La promozione di gabapentin: un’ analisi dei documenti interni dell’industria Descrizione: i documenti interni dell’industria farmaceutica forniscono una finestra unica per capire struttura e metodi della promozione dei farmaci. Questi documenti si sono resi disponibili per il procedimento giudiziario che concerneva la promozione di gabapentin (Neurontin, Pfizer, Inc., New York, New York) per usi off- label. Obiettivo: descrivere come il Gabapentin sia stato promosso utilizzando formazione medica, ricerca e pubblicazioni. Origine delle informazioni: documenti legali resi disponibili al pubblico da “United States ex. rel David Franklin vs. Pfizer, Inc., and Parke- Davis, Division of Warner-Lambert Company, per la maggior parte dal 1994 al 1998”. Estrazione dei dati: tutti i documenti venivano selezionati da 1 autore e riesaminati dai coautori. Le strategie e le tattiche di commercializzazione venivano identificate attraverso un processo ripetitivo di esame, discussione e riesame dei documenti selezionati. Sintesi delle informazioni: la promozione di gabapentin è stata un processo completo e poliedrico. Per trasmettere i messaggi promozionali sono stati usati, da parte dei distributori, eventi ECM accreditati, consigli di consulenti e opinioni di esperti. Queste strategie venivano potenziate con il reclutamento di eminenti personalità locali e partecipazione di opinionisti, impiegati per trasmettere messaggi favorevoli al gabapentin ai colleghi medici. Vennero anche utilizzate borse di studio e lavori di ricerca per la commercializzazione incoraggiando “clienti chiave” a partecipare alle ricerche, usando un ampio studio per portare avanti temi promozionali e costruire porzioni di quote di mercato, pagando associazioni mediche per produrre e pubblicare articoli sul gabapentin per la letteratura medica e pianificando di eliminare risultati sfavorevoli di eventuali studi. Limiti: la maggior parte dei documenti disponibili furono prodotti dal ricorrente e potrebbe non rappresentare un quadro completo della prassi di commercializzazione. Conclusioni: attività considerate tradizionalmente indipendenti da scopi promozionali, inclusi ECM e ricerca, furono usate ampiamente per promuovere il gabapentin. Sono necessarie nuove strategie per assicurare una netta demarcazione tra attività scientifica e attività commerciale. (Ann Intern Med. 2006;145:284-293. www.annals.org For author affiliations, see end of text.)
________________________________________________________________________ Recenti controversie legali hanno fornito l’accesso a documenti di industrie farmaceutiche che hanno permesso di chiarire le strategie di marketing utilizzate per promuovere i farmaci(1). Un esempio è il caso di gabapentin (Neurontin, Pfizer, Inc., New York, New York). Approvato in origine dalla “the U.S. Food and Drug Administration (FDA)”, alla fine del 1993, per il trattamento adiuvante di crisi convulsive parziali complesse, da metà a fine anni ‘90 il gabapentin venne largamente utilizzato per il trattamento off-label di sindromi dolorose e condizioni psichiatriche (Figura 1) (2-4.). Sebbene più tardi il gabapentin fosse approvato per il trattamento di nevralgia post erpetica, nel 2004 la sussidiaria Pfizer, Warner- Lambert, arrivò ad un accordo dichiarandosi colpevole dell’accusa di aver violato il regolamento federale per aver promosso l’uso del farmaco nel dolore, nelle affezioni psichiatriche, nell’ emicrania ed in altri usi non approvati (Tavola 1) (5-7).
Anche se articoli pubblicati hanno già descritto alcune pratiche utilizzate per la commercializzazione di gabapentin (8.9), conosciamo poche indagini sistematiche sulla metodologia promozionale di questo farmaco. In questo lavoro utilizziamo documenti pubblici ottenuti dal procedimento giudiziario per descrivere le strategie e le tattiche di marketing che vennero messe a punto e utilizzate per il gabapentin dalla metà alla fine degli anni ’90. Descriveremo innanzitutto gli atti organizzativi e commerciali e in che modo certi gruppi di medici fossero presi di mira come destinatari e veicoli di promozione. Descriveremo poi specifiche attività di marketing, focalizzando l’attenzione su come l’aggiornamento, la ricerca ed altre attività tipicamente non promozionali furono utilizzate per ottenere obiettivi di mercato. METODI Abbiamo riesaminato approssimativamente 8000 pagine di documenti legali disponibili al pubblico riguardanti il caso United States of America ex. rel David Franklin vs. Pfizer, Inc., and Parke-Davis, Division of Warner-Lambert Company. Tra questi documenti, i due terzi furono prodotti dal 1994 al 1998 e comprendono un insieme di corrispondenza interna e rapporti, programmi, presentazioni e trascrizioni di attività sponsorizzate dalla PARKE-DAVIS oltre alla corrispondenza tra casa farmaceutica con venditori e con medici esterni. I restanti documenti riguardano stralci di deposizioni di impiegati della Parke-Davis e documenti legali. Questi documenti sono ora disponibili in un archivio digitale http://dida.library.ucsf.edu .
Riassunto dei punti chiave La casa farmaceutica ha promosso il gabapentin per impieghi on e off-label (all’interno e al di fuori delle indicazioni registrate) come parte del piano generale di marketing. Per la promozione sono stati reclutati prescrittori di agenti anticonvulsivanti, opinion leader, personalità eminenti del mondo della medicina. Il gabapentin è stato promosso attraverso la formazione e la ricerca, attività non riconosciute come tipicamente promozionali. Per perseguire gli obiettivi di marketing del farmaco sono stati utilizzati corsi ECM “indipendenti”, “peer to peer selling” scambi tra pari da parte di medici relatori, studi finanziati dall’industria e pubblicazioni sulla letteratura medica. Abbiamo esaminato i documenti utilizzando un approccio induttivo in cui il materiale iniziale veniva usato per generare idee piuttosto che testare ipotesi predefinite (10). Tutti i documenti sono stati esaminati in primis da un autore, con riesame da parte dei coautori del materiale selezionato. Abbiamo catalogato inizialmente le tecniche di commercializzazione e identificato temi di massima sulle strategie di marketing del gabapentin, poi abbiamo discusso le informazioni iniziali e riesaminato i documenti pertinenti in un processo iterativo per arrivare alla descrizione finale e all’interpretazione delle tecniche di marketing e delle tematiche di massima. Per comprendere appieno il ruolo di individui e associazioni discusso nel documento, ci siamo avvalsi di informazioni supplementari ottenute dalla corte e da ricerche su Internet e Pub Med.org. La maggior parte dei dati sui compensi a medici e associazioni sono stati ottenuti da un registro di
spese compilato dai legali della parte in causa a partire dalla documentazione fornita da Parke-Davis (4, 11) e ampliata con informazioni supplementari forniteci dagli stessi legali ( per ulteriori dettagli sull’analisi del registro dei compensi, vedere l’Appendice 1 disponibile all’indirizzo www.annals.org).
Abbiamo anche utlizzato documenti di pianificazione del 1998 ed altri anni per avere una stima sulle spese sostenute per le diverse forme di marketing (12-14). Nel periodo in esame il gabapentin era approvato solo per il trattamento adiuvante di crisi convulsive parziali in individui di età superiore a 12 anni e a un dosaggio pari o inferiore a 1800 mg/die: pertanto, per questa rassegna, abbiamo considerato non approvate le altre indicazioni. Nel citare i documenti, gli elementi tra parentesi sono stati aggiunti da noi e rappresentano la nostra migliore interpretazione di abbreviazioni, frasi, ed altri dati. Questa ricerca è stata approvata dal Research and Development Committee of the San Francisco Veterans Affairs Medical Center and the Committee on Human Research at the University of California, San Francisco. Non sono state utilizzate altre risorse esterne nella revisione dei documenti, nella presentazione dei risultati o nella decisione di pubblicare il manoscritto.
SINTESI DEI DATI Strategia di marketing. Ogni anno, la direzione aziendale stabiliva ampi obiettivi (“strategie”) per la commercializazione di gabapentin. Programmi specifici, “tattiche”, venivano disegnati per raggiungere gli obiettivi strategici dell’anno in corso. Ad esempio, i documenti di programmazione del 1998 mostrano un preventivo di spesa di 40 milioni di dollari per promozione e pubblicità del gabapentin, organizzato sotto 4 “topline strategies” ulteriormente suddivise in svariate categorie (Tavola2) (12,13). La formazione professionale assorbiva da metà a due terzi del budget di promozione in programma dal 1996 al 1998 (12-14). Parke-Davis aveva individuato svariati gruppi di medici come bersaglio di marketing. Uno dei gruppi era formato da medici che prescrivevano spesso anticonvulsivanti orali, suddivisi in base al valore in dollari della spesa potenziale in prescrizioni di anticonvulsivanti che erano in grado di generare (300.000 $ per i prescrittori nel grado più elevato) (14,15,17-23). Un altro gruppo fondamentale era rappresentato da medici che avevano il potenziale di condizionare l’uso di gabapentin tra i loro colleghi e includeva eminenze locali, reclutate e addestrate a servire da portavoce, relatori in programmi di vendita (19,24-26) che risultavano essere “una delle maniere più efficaci di comunicare il nostro messaggio”(19). Un importante ulteriore segmento era rappresentato da opinion leaders, autorità, “movers and shakers” medici influenti identificati a volte per la loro appartenenza a centri accademici maggiori (12,13, 18–20, 24, 26–28). Ad esempio in 2 documenti Parke-Davis aveva identificato 40 potenziali opinionisti nel nord est degli USA, incluso 26 futuri o attuali direttori di cattedra, vice direttori e direttori di programmi accademici o di divisioni (24,27). Di questi 40 leader, 35 parteciparono ad almeno un’attività sponsorizzata da Parke-Davis, incluso 14 che richiesero e furono retribuiti con somme da 10.250 a 18.250 dollari in onorari, fondi per ricerca o fondi per formazione tra il 1993 e il 1997.
Tavola 1. Timeline*
Mesi ed Anno
Evento
Maggio 1977
Brevetto U.S. per gabapentin concesso a Warner –Lambert.
Dicembre 1993
FDA approva il gabapentin per trattamento adiuvante di episodi convulsivi parziali complessi in pazienti di età >12 anni al dosaggio ≤1800 mg/d, con commercializzazione esclusiva da parte di Parke-Davis, una divisione di WarnerLambert.
Agosto 1996
Azione legale presentata da David Franklin, già dipendente Parke-Davis, per presunta illegale commercializzazione di gabapentin per usi off-label; caso posto sotto sigillo (azione differita, in attesa di revisione governativa).
Dicembre 1999
Tolti i sigilli sul procedimento, l’azione legale riprende.
Giugno 2000
La Pfizer acquisisce Warner-Lambert.
Ottobre 2000
FDA approva il gabapentin per trattamento adiuvante di convulsioni parziali in bambini dai 3 ai 12 anni.
Maggio 2002
FDA approva gabapentin nella nevralgia post-erpetica ( in adulti).
Maggio 2004
Warner-Lambert si dichiara colpevole ed acconsente al pagamento di 430 milioni di dollari in relazione alla responsabilità civile e penale riguardo la promozione di gabapentin per usi non approvati dalla FDA.
FDA* = U.S. Food and Drug Administration.
Parke-Davis prese a bersaglio anche gli interni; documenti di programmazione per il budget di promozione e pubblicità del 1998 mostrano stanziamenti di 195-330.000 dollari per “programmi per interni”, una serie di casi video e un corso di formazione sul SNC. Come descritto in una relazione, l’azione sugli interni potrebbe essere stata usata “per influenzare i medici dalla base” e “per consolidare il ruolo di Parke-Davis nella mente degli interni durante la loro crescita verso la pratica medica”.
Prescrizione di gabapentin, per categoria diagnostica - Stima delle prescrizioni legate a diagnosi fornita da Pfizer, Inc. (2-4). Ciascuna diagnosi veniva assegnata ad una categoria diagnostica dall’autore. Il trattamento adiuvante dell’epilessia in adulti di età >12 anni era l’unico uso approvato dal FDA durante il periodo in esame.
Tattiche Educazione Medica Continua (ECM) “L’educazione medica guida questo mercato” notò l’autore del piano economico di Parke-Davis (29). Di conseguenza le attività educative vennero usate per implementare obiettivi strategici per il gabapentin (12,30-32), spesso attraverso eventi in cui i medici relatori potevano comunicare messaggi su gabapentin direttamente ai loro colleghi. Un metodo per raggiungere la prescrizione fu usare teleconferenze tenute da moderatori pagati a piccoli gruppi di medici. Sebbene queste teleconferenze fossero etichettate come eventi formativi (33), una memoria interna su un set di 143 teleconferenze sulla gestione della epilessia notò che l’obiettivo principale delle teleconferenze era quello di “aumentare le nuove prescrizioni convincendo i non prescrittori ad iniziarla e i prescrittori ad incrementare le loro abitudini prescrittive“ (34). In alcuni casi, Parke-Davis contribuì a creare il programma e fu in grado di monitorare segretamente le teleconferenze in itinere. In 1 dei 39 eventi organizzati tramite una società di aggiornamento medico per la discussione degli usi di gabapentin non ancora approvati, fu preparata una guida per i medici moderatori che li orientava alla discussione di alcuni argomenti quali “come il Neurontin si è evoluto fino a diventare il farmaco di prima scelta nella tua pratica” (35, 36). In un’altra serie di teleconferenze “psichiatriche”, furono invitati a partecipare ispettori di Parke-Davis ma fu detto loro “avvertire l’operatore delle conferenze che Voi sarete lì in modalità di SOLO ASCOLTO e che il vostro nome NON deve comparire durante l’introduzione” ( in maiuscolo nell’originale) (37). Dalla documentazione si evince che in qualche caso i moderatori venivano retribuiti con 250-500 dollari a chiamata, oltre ad avere altri tipi di legame finanziario con ParkeDavis (11). Ad esempio, ognuno dei 10 moderatori della prima serie delle teleconferenze richiese o ottenne finanziamenti tra i 14.800 e i 176.100 dollari per partecipazione a varie attività sponsorizzate da Parke-Davis tra il 1993 e il 1997 (11,33). Il setting dei relatori e i programmi correlati furono alla base delle altre attività sulla promozione di gabapentin da medico a medico (25, 26, 28, 38).
Gli informatori del farmaco furono invitati ad espandere il sostegno ai relatori, mediante l’identificazione e l’ addestramento di essi affinché tenessero conferenze locali a favore del Neurontin (19). Parke-Davis organizzo’ anche la serie di lezioni Merritt-Putnam per aumentare la comunicazione con la comunità dei neurologi, etc, al fine di condizionare il volume delle nuove prescrizioni di Neurontin (26,28,38). I relatori per questa serie di lezioni erano direttori di cattedre in dipartimenti di neurologia e direttori delle principali cliniche universitarie (11.39). Essi venivano invitati ad incontri speciali in cui, oltre alle relazioni sull’uso clinico del gabapentin, venivano edotti sulle strategie promozionali del farmaco (39.40). Molti eventi formativi sembra che siano stati sponsorizzati direttamente dalla Parke-Davis, tuttavia la compagnia finanziò anche programmi di formazione attraverso “ fondi non condizionati” per l’aggiornamento medico, concessi a società a scopo di lucro (denominate da allora società di formazione medica), specializzate nel produrre congressi per medici per conto di aziende farmaceutiche, spesso sussidiarie delle aziende stesse (41,44.) Sotto questi accordi “non condizionati” la Parke-Davis rinunciò ufficialmente al controllo sui programmi e sul contenuto delle relazioni. Questo fece sì che negli eventi organizzati dalle società di formazione si discutesse degli usi non approvati di gabapentin pur ricevendo crediti formativi concessi da the Accreditation Council of Continuing Medical Education, situazione non consentita per eventi direttamente sponsorizzati da case farmaceutiche (45-48). Queste stesse società di formazione medica lavoravano per Parke-Davis in parecchi altri ruoli, organizzando teleconferenze, coordinando comitati consultivi e conducendo progettazioni tattiche per la promozione di gabapentin (15,17,39, 47, 49-55). Ebbero incentivi per sviluppare programmi educativi coerenti con gli obiettivi di marketing della Parke-Davis e per controllare i contenuti in modo che essi avessero ricadute favorevoli sullo sponsor (Appendice 2, disponibile a www.annals.org ) (56). Ad esempio, nel 1996, una delle società di formazione medica preparò una proposta di commercializzazione per Parke-Davis sottolineando 24 tattiche per aumentare l’uso di gabapentin subito dopo aver ricevuto una sovvenzione illimitata dalla casa farmaceutica per organizzare una serie di programmi di studio relativi all’uso di agenti antiepilettici per il dolore cronico (49,57-59). Sebbene il programma educativo stilato dalla società di formazione fosse accreditato da ACCME, i rappresentanti della Parke-Davis furono invitati ad un incontro per stabilire i requisiti (59), reclutare i medici adatti (60) e tenere il conto dei presenti ad ogni meeting (57). Queste azioni erano coerenti con un rapporto della Parke-Davis che descriveva il programma come una tattica destinata a incoraggiare “opportunità di crescita” nell’uso off-label (32) del farmaco. In un altro caso una società di formazione medica, che organizzò meeting di consulenti per ParkeDavis, ricevette un compenso per individuare e preparare relatori che si occupassero di una serie di conferenze sull’uso dei farmaci anticonvulsivanti in condizioni non epilettiche in circa 70 comunità mediche e cliniche universitarie distribuite nel nord-est degli Stati Uniti (51,61).
Tavola 2. Bozza pubblicitaria e budget di promozione del gabapentin nel 1988, per categoria tattica e strategica*
*
Il significato del termine “CBU/SPE” non è chiaro sebbene “CBU” normalmente si riferisca a “customer business unit (unità affari clienti)”, divisione regionale di Parke-Davis. CME = educazione medica continua. †Le categorie tattiche sono elencate cosi’ come appaiono nel documento originale (12).Gli esempi erano tratti dai documenti di pianificazione di budget assegnato a ciascuna categoria sebbene non ci fossero esempi disponibili per alcune categorie. ‡Le strategie erano elencate nei documenti di programmazione del budget così come segue (12,13): 1) “ allargare l’uso di Neurontin nell’epilessia con l’indicazione in monoterapia” --Parke-Davis si aspettava l’approvazione della FDA per il gabapentin in monoterapia per l’epilessia, ma la domanda fu respinta; 2) “concentrare gli sforzi promozionali/CME su neurologi e medici di cure primarie per incrementare l’uso di Neurontin”; 3) continuare a sviluppare e ad influenzare l’impiego di opinionisti sulla comunità per mantenere la nostra posizione e raggiungere il nostro potenziale d’affari”; 4) “massimizzare le opportunità in usi emergenti (non approvati) attraverso trial clinici, pubblicazioni ed eventi formativi.” (Traduzione legenda tabella) Tactical Categories, with Examples† Budget, in Thousands of Dollars‡ Total Budget in Thousands of dollars Expand Neurontin Use in Epilepsy Monotherapy
Categorie tattiche, con esempi Budget, in migliaia di dollari Budget totale in migliaia di dollari Allargare l’uso di Neurontin alla monoterapia per l ’epilessia
Promotional/CME Efforts on High-Prescribing Physicians
Azioni promozionali/ECM su medici grandi prescrittori
Develop and Leverage Thought Leader Support
Sviluppare e acquisitre l’appoggio di ersonalità eminenti
Maximize Opportunities in “Emerging [Unapproved] Uses” Massimizzare le opportunità negli “usi emergenti”
Parke-Davis cercò anche di elargire fondi illimitati per l’aggiornamento per simposi locali in cui ci si aspettava consenso a gabapentin (62). Un promemoria raccomandava: “Assistere nell’organizzazione di simposi sul dolore (ospedali universitari maggiori)…….. potremmo garantire una sovvenzione illimitata per aiutarli a sostenere il progetto. Come controparte i relatori, tra gli altri argomenti, discuteranno il ruolo di Neurontin nel dolore neuropatico. Hanno già una visione favorevole sul Neurontin” (63). Aiuti illimitati vennero anche usati per altre forme di aggiornamento, incluso il pagamento di medici che assistevano alle conferenza (64). Un altro fondo superiore a 300.000 dollari fu utilizzato per produrre, stampare e distribuire 75.000 copie di un manuale sull’epilessia (65). Riunioni di consiglio consultivo e di Consulenti Il proposito dichiarato di queste riunioni era sollecitare il feedback da parte dei medici partecipanti (47, 66). Questo obiettivo veniva raggiunto negli incontri in cui veniva richiesto un feedback su progetti di trial clinici (53, 67, 68), sviluppo di curriculum formativo (50, 67) e strategie di commercializzazione del gabapentin (14, 54, 67–69). Tuttavia, altri aspetti rivelano un più evidente scopo promozionale. Ad esempio, gli intervenuti ad un incontro di esperti erano stati invitati in larga misura per il loro alto numero di prescrizioni di agenti anticonvulsivanti (17) e gli incaricati della vendita venivano muniti di “registri di lavoro, fogli di riscontro,” per rilevare il comportamento prescrittivo dei partecipanti prima e dopo l’evento (70). In questi incontri, ai partecipanti venivano trasmessi forti (hard hitting) messaggi sul Neurontin (71). Alcuni incontri somigliavano a corsi di aggiornamento (conferenze didattiche) con dozzine di partecipanti ed un programma dominato da letture magistrali da parte di medici di facoltà universitarie, (17, 52, 71–73), mentre altri sembravano essere focalizzati a coltivare relazioni amichevoli con opinion leader, come in un incontro in cui il direttore d’affari locale notificava agli intervenuti “ci piacerebbe sviluppare una stretta relazione d’affari con voi” (69). Oltre che ricevere rimborsi per viaggio, alloggio ed amenità varie in alberghi e resort lussuosi in cui si tenevano tali eventi (51, 52, 71–76) i partecipanti alle riunioni del consiglio ed agli incontri di esperti venivano retribuiti con un onorario. Alcune facoltà ricevevano migliaia di dollari in onorari e finanziamenti per partecipare a queste o altre attività di Parke-Davis (11, 52, 71, 73). Come descrive una società per la formazione medica che organizzava eventi, “è nostra linea di condotta ricercare in letteratura gli autori favorevoli all’argomento in questione” (56). Inoltre la casa farmaceutica si riservava il diritto, in programmi non accreditati, di “indagare (sondare) ulteriormente fino a stabilire il contenuto definitivo degli interventi e di apportare le opportune variazioni o scegliere un altro relatore ” (56). Strategie di ricerca e pubblicazione La ricerca e le pubblicazioni sul gabapentin furono usati come elementi chiave nella strategia di marketing del farmaco (26). Per alcuni usi clinici, come per la monoterapia nel trattamento dell’epilessia, fu utilizzata la ricerca per supportare il tentativo di ottenere l’approvazione della FDA per la nuova indicazione all’interno del foglietto illustrativo. Tuttavia, in altri casi, la Parke-Davis impiegò una “strategia divulgativa” il cui obiettivo non era quello di usare la ricerca per ottenere l’approvazione della FDA per una nuova indicazione ma quello di “disseminare l’informazione attraverso la letteratura medica mondiale quanto più ampiamente possibile (77),” generando un clima di interesse sul mercato e stimolando la prescrizione per usi off-label nonostante la mancanza di approvazione della FDA (78, 79). Questa strategia mirava innanzitutto all’ampliamento dell’uso del gabapentin nel dolore neuropatico e nei disordini bipolari, per i quali ci si aspettava il più ampio potenziale di profitto. Il successo di questa strategia era legato in parte alle pubblicazioni a favore di gabapentin. Alcuni ricercatori della Parke-Davis sentirono la necessità di pubblicare studi che mostravano risultati sfavorevoli, e alcune volte ci riuscirono (85– 87). Tuttavia, la direzione si mostrò
preoccupata dal danno che ne poteva derivare per lo sforzo promozionale e molti documenti fanno trasparire l’intento di pubblicare e dare risalto ai risultati solo se favorevoli al gabapentin (78, 79). Come venne dichiarato in un bilancio di marketing, “I risultati dei trial sul dolore neuropatico, se positivi, saranno pubblicizzati nei congressi medici e pubblicati” (italics added) (78). Analogamente, nella discussione di 2 trial quasi identici che fornivano risultati in contraddizione fra loro sull’uso del gabapentin in monoterapia per l’epilessia, il “core marketing team” la direzione centrale di marketing, decise che “i risultati (del trial negativo) non sarebbero stati pubblicati”(89). (I risultai del trial positivo vennero pubblicati, ma non siamo stati in grado di rintracciare su PubMed il trial negativo). Oltre che pubblicare i suoi trial clinici, Parke-Davis estese la letteratura su gabapentin contrattando lavori, articoli originali e lettere all’editore sul gabapentin per un importo che variava da 13,375 $ a 18.000 $ per articolo, incluso i 1000$ di onorario per l’autore medico o farmacista (91–98). Ad esempio, una richiesta di fondi da parte di una società a Parke-Davis, proponeva una serie di 12 articoli, ognuno con argomenti, destinazione (rivista), titolo, e lista dei potenziali autori predefiniti “da scegliere a discrezione di Parke-Davis”. Questa proposta indicava che “tutti gli articoli sottoposti includeranno un messaggio in linea…con particolare accento sull’appropriatezza di dosaggio così come sugli usi emergenti (off label) rispecchiando gli obiettivi promozionali di Parke-Davis”. ln questo caso Parke-Davis richiese che, dopo aver preparato gli articoli, gli autori li sottomettessero ad una revisione (92,96). In un'altra occasione una società scientifica offrì sostanziale assistenza allo sviluppo di manoscritti, facendo notare che “a richiesta (dell’autore) abbiamo fatto un’accurata ricerca in letteratura e gli abbiamo presentato gli articoli selezionati come referenza….Gli abbiamo offerto aiuto nell’identificare e raccogliere i casi idonei, nell’analizzare i dati, scrivere il manoscritto e quant’altro necessario” (91). Fra 7 articoli pubblicati che abbiamo abbinato a sponsorizzazioni, 4 mostravano conclusioni favorevoli al gabapentin (99-102) e gli altri 3 adottavano un tono neutrale (103-105). La sponsorizzazione dell’articolo spesso non era rivelata, 6 su 7 non accusavano ricevuta di un onorario, solo 1 riconosceva il sostegno di Parke-Davis. Per 5 dei 7 articoli, gli autori identificati dalla società scientifica avevano ricevuto fondi da Parke-Davis per presentazioni orali, incontri di consulenza o altre attività (11). Impegnare i medici nei processi di ricerca aveva, per Parke-Davis, vantaggi potenziali ben oltre la pubblicazione in sé stessa, poiché forniva l’opportunità di reclutare opinionisti, gratificare medici eminenti o influenzare prescrizioni (20, 50, 67, 106–108). Documenti sulle strategie di marketing citavano “una lista di persone influenti consapevole della disponibilità di opportunità di ricerca in trial clinici” (24) e raccomandavano “l’appoggio finanziario a studi minori rivolti ad investigare l’uso di Neurontin nel dolore” (29). 5 tra i 40 opinionisti reclutati richiesero o ricevettero sovvenzioni per ricerca, da 32.000 a 75.000 dollari ciascuno. Un famoso esempio di incontro tra promozione e ricerca fu lo studio STEPS (Study of Neurontin:Titration to Effectiveness and Profile of Safety), uno studio aperto non controllato in cui i medici erano istruiti ad avviare una terapia adiuvante con gabapentin nei loro pazienti epilettici aumentando il dosaggio fino alla scomparsa delle crisi o fino al raggiungimento di un dosaggio massimo di 3600 mg/die (il doppio di quello approvato dal FDA) (109.)
Figura 2. Descrizione di marketing del gabapentin
In questo modello, la strategia di marketing e il piano tattico distribuiscono le risorse in differenti tipi di attività. Tali attività vengono suddivise in 3 categorie in relazione alla conoscenza dell’intento promozionale da parte dei medici (ad es. in eventi ECM sponsorizzati direttamente, la casa farmaceutica appare come fonte diretta di sponsorizzazione, ma poiché l’evento è disegnato come un programma di formazione, il suo intento promozionale potrebbe essere celato). Ognuna di queste attività può influenzare direttamente la prescrizione. Inoltre le attività elencate nella parte inferiore dello schema possono anche influenzare la prescrizione attraverso comunicazione da medico a medico, in cui opinionisti ed eminenze locali vengono direttamente o indirettamente assoldati per comunicare messaggi favorevoli sul gabapentin ai loro colleghi medici. Le abitudini prescrittive dei medici ed altri risultati venivano quindi monitorate per stabilire l’efficacia delle tattiche di marketing, che avrebbero influenzato decisioni sui piani di marketing futuri. Per renderlo più semplice, nel diagramma non vengono mostrate altre relazioni. Ad esempio molte tattiche di marketing possono agire in sinergia, come l’uso dei risultati di ricerche per promuovere il gabapentin nel setting dell’ECM.
I partecipanti furono oltre 700 medici che avevano reclutato in media 3 pazienti ognuno (il compenso era di 300 $ per paziente arruolato) (109-111). Il risultato pubblicato dello studio rilevava che esso “aveva esaminato l’efficacia di gabapentin” in quel range di dosaggio (109). I documenti della compagnia descrivevano tuttavia che l’obiettivo dello studio era quello di “insegnare ai medici a titolare il Neurontin” (111) e a “fornire ai neurologi l’opportunità di usare dosaggi più alti di1800 mg quando necessario”, in quell’epoca ritenuti obiettivi centrali della promozione (30,69). Descritte come “attività chiave per il supporto e l’implementazione degli obiettivi di mercato”, gli “indicatori di successo” dello studio includevano incrementi nelle azioni sul mercato e l’uso di dosaggi maggiori di gabapentin (16,39). Almeno 6 su 9 autori della valutazione pubblicata avevano relazioni finanziarie sostanziali con Parke-Davis; avevano partecipato a un totale di 263 eventi sponsorizzati da Parke-Davis tra il 1993 e il 1997 con richiesta o concessione di retribuzioni da 11.450 a 69.000 $ per autore (11,109).
DISCUSSIONE Dalla metà alla fine degli anni ‘90, per promuovere la prescrizione di gabapentin, Parke-Davis mise in atto una campagna globale. Ricerca, pubblicazioni, programmi educativi (incluso eventi “indipendenti”) vennero utilizzati come occasioni di marketing, amplificate da opinion leader ed eminenze mediche locali per coinvolgere i colleghi. Poiché l’intento promozionale di queste attività potrebbe non essere stato chiaro, l’impatto sui medici era probabilmente maggiore che non l’interazione con intenti commerciali noti, a cui tipicamente ci si accosta con maggiore scetticismo (42, 43, 113–115). Molte di queste attività si basavano sulla comunicazione da medico a medico, in cui opinion leader e sostenitori locali venivano ingaggiati con opportunità di conferenze, ricerca e aggiornamento e a loro volta potevano comunicare messaggi favorevoli sul farmaco ai colleghi. Il nostro lavoro ha molti limiti. Per prima cosa la nostra ricerca era limitata ai documenti disponibili al pubblico, molti dei quali venivano prodotti dal ricorrente per supportare le accuse della commercializzazione off-label; come risultato la visione sulle pratiche societarie e sulle decisioni prese è incompleta. In secondo luogo non abbiamo potuto determinare la frequenza delle specifiche attività né confermare nella maggior parte dei casi che le attività pianificate e i pagamenti avessero avuto luogo. Inoltre, questo report è basato sul riesame della documentazione di base da parte di un investigatore e l’interpretazione degli autori, tre dei quali erano periti testimoniali non pagati nel procedimento. In quarto luogo abbiamo riesaminato le pratiche di commercializzazione di un singolo farmaco condotte da una singola compagnia e non conosciamo la portata delle tecniche che sono state utilizzate nella commercializzazione di altri prodotti di Parke-Davis o di altre industrie farmaceutiche. Infine il procedimento legale non era focalizzato sulle attività di commercializzazione ma sull’utilizzazione di queste attività nel promuovere usi non approvati (5,6). Pertanto sebbene certe attività, quali scritti fantasma, abbiano violato le principali norme etiche, molte sarebbero state legali (o in una zona grigia di legalità in genere) qualora usate esclusivamente per promuovere le indicazioni approvate dalla FDA per il gabapentin (48, 116, 117). C’è stato un diffuso accordo sul fatto che gli interessi commerciali non dovrebbero influenzare le decisioni cliniche che i medici prendono per il benessere dei loro pazienti. Come risultato si è sviluppato un sistema complesso con l’intento di aiutare a gestire questi conflitti basato principalmente sulle rivelazioni e sull’autoregolamentazione di medici, organizzazioni professionali e industrie farmaceutiche. Questi tentativi sono stati largamente inefficaci (118,119), e le tecniche usate per promuovere il gabapentin illustrano come interessi commerciali possano invadere la pratica medica in maniera visibile e invisibile. L’aumentare degli sforzi per rafforzare la rete protettiva fornita dalle linee guida non sembra sia sufficiente in un contesto in cui il marketing è così profondamente inserito e dove i confini tra ricerca, formazione e promozione sono più permeabili di quanto si possa comunemente riconoscere. Sono necessarie nuove strategie, incluse rigorose supervisioni normate, rigida separazione tra attività scientifica e commerciale e una fondamentale rivalutazione interna delle interazioni tra medici, organizzazioni professionali, e industria (42, 120–124). From San Francisco Veterans Affairs Medical Center and University of California, San Francisco, San Francisco, California. Acknowledgment: Gli autori ringraziano Elizabeth Boyd, PhD, per la sua accurate revisione del manoscritto. Grant Support: By a Veterans Affairs Health Services Research & Development Research Career Development Award (Dr. Steinman); by grants from the California Tobacco-Related Disease Research Programs (13RT-0108) (Dr. Bero), the National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Disease (AR02203) (Dr. Chren), the National Institute on Aging (AG00912), and the John A. Hartford Foundation (2003– 0244) (Dr. Landefeld); and by the Health Services Research Enhancement Award Program at the San Francisco Veterans Affairs Medical Center.
Referimenti 1. Waxman HA. Memorandum to Democratic Members of House Government Reform Committee: The Marketing of Vioxx to Physicians. 5 May 2005. Accessed at www.democrats.reform.house.gov/documents/20050505114932 -41272.pdf on 5 May 2005. 2. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 136. [Estimates of gabapentin uses, by diagnosis.] 3. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 134. Responses and Objections of Defendant Pfizer Inc to Relator David Franklin’s Second Set of Interrogatories [and attachments]; 11 October 2002:WL38831-WL39121. 4. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Affidavit of Ilyas J. Rona in Support of Relator’s Opposition to Defendant’s Motion for Summary Judgment. 21 May 2003. 5. U.S. Department of Justice. Warner-Lambert to pay $430 million to resolve criminal & civil health care liability relating to off-label promotion. Accessed at www.usdoj.gov/opa/pr/2004/May/04_civ_322.htm on 3 February 2005. 6. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Memorandum and Order [by presiding judge Patti B. Saris]; 25 June 2001. 7. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act. 21 USC §§ 301-397; 1997 (as amended by FDA Modernization Act of 1997). 8. Petersen M. Memos cast shadow on drug’s promotion. The New York Times. 20 December 2002:C2. 9. Kowalczyk L. Use of drugs soars despite controversy. Boston Globe. 25 November 2002:A1 10. Pope C, Ziebland S, Mays N. Qualitative research in health care. Analysing qualitative data. BMJ. 2000;320:114-6. [PMID: 10625273] 11. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 61. Payment Register. 12. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 46. [Parke-Davis memo from Vic Delimata to “Distribution,” re: “1998 Neurontin A&P Allocation”]; 11 August 1997:V084079-V084091. 13. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 47. 1998 Strategic Plan and A&P Allocation Grid—Neurontin; 27 August 1997:V063423-V063435. 14. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 57. Neurontin 1998 Situation Analysis; 30 June 1997:V084264V084294. 15. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 2. Transcript of deposition of John M. Knoop; 25 September 2002:9-11, 15-18, 32-33, 35-36, 42-45, 47-61, 97, 115-116, 118-120, 133-134, 137-142, 147, 149-150, 193-196, 202-210, 225-255, 297-303, 319-321. 16. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 72. [Agenda and related documents for meeting in Parke-Davis Executive Conf. Room]; 26 June 1995:V056548-V056597. 17. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 49. [Parke-Davis memo from Neurontin Marketing Team to Area Business Managers, re: “Advances in Anticonvulsants Meeting”]; 7 March 1996: V066089-V066090. 18. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 141. 1998 Strategic Plan and A&P Allocation Grid—Neurontin;
27 August 1997:V063423-V063435. 19. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 144. Northeast CBU 1997 Situation Analysis; 31 May 1996: V058083-V058095. 20. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Affidavit of David Franklin—Exhibit A (transcripts). 19 May 2003. 21. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Disclosure of Information by Relator David P. Franklin Pursuant to 31 USC § 3730 b(2)— Exhibits E and F. [Lists of physicians with anticonvulsant decile and market share by physician]; March–April 1996. 22. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 35. [Parke-Davis memo from R. Gavin to A. Crook, re: “Epilepsy/ Convulsions and Neurontin Data”]; 12 June 1997:V084322-V084331, V063506-V063507, X010331-X010340. 23. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 133. AntiConvulsant Market—Deciles [and breakdown of antiepileptic drug use]:V084332-V084336. 24. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 34. Business Strategies to Penetrate the Hospital Segment of the Northeast Customer Business Unit:X003630-X003658. 25. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 45. 1998 Neurontin Tactics [prepared by Cline, Davis & Mann]; 30 July 1997:X005926-X005950. 26. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 40. Neurontin Northeast CBU [customer business unit] 1997: X001884-X001900. 27. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 82. [Parke-Davis memo from Richard Grady to Neurontin Marketing Team, re: “movers and shakers” for off-label use in Northeast Customer Business Unit]; 9 July 1996. 28. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 81. [Parke-Davis memo from Doug Saltel to John Knoop, re: “4Q97 Goals”, and related memos]; 6 October 1997:V069786-V069812. 29. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 50. Neurontin 1996 SE CBU [customer business unit] Plan: W003095-W003109. 30. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 39. Neurontin 1997 Situation Analysis [and cover memo]; 29 May 1996:W002190-W002208. 31. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 44. [Cline, Davis & Mann memo from Clare Cheng to A. Crook, re: “Neurontin 1997 Tactical Plan”]; 13 September 1996:X006003-X006032. 32. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 38. South Central CBU [customer business unit] 1997 Situation Analysis; 31 May 1996:V058120-V058138. 33. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 74. [Parke-Davis memo from R.J. Banchansky to Northeast CBU [customer business unit] colleagues, re: “Teleconference—Epilepsy Update”, and related other memo]; 23 August 1994:V066473-V066478. 34. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 79. [Parke-Davis memo from Carol Ek to Edda Guerrero re:
“Promotrak Analysis” for “Neurontin Educational Teleconferences”]; 12 January 1995:V040172-V040194. 35. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 156. [Letter from Stuart Kolinski (Warner-Lambert) to Lesley Frank (FDA), re: FDA inquiries about promotion of gabapentin]; 9 June 1997: X022545-X022555. 36. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 174. [Series of memos re: teleconferences]; 5 October 1995–15 January 1996:0002193-0002216. 37. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 78. [Parke-Davis memo from Vic Delimata to “Distribution”, re: “CME Psychiatry Dinners and Teleconferences”, and related documents]; 10 March 1998:WL15542-WL15569. 38. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 62. [Draft memo re: “1994 Merritt Putnam Lectures—Topline Promotrak Analysis”]; 24 June 1995:V034481-V034486. Promotion of Gabapentin Review www.annals.org 15 August 2006 Annals of Internal Medicine Volume 145 • Number 4 291 39. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 128. Parke-Davis Northeast/Southeast Regional Epilepsy Speakers Bureau [agenda and related documents]; 24 October 1997:WL14391-WL14398. 40. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 167. [Parke-Davis memo from Allen Crook to John Knoop, re: “Neurontin Goals”]; 21 March 1997:V057547-V057548. 41. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Relator’s Conditional Rule 56(f) Motion to Delay Final Determination of Summary Judgment. 13 June 2003. 42. Relman AS. Separating continuing medical education from pharmaceutical marketing. JAMA. 2001;285:2009-12. [PMID: 11308441] 43. Relman AS. Defending professional independence: ACCME’s proposed new guidelines for commercial support of CME. JAMA. 2003;289:2418-20. [PMID: 12746367] 44. Steinbrook R. Commercial support and continuing medical education. N Engl J Med. 2005;352:534-5. [PMID: 15703417] 45. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 55. Questions and Answers Asked about Speakers Bureau (Promotional) Programs vs. Independent Activities:X022625-X022630. 46. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 56. Responsibilities & Definitions [re: independent and promotional programs]:X022641. 47. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 177. Advisory Boards—Responsibility of Physicians World Communications Group [and related documents]:X022631-X022640. 48. Studdert DM, Mello MM, Brennan TA. Financial conflicts of interest in physicians’ relationships with the pharmaceutical industry—self-regulation in the shadow of federal prosecution. N Engl J Med. 2004;351:1891-900. [PMID: 15509824] 49. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 43. Emerging Applications in the Uses of AEDs [antiepileptic drugs]: An Educational Proposal [prepared by Professional Postgraduate Services for Parke-Davis]; 6 September 1996:V057651-V057692.
50. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 51. [Parke-Davis memo from Les Lang to Managers, Product Development, re: “Neurontin Consultants Meetings,” and proposal from Professional Postgraduate Services]; 27 March 1996:0027155-0027184. 51. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 52. [Letter from Timothy Lynch (Medical Education Programs, Ltd—MEDED) to Elizabeth Attias-Yon (Parke-Davis), re: neuropathic pain consultants meetings]; 20 August 1996:V074812, V074793-V074811. 52. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 100. Neurology Update: Anticonvulsants—A Regional Consultant’s Meeting, Boston [agenda and related documents]; 11 May 1996:V064153V064170. 53. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 124. [Memo from Teresa Sham (AMM/Adelphi, LLC) to John Boris (Parke-Davis), re: “Migraine Advisory Board Summary”]; 3 October 1996: V090783-V090807. 54. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 139. [Memo from Bina O’Brien (Proworx) to Allen Crook and Vic Delimata (Parke-Davis), re: “APA Advisory Board Meeting Summary”]; 11 June 1997:WL19529-WL19532. 55. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 173. [Memo from Clare Cheng (Cline, Davis & Mann) to T. Albright et al. (Parke-Davis), re: “Atlanta Meeting”, and related documents]; 18 July 1996:V043182-V043187. 56. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 60. [Memo from Bina O’Brien and Jennifer Guilmette (Proworx) to Allen Crook and Vic Delimata (Parke-Davis), re: “Situation Analysis for the ADA Satellite Symposium”]; 24 June 1997:V081238-V081243. 57. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 182. [Fax from Beth Epstein (Professional Postgraduate Services) to Laura Johnson (Parke-Davis), re: “Pain Study Group Meeting—Update”]; 21 June 1996:0008132-0008135. 58. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 175. Emerging Applications for Anticonvulsant Therapy: Study Group Program Faculty Guide:V070120-V070153. 59. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 59. Emerging Applications for Anticonvulsant Therapy [proposal by Professional Postgraduate Services re: home/group study program]; 9 November 1995:X018499-X018530. 60. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 183. [Parke-Davis memo from Neurontin Marketing Team to Field Sales Colleagues, re: “Chronic Pain Syndromes CME Program”]; 7 May 1996:V070038. 61. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 102. [Parke-Davis memo from Laura Johnson to CNS Team re: “Grand Rounds Program”]; 3 October 1997:Y021750-Y021755, WL015795WL015847. 62. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 87. Independent Contract Form [for unrestricted grant to Vanderbilt University Medical Center for 19th Annual Clinical Neurology Symposium, and related documents]:Y020761-Y020785.
63. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 83. [Memo from Chris Miller to Les Lang and Jyoti Jankowski, re: “Ohio priorities”]; 12 March 1996:0027097. 64. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 89. [Resume of A. Cheville, MD, and handwritten notes]: V064228-V064230. 65. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 90. Independent Contract Form [for “Leppik Textbook”; and related documents]; 1997:Y018559-Y018587. 66. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 30. Transcript of deposition of James Parker Jr.; 17 May 2002. 67. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 99. [Transcript of “Neurology Update: Anticonvulsants—A Regional Consultants Meeting” in Boston]; 11 May 1996:X000879-X0001154. 68. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 63. [Parke-Davis memo from L. Hayes to B. Garofalo, re: “Gabapentin for Treatment of Pain Consultants Meeting, Sept. 28 1995: Boston, MA”]; 29 May 1995:V088789-V088798. 69. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 3. AED [antiepileptic drug] Advisory Board Presentations [lecture outline]; 8 November 1995:0008597-0008608. 70. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 54. [Parke-Davis memo from Neurontin Marketing Team to Area Business Managers, re: “Jupiter Beach Trending Worksheet”]; 21 May 1996: 0008583-0008594. 71. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 53. [Parke-Davis memo from Neurontin Marketing Team to Field Sales Colleagues, re: “Jupiter Beach Consultants Program”, and agenda and program materials]; 8 May 1996:0007400-0007425. 72. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 97. [Transcript of “Advances in Anticonvulsants—A Regional Consultants Meeting” in Jupiter Beach, FL]; 19 April 1996–21 April 1996: V065515-V065647, X000282-X000878. 73. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 103. Anticonvulsants: Current Applications in Neurological Conditions— Consultants Meeting [agenda and meeting reviews for multiple meetings]: WL15712-WL15723, WL15740-WL15792. 74. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 48. [Consultant’s agreements between Parke-Davis and Stuart Lestch, Richard Selbst]; 19 April 1996:0008394-0008495. 75. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 170. Atlanta Consultants Meeting—August 1-5, 1996 [agenda and resort description]:V043218-V043237. 76. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 171. Atlanta Consultants Meeting—Evaluation Overview: V043190-V043197. 77. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 21. [Interoffice memorandum from Atul Pande to John Boris, re: “Gabapentin Approvals”, and handwritten response]; 28 March 1995:X029227. 78. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 26. Marketing Assessments—Neurontin in Neuropathic Pain and
Spasticity [and cover letter]; 24 July 1995:WL07520-WL07547. 79. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 31. [Parke-Davis memo from John Boris to “Distribution,” re: “Marketing Assessment—Neurontin in Migraine,” and cover letter]; 31 July 1996:V082736-V082761. Review Promotion of Gabapentin 292 15 August 2006 Annals of Internal Medicine Volume 145 • Number 4 www.annals.org 80. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 27. [Parke-Davis memo from Francie Kivel to “Distribution,” re: “Minutes from August 29, 1995 Neurontin Indications Decision Analysis Group Meeting”]; 29 August 1995:V049269-V049274. 81. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 29. [Parke-Davis memo from Francie Kivel to “Distribution,” re: “Neurontin Indications Publication Analysis Report”]; 26 October 1995: V053848-V053877. 82. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 28. Transcript of deposition of Frances J. Kivel; 20 September 2002:15-17, 92-93, 113-114, 120, 312-318, 337, 338. 83. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 130. 12th Core Marketing Team Meeting—Neurontin [agenda, minutes]; 19-20 March 1996:V045404-V045418. 84. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 1. Transcript of deposition of John Boris; 16 September 2002: 11-21, 26, 29-30, 35, 79-80, 81, 86-87, 96-97, 155-160, 171, 195, 198, 219221, 328, and 346. 85. Pande AC, Crockatt JG, Janney CA, Werth JL, Tsaroucha G. Gabapentin in bipolar disorder: a placebo-controlled trial of adjunctive therapy. Gabapentin Bipolar Disorder Study Group. Bipolar Disord. 2000;2:249-55. [PMID: 11249802] 86. Gorson KC, Schott C, Herman R, Ropper AH, Rand WM. Gabapentin in the treatment of painful diabetic neuropathy: a placebo controlled, double blind, crossover trial [Letter]. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;66:251-2. [PMID: 10071116] 87. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 94. Transcript of deposition of Philip Magistro; 4 September 2002:72-73, 75-79, 85-86, 134, 153-154. 88. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 129. 18th Neurontin Marketing Power Hour—Minutes [and agenda for “14th Core Marketing Team Meeting,” plus cover memo]; 6 March 1997:V042365-V042371. 89. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 120. Neurontin 14th Core Marketing Team Meeting [agenda, conclusions, action items]; 8-9 April 1997:V047116-V047129. 90. Chadwick DW, Anhut H, Greiner MJ, Alexander J, Murray GH, Garofalo EA, et al. A double-blind trial of gabapentin monotherapy for newly diagnosed partial seizures. International Gabapentin Monotherapy Study Group 945-77. Neurology. 1998;51:1282-8. [PMID: 9818846] 91. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 64. [Letter from Jacki Gordon (AMM/Adelphi, Ltd) to Phil Magistro (Parke-Davis), re: development of manuscripts for Parke-Davis Northeast Customer Business Unit]; 8 November 1996:X005102-X005110.
92. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 65. [Grant request and response letter for “Scientific Article Series in Support of Epilepsy Education,” prepared by Medical Education Systems, Inc.]; 1996:W09816-W09821, X005729-X005730. 93. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 66. [Letter from Leigh Beck (Medical Education Systems, Inc.) to Nancy Kohler (Parke-Davis), re: grant request to develop series of journal articles]; 18 June 1997:W09814-W09815. 94. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 67. [Fax from Joan Bradley (Medical Education Systems, Inc.) to Allen Crook and Vic Delimata (Parke-Davis) re: “Update on AED articles” under development by Medical Education Systems]; 8 January 1998:X005255X005262. 95. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 110. Status Report [on articles under development by AMM/ Adelphi, Ltd]; 5 June 1997:V039185-V039186. 96. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 181. Grant request—Scientific Article Series in Support of Epilepsy Education [from Medical Education Systems, Inc]; 12 December 1996: X005719-X005723. 97. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 105. [Letter from Kenneth Gorson (St. Elizabeth’s Medical Center) to Phil Magistro (Parke-Davis), re: draft of research article on gabapentin, and attached draft]; 23 August 1997:W06826-W06839. 98. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 109. Neurontin Publication Status Report [prepared by AMM/ Adelphi, Ltd for Parke-Davis]; 22 January 1997:X005039-X005041. 99. Merren MD. Gabapentin for treatment of pain and tremor: a large case series. South Med J. 1998;91:739-44. [PMID: 9715219] 100. Pollack MH, Scott EL. Gabapentin and lamotrigine: novel treatments for mood and anxiety disorders. CNS Spectrums. 1997:55-61. 101. Knoll J, Stegman K, Suppes T. Clinical experience using gabapentin adjunctively in patients with a history of mania or hypomania. J Affect Disord. 1998;49:229-33. [PMID: 9629953] 102. Hansen HC. Treatment of chronic pain with antiepileptic drugs: a new era. South Med J. 1999;92:642-9. [PMID: 10414471] 103. Gidal B, Anderson G. Epilepsy in the elderly: special pharmacotherapeutic considerations. Consultant Pharmacist. 1998;1:62-74. 104. Armstrong EP, Cone C. The cost of treating seizure patients in a managed care organization. Journal of Managed Care Pharmacy. 1999;5:351-6. 105. Anderson GD. A mechanistic approach to antiepileptic drug interactions. Ann Pharmacother. 1998;32:554-63. [PMID: 9606477] 106. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 73. [Letter from David Davis to Rick Banchansky re: “STEPS Hospital Sites”]; 26 January 1995:V070680-V070682. 107. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 85. Study Proposal: Approval Request [for funding of research on “Gabapentin and methylphenidate in the treatment of fibromyalgia”, and related documents]; 27 April 1997:V058857-V058859. 108. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Disclosure of Information by Relator David P. Franklin Pursuant to 31
USC § 3730 b(2)—Exhibit Q. [List of small research studies]; 1996. 109. Morrell MJ, McLean MJ, Willmore LJ, Privitera MD, Faught RE, Holmes GL, et al. Efficacy of gabapentin as adjunctive therapy in a large, multicenter study. The STEPS Study Group. Seizure. 2000;9:241-8. [PMID: 10880282] 110. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 70. STEPS Statement of Agreement; 1995:W000003-W000006. 111. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 71. [Parke-Davis memo from Laura Johnson to CNS Team, re: “STEPS Investigators Meeting”]; 7 August 1997:Y021763. 112. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 69. Epilepsy Awareness & Support Exchange [and related documents]: V042508-V042556. 113. Calfee J, Ringold D. The 70% majority: enduring consumer beliefs about advertising. Journal of Public Policy & Marketing. 1994;13:228-38. 114. Hovland C, Weiss W. The influence of source credibility on communication effectiveness. Public Opinion Quarterly. 1951;15:635-50. 115. United States ex rel. Franklin v. Parke-Davis, 147 F. Supp.2d 39 (D. Mass. 2001), Exhibit 165. [Letter from Minnie Baylor-Henry (FDA) to Richard Kogan (Schering Corporation), re: “Warning Letter” about promotion of Vancenase nasal spray, Vancenase AQ nasal spray, Vanceril inhaler]; 1997. 116. Chimonas S, Rothman DJ. New federal guidelines for physician-pharmaceutical industry relations: the politics of policy formation. Health Aff (Millwood). 2005;24:949-60. [PMID: 16136634] 117. U.S. Food and Drug Administration Office of Policy. Guidance for industry. Industry-supported scientific and educational activities. Fed Regist. 1997;62: 64093-100. 118. Krimsky S. Science in the Private Interest. Has the Lure of Profits Corrupted Biomedical Research? Lanham, MD: Rowman & Littlefield; 2003. 119. Bero LA. Accepting commercial sponsorship. Disclosure helps—but is not a panacea [Editorial]. BMJ. 1999;319:653-4. [PMID: 10480803] 120. Kassirer J. On the Take: How America’s Complicity with Big Business Can Endanger Your Health. New York: Oxford Univ Pr; 2005. 121. Angell M. The Truth about the Drug Companies: How They Deceive Us and What To Do about It. New York: Random House; 2004. 122. Furberg CD, Hall MA, Sevick MA. Balancing commercial and public interests [Editorial]. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2004;5:6. [PMID: 15239846] 123. Schafer A. Biomedical conflicts of interest: a defence of the sequestration thesis-learning from the cases of Nancy Olivieri and David Healy. J Med Ethics. 2004;30:8-24. [PMID: 14872066] 124. Brennan TA, Rothman DJ, Blank L, Blumenthal D, Chimonas SC, Cohen JJ, et al. Health industry practices that create conflicts of interest: a policy proposal for academic medical centers. JAMA. 2006;295:429-33. [PMID: 16434633] Promotion of Gabapentin. www.annals.org 15 August 2006 Annals of Internal Medicine Volume 145 • Number 4 293. Current Author Addresses: Drs. Steinman and Landefeld: San Francisco Veterans Affairs Medical Center, 4150 Clement Street, Box 181G, San Francisco, CA 94121. Dr. Bero: University of California, San Francisco, 3333 California Street, Suite 420, Box 0613, San Francisco, CA 94143. Dr. Chren: San Francisco Veterans Affairs Medical Center, 4150 Clemen. Street, Box 151R, San Francisco, CA 94121.