Doenças Genéticas Humanas

C r om

osso

ma

Doenças Genéticas Humanas

Diana Lobo Cristina Aguiar 2011

Enquadramento

•Nesta apresentação serão abordadas algumas doenças/anomalias

genéticas humanas classificadas em diferentes categorias.

•Em cada exemplo ilustrativo desenvolver‐se‐á a epidemiologia,

sintomatologia, diagnóstico, tratamento e a componente hereditária das referidas doenças.



O CORPO HUMANO...

... tem milhões e milhões de células…

E cada célula tem cromossomas...

... onde se localizam os genes (sequências de DNA)

E uma mutação num único gene pode dar origem a várias doenças genéticas.....

Introdução 

Os genes são unidades hereditárias que contêm a informação para a produção de substâncias bioquímicas especificas na célula. Determinam a nossa constituição biológica. São eles que nos tornam parecidos com os nossos progenitores e controlam o nosso crescimento e aparência. Também determinam a nossa resistência a determinadas doenças assim como a predisposição relativamente a outras ‐ as chamadas doenças genéticas



Julga‐se que os factores genéticos são responsáveis por cerca de 25% das doenças. Apesar de ser um número considerável, muitas das anomalias genéticas em tempos tidas como incuráveis são hoje controláveis ou tratáveis com sucesso, desde que diagnosticadas numa fase precoce.

Introdução 

Apesar das doenças com causa exclusivamente genética serem individualmente raras, no seu conjunto são numerosas e por conseguinte importantes.

Contribuição de factores ambientais e genéticos para algumas doenças

Introdução

 As doenças genéticas humanas podem classificar‐se em: •

Monogénicas

•

Multifactoriais

•

Cromossómicas

Doenças Monogénicas 

Produzidas pela mutação ou alteração na sequência de DNA de um gene. São por vezes designadas doenças hereditárias mendelianas, por se transmitirem segundo as Leis de Mendel. Conhecem‐se mais de 600 doenças hereditárias monogénicas, sendo a prevalência de um caso por cada 200 nascimentos. Podem ser:

•

Autossómicas Recessivas – os genes estão presentes em autossomas e os indivíduos afectados têm duas cópias do gene mutante.

•

Autossómicas Dominantes – os genes também se encontram em autossomas, mas basta uma cópia do gene mutante para causar a doença.

•

Ligadas ao Cromossoma X – os genes agem como mutações dominantes no sexo masculino.

Doenças Multifactoriais

 As doenças multifactoriais normalmente afectam vários genes

(poligénicos) e a sua expressão pode depender de factores ambientais.  A

herança multifactorial também é associada com características de hereditariedade como padrões de impressão digital, altura, cor dos olhos e cor da pele.

Doenças Cromossómicas 

Devem‐se a alterações estruturais e/ou numéricas dos cromossomas, implicando uma ausência, duplicação ou distribuição anormal de parte de um, um, ou e vários cromossomas, que resultam em deficiência ou excesso de determinado material genético.

Prevalência das doenças genéticas (*provocadas por um só gene).

Tipo de doença Autossómica recessiva * Autossómica dominante *

Prevalência/1000 2‐10 2

Recessivas ligadas ao Cromossoma X *

1‐2

Anomalias cromossómicas

6‐7

Com um apreciável componente genético

7‐10

Malformações congénitas TOTAL

20 38‐51

Exemplos  Monogénicas Anemia Falciforme

Hemofilia A *

Distrofia miotónica *

Hipercolesterolemia familiar

Distrofia muscular de Duchene

Talassemia

Doenças de Tay‐Sachs

Síndrome de Marfan

Fenilcetonúria *

Síndrome do X Frágil

Fibrose Cística

* Doenças que serão abordadas nesta apresentação.

(Consultar o Dossier para ter acesso a informação mais detalhada sobre algumas das doenças aqui referidas mas não abordadas na presente apresentação).

Exemplos  Multifactoriais Alzheimer * Mal formações congénitas Cardiopatias congénitas Diabetes mellitus Hipertensão arterial Obesidade

* Doenças que serão abordadas nesta apresentação.

(Consultar o Dossier para ter acesso a informação mais detalhada sobre algumas das doenças aqui referidas mas não abordadas na presente apresentação).

Exemplos  Cromossómicas Síndrome de Down * Trissomias: 18, 13 e X Síndrome de Cri‐du‐chat (miado do gato) Síndrome de Klinefelter Síndrome de Turner Síndrome de Wolf‐Hirschhron * Síndrome de XYY

* Doenças que serão abordadas nesta apresentação.

(Consultar o Dossier para ter acesso a informação mais detalhada sobre algumas das doenças aqui referidas mas não abordadas na presente apresentação).



Doenças Monogénicas

A I F O R T S A DI C I N TÓ O I M

Mutação no gene DMPK Locus: cromossoma 19 (19q13.3)

• A distrofia miotónica ‐ também conhecida por doença de Steinert ou miotonia atrófica ‐ foi descrita como entidade clínica em 1909, por Steinert.

• É a forma de distrofia muscular mais comum nos adultos (prevalência de 1 para 20.000).

• O aspecto facial dos indivíduos caracteriza‐se por atrofia dos músculos da mímica (diminuição de sulcos e rugas), boca entreaberta, com os ângulos retraídos, fraqueza e atrofia dos músculos mastigatórios.

Sinais e Sintomas 1. Função Cognitiva – Perda intelectual, desordens psicológicas e comportamentais, sono excessivo durante o dia.

2. Visão – Cataratas e danos na retina.

3. Sistema endócrino – Diabetes e baixos níveis de hormonas da tiroide.

4. Sistema cardiovascular – Anomalias cardíacas, arritmias e cardiomiopatias.

5. Sistema respiratório – Dificuldades de respiração, aspiração e apneia do sono.

6. Trato gastrointestinal – Dificuldades para engolir, dor abdominal, constipação, diarreia, perda de peso e infecções crónicas.

7. Pele – Tumores sólidos benignos.

8. Sistema imunológico – Redução de todos os glóbulos do sangue.

9. Sistema reprodutor – Baixos níveis de testosterona, falha nos testículos e atrofia das gónadas, nos homens. Enfraquecimento do músculo uterino, complicações na gravidez e problemas ginecológicos, nas mulheres.

10. Ossos – Anomalias variadas 11. Músculos – Enfraquecimentos, atrofia e dor miotónica.

Diagnóstico •A nível laboratorial, realizam‐se exames baseados em enzimas musculares, biópsias musculares, medição da actividade enzimática e análise molecular.

Tratamento Cadeiras de rodas monitorizadas podem ser úteis em problemas de mobilidade Supervisão das funções cardíaca e respiratória

Medicamentos

Cirurgia às cataratas e às pálpebras caídas podem melhorar a visão

Hereditariedade A distrofia miotónica é uma doença autossómica dominante, decorrente da expansão dos trinucleótidos CGT no gene DMPK .

Habitualmente, num indivíduo afectado existe uma cópia normal e uma cópia alterada (mutação) do gene (heterozigótico). Ainda que rara, é também possível a existência de duas cópias alteradas do gene. Os indivíduos heterozigóticos transmitem um dos dois genes a cada um dos filhos, tendo assim:

50% de probabilidade de transmitir o gene normal 50% de probabilidade de transmitir o gene mutado

Hereditariedade Exemplo 1: Mãe normal e pai com distrofia miotónica (apenas um gene mutante)

Descendência: 50% probabilidade de ser afectada (um gene mutante) 50% probabilidade de ser normal

Agora é a tua vez!

Exercicios Exercício 1: Mãe normal e pai com distrofia miotónica (dois genes mutantes)

Descendência: ?????

Exercício 1: Mãe normal e pai com distrofia miotónica (dois genes mutantes)

Descendência: Todos os filhos terão distrofia miotónica

Será afectada (um gene mutante)

Exercício 2: Mãe e pai com distrofia miotónica (apenas um gene mutante).

Descendência: ?????

Exercício 2: Mãe e pai com distrofia miotónica (apenas um gene mutante).

Descendência:

Filhos

e filhas

com distrofia

heterozigóticos)

Filhos e filhas não afectados

miotónica

(homo ou

75% probabilidade de ser afectada (50% com um gene mutante e 25% com dois) 25% probabilidade de ser normal

L I N E F

IA R Ú N O T CE

Mutação no gene PAH Locus: cromossoma 12 (12q22‐q24.2)

• A fenilcetonúria (PKU) é uma desordem do metabolismo dos aminoácidos causada, na maioria dos casos, pela deficiente actividade da enzima hepática fenilalanina hidroxilase (PAH), responsável pela conversão do aminoácido fenilalanina no aminoácido tirosina.

• Nestas condições, há acumulação de fenilalanina e o seu excesso é convertido, através de vias metabólicas secundárias, em fenilpiruvato.

Este, por sua vez, acumula‐se no sangue e outros tecidos, levando a danos irreversíveis no sistema nervoso central.

• A fenilcetonúria ocorre em todos os grupos étnicos, podendo a incidência em recém nascidos variar entre 1:2.600 e 1:26.000 (média de 1:10.000).

“A PKU é uma das doenças metabólicas mais comuns no nosso país [...] O rastreio neonatal (teste do pezinho) é realizado a quase todos as crianças, chegando ao nosso serviço cerca de 110 mil por ano, uma vez que somos os únicos a realizar este serviço no país [...] A partir de 2004 o teste do pezinho permite o rastreio de 24 doenças”

Doutora Laura Vilarinho Unidade de Rastreio Neonatal, Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, Porto

Sinais e Sintomas Os fenilcetonúricos apresentam‐se clinicamente normais à nascença, começando a manifestar os principais sinais e sintomas aos 6 meses de idade.

•Atraso no desenvolvimento •Espasmos •Hipotonia (tónus muscular fraco) •Erupções da pele •Diminuição da pigmentação •Microcefalia (cabeça mais pequena que o normal) •Epilepsia •Coeficiente de inteligência (QI) baixo •Agressividade e ansiedade •Comportamentos autistas e hiperactvidade na adolescência

Diagnóstico Teste de inibição bacteriana de Guthrie (teste do pezinho)

Tratamento O tratamento baseia‐se na redução dos níveis plasmáticos de fenilalanina, para evitar os efeitos neuropatológicos da doença. Para isso é adoptada uma dieta hipoproteica e pobre em fenilalanina, suplementada com substitutos proteicos e tirosina.

Devem ser efectuadas periodicamente análises hematológicas, bioquímicas e de crescimento ósseo, e monitorizar regularmente os níveis plasmáticos de fenilalanina.

Hereditariedade A fenilcetonúria é uma doença autossómica recessiva. Os portadores carregam apenas um gene alterado e por essa razão não expressam a doença, embora o possam transmitir à próxima geração.

Hereditariedade Exemplo 1: Mãe normal e pai fenilcetonúrico.

Descendência: Será saudável (no entanto serão portadores do gene mutante).

Agora é a tua vez!

Exercicios Exercício 1: Pai fenilcetonúrico e mãe portadora (possui um gene mutante)

Descendência: ?????

Exercício 1: Pai fenilcetonúrico e mãe portadora (possui um gene mutante)

Descendência: 50% probabilidade de ser saudável (embora portadores de um gene mutante) 50% probabilidade de ser fenilcetonúrico

Exercício 2: Pai portador (possui um gene mutante) e mãe normal

Descendência: ?????

Exercício 2: Pai portador (possui um gene mutante) e mãe normal

Descendência: Será saudável (50% portadores de um mutante).

serão gene

Exercício 3: Pai e mãe portadores (possuem um gene mutante)

Descendência: ?????

Exercício 3: Pai e mãe portadores (possuem um gene mutante)

Descendência: 75% probabilidade de ser saudável (50% será portador de um gene mutante) 25% probabilidade de ser fenilcetonúrico

A

A I IL F O HEM

Mutação no gene que codifica o factor de coagulação VIII Localização: cromossoma X

•

A hemofilia A é uma doença que ocorre devido à deficiência do factor VIII de coagulação ou a defeitos estruturais nas suas moléculas.

•

Este defeito na coagulação do sangue provoca nos hemofílicos sangramentos de gravidade variada, dependendo do local afectado (articulações, músculos, cérebro e abdómen).

•

Em diversas populações étnicas e geograficamente distintas a prevalência é de 1:10.000 nascimentos masculinos.

•

A incidência da hemofilia A em mulheres é extremamente rara, devido à necessidade de homozigotia para expressão do fenótipo (frequência de 1:25.000.000).

No organismo, a trombina interage com o fibrinogénio transformando‐o em fibrina

A fibrina é uma das proteínas do sangue responsáveis pela coagulação

Sinais e Sintomas A hemofilia A é caracterizada por sangramentos excessivos em várias partes do corpo. Hematomas em tecidos moles e hemartroses são altamente característicos.

Manifestações clinicas da hemofilia.

Classificação Grave Moderada Leve

Nível do factor VIII Até 1% do normal De 2 a 5% De 6 a 30%

Manifestações clinicas Hemorragias e hemartroses espontâneas, requerendo reposição do factor VIII Hemorragias secundárias a traumas ou cirurgias Hemorragias secundárias a traumas ou cirurgias, raras hemorragias espontâneas.

Diagnóstico •

A história familiar e a ocorrência de episódios hemorrágicos são os principais dados para o diagnóstico da hemofilia.

•

A nível laboratorial realiza‐se um exame de tempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) prolongado com tempo de protrombina (TP) e o tempo de coagulação normal deve ser monitorizado. São ainda realizadas análises moleculares para identificar possíveis mutações no gene do factor VIII.

Tratamento Quanto ao tratamento, procede‐se à aplicação endovenosa (na veia) de medicamentos para repor o factor de coagulação VIII.

Hereditariedade • A hemofilia A é uma doença hereditária recessiva ligada ao cromossoma X, razão pela qual afecta quase exclusivamente homens.

• Os homens (XY) possuem um único alelo do factor VIII enquanto as mulheres (XX) possuem dois alelos. Homens com um alelo com mutação (XhY) terão a doença, enquanto mulheres com um único alelo com mutação (XHXh) serão portadoras, mas não expressam a doença. As mulheres com mutações em ambos os alelos (XhXh) manifestarão a doença, embora esta seja uma situação muito rara.

• A hemofilia A poderá ainda aparecer em indivíduos sem progenitores afectados, através de mutações espontâneas.

Hereditariedade Exemplo 1: Mãe normal e pai hemofílico.

Mãe normal

XH

XH

Xh

XhXH

XhXH

Y

XHY

XHY

Pai hemofílico

Descendência:

Os filhos do sexo masculinos são normais enquanto as filhas serão portadoras.

Será saudável (no entanto as filhas serão portadoras de um alelo mutante).

Hereditariedade Exemplo 2: Mãe normal e pai normal, mas ocorrência de mutação espontânea.

Mãe normal

XH

XH

XH

XHXH

XHXH

Y

XHY

XhY

Pai normal

Filho hemofílico (mutação espontânea)

Agora é a tua vez!

Exercicios Exercício 1: Mãe hemofílica e pai normal

Mãe hemofílica

Pai normal

Descendência: ?????

Exercício 1: Mãe hemofílica e pai normal

Mãe hemofílica

Xh

Xh

XH

XhXH

XhXH

Y

XhY

XhY

Pai normal

Descendência: Os filhos do sexo masculinos são hemofílicos enquanto as filhas serão portadoras.

50% dos filhos sem hemofilia e 50% dos filhos hemofílicos

Exercício 2: Mãe portadora e pai hemofílico Mãe portadora

Pai hemofílico

Descendência: ?????

Exercício 2: Mãe portadora e pai hemofílico

Mãe portadora

Pai hemofílico

25% probabilidade (Filha sem hemofilia mas portadora 50% probabilidade (Filho e filha hemofilicos)

25% probabilidade (Filho sem hemofilia)

Xh

XH

Xh

XhXh

XhXH

Y

XhY

XHY

Descendência: 50% dos filhos hemofílicos e 50% dos filhos sem hemofilia.

Exercício 3: Mãe portadora e pai normal

Mãe portadora

Pai normal

Descendência: ?????

Exercício 3: Mãe portadora e pai normal

Mãe portadora

Pai normal

25% de probabilidade (Filha sem hemofilia mas portadora)

50% de probabilidade (Filho e filha sem hemofilia)

25% de probabilidade (Filho hemofílico)

Xh

XH

XH

XhXH

XHXH

Y

XhY

XHY

Descendência: 75% dos filhos sem hemofilia e 25% dos filhos com a doença



Doenças Multifactoriais

R E M I E H Z AL

Doença multifactorial em que a componente genética se deve a mutações nos cromossomas 14, 19 e 21.

•

A doença de Alzheimer é um tipo de demência que provoca uma deterioração global, progressiva e irreversível de diversas funções cognitivas (memória, atenção, concentração, linguagem, pensamento, entre outras). Esta deterioração tem como consequências alterações no comportamento, na personalidade e na capacidade funcional da pessoa, dificultando a realização das suas actividades de vida diária.

•

Caracteriza‐se pela atrofia do córtex cerebral. O processo é geralmente difuso, mas pode ser mais grave nos lobos frontal, parietal e temporal.

•

Cerca de 1 em cada 20 pessoas acima dos 65 anos e 1 em cada 5 pessoas acima dos 80 anos sofrem de demência, sendo a doença de Alzheimer responsável por cerca de metade destes casos.

Origem Apesar da contínua investigação, algumas causas da doença de Alzheimer continuam desconhecidas. No entanto, foram já identificados alguns factores de risco que elevam a possibilidade de vir a sofrer‐se da doença, tais como: tensão arterial alta, colesterol elevado; baixos níveis de estímulo intelectual, actividade social e exercício físico; obesidade e diabetes; graves ou repetidas lesões cerebrais.

Existe ainda a componente genética e hereditária (Alzheimer familiar) associada. Os cromossomas afectados nestes casos são os cromossomas 14, 19 e 21.

Sinais e Sintomas

Diagnóstico •

Não existe um único teste capaz de, por si só, diagnosticar definitivamente a doença de Alzheimer. O diagnóstico deve ser realizado pelo médico especialista (Neurologista ou Psiquiatra) através de um processo de exclusão de outras causas que possam ser responsáveis pelos sinais e sintomas apresentados.

Tratamento •

Actualmente não existe cura para esta doença, mas apenas medicamentos que possibilitam o tratamento sintomático de grande parte das alterações cognitivas e comportamentais.



Doenças Cromossómicas

21

A I M O S S I TR

Triplicação do material genético relativo ao cromossoma 21

Em 1866 John Down descreveu as características da síndrome, que passou a ser conhecida pelo seu nome.

•

Em 1959, Jerôme Lejeune descobriu que a causa da Síndrome de Down era genética.

•

A Síndrome de Down ocorre devido a uma triplicação de material genético presente no cromossoma 21.

•

A causa desta alteração ainda não é conhecida mas sabe‐se que pode ocorrer de três formas diferentes: não disjunção cromossómica, mosaicismo ou translocação cromossómica.

Não disjunção cromossómica Durante o desenvolvimento do feto, todas as células acabam por assumir um cromossoma 21 extra. O cariótipo destes indivíduos é constituído por 47 cromossomas.

Meiose

Divisão celular normal

Não disjunção

Gâmetas

Trissomia 47 cromossomas

Monossomia 45 cromossomas Zigoto

96% dos casos

Não disjunção cromossómica e relação com idade materna A não disjunção é mais frequente na mãe, principalmente após os 35 anos, e a sua frequência aumenta com a idade.

Mosaicismo Os portadores não têm todas as células afectadas pela trissomia. Apresentam dois tipos de células, um com o número normal de cromossomas e outro com 47 cromossomas devido à trissomia do cromossoma 21.

1% dos casos zigoto Alteração genética Mosaicismo

Translocação cromossómica Neste caso, parte ou todo o cromossoma 21 extra se encontra ligado a um outro cromossoma, geralmente ao cromossoma 14.

3% a 4% dos casos

Características Olhos com fendas palpebrais oblíquas

Perfil achatado

Orelhas pequenas

Prega única nas mãos

Encurtamento dos cinco dígitos

Língua grande, protrusa e sulcada

Aumento da distância entre o primeiro e segundo dedo do pé

Rastreio • Ecografia (translucência da nuca, ossos do nariz) (11s‐13s)

Diagnóstico Amniocintese Vilosidades coriónicas Citogenética

“Ao nível citogenético existem meios técnicos e profissionais adequados e que dão resposta às necessidades existentes. Ao nível do diagnóstico os laboratórios dão resposta em tempo útil.

Ao nível da investigação, nos últimos anos surgiu uma técnica – os array ‐ que vai revolucionar as várias áreas da genética incluindo a citogenética.

Já temos laboratórios em Portugal com os array, em Coimbra e no Porto, que já estão a fornecer e executar esta técnica”.

Doutora Rosário Pinto Leite Serviço de Genética / CDPN Centro Hospitalar de Vila Real‐Peso da Régua

E D

E M O R N D O R S ÍN H H C S R I ‐H F L O W

Delecção (ou perda de material genético) no cromossoma 4

• A Síndrome de Wolf‐Hirschhron resulta da delecção ou perda do material genético do braço curto do cromossoma 4. Delecções maiores tendem a resultar em deficiências mais graves do que as delecções menores.

• Entre 85‐90% dos casos não são herdados. São resultado de uma delecção cromossómica que ocorre como um evento “de novo” aleatório.

• Uma pequena percentagem das pessoas com esta síndrome têm a doença como resultado de uma anomalia cromossómica herdada, cromossoma 4 anel ou de uma translocação cromossómica.

Perda dos genes WHSC1, LETM1 e MSX1

Cromossoma anel

1 em cada 50.000 nascimentos

Características Ponte nasal larga e plana Testa alta Olhos muito espaçados e salientes Curta distância entre o nariz e o lábio superior Boca descaída e voltada para baixo Queixo pequeno Orelhas mal formadas Características faciais assimétricas Atraso no crescimento e desenvolvimento

Tónus muscular diminuído Capacidades motoras básicas atrasadas (caminhar, sentar, levantar) Baixa estatura Manchas na pele Anomalias esqueléticas (escoliose) Problemas dentários Lábio leporino Microcefalia

Lábio Leporino Características faciais

Anomalias esqueléticas

Diagnóstico Amniocintese Vilosidades coriónicas Citogenética

Conclusão



Não se pode escolher os próprios genes, mas conhecer os problemas de saúde prováveis da família ou a probabilidade de os transmitir às gerações seguintes poderá ser suficiente para prevenir ou minimizar os seus efeitos.



Dentro dos próximos 10 anos, cerca de 2.000 a 3.000 marcadores genéticos virão a ser identificados e poderão permitir testes preditivos para milhares de doenças.

Conclusão “O aconselhamento genético e a prevenção desempenham papéis fundamentais na minimização dos efeitos de possíveis doenças [...] Indivíduos com historial familiar ou grávidas com idade superior a 35 anos devem realizar o rastreio, pois são grupos de risco [...] Qualquer individuo que esteja em grupos de risco e deseje realizar rastreio pode começar por dirigir‐se ao Centro de Saúde e falar com o seu médico”

Bibliografia 

Cerqueira A et al. (2007). A Biologia e os Desafios da Actualidade – Hereditariedade e doenças Genéticas. [Acedido em 13 de Agosto de 2011http://www.biologia‐ap.no.comunidades.net/index.php?pagina=1196451636



Cabello G. Genética Clínica. [Acedido em 13 de Agosto de 2011]http://www.ghente.org/ciencia/genetica/index.htm)



Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge – Doenças Genéticas (2010). [Acedido em 13 de Agosto de 2011]http://www.insa.pt/sites/INSA/Portugues/AreasCientificas/Genetica/AreasTrabalho/DoencasGeneticas/Paginas /inicial.aspx)



Pinto T. (2000). O nosso Futuro Genético: conhecer, analisar e manipular informação genética: implicações sociais, éticas e legais. [Acedido em 13 de Agosto de 2001] (http://www.byweb.pt/genoma/genomahumano.html)



Alves D. (2003). Página Portuguesa sobre o VHL. [Acedido em 13 de Agosto de 2001]http://www.dcc.fc.up.pt/~nam/VHL/Arvore_VHL/Detec_c_cao_precoce.html



KERDNA Produção Editorial LTDA. Doenças Genéticas. [Acedido em 13 de Agosto de 2001]http://doencas‐ geneticas.info/mos/view/Doenças_genéticas_poligênicas/)



Centro Hospitalar de Coimbra, EPE: Serviço de Genética Médica/ Distrofia Miotónica. [Acedido em 17 de Agosto de 2011] http://www.chc.min‐saude.pt/servicos/Genetica/dm.htm)



Lins L. et al. (2008). Achados audiológicos em indivíduos com distrofia miotônica de Steinert. Rev Soc Bras Fonoaudiol, 13(4):344‐51.



Chiappetta A. et al. (2001). Disfagia Orofaríngea na Distrofia Miotônica: Avaliação fonoaudiológica e análise nasofibrolaringoscópica. Arquivo de Neuropsiquiatria, 59(2‐B): 394‐400.

Bibliografia 

Sobreira C. Miopatias. Dptm de Neurologia, Psiquiatria e Psicologia Médica. São Paulo.



Clube pkup: Fenilcetonúria (2007).[Acedido em 18 de Agosto] http://www.pkup.com.br/Pages/Institutional.aspx?id=content2



Mira N. & Marquez U. (2000). Importância do diagnostico e tratamento da fenilcetonúria. Rev Saúde Pública, 34(1):86‐96.



Machado J. & Cardoso I. Fenilcetonúria e suas variantes: revisão bibliográfica. FCS – UFP.



Pinto G. et al (2001). Hemofilia A. Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre. Dptm de Ciências Morfológicas.



Pio S., Oliveira G. & Rezende S. (2009). As bases moleculares da Hemofilia A. Rev Assoc Med Bras, 55(2): 213‐ 9.



Doença de Alzheimer e Tratamento Fisioterápico. [Acedido em 22 de Agosto de 2011]http://fisioterapiaportoalegre.wordpress.com/area‐de‐atuacao/fisioterapia‐neurofuncional/doenca‐de‐ alzheimer‐e‐tratamento‐fisioterapico/)



Garcia C. Alzheimer Portugal: Doença de Alzheimer.[Acedido em 22 de Agosto de 2011]http://www.alzheimerportugal.org/scid/webAZprt/default.asp)



Travassos‐Rodriguez F. (2006). Portal Síndrome de Down: O que é a Síndrome de Down.[Acedido em 24 de Agosto de 2011] http://www.portalsindromededown.com/oqueesd.php)



Fundação Síndrome de Down: O que é a Síndrome de Down?[Acedido em 24 de Agosto de 2011] (http://www.fsdown.org.br/site/pasta_116_0__o‐que‐e‐sindrome‐de‐down‐.html)

Bibliografia 

Rodini E & Souza A. Doenças do Cérebro: Síndrome de Down: Características e Etiologia[Acedido em 24 de Agosto de 2011](http://www.cerebromente.org.br/n04/doenca/down/down.htm)



Moreira L., El‐Hani C. & Gusmão F. (2000). A síndrome de Down e sua patogênese: considerações sobre o determinismo genético. Rev Bras Psiquiatr, 22(2):96‐9.



Bissoto M. (2005). Desenvolvimento cognitivo e o processo de aprendizagem do portador de síndrome de Down: revendo concepções e perspectivas educacionais. Ciências & Cognição, 04: 80‐88.



Genetics Home Reference: Wolf‐Hirschhron syndrome (2009). [Acedido em 26 de Agosto de 2011]http://ghr.nlm.nih.gov/condition/wolf‐hirschhorn‐syndrome)



Gonzalez C. et al. (1981). Caso em Foco. Pediat. (S. Paulo) 3: 180‐184.

Créditos Imagéticos 

Slide 1: Fig. Cromossomas – In Viivo (2011). (http://www.sjtresidencia.com.br/invivo/?p=6079); Fig.DNA e cromossomas – Hoffman H (2010). Ciência da Criação: A complexidade da Vida. (http://cienciadacriacao.blogspot.com/2010/09/complexidade‐da‐vida‐parte‐i‐dna.html); Fig. Árvore genealógica – Portfolia Biologia (2009). (http://pf12bio.blogspot.com/2009/11/na‐especie‐humana‐o‐estudo‐da.html)



Slide 3: Enciclopédia/anatomia humana.(http://www.enciclopedia.com.pt/articles.php?article_id=942)



Slide 4: Só Biologia/as células constituem os seres vivos. (http://www.sobiologia.com.br/conteudos/Corpo/Celula.php)



Slide 5: E‐portefólio de Biologia/Geologia: o que é um cromossoma? (http://bio‐portefolio.blogspot.com/2008/10/o‐ que‐um‐cromossoma.html)



Slide 6: DNA sequencing. (http://www.dna‐sequencing‐service.com/dna‐sequencing/gene‐dna/)



Slide 9: Pinto T.(2000). O nosso Futuro Genético: conhecer, analisar e manipular informação genética: implicações sociais, éticas e legais.(http://www.byweb.pt/genoma/genomahumano.html)



Slide 18: Fig. Menino e jovem ‐ Lookfordiagnosis.com: Distrofia Miotônica (2000).(http://www.mednet.cl/medios/cursos/GeneticaUdeChile/EdicionAbril05/GeneAbrilDMFig1.jpg); Fig. Menina – LR21/Distrofia muscular aguda (2008). (http://www.larepublica.com.uy/cultura/317567‐distrofia‐muscular‐aguda);



Slides 21 e 22: Lookfordiagnosis.com: Distrofia Miotônica (2000).(http://2.bp.blogspot.com/_AgU1JDQvr9M/TQzLXPYTEPI/AAAAAAAAE2s/PmyRwYpKWzA/s1600/distrofia%2B miot%25C3%25B4nica%2Bmuscular.jpg)



Slides 24, 26,27,28,29: Distrofia miotónica de Steinert (1998).(http://e‐ ciencia.com/recursos/enciclopedia/Distrofia_miotónica_de_Steinert)

Créditos Imagéticos 

Slide 25,38,55: Coisas de Odontologia (2011). (http://coisasdaodontologia.blogspot.com/2011/03/vida‐de‐ estudante.html)



Slide 30: Fig. Pés de bébé ‐ Renata Rudoi (2011). NutriSkin/Fenilcetonúria – tratamento e dieta. (http://nutriskin.blogspot.com/2011/05/fenilcetonuria‐tratamento‐e‐dieta.html)); Fig. Molécula proteíca – Tiago Alencar (2009). Bioquímica da Nutriçao/Fenilcetonúria. (http://biobionut09.blogspot.com/2009/07/painel‐fenilcetonuria.html)



Slide 35: Fig. Teste do pézinho ‐ Jornal Brasilia: teste do pezinho (2001).(http://www.inclusive.org.br/?p=19987; Fig. Vegetais – Educação Física Adaptada/Fenilcetonúria em crianças. http://educaofsicaadaptadaeeducaoespecial.blogspot.com/2010/11/fenilcetonuria‐em‐criancas‐ paperblog.html)



Slide 36,37,39,40,41,42,43,44: Clube pkup: Fenilcetonúria (2007)(http://www.pkup.com.br/Pages/Institutional.aspx?id=content2)



Slide 45: Fig. Glóbulos vermelhos – Cromossomos Alegres (2008).( http://cromossomosalegres.blogspot.com/); Fig. Grávida – Tecnologia, ciencia y salud/la hemofilia A y B, una enfermedad de la sangre (2011). (http://visionariolegal.blogspot.com/2011/02/la‐hemofilia‐y‐b‐una‐ enfermedad‐de‐la.html); Fig. Braço ‐ Bruna Stéphanie (2010). Patologia: Hemofilia.(http://fisiopatologia2010.blogspot.com/2010/02/hemofilia.htlm )

Créditos Imagéticos 

Slide 48,52,53,54,56,57,58,59,60,61: Federação Brasileira de Hemofilia.(http://fisiopatologia2010.blogspot.com/2010/02/hemofilia.html)



Slide 63: Fig. Idoso e cérebro – Luciana Vilela (2010). Ciência e Saúde/Alzheimer, e agora? (http://bagarai.com.br/alzheimer‐e‐agora.html); Fig. Metades de cerébro ‐ Doença de Alzheimer e Tratamento Fisioterápico.(http://fisioterapiaportoalegre.wordpress.com/area‐de‐atuacao/fisioterapia‐ neurofuncional/doenca‐de‐alzheimer‐e‐tratamento‐fisioterapico/); Fig. Idosa: Magneto´s Blog/Alzheimer, uma doença que pode ser prevenida (2011). (http://www.magnetosblog.com/alzheimer‐uma‐doenca‐que‐ pode‐ser‐prevenida/)



Slide 66: Derly Gorsky (2007). Folha da Familia: Sintomas de Alzheimer)http://www.folhadafamilia.com/sintomas_alzheimer.asp)



Slide 70: Fig. Menina ‐ NickMartins.com.br/ Esperança para a síndrome de down (2009). (http://nickmartins.com.br/atualidades/?p=2418); Fig. Menino ‐ JR (2003). Obvious: um olhar mais demorado/ Síndrome de Down, enfim uma esperança(. http://obviousmag.org/archives/2007/06/sindrome_de_dow.html); Fig. Bébé – Lariça Betfuer (2009). Down dificilmente tem câncer. (http://conversandosobredown.blogspot.com/)



Slide 72: Doenças Génicas/Biografias (2008). (http://doencasgenicas.blogspot.com/2008_01_01_archive.html)



Slide 73: Fig. Cariótipo ‐ Bioterra: mutações numéricas (2009).(http://bioterra‐ catarina.blogspot.com/2009_11_01_archive.html); Fig. cromossoma – Doenças auto‐imunes (2008). (http://auto‐imunes.blogspot.com/2008/05/est‐completa‐anlise‐do‐cromossoma‐5.html)

Créditos Imagéticos 

Slide 74: E‐Portfolio: Reprodução nos animais sexuada (2008).http://maisbiogeologia.blogspot.com/2008_11_01_archive.html



Slide 75: Adriano Barbosa e Patricia Marconcin. Guia da Biologia: Idade materna x Sindrome de Down.http://guia.bio.br/?pasta=disciplinas&pasta2=genetica&pagina=aneuploidias4



Slide 76: Fig. Criança ‐ Elaine Rodini & Aguinaldo Souza. Doenças do Cérebro: Síndrome de Down: Características e Etiologia. http://www.cerebromente.org.br/n04/doenca/down/down.htm; Fig. Mosaicismo ‐ Portal São Francisco: O Mosaicismo.http://www.portalsaofrancisco.com.br/alfa/sindrome‐de‐ klinefelter/sindrome‐de‐klinefelter‐6.php



Slide 77: Fig. Cromossomas translocação ‐ Equipe Ding Down: origem do cromossoma 21 extra (2010). http://www.dingdown.com.br/site/index.php?option=com_content&view=article&id=63&Itemid=62; Fig. FISH – Uniscience/Painting (2010). http://www.uniscience.com/sondas‐fish/painting



Slide 78: Elaine Rodini & Aguinaldo Souza. Doenças do Cérebro: Síndrome de Down: Características e Etiologia.http://www.cerebromente.org.br/n04/doenca/down/down.htm



Slide 79: Netbebés (2011). http://www.net‐bebes.com/gravidez/ecografias‐obrigatorias‐o‐seu‐objectivo‐e‐ quando‐devem‐ser‐realizadas



Slide 80, 88: Citogenética Molecular pela PCR. http://www.laboratoriogene.info/DXPN/QF‐PCR.htm

Créditos Imagéticos 

Slide 82: Fig. Menino ‐ Estudo de doenças raras: Sindrome de wolf‐Hirschhron (2009).http://estudandoraras.blogspot.com/2009/09/sindrome‐wolf‐hirschhorn.html; Fig. Menina ‐ Duarte R. et al. (2007). Wolf‐Hirschhron syndrome (terminal delection of the short arm of chromosome 4p): Case report.

Rev. Para. Med. v.21 n.3 Belém set.

2007.http://scielo.iec.pa.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101‐ 59072007000300009&lng=pt&nrm=iso; Fig. Bébé – Sindrome de wolf Hirschhron/Mi super bebe (2009). http://pulguitademivida.blogspot.com/2009/01/mi‐super‐bebe.html



Slide 85: Fig. Cariótipo ‐ Duarte R. et al. (2007). Wolf‐Hirschhron syndrome (terminal delection of the short arm of chromosome 4p): Case report. Rev. Para. Med. v.21 n.3 Belém set.

2007.http://scielo.iec.pa.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101‐ 59072007000300009&lng=pt&nrm=iso; Fig. Cromossoma anel: Biomedicina – Farmácia/Alterações cromossômicas estruturais (2011). http://magicnumbers‐parussolo.blogspot.com/2011/06/alteracoes‐ cromossomicas‐estruturais.html



Slide 87: Fig. Características faciais ‐ Estudo de doenças raras: Sindrome de wolf‐Hirschhron (2009).http://estudandoraras.blogspot.com/2009/09/sindrome‐wolf‐hirschhorn.html; Fig. Anomalias esqueléticas ‐ Duarte R. et al. (2007). Wolf‐Hirschhron syndrome (terminal delection of the short arm of chromosome 4p): Case report. Rev. Para. Med. v.21 n.3 Belém set.

2007.http://scielo.iec.pa.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0101‐ 59072007000300009&lng=pt&nrm=iso; Fig. Lábio leporino ‐ Flávia Siqueira & Leandro Fedossi (2011). Geri & Derme: Lábio Leporino. http://geriderme.blogspot.com/2011/07/labio‐leporino.html) e Mariana Araguaia (2011). Mundo Educação: Lábio Leporino. http://mundoeducacao.uol.com.br/biologia/labio‐leporino.htm..