Nasjonale faglege retningsliner ms by Haukeland University Hospital

Nasjonale faglige retningslinjer IS-1905

Helsedirektoratet Pb 7000 St. Olavs plass, 0130 Oslo Tlf.: 810 20 050 Faks: 24 16 30 01 www.helsedir.no

Nasjonale faglige retningslinjer for diagnostikk, attakk- og sykdomsmodifiserende behandling av multippel sklerose

Heftets tittel:

Nasjonale faglige retningslinjer for diagnostikk, attakk- og sykdomsmodifiserende behandling av multippel sklerose

Utgitt:

11/2011

Bestillingsnummer:

IS-1905

Utgitt av: Kontakt: Postadresse: BesĂ¸ksadresse:

Helsedirektoratet Avd. for medisinsk utstyr og legemidler Pb. 7000 St Olavs plass, 0130 Oslo Universitetsgata 2, Oslo

ISBN-nr. 978-82-8081-226-1

Tlf.: 810 20 050 Faks: 24 16 30 01 www.helsedirektoratet.no Heftet kan bestilles hos:

Helsedirektoratet v/ Trykksaksekspedisjonen e-post: trykksak@helsedir.no Tlf.: 24 16 33 68 Faks: 24 16 33 69 Ved bestilling, oppgi bestillingsnummer: IS-1905

Forfattere: Illustrasjon:

Kjell-Morten Myhr (leder) Antonie GiĂŚver Beiske Elisabeth Gulowsen Celius Astrid Edland Harald Hovdal Christian Lund Svein Ivar Mellgren Rune Midgard Elise Tandberg Kari Espeset Randi Haugstad Svein Grindstad Gurli Vagner Marianne Klemp Leif Nordbotten Jorunn Austad

Utgitt i samarbeid med:

07 Gruppen AS

Forord Nasjonale faglige retningslinjer Nasjonale faglige retningslinjer fra Helsedirektoratet er å betrakte som anbefalinger og råd basert på oppdatert faglig kunnskap som er fremskaffet på en systematisk, kunnskapsbasert måte. De nasjonale retningslinjene gir uttrykk for hva som anses som god praksis på utgivelsestidspunktet og er ment som et hjelpemiddel ved de avveininger tjenesteyterne må gjøre for å oppnå forsvarlig og god kvalitet i tjenesten. Nasjonale faglige retningslinjer er ikke rettslig bindende for mottakerne, men skal som faglig normgivende langt på vei være styrende for de valg som skal gjøres. Ved å følge oppdaterte nasjonale faglige retningslinjer vil fagpersonell bidra til å oppfylle kravet om faglig forsvarlighet i lovverket. Dersom en velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra retningslinjene bør en dokumentere dette og være forberedt på å begrunne sitt valg. Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale faglige retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og til gjengelig dokumentasjon, brukermedvirkning, tverrfaglighet samt nærhet til praksis, implementering og oppdatering. Retningslinjene er ikke en lærebok. De som ønsker helhetlig og detaljert faglig lærestoff må søke i annen litteratur. Arbeidsgruppen for Nasjonale faglige retningslinjer for diagnostikk, attakk- og sykdomsmodifiserende behandling av multippel sklerose (MS) ble etablert med utgangspunkt i en arbeidsgruppe som allerede var etablert i fagmiljøet. Denne ble formelt oppnevnt av Helsedirektoratet i samarbeid med Nasjonalt kompetansesenter for multippel sklerose (http://www.helse-bergen.no/omoss/avdelinger/ms/Sider/enhet. aspx ), Nevrologisk avdeling, Haukeland universitetssykehus. Arbeidsgruppen består av aktive MS-nevrologer med god geografisk representasjon, erfarne MS-sykepleiere og representanter fra MS-forbundet i Norge. Diagnostikk, attakk- og sykdomsmodifise rende behandling av MS er i stor grad spesialisthelsetjenestens ansvar og hensikten var å lage retningslinjer for spesialisthelsetjenesten. Ved første revisjon av retningslinjene vil det bli startet et arbeid med sikte på å tilpasse retningslinjene også for leger i primær helsetjenesten.

Deltakere i arbeidsgruppen NAVN OG TITTEL

ARBEIDSSTED

Kjell-Morten Myhr, overlege, professor dr. med. (leder av arbeidsgruppen)

Nasjonalt kompetansesenter for multippel sklerose, Nevrologisk avdeling, Haukeland universitetssykehus og Universitet i Bergen

Antonie Giæver Beiske, overlege, ph.d.

Nevrologisk avdeling, Akershus universitetssykehus

Astrid Edland, overlege

Nevrologisk avdeling, Drammen Sykehus

Christian Lund, overlege dr. med.

Nevrologisk avdeling, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet

Elisabeth Gulowsen Celius, seksjonsoverlege dr. med.

Nevrologisk avdeling, Oslo Universitetssykehus, Ullevål

Elise Tandberg, overlege dr. med.

Nevrologisk avdeling, Stavanger universitetssykehus

Gurli Vagner, helsefaglig leder i MS forbundet

MS forbundet

Harald Hovdal, overlege

Nevroklinikken, St. Olavs hospital

Jorunn Austad, seniorrådgiver

Helsedirektoratet

Kari Espeset, seksjonsleder, sykepleier

Nevroklinikken, St. Olavs hospital

Leif Nordbotten, seniorrådgiver

Helsedirektoratet

Marianne Klemp

Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten

Randi Haugstad, sykepleier

Nasjonalt kompetansesenter for multippel sklerose, Nevrologisk avdeling, Haukeland universitetssykehus

Rune Midgard, overlege dr. med., førsteamanuensis

Nevrologisk avdeling, Molde sjukehus og Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet

Svein Grindstad, styreleder i MS forbundet

MS forbundet

Svein Ivar Mellgren, professor dr. med., overlege

Nevrologisk avdeling, Universitetssykehuset Nord-Norge og Universitet i Tromsø

Grunnlaget for retningslinjene er basert på systematisk litteratursøk i PubMed etter artikler som omhandler diagnostikk, attakk- og sykdomsmodifiserende behandling, inkludert review artikler for evidensgradering, samt arbeidsgruppens samlede praktisk kliniske erfaring innen fagfeltet.

Innhold 1.

Innledning........................................................................................................................9

1.1. MÅL............................................................................................................................... 9 1.2. MÅLGRUPPE................................................................................................................. 9 1.3. HVA RETNINGSLINJENE OMFATTER........................................................................... 9 1.4. HVA RETNINGSLINJENE IKKE OMFATTER.................................................................. 9 1.5. GRADERING AV KUNNSKAPSGRUNNLAGET OG ANBEFALINGENE....................... 10

SAMMENDRAG AV RETNINGSLINJENE...................................................................................11

2.1. DIAGNOSE................................................................................................................... 11 2.2. ATTAKKBEHANDLING................................................................................................. 11 2.3. SYKDOMSMODIFISERENDE BEHANDLING.............................................................. 11 2.3.1. Førstelinjebehandling (interferon beta og glatirameracetat)..................................... 11 2.3.2. Andrelinjebehandling (natalizumab og fingolimod)................................................... 12 2.3.3. Tredjelinjebehandling (mitoxantron).......................................................................... 12 2.4. BEHANDLING UNDER GRAVIDITET........................................................................... 12 2.5. BEHANDLING VED AMMING...................................................................................... 13 2.6. BEHANDLING AV BARN.............................................................................................. 13

FOREKOMST, ÅRSAKSFORHOLD OG SYKDOMSFORLØP...........................................................14

3.1. FOREKOMST............................................................................................................... 14 3.2. ÅRSAKSFORHOLD...................................................................................................... 14 3.3. SYKDOMSFORLØP..................................................................................................... 14

DIAGNOSE..........................................................................................................................15

4.1. HVORDAN STILLES MULTIPPEL SKLEROSE DIAGNOSEN?..................................... 15 4.2. KLINISK PRESENTASJON........................................................................................... 15 4.3. TILLEGGSUNDERSØKELSER..................................................................................... 15 4.3.1. Magnetisk resonanstomografi (MR) . ....................................................................... 15 4.3.2. Ryggmargsvæskeanalyser . ..................................................................................... 16 4.3.3. Synsstimuleringstest (Visual Evoked Response; VER)............................................. 16 4.4. MULTIPPEL SKLEROSE DIAGNOSEKRITERIER........................................................ 17 4.4.1. Attakkvis multippel sklerose (RRMS)........................................................................ 17 4.4.2. Primær progressiv multippel sklerose (PPMS)......................................................... 17

NATURLIG FORLØP OG PROGNOSE.......................................................................................18

5.1. NATURLIG FORLØP.................................................................................................... 18 5.2. PROGNOSEFAKTORER.............................................................................................. 18

ATTAKKBEHANDLING..........................................................................................................19

6.1. DEFINISJON AV ATTAKK............................................................................................. 19 6.2. GLUKOKORTIKOIDER VED ATTAKKBEHANDLING.................................................... 19 6.2.1. Indikasjon.................................................................................................................. 20 6.2.2. Kontraindikasjoner.................................................................................................... 20 6.2.3. Effekter...................................................................................................................... 20 6.2.4. Interaksjoner............................................................................................................. 20 6.2.5. Bivirkninger............................................................................................................... 20

6.2.6. Evaluering av effekt................................................................................................... 21 6.3. ANNEN ATTAKKBEHANDLING.................................................................................... 21 6.3.1. Plasmaferese............................................................................................................ 21 6.3.2. Intravenøs immunglobulin......................................................................................... 21 6.4. ARBEIDSGRUPPENS VURDERING OG ANBEFALINGER FOR ATTAKKBEHANDLING......................................................................................... 21

SYKDOMSMODIFISERENDE BEHANDLING .............................................................................23

7.1. FØRSTELINJEBEHANDLING ..................................................................................... 24 7.1.1. INTERFERON BETA.................................................................................................. 24 7.1.1.1.a. Interferon beta-1b ved multippel sklerose.......................................................... 24 7.1.1.1.b. Interferon beta-1a ved multippel sklerose.......................................................... 25 7.1.1.2. Indikasjon og dosering.......................................................................................... 26 7.1.1.3. Kontraindikasjoner................................................................................................. 27 7.1.1.4. Effekter................................................................................................................... 27 7.1.1.5. Interaksjoner.......................................................................................................... 27 7.1.1.6. Bivirkninger............................................................................................................ 27 7.1.1.7. Nøytraliserende antistoffer..................................................................................... 28 7.1.2. GLATIRAMERACETAT............................................................................................... 28 7.1.2.1. Glatirameracetat ved multippel sklerose............................................................... 28 7.1.2.2. Indikasjon og dosering.......................................................................................... 29 7.1.2.3. Kontraindikasjoner................................................................................................. 29 7.1.2.4. Effekter................................................................................................................... 29 7.1.2.5. Interaksjoner.......................................................................................................... 29 7.1.2.6. Bivirkninger............................................................................................................ 29 7.1.2.7. Nøytraliserende antistoffer..................................................................................... 30 7.1.3. OPPSTART AV FØRSTELINJEBEHANDLING........................................................... 30 7.1.4. EVALUERING AV EFFEKT OG EVENTUELT ENDRING AV BEHANDLING. . ........... 30 7.1.5. ARBEIDSGRUPPENS VURDERINGER OG ANBEFALINGER FOR FØRSTELINJEBEHANDLING................................................................................... 31 7.1.6. VALG AV FØRSTELINJEBEHANDLING.................................................................... 32 7.1.6. 1. Effekt – sammenligning......................................................................................... 32 7.1.6. 1.1. Forskjellig dose og samme frekvens av interferon beta og glatirameracetat.... 32 7.1.6. 1.2. Forskjellig dose og frekvens av interferon beta................................................. 32 7.1.6.1.3. Sammenligning av interferon beta og glatirameracetat...................................... 32 7.1.6.2. Bivirkningsprofil..................................................................................................... 32 7.1.6.3. Brukervennlighet.................................................................................................... 33 7.1.6.3.1. Injeksjon.............................................................................................................. 33 7.1.6.3.2. Oppbevaring....................................................................................................... 33 7.1.6.3.3. Praktisk håndtering:............................................................................................ 33 7.1.6.4. Nøytraliserende antistoffer..................................................................................... 33 7.1.6.5. Kostnad ved førstelinjebehandling........................................................................ 33 7.1.6.6. ARBEIDSGRUPPENS VURDERINGER VED VALG AV FØRSTELINJEBEHANDLING... 34 7.2. ANDRELINJEBEHANDLING........................................................................................ 34 7.2.1. NATALIZUMAB.......................................................................................................... 34 7.2.1.1. Natalizumab (Tysabri®) ved multippel sklerose..................................................... 34 7.2.1.2. Indikasjon og dosering.......................................................................................... 34 7.2.1.3. Gjennomføring av natalizumab-behandling........................................................... 35 7.2.1.3. 1. Før oppstart – vurdering og prosedyrer............................................................. 35 7.2.1.3.2. Under behandling – vurdering og prosedyrer..................................................... 35 7.2.1.4. Kontraindikasjoner................................................................................................. 35

7.2.1.5. Effekter................................................................................................................... 36 7.2.1.6. Interaksjoner.......................................................................................................... 36 7.2.1.7. Bivirkninger............................................................................................................ 36 7.2.1.8. Nøytraliserende antistoffer..................................................................................... 36 7.2.1.9. Screening for JC-virus........................................................................................... 36 7.2.1.10. Evaluering av effekt og eventuelt endring av natalizumab-behandling............... 37 7.2.1.11. ARBEIDSGRUPPENS VURDERINGER OG ANBEFALINGER FOR NATALIZUMAB-BEHANDLING.................................................................... 39 7.2.2. FINGOLIMOD........................................................................................................... 39 7.2.2.1. Fingolimod (Gilenya®) ved multippel sklerose...................................................... 39 7.2.2.2. Indikasjon og dosering.......................................................................................... 39 7.2.2.3. Gjennomføring av fingolimod-behandling............................................................. 40 7.2.2.3. 1. Før oppstart – vurdering og prosedyrer............................................................. 40 7.2.2.3.2. Under behandling – vurdering og prosedyrer..................................................... 40 7.2.2.4. Kontraindikasjoner................................................................................................. 40 7.2.2.5. Effekter................................................................................................................... 40 7.2.2.6. Interaksjoner.......................................................................................................... 41 7.2.2.7. Bivirkninger............................................................................................................ 41 7.2.2.8. Nøytraliserende antistoffer..................................................................................... 41 7.2.2.9. Evaluering av effekt og eventuelt endring av fingolimod-behandling.................... 41 7.2.2.10. ARBEIDSGRUPPENS VURDERINGER OG ANBEFALINGER FOR fingolimod-behandling.............................................................................. 42 7.2.3. VALG AV ANDRELINJEBEHANDLING...................................................................... 43 7.2.3.1. Effekt – sammenligning.......................................................................................... 43 7.2.3.1.1. Dose-respons og dose-frekvens........................................................................ 43 7.2.3.2. Bivirkningsprofil..................................................................................................... 43 7.2.3.3. Brukervennlighet.................................................................................................... 43 7.2.3.4. Nøytraliserende antistoffer..................................................................................... 43 7.2.3.5. Kostnad ved andrelinjebehandling........................................................................ 43 7.2.3.6. ARBEIDSGRUPPENS VURDERINGER VED VALG AV ANDRELINJEBEHANDLING.....44 7.3. TREDJELINJEBEHANDLING....................................................................................... 45 7.3.1. MITOXANTRON........................................................................................................ 46 7.3.1.1. Mitoxantron ved multippel sklerose....................................................................... 46 7.3.1.2. Indikasjon og dosering av mitoxantron-behandling.............................................. 46 7.3.1.3. Gjennomføring av mitoxantron-behandling .......................................................... 46 7.3.1.2.1. Før oppstart – vurderinger og prosedyrer........................................................... 46 7.3.1.3.2. Under behandling – vurderinger og prosedyrer.................................................. 46 7.3.1.4. Kontraindikasjoner................................................................................................. 46 7.3.1.5. Effekter................................................................................................................... 46 7.3.1.6. Interaksjoner.......................................................................................................... 47 7.3.1.7. Bivirkninger............................................................................................................ 47 7.3.1.8. Nøytraliserende antistoffer..................................................................................... 47 7.3.1.9. Evaluering av effekt og eventuelt endring av mitoxantron-behandling. ............... 47 7.3.2. ARBEIDSGRUPPENS VURDERINGER OG ANBEFALINGER FOR mitoxantron-behandling....................................................................... 48

MONITORERING OG OPPFØLGING AV SYKDOMSMODIFISERENDE BEHANDLING.......................49

8.1. HVA BØR KONTROLLERES? ..................................................................................... 49

GRAVIDITET OG MULTIPPEL SKLEROSE.................................................................................51

9.1 PÅVIRKER GRAVIDITET SYKDOMMEN?..................................................................... 51 9.2.PÅVIRKER MULTIPPEL SKLEROSE SVANGERSKAP OG FØDSEL?.......................... 51 9.3. PÅVIRKER MULTIPPEL SKLEROSE BARNET?........................................................... 51 9.4. PÅVIRKER AMMING SYKDOMMEN?......................................................................... 51 9.5. PÅVIRKER AMMING BARNETS RISIKO FOR Å UTVIKLE MULTIPPEL SKLEROSE?.51 9.6. ATTAKKBEHANDLING VED GRAVIDITET OG AMMING............................................. 51 9.7. SYKDOMSMODIFISERENDE BEHANDLING VED GRAVIDITET OG AMMING........... 52 9.8. ARBEIDSGRUPPENS ANBEFALINGER FOR BEHANDLING AV MULTIPPEL SKLEROSE VED GRAVIDITET................................................................. 53 9.9. ARBEIDSGRUPPENS ANBEFALINGER FOR BEHANDLING AV MULTIPPEL SKLEROSE VED AMMING...................................................................... 54

10. MULTIPPEL SKLEROSE HOS BARN........................................................................................55

10.1. DIAGNOSE................................................................................................................. 55 10.2. ATTAKKBEHANDLING............................................................................................... 55 10.3. SYKDOMSMODIFISERENDE BEHANDLING............................................................ 55 10.3.1. Førstelinjebehandling.............................................................................................. 55 10.3.1.1. Interferon beta..................................................................................................... 55 10.3.1.2. Glatirameracetat.................................................................................................. 56 10.3.2. Andrelinjebehandling.............................................................................................. 56 10.3.2.1. Natalizumab......................................................................................................... 56 10.3.2.2. Fingolimod........................................................................................................... 56 10.3.3. Tredjelinjebehandling.............................................................................................. 56 10.3.2.1. Mitoxantron.......................................................................................................... 56 10.3.2.2. Annet................................................................................................................... 56 10.4. ARBEIDSGRUPPENS ANBEFALINGER FOR BEHANDLING AV BARN MED MULTIPPEL SKLEROSE........................................................................ 57

11. NORSK MULTIPPEL SKLEROSE REGISTER OG BIOBANK..........................................................58

11.1. OM REGISTERET...................................................................................................... 58 11.2. HVEM SKAL REGISTRERES?................................................................................... 58 11.3. BIOBANK................................................................................................................... 58

12. ENDRING ELLER AVSLUTNING AV SYKDOMSMODIFISERENDE BEHANDLING.............................59

12.1. BYTTE OG ESKALERING AV BEHANDLING............................................................. 59 12.2. AVSLUTNING AV BEHANDLING............................................................................... 59 12.2.1. Behandling skal avsluttes ved................................................................................ 59

13. FREMTIDIG BEHANDLING....................................................................................................61

13.1. Kombinasjon av interferon beta 1a og pulset peroral behandling med metylprednisolon............................................................. 61 13.2. Annen ny behandling for multippel sklerose........................................ 61

14.

REFERANSER..................................................................................................................... 63

15.

Interessekonflikter............................................................................................................... 72

1. Innledning Multippel sklerose (MS) er en kronisk immun mediert nevrologisk sykdom som kjennetegnes av demyelinisering og aksonal degenerasjon i sentralnervesystemet. Sykdommen debuterer vanligst omkring 30 års alder, og kan gi bety delig funksjonssvikt.

1.2. MÅLGRUPPE

Økende kunnskap om sykdomsmekanismer og muligheter for sykdomsmodulerende behandling i tidlig fase av sykdommen stiller større krav til systematisk tilnærming ved diagnostikk og behandling. Dagens diagnosekriterier basert på sykehistorie, klinikk, undersøkelser med magne tisk resonanstomografi (MR) og ryggmargs væskeanalyser gir muligheter for å stille diag nosen allerede etter første kliniske episode (attakk). Sykdomsmodifiserende behandling synes å ha best effekt tidlig i sykdomsforløpet. Tidlig diagnose og behandling er derfor viktig for optimal oppfølging av pasienter med MS.

1.3. HVA RETNINGSLINJENE OMFATTER

1.1. MÅL Målet med retningslinjene er at personer hvor det kan foreligge mistanke om MS, skal få tilbud om utredning og diagnostikk etter internasjonale diagnosekriterier. Kunnskapsbasert attakk- og sykdomsmodifiserende behandling skal være tilgjengelig for pasienter som tilfredsstiller behandlingskriteriene uavhengig av geografisk tilhørighet.

Målgruppen er helsepersonell som arbeider med MS-pasienter i spesialist- og primærhelse tjenesten, samt ledelsen ved de aktuelle virksomheter i helsetjenesten.

Retningslinjene omfatter informasjon om forekomst, sykdomsforløp, prognose, diagnos tikk samt attakk- og sykdomsmodifiserende behandling av MS hos barn og voksne. Retningslinjene omfatter anbefalinger som gjelder diagnostikk, attakk- og sykdomsmodifiserende behandling av MS hos barn og voksne.

1.4. HVA RETNINGSLINJENE IKKE OMFATTER Retningslinjene omfatter ikke symptombehandling eller rehabilitering av MS.

1.5. GRADERING AV KUNNSKAPSGRUNN LAGET OG ANBEFALINGENE Det vitenskapelige grunnlaget for å vurdere forekomst, diagnose og behandling av multippel sklerose (MS) er klassifisert i fire nivåer:

Kunnskap som bygger på systematisk metaanalyse av enten populasjonsbaserte kohortstudier, kasus-kontrollstudier eller randomiserte kontrollerte forsøk.

Nivå 1A

Kunnskap som bygger på minst ett randomisert kontrollert forsøk.

Nivå 1B

Kunnskap som bygger på minst en godt utformet kontrollert studie uten randomisering.

Nivå 2A

Kunnskap som bygger på minst en annen type godt utformet kvasieksperimentell studie, f.eks. en retrospektiv cohortstudie.

Nivå 2B

Kunnskap som bygger på godt utformede, ikke eksperimentelle beskrivende studier (sammenlignende studier, korrelasjonsstudier og kasusstudier).

Nivå 3

Kunnskap som bygger på rapporter eller oppfatninger fra ekspertkomiteer og/eller klinisk ekspertise hos respekterte autoriteter.

Nivå 4

ANBEFALINGER Styrken i anbefalingene er gradert i fire nivåer avhengig av hvor solid kunnskaps grunnlaget er. Vurderingene er foretatt av kliniske eksperter (arbeidsgruppen) på feltet, og det er gjort vurderinger av etiske, politiske og økonomiske forhold.

A Denne anbefalingen trenger støtte i minst en randomisert kontrollert studie som en del av en samling litteratur/publikasjoner av overveiende god kvalitet og konsistens i forhold til den spesifikke anbefalingen. Kunnskapsgrunnlag på Nivå 1A og 1B.

B Denne anbefalingen trenger støtte i godt utformede ikke randomiserte studier i forhold til den spesifikke anbefalingen. Kunnskapsgrunnlag på Nivå 2A, 2B og 3.

C Denne anbefalingen trenger støtte i godt utformede studier, men ingen randomiserte kliniske studier i forhold til den spesifikke anbefalingen. Trenger støtte i rapporter eller uttalelser fra autoritative ekspertkomiteer og/eller annen klinisk ekspertise. Kunnskapsgrunnlag på nivå 4.

D Anbefalinger basert på konsensus i arbeidsgruppen uten at det foreligger autoritative

retningslinjer eller relevante studier av tilfredsstillende kvalitet, samt vurderinger av etiske, praktiske og økonomiske forhold.

2. SAMMENDRAG AV RETNINGSLINJENE 2.1. DIAGNOSE MS-diagnosen ved attakkvis MS skal baseres på objektiv påvisning av disseminert (utbredt) sykdom i tid (≥2 attakker) og lokalisasjon (≥2 lesjoner i sentralnervesystemet). Dersom det ikke er klinisk holdepunkt for sykdom spredt i tid og lokalisasjon kan diagnosen støttes av definerte MR kriterier for sykdom med utbredelse i tid og lokalisasjon (Tabell 4.2). Ved primær progressiv MS stilles diagnosen når det foreligger minst et års sykehistorie med progredierende utvikling av utfall fra sentral nervesystemet i kombinasjon med karakter istiske funn ved MR-undersøkelse og eventuelt ryggmargsvæskeanalyser (Tabell 4.2). MR og ryggmargsvæskeanalyser skal som hovedregel alltid gjennomføres.

2.2. ATTAKKBEHANDLING • MS-attakk med klinisk signifikant funksjonsfor verring, og der underliggende infeksjon er ute lukket bør behandles med metylprednisolon. • Behandling bør startes så tidlig som praktisk mulig, helst innen 1-2 uker. • Veiledende dosering er 1000 mg metylpredniso lon daglig i 3-5 dager. • Pasienter som tidligere har erfart tidlig tilbakefall av symptomer etter hurtig seponering av høy dosert metylprednisolon-behandling kan vurderes for peroral nedtrapping med metylpred nisolon eller prednisolon-tabletter ved en eventuell attakkbehandling på et senere tidspunkt (Tabell 6.1). • Plasmaferese kan vurderes ved manglende effekt av glukokortikoid behandling ved svært alvorlige attakker.

2.3. SYKDOMSMODIFISERENDE BEHANDLING 2.3.1. Førstelinjebehandling (interferon beta og glatirameracetat)

Alle preparatene (Avonex®, Betaferon®, Copaxone®, Extavia®, Rebif®) er registrert for behandling av aktiv attakkvis MS (RRMS). Like ledes er alle preparatene med unntak av Rebif®

registrert for behandling av klinisk isolert demyeliniserende syndrom (clinically isolated syndrome; CIS) med stor risiko for utvikling av attakkvis MS. Det er kun høydosert interferon beta (Betaferon®, Extavia®, Rebif®) som er registrert for behandling av sekundær progressiv MS med fortsatt attakker.

Oppstart av behandling

• Pasienter med aktiv attakkvis MS (RRMS), vanligvis med minst ett attakk innenfor siste år bør tilbys førstelinjebehandling (Avonex®, Betaferon®, Copaxone®, Extavia®, Rebif®). • Pasienter med klinisk isolert demyeliniserende syndrom (clinically isolated syndrome; CIS) med stor risiko for utvikling av attakkvis MS med signifikant funksjonssvikt (≥ 9 T2 lesjoner og typisk patologisk ryggmargsvæske), bør tilbys førstelinjebehandling (Avonex®, Betaferon®, Copaxone®, Extavia®). • Førstelinjebehandling med interferon beta (Betaferon®, Extavia®, Rebif®) kan i noen tilfeller være indisert ved sekundær progressiv MS med fortsatte attakker. • Førstelinjebehandling er ikke indisert i ren progressiv fase av sekundær progressiv MS. • Førstelinjebehandling er ikke indisert ved primær progressiv MS.

Avslutning av behandling:

Før avslutning av førstelinjebehandling skal en optimalisere behandlingsprosedyre og eventuelt skifte mellom de forskjellige preparatene. Avslutning av førstelinjebehandling gjøres etter dette ved: • Intraktable bivirkninger eller overømfintlighet for medikament. • Ved bekreftet høy konsentrasjon av nøytraliserende antistoffer (NAb) mot interferon beta skal interferon beta-behand ling avsluttes. • Graviditet. • Manglende effekt vanligvis vurdert som uendret eller økt attakkrate og/eller økende funksjonssvikt. • Utvikling av sekundær progressiv MS.

2.3.2. Andrelinjebehandling (natalizumab og fingolimod) Oppstart av behandling:

• Pasienter med attakkvis MS og høy sykdomsaktivitet til tross for førstelinje behandling bør tilbys andrelinjebehandling med natalizumab eller fingolimod. Vanligvis vil dette være pasienter som i løpet av minst ett år under førstelinjebehandling opplever ≥ 1 attakk og har fått påvist ≥ 9 T2-lesjoner eller ≥ 1 Gd+ lesjoner ved MR-undersøkelse. • Pasienter med rask utvikling av alvorlig attakkvis MS bør tilbys behandling med natalizumab eller fingolimod som første alternativ. Vanligvis vil dette være pasienter som i løpet kort tid (første år før oppstart med førstelinjebehandling) opplever minst to attakker med signifikant funksjonssvikt, og med ≥ 1 Gd+ lesjoner påvist ved MR av hjernen eller en signifikant økning i antall T2-lesjoner sammenliknet med en nylig MR-undersøkelse. • Pasienter med intoleranse/ allergier for førstelinjepreparatene bør tilbys natalizumab eller fingolimod-behandling. I slike tilfeller skal pasienten ha signifikant intoleranse og ha prøvd ut både et interferon-beta preparat og glatirameracetat.

Avslutning av behandling:

Før avslutning av andrelinjebehandling skal en optimalisere behandlingsprosedyre og eventuelt skifte mellom de forskjellige preparatene. Avslutning av andrelinjebehandling gjøres etter dette ved: • Alvorlig allergisk- /anafylaktisk reaksjon. • Mistanke om progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) (natalizumab) eller annen opportunistisk infeksjon. • Mistanke om cancer. • Nyoppståtte andre sykdommer eller annen behandling som innebærer kontraindikasjon for behandling. • Planlagt eller bekreftet graviditet. • Ved bekreftet påvisning av nøytraliserende antistoffer (NAb) mot natalizumab skal natalizumab-behandling avsluttes.

• Manglende effekt – vanligvis ved uendret eller økende attakkrate og/eller økende funksjons svikt. • Utvikling av sekundær progressiv MS.

2.3.3. Tredjelinjebehandling (mitoxantron) Oppstart av behandling:

• Pasienter med svært aktiv attakkvis MS (RRMS) med hyppige attakker til tross for behandling med første- og andrelinje behandling kan vurderes for behandling med mitoxantron. • Pasienter med svært aktiv og rask utvikling av sekundær progressiv MS med vedvarende kliniske og/eller subkliniske MR holdepunkter for fortsatt pågående inflammatorisk sykdomsaktivitet kan vurderes for mitoxantron-behandling.

Avslutning av behandling:

Mitoxantron-behandling skal avsluttes ved: • Oppnådd kumulativ dose tilsvarende 120–140 mg per m2 kroppsoverflate. • Reduksjon av LVEF tilsvarende ≥ 10% av oppstartsverdi eller ved LVEF<50%. • Kliniske tegn til hjertesvikt eller leukemi. • Intraktable bivirkninger. • Manglende effekt vurdert etter 6-12 måne ders behandling, vanligvis ved uendret eller økt attakkrate eller klar sykdomsprogresjon. • Planlagt eller bekreftet graviditet.

2.4. BEHANDLING UNDER GRAVIDITET • Ved særlig indikasjon kan attakkbehandling gjennomføres under graviditet, men helst unngås i første trimester. • Som hovedregel skal førstelinjebehandling (interferon beta og glatirameracetat) avsluttes ved planlegging av graviditet (ved seponering av prevensjon). Hos pasienter med hyppige/ alvorlige attaker siste 1-2 år bør risikoen for alvorlig attakker etter seponering veies opp mot en potensiell økt risiko for spontanabort/ kom plikasjoner.

• Natalizumab-behandling skal avsluttes ved planlegging av graviditet (ved seponering av prevensjon). Hos pasienter med hyppige/ alvorlige attaker siste 1-2 år bør risikoen for alvorlig attakker etter seponering veies opp mot en potensiell økt risiko for spontanabort/ komplikasjoner. • Fingolimod-behandling skal avsluttes 2 måneder før planlagt graviditet. • Mitoxantron-behandling skal avsluttes 6 måneder før graviditet. • Som hovedregel kan graviditet oppstått under behandling med interferon beta, glatiramer acetat eller natalizumab gjennomføres etter vurdering hos fødselslege. Ved graviditet opp stått under fingolimod-behandling skal fødsels lege konsulteres for rådgiving. Ved graviditet oppstått kort tid (< 6 måneder) etter avslutning eller under mitoxantron-behandling skal onkolog og fødselslege konsulteres for rådgiving. • I særlige tilfeller med pågående sykdoms aktivitet under graviditet, kan en vurdere intravenøs infusjon med immunglobulin som sykdomsmodulerende behandling.

2.5. BEHANDLING VED AMMING • Ved særlig indikasjon kan attakkbehandling med metylprednisolon gjennomføres under amming, dersom mor pumper melk i forbin delse med infusjon og utsetter amming til 3-4 timer etter infusjon. • Sykdomsmodifiserende behandling med interferon beta, glatirameracetat, fingolimod eller natalizumab skal ikke gjennomføres under amming. • Amming skal stoppes før behandling med mitoxantron. • I særlige tilfeller ved sterkt ønske om amming hos pasienter med høy risiko for attakker postpartum, kan intravenøs infusjon med immunglobulin brukes som sykdoms modulerende behandling.

2.6. BEHANDLING AV BARN • MS-attakk med klinisk signifikant funksjons forverring hvor underliggende infeksjon er utelukket, bør vurderes for metylprednisolonbehandling. Veiledende dose er 30 mg/kg opptil 1000 mg intravenøst per dag i 3-5 dager, eventuelt med påfølgende kort peroral nedtrapping. • Barn med sikker MS-diagnose hvor det har vært tegn til sykdomsaktivitet i løpet av siste år, bør vurderes for oppstart med førstelinje behandling. En må være særlig oppmerksom på mulige bivirkninger og høydosert inter feron beta må vurderes for redusert dose, særlig hos barn under 10 år. • I særlige tilfeller kan en vurdere oppstart med natalizumab hos barn med MS. Dette kan være i tilfeller med høy attakkaktivitet til tross for førstelinjebehandling. Vanligvis vil det da være samme indikasjon som for behandling av voksne. • Fingolimod er ikke utprøvd hos barn med MS, men det er begrensede data tilgjengelig fra en nyretransplantasjonsstudie som inkluderte 7 barn over 11 år. Det er studier under planlegging (2011). Fingolimod skal derfor kun i særlige tilfeller brukes av barn med MS. • I helt spesielle tilfeller kan en vurdere oppstart med mitoxantron hos barn med særlig aktiv MS med kliniske og/eller subkliniske (MR) tegn på inflammatorisk sykdomsaktivitet til tross for behandling med første- og andrelin jebehandling.

3. FOREKOMST, ÅRSAKSFORHOLD OG SYKDOMSFORLØP 3.1. FOREKOMST

3.2. ÅRSAKSFORHOLD

Norge har en høy forekomst av MS. Prevalensog insidensstudier av sykdommen er gjennom ført i en rekke fylker. Oppfølgende undersøkelser utført i samme geografiske område har vist stigende prevalens av sykdommen. Insidenstallene har vært stigende fra 1950-tallet med en tendens til avflating/ stabilisering siste tiår. Hovedandelen av økningen tilskrives bedre kartlegging (identifiserer alle), men prevalens tallene kan til en viss grad også kan være påvirket av en noe lengre overlevelse. Noe av økningen kan også muligens tilskrives endring i miljøfaktorer, og en rekke studier søker å kart legge dette.

Årsaken til sykdommen er ukjent, men en antar at den utvikles som en uvanlig respons på en eller flere miljøfaktorer hos arvelig disponerte personer. Mest omtalte miljøfaktorer er vitamin D og soleksponering, røyking og infeksjon med Epstein-Barr virus (Pugliatti 2008). En rekke gener er funnet å være knyttet til MS. Hoved sakelig dreier dette seg om immunrelaterte gener, hvor HLA- DR15 og - DQ6 har størst innflytelse (Compston 2008; International Multiple Sclerosis Genetics Consortium 2011).

Studier fra flere fylker de siste årene har vist en prevalens av MS i overkant av 150 per 100 000 innbyggere, muligens noe lavere i de nordligste fylkene (Torkildsen 2007). De samme studiene viser at det diagnostiseres 6-8 nye tilfeller per 100 000 innbyggere per år. Basert på disse tallene kan vi beregne at det finnes om lag 7500 personer med MS i Norge, og at om lag 300 nye personer rammes av sykdommen hvert år.

3.3. SYKDOMSFORLØP Sykdommen deles inn etter initialt sykdomsfor løp, der den største gruppen (80-90%) utgjør attakkvis MS med den ofte brukte engelske betegnelsen relapsing-remitting MS (RRMS). Den andre gruppen er primær progressiv MS (PPMS) som utgjør de resterende 10-20% av pasientene. Over tid vil en betydelig andel av ubehandlede pasienter med attakkvis MS utvikle sekundær progressiv MS (SPMS) hvor attakkene etter hvert vil erstattes av gradvis pro gredierende funksjonssvikt (Myhr 2001). Den attakkvise fasen av sykdommen domineres av inflammasjon som representerer et vindu for sykdomsmodifiserende (immunmodulerende) behandling. På den andre siden domineres den progressive sykdomsfasen av aksonal degene rasjon, som i liten eller ingen grad lar seg påvirke av tilgjengelige behandling. Immun modulerende behandling brukes derfor ikke ved ren progressiv sykdom.

4. DIAGNOSE 4.1. HVORDAN STILLES MULTIPPEL SKLEROSE DIAGNOSEN? Det finnes ikke patognomiske symptomer, nevrologiske utfall eller funn ved magnetisk resonanstomografi (MR) og ryggmargsvæske analyser ved MS. Diagnosen baseres derfor på grundig evaluering av sykehistorie, klinisk nevrologisk undersøkelse samt supplerende undersøkelser som omfatter MR- og rygg margsvæskeanalyser, eventuelt også synssti muleringstest (visual evoked response – VER). Pasienter med nevrologiske symptomer som gir mistanke om MS skal henvises til nevrolog for utredning. Diagnosen stilles ved påvisning av sykdom disseminert i tid og lokalisasjon i sen tralnervesystemet, uten holdepunkt for en annen, mer sannsynlig årsak enn MS.

4.2. KLINISK PRESENTASJON Attakkvis MS (RRMS) karakteriseres ved tilbakevendende attakker som lar seg påvise ved nevrologisk undersøkelse, og som vanligvis går i remisjon. I tidlig fase oppleves ofte fullsten dig remisjon, men ved gjentatte attakker ses vanligvis inkomplett remisjon, som over tid medfører gradvis økende funksjonssvikt. Et attakk defineres i diagnosekriteriene som pasient-rapporterte symptomer eller objektivt vurderte utfall typisk for en inflammatorisk demyeliniserende episode i sentralnervesys temet som varer minst 24 timer i fravær av feber eller infeksjon (McDonald 2001, Polman 2011). Nye attakker skal i utgangspunktet dokumenteres ved nevrologisk undersøkelse, men anamnestiske opplysninger om tidligere typiske MS attakk (uten dokumentasjon av objektive utfall) kan gi rimelig holdepunkt for tidligere demyeliniserende episoder. Det er imidlertid krav om at minst ett attakk skal være dokumentert med klinisk objektive nevrologiske utfall, patologisk VER ved opplys

ninger om tidligere optikusnevritt, eller typiske MR-lesjoner i et område tilsvarende lokalisa sjon for et anamnestisk MS-attakk (Polman 2011). Nyoppståtte gjentatte paroksysmale symptomer, eksempelvis toniske spasmer eller trigeminussmerteanfall, som varer over 24 timer er også å oppfatte som attakk. Diagno sekriteriene definerer også varighet av et attakk som minst 30 dager mellom debut av et attakk til debut av neste attakk. Diagnosen kan i prinsippet baseres på anamnese og klinisk undersøkelse ved påvisning av disseminert sykdom i tid og lokalisasjon. En må likevel alltid utelukke annen sykdom ved tilleggsundersøkelser med MR av hjerne og ryggmarg, ryggmargsvæske analyser og eventuelt VER (McDonald 2001; Polman 2005, 2011). Primær progressiv MS (PPMS) debuterer typisk med gradvis sykdomsutvikling (over minst 12 måneder) der symptomer og utfall fra sentralnervesystemet ikke viser tegn til remisjon, men stabile perioder kan fore komme underveis.

4.3. TILLEGGSUNDERSØKELSER 4.3.1. Magnetisk resonanstomografi (MR) MR kan bidra til dokumentasjon av sykdom disseminert i både tid og lokalisasjon (Tabell 4.1) og er viktig for differensialdiagnostisk avklaring. 4.3.1.1. MR-støtte for disseminert sykdom i lokalisasjon krever ≥ 1 T2 vektede høysignal (hvite) lesjon(er) i minst to av følgende fire lokalisasjoner: periventrikulært, juxtakortikalt (subkortikalt), infratentorielt eller ryggmargen. (Polman 2011).

4.3.1.2 MR-støtte for disseminert sykdom i tid oppnås ved påvisning av ≥1 ny(e) T2 lesjon(er) og/ eller kontrastladende (Gd+) T1 lesjon(er) på en oppfølgende MR-undersø kelse som kan sammenlignes med en base line-undersøkelse, uavhengig av hvilket tids punkt denne er gjennomført. Alternativt vil samtidig påvisning av asymptomatisk(e) T1 Gd+ lesjon(er) og T2 lesjon(er) (uten kontrastlading), uavhengig av tidspunkt, oppfylle MR-kriterier for disseminert sykdom i tid.

En patologisk ryggmargsvæske krever påvis ning av oligoklonale immunglobulin-G (IgG) bånd (≥ 2), fortrinnsvis ved isoelektrisk foku sering kombinert med immunfiksering, og som ikke ses i parallell serumanalyse. For høyet IgG indeks, [IgG (ryggmargsvæske) / IgG (serum)] / [Albumin (ryggmargsvæske) / Albumin (serum)], anses også som patologisk ryggmargsvæske. Ofte ses normalt celletall eller lett pleocytose (mononuclære celler), men vanligvis mindre enn 50 celler/l. Totalpro tein er også ofte normalt eller lett forhøyet, men vanligvis mindre enn 1,0 g/l.

4.3.2. Ryggmargsvæskeanalyser Ryggmargsvæskeanalyser kan støtte opp under diagnosen, særlig i tilfeller hvor klinisk presentasjon er noe atypisk eller når MR- kriterier ikke oppfylles, men også når MR har lavere spesifisitet, som ved diagnostikk hos eldre personer. Ryggmargsvæskeanalyser er også viktig for differensialdiagnostiske vurde ringer (Polman 2005, 2011).

4.3.3. Synsstimuleringstest (Visual Evoked Response; VER) Ved MS er det karakteristiske funn ved VER forlenget latenstid, mens bølgekonfigurasjonen som regel er vel bevart. Undersøkelsen kan bidra til et objektivt holdepunkt for en lesjon med annen lokalisasjon i sentralnervesystemet (disseminert sykdom), dersom ikke første attakk kan tilskrives en lesjon i synsbanene.

Tabell 4.1. Magnetiske resonanstomografi (MR) kriterier for påvisning av disseminert sykdom (lesjoner) i lokalisasjon og tid forenlig med multippel sklerose (Polman 2011)

MR kriterier for disseminasjon i lokalisasjon krever ≥ 1 T2 hyperintense lesjon(er) i minst to av fire følgende områder i sentralnervesystemet:* • Periventrikulært • Juxtakorticalt (subkortikalt) • Infratentorielt • Ryggmargen

Merk: Dersom pasienten har et hjernestamme- eller ryggmargssyndrom, ekskluderes de symptomgivende lesjoner fra kriteriesettet og skal ikke bidra i opptellingen av antall lesjoner

MR kriterier for disseminasjon i tid krever en av følgende*: • Påvisning av ≥1 ny(e) T2 og/eller kontrastladende T1 lesjon(er) på en oppfølgende MR-undersøkelse som kan sammenlignes med en baselineundersøkelse, uavhengig av på hvilket tidspunkt denne er gjennomført. • Samtidig påvisning av asymptomatisk(e) kontrastladende T1 lesjon(er) og T2 lesjon(er) (uten kontrastladning) uansett når MR-undersøkelsen er utført. * Basert på Swanton 2006, 2007; Montalban 2010

4.4. MULTIPPEL SKLEROSE DIAGNOSEKRITERIER 4.4.1. Attakkvis multippel sklerose (RRMS) MS-diagnosen baseres på objektiv påvisning av disseminert sykdom i tid (≥2 attakker) og lokalisasjon (≥2 lesjoner i sentralnervesyste met) (Tabell 4.2). Den enkleste situasjonen er derfor en pasient som har fått påvist to attak ker med utfall fra to ulike lokalisasjoner i sen tralnervesystemet. En bør likevel alltid gjøre MR- og ryggmargsvæskeanalyser for å bekrefte diagnosen og samtidig utelukke annen årsak til sykdom.

Dersom MS mistenkes, men det likevel ikke er holdepunkt for minst to attakker eller to lesjoner i sentralnervesystemet, kan funn ved MR gi støtte til disseminert sykdom i tid og lokalisasjon. I slike tilfeller må en likevel være særlig varsom og forsikre seg om at det ikke foreligger annen årsak til sykdom.

4.4.2. Primær progressiv multippel sklerose (PPMS) Primær progressiv MS kan være vanskeligere å diagnostisere. Diagnosen stilles når det fore ligger minst et års sykehistorie med progredi erende utvikling av utfall fra sentralnervesyste met i kombinasjon med karakteristiske funn ved MR-undersøkelse og eventuelt rygg margsvæskeanalyser (Tabell 4.2).

Tabell 4.2. Diagnosekriterier ved multippel sklerose (Polman 2011) Kliniske attakker

Objektive kliniske Tilleggskriterier for MS-diagnose lesjoner

≥2

1 + sikre anam nestiske opp lysninger om et typisk attakk

≥2

Første kliniske attakk; (clinically isolated syndrome; CIS)

Ingen – men tilleggsundersøkelser (MR og ryggmargsvæske) bør gjennomføres for å utelukke andre diagnoser. Ved normal MR og/eller ryggmargsvæskeanalyse må en være ekstra varsom ved diagnosesetting. Disseminasjon i lokalisasjon påvist ved: • MR eller • Avvente et nytt klinisk attakk med annen lokalisasjon Disseminasjon i tid påvist ved: • MR eller • Nytt klinisk attakk

Disseminasjon i lokalisasjon påvist ved: • MR eller • Avvente et nytt klinisk attakk med annen lokalisasjon OG Disseminasjon i tid påvist ved: • MR eller • Avvente et nytt klinisk attakk

Primær progressiv multippel sklerose (PPMS)

Minst ett år (retro- eller prospektiv) sykdomsprogresjon og 2 av følgende 3 kriterier: • Disseminasjon av MR hjernelesjoner; ≥ 1 T2 lesjoner i minst en MS-typisk lokalisasjon (periventrikulært, juxtakortikalt eller infratentorielt) • Disseminasjon av MR ryggmargslesjoner; ≥ 2 T2 lesjoner i ryggmargen • Patologisk ryggmargsvæske (oligoklonale bånd ved isoelektrisk fokusering og/ eller forhøyet IgG-indeks)

5. NATURLIG FORLØP OG PROGNOSE 5.1. NATURLIG FORLØP

5.2. PROGNOSEFAKTORER

Studier av det naturlige forløpet av MS viser at omlag 8-10 år etter sykdomsdebut vil halvpar ten av en ubehandlet MS populasjon (inkludert både attakkvis og primær progressiv MS) oppleve begrensninger i gangfunksjon, men kan fortsatt gå over 500 meter (Expanded Disability Status Scale; EDSS = 4,0). I samme populasjon vil halvparten av pasientene ha bruk for unilate ral støtte for å gå hundre meter (EDSS = 6,0) etter cirka 20 år, halvparten vil ha bruk for rulle stol (EDSS = 7,0) etter cirka 30 år, og median overlevelse er cirka 40 år etter debut av syk dommen (Weinshenker 1989, Runmarker 1993, Myhr 2001, Grytten Torkildsen 2008). MS- pasienter har 8-10 år reduserte leveutsikter (Grytten Torkildsen 2008, Smestad 2009).

Flere studier har vist at attakkvis MS har bedre prognose enn primær progressiv sykdom. Andre kliniske og demografiske faktorer som har antydet en bedre prognose fra debuttids punktet er ung alder ved debut, lav sykdoms aktivitet første år og synsnervebetennelse eller sensoriske symptomer ved debut. Kvinner er også rapportert å ha en bedre prognose enn menn (Weinshenker 1989, Runmarker 1993, Myhr 2001).

Studier av pasienter med klinisk isolerte syndrom forenlig med demyeliniserende sykdom (CIS) viser at de med i stumme MR lesjoner har stor risiko for utvikling av nye attak ker og med det klinisk sikker MS (Fisniku 2008). Denne risikoen synes å være uavhengig av antall stumme MR lesjoner ved debut, men økende antall lesjoner gir økende risiko for uvik ling av MS med betydelig funksjonssvikt. Påvis ning av oligoklonale bånd i ryggmargsvæsken gir også økt risiko for nye attakker og med det klinisk sikker MS (Masjuan 2006, Tintoré 2008). Behandlingsstudier av pasienter med CIS med stumme MR lesjoner har vist at 80-85% av ubehandlede (placebo) pasienter får nye MR lesjoner i løpet av 2 år og 40-45% får nye kli niske attakker i løpet av samme periode (Jacobs 2000, Comi 2001, Kappos 2006, Comi 2009).

Kliniske og demografiske prognostiske faktorer synes imidlertid å ha en viss betydning kun i første fase av sykdommen til det utvikles moderat funksjonssvikt. Etter utviklet moderat funksjonssvikt synes sykdommen å utvikle seg uavhengig av disse faktorene (Confavreux 2003, Confavreux 2006, Tremlett 2009). Det er også vist at pasienter med tidlig sykdomsdebut utvikler funksjonssvikt i yngre alder sammenlik net med dem med debut i høyere alder (Vukusic 2007). Analyser av mortalitet ved MS, kontrollert for kjønn, alder og kalenderår, viser også at debut i ung alder ikke har bedre prognose enn dem med debut i høyere alder. Kvinner har heller ikke bedre prognose enn menn (Grytten Torkildsen 2008, Smestad 2009). Forventet kro nologisk levealder synes også å være lik ved attakkvis og primær progressiv MS (Smestad 2009).

6. ATTAKKBEHANDLING 6.1. DEFINISJON AV ATTAKK Et attakk (engelsk: relapse eller exacerbation; svensk: skov; tysk: Schub) defineres som en episode med symptomer og utfall fra sentral nervesystemet som varer over 24 timer i fravær av feber eller infeksjon (McDonald 2001). Attakket utvikles vanligvis subakutt i løpet av timer, dager eller uker, men noen ganger kan symptomer opptre mer akutt. Indikasjon for behandling baseres på klinisk skjønn av nevrolog, og vanligvis kreves at det er tilkommet en signifikant endring av klinisk funk sjon bedømt ut fra sykehistorie og kliniske funn ved nevrologisk undersøkelse (Sellebjerg 2005, Myhr 2009). Pasienter med symptomer som kan være foren lig med attakk eller sykdomsprogresjon skal henvises til nevrolog for vurdering av behand lingstiltak. Dette bør gjøres ved telefonisk kontakt via fastlege til vakthavende nevrolog eller at pasienter direkte kontakter MS syke pleier som koordinerer avtale om undersøkelse.

6.2. GLUKOKORTIKOIDER VED ATTAKKBEHANDLING Glukokortikoider har en potent anti-inflammato risk effekt som kan påvirke sykdomsprosessen ved MS-attakker. Randomiserte placebokontrol lerte studier og lang klinisk erfaring har vist at behandling med glukokortikoider gir raskere remisjon av MS-attakker (Nivå 1B) (Sellebjerg 2005). På 1960-70 tallet ble det gjennomført randomiserte placebokontrollerte studier med kortikotropin som viste raskere remisjon av attakker (Fillipini 2000). Senere er det vist at metylprednisolon har samme effekt og brukes derfor i dag ved attakkbehandling. Metylprednisolon er undersøkt i fire randomi serte dobbelt-blindede, placebokontrollerte

(Klasse I) studier som har inkludert totalt 140 pasienter, hvorav 74 til aktiv behandling og 66 til placebo. Den første studien randomiserte 13 pasienter til intravenøs infusjon med metylpred nisolon (15 mg/kg/dag) nedtrappet over 15 dager og 10 pasienter til placebo (Durelli 1986). Den andre studien randomiserte 13 pasienter til intravenøs infusjon med metylprednisolon (500 mg) daglig i 5 dager og 9 pasienter til placebo (Milligan 1987). En tredje studie randomiserte 22 pasienter til intravenøs infusjon med metylpred nisolon (1000 mg) daglig i 5 dager og 22 pasi enter til placebo (Filipovic 1997), og en fjerde studie randomiserte 26 pasienter til peroral metylprednisolon (500 mg) daglig i 5 dager fulgt med nedtrapping over 10 dager og 25 pasienter til placebo (Sellebjerg 1998). (Nivå 1B). Resulta tene viste at behandling med metylprednisolon gav signifikant (p<0,05) raskere remisjon av symptomer med påviste forskjeller i opptil 8 uker. Langtidsoppfølging har vist at behandling ikke gir mer fullstendig remisjon eller forebygger nye attakker. Noen studier har sammenliknet forskjellige doser av metylprednisolon. En studie har vist signifikant bedre effekt av intravenøs infusjon av 1000 mg metylprednisolon i 5 dager sammenlik net med 1 dag (Nivå 3) (Bindoff 1988). En annen studie (n=31) har vist at intravenøs infusjon med 2000 mg metylprednisolon i 5 dager hadde bedre effekt på MR Gd+ lesjoner enn 500 mg i 5 dager, og at denne effekten vedvarte i opptil 60 dager (Nivå 3) (Oliveri 1998). En tredje studie har vist bedre effekt på noen variabler ved intrave nøs infusjon med 2000 mg metylprednisolon sammenliknet med 1000 mg i 5 dager (Nivå 3) (Fierro 2002). Intravenøs versus peroral behandling har også vært undersøkt. En studie (n=35) rapporterte ingen signifikant forskjell i effekt over en 4 ukers periode, ved sammenlikning av 5 dagers behandling med 500 mg metylprednisolon gitt

peroralt eller intravenøst (Nivå 3) (Alam 1993). En annen studie (n=42) viste heller ingen effekt forskjell mellom 3 ukers peroral nedtrappende behandling med metylprednisolon, 48 mg daglig første uke, 24 mg andre uke og 12 mg tredje uke, sammenliknet mot 1000 mg intravenøst i tre dager. I denne studien ble pasientene fulgt i 6 måneder og deretter oppfølgende undersø kelse etter to år (Nivå 3) (Barnes 1997). En nylig publisert studie (n=40) sammenliknet peroral behandling med 1000 mg metylprednisolon med 1000 mg intravenøs infusjon daglig i 5 dager, uten å påvise forskjeller i effekt etter 4 uker (Nivå 3) (Martinelli 2009). Det er ikke tilstrekkelig data som kan gi klare anbefalinger om nytte av peroral nedtrapping etter høydose metylprednisolon-behandling (Nivå 4) (Sellebjerg 2005). To av de placebokon trollerte studiene brukte metylprednisolon i nedtrappende doser. Studiene inneholdt ingen sammenlikning mellom grupper med og uten nedtrapping. En retrospektiv studie har ikke vist noen effekt av peroral nedtrapping (Perumal 2008). MR Gd+ lesjoner som oppstår i for bindelse med attakker og som raskt reduseres under behandling, er rapportert å kunne lade kontrast på ny, få dager etter seponering av intravenøs behandling (Barkhof 1994, Miller 1992). Tilleggseffekt på MR kan muligens oppnås ved peroral nedtrapping (Hooggervorst 2002) og dyremodellstudier har vist at økende sykdomsaktivitet etter akutt seponering av glukokortikoider kan forebygges med ned trapping av behandling (Reder 1994). En mindre enkeltstående studie antyder at nattlig infusjon med høydosert metylprednisolon kan gi bedre effekt enn infusjon på dagtid (Glass-Marmor 2007).

6.2.1. Indikasjon Attakker med signifikant funksjonssvikt hos pasienter med attakkvis eller sekundær pro gressiv MS hvor andre årsaker til funksjonssvikt er utelukket.

6.2.2. Kontraindikasjoner Se Preparatomtale, Statens legemiddelverk (http://www.legemiddelverket.no/).

6.2.3. Effekter Behandlingen gir raskere remisjon av attakket, men behandlingen vil ikke gi mer fullstendig remisjon eller redusere risikoen for nye attakker.

6.2.4. Interaksjoner Metylprednisolon kan gi interaksjon og behov for dosejustering med blant annet erytromycin, fenytoin, karbamazepin, acetylsalisylsyre og warfarin. For detaljer vises det til Preparatom tale, Statens legemiddelverk (http://www.lege middelverket.no/).

6.2.5. Bivirkninger Vanlige bivirkninger inkluderer ansiktsrødme, metallisk smak i munnen under infusjon, euforitendens og søvnvansker, samt gastro intestinale plager, spesielt dyspepsi og obstipa sjon. I noen tilfeller tilkommer mer omfattende psykiske symptomer. Ved uttalte bivirkninger med eksempelvis søvn vansker eller dyspepsi må en vurdere tillegg av profylaktisk sovemedisin eller antacida/ H2-reseptorantagonister. Ved gjentatte kurer med metylprednisolon bør en vurdere behov for bentetthetsmålinger og eventuelt osteoporose profylakse.. For ytterligere detaljer vises det til Preparatom tale, Statens legemiddelverk (http://www.lege middelverket.no/).

6.2.6. Evaluering av effekt Hurtig initial forbedring kan ofte ses etter de første dosene, men ytterligere bedring til kommer vanligvis de neste ukene. Klinisk kontroll anbefales etter 8 – 12 uker for evaluering av effekt og vurdering av videre behandlingsstrategi. Det er viktig at pasienten tar kontakt (eksempel vis via MS-sykepleier) ved bivirkninger eller manglende effekt. Ved manglende eller kun forbigående remisjon kan en vurdere ny behandling med intravenøs infusjon med metylprednisolon etter 2-3 uker. Ved fortsatt manglende effekt kan en eventuelt vurdere plasmaferese.

6.3. ANNEN ATTAKKBEHANDLING 6.3.1. Plasmaferese Noen attakker kan være alvorlig invalidiserende med manglende respons på metylprednisolon (Cortese 2011). En mindre randomisert placebo kontrollert studie hvor pasienter med nylig attakk (cirka 2 måneder) og som ikke hadde respondert på intravenøs behandling med metylprednisolon mottok plasmaferese eller placebo annenhver dag i 2 uker (med tillegg av cross-over for non-respondere). Pasientene hadde i utgangspunktet ingen eller minimal funksjonssvikt før aktuelle attakk. Resultatene viste moderat eller bedre effekt hos 8/19 (42%) av dem som mottok aktiv behandling, sammen liknet med kun 1/17 (6%) hos dem som fikk placebo (Nivå 3) (Weinshenker 1999). En nylig publisert spansk retrospektiv rapport indikerer at noen pasienter kan ha nytte av plasmaferese (Nivå 4) (Llufriu 2009).

6.3.2. Intravenøs immunglobulin Intravenøs infusjon med immunglobulin (1g/kg) eller placebo kombinert med metylprednisolon har ikke vist forskjell i remisjon av MS-attakker (Nivå 2A) (Elovaara 2008, Sørensen 2004).

6.4. ARBEIDSGRUPPENS VURDERING OG ANBEFALINGER FOR ATTAKKBEHANDLING Arbeidsgruppens vurdering:

Behandling av MS-attakker med metylpredni solon 500-1000 mg per dag i 3-5 dager gir raskere remisjon av funksjonssvikt (A). Det synes ikke å være effektforskjell mellom peroral og intravenøs behandling (C). Betydningen av peroral nedtrapping er usikker (D). Ved man glende effekt av glukokortikoidbehandling, kan plasmaferese ha effekt ved svært alvorlige attakker (D). Det er lite/ ingen dokumentasjon for bruk av intravenøst immunglobulin ved MSattakker (B).

Arbeidsgruppens anbefaling:

• MS-attakk med klinisk signifikant funksjons forverring, og hvor underliggende infeksjon er utelukket bør behandles med metylpredni solon. • Behandling bør startes så tidlig som praktisk mulig, helst innen 1-2 uker. • Veiledende dosering er 1000 mg metylpredni solon daglig i 3-5 dager. • Pasienter som tidligere har erfart raskt tilba kefall av symptomer etter seponering av høydose metylprednisolon-behandling kan vurderes for peroral nedtrapping med metyl prednisolon eller prednisolon tabletter ved en eventuell attakkbehandling på et senere tids punkt (Tabell 6.1). • Plasmaferese kan vurderes ved manglende effekt av glucokortikoid-behandling ved svært alvorlige attakker. Ved intravenøs behandling, blandes 1000 mg metylprednisolon i 100-250 ml natriumklorid 9mg/ml. Minimum infusjonstid er cirka 15-20 minutter. Ved peroral behandling kan en bruke 100 mg tabletter (registreringsfritak).

Tabell 6.1. Forslag til alternativer for nedtrappingskur etter høydose metylprednisolonbehandling ved MS-attakk Dag

Dato

Metylprednisolon (Medrol®)

Prednisolon (Prednisolon®)

Dose/tabletter

48 mg (16 mg x 3)

60 mg (20 mg x 3)

48 mg (16 mg x 3)

60 mg (20 mg x 3)

32 mg (16 mg x 2)

50 mg (20 mg x 2½)

32 mg (16 mg x 2)

50 mg (20 mg x 2½)

16 mg (16 mg x 1)

40 mg (20 mg x 2)

16 mg (16 mg x 1)

40 mg (20 mg x 2)

16 mg (16 mg x 1)

30 mg (20 mg x 1½)

8 mg (16 mg x ½)

30 mg (20 mg x 1½)

8 mg (16 mg x ½)

20 mg (20 mg x 1)

8 mg (16 mg x ½)

20 mg (20 mg x 1)

4 mg (16 mg x ¼)

10 mg (20 mg x ½)

4 mg (16 mg x ¼)

10 mg (20 mg x ½)

Totalt: 15 á 16 mg* tabletter * Kan eventuelt kombinere med 4 mg tabletter på laveste doser.

Totalt: 21 á 20 mg tabletter

7. SYKDOMSMODIFISERENDE BEHANDLING Sykdomsmodifiserende (immunmodulerende) behandling ved MS har hovedsakelig en antiinflammatorisk effekt. Derfor vil målgruppen for slik behandling være pasienter med inflammato risk sykdomsaktivitet som kjennetegnes ved attakker og/eller MR Gd+ T1 lesjoner/ klar tilkomst av nye T2 lesjoner. Det er vist at pasi enter med attakkvis MS (RRMS) og pasienter i tidlig fase av SPMS med fortsatt attakkaktivitet kan ha effekt av slik behandling (Goodin 2002, Goodin 2003, Goodin 2008). Behandlingen reduserer risiko for tilkomst av nye attakker og påfølgende utvikling av perma nent funksjonssvikt hos pasienter med attakkvis MS (RRMS) og pasienter i tidlig fase av sekun dær progressiv MS (SPMS) med fortsatt tegn til inflammatorisk sykdomsaktivitet (attakker og/ eller MR Gd+ T1 lesjoner eller klar tilkomst av nye T2 lesjoner).

Førstelinjebehandling ved attakkvis MS er inter feron beta (Avonex®, Betaferon®, Extavia®, Rebif®) eller glatirameracetat (Copaxone®). Ved gjentatte attakker til tross for førstelinje behandling kan en etter gitte kriterier velge natalizumab (Tysabri®) eller fingolimod (Gilenya®) som andrelinjebehandling, og ved ytterligere terapisvikt kan en i særlige tilfeller vurdere tredjelinjebehandling i form av mitoxantron (Mitoxantron®, Novantrone®). Dersom pasientene går over i sekundær progressiv fase med rask sykdomsutvikling til tross for nevnte behandling, kan en i særlige tilfeller vurdere direkte oppstart med mitoxan tron-behandling (Figur 7.1). En forutsetning vil da være at det fortsatt er sikre kliniske eller subkliniske (MR) holdepunkter for inflamma torisk sykdomsaktivitet (Myhr 2008, Myhr 2010).

Tredjelinje

Progresjon*

Andrelinje Natalizumab

Fingolimod

Attakker

Eskalering av behandling

Sykdomsaktivitet

Attakker

Progresjon*

Mitoxantrone

Førstelinje Interferon beta

Glatirameracetat

Figur 7.1. Sykdomsmodulerende behandling ved multippel sklerose *Progresjon med klinisk eller MR tegn til inflammatorisk sykdomsaktivitet

Sykdomsmodifiserende behandling skal initieres og følges av nevrolog. Ukomplisert behandling med førstelinjepreparater hos stabile pasienter kan etter avtale følges vekselvis hos nevrolog og fastlege. Andre- og tredjelinjebehandling skal gjennomføres av nevrolog.

7.1. FØRSTELINJEBEHANDLING 7.1.1. INTERFERON BETA Interferon beta klassifiseres som et cytokin og er et polypeptid som naturlig produseres i kroppens celler, hovedsakelig i fibroblaster. Effektmekanismer ved MS er ikke fullstendig kartlagt, men en antar at anti-inflammatoriske mekanismer er viktigst gjennom hemming av T-lymfocyttaktivering og proliferasjon og endring av immunresponsen fra en pro-inflammatorisk Th1- til en mer gunstig anti-inflammatorisk Th2 respons med redusert migrasjon av inflammatoriske celler over blod-hjerne-barrieren (Dhib-Jalbut 2010). Interferon beta er tilgjengelig i rekombinant form for MS-behandling som interferon beta-1b (Betaferon®, Extavia®) eller interferon beta-1a (Avonex®, Rebif®). Interferon beta-1a har identisk aminosyresekvens som naturlig inter feron beta, mens interferon beta-1b er noe modifisert.

7.1.1.1.a. Interferon beta-1b ved MS

Interferon beta-1b (Betaferon®) ble undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, placebokontrol lert studie som inkluderte 372 pasienter med attakkvis MS som hadde hatt minst to attakker siste to år og funksjonsnivå tilsvarende EDSS ≤ 5,5 (Nivå 1B) (The IFNB Multiple Sclerosis Study Group 1993a, 1993b, 1995). Pasientene ble randomisert til subkutane injeksjoner annenhver dag med 50 mikrogram (μg) interferon beta-1b, 250 μg interferon beta-1b eller placebo i to år. Etter to år viste resultatene at høydose interfe ron beta-1b (250 μg) reduserte attakkraten med 34% (p<0,0001) sammenliknet med placebo. Bekreftet vedvarende (3 måneder) sykdomsprogresjon (≥ 1 EDSS poeng) var redusert med 29% etter to år (p=0,16) og

ubekreftet vedvarende sykdomsprogresjon (≥ 1 EDSS poeng) var redusert med 31% etter tre år (p=0,048). Median antall aktive MR T2 lesjoner ble redusert med 82% (p<0,009) og T2 lesjons volum med 17% (p=0,001). Interferon beta-1b (Betaferon®) ble også undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, placebokontrollert studie som inkluderte 718 pasienter med sekundær progressiv MS som hadde hatt minst to attakker eller progresjon på minst 1,0 EDSS poeng siste to år, og funksjons nivå tilsvarende EDSS 3,5-6,5 (Nivå 1B). (Euro pean Study Group on Interferon Beta-1b in Secondary Progressive MS 1998). Pasientene ble randomisert til subkutane injeksjoner annen hver dag med 250 μg interferon beta-1b eller placebo i tre år. Etter tre år viste resultatene at interferon beta-1b (250 μg) reduserte bekreftet vedvarende (3 måneder) sykdomsprogresjon (≥ 1 EDSS poeng) med 22% (p=0,0008) sammen lignet med placebo. Attakkraten ble redusert med 31% (p=0,0002). Antall aktive MR T2 lesjoner ble redusert med 78% (p=0,0008) og T2 lesjonsvolum med 13% (p=0,0001). Interferon beta-1b (Betaferon®) ble også undersøkt i en annen randomisert dobbeltblind, placebokontrollert studie som inkluderte 939 pasienter med sekundær progressiv MS som hadde hatt sykdomsprogresjon på minst 1,0 EDSS poeng siste to år, og funksjonsnivå tilsvarende EDSS 3,0-6,5 (Nivå 1B). (Panitch 2004). Pasientene ble randomisert til subkutane injeksjoner annenhver dag med 250 μg interfe ron beta-1b, 160 μg/m2 interferon beta-1b eller placebo for tre år. Etter tre år viste resultatene at det ikke var forskjell i tid til bekreftet vedvarende (6 måneder) sykdomsprogresjon (≥ 1 EDSS poeng) mellom dem som fikk interferon beta-1b (250 μg) sammenliknet med placebo (p=0,61). Attakkraten ble redusert med 43% i gruppen som fikk interferon beta-1b (250 μg) sammenlik net med placebo (p=0,61). Antall nye aktive MRlesjoner per år ble redusert med 66% i gruppen som fikk interferon beta-1b (250 μg) sammenlik net med placebo (p=0,003) og endring T2 lesjonsareal var redusert med > 90% (p<0,001) i samme gruppe.

Interferon beta-1b (Betaferon®) ble i tillegg undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, placebokontrollert studie som inkluderte 468 pasienter som hadde opplevd første demyelini serende attakk (monoeller polysymptomatisk) med minst to stumme MR T2 lesjoner (Nivå 1B) (Kappos 2006). Pasientene ble randomisert til subkutane injeksjoner annenhver dag med 250 μg interferon beta-1b eller placebo til tidspunkt for nytt attakk eller etter to års behandling. Alle pasienter ble tilbudt aktiv behandling etter nytt attakk. Resultatene viste signifikant forlenget tid til nytt attakk (= klinisk sikker MS) (p<0,0001) og til ny MR-lesjon (”McDonald-MS”) (p<0,00001) i behandlingsgruppen sammenliknet med placebo. Etter to år var andelen pasienter med nytt attakk redusert med 38% og ny MR-lesjon redusert med 19% i behandlingsgruppen. Kumulativt antall nye MR T2 lesjoner (p<0,0001) og T1 kontrastlesjoner (p<0,0001) var redusert i behandlingsgruppen. Tre års oppfølging viste at risiko for nytt attakk var redusert med 41% hos dem som fikk interferon beta-1b fra studiestart (p=0·001) sammenliknet med dem som fikk aktiv behandling etter første attakk eller etter 2 år. Risiko for sykdomsprogresjon (≥ 1 EDSS poeng) bekreftet vedvarende (6 måneder) var redusert med 40% (p=0·022).

7.1.1.1.b. Interferon beta-1a ved MS

Interferon beta-1a (Avonex®) ble undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, placebokontrol lert studie som inkluderte 301 pasienter med attakkvis MS som hadde hatt minst to attakker siste tre år og funksjonsnivå tilsvarende EDSS 1,0 – 3,5 (Nivå 1B) (Jacobs 1996). Pasientene ble randomisert til intramuskulære injeksjoner en gang per uke med 30 μg interferon beta1a eller placebo i to år. Studien ble stoppet da 57% av pasientene hadde gjennomført to års behandling. Resultatene viste da at interferon beta-1a reduserte attakkraten med 18% (p=0,04) sammenliknet med placebo. Separat analyse av kun de av pasientene som hadde mottatt to års behandling viste en attakkrate reduksjon på 32% (p=0,002). Bekreftet vedva rende (6 måneder) sykdomsprogresjon (≥ 1 EDSS poeng) var redusert med 37% etter to år (p=0,02). Median antall MR T1 Gd+ lesjoner ble redusert med 33% (p=0,05) og T2 lesjonsvolum med 7% (p=0,36).

Interferon beta-1a (Avonex®) ble undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, placebokontrol lert studie som inkluderte 436 pasienter med sekundær progressiv MS som hadde hatt sykdomsprogresjon siste år, med eller uten tillegg av attakker, og funksjonsnivå tilsvarende EDSS 3,5-6,5 (Nivå 1B) (Cohen 2002). Pasien tene ble randomisert til intramuskulære injeksjo ner en gang per uke med 60 μg interferon beta-1a eller placebo i to år. Resultatene viste at median Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC)-Z skår ble redusert med 40% hos dem som fikk 60 μg interferon beta-1a sammenlignet med placebo (p<0,033). Effekten var significant for Nine-Hole Peg Test (9-HPT) (p=0,024), men ikke for Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) (p=0,061) eller Timed 25-Foot Walk (T25FT) (p=0,38). Det var ikke forskjell i tid til bekreftet vedvarende (3 måneder) sykdoms progresjon (≥ 1 EDSS poeng) mellom 60 μg interferon beta-1a og placebo (HR= 0,98, p=0,90). Attakkraten ble redusert med 33% hos dem som fikk 60 μg interferon beta-1a sam menlignet med placebo (p=0,008). Antall aktive MR T2 lesjoner (nye eller økende i størrelse) var redusert med 46% hos dem som fikk 60 μg interferon beta-1a sammenlignet med placebo (p<0,001). Endring i MR T2 lesjonsvolum ble redusert med 69% hos dem som fikk 60 μg interferon beta-1a sammenlignet med placebo (p<0,001) og likeledes antall T1 kontrastlesjoner var redusert i behandlingsgruppen sammenlik net med placebo (p<0,001). Interferon beta-1a (Avonex®) ble undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, placebokontrol lert studie som inkluderte 383 pasienter som hadde opplevd første demyeliniserende attakk (monosymptomatisk) med minst to stumme MR T2 lesjoner (Nivå 1B) (Jacobs 2000). Alle pasien tene mottok behandling med intravenøs infusjon med 1000 mg metylprednisolon i tre dager og peroral prednisolon i 15 dager. Deretter ble de randomisert til intramuskulære injeksjoner en gang per uke med 30 μg interferon beta-1a eller placebo i tre år. Resultatene viste at andelen pasienter som fikk nytt attakk (= klinisk sikker MS) ble redusert med 44% i behandlingsgrup pen sammenliknet med placebo (p=0,002). Antall nye MR-lesjoner ble redusert med 57% (p<0,0001), T2 lesjonsvolum med 14% (p=0,0004) og antall T1 kontrastlesjoner med 67% (p<0,0001).

Interferon beta-1a (Rebif®) ble undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, placebokontrollert studie som inkluderte 560 pasienter med attakkvis MS som hadde hatt minst to attakker siste to år og funksjonsnivå tilsvarende EDSS ≤ 5,5 (Nivå 1B) (PRISMS Study group 1998, 2001). Pasientene ble randomisert til subkutane injek sjoner tre ganger per uke med 22 μg interferon beta-1a, 44 μg interferon beta-1a eller placebo i to år. Resultatene viste at 22 og 44 μg interferon beta-1a reduserte attakkraten med henholdsvis 27% og 33% (p<0,005) sammenliknet med placebo. Tid til bekreftet vedvarende (3 måneder) sykdomsprogresjon (≥ 1 EDSS poeng) var forlen get i begge behandlingsgrupper (p<0,05), og redusert med 30% etter to år (p<0,05) ved 44 μg. Median antall aktive MR T2 lesjoner ble redusert med 78% (p<0,0001) og T2 lesjonsvolum med 15% (p<0,0001). Interferon beta-1a (Rebif®) ble undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, placebokontrollert studie som inkluderte 618 pasienter med sekundær progredierende MS som hadde hatt sykdomsprogresjon på minst 1,0 EDSS poeng siste to år, med eller uten tillegg av attakker, og funksjonsnivå tilsvarende EDSS 3,5-6,5 (Nivå 1B) (The SPECTRIMS Study Group 2001). Pasientene ble randomisert til subkutane injek sjoner tre ganger per uke med 22 μg interferon beta-1a, 44 μg interferon beta-1a eller placebo i tre år. Resultatene viste at det ikke var forskjell i tid til bekreftet vedvarende (3 måneder) sykdomsprogresjon (≥ 1 EDSS poeng) mellom 44 μg interferon beta-1a og placebo (HR= 0,85, p=0,15). Attakkraten ble redusert med 30% i begge interferon beta-1a gruppene sammenlignet med placebogruppen (p<0,001). Antall aktive MR T2 lesjoner per pasient per MR-undersøkelse ble redusert med 70% hos dem som fikk 22 μg interferon beta-1a (p<0,0001) og 75% hos dem som fikk 44 μg interferon beta-1a (p<0,0001). Median antall kombinert unike aktive MR-lesjoner (T1 Gd+ lesjoner + T2 lesjoner) ble redusert med 78% hos dem som fikk 22 μg interferon beta-1a (p=0,005) og 89% hos dem som fikk 44 μg interferon beta-1a (p<0,0001).

Interferon beta-1a (Rebif®) ble undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, placebokontrollert studie som inkluderte 309 pasienter som hadde opplevd første demyeliniserende attakk (monoeller polysymptomatisk) med minst to stumme MR T2 lesjoner (Nivå 1B) (Comi 2001). Pasient ene ble randomisert til subkutane injeksjoner en gang per uke med 22 μg interferon beta-1a eller placebo i tre år. Resultatene viste at andelen pasienter som fikk nytt attakk (= klinisk sikker MS) ble redusert med 24% i behandlingsgrup pen sammenliknet med placebo (p=0,047). Det ble også påvist reduksjon i median antall MR T2 lesjoner (p<0,001) og T2 lesjonsbyrde (p=0,002) i behandlingsgruppen sammenliknet med placebo. Interferon beta-behandling ved primær progressiv MS (PPMS) har ikke vist effekt (Nivå 3)(Leary 2003)

7.1.1.2. Indikasjoner og doseringer Indikasjoner Avonex® • Alvorlig debuterende MS (klinisk isolert syndrom – CIS) med høy risiko for utvikling av attakkvis MS (RRMS). • Attakkvis MS (RRMS) med ≥ 2 attakker innenfor de tre siste årene. • Avonex er ikke indisert ved sekundær progressiv (SPMS) eller ved primær progressiv MS (PPMS). Betaferon®/Extavia® • Alvorlig debuterende MS (klinisk isolert syndrom – CIS) med høy risiko for utvikling av attakkvis MS (RRMS). • Attakkvis MS (RRMS) med ≥ 2 attakker innenfor de to siste årene. • Sekundær progressiv MS (SPMS) med fortsatt attakk aktivitet. • Betaferon/Extavia er ikke indisert ved ren sekundær progressiv (SPMS) eller ved primær progressiv MS (PPMS).

Rebif® • Attakkvis MS (RRMS) med ≥ 2 attakker innenfor de to siste årene. • Sekundær progressiv MS (SPMS) med fortsatt attakk aktivitet. • Rebif er ikke indisert ved ren sekundær progressiv (SPMS) eller ved primær progressiv MS (PPMS). Se Preparatomtale, Statens legemiddelverk (http://www.legemiddelverket.no/). Doseringer Interferon beta gis som intramuskulære eller subkutane injeksjoner, satt av pasienten selv etter opplæring av MS-sykepleier. Betaferon® og Extavia® gis som subkutane injeksjoner (250 µg) annenhver dag, Avonex® intramuskulært (30 µg) en gang per uke og Rebif® subkutant (22 µg eller 44 µg) tre ganger per uke. Første injeksjon bør fortrinnsvis settes i forbindelse med opplæring under observasjon av MS-sykepleier. Det er viktig med god opplæring og oppfølging av behandling i oppstartsfasen med fokus på optimal injeksjonsteknikk og håndtering av bivirkninger. Kontroll av injeksjonsteknikk og evaluering/ rådgivning knyttet til eventuelle bivirkninger bør foretas de første ukene etter oppstart samt etter tre måneder og deretter hvert halvår.

7.1.1.3. Kontraindikasjoner

Se Preparatomtale, Statens legemiddelverk (http://www.legemiddelverket.no/).

7.1.1.4. Effekter

Registreringsstudiene for interferon beta prepa ratene har vist en reduksjon i attakkraten på ca 30-40%, redusert utvikling av permanent funk sjonssvikt med opp i mot 40% og redusert MRsykdomsaktivitet med opp til 80% avhengig av MR aktivitetsvariabler (The IFNB Multiple Scle rosis Study Group 1995, Jacobs 1996, PRISMS Study group 2001, Jacobs 2000, Comi 2001, Kappos 2006).

7.1.1.5. Interaksjoner

Interferoner reduserer aktiviteten til cytokrom P-450 og det bør derfor utvises forsiktighet ved bruk i kombinasjon med preparater som meta boliseres via cytokrom P-450-systemet, eksem pelvis antiepileptika og noen antidepressiver. For detaljer vises det til Preparatomtale, Statens lege middelverk (http://www.legemiddelverket.no/).

7.1.1.6. Bivirkninger

Behandlingen tolereres vanligvis godt, men de fleste pasientene opplever bivirkninger ved opp start (The IFNB Multiple Sclerosis Study Group 1995, Jacobs 1996, PRISMS Study group 2001, Jacobs 2000, Comi 2001, Kappos 2006, Mikol 2008, O’Connor 2009). Hyppigst forekommende bivirkninger er influensaliknende symptomer (50–75%), inkludert muskelverk, feber og frysninger, samt hodepine og ryggsmerter som inntrer cirka 2–8 timer etter injeksjon og forsvinner innen 24 timer. Injeksjon ved sengetid og titrering av dose de første 2–4 ukene samt profylaktisk bruk av paracetamol og/eller ibuprofen kan redusere disse bivirkningene. Ubehag på innstikkstedet i form av smerte, erytem og hevelse er også relativt vanlig. Sjeldne tilfeller av hudnekrose er også rapp ortert. Steril prosedyre og systematisk rullering av injeksjonssted er viktig. En del pasienter opplever også søvnproblemer under interferon beta-behandling og trenger råd og eventuell behandling for dette. Leverenzymstigning og benmargsdepresjon ses regelmessig og krever oppfølging med blod prøvekontroller inkludert leukocytter med diffe rensialtelling, Hb, trombocytter, ASAT, ALAT, gamma-GT, bilirubin og årlig måling av TSH. Dosejusteringer eller skifte av medikament kan være aktuelt ved uttalte bivirkninger. For ytterligere detaljer vises det til Preparatomtale, Statens legemiddelverk (http://www.legemiddelverket.no/).

7.1.1.7. Nøytraliserende antistoffer

Interferon beta kan indusere immunrespons mot selve preparatet med produksjon av nøytraliser ende antistoffer (NAb) som kan hemme effekten av behandlingen (Sørensen 2005, Hartung 2007, Aarskog 2009). Antistoffene bindes til interferon beta molekylet (bindende antistoffer), og en andel av disse binder i en slik lokalisasjon at interferon beta molekylets binding til reseptor hindres og med det hemmes biologisk respons og derved nøytraliseres også behandlingseffekten. Frekvens av antistoffdannelse varierer mellom preparatene. Lavest forekomst finner en hos pasienter som behandles med Avonex® (2,3% -3,0%) (Clanet 2002 – Schwid 2007) og høyere hos pasienter som behandles med Rebif®, 13,7% etter ett år (Giovannoni 2007), og 17,4 % etter 2 år (Giovannoni 2009) og Betaferon® med 17,0% etter 3 år (Kappos 2007), og 12,7% etter 5 år (Kappos 2009). Pasienter som danner anti stoffer vil vanligvis gjøre dette innen to års behandling (Sørensen 2005). Screening av NAb skal gjennomføres etter 6, 12, 18 og 24 måne ders behandling og ved tegn til terapisvikt (Sørensen 2005, Hartung 2007). Blodprøver for testing av NAb sendes til Nevro-Revma-Lab., Haukeland Universitetssykehus (http://www. helse-bergen.no/omoss/avdelinger/ms/Sider/ analyse-for-nab.aspx ). Ved bekreftet høy konsentrasjon av NAb ved gjentatt måling etter 1-2 måneder tidsintervall fra første analyse skal en skifte behandling til et annet medikament enn interferon beta grunnet kryssreaksjon mellom preparatene. Ved lav til middels høy NAb konsentrasjon bør ny prøve analyseres etter om lag 3 måneder. Ved bekreftet positiv prøve må pasienten følges nøye og ved tegn til terapisvikt bør skifte av behandling vurde res.

7.1.2. GLATIRAMERACETAT Glatirameracetat er en pool av syntetiske peptider med aminosyresekvenslikhet med myelin basisk protein (en av hovedkomponen tene i myelin, den isolerende fettskjeden rundt nervecellenes utløpere). Medikamentet består av tilfeldige sekvenser (40 til 100 aminosyrer) av

de fire aminosyrene glutaminsyre, lysin, alanin og tyrosin. Effektmekanismen ved MS er ikke fullstendig kartlagt, men involverer sannsynligvis anti-inflammatoriske effekter ved induksjon av Th2 immunrespons gjennom Th2 glatiramerace tat-reaktive T-lymfocytter og frigjøring av antiinflammatoriske cytokiner (Racke 2010).

7.1.2.1. Glatirameracetat ved multippel sklerose

Glatirameracetat (Copaxone®) ble undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, placebokontrollert studie som inkluderte 251 pasienter med attakkvis MS og som hadde hatt minst to attak ker siste to år og funksjonsnivå tilsvarende EDSS ≤ 5,0 (Nivå 1B) (Johnson 1995). Pasientene ble randomisert til subkutane injeksjoner en gang per dag med 20 mg glatirameracetat eller placebo i to år. Etter to år viste resultatene at glatiramera cetat reduserte attakkraten med 29% (p<0,007) sammenliknet med placebo. Ubekreftet ved varende sykdomsprogresjon (≥ 1 EDSS poeng) var redusert med 28% etter to år (p=0,037). MR analyser var ikke inkludert i studien. Glatirameracetat (Copaxone®) ble også undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, placebokontrollert studie som inkluderte 249 pasienter med attakkvis MS og som hadde hatt minst ett attakk siste to år, funksjonsnivå til svarende EDSS ≤ 5,0 og ≥ 1 MR T1 Gd+ lesjon på screening MR (Nivå 1B) (Comi 2001). Pasien tene ble randomisert til subkutane injeksjoner en gang per dag med 20 mg glatirameracetat eller placebo i 9 måneder. Resultatene viste at glatirameracetat reduserte attakkraten med 33% (p<0,012) sammenliknet med placebo. Total antall MR T1 Gd+ lesjoner ble redusert med 35% (p<0,0011). Median endring i MR T2 lesjonsbyrde ble redusert med 8% (p<0,0011). Glatirameracetat (Copaxone®) ble undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, placebokontrol lert studie som inkluderte 481 pasienter som hadde opplevd første demyeliniserende attakk (monosymptomatisk) med minst to stumme MR T2 lesjoner (Nivå 1B) (Comi 2009). Pasientene ble randomisert til subkutane injeksjoner en gang per dag med 20 mg glatirameracetat eller placebo til nytt attakk eller i tre år. Alle pasienter ble tilbudt aktiv behandling etter nytt attakk.

Planlagt interimanalyse ble gjennomført da 81% av pasientene hadde fullført tre års behandling. Analyse av alle inkluderte pasienter viste at risiko for nytt attakk (= klinisk sikker MS) var redusert med 45% i behandlingsgruppen sammenliknet med placebo (p=0,0005). Antall nye MR T2 lesjo ner ble redusert med 58% (p<0,0001) og kumu lativt antall MR T1 Gd+ lesjoner med 60% (p<0,0001). Glatirameracetat-behandling ved sekundær progressiv MS (SPMS) er ikke undersøkt. Glatirameracetat-behandling ved primær progressiv MS (PPMS) har ikke vist effekt (Nivå 1B) (Wolinsky 2007).

7.1.2.2. Indikasjoner og dosering

Indikasjoner Glatirameracetat-behandling er indisert ved: • Alvorlig debuterende MS (klinisk isolert syndrom – CIS) med høy risiko for utvikling av attakkvis MS (RRMS). • Attakkvis MS (RRMS) med ≥ 2 attakker innenfor de to siste årene. • Copaxone er ikke indisert ved sekundær progressiv (SPMS) eller ved primær progressiv MS (PPMS). Se Preparatomtale, Statens legemiddelverk (http://www.legemiddelverket.no/). Dosering Glatirameracetat (Copaxone®) gis som daglige (20 mg) subkutane injeksjoner, satt av pasienten selv etter opplæring av MS-sykepleier. Første injeksjon bør fortrinnsvis settes i forbindelse med opplæring under observasjon av MS- sykepleier. Det er viktig med god opplæring og oppfølging av behandling i oppstartsfasen med fokus på optimal injeksjonsteknikk og hånd tering av bivirkninger. Kontroll av injeksjons teknikk og evaluering/ rådgivning knyttet til eventuelle bivirkninger bør foretas de første ukene etter oppstart samt etter tre måneder og deretter som hovedregel hvert halvår.

7.1.2.3. Kontraindikasjoner

Se Preparatomtale, Statens legemiddelverk (http://www.legemiddelverket.no/).

7.1.2.4. Effekter

Registreringsstudiene for glatirameracetat har vist en reduksjon i attakkraten på cirka 30-40% og redusert sykdomsprogresjon og MR-syk domsaktivitet (Johnson 1995, Comi 2001, Comi 2009).

7.1.2.5. Interaksjoner

Glatirameracetat er ikke sikkert påvist å påvirke effekt og metabolisme av andre legemidler, men kan teoretisk sett påvirke distribusjonen av proteinbundne substanser. For detaljer vises det til Preparatomtale, Statens legemiddelverk (http://www.legemiddelverket.no/).

7.1.2.6. Bivirkninger

Behandlingen tolereres vanligvis godt og glati rameracetat gir ikke influensaliknende bivirknin ger som ved interferon beta-behandling. De fleste pasientene (65%) kan oppleve ubehag på innstikkstedet i form av smerte, erytem, hevelse eller kløe (Johnson 1995, Comi 2001, Mikol 2008, O’Connor 2009, Comi 2009). Om lag 15% opplever også en postinjeksjonsreaksjon med flushing, følelse av tetthet i bryst og dyspnoe, med ledsagende hjertebank og angstopple velse. Reaksjonen kan oppleves dramatisk, men er selvbegrensende og ufarlig. Det er viktig at pasientene informeres grundig om denne mulig heten før oppstart av behandling. Andre bivirk ninger kan være lymfeknutesvulst, dyspnoe og fokal subkutan lipoatrofi på injeksjonsstedet. Der er også rapportert leverenzymstigning og regelmessig oppfølging med blodprøvekon troller anbefales. Mange gjennomfører blod prøvekontroller som for interferon beta-behand ling. For ytterligere detaljer vises det til Prepa ratomtale, Statens legemiddelverk (http://www. legemiddelverket.no/).

Det er viktig å presisere at behandlingen reduserer risikoen for ny sykdomsutvikling, men at en ikke kan forvente bedring av funksjon som følge av behandlingen.

7.1.2.7. Nøytraliserende antistoffer

Det kan dannes NAb mot glatirameracetat, men disse er uten betydning for effekt. Det gjøres derfor ikke målinger av NAb ved glatirameracetat-behandling.

7.1.3. OPPSTART AV FØRSTELINJEBEHANDLING Behandling skal initieres av lege med erfaring fra behandling av MS, etter de til en hver tid gjeldende anbefalinger, tilpasset den aktuelle pasient. Praktisk gjennomføring er avhengig av preparatvalg. Utforming av utstyr, injeksjons hyppighet og bivirkningsprofil er forskjellig mellom medikamentene. Pasientene skal derfor vurderes individuelt og gis råd i forhold til effekt, bivirkninger og praktisk håndtering av injeksjo ner. Den enkelte pasient må involveres i valg av behandling. En godt informert og motivert pasient gir høy compliance og adherence med optimal effekt av behandlingen. Det er viktig å presisere at behandlingen reduserer risikoen for ny sykdomsutvikling, men at en ikke kan forvente bedring av funksjon som følge av behandlingen. MS-sykepleier er sentral i opplæring og opp følging av behandling både i oppstartsfasen, og senere i behandlingsforløpet. Det er viktig med optimal injeksjonsteknikk og håndtering av bivirkninger. Kontroll av injeksjonsteknikk og evaluering/ rådgivning knyttet til eventuelle bivirkninger bør foretas de første ukene etter oppstart samt etter tre måneder og deretter som hovedregel hvert halvår, men likevel tilpas set den enkelte pasients behov.

7.1.4. EVALUERING AV EFFEKT OG EVENTUELT ENDRING AV BEHANDLING. Etter gjennomført oppstartsfase bør pasienten følges med kontroller hver 6. måned med vurde ring av effekt (attakker – sykdomsprogresjon) og bivirkninger. Funksjonsvurdering (EDSS og eventuelt Symbol Digit Modalities Test; (SDMT) eller Multiple Sclerosis Functional Composite; MSFC) skal utføres årlig og registreres i Norsk MS register og Biobank (http://www.helse-bergen.no/ omoss/avdelinger/ms/Sider/norsk-msregister-og-biobank.aspx). MR kan være nyttig for evaluering av behand lingseffekt, og bør utføres en gang per 1-2 år samt ved mistanke om suboptimal effekt. Klar økning i totalt antall lesjoner eller påvisning av Gd+ lesjoner indikerer suboptimal effekt av behandling og fortsatt inflammatorisk sykdoms aktivitet. Oppfølging bør organiseres i en ”MS-klinikk” med MS-sykepleier og nevrolog. Ved stabilt forløp, god medikamentell toleranse og adekvat compliance kan halvårlige kontroller gjennom føres vekselvis av MS-sykepleier og nevrolog. Fastlegen bør også ansvarliggjøres og involveres i oppfølgingen. Ved suboptimal effekt knyttet til praktisk hånd tering av medikament eller ved bivirkninger må pasientens behandling gjennomgås av MSsykepleier og behandlende nevrolog. For å oppnå optimal compliance, må en eventuelt vurdere skifte mellom preparater. Ved bekreftet høy konsentrasjon av NAb mot interferon beta, skal interferon beta-behandling avsluttes og annen behandling vurderes. Dersom det tilkommer gjentatte attakker med signifikant funksjonssvikt og/eller klare tegn til pågående sykdomsaktivitet ved MR under søkelse, eller utvikling av SPMS med kliniske eller subkliniske (MR) holdepunkt for inflamma torisk aktivitet, må en vurdere endring av første linjebehandling eller eskalering til andre- eller tredjelinjebehandling (Figur 7.1).

7.1.5. ARBEIDSGRUPPENS VURDERINGER OG ANBEFALINGER FOR FØRSTELINJEBEHANDLING Arbeidsgruppens vurdering:

• Interferon beta og glatirameracetat-behand ling reduserer attakkraten ved attakkvis MS (A), og reduserer sannsynligvis utvikling av vedvarende funksjonsnedsettelse (B). • Interferon beta og glatirameracetat-behand ling forlenger tid til neste attakk og reduserer attakkraten ved klinisk isolert syndrom (A). • interferon beta-behandling reduserer ikke utvikling av vedvarende funksjonsnedsettelse ved sekundær progressiv MS (A). • Interferon beta (C) og glatirameracetat (A) behandling reduserer ikke utvikling av vedva rende funksjonsnedsettelse ved primær pro gressiv MS. • NAb mot interferon beta i høy konsentrasjon (titer) hemmer effekt av interferon behandling (A). Intramuskulær injeksjon av interferon beta 1a (Avonex®) gir lavere forekomst av NAb enn subkutan injeksjon med interferon beta 1a (Rebif®) og interferon beta 1b (Betafe ron®, Extavia®) (A). Analyse av NAb mot interferon beta skal gjennomføres regelmes sig (halvårig) i løpet av de to første behand lingsår (A). Ved bekreftet høy konsentrasjon skal interferon beta-behandling avsluttes (A).

Arbeidsgruppens anbefaling for oppstart og oppfølging av behandling:

Da det er grunnlag for å starte behandling av CIS (etter ett attakk) anser arbeidsgruppen at det også er indisert med behandling hos pasienter med RRMS som har hatt et attakk siste år. Risikoen for at CIS pasienter utvikler MS over tid synes å være uavhengig av antall stumme lesoner (≥ 1 lesjon), men risikoen for utvikling av RRMS med signifikant funksjons svikt øker med antall stumme lesjoner. Risikoen øker ved samtidig patologisk CSF. Derfor anbefaler arbeidsgruppen behandling av denne gruppen av CIS pasienter.

Arbeidsgruppen anbefaler førstelinjebehandling ved: • Pasienter med aktiv attakkvis MS (RRMS), vanligvis med minst ett attakk innenfor siste år, bør tilbys førstelinjebehandling (Avonex®, Betaferon®, Copaxone®, Extavia®, Rebif®). • Pasienter med klinisk isolert demyeliniserende syndrom (clinically isolated syndrome; CIS) med stor risiko for utvikling av attakkvis MS med signifikant funksjonssvikt (≥ 9 T2 lesjoner og patologisk ryggmargsvæske), bør tilbys førstelinjebehandling (Avonex®, Betaferon®, Copaxone®, Extavia®). Markert vedvarende funksjonssvikt vil forsterke indikasjonen. • Førstelinjebehandling med interferon beta (Betaferon®, Extavia®, Rebif®) kan i noen tilfeller være indisert ved sekundær progressiv MS med fortsatte attakker. • Førstelinjebehandling er ikke indisert i ren progressiv fase av sekundær progressiv MS. • Førstelinjebehandling er ikke indisert ved primær progressiv MS. • Screening av NAb mot interferon beta skal gjennomføres regelmessig de første to behandlingsår. NAb skal også måles med mis tanke om terapisvikt. Ved høy konsentrasjon av NAb mot interferon beta skal en skifte til glatirameracetat-behandling.

Arbeidsgruppens anbefaling for avslutning av behandling:

Før avslutning av førstelinjebehandling skal en optimalisere behandlingsprosedyre og eventuelt skifte mellom de forskjellige preparatene. Avslutning av førstelinjebehandling gjøres etter dette ved: • Intraktable bivirkninger eller overømfintlighet for medikament. • Bekreftet høy konsentrasjon av NAb. • Graviditet (se utfyllende omtale og anbefalinger i kapittel 9) • Manglende effekt vanligvis vurdert som uendret eller økt attakkrate og/eller økende funksjonssvikt. • Utvikling av sekundær progressiv MS.

7.1.6. VALG AV FØRSTELINJEBEHANDLING Ved indikasjon for behandling må pasienten informeres grundig om dette og involveres i beslutning om oppstart og valg av behandling. Valg av behandling skal gjøres basert på medisinsk indikasjon, effekt, bivirkningsprofil, brukervennlighet, forekomst av NAb og kostnader.

7.1.6. 1. Effekt – sammenligning

Vanligvis blir effekten av førstelinjepreparatene vurdert som noenlunde likeverdige. Det finnes imidlertid noen forskjeller, vist i studier som direkte sammenlikner preparater som inngår i førstelinjebehandlingen.

7.1.6. 1.1. Forskjellig dose og samme frekvens av interferon beta og glatirameracetat.

Studier av forskjellig dose av interferon beta preparatene gitt med samme doseringsfrekvens har vært gjennomført. • Avonex er undersøkt i doser på 30 og 60 μg intramuskulært en gang per uke uten at det ble vist forskjeller i effekt (Nivå 1B) (Clanet 2002). • Betaferon er undersøkt i doser på 250 og 500 μg subkutant annenhver dag (3,5 ganger per uke) uten at det er vist forskjeller i effekt (Nivå 1B) (O’Connor 2009). • Rebif® er undersøkt i doser på 22 og 44 μg subkutant 3 ganger per uke (Nivå 1B). Resul tatene viste ingen signifikant bedre effekt av 44 μg dosen på attakkraten etter to år eller etter fire år. Etter fire år viste 44 μg dosen bedre effekt på MR-lesjonsbyrde og T2-syk domsaktivitet (p < 0,001) (PRISMS Study Group 1998, PRISMS Study Group 2001). • Glatirameracetat (Copaxone®) er undersøkt i doser på 20 og 40 mg subkutant en gang per dag uten at det er vist forskjeller i effekt (Nivå 1B) (Cohen 2007).

7.1.6. 1.2. Forskjellig dose og frekvens av interferon beta

To studier har sammenlignet høydose og høyfrekvens interferon beta (Betaferon®, Rebif®) mot lavdose og lavfrekvens interferon beta (Avonex®). • En randomisert enkelt-blindet studie har vist at Rebif® 44 μg x 3 subkutant per uke hadde bedre effekt på attakker og MR-sykdomsaktivi tet sammenlignet med Avonex® 30 μg x 1 intramuskulært per uke. Samme studie viste også reduksjon i attakkrate (Nivå 1B) og MR-sykdomsaktivitet ved bytte fra Avonex® 30 μg x 1 per uke til Rebif® 44 μg x 3 per uke (Panitch 2002, Schwid 2005, Schwid 2007). • En randomisert enkelt-blindet studie har vist at Betaferon® 250 μg subkutant annenhver dag (3,5 gang per uke) hadde bedre effekt på attak ker og MR-sykdomsaktivitet sammenlignet med Avonex® 30 μg x 1 intramuskulært per uke (Nivå 1B) (Durelli 2002).

7.1.6.1.3. Sammenligning av interferon beta og glatirameracetat.

To randomiserte enkelt-blindede studier har sammenlignet høydose og høyfrekvens inter feron beta (Betaferon®, Rebif®) mot glati rameracetat (Copaxone®). • En studie sammenlignet Rebif® 44 μg x 3 per uke med Copaxone® 20 mg per dag, og viste ingen forskjell i effekt, bortsett fra noe større reduksjon i noen MR-parametre ved Rebif® behandling (p<0,001 for Gd+ lesjoner) (Nivå 1B) (Mikol 2008). • En studie sammenlignet Betaferon®250 μg subkutant annenhver dag (3,5 gang per uke) med Copaxone® 20 mg per dag, og viste ingen forskjell i effekt, bortsett noe større reduksjon av noen MR-parametre ved Beta feron® behandling, (p=0,0001 for endring i T2 volum og p=0,017 for endring i volum av Gd+ lesjoner) (O’Connor 2009).

7.1.6.2. Bivirkningsprofil

Bivirkninger kan være et problem ved så vel interferon beta som glatirameracetat-behand ling. Bivirkningsprofilen varierer imidlertid mellom produktene. Innad i interferon betagruppen synes bivirkningene delvis å være relatert til dose og frekvens av injeksjoner (The IFNB Multiple Sclerosis Study Group 1995,

Johnson 1995, Jacobs 1996, PRISMS Study Group 1998, Panitch 2002, Durelli 2002, Mikol 2008, O’Connor 2009) • Injeksjonsrelaterte bivirkninger forekommer hos alle førstelinjepreparatene. Frekvensen er noenlunde lik mellom interferon beta og glatirameracetat, men med noe forskjell i type og intensitet. Forekomsten av injeksjonsrela terte bivirkninger mellom interferon beta preparatene synes først og fremst å være relatert til frekvens av injeksjoner. • Interferon beta relaterte bivirkninger, først og fremst influensalignende symptomer forekommer ved alle preparatene og synes å være uavhengig av injeksjonsfrekvens. Dersom plagene først er til stede er hyppig heten avhengig av injeksjonsfrekvens. • Benmargsdepresjon og affeksjon av leveren zymer ved interferon beta synes å være dose og frekvens avhengig. • Glatirameracetat gir ikke influensalignende symptomer, men 10-15% kan få postinjek sjonsreaksjon. Hos mange er dette en engangshendelse, men kan i noen tilfeller være et residiverende problem. I tillegg kan lymfeknutesvulst og subkutan lipoatrofi være et problem ved glatirameracetat-behandling.

7.1.6.3. Brukervennlighet

Utover bivirkningsprofilen kan brukervennlighet knyttes til injeksjonshyppighet, oppbevaring kjølig eller i romtemperatur, praktisk håndtering som tørrstoff for utblanding eller som ferdigfylte sprøyter, samt tilgjengelighet av autoinjektor.

7.1.6.3.1. Injeksjon

Alle preparatene må injiseres, men med forskjellig frekvens: • Avonex®: intramuskulært x 1/uke. • Betaferon®/Extavia®: subkutant x 3,5/uke (annenhver dag). • Rebif®: subkutant x 3/uke. • Copaxone: subkutant x 7/uke (hver dag).

7.1.6.3.2. Oppbevaring

Oppbevaring er avhengig av om preparatene er tilgjengelig som tørrstoff for utblanding eller som ferdigfylte sprøyter. Noen er tilgjengelig i begge former. • Avonex®: Kjøleskap, men romtemperatur opptil 7 dager, og romtemperatur for tørrstoff. • Betaferon®/Extavia®: Romtemperatur.

• Rebif®: Kjøleskap, men romtemperatur opptil 14 dager. • Copaxone: Kjøleskap, men romtemperatur opptil 28 dager.

7.1.6.3.3. Praktisk håndtering:

Autoinjektor er tilgjengelig for alle preparatene. Praktisk håndtering er derfor avhengig av om preparatene er tilgjengelig som tørrstoff for utblanding eller som ferdigfylte sprøyter. • Avonex®: Ferdigfylte sprøyter og tørrstoff for utblanding. • Betaferon®/Extavia®: Tørrstoff for utblanding. • Rebif®: Ferdigfylte sprøyter/ampuller til autoinjektor. • Copaxone: Ferdigfylte sprøyter.

7.1.6.4. Nøytraliserende antistoffer

Nøytraliserende antistoffer (NAb) kan være et problem ved interferon beta-behandling. Høy NAb-konsentrasjon synes å hemme all biologisk respons av injeksjonsbehandling (Sørensen 2005, Hartung 2007, Aarskog 2009). Forekomst av nøytraliserende antistoffer varierer mellom de forskjellige interferon beta preparatene. Lavest forekomst finner en hos pasienter som behand les med Avonex® (2,3-3,0 %) (Clanet 2002; Schwid 2007) og høyere hos pasienter som behandles med Rebif®, 13,7% etter ett år (Giovannoni 2007), og 17,4% etter 2 år (Giovan noni 2009) og Betaferon® med 17,0% etter 3 år (Kappos 2007) og 12,7% etter 5 år (Kappos 2009). Ved utvikling av NAb mot et av interferon beta preparatene oppstår kryssreaksjon mot alle preparater, slik at å skifte fra et interferon beta preparat til et annet har ingen hensikt. Det anbefales NAb screening etter 6, 12, 18 og 24 måneder med behandling og ved mistanke om suboptimal behandlingseffekt.

7.1.6.5. Kostnad ved førstelinjebehandling

Kostnaden ved førstelinje immunmodulerende behandling er høy og kan variere betydelig mellom førstelinjepreparatene. Legemiddelinn kjøpssamarbeid (LIS: http://www.lisnorway.no/ ) innhenter årlige prisanbud på sykdomsmodifi serende medikamenter for behandling av MS, på oppdrag fra Helseforetakene. På bakgrunn av faglige vurderinger og innkomne anbud gis det anbefalinger i valg av legemidler.

7.1.6.6. ARBEIDSGRUPPENS VURDERINGER VED VALG AV FØRSTELINJEBEHANDLING Arbeidsgruppen mener at i enkelte tilfeller vil det være naturlig å vurdere særskilte prioriteringer innenfor førstelinjehandlingen: • I tilfeller med høy sykdomsaktivitet, men som ikke gir indikasjon for andrelinjebehandling, vil det være naturlig å vurdere høydosert interferon beta (Extavia®, Betaferon®, Rebif®) eller glatirameracetat (Copaxone®). • I tilfeller hvor pasienter har store vansker med injeksjonsbehandling (sprøyter) vil det være naturlig å vurdere lavdosert interferon beta injeksjon en gang per uke (Avonex®).

Natalizumab (Tysabri®) ble undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, placebokontrollert studie som inkluderte 942 pasienter med attakkvis MS og som hadde hatt minst ett attakk siste år samt funksjonsnivå tilsvarende EDSS ≤ 5,0 (Nivå 1B) (Polman 2006). Pasien tene ble randomisert til intravenøse infusjoner hver fjerde uke med 300 mg natalizumab eller placebo i to år. Etter to år viste resultatene at natalizumab gav en relativ reduksjon av attakkraten med 68% (p<0,001) sammenliknet med placebo. Bekreftet vedvarende sykdoms progresjon (≥ 1 EDSS poeng) var redusert med 42% etter to år (p<0,001). MR analyser viste 83% reduksjon av akkumulert antall nye eller forstørrede T2 lesjoner (p<0,001) og 92% reduksjon i antall T1 Gd+ lesjoner (p<0,001).

• I tilfeller hvor pasienten har kjent overfølsom het for temperaturstigning, vil det være natur lig å vurdere glatirameracetat (Copaxone®) behandling uten risiko for influensaliknende symptomer med feber.

Natalizumab-behandling ved klinisk isolert demy eliniserende syndrom (CIS) er ikke undersøkt.

• I tilfeller hvor en ikke kan bruke glatiramer acetat (bivirkninger) vil det være naturlig å vurdere lavdosert interferon beta injeksjon en gang per uke (Avonex®) med lav risiko for utvikling av nøytraliserende antistoffer. I slike tilfeller har en ikke annet valg for førstelinje behandling i tilfelle utvikling av NAb.

Natalizumab-behandling ved primær progressiv MS (PPMS) er ikke undersøkt.

• I tilfeller hvor pasienter har problemer med praktisk håndtering av medisin – blanding og injeksjon – vil det være naturlig å vurdere medikament hvor det er tilgang på ferdigfylte sprøyter og egnet utstyr for injeksjon.

Dette kan defineres som pasienter som ikke har respondert på et fullstendig og adekvat behandlingsregime (vanligvis minst 1 års behandling) med et førstelinje medikament. Pasientene bør ha hatt ≥ 1 attakk i foregå ende år under behandling, og fått påvist ≥ 9 T2-lesjoner påvist eller ≥ 1 Gd+ lesjoner ved kranial MR-undersøkelse.

7.2. ANDRELINJEBEHANDLING

• Raskt utviklende alvorlig RRMS, definert ved ≥ 2 funksjonsnedsettende attakk i løpet av ett år, og med ≥ 1 Gd+ lesjoner påvist ved MRI av hjernen eller en signifikant økning i antall T2-lesjoner sammenliknet med tidligere nylig MR-undersøkelse. • Natalizumab er ikke indisert ved klinisk isolert syndrom – CIS. • Natalizumab er ikke indisert ved sekundær progressiv (SPMS) eller ved primær progres siv MS (PPMS).

7.2.1. NATALIZUMAB

Natalizumab er et monoklonalt antistoff som binder α-4 integrin og blokkerer molekylets kobling til dets ligand. Natalizumab blokkerer gjennom dette aktiverte immuncellers mulighet for migrasjon over blod-hjerne-barrieren (endotelveggen) og inn i sentralnervesystemet.

7.2.1.1. Natalizumab (Tysabri®) ved MS

Natalizumab-behandling ved sekundær progressiv MS (SPMS) er ikke undersøkt.

7.2.1.2. Indikasjon og dosering

Indikasjoner • RRMS med høy sykdomsaktivitet til tross for behandling med et førstelinje medikament.

Se Preparatomtale, Statens legemiddelverk (http://www.legemiddelverket.no/).

Dosering Natalizumab (Tysabri®) 300 mg gis intravenøst en gang hver 4. uke. Infusjonstid utgjør en time og etterfølges som hovedregel av en times observasjon med tanke på mulige allergiske reaksjoner.

7.2.1.3. Gjennomføring av natalizumabbehandling

Behandling med natalizumab skal institueres av spesialist med erfaring fra diagnostisering og behandling av nevrologiske lidelser, ved sykehus med rask tilgang på MR. Behandlende lege må forsikre seg om at hun/ han kjenner til ”Informasjon til legen og retnings linjer for håndtering av pasienter med multippel sklerose som behandles med Tysabri®.

7.2.1.3. 1. Før oppstart – vurdering og prosedyrer

• Grundig vurdering av indikasjonsstilling. • Grundig muntlig og skriftlig informasjon (inkludert pasientkort) til pasienten om forventet effekt og mulige bivirkninger inklu dert opportunistiske infeksjoner/progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) og immun rekonstitusjonering inflammasjons syndrom (IRIS) (skal journalføres). • Bestemmelse av JC-virus status (serologi) bør gjennomføres for risiko-stratifisering av JCvirus assosiert PML. • Nylig (< 3mnd) gjennomført MR av hjerne + eventuelt ryggmarg. • Funksjonsvurdering inkludert Expanded Disa bility Status Scale (EDSS), Symbol Digit Modalities Test (SDMT) og eventuelt Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC). • Attakkrate siste år. • Kartlegging av tidligere behandling og vurdering av et eventuelt behov for utvaskperiode: Ingen etter førstelinjebehandling, men 3-6 måneder ved immunosupressiv behandling (Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group 2008). • Blodprøver med normal immunstatus (CRP, Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, kreatinin, ALAT, ASAT, gamma-GT og bilirubin). • Informasjon om behov for sikker prevensjon for kvinner.

7.2.1.3.2. Under behandling – vurdering og prosedyrer

• Natalizumab (Tysabri®) 300 mg gis intra venøst over en time og pasienten observeres en time etter infusjonen. Dersom det ikke har vært sikre bivirkninger i løpet av ett år med behandling, kan observasjonstiden reduseres til en halv time. • Klinisk vurdering av effekt (attakker og syk domsprogresjon) og bivirkninger før ny infu sjon administrert av sykepleier med erfaring i natalizumab-behandling. • Registrering av eventuell oppstart med annen medisin/ behandling. • Ved nye symptomer skal alltid nevrolog vurdere om dette er MS-attakk/ progresjon eller om det kan være en utvikling av PML, se Figur 7.2 -7.4. • Nevrologisk vurdering av behandlingen med attakkregistrering og funksjonsskåring i form av EDSS og SDMT, eventuelt MSFC etter 3 og 6 måneder, og deretter hver 6. måned med registrering i Norsk MS register og Biobank. • Blodprøver før hver infusjon (CRP, Hb, leuko cytter med differensialtelling, trombocytter, kreatinin, ALAT, ASAT, ALP, gamma-GT, biliru bin og elektrolytter). Blodprøvene tas måned lig første tre måneder og ved måned 6 og senere halvårig, eller ved klinisk mistanke om infeksjon, leveraffeksjon eller lignende. • MR av hjerne og evt. ryggmarg (evt. med kontrast) en gang årlig. • Analyse av antistoffer mot natalizumab etter 6 og 12 måneder, ved mistenkt terapisvikt og allergiske bivirkninger. • Attakkbehandling gis etter vanlige retningslin jer, men neste infusjon med natalizumab utset tes til eventuell PML-mistanke er avkreftet. • Analyse av JC-virus status (serologi) en gang hvert 1-2 år hos JC-virus negative pasienter for risiko-stratifisering av JC-virus assosiert PML. • Ny grundig informasjon om risiko for PML/ IRIS skal gis ved behandling utover 24 måneder (skal journalføres).

7.2.1.4. Kontraindikasjoner

Viktige kontraindikasjoner for behandling er pro gressiv (primær eller sekundær) MS, kjent immunsvikt (arvelig eller ervervet), annen pågå ende immunmodulerende eller immunsupprime rende behandling, residiverende opportunistiske infeksjoner, kjent aktiv kreftsykdom og overføl

somhet for natalizumab. For ytterligere detaljer vises det til Preparatomtale, Statens legemid delverk (http://www.legemiddelverket.no/).

7.2.1.5. Effekter

Registreringsstudiene for natalizumab har vist en relativ reduksjon i attakkraten på i underkant av 70% og redusert MR-sykdomsaktivitet med omlag 90% avhengig av MR parameter, samt redusert utvikling av permanent funksjonssvikt på 40-50% (Polman 2006).

7.2.1.6. Interaksjoner

Natalizumab skal ikke gis samtidig med andre immunmodulerende eller immunosuppressive midler, inkludert interferon beta og glatiramera cetat. For ytterligere detaljer vises det til Prepa ratomtale, Statens legemiddelverk (http://www. legemiddelverket.no/).

7.2.1.7. Bivirkninger

Behandlingen tolereres vanligvis godt og det er minimalt med bivirkninger. Noen pasienter rap porterer tørre slimhinner og hodepine. Det er rapportert om allergisk utslett og risiko for ana fylaktoide reaksjoner, spesielt ved 2.-3. infusjon, men sjelden etter lengre tids (ett år) behandling. Det er økt risiko for utvikling av opportunistiske infeksjoner og særlig progressiv mulitifokal leu koencephalopati (PML) (Clifford 2010). Pasienter skal informeres grundig om symptomer og tegn på slike infeksjoner før oppstart av behandling. Risiko øker med varighet av behandling, og anslås til om lag 0,15% ved 24-36 måneders behandling (se European Medicines Agency (EMA); http://www.ema.europa.eu/humandocs/ PDFs/EPAR/tysabri/Tysabri_A20-29_Q&A.pdf ). Kontinuerlig overvåkning med tanke på PMLutvikling skal gjennomføres etter anbefalt prose dyre (Figur 7.2 – 7.4) (Kappos 2007). For ytterligere detaljer vises det til Prepara tomtale, Statens legemiddelverk (http://www. legemiddelverket.no/).

7.2.1.8. Nøytraliserende antistoffer

Natalizumab kan indusere immunrespons mot selve preparatet med produksjon av nøytrali serende antistoffer (NAb) som kan hemme effekten av behandlingen. Pasienter som danner antistoffer (6%; Polman 2006, Calabresi 2007) vil vanligvis gjøre dette innen 12 måneders behandling. Ved NAb dannelse ses også hyppi gere allergiske bivirkninger av behandlingen. Det anbefales screening av NAb etter 6 og 12 måneders behandling og ved tegn til terapisvikt eller allergiske bivirkninger. Blodprøver for testing av NAb sendes til Nevro-Revma-Lab., Haukeland Universitetssykehus (http://www. helse-bergen.no/omoss/avdelinger/ms/Sider/ analyse-for-nab.aspx). Ved positiv prøve skal denne bekreftes ved ny analyse etter 2 - 3 måneder. Ved klar terapisvikt og bivirkninger skal behandling seponeres umiddelbart og særlig ved bekreftet positiv prøve. Dersom vedvarende positiv prøve ved ny analyse skal behandlingen avsluttes.

7.2.1.9. Screening for JC-virus

PML er forårsaket av JC-virus (JCV). Primærin feksjonen med JCV er vanligvis asymptomatisk i barnealder, og man antar at 50-60% av en typisk MS populasjon er JCV positiv som tegn på tidli gere gjennomgått infeksjon. Hos pasienter som har fått PML under natalizumab-behandling, hvor blodprøver fra tiden før PML-utvikling var tilgjen gelig for analyser, har vist at alle (100%) var JCV positiv før sykdomsutvikling. Også alle PML tilfel lene som ellers er testet (etter PML-utvikling) har vært JCV positiv (Gorelik 2010). Testing av JCV status (Gorelik 2010) er nå tilgjengelig i Norge, og dette kan bidra til risiko stratifisering av pasienter som skal starte behandling og pasienter som eventuelt er under behandling. Foreløpig må det sendes prøver til Unilabs (Danmark), men det planlegges å tilby denne analysen ved Nevro-Revma-Lab., Haukeland Universitetssykehus (http://www. helse-bergen.no/omoss/avdelinger/ms/Sider/ analyse-for-nab.aspx). PML risiko-stratifisering Risikoen for PML-utvikling påvirkes av JCV-status, varighet av natalizumab-behandling og om pasi enten tidligere har mottatt immunsuppressiv behandling. Den generelle risikoen (uten stratifisering) for utvikling av PML under natalizumab-behandling er

om lag 0,04/1000 ved < 1 år behandling, 0,5/1000 etter 1-2 år behandling, 1.9/1000 etter 2-3 års behandling og 1.3/1000 etter mer enn 3 års behandling (Biogen Idec, August 2011). Estimater for PML-risiko stratifisert for tidligere immunsuppressiv behandling viser at risikoen for PML-utvikling uten tidligere immunsuppressiv behandling beregnes til ~0,19/1000 ved < 2 års behandling og ~1,13/1000 ved > 2 års behand ling. Ved tidligere immunsuppressiv behandling øker risikoen for PML til ~0,42/1000 ved < 2 års behandling og ~4,35/1000 ved > 2 års behandling (Sandrock 2011). Legges det til informasjon om JCV-status (~55% av pasientene er positiv; Gorelik 2010) viser analy ser at risikoen for PML-utvikling hos JCV-negative pasienter er minimal (<0.11/10000; krever nysmitte). Risikoen for PML-utvikling hos JCVpositive er liten det første året under natalizumabbehandling til tross for tidligere immunsuppressiv behandling; ~0,35/1000 uten tidligere immun suppressiv behandling og ~1,2/1000 ved tidligere immunsuppressiv behandling. Etter to års behandling øker risikoen for PML-utvikling hos JCV-positive til ~2,5/1000 (~1/400) uten tidligere immunsuppressiv behandling og ~7,8/1000 (~1/130) ved tidligere immunsuppressiv behand ling (Sandrock 2011).

7.2.1.10. Evaluering av effekt og eventuelt endring av natalizumab-behandling

Etter oppstart følges pasienten ved infusjon hver 4. uke og hos nevrolog etter 3 og 6 måneder, og deretter hver 6. måned, med vurdering av effekt (attakker – sykdomsprogre sjon) og bivirkninger. Funksjonsvurdering (EDSS, SDMT , eventuelt MSFC) skal gjennom føres og registreres i Norsk MS register og Biobank (http://www.helse-bergen.no/omoss/ avdelinger/ms/Sider/norsk-ms-register-og-bio bank.aspx ). I noen tilfeller kan også MR være nyttig for evaluering av behandlingseffekt, og bør rutinemessig gjennomføres cirka en gang per år. Økning i total antall lesjoner eller påvis ning av Gd+ lesjoner indikerer suboptimal effekt av behandling. Ved tegn til sykdomsaktivitet må en vurdere hvorvidt dette er relatert til MS sykdommen eller om det kan være utvikling av PML (Figur 7.2 – 7.4) (Kappos 2007). Attakkbehandling gis etter vanlige retningslinjer. Endring av behandling er indisert ved gjentatte attakker eller klare tegn til MR sykdomsaktivitet til tross for natalizumab-behandling, sykdoms progresjon (Figur 7.1), intraktable bivirkninger eller utvikling av NAb.

Figur 7.2. Diagnostiske tiltak ved mistanke om progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) under natalizumab-behandling

Symptomer og funn ved klinisk undersøkelse som ikke er helt typisk for multippel sklerose

STOPP natalizumabbehandling MR med kontrast for sammenlikning med tidligere undersøkelser (se figur 7.3)

NEI PML utelukket

Ryggmargsvæske PCR analyser for JCV (se figur 7.4)

JA Gjenoppta natalizumabbehandling

JCV-positiv

Rutine kontroller

PML-behandling

Figur 7.3. MR undersøkelser ved symptomer eller funn som kan gi mistanke om progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) under natalizumab-behandling Standard MR med kontrast for sammenlikning med tidligere MR undersøkelser

Typisk MS lesjon

Nye lesjon

Atypisk MS lesjoner - PML? Opportunistisk inf.?

Klinisk observasjon (evt. metylprednisolon?) NEI Klinisk stabil eller bedring

Spinalpunksjon JA

Fortsett natalizumab-behandling

Rutine kontroll

Figur 7.4. Ryggmargsvæskeanalyser ved symptomer eller funn som kan gi mistanke om progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) under natalizumab-behandling Spinalpunksjon

PML-behandling

JA JA

PCR: JCV-positiv?

Ny MR og/eller CSF

PCR: JCV-positiv?

NEI

Ny MR etter 2 mnd

Nye atypiske lesjoner? NEI

NEI NEI

Ny CSF etter 2 mnd

NEI

JA Klinisk stabil eller bedring?

JA Tette kliniske kontroller

Andre non-MS differensial diagnoser?

Klinisk stabil eller bedring?

Fortsett natalizumabbehandling

Rutine kontroller

7.2.2. FINGOLIMOD Fingolimod er en sphingosine-1-receptor modul ator, som etter fosforylering, har en antagonistisk effekt på sphingosine-1-fosfat type 1 reseptor. Dette induserer internalisering av reseptoren på B- og T-lymfocytter som da blir ufølsomme for reseptor medierte signal som er nødvendig for at modne celler forlater sekundære lymfeknuter. Dette medfører omdistribuering av autoreaktive lymfocytter til lymfeknuter og reduserer inflamma sjon i sentralnervesystemet.

7.2.2.1. Fingolimod (Gilenya®) ved MS

Fingolimod (Gilenya®) ble undersøkt i en rando misert dobbelt-blind, placebokontrollert studie som inkluderte 1272 pasienter med attakkvis MS og som hadde hatt minst ett attakk siste år, eller to attakker sist to år, samt funksjonsnivå tilsvarende EDSS ≤ 5,0 (Nivå 1B) (Kappos 2010). Pasientene ble randomisert til peroral behandling med 0,5 mg eller 1,25 mg fingolimod eller placebo en gang per dag i to år. Etter to år viste resultatene at fingolimod 1,25 mg gav en relativ reduksjon av attakkraten med 60% (p<0,001), og fingolimod 0,5 mg med 55% (p<0,001) sammen liknet med placebo. Bekreftet vedvarende (3 måneder) sykdomsprogresjon (≥ 1 EDSS poeng) var redusert med 31% for fingolimod 1,25 mg og 27% fingolimod 0,5 mg for etter to år (p<0,001). Bekreftet vedvarende (6 måneder) sykdoms progresjon (≥ 1 EDSS poeng) var redusert med 39% for fingolimod 1,25 mg og 34% for fingoli mod 0,5 mg etter to år (p<0,001). MR analyser viste 75% reduksjon (begge fingolimod doser) av akkumulert antall nye eller forstørrede T2 lesjoner fra baseline til måned 24 (p<0,001) og 81% reduksjon (begge fingolimod doser) i antall T1 Gd+ lesjoner (p<0,001). Fingolimod (Gilenya®) ble også undersøkt i en randomisert dobbelt-blind, dobbelt-dummy studie hvor 1292 pasienter med attakkvis MS ble randomisert til peroral behandling med 0,5 mg eller 1,25 mg fingolimod daglig eller ukentlig intramuskulær injeksjon med 30 μg interferonbeta 1a (Avonex) i ett år (Cohen 2010). Pasient ene hadde hatt minst ett attakk siste år, eller to

attakker sist to år, samt funksjonsnivå tilsvarende EDSS ≤ 5,0 (Nivå 1B). Pasientene kunne tidligere ha mottatt førstelinjebehandling. Etter ett år viste resultatene at fingolimod 1,25 mg gav en relativ reduksjon av attakkraten med 39% (p<0,001), og fingolimod 0,5 mg med 52% (p<0,001) sammen liknet med interferon-beta 1a. Ingen forskjell i sykdomsprogresjon (EDSS) ble påvist. MR analy ser viste 42% reduksjon for fingolimod 1,25 mg (p<0,001) og 35% reduksjon for fingolimod 0,5 mg (p<0,004) av akkumulert antall nye eller for størrede T2 lesjoner fra baseline til måned 12 (p<0,001) og 73% reduksjon for fingolimod 1,25 mg (p<0,001) og 55% reduksjon for fingolimod 0,5 mg (p<0,001) av antall T1 Gd+ lesjoner. Fingolimod-behandling ved klinisk isolert demyeliniserende syndrom (CIS) er ikke undersøkt. Fingolimod-behandling ved sekundær progres siv MS (SPMS) er ikke undersøkt. Fingolimod-behandling ved primær progressiv MS (PPMS) er ikke undersøkt.

7.2.2.2. Indikasjoner og dosering

Indikasjoner • RRMS med høy sykdomsaktivitet til tross for behandling med et førstelinje medikament. Dette kan defineres som pasienter som ikke har respondert på et fullstendig og adekvat behandlingsregime (vanligvis minst 1 års behandling) med et førstelinje medikament. Pasientene bør ha hatt ≥ 1 attakk i fore gående år under behandling, og fått påvist ≥ 9 T2-lesjoner eller ≥ 1 Gd+ lesjoner ved MRundersøkelse. • Raskt utviklende alvorlig RRMS, definert ved ≥ 2 funksjonsnedsettende attakk i løpet av ett år, og med ≥ 1 Gd+ lesjoner påvist ved MR av hjernen eller en signifikant økning i antall T2-lesjoner sammenliknet med nylig MRundersøkelse. • Fingolimod er ikke indisert ved klinisk isolert syndrom - CIS. • Fingolimod er ikke indisert ved sekundær progressiv MS (SPMS) eller primær progres siv MS (PPMS). Se Preparatomtale, Statens legemiddelverk (http://www.legemiddelverket.no/).

Dosering Fingolimod (Gilenya®) gis som tabletter 0,5 mg, en tablett daglig.

7.2.2.3. Gjennomføring av fingolimodbehandling

Behandling med fingolimod skal institueres av spesialist med erfaring fra diagnostisering og behandling av MS. Behandlende lege må forsi kre seg om at de kjenner til informasjon til behandlende lege og retningslinjer for håndte ring av pasienter med multippel sklerose som behandles med fingolimod (Gilenya®).

7.2.2.3. 1. Før oppstart – vurdering og prosedyrer

• Grundig vurdering av indikasjonsstilling. • Grundig muntlig og skriftlig informasjon til pasienten om forventet effekt og mulige bivirkninger. • Funksjonsvurdering inkludert Expanded Disa bility Status Scale (EDSS) Symbol Digit Modalities Test (SDMT) og eventuelt Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC). • Vurdering av attakkrate siste år. • Kartlegging av tidligere behandling og vurdering av et eventuelt behov for utvaskperiode: Ingen etter førstelinjebehandling, men 3 måneder etter natalizumab-behandling og 3-6 måneder ved immunsuppressiv behandling (Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group 2008). • Blodprøver med normal immunstatus (CRP, Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, kreatinin, ALAT, ASAT, gamma-GT og bilirubin). • Serologi for varicella zoster virus (VZV) og eventuelt vaksinering av VZV-negative pasienter. Oppstart av behandling skal utset tes til en måned etter en eventuell vaksinering. • EKG. • Øyeundersøkelse hos pasienter med diabetes eller som tidligere har gjennomgått uveitt. • Informasjon om behov for sikker prevensjon for kvinner.

7.2.2.3.2. Under behandling – vurdering og prosedyrer

• Ved oppstart/første dosering skal pasienten overvåkes med puls og blodtrykk de første 6 timene for mulig bradykardi og hjerte-led ningsforstyrrelse. Samme prosedyre skal gjennomføres ved mer enn 14 dagers behandlingsfri periode. • Klinisk vurdering av effekt (attakker og sykdomsprogresjon) og eventuelt vurdere endring av behandling. • Registrering av eventuell oppstart med annen medisin/ behandling. • Nevrologisk vurdering av behandlingen med attakkregistrering og funksjonsskåring i form av EDSS og eventuelt SDMT, eventuelt og MSFC etter 3 og 6 måneder, og deretter hver 6. måned med innmelding til Norsk MS regis ter og Biobank. • Blodprøver (CRP, Hb, leukocytter med diffe rensialtelling, trombocytter, kreatinin, ALAT, ASAT, ALP, gamma-GT, bilirubin og elektro lytter) skal tas etter 1, 3 og 6 måneder, og senere halvårig, eller ved klinisk mistanke om infeksjon, leveraffeksjon eller lignende. • Øyeundersøkelse etter om lag 3-4 måneders behandling – Obs: maculaødem. • MR av hjerne og evt. ryggmarg (fortrinnsvis med kontrast) en gang årlig. • Attakkbehandling gis etter vanlige retningslinjer.

7.2.2.4. Kontraindikasjoner

Viktige kontraindikasjoner for behandling er kjent immunsvikt (arvelig eller ervervet), annen pågående immunmodulerende eller immun supprimerende behandling, residiverende opportunistiske infeksjoner, kjent aktiv kronisk infeksjon, aktiv kreftsykdom, alvorlig leversvikt og overfølsomhet for fingolimod. For ytterligere detaljer vises det til Preparat omtale, Statens legemiddelverk (http://www. legemiddelverket.no/).

7.2.2.5. Effekter

Registreringsstudiene for fingolimod 0,5 mg har vist en relativ reduksjon i attakkraten på om lag 55% og redusert MR-sykdomsaktivitet med om lag 80% avhengig av MR parameter, samt redu sert utvikling av permanent funksjonssvikt på 30-35% (Kappos 2010).

7.2.2.6. Interaksjoner

Fingolimod skal ikke gis samtidig med andre immunmodulerende eller immunsuppressive midler, inkludert interferon beta og glatiramer acetat. På grunn av immunsuppresjon med lymfopeni antas vaksinasjon å ha dårligere effekt i opptil to måneder etter avsluttet behandling. Samtidig behandling med medika menter som induserer bradykardi må gjennom føres med særlig observasjon og varsomhet. For ytterligere detaljer vises det til Preparat omtale, Statens legemiddelverk (http://www. legemiddelverket.no/).

7.2.2.7. Bivirkninger

Fingolimod kan indusere bradykardi og AVblokk. Pasienter skal derfor observeres første 6 timer etter oppstart. Dette må også gjøres ved over 2 ukers opphold i behandling. Det er rap portert om noen tilfeller av hypertensjon under behandling og blodtrykk skal kontrolleres. Særlig varsomhet må vises hos pasienter med hjertesykdom. Fingolimod gir lymfopeni med 20-30% reduk sjon i baseline verdier. Ved absolutt lymfocytt tall < 0,2 x 109/l skal behandling seponeres til normalisering av verdier. Det er økt risiko for utvikling av opportunistiske infeksjoner og det var to dødsfall i registrerings studien grunnet fulminant primærinfeksjon med VZV og herpes simplex encephalitt. Maculaødem har vært rapportert hos pasienter behandlet med fingolimod. Pasienter med dia betes og gjennomgått uveitt med økt risiko for maculaødem skal derfor screenes før oppstart. Alle pasienter skal gjennomgå øyeundersøkelse etter om lag 4 måneders behandling.

Leverenzymstigning under behandling er rapportert og krever oppfølging med blodprøve kontroller. Lett reduksjon i forsert ekspirasjonsvolum (FEV1) er rapportert og forsiktighet skal utføres ved behandling av pasienter med kronisk lunge sykdom. For ytterligere detaljer vises det til Preparatom tale, Statens legemiddelverk (http://www.lege middelverket.no/).

7.2.2.8. Nøytraliserende antistoffer

Nøytraliserende antistoffer (NAb) er ikke påvist og har ingen relevans.

7.2.2.9. Evaluering av effekt og eventuelt endring av fingolimod-behandling

Etter oppstart følges pasienten med blodprøve kontroll etter 1 måned og med blodprøver og klinisk kontroll hos nevrolog etter 3 og 6 måneder, og deretter hver 6. måned, med vurdering av effekt (attakker – sykdomsprogre sjon) og bivirkninger. Funksjonsvurdering (EDSS og evt. SDMT og MSFC) skal gjennomføres og registreres i Norsk MS register og Biobank (http://www.helse-bergen.no/omoss/avdelinger/ ms/Sider/norsk-ms-register-og-biobank.aspx ). I noen tilfeller kan også MR være nyttig for eva luering av behandlingseffekt, og bør rutinemes sig gjennomføres cirka en gang per år. Økning i total antall lesjoner eller påvisning av Gd+ lesjo ner indikerer suboptimal effekt av behandling. Attakkbehandling gis etter vanlige retningslinjer. Endring av behandling er indisert ved gjentatte attakker eller klare tegn til sykdomsaktivitet ved MR til tross for behandling med fingolimod, sykdomsprogresjon (Figur 7.1) eller intraktable bivirkninger.

7.2.2.10. ARBEIDSGRUPPENS VURDERINGER OG ANBEFALINGER FOR ANDRELINJEBEHANDLING Arbeidsgruppens vurdering: • Behandling med natalizumab og fingolimod reduserer attakkrate (A) og utvikling av vedva rende funksjonsnedsettelse ved attakkvis MS (A). • Behandling med natalizumab og fingolimod har potensielt alvorlige bivirkninger som krever systematisk oppfølging(A). • Nøytraliserende antistoffer mot natalizumab hemmer effekt av behandling (A).

Arbeidsgruppens anbefaling for oppstart og oppfølging av behandling: Etter om lag 5-års behandlingserfaring med natalizumab (> 80 000 eksponerte pasienter) synes risikoen for alvorlige komplikasjoner, i form av PML/IRIS, å være uendret fra tidspunkt for registrering (2006), med en frekvens på ca 1/1000. Testing av JC-virus kan bidra til å diffe rensiere risiko. Ved positiv test er risiko estimert til 1/500, men er minimal ved negativ test siden PML i denne situasjonen vil kreve ny smitte. Det synes imidlertid å være en betydelig økt risiko for PML hos JC-virus positive pasienter som tidligere har fått immunosuppressiv behandling (estimert til 1/100). Det er ikke registrert økt risiko for malignitet. På denne bakgrunn anbefaler arbeidsgruppen at indikasjon for behandling med natalizumab opprettholdes som angitt i preparatomtalen, men med særlig varsomhet hos pasienter som tidligere har fått immunosuppressiv behandling. Screening for nøytraliserende antistoffer mot natalizumab gjøres regelmessig første år (6 og 12 måneder) av behandling og ellers ved mis tanke om allergisk reaksjon eller terapisvikt. Basert på effektdata fra to fase 3 studier anbe faler arbeidsgruppen å følge retningslinjer av European Medicines Agency (EMA) og Lege

middelverket vedrørende indikasjon og oppføl ging av fingolimod-behandling ved attakkvis MS. Særlig varsomhet må utøves hos pasienter med hjertesykdom, diabetes og lungesykdom. Pasienter skal screenes for gjennomgått VZV infeksjon, og VZV-negative pasienter bør vaksi neres før oppstart av behandling. Oppstart av behandling skal utsettes til en måned etter en eventuell vaksinering.

Arbeidsgruppen anbefaler andrelinjebehandling ved: • RRMS med høy sykdomsaktivitet til tross for behandling med et førstelinje medikament. Vanligvis vil dette være pasienter som i løpet av minst ett år under førstelinjebehandling opplever ≥ 1 funksjonsnedsettende attakk og har fått påvist ≥ 9 T2-lesjoner eller ≥ 1 Gd+ lesjoner ved MR-undersøkelse. • Raskt utviklende alvorlig RRMS, definert ved ≥ 2 funksjonsnedsettende attakker i løpet av ett år (før oppstart med førstelinjebehandling), og med ≥ 1 Gd+ lesjoner påvist ved MR av hjernen eller en signifikant økning i antall T2-lesjoner sammenliknet med en nylig MRundersøkelse. • Pasienter med intoleranse/allergier for første linjepreparatene bør vurderes for andrelinje behandling. I slike tilfeller skal pasienten ha signifikant intoleranse og ha prøvd ut både et interferon-beta preparat og glatirameracetat.

Arbeidsgruppens anbefalinger ved JCV screening: • Pasienter skal informeres om hensikt for JCV screening og risikovurdering i forhold til PMLutvikling under natalizumab-behandling. • Alle pasienter under natalizumab-behandling bør gjennomføre JCV screening • Alle pasienter som vurderes for natalizumabbehandling bør gjennomføre JCV screening.

7.2.3. VALG AV ANDRELINJEBEHANDLING • JCV-negative pasienter under natalizumabbehandling bør screenes for JCV antistoffer en gang per år. • JCV-positive pasienter som tidligere har mottatt immunosuppressiv behandling har økt PML-risiko (~ 1/130 etter 2 års behand ling) og bør om mulig unngå natalizumab behandling. Arbeidsgruppens anbefaling for avslutning av behandling: Andrelinjebehandling skal avsluttes ved: • Alvorlig allergisk- /anafylaktoid reaksjon. • Mistanke om PML (natalizumab) eller annen opportunistisk infeksjon. • Mistanke om cancer. • Nyoppståtte andre sykdommer eller annen behandling som innebærer kontraindikasjon mot behandling. • Bekreftet påvisning av NAb (natalizumab). • Planlagt eller bekreftet graviditet (se utfyllende omtale og anbefalinger i kapittel 9). • Manglende effekt – vanligvis ved uendret eller økende attakkrate og/eller økende funksjonssvikt. • Utvikling av sekundær progressiv MS.

Ved indikasjon for andrelinjebehandling må pasienten informeres grundig om dette og involveres i beslutning om oppstart og valg av behandling. Valg av behandling skal gjøres basert på medisinsk indikasjon, effekt, bivirkningsprofil, forekomst av nøytraliserende antistoffer og kostnader.

7.2.3.1. Effekt – sammenligning

Det er ikke gjort sammenliknende studier mellom natalizumab og fingolimod.

7.2.3.1.1. Dose-respons og dose-frekvens

Natalizumab er registrert med dosering på 300 mg intravenøst hver 4. uke. Fingolimod er registrert med peroral dosering på 0,5 mg x 1 per dag.

7.2.3.2. Bivirkningsprofil

• Erfaringer har vist at natalizumab tolereres godt, men det er rapportert om allergi og anafylaktoide reaksjoner. Natalizumabbehandling kan gi økt risiko for opportunis tiske infeksjoner og medfører risiko for utvik ling av PML. Risikoen for PML er særlig økt ved tidligere immunsuppresjon (se avsnitt 7.2.1.9). Se også eget avsnitt om bivirkninger. • Fingolimod kan indusere bradykardi, ulike grader av AV-blokk samt hypertensjon og varsomhet må utvises hos pasienter med hjertesykdom og ved bruk av medikamenter som kan forlenge QT-intervallet. Fingolimod gir 20-30% reduksjon i baseline lymfocyttver dier og skal seponeres ved fall under 0,2 x 109/l. Behandling kan gi økt risiko for utvikling av opportunistiske infeksjoner. Maculaødem har vært rapportert hos pasienter behandlet med fingolimod, og pasienter med diabetes eller gjennomgått uveitt med økt risiko for maculaødem må derfor screenes før oppstart. Pasienter med gjennomgått maculaødem skal ikke bruke fingolimod. Leverenzymstigning under behandling er rapportert og det er målt lett reduksjon i forsert ekspirasjonsvolum (FEV1) som krever forsiktighet ved behandling

av pasienter med kronisk lungesykdom. Se også eget avsnitt om bivirkninger.

7.2.3.3. Brukervennlighet

• Natalizumab 300 mg gis som intravenøs infu sjon (om lag 60 min) hver 4. uke med påføl gende observasjon i 30-60 minutter. • Fingolimod gis som tabletter 0,5 mg en gang daglig. Tablettene oppbevares i romtemperatur.

7.2.3.5. Kostnad ved andrelinjebehandling

Kostnadene ved immunmodulerende behand ling på andrelinjenivå er høye og kan variere mellom preparatene. Legemiddelinnkjøpssam arbeid (LIS: http://www.lisnorway.no/ ) innhenter årlige prisanbud på sykdomsmodifiserende medikamenter for behandling av MS på oppdrag fra de regionale helseforetakene. På bakgrunn av faglige vurderinger og innkomne anbud gis det anbefalinger i valg av legemidler.

7.2.3.4. Nøytraliserende antistoffer

• Nøytraliserende antistoffer (NAb) mot natali zumab utvikles hos om lag 6% av pasientene, vanligvis i løpet av 12 måneders behandling. NAb ses også hyppigere ved allergiske reaksjoner mot behandlingen. Det anbefales analyse av NAb etter 6 og 12 måneders behandling og ved tegn til terapisvikt eller allergiske reaksjoner. Ved bekreftet positiv prøve skal natalizumab seponeres og pasienten skifte behandling. • NAb er ikke påvist og har ingen relevans ved fingolimod-behandling.

7.2.3.6. ARBEIDSGRUPPENS VURDERINGER VED VALG AV ANDRELINJEBEHANDLING Arbeidsgruppen mener at i enkelte tilfeller vil det være naturlig å vurdere særskilte prioriteringer innenfor andrelinjebehandlingen. I hvert enkelt tilfelle skal slike prioriteringer gjøres i samråd med pasienten – hvor en presenterer forventet effekt og mulig risiko/bivirkninger av behandling. Tilfeller hvor det kan være naturlig å vurdere natalizumab fremfor fingolimod kan være: • Dersom pasienten har annen sykdom som krever særlig oppfølging/ overvåking ved fingolimod-behandling, eksempelvis hjertesykdom og lungesykdom, diabetes eller gjennomgått uveitt. • Tidligere gjennomgått maculaødem. • Tidligere påvist intoleranse for fingolimod.

Tilfeller hvor det kan være naturlig å vurdere fingolimod fremfor natalizumab kan være: • Positiv JC-virus status i kombinasjon med tidligere gjennomgått immunsuppressiv behandling som til sammen kan medføre betydelig økt risiko for PML. • Tidligere påvist intoleranse for natalizumab. • Bekreftet positiv NAb analyse. • I særlige tilfeller hvor praktiske forhold van skeliggjør oppmøte for infusjon hver 4. uke.

7.3. TREDJELINJEBEHANDLING 7.3.1. MITOXANTRON Mitoxantron er et syntetisk anthracenedione derivat (cytostatikum) vanligvis brukt ved kreft behandling. Medikamentet interagerer med nukleært DNA og har en potent immunsuppressiv effekt på proliferende immunceller ved inhibering av proliferasjon og induksjon av apoptose. Mitoxantron har ikke godkjent indikasjon i Norge for behandling av MS. Preparatet har imidlertid denne indikasjonen godkjent i USA og flere europeiske land, og brukes i særlige tilfeller i Norge, når andre medikamenter med godkjent indikasjon ikke gir tilstrekkelig effekt. Ansvaret forbundet med slik bruk utenfor godkjent indika sjon (”off-label”) ligger hos behandlende lege. Slik behandling reiser særlige krav til indika sjonsstilling, at pasienten får utfyllende informa sjon ved oppstart av behandling og til systema tisk oppfølging og kontroll. Pasienten skal gi sitt samtykke før behandlingen starter, og dette journalføres.

7.3.1.1. Mitoxantron ved multippel sklerose

Mitoxantron ble undersøkt i en randomisert enkelt-blindet placebokontrollert studie som inkluderte 51 pasienter med aktiv attakkvis MS som hadde hatt minst to attakker siste 2 år (Nivå 2A) (Millefiorini 1997). Pasientene ble ran domisert til intravenøse infusjoner hver måned med mitoxantron 8 mg/m2 eller placebo i to år. Etter to år viste resultatene at mitoxantron redu serte attakkraten med 66% (p=0,0002) sam menliknet med placebo. Bekreftet vedvarende sykdomsprogresjon (≥ 1 EDSS poeng) var redusert med 80% etter to år (p<0,02), men en del av pasientene med bekreftet progresjon bedret funksjon på et senere tidspunkt. Nye MR-lesjoner ble redusert med 52% i behand lingsgruppen (p<0,05). Mitoxantron ble også undersøkt i en randomi sert dobbelt-blind placebo-kontrollert studie som inkluderte 188 pasienter med aktiv attakkvis MS (50%) eller sekundær progressiv MS (50%) med sykdomsprogresjon (≥ 1 EDSS poeng) siste 18 måneder og funksjonsnivå

tilsvarende EDSS 3,0-6,0 (Nivå 2B) (Hartung 2000). Pasientene hadde hatt minst to attakker siste 2 år og ble randomisert til intravenøse infusjoner hver tredje måned med 5 mg/m2 mitoxantron, 12 mg/m2 mitoxantron eller placebo i to år. Etter to år viste resultatene at 12 mg/m2 mitoxantron reduserte progresjon til svarende ≥ 1 EDSS poeng med 64% (p=0,013). Andre signifikante resultater var redusert andel med bekreftet vedvarende (6 måneder) progre sjon med ≥ 1 EDSS poeng (p=0,045), redusert progresjon av Ambulation Index (p=0,031) og redusert progresjon evaluert med standardisert nevrologisk status (SNS) (p=0,027). Attakkraten ble redusert (ikke blindet evaluering) med 67% (p=0,0002) og tid til neste attakk var signifikant forlenget (p=0,009) i gruppen som fikk 12 mg/ m2 mitoxantron sammenliknet med placebo. MR resultatene var ikke helt entydige ved at det var en ikke-signifikant (p=0,10) redusert gjennom snittlig endring av antall T1 Gd+ lesjoner i høydose gruppen sammenliknet med placebo. Det var en signifikant reduksjon i antall nye T2 lesjoner (p=0,027) og i andel pasienter med T1 Gd+ lesjoner (p=0,022) i høydose gruppen sam menliknet med placebo. Mitoxantron-behandling ved klinisk isolert demyeliniserende syndrom (CIS) er ikke undersøkt. Mitoxantron-behandling ved primær progressiv MS (PPMS) er ikke undersøkt.

7.3.1.2. Indikasjoner og doseringer av mitoxantron-behandling

Indikasjoner Mitoxantron har ikke godkjent indikasjon i Norge for behandling av MS. Preparatet kan imidlertid etter nøye vurderinger brukes (”offlabel”) i særlige tilfeller i Norge, når andre medikamenter med godkjent indikasjon ikke gir tilstrekkelig effekt. I slike tilfeller pålegges behandlende lege et særlig ansvar i forhold til indikasjonsstilling, grundig informasjon og systematisk oppfølging og kontroll. • Pasienter med svært aktiv attakkvis MS (RRMS) med hyppige attakker til tross for behandling med første- og andrelinjebehand ling kan vurderes for mitoxantron-behandling. • Pasienter med svært aktiv og rask utvikling av sekundær progressiv MS med fortsatt

kliniske eller subkliniske (MR) holdepunkter for inflammatorisk sykdomsaktivitet kan vur deres for mitoxantron-behandling. • Mitoxantron er ikke indisert ved klinisk isolert syndrom – CIS. • Mitoxantron er ikke indisert ved sekundær progressiv (SPMS) uten inflammatorisk aktivitet eller ved primær progressiv MS (PPMS). Doseringer Mitoxantron (Mitoxantron®, Novantrone®) gis som intravenøs infusjon over minimum 30 minutter, vanligvis 10-12 mg/m2 kroppsoverflate hver tredje måned. Ved stabilisering av sykdom reduseres dosen gradvis ned til 5 mg/m2 hver tredje måned. Alternativt gis det innledningsvis en induksjonsbehandling 10-12 mg/m2 måned lig de første tre månedene og deretter redusert dose ned mot 5 mg/m2 hver tredje måned. Ved gjennombrudd av sykdomsaktivitet kan dosen igjen økes opp mot 10-12 mg/m2. Maksimal kumulativ dose er 120-140 mg/ m2 kroppsoverflate, tilsvarende 2-3 års behand lingstid. Dose over 100 mg/ m2 kroppsoverflate bør kun gis til pasienter med sikker effekt.

7.3.1.3. Gjennomføring av mitoxantron-behandling 7.3.1.2.1. Før oppstart – vurderinger og prosedyrer

• Grundig vurdering av indikasjonsstilling. • Grundig informasjon til pasienten om for ventet effekt og risiko for bivirkninger samt at preparatet ikke er godkjent for indikasjonen MS i Norge. • Ekkokardiografi med vurdering av pumpe funksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon – LVEF) med kvantifisering til oppfølgende sammenlikning. • Nylig gjennomført MR av hjerne + eventuelt ryggmarg bør foreligge. • Funksjonsvurdering (EDSS) og progresjons rate/attakkrate siste år. • Kartlegging av tidligere behandling og vurde ring av evt. behov for utvaskperiode (3-6 måneder ved natalizumab- og fingolimod-

behandling) (Multiple Sclerosis Therapy Con sensus Group 2008). • Informasjon om risiko for permanent amenoré. Vurdering knyttet til et evt. ønske om barn. Menn kan få frosset ned sæd før behandlingsstart. • Blodprøver med normal immunstatus vanlig vis SR, CRP, Hb, leukocytter med differens ialtelling, kreatinin, ALAT, ASAT, gamma-GT og bilirubin. • Informasjon om behov for sikker prevensjon for kvinner.

7.3.1.3.2. Under behandling – vurderinger og prosedyrer

• Blodprøver med normal blodstatus – før hver ny infusjon. • Normal hjertefunksjon/ EKG. • Funksjonsvurdering (EDSS) og registrering av sykdomsaktivitet i form av attakker, progre sjon, eventuelle bivirkninger og ny eller annen medikamentell behandling. • Blodprøvekontroller ved nadir ca 10 dager etter infusjon; SR, CRP, Hb, leukocytter med differensialtelling, kreatinin, ALAT, ASAT, gamma-GT og bilirubin. • Glukokortikoider ved attakk gis etter vanlige retningslinjer. • MR av hjerne + eventuelt ryggmarg bør gjøres en gang per år. • Ekkokardiografi en gang per år, men før hver dose ved kumulativ dose over 100 mg/m2, eller ved klinisk mistanke om hjerteaffeksjon.

7.3.1.4. Kontraindikasjoner

Viktige kontraindikasjoner mot behandling er hjertesykdom (må vurderes av kardiolog), kjent kreftsykdom og tidligere behandling med anth racenedione derivater. For ytterligere informa sjon vises det til Preparatomtale, Statens lege middelverk (http://www.legemiddelverket.no/).

7.3.1.5. Effekter

Placebo kontrollerte studier har vist at mitoxan tron reduserer attakkrate med opp i mot 70% og reduserer progresjon av funksjonssvikt. Det er også vist reduksjon i MR-sykdomsaktivitet.

7.3.1.6. Interaksjoner

Mitoxantron i kombinasjon med andre benmargssuppressive legemidler kan øke benmargstoksisiteten. Samtidig bruk av poten sielle kardiotoksiske legemidler, som eksempel vis andre antracykliner, fører til økt kardiotoksi sitet. Samtidig bruk av andre antineoplastiske midler og/eller strålebehandling, har vært assosiert med utvikling av akutt myelogen leukemi eller myelodysplastisk syndrom. For ytterligere informasjon vises det til Preparat omtale, Statens legemiddelverk (http://www. legemiddelverket.no/).

7.3.1.7. Bivirkninger

Vanlige bivirkninger er forbigående kvalme, fatigue og hårtap (lettgradig). For kvinner er det vanlig med menstruasjonsforstyrrelser, inkludert amenoré og risiko for infertilitet. Det er også rapportert økt frekvens av urinveisinfeksjoner og stigning i leverenzymer. Leukopeni er en del av behandlingseffekten og følges opp med blod prøvekontroller ved nadir. Alvorlig hjertesvikt er rapportert, men sannsyn ligvis sjelden ved doser under 140 mg/ m2 kroppsoverflate. Asymptomatisk hjerteaffeksjon målt med ekkokardiografi synes å være mer vanlig (Martinelli 2009). Risikoen kan muligens reduseres ved langsom infusjon. Minimum 30 minutters infusjonstid anbefales. Ved en littera turgjennomgang av nesten 5500 pasienter, ble det nylig rapportert terapiindusert leukemi hos 0,3% av pasientene (Ellis 2009). American Academy of Neurology publiserte nylig en vur dering av risiko ved mitoxantron-behandling (n=4076), hvor de konkluderer med at det kan oppstå alvorlige bivirkninger med (asymptoma tisk) endring i venstre ventrikkel ejeksjonsfrak sjon hos opptil 12%, hjertesvikt hos 0,4% og leukemi hos opptil 0,8% (Marriott 2010). Nevnte bivirkninger krever systematisk oppfølging med blodprøvekontroller og ekkokardiografi under behandling. Oppfølgende kontroller anbefales også opptil fem år etter avsluttet behandling, blodprøver (leukocytter med differensialtelling

hver 6 måned og årlige ekkokardiografi). For ytterligere informasjon vises det til Preparatom tale, Statens legemiddelverk (http://www.lege middelverket.no/).

7.3.1.8. Nøytraliserende antistoffer

Nøytraliserende antistoffer (NAb) mot mitoxan tron har ingen aktuell relevans.

7.3.1.9. Evaluering av effekt og eventuelt endring av mitoxantron-behandling.

Etter oppstart følges pasienten av nevrolog før hver ny infusjon vanligvis hver 3. måned hos nevrolog med vurdering av effekt (attakker – sykdomsprogresjon) og bivirkninger, samt bestemmelse av neste dose. Funksjonsvurde ring (EDSS og eventuelt SDMT/MSFC) skal utføres minst hvert halvår og registreres i til Norsk MS register og Biobank (http://www. helse-bergen.no/omoss/avdelinger/ms/Sider/ norsk-ms-register-og-biobank.aspx ). MR bør utføres rutinemessig cirka en gang per år. Økning i totalt antall lesjoner eller påvisning av Gd+ lesjoner indikerer suboptimal effekt av behandling. Ved god stabilisering av sykdom kan en vurdere seponering av behandling og re-oppstart med førstelinjebehandling (Ramtahal 2006). Ved eventuell tilbakekomst av aktiv sykdom kan en på ny begynne med mitoxantron-behandling innenfor maksimal kumulativ dose.

7.3.2. ARBEIDSGRUPPENS VURDERINGER OG ANBEFALINGER FOR MITOXANTRON-BEHANDLING Arbeidsgruppens vurdering:

• Mitoxantron er i Norge ikke godkjent for behandling av MS, dvs at mitoxantron brukes ”off label”. Ansvaret ved bruk utenfor god kjent indikasjon ligger hos behandlende lege, og reiser særlige krav til vurdering, oppfølging og kontroll. • Mitoxantron-behandling reduserer sannsyn ligvis attakkrate og utvikling av vedvarende funksjonsnedsettelse ved svært aktiv attakkvis MS (B). • Mitoxantron-behandling reduserer sannsyn ligvis utvikling av vedvarende funksjonsned settelse og eventuelt attakkrate ved raskt utvikling av sekundær progressiv MS (B). • Mitoxantron-behandling har potensielt alvor lige bivirkninger (leukemi og hjertesvikt) som begrenser behandlingstiden og krever syste matisk oppfølging og vurdering av effekt (B).

Arbeidsgruppens anbefaling for oppstart av behandling:

På bakgrunn av risiko for alvorlige komplikasjo ner (leukemi og hjertesvikt) anbefaler arbeids gruppen at mitoxantron brukes kun i særlige til feller:

Arbeidsgruppen anbefaler tredjelinjebehandling med mitoxantron ved:

• Pasienter med svært aktiv attakkvis MS (RRMS) med hyppige attakker til tross for behandling med første- og andrelinjebehand ling kan vurderes for mitoxantron-behandling. • Pasienter med svært aktiv og rask utvikling av sekundær progressiv MS med fortsatt kli niske eller subkliniske (MR) holdepunkter for inflammatorisk sykdomsaktivitet kan vurderes for mitoxantron-behandling.

Arbeidsgruppens anbefaling for avslutning av behandling:

Mitoxantron-behandling skal avsluttes ved: • Ved oppnådd kumulativ dose tilsvarende 120–140 mg/m2 kroppsoverflate. • Reduksjon av LVEF tilsvarende ≥ 10% av oppstartsverdi eller ved LVEF<50%. • Kliniske tegn til hjertesvikt eller tegn til leukemi. • Intraktable bivirkninger. • Manglende effekt vurdert etter 6-12 måne ders behandling, vanligvis ved uendret eller økt attakkrate eller klar sykdomsprogresjon. • Planlagt eller bekreftet graviditet.

8. MONITORERING OG OPPFØLGING AV SYKDOMSMODIFISERENDE BEHANDLING Alle pasienter med MS skal tilbys oppfølging ved nevrologiske poliklinikker eller hos praktise rende spesialister i nevrologi. Pasienter som ikke mottar immunmodulerende behandling bør tilbys årlige kontroller, og følges ellers av fast lege som henviser ved behov. MS-pasienter som bruker immunmodulerende behandling skal følges opp systematisk med jevne tidsintervaller basert på retningslinjer for det enkelte preparat. Oppfølgingen følger en fastsatt plan, tilpasset den enkelte bruker og basert på det aktuelle preparatets effekter og potensielle bivirkninger. For best mulig compliance og adherence kreves motiverte pasienter. Dette oppnås best ved å gi god informasjon med begrunnelse av behand lingsvalg og en grundig gjennomgang av forven tet effekt og mulige bivirkninger. Nevrolog, MS-sykepleier og et tilgjengelig multi disiplinært team er sentrale i oppfølgingen av pasientene. Pasientene bør også ha lett tilgjen gelig kontakt med ansvarlige og kompetente fagpersoner i et såkalt lavterskeltilbud. Behand lende spesialist skal sørge for at fastlegen får grundig informasjon om pågående behandling og om muligheter for komplikasjoner knyttet til denne. For optimal oppfølging kreves kunnskap og kontinuitet. Dette oppnås best ved organisering av MS-team (MS-sykepleier og nevrolog) med stabilt personale, systematisk faglig oppdate ring og samkjøring av rutiner og fagvurderinger.

8.1. HVA BØR KONTROLLERES? En bør starte med åpne spørsmål knyttet til endring av tilstand og funksjon siden forrige konsultasjon. Fortsett med individuelt tilpas sede og mer fokuserte, målrettede spørsmål om aktiviteter og symptomer. Sjekklisten gjengitt i tabell 8.1 er tenkt som et hjelpemiddel for klinikeren, ikke et spørreskjema der alle spørs mål skal besvares. Svarene vil være veiledende og bør føre til en mer detaljert kartlegging, råd givning og behandling. Mot slutten av en konsultasjon bør det åpnes opp for en mindre strukturert dialog med tanke på å fange opp ytterligere symptomer eller tegn som er til bekymring i hverdagen. Kartleggingen bør fokusere på: • Effekt av behandling med særlig oppmerk somhet knyttet til sykdomsaktivitet i form av attakker eller progresjon av funksjonssvikt. • Nytilkomne plagsomme symptomer siden forrige konsultasjon som eksempelvis smerter, spastisitet, blære- tarm- eller seksuell dysfunksjon, MS-relatert utmattelse (fatigue), samt depresjon eller kognitiv dysfunksjon. • Bivirkninger av behandling. • Registrering/oppdatering av faste medisiner. • MR bør brukes for individuell monitorering av sykdomsaktivitet sammenholdt med den kliniske funksjon. • For spesielle forhold knyttet til sykdoms modulerende behandling, se omtale av de forskjellige medikamentene.

Informasjon vedrørende behandling med effekt og bivirkninger skal rapporteres i Norsk MS register og biobank (http://www.helse-bergen. no/omoss/avdelinger/ms/Sider/norsk-msregister-og-biobank.aspx ).

Tabell 8.1. Veiledende sjekkliste ved oppfølgende MS-konsultasjoner

Vanlige problemstillinger - har du fått nye symptomer siden sist? • Kontroll med viljestyrte bevegelser? • Balanseproblemer/ falltendens? • Smerter eller smertefull sanseopplevelse? • Syns- eller andre øyeproblemer? • Fatigue; MS-relatert utmattelse, utholdenhet, unormalt trøtt/sliten? • Endring i blære-/ tarmkontroll? • Samliv/ seksualfunksjon? • Tankeevne, hukommelse? • Humør og følelser? • Sosialfunksjon? • Tygge/svelge mat og drikke? • Tale- og kommunikasjonsevne?

Aktiviteter og deltakelse - er du fortsatt i stand til å utføre eller delta i? • Arbeidsaktivitet (arbeid, utdanning, annet arbeid)? • Fritidsaktiviteter? • Familieoppgaver/rollefunksjoner? • Handling og andre sosiale oppgaver? • Husarbeid/ andre hjemlige aktiviteter? • Dagligaktiviteter (vask, påkledning, toalett)? • Forflytning/ gange/ turer? • Oppgaver innendørs (åpne dører, brytere, telefon)?

9. GRAVIDITET OG MULTIPPEL SKLEROSE Ved graviditet seponeres immunmodulerende behandling Behovet for oppfølging ved nevro logisk poliklinikk vurderes av legen som sepon erer behandling. Graviditetskontroller gjennom føres av fastlegen og jordmor etter vanlige retningslinjer, og som henviser til nevrolog eller fødselslege/gynekolog ved behov.

9.3. PÅVIRKER MS BARNET?

9.1. PÅVIRKER GRAVIDITET SYKDOMMEN?

9.4. PÅVIRKER AMMING SYKDOMMEN?

Graviditet medfører redusert risiko for attakker under selve graviditeten, særlig i løpet av tredje trimester, men gir litt økt risiko for attakk første tre måneder etter fødselen. Det synes som om det særlig er kvinner med aktiv sykdom før gra viditeten som har risiko for attakker etter fødse len. Anestesi i forbindelse med fødsel og forløs ningsmetode (vaginal eller sectio) påvirker ikke sykdommen (Confavreux 1998, Vukusic 2004). Vanlig oppfatning er at graviditet ikke påvirker sykdommen sett i et lengre tidsperspektiv – verken i forhold til attakkrate eller sykdomspro gresjon (Confavreux 1998, Vukusic 2004). Det siste er imidlertid noe usikkert i det noen studier indikerer et gunstigere forløp hos kvinner som har født barn etter debut av MS (Verdru 1994, Runmarker 1995, D’hooghe 2010).

9.2. PÅVIRKER MS SVANGERSKAP OG FØDSEL? MS gir oftere behov for induksjon av fødsel, operativ forløsning med keisersnitt eller vakum sug/tangforløsning. Sykdommen har utover dette ingen innvirkning på graviditet, spesielt er det ingen økt risiko for spontanabort eller dødfødsel (Dahl 2005, Kelly 2009).

MS gir oftere lav fødselsvekt relatert til gesta sjonsalder hos det nyfødte barnet, men uten påvisbar betydning for videre utvikling. Sykdommen har utover dette ingen innvirkning på barnet, spesielt foreligger ingen økt risiko for misdannelser (Dahl 2005, Kelly 2009).

Det er usikkert om amming påvirker sykdoms aktiviteten. To studier rapporterer ingen effekt av amming på risiko for attakker etter fødsel (Nelson 1988, Vukusic 2004), men en tredje studie antyder lavere frekvens av postpartum attakker hos kvinner som ammer og ikke men struerer (Langer-Gould 2009). Det ikke rappor tert om ugunstig effekt av amming.

9.5. PÅVIRKER AMMING BARNETS RISIKO FOR Å UTVIKLE MS? Det er ikke holdepunkter for at amming påvirker risiko for at barnet utvikler MS senere i livet.

9.6. ATTAKKBEHANDLING VED GRAVIDITET OG AMMING Økt risiko for misdannelse i form av leppe-gane spalte har vært rapportert ved bruk av gluko kortikoider i svangerskapet (Carmichael 1999), men risikoen er sannsynligvis liten (Lee 2008). Slike misdannelser oppstår i første del av graviditeten og attakkbehandling med korti koider (metylprednisolon) bør derfor unngås i første trimester. Senere i graviditeten kan attakkbehandling med metylprednisolon gjennomføres (Lee 2008).

Metylprednisolon går over i brystmelk, men ved klar indikasjon for attakkbehandling kan mor pumpe melk i forbindelse med behandling og amming utsettes til 3-4 timer etter hver infusjon (Myhr 2009).

9.7. SYKDOMSMODIFISERENDE BEHANDLING VED GRAVIDITET OG AMMING Det er utilstrekkelig kunnskap om hvordan sykdomsmodifiserende behandling påvirker svangerskap og barn ved amming. Det er ikke gjort utprøving av behandling under graviditet og kunnskap er vanligvis basert på systematisk registrering av informasjon fra kvinner som er blitt gravide under behandling. Før sikker kunnskap om effekter av behandling ved graviditet og amming foreligger, praktiseres som hovedregel føre-var-prinsippet hvor man avstår fra behandling. 9.7.1. Interferon beta er rapportert å gi økt risiko for spontanaborter (Sandberg-Wollheim 2005, Boskovic 2005, Weber-Schoendorfer 2009), og redusert fødselsvekt hos barnet (Boskovic 2005, Weber-Schoendorfer 2009). Det er usikkert om det påvirker risiko for misdannelse. En studie rapporterer om økt frekvens av misdan nelser (Fernández Liguori 2009), men tre andre rapporterer ikke om dette (Sandberg-Wollheim 2005, Boskovic 2005, Weber-Schoendorfer 2009). Overgang av interferon beta til morsmelk er ukjent (http://www.legemiddelverket.no/). 9.7.2. Glatirameracetat er ikke rapportert å gi økt frekvens av spontanaborter, heller ikke signifikant økt risiko for misdannelser (WeberSchoendorfer 2009). Overgang av glatirameracetat til morsmelk er ukjent (http://www.legemiddelverket.no/). 9.7.3. Natalizumab To rapporter (abstrakter) ble nylig presentert hvor en viste 20 spontanaborter og 6 provoserte aborter i 103 svangerskap – uten informasjon om misdannelser eller komplikasjoner ved 77 fødsler (Cristiano 2010). Den andre rapporterte om 2 spontanaborter og en provosert abort i 20 svangerskap, og 17 normale fødsler med friske barn (Hellwig 2010).

Natalizumab går over i morsmelk (http://www.legemiddelverket.no/).

9.7.4. Fingolimod. Dyrestudier har vist reproduk sjonstoksisitet inkludert tap av foster og organ defekter, særlig vedvarende truncus arteriosus og ventrikkelseptumdefekt Det er vist at resepto ren som påvirkes av fingolimod (sfingosin 1-fos fat-reseptor) er involvert i dannelse av blodårer under embryogenese. Det er svært begrenset med data fra bruk av fingolimod hos gravide kvinner. Siden det tar om lag to måneder å elimi nere fingolimod fra kroppen etter avsluttet behandling skal kvinner avslutte behandling to måneder før planlagt graviditet. Fingolimod utskilles i melk hos behandlede dyr under amming i konsentrasjoner som er 2‑3 ganger høyere enn de som finnes i plasma hos moren. 9.7.5. Mitoxantron. Mitoxantron er potensielt teratogent og det er anbefalt å seponere behandling minst 6 måneder før graviditet. Det er imidlertid rapportert om en gravid MS-pasient som var eksponert for mitoxantron under graviditet, med et vekstretardert barn forløst ved sectio (De Santis 2007). Mitoxantron går over i morsmelk og er målt i betydelige konsentrasjoner opptil 4 uker etter siste dosering (http://www.legemiddelverket.no/). 9.7.6. Immunoglobulin. Intravenøs infusjon med immunglobulin er rapportert sikkert under graviditet og amming, og synes å kunne redu sere risiko for attakker (Achiron 2004, Achiron 2005, Haas 2007). I en retrospektiv studie ble pasienter som mottok intravenøs infusjon med immunglobulin gjennom graviditet og 12 uker postpartum (n=28) sammenliknet med en gruppe som fikk behandling kun postpartum (n=41) og en gruppe uten behandling (n=39) (Nivå 2B) (Achiron 2004). Pasienter som fikk intravenøs infusjon med immunglobulin gjennom graviditet og 12 uker postpartum hadde færre attakker sammenliknet med ubehandlet gruppe i hele behandlingsperioden. Gruppen som kun fikk intravenøs infusjon med immunglobulin 12 uker postpartum hadde også færre attakker enn ubehandlet gruppe i behand lingsperioden. En annen studie viste ingen for skjell ved sammenligning av to doser av intrave nøs infusjon med immunglobulin, 150 mg/kg i en dag (n= 82) versus tre dager med henholds vis 450 mg/kg, 300 mg/kg og 150 mg/kg (n= 81) og deretter 150 mg/kg i 5 dager hver 4 uke for begge grupper i totalt 6 måneder (Nivå 1B) (Haas 2007).

9.8. ARBEIDSGRUPPENS ANBEFALINGER FOR BEHANDLING AV MULTIPPEL SKLEROSE VED GRAVIDITET Arbeidsgruppens vurdering:

• Attakkbehandling med metylprednisolon gir mulig lett økt risiko for leppe-gane spalte i første trimester av graviditet, men synes ellers å være sikker behandling under graviditet (D). • Risiko for spontanabort, misdannelser eller andre komplikasjoner ved graviditet under førstelinjebehandling (interferon beta og glati rameracetat) er ikke tilstrekkelig kartlagt (C). • Risiko for spontanabort, misdannelser eller andre komplikasjoner ved graviditet under natalizumab og fingolimod-behandling er ikke tilstrekkelig kartlagt (D). • Det er risiko for misdannelser, men risiko for spontanabort og andre komplikasjoner ved graviditet under fingolimod-behandling er ikke tilstrekkelig kartlagt. • Mitoxantron er potensielt teratogent og skal ikke brukes under graviditet (A). • Intravenøs infusjon med immunglobulin gjennom graviditet kan redusere attakkrate ved MS (B).

Arbeidsgruppens anbefaling for behandling:

• Ved særlig indikasjon kan attakkbehandling gjennomføres under graviditet, men bør helst unngås i første trimester. • Som hovedregel skal førstelinjebehandling (inter feron beta og glatirameracetat) avsluttes ved planlegging av graviditet (ved seponering av pre vensjon). Hos pasienter med hyppige/alvorlige attaker siste 1-2 år bør risikoen for alvorlig attak ker etter seponering veies opp mot en potensiell økt risiko for spontanabort/ komplikasjoner. • Natalizumab-behandling skal avsluttes ved planlegging av graviditet (ved seponering av

• • •

•

prevensjon). Hos pasienter med hyppige/ alvorlige attaker siste 1-2 år bør risikoen for alvorlig attakker etter seponering veies opp mot en potensiell økt risiko for spontanabort/ komplikasjoner. Fingolimod-behandling skal avsluttes 2 måneder før graviditet. Mitoxantron-behandling skal avsluttes hos kvinner minst 6 måneder før graviditet. Det samme gjelder for menn. Ved bekreftet graviditet, skal som hovedregel behandling umiddelbart avsluttes. Hos kvinner som har hatt alvorlige funksjonsned settende attakker før oppstart av behandling med interferon beta, skal risikoen for nye alvorlig funksjonsnedsettende attakk(er) etter seponering veies mot en mulig økt risiko for spontanabort/komplikasjoner under gravidite ten. Natalizumab bør seponeres ved gravidi tet og skal ikke brukes under graviditet, med mindre den kliniske tilstanden i særlige tilfel ler tilsier at kvinnen trenger behandling med natalizumab. For ytterligere informasjon vises det til Preparatomtale, Statens legemiddel verk (http://www.legemiddelverket.no/). Som hovedregel kan graviditet oppstått under behandling med interferon beta, glatiramera cetat eller natalizumab gjennomføres etter vurdering hos fødselslege. Ved graviditet opp stått under fingolimod-behandling skal fødsel slege konsulteres for rådgiving. Ved graviditet oppstått kort tid (< 6 måneder) etter avslutning eller under mitoxantron-behandling skal onkolog og fødselslege konsulteres for rådgiving. I særlige tilfeller med pågående sykdoms aktivitet under graviditet, kan en vurdere intravenøs infusjon med immunglobulin som sykdomsmodulerende behandling.

9.9. ARBEIDSGRUPPENS ANBEFALINGER FOR BEHANDLING AV MULTIPPEL SKLEROSE VED AMMING Arbeidsgruppens vurdering:

• Metylprednisolon går over i brystmelk (A). • Overgang i morsmelk og risiko for skadelige effekter hos barnet ved amming under behandling med interferon beta eller glatira meracetat er ikke tilstrekkelig kartlagt (C). • Natalizumab utskilles i morsmelk (A). • Fingolimod utskilles i melk hos behandlede dyr under amming i konsentrasjoner som er 2‑3 ganger høyere enn de som finnes i plasma hos moren (A). • Mitoxantron utskilles i morsmelk og er målt i betydelige konsentrasjoner opptil 4 uker etter siste dosering (A). • Immunglobulin utskilles i morsmelk men har ingen skadelig effekt på den nyfødte. Intravenøs infusjon med immunglobulin kan redusere attakkrate i postpartum perioden ved MS (B).

Arbeidsgruppens anbefaling for behandling:

• Ved særlig indikasjon kan attakkbehandling med metylprednisolon gjennomføres ved amming, dersom mor pumper melk i forbin delse med infusjon og utsetter amming til 3-4 timer etter infusjon. • Sykdomsmodifiserende behandling med interferon beta, glatirameracetat, fingolimod eller natalizumab skal ikke gjennomføres under amming. • Amming skal stoppes før behandling med mitoxantron. • I særlige tilfeller ved sterkt ønske om amming hos pasienter med høy risiko for attakker postpartum, kan intravenøs infusjon med immunglobulin brukes som sykdomsmodule rende behandling.

10. MULTIPPEL SKLEROSE HOS BARN 10.1. DIAGNOSE

10.2. ATTAKKBEHANDLING

En antar at MS debuter i barnealder (< 16 år) hos 3-5% av pasientene (Ghezzi 1997, Boiko 2002, Renoux 2007, Chitnis 2009). Diagnosen MS stilles etter samme kriterier hos barn som hos voksne (Tabell 4.1. – 4.2.). En må imidlertid være særlig oppmerksom på andre differensial diagnoser hvor de mest vanlige er vaskulær sykdom, genetisk sykdom, neoplasmer, infek sjoner eller metabolsk sykdom (Yeh 2009a). En annen viktig differensial diagnose er akutt disse minert encephalomyelitt (ADEM). Denne tilstan den kjennetegnes med multifokale demyelinise rende lesjoner og utfall med samtidig opptreden av en encefalopati (adferdsendring, forvirring, irritabilitet eller endret bevissthetsnivå) (Krupp 2007). Det er imidlertid bare det videre forløpet som med sikkerhet kan avgjøre om dette kan representere første utbrudd av MS.

Det er ikke gjort behandlingsstudier ved attak ker hos barn med MS. Barn har vært behandlet som voksne med glukokortikoider (metylpredni solon) med tilsvarende effekt og bivirkninger (Nivå 4). Vanlig dosering er metylprednisolon 30 mg/kg/døgn, maksimalt 1000 mg intravenøst i 3-5 dager. Det er anbefalt særlig overvåking av bivirkninger som dyspepsi, blodsukker, blod trykk og elektrolytter (Pohl 2007, Yeh 2009a, Kuntz 2010).

Klinisk presentasjon hos barn er oftere multifo kal enn hos voksne, og barn har vanligvis attakkvist sykdomsforløp. Det synes også som om det er lavere frekvens av oligoklonale bånd i ryggmargsvæsken ved debut og det ses oftere atypiske MR lesjoner som kan være store med diffus avgrensning (Krupp 2007, Yeh 2009a). Klinisk isolert syndrom (CIS) diagnostiseres også hos barn, og samme varsomhet gjelder i forhold til differensialdiagnoser som hos voksne. Ved ADEM symptomer med encefalopati kan en ikke stille CIS diagnose. Det er også foreslått at en ved andre attakk med demyeliniserende sykdom, hvor første attakk var forenlig med ADEM, må en avvente ytterligere kliniske mani festasjoner eller MR-lesjoner før en kan stille diagnosen MS (Krupp 2007, Yeh 2009a).

10.3. SYKDOMSMODIFISERENDE BEHANDLING Ingen sykdomsmodifiserende behandling er registrert for behandling av barn med MS. Prin sipielt er det ingen forskjell på MS sykdom hos barn og voksne. På denne bakgrunn har en etter hvert fått økende erfaring og kunnskap om behandling av barn med sykdommen. Erfaringer har vist at effekt og bivirkninger er sammenlign bare med det en ser hos voksne pasienter, men det har vært noe usikkerhet knyttet til dosering (Nivå 4) (Pohl 2007, Yeh 2009, Kuntz 2010)

10.3.1. Førstelinjebehandling 10.3.1.1. Interferon beta

En retrospektiv oversikt over 43 barn som var behandlet med interferon beta 1b (Betaferon®) viste tilsvarende effekt og bivirkninger som for ventet hos voksne, bortsett fra en tendens til hyppigere patologiske leverprøver (Nivå 4) (Banwell 2006). Gjennomsnittsalderen var 13 år, hvor 8 var under 11 år. Behandlingsvarighet var på gjennomsnitt 2½ år. Samtlige fikk ordinær full dose etter gradvis opptrapping med unntak av to barn under ti år. Det er også rapportert om forventet effekt og bivirkninger av intramuskulær injeksjon med

interferon beta 1a (Avonex®). En studie rappor terte retrospektiv gjennomgang av 9 barn under 16 år behandlet i gjennomsnitt 17 måneder (Nivå 4) (Waubant 2001), en annen inkluderte 13 barn under 18 år (Nivå 4) (Mikaeloff 2001), og en tredje studie rapporterte om 22 barn under 16 år som var behandlet 19 måneder i gjennom snitt.(Nivå 4) (Ghezzi 2004). De fleste benyttet opptrappende dosering, og ofte noe redusert vedlikeholdsdose for barn under ti års alder. Subkutan injeksjonsbehandling med interferon beta 1a (Rebif®) er rapportert i en kohort på 46 barn dosert med 22 μg x 3 per uke og ytterli gere 5 med 44 μg x 3 per uke (Nivå 4) (Pohl 2006). Gjennomsnittsalderen var 15 år og behandlingsvarighet var på 1,8 år. Effekt og bivirkninger var som hos voksne, men to pasi enter ble rapportert med alvorlige bivirkninger, en med en systemisk reaksjon og pleural effusjon, og en med alvorlig depresjon. En annen studie inkluderte 20 pasienter med attakkvis MS og 4 med attakk assosiert sekundær progressiv MS med gjennomsnitts alder på 13 år. En gruppe startet med opptil halv dose med 22 μg x 3 per uke med usikker effekt på attakker (Nivå 4). Ved opptrapping til full dose og observasjonstid på 6 år ble det vist sig nifikant reduksjon i attakkraten hos dem med attakkvis sykdom (Pohl 2006). To alvorlige bivirkninger ble rapportert, en med alvorlig depresjon, en med polyarthritt.

10.3.1.2. Glatirameracetat

En studie har rapportert forventet effekt og bivirkninger ved glatirameracetat (Copaxone®) behandling av 7 barn med gjennomsnittsalder på 17 år og behandlingstid på 2 år (Nivå 4) (Kornek 2003). En annen oppsummering av 43 pasienter under 18 år rapporterte god toleranse med kun en seponering (Nivå 4) (Krupp 2005). En italiensk studie har rapportert 7 pasienter under 16 år med behandlingstid på 15 måneder med reduksjon i attakkrate (Nivå 4) (Ghezzi 2004).

10.3.2. Andrelinjebehandling 10.3.2.1. Natalizumab

Det er nylig presentert erfaringer med natalizumab-behandling hos 24 barn. Gjennom snittlig debut alder var 14 år. De hadde brukt førstelinjebehandling i 2,1 år før overgang til natalizumab med observasjonstid på 1,3 år. Halvparten hadde brukt to førstelinjepreparater før natalizumab. Tre barn stoppet behandling grunnet allergi, magebesvær og MS-attakk. De resterende hadde god effekt av behandlingen uten uventede bivirkninger (Nivå 4) (Hellwig 2010).

10.3.2.2. Fingolimod

Fingolimod er ikke utprøvd hos barn med MS. Det er begrensede data tilgjengelig fra en nyretransplantasjonsstudie som inkluderte 7 barn over 11 år. Sammenligning av disse dataene med data for voksne friske frivillige er av begrenset relevans og ingen valide konklu sjoner kan trekkes vedrørende farmakokinetiske egenskaper av fingolimod hos barn.

10.3.3. Tredjelinjebehandling 10.3.2.1. Mitoxantron

Det er lite erfaring med mitoxantron hos barn med MS. Det er rapportert en serie på 12 pasi enter med forventet effekt uten alvorlige bivirk ninger hvor oppfølgingen var kortvarig (Yeah 2009b, Krupp 2007, Yeh 2009a).

10.3.2.2. Annet

Det er også nylig publisert en retrospektiv gjennomgang av 17 barn med MS som hadde mottatt cyclofosfamid behandling. Behand lingen gav reduksjon i sykdomsaktivitet, men det ble også rapportert om alvorlige bivirknin ger, en med blærecancer samt flere med amenoré og infertilitet (Nivå 4) (Makhani 2009, Kuntz 2010).

10.4. ARBEIDSGRUPPENS ANBEFALINGER FOR BEHANDLING AV BARN MED MULTIPPEL SKLEROSE Arbeidsgruppens vurdering:

• Attakkbehandling med metylprednisolon synes å ha samme effekt hos barn som voksne med MS (D). • Førstelinjebehandling (interferon beta og glatirameracetat) synes å ha samme effekt hos barn som hos voksne med MS, men mulig økt bivirkningsfrekvens for barn under 10 år (C). • Det er svært begrenset kunnskap og erfaring ved andrelinjebehandling Natalizumab synes imidlertid å ha samme effekt og bivirknings profil hos barn som hos voksne (C). Fingolimod er ikke utprøvd hos barn med MS, og ingen data vedrørende effekt og bivirkninger er tilgjengelig (D). • Det er svært begrenset, nesten fraværende kunnskap og erfaring med tredjelinje behandling (mitoxantron) hos barn (D). • Behandling av barn bør skje i regi av barnelege i samarbeid med nevrolog og MS-sykepleier.

Arbeidsgruppens anbefaling for behandling av barn med MS:

• MS-attakk med klinisk signifikant funksjons forverring hvor underliggende infeksjon er utelukket, bør vurderes for methylpredni solon-behandling. Veiledende dose er 30 mg/ kg opptil 1000 mg intravenøst per dag i 3-5 dager, eventuelt med påfølgende kort peroral nedtrapping.

• Barn med sikker MS hvor det har vært tegn til sykdomsaktivitet i løpet av siste år, bør vurderes for oppstart med førstelinjebehand ling. En må imidlertid være særlig oppmerk som på bivirkninger særlig hos barn under 10 år. Full dose bør tilstrebes, men redusert dose kan vurderes, særlig hos barn under 10 år. • I særlige tilfeller bør en vurdere oppstart med natalizumab hos barn med MS. Dette kan være i tilfeller med høy attakkaktivitet til tross for førstelinjebehandling. Vanligvis vil det da være samme indikasjon som for behandling av voksne. • Fingolimod er ikke utprøvd hos barn med MS, men det er begrensede data tilgjengelig fra en nyretransplantasjonsstudie som inkluderte 7 barn over 11 år. Det er studier under planleg ging (2011). Fingolimod skal derfor kun i særlige tilfeller brukes av barn med MS. • I helt spesielle tilfeller kan en vurdere oppstart med mitoxantron hos barn med særlig aktiv MS med klinisk og/eller MR tegn på inflamma torisk sykdomsaktivitet til tross for behandling med første- og andrelinjebehandling.

Arbeidsgruppens anbefaling for avslutning: Se anbefalinger for voksne

11. NORSK MULTIPPEL SKLEROSE REGISTER OG BIOBANK 11.1. OM REGISTERET

11.3. BIOBANK

Norsk Multippel Sklerose Register og Biobank har status som nasjonalt medisinsk kvalitets register, som er basert på et skriftlig informert samtykke fra pasienten. Registret har konsesjon for registrering av demografiske og kliniske data, samt data knyttet til behandling.

En registertilknyttet biobank er etablert, og er lokalisert ved Nasjonalt folkehelseinstitutt i Oslo (DNA og serum), ved Nevrologisk avdeling (CSF) og Avdeling for patologi (vev) ved Haukeland universitetssykehus, Bergen.

Registeret blir i løpet av 2011 omarbeidet for web-basert registrering med målsetting om registrering av data ved oppfølgende kontroller.

11.2. HVEM SKAL REGISTRERES? • Alle personer som mottar sykdomsmodifise rende behandling skal informeres om og forespørres om inklusjon i Norsk Multippel Sklerose Register og Biobank (http://www. helse-bergen.no/omoss/avdelinger/ms/Sider/ norsk-ms-register-og-biobank.aspx ). • Alle pasienter som ikke er under sykdoms modifiserende behandling skal også forespør res om inklusjon. Årsaken til at pasienten ikke får aktiv sykdomsmodulerende behandling skal rapporteres.

12. ENDRING ELLER AVSLUTNING AV SYKDOMSMODIFISERENDE BEHANDLING Sykdomsmodifiserende behandling av MS har overveiende anti-inflammatorisk virkningsmeka nisme med partiell bremsende effekt. Behand lingen har ingen dokumentert effekt ved rene progredierende sykdomsforløp. Dette betyr at sykdomsmodifiserende behandling anvendt hos pasienter med attakkvis sykdom ikke gir fullstendig beskyttelse mot nye attakker og sykdomsprogresjon. Det kan være forskjeller i individuell behandlingsrespons ved bruk av de ulike medikamentene, men per i dag, har vi ingen metode til å velge det ”optimale” medikament for den enkelte pasient. Det er derfor viktig at behandlende nevrolog monitorerer sykdomsaktivitet og praktiserer en aktiv tilnærming for optimalisering av behandling. Det kan oppstå behov for justering eller bytte av medikament og eventuelt eskalering av behandling ved vedvarende eller økende sykdomsaktivitet. En må også vurdere hvorvidt det oppstår grunnlag for avslutning av behandling.

12.1. BYTTE OG ESKALERING AV BEHANDLING Målet med sykdomsmodifiserende behandling ved attakkvis MS er å oppnå maksimal reduk sjon av sykdomsaktiviteten vurdert så vel klinisk (attakker og sykdomsprogresjon) som ved MR. Erfaringer tilsier at dette målet lettest nås ved å starte behandling i en tidlig sykdomsfase. Noen studier viser at det som eventuelt tapes funk sjonsmessig ved sen eller forsinket oppstart ikke hentes inn igjen ved oppstart på et senere tidspunkt (PRISMS study group 2001). Det er derfor viktig med en godt avveid indikasjon, en realistisk informasjon om forventet effekt og potensielle bivirkninger, en løpende monitorering, samt en fleksibel justering av behandlingen.

Alle MS-pasienter som bruker sykdomsmodifi serende medikamenter skal regelmessig (avhengig av medikament) undersøkes og vurderes ved en ”MS-klinikk” (nevrolog/MSsykepleier – avsnitt 8). Behandlende nevrolog bør evaluere behandlingseffekt bedømt både klinisk (attakker, sykdomsprogresjon) og ved MR (økt lesjonsbyrde, Gd+ T1 lesjoner). Opplever pasienten signifikant(e) attakk(er) eller har dokumenterbar sykdomsprogresjon (klinikk eller MR), skal man aktivt overveie å endre behandling (Figur 7.1). Plagsomme eller toksiske bivirkninger, signifikant forhøyet titer av nøytraliserende antistoffer eller forhold som leder til redusert compliance, bør også føre til endring av behandlingen.

12.2. AVSLUTNING AV BEHANDLING Det finnes ingen sikre kriterier for når behand lende nevrolog bør anbefale avslutning av sykdomsmodifiserende behandling. I denne sammenheng er det viktig å huske på at per dags dato har ingen behandling dokumentert effekt i den rene progressive fasen av MS. Den enkelte pasient må alltid tas med på råd i beslutningen om å avslutte behandling. Det vil være viktig at den enkelte pasient oppnår forståelse og deltar aktivt i prosessen ved avslutning av behandlingen.

12.2.1. Behandling skal avsluttes ved: • Planlegging eller bekreftet graviditet. • Alvorlige bivirkninger/ komplikasjoner til behandling. • Utvikling av gradvis progresjon (SPMS) uten holdepunkter for inflammatorisk sykdoms aktivitet (attakker eller MR lesjoner). • Bekreftet høy konsentrasjon av nøytrali serende antistoffer (skifte av behandling). • Ved suboptimal effekt (attakker eller sekun dær progresjon med inflammatorisk sykdomsaktivitet) under første- eller andrelin jebehandling skal en vurdere eskalering av behandling (Figur 7.1).

Det finnes ingen systematiske undersøkelser ved seponering av behandling hos pasienter i fortsatt atakkvis sykdomsfase, men noen studier indikerer retur av sykdomsaktivitet ved seponering av interferon og natalizumabbehandling (Myhr 1999; Richert 2000; Kerbrat Lecuyer 2010; Baumgartner 2010). I særlige tilfeller kan en likevel, etter grundig vurdering og informasjon til pasienten, vurdere seponering av behandling. Pasienten selv må i slike tilfelles samtykke til beslutningen. Situasjoner hvor dette kan være aktuelt er: • Langvarig (flere år) stabil sykdom. • Dårlig compliance over lengre tid (til tross for optimalisering av behandling). Ved avslutning av behandling er det viktig å følge pasienten regelmessig med klinisk vurdering i tillegg til MR. Første tid bør dette gjøres med kontroll minst hvert halvår og deretter en gang per år. Ved tegn til ny/økende sykdomsaktivitet må en eventuelt vurdere opp start av behandlingen igjen.

13. FREMTIDIG BEHANDLING Det er stor forskningsaktivitet for å utvikle nye og bedre behandlingstilbud ved MS. Dette gir mulighet for deltakelse i kliniske studier for utprøving av ny behandling/ nye legemidler.

13.1. Kombinasjon av interferon beta 1a og pulset peroral behandling med metylprednisolon.

13.2. Annen ny behandling for multippel sklerose. En rekke andre medikamenter er under utprø ving for behandling av MS (Menge 2008, Conway 2010, Rammohan 2010). Nye medika menter vil inkluderes i fremtidige revisjoner av Nasjonale faglige retningslinjer for sykdomsmo difiserende behandling av MS når nødvendig dokumentasjon på effekt og sikkerhet foreligger.

Det er nylig gjennomført to studier i Norden med kombinasjon av behandling med interferon beta-1a og pulset peroral behandling med metylprednisolon (Medrol®). En studie brukte Rebif® 44 μg subkutant 3 ganger per uke kom binert med 200 mg Medrol® per dag i fem på hverandre følgende dager hver 4. uke (Sørensen 2009). En annen studie brukte Avonex® 30 μg intramuskulært en gang per uke kombinert med 500 mg Medrol® per dag i tre på hverandre føl gende dager hver 4. uke (Ravnborg 2010). Begge studiene viste effekt av kombinasjonsbe handling i form av redusert attakkrate sammen liknet med interferon beta-behandling alene, men ingen påvisbar effekt på sykdomsprogre sjon. I begge studiene avsluttet en betydelig andel av pasientene kombinasjonsbehandling grunnet bivirkninger av methylprednisolon. Kombinasjonsbehandling kan eventuelt vurde res i særlige tilfeller hos pasienter uten tilfreds stillende effekt av førstelinjebehandling hvor en ikke kan eller ønsker å bruke andre- eller tredje linjebehandling. En må i denne sammenheng understreke at systematisk gjennomføring av kombinasjonsbehandling ikke foreløpig er en del av ordinær behandling ved MS.

14. REFERANSER Achiron A, Kishner I, Dolev M et al. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis. J Neurol 2004;251:1133-7.

Boskovic R, Wide R, Wolpin J et al. The reproductive effects of beta interferon therapy in pregnancy: a longitudinal cohort. Neurology 2005;6:807-11.

Achiron A, Miron S. Intravenous immunoglobulin and multiple sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol 2005;29:247-54.

Calabresi PA, Giovannoni G, Confavreux C et al. The incidence and significance of anti-natalizu mab antibodies: results from AFFIRM and SENTINEL. Neurology 2007;69:1391–403.

Alam SM, Kyrikiadis T, Lawden M, Newman PK. Methylprednisolone in multiple sclerosis. A comparison of oral with intravenous therapy at equivalent high dose. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 1219-20. Banwell B, Reder AT, Krupp L, et al. Safety and tolerability of interferon beta-1b in pediatric multiple sclerosis. Neurology 2006;66:472–476. Barkhof F, Tas MW, Frequin ST et al. Limited duration of the effect of methylprednisolone on changes on MRI in multiple sclerosis. Neuro radiology 1994;36:382-7. Barnes D, Hughes RA, Morris RW et al. Randomised trial of oral and intravenous methylprednisolone in acute relapses of multiple sclerosis. Lancet 1997;349:902-6. Baumgartner A, Stich O, Rauer S. Clinical and radiological disease reactivation after cessation of long-term therapy with natalizumab. Mult Scler 2010;16(Suppl 10):S145. Bindoff L, Lyons PR, Newman PK et al. Methyl prednisolone in multiple sclerosis: a compara tive dose study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:1108-9. Boiko A, Vorobeychik G, Paty D, Devonshire V, Sadovnick D, University of British Columbia MS Clinic Neurologists. Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study. Neurology 2002;59:1006-1010.

Carmichael SL, Shaw GM, Ma C, Werler MM, Rasmussen SA, Lammer EJ; National Birth Defects Prevention Study. Maternal corticosteroid use and orofacial clefts. Am J Obstet Gynecol 2007;197:585. Chitnis T, Glanz B, Jaffin S, Healy B. Demographics of pediatric-onset multiple sclerosis in an MS center population from the northeastern United States. Mult Scler 2009;15:627-631. Clanet M, Radue EW, Kappos L et al. A randomized, double-blind, dose-comparison study of weekly interferon beta-1a in relapsing MS. Neurology 2002;59:1507-17. Clifford DB, De Luca A, Simpson DM, Arendt G, Giovannoni G, Nath A. Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases. Lancet Neurol 2010;9:438-46. Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:402-15. Cohen JA, Cutter GR, Fischer JS et al. and IMPACT investigators. Benefit of interferon beta-1a on MSFC progression in secondary progressive MS. Neurology 2002;59:679–87.

Cohen JA, Rovaris M, Goodman AD et al. Randomized, double-blind, dose-comparison study of glatiramer acetate in relapsingremitting MS. Neurology 2007;68:939-44. Comi G, Filippi M, Barkhof F et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001;357:1576–82. Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/ Canadian multicenter, double-blind, randomi zed, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging – measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol 2001;49:290–7. Comi G, Martinelli V, Rodegher M et al. Effect of glatiramer acetate on conversion to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009;374:1503-11. Compston A, Coles A. Multiple sclerosis. Lancet 2008;372:1502-17. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM et al. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. N Engl J Med 1998;339:285-91. Confavreux C, Vukusic S, Adeleine P. Early clinical predictors and progression of irreversible disability in multiple sclerosis: an amnesic process. Brain 2003;126:770-82. Confavreux C, Vukusic S. Natural history of multiple sclerosis: a unifying concept. Brain 2006;129:606-16. Conway D, Cohen JA. Emerging oral therapies in multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep. 2010;10:381-8.

Cortese I, Chaudhry V, So YT, Cantor F, Cornblath DR, Rae-Grant A. Evidence-based guideline update: Plasmapheresis in neurologic disorders: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2011;76:294-300. Cristiano L, Bozic C, Kooijmans-Coutinho M. Preliminary Evaluation of Pregnancy Outcomes from the TYSABRI® (Natalizumab) Pregnancy Exposure Registry. Annual Meeting of the American Academy of Neurology; Toronto, Canada, April 2010, P01.185. Dahl J, Myhr KM, Daltveit AK et al. Pregnancy, delivery, and birth outcome in women with multiple sclerosis. Neurology 2005;65:1961-3. De Santis M, Straface G, Cavaliere AF et al. The first case of mitoxantrone exposure in early pregnancy. Neurotoxicology 2007;28:696-7. Dhib-Jalbut S, Marks S. Interferon-beta mechanisms of action in multiple sclerosis. Neurology 2010;74Suppl1:S17-24. D’hooghe MB, Nagels G, Uitdehaag BM. Long-term effects of childbirth in MS. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:38-41. Durelli L, Cocito D, Riccio A et al. High-dose intravenous methylprednisolone in the treatment of multiple sclerosis: clinical-immunologic correlations. Neurology 1986;36:238-43. Durelli L, Verdun E, Barbero P et al. and Inde pendent Comparison of Interferon (INCOMIN) Trial Study Group. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet 2002;359:1453–60. Ellis R, Boggild M. Therapy-related acute l eukaemia with Mitoxantrone: what is the risk and can we minimise it? Mult Scler 2009;15:505-8.

Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, Gilhus NE, Hietaharju A, Honkaniemi J, van Schaik IN, Scolding N, Soelberg Sørensen P, Udd B; EFNS. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. Eur J Neurol 2008;15:893-908. European Study Group on Interferon Beta-1b in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1491–7. Fernández Liguori N, Klajn D, Acion L et al. Epidemiological characteristics of pregnancy, delivery, and birth outcome in women with multiple sclerosis in Argentina (EMEMAR study). Mult Scler 2009;15:555-62. Fierro B, Salemi G, Brighina F et al. A transcra nial magnetic stimulation study evaluating methylprednisolone treatment in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2002;105:152-7. Filipović SR, Drulović J, Stojsavljević N et al. The effects of high-dose intravenous methylprednisolone on event-related potentials in patients with multiple sclerosis. J Neurol Sci 1997;152:147-53. Filippini G, Brusaferri F, Sibley WA, Citterio A, Ciucci G, Midgard R, Candelise L. Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD001331. Fisniku LK, Brex PA, Altmann DR et al. Disability and T2 MRI lesions: a 20-year follow-up of patients with relapse onset of multiple sclerosis. Brain 2008;131:808-17. Ghezzi A, Deplano V, Faroni J; et al. Multiple sclerosis in childhood: clinical features of 149 cases. Mult Scler 1997;3:43-46.

Ghezzi A, Ruggieri M, Trojano M, Filippi M, and the ITEMS Study Group. Italian studies on early-onset multiple sclerosis: the present and the future. Neurol Sci 2004; 24:S346–S349. Giovannoni G, Barbarash O, Casset-Semanaz F et al. Immunogenicity and tolerability of an investigational formulation of interferon-beta1a: 24- and 48-week interim analyses of a 2-year, single-arm, historically controlled, phase IIIb study in adults with multiple sclerosis. Clin Ther 2007;29:1128-45. Giovannoni G, Barbarash O, Casset-Semanaz F et al. Safety and immunogenicity of a new formulation of interferon beta-1a (Rebif New Formulation) in a Phase IIIb study in patients with relapsing multiple sclerosis: 96-week results. Mult Scler 2009;15:219-28. Giovannoni G, Comi G, Cook S et al. A placebocontrolled trial of oral cladribine for relapsing mul tiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:416-26. Glass-Marmor L, Paperna T, Ben-Yosef Y, Miller A. Chronotherapy using corticosteroids for multiple sclerosis relapses. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78:886-8. Goodin DS, Arnason BG, Coyle PK et al. T herapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. The use of mitoxantrone (Novantrone) for the treatment of multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2003;61:1332-8. Goodin DS, Cohen BA, O’Connor P et al. Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Assessment: the use of natalizumab (Tysabri) for the treatment of multiple sclerosis (an evidence-based review): report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2008;71:766-73.

Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP et al. Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology 2002;58:169-78. Gorelik L, Lerner M, Bixler S, et al. Anti-JC virus antibodies: implications for PML risk stratification. Ann Neurol 2010;68:295-303. Grytten Torkildsen N, Lie SA, Aarseth JH et al. Survival and cause of death in multiple sclerosis: results from a 50-year follow-up in Western Norway. Mult Scler 2008;14:1191-8. Hartung HP, Gonsette R, König N, Kwiecinski H, Guseo A, Morrissey SP, Krapf H, Zwingers T; Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study Group (MIMS). Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 2002;360:2018-25. Hartung HP, Polman C, Bertolotto A, Deisenhammer F, Giovannoni G, Havrdova E, Hemmer B, Hillert J, Kappos L, Kieseier B, Killestein J, Malcus C, Comabella M, Pachner A, Schellekens H, Sellebjerg F, Selmaj K, Sorensen PS. Neutralising antibodies to interferon beta in multiple sclerosis: expert panel report. J Neurol 2007;254:827-37. Hellwig K, Haghikia A, Gold R. Motherhood and Natalizumab – Effects of Natalizumab Therapy on Pregnancy Outcome and Disease Activity during Pregnancy. Annual Meeting of the American Academy of Neurology; Toronto, Canada, April 2010, P06.168, 2010 Hla T, Brinkmann V. Sphingosine 1-phosphate (S1P): Physiology and the effects of S1P recep tor modulation. Neurology 2011;76(8 Suppl 3):S3-8.

Hoogervorst EL, Polman CH, Barkhof F. Cerebral volume changes in multiple sclerosis patients treated with high-dose intravenous methylprednisolone. Mult Scler. 2002;8:415-9. Haas J, Hommes OR. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler 2007;13:900-8. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology 1995;45:1277–85. Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neurology 1995;45:1277-85. Interferon beta-1b is effective in relapsing- remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, pla cebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclero sis Study Group. Neurology 1993;43:655-61. International Multiple Sclerosis Genetics Con sortium; Wellcome Trust Case Control Consortium, Sawcer S et al. Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis. Nature 2011;476:214-9. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initia ted during a first demyelinating event in multiple sclerosis, N Engl J Med 2000;343:898–904. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA et al. and Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;39:285–94. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1995;45:1268–76.

Kappos L, Bates D, Hartung HP et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol 2007;6:431–41. Kappos L, Freedman MS, Polman CH et al. Effect of early versus delayed interferon beta-1b treatment on disability after a first clinical event suggestive of multiple sclerosis: a 3-year followup analysis of the BENEFIT study. Lancet 2007;370:389–97. Kappos L, Freedman MS, Polman CH et al. Long-term effect of early treatment with inter feron beta-1b after a first clinical event sugges tive of multiple sclerosis: 5-year active treat ment extension of the phase 3 BENEFIT trial. Lancet Neurol 2009;8:987-97. Kappos L, Polman CH, Freedman MS et al. Treatment with interferon beta-1b delays con version to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2006;67:1242–9. Kappos L, Radue EW, O’Connor P et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:387-401 Kelly VM, Nelson LM, Chakravarty EF. Obstetric outcomes in women with multiple sclerosis and epilepsy. Neurology 2009;73:1831-6. Kerbrat Lecuyer A, Le Page E, Leray E, et al. Assessment of disease activity within 6 months after natalizumab discontinuation: an observati onal study of 28 consecutive relapsing– remitting multiple sclerosis patients. Mult Scler 2010;16(Suppl 10):S128. Kornek B, Bernert G, Balassy C, Geldner J, Prayer D, Feucht M. Glatiramer acetate treatment in patients with childhood and juvenile onset multiple sclerosis. Neuropedia trics 2003;34:120–126. Krupp LB, Banwell B, Tenembaum S; Internatio nal Pediatric MS Study Group. Consensus defi nitions proposed for pediatric multiple sclerosis and related disorders. Neurology 2007;68(Suppl 2):S7-12.

Krupp LB, Macallister WS. Treatment of pediatric multiple sclerosis. Curr Treat Options Neurol 2005;7:191–199. Kuntz NL, Chabas D, Weinstock-Guttman B et al. Treatment of multiple sclerosis in children and adolescents. Expert Opin Pharmacother 2010;11:505-20. Langer-Gould A, Huang SM, Gupta R et al. Exclusive breastfeeding and the risk of postpartum relapses in women with multiple sclerosis. Arch Neurol 2009;66:958-63. Leary SM, Miller DH, Stevenson VL et al. Interferon beta-1a in primary progressive MS: an exploratory, randomized, controlled trial. Neurology 2003;60:44–51. Lee M, O’Brien P. Pregnancy and multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79:1308-11. Llufriu S, Castillo J, Blanco Y et al. Plasma exchange for acute attacks of CNS demyelina tion: Predictors of improvement at 6 months. Neurology. 2009 Sep 22;73(12):949-53. PubMed PMID: 19770470. Makhani N, Gorman MP, Branson HM, Stazzone L, Banwell BL, Chitnis T. Cyclophosphamide therapy in pediatric multiple sclerosis. Neuro logy 2009;72:2076-82. Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G, O’Connor PW; Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Evidence Report: The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone) in the treatment of multiple sclerosis: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2010;74:1463-70 Martinelli V, Radaelli M, Straffi L et al. Mitoxan trone: benefits and risks in multiple sclerosis patients. Neurol Sci 2009;30 Suppl 2:S167-70. Martinelli V, Rocca MA, Annovazzi P et al. A short-term randomized MRI study of high-dose oral vs intravenous methylprednisolone in MS. Neurology. 2009;73:1842-8.

Masjuan J, Alvarez-Cermeño JC, García- Barragán N et al. Clinically isolated syndromes: a new oligoclonal band test accurately predicts conversion to MS. Neurology 2006;66:576-8.

Matloubian M, Lo CG, Cinamon G, et al. Lymp hocyte egress from thymus and peripheral lymphoid organs is dependent on S1P receptor 1. Nature 2004;427(6972):355-60.

McDonald WI, Compston A, Edan G et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the Diagnosis of Multiple Sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121–7.

Montalban X, Tintoré M, Swanton J, et al. MRI criteria for MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology 2010;74:427-34.

Menge T, Weber MS, Hemmer B et al. Diseasemodifying agents for multiple sclerosis: recent advances and future prospects. Drugs 2008;68:2445-68. Mikaeloff Y, Moreau T, Debouverie M, et al. Interferon ß treatment in patients with child hood-onset multiple sclerosis. J Pediatr 2001;139:443–446. Mikol DD, Barkhof F, Chang P et al. Comparison of subcutaneous interferon beta-1a with glatiramer acetate in patients with relapsing multiple sclerosis: a multicentre, randomised, parallel, open-label trial. Lancet Neurol 2008;7:903-14. Millefiorini E, Gasperini C, Pozzilli C et al. Randomized placebo-controlled trial of mitoxantrone in relapsing-remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome. J Neurol 1997;244:153–9. Miller DH, Thompson AJ, Morrissey SP et al. High dose steroids in acute relapses of multiple sclerosis: MRI evidence for a possible mechanism of therapeutic effect. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:450-3. Milligan NM, Newcombe R, Compston DA. A double-blind controlled trial of high dose methylprednisolone in patients with multiple sclerosis: 1. Clinical effects. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1987; 50: 511-6.

Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG), Wiendl H, Toyka KV et al. Basic and escalating immunomodulatory treatments in multiple sclerosis: current therapeutic recommendations. J Neurol 2008;255:1449-63. Myhr KM, Mellgren SI. Corticosteroids in the treatment of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand Suppl 2009:73-80. Myhr KM, Riise T, Green Lilleås FE, et al. Interferon-alpha2a reduces MRI disease activity in relapsing-remitting multiple sclerosis. Norwegian Study Group on Interferon-alpha in Multiple Sclerosis. Neurology 1999;52:1049-56. Myhr KM, Riise T, Vedeler C et al. Disability and prognosis in multiple sclerosis: demographic and clinical variables important for the ability to walk and awarding of disability pension. Mult Scler 2001;7:59-65. Myhr KM. Diagnosis and treatment of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand Suppl. 2008;188:12-21. Myhr KM. Pharmacological treatment of multiple sclerosis. Tidsskr Nor Laregeforn 2010;130:490-2. Nelson LM, Franklin GM, Jones MC. Risk of multiple sclerosis exacerbation during preg nancy and breast-feeding. JAMA 1988;259:3441-3. O’Connor P, Filippi M, Arnason B et al. 250 microg or 500 microg interferon beta-1b versus 20 mg glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis: a prospective, randomised, multicentre study. Lancet Neurol. 2009;8:889-97.

Oliveri RL, Valentino P, Russo C et al. Randomi zed trial comparing two different high doses of methylprednisolone in MS: a clinical and MRI study. Neurology 1998;50:1833-6.

Polman CH, Reingold SC, Edan G et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the “McDonald Criteria”. Ann Neurol 2005;58:840–6.

Panitch H, Goodin DS, Francis G et al. Evidence of interferon dose-response: European North American Comparative Efficacy; University of British Columbia MS/MRI Research Group randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS: the EVI DENCE trial. Neurology 2002;59:1496–1506.

Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol 2011;69:292-302.

Panitch H, Miller A, Paty D et al. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: results from a 3-year controlled study. Neurology 2004;63:1788–95. Paty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. UBC MS/ MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclero sis Study Group. Neurology 1993;43:662-7. Paty DW, Li DKB et al. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclero sis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:662-667.

PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon Beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1498–1504. PRISMS Study Group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group.. PRISMS-4: Long-term efficacy of interferonbeta-1a in relapsing MS. Neurology 2001;56:1628-36. Pugliatti M, Harbo HF, Holmøy T et al. Environ mental risk factors in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 2008;188:S34-40. Racke MK, Lovett-Racke AE, Karandikar NJ. The mechanism of action of glatiramer acetate treatment in multiple sclerosis. Neurology 2010;74Suppl1:S25-30.

Perumal JS, Caon C, Hreha S et al. Oral prednisone taper following intravenous steroids fails to improve disability or recovery from relapses in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2008;15:677-80.

Rammohan KW, Shoemaker J. Emerging multiple sclerosis oral therapies. Neurology 2010;74 Suppl 1:S47-53.

Pohl D, Rostasy K, Gärtner J, Hanefeld F. Treatment of early onset multiple sclerosis with subcutaneous interferon beta-1a. Neurology 2005;65:888–890.

Ramtahal J, Jacob A, Das K, Boggild M. Sequential maintenance treatment with glatiramer acetate after mitoxantrone is safe and can limit exposure to immunosuppression in very active, relapsing remitting multiple sclerosis. J Neurol 2006;253:1160-4.

Pohl D, Waubant E, Banwell B et al. Treatment of pediatric multiple sclerosis and variants. Neurology 2007;68:S54-65. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006;354:899–910.

Ravnborg M, Sørensen PS, Andersson M et al. Methylprednisolone in combination with interferon beta-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (MECOMBIN study): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group trial. Lancet Neurol. 2010;9:672-80

Reder AT, Thapar M, Jensen MA. A reduction in serum glucocorticoids provokes experimental allergic encephalomyelitis: implications for treatment of inflammatory brain disease. Neurology 1994;44:2289-94. Renoux C, Vukusic S, Mikaeloff Y; et al, Adult Neurology Departments KIDMUS Study Group. Natural history of multiple sclerosis with child hood onset. N Engl J Med 2007;356:2603-2613. Richert ND, Zierak MC, Bash CN, et al. MRI and clinical activity in MS patients after terminating treatment with interferon beta-1b. Mult Scler 2000;6:86-90. Runmarker B, Andersen O. Pregnancy is associated with a lower risk of onset and a better prognosis in multiple sclerosis. Brain 1995;118:253-61. Runmarker B, Andersen O. Prognostic factors in a multiple sclerosis incidence cohort with twenty-five years of follow-up. Brain 1993;116:117-34. Sandberg-Wollheim M, Frank D, Goodwin TM et al. Pregnancy outcomes during treatment with interferon beta-1a in patients with multiple scle rosis. Neurology 2005;65:802-6. A. Sandrock, C. Hotermans, S. Richman, A. Natarajan, S. Lee, T. Plavina, G. Bloomgren, M. Subramanyam, C. Bozic. Risk stratification for progressive multifocal leukoencephalopathy in multiple sclerosis patients using natalizumab. European Neurological Society (ENS), Lisbon, Portugal 28.05.2011 - 31.05.2011. Schwid SR, Panitch HS. Full results of the Evi dence of Interferon Dose-Response-European North American Comparative Efficacy (EVI DENCE) study: a multicenter, randomized, assessor-blinded comparison of low-dose weekly versus high-dose, high-frequency inter feron beta-1a for relapsing multiple sclerosis. Clin Ther 2007;29:2031-48.

Schwid SR, Thorpe J, Sharief M et al. Enhanced benefit of increasing interferon beta-1a dose and frequency in relapsing multiple sclerosis: the EVIDENCE Study. Arch Neurol 2005;62:785-92. Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-beta-1a in MS (SPEC TRIMS) Study Group. Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progres sive MS: clinical results. Neurology 2001;56:1496–1504. Sellebjerg F, Barnes D, Filippini G et al. EFNS guideline on treatment of multiple sclerosis relapses: report of an EFNS task force on treatment of multiple sclerosis relapses. Eur J Neurol 2005;12:939–46. Sellebjerg F, Frederiksen JL, Nielsen PM et al. Double-blind, randomized, placebo-controlled study of oral, high-dose methylprednisolone in attacks of MS. Neurology 1998;51:529-34. Smestad C, Sandvik L, Celius EG. Excess mortality and cause of death in a cohort of Norwegian multiple sclerosis patients. Mult Scler 2009;15:1263-70. Sorensen PS, Haas J, Sellebjerg F et al. IV immunoglobulins as add-on treatment to methylprednisolone for acute relapses in MS. Neurology. 2004;63:2028-33. Sorensen PS, Mellgren SI, Svenningsson A et al. NORdic trial of oral Methylprednisolone as add-on therapy to Interferon beta-1a for treatment of relapsing-remitting Multiple Sclerosis (NORMIMS study): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2009;8:519-29. Sørensen PS, Deisenhammer F, Duda P et al. Guidelines on use of anti-IFN-beta antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-beta antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005;12:817–27.

Swanton JK, Fernando K, Dalton CM, et al. Modification of MRI criteria for multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:830-3.

Vukusic S, Hutchinson M, Hours M et al. Preg nancy and multiple sclerosis (the PRIMS study): clinical predictors of post-partum relapse. Brain 2004;127:1353-60.

Swanton JK, Rovira A, Tintore M, et al. MRI cri teria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes: a multicentre retrospective study. Lancet Neurol 2007;6:67786.

Waubant E, Hieptas J, Stewart T, et al. Interferon beta-1a in children with multiple sclerosis is well tolerated. Neuropediatrics 2001;32:211–213.

Tenembaum SN, Segura MJ. Interferon beta-1a treatment in childhood and juvenile-onset multi ple sclerosis. Neurology 2006;67:511–513. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta 1b is effective in relapsingremitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993;43:655-661. Tintoré M, Rovira A, Río J et al. Do oligoclonal bands add information to MRI in first attacks of multiple sclerosis? Neurology 2008;70:1079-83. Torkildsen Ø, Grytten N, Myhr KM. Immunomo dulatory treatment of multiple sclerosis in Norway. Acta Neurol Scand Suppl 2007;187: 46-50. Tremlett H, Yousefi M, Devonshire V, Rieckmann P, Zhao Y; UBC Neurologists. Impact of multiple sclerosis relapses on progression diminishes with time. Neurology 2009;73:1616-23. Tselis A, Perumal J, Caon C et al. Treatment of corticosteroid refractory optic neuritis in multi ple sclerosis patients with intravenous immu noglobulin. Eur J Neurol 2008;15:1163–7. Verdru P, Theys P, D’Hooghe MB et al. Pregnancy and multiple sclerosis: the influence on long term disability. Clin Neurol Neurosurg 1994;96:38-41.

Weber-Schoendorfer C, Schaefer C. Multiple sclerosis, immunomodulators, and pregnancy outcome: a prospective observational study. Mult Scler 2009;15:1037-42. Weinshenker BG, Bass B, Rice GP et al. The natural history of multiple sclerosis: a geograp hically based study. I. Clinical course and disability. Brain 1989;112:133-46. Weinshenker BG, O’Brien PC, Petterson TM, et al. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease. Ann Neurol 1999;46:878-86. Wolinsky JS, Narayana PA, O’Connor P et al. Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol 2007;61:14–24. Yeh E, Ness J, Chabas D, et al. Breakthrough disease in pediatric MS patients: a pediatric network experience. Annual Meeting of the American Academy of Neurology; Seattle Washington, WA, USA; April 29-May 3, 2009b Yeh EA, Chitnis T, Krupp L, Ness J, Chabas D, Kuntz N, Waubant E; US Network of Pediatric Multiple Sclerosis Centers of Excellence. Pediatric multiple sclerosis. Nat Rev Neurol 2009a;5:621-31.

Vukusic S, Confavreux C. Natural history of multiple sclerosis: risk factors and prognostic indicators. Curr Opin Neurol 2007;20:269-74.

15. Interessekonflikter Kjell-Morten Myhr har mottatt forelesnings honorar, forskningsmidler (forvaltet av Innovest AS, Haukeland universitetssykehus), dekning av utgifter for deltakelse på vitenskapelige kon gresser eller har deltatt i studier for utprøving av legemidler i regi av Bayer, Biogen Idec, Glaxo SmithKline, Merck Serono, Novartis og sanofiaventis. Myhr er leder i MS forbundets fagråd og er norsk representant i medisinsk og vitenskapelig fagråd for The Multiple Sclerosis International Federation. Antonie Giæver Beiske har mottatt fore lesningshonorar, dekning av utgifter for delta kelse på vitenskapelige kongresser eller har deltatt i studier for utprøving av legemidler i regi av Biogen Idec og Merck Serono. Beiske er medlem i MS forbundets fagråd Astrid Edland har mottatt forelesningshonorar, dekning av utgifter for deltakelse på vitenskape lige kongresser eller har deltatt i studier for utprøving av legemidler i regi av Bayer, Biogen Idec, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Novartis og sanofi-aventis. Christian Lund mottatt dekning av utgifter for deltakelse på vitenskapelige kongresser, eller har deltatt i studier for utprøving av legemidleri regi av Biogen Idec, Merck Serono og Sanofiaventis. Elisabeth Gulowsen Celius har mottatt foreles ningshonorar, dekning av utgifter for deltakelse på vitenskapelige kongresser eller har deltatt i studier for utprøving av legemidler i regi av Bayer, Biogen Idec, Merck Serono, Novartis og sanofi-aventis.

Elise Tandberg har mottatt dekning av utgifter for deltakelse på vitenskapelige kongresser, eller har deltatt i studier for utprøving av legemidleri regi av Biogen Idec, Merck Serono og Sanofi-aventis. Gurli Vagner er helsefaglig leder i MS forbindet og har mottatt dekning av utgifter for deltakelse på fagmøter fra Bayer og Merck Serono. MSforbundet har mottatt midler til enkeltprosjekter, annonsering i MS-bladet og på nettsiden fra Bayer, Biogen Idec, Merck Serono, Novartis og sanofi-aventis Harald Hovdal har mottatt dekning av utgifter for deltakelse på vitenskapelige kongresser og deltatt i studier for utprøving av legemidler i regi av Bayer, Biogen Idec, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Novartis og sanofi-aventis. Jorunn Austad har ingen oppgitte interessekonflikter Kari Espeset har mottatt forelesningshonorarer og dekning av utgifter for deltakelse på vitenskapelige kongresser og deltatt i studier for utprøving av legemidler i regi av Bayer, Biogen Idec, Merck Serono, Novartis og sanofi-aventis. Leif Nordbotten har ingen oppgitte interessekonflikter Marianne Klemp har ingen oppgitte interessekonflikter Randi Haugstad mottatt dekning av utgifter for deltakelse på vitenskapelige kongresser eller har deltatt i studier for utprøving av legemidler i regi av Bayer, Biogen Idec, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Novartis og sanofi-aventis.

Rune Midgard har mottatt forelesningshonorar, forskningsmidler (forvaltet av forskningsfond ved Helse Nordmøre og Romsdal HF) for delta kelse i studier med utprøving av legemidler, og har fått dekning av utgifter til deltakelse på vitenskapelige kongresser av Bayer, Biogen Idec, GlaxoSmithKline, Merck Serono, Novartis og sanofi-aventis. Svein Grindstad er styreleder i MS forbundet. MS-forbundet har motatt midler til enkelt prosjekter, annonsering i MS-bladet og på nettsiden fra Bayer, Biogen Idec, Merck Serono, Novartis og sanofi-aventis Svein Ivar Mellgren har mottatt forsknings midler (forvaltet av forskningsfond ved UNN) for deltakelse i studier med utprøving av legemidler, fått dekning av utgifter for deltakelse på viten skapelige kongresser eller deltakelse i studier for utprøving av legemidler i regi av Bayer, Merck Serono og Novartis.

Nasjonale faglige retningslinjer IS-1905

Helsedirektoratet Pb 7000 St. Olavs plass, 0130 Oslo Tlf.: 810 20 050 Faks: 24 16 30 01 www.helsedir.no

Nasjonale faglige retningslinjer for diagnostikk, attakk- og sykdomsmodifiserende behandling av multippel sklerose