Tum 2016 73 issue 1 by Hogrefe

Jahrgang 73 / Heft 1 / 2016

Gastherausgeber Thomas Geiser

Interstitielle Pneumopathien Diagnostische Abklärung bei Verdacht auf interstitielle Pneumopathie Histopathologische und radiologische Korrelationen Idiopathische Lungenfibrose – Pathogenese und therapeutische Konzepte Antifibrotika als neue Therapie der idiopathischen Lungenfibrose Sarkoidose – Klinische Aspekte Interstitielle Pneumopathien bei rheumatologischen Erkrankungen Lungentransplantation bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung

Therapeutische Umschau

Fundierte Wissensgrundlage für Health Professionals

Volker B. Schulte / Arie Hans Verkuil (Hrsg.)

Management für Health Professionals 2016. 202 S., 32 Abb., 30 Tab., Gb € 49.95 / CHF 65.00 ISBN 978-3-456-85526-4 AUCH ALS E-BOOK

Das Lehrbuch zum «Management für Health Professionals» bietet Studierenden der neuen modularisierten MAS-Weiterbildungsstudiengänge eine fundierte Wissensgrundlage. Inhaltlich unterscheiden die Autoren zwischen Makro-, Meso- und Mikroebene. Auf der Makroebene werden die Trends der Gesundheitsversorgung und des Gesundheitsmarktes analysiert. Die Schwerpunkte liegen auf Gesundheitsökonomie und -politik, Integrierte Versorgung, Qualitätsmanagement, der Hybridisierung des Versorgungs- und Tourismusmarkts sowie dem Case Management und Managed Care Modellen.

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Die Mesoebene nimmt das Gesundheitsmanagement in Gesundheitsorganisationen und -unternehmen unter die Lupe. Im Einzelnen werden die Differenzierung von Profit- und Non-Profit-Organisationen im Gesundheitsbereich beschrieben sowie die Themen Unternehmensverantwortung und Gesundheitsmanagement dargestellt. Auf der individuellen Ebene stellt das Lehrbuch die Themen genetische Beratung, gesundheitspsychologische Beratung, Health Literacy/Patientenkompetenz und Lebensstile vor.

Therapeutische Umschau

Interstitielle Pneumopathien

Jahrgang 73/Heft 1/2016

Gastherausgeber Thomas Geiser

Geschäftsführender Herausgeber

Prof. Dr. med. J. D. Leuppi, Liestal

Gastherausgeber

Der Verlag und die Herausgeber danken den Gastherausgebern der letzten beiden Jahre für ihre Unterstützung. 2015 PD Dr. Ch. Brockes PD Dr. Th. Dieterle Prof. B. Horn Prof. U. Huynh-Do Prof. R. Kressig Dr. M. Risch Prof. A. Schmidt-Trucksäss Prof. E. Seifritz Prof. H. Steinke PD Dr. A. B. Taegtmeyer Prof. D. Uehlinger

2014 Prof. P. E. Ballmer Prof. Ch. Cajochen Prof. D. Candinas B. Erni Prof. E. E. Haefeli Prof. Ch. Hess PD Dr. med. L. T. Heuss Prof. B. Horn Dr. med. R. Imoberdorf Prof. H. U. Kohler Prof. J. D. Leuppi Dr. H. M. Seidling Prof. Ch. Sticherling Prof. E. Vögelin Prof. R. Weber

Herausgeber

PD Dr. med. E. Bächli, Uster Prof. Dr. med. D. Candinas, Bern Prof. Dr. med. G. Cathomas, Liestal Prof. Dr. med.W. Holzgreve, Bonn PD Dr. med.S. Ulrich Somaini, Zürich Prof. Dr. med. B. Vogt, Bern Prof. Dr. med. A. Zeller, Basel

Gastherausgeber

Prof. Th. Geiser, Universitätsklinik für Pneumologie, Inselspital, Bern

Chefredaktion

Dr. G. J. Hogrefe, Hogrefe AG, Bern

Verlag

Hogrefe AG, Länggass-Strasse 76, 3000 Bern 9, Tel. +41 (0) 31 300 45 00, www.hogrefe.ch

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Josef Nietlispach, Tel. +41 (0) 31 300 45 69, inserate@hogrefe.ch

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Deutsch

Erscheinungsweise

12x jährlich

Gelistet in

Therapeutische Umschau ist gelistet in Medline, EMBASE und Scopus.

Preise

Jahresabonnementspreise: Schweiz: Institute: CHF 379.– / € 296.– Private: CHF 192.– / € 158.– AssistenzärzteCHF 150.– / € 127.– StudentenCHF 127.– / € 110.– Übriges Ausland:

Institute: CHF 382.– Private: CHF 216.–

(pro Band inkl. Porto und Versandspesen) Einzelheft: CHF 43.– / € 32.– (+ Porto und Versandgebühren)

Therapeutische Umschau (2016), 73(1)

Inhalt Editorial

Interstitielle Pneumopathien Thomas Geiser

Übersichtsarbeiten

Diagnostische Abklärung bei Verdacht auf interstitielle Pneumopathie

Thomas Geiser, Sabina Guler 11

Histopathologische und radiologische Korrelationen Sabina Berezowska, Alexander Pöllinger Idiopathische Lungenﬁbrose – Pathogenese und therapeutische Konzepte

Katrin Hostettler 25

Antiﬁbrotika als neue Therapie der idiopathischen Lungenﬁbrose Manuela Funke-Chambour, Thomas Geiser

Sarkoidose – klinische Aspekte Rebekka Kleiner, Martin Brutsche

Interstitielle Pneumopathien bei rheumatologischen Erkrankungen Sabina Guler, Thomas Geiser Lungentransplantation bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung/ idiopatisch pulmonaler Fibrose

Christian Murer, Christian Benden Vorschau Impressum

Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 3

Update Ophthalmologie

46 2

Vom Aufklärungsgespräch bis zur Onlineberatung

Klaus Hurrelmann / Eva Baumann (Hrsg.)

Handbuch Gesundheitskommunikation 2014. 536 S., 26 Abb., 22 Tab., Gb € 59.95 / CHF 79.00 ISBN 978-3-456-85432-8 AUCH ALS E-BOOK

Der Austausch von Informationen über Gesundheit und Krankheit wird immer wichtiger. Das breite Themenspektrum ist nicht nur in massenmedialen Informations- und Unterhaltungsformaten überaus präsent, auch die Alltagskommunikation ist von Gesundheits- und Krankheitsthemen geprägt. In diesem Handbuch geben renommierte Autorinnen und Autoren aus verschiedenen wissenschaftlichen Disziplinen – vor allem der Kommunikationswissenschaft, Ge-

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sundheitswissenschaften, Medizin, Psychologie und Soziologie – einen systematischen Überblick über das sich schnell entwickelnde Gebiet der Gesundheitskommunikation. Neben Modellen, Konzepten, Strategien und Programmen der Gesundheitskommunikation werden die unterschiedlichen Kommunikationswege, die Perspektiven der verschiedenen Kommunikationspartner sowie die gesundheitspolitischen Implikationen der Kommunikation über Gesundheit und Krankheit analysiert.

Editorial

Editorial Sehr geehrte Leserinnen und Leser Atemnot und Husten sind die beiden häufigsten Symptome von Lungenkrankheiten, welche einerseits durch Atemwegserkrankungen, andererseits durch Lungenparenchymerkrankungen im weiteren Sinne (interstitielle Pneumopathien) bedingt sein können. Im Praxisalltag sind Atemwegserkrankungen wie Asthma, Bronchitis oder COPD weitaus häufiger anzutreffen als Erkrankungen, bei welchen primär das periphere Lungengewebe betroffen ist. In vielen Fällen dürfte es sich dabei um fibrotische Lungenerkrankungen handeln, wobei eine entzündliche Komponente mehr oder weniger präsent sein kann. Deren Ausmass ist für die Therapiewahl und das zu erwartende Therapieansprechen auf antiinflammatorische Medikamente von grosser Bedeutung. Es ist daher anzustreben, aus der breiten Palette von interstitiellen Lungenerkrankungen diejenigen Formen zu diagnostizieren resp. nicht zu verpassen, welche auf Immunsuppressiva gut ansprechen. So kann zum Beispiel bei einem Bild einer interstitiellen Pneumopathie im Sinne einer organisierenden Pneumopathie unter Steroiden mit einem überaus günstigen Verlauf gerechnet werden, falls die Therapie frühzeitig begonnen wird und das auslösende Agens (falls identifiziert) konsequent vermieden werden kann. Stehen vielmehr fibrotische Veränderungen des Lungenparechyms in Vordergrund, wie beispielsweise bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF), so waren die therapeutischen Möglichkeiten in den vergangenen Jahrzehnten äusserst gering. Teilweise war früher bei diesen Patienten ein gewisser diagnostischer Nihilismus festzustellen, da notwenige Behandlungsstrategien fehlten und oft bis auf eine symptomatische Sauerstoffgabe für den Patienten nicht viel getan werden konnte. Mittlerweile sind bei IPF neue antifibrotische Medikamente auch in der Schweiz zugelassen, welche bei IPF zu einer Verlangsamung der Krankheitsprogression führen können – es gilt daher, die IPF von anderen fibrotischen Lungenerkrankungen abzugrenzen und diejenigen Patienten zu identifizieren, welche von den neuen Substanzen profitieren können. Eine qualitativ hochstehende, interdisziplinär abgestützte Diagnostik ist daher wichtiger denn je bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung. Spitalärzte wie auch Grundversorger und niedergelassene Spezialisten sind gefordert, trotz dem relativ seltenen Auftreten an das Vorliegen einer interstitiellen Pneumopathie zu denken,

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falls die entsprechende Symptomatik und klinischen Untersuchungsbefunde darauf hinweisen. Atemnot und Rasselgeräusche müssen nicht immer kardial bedingt sein! Für die fachärztlichen weiteren Abklärungen sorgen Pneumologen, Radiologen und bei Bedarf Thoraxchirurgen, Pathologen und Rheumatologen, zunehmend organisiert in Zentren für interstitielle Lungenerkrankungen – in kompetenter Zusammenarbeit wird es gelingen, die für den Patienten optimale Diagnostik und Therapie festlegen zu können. Aufgrund der zunehmenden Komplexität von interstitiellen Lungenerkrankungen wird ein interdisziplinärer Ansatz mit Pneumologen, Radiologen und Pathologen befürwortet, um die bestmögliche Diagnosesicherheit zu erreichen und das optimale Therapieregime zu festzulegen. In diesem Netzwerk spielt der Grundversorger eine entscheidende Rolle – nicht nur in Bezug auf die oben erwähnte „Awareness“ für interstititelle Pneumopathien, sondern auch bei der Therapieüberwachung und Management von allfälligen Komorbiditäten und Komplikationen. Das vorliegende Heft soll dazu beitragen, dem Leser interstitielle Lungenerkrankungen näher zu bringen und über die aktuellen Trends in diesem Bereich zu informieren. Nach einem einführenden Uebersichtsartikel zur Diagnostik von interstitiellen Lungenerkrankungen werden radiologische-pathologische Korrelationen von einigen ausgewählten interstitiellen Lungenerkrankungen dargestellt. Die beiden folgenden Artikel fokussieren auf Pathomechanismen und daraus abgeleiteten Therapien, mit Fokus auf die neuen Antifibrotika. Weitere Artikel widmen sich speziellen Formen von interstitiellen Lungenerkrankungen, den Rheuma-assozierten Lungenerkrankungen und der Sarkoidose. Schliesslich rundet das Heft ein Artikel über Aspekte der Lungentransplantation bei interstitiellen Pneumopathien ab. Ich danke an dieser Stelle den Ko-Autoren und dem Verlag herzlich für die Mitarbeit und hoffe, dass wir Ihr Interesse an interstitiellen Lungenkrankheiten mit diesem Heft wecken und Ihre Kenntnisse vertiefen können.

Freundliche Grüsse

Prof. Thomas Geiser

Die Gesundheit beider Geschlechter

Petra Kolip / Klaus Hurrelmann (Hrsg.)

Handbuch Geschlecht und Gesundheit Männer und Frauen im Vergleich 2., vollst. überarb. und erw. Auﬂ. 2015. 448 S., 47 Abb., 30 Tab., Gb € 79.95 / CHF 99.00 ISBN 978-3-456-85466-3 AUCH ALS E-BOOK

In der bisherigen wissenschaftlichen Diskussion laufen die theoretischen und methodischen Forschungen zur Frauengesundheit und Männergesundheit noch weitgehend nebeneinander her. In diesem Handbuch, das hier in völlig überarbeiteter und erweiterter zweiter Auﬂage vorliegt, werden sie aufeinander bezogen und in eine vergleichende Darstellung eingebracht. Die über 30 Beiträge nehmen eine systematisch vergleichende Perspektive in der geschlechterbezogenen Gesundheitsforschung ein und führen damit die Frauengesundheitsforschung und die Männergesundheitsforschung zusammen, ohne die Besonderheiten der beiden Gebiete zu vernachlässigen.

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Im ersten Teil des Buches werden Theorien und Methoden der geschlechtervergleichenden Forschung vorgestellt, gefolgt von einer Erörterung sozialer und umweltbedingter Einﬂussfaktoren. Der dritte Teil liefert eine ausführliche Darstellung der Geschlechterunterschiede bei Entstehung und Verbreitung von unterschiedlichen Krankheitsbildern und gesundheitlichen Problemlagen. Im vierten Teil stehen Beiträge zu Geschlechteraspekten des Versorgungssystems im Zentrum. Im abschließenden Teil werden Bevölkerungsgruppen mit besonderem Bedarf ins Zentrum gerückt.

Übersichtsarbeit

Diagnostische Abklärung bei Verdacht auf interstitielle Pneumopathie Thomas Geiser, Sabina Guler Universitätsklinik für Pneumologie, Inselspital, Bern

Zusammenfassung: Die detaillierte Diagnose einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) ist häufig komplex und anspruchsvoll. Mit den neuen Antifibrotika, welche uns nun für die Behandlung einer idiopathischen Lungenfibrose zur Verfügung stehen, ist eine detaillierte Differentialdiagnostik der ILD unabdingbar. Nur so kann sichergestellt werden, dass die neuen, kostspieligen Therapien richtig angewendet werden. Die MDD tragen nachgewiesenermassen dazu bei, die Diagnosesicherheit zu erhöhen. Es ist daher anzustreben, dass Patienten mit ILD fachgerecht abgeklärt und in MDD besprochen werden. Diagnosis of ILD Abstract: The diagnosis of ILD is complex and needs a close collaboration between the pulmologist, the radiologist and the pathologist. However, and most importantly, the general practitioner needs to think about the possibility of ILD if a patient presents with increasing shortness of breath, dry cough and bilateral, basal crackles on lung auscultation. Further work-up by the pulmonologist may confirm and classify the ILD by a detailled patient history, lung function tests, CT scans and bronchoscopy, or even surgical lung biospies, if needed. A multidisciplinary discussion (MDD) is becoming the gold standard in diagnosing ILD and deciding about appropriate treatment, in particular regarding the novel antifibrotic therapies for IPF.

Klinik Interstitielle Lungenerkrankungen (Interstitial lung disease ILD) zeichnen sich durch Lungenparenchymveränderungen aus, welche durch entzündliche oder fibrotische Veränderungen im Alveolarbereich zustande kommen und zu einer Vernarbung resp. einer Schrumpfung mit Volumenverlust der Lunge führen. Lungenfunktionell resultiert eine restriktive Ventilationsstörung. Durch die Vernarbung im Lungenparenchym kommt es zudem zu einer Verdickung der Blutgasschranke mit Diffusionstörung, welche in einer Einschränkung des pulmonalen Gasaustausch resultiert. Die vom Patienten geschilderte Dyspnoe als Hauptsymptom einer ILD ist durch die Restriktion und den gestörten Gasaustausch bedingt. Typischerweise leiden die Patienten an langsam zunehmender Atemnot, zu Beginn bei Anstrengung, in späteren Stadien auch in Ruhe. Die Dyspnoe kommt vor allem bei körperlicher Belastung zum Ausdruck, dann steigt das Herzzeitvolumen und die Erythroryten passieren die Lungenstrombahn schneller. Bei zunehmend verdickter Blutgasschranke reicht die Erythrozyten-Kontaktzeit unter Belastung nicht mehr für einen genügenden Gasaustausch aus. Daraus resultiert die für ILD typische Belastungshypoxämie, welche auch als Frühzeichen einer beginnenden ILD gewertet wird. Neben der Dyspnoe ist ein chronischer, meist trockener Husten ein weiteres Symptom der ILD. Die klinischen Zeichen sind jedoch unspezifisch, was erklären vermag, dass die Zeit zwischen Auftreten von SymTherapeutische Umschau (2016), 73(1), 7–10 DOI 10.1024/0040-5930/a000748

ptomen und der Diagnose einer ILD oft mehrere Monate in Anspruch nehmen kann. Beidseitigen, basalen Rasselgeräuschen in der Lungenauskultation liegt bei Patienten mit langsam zunehmender Dyspnoe und trockenem Husten daher nicht immer eine kardiale Aetiologie zugrunde, es muss auch an eine fibrosierende Lungenerkrankung im Sinne einer ILD gedacht werden!

Einteilung ILD können verschiedene Ursachen haben und beinhalten daher ein sehr breites Spektrum von verschiedenen Lungenerkrankungen. Eine aetiologische Zuordnung ist im Rahmen der diagnostischen Abklärungen möglichst anzustreben, da so ein potentielles auslösendes Agens allenfalls identifiziert und im weiteren Verlauf vermieden werden kann. Basierend auf der Aetiologie lassen sich die ILD in verschiedene Gruppen einteilen (s. Abb. 1). Zu ILD mit bekannter Aetiologie gehören zum Beispiel medikamenteninduzierte ILD, aber auch ILD in Zusammenhang mit rheumatologischen Erkrankungen (siehe Kapitel ILD bei rheumatologischen Erkrankungen, S. 37). Hier sind vor allem Lungenerkrankungen in Zusammenhang mit Systemsklerose, rheumatoider Arthritis oder systemischer Lupus erythematodes mit jeweils pulmonalen Manifestationen im Sinne einer Lungenparenchymbeteiligung zu nennen. © 2016 Hogrefe

T. Geiser & S. Guler: Diagnostische Abklärung bei Verdacht auf interstitielle Pneumopathie

Abbildung 1. Basierend auf der Aetiologie lassen sich die ILD in verschiedene Gruppen einteilen. Das therapeutische Vorgehen und die Prognose unterscheiden sich zwischen den einzelnen Formen teils wesentlich, weshalb eine interdisziplinär breit abgestützte Diagnostik und Zuordnung angestrebt werden sollte [1].

Bei einem grösseren Teil der ILD-Patienten kann trotz breiten Abklärungen keine klare Ursache der ILD gefunden werden. Sie werden der Gruppe der «idiopathischen interstitiellen Pneumopathien (IIP).» zugeordnet. Je nach Inzidenz resp. Prävalenz werden diese in häufige IIP resp. seltenere Formen unterschieden, wobei es in 10 – 20 % der Fälle vorkommen kann, dass trotz breiten Abklärungen keine genaue Zuordnung möglich ist (nicht klassifizierbare Fälle). Ein bedeutender Patientenanteil mit chronisch-fibrosierender IIP leidet an einer idiopathischen Lungenfibrose (IPF), welche auch aus therapeutischen und prognostischen Gründen von raucher-assoziierten und akut bis subakuten Formen unterschieden werden muss. Als raucher-assoziierte IIP gelten die «respiratory bronchiolitisILD» (RB-ILD) und die desquamative interstitielle Pneumopathie (DIP), welche bei Rauchstop und allenfalls immunsuppressiver Therapie eine sehr gute Prognose haben. Ebenso gilt es, die kryptogen organisierende Pneumopathie (COP) korrekt zu diagnostizieren, da auch bei dieser Form unter immunsuppressiver Therapie mit Corticosteroiden eine sehr gute Prognose besteht. Die akute interstitielle Pneumopathie, früher auch HammanRich Pneumopathie genannt, zeichnet sich hingegen durch eine sehr schlechte Prognose mit hoher Mortalität aus. Bei der idiopathischen nicht-spezifischen interstitiellen Pneumopathie (NSIP) handelt es sich um eine eigenen Entität, welche in eine zelluläre und eine fibrosierende Form unterschieden werden kann, wobei letztere nicht immer einfach von einer IPF zu unterscheiden ist. (siehe auch Kapitel pathologisch-radiologische Korrelationen, S. 11) © 2016 Hogrefe

Eine weitere Hauptgruppe beinhaltet ILD mit granulomatösen Veränderungen – als Hauptvertreter ist die Sarkoidose zu nennen. Schliesslich werden in einer vierten Gruppe sehr seltene ILD zusammengefasst wie beispielsweise die Lymphangioleimyomatose (LAM), oder die Alveolarproteinose (PAP).

Abklärungen Anamnese Verschiedene anamnestische Hinweise können bei ILD auf eine mögliche Aetiologie hinweisen und den weiteren Abklärungsgang damit beeinflussen. Mit einer sorgfältigen Anamnese lassen sich in vielen Fällen weiterführende Abklärungen, welche bis hin zu einer Lungenbiopsie gehen können, sogar vermeiden. In diesem Sinne ist in jedem Fall eine umfassende Expositionsabklärung wichtig, dazu gehört auch das Erfassen von möglichen Inhalationsnoxen am Arbeitsplatz, welche eine ILD verursachen können (z. B. Asbest). Insbesondere bei Verdacht auf eine exogen allergische Alveolitis (EAA) ist die Expositionsanamnese für die Diagnose von zentraler Bedeutung. Im Weiteren sollte nach rheumatologischen Symptomen gefragt werden, um eine Konnektivitis-assoziierte ILD nicht zu verpassen. Allerdings ist hier zu erwähnen, dass die Lungenerkrankung der rheumatologischen Symptomatik um Monate bis sogar Jahre vorausgehen kann. Das Alter und Geschlecht der Patienten kann zudem für die DifferentialdiaTherapeutische Umschau (2016), 73(1), 7–10

T. Geiser & S. Guler: Diagnostische Abklärung bei Verdacht auf interstitielle Pneumopathie

gnose auch wichtig sein: die IPF kommt vor allem bei älteren Herren vor, währendem zum Beispiel eine LAM fast ausschliesslich bei jüngeren Frauen diagnostiziert wird.

Klinische Untersuchung In der Lungenuntersuchung fallen basal betonte feuchte Rasselgeräusche auf (auch Knisterrasseln oder im Englischen Velcro crackles genannt). Bei IPF kann dieser Befund sehr häufig schon in Frühstadien der Erkrankung erhoben werden, weshalb die Lungenauskultation hinsichtlich Früherkennung von IPF-Patienten wieder an Bedeutung gewonnen hat [2]. Ein fehlendes Velcrogeräusch schliesst eine ILD allerdings nicht aus. Bei fortgeschrittener ILD mit Hypoxämie können zudem Trommelschlägelfinger mit Uhrglasnägel beobachtet werden. Zu den extrapulmonalen Untersuchungsbefunden, nach welchen bei Verdacht auf ILD gesucht werden sollte, gehören Hautveränderungen (Sarkoidose, Dermatomyositiden), Lymphknotenvergrösserungen, Erythema nodosum (Sarkoidose), oder entzündliche Gelenkveränderungen.

Lungenphysiologische Untersuchungen Bei Verdacht auf eine ILD ist eine orientierende Spirometrie angezeigt. Die forcierte Vitalkapazität (FVC) wird in vielen Fällen einer ILD erniedrigt sein, wobei für die definitive Diagnose einer restriktiven Ventilationsstörung die Erstsekundenvolumina und/oder das durch den Pneumologen gemessene Residualvolumen mitberücksichtigt werden muss (Plethysmographie). Die Diffusionskapazität (DLCO) ist bei einer ILD in der Regel vermindert, wobei

sowohl die Restriktion wie auch eine DLCO-Verminderung für eine ILD nicht spezifisch sind. In der Pulsoximetrie in Ruhe findet sich meist erst in fortgeschrittenen ILD eine Hypoxämie, eine arterielle Blutgasanalyse kann ein leicht vermindertes pO2 aufdecken, eine Hyperkapnie (erhöhtes pCO2) ist bei ILD eher selten. Im 6-Minutengehtest wird nach einer Belastungshypoxämie gesucht als Hinweis auf eine Diffusionsstörung.

Labor Leider gibt es keinen spezifischen Laborbefund, welcher eine ILD gezielt diagnostizieren liesse. Hingegen können Laborbefunde in der näheren Klassifizierung der ILD hilfreich sein. Neben Entzündungsparametern (CRP, Leukozyten) gehören die Nieren- und Leberwerte (Kreatinin, ASAT, ALAT) sowie die Blutzelldifferenzierung (Eosinophilie?) zur Basisabklärung. Im weiteren soll die Durchführung einer einfachen Rheumaserologie mit Rheumafaktor, antinukleären Antikörpern (ANA), anti-CCP und ANCA (p- und cANCA) auf mögliche Konnektivitiden resp. Vaskulitiden hinweisen. Eine ausführlichere Antikörperbestimmung folgt je nach klinischen Befunden und wird damit nicht routinemässig bei allen Patienten mit Verdacht auf ILD durchgeführt (s. Kapitel Interstitielle Pneumopathie bei rheumatologischen Erkrankungen, Tab. 1).

Radiologie Ein konventionelles Thoraxübersichtsbild kann orientierend Informationen liefern, ob Veränderungen im Sinne einer Lungenparenchymerkrankung vorliegen (retikulono-

Verdacht auf interstitielle Lungenerkrankung • • • • •

zunehmende Dyspnoe trockener Husten Rasselgeräusche basal bds Spirometrie Tiefe O2-Sättigung in Ruhe und unter Belastung

Grundversorger

Pneumologische Abklärungen • • • •

Bodyplethysmographie Diffusionskapazitätsmessung (DLCO) Belastungsteste (6-Min-Gehtest, ev Spiroergometrie Laborwerte, Antikörperbestimmungen

Pneumologe

Computertomographie Bronchoskopie BAL, ev (Kryo)Biopsie

Ev chirurgische Lungenbiopsie

Multidisziplinäre Diskussion (MDD) • Zusammentragen und Diskussion der klinischen, radiologischen und histopathologischen Befunde • Ev Verlaufsbeurteilung • Festlegen der Diagnose und Therapie

Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 7–10

Pneumologe, Radiologe, Histopathologe, unter fallspeziﬁscher Beiziehung von weiteren Fachspezialisten

T. Geiser & S. Guler: Diagnostische Abklärung bei Verdacht auf interstitielle Pneumopathie

duläre Transparenzminderungen, Konsolidationen, mediastinale und/oder hiläre Lymphknotenvergösserungen). Häufig lässt ein konventionelles Thoraxbild eine nähere Differentialdiagnose der ILD nicht zu. Entscheidend in der weiteren Diagnostik ist daher die Bildgebung mittels hochauflösender Computertomographie (HR-CT). Die HR-CT hat in der Diagnostik und Differenzierung von ILD in den letzten Jahren eine zentrale Bedeutung gewonnen, nicht zuletzt aufgrund der fortlaufenden Verbesserungen der Bildauflösung. So ist es einem geübten Betrachter möglich, das radiologische Muster zu erfassen und die Diagnose der ILD abzuschätzen (s. auch Kapitel radiolog-pathol. Korrelationen, S. 11). Auch bezüglich weiterführenden Untersuchungen (Bronchoskopie, Lungenbiopsie) ist ein HR-CT hilfreich, da es erlaubt, die Lokalisation einer bronchoalveolären Lavage oder einer endoskopischen oder chirurgischen Lungenbiopsie festzulegen.

Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage Eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) ist im Rahmen einer ILD-Abklärung in der Regel indiziert. Einerseits lassen sich mögliche Differentialdiagnosen ausschliessen (z. B. infektiologische Ursachen der Lungenveränderungen), andererseits kann die Zellverteilung auf mögliche Aetiologien der ILD hinweisen. Eine Eosinophilie beispielsweise lässt je nach klinischen und radiologischen Befunden die Diagnose einer eosinophilen Pneumonie zu, das Vorhandensein einer lymphozytären Alveolitis lässt an eine Hypersensitivitätspneumonitis, Sarkoidose oder an eine Konnektivitis denken. Ob eine transbronchiole, dh bronchoskopisch durchgeführte Lungenbiopsie sinnvoll ist, muss im Einzelfall entschieden werden. Je nach Präsentation ist die Durchführung von transbronchialen Lungenbiospien angezeigt, z. B. bei Verdacht auf Sarkoidose oder einer Lymphangiosis carcinomatosa. Bei Verdacht auf idiopathische interstitielle Pneumopathien sind die transbronchial gewonnenen Gewebeproben oft zu klein, als dass eine sichere Diagnose gestellt werden kann. In diesem Fällen ist oft eine chirurgische Lungenbiopsie angezeigt. Mittels peripheren Kryobiopsien ist es seit neuem auch bronchoskopisch möglich, für eine zuverlässige Diagnose genügend grosse Lungengewebsstücke zu erhalten.

Lungenbiopsien Sollten die bisherigen Abklärungen nicht konklusiv sein, so bietet sich eine thorakoskopisch durchgeführte Lungenbiopsie (Wegde-Biopsie) an, nach Möglichkeit in mehreren Lungenlappen und am Rand der fibrotischen Veränderungen, um eine optimale Aussagekraft zu erhalten. Bei der

Durchführung einer thorakoskopisch durchgeführten Wedgebiospie sollte die Wahrscheinlichkeit einer histologsichen Diagnose gegenüber möglichen Komplikationen abgewogen werden. Zurückhaltung ist insbesondere bei älteren Patienten, bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie, bei immunsupprimierten Patienten und bei Patienten, welche aufgrund der fortgeschrittenen ILD mechanisch beatmet werden müssen, geboten.

Multidisziplinäre Diskussion (MDD) Aus obigen Ausführungen geht hervor, dass die Diagnose von ILD anspruchsvoll sein kann und der Involvierung verschiedener Spezialisten bedarf. Neben dem Kliniker resp. Pneumologen braucht es die detaillierten Beurteilungen eines Radiologen und Pathologen, welche im Gebiete der Lunge und der ILD eine Fachkompetenz mitbringen. Als Standard der ILD Diagnostik gilt daher die multidisziplinäre Diskussion (MDD), bei welcher die Fälle vorgestellt und von klinischer, radiologischer und pathologischer Seite her beleuchtet werden, sofern histologische oder zytologische Präparate vorhanden sind. Je nach Problemstellung werden der Rheumatologe und andere Spezialisten zugezogen. Die MDD finden an ILD-Zentren in regelmässigen Abständen statt und sollen offen sein für Zuweiser und weitere interessierte Kreise.

Literatur 1. Travis WD, Costabel U, Hansell DM, King TE, et al. An official American Thoracic Society / European Respiratory Society Statement: Update oft he International Multidisciplinary Classification oft he Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 733 – 748. 2. Funke-Chambour M, Geiser Th. Idiopathic pulmonary fibrosis: the turning point is now ! Swiss Med Weekly 2015; 145: w14139. 3. Cottin V, Cordier JF. Velcro Crackles: the key for early diagnosis of idiopathic pulmonary fibrosis ? Eur Resp J 2012; 40: 519 – 521. 4. Behr J, Günther A, Ammenwerth W, Bittmann I, et al. German Guideline for diagnosis and management of idiopathic pulmonary fibrosis. Pneumologie 2013: 67 (2): 81 – 111. 5. Neurohr C, Behr J. Changes in the current classification of IIP: a critical review. Respirology 2015; 20 (5): 699 – 704.

Prof. Dr. med. Thomas Geiser Direktor / Chefarzt Universitätsklinik für Pneumologie Inselspital 3010 Bern thomas.geiser@insel.ch

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Übersichtsarbeit

Histopathologische und radiologische Korrelationen Sabina Berezowska1, Alexander Pöllinger2 1 2

Institut für Pathologie, Universität Bern Universitätsinstitut für Diagnostische, Interventionelle und Pädiatrische Radiologie, Inselspital Bern

Zusammenfassung: Die interstitiellen Pneumonien stellen eine Gruppe von Lungenerkrankungen mit teils ähnlicher oder überlappender klinischer, radiologischer und pathologischer Präsentation dar. Da die klinischen Manifestationen oft ähnlich sind, kommt im diagnostischen Prozess der Pathologie und Radiologie sowie deren Korrelation eine wichtige Rolle zu. In der Diagnosefindung ist die multidisziplinäre Diskussion entscheidend. Diese wird auch in der aktuellen Klassifikation der idiopathischen interstitiellen Pneumonien 2002/2013 als diagnostischer Goldstandard aufgeführt. In der folgenden Übersicht werden die typischen radiologischen und histopathologischen Befunde der häufigen (idiopathischen) interstitiellen Pneumonien kurz erläutert und illustriert. Interstitial pneumonias – Histopathological and radiological correlation Abstract: Interstitial pneumonias comprise a group of lung diseases with overlapping clinical, radiological and pathological presentations. Because of the frequently non-discriminating clinical manifestation, correlation between radiology and pathology plays an important role. Multidisciplinary discussion is of utmost importance for establishing a valid diagnosis, and is considered a gold standard in the current 2002/2013 classification of idiopathic interstitial pneumonias. In the present work, we concisely review and illustrate the typical radiological and pathological pictures diagnostic for the most common (idiopathic) interstitial pneumonias.

Die aktuelle Klassifikation der idiopathischen interstitiellen Pneumonien von 2002, mit update 2013, unterstreicht ausdrücklich den dynamischen interdisziplinären Ansatz in der Diagnosefindung interstitieller Lungenerkrankungen [1, 2]. Neben den klinischen Parametern fließen die in der hochauflösenden Computertomographie (High-Resolution-CT, HRCT) bzw. unter dem Mikroskop erhobenen radiologischen und histomorphologischen Befunde entscheidend mit ein und sollen im Folgenden vorgestellt werden. Die häufigsten interstitiellen Pneumonien (IP) werden in der aktuell gültigen Klassifikation in drei Gruppen zusammengefasst, die auch das Gerüst der vorliegenden radiologischen und pathologischen Übersicht bilden sollen: chronische fibrosierende IP, Raucher-assoziierte IP und akute/subakute IP [1].

Chronische ﬁbrosierende interstitielle Pneumonien UIP Eine histologische und radiologische Diagnose der gewöhnlichen interstitiellen Pneumonie (usual interstitial pneumonia, UIP) ist das Charakteristikum der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF), kann jedoch auch bei Lungenfibrosen im Rahmen von Kollagenosen, AsbestoTherapeutische Umschau (2016), 73(1), 11–17 DOI 10.1024/0040-5930/a000749

sen, bei chronischer fibrosierender Hypersensitivitätspneumonie (exogen allergische Alveolitis, EAA), bei medikamentenassoziierten Lungenfibrosen oder im Rahmen spezifischer genetischer Erkrankungen (z. B. HermanskyPudlak-Syndrom) vorkommen [1]. Histopathologie Das histologische diagnostische Kriterium der UIP ist die peripher und subpleural akzentuierte, zeitlich und räumlich heterogene Fibrose mit Architekturstörung (Abb. 1B) [1 – 3]. Eine räumliche Heterogenität liegt vor, wenn sich in der Übersichtsvergrößerung ein Flickenteppich-artiges Muster aus Fibrosearealen und regelhaftem Lungenparenchym zeigt. Dabei führt die Fibrose zu einer Destruktion der Lungenarchitektur in diesen Bereichen, mit daraus resultierenden epithelial ausgekleideten zystischen Strukturen, dem sogenannten honeycombing. Zeitliche Heterogenität bedeutet ein Nebeneinander narbiger kollagendichter Fibrose und interstitieller Herde frischer Fibroblastenproliferate, sogenannter Fibroblastenfoci. Radiologie Bereits auf Übersichtsaufnahmen kann bei der UIP, insbesondere im fortgeschrittenen Stadium, eine Volumenminderung und vor allem basal ein vermehrtes retikuläres Muster auffallen. Dies ist Folge der Fibrosierung des Lungenparenchyms. In der HR-CT ist ersichtlich, dass die Erkrankung nicht homogen die gesamte Lunge betrifft, sondern vor allem basale und subpleurale Bereiche bevorzugt. Durch Zugwirkung des erkrankten Parenchyms auf be© 2016 Hogrefe

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Abbildung 1. Chronische fibrosierende interstitielle Pneumonien. (A) Nachweis von Honeycombing und Traktionsbronchiektasen (Pfeil) bei einer Idiopathischen Lungenfibrose (IPF) mit typischem UIP-Muster. Es zeigt sich ein Nebeneinander zeitlich unterschiedlicher Veränderungen. Links zentral finden Lungenbereiche, die nur sehr geringgradig erkrankt sind, während pleuraständig die Fibrose in ein Honeycombing übergegangen ist. (B) Zeitlich und räumlich heterogene Fibrose definiert das UIP-Fibrosemuster; Vergrösserung ein sog. Fibroblastenfokus (H&E). (C) Typisches Bild einer NSIP. In diesem Beispiel zeigen sich Bronchiektasen (Pfeil), jedoch kein Honeycombing. Milchglastrübungen sind ausgeprägter als bei der UIP. (D) Zeitlich und räumlich homogene Fibrose einer NSIP (H&E).

nachbarte Bronchien und Bronchiolen kommt es zur Entstehung von Bronchiektasen und Bronchiolektasen (Abb. 1A). Aufgrund der Morphologie (irreguläre Wand mit schwankendem Durchmesser) werden diese von anderen Formen der Bronchiektasen (z. B. zylindrische Bronchiektasen bei Zystischer Fibrose) unterschieden und aufgrund der Genese Traktionsbronchiektasen genannt (von lateinisch: trahere: ziehen). In den basalen Lungenabschnitten, subpleural gelegen und oft in den Recessus costodiaphragmatici lokalisiert, kann man im fortgeschrittenen Stadium ein sogenanntes Honigwabenmuster («honeycombing») erkennen, wobei die Lungenanteile zystisch destruiert werden. Honeycombing ist radiologisch durch ein mindestens zweireihiges Muster kleiner Lungenzysten definiert, die unmittelbar nebeneinander liegen, sich also die Zystenwand teilen.

Dieses Merkmal ist das wichtigste in der radiologischen Diagnosefindung der UIP [4]. Charakteristisch für die UIP ist die zeitliche Heterogenität («temporal heterogeneity»), also das Nebeneinander verschieden alter Fibrosestadien, als Ausdruck dafür, dass die Erkrankung mehrzeitig und in Schüben auftritt. Oft findet sich eine geringe mediastinale Lymphadenopathie. In der Vergangenheit war die radiologische Diagnose eines UIP Muster nur dann möglich, wenn Honeycombing nachgewiesen werden konnte. Im Jahre 2011 wurden evidenzbasierte internationale Guidelines publiziert, die HRCT Kriterien für das UIP Muster definieren (Tab.1) [5]. Beim «Möglichen UIP Muster» ist Honeycombing kein notwendiges Kriterium mehr. Wichtig ist jedoch, wie beim «Definitiven UIP Muster», die Abwesenheit von Befunden, die unvereinbar mit UIP sind (dritte Spalte in Tab. 1). Zusammen mit den pathologischen und klinischen Befunden wird sodann interdisziplinär entschieden, ob und wie sicher die Diagnose «Idiopathische Lungenfibrose, IPF» vergeben werden kann (Tab. 2).

NSIP Die nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP) wurde im Update der Klassifikation der idiopathischen IP als eigenständige Entität anerkannt [1]. Noch häufiger als bei der UIP liegt das NSIP-Reaktionsmuster jedoch sekundär im Rahmen von z. B. Kollagenosen, Pneumokoniosen, Medikamentenassoziiert etc. vor. Histopathologie Histologisch wird die NSIP durch eine zeitlich und räumlich homogene Verbreiterung der Alveolarsepten gekennzeichnet (Abb. 1D). Diese ist meist Fibrose-dominiert, selten auch zellulär, d. h. bedingt durch ein zelluläres lymphozytäres Infiltrat [1]. Eine Architekturstörung mit Honigwabenmuster ist typischerweise abwesend. In der differentialdiagnostischen Abgrenzung zur UIP muss berücksichtigt werden, dass in vielen UIP-Fällen auch Areale zu finden sind, die isoliert betrachtet histologisch einer (fibrosierenden) NSIP entsprechen würden. Diese sollten

Tabelle 1. HR-CT Kriterien für UIP Pattern (aus [5]) Deﬁnitives UIP Muster (alle vier Kriterien) • Subpleurale und basale Prädominanz • Retikuläre Verdichtungen • Honeycombing mit oder ohne Traktionsbronchiektasen • Keine Befunde die in der dritten Spalte gelistet sind «Unvereinbar mit UIP Muster»

Mögliches UIP Muster (alle drei Kriterien)

Unvereinbar mit UIP Muster (eines der sieben Kriterien)

• Subpleurale und basale Prädominanz • Retikuläre Verdichtungen • Keine Befunde die in der dritten Spalte gelistet sind «Unvereinbar mit UIP Muster»

• Verteilung craniales oder mittleres Lungendrittel • Peribronchovaskuläre Verteilung • Extensive Milchglastr¸bungen (Ausprägung > retikuläre Verdichtungen) • Ausgeprägte Mikronoduli (bilateral, prädominant in den Oberlappen) • Einzelstehende Zysten (multipel, bilateral, nicht im Bereich des Honeycombing) • Diffuses Mosaik-Muster/Air-Trapping (bilateral, in 3 oder mehr Lappen) • Segmentale/Lobäre Konsolidationen

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Tabelle 2. Kombination der HR-CT und der Histopathologie für die Diagnoseﬁndung der UIP/IPF (aus [5]) HRCT

Histopathologie

Diagnose einer IPF

UIP

UIP Wahrscheinlich UIP Mögliche UIP Nicht klassiﬁzierbare Fibrose

Keine UIP

Nein

UIP Wahrscheinlich UIP

Mögliche UIP Nicht klassiﬁzierbare Fibrose

Wahrscheinlich

Keine UIP

Nein

UIP

Möglich

Wahrscheinlich UIP Mögliche UIP Nicht klassiﬁzierbare Fibrose Keine UIP

Nein

Mögliche UIP

Nicht vereinbar mit UIP

vernachlässigt werden, da das andernorts vorliegende UIP-Bild dann letztendlich prognoseentscheidend ist [1, 3]. Radiologie Von den Grundmustern der HR-CT finden sich bei der NSIP Milchglastrübungen, Retikulation (Abb. 2C), im fortgeschrittenen Stadium Traktionsbronchiektasen und gelegentlich Honeycombing. Hierbei ist das Honeycombing nahezu ausschliesslich bei der Fibrose-dominierten Form der NSIP nachzuweisen [6 – 8]. Die NSIP zeigt oft keinen so ausgeprägten apiko-hilären Gradienten in der Manifestation wie die UIP, obgleich dieser ebenso wie eine subpleurale Betonung oft angetroffen werden kann. Eine Aussparung des unmittelbaren Subpleuralraums ist charakteristisch für die NSIP. Anders als bei der UIP sind die Veränderungen zeitlich homogen, das Muster eher symmetrisch.

Raucher-assoziierte interstitielle Pneumonien Respiratorische Bronchiolitisinterstitielle Lungenerkrankung Das histomorphologische und radiologische Korrelat des Tabakkonsums ist die respiratorische Bronchiolitis (RB). Obwohl diese Veränderungen bei jedem Raucher nachzuweisen sind, ist die RB in einem Teil der Fälle ursächlich für die klinische Symptomatik einer interstitiellen Lungenerkrankung. Diese RB-interstitielle Lungenerkrankung (RB-ILD) zeigt radiologisch und histologisch das Bild Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 11–17

Abbildung 2. Raucherassoziierte interstitielle Pneumonien. (A) RB-ILD mit Nachweis multipler zentrilobulärer Knötchen mit Betonung der Oberlappen. Diese sind weniger dicht als bei der EAA, die radiologisch davon abgegrenzt werden muss. (B) RB/RB-ILD mit reichlich gold-braun pigmentierten Kondensatmakrophagen in den Lumina der Bronchiolen (Pfeil) und in den angrenzenden Alveolarlichtungen. (C) Beispiel einer typischen LCH mit multiplen oberlappenbetonten Knötchen, die z. T. Kavernen ausbilden können (Pfeil). (D) Zelluläre Noduli einer LCH, mit immunhistochemischer Expression von CD1a (H&E, Einschub CD1a).

einer RB, und wird daher laut Konsens-Klassifikation letztendlich klinisch definiert [1]. Histopathologie Homogen gold-braun pigmentierte Makrophagen in den Bronchiolarlumina und im peribronchiolären und subpleuralen Lungenparenchym – sog. Kondensatmakrophagen – sind das Korrelat der RB/RB-ILD (Abb. 2B). Zudem findet sich fakultativ eine peribronchiolär und subpleural akzentuierte Septenfibrose. Diese zeigt analog zur NSIP eine zeitliche Homogenität, unterscheidet sich von dieser aber durch die eher lokalisierte Ausprägung und den hyalinen-zellarmen Charakter der Fibrose. Typisch sind auch die assoziierten subpleural akzentuierten emphysematösen Veränderungen, deren teils deutliche Septenfibrosierung nicht zum reinen Emphysem gehört. Diese fibrosierenden Lungenveränderungen sind meist ebenfalls symptomlos, und wurden auch als Raucher-assoziierte interstitielle Fibrose (smoking related interstitial fibrosis, SRIF), oder Vergrößerung der Lufträume mit Fibrose (airspace enlargement with fibrosis, AEF) beschrieben [9, 10]. Radiologie Die RB-ILD zeichnet sich in der HR-CT durch zentrilobulär gelegene flaue Milchglasknötchen aus, die vor allem in den Oberlappen angetroffen werden (Abb. 2A) [11]. Differentialdiagnostisch ist die RB-ILD von der exogen allergischen Alveolitis abzugrenzen, die ein ähnliches Muster verursachen kann, meist jedoch mit kontrastreicherer Ausprägung der Noduli. Oft finden sich bei der RB-ILD weitere durch Tabakrauch induzierte Veränderungen, wie z. B. Bronchialwandverdickungen und ein zentrilobuläres Emphysem. Selten kommt es zu fibrotischen Veränderungen wie Retikulationen im Sinne einer NSIP. © 2016 Hogrefe

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Desquamative interstitielle Pneumonie Die desquamative Interstitielle Pneumonie (DIP) kann sehr selten idiopathisch auftreten, in den meisten Fällen ist sie jedoch wie die RB-ILD rauchinduziert. Histopathologie Histologisch kann die DIP als Extremausprägung einer RB aufgefasst werden [1, 3]. Die Alveolarlumina sind flächig von zahlreichen Kondensatmakrophagen ausgefüllt, unter die sich eosinophile Granulozyten mischen. Der Misnomer DIP ergibt sich aus der Tatsache, dass bei Erstbeschreibung der DIP durch Liebow 1965 initial fälschlicherweise angenommen wurde, dass es sich bei den Zellinfiltraten um abgeschilferte Pneumozyten handelt [12]. Eine sog. DIP-artige Reaktion genannte Vermehrung der intraalveolären Makrophagen kann bei allen fibrosierenden Lungenerkrankungen auftreten. Radiologie In der HR-CT findet man als vorrangiges Zeichen flächige Milchglastrübungen, die eine basale und periphere Betonung aufweisen und mit den histopathologisch nachweisbaren Ansammlungen von Makrophagen korrelieren. Manchmal können diese Veränderungen mit diskreten Traktionsbronchiektasen und kleinen Zysten mit Diametern unter 2 cm vergesellschaftet sein [4, 11]. Die DIP zeigt auch in der radiologischen Diagnostik eine deutliche Überschneidung mit der RB-ILD.

Langerhanszell Histiozytose Die pulmonale Langerhanszell Histiozytose (LCH) stellt eine überschießende Tabakrauch-induzierte Proliferation von Langerhanszellen in der Lunge dar. Im Gegensatz zu der disseminierten, bei Kindern auftretenden LCH, ist sie polyklonal. Histopathologie Im akuten zellulären Stadium zeigt die LCH peribronchioläre Infiltrate von Langerhanszellen mit typischen gekerbten Kernen und immunhistochemisch nachweisbarer Expression der Antigene CD1a, S100-Protein und Langerin (Abb. 2D). Charakteristisch sind zudem die meist zahlreichen eingestreuten eosinophilen Granulozyten. Mit Alterung der Läsion findet eine Vernarbung statt, und die Anzahl der diagnostischen Langerhanszellen geht zurück, bis zuletzt nur noch eine peribronchioläre sternförmige Narbe mit assoziiertem Traktionsemphysem resultiert, die nicht mit einer UIP verwechselt werden darf. Radiologie In der HR-CT finden sich mit einer Betonung der oberen Lungenabschnitte kleine scharf demarkierte zentrilobuläre Knötchen, die in der Folge partiell kavitieren (Abb. 2C). In späteren Stadien können auch bizarr geformte Zysten auftre© 2016 Hogrefe

ten [4]. Das Nebeneinander von zentrilobulären Knötchen und zystischen Veränderungen ist typisch für eine LCH.

Akute/subakute interstitielle Pneumonien Akute interstitielle Pneumonie/ Diffuser Alveolarschaden Der diffuse Alveolarschaden (diffuse alveolar damage, DAD) ist das histologische Korrelat der klinisch definierten Entität des akuten Lungenversagens (acute respiratory distress syndrome, ARDS) [13]. Die akute interstitielle Pneumonie (AIP) ist definiert als DAD/ARDS ohne auslösende Ursache [1, 14]. Histopathologie Pathognomonisch für den DAD sind hyaline Membranen, d. h. kondensiertes Fibrin und Zelldetritus, die membranartig die Alveolarwände auskleiden (Abb. 3B). Weiterhin findet sich ein interstitielles und alveoläres Ödem, Fibrinthromben, eine Pneumozytenhyperplasie und Herde von Plattenepithelmetaplasie, die Atypien aufweisen können, und nicht als Plattenepithelkarzinom fehlinterpretiert werden dürfen [14]. Der akute DAD geht mit der Zeit in ein organisierendes Stadium über. Dabei kollabieren die Alveolarsepten um die in Organisation befindlichen hyalinen Membranen. Die Reste hyaliner Membranen und die frischen Fibroblastenproliferate, die die Organisation ausmachen, scheinen interstitiell zu liegen, mit wie ausgestanzt einliegenden offen klaffenden Alveolargängen [3]. Dies hat zur Benennung der AIP als interstitielle Pneumonie geführt. Im Gegensatz zur UIP handelt es sich um einen zeitlich homogenen Prozess.

Abbildung 3. Akute/Subakute interstitielle Pneumonien. (A) AIP mit symmetrischen Milchglasverdichtungen und Konsolidierungen. (B) Histologisches Charakteristikum des DAD sind die hyalinen Membranen (Pfeil, Einschub, H&E). (C) Bei der OP finden sich häufig scharf demarkierte Konsolidationen, die pneumonischen Infiltraten ähneln und peripher oder peribronchial betont lokalisiert sind. (D) Histologisches Charakteristikum der OP sind die intraalveolären Fibroblastenproliferate (sog. Masson-Körperchen, Pfeil, H&E). Masson-Körperchen, Pfeil, H&E).

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Radiologie Der diffuse Alveolarschaden manifestiert sich in der HRCT in einem relativ unspezifischen Bild, das von dem eines ARDS nicht zu unterscheiden ist. Es finden sich diffuse Verdichtungen, die von Milchglastrübungen bis zu Konsolidierungen reichen (Abb. 3A). Öfter als beim ARDS sind die Verdichtungen eher symmetrisch, bilateral und zeigen eine Betonung der Unterlappen. Zu Beginn der Erkrankung sind Milchglastrübungen das dominierende Muster, korrelierend zu den histopathologisch nachweisbaren hyalinen Membranen. Nach Ende der ersten Woche kommt es zur organisierenden Phase, die mit uniformen fibrotischen Veränderungen einhergeht und sich in Architekturstörungen, Traktionsbronchiektasen und Honeycombing manifestiert [4, 11]. Der Recessus costodiaphragmaticus ist in der Regel ausgespart.

Organisierende Pneumonie Die organisierende Pneumonie (OP), auch genannt Bronchiolitis obliterans-organisierende Pneumonie (BOOP), kann sowohl idiopathisch (kryptogene OP, COP), als auch

sekundär auftreten, z. B. im Rahmen von Infekten, Aspiration oder Kollagenosen [2]. Histopathologie Die OP zeigt granulationsgewebs-artige frische Fibroblastenproliferate, die polypös rundlich in den Alveolarlumina oder typisch hakenförmig in den kleinen Bronchiolen und Alveolargängen liegen (sog. Masson-Körperchen), und zu deren Obliteration führen (Abb. 3D). Die Verteilung ist typischerweise fleckig, der Prozess jedoch zeitlich homogen, und die Lungenarchitektur insgesamt erhalten [2]. Die Beurteilung, ob einem CT-morphologischen Befund die histologisch nachgewiesene OP zugrunde liegt wird erschwert durch das unspezifische Auftreten der OP im Randbereich jeglicher Herdläsionen (z. B. in der Umgebung von Karzinomen), oder auch als minor-Komponente anderer Erkrankungen (z. B. EAA). Zudem gibt es große histologische Überschneidungen zwischen OP und einem organisierenden DAD. Radiologie Die OP wird von Radiologen oft als ein Chamäleon der HRCT Diagnostik beschrieben. Sie kann in nahezu allen Mustern auftreten. Meist finden sich – als Korrelat zu den in der Histopathologie beschriebenen Fibroblastenproliferaten – im HR-CT uni- oder bilaterale Konsolidierungen, die vom nicht erkrankten Lungengewebe scharf abgegrenzt sind und pneumonischen Infiltraten ähneln (Abb. 3C). Diese Konsolidierungen zeigen eine bevorzugt periphere und peribronchiale Lokalisation. Die Lungenveränderungen haben eine Tendenz zur Migration, d. h. dass sie Ort und Größe verändern können. Neben der typischen Manifestation finden sich auch weitere Muster wie solitäre Lungenläsionen, die von einem Lungenkarzinom nicht unterschieden werden können oder mehrere Lungenrundherde, die auch Kavernen bilden können [11].

Exogen Allergische Alveolitis/ Hypersensitivitätspneumonie Die Exogen Allergische Alveolitis (EAA, Synonym: Hypersensitivitätspneumonie, Hypersensitivitätspneumonitis) ist eine interstitielle Lungenerkrankung aufgrund einer Sensibilisierung auf ein inhaliertes Antigen. Am häufigsten sind dies organische Stäube, wie z. B. Tierproteine, aber auch Schimmelpilze und thermophile Bakterien (Farmerlunge, Vogelzüchterlunge) [15].

Abbildung 4. EAA. (A) HR-CT einer EAA im subakuten Stadium. Neben Arealen mit Milchglastrübungen ﬁnden sich lobuläre hypertransparente Areale, die einem «Air-Trapping» entsprechen und ein MosaikMuster verursachen. (B) Die Histologie zeigt die Trias aus bronchiolozentrischer chronischer Lymphozytenprädominanter interstitieller Pneumonie, chronischer Bronchiolitis und peribronchiolär gelegenen, schlecht-geformten epitheloidzelligen, nicht-nekrotisierenden interstitiellen Granulomen (Einschub, H&E).

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Histopathologie Eine akute EAA als akute Reaktion auf hohe Dosen des Antigens wird nur sehr selten biopsiert, und zeigt in den wenigen Fallberichten meist das Bild einer Bronchopneumonie oder eines DAD mit Granulomen [15, 16]. Im typischerweise biopsierten subakuten Stadium findet sich eine Trias aus bronchiolozentrischer chronischer Lymphozytenprädominanter interstitieller Pneumonie, chronischer Bronchiolitis und peribronchiolär gelegenen, schlecht-ge© 2016 Hogrefe

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formten epitheloidzelligen nicht-nekrotisierenden interstitiellen Granulomen, oder häufig nur isoliert liegenden mehrkernigen Riesenzellen (Abb. 4B). In ca. 50 % der Fälle zeigt sich eine assoziierte OP-Komponente. Peribronchioläre Gruppen schaumzelliger Makrophagen können als Zeichen der Mikroobstruktion assoziiert an die Bronchiolitis auftreten. Mit Fortgang der Erkrankung kann eine schwere Fibrose auftreten, die ein NSIP oder auch UIP Muster aufweisen kann [15]. Aufgrund des Rückgangs der oben genannten Charakteristika einer EAA kann dann in Extremfällen die Fibrose histologisch nicht mehr von einer UIP/IPF oder NSIP abgrenzbar sein. Radiologie Bei der EAA unterscheidet man auch radiologisch ein akutes, subakutes und chronisches Stadium. Die HR-CT Befunde im akuten und subakuten Stadium sind ähnlich und bestehen aus zentrilobulären Milchglasknötchen und fleckigen oder diffusen Milchglastrübungen, wobei im akuten Stadium zudem Konsolidierungen vorkommen können. Die Noduli werden mit höherer Frequenz in den mittleren und basalen Lungenabschnitten angetroffen. Als weitere häufige Manifestation der subakuten HP findet man im HR-CT lobuläre scharf abgrenzbare hypertransparente Areale mit «Air-Trapping» (Abb. 4A), das besonders in Exspirationsaufnahmen abgrenzbar ist [4]. Im chronischen Stadium der HP bilden sich vermehrt Retikulationen aus, es kommt zu Architekturstörungen, Traktionsbronchiektasen und Honeycombing. Im Gegensatz zur IPF bleiben die Lungenbasen häufig ausgespart [17].

Sarkoidose Auf die Sarkoidose wird in einem separaten Artikel durch Dr. Rebekka Kleiner und Prof. Martin Brutsche gesondert eingegangen. Im Folgenden sollen nur kurz die histologischen und radiologischen Befunde im Hinblick auf die Differentialdiagnose zur EAA beleuchtet werden. Histopathologie Die Sarkoidose ist charakterisiert durch typischerweise nicht-nekrotisierende, im Gegensatz zur EAA gut geformte, fibrosierende und teils konfluierende Granulome mit Lokalisation entlang der Lymphwege. Die angrenzenden Alveolarsepten sind im Gegensatz zur EAA typischerweise entzündungsfrei (Abb. 5B, D) [16]. Radiologie Wie in der Histopathologie kann man auch auf den HRCT Aufnahmen die perilymphatische Verteilung der kleinen Noduli, die meist 2 – 3 mm messen, erkennen. Diese liegen somit pleurständig, perifissural (Abb. 5A), auf interlobulären Septen oder peribronchovaskulär. Die Verteilung der Noduli ist oberlappenbetont. Die Noduli können sehr klein sein und konfluieren, so dass in der HR-CT der knötchenartige Charakter manchmal nicht mehr zu erkennen ist. Man spricht dann auch von einer alveolären © 2016 Hogrefe

Abbildung 5. Sarkoidose. (A) Bei der Sarkoidose ﬁndet man multiple kleine Noduli mit einer Grösse von ca. 2 – 3 mm, die ein perilymphatisches Verteilungsmuster aufweisen, und auch entlang des Lappenspalts lokalisiert sind (Pfeile). (B) Das histologische Korrelat sind nicht-nekrotisierende, konﬂuierende Granulome (Vergrösserung in D, H&E). (C) Fibrotischer Umbau der Lunge bei einem Patienten im Stadium IV der Erkrankung.

Sarkoidose. Ein sogenanntes «Galaxy-sign» liegt vor, wenn feine Micronoduli an den Rändern von fokalen Konsolidierungen auftreten [4]. Bei der Diagnosefindung ist auf eine mediastinale und hiläre Lymphadenopathie zu achten, die im Stadium I und II der Sarkoidose auftritt. Die Lymphknoten können im späteren Stadium der Erkrankung randständig verkalken, ein Befund der als Eierschalenkalzifikation bezeichnet wird. Im Stadium IV der Erkrankung, das in ca. 20 % der Fälle erreicht wird, kommt es zu einem oberlappenbetonten fibrotischen Umbau der Lunge (Abb. 5C).

Fazit In der Diagnostik interstitieller Lungenerkrankungen kann die Aussagekraft radiologischer und histopathologischer Befunde durch deren Korrelation und Zusammenschau mit der Klinik deutlich gesteigert werden.

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Dr. Sabina Berezowska Institut für Pathologie Universität Bern Murtenstrasse 31 3010 Bern sabina.berezowska@pathology.unibe.ch

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Übersichtsarbeit

Idiopathische Lungenfibrose – Pathogenese und therapeutische Konzepte Katrin Hostettler Klinik für Pneumologie, Universitätsspital Basel

Zusammenfassung: Die idiopathische Lungenfibrose (= idiopathic pulmonary fibrosis = IPF) ist die häufigste aller idiopathischen interstitiellen Pneumopathien, charakterisiert durch eine langsam progrediente Zerstörung des Lungenparenchyms und eine hohe Mortalität. Die Pathogenese der IPF ist nicht vollständig geklärt, jedoch scheint ein komplexes Zusammenspiel zwischen schädigenden Umweltfaktoren, wie Rauchen oder viralen Infektionen, und einer genetischen Prädisposition Voraussetzung für die Entstehung und Progression dieser Erkrankung zu sein. Wiederholte, multi-fokale Schädigungen des Alveolarepithels und eine überschiessende, unkontrollierte Wundheilung nehmen eine Schlüsselfunktion in der IPF-Pathogenese ein. Der Alveolarschaden führt zu einer Aktivierung der umliegenden Fibroblasten mit vermehrter Proliferation und KollagenSekretion und konsekutiver Fibrosierung des Lungengewebes. Dementsprechend fokussieren sich aktuelle therapeutische Ansätze auf anti-fibrotische Wirkstoffe, welche die Vermehrung und Matrix-Produktion der Fibroblasten hemmen, respektive pro-fibrotische Wachstumsfaktoren antagonisieren. Idiopathic pulmonary fibrosis – Pathogenesis and therapeutic concepts Abstract: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the most common form of idiopathic interstitial pneumonias (IIP). It is characterized by progressive destruction of the normal lung architecture, finally leading to death. The pathogenesis of IPF is not completely understood but a complex interplay between environmental factors, such as smoking or viral infections, and genetic predisposition seems to be an important precondition. Repetitive micro-injuries to alveolar epithelial cells and dysregulated wound repair with impaired re-epithelialization are regarded as the initial process of IPF. This alveolar damage is followed by an uncontrolled proliferation and extracellular matrix deposition of fibroblasts, ultimately leading to distortion of the lung parenchyma. According to this “non-inflammatory” pathogenic hypothesis, therapeutic approaches currently focus on anti-fibrotic compounds, which prevent or inhibit fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition, or antagonize the effect of pro-fibrotic growth factors.

Einleitung Interstitielle Lungenerkrankungen (= interstitielle Pneumopathien) umfassen eine heterogene Gruppe von mehr als 150 verschiedenen Krankheiten, welche sich in ihrer Ursache, klinischen Präsentation, Prognose und Therapie erheblich unterscheiden [1]. Unterschiedliche Auslöser führen zu inflammatorischen und/oder fibrotischen Prozessen, welche sich im Lungeninterstitium – der Raum zwischen den Basalmembranen der Alveolarepithelien und der Kapillar-Endothelzellen – abspielen. Die Einteilung der interstitiellen Pneumopathien ist auf Seite 7 (Kapitel Diagnose – Guler, Geiser) dargestellt [2 – 3]. Diese Klassifikation unterscheidet insbesondere zwischen den interstitiellen Pneumopathien bekannter Ursache und den idiopathischen interstitiellen Pneumopathien (IIP), d. h. Pneumopathien unbekannter Ursache. Die Gruppe der interstitiellen Pneumopathien mit bekannter Ursache beinhaltet unter anderem medikamentös-induzierte Pneumopathien, z. B. Amiodaron-, oder Methotrexat-induziert, Pneumokoniosen wie die Silikose und interstitielle Lungenerkrankungen im Rahmen von Kollagenosen, z. B. Lungenbeteiligung bei Sklerodermie oder systemischem Lupus erythematodes. Die UrTherapeutische Umschau (2016), 73(1), 19–24 DOI 10.1024/0040-5930/a000750

sachen dieser interstitiellen Pneumopathien sind somit weitgehend bekannt, wobei die genauen Pathomechanismen insbesondere bei den Kollagenose-assoziierten Pneumopathien noch nicht definitiv geklärt sind. Von den insgesamt acht verschiedenen IIP ist die idiopathische Lungenfibrose (= idiopathic pulmonary fibrosis = IPF) die häufigste (ca. 60 % aller IIP), mit der zugleich ungünstigsten Prognose. Die mittlere Überlebenszeit nach Diagnosestellung beträgt drei bis fünf Jahre [4 – 5] – die FünfJahres-Überlebensraten liegen bei ca. 20 % [6]. Histologisch ist die IPF gekennzeichnet durch eine Heterogenität der Befunde mit Zonen vollständig zerstörter Lungenarchitektur neben erhaltenem, normalem Lungengewebe [7 – 8]. Die Veränderungen sind betont in den peripheren, sub-pleuralen Lungenanteilen zu finden.

IPF – Ursache unbekannt Entsprechend ihrer Definition als idiopathische Lungenerkrankung ist die Ursache der IPF bis anhin unklar, diverse Risiko- und prädisponierende Faktoren wurden jedoch be© 2016 Hogrefe

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schrieben. Nebst schädlichen Umweltfaktoren braucht es eine genetische Prädisposition für die Entstehung dieser Erkrankung, und erst mit dem Zusammenspiel dieser beiden Komponenten scheinen die Grundvoraussetzungen für die Entstehung und Progression dieser chronisch-fibrosierenden Pneumopathie erfüllt zu sein [9].

Risikofaktoren

Gastro-ösophagealer Reﬂux Ein Zusammenhang zwischen gastro-ösophagealem Reflux (GOR) und interstitiellen Pneumopathien wurde bereits vor mehr als 40 Jahren beschrieben [31]. Chronische Mikro-Aspirationen im Rahmen von GOR sind zum Beispiel ein Risikofaktor für die Entwicklung von Abstossungsreaktionen nach Lungentransplantation [32]. Bei IPF-Patienten ist die Prävalenz von GOR fast 90 %, wobei nicht alle Patienten symptomatisch sind [33 – 34]. Nichtsdestotrotz bleibt der kausale Zusammenhang zwischen GOR und IPF unklar.

Genetische Prädisposition Familiäre Häufungen von IPF weisen darauf hin, dass genetische Faktoren eine relevante Rolle in der Pathogenese dieser Erkrankung spielen [10]. Eine Mutation im Gen für Surfaktant Protein C, welche zu einer Fehlfunktion der Alveolarepithelzellen führt, wurde bei einem Viertel der Patienten mit familiärer Lungenfibrose nachgewiesen [11]. Mutationen der Telomerasen (hTERT und hTER), welche die Zellstabilität kontrollieren, fanden sich in 10 % der familiären IPF-Fälle und in 1 – 3 % der sporadischen IPF [12 – 15]. Eine Variante in der Promotor-Region von MUC5B – ein Gen, welches in bronchialen Epithelzellen exprimiert wird – ist sowohl mit der familiären als auch der sporadischen IPF assoziiert [16 – 17]. Der pathogenetische Zusammenhang zwischen MUC5B und Fibrogenese ist jedoch noch nicht hinreichend geklärt.

Rauchen und Umweltfaktoren Rauchen ist der am stärksten assoziierte Risikofaktor für die sporadische als auch die familiäre IPF [18 – 19], und Rauchen wird somit als potentieller Risikofaktor für die Entwicklung der IPF angesehen [20]. Interessanterweise haben IPF-Patienten, welche lebenslange Nichtraucher waren, ein besseres Outcome verglichen mit ehemaligen, respektive aktuellen Rauchern [21]. Ein erhöhtes IPF-Risiko wurde auch bei Menschen mit Staubexposition gezeigt, insbesondere bei Metall- oder Holzstaub [22 – 23].

Mikroben Diverse Studien haben sich mit der Rolle von Mikroben in der IPF-Pathogenese beschäftigt, eine positive Assoziation mit Epstein-Barr-, Cytomegalo-, Hepatitis C-, und Humanen Herpes-Viren konnte nachgewiesen werden [24 – 26]. Des Weiteren scheint eine erhöhte Keimzahl in der broncho-alveolären Lavage die Krankheitsprogression und Mortalität zu prognostizieren [27 – 2 9]. Die Interpretation solcher Daten wird jedoch durch diverse Faktoren (z. B. antibiotische und immunsuppressive Therapien) erschwert, und eine klare Konklusion bezüglich der Relevanz von Viren und Bakterien in der IPF-Pathogenese ist aktuell nicht möglich [30]. © 2016 Hogrefe

Entstehung und Fortschreiten der Fibrose Während den letzten Jahrzehnten haben unzählige Publikationen aus der Grundlagenforschung und viele – vor allem negative – klinische Studien zum Verständnis der Pathomechanismen bei IPF beigetragen. Insbesondere das fehlende Ansprechen auf immunsuppressive Therapieansätze hat zu der Erkenntnis geführt, dass Inflammation keine zentrale Rolle in der Pathogenese der IPF spielt. Die initiale Hypothese der Entzündungs-getriggerten Fibrose wurde durch das Konzept des epithelial/fibroblastic cross-talk disorder ersetzt: Wiederholte, multi-fokale Schädigungen des Alveolarepithels scheinen eine Schlüsselfunktion in der IPF-Pathogenese zu haben [35]. Dementsprechend sind hyperplastische und zerstörte Alveolarepithelzellen wichtige histologische Befunde in Lungengewebe von IPF Patienten [36]. Als Ursache für den Alveolarschaden werden die erwähnten Faktoren wie Rauchen, Viren oder GOR angesehen (Abb. 1). Während solch repetitive Alveolarschäden in der normalen Lunge eine koordinierte Wundheilung induzieren, kommt es in der Lunge des IPF Patienten zu überschiessenden, unkontrollierten Reparaturmechanismen, welche wiederum zu einer Aktivierung der umliegenden Fibroblasten führen [35]. Fibroblasten sind – unabhängig vom initialen Auslöser – die wichtigsten Effektorzellen im fibrotischen Prozess [37]. Die geschädigten Epithelzellen stimulieren die Fibroblasten-Proliferation und induzieren ihre Kollagen-Sekretion, was letztendlich zu einer progredienten Zerstörung der normalen Lungenarchitektur führt [38 – 39]. An diesen komplexen Aktivierungsprozessen sind diverse Wachstumsfaktoren beteiligt, welche kollektiv ein pro-fibrotisches Milieu in der Lunge begünstigen. Wichtigste Vertreter sind transforming growth factor-ȕ (TGF-ȕ), connective tissue growth factor (CTGF), platelet derived growth factor (PDGF) und fibroblast growth factor (FGF), welche unter anderem auch als Ansatzpunkt für neue Therapien dienen [40 – 44]. Zusätzlich konnte in Lungengewebe von IPF Patienten eine erhöhte Gefässpermeabilität als Folge des erwähnten Alveolarschadens nachgewiesen werden [45 – 46]. Die daraus resultierende extravaskuläre Gerinnung bildet die Basis für eine provisorische Matrix, welche die weiteren fibrotischen Prozesse begünstigt [47]. Des Weiteren scheint permanenter oxidativer Stress eine weitere Ursache für die Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 19–24

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insuffizienten epithelialen Reparaturmechanismen in IPFLungen zu sein. Interessanterweise ist Glutathion, das wichtigste pulmonale Antioxidans, in IPF-Lungen vermindert nachweisbar [48].

Therapeutische Konzepte bei idiopathischer Lungenﬁbrose Entsprechend dem sich wandelnden Verständnis der IPFPathogenese hat sich auch der therapeutische Ansatz während den letzten 25 Jahren markant verändert. Während initial vorwiegend anti-inflammatorische, respektive immunsuppressive Medikamente eingesetzt worden sind, liegt der Fokus aktuell auf anti-fibrotischen Wirkstoffen. Die meisten der bisher geprüften Präparate zeigten jedoch – trotz teilweise vielversprechender präklinischer Daten – keine Wirksamkeit in den klinischen Phase II und III Studien (Tab. 1). Im Folgenden wird eine Auswahl von Studien respektive Studienmedikamenten diskutiert.

Anti-inﬂammatorisch Basierend auf der Vorstellung, dass IPF ein primär entzündliches Geschehen sei, wurden während vielen Jahren anti-inflammatorische Präparate wie zum Beispiel Prednison und Immunsuppressiva eingesetzt, wobei die Ansprechraten gemäss einiger Autoren bei höchstens 10 % liegen [49]. Trotzdem wurde ein Behandlungsversuch mit Steroiden in Kombination mit zum Beispiel Azathioprin in dem – aktuell nicht mehr gültigen – Konsensus-Statement aus dem Jahre 2000 noch empfohlen [49]. In neueren Studien wurde die Wirksamkeit von diversen immunmodulierenden Präparaten, wie zum Beispiel Cyclosphosphamid, Etanercept und Interferon-gamma untersucht, jedoch ohne einen Benefit bezüglich der primären Endpunkte zeigen zu können [50 – 52]. Dementsprechend und insbesondere unter Berücksichtigung der PANTHER-Studie (siehe unten) sollten IPF Patienten nicht mit Kortikosteroiden, respektive Immunsuppressiva behandelt werden [53].

Antikoagulanzien Der Einsatz von Antikoagulanzien basiert auf der Beobachtung, dass sich bei IPF-Patienten gehäuft ein Ungleichgewicht zwischen pro- respektive anti-thrombotischen Mediatoren – zugunsten des pro-thrombotischen Zustandes – findet [54]. Tatsächlich konnte in einer nicht-verblindeten Studie ein Überlebensvorteil für IPF-Patienten gezeigt werden, wenn sie zusätzlich zu Kortikosteroiden mit Warfarin, beziehungsweise niedermolokularem Heparin behandelt wurden [55]. Eine darauffolgenden Phase III, randomisierte, doppelblinde, plazebo-kontrollierte Studie musste jedoch wegen erhöhter Mortalität unter Warfarin vorzeitig beendigt werden [56].

Anti-oxidativ N-Acetylcystein (NAC) ist die Vorstufe des endogenen Antioxidans Glutathion, dessen Mangel eine wichtige Rolle in der Fibrogenese zu spielen scheint [48]. In der IFIGENIA-Studie wurde die Wirksamkeit von hochdosiertem NAC zusammen mit Azathioprin und Prednison untersucht (= Tripeltherapie). Verglichen mit der Therapie mit Azathioprin und Prednison alleine verlangsamte die Tripeltherapie die Abnahme der forcierten Vitalkapazität und der Diffusionskapazität [57]. Eine relevante Limitierung dieser Studie war jedoch das Fehlen eines echten PlazeboArmes. In der nachfolgenden PANTHER Studie wurde die erwähnte Tripeltherapie gegen NAC alleine, respektive gegen Plazebo untersucht. Unerwarteterweise zeigte sich unter der Tripeltherapie eine erhöhte Mortalität gegenüber Plazebo, so dass dieser Behandlungsarm vorzeitig abgebrochen werden musste [53]. Die Monotherapie mit NAC zeigte gegenüber Plazebo keinen Benefit [58].

Anti-ﬁbrotisch Die Hemmung der Fibroblasten-Proliferation und derer Matrix-Produktion stehen im Zentrum der anti-fibrotischen Therapieansätze. Endothelin-Rezeptor-Antagonisten haben im Tiermodell fibroprotektive Effekte gezeigt, in klinischen Phase II und III Studien konnte für Bosentan,

Abbildung 1. Aktuelles Konzept der IPF-Pathogenese: (1) Repetitive Schädigungen verschiedenen Ursprungs führen zu der Zerstörung des Alveolarepithels (2). Geschädigte Alveolarzellen stimulieren die im Interstitium lokalisierten Fibroblasten zur vermehrten Proliferation. (3) Unkontrollierte und überschiessende epitheliale Reparaturmechanismen führen zu einer zusätzlichen Aktivierung der Fibroblasten mit gesteigerter Kollagen-Sekretion und –Deposition und konsekutiver Fibrosierung und progredienter Zerstörung der normalen Lungenarchitektur.

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Macitentan und Ambrisentan jedoch keine Wirksamkeit bezüglich der primären Endpunkte nachgewiesen werden [59 – 61]. Auch der PDGF-Rezeptor Inhibitor Imatinib zeigte sowohl in vitro als auch im Tiermodell anti-fibrotische Effekte [62 – 64], hingegen konnte die Krankheitsprogression bei IPF-Patienten nicht verhindert werden [65]. Umso erfreulicher sind daher die positiven Ergebnisse von mehreren grossen, randomisierten, plazebo-kontrollierten Studien, welche die Wirksamkeit zweier neuen anti-fibrotischen Medikamente bei IPF-Patienten untersucht haben: Sowohl unter Pirfenidon, einem oralen PyridonMolekül, als auch unter Nintedanib, einem Tyrosin-Kinase-Inhibitor, kam es zu einer Reduzierung der Verschlechterung der Lungenfunktion [66 – 67]. Eine detaillierte Besprechung dieser beiden Medikamente erfolgt in einem separaten Beitrag.

Ausblick in die Zukunft Die Hypothese, dass das verletzte Alveolarepithelium in Zentrum der IPF-Pathogenese steht, führte zu dem Konzept, dass eine Unterstützung der Re-Epithelialisierung respektive eine Verbesserung der alveolären Reparaturmechanismen die Progression Richtung Fibrosierung aufhalten könnte. Für verschiedenste pluri-, respektive multipotente Stammzellen konnte gezeigt werden, dass sie sich in Alveolarepithelzellen differenzieren können [68 – 70]. In Tiermodellen für Lungenfibrose konnte die

Applikation von mesenchymalen Stammzellen die ReEpithelialisierung verbessern, respektive die Fibrosierung vermindern [71 – 73]. Angesichts dieser vielversprechenden Resultate stehen mesenchymale Stammzellen als neue Therapieoption bei Patienten mit IPF im Fokus der Forschung, und erste klinische Phase 1b Studien untersuchten bereits die Machbarkeit und Sicherheit solch neuer Therapiekonzepte [74 – 7 5].

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Tabelle 1. Wirkstoffe, welche in klinischen Phase II/III Studien in Patienten mit idiopathischer Lungenﬁbrose, untersucht worden sind (Auswahl). FGF: ﬁbroblast growth factor; PDGF: platelet derived growth factor; VEGF: vascular endothelial growth factor Wirkstoff

Wirkmechanismus

Klinische Studie (Auswahl)

Ergebnis

Etanercept

TNF-alpha Inhibitor

Raghu G et al. 2008 [50]

Kein signiﬁkanter Beneﬁt

Cyclophosphamid

Alkylans mit anti-inﬂammatorischer Aktivität

Collard H et al. 2004 [52]

Kein signiﬁkanter Beneﬁt

Interferon gamma

Immunregulatorisches Zytokin

Raghu G et al. 2004 [51]

Kein signiﬁkanter Beneﬁt

Warfarin

Antikoagulans

Noth I et al. 2012 [56]

Frühzeitiger Studienabbruch wegen vermehrter Todesfälle unter Warfarin

Prednison/ Azathioprin/ N-Acetylcystein

Immunsuppression, Anti-Oxidans

Raghu G et al. 2012 [53]

Frühzeitiger Studienabbruch wegen vermehrter Todesfälle unter Tripeltherapie

N-Acetylcystein

Anti-Oxidans

Martinez F et al. 2014 [58]

Kein signiﬁkanter Beneﬁt

Bosentan

Endothelin-Rezeptor Antagonist

King T et al. 2011 [59]

Kein signiﬁkanter Beneﬁt

Macitentan

Endothelin-Rezeptor Antagonist

Raghu G et al. 2013 [60]

Kein signiﬁkanter Beneﬁt

Ambrisentan

Endothelin-Rezeptor Antagonist

Raghu G et al. 2013 [61]

Frühzeitiger Studienabbruch wegen fehlender Wirksamkeit

Imatinib

PDGF-Rezeptor-Inhibitor

Daniels C et al. 2010 [65]

Kein signiﬁkanter Beneﬁt

Pirfenidon

Anti-ﬁbrotisch, anti-inﬂammatorisch, antioxidativ (genaue Mechanismen unklar)

King T et al. 2014 [67]

Verlangsamung der Verschlechterung der forcierten Vitalkapazität

Nintedanib

Tyrosinkinase Inhibitor (FGF-, PDGF-, VEGF-Rezeptor-Inhibitor)

Richeldi L et al. 2014 [66]

Verlangsamung der Verschlechterung der forcierten Vitalkapazität

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K. Hostettler: Idiopathische Lungenﬁbrose – Pathogenese und therapeutische Konzepte

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K. Hostettler: Idiopathische Lungenﬁbrose – Pathogenese und therapeutische Konzepte

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PD Dr. med. Dr. phil. K. Hostettler Klinik für Pneumologie Universitätsspital Basel Petersgraben 4 4031 Basel katrin.hostettler@usb.ch

Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 19–24

Übersichtsarbeit

Anti-Fibrotika als neue Therapie der idiopathischen Lungenfibrose Manuela Funke-Chambour, Thomas Geiser Universitätsklinik für Pneumologie, Inselspital, Bern

Zusammenfassung: Neue Studie haben die Wirksamkeit, im Sinne einer Verlangsamung des Krankheitsverlaufes, von antifibrotischen Medikamenten in der Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) gezeigt. Diese Zusammenfassung beschränkt sich auf neue, medikamentöse, anti-fibrotische Therapien und beschreibt die aktuelle Studienlage, Indikationen, sowie Nebenwirkungen, und diskutiert offene Fragen bezüglich der Anwendung. Anti-fibrotics as novel therapy for idiopathic pulmonary fibrosis Abstract: Recent studies have shown efficacy to slow the decrease of forced vital capacity in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. This summary refers to recent anti-fibrotic medications and describes current studies, indication for treatment and side effects, as well as discusses open questions of treatment.

Einführung Die idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine chronische Lungenerkrankung, welche zum Atemversagen führt und mit einer verkürzter Überlebenszeit der Betroffenen einhergeht [1]. Die Patienten stellen sich häufig mit unspezifischen Symptomen, wie chronischer Anstrengungsatemnot und trockenem Husten, vor [1]. In der klinischen Untersuchung kann man trockene basale inspiratorische Rasselgeräusche bei der Auskultation, sowie Trommelschlegelfinger finden [1, 2]. Die Pathophysiologie der Erkrankung wird in einem weiteren Beitrag dargestellt. Die Diagnose der idiopathischen Lungenfibrose erfordert, entsprechend dem Namen idiopathisch, insbesondere den Ausschluss z. B. einer zugrundeliegenden systemischen Erkrankung, einer Umweltexposition oder einer medikamentösen Ursache, da die Therapie sich hierbei grundlegend unterscheidet. Neben den festgelegten histopathologischen und radiologischen Kriterien des typischen UIP (usual interstitial pneumonia) Musters (ebenfalls in einem weiteren Beitrag beschrieben), wie es in der IPF zu finden ist, kommt daher der klinischen Beurteilung eine besondere Bedeutung zu, da auch z. B. rheumatische Erkrankungen oder die chronische Hypersensitivitätspneumonie mit einem ähnlichen radiologischen und histopathologischen Bild einhergehen können. Zusätzlich ist der interdisziplinäre Ausstausch wesentlich, um eine korrekte Diagnose zu finden [2]. Lange Zeit wurden aufgrund pathophysiologischer Überlegungen immunsuppressive Therapien bei der IPF, wie auch bei anderen systemisch inflammatorischen Erkrankungen, verwendet. Eine plazebo-kontrollierte Studie, die die Wirksamkeit von Prednison, Azathioprin und N-Acetylcystein bei Patienten mit IPF untersucht hat (PANTHER-Studie), zeigte nicht nur keinen Effekt, sonTherapeutische Umschau (2016), 73(1), 25–29 DOI 10.1024/0040-5930/a000751

dern auch eine erhöhte Mortalität in der Therapiegruppe [3]. Diese Therapie ist seither bei Diagnose IPF kontraindiziert [4]. Zahlreiche weitere medikamentöse Studien zur Therapie der IPF fielen bisher negativ aus. Therapien mit z. B. Colchicin, Cyclosporin A, Interferon Ȗ 1b, Etanercept [2] und nach den aktualisierten internationalen Empfehlungen Warfarin, Imatinib, Ambrisentan, Macitentan, Bosentan, Sildenafil und N-Acetylcystein Monotherapie werden aufgrund des fehlenden Nutzens und/oder Komplikationen nicht mehr empfohlen [4]. Neben diesen ernüchternden Ergebnissen waren bis heute zwei Medikamente in klinischen Studien der IPF erfolgreich. Nach initialen Phase II und einer Phase III Studien mit Pirfenidone in Japan, wurden parallel zwei Phase III Studien (CAPACITY) durchgeführt, die eine Verlangsamung des Abfalls der forcierten Vitalkapazität im Vergleich zu Placebo zeigten [5]. Bezüglich der Signifikanz des primären Endpunktes gab es jedoch variable Ergebnisse, welche zu diesem Zeitpunkt zu einer Zulassung in Europa und Japan, nicht aber in den USA und der Schweiz geführt haben. Aus diesem Grund wurde eine weitere Studie (ASCEND) [6] durchgeführt, die den zuvor gezeigten Effekt bestätigen konnte. Zeitgleich mit der Veröffentlichung dieser Studie wurden zwei parallel geführte Studien (INPULSIS-1 und -2) mit Nintedanib publiziert, die ebenfalls eine Verlangsamung des Abfalls der FVC zeigen konnten [7]. Damit gibt es zwei Substanzen, die erstmals eine Verzögerung der Erkrankung IPF bewirken können. In diesem Hinblick soll in der folgenden Zusammenfassung eine Übersicht über diese neuen Therapieoptionen gegeben werden, wobei möglicherweise in naher Zukunft weitere Medikamente der neuen Medikamentengruppe der AntiFibrotika zur Verfügung stehen werden. © 2016 Hogrefe

M. Funke-Chambour & T. Geiser: Anti-Fibrotika als neue Therapie der idiopathischen Lungenﬁbrose

Pathophysiologie der idiopathischen Lungenﬁbrose und Wirkungsmechanismus der neuen Anti-ﬁbrotika

tischer Marker [12]. Neben der anti-proliferativen Wirkung auf Fibroblasten, verringert Nintedanib zusätzlich die Ablagerung extrazellulärer Matrix [13].

Aktuelle Studienübersicht Der genaue pathophysiologische Mechanismus der Enstehung der IPF ist weiterhin nicht gänzlich geklärt, obwohl durch Grundlagen- und klinische Forschung viele beteiligte Mediatoren und Prozesse erkannt wurden [1]. Die aktuelle Hypothese geht von einer gestörten Wundheilung nach Schädigung und Untergang des Alveolarepithels aus [8]. Es kommt zu einer Vermehrung von Bindegewebszellen (den sogenannten Myofibroblasten), welche profibrotische Mediatoren (z. B. TGF-ȕ, PDGF und FGF) und überschüssiges Bindegewebe produzieren und damit die Fibrosierung der Lunge bewirken [1]. Die neuen anti-fibrotischen Therapien setzen an diesen pro-fibrotischen Mechanismen an (s. Abb.1).

Wirkungsmechanismus von Pirfenidon Pirfenidone ist eine oral verfügbares Medikament mit anti-fibrotischen, anti-inflammatorischen und anti-oxidativen Wirkungen. Obwohl verschiedene Studien bezüglich des Wirkungsmechanismus in der Lungenfibrose durchgeführt wurden [9] und der TGF-ȕ Stoffwechselweg beeinflusst wird, [10] konnte der exakte Mechanismus bisher nicht eruiert werden [9].

Nintedanib Nintendanib ist ein oral verfügbarer Tyrosinkinaseninhibitor, der die Rezeptoren von FGF, PDGF und VEGF blockiert und damit eine anti-proliferative, anti-fibrotische und anti-inflammatorische Wirkung erziehlt [11]. Tyrosinkinaseinhibitoren wirken anti-fibrotisch über verminderte Kollagenfreisetzung und reduzierte Expression pro-fibro-

CAPACITY und ASCEND Nach erfolgsversprechenden initialen Phase II Studien zeigte eine initiale Phase III Studie in Japan, [14] eine Reduzierung der Exazerbationsrate und einen langsameren Abfall der Vitalkapazität (FVC) in Patienten mit IPF. In der Folge wurden zwei parallel geführte randomisierte und placebo-kontrollierte Phase III Studien mit jeweils 435 bzw. 344 IPF Patienten durchgeführt (CAPACITY) [5]. Die erste Studie zeigte eine signifikante Reduktion des Abfalls der FVC (p = 0.001), wobei die zweite Studie diesen primären Endpunkt verfehlte [5]. Nach diesen Studien wurde Pirfenidone in Europa und Japan zugelassen, nicht jedoch in den USA und der Schweiz. Eine weitere Studie (ASCEND) mit strikten Einschusskriterien wurde daher zur Bestätigung geplant [6]. Diese Studie wurde an 555 randomisierten Patienten mit IPF über 52 Wochen durchgeführt. Es wurde eine Dosierung von 2403 mg/d Pirfenidone mit Plazebo verglichen. Der primäre Endpunkt, FVC Abfall nach 52 Wochen, war im Mittel um absolut 193 ml geringer in der behandelten verglichen mit der Plazebo-therapierten Gruppe und erreichte statistische Signifikanz [6]. Als sekundäre Endpunkte wurden signifikante Unterschiede in der 6-Minuten Gehtest Strecke sowie im progressions-freiem Überleben beobachtet. Atemnot und Mortalität unterschieden sich in dieser Studie als sekundäre Endpunkte nicht signifikant. In einer vorgeplanten kombinierten Analyse der Ergbenisse aus ASCEND und CAPACITY zeigte sich jedoch ein signifikanter Mortalitätsbenefit in der Pirfenidon behandelten Gruppe in Bezug auf jegliche Todesursache (p = 0.01) und IPF-assozierter Mortalität (p = 0.006) [6].

Folgestudien zu Pirfenidone

Abbildung 1. Vereinfachte Darstellung der anti-fibrotischen Effekte auf ausgewählte Beispiele pro-fibrotischer Mediatoren (i. e. TGF-ȕ, FGF, PDGF) nach einer modifizierten Abbildung [1]. Zusätzlich hemmt Nintedanib auch VEGF.

Eine open-label Extensionsstudie (RECAP) der Phase III Studien mit Pirfenidon konnte auch die langfristige Verträglichkeit über durchschnittlich 2.6 Jahre (1 Woche – 7.7 Jahre) zeigen [15]. Bei neu behandelten IPF Patienten, mit ähnlichen Einschlusskriterien wie die der CAPACITY Studie, wurde in dieser Studie der Abfall der FVC nach ähnlicher Behandlungsdauer vermindert [16]. Eine Registerstudie (PASSPORT) zur Kontrolle der Sicherheit nach Zulassung durch die europäische Medikamentenzulassungsbehörde «European Medicine Agency» (EMA), bestätigt die Sicherheit der Therapie, wobei bisher nur Zwischenanalysen an Kongressen vorgestellt wurden Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 25–29

M. Funke-Chambour & T. Geiser: Anti-Fibrotika als neue Therapie der idiopathischen Lungenﬁbrose

[17]. Mehrere Studien einzelner Zentren mit alltäglicher Anwendung von Pirfenidone in IPF haben die bisherigen Studienergebnissen untermauert [17].

INPULSIS-1 und -2 Eine initiale Phase II Studie (TOMORROW), zeigte eine signifikante Verlangsamung der Patienten mit einem Abfall der FVC > 10 % in der höherdosierten Medikamentengruppe (2 × 150 mg/d) (p = 0.004), sowie eine reduzierte Anzahl Exazerbationen [18]. In der Folge wurden zwei parallel geführte, randomisierte und Plazebo- kontrollierte Phase III Studien von Nintedanib durchgeführt [7]. In den INPULSIS Studien wurde Nintedanib 2 × 150 mg/d gegen Plazebo an insgesamt 1066 IPF Patienten über 52 Wochen untersucht [17]. Hierbei wurden Patienten mit Emphysem und relativ normaler FVC ebenfalls eingeschlossen [17]. Der primäre Endpunkt des Abfalls der FVC wurde in beiden Studien mit statistischer Signifikanz erreicht (jeweils p < 0.001) [7]. Bezüglich der sekundären Endpunkte wurde die Rate der ersten vom Investigator berichteten Exazerbationen und der Lebensqualität zwar in der INPULSIS-2 Studie (p = 0.005) jedoch nicht in der INPLUSIS-1 Studie (p = 0.67) erreicht. In der zuvor geplanten kombinierten Analyse gab es bezüglich dieser sekundären Endpunkte keine Signifikanz. In einer zuvor geplanten und gepoolten Analyse der re-evaluierten Exazerbationen zeigte sich ein positiver, signifikanter Benefit von Nintedanib gegenüber Plazebo. Bezüglich Mortalität konnte in der gepoolten Analyse jedoch keine Signifikanz gezeigt werden.

Folgeanalysen und -studie zu Nintedanib Subgruppenanalysen haben gezeigt, das Nintedanib auch Patienten mit Lungenfunktionsparametern ausserhalb der Studieneinschlusskriterien von der Therapie im Hinblick auf den verlangsamten Abfall der FVC profitieren (FVC < = oder > 70 %). Die Exazerbationsrate wurde hierbei bei Patienten mit einer FVC von > 70 % nicht durch die Therapie vermindert [20]. Die open-label Extensionsstudie (INPULSIS-ON) der Phase III Studien mit Nintedanib wurden an internationalen Kongressen (ERS 2015) vorgestellt, sind aber noch nicht veröffentlicht. In einer Interim-Analyse wurde nach einer maximalen Behandlungsdauer von 40 Monaten die Effizienz und Sicherheit von Nintedanib in IPF bestätigt.

Indikation und Anwendung Pirfenidone ist in der Schweiz durch SwissMedic und dem Bundesamt für Gesundheit (BAG) für die Behandlung von IPF mit der unten ausgeführten Limitatio zugelassen. Die Gabe von Pirfenidone erfolgt mit ansteigender Dosierung Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 25–29

(initial 3× täglich eine Kapsel zu 801 mg/d, wöchentliche Steigerung auf jeweils 2 bzw. 3 Kapseln 3×/d mit einer Zieldosierung von 2403 mg/d). Pirfenidone wird über die Leber metabolisiert (über das Enzym CYP1A2) und über die Niere ausgeschieden (ca. 80 % nach oraler Gabe sind innerhalb 24 h über den Urin überwiegend als Metabolit eliminiert). Nintedanib ist von SwissMedic für die Behandlung von IPF zugelassen und wird von den Krankenkassen, wie auch Pirfenidon, erstattet, insofern die Limitation des BAG der Diagnose gemäss den aktuellen internationalen Empfehlungen erfüllt wird. Die Diagnose beinhaltet gemäss diesen Guidelines insbesondere den Ausschluss alternativer Diagnosen, ein UIP Muster im HRCT bei Patienten ohne Biopsie, eine spezielle Kombination aus CT-Thorax Befund und histopathologischem Befund, sollte eine Biospie vorliegen, (siehe auch Beitrag «Interstitielle Pneumonien – histopathologische und radiologische Korrelation», Abschnitt UIP) und eine Erhöhung der diagnostischen Sicherheit durch Diskussion an einem multidisziplinären Board mit Pneumologen, Radiologen und Pathologen mit Expertise in der Diagnose von interstitieller Lungenerkrankungen [2].

Nebenwirkungen und Kontraindikation Nebenwirkungen und Kontraindikation Pirfenidone Mögliche Nebenwirkungen von Pirfenidon, welche in Studien berichtet wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Kapseln sollten zur Vermeidung von Nebenwirkungen möglichst einzeln im Verlauf der Mahlzeit eingenommen werden [21]. Es kann auch eine langsamere Eintitrierungsphase erwogen werden [21]. Bei gastrointestinalen Nebenwirkungen wird eine Dosisreduktion empfohlen, sollten Massnahmen, wie z. B. die Einnahme zu den Mahlzeiten nicht ausreichend sein. Allenfalls können Prokinetika eingesetzt werden [21]. Aufgrund der möglichen Photosensibilisierung werden allgemein Sonnenschutzmassnahmen empfohlen (Sonnenvermeidung, Sonnenschutzfaktor 50, Hut, langärmelige Kleidung, Meidung direkter Sonneneinstrahlung, evtl Handschuhe) [21]. Eine Dosisreduktion bzw. ein vorübergehendes Absetzen kann auch hier bei Auftreten von Rötungen oder Hautausschlägen erforderlich sein. Bei Auftreten eines allergischen Hautausschlages sollte Pirfenidon nicht wieder eingeführt werden [21]. Da Pirfenidone über die Leber abgebaut wird, müssen die Leberenzyme regelmässig überwacht werden (initial vor Therapie, dann monatlich über 6 Monate, anschliessend alle 3 Monate). Bei einer Erhöhung der Transaminasen um > 3× ULN sind weitere Abklärungen bzw. Massnahmen erforderlich (Reduktion, Absetzen von Pirfenidon © 2016 Hogrefe

M. Funke-Chambour & T. Geiser: Anti-Fibrotika als neue Therapie der idiopathischen Lungenﬁbrose

Tabelle 1. Unerwünschte Nebenwirkungen unter Therapie Pirfenidone (> 1.5x verglichen mit Plazebo)

Nintedanib (> 10 %)

Übelkeit

Diarrhoe

Hautausschlag

Übelkeit

Schwindel

Nasopharyngitis

Dyspepsia

Husten

Erbrechen

Fortschreiten der IPF

Insomnie

Bronchitis Oberer Atemwegsinfekt Dyspnea Verminderter Appetit Erbrechen Gewichtsverlust

und anderen lebertoxischen Medikamenten). Ab einer Erhöhung von 5× ULN ist das entgültige Absetzen erforderlich. Eine schwere Nierenfunktionsstörung (Creatinin Clearance < 30 ml/min, Dialysepflicht) oder schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) stellen Kontraindikationen zur Therapie mit Pirfenidon dar. Hierzu gehört auch eine Therapie mit Fluvoxamin oder Ciprofloxacin aufgrund der CYP1A2-Inhibition (mit Anstieg der Exposition gegenüber Pirfenidon) oder eine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff. Da Rauchen CPY1A2 induziert, wird mit einer geringeren Exposition gerechnet und sollte auch daher vermieden werden. Theoretisch wird auch bei z. B. Omeprazol Therapie aus diesem Grund mit einer verringerten Exposition gerechnet, wobei der genaue Effekt einer Kombination mit Protonenpumpenhemmern unklar ist [4].

Nebenwirkungen und Kontraindikation von Nintedanib Mögliche Nebenwirkungen von Nintedanib, welche in Studien berichtet wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Im Falle einer gastrointestinalen Unverträglichkeit wird eine Dosisreduktion empfohlen. Als Kontraindikationen besteht keine klare Empfehlung bezüglich einer gleichzeitigen therapeutischen Antikoagulation. Aufgrund der Wirkung auf VEGF mit möglicherweise erhöhter Blutungsgefahr sollte eine Therapie mit Nintedanib in diesen Fällen vorsichtig evaluiert und allenfalls davon abgesehen werden. Herzinfarkte wurden in den INPULSIS Studien zu einer leicht erhöhten Prozentzahl (1.6 % unter Nintedanib in INPULSIS-1 verglichen zu 0.5 % in der Plazebogruppe, 1.5 % unter Nintedanib in INPULSIS-2 verglichen zu 0.5 % in der Plazebogruppe) beobachtet [7]. Bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko sollte daher Vorsicht geboten sein. © 2016 Hogrefe

Therapiebeginn, Evaluierung, Switch und Kombination Aufgrund der potentiellen Nebenwikungen und auch der Therapiekosten sollte ein sichere IPF Diagnose, unter Einbeziehung einer Evaluierung an einem multidisziplinären Board mit einem Pneumologen, Radiologen und Pathologen mit Expertise in interstitiellen Lungenerkrankungen, gestellt werden. Der Moment des Therapiebeginns im Verlauf der Erkrankung ist noch umstritten. Da die Therapien lediglich eine Verlangsamung, jedoch nicht eine Verbesserung, des in der Regel progredienten Krankheitsverlaufes darstellen, ist eine möglichst frühe Therapie wünschenswert. Klare Empfehlungen hierzu sind in den aktuellen internationalen Guidelines nicht zu finden. In Anbetracht der potentiellen einschränkenden Nebenwirkungen und der Kosten ist jedoch eine offene Kommunikation mit den betroffenen Patienten erforderlich. Die Frage nach Therapieansprechen bleibt ebenfalls unbeantwortet. In der Praxis wird ein weitere Abfall der FVC von mehr as 10 % mit einem Therapieversagen gleichgesetzt, obwohl auch in diesem Fall eine Verlangsamung stattgefunden haben könnte. Aktuell fehlen entsprechende Verlaufsmarker, um den genauen Krankheitsverlauf voraussagen zu können. Vorläufige Analysen der Phase III Studien mit Pirfenidon bei Patienten mit einem Abfall der FVC von mehr as 10 % zeigten unter Therapie einen Nutzen [22]. Trotzdem kann in diesen Fällen (mit einem FVC Abfall von mehr as 10 %) ein Wechsel bei heute noch unzureichender Studienlage diskutiert werden. Ein Wechsel bietet sich in jedem Fall bei Unverträglichkeit einer Substanz als Alternative an [23]. Bezüglich einer Kombination beider Substanzen fehlen ebenfalls entsprechende Studien. Es wurde bereits in einer initialen Studie die Sicherheit und Pharmakokinetik der Kombination geprüft, [24] solche Kombinationen sollten jedoch bis zum Vorliegen der entsprechenden Ergebnisse nur in kontrollierten Studien erfolgen, da Langzeitinteraktionen und Effekte nicht bekannt sind. Zusammenfassend gibt es nun auch in der Schweiz antifibrotische Therapien, die den Krankheitsverlauf der IPF verlangsamen können. Weitere Substanzen sind aktuell in klinischer Erprobung. Die aktuellen internationalen Guidelines lassen viele Fragen zur medizinischen Therapie noch unbeantwortet. Im Moment ist hierbei die genaue Diagnosestellung, sowie der Einschluss dieser Patienten in Register und Kohortenstudien wesentlich, um Langzeiteffekte überprüfen und die offenbleibenden Fragen beantworten zu können.

Abkürzungen IPF TGF-ȕ PDGF FGF FVC

Idiopathic pulmonary fibrosis = idiopathische Lungenfibrose Transforming growth factor -ȕ Platelet derived growth factor Fibroblast growth factor Forcierte Vitalkapazität

Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 25–29

M. Funke-Chambour & T. Geiser: Anti-Fibrotika als neue Therapie der idiopathischen Lungenﬁbrose

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Dr. med. Manuela Funke-Chambour Universitätsklinik für Pneumologie Inselspital 3010 Bern manuela.funke-chambour@insel.ch

Gesundheit, Krankheit und das Gesundheitssystem verstehen

David Klemperer

Sozialmedizin – Public Health Gesundheitswissenschaften Lehrbuch für Gesundheits- und Sozialberufe 3., überarb. Auﬂ. 2015. 384 S., 153 Abb., Kt € 29.95 / CHF 39.90 ISBN 978-3-456-85550-9 AUCH ALS E-BOOK

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Übersichtsarbeit

Sarkoidose – klinische Aspekte Rebekka Kleiner, Martin Brutsche Klinik für Pneumologie und Schlafmedizin, Kantonsspital St. Gallen

Zusammenfassung: Die Sarkoidose ist eine pneumotrope granulomatöse Systemerkrankung unklarer Ursache. Die Diagnose einer Sarkoidose basiert auf der klinischen Präsentation und dem histologischen Nachweis von nicht-nekrotisierenden epitheloidzelligen Granulomen – nach Ausschluss anderer Differentialdiagnosen. In > 90 % der Fälle findet sich ein intrathorakaler Befall. Die Diagnosestellung erfolgt deshalb häufig eine Bronchoskopie. Die Indikation zu einer immunosuppressiven Therapie soll aufgrund der mehrheitlich guten Langzeitprognose zurückhaltend gestellt werden. Sarcoidosis – a multisystem disorder with variable prognosis Abstract: Sarcoidosis is a pneumotropic granulomatous inflammatory multisystem disorder of unknown origin and heterogeneous outcome. In most cases the disease is self-limited, others progress or die from organ involvement, which is often associated with extensive pulmonary scarring or relevant extrapulmonary organ involvement. Therefore, patients with sarcoidosis must be staged for multiorgan involvement. Modern treatment strategies appraise a critical awareness for the effect to sideeffect-ratio of long-term immunosuppressive medication.

Deﬁnition & Epidemiologie Die Sarkoidose ist eine granulomatöse Systemerkrankung unklarer Aetiologie [1,2]. Sie ist charakterisiert durch nichtnekrotisierende, epitheloidzellige Granulome und weist entsprechend dem individuellen Muster des Organbefalls eine variable Klinik auf. Es gibt keinen spezifischen Test für die Diagnosestellung. Deshalb beruht die Diagnose auf dem Vorliegen klinischer Befunde, dem Granulom-Nachweis sowie dem Ausschluss von Differentialdiagnosen. Die Prävalenz der aktiven Sarkoidose wird auf 1 – 40/100 000 Einwohner weltweit geschätzt. In der Schweiz wurden Prävalenzen für aktive Sarkoidosefälle und für Spital-bedürftige Sarkoidosefälle von 44/100 000, bzw. 16/100 000 Einwohner festgestellt [3]. Die durchschnittliche jährliche Sarkoidose-Inzidenz beträgt in der Schweiz zirka 7/100 000 Einwohner. Neuerkrankungen treffen häufig jüngere Erwachsene (Alter < 40 Jahre). Ein zweiter Erkrankungsgipfel wurde für das weibliche Geschlecht in einem Alter > 50 Jahre beobachtet. In der Schweiz ist das mittlere Alter bei Diagnosestellung 45 ± 15 Jahre (41 ± 14 Jahre für Männer, 48 ± 15 Jahre für Frauen).

Aetiologie & Pathogenese Die Aetiologie der Sarkoidose ist nicht bekannt. Verschiedene Hypothesen wurden in der Literatur diskutiert. Die Beobachtung einer familiären Häufung, sowie die ethnische Häufung, sprechen für das Vorliegen einer genetischen Prädisposition. Verschiedene Allele (z. B. Major histocompatibility complex MHC-, Angiotensin-converting enzyme ACE-Gene) wurden untersucht, wobei Genotypen identifiziert wurden, die häufiger mit Sarkoidose assoTherapeutische Umschau (2016), 73(1), 31–35 DOI 10.1024/0040-5930/a000752

ziiert sind. Einige Genotypen wiederum wurden unter anderem mit dem Löfgren-Syndrom und einem gutartigen Verlauf in Verbindung gebracht. An der Pathogenese der Sarkoidose sind verschiedene immunologische Prozesse beteiligt. Die Immunantwort wird mutmasslich durch Präsentation eines nicht näher bekannten Antigens durch Makrophagen gegenüber CD4+T-Lymphozyten via MHC Klasse II-Rezeptoren ausgelöst. Die dabei freigesetzten Chemokine und Cytokine (u. a. TNF-Į, IL-2) führen zur Bildung der Granulome, welche aus Epitheloidzellen, mehrkernigen Riesenzellen und CD4+-T-Lymphozyten bestehen. Es ist nicht bekannt, welche Mechanismen bewirken, dass die Erkrankung meist selbstlimitierend, manchmal aber chronisch progredient verlaufen kann.

Diagnosestellung Die Diagnose einer Sarkoidose erfolgt bei einem typischen Krankheitsbild, dem histopathologischen Nachweis von nicht-nekrotisierenden, epitheloidzelligen Granulomen (Abb. 1) und nach Ausschluss von Differentialdiagnosen.

Klinische Präsentation Da in > 90 % der Patienten eine pulmonale Manifestation vorliegt, sind Symptome wie unproduktiver Husten, Dyspnoe und thorakale Schmerzen häufig. Unspezifische Allgemeinsymptome wie Fieber, Gewichtsverlust, chronische Fatigue, Malaise, Muskelschwäche und Anstrengungsintoleranz werden häufig beobachtet und können sehr schwierig zu behandeln sein. Oft wird die Diagnose als Zufallsbe© 2016 Hogrefe

Abbildung 1. Bronchoskopische Biopsie eines nicht-nekrotisierenden epitheloidzelligen Granuloms der Lunge. Mehrkernige Riesenzellen (Pfeilspitze), HE-Färbung; Vergösserung 10x, (zur Verfügung gestellt von Dr. med. R. Rodriguez, Kantonsspital St. Gallen).

fund vermutet (z. B. bei einer bihilären Lymphadenopathie bei Durchführung eines konventionellen Röntgenbildes). Dabei handelt es sich um einen nicht behandlungsbedürftigen post-hoc-Befund. Meist betroffen sind die hilären und mediastinalen Lymphknoten, das Lungengewebe, seltener die Haut sowie extrathorakale Lymphknotenstationen. Granulome können aber prinzipiell in jedem Organ entstehen. Seltener werden eine ophthalmologische, neurologische oder kardiale Mitbeteiligung beschrieben.

R. Kleiner & M. Brutsche: Sarkoidose – klinische Aspekte

Das Zusammenkommen einer bihilären Lymphadenopathie, Fieber, Erythema nodosum und Arthralgien/Arthritiden wird als Löfgren-Syndrom (genannt nach dem Erstbeschreiber) bezeichnet. Das Löfgren-Syndrom hat eine gute Prognose. Die seltene, aber spezifische Kombination einer Parotitis mit einer Uveitis und einer peripheren Fazialisparese («Bells' palsy») mit histologisch nachgewiesenen Sarkoidgranulomen ist bekannt als Heerfordt's Syndrom. Die intrathorakale Manifestation reicht von einer alleinigen bihilären Lymphadenopathie bis zu einer schweren Lungenparenchymdestruktion, sowie Auftreten einer pulmonalen Hypertonie. Der pulmonale Schweregrad wird anhand des konventionellen Röntgenbildes in fünf radiologische Stadien gemäss Siltzbach und Scadding eingeteilt (Abb. 2). Die Stadieneinteilung ist wichtig, da daraus prognostische Informationen abgeleitet werden können. In 2/3 der Patienten tritt innert 2 – 5 Jahren eine spontane Remission auf. Dies ist vor allem für die radiologischen Stadien I und II bei Diagnosestellung zutreffend. Eine kardiale, neurologische oder ophthalmologische Beteiligung der Sarkoidose ist zwar selten, führt aber zu erheblicher Morbidität, respektive Mortalität. Bei einer kardialen Sarkoidose bestehen häufig Reizleitungsstörungen im Sinne eines AVBlockes oder intraventrikuläre Leitungsstörungen im EKG. Die Patienten können dabei asymptomatisch sein, oder Palpitationen verspüren, resp. Synkopen oder Rhythmusstörungen bis zu einem «sudden cardiac death» erleiden. Bei einer schweren Mitbeteiligung des Herzmuskels kann eine Kardiomyopathie mit dem klinischen Bild einer Herzinsuffizienz bestehen. Zudem kann eine Perikarditis auftreten. Die opthalmologische Mitbeteiligung äussert

Abbildung 2. Radiologische Stadien nach Siltzbach und Scadding mittels konventioneller Thorax-Röntgenuntersuchung (Quelle: eigene Patienten). Radiologische Stadien I-IV nach Siltzbach und Scadding und Korrelat in der thorakalen Computertomographie. Die radiologische Stadieneinteilung erfolgt anhand der konventionellen Röntgenuntersuchung des Thorax und nicht anhand der CT-Untersuchung des Thorax. 1a und b: Radiologisches Stadium I. Bihiläre Lymphadenopathie (Pfeile), in Abbildung 3b (CT-Korrelat) auch mediastinale Lymphadenopathie (Pfeilspitze). Im CT können feine interstitielle Veränderungen vorkommen. 2a und b: Radiologisches Stadium II. Bihiläre Lymphadenopathie (Pfeil) und parenchymale Veränderungen (Pfeilspitzen). In der Computertomographie sind die retikulonodulären Veränderungen deutlicher zu erkennen (Pfeilspitzen) 3a und b: Radiologisches Stadium III. Keine bihiläre Lymphadenopathie. Kleinnoduläre Alterationen mit perilymphatischer Verteilung (Pfeile). 4a und b: Radiologisches Stadium IV. Ausgedehnte ﬁbrotische Veränderungen (Pfeile), eher Oberlappen-betont, nach kranial verzogene Hili beidseits. Im CTKorrelat Honeycombing und Traktionsbronchiektasien (Pfeilspitzen).

Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 31–35

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sich häufig als Uveitis, Neuritis des N. opticus, sowie als Schwellung der Tränendrüsen. Bei einer neurologischen Mitbeteiligung kommt es am häufigsten zu einer kranialen (Fazialisparese) oder peripheren Neuropathie, zu einer meningealen Reizung mit Nachweis von Lymphozyten im Liquor oder zu einer Infiltration der Hypophyse, resp. der Hypothalamus-Region mit entsprechenden endokrinologischen Komplikationen. Bedrohlich kann auch das Auftreten einer Hyperkalzämie (als Folge einer vermehrten Hydroxylierung von Vitamin D3 in den Epitheloidzellen der Granulomen) sein. Häufig werden verschiedene Hautmanifestationen beschrieben. Dabei typisch sind Lupus pernio, das Erythema nodosum und makulo-papulöse und noduläre Veränderungen – typisch auch im Bereich von Tätowierungen und Narben. Die Hautveränderungen können je nach Lokalisation (Gesicht) zu einer deutlichen subjektiven Beeinträchtigung durch Entstellung führen.

Plausibilisierung der Diagnose durch technische Verfahren und den Nachweis von Granulomen Ausser beim Löfgren-Syndrom wir zur Diagnosestellung der histologische Nachweis der typischen nicht-nekrotisierenden, kleinen, scharf begrenzten Granulomen mit gewisser perivaskulärer Betonung, Aggregationstendenz und eventuell fein-lamellärer zentripetaler Fibrose, empfohlen (Abb. 1). In der Regel wird das hauptsächlich betroffene Organ biopsiert mit Ausnahme des ZNS und der Herzen. Hier kann die Diagnose nicht selten über den Nachweis von Granulomen in der Lunge mittels einer Bronchoskopie gesichert werden. Wird eine Bronchoskopie durchgeführt, wird in der Regel eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) durchgeführt. Bei Nachweis einer lymphozytären Alveolitis ( > 15 % Lymphozyten), eines erhöhten CD4/CD8-Quotienten > 3.5 und Ausschluss einer infektiösen (u. a. Mykobakterien) Ursache, ist das Vorliegen einer Sarkoidose wahrscheinlich, allerdings nicht bewiesen. Die Sensitivität des CD4/CD8-Quotienten liegt bei 42 – 59 %, die Spezifität bei 76 – 96 % für die Erhöhung des Quotienten > 3.5. Mittels PET/CT-Technik können in ausgewählten Fällen entzündliche Herde als Regionen mit erhöhter FDGAufnahme dargestellt werden. Kann die Biopsie-Stelle aufgrund des klinischen Befundes nicht klar definiert werden, kann mittels PET/CT-Technik versucht werden, ein betroffener Herd zu identifizieren.

Differentialdiagnosen Differentialdiagnosen beinhalten Infektionskrankheiten wie Tuberkulose, Pilzinfektionen (Histoplasmose, KocciTherapeutische Umschau (2016), 73(1), 31–35

dioidomykose), Brucellose oder Tularämie. Diese Erkrankungen können bei entsprechendem klinischen Verdacht mittels Aufarbeitung der BAL ausgeschlossen werden. Zu den Differentialdiagnosen gehören aber auch maligne Erkrankungen, vorab Lymphome und Karzinome (Ausschluss durch histopathologischen Befund – «sarcoid-like Tabelle 1. Empfohlenes Staging bei neu diagnostizierter Sarkdoidose Allgemeinbeurteilung

Anamnese bezüglich Allgemeinsymptomen (ungewollter Gewichtsverlust, Fieber, vermehrtes Schwitzen) und bezüglich möglicher Organdeﬁzite Beurteilung bezüglich psychischem Zustand: Anzeichen für chronische Fatigue Grosser allgemeininternistischer Status, inklusive Beurteilung der Haut

Lunge

HRCT-Thorax: Beurteilung Lungenparenchym und Lymphadenopathie Lungenfunktionsprüfung: Ausmass funktionelle Einschränkung Spiroergometrie: bei Anstrengungsdyspnoe

Herz

Anamnese bezüglich Rhythmusstörungen oder Herzinsufﬁzienz, pulmonaler Hypertonie: Palpitationen, Schwindel, Synkopen, Ödeme Durchführung EKG, 24 h-EKG: Blockbilder, Rhythmusstörungen Echokardiographie: Pumpfunktion, Hinweise für pulmonale Hypertonie

Niere

Anamnese bezüglich Niereninsufﬁzienz, Hyperkalzämie, Nierensteine Labor: Kreatinin, Serum- und Urinkalzium im 24-Stunden-Urin

Abdomen

Abdomen-Sonographie: Hepato-/ Splenomegalie, Lymphadenopathie Leberfunktionstests und ggf. Hepatitisserologie

Augen

Ophthalmologische Untersuchung an der Spaltlampe

Nervensystem

Anamnese und Neurostatus Bei Auffälligkeiten Beurteilung durch Facharzt empfohlen

Blutteste der systemischen Sarkoidose-Aktivität

Blutbild: zur Beurteilung einer möglichen medullären Mitbeteiligung Angiotensin converting enzyme (ACE): ACE wird unter anderem in den Epitheloidzellen der Granulome bei Sarkoidose produziert. ACE nicht geeignet als diagnostischer Test. Falls erhöht, ist das ACE ein möglicher Verlaufsparameter Löslicher Interleukin-2-Rezeptor: Antigenpräsentierende Zellen produzieren in Zusammenhang mit der Granulom-Bildung Interleukin 2 (IL-2). Dies führt zur Aktivierung von T-Zellen. Dabei wird eine lösliche Form des Interleukin-2-Rezeptors (sIL2-Rezeptor) in die Blutbahn freigesetzt. Da eine Erhöhung des sIL-2-Rezeptors die unspeziﬁsche Aktivierung der T-Lymphozyten widerspiegelt, kann die Krankheitsaktivität damit bestimmt werden und somit der Verlauf beurteilt werden.

R. Kleiner & M. Brutsche: Sarkoidose – klinische Aspekte

reaction» in der Nähe von Malignomen). Die chronische Berylliose kann gerade pulmonal ein der Sarkoidose sehr ähnliches Bild verursachen. Zur Abgrenzung einer Berylliose ist das Erheben einer genauen Berufsanamnese wichtig. Die Diagnose wird bei entsprechendem Verdacht mittels in vitro-Stimulation von mononukleären Zellen aus dem Blut oder aus der BAL-Flüssigkeit gestellt. Weiter sollten eine exogen allergische Alveolitis (Anamnese, erniedrigter CD4/CD8-Quotient), eine medikamentös induzierte Pneumonitis (Anamnese) und Granulome im Rahmen einer Fremdkörperreaktion (Histologie) ausgeschlossen werden. Da auch die Sarkoidose-Granulome perivaskulär auftreten können, kann eine Abgrenzung zu einer Vaskulitis im Biopsiematerial schwierig sein. Eine weitere wichtige Differentialdiagnose bei Nachweis einer granulomatösen Erkrankung stellt die «Common variable immunodeficiency» (CVID) dar. Die Erkrankung ist charakterisiert durch tiefe Immunglobulin-Spiegel im Serum, rezidivierende bakterielle Infekte und eine verminderte Antikörper-Antwort. Einige der Patienten entwickeln eine granulomatöse Entzündung mit nicht nekrotisierenden Granulomen – typischerweise in der Lunge, Milz, Leber und Lymphknoten. Die Sarkoidose wird unter anderem durch TNF-Į-Inhibitoren behandelt. Paradoxerweise wurden granulomatöse Entzündungen unter Therapie mit TNF-Į-Inhibitoren – v. a. unter Etanercept bei rheumatoider Arthritis, aber auch unter Infliximab – beschrieben. Auch im Zusammenhang mit einer Therapie mit Interferon-Ȗ (z. B. bei chronischer Hepatitis C-Infektion) kann es zum Auftreten von nicht-verkäsenden Granulomen kommen.

Staging Sobald die Diagnose einer Sarkoidose gestellt ist, wird empfohlen, ein Work-up bezüglich Ausmass der Erkrankung durchzuführen (Tab. 1). Insbesondere sollten OrganManifestationen ausgeschlossen werden. Weiter sollte definiert werden, welche Parameter für die Beurteilung des Verlaufs herangezogen werden können.

Prognose und Therapie Die Sarkoidose ist bei zirka 2/3 der Patienten selbstlimitiert. Bei einem Drittel der Patienten verläuft die Erkrankung chronisch progredient mit relevanter Funktionseinschränkung der betroffenen Organe. Zirka 5 % der SarkoidosePatienten sterben an der Erkrankung. Die Mortalität ist hauptsächlich bedingt durch das Auftreten einer interstitiellen Pneumopathie mit respiratorischer Insuffizienz, einer kardialen Beteiligung oder einer pulmonalen Hypertonie 33. Im Wissen um den meist spontan günstigen Verlauf der Erkrankung und den potentiellen Nebenwirkungen einer Immunosuppression sollte die Indikation zur Systemtherapie zurückhaltend gestellt werden. Beim Löfgren-Syndrom beispielsweise reicht eine symptomatische Therapie mit nicht-steroidalen Antirheumatika. Klare Indikationen für eine Immunosuppression sind eine aktive Neurosarkoidose, eine kardiale Sarkoidose oder ein Befall des mittleren oder hinteren Augenabschnitts, sowie bei schwerer Funktionseinschränkung der betroffenen Organe – typischerweise eine schwere Funktionsseinschränkung der Lunge, seltener eine Leber- oder Niereninsuffizienz. Bei leichter und mittelschwerer Einschränkung ist eine sorgfältige klinische Verlaufsbeobachtung möglich. Bei bestehender Symptomatik und einer Progredienz der Funktionseinschränkung und somit Hinweise auf eine Krankheitsaktivität, wird in der Regel mit einer Therapie begonnen. Wird die Indikation zur Therapie gestellt (Tab. 2), werden Immunsuppressiva, respektive Immunmodulatoren eingesetzt. Aufgrund ihrer guten und schnellen Wirksamkeit, werden Kortikosteroide als erste therapeutische Wahl eingesetzt. Es werden Dosen von 20 – 40 mg in ausschleichender Dosierung über 6 Monate empfohlen. Der Einsatz von steroid-sparenden Substanzen (Azathioprin, Methotrexat, Leflunomid, Mycophenolat) sollte bei Kortikosteroid-assoziierten Nebenwirkungen früh evaluiert werden. Der TNF-Į-Antagonist Infliximab (Remicade®) kann als Zweitlinien-Therapie bei therapierefraktären Fällen zum Einsatz kommen [4]. Das Malariamedikament Hydroxychloroquin (Plaquenil®) erzielt gelegentlich gute Resultate bei kutaner Sarkoidose und bei Hyperkalzämie.

Tabelle 2. Eckpfeiler der medikamentösen Systemtherapie bei Sarkoidose Medikament

Dosierung

Kommentar

Korticosteroid (Prednison)

20 – 40 mg p. o./d

Nebenwirkungsproﬁl! Bei Therapiedauer > 6 Monate Steroidsparendes Medikament erwägen

Azathioprin

50 – 200 mg p. o./d

Monitoring von Blutbild, Leberwerten monatlich Cave: schwere Leukopenie bei Thiopurin-Methyltransferase (TPMT)-Mangel

Methotrexat

2.5 – 15 mg p. o./Woche

Monitoring Blutbild, Leberwerte, Kreatinin monatlich Folsäuresupplementation Cave: Pneumotoxizität

Hydroxychloroquin

200 – 400 mg p. o./d

Ophtalmologische Kontrolle jährlich Kardiale NW (Blockbilder, Kardiomypathie)

Inﬂiximab

3 – 5 mg i. v./Monat

Ausschluss Tuberkulose Kontraindiziert bei Herzinsufﬁzienz (ab NYHA III), demyelisierende Erkrankung Keine Lebendimpfstoffe

Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 31–35

R. Kleiner & M. Brutsche: Sarkoidose – klinische Aspekte

Literatur 1. Hunninghake GW, Costabel U, Ando M, et al. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis. American Thoracic Society/European Respiratory Society/World Association of Sarcoidosis and other Granulomatous Disorders. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16 (2): 149 – 173. 2. Iannuzzi MC, Rybicki BA, Teirstein AS. Sarcoidosis. N Engl J Med. 2007; 357 (21): 2153 – 65. 3. Deubelbeiss U, Gemperli A, Schindler C, Baty F, Brutsche MH. Prevalence of sarcoidosis in Switzerland is associated with environmental factors. Eur Respir J 2010; 35 (5): 1088 – 1097. 4. Baughman RP, Drent M, Kavuru M, et al. Inﬂiximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174 (7): 795 – 802.

Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 31–35

Prof. Dr. med et phil Martin Brutsche Chefarzt Klinik für Pneumologie und Schlafmedizin Kantonsspital St. Gallen Rorschacher Strasse 95 9007 St. Gallen martin.brutsche@kssg.ch

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Übersichtsarbeit

Interstitielle Pneumopathien bei rheumatologischen Erkrankungen Sabina Guler, Thomas Geiser Universitätsklinik für Pneumologie, Inselspital, Bern

Zusammenfassung: Eine interstitielle Lungenbeteiligung (ILD) ist eine häufige Manifestation von rheumatologischen Erkrankungen und trägt wesentlich zu der Morbidität und Mortalität dieser Patienten bei. Neben der Lungenparenchymerkrankung können je nach rheumatologischer Erkrankung auch andere Formen der Lungenbeteiligung auftreten – die Atemwege mit Luftwegsobstruktion, pleurale Manifestationen mit Pleuraerguss (systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis), pulmonal-arterielle Hypertonie (Systemsklerose) oder auch Rundherde (Rheumaknoten bei RA). In der Folge werden wir uns auf die Veränderungen des Lungenparenchyms im Sinne einer interstitiellen Pneumopathie, deren Diagnose und Therapie fokussieren und auf einzelne spezifische Krankheitsbilder vertieft eingehen. Interstitial lung disease and connective tissue diseases Abstract: Lung involvement in rheumatologic diseases has a broad spectrum of clinical and radiological presentations, from acute inflammatory to chronic, fibrosing predominance. For prognostic and therapeutic considerations a detailled work-up and optimally multidisciplinary evalution is needed, also to rule out other reasons for pulmonary deterioration such as infection (under immunosuppressive treatment) or pulmonary hypertension. For treatment guidance, several aspects need to be taken into consideration, such as disease severity, disease activity, clinical and radiological presentation, prognostic markers and comorbidities. Immunosuppressive treatment differs based on the type of rheumatologic diagnosis, although evidence for optimal therapy is rare in ILD associated with rheumatologic diseases.

In der Regel tritt die muskuloskelettale Symptomatik der rheumatologischen Erkrankung vor den pulmonalen Symptomen auf, so dass die spezifische Diagnose bereits gestellt ist, wenn der Patient pneumologisch näher abgeklärt werden muss. Umgekehrt kann jedoch die Lungenbeteiligung der rheumatologischen Symptomatik vorausgehen, dies um Monate bis Jahre, so dass im Rahmen der Abklärung einer interstitiellen Pneumopathie anamnestisch und labormässig nach einer rheumatologischen Aetiologie im Sinne einer zugrunde liegenden Konnektivitis gesucht werden sollte. Klinisch bedeutsame interstitielle Pneumopathien betreffen etwa 30 % der Patienten mit Systemischer Sklerose (SSc) und Polymyositis/Dermatomyositis (PM-DM), 10 % mit Sjögren Syndrom (SjS) sowie 5 % mit Rheumatoider Arthritis (RA) und Systemischem Lupus Erythematodes (SLE) [2]. Die passenden radiologischen Veränderungen im HR-CT und/oder diskrete lungenfunktionelle Befunde sind jedoch mit deutlich höherer Prävalenz zu finden.

An alternative Diagnosen denken Die pulmonalen Symptome einer Konnektivitis-assozierten ILD sind unspezifisch – neben einem meist trockenen Husten ist die Atemnot das Leitsymptom bei diesen Patienten. Vor breiten Abklärungen in Richtung ILD ist differentialdiagnostisch an andere Ursachen zu denken, welche bei Patienten mit bekannter rheumatolgischer Erkrankung und etablierter Therapie gehäuft auftreten. Insbesondere bei imTherapeutische Umschau (2016), 73(1), 37–42 DOI 10.1024/0040-5930/a000753

munsuppressiver Therapie ist ein Infekt auszuschliessen, im Weiteren können auch eine pulmonale Hypertonie (vor allem bei SSc), ein Pleuraerguss, ein Malignom oder muskuloskelettale Einschränkungen zu obiger Symptomatik führen. Im Weiteren ist immer auch an eine Medikamentennebenwirkung zu denken, falls der Patient aufgrund seiner rheumatologischen Erkrankung bereits unter Therapie ist (z. B. Methotrexat-induzierte Pneumopathie). Früh in der Diagnostik hilft die Durchführung einer Lungenfunktionstestung weiter, wobei eine Bodyplethysmographie zum Nachweis einer restriktiven Ventilationsstörung zu empfehlen ist. Eine Restriktion findet sich bei Lungenparechymerkrankungen, aber auch bei muskuloskelettalen Thoraxveränderungen. Ein sensitiver Parameter zum Nachweis des eingeschränkten Gasaustausches ist die Diffusionskapazität für CO (DLCO). Letztere kann im Rahmen einer ILD, aber auch einer pulmonalen Hypertonie vermindert sein, was bei der Systemsklerose häufig gesehen wird und in therapeutischer Hinsicht differenziert werden muss. Im konventionellen Röntgenbild finden sich längst nicht immer klare Hinweise auf eine interstitielle Pneumopathie und meist stellen sich Parenchymveränderungen erst im HR-CT dar. In vielen Fällen ist eine weitere Abklärung mit Bronchoskopie und bronchoalveolärer Lavage angezeigt. Hilfreich bei der aetiologischen Zuordnung einer ILD kann der Nachweis von Autoantikörpern sein. Die serologische Positivität für bestimmte Antikörper hilft in der Differenzierung der Kollagenose1 und kann auch als Hinweis für eine spezifische pulmonale Beteiligung dienen. Im Rahmen © 2016 Hogrefe

S. Guler & T. Geiser: Interstitielle Pneumopathien bei rheumatologischen Erkrankungen

der Abklärung einer ILD führen wir daher in der Regel eine Bestimmung der antinukleären Antikörper (ANA), Rheumafaktor (Rf), anti-CCP sowie p-/c-ANCA durch. Festzuhalten ist allerdings, dass die sowohl ANA wie auch Rf relative schlechte Screeningtest für eine Rheuma-assozierte ILD sind, vor allem bei niedrigen Titern (geringe Sensitivität/ Spezifität). Negative Resultate schliessen daher eine ILD, welche mit einer rheumatologischen Erkrankung assoziert ist, nicht aus. Weitere Antikörperbestimmungen richten sich nach den Hinweisen aus der Anamnese und der klinischen Untersuchung. In Tabelle 1 sind eine Auswahl von Antikörpern zusammengestellt, welche in der Abklärung und aetiologischen Zuordnung einer ILD hilfreich sein können.

Rheumatoide Arthritis Bei der häufigsten Kollagenose kommt es durch einen Autoimmunprozess zu einer entzündlichen Arthritis, hauptsächlich der kleinen Gelenke, welche in einer Erosion und Destruktion des Knorpels und Knochens mit konsekutiven Gelenksdeformitäten endet. Auch extra-artikuläre Krankheitsmanifestationen können auftreten, wobei neben Haut, Augen, Herz/Gefässen, Nieren und Knochenmark auch die Lunge beteiligt sein kann. Bis zu 20 % der Todesfälle sind dem Lungenbefall zuzuschreiben [3]. Ältere, rauchende Männer sind gehäuft von einer RA-ILD betroffen. Im Gegensatz zu den anderen Kollagenosen, bei welchen die fibrosierende NSIP das häufigste morphologische Korrelat ist, findet sich bei der RA im HR-CT und in der Histologie häufiger ein UIP-Muster (siehe auch pathologisch-radiologische Korrelationen, Seite 11). Ob letzteres mit einer erhöhTabelle 1. Hilfreiche Autoantikörper bei ILD assoziert mit rheumatologischer Erkrankung Autoantikörper

häuﬁg assozierte Konnektivitis

Hochtitrige ANA (> 1:320)

viele

Hochtitriger Rheumafaktor (> 60 IU/l)

RA, SjS, SLE

Anti-CCP

Anti-centromer

SSc

Anti-Ro (SSA)

viele

Anti-La (SSB)

SLE, SjS

Anti-dsDNA

SLE

Anti-topoisomerase (Scl-70)

SSc

Anti-tRNA synthetase (zB anti Jo-1, PL-12)

PM/DM (Antisynthetasesyndrom)

Anti-Th/To

SSc

Anti-U3 Ribonucleoprotein

SSc

RA = rheumatoide Arthritis, SjS = Sjögren Syndrom, SLE = systemischer Lupus erythematodes, SSc = Systemsklerose, PD/DM = Polymyositis/Dermatomositis. Adaptiert nach [25].

ten Mortalität und schlechterem Therapieansprechen assoziert ist, wird kontrovers beurteilt [4, 5]. Bei gesicherter RA und definitiver UIP im HR-CT muss keine histologische Diagnose erzwungen werden [6]. Seltenere, RA assozierte ILD-Muster sind die cryptogen organisierende Pneumopathie (COP), die lymphozytäre Interstitielle Pneumopathie (LIP), die chronische eosinophile Pneumopathie (CEP) und selten der fulminant verlaufende, diffuse Alveolarschaden (DAD). Des Weiteren lassen sich oft Bronchiektasen und gelegentlich ein chronischer Pleuraerguss oder diffuse pleurale Verdickungen beobachten. Analog zur Haut finden sich auch intrapulmonal, wenn auch selten, nekrobiotische intrapulmonale Rheumaknoten, welche jedoch gegen ein Malignom abgegrenzt werden müssen. Auch auf Grund der hohen Stoffwechselaktivität in der Positronen-EmissionsTomographie (PET) gestaltet sich hier die Differenzierung zum Malignom manchmal schwierig.

Systemische Sklerose Die SSc ist eine autoimmunbedingte, rheumatologische Erkrankung mit Hautbefall, Befall der kleineren Gefässe, welches häufig im Rahmen des Raynaud-Syndroms zum Audruck kommt, sowie Beteiligung von inneren Organen wie Niere, Gastrointestinaltrakt und Lunge. Sowohl bei der limitierten kutanen Form wie bei der diffusen Form kann eine Lungenbeteiligung beobachtet werden. Insbesondere beim serologischen Nachweis von anti-Scl-70 Autoantikörpern findet sich häufig früh eine interstitielle Pneumopathie [7]. Im HR-CT stellen sich basal betonte, bilaterale Milchglas-Infiltrate dar, sowie feine Retikulationen und Traktionsbronchiektasen. Eine Lungenbeteiligung bei SSc kann in den meisten Fällen radiologisch und histologisch einer fibrosierenden nicht-spezifischen interstitiellen Pneumopathie (NSIP) zugeordnet werden und weit weniger häufig dem radio-pathologischen Muster einer usual interstitial pneumonia (UIP). Die limitiert kutane Form (früher CREST-Syndrom), typischerweise mit Seropositivität für Anticentromer-Autoantikörper, führt häufiger zu vaskulären Komplikationen wie einer Pulmonal Arteriellen Hypertonie (PAH), welche die Prognose der Patienten deutlich verschlechtert [8].

Polimyositis/Dermatomyositis Die Polymyositis/Dermatomyositis sind idiopathische entzündliche Myopathien bei welchen die Patienten über eine proximale Muskelschwäche und manchmal Muskelschmerzen klagen. Zusätzlich können bei der klinischen Untersuchung eines Patienten mit DM charakteristische Hautveränderungen wie fliederfarbene, periorbitale Erytheme, Gottron-Papeln (flache, rötlich-livide Plaques an Streckseiten von Händen und Fingern) und mechanic′s hands (Rhagaden und Hautläsionen an lateralen Fingern Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 37–42

S. Guler & T. Geiser: Interstitielle Pneumopathien bei rheumatologischen Erkrankungen

und Fingerspitzen) gefunden werden. Zur Evaluation einer paraneoplastischen DM/PM sollte ein zugrundeliegendes Malignom gesucht werden, in der DM-Population ist das Krebs-Risiko etwa 6 Mal höher als in der Allgemeinbevölkerung [9]. Des Weiteren finden sich oft Überlappungen mit anderen Kollagenosen sowie systemische Manifestationen im Rahmen eines Antisynthetase-Syndroms wie Rash, Fieber, Raynaud Phenomen und Polyarthritis. Gerade in dieser Konstellation ist eine ILD insbesondere beim Nachweis von Anti-tRNA Synthetase Autoantikörper (z. B. anti-Jo-1 Antikörper) in bis zu 90 % der Fälle anzutreffen [10]. Radiologie und histologische Untersuchungen zeigen am häufigsten eine fibrosierende NSIP. Öfters als bei anderen Konnektivitiden tritt die respiratorische Symptomatik und Pneumopathie vor der Myositis und den Hautveränderung auf und ist dann oft mit einer raschen Progredienz und schlechten Prognose vergesellschaftet [11].

Sjögren-Syndrom Das primäre SjS betrifft häufig Frauen im mittleren Alter und manifestiert sich hauptsächlich in einer Sicca-Symptomatik (Xerostomie und Xerophthalmie), welche durch eine chronische Inflammation der exokrinen Drüsen von Augen, Speicheldrüsen, Urogenitaltrakt, oberen Atemwegen und Lunge entsteht. Unterstützend in der Diagnostik ist der Nachweis von Rheumafaktor (RF) und Autoantikörpern gegen die Ribonukleoproteine Ro (SSA) und La (SSB), welche 60 – 80 % der Patienten exprimieren. Neben einer chronischen Rhinosinusitis (Rhinitis sicca) kommt es durch Entzündung und Atrophie der tracheobronchialen Mukosa zu einer chronischen Tracheobronchitis und Patienten geben oft «Sicca-Husten» an. Eine meist milde obstruktive Ventilationsstörung entsteht zusätzlich durch die Hyperplasie des BALT (Bronchus Associated Lymphoid Tissue) und durch eine lymphozytäre Bronchiolitis. Im HRCT finden sich neben interstitiellen Veränderungen oft Bronchialwandverdickungen, Mucusplugging, Zysten und Bullae. Die häufigsten radio-pathologischen ILD-Muster sind die fibrosierende NSIP und eine LIP, welche durch Infiltration von polyklonalen Lymphozyten und Plasmazellen ins Lungeninterstitium charakterisiert ist. Seltener findet sich auch eine UIP, COP oder eine pulmonale Amyloidose [12]. Betroffene haben ein bis zu 40-fach erhöhtes Risiko, im Verlauf ein Lymphom zu entwickeln [13].

Gesichts und eine Photosensitivität. Eine Lupus-Nephritis trägt in etwa 50 % zu einer signifikanten Morbidität und Mortalität bei, des Weiteren ist auf einen kardialen und okulären Befall sowie die Entwicklung von hämatologischen Veränderungen und neuropsychiatrischen Symptomen zu achten. Im Verlauf der Erkrankung entwickeln die meisten Patienten Husten, Dyspnoe oder pleuritische Schmerzen, welche auf eine pulmonale Beteiligung hinweisen. Pulmonale Infekte sind eine eigene wichtige SLE Manifestation und nicht nur auf dem Boden einer immunsuppressiven Therapie zu sehen. Bei Dyspnoe und atemabhängigen Thoraxschmerzen werden eine Lupus-Pleuritis (manchmal mit Perikarditis) und lymphozytäre uni- oder bilateralen Pleuraergüsse gefunden. Pleurabiopsien helfen in der SLE Diagnostik wenig, sind jedoch gelegentlich zum Ausschluss von malignen und infektiösen Ursachen (insbesondere Tuberkulose) notwenig [14]. Eine weitere wichtige Differentialdiagnose bei pulmonalen Symptomen ist die Lungenembolie im Rahmen eine Antiphospholipid-Syndroms. Die PAH ist im Vergleich zu anderen Kollagenosen eher selten, kann jedoch neben der Kollagenose assozierten Form als chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH) den Verlauf komplizieren oder im Rahmen einer ILD auftreten. Fibrosierende NSIP, UIP, COP und LIP werden vereinzelt beschrieben. Ebenfalls eine seltene Manifestation ist das Shrinking Lung Syndrome, bei welchem es durch ein Anheben des Zwechfells zu eine Restriktion ohne Lungenparenchymveränderung kommt. Hypothetisch werden eine Myositis des Diaphragmas und eine Neuropathie des Nervus phrenicus verantwortlich gemacht [15].

Ankylosierende Spondylitis (AS) Der Morbus Bechterew ist eine HLA-B27 assozierte Spondylarthropathie des Achsenskeletts (Spondylitis, Sakroiliitis), bei welcher vorwiegend Männer ab dem 20.- 30. Lebensjahr betroffen sind. Gelegentlich sind auch periphere Gelenke und extra-artikuläre Organe wie die Lunge involviert. Durch den Befall der Sternoclavikulargelenke und die verminderte Wirbelsäulen-, Brustwand- und Zwerchfell-Mobilität kann es zu einer restriktiven Ventilationsstörung kommen, welche in seltenen Fällen bis zum Versagen der Atempumpe fortschreitet. Auf Ebene des Lungenparenchyms stellen sich im HR-CT fibro-bullöse Veränderungen betont in den Oberfeldern dar, welche gelegentlich bei Ruptur einer Bulla durch einem Pneumothorax oder eine Superinfektion symptomatisch werden.

Systemischer Lupus Erythematodes Autoantikörper- und Immunkomplex-vermittelt kommt es beim SLE vor allem bei Frauen zu einer heterogenen, generalisierten entzündlichen Erkrankung, wobei sich die Patienten oft mit Fieber, Fatigue, Myalgien, Arthralgien und Gewichtsverlust vorstellen. Die Haut ist in über 70 % der Fälle betroffen, typisch sind das Schmetterlingserythem des Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 37–42

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sauerstofftherapie gilt ein pO2 unter 55 Hg oder unter 60 mm Hg bei Vorhandensein von Rechtsherzinsuffizienzzeichen, resp. eines Cor pulmonale. Im weiteren ist eine Dauersauerstofftherapie bei sogenannt situativer Hypoxämie möglich, wie sie bei Patienten mit ILD unter körperlicher Belastung in fortgeschrittenen Stadien vorkommt.

Medikamentöse Behandlungsmöglichkeiten

Abbildung 1. ILD bei rheumatologischer Erkrankung. 67-jährige Patientin mit Systemischer Sklerose und interstitieller Lungenerkrankung. Computertomographie (auf 2 Ebenen) mit retikulären Veränderungen beidseits mit stellenweise Milchglastrübungen und Traktionsbronchiektasen. Auffallend zudem Oesophagusdilatation im Rahmen der SSc. Histologischer Nachweis einer nicht-speziﬁschen, interstitiellen Pneumopathie (NSIP).

Lungenbeteiligung, der Krankheitsaktivität, des Progressionsrisikos, sowie des klinischen Zustandes des Patienten und seiner Komorbiditäten individuell gefällt werden. Grundsätzlich muss bei allen Konnektivitis-assozierten ILD abgewogen werden, inwieweit eine inflammatorischimmunologische Komponente und/oder einen chronischfibrosierende Komponente im Vordergrund steht. Für diese Entscheidung kann die klinsche Präsentation, der lungenfunktionelle Verlauf, die computertomographische Präsentation des Lungenparenchyms, oder, falls vorhanden, die Lungenhistologie hilfreich sein. Da es auf Grund der mangelnden Studiendaten an klaren Therapierichtlinien bei diesen Erkrankungen fehlt, empfiehlt sich die Evaluation und Therapieentscheidung in einem multidisziplinären Expertenteam. Als rein symptomatische Therapie kann der chronische, meist unproduktive Husten mit Antitussiva (Codeinderivate) behandelt werden, auch wenn auf diese oft ungenügend angesprochen wird. Gerade bei SSc ist ein behandlungswürdiger gastroösophagelen Refluxes häufig, welcher Husten und ILD aggravieren kann. Bei Hypoxämie, insbesondere unter körperlicher Belastung, empfiehlt sich eine Dauersauerstofftherapie wie bei anderen Formen einer ILD. Als Kriterium für die Etablierung einer Dauer© 2016 Hogrefe

Der Gebrauch von niedrigdosierten Glukokortikoiden ist bei Konnektivitis-assozierter ILD weit verbreitet, obwohl die Evidenz nicht gut belegt ist. Bei den fibrotischen ILDMustern (fibrotische NSIP und UIP) ist der Nutzen eher gering, beim zellulären NSIP-Subtyp ist ein Therapieversuch mit oralen Corticosteroiden durchaus gerechtfertigt. Bei radiologischen und/oder histologischen Hinweisen für das Vorliegen eines COP-Musters sollte unbedingt versucht werden, durch eine immunsuppressive Therapie mit Corticosteroiden, im Verlauf allenfalls unter Kombination mit einem steroidsparenden Immunsuppressivum, eine Besserung zu erzielen. SLE und DM/PM-ILD werden mit kurzzeitigen hochdosieren Steroid-Pulstherapien mit unterschiedlichem Ansprechen behandelt. Auch bei Exazerbationen werden hochdosierte Steroide in Analogie zur idiopathischen Lungenfibrose (IPF) oft angewandt, allerdings ohne klare Evidenz. Insgesamt ist die Therapie bei SSc-ILD am besten untersucht. In zwei prospektiven, multizentrischen, placebokontrollierten Studien [16, 17] konnte unter einer Therapie mit Cyclophosphamid eine Reduktion der Progression der Lungenfibrose mit einer Stabilisierung der FVC und DLCO, einer verminderten Dyspnoe und verbesserten Lebensqualität gezeigt werden. Azathioprin wird oft als Erhaltungstherapie nach Cyclophosphamid eingesetzt und kann die Lungenfunktion, Lebensqualität und auch die Hautveränderungen bei SSc weiter stabilisieren. Mycophenolate Mofetil (MMF), wird im Allgemeinen gut toleriert und ebenso oft in der Erhaltungstherapie oder bei Nicht-Ansprechen auf Cyclosphosphamid verwendet. Die Scleroderma Lung Study II, welche kürzlich abgeschlossen und demnächst publiziert werden sollte, untersucht den Effekt von MMF im Vergleich zu Cyclophosphamid als Erstlinien-Therapie. Auch in RA-, SLE-, DM/PM- und Sjögren Syndrom-ILD wurde mehrfach, mit unterschiedlicher Studienqualität, über ein positives Ansprechen und einen «steroidsparenden» Effekt von MMF berichtet. Der monoklonale, chimäre anti-CD20-Antikörper Rituximab wirkt auf prä-B- und reife B-Lymphozyten und verursacht eine Depletion der B-Zellen im peripheren Blut für 6 – 9 Monate. In mehreren kleinen Studien konnte eine vielversprechende Wirksamkeit bei guter Sicherheit bezüglich lungenfunktionellem Verlauf in SSc-ILD Patienten gezeigt werden [19]. Für RA-ILD, SLE und Sjögren Syndrom gibt es erste Fallberichte, die eine günstige Wirkung von Rituximab (auch als Rescue-Therapie) zeigen [20]. Bei PM/DM (Antisynthetase-Syndrom) beschreibt eine kürzlich veröffentlichte prosTherapeutische Umschau (2016), 73(1), 37–42

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pektive Fallserie gute Therapieeffekte mit Rituximab [21]. Diese vielversprechenden Resultate müssen jedoch in grösseren, klinischen Multizenterstudien noch bestätigt werden. Hämatopoetische Stammzelltransplantationen haben in SScILD nach einer initial erhöhten Mortalität einen Überlebensvorteil gegenüber Cyclophosphamid nach durchschnittlich 6 Jahren gezeigt [22]. Bisher gibt es keine publizierten Daten hinsichtlich der neuen Antifibrotika (Pirfendon, Nintedanib) bei SSc-ILD, entsprechende Studien sind jedoch am Laufen. Bei ILD im Rahmen von PM-DM gibt es verschiedene Hinweise, dass immunsuppressive Therapien eine günstige Wirkung haben können. Neben Corticosteroiden hat Cyclopsporin A in einer Fallserie von Antisynthetasesyndrom einen günstigen Effekt gezeigt, ebenso konnte unter Therapie mit Calcineurin-Inhibitoren (Tacrolimus) eine verbesserte Prognose gezeigt werden [23]. Mehrere krankheitsmodifizierende Medikamente (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) in der Behandlung der RA können zu ILD führen, am häufigsten Methotrexat, Leflunomid und TNF-Į-Inhibitoren. Eine Differenzierung zur RA-ILD ist oft schwierig; treten klinische, lungenfunktionelle und radiologische Einschränkungen innert 6 Monaten nach Therapiebeginn auf, muss eine Medikamententoxizität vermutet werden. Auch wenn die medikamentös-toxischen ILDs insgesamt selten sind, [3] empfiehlt sich eine initiale pneumologische Standortbestimmung vor Therapiebeginn und lungenfunktionelle Verlaufskontrollen bei Auftreten von pulmonalen Symptomen (Husten, Dyspnoe) in Patienten, welche mit den potentiell toxischen Medikamenten behandelt werden. Sollte es zu einer Medikamenten-assozierten ILD kommen, sollte der verursachende Wirkstoff umgehend abgesetzt und allenfalls eine Steroidtherapie eingeleitet werden, obwohl die Evidenz dafür eher gering ist. Auf die Möglichkeit einer infektiösen Ursache bei respiratorischer Verschlechterung unter immunsuppressiver Therapie wurde bereits hingewiesen – entsprechende Abklärungen sind vor Therapiewechsel meistens angezeigt. Um respiratorische Infekte (insbesondere Pneumocystis-Pneumonie) unter Immunsuppression zu vermeiden, sollte eine höher dosierte oder kombinierte immunsuppressive Therapie mit Bactrim (3x wöchentlich) ergänzt werden. Als weitere Differentialdiagnose einer zunehmenden Dyspnoe sei nochmals die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie erwähnt, insbesondere bei Patienten mit SSc, seltener auch bei RA oder SLE. Bei Bestätigung mittels Echokardiographie und Rechtsherzkatheter bieten sich insbesondere bei SSc vasoaktive Substanzen an (Endothelinrezeptorantagonisten, Phosphodiesterasehemmer), welche kombinierend zu der Therapie der Lungenparenchymerkrankung eingesetzt werden können.

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Dr. med. Sabina Guler Universitätsklinik für Pneumologie Inselspital 3010 Bern sabina.guler@insel.ch

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Übersichtsarbeit

Lungentransplantation bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung/idiopathisch pulmonaler Fibrose Christian Murer, Christian Benden Klinik für Pneumologie, Universitätsspital Zürich

Zusammenfassung: Die Lungentransplantation ist eine etablierte Therapieoption bei fortgeschrittenen Lungenerkrankungen. Interstitielle Lungenerkrankungen und insbesonders die idiopathisch pulmonale Fibrose (IPF) haben im Vergleich zu anderen Lungenerkrankungen mit Indikation zur Lungentransplantaton im Allgemeinen eine schlechtere Prognose. Eine frühzeitige Zuweisung an ein Lungentransplantationszentrum zur Evaluation einer möglichen Lungentransplantation sollte deshalb bei histologischem und/oder radiologischem Nachweis einer usual interstital pneumonitis (UIP) erfolgen, aufgrund der zu erwartenden rapiden Progredienz der Pneumopathie. Lung transplantation in patients with interstitial lung disease/idiopathic pulmonary ﬁbrosis Abstract: Lung transplantation is an established therapy for advanced lung disease. Among the common disease indications for lung transplantation, patients with interstitial lung disease, in particular, idiopathic pulmonary ﬁbrosis (IPF), have the worst prognosis. Thus referral to a transplant center should ideally be realised at the time of diagnosis of usual interstitial pneumonitis (UIP), regardless of lung function, in order to carry out a through initial assessment and evaluation.

Einleitung Die Lungentransplantation (LuTPL) ist eine etablierte Therapieoption bei fortgeschrittenen Lungenerkrankungen unterschiedlicher Genese. Erstmalig wurde 1963 eine LuTPL beim Menschen durchgeführt [1], in der Schweiz erfolgte die erste LuTPL 1992 in Zürich [2]. Aktuell werden weltweit jährlich fast 4000 Lungen transplantiert, dies entspricht einer Verdoppelung gegenüber 2002 [3]. In der Schweiz wurden 2014 an den beiden Lungentransplantationszentren insgesamt 56 LuTPL durchgeführt, davon 32 in Zürich und 24 in Lausanne [4]. Die beiden häufigsten Indikationen zur LuTPL sind das Vorliegen einer chronisch obstruktiven Pneumopathie (COPD) sowie einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD, inklusive idiopathisch pulmonale Fibrose (IPF)). Weitere «end-stage» Pneumopathien mit Indikation zur LuTPL sind gemäss Register der International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) in abnehmender Häufigkeit die Zystische Fibrose (CF), die idiopathisch pulmonal-arterielle Hypertonie (IPAH) sowie Emphysem bei Alpha-1-Antritrypsin Mangel (s. Abb. 1) [3]. Im vorliegenden Artikel wird der Schwerpunkt auf die Aspekte der ILD und insbesonders der IPF gelegt. Die LuTPL zielt auf eine Verbesserung der Lebensqualität hin. Bei den Patienten mit IPF und CF führt die Therapieform jedoch auch zu einem Überlebensvorteil. Durch Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 43–45 DOI 10.1024/0040-5930/a000754

eine erfolgreiche LuTPL erlangen Patienten eine körperliche Leistungsfähigkeit, die Ihnen Unabhängigkeit und eine Wiedereingliederung im sozialen und beruflichen Alltag ermöglicht. Für den Langzeiterfolg unumgänglich ist eine konsequente medizinische Nachsorge. Dazu gehören eine akribische Medikamenteneinnahme sowie die regelmässige Vorstellung im Transplantationsambulatorium und anderen Spezialsprechstunden. In den USA hat die ILD bereits die COPD als häufigste Indikation zur LuTPL überholt seit Implementierung des Lung Allocation Score (LAS) 2005 [5,6]. Durch die Anwendung des LAS werden Patienten priorisiert, die durch

Abbildung 1. Lungentransplantation bei Erwachsenen (ISHLT-Register) gemäss Indikation und Jahr der Lungentransplantation (1990- 2012) [3].

Ch. Murer & C. Benden: Lungentransplantation bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung/idiopathisch pulmonaler Fibrose

eine LuTPL einen möglichst maximalen Überlebensvorteil erreichen. Mit einem medianen Überleben von 2 – 3 Jahren seit der Diagnosestellung hat die IPF die schlechteste Prognose unter allen Lungenerkrankungen mit Indikation zur LuTPL [7]. Das mediane Überleben nach einer LuTPL beträgt gemäss ISHLT Register 5.7 Jahre, resp. das 5-Jahresüberleben 53 % [3]. Am Zürcher Lungentransplantationszentrum liegt das 5-Jahresüberlegen bei > 65 %, wobei das Patientkollektiv mit CF die grösste Fraktion darstellt mit einem 5-Jahresüberleben von 70 % [8]. Die schlechteste Prognose nach LuTPL weisen Patienten mit IPF auf, mit einem mittleren Überleben von 4.5 Jahren [5]. Ein verbessertes Überleben nach LuTPL bei IPF ist in der Zukunft zu erwarten, wie bereits von einer niederländischen Studie dokumentiert [9]. Grundsätzlich besteht bei der IPF die Möglichkeit einer Einzellungen-Transplantation, was im Hinblick der Organknappheit eine zu evaluierende Option darstellt. Bis vor über 5 Jahren wurden weltweit bei IPF de facto mehr Einzel- als Doppellungen transplantiert. Laut aktueller Datenlage scheint bei bilateral lungentransplantierten Patienten mit IPF tendenziell ein verbessertes Langzeitüberleben vorzuliegen, eine definitive Empfehlung kann aktuell nicht abgegeben werden [6, 10]. Für eine LuTPL sollen Patienten in Betracht gezogen werden, die- trotz maximaler medizinischer und chirurgischer Therapie- ein hohes Risiko (> 50 %) haben in den nächsten 2 Jahren an ihrer Lungenerkrankung zu versterben. Gleichzeitig sollte der generelle medizinische Status des Patienten mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Überleben von 5 Jahren nach LuTPL gewährleisten, eine gute Transplantatfunktion vorausgesetzt. Ein ISHLT Konsensusdokument zur Auswahl geeigneter Kandidaten zur LuTPL ist kürzlich publiziert worden [11].

Kontraindikationen Gemäss internationalen Empfehlungen sollten Patienten vor der Zuweisung zur Evaluation einer LuTPL mind. 6 Monate frei sein von schädlichen/abhängigkeitsfördernenden Substanzen (Niktotin). Das gilt insbesonders auch für Nikotinersatzpräparate. Bei Malignomen muss in der Regel ein krankheitsfreies Intervall von 5 Jahren vorliegen. Weitere absolute Kontraindikationen sind schwere Dysfunktionen von anderen Organen sowie nicht-therapierbare Arteriosklerose mit Endorganschädigung. Zudem kann die Summe von relativen Kontraindikationen (z. B. Alter > 65 Jahre, schwere Osteoporose, Adipositas mit BMI > 30 kg/m2, Erkrankungen ohne Endorganschädigung) gegen eine LuTPL sprechen [11]. Idealerweise sollte bei einem möglichen Kandidaten zur LuTPL ein Monoorganversagen vorliegen. Eine gute Therapieadhärenz sowie günstige psychosoziale Faktoren wirken sich positiv auf das Überleben nach LuTPL aus. © 2016 Hogrefe

Tabelle 1. Indikationen zur Zuweisung LuPTL bei ILD/IPF, adaptiert nach [11] • Histologischer oder radiologischer Nachweis einer usual interstitial pneumonitis (UIP) oder fibrosierender nicht-spezifischer interstieller pneumonitis (NSIP), unabhängig von der Lungenfunktion • FVC < 80 %Soll oder DLCO < 40 %Soll • Sauerstoffbedürftigkeit • Inflammatorische ILD: Fehlende Verbesserung der Dyspnoe, Sauerstoffbedürftigkeit oder Lungenfunktion nach medikamentösem Therapieversuch

Tabelle 2. Indikationen zur Listung LuPTL bei ILD/IPF, adaptiert nach [11] Abnahme FVC 10 % während 6 Monaten follow-up Abnahme DLCO 15 % während 6 Monaten follow-up Desaturation < 88 % oder Distanz < 250 m im 6-Minutengehtest Pulmonale Hypertonie (Rechtsherzkatheter oder Echokardiographie) • Hospitalisation wegen respiratorischer Verschlechterung, Pneumothorax oder akuter Exazerbation • • • •

Zeitpunkt der Überweisung an ein Lungentransplantationszentrum Wie aus diesem Themenheft hervorgeht, setzt sich der Begriff ILD zusammen aus einer Gruppe sehr heterogener Lungenparenchymerkrankungen mit entsprechend komplett unterschiedlichen Prognosen. Die schlechteste Prognose liegt bei der IPF vor. Bei Nachweis einer histologischen und/oder radiologischen usual interstitial pneumonitis (UIP) sowie fibrosierender nicht-spezifischer interstitieller Pneumonitis (NSIP) soll bei fehlenden absoluten Kontraindikationen eine Überweisung an ein Lungentransplantationszentrum erfolgen, unabhängig von Lungenfunktionsparametern. Gleichzeitig empfiehlt sich die Evaluation hinsichtlich Therapie mit einer antiproliferativen Substanz durch den behandelnden Pneumologen. Am Lungentransplantationszentrum des UniversitätsSpitals Zürich erfolgen in der Regel nach der Zuweisung im Abstand von wenigen Wochen drei Informationsgespräche inkl. Kennenlernen von bereits lungentransplantierten Patienten. Falls der Patient anschliessend motiviert ist, die weitere Evaluation durchführen zu wollen, findet eine ergebnisoffene stationäre Abklärung statt. Sollte sich die Krankheitsprogression unter einer eingeleiteten antiproliferativen Therapie stabilisieren, kann der Evaluationsprozess gegebenenfalls pausiert werden. Immerhin hat der Patient sich in diesem Fall aber bereits mit der Thematik einer Lungentransplantation auseinandergesetzt und ist am Transplantationszentrum bekannt. Bei anderen Formen einer ILD soll eine Überweisung erfolgen, falls trotz medikamentöser Therapie keine Verbesserung der Dyspnoe, Sauerstoffbedürftigkeit oder Lungenfunktion gelingt und der Patient unter einer stark eingeschränkten Lebensqualität leidet. Lungenfunktionelle Kriterien sind eine Abnahme der forcierten Vitalkapazität (FVC) < 80 % Soll oder der Diffusionskapazität Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 43–45

Ch. Murer & C. Benden: Lungentransplantation bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung/idiopathisch pulmonaler Fibrose

(DLCO) < 40 % Soll (s. Tab. 1) [11]. Für Patienten mit COPD, CF oder IPAH existieren andere krankheitsspezifische Kriterien.

Listung zur Lungentransplantation Die Indikation zur Listung besteht bei einer Abnahme der FVC 10 % resp. der DLCO 15 % während 6 Monaten follow-up, Desaturation < 88 % oder Distanz < 250 m im 6-Minutengehtest, Nachweis einer pulmonalen Hypertonie oder akute pulmonale Ereignisse die eine Hospitalisation notwendig machen (s. Tab. 2) [11]. Der definitive Entscheid hinsichtlich Listung zur LuTPL erfolgt nach Ausschluss von Kontraindikationen (stationäre Abklärung) im Rahmen eines interdisziplinären Kolloquiums. Die Wartezeit bis zur LuTPL ist abhängig von der Blutgruppe (längste Wartezeit bei Blutgruppe 0) und beträgt in der Schweiz im Mittel zwischen 200 – 400 Tagen.

6. Kistler KD, Nalysnyk L, Rotella P, et al. Lung transplantation in idiopathic pulmonary fibrosis: a systematic review of the literature. BMC Pulm Med. 2014 Aug 16; 14: 139. doi: 10.1186/14712466-14-139. Review. 7. Raghu G, Collard HR, Egan JJ, et al. An official ATS/ERS/JRS/ ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidencebased guidelines for diagnosis and management. ATS/ERS/ JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011 Mar 15; 183 (6): 788 – 824. 8. Inci I, Schuurmans MM, Boehler A, et al. Zurich University Hospital lung transplantation programme: update 2012. Swiss Med Wkly. 2013 Aug 22; 143: w13836. doi: 10.4414/ smw.2013.13836 9. Ten Klooster L, Nossent GD, Kwakkel-van Erp JM, et al. TenYear Survival in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis After Lung Transplantation. Lung. 2015 Dec; 193 (6): 919 – 26. doi: 10.1007/s00408-015-9794-7. Epub 2015 Sep 24. 10. Raghu G, Rochwerg B, Zhang Y, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15; 192 (2): e3 – 19 11. Weill D, Benden C, Corris PA, et al. A consensus document for the selection of lung transplant candidates: 2014 – an update from the Pulmonary Transplantation Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2015 Jan; 34 (1):1 – 15.

Literatur 1. Hardy, JD; Webb, WR; Dalton Jr, ML; Walker Jr, GR (1963). “Lung Homotransplantation in Man”. JAMA 186: 1065 – 74. 2. Swiss Med Wkly, Improved results after lung transplantation – analysis of factors. Speich R, Boehler A, Zalunardo MP, et al. (17 – 18): 238 – 45. 3. Yusen RD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, et al. The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirty-ﬁrst adult lung and heart-lung transplant report – 2014; focus theme: retransplantation. International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2014 Oct; 33 (10): 1009 – 24. 4. Swiss Transplant [https://www.swisstransplant.org] 5. ISHLT/Adult Lung Transplantation Statistics [https://www.ishlt. org/registries/slides.asp?slides=heartLungRegistry]

Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 43–45

PD Dr. med. Christian Benden Leitender Arzt Klinik für Pneumologie Universitätsspital Zürich Raemistrasse 100 8091 Zürich christian.benden@usz.ch

Vorschau Gastherausgeber

Prof. Dr. med. Christian Prünte, Kantonsspital Baselland, Liestal Update Ophthalmologie

Übersichtsarbeiten

Entwicklungen der modernen Kataraktchirurgie – Eine Übersicht und Bewertung Rupert Menapace Anästhesie bei ophthalmologischen Operationen – eine Standortbestimmung Jens Moll, Mark Kaufmann Schielfrüherkennung und Management Daniel Mojon Sehtraining für Kinder Mathias Abegg, Eveline Gentile Altersbedingte Makuladegeneration - eine Herausforderung für unsere Gesundheitsversorgung Irmela Mantel Retinale Venenverschlüsse - ein interdisziplinäres Problem Katja Hatz, Maria Martinez Fahreignung unter verkehrsophthalmologischen Aspekten beim älteren Fahrzeuglenker Martina Schneebeli Glaukom - Früherkennung und Management Frances Meier-Gibbons Das trockene Auge – nicht immer ganz einfach zu erkennen Melanie Eberle Heitzmann

Nächste Ausgabe: Nr. 2, März 2016

Therapeutische Umschau (2016), 73(1), 46

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