

canagliflozine

Invokana®

100 mg ou 300 mg, 1 x par jour

Ne pas instaurer si GFR < 60 mg/dl, max. 100 mg/j si GFR < 60 ml/min, arrêt si GFR < 45 ml/min

Vokanamet®(50/850)

dapagliflozine

Forxiga®

5 mg, 1 x par jour

Pas si GFR < 60 ml/min

Xigduo® (50/850 et 50/1000)

empagliflozine

Jardiance®

10 ou 25 mg, 1 x par jour

Ne pas instaurer si GFR < 60 mg/dl, max. 10 mg/j si GFR < 60 ml/min, arrêt si GFR < 45 ml/min

Aucune

calorique de 200 à 300 calories par jour, ce qui contribue à la réduction pondérale observée avec ces médicaments. L’effet inhibiteur sur le SGLT-2 est indépendant de la cellule ß, ce qui explique que l’effet hypoglycémiant s’observe également en cas de dysfonction sévère des cellules ß. Il pourrait même s’avérer utile en cas de diabète de type 1. La diminution de l’effet glucotoxique sur la cellule ß a été démontrée dans des modèles animaux, via une diminution de l’apoptose de ces cellules, ce qui peut potentiellement freiner la progression de l’affection. En outre, la baisse de la glycémie provoque une diminution de la production d’insuline.1, 8 Actuellement, 3 molécules sont commercialisées en Europe. D’autres en sont à la dernière phase du développement clinique. En Belgique, seule la canagliflozine (Invokana®) et d’ici peu l’empagliflozine (Jardiance®) sont remboursées.

La suite de cet article traitera dès lors surtout des résultats obtenus avec ces 2 molécules.

Entre eux, ces médicaments diffèrent surtout sur le plan de leur sélectivité visà-vis de SGLT-2 par rapport à SGLT-1.

L’empagliflozine est le produit le plus sélectif (> 2500:1), suivi par la dapagliflozine (> 1200:1) et la canagliflozine (> 250:1).9 On ne connaît pour le moment

Tableau 2. Avantages et inconvénients des inhibiteurs du SGLT-2 Avantages Amélioration du contrôle glycémique indépendante des cellules ß Réduction pondérale Diminution de la tension artérielle Risque d’hypoglycémies réduit

Inconvénients Moins efficaces en cas d’insuffisance rénale Risque accru d’infections urogénitales Risque de déplétion volumique (ne pas utiliser en cas de prise de diurétiques de l’anse)

pas la signification d’une moins bonne sélectivité, mais il se peut qu’un discret blocage additionnel de SGLT-1 réduise le pic de glucose postprandial. Le blocage non sélectif de SGLT, tel que celui obtenu avec la florizine, un glucoside naturellement présent dans différentes espèces végétales, engendre toutefois trop d’effets indésirables gastro-intestinaux, tels que des diarrhées osmotiques, pour être utilisable en pratique.

L’effet glycosurique des inhibiteurs du SGLT-2 dépend de la filtration glomérulaire du glucose, et il est dès lors maximal lorsque la fonction rénale est normale ou légèrement diminuée. La canagliflozine et l’empagliflozine peuvent être utilisées jusqu’à une GFR ≥ 45 ml/min. Les deux produits sont administrés une fois par jour, de préférence le matin. L’empagliflozine peut être prise indépendamment du repas; par contre, en raison de l’inhibition additionnelle du SGLT-1, il est

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Les inhibiteurs du SGLT-2: une toute nouvelle approche pour le traitement du diabète de type 2

Figure 2. Effet sur l’HbA1c de la canagliflozine à la dose de 100 et 300 mg par rapport à un placebo dans les études de phase 3 HbA1c initiale DIA3006 + MET

DIA3002 + MET/SU

DIA3012 + MET/Pio

HbA1c (%)

DIA3005 + Régime/Ex

Pour toutes les études: p<0,001 par rapport au placebo, et ce, pour les 2 doses de cana

(a. monothérapie, b. ajout à la metformine, c. ajout à la metformine et aux sulfonylurées, d. ajout à la metformine et à la pioglitazone). Modification de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale.

Source: Master slide kit canagliflozine.11 Figure 3. Effet sur le poids (kg) de la canagliflozine à la dose de 100 et 300 mg par rapport à un placebo dans les études de phase Poids corporel initial

Poids corporel (%)

DIA3005 + Régime/Ex

DIA3006 + MET

DIA3002 + MET/SU

DIA3012 + MET/Pio

Pour toutes les études: p<0,001 par rapport au placebo, et ce, pour les 2 doses de cana utilisées dans toutes les études

(a. monothérapie, b. ajout à la metformine, c. ajout à la metformine et aux sulfonylurées, d. ajout à la metformine et à la pioglitazone). Modification du poids par rapport à la valeur initiale.

Source: Master slide kit canagliflozine.11

recommandé de prendre la canagliflozine avant le petit déjeuner.10 Outre un effet sur la glycémie et une perte calorique, les inhibiteurs du SGLT2 entraînent également une diminution limitée de la tension artérielle systolique, vraisemblablement suite à une légère diurèse osmotique.

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Résultats des études cliniques Les inhibiteurs du SGLT-2 ont été étudiés tant en monothérapie qu’en association à la metformine, aux SU, aux inhibiteurs de la DPP-4 et à l’insuline. Des études de phase 3 avec la canagliflozine en monothérapie indiquent, après 26 semaines, une diminution du taux d’HbA1c, corrigée vis-à-vis du placebo, atteignant -0,92 % avec 100 mg et -1,17 % avec 300 mg de canagliflozine. La diminution du taux d’HbA1c est plus marquée si la glycémie initiale est plus élevée, et elle s’est maintenue jusqu’à 52 semaines dans l’étude d’extension (figure 2). Avec l’empagliflozine, on a obtenu des réductions du taux d’HbA1c allant de -0,7 % à -1,1 %, respectivement avec des doses de 10 et 25 mg chez les patients ayant une HbA1c initiale > 8 %.11 En association à la metformine, on a également constaté une diminution significative du taux d’HbA1c (respectivement -0,79 % avec 100 mg de canagliflozine et -0,94 % avec 300 mg de canagliflozine au bout de 26 semaines). La glycémie à jeun a diminué de manière significative de 27 mg/dl dans le groupe de patients prenant 100 mg de canagliflozine, contre 38 mg/dl dans le groupe prenant 300 mg de canagliflozine. Dans des études comparatives avec une dose de 100 mg de sitagliptine, on a observé, au bout de 52 semaines, une diminution significativement plus importante du taux d’HbA1c avec la canagliflozine à la dose de 300 mg (-0,88 % vs -0,73 %). Par contre, la diminution du taux d’HbA1c au bout de 52 semaines n’était pas significativement différente entre la canagliflozine à la dose de 100 mg et la sitagliptine à la dose de 100 mg. Comparativement au glimépiride, on a également enregistré une réduction significativement plus importante du taux d’HbA1c avec 300 mg de canagliflozine, et ce, tant au bout de 52 semaines que de 104 semaines.11

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Lorsque l’empagliflozine était combinée avec la metformine, on a observé des diminutions du taux d’HbA1c, corrigées par rapport au placebo, atteignant -0,71 % et -0,7 %, respectivement avec 10 mg et 25 mg.

Dans les études cliniques, les traitements combinés avec d’autres traitements d’entretien, un traitement adjuvant aux SU, une trithérapie avec metformine et SU, une trithérapie avec pioglitazone et metformine et un traitement adjuvant à l’insulinothérapie basale montrent également une réduction significative du taux d’HbA1c et de la glycémie à jeun par rapport au placebo. On ne dispose pas de données relatives à l’utilisation combinée d’inhibiteurs du SGLT-2 et d’agonistes du GLP-1.11 Le risque d’hypoglycémies était limité dans toutes les études, et chaque fois significativement plus faible qu’avec les SU, dans les études comparatives.12 Outre l’effet sur la glycémie, toutes les études ont enregistré une diminution du poids de 1 à 4 kg comparativement au placebo (figure 3). Tout comme l’effet sur la glycémie, l’effet sur le poids s’est également maintenu à plus long terme, après 52 et même 104 semaines.11

Effets indésirables

L’effet indésirable le plus fréquent des inhibiteurs du SGLT-2 est un risque accru d’infections urogénitales. Chez les femmes, on a noté une candidose vulvovaginale chez environ 10 % de la population. Les facteurs de risque classiques tels qu’un âge plus jeune, l’obésité, un diabète mal équilibré et un antécédent de vulvovaginite constituent d’importants facteurs prédictifs. Chez les hommes, on a noté une balanite et une balanoposthite chez quelque 5 % de la population d’étude. La plupart du temps, ces infections se limitent à 1 épisode et se soignent facilement avec les traitements classiques.

Le risque d’infections urinaires n’est pas significativement plus élevé que dans le groupe traité par placebo.13 On prête une attention spécifique aux syndromes de déplétion volumique, caractérisés par une hypotension, un orthostatisme, une syncope et une déshydratation. Ils touchent 2 à 3 % de la population de moins de 75 ans, mais l’incidence atteint 8-10 % chez les sujets plus âgés. Le principal facteur de risque est l’utilisation de diurétiques de l’anse. L’utilisation d’inhibiteurs du SGLT-2 est dès lors déconseillée chez les patients traités par ces médicaments. Les autres facteurs de risque sont une eGFR < 60 ml/min et l’utilisation concomitante de médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone.12

Effets cardiovasculaires

L’utilisation d’inhibiteurs du SGLT-2 est associée à une diminution de la tension artérielle, tant systolique que diastolique.

Une méta-analyse d’études contrôlées par placebo indique une diminution moyenne de la tension artérielle systolique de 3,77 mmHg, contre 1,75 mmHg pour la tension artérielle diastolique.11, 12 Tous les inhibiteurs du SGLT-2 entraînent une élévation limitée du cholestérol LDL (2 à 8 mg/dl), et ce, via un mécanisme jusqu’à présent inconnu. La diminution observée des triglycérides et l’élévation du cholestérol HDL sont associées à la diminution pondérale et à l’amélioration du contrôle glycémique.

Jusqu’à présent, on n’a pas encore clôturé d’études d’évolution à long terme avec les inhibiteurs du SGLT-2. D’ici la fin de cette année, nous attendons les données de l’étude EMPA-REG, une première étude d’évolution cardiovasculaire conduite auprès de patients à haut risque, traités par empagliflozine.

Les résultats des études CANVAS et DECLARE -TIMI, respectivement avec

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la canagliflozine et la dapagliflozine, ne seront connus qu’en 2018 et en 2019. Les méta-analyses des études de phase 2 et 3 conduites avec les différents inhibiteurs du SGLT-2 n’indiquent pas de risque accru d’événements cardiovasculaires majeurs (MACE).14 L’utilisation d’inhibiteurs du SGLT-2 se révèle également rassurante sur le plan de la fonction rénale. On observe une diminution limitée, mais non significative, de l’eGFR de 4 à 6 ml/min, qui reste stable dans le temps.15 Le suivi de la fonction rénale est recommandé annuellement en cas de fonction rénale normale et à intervalles plus courts, tous les 3-4 mois, en cas d’insuffisance rénale modérée.

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Perspective d’avenir

Il va de soi que beaucoup de choses dépendront des résultats des études d’évolution cardiovasculaire, mais le profil d’action des inhibiteurs du SGLT-2, indépendant des cellules ß, s’avère déjà encourageant.

Cette nouvelle classe permet de répondre à quelques-uns des besoins jusqu’à présent non satisfaits dans le cadre du traitement du diabète de type 2, tels qu’une limitation du risque d’hypoglycémies et la réduction pondérale. La possibilité de traiter les patients jusqu’au stade terminal de leur affection et les données préliminaires relatives à la préservation des cellules ß sont déjà prometteuses.

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Enfin, les premières études de phase 3 portant sur des diabétiques de type 1 ont débuté dans l’intervalle. Une nouvelle classe d’antidiabétiques est en vue, et elle n’a vraisemblablement pas fini de faire parler d’elle … 

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Références

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Comment une scintigraphie osseuse classique peut-elle contribuer au diagnostic d’amyloïdose cardiaque sénile et nous mettre sur la piste d’un traitement potentiel?

Quentin Van Thillo, Stefan Verstraete

Introduction

L’amyloïdose cardiaque sénile (ACS) est un diagnostic fréquemment méconnu chez le patient âgé souffrant d’insuffisance cardiaque et ayant une image échographique suggestive de cardiomyopathie hypertrophique. Le diagnostic n’est souvent suspecté qu’à un stade avancé de la maladie, et il est rarement confirmé de manière définitive. Des études récentes indiquent que les fibres amyloïdes provenant de la transthyrétine, qui sont caractéristiques de cette affection, ont une affinité élevée pour les traceurs nucléaires osseux de type dérivés phosphatés marqués au 99mTc, contrairement aux autres formes de cardiomyopathie hypertrophique dues à des mutations au niveau des protéines musculaires. À l’aide de ce cas clinique, nous souhaitons illustrer l’importance d’une scintigraphie au 99mTc sur le plan du diagnostic de cette cardiomyopathie à un stade précoce.

Le diagnostic d’ACS a en effet encore gagné en importance, étant donné que

plusieurs traitements potentiels sont en cours de développement. Les nouvelles recommandations de l’ESC, relatives au diagnostic et au traitement de la cardiomyopathie hypertrophique, préconisent donc la réalisation d’une scintigraphie osseuse au 99mTc si on suspecte une possibilité d’amyloïdose TTR.

Cas clinique

Q. Van Thillo KU Leuven Student 3de master Geneeskunde S. Verstraete AZ Zeno, Knokke Dienst Cardiologie Correspondance Dr. S. Verstraete AZ Zeno - campus Knokke Dienst Inwendige Ziekten Graaf Jansdijk 162 8300 Knokke-Heist

Un homme âgé de 79 ans a consulté un cardiologue suite à la découverte fortuite de taux de NT-proBNP élevés (1 750 pg/ ml) et de valeurs de troponine borderline, en présence de symptômes tels que fatigue, dyspnée et œdème malléolaire. Le patient n’avait pas d’antécédents cardiaques significatifs. Il présentait une élévation du cholestérol total, mais n’avait par ailleurs pas de facteurs de risque cardiaque tels que tabagisme, diabète, hypertension artérielle, et il n’avait pas d’antécédents familiaux de cardiomyopathie ou de neuropathie. À l’ECG, nous avons constaté un bloc AV du premier degré et un bloc de

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Une scintigraphie classique au 99mTc-DPD peut contribuer à la détection précoce de l’ACS.

branche droit incomplet, lesquels n’étaient pas présents sur un tracé datant de l’année précédente. L’échographie a montré un épaississement de la paroi ventriculaire gauche avec des signes d’insuffisance cardiaque diastolique, une dysfonction diastolique fortement restrictive, une élévation des pressions de remplissage et une insuffisance mitrale modérée, vraisemblablement secondaire. À première vue, la fraction d’éjection (FE) semblait normale (58 % mesurée en mode M), étant donné que la contractilité radiale était préservée, mais des mesures de la déformation ont toutefois montré une diminution de la contractilité systolique longitudinale, dont

Figure 1. Les mesures de la déformation révèlent une diminution diffuse de la contractilité longitudinale, seul l’apex présentant encore une contractilité préservée, en dépit d’une contractilité radiale normale avec une FE atteignant 58 % en mode M.

Notez également l’épaississement de la paroi ventriculaire gauche avec un aspect ‘en verre dépoli’ Figure 2. Vue court axe (à gauche) et vue grand axe (à droite)

La rétention de contraste au niveau de l’accumulation d’amyloïde est visible sous la forme d’une bande blanche dans la région antérieure. Nos remerciements au Dr J. Delanote, service de Radiologie AZ Sint-Jan, Bruges.

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l’étiologie n’était pas connue (figure 1).

La combinaison de nouveaux troubles de conduction, d’un épaississement pariétal, d’une insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée et d’une dysfonction systolique latente lors des mesures de la déformation nous a semblé suggestive d’amyloïdose cardiaque. Les pressions de remplissage élevées ont été confirmées lors du cathétérisme cardiaque. La coronarographie n’a montré qu’une athéromatose coronaire minime. Une IRM nous a donné des arguments supplémentaires en faveur d’une amyloïdose cardiaque, bien que ces observations fussent aspécifiques (figure 2). Une électrophorèse sérique et une analyse d’urine ne nous ont pas fourni d’arguments en faveur d’une amyloïdose AL (amyloïdose à chaînes légères). Étant donné notre suspicion d’amyloïdose cardiaque sénile (ACS) classique liée à la transthyrétine et les données récentes, issues de la littérature, nous avons pratiqué par la suite une scintigraphie osseuse lors de laquelle le cœur fixait nettement le traceur. Une telle fixation cardiaque lors d’une scintigraphie osseuse est fortement suggestive de cette forme d’amyloïdose cardiaque. Ceci a été confirmé ultérieurement grâce à une biopsie cardiaque (figure 3). Des colorations complémentaires effectuées dans un centre de référence international ont confirmé définitivement que l’amyloïde présente ici était bien due à des dépôts de transthyrétine.

Le traitement initial a consisté en une combinaison d’un IEC et d’un diurétique de l’anse, ainsi qu’en un bêtabloquant à dose faible, étant donné les troubles de conduction. Depuis peu, ce patient est l’un des premiers à tester un traitement expérimental par tafamidis dans le cadre d’une étude coordonnée par l’UZ Leuven.

Cette nouvelle molécule bloque les dépôts de transthyrétine, et elle est déjà enregistrée pour le traitement des patients souffrant de neuropathie amyloïde familiale.

Ce traitement se prend facilement par voie orale, à raison de deux comprimés par jour.

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Discussion L’amyloïdose: une affection hétérogène

L’amyloïdose est due au dépôt extracellulaire de protéines sous une forme insoluble, dans divers tissus et organes. Plus de 31 protéines précurseurs différentes peuvent se déposer sous la forme de fibres d’amyloïde.1 L’accumulation d’amyloïde peut entraîner une dysfonction des organes atteints. La protéine spécifique qui se dépose sous la forme d’amyloïde détermine l’évolution clinique de l’affection. Plusieurs types d’amyloïde peuvent infiltrer le cœur, provoquant ainsi une insuffisance cardiaque progressive. Les principales formes d’amyloïdose qui touchent le cœur sont l’amyloïdose AL, l’amyloïdose AA et l’amyloïdose liée à la transthyrétine.

L’amyloïdose AA, plutôt rare, se rencontre notamment en cas d’affections infectieuses ou inflammatoires chroniques.

L’amyloïde est formée par le dépôt de la protéine inflammatoire amyloïde sérique (SAA). L’atteinte rénale avec protéinurie est la plus caractéristique.2 L’amyloïdose AL est caractérisée par le dépôt de chaînes courtes, fabriquées suite à une croissance désordonnée des plasmocytes dans la moelle osseuse. Il s’agit d’une affection hématologique, qui peut être traitée par chimiothérapie. Outre l’atteinte cardiaque, on peut retrouver la protéine dans pratiquement tous les organes (hémorragies muqueuses, macroglossie, symptômes gastro-intestinaux, hépato- et splénomégalie, neuropathie, néphropathie, etc.). La maladie se manifeste donc souvent sous la forme d’une véritable amyloïdose systémique. Malheureusement, en cas d’amyloïdose AL cardiaque, cette affection n’est souvent diagnostiquée qu’à un stade avancé, et le pronostic est défavorable.3

Figure 3. Biopsie du myocarde avec, à gauche, une coloration rouge Congo, qui met en évidence l’amyloïde. À droite, la même coupe est présentée sous lumière polarisée (l’amyloïde se colore de manière caractéristique en vert)

Nos remerciements au Prof. E. Verbeken, service d’Anatomie pathologique, UZ Leuven.

L’amyloïdose liée à la transthyrétine englobe deux entités distinctes. D’une part, citons la forme familiale due à des mutations dans le gène codant pour la transthyrétine (TTR): cette forme porte le nom d’amyloïdose héréditaire liée à la transthyrétine (ATTR). D’autre part, il existe une forme sporadique, l’amyloïdose systémique sénile (ASS), associée à une TTR sauvage (wild type).

Contrairement à ce que laisserait suggérer le nom, seul le cœur est touché dans la plupart des cas d’ASS. Il serait donc peut-être préférable de parler d’amyloïdose cardiaque sénile ou ACS. La seule autre manifestation clinique de l’ACS est un syndrome du canal carpien. L’ACS touche essentiellement des hommes âgés souffrant d’insuffisance cardiaque, et il est rare que le diagnostic soit posé avant l’âge de 60 ans. Une étude d’autopsies de Tanskanen et al. suggère l’existence d’une amyloïdose TTR histologiquement significative chez 8 à 16 % des personnes de plus de 80 ans.4, 5 Par contre, l’ATTR familiale est essentiellement une affection neurologique, mais il s’agit d’une affection très hétérogène dont le spectre clinique varie d’une atteinte exclusivement neurologique à une atteinte exclusivement cardiaque.

Typiquement, en cas d’ATTR, il s’agit

Sur la base de ces données, une scintigraphie osseuse au 99mTc se voit dès lors attribuer une recommandation de classe IIa en cas de suspicion d’amyloïdose liée à la TTR, comme l’ACS, dans les recommandations les plus récentes de l’ESC, relatives au diagnostic et au traitement de la cardiomyopathie hypertrophique.

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d’une polyneuropathie sensorimotrice dans laquelle la fonction motrice reste le plus souvent longtemps préservée. Par ailleurs, on peut également observer un syndrome du canal carpien et une atteinte du système nerveux autonome. Il est rare qu’il y ait des symptômes centraux. En cas d’ATTR, l’amyloïde peut toucher toutes les structures cardiovasculaires.

On note souvent une infiltration au niveau du système de conduction, ce qui entraîne la plupart du temps un bloc de branche. L’infiltration du myocarde provoque un épaississement progressif des parois ventriculaires, qui aboutit en fin de compte à une cardiomyopathie restrictive et à une insuffisance cardiaque.6 Les études portant sur l’amyloïdose familiale liée à la transthyrétine (ATTR) ont permis une meilleure compréhension de la pathogenèse et ont débouché sur le Figure 4. Scintigraphie osseuse au 99mTc-MDP

Notez la fixation cardiaque. Nos remerciements au Dr K. Melis, service de Médecine nucléaire, AZ Zeno

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développement de médicaments susceptibles d’inhiber les dépôts de transthyrétine et de ralentir ou de contrecarrer l’évolution de la maladie.

Diagnostic de l’amyloïdose

Le diagnostic définitif est posé grâce à une biopsie qui permet de montrer les dépôts d’amyloïde au moyen d’une coloration rouge Congo. La biopsie cardiaque constitue la référence pour le diagnostic d’une cardiomyopathie amyloïde.5 Par ailleurs, on peut rechercher la protéine spécifique en pratiquant des colorations immunohistochimiques pour les chaînes légères κ et λ, l’amyloïde AA et la TTR. Toutefois, la coloration pour la TTR n’était jusqu’à récemment pas couramment disponible dans notre pays. Les choses changeront d’ici peu, étant donné les nouveaux traitements potentiels.

L’utilisation croissante de la RMC a conduit à une augmentation du nombre de diagnostics d’amyloïdose cardiaque.

L’aspect spécifique de rehaussement anormalement tardif par le gadolinium (LGE ou late gadolinium enhancement) est typique.7-9 L’examen diagnostique dont nous souhaitons cependant traiter est la scintigraphie osseuse avec des dérivés phosphatés comme traceurs. On ne sait pas tout à fait clairement pourquoi l’amyloïde TTR fixe le traceur lors d’une scintigraphie osseuse. Selon l’hypothèse la plus vraisemblable, le traceur phosphaté se lie davantage à l’amyloïde TTR, étant donné sa teneur élevée en calcium.10 Une scintigraphie au 99mTc s’est avérée utile pour faire le diagnostic différentiel entre une amyloïdose cardiaque liée à la transthyrétine et une amyloïdose AL. En cas d’amyloïdose TTR, le cœur va fortement fixer le traceur, contrairement à ce qu’on observe chez les sujets témoins, en cas d’amyloïdose AL et de cardiomyopathies hypertrophiques classiques.11 Nous

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avons utilisé du 99mTc-MDP (méthylène diphosphonate) comme traceur (figure 4), et un traceur apparenté, en l’occurrence le 99mTc-HDP (hydroxyméthylène diphosphonate), avait déjà été utilisé chez des patients souffrant d’ATTR par Glaudemans et al. Tous les patients souffrant d’ATTR et ayant une amyloïdose cardiaque visible à l’échocardiographie avaient une scintigraphie positive. Chez les patients qui étaient uniquement porteurs d’une mutation TTR, le cœur ne fixait pas le traceur.

Même chez 8 des 19 patients souffrant d’ATTR, mais ne présentant pas d’amyloïdose cardiaque échocardiographique, le cœur fixait le 99mTc-HDP.12 Dans une autre étude, Rapezzi et al. ont évalué 63 patients souffrant d’ATTR. Ils ont constaté qu’une scintigraphie au 99mTc-DPD (acide 3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylique) pouvait révéler une infiltration du myocarde dans un large spectre d’anomalies morphologiques, allant de patients ayant un ECG et une échocardiographie normaux à des personnes souffrant d’une cardiomyopathie cliniquement évidente. Le degré de fixation du traceur reflétait la sévérité de l’infiltration amyloïde et présentait une corrélation linéaire avec l’épaisseur ventriculaire gauche. La réalisation d’une scintigraphie osseuse est donc très intéressante, étant donné que, d’après cette étude, elle peut étayer précocement le diagnostic, avant qu’on n’observe de signes échocardiographiques d’une amyloïdose cardiaque. La scintigraphie osseuse aurait également une valeur pronostique, mais ceci est difficile à évaluer étant donné la pléthore de mutations susceptibles de provoquer une ATTR, chaque fois avec un pronostic différent.13 Sur la base de ces données, une scintigraphie osseuse au 99mTc se voit dès lors attribuer une recommandation de classe IIa en cas de suspicion d’amyloïdose liée à la TTR, comme l’amyloïdose cardiaque sénile, dans les recommandations les plus

récentes de l’ESC (European Society of Cardiology), relatives au diagnostic et au traitement de la cardiomyopathie hypertrophique (figure 5).11 D’autres marqueurs tels que le 99mTc-PYP (99mTc-pyrophosphate) peuvent également établir une distinction entre l’amyloïdose TTR et l’amyloïdose AL. Dans une étude de Bokhare et al., 45 patients souffrant d’amyloïdose cardiaque ont subi une scintigraphie au 99mTc-PYP; 12 patients souffraient d’amyloïdose AL, 16 d’ACS et 17 d’ATTR. Les cardiologues nucléaristes ont interprété les images de manière semi-quantitative au moyen d’un examen visuel et de manière quantitative en normalisant le degré de fixation par rapport à la fixation dans la même région controlatérale (cœur/région controlatérale ou rapport C/CL). Ils ont pu établir une nette distinction entre l’amyloïdose AL et l’amyloïdose liée à la TTR, un rapport C/ CL ≥ 1,5 étant capable de faire la distinction entre les deux formes d’amyloïdose avec une spécificité et une sensibilité proches de 100 %. Comme on s’y attendait, les patients souffrant d’ACS étaient plus âgés et avaient des parois ventriculaires gauches plus épaisses. L’épaisseur du ventricule gauche était comparable entre les patients souffrant d’ATTR et d’amyloïdose AL, bien que la fixation fût significativement plus marquée en cas d’ATTR. L’analyse semi-quantitative révélait également très peu de chevauchement. Selon les auteurs, l’intensité de la liaison du 99mTc-PYP dépend également de la durée des dépôts d’amyloïde, en Figure 5. Recommandations de l’ESC 2014 pour l’utilisation de la scintigraphie nucléaire dans le cadre du diagnostic d’amyloïdose TTR11 Recommandations Une scintigraphie osseuse (en particulier au 99mTc-DPD) doit être envisagée chez les patients symptomatiques, présentant des signes et des résultats de tests non invasifs compatibles avec une amyloïdose liée à la TTR.

Classe

IIa

Niveau

B

Réf.

156-158

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Plusieurs traitements potentiels sont en cours de développement, comme le tafamidis. Ces produits pourraient ralentir ou stopper les dépôts d’amyloïde.

plus du taux de calcium. L’ATTR évolue de manière plus indolente que l’amyloïdose AL, dans laquelle l’amyloïde se dépose en peu de temps. Ceci conférerait d’autres caractéristiques aux fibres amyloïdes et entraînerait une captation plus élevée du 99mTc-PYP en cas d’amyloïdose TTR.10, 14

Espoir de traitement spécifique

Il est très important de poser un diagnostic précoce, car plusieurs traitements potentiels sont en cours de développement, lesquels pourraient ralentir ou stopper les dépôts d’amyloïde. La transthyrétine est une protéine transporteuse (e.a. responsable du transport de la thyroxine et du rétinol) de forme tétramérique, constituée par l’association de polypeptides. Si l’assemblage de ce tétramère se déroule mal, ces peptides peuvent précipiter sous la forme de fibres amyloïdes β. Deux produits développés récemment, le diflunisal et le tafamidis, permettent de stabiliser le tétramère de transthyrétine et, de cette manière, ils pourraient ralentir la dissociation de la TTR et les dépôts sous forme de fibres amyloïdes.15, 16 Une autre possibilité consiste à utiliser les petits ARN interférents (siRNA ou small interfering RNA) pour inhiber la production de transthyrétine.17 En cas de formes héréditaires avec une TTR mutée, une transplantation hépatique est également un traitement possible, car on supprime de la sorte la source de TTR mutée. L’ACS constitue une contre-indication car la TTR de type sauvage peut continuer à se déposer sur les fibres amyloïdes déjà présentes, une fois le processus de dépliage pathologique de la protéine enclenché.18

sance cardiaque chez les patients âgés, à laquelle on prêtera incontestablement davantage attention à l’avenir. La plupart des études ciblées sur l’amyloïdose liée à la TTR portent sur la forme familiale, et il en va de même pour l’étude de l’utilité d’une scintigraphie osseuse dans cette forme d’amyloïdose. Nous avons présenté le cas d’un patient chez qui nous suspections une amyloïdose cardiaque sénile à un stade précoce, chez qui la fixation nette du traceur osseux au niveau du cœur a conduit à pratiquer une biopsie cardiaque, avec des colorations additionnelles qui ont confirmé le diagnostic. De ce fait, notre patient fut l’un des premiers à bénéficier d’un traitement par tafamidis dans le cadre d’une étude. Nous espérons que ce produit pourra enrayer la progression de la maladie. Entre-temps, nous avons exposé un deuxième cas similaire. L’amyloïdose cardiaque sénile a longtemps été sous-diagnostiquée, étant donné les observations échocardiographiques aspécifiques et la nécessité d’une biopsie chez des patients très âgés, par ailleurs souvent fragiles, et ce, sans aucune perspective thérapeutique. Une scintigraphie classique au 99mTc-DPD peut contribuer à la détection précoce de cette pathologie. Ceci s’avère intéressant, étant donné le développement de nouveaux produits qui pourraient freiner les dépôts pathologiques de protéine amyloïde, s’ils sont instaurés à un stade suffisamment précoce. 

Conclusion

L’amyloïdose cardiaque liée à la TTR et plus particulièrement l’amyloïdose cardiaque sénile est une cause d’insuffi-

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Comment une scintigraphie osseuse classique peut-elle contribuer au diagnostic d’amyloïdose cardiaque sénile et nous mettre sur la piste d’un traitement potentiel?

Références 1

Sipe, J.D., Benson, M.D., Buxbaum, J.N., Ikeda, S., Merlini, G., Saraiva, M.J., Westermark, P. Nomenclature 2014: Amyloid fibril proteins and clinical classification of the amyloidosis. Amyloid, 2014, 21 (4), 221224.

2 Real de Asúa, D., Costa, R., Galván, J.M., Filigheddu, M.T., Trujillo, D., Cadiñanos, J. Systemic AA amyloidosis: epidemiology, diagnosis, and management. Clin Epidemiol, 2014, 6, 369-377.

3 Dubrey, S.W., Cha, K., Anderson, J., Chamarthi, B., Reisinger, J., Skinner, M. et al. The clinical features of immunoglobulin light-chain (AL) amyloidosis with heart involvement. QJM, 1998, 91 (2), 141-157.

4 Tanskanen, M., Peuralinna, T., Polvikoski, T., Notkola, I.L., Sulkava, R., Hardy, J. et al. Senile systemic amyloidosis affects 25% of the very aged and associates with genetic variation in alpha2-macroglobulin and tau: a population-based autopsy study. Ann Med, 2008, 40 (3), 232-239.

5 Ruberg, F.L., Berk, J.L. Transthyretin (TTR) cardiac amyloidosis. Circulation, 2012, 126 (10), 1286-1300.

6 Rapezzi, C., Quarta, C.C., Riva, L., Longhi, S., Gallelli, I., Lorenzini, M. et al. Transthyretin-related amyloidoses and the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol, 2010, 7 (7), 398-408.

7 Dungu, J.N., Anderson, L.J., Whelan, C.J., Hawkins, P.N. Cardiac transthyretin amyloidosis. Heart, 2012, 98 (21), 1546-1554.

8 Maceira, A.M., Joshi, J., Prasad, S.K., Moon, J.C., Perugini, E., Harding, I. et al. Cardiovascular magnetic resonance in cardiac amyloidosis. Circulation, 2005, 111 (2), 186-193.

9 Maceira, A.M., Prasad, S.K., Hawkins, P.N., Roughton, M., Pennell, D.J. Cardiovascular magnetic resonance and prognosis in cardiac amyloidosis. J Cardiovasc Magn Reson, 2008, 10, 54.

10 Ruberg, F.L., Miller, E.J. Nuclear Tracers for Transthyretin Cardiac Amyloidosis Time to Bone Up? Circ

Cardiovasc Imaging, 2013, 6, 162-164.

11 Elliott, P.M., Anastasakis, A., Borger, M.A., Borggrefe, M., Cecchi, F., Charron, P. et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2014, 35 (39), 2733-2779.

12 Glaudemans, A.W., van Rheenen, R.W., van den Berg, M.P., Noordzij, W., Koole, M., Blokzijl, H. et al. Bone scintigraphy with (99m)technetium-hydroxymethylene diphosphonate allows early diagnosis of cardiac involvement in patients with transthyretin-derived systemic amyloidosis. Amyloid, 2014, 21 (1), 35-44.

13 Rapezzi, C., Quarta, C.C., Guidalotti, P.L., Pettinato, C., Fanti, S., Leone, O. et al. Role of (99m)Tc-DPD scintigraphy in diagnosis and prognosis of hereditary transthyretin-related cardiac amyloidosis. JACC Cardiovasc Imaging, 2011, 4 (6), 659-670.

14 Bokhari, S., Castaño, A., Pozniakoff, T., Deslisle, S., Latif, F., Maurer, M.S. (99m)Tc-pyrophosphate scintigraphy for differentiating light-chain cardiac amyloidosis from the transthyretin-related familial and senile cardiac amyloidoses. Circ Cardiovasc Imaging, 2013, 6 (2), 195-201.

15 Bulawa, C.E., Connelly, S., Devit, M., Wang, L., Weigel, C., Fleming, J.A. et al. Tafamidis, a potent and selective transthyretin kinetic stabilizer that inhibits the amyloid cascade. Proc Natl Acad Sci USA, 2012, 109 (24), 9629-9634.

16 Castaño, A., Helmke, S., Alvarez, J., Delisle, S., Maurer, M.S. Diflunisal for ATTR cardiac amyloidosis. Congest Heart Fail, 2012, 18 (6), 315-319.

17 Coelho, T., Adams, D., Silva, A., Lozeron, P., Hawkins, P.N., Mant, T. et al. Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis. N Engl J Med, 2013, 369 (9), 819-829.

18 Benson, M.D. Liver transplantation and transthyretin amyloidosis. Muscle Nerve, 2013, 47 (2), 157-162.

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Trois patients sur quatre ayant subi un remplacement valvulaire aortique par cathéter (TAVR) sont en vie après 3 ans: analyse du registre du Royaume-Uni KANSAS CITY, Missouri, États-Unis Trois ans après un remplacement aortique valvulaire par cathéter (transcatheter aorticvalve replacement, TAVR), 61 % des patients atteints de sténose aortique symptomatique sévère ayant reçu la nouvelle valve étaient toujours en vie, selon les données du registre des implantations de valve aortique par cathéter (TAVI) du Royaume-Uni.1 Après 5 ans, 45,5 % des patients britanniques ayant subi une TAVR étaient toujours en vie.

La survie à 3 ans était largement prédite selon les caractéristiques des patients, avec une dysfonction rénale initiale, une fibrillation auriculaire, une affection respiratoire, une altération de la fonction ventriculaire gauche et un EuroSCORE élevé (≥ 18,5) associé à un risque de mortalité augmenté, rapportent les investigateurs.

‘La seule variable liée à l’intervention, qui constituait un facteur prédictif indépendant de la mortalité à long terme était un AVC post-interventionnel, qui était associé à un risque plus que doublé de décès à 3 ans [et] à une observation similaire à 5 ans,’ écrivent le Dr Alison Duncan (Royal Brompton Hospital, Londres, Royaume-Uni) et ses collègues dans leur article publié dans le numéro du 27 avril 2015 du JACC: Cardiovascular Interventions. ‘À 5 ans, l’âge s’est imposé comme un autre facteur prédictif indépendant de la mortalité, à l’instar de la coronaropathie.’

Les données proviennent de 870 patients ayant subi un TAVR au Royaume-Uni entre 2007 et 2009. L’âge moyen des patients au moment de l’implantation était de 82 ans, et le délai minimum entre le TAVR et le recensement des données était de 4,1 ans (7,0 ans au maximum). Les patients répertoriés dans le registre avaient reçu soit une valve Sapien dilatable par ballonnet (Edwards Lifesciences), soit une CoreValve autodilatable (Medtronic).

Les investigateurs déclarent que, globalement, le taux de survie est comparable aux données d’autres études monocentriques et est également comparable au taux de survie

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à 2 ans dans la cohorte A de l’étude PARTNER (Placement of Aortic Transcatheter Valves). Dans la cohorte A de l’étude PARTNER, qui incluait des patients à haut risque, admissibles à la chirurgie, la survie à 2 ans était de 66,1 %.

Les investigateurs ajoutent que le taux de survie dans le registre du Royaume-Uni est supérieur au taux de survie à 3 ans observé dans la cohorte B de l’étude PARTNER. Dans cette étude, qui incluait des patients à risque extrême, inadmissibles à la chirurgie de remplacement valvulaire, le taux de survie était de 45,9 % à 3 ans. Ils font toutefois observer que le registre britannique comprend un mélange de patients à risque élevé et extrême (patients des cohortes A et B de l’étude PARTNER).

Baisse brutale entre 30 jours et 1 an, mais le risque se dissipe

Dans un éditorial,2 le Dr Peter Block (Emory University Hospital, Atlanta, Géorgie, États-Unis) a déclaré que ‘le message le plus important à retenir de ce registre TAVI au Royaume-Uni est que la baisse initiale brutale de la survie observée au cours de la première année suivant la TAVI devient moins abrupte au cours des années qui suivent.’ Dans le registre britannique, la survie, qui avait été rapportée précédemment par heartwire, était de 92,9 % à 30 jours, de 78,6 % à 1 an, et de 73,7 % à 2 ans.

Après les risques initiaux, la mortalité est réduite à environ 6 % à 8 % par an au fur et à mesure que le patient se rétablit des suites de l’implantation, ajoute-t-il.

‘Ces données sont similaires à celles de la survie chez les patients âgés, octogénaires et nonagénaires, qui ont subi un remplacement chirurgical de la valve aortique,’ écrit le Dr Block. ‘Le TAVR, tout comme la chirurgie, réduit la sténose aortique et le risque de mortalité qui y est associé, et les patients semblent rejoindre les courbes de survie historiquement observées dans la population générale sur la base des tables actuarielles des populations âgées de plus de 80 ans.’

Le Dr Block ajoute qu’alors qu’une fuite paravalvulaire et la nécessité d’implanter un stimulateur n’ont pas eu d’influence sur la mortalité à 3 ou à 5 ans, il reste nécessaire de déterminer si les facteurs ‘induits par le TAVR’ contribuent à des événements cliniques lors du suivi à plus long terme.  Duncan déclare ne pas avoir de relations financières pertinentes. Les informations concernant les coauteurs sont mentionnées dans l’article. Le Dr Block détient une participation dans Direct Flow Medical.

Références 1

2

Duncan, A., Ludman, P., Banya, W. et al. Long-term outcomes after transcatheter aortic valve replacement in high-risk patients with severe aortic stenosis. JACC Cardiovasc Interv, 2015, 8, 645-653.

Block, P.C. Is there life after transcatheter aortic valve replacement? JACC Cardiovasc Interv, 2015, 8, 654-656.

Source

Michael O’Riordan. ‘Three of Five TAVR Patients Alive at 3 Years: UK Registry Analysis. Medscape, 30 avril 2015.’ http://www.medscape.com/viewarticle/844039 ©theheartorg

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Les statines en prévention primaire chez toutes les personnes de 75 ans et plus? Le rapport coûtefficacité pourrait être positif: Analyse 24 avril 2015 CORVALLIS, Oregon, États-Unis Si toutes les personnes âgées de 75 à 94 ans vivant aux États-Unis en 2014 prenaient des statines génériques pendant 10 ans en prévention primaire de l’IM et du décès par maladie coronarienne, le rapport coût-efficacité serait positif, mais seulement si les effets indésirables spécifiques de la population gériatrique – c’est-à-dire les limitations fonctionnelles (douleur et faiblesse musculaires) et le déficit cognitif léger – étaient exclus, concluent les investigateurs.1 Dans un article publié dans le numéro du 21 avril 2015 de la revue Annals of Internal Medicine, le Dr Michelle C Odden (Oregon State University, Corvallis) et ses collègues décrivent comment ils ont utilisé un modèle de simulation et les données limitées disponibles pour évaluer le rapport coût-efficacité d’une telle stratégie de prévention chez les personnes très âgées. ‘À efficacité similaire à celle observée dans les études, les statines sont projetées comme présentant un rapport coût-efficacité positif en prévention primaire [chez ces adultes très âgés] ; toutefois, la moindre augmentation des effets indésirables spécifiques de la population gériatrique pourrait [se traduire par un préjudice net],’ précisent-ils. ‘Dans nos simulations, une augmentation de 10 à 30 % du risque de développer ces effets indésirables neutraliserait le bénéfice cardiovasculaire,’ poursuivent Odden et ses collègues.

Davantage d’investigations sont donc nécessaires ‘pour éclairer le processus décisionnel parmi les populations qui sont fragiles ou présentent de multiples complications de santé chroniques.’

‘Messages-clés à retenir’

Dans l’intervalle, ‘le message-clé à retenir de cette étude est qu’en dépit du faible coût et du bénéfice potentiel élevé, même des effets indésirables très modestes attribuables

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aux statines font pencher la balance dans le sens d’un préjudice,’ écrit le Dr Michael W Rich (Washington University School of Medicine, Saint Louis, Missouri, États-Unis) dans un éditorial connexe.2 Bien que les investigateurs ‘aient mené une série raffinée d’analyses montrant que le coût ne devrait pas constituer un élément d’appréciation important dans la décision de prescrire des statines à des adultes âgés, je pense que les observations soutiennent fortement l’opinion selon laquelle, lorsqu’il s’agit de prescrire des statines en prévention primaire chez des adultes âgés, le mieux est l’ennemi du bien,’ écrit-il.

Dans un commentaire pour heartwire de Medscape, le Dr Neil Stone (Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, Illinois, États-Unis), président du groupe d’experts ayant rédigé les recommandations de l’ACC/AHA, a concédé que cette étude met l’accent sur la nécessité pour les médecins et les patients âgés de mettre en balance les avantages et les inconvénients lorsque l’instauration d’un traitement par statines en prévention primaire est envisagée.

L’étude PROSPER a examiné des patients âgés de 70 à 82 ans et l’étude Heart Protection Study, sur l’abaissement du taux de cholestérol avec la simvastatine, a suivi des personnes âgées de 40 à 80 ans. Aucune des deux n’a mis en évidence une quelconque augmentation du déficit cognitif sous statines par rapport à un placebo, a fait observer le Dr Stone. Il y en a toutefois eu quelques rapports anecdotiques, qui nécessiteraient des investigations plus poussées. Si une statine est prescrite et ‘si le patient ressent des symptômes [tels que douleur ou faiblesse musculaire], il est important d’arrêter et de réévaluer’ leur traitement par statines.

‘Un équilibre précaire entre avantages et inconvénients’

Odden et ses collègues ont utilisé le modèle de politique en matière d’affection cardiovasculaire, avec des données du National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) et des observations de l’étude Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk of Vascular Disease (PROSPER), recueillies chez des hommes et des femmes âgés de 70 à 82 ans, afin d’estimer les avantages et les inconvénients potentiels, ainsi que les coûts du traitement par statines génériques en prévention primaire chez des personnes âgées de 75 à 94 ans en 2014.

Selon les prédictions du modèle, si tout le monde était traité par une statine, cela se traduirait par huit millions d’utilisateurs supplémentaires et permettrait d’éviter 105 000 (4,3 %) IM et 68 000 (2.3%) décès par maladie coronarienne. Cela ajouterait 197 000 années de vie corrigées du facteur invalidité (DALY) pour un coût supplémentaire de 25 200 $ par DALY supplémentaire, ce qui est inférieur aux 50 000 $ par DALY, qui sont considérés comme acceptables fait observer le Dr Rich.

Les observations sont restées solides à moins que le prix dépasse 30 $ par mois ou que l’efficacité des statines soit inférieure à celle qui a été estimée dans l’étude PROSPER. Toutefois, ‘une importante mise en garde s’impose, car les effets indésirables et les effets dommageables potentiels n’étaient pas inclus dans le modèle primaire,’ souligne le Dr Rich.

Lorsqu’Odden et ses collaborateurs ont examiné l’effet des limitations fonctionnelles et du déficit cognitif, ils ont constaté qu’une augmentation du risque relatif de 1,10

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à 1,29 de ces effets indésirables pourrait neutraliser les avantages cardiovasculaires.

‘Nous nous sommes concentrés sur la limitation fonctionnelle due à la douleur et à la faiblesse musculaires, ainsi qu’au déficit cognitif léger, car ces états sont courants chez les personnes âgées et peuvent avoir un effet important et immédiat sur la qualité de vie et l’autonomie,’ expliquent les investigateurs.

Ils reconnaissent que les projections qui sont fondées sur un modèle prévisionnel doivent être examinées avec prudence, et que les données disponibles provenant d’études cliniques menées dans ce groupe d’âge sont limitées.

Néanmoins, ‘nos résultants soulignent tant l’avantage potentiel énorme de l’utilisation de statines et l’équilibre précaire entre les avantages et les inconvénients, et mettent en évidence la nécessité de quantifier et de prendre en compte de manière adéquate tous les effets produits sur la santé par l’utilisation de ces médicaments en prévention primaire chez les adultes âgés,’ écrivent-ils encore.

Le Dr Rich fait observer que les recommandations de l’ACC/AHA ne consacrent que deux paragraphes aux adultes âgés de plus de 75 ans (un pour la prévention primaire et l’autre pour la prévention secondaire). Les cliniciens doivent tenir compte du fait que les seniors sont exposés à un risque accru de myalgie, de fatigue et de déficit cognitif, et cumulent plus de comorbidités en vieillissant, et qu’un taux de cholestérol élevé a été associé à une survie accrue chez les personnes âgées de 85 ans et plus.

‘Dans ce contexte, j’adhère totalement au point de vue exprimé dans les recommandations formulées en 2013 par l’ACC/AHA,’ conclut le Dr Rich. Les recommandations soulignent la nécessité d’un dialogue entre le médecin et le patient afin de décider si un patient déterminé pourrait tirer profit de l’instauration d’un traitement par statine et mentionnent que ‘par conséquent, un passage en revue des avantages potentiels d’une réduction du risque de maladie coronarienne, du risque d’effets indésirables, des interactions médicamenteuses et la prise en considération des préférences du patient devraient précéder l’instauration d’un traitement par statine en prévention primaire chez les personnes âgées.’

Odden n’a pas de relations financières pertinentes. Les informations concernant les coauteurs sont mentionnées dans l’article. Les docteurs Rich et Stone n’ont pas de relations financières pertinentes.’  Odden n’a pas de relations financières pertinentes. Les informations concernant les coauteurs sont mentionnées dans l’article. Les docteurs Rich et Stone n’ont pas de relations financières pertinentes.

Références 1 2

Odden, M.C., Pletcher, M.J., Coxson, P.G. et al. Cost-effectiveness and population impact of statins for primary prevention in adults aged 75 years or older in the United States. Ann Intern Med, 2015, 162, 533-541.

Rich, M.W. Cost-effectiveness of statins in older adults: Further evidence that less is more. Ann Intern Med, 2015, 162, 590-591.

Source

Marlene Busko. Statins for Primary Prevention in Everyone 75 Years and Older? It Could Be Cost-Effective: Analysis.

Medscape, 24 avril 2015. http://www.medscape.com/viewarticle/843686 © theheartorg

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Des données recueillies pendant deux ans confirment l’efficacité et le faible taux de complications du DAI sous-cutané 28 avril 2015 CHICAGO, Illinois, États-Unis Les données de patients porteurs d’un défibrillateur automatique implantable entièrement sous-cutané (DAI-S) recueillies pendant deux ans, ont montré que ce dispositif présente un taux élevé de succès dans l’élimination des tachyarythmies ventriculaires (TV) ou de la fibrillation ventriculaire (FV).1 À l’aide des données regroupées de deux importantes études prospectives, les investigateurs ont montré que 90,1 % des événements de TV/FV étaient éliminés après un seul choc et que 98,2 % étaient supprimés après un maximum de cinq chocs du DAI-S. Globalement, le taux estimé de chocs inappropriés sur 3 ans était de 13,1 %, bien que les investigateurs déclarent que ce taux a diminué avec le temps, au fur et à mesure que les opérateurs ont appris à mieux programmer le dispositif et ont accumulé de l’expérience.

‘Avec l’amélioration de la maîtrise de la programmation, le taux d’événements a diminué tant pour les chocs inadéquats que pour les chocs adéquats,’ a déclaré l’investigateur principal, le Dr Martin Burke (University of Chicago, Illinois, ÉtatsUnis) à heartwire de Medscape.

Les données de 882 patients participant à l’étude de mise à l’essai d’un dispositif expérimental et du registre DAI-S post-commercialisation européen EFFORTLESS, ont été publiées dans le numéro du 28 avril 2015 du Journal of the American College of Cardiology. Les données du registre IDE/EFFORTLESS ont également été présentées à CardioStim 2014.

‘Il s’agit vraiment de s’efforcer d’obtenir autant d’informations que possible concernant un large profil d’opérateurs, d’obtenir une analyse de patients plus large et d’analyser vraiment comment le dispositif a fonctionné dans la vie réelle,’ a déclaré le Dr Burke.

‘Cela nous a permis d’analyser rétrospectivement les patients recrutés et de nous faire une opinion, pas seulement sur la sécurité, qui était très bonne dans les rapports précédents, mais aussi de l’efficacité de l’appareil.’

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‘Le dispositif reste sûr’ L’étude IDE et le registre EFFORTLESS comprenaient des patients qui étaient généralement plus jeunes, de sexe masculin et présentaient des fractions d’éjection mieux conservées que dans d’autres études prospectives sur les DAI. Au total, 70 % des patients ont reçu un dispositif en prévention primaire, tandis que 13,7 % des sujets avaient déjà reçu un DAI transveineux. Une infection ayant nécessité l’extraction du dispositif s’était produite chez 63 % des patients of patients ayant déjà reçu un DAI transveineux.

Au total, 111 événements de TV/FV ont été traités par le DAI-S. L’immense majorité de ceux-ci ont été supprimés après le premier choc, tandis que 109 événements l’ont été dans les limites des cinq chocs disponibles sur le dispositif. S’agissant des complications, leur taux a atteint 4,5 % dans les 30 jours, tandis que l’estimation de KaplanMeier à 3 ans pour les complications de type 1 s’est élevée à 5,4 %. « L’un des points-clés, c’est que le dispositif reste sûr, » a précisé le Dr Burke. « Il n’y a pas eu de gros fléchissement du taux d’absence de complications avec le temps. Si vous regardez la courbe de Kaplan-Meier, elle est vraiment plate. Nous n’avons vu surgir par la suite aucun problème qui aurait nécessité l’extraction du dispositif. » Le taux de mortalité était de 3,2 % à 2 ans ou de 1,6 % sur base annuelle, un taux que le Dr Burke a déclaré n’avoir rien à envier aux récentes études sur les DAI, notamment l’étude de programmation contrôlée MADIT-RIT. Il a toutefois fait observer que les études portant sur les DAI-S ne sont pas conçues pour évaluer la mortalité.

Le taux de chocs intempestifs à un an a atteint 13,1 %, la majorité des patients recevant le choc inadéquat dans la première année suivant l’implantation. Avec le temps, toutefois, l’analyse a montré que l’incidence des chocs intempestifs a diminué au fur et à mesure que les opérateurs amélioraient la programmation des zones de détection du DAI-S. Une infection, sans aucune bactériémie, a constitué la complication la plus fréquente - ayant nécessité l’extraction du dispositif chez 1,7 % des patients - mais ce risque a également diminué au fur et à mesure que les opérateurs accumulaient de l’expérience (et apprenaient à traiter les infections cutanées de manière plus agressive), selon les investigateurs.

Le Dr Burke a déclaré à heartwire qu’il n’y avait pas eu de complications endovasculaires, même si près de 14 % des patients avaient déjà reçu un DAI transveineux.

Seulement 0,4 % des patients ayant reçu un DAI-S sont passés au DAI conventionnel, principalement par nécessité d’une stimulation antitachycardique (SAT) or d’un traitement de resynchronisation cardiaque (TRC). ‘Dans l’implantation, le mieux est l’ennemi du bien et le patient s’en porte mieux,’ a-t-il conclu.

Certaines limitations avec les systèmes sophistiqués

Dans un éditorial,2 les Dr Anne Curtis et Hiroko Beck (University at Buffalo, New York, États-Unis) ont déclaré que le manque de sondes endocavitaires avec le DAI-S a de fait des implications cliniques, à savoir que le système n’assure pas de stimulation antitachycardique. Aussi, les patients dont la TV était inférieure à 170 battements/ minute n’ont-ils pas été inclus dans les études. Pour ces types de patients, la TV pourrait potentiellement être stoppée sans douleur par la stimulation antitachycardique. Le DAI-S n’est pas davantage approprié chez les patients ayant besoin d’une stimulation pour cause de bradycardie, de bloc auriculoventriculaire ou de TRC.

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Nouvelles internet

Les éditorialistes soulignent également le taux de complications de 13,5 % avec le DAIS. Bien qu’il soutienne la comparaison avec les résultats d’une sous-étude de MADIT II, qui a mis en évidence un taux de complications de 11,5 %, les chocs intempestifs avec les DAI transveineux ont été réduits à moins de 5 % grâce à des algorithmes de programmation plus récents qui utilisent des temps de détection plus longs et/ou des seuils de fréquence cardiaque plus élevés.

Globalement, toutefois, les éditorialistes apportent leur soutien au DAI-S. ‘Nous savons à présent que le retrait de la sonde transveineuse du DAI peut être effectué de manière sûre et efficace, et permet de disposer d’un système pouvant sauver des vies, mais moins invasif, qui convient à de nombreux patients,’ écrivent-ils. ‘Globalement, les DAI sont devenus plus simples en termes de techniques d’implantation et de localisation, tout en restant sophistiqués sur le plan technologique.’  Le Dr Burke a reçu une subvention de recherche, des honoraires de conférencier et des honoraires de consultant de Boston Scientific, Medtronic et St Jude Medical. Les informations concernant les coauteurs sont mentionnées dans l’article. Le Dr Curtis a déclaré avoir été consultant pour Medtronic et avoir reçu des honoraires de celle-ci, et être membre du conseil consultatif de St Jude Medical. Le Dr Beck a déclaré qu’il n’avait pas de relations financières pertinentes.

Références 1 2

Burke, M.C., Gold, M.R., Knight, B.P. et al. Safety and efficacy of the totally subcutaneous implantable defibrillator.

J Am Coll Cardiol, 2015, 65, 1605-1615.

Curtis, A.B., Beck, H. The subcutaneous implantable cardioverter defibrillator. J Am Coll Cardiol, 2015, 65, 1616-1618.

Source

Michael O’Riordan. Two-Year Data Confirm Efficacy, Low Complication Rate With Subcutaneous ICD. Medscape, 28 avril 2015. http://www.medscape.com/viewarticle/843787 ©theheartorg

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FIRST ANNOUNCEMENT

Arrhythmias for every Cardiologist 9TH BELGIAN HEART RHYTHM MEETING

Thursday / Friday 8th and 9th October 2015

www.bhrm.be

Sheraton Brussels Airport Hotel and Congress Centre 11242_JDC_juni2015.indd 242

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Agenda des congrès

1-4 July 2015 Bordeaux, France

10-12 August 2015 Melbourne, Australia

ISHR European Section Annual Meeting 2015

ACRA 2015 – The 25th Annual Scientific Meeting of the Australian Cardiovascular Health and Rehabilitation Association

http://ishr2015.u-bordeaux.fr 3 July 2015 Online

Imaging in TAVI procedures www.escardio.org

3-4 July 2015 Bristol, United Kingdom

The Bristol Cardiac MRI Course www.bcs.com 7 July 2015 Online

Leadless Pacing: Transcatheter Delivery of a Miniaturized Pacing Capsule www.escardio.org

9-11 July 2015 Sophia Antipolis, France

Cardiac MRI in Clinical Practice www.escardio.org

16-19 July 2015 Las Vegas, Nevada, United States

SCCT 2015 – Annual Scientific Meeting of The Society of Cardiovascular Computed Tomography www.scct.org

25-27 July 2015 Vancouver, Canada

International Academy of Cardiology Annual Scientific Sessions 2015 – 20th World Congress on Heart Disease www.cardiologyonline.com

www.acra2015.com.au 13-16 August 2015 Melbourne, Australia

CSANZ 2015 – 63rd Annual Scientific Meeting of The Cardiac Society of Australia & New Zealand www.csanz2015.com

MyCardioApp toute une année de congrès au bout des doigts!

29 August 2015 London, United Kingdom

EACVI Section Cardiovascular Magnetic Resonance Certification Exam www.escardio.org

29 August-2 September 2015 London, United Kingdom

ESC Congress 2015 www.escardio.org

App Store

Google Play Store

ou rendez-vous sur http://mycardioapp.tvcjdc.be (seulement via Google Chrome).

2 September 2015 London, United Kingdom

EACVI Transthoracic Echocardiography Certification Exam (TTE) www.escardio.org

2-5 September 2015 Leuven, Belgium

ESAO 2015

https://kuleuvencongres.be/esao2015/ 6-9 September 2015 Nice, France

CinC 2015 – Computing in Cardiology www.cinc.org

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Agenda des congrès

10-12 September 2015 St. Petersburg, Russian Federation

22-25 September 2015 Moscow, Russian Federation

Cardiac pacing, ICD and cardiac resynchronisation in Russian

Russian National Congress of Cardiology 2015

11-13 September 2015 Beijing, China

25-27 September 2015 Padua, Italy

3rd World Summit on Echocardiography

3D Echo 360°

www.escardio.org

www.wsecho.org

16-18 September 2015 Hatfield, Herts, United Kingdom

www.scardio.ru/en/

www.3dechows.com 30 September – 2 October 2015 Helsinki, Finland

HEART UK 29th Annual Conference

Autumn Meeting of the Finnish Cardiac Society

17-19 September 2015 Sinaia, Romania

1-2 October 2015 Manchester, United Kingdom

54th National Congress of the Romanian Society of Cardiology

BACPR Conference 2015

www.heartuk.org.uk

www.escardio.org

17-20 September 2015 Beijing, China

XV World Congress on Cardiac Pacing and Electrophysiology www.wsa-icpes.org

17-20 September 2015 Washington, Washington DC, United States

ASNC2015

www.asnc.org 18-21 September 2015 Las Vegas, Nevada, United States

PICS-AICS: Pediatric and Adult Interventional Cardiac Symposium www.picsymposium.com 20-22 September 2015 Berlin, Germany

PCR London Valves

www.pcrlondonvalves.com

www.escardio.org

www.bacpr.com

1-3 October 2015 Como, Italy

Eurothrombosis Summit 2015 http://2015.eurothrombosis.eu

4-7 October 2015 Birmingham, United Kingdom

Heart Rhythm Congress

www.heartrhythmcongress.org 8-9 October 2015 Zaventem, Belgium

The 9th Belgian Heart Rhythm Meeting www.bhrm.be

8-10 October 2015 Killarney, Ireland

Irish Cardiac Society Annual Conference 2015 www.irishcardiacsociety.com 8-10 October 2015 Bratislava, Slovak Republic

XX Annual Congress of the Slovak Society of Cardiology sks.webcentrum.eu

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Agenda des congrès

8-10 October 2015 St. Petersburg, Russian Federation

4- 6 November 2015 Amsterdam, The Netherlands

Basic and advanced invasive cardiac electrophysiology in Russian

Amsterdam Cardiovascular Development Meeting 2015

www.escardio.org

13-16 October 2015 Moscow, Russia

www.escardio.org

6-7 November 2015 Veruno, Italy

14th European and Swiss Congress of Internal Medicine 2015

Training course: The use of cardiopulmonary exercise testing in cardiology

15-17 October 2015 Sophia Antipolis

7-11 November 2015 Orlando, Florida, United States

EHRA Introductory Course on Interventional Cardiac Electrophysiology

AHA Scientific Sessions 2015

16-18 October 2015 Venice, Italy

Preventive cardiology, sports cardiology and exercise based rehabilitation – from set-up to new frontiers

www.escim2015.org

www.escardio.org

Venice Arrhythmias

www.venicearrhythmias.org 17-19 October 2015 Vienna, Austria

www.escardio.org

www.americanheart.org 9-13 November 2015 Bern, Switzerland

www.preventivecardio.insel.ch/

Acute Cardiovascular Care 2015

19-22 November 2015 Melbourne, Australia

22-24 October 2015 Bilbao, Spain

http://aphrs2015.com

www.escardio.org

Annual Congress of the Spanish Society of Cardiology - SEC 2015

8th Asia Pacific Heart Rhythm Society Scientific Sessions 26-27 November 2015 London, United Kingdom

22-24 October 2015 Oslo, Norway

18th Annual Autmn Meeting of the British Society for Heart Failure

Autumn Congress of the Norwegian Society of Cardiology 2015

29 November – 4 December 2015 Chicago, Illinois, United States

www.escardio.org

www.ccnorway.no/ncshostmotet 24-28 October 2015 Montreal, Canda

CHEST 2015

www.chestnet.org

www.bsh.org.uk

RSNA 2015 – The 101st Scientific Assembly and Annual Meeting of the Radiological Society of North America www.rsna.org

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Agenda des congrﾃｨs

1-3 December 2015 Liverpool, United Kingdom

4-7 June 2016 Mexico City, Mexico

10th UK Stroke Forum Conference

World Congress of Cardiology and Cardiovascular Health (WCC 2016)

www.ukstrokeforum.org 2-5 December 2015 Seville, Spain

EuroEcho-Imaging 2015 www.escardio.org

3-6 December 2015 Bad Oeynhausen, Germany

EUMS - The 9th European Mechanical Circulatory Support Summit www.hdz-nrw.de/eums/

7-9 December 2015 London, United Kingdom

The State of the Art Meeting 2015 28-29 January 2016 Brussels, Belgium

BSC - 35th Annual Scientific Meeting of the Belgian Society of Cardiology www.bscardio.be

5-6 February 2016 Melbourne, Australia

3rd International 4 Corners of Cardiology Meeting www.4ccardiology.com

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www.world-heart-federation.org 8-11 June 2016 National Harbor, Maryland, United States

2016 Vascular Annual Meeting www.vascularweb.org

24-29 September 2016 Seoul, Korea

26th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (ISH) www.ish-world.com

12-16 November 2016 New Orleans, Louisiana, United States

AHA Scientific Sessions 2016 www.americanheart.org 7-10 December 2016 Melbourne, Australia

ICBM 2016 - International Congress of Behavioral Medicine www.icbm2016.com

31 May-3 June 2017 San Diego, California, United States

2017 Vascular Annual Meeting www.vascularweb.org

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COMORBIDITIES

HISTORY OF NONCOMPLIANCE

ELDERLY

USE OF CONCOMITANT MEDICATIONS LOW BODY WEIGHT RENAL DYSFUNCTION

DAIICHI SANKYO IS DEDICATED TO ONGOING RESEARCH IN ORAL ANTICOAGULATION

017BE-20140305-EDOXA Date of last review: 21/03/2014

Clinical trials that are designed to evaluate the effects of patient-related factors in oral anticoagulation will help provide much-needed clarity to physicians when making critical therapeutic choices.1 Daiichi Sankyo is highly committed to studying oral anticoagulation in a manner that considers patient-related factors. We are conducting clinical research with the goal of providing important information that helps physicians make treatment decisions for patients.

To learn more, visit our Website at www.CoagulationCenter.com.

Reference: 1. Kaluski E, Maher J, Gerula CM. New oral anticoagulants: good but not good enough! J Am Coll Cardiol. 2012;60(15):1430-1437.

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Passion for Innovation.

Compassion for Patients.TM

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