Numero 8 de la Revista de Enfermedades Cerebrovasculares by Grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares de la SEN

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TOME EL CONTROL

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16/04/10 09:46

COMITÉ EDITORIAL Jaime Masjuan Vallejo Coordinador del GEECV

2 Editorial

Hospital Ramón y Cajal. Madrid

3 El desarrollo de la neurosonología en España Juan Arenillas Lara

Jaime Gállego, Gabriel Delgado, Pablo Irimia

Secretario del GEECV Servicio de Neurología Hospital Clínico de Valladolid Juan Carlos López Fernández Vocal del GEECV

8 Ultrasonografía dúplex de la arteria temporal en la arteritis de células gigantes Jaime Díaz, Patricia Calleja, Carmen Sánchez

Servicio de Neurología Hospital Juan Negrín. Gran Canaria Sergio Calleja Puerta Vocal del GEECV

11 Técnicas ultrasonográficas en la valoración de la disfunción endotelial Miguel Blanco, Diego Santos, José Castillo

Servicio de Neurología Hospital Central de Asturias. Oviedo

EDITOR

16 Vasorreactividad cerebral y Doppler transcraneal: utilidad práctica Joaquín Serena

Sergio Calleja Puerta Vocal del GEECV Servicio de Neurología Hospital Central de Asturias. Oviedo

22 La ecocardiografía en manos del neurólogo Tomás Segura

25 Sonotrombólisis: ¿dónde estamos? Marta Rubiera

28 Estudio ultrasonográfico en el diagnóstico y monitorización de la hemorragia intracraneal Carlos A. Molina © 2007-2010, los autores © 2007-2010, LUZÁN 5, S. A. de Ediciones ISSN: 1888-072X Depósito legal: M.29327-2007 Diseño y producción: LUZÁN 5, S. A. de Ediciones Imprime: Egraf, S. A. Madrid El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información, sin el permiso escrito del titular del copyright.

30 Monitorización de microembolias mediante Doppler transcraneal Lorena Benavente

35 La ultrasonografía del sistema venoso y sus perspectivas de futuro Sergio Calleja, Juan Vega

Hay hombres que luchan un día y son buenos. Hay otros que luchan un año y son mejores. Hay quienes luchan muchos años y son muy buenos. Pero hay los que luchan toda la vida: ésos son los imprescindibles. Bertolt Brecht

En su carné de identidad figura como fecha de nacimiento un día del año 1982 en que un neurocirujano noruego afincado en Berna que responde al nombre de Rune Aaslid realizó el primer Doppler transcraneal de la historia, y publicó su hallazgo en la revista Journal of Neurosurgery. Durante estos casi 30 años de vida la neurosonología ha crecido y se ha desarrollado, para convertirse hoy en una ciencia sólida, preparada para enfrentarse a un futuro prometedor. Hace unos pocos meses Madrid acogía el Congreso de la European Society of Neurosonology and Cerebral Hemodynamics, bajo la minuciosa organización del Dr. Joaquín Carneado, y la neurosonología española mostraba su madurez y su altura. El camino ha sido largo y difícil, y no todos nuestros hospitales disponen aún de medios técnicos suficientes para poder desarrollar una neurosonología digna. Si, como se ha dicho, el Doppler es el fonendoscopio del neurólogo, todos nuestros hospitales deberían tener acceso a esta técnica, que hoy es considerada un complemento indispensable de la exploración clásica, al menos para el neurólogo dedicado al cuidado de los pacientes con ictus. En cualquier caso, mucho se ha andado en poco tiempo. Y en este camino han jugado un papel destacado un puñado de neurólogos que fueron capaces de ver las posibilidades de la neurosonología y de luchar por ella. Así se convirtieron en el germen de una escuela que ha dado grandes frutos. El Dr. Jaime Gállego nos da cumplida cuenta de la historia de la neurosonología en nuestro país en este número de nuestra Revista, pero queremos destacar aquí, en el momento de su jubilación, la figura del Dr. Alberto Gil Peralta, uno de esos imprescindibles. Además de jugar un papel central en el progreso de la neurosonología, ha sido un estímulo constante para todos los neurólogos vasculares del país, que hemos hecho una y otra vez el Camino de Sevilla para buscar su sabiduría y su apoyo y encontrar siempre su generosidad y su afecto. Trabajador infatigable, investigador preclaro, maestro y hombre, en el mejor sentido de la palabra, bueno. Este número de la Revista quiere ser una revisión de los caminos por los que circula en el año 2010 la neurosonología, así como un sincero homenaje al Dr. Gil Peralta, a quien queremos. Hemos tenido la suerte de contar para elaborar el fascículo con algunos de los mejores neurosonólogos del país, y su contenido, con toda seguridad, va a ser interesante y útil para todos los lectores. En nuestro viaje no olvidaremos el ictus agudo, ni el isquémico (con la sonotrombólisis como bandera) ni el hemorrágico, pero nos interesaremos también por nuevas aplicaciones como la valoración de la disfunción endotelial o la ultrasonografía de la arteria temporal, nos interrogaremos sobre el valor predictivo del Doppler con técnicas como la medida de la vasorreactividad o la monitorización de microembolias y exploraremos nuevos terrenos como la ecocardiografía o el ignoto territorio venoso. Esta revista es para todos, pero sobre todo es para Alberto. Salud. Sergio Calleja Puerta

Avances en Neurosonología

desarrollo de la neurosonología El

E DR. JAIME GÁLLEGO CULLERÉ Jefe de Sección de Neurología Unidad de Ictus. Servicio de Neurología Hospital de Navarra. Pamplona

DR. GABRIEL DELGADO BONA Jefe Clínico de Neurología Servicio de Neurología Hospital de Navarra. Pamplona

DR. PABLO IRIMIA SIEIRA Departamento de Neurología Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

en España

n las últimas décadas, técnicas como la resonancia magnética cerebral, la tomografía computarizada y los métodos ultrasonográficos han hecho posible no sólo obtener una información anatómica comparable a la de la angiografía convencional, sino también monitorizar la hemodinámica de la patología arterial cerebral de un modo más ágil y económico. España ocupa un lugar muy destacado en la ultrasonografía Doppler aplicada al ictus. En la década de los años sesenta Miyazaki y Kato utilizaron por primera vez y para el examen de las arterias carótidas el Doppler continuo direccional en pacientes que habían sufrido un ictus1. Desde ese momento en que la ultrasonografía Doppler permitió detectar el flujo en un vaso sanguíneo de forma incruenta, los avances han sido notables. A comienzos de los setenta, gracias a estudios arteriográficos americanos y patológicos franceses, se sabía que entre un tercio y el 50% de los ictus isquémicos estaban producidos por lesiones ateroscleróticas extracraneales, bien por embolización de material fibrinoplaquetario, de cristales de colesterol o por hemorragia en el interior de la placa; menos frecuentemente, por insuficiencia hemodinámica2. En los años setenta, con poco eco en la Neurología española algunos colegas comenzaron a realizar exploraciones con Doppler continuo direccional y a compararlos con los hallazgos arteriográficos en pacientes con ictus3. Hay que recordar que, por aquella época, con honrosas excepciones, el interés por el ictus era casi nulo en la Neurología española. Se consideraba que era una patología poco tratable, engorrosa en su manejo, y en la mayoría de los hospitales terciarios procuraban impedir el ingreso del paciente con ictus. Las exploraciones Doppler eran realizadas de forma esporádica por lo general, más allá de la fase aguda del ictus. Muy pocos neurólogos y más cirujanos vasculares se preocupaban por la

J. Gállego Culleré, G. Delgado Bona, P. Irimia Sieira

prevención secundaria del ictus isquémico. A comienzos de los años ochenta, los neurólogos españoles van tomando conciencia de que el Doppler es una herramienta económica y fiable para la prevención secundaria del infarto cerebral, especialmente en pacientes con ataques isquémicos transitorios. Su utilización comienza a ser rutinaria en las unidades neurológicas, pero sólo para el estudio de los vasos extracraneales y después del periodo agudo del ictus siquémico. A finales de los años setenta, de manera anecdótica, el Doppler continuo cervical y periorbitario fue propuesto como examen complementario alternativo al electroencefalograma para el diagnóstico de la muerte4. A principios de los años ochenta, diferentes grupos de la Neurología española, utilizaban ya rutinariamente el Doppler continuo direccional, cervical y periorbitario para el cribado de obstrucciones carotídeas extracraneales. Se estableció su fiabilidad comparativamente con la arteriografía. Su sensibilidad y su especificidad eran muy altas en estenosis (≥70%). Una de las mayores limitaciones era y es la dificultad para distinguir una estenosis seudooclusiva de una oclusión. La ventaja fundamental de esta técnica era su disponibilidad inmediata a la cabecera del paciente, su simplicidad de ejecución, incluso al alcance de técnicos no médicos, que era inocua, su bajo coste y su inexistente morbimortalidad. Algunos proponíamos que el Doppler debería ser para el neurólogo como el fonendoscopio. Hoy sabemos que el Doppler continuo direccional permite detectar estenosis carotídeas superiores al 70% con una sensibilidad y especificidad del 95%. Además, en determinadas circunstancias ofrece ventajas adicionales: estenosis graves, cuello grueso y corto, lesiones ateromatosas muy calcificadas, estudios dinámicos y evaluación proximal de la vertebral y subclavia3,5,6. Poco después va irrumpiendo el método dúplex-scan, que combina imagen en modo B de alta resolución en tiempo real y

el análisis de flujo mediante Doppler pulsado y continuo, y pasa a ser la técnica de elección para el estudio atraumático del eje carotídeo en el cuello y, con mayores limitaciones, de la arteria vertebral. Esta técnica permite por primera vez determinar la velocidad de la sangre tanto en la periferia como en el interior del vaso, así como medir el diámetro y el área de la luz arterial y analizar las características de la placa (homogénea, heterogénea, anecoica, hipoecoica, hiperecoica). A pesar de que se trata de un procedimiento más caro, menos repetible y que precisa que sea realizado por un neurólogo con conocimientos de la patología vascular cerebral, por entonces eran muy pocos los hospitales de nuestro país en los que el examen era realizado por neurólogos. Lo habitual era que la exploración la realizaran radiólogos o cirujanos vasculares. Se demostró que la ultrasonografía dúplex-color practicada por manos expertas, usando protocolos adecuados y con controles de calidad, era capaz de establecer el diagnóstico de una estenosis hemodinámicamente significativa con una sensibilidad del 90-95% y una especificidad superior al 90%6. Además el dúplex permite calcular el grosor íntima-media carotídeo y estimar el riesgo vascular de un sujeto asintomático. Si miramos hacia atrás, su inicio e implantación fueron muy lentos y difíciles, por el escepticismo de los clínicos ante una técnica diferente de las técnicas angiográficas tradicionales y novedosas. En 1982, Aaslid et al. describen el estudio Doppler transcraneal con utilización de frecuencias ultrasónicas más bajas (de 1 a 2 Mhz) para determinar las velocidades de flujo en las arterias basales del cerebro7. Para ello, insonan a través de la escama del temporal, una zona de hueso particularmente delgada. Con esta técnica investigan por primera vez, en una serie sujetos sanos, las velocidades del flujo sanguíneo en las arterias cerebrales anterior (ACA), media (ACM) y posterior (ACP). Los autores definieron la

El desarrollo de la neurosonología en España

ventana acústica como un área estrecha, por encima del arco cigomático, de 1 a 5 cm por delante de la oreja, y establecieron las bases para identificar los flujos de las diferentes arterias del polígono de Willis. En su observación destacaron la utilidad de la técnica para determinar la capacidad de colateralización del polígono de Willis o el vasoespasmo relacionado con la hemorragia subaracnoidea (HSA), así como su versatilidad, su carácter no invasivo y la posibilidad de repetición tantas veces como fuera necesario. En 1986, Wechsler et al. publican el primer artículo en el que se evalúa la utilidad del Doppler transcraneal (DTC) en el diagnóstico de la enfermedad cerebrovascular en pacientes con vasoespasmo debido a HSA, estenosis de la ACM y estenosis hemodinámicamente significativas de la arteria carótida interna y su repercusión intracraneal. La presencia de este flujo colateral traducía la existencia de estenosis significativas en la arteria carótida interna homolateral. En los casos de estenosis carotídea sin suplencia adecuada, el flujo en la ACM homolateral se caracterizaba por una velocidad pico disminuida y una morfología amortiguada del espectro velocimétrico8. Las características espectrales de los flujos estenóticos de la ACM eran superponibles a las del vasoespasmo. Paulatinamente se fueron produciendo mejoras y se perfeccionaron las vías de acceso ultrasonográfico, transorbitaria y suboccipital o transforaminal para el estudio de la arteria carótida interna intracraneal, la arteria oftálmica, la suplencia o circulación colateral intracraneal y el eje vertebrobasilar. En resumen, el Doppler toma el relevo definitivamente a la arteriografía para el estudio de la circulación colateral del cerebro muchos años después de la trascendental obra de Fields al respecto. De forma inmediata surgió un interés extraordinario en nuestro país. Desde ese momento el DTC se convirtió en una herramienta imprescindible para el diagnóstico rápido y atrau-

mático de las obstrucciones arteriales intracraneales y para valorar la repercusión hemodinámica de las obstrucciones extracraneales. Además, permite la detección precoz y la monitorización del vasoespasmo en la HSA y contribuye al estudio de malformaciones vasculares cerebrales9,10. Gracias a las aportaciones de neurólogos expertos, se estableció el protocolo para el estudio del foramen oval permeable, con mayor sensibilidad que el estudio ecocardiográfico11. En este momento el reto del neurólogo es considerar los ultrasonidos como una herramienta imprescindible en su práctica diaria, evitando actitudes terapéuticas basadas exclusivamente en la imagen. El 4 de diciembre de 1997 un grupo de neurólogos promovió la fundación de la Sociedad Española de Neurosonología (SEN), que tenía como fin la difusión y el desarrollo de técnicas ultrasonográficas aplicadas a la Neurología. El acta fundacional está firmada por los doctores Dávalos, Serena, Molina, Alayón, Egido, Gil-Peralta, JiménezOrtiz, Matías-Guiu, Moltó, Martínez-Vila, Álvarez-Sabín, Díez-Tejedor, Chamorro y Álvarez-Amandi Rebollo. El desarrollo de la Neurología y la labor infatigable de los neurólogos dedicados a la patología cerebral vascular, el grupo de Estudio de Enfermedades Cerebrovasculares (GEECV) de la SEN, contribuye de forma indiscutible a su posterior implementación. En 1996, la Organización Mundial de la Salud y el European Stroke Council elaboraron la “Declaración de Helsinborg”, en la que se señalaba que la Unidad de Ictus (UI) ofrece el cuidado más efectivo del ictus agudo12. En España, las UI, además de demostrar claramente su eficacia y eficiencia al reducir la estancia media, la mortalidad y la dependencia, las complicaciones sistémicas y neurológicas, y el coste por paciente y global, suponen un apoyo esencial en la implantación del estudio neurosonológico13. Esta circunstancia adquiere su máxima expresión con la

J. Gállego Culleré, G. Delgado Bona, P. Irimia Sieira

aprobación del tratamiento fibrinolítico, la alteplasa (rt-PA) en Estados Unidos a la luz de los resultados del estudio NINDS y posteriormente en Europa, en septiembre de 2002, por la Agencia Europea del Medicamento. No hace mucho tiempo una proporción importante de neurólogos dudaba de la eficacia de este tratamiento y ponía trabas a que se iniciasen los programas de fibrinólisis en sus centros, muchas veces debido sólo a problemas de comodidad personal con el fin de no hacer guardias de Neurología o si acaso cambiar su forma de realizarlas. La fibrinólisis implica rapidez mental y de actuación en el diagnóstico y tratamiento del ictus. El DTC aporta información de la estabilidad de la placa con la detección de microembolias, y nos permite determinar las consecuencias hemodinámicas de la patología extracraneal y realizar estudios de la reserva hemodinámica cerebral. Pero en la fase aguda constituye una ayuda extraordinaria para establecer el diagnóstico de la oclusión-estenosis intracraneal, su localización, monitorizar de forma no invasiva los efectos de determinadas estrategias terapéuticas, como la monitorización durante el tratamiento trombolítico, y determinar la velocidad y la tasa de recanalización, que son marcadores pronósticos en el ictus isquémico14,15. En los últimos años el papel y la importancia de la ultrasonografía en la fase aguda del ictus es más claro16. Cada vez hay mayor evidencia de la importancia que tiene conocer la situación vascular en la fase aguda del ictus para establecer tanto un diagnóstico y un tratamiento específico como un pronóstico. Sin duda, en un futuro muy próximo será necesario disponer de ultrasonografía 24 h al día, 7 días a la semana en los hospitales dotados de UI. El actual programa formativo de la especialidad de Neurología se hace eco de la importancia de la neurosonología y recoge específicamente que desde 2007 es obligada la formación en técnicas de neurosonología y, concretamen-

te, hace referencia a una serie de aspectos que se consideran clave, incluyendo la ecografía y el Doppler carotídeo, el DTC, la detección de émbolos y el diagnóstico de la muerte cerebral14-19. Un aspecto de gran interés desarrollado por neurólogos de nuestro país ha sido la aplicación de los ultrasonidos para potenciar la trombólisis enzimática con rt-PA, favoreciendo la introducción del fibrinolítico dentro del trombo mediante microcorrientes del fluido circundante20. Los mismos investigadores han demostrado que este efecto se puede potenciar mediante microesferas gaseosas y el estudio CLOTBUST concluyó que la administración de microburbujas aceleraba la trombólisis potenciada por ultrasonidos, llevando a una mayor recanalización con tendencia a un mejor pronóstico a corto y largo plazo21. Un consenso español apoya el papel del estudio del DTC como una técnica sencilla y rápida capaz de diagnosticar signos de paro circulatorio cerebral, permitiendo la detección de patrones característicos (flujo reverberante y/o espigas sistólicas o ausencia de flujo) con una especificidad muy elevada en el apoyo diagnóstico de la muerte encefálica9. Finalmente, el dúplex transcraneal codificado en color nos permite un estudio hemodinámico y estructural del parénquima cerebral de nuestros pacientes, con ventajas evidentes sobre la sonografía convencional con visualización directa del vaso que se quiere estudiar, y un correcto ajuste del volumen de muestra y del ángulo de insonación. Finalmente, estamos asistiendo a la implantación de estudios en tres dimensiones y al desarrollo de estudios de perfusión intracerebral. Desde la propia SEN, el GEECV–SONES, se viene trabajando desde hace años en la formación continua de los especialistas y médicos internos residentes de Neurología en la utilización de las diferentes técnicas

El desarrollo de la neurosonología en España

de los ultrasonidos. Desde la SEN se han impulsado los denominados “Talleres docentes en neurosonología” para promover la formación de los neurólogos en esta técnica. Es de justicia destacar aquí los programas y talleres de formación organizados y dirigidos por el Dr. Alberto Gil Peralta, quien como nadie y desde sus profundos conocimientos de la ultrasonografía aplicada a la práctica

clínica ha creado escuela en la neurosonología española. El desarrollo de la neurosonología en España, tanto desde el punto de vista clínico como investigador, está siendo impresionante en los últimos años. Por ello, cabe esperar que su aplicación de forma integral sea una realidad inminente en cualquier servicio de Neurología.

Bibliografía 1.

Miyakazi M, Kato K. Measurement of cerebral blood flow by ultrasonic Doppler technique. Jpn Circ J. 1965; 29: 375-82. 2. Estol CJ. Dr C. Miller Fisher and the history of carotid artery disease. Stroke. 1996; 27: 559-66. 3. Delgado G, Martínez-Lage JM, Bujanda M, Zubieta JL, Maraví E, de Castro P, et al. Revista de Neurología. 1977; 21: 91-106. 4. Delgado G, Bujanda M, Martín-Ruiz E. IV Congreso Nacional de Neurología. Coruña, 1979. 5. Gil-Peralta A. La ultrasonografía Doppler en el estudio de la patología vascular cerebral. Tesis doctoral. Sevilla: Universidad de Sevilla; 1990. 6. Gil Peralta A, Martínez-Fernández E. Estudio neurosonológico de los troncos supraaórticos. En: Arboix A, editor. Métodos diagnósticos en las enfermedades vasculares cerebrales. 2.ª ed. Madrid: Ergon; 2006. 7. Aaslid R, Markwalder T-M, Nornes H. Noninvasive transcranial Doppler ultrasound recording of flow velocity in basal cerebral arteries. J Neurosurg. 1982; 57: 769-74. 8. Wechsler LR, Ropper AH, Kisteler P. Transcranial Doppler in cerebrovascular disease. Stroke. 1986; 17: 905-12. 9. Molina C, Serena J, Álvarez-Sabín J. Manual de Doppler transcraneal. Madrid: Aula Médica; 2000. 10. Álvarez-Sabín J, Molina A, Serena C, Moltó J. Guía oficial para el diagnóstico y tratamiento del ictus. Guía para la utilización de métodos y técnicas diagnósticas en el ictus. En: Guías oficiales de la Sociedad Española de Neurología. Barcelona: Prous Science; 2004. 11. Serena J, Marti-Fàbregas J, Santamarina E, Rodríguez JJ, Pérez-Ayuso MJ, Dávalos A, et al.; CODICIA, Right-to-Left Shunt in Cryptogenic Stroke Study; Stroke Project of the Cerebrovascular Diseases Study Group, Spanish Society of Neurology. Recurrent stroke and massive right-to-left shunt: results from the prospective Spanish multicenter (CODICIA) study. Stroke. 2008; 39(12): 3131-6. 12. The European ad Hoc Consensus Group. European strategies for early intervention in stroke. A report of an hoc con-

sensus group meeting. Cerebrovasc Dis. 1996; 6: 315-24. 13. Masjuan J. Unidades de ictus: el mejor tratamiento para los pacientes con ictus. Neurología. 2009; 24(5): 285-7. 14. Calleja S. Utilidad del Doppler transcraneal urgente en la valoración diagnóstica de pacientes con síndromes neurológicos focales agudos. Tesis Doctoral. Oviedo: Universidad de Oviedo; 2006. 15. Molina CA, Montaner J, Arenillas JF, Ribo M, Rubiera M, Álvarez-Sabín J. Differential pattern of tissue plasminogen activator-induced proximal middle cerebral artery recanalization among stroke subtypes. Stroke. 2004; 35: 486-90. 16. Martínez-Sánchez P, Tsivgoulis G, Lao A, Sharma V, Alexandrov AV. Ultrasonidos en el ictus agudo. Neurologia. 2009; 24(1): 59-68. 17. Serena J, Segura T, Castellanos M, Dávalos A. Microembolic signal monitoring in hemispheric acute ischemic stroke: a prospective study. Cerebrovasc Dis. 2000; 10: 278-83. 18. Segura T, Serena J, Castellanos M, Teruel J, Vilar C, Dávalos A. Embolism in acute middle cerebral artery. Neurology. 2001; 56: 497-501. 19. Calleja S, Tembl JI, Segura T, en representación de la Sociedad Española de Neurosonología (SONES). Recomendaciones sobre el uso del Doppler transcraneal para determinar la existencia de paro circulatorio cerebral como apoyo diagnóstico de la muerte encefálica. Neurología. 2007; 22(7): 441-7. 20. Molina CA, Ribo M, Rubiera M, Montaner J, Santamarina E, Álvarez-Sabín J, et al. Microbubble administration accelerates clot lysis during continuous 2-MHz ultrasound monitoring in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Stroke. 2006; 37: 425-9. 21. Saqqur M, Uchino K, Demchuk AM, Molina CA, Garami Z, Alexandrov AV, et al.; CLOTBUST Investigators Site of arterial occlusion identified by transcranial Doppler predicts the response to intravenous thrombolysis for stroke. Stroke. 2007; 38(3): 948-54.

Avances en Neurosonología

Ultrasonografía dúplex de la arteria temporal en la arteritis de células gigantes

L JAIME DÍAZ GUZMÁN Coordinador Unidad de Ictus Servicio Neurología Hospital Universitario “Doce de Octubre”. Madrid

PATRICIA CALLEJA CASTAÑO Médico Adjunto Unidad de Ictus Servicio Neurología Hospital Universitario “Doce de Octubre”. Madrid

CARMEN SÁNCHEZ SÁNCHEZ Médico Adjunto Unidad de Ictus Servicio Neurología Hospital Universitario “Doce de Octubre”. Madrid

La arteritis de células gigantes (ACG) o “arteritis temporal” es una vasculitis sistémica de arterias de mediano y gran calibre, especialmente de ramas de la aorta proximal, que afecta sobre todo a pacientes mayores de 50 años, y potencialmente muy grave. No tiene una causa conocida1. Los corticoides son la piedra angular del tratamiento y a veces es necesario prolongarlo durante varios años, por lo que aproximadamente el 50% de los pacientes sufrirán sus efectos adversos, lo que hace crucial un correcto abordaje diagnóstico. A continuación se expondrán sumariamente algunos aspectos de interés para el neurólogo clínico sobre el diagnóstico de la ACG, y especialmente sobre el papel que puede desempeñar la ultrasonografía (US) dúplex en el manejo de estos pacientes.

Diagnóstico de la arteritis de células gigantes Los criterios para el diagnóstico y la clasificación de la ACG fueron desarrollados por el American College of Rheumatology en 1990. La biopsia de la arteria temporal superficial (ATS) sigue siendo el estándar de oro diagnóstico de la ACG1, aunque puede plantear ciertos problemas (tabla I). La US dúplex de la ATS se postula como una técnica complementaria no invasiva que puede solventar bastantes de los inconvenientes de la biopsia de dicha arteria. Esta técnica neurosonológica tiene ya un papel en la evaluación de la ACG, junto con la tomografía computarizada (TC), la angio-TC, la resonancia magnética o la PET con 18fluorodeoxiglucosa2.

Ultrasonografía dúplex de la arteria temporal en la arteritis de células gigantes

Tabla I. Problemas derivados de la biopsia de la arteria temporal superficial en el diagnóstico de la arteritis de células gigantes

Tabla II. Parámetros de la ultrasonografía dúplex para el estudio de la arteria temporal superficial* • Sonda lineal 5-10 MHz

• Filtro de color de pared, 100 Hz

• Modo B; modo color, modo Power

• Escala de velocidad, 9-13 m/s

1. Escasa sensibilidad: • Falsos negativos: 10-40%

• Rango dinámico, 50 dB

2. Es una técnica invasiva: • Poco útil para el seguimiento periódico del paciente

• Tipo de ganancia de color, V

• Posición del punto de foco, 5-7 mm (ajustado a la profundidad del vaso)

3. Puede tener complicaciones. Se ha descrito: • Lesión de la división superior del nervio facial • Necrosis cutánea • Hematomas • Cicatrices • Ictus isquémico por interrupción de circulación colateral en su caso 4. Puede ser rehusada por el paciente

Procedimiento de estudio de la arteria temporal superficial mediante US dúplex El estudio de la ATS es laborioso, pues la ACG es una enfermedad que puede afectar de modo multifocal y parcheado a las arterias epicraneales, así que debemos abarcar todos los segmentos posibles de las arterias estudiadas, en ambos lados de la cabeza. En realidad, el estudio completo de las arterias del cuero cabelludo debe incluir también la arteria occipital (AO), con lo que para un examinador experto fácilmente el estudio puede llevar aproximadamente media hora. Respecto a la ATS, se identifica primero en la región preauricular, desde donde rápidamente asciende y se divide en varias ramas, de curso variable, pero que generalmente se dirigen a la frente y región parietal. La insonación se realiza en modo color, con una profundidad de insonación de aproximadamente 2 cm. Otros parámetros útiles para este tipo de estudios del equipo dúplex se ofrecen en la tabla II. Una vez localizada la ATS se va adap-

• Ganancia de color, 78% • Factor de zoom, 5

• Frecuencia de repetición de pulso (PRF), 2.500 Hz

*Modificado de Schmidt y Gromika-Ihle3.

tando la posición de la sonda a lo largo del curso de la arteria, con objeto de poder visualizarla lo mejor posible. Cada segmento estudiado ha de insonarse en plano longitudinal y coronal. La velocidad normal del flujo sanguíneo en la ATS se ha estimado en 57 ± 2 (DS) cm/s. Respecto a la insonación de la AO, la sonda se coloca en un plano axial, cranealmente al segmento V3 de la arteria vertebral, sobre la mastoides, y se sigue el curso de la arteria, con flujo muy pulsátil y de dirección muy variable. Para la AO no se han publicado valores sistematizados de velocidades. En algún trabajo se ha valorado también la arteria oftálmica en la ACG, pero su estudio escapa del objetivo de este artículo.

Hallazgo de la US dúplex en la ACG En el estudio US dúplex de la ATS en un paciente con ACG podemos encontrar los siguientes hallazgos patológicos: • Signo del halo. Es el más específico (en torno al 90%), y debe demostrarse en el plano longitudinal y axial (donde es normalmente circunferencial; fig. 1), y consiste en un área hipoecoica que representa el edema de la pared del vaso. Desaparece normal-

J. Díaz Guzmán, P. Calleja Castaño, C. Sánchez Sánchez

más que en el área preestenótica, medida con Doppler pulsado. • Oclusión. En el modo B se aprecia en el interior de la ATS un área hipoecoica, que persiste al aplicar el Doppler-color (esto es, no se puede demostrar flujo sanguíneo). Tanto la oclusión como la estenosis son hallazgos menos específicos de la ACG que el signo del halo.

Utilidad de la US dúplex en el diagnóstico de la arteritis de células gigantes

Fig. 1. Signo del halo en imagen transversal de la arteria temporal superficial mediante estudio ultrasonográfico con dúplex-C. Modificado de García-García et al.4, con autorización.

mente tras 16 días (7-56) de haber iniciado el tratamiento con corticoides. • Estenosis. Se detecta en modo color y se confirma con Power-Doppler. En el Doppler-color se aprecia flujo turbulento además de flujo aumentado durante la diástole. Se considera aumento de velocidad sugerente de estenosis en la ATS cuando la velocidad del flujo en la zona estenótica es del doble o

Dos recientes metaanálisis5,6 han mostrado para los hallazgos de la US respecto de la biopsia de la ATS una sensibilidad en torno al 60-70% y una especificidad aproximada del 90%, pero se ha observado una importante heterogeneidad entre los estudios y una apenas modesta calidad metodológica de los mismos. No parece probable, de momento, que la US vaya a sustituir a la biopsia como método confirmatorio de una enfermedad en la que, todavía, el juicio del clínico y el grado de sospecha son cruciales7. Sin embargo, la US puede ser ya una herramienta no invasiva insustituible en la selección de pacientes a biopsiar, en el seguimiento de los mismos una vez que inician tratamiento con corticoides y, desde luego, en la toma de decisiones y en la investigación de esta terrible y frecuente enfermedad.

Bibliografía 1. 2.

Salvarani C, Cantina F, Hunder GG. Polymyalgia rheumatica and giant-cell arteritis. Lancet. 2008; 372: 234-45. Pipitone N, Versari A, Salvarani C. Role of imaging studies in the diagnosis and follow-up of large-vessel vasculitis: an update. Rheumatology. 2008; 47: 403-8. Schmidt WA, Gromnica-Ihle E. Incidence of temporal arteritis in patients with polymyalgia rheumatica: a prospective study using colour Doppler ultrasonography of the temporal arteries. Rheumatology. 2002; 41: 46-52. García-García J, Ayo-Martín O, Segura-Martín T. Dúplex color

y arteritis de células gigantes. Neurología. 2008; 23: 602-3. Karassa FB, Matsagas MI, Schmidt WA, Ioannidis JP. Metaanalysis: test performance of ultrasonography for giantcell arteritis. Ann Intern Med. 2005; 142: 359-69. Arida A, Kyprianou M, Kanakis M, Sfikakis PP. The diagnostic value of ultrasonography-derived edema of the temporal artery wall in giant cell arteritis: a second meta-analysis. BMC Musculoskelet Disord. 2010; 11: 44-52. Smetana GW, Shmerling RH. Does this patient have a temporal arteritis? JAMA. 2002; 287: 92-101.

Avances en Neurosonología

Técnicas ultrasonográficas en la valoración de la disfunción endotelial Disfunción endotelial

E MIGUEL BLANCO GONZÁLEZ Adjunto de Neurología Servicio de Neurología Hospital Clínico Universitario Santiago de Compostela

DIEGO SANTOS GARCÍA Adjunto de Neurología Sección de Neurología Hospital Arquitecto Marcide. Ferrol

JOSÉ CASTILLO SÁNCHEZ Coordinador del Área de Neurociencias Catedrático de Neurología Servicio de Neurología Hospital Clínico Universitario Universidad de Santiago de Compostela Santiago de Compostela

l endotelio vascular es un órgano indispensable para regular el tono y la homeostasis del árbol vascular. Sus funciones engloban la vasodilatación, el control de la inflamación inhibiendo la adhesión, migración y proliferación de leucocitos, la neutralización de radicales libres de oxígeno, la inhibición de la activación y agregación plaquetaria, y la inhibición de la coagulación y activación de la fibrinólisis endógena. La pérdida de estas funciones es lo que conocemos como “disfunción endotelial”. La mayoría de los factores de riesgo vascular han sido implicados en la disfunción endotelial, siendo ésta el punto de inicio en la fisiopatología de la aterosclerosis. Existen diferentes métodos que nos permiten medir el grado de disfunción endotelial. Algunos de estos métodos se basan en la morfología del vaso (grosor íntima-media, complianza, distensibilidad e índice de remodelación vascular), y otros, en marcadores plasmáticos (factor de von Willebrand, activador del plasminógeno, moléculas de adhesión, trombomodulina, factor tisular, TFPI, rt-PA, PAI, VEFG); sin embargo, mediante los ultrasonidos podemos evaluar directamente el grado de vasodilatación dependiente exclusivamente de la capacidad del endotelio. Ludmer et al. fueron los primeros en describir las diferencias en las respuestas a la acetilcolina coronaria entre sujetos sanos y aquéllos con disfunción vascular, aunque esta técnica no tuvo mucha aceptación debido a su procedimiento invasivo. Celermajer et al. propusieron en 1992 que el grado de dilatación de la arteria braquial producido tras un estímulo de estrés sería una buena medida de la salud vascular. Posteriormente se vio que existía una buena correlación entre la función endotelial coronaria y la función endotelial en ar-

M. Blanco González, D. Santos García, J. Castillo Sánchez

terias periféricas accesibles, como la arteria braquial. La disfunción endotelial es un proceso reversible que responde a diferentes estrategias terapéuticas: las estatinas, betabloqueantes, la enzima conversora de angiotensina (ECA), antidiabéticos, antagonistas del calcio o la vitamina E. La corrección de factores de riesgo vascular se acompaña de la mejoría de la función endotelial, por ello es importante detectar la disfunción endotelial en fases tempranas.

Vasodilatación mediada por flujo sanguíneo Muchos vasos sanguíneos responden a un aumento en el flujo produciendo una vasodilatación. El estímulo que induce la vasodilatación es la fuerza de cizallamiento producida por el flujo sanguíneo que choca contra la pared arterial. Para que el estímulo sea máximo debemos inducir una hiperemia sobre el vaso explorado; por ello lo más habitual es inducir una isquemia sobre el lecho

vascular que queremos evaluar. La membrana de las células endoteliales contienen canales de potasio que se activan por la fuerza de cizallamiento. El efecto de la apertura de los canales de potasio consiste en un incremento de la polarización de la célula endotelial, lo que induce una entrada masiva de calcio intracelular. El calcio activa la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS), encargada de producir óxido nítrico (NO), responsable de la relajación de la fibra muscular lisa y, consecuentemente, de la vasodilatación (fig. 1). Una menor respuesta en la vasodilatación dependiente de endotelio (VDE) refleja una menor producción o menor biodisponibilidad de NO por parte de la célula endotelial y, por tanto, una disfunción endotelial. Sin embargo, aunque el NO sea el principal mediador de la VDE no es el único; también se ha visto que pueden intervenir prostaglandinas (PGI2), el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), la endotelina (ET-1) y la acetilcolina (ACh); por ello, va a ser muy importante el estímulo que hagamos para inducir la VDE; por ejemplo, una duración de la oclusión superior a 5 min, o realizar ejercicio con el puño durante la isquemia pueden provocar una VDE que no sólo dependa de NO y, por tanto, no refleja la biodisponibilidad del mismo.

Fig. 1. Génesis de la vasodilatación dependiente de endotelio en respuesta a la fuerza de cizallamiento producida por la hiperemia. Ca2+, ión calcio; EDFH, factor hiperpolanizante derivado del endotelio; eNOS, óxido nítrico sintasa endotelial; K+, ión potasio; PGI2, prostacilina.

Técnicas ultrasonográficas en la valoración de la disfunción endotelial

Vasodilatación de la arteria braquial dependiente de endotelio En el ser humano, la VDE se ha comprobado en grandes arterias, como la arteria braquial, la radial y más recientemente la femoral. Sin embargo, a la hora de cuantificar el grado de vasodilatación debemos tener cuidado con arterias de calibre inferior a 2,5 mm, ya que son difíciles de medir, o en arterias de más de 5 mm de diámetro, pues podemos tener dificultades para encontrar el grado de vasodilatación. En este sentido, la arteria braquial es la más utilizada para evaluar la respuesta vasodilatadora al NO y su técnica ha sido validada y estandarizada.

Técnica El aparato de ultrasonido que utilicemos debe estar equipado con software para estudio de imagen vascular en dos dimensiones-color (2D), espectro Doppler y registro electrocardiográfico. Debemos utilizar un transductor de matriz lineal con una frecuencia mínima de 7 MHz, conectada a un sistema capaz de adquirir imágenes de alta resolución. Existen diferentes factores de confusión que afectan a la reactividad vascular mediada por flujo que debemos tener en cuenta, como la temperatura, la alimentación, las drogas o fármacos simpaticomiméticos (tabla I), por ello se recomienda realizar la exploración en una habitación tranquila, con temperatura controlada, preferiblemente por la mañana con ayuno de más de 8 h, que el paciente no haya fumado recientemente ni haya hecho ejercicio la noche anterior, sería recomendable que no esté someti-

do a estrés mental y en el caso de las mujeres debemos evitar que estén en periodo de menstruación. El paciente se colocará en decúbito supino (aunque recientemente la posición sentada se ha demostrado tan útil como la de decúbito supino) con el brazo en una posición cómoda para obtener imágenes de la arteria braquial. En primer lugar debemos obtener una imagen longitudinal de la arteria braquial para tomar las medidas de referencia basal (d1) a 5-10 cm por encima del codo, el haz de ultrasonidos debe insonar de forma perpendicular a la arteria a lo largo de su eje longitudinal. Una vez realizado esto se debe inflar un manguito de presión arterial en la parte superior del brazo o el antebrazo (cuando el manguito se coloca en la parte superior del brazo, normalmente la hiperemia reactiva provoca una mayor vasodilatación que cuando se coloca en el antebrazo). Se debe inflar el manguito de presión por lo menos 50 mmHg por encima de la presión arterial sistólica durante 5 min (no se han encontrado diferencias en el cambio de

Tabla I. Factores que influyen en la vasodilatación dependiente de endotelio Fuerza de cizallamiento = viscosidad x velocidad/diámetro Diámetro basal: • Edad (mayor en ancianos) • Sexo (menor en mujeres) • Afectación de la médula espinal (menor) Disponibilidad de óxido nítrico en los vasos Consideraciones técnicas: • Posición del manguito de tensión arterial • Duración de la oclusión • Realización de ejercicio durante la isquemia Temperatura Comida y bebida (alcohol, cafeína) Drogas vasoactivas Factores hormonales (catecolaminas, estrógenos) Variaciones diurnas (menor durante la mañana) Bajo peso al nacer (correlación positiva)

M. Blanco González, D. Santos García, J. Castillo Sánchez

diámetro entre 4,5 y 8 min de oclusión, siendo mejor toleradas por el paciente las oclusiones de 5 min); una vez realizada la isquemia se desinfla el manguito y tras 45-60 s (el 70% de la dilatación observada 1 min después de la liberación del manguito es debida a la síntesis de NO) se realiza una segunda exploración longitudinal de la arteria para calcular el nuevo diámetro de la arteria braquial (d2). La VDE se expresará como el porcentaje de variación del diámetro basal y postisquemia (VDE = (d2-d1)/d1 x 100). Los diámetros de la arteria braquial se deben obtener en la interfase entre la sangre circulante por la luz del vaso y el inicio de la pared vascular (inicio de la interfase íntima-media) al final de la diástole del ciclo cardiaco (inicio de la onda R), ya que la expansión plasmática de la sístole puede afectar al diámetro del vaso y puede ser interferido por el envejecimiento y por la hipertensión. Cuando pongamos en marcha la técnica en nuestro laboratorio debemos realizar una curva de aprendizaje que suele requerir varios meses. Se recomiendan al menos 100 exploraciones supervisadas con mediciones realizadas de forma independiente por otro observador. La medición de la VDE es una técnica reproducible con una baja variabilidad intraobservador e interobservador.

Valores y factores que pueden alterar la VDE En personas sanas, la VDE es del 7-10% del diámetro basal. Sin embargo, en pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo vascular, la VDE está alterada o ausente, con los valores del 0% al 5%. También se ha descrito una disminución de la función endotelial en relación con la edad. No se han encontrado diferencias en relación con la raza. En la tabla II se observan aquellos factores que influyen en la VDE.

Interpretación pronóstica de la VDE medida en la arteria braquial Existen numerosos estudios que han abordado el significado pronóstico de la disfunción endotelial. Se ha demostrado que una disminución en la VDE es un predictor independiente de riesgo vascular (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus isquémico, insuficiencia cardiaca congestiva, claudicación intermitente, angioplastia o derivación cardiaca) en sujetos con historia de aterosclerosis. Se ha utilizado para predecir la reestenosis tras una angioplastia coronaria percutánea o complicaciones tras la cirugía vascular. También se ha encontrado que la reducción de la VDE puede predecir la presencia de episodios vasculares en adultos sin enfermedad cardiovascular establecida. Existen pocos estudios sobre VDE e ictus. Sin embargo, consideramos que la VDE es de gran utilidad en este campo como factor pronóstico independiente de episodios vasculares, en la evolución del ictus agudo, aportando información para la clasificación etiológica del ictus y como factor predictivo de recurrencia. La disminución de la VDE parece tener importancia en el infarto lacunar y puede ser considerado como predictor de enfermedad de pequeño vaso.

Conclusiones La VDE medida en la arteria braquial es el método más habitual de evaluación de la función endotelial. Esta respuesta guarda una íntima relación con la capacidad de producción de NO por parte de la célula endotelial. En el ictus isquémico agudo, la VDE tiene un significado pronósti-

Técnicas ultrasonográficas en la valoración de la disfunción endotelial

Tabla II. Factores de riesgo y enfermedades que influyen en la VDE Factores que empeoran la VDE

Factores que mejoran la VDE

Factores de riesgo vascular

• Hipertensión arterial • Diabetes mellitus (DM) • Hipercolesterolemia • Obesidad • Consumo de tabaco (activo-pasivo) • Hiperhomocisteinemia • Historia familiar de DM o CI

Marcadores de enfermedad vascular

• Ateromatosis carotídea • Engrosamiento intimal • Arteriopatía coronaria • Angor con coronariografía normal • Insuficiencia cardíaca congestiva • Fibrilación auricular • Enfermedad arterial periférica • Ictus isquémico • Tromboembolismo venoso

Otros • Disfunción eréctil vasculogénica • Preeclampsia • Psoriasis • Hiperparatiroidismo sintomático primario • Lupus eritematoso sistómico • Acromegalia • Enfermedad de Behçet

• Presencia de síncopes vasovagales de repetición • Estatinas • Antiagregantes plaquetarios • Betabloqueantes • IECAs • ARA II • Antagonistas del calcio • Diuréticos • Estradiol • Ácido fólico • Vitamina E • Vitamina B • Carnitina • Antioxidantes orales • Vino blanco o tinto • Té negro • Realización de ejercicio • Sauna

• Hemofilia • EPOC • Apnea obstructiva del sueño • Insuficiencia renal crónica • Enfermedad de Alzheimer • Migraña • Variaciones circadianas • Bajo peso al nacer • Estrés crónico

co y un valor predictivo para la aparición de nuevos episodios vasculares. En nuestra opinión, la VDE medida en la arteria bra-

quial debería incluirse en el protocolo neurosonológico aplicado a los pacientes con ictus isquémico.

Bibliografía 1. 2.

Drexler H. Endothelial dysfunction: clinical implications. Prog Cardiovasc Dis. 1997; 39: 287-324. Joannides R, Haefeli WE, Linder L, Richard V, Bakkali EH, Luscher TF, et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilatation of human peripheral conduit arteries in vivo. Circulation. 1995; 91: 1314-9. Brevetti G, Silvestro A, Schiano V, Chiariello M. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk prediction in peripheral arterial disease: additive value of flow-mediated dilation to ankle-brachial pressure index. Circulation. 2003; 108: 2093-8. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, Spiegelhalter DJ, Miller OI, Deanfield JE, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet. 1992; 340: 1111-5. Corretti MC, Anderson TJ, Benjamin EJ, Celermajer D, Charbonneau F, Vogel R, et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International

Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 257-65. 6. Oblak J, Sabovic M, Pogacnik T, Sebestjen M, Zaletel M. Flow-mediated dilatation and intima-media thickness in patients with lacunar infarctions. Acta Neurol Scand. 2006; 113: 273-7. 7. Olesen SP, Clapham DE, Davies PF. Haemodynamic shear stress activates a K+ current in vascular endothelial cells. Nature. 1988; 331: 168-70. 8. Santos-García D, Blanco M, Castillo J. The role of flowmediated dilation in ischemic stroke: time for action. ENJ. 2010; en prensa. 9. Santos-García D, Blanco M, Serena J, Arias S, Millán M, Castillo J, et al. Brachial arterial flow mediated dilation in acute ischemic stroke. Eur J Neurol. 2009; 16: 684-90. 10. Stenborg A, Terent A, Lind L. Endothelium-dependent vasodilatation in forearm is impaired in stroke patients. J Intern Med. 2006; 259: 569-75.

Avances en Neurosonología

Vasorreactividad cerebral y Doppler transcraneal: utilidad práctica

l flujo sanguíneo cerebral (FSC) es regulado mediante un complejo sistema en el que concurren múltiples factores como la presión de perfusión cerebral (PPC), la actividad metabólica cerebral, la inervación autonómica, los estímulos vasodilatadores (dióxido de carbono [CO2], óxido nítrico) y fármacos (acetazolamida [ACZ], papaverina). El concepto clásico1 de autorregulación cerebral se representa gráficamente en la figura 1. El FSC se mantiene relativamente constante pese a cambios

JOAQUÍN SERENA LEAL Unidad de Ictus Servicio de Neurología Hospital Universitario doctor Josep Trueta. Girona

Fig. 1. Relación entre la presión de perfusión cerebral (PPC) y el flujo sanguíneo cerebral (FSC) en sujetos sanos con mecanismos de autorregulación inalterados.

Vasorreactividad cerebral y Doppler transcraneal: utilidad práctica

relevantes en la PPC. Si se excede el límite superior o inferior de la capacidad de autorregulación cerebral, nos encontraríamos en una situación en la que los mecanismos de regulación estarían exhaustos y se producirían fenómenos de hiperfusión e hiperperfusión cerebral, respectivamente. Teniendo en cuenta la ley de Poiseuille, el control del FSC es más eficaz en los vasos cerebrales de menor calibre, concretamente en la zona de los esfínteres precapilares y las arteriolas de pequeño calibre.

Ley de Poiseuille aplicada al flujo cerebral. Entendiendo la autorregulación cerebral FSC =

π . r4 8η

∆ PPC L

La ley de Poiseuille muestra cómo el FSC depende esencialmente del diámetro de los vasos. Si el resto de factores permanece constante, como suele ser el caso en la clínica habitual, doblar el diámetro vascular tiene como consecuencia un incremento en 16 veces del flujo sanguíneo cerebral (π . r4). Considerado el lecho vascular cerebral como un sistema global, las modificaciones absolutas de diámetro son muy superiores en las arteriolas y los esfínteres precapilares tomadas en su conjunto que en la zona del segmento proximal de la

arteria cerebral media (ACM), que tendrá por ello un escaso papel en la capacidad de autorregulación cerebral. En la clínica diaria, si disminuye la PPC, disminuirá el FSC (relación directa), y viceversa. Si disminuye la PPC (∆ PPC), la forma de compensar y mantener constante el FSC será aumentar el diámetro del lecho vascular cerebral, dado que el resto de parámetros no son modificables.

Mecanismos implicados en la autorregulación cerebral Aunque no son completamente conocidos, se han implicado factores metabólicos, miogénicos y neurogénicos en la autorregulación cerebral. Es bien conocida la influencia que juega la presión parcial del CO2 en la regulación vascular cerebral, esencialmente a través de un efecto directo en la musculatura lisa de las arteriolas y los esfínteres precapilares, aunque no se descarta la implicación de otros mecanismos. Desde hace más de 20 años, el Doppler transcraneal (DTC) ha sido una de las técnicas más utilizadas en el estudio de la regulación del FSC2,3 y de la reactividad vasomotora cerebral (RVC)4, tanto en individuos sanos como en pacientes con enfermedad cerebrovascular. Dado que el DTC mide la velocidad de flujo y no el FSC, lo que podremos medir mediante DTC serán cambios en la

FSC: flujo sanguíneo cerebral, constante en la clínica habitual y que valoramos de forma indirecta midiendo la velocidad media en la arteria cerebral media (M1) u otras arterias del polígono de Willis. ∆ PPC: Modificaciones en la presión de perfusión cerebral.

π . r4: área del círculo, que reflejará el área total vascular cerebral y variará esencialmente dependiendo del control de los esfínteres precapilares y las arteriolas precapilares. 8 η: viscosidad sanguínea, que podemos considerar constante, pero explica, por ejemplo, el incremento de velocidad detectada en casos de anemia (tal como refleja la ley de Poiseuille, la viscosidad es inversamente proporcional al FSC). L: longuitud del lecho vascular, responsable en gran parte de las resistencias al FSC, pero igualmente cosntante y, por tanto, no modificable.

J. Serena Leal

velocidad de flujo y no cambios absolutos del volumen de flujo2. Este aspecto no reviste mayor importancia, dado que las determinaciones de la RVC o la eficacia de autorregulación se basan en los principios de estímulo-respuesta y, por tanto, los valores absolutos no son tan importantes como los cambios relativos a corto plazo, siendo más importantes la fiabilidad y la reproducibilidad de la técnica en la detección y cuantificación de dichos cambios. Este último aspecto y la posibilidad de repetir la técnica cuantas veces sea necesario hacen del DTC una herramienta muy apropiada, tanto en la investigación como en la práctica clínica.

Reactividad vasomotora cerebral y métodos de medición El CO2 y la ACZ son unos potentes vasodilatadores de la vasculatura cerebral. Un efecto que, tal como se ha comentado, ejercen fundamentalmente en la zona de las arteriolas y los esfínteres precapilares. Las arterias cerebrales basales prácticamente no se ven afectadas y, por tanto, la velocidad medida mediante DTC se corresponde de forma muy aproximada con el FSC. Ello hace del DTC una alternativa excelente a técnicas más complejas y costosas como la tomografía por emisión de positrones (PET) con radiotrazadores marcados con 15O, la tomografía computarizada por emisión de fotón simple (SPECT) con 99Tc, 133Xe o 123I, el aclaramiento de 133Xe, la tomografía computarizada (TC) con Xe estable o la resonancia magnética que permiten evaluar el FSC regional de forma cuantitativa. De hecho, el DTC ha sido validado con estas técnicas y se han obtenido resultados similares en la medición de la RVC. La medición de la RVC nos aporta información respecto a la capacidad com-

pensatoria de la vasculatura cerebral, siendo particularmente útil en la evaluación de la repercusión hemodinámica de la estenosis carotídea5. El hallazgo de un valor de RVC por debajo de la normalidad indica fracaso de la circulación colateral, pérdida de la autorregulación del FSC e incremento del riesgo de sufrir un ictus isquémico ipsolateral5,6 (fig. 2). El estudio de la RVC se ha aplicado también en otros contextos, como el infarto cerebral en fase aguda7, subtipos de ictus8 o en el estudio hemodinámico en pacientes con traumatismo craneal grave y otras situaciones en las que la presión intracraneal (PIC) se encuentra elevada o es inestable. Es importante recordar que en situaciones de elevación de la PIC no podemos utilizar ACZ o CO2 por el riesgo de disminuir la PPC, por lo que debemos utilizar un descenso de CO2 para determinar la situación de RVC. Existen diverso métodos, con diverso grado de complejidad y fiabilidad, para valorar la RVC en la clínica diaria mediante DTC. El más aceptado, pero no el más simple, es el test de RVC con CO2 inhalado. Además del equipo DTC, requiere de un capnógrafo que nos permita medir la concentración espiratoria final de CO2 (endtidal CO2 o ETpCO2). El método más habitual utiliza la inhalación de CO2 al 5% (carbógeno, mezcla de 95% de oxígeno y 5% de CO2), dado que concentraciones mayores suelen ser mal toleradas. Tal como muestra la figura 3, existe una excelente correlación entre el incremento en la ETpCO2 y el incremento de velocidad media, lo que permite expresar la RVC como el cociente entre el incremento en la velocidad media obtenido a nivel de la ACM respecto al incremento en la ETpCO2 respirando aire ambiente y carbógeno. Los valores normales en nuestra población (2% para los hombres y 2,5% para las mujeres) fueron publicados recientemente, así como la descripción detallada de la metodología a seguir (fig. 4)9.

Vasorreactividad cerebral y Doppler transcraneal: utilidad práctica

Fig. 2. Riesgo anual de ictus isquémico en pacientes con RVC exhausta (barras claras) o normal/descenso discreto (barras oscuras) en diversas publicaciones utilizando el estudio con Doppler transcraneal como test diagnóstico.

Fig. 3. Pendiente de la curva de reactividad vascular cerebral (RVC) mostrando la relación casi lineal existente entre el incremento en concentración espiratoria final de dióxido de carbono (ETpCO2) espirado y el incremento de velocidad media en la arteria cerebral media medida con Doppler transcraneal, lo que permite normalizar el cálculo de RVC.

Probablemente las maniobras más sencillas sean el test de apnea voluntaria y el índice de apnea. Se le solicita al paciente que mantenga una apnea durante al menos 30 s. En el caso del test de apnea, se calcula la

RVC evaluando el incremento de velocidad media en la ACM como resultado de la vasodilatación secundaria a la hipercapnia. El índice de apnea, más fiable pero con frecuencia innecesario en la evaluación del

J. Serena Leal

Fig. 4. Test de CO2 (carbógeno): reactividad vascular cerebral (RVC) normal en paciente con estenosis crítica de la arteria carótida interna (ACI) izquierda. Existe una disminución moderada, de un 30%, en la velocidad media (VM) en condiciones basales entre la arteria cerebral media (ACM) derecha (trazado gris, VM 49 cm/s) y la ACM izquierda (trazado negro, VM 34,4 cm/s). La administración de CO2 se asocia con un incremento similar en la VM de ACM derecha (VM inhalando carbógeno: 62,7 cm/s; ¢VM: 28%) e izquierda; ¢VM (VM inhalando carbógeno: 46,4 cm/s; ¢VM: 34,9%). En la parte inferior del registro (trazado gris claro) se recoge la concentración espiratoria final de CO2 (ETpCO2) (24,8 mmHg respirando aire ambiente y 34,6 al administrar carbógeno). Existe una buena RVC en ambas ACM, lo que haría innecesario el cálculo ajustado de la RVC, que en cualquier caso sería 2,86 y 3,25 para las ACM derecha e izquierda, ambos en rango normal. Obsérvese la duración de apenas 1 min de la maniobra de inhalación de CO2, y el aumento y la normalización inmediatos del flujo sanguíneo cerebral.

riesgo de una estenosis carotídea, ajusta el incremento de velocidad con el tiempo de apnea del paciente10,11. Como en el caso previo, se encuentran publicados los valores de normalidad para el test de apnea (31,6 +/12,3%) e índice de apnea (1,45 +/- 0,50) en nuestra población11, así como la descripción detallada del método. El estudio de RVC mediante el test de 12 ACZ está cayendo en desuso pese a su sencillez. Requiere la administración por vía intravenosa de ACZ (1 g), un mayor tiempo de exploración y presenta un mayor riesgo de complicaciones (parestesias, acidosis metabólica, disminución prolongada de FSC). La ACZ inhibe la anhidrasa carbónica condicionando un aumento de CO2 al inhibir la conversión de CO2 a bicarbonato (inhibi-

ción del paso: CO2 + H20 —-> H2CO3). La RVC vendrá dada por el incremento porcentual en la velocidad media a nivel del segmento M1 de la ACM entre la situación basal y tras la administración de ACZ, midiéndose el máximo incremento que suele alcanzarse entre 10 y 20 min tras su administración (se considera normal un incremento de velocidad media de un 30% y patológico si es <20%) (fig. 5). En cualquier caso, el estudio de RVC mediante ACZ es menos fiable que el realizado mediante el test de apnea o el de CO2. Se han cuestionado la sensibilidad y la reproducibilidad del estudio mediante ACZ debido a la gran variabilidad en la respuesta vasodilatadora obtenida12, al poder inducir una hiperventilación moderada que contrarresta los efectos vasodilatadores de la ACZ.

Vasorreactividad cerebral y Doppler transcraneal: utilidad práctica

Fig. 5. Test de acetazolamida (ACZ): reactividad vascular cerebral (RVC) exhausta en paciente con estenosis crítica de la arteria carótida interna (ACI) derecha. La velocidad media (VM) es simétrica en condiciones basales en ambas ACM, tal como se refleja en la esquina superior izquierda del registro (VM ACM derecha: 34,7 cm/s; VM ACM izquierda: 41,6 cm/s). Tras la administración de ACZ se observa un incremento progresivo y prolongado en el registro continuo de la VM en la ACM izquierda (trazado gris); VM basal: 41,6 cm/s; VM a los 20 min: 77,3 cm/s; ¢VM: 85,8%, que no se modifica en el registro de VM de la ACM derecha (trazado negro) VM basal: 34,7 cm/s; VM a los 20 min: 35,8 cm/s; ¢VM: 3,2%.

Bibliografía 1. 2.

Lassen NA. Cerebral blood flow and oxygen consumption in man. Physiol Rev. 1959; 39: 183-238. Newell DW, Aaslid R, Lam A, Mayberg TS, Winn HR. Comparison of flow and velocity during dynamic autoregulation testing in humans. Stroke. 1994; 25: 793-7. Reinhard M, Roth M, Muller T, Czosnyka M, Timmer J, Hetzel A. Cerebral autoregulation in carotid artery occlusive disease assessed from spontaneous blood pressure fluctuations by the cor- relation coefficient index. Stroke. 2003; 34: 2138-44. Markwalder TM, Grolimund P, Seiler RW, Roth F, Aaslid R. Dependency of blood flow velocity in the middle cerebral artery on end-tidal carbon dioxide partial pressure. A transcranial ultrasound Doppler study. J Cereb Blood Flow Metab. 1984; 4: 368-72. Ringelstein EB, Sievers C, Ecker S, Schneider PA, Otis SM. Noninvasive assessment of CO2- induced cerebral vasomotor response in normal individuals and patients with internal carotid artery occlusions. Stroke. 1988; 19: 963-9. Kleiser B, Widder B. Course of carotid artery occlusions with

impaired cerebrovascular reactivity. Stroke. 1992; 23: 171-4. Molina C, Álvarez-Sabín J, Montaner J, Rovira A, Abilleira S, Codina A. Impaired cerebrovascular reactivity as a risk marker for first-ever lacunar stroke. Stroke. 1999; 30: 2296-301. 8. Álvarez FJ, Segura T, Serena J, Osuna T, Castellanos M, Dávalos A, et al. Valores de normalidad de la reserva hemodinámica cerebral (RHC) evaluada mediante el test de CO2. Neurología. 2002; 17(5): 231-6. 9. Markus HS, Harrison MJ. Estimation of cerebrovascular reactivity using transcranial Doppler, including the use of breath-holding as the vasodilatory stimulus. Stroke. 1992; 23: 668-73. 10. Jiménez-Caballero E, Segura T. Valores de normalidad de la reactividad vasomotora cerebral mediante el test de apnea voluntaria. Rev Neurol. 2006; 43(10): 598-602. 11. Dahl A, Russell D, Rootwelt K, Nyberg-Hansen R, Kerty E. Cerebral vasoreactivity assessed with transcranial Doppler and regional cerebral blood flow measurements: dose, serum concentration, and time course of the response to acetazolamide. Stroke. 1995; 26: 2302-6. 7.

Avances en Neurosonología

La ecocardiografía en manos del neurólogo

L TOMÁS SEGURA MARTÍN Servicio de Neurología Hospital Universitario de Albacete

a neurosonología nace en 1982, cuando el doctor Rune Aaslid, médico noruego a la sazón trabajando en Suiza, tuvo la ocurrencia de apoyar la sonda Doppler cardiográfica en el hueso temporal de uno de sus pacientes. No por casualidad Aaslid era neurocirujano. Posiblemente este hecho pesará para siempre sobre nuestro orgullo de neurólogos, pero justo es reconocer que esa especialización hacía más plausible conocer la intimidad de la arquitectura del hueso temporal, y por ello, su accesibilidad ultrasonográfica en determinados puntos. Hasta entonces el tejido óseo se había considerado infranqueable para los ultrasonidos por la enorme diferencia de impedancia que presentaba sobre el resto de las estructuras; sin embargo, la experiencia de Aaslid demostró que si se utilizaba una sonda lo suficientemente potente y se aplicaba en áreas óseas poco densas, el Rubicón podía atravesarse. Tras 1982 han sido neurólogos la mayoría de los médicos que han utilizado el Doppler transcraneal, y han ayudado a perfeccionar los aparatos y la técnica hasta hacer accesible el encéfalo a sus instrumentos casi como si de un útero gestante se tratara. Muchos de esos neurólogos ya utilizaban los ultrasonidos con fines diagnósticos aplicados a la Neurología desde mucho antes de los años ochenta. Lo hacían en el área vascular y eran expertos que armados de sencillas sondas lápiz de Doppler ciego podían diagnosticar estenosis arteriales con precisión casi mágica. Alberto Gil Peralta fue uno de los pioneros en nuestro país y por sus manos y su capacidad docente pasaron muchos de los que hoy se dedican a la neurosonología en España. Para aquella primera generación de esforzados neurólogos la llegada del Doppler transcraneal supuso una prolongación fantástica de sus malabarismos cervicales y los dotó de un arma casi definitiva en el diagnóstico de la patología cerebrovascular. Desde entonces ya nunca más un cirujano vascular o un radiólogo han

La ecocardiografía en manos del neurólogo

podido competir con los neurólogos en el diagnóstico de la patología supraaórtica: la información de lo que ocurre intracranealmente, el desenmarañamiento de las suplencias y colateralidades cerebrales, proporciona una ventaja tal sobre la estimación de la patología de arterias cervicales, que la fiabilidad máxima del diagnóstico ha quedado para siempre en el campo de los neurólogos. Y es que descubrir una arteria cerebral media anormalmente amortiguada proporciona una alerta sobre la existencia de problemas aguas abajo, y da la clave con frecuencia de una oclusión carotídea enmascarada. Sin embargo, en ocasiones el neurólogo se enfrenta a esta situación en todas las arterias que explora. Una pendiente sistólica demasiado prolongada o unas velocidades medias cerebrales generalizadamente bajas hacen suponer que el problema nace en el origen de todos los vasos, y ése no es otro que el corazón. Es seguro que nuestros mayores, como nosotros todavía, se enfrentaron no pocas veces a la frustración de saber que tenía que existir una estenosis aórtica, pero que no estaban capacitados para diagnosticarla, que debían esperar a la ayuda de otros. Sin embargo, la sonda primigenia, la que el doctor Aaslid utilizó para derruir el muro transcraneal, era en realidad una sonda cardiológica. Y como podía suponerse, el progreso de la técnica ecográfica no ha cambiado ese hecho: las modernas sondas de dúplex transcraneal son las mismas que se usan actualmente en ecocardiografía. El esfuerzo de los neurólogos y la lucidez de los gestores han permitido en los últimos años que muchos departamentos de Neurología se doten al fin no sólo de avanzados equipos Doppler sino también de modernos ecógrafos; y si la mayoría de los neurosonólogos somos neurólogos vasculares, y si nuestro Adán fue una sonda cardiológica, ¿no es lógico que posemos nuestros ojos también en ese órgano, padre de todas las arterias, origen de gran parte de los problemas vasculares del cerebro?

Muy recientemente algunos neurólogos hemos comenzado a practicar la ecocardiografía. No pasa un día que no recuerde mientras la hago las lecciones sobre ultrasonidos que oí tantas veces impartir a Alberto. La ecocardiografía es el compendio de todas ellas, el campo de aplicación tanto del modo B como del M, del Doppler pulsado pero también del continuo. Para quien ama los ultrasonidos posiblemente no haya otro territorio más reconfortante. Es preciso conocer la anatomía, pero también es imprescindible dominar la teoría del efecto Doppler, el límite Nyquist o las ventajas del modo color; es en este territorio donde el análisis espectral, de la onda transformada de Fourier, tantas veces ya minusvalorado en otras áreas de la ultrasonografía, sigue siendo fundamental. Por poner algún ejemplo, la medida del tiempo de hemipresíón, el que tarda la pendiente sistólica en llegar a la mitad de su recorrido, sigue siendo clave en el diagnóstico de determinadas valvulopatías, y la forma y el retraso entre la onda E y la A mitrales permiten valorar la disfunción diastólica. Dado que la ecocardiografía exige el conocimiento y la aplicación de todas las técnicas ultrasónicas, y puesto que se explora un órgano en el que los neurólogos no estamos especializados, se hace recomendable llegar a su práctica sólo al final del entrenamiento en neurosonología. Además, en mi opinión no es imprescindible valorar todas las posibles patologías cardiacas. El neurólogo que realiza un ecocardiograma sólo debe hacerlo en el contexto de la patología vascular cerebral y sólo buscando fuentes cardioembólicas. Su exploración no debe obviar un ecocardiograma realizado por cardiólogos, ni pretende descubrir patología pulmonar o del corazón derecho. El primer problema al que se enfrentará el neurólogo es la anatomía del corazón, órgano de geometría compleja; no quedará otro remedio que habituarse a su morfología de tronco-cono y a su localización tras los arcos costales. Precisamente la existencia del esternón y de las costillas (otra vez el

T. Segura Martín

Tabla I. Parámetros de interés para neurólogos en la valoración ecográfica del corazón • Diámetro aI final de la sístole (patológico si >40 mm) • Medir fracción de eyección (>35% y >50%) • Valorar segmentos hipoacinéticos • Valorar función valvular mitral y aórtica • Valorar masas intracavitarias • Valorar anomalías de septo interatrial • Diámetro del ventrículo izquierdo en plano esternal (patológico >55 mm) • Grosor tabique interventricular (patológico >11 mm)

Tabla II. Fuentes cardioembólicas según la Base de Datos de la Sociedad Española de Neurología Mayores • Fibrilación auricular • Prótesis valvulares mecánicas • IAM reciente (<4 semanas) • Trombos en cavidades izquierdas • Mixoma auricular • Endocarditis infecciosa • Miocardiopatía dilatada (FE < 35%) • Acinesia segmentaria el VI • Síndrome del seno enfermo

Menores • Prolapso mitral • Clasificación grave del anillo mitral • Estenosis mitral • Foramen oval permeable • Aneurisma del septo interauricular • Estenosis/esclerosis aórtica calcificada • Disfunción del VI (FE 35-50%) • Aleteo auricular • Fibrilación auricular aislada • Prótesis valvulares biológicas • Hipocinesia segmentaria VI • IAM > 4 semanas pero < 6 meses • Endocarditis trombótica no bacteriana

quierdo, allí donde se palpa el latido cardiaco, llamada “ventana apical”. • Por debajo de la apófisis xifoides del esternón, la denominada “ventana subcostal”. • Por encima del hueco supraesternal, la llamada “ventana supraesternal”. A través de estas cuatro localizaciones el neurólogo puede encontrar todo aquello que le interesa en el corazón y que en esencia consiste en evaluar la función sistólica y aquellas valvulopatías susceptibles de generar embolismos cerebrales (tabla I). Cómo hacerlo excede con mucho los límites de este artículo, pero tiempo habrá para exponer en otros foros la metodología del ecocardiograma en manos de un neurólogo. Interesa repetir que este tipo de estudio, como ya he mencionado, no debe pretender sustituir a un ecocardiograma reglado ejecutado por cardiólogos experimentados, sino que debe servir como una prueba de discriminación que permita diagnosticar fuentes cardioembólicas (tabla II) y completar así el estudio de la patología vascular con capacidad lesiva sobre el cerebro. Negar esta posibilidad a la neurosonología no parece razonable, ni tampoco justo. La historia de nuestra especialidad y, por qué no decirlo, el homenaje a nuestros maestros nos empujan a ello.

FE, fracción de eyección; IAM, infarto agudo de miocardio; VI, ventrículo izquierdo.

obstáculo óseo) obliga a buscar, como en el cerebro, ventanas sonográficas. Son de máxima utilidad cuatro (fig. 1): • La situada entre el 2.º y 4.º arcos costales, esquivando el esternón, llamada “ventana paraesternal izquierda”. • La situada por debajo del ápex del corazón, entre los espacios intercostales más bajos del hemitórax iz-

Fig. 1. Ventana sonográficas.

Avances en Neurosonología

Sonotrombólisis: ¿dónde estamos?

E MARTA RUBIERA

DEL

FUEYO

Unidad Neurovascular Servicio de Neurología Hospital Universitari Vall d´Hebron. Barcelona

l tratamiento del ictus isquémico agudo ha pasado en los últimos años de una actitud pasiva-expectante a constituir una emergencia médica (time is brain) gracias al desarrollo de la fibrinólisis intravenosa. La rápida reperfusión del tejido cerebral isquémico gracias a la recanalización de una oclusión intracraneal aguda conlleva una mejoría clínica precoz y un mejor pronóstico funcional a largo plazo. Sin embargo, el tratamiento con activador tisular del plasminógeno recombinante (rt-PA) intravenoso sólo consigue la recanalización arterial hasta del 40% de los casos en las mejores circunstancias posibles1. Una de las estrategias en desarrollo para mejorar la eficacia de la fibrinólisis sistémica es la sonotrombólisis, la potenciación de la fibrinólisis mediante la aplicación de ultrasonidos (US). Desde hace más de 30 años se conoce la capacidad de los US para inducir la disolución de trombos in vitro. Aunque el mecanismo exacto de la sonólisis es desconocido, se piensa que los US son capaces de crear microcorrientes de flujo alrededor del trombo, inducen una desconfiguración transitoria de las fibras de fibrina y aumentan la exposición de las zonas de unión del trombo al rt-PA. Por otra parte, la cavitación acústica es la capacidad de los US de generar microburbujas en un medio líquido a partir de los gases disueltos en dicho medio, lo que ejerce un efecto de lisis directa de trombo, aunque precisa de intensidades sónicas que probablemente no se alcancen en la aplicación de los US en humanos2. En el caso de las oclusiones arteriales cerebrales en el ictus isquémico, existe la dificultad añadida del paso de los US a través del cráneo, que sólo permite la transmisión del 10% de la energía sónica. Por ello, el primer ensayo clínico aleatorizado de sonotrombólisis en el ictus isquémico agudo se diseñó utilizando US a bajas frecuencias (300

M. Rubiera del Fueyo

kHz) para aumentar la penetrabilidad a través del cráneo. El Transcranial low-frequency Ultrasound Mediated Thrombolysis in Brain Ischemia (TRUMBI)3 hubo de ser interrumpido precozmente debido a un porcentaje de hemorragias intracraneales mayor del esperado. Paralelamente, el ensayo clínico Combined Lysis of Thrombus in Brain ischemia using transcranial Ultrasound and Systemic TPA (CLOTBUST)1 testó US de alta frecuencia (similares a las frecuencias diagnósticas, 2 MHz) y baja intensidad mediante aplicación continua durante 2 h en pacientes con una oclusión aguda de la arteria cerebral media (ACM). Se demostró un incremento significativo de la recanalización arterial completa (46% frente al 18% en el grupo control a las 2 h) y la mejoría espectacular del déficit neurológico a corto plazo, con una tendencia a mayor independencia funcional en el grupo de tratamiento combinado. No hubo incremento de la transformación hemorrágica sintomática. Un paso adelante en la sonotrombólisis fue la asociación de ecocontrastes al tratamiento. Los ecocontrastes están constituidos por microesferas (MS) de gas (aire o gas pesado) con una cubierta lipídica que les confieren características sónicas especiales. Las MS, al pasar por un campo de energía sónica, experimentan traslaciones y oscilaciones de tamaño (cavitación estática) que generan emisiones acústicas armónicas; cuando se alcanza una mayor presión negativa sónica se produce la fragmentación de las MS (cavitación inercial). Ambos procesos generan energía sónica, y así las MS actúan como núcleos para la cavitación acústica, que puede alcanzarse con intensidades ultrasónicas bajas. Se han probado diferentes MS para aumentar la eficacia de la sonotrombólisis en el ictus isquémico agudo. Utilizando como controles los pacientes incluidos en el estudio CLOTBUST y siguiendo el mismo esquema, Molina et al.4 demostraron que la asociación de Levovist® al rt-

PA intravenoso y US de alta frecuencia aumentaban el porcentaje de recanalización arterial sin un incremento del riesgo de transformación hemorrágica sintomática. Recientemente el ensayo clínico de búsqueda de dosis Transcranial Ultrasound in Clinical Sonothrombolysis (TUCSON)5 testó la asociación de MS de nueva generación en el rango de la micra (MRX 801) y US de alta frecuencia para el tratamiento de oclusiones de la ACM. La primera dosis de MS fue capaz de incrementar la recanalización arterial hasta en un 67% (frente a un 33% en el grupo placebo). Al aumentar la dosis de MS hubo que detener el estudio debido a un aumento de la transformación hemorrágica sintomática. Los resultados alentadores de la primera dosis de MRX 801 probablemente llevarán al diseño de un nuevo estudio para confirmar el beneficio clínico de la combinación terapéutica. Además de sonotrombólisis utilizando Doppler transcraneal (DTC) convencional, se han realizado múltiples pequeños estudios con eco-Doppler o dúplex transcraneal, sin y con MS asociadas. En todos estos estudios el tratamiento combinado de rt-PA con US ha mostrado tasas de recanalización significativamente más altas que los controles, aunque se ha visto una tendencia a una mayor transformación hemorrágica (asintomática en la mayoría de los casos), lo que obliga a tener precaución en la aplicación de dicho tratamiento en la práctica clínica habitual. Incluso se ha publicado un estudio piloto en el que se aplicó dúplex transcraneal en ausencia de rt-PA intravenoso en pacientes con oclusiones intracraneales y contraindicación para fibrinólisis sistémica, con resultados, asimismo, prometedores respecto a la recanalización arterial, aunque no replicados por el momento con mayor número de pacientes. A parte de estas aplicaciones de US no invasivas, la potenciación de la fibrinólisis intraarterial con US ha sido testada en el

Sonotrombólisis: ¿dónde estamos?

estudio Interventional Management of Stroke (IMS II)6 con el catéter EKOS NeuroWave™ (microcatéter de infusión de rt-PA con una sonda de 2 mm en la punta que emite US a frecuencias de 1,7-2,1 MHz). En dicho estudio se alcanzaron tasas de recanalización arterial del 73%, sin incremento de las hemorragias intracraneales en comparación con otros procedimientos de reperfusión endovascular. La investigación para la aplicación de US terapéuticos en el ictus isquémico continúa en marcha. Tras los resultados prometedores del CLOTBUST, los autores se plantearon replicar el estudio con más pacientes para demostrar la eficacia del DTC en el pronóstico a largo plazo de pacientes tratados con sonotrombólisis. Una de las limitaciones de ésta es que el DTC es operador-dependiente, por lo que es necesario que el tratamiento sea aplicado por alguien experto en dicha técnica. Por ello, en el momento actual Alexandrov et al. están diseñando un estudio para testar un nuevo artefacto de administración de US transcraneales operador-independiente, con lo que se podría ampliar la aplicación de este tratamiento a centros sin expertos en DTC. El estudio de diferentes tipos de MS para el tratamiento del ictus es también prometedor. Además de sus efectos sónicos propiamente dichos, las MS pueden cargarse con fármacos en su interior o añadir a su

superficie sustancias afines a ciertos tejidos cerebrales, con lo que se pueden dirigir a la región isquémica. La administración de fármacos neuroprotectores o potenciadores de neuroangiogénesis o mecanismos de reparación tisular son sólo algunos ejemplos de la investigación que se está llevando a cabo en la actualidad. Finalmente, los procedimientos de reperfusión endovascular para el ictus isquémico están en boga, y la combinación de dichos procedimientos con sonotrombólisis es muy tentadora. Recientemente ha sido publicada la asociación de US con el catéter EKOS y MS intraarteriales con una alta eficacia para la trombólisis in vitro, y probablemente sea testada en un futuro reciente in vivo y en el hombre. Por otra parte, el estudio piloto Continuous Ultrasound and Microbubbles Intra-Arterial (CUMBIA) demostró la seguridad de la aplicación de MS intraarteriales y DTC continuo simultáneamente a la aplicación de rt-PA intraarterial, con tasas de recanalización similares a otras técnicas endovasculares. En conclusión, la sonotrombólisis es una técnica terapéutica en boga para el tratamiento del ictus isquémico y, probablemente, si los estudios que se están realizando en este momento consiguen simplificar la técnica para hacerla accesible a la mayoría de los centros que tratan ictus en el mundo, en unos años será una práctica clínica habitual.

Bibliografía 1.

Alexandrov AV, Molina CA, Grotta JC, Garami Z, Ford SR, Wojner AW, et al. Ultrasound-enhanced systemic thrombolysis for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2004; 351: 2170-8. Rubiera M, Alexandrov AV. Sonothrombolysis in the management of acute ischemic stroke. Am J Cardiovasc Drugs. 2010; 10: 5-10. Daffertshofer M, Gass A, Ringleb P, Sitzer M, Sliwka U, Hennerici MG, et al. Transcranial low-frequency ultrasoundmediated thrombolysis in brain ischemia: Increased risk of hemorrhage with combined ultrasound and tissue plasminogen activator: results of a phase ii clinical trial. Stroke. 2005; 36: 1441-6.

Molina CA, Ribo M, Rubiera M, Montaner J, Santamarina E, Álvarez-Sabín J. Microbubble administration accelerates clot lysis during continuous 2-mhz ultrasound monitoring in stroke patients treated with intravenous tissue plasminogen activator. Stroke. 2006; 37: 425-9. Molina CA, Barreto AD, Tsivgoulis G, Sierzenski P, Malkoff MD, Alexandrov AV, et al. Transcranial ultrasound in clinical sonothrombolysis (TUCSON) trial. Ann Neurol. 2009; 66: 28-38. The interventional management of stroke (IMS) II study. Stroke. 2007; 38: 2127-35.

Avances en Neurosonología

ultrasonográfico en el diagnóstico y monitorización de la hemorragia intracraneal Estudio

E CARLOS A. MOLINA CATERIANO Unitat Neurovascular Servicio de Neurología Hospital Universitari Vall d´Hebron Barcelona

s bien conocido que la hemorragia intracraneal (HIC) supone el 15-20% del total de ictus. Su importancia clínica radica en sus devastadoras consecuencias, ya que se asocia a una alta morbilidad y a una mortalidad cercana al 40%. El enorme desarrollo en el diagnóstico y manejo terapéuticos alcanzado en el ictus isquémico contrasta con la escasez de técnicas que permitan evaluar en tiempo real la dinámica de la HIC y evaluar el impacto de diferentes estrategias terapéuticas para limitar sus deletéreas consecuencias. Sin embargo, en los últimos años se han realizado avances que nos han permitido identificar factores de mal pronóstico que conduzcan a dianas terapéuticas. El crecimiento precoz de la HIC (CPH) ha demostrado ser el factor más determinante en el deterioro neurológico precoz y la mortalidad. Evitar el CPH constituye la principal diana terapéutica en la HIC, similar a la recanalización de la oclusión intracraneal en el ictus isquémico. La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética nos permiten realizar de forma fiable el diagnóstico de HIC y estudios seriados harían posible establecer si se ha producido un crecimiento del hematoma en las distintas dimensiones del espacio en un tiempo determinado. Sin embargo, resulta complicado desde el punto de vista logístico realizar estudios seriados en cortos periodos de tiempo para evaluar la dinámica del hematoma, incluyendo la velocidad de crecimiento durante las primeras 6 h, la dirección axial y longitudinal del crecimiento, los efectos de los cambios en la presión arterial en el crecimiento en tiempo real y el efecto de las distintas estrategias farmacológicas y no farmacológicas destinadas a limitar o inhibir la progresión del proceso hemorrágico.

Estudio ultrasonográfico en el diagnóstico y monitorización de la hemorragia intacraneal

La ecografía en modo B (en particular con imágenes con segundo armónico) permite evaluar en tiempo real y a la cabecera del paciente tanto la presencia como la extensión de la HIC aguda, la cual se presenta al estudio sonográfico como una lesión hiperecoica bien delimitada en el parénquima cerebral; además permite identificar la presencia de sangre intraventricular y el potencial desplazamiento de la línea media en el caso de HIC masivas. El estudio vascular, además, nos permite evaluar el desplazamiento de la angioarquitectura en los grandes hematomas e incidentalmente la presencia de flujo colateral que nutre una malformación arteriovenosa. La ventaja del estudio sonográfico radica no sólo en su sencillez sino también, en la información que proporciona sobre la dinámica de la HIC a la cabecera del paciente al poco tiempo de su llegada a Urgencias. Además, en los casos de ictus isquémico que reciben tratamiento trombolítico y experimentan un deterioro neurológico, el dúplex transcraneal ha demostrado ser útil en la identificación de la transformación hemorrágica sintomática. Recientemente nuestro grupo ha reportado nuestros resultados sobre la correlación entre los hallazgos de estudio sonográfico con la TC craneal en el diagnóstico inicial de HIC, así como en el de crecimiento de la hemorragia en pacientes evaluados dentro de las primeras 3 h tras el inicio de los síntomas. De un total de 34 pacientes evaluados,

la HIC fue identificada por dúplex transcraneal en los ganglios basales en 28 pacientes y a nivel corticosubcortical en 6. Observamos una excelente correlación entre los distintos diámetros espaciales de los hematomas observados por dúplex transcraneal y los medidos por la TC craneal. Asimismo, la correlación entre los volúmenes basales y el crecimiento medidos con ambas técnicas fue muy elevada. A pesar de ser una herramienta potencialmente útil no sólo como instrumento de investigación clínica sino también como de monitorización de la respuesta a terapias hemostáticas, existen una serie de cuestiones que deben resolverse antes de recomendarlos para su uso clínico rutinario. Actualmente desconocemos cuál es el limite inferior de detección de la HIC; probablemente hemorragias muy pequeñas en pacientes con mala ventana ósea transtemporal puedan pasar desapercibidas. Por otro lado, la variabilidad interobservador en la cuantificación del volumen de la HIC por dúplex transcraneal puede ser importante, dependiendo de la experiencia del observador y de la colaboración del paciente. Finalmente, la identificación de la HIC por dúplex transcraneal a nivel prehospitalario podría facilitar la selección de pacientes para el inicio precoz de tratamientos específicos y para optimizar la prenotificación y el traslado de estos pacientes a centros terciarios de ictus.

Bibliografía 1.

Becker G, Winkler J, Hofmann E, Bogdahn U. Differentiation between ischemic and hemorrhagic stroke by transcranial colorcoded real-time sonography. J Neuroimaging. 1993; 3: 41-7. Mäurer M, Shambal S, Berg D, Woydt M, Hofmann E, Becker G, et al. Differentiation between intracerebral hemorrhage and ischemic stroke by transcranial color-coded duplexsonography. Stroke. 1998; 29: 2563-7. Pérez ES, Delgado-Mederos R, Rubiera M, Delgado P, Ribó M, Molina CA, et al. Transcranial duplex sonography for monitoring hyperacute intracerebral hemorrhage. Stroke. 2009; 40: 987-90.

Qureshi A, Tuhrim S, Broderick JP, Batjer HH, Hondo H, Hanley DF. Spontaneous intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2001; 344: 1450-60. Seidel G, Kaps M, Dorndorf W. Transcranial color-coded duplex sonography of intracerebral hematomas in adults. Stroke. 1993; 24: 1519-27. Tang SC, Huang SJ, Jeng JS, Yip PK. Third ventricle midline shift due to spontaneous supratentorial intracerebral hemorrhage evaluated by transcranial color-coded sonography. J Ultrasound Med. 2006; 25: 203-9.

Avances en Neurosonología

microembolias mediante Doppler transcraneal Monitorización de

Definición de las señales microembólicas

as señales transitorias de alta intensidad o HITS (del ingles high-intensity transient signals) se observaron inicialmente en las monitorizaciones por Doppler transcraneal (DTC) durante la endarterectomía carotídea. Desde entonces diferentes modelos experimentales demostraron que esas señales están causadas por material embólico, por lo que se adoptó el término “señales microembólicas” o MES (microembolic signals). La definición de las MES fue consensuada en el 9.ª Simposio Internacional de Hemodinámica Cerebral1 (tabla I). Pero no todas las MES se asocian a un mal pronóstico clínico, ligado éste a las más grandes y sólidas, particularmente procedentes del corazón o de los grandes vasos. El interés reside en distinguir las que son potencialmente malignas, y en ese sentido se investiga actualmente con resultados interesantes2.

Método de detección de las señales microembólicas LORENA BENAVENTE FERNÁNDEZ Médico Adjunto de Neurología Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

La detección de las MES se hace habitualmente por insonación continua de la arteria cerebral media (ACM) a través de la ventana temporal, con el transductor fijado al cráneo por medio de sistemas de monitorización. La diferenciación entre MES y artefactos, causados por leves movimientos de la sonda, la tos, el habla o la masticación, es la

Monitorización de microembolias mediante Doppler transcraneal

Tabla I. Criterios básicos de identificación de señales microembólicas (MES) por Doppler1 1. Señales transitorias, habitualmente < 300 ms 2. Amplitud habitualmente <3 dB por encima de la señal espectral de fondo, dependiendo de las características de las MES 3. Señal unidireccional dentro del espectro de velocidades. 4. Comportamiento acústico característico, acompañadas de un sonido “metálico” (“snap”, “chirp”, “moan”), según el equipo empleado y la velocidad de las MES

permite el desglose en ondas de una onda madre inicial, otros autores desarrollaron un sistema que facilita la diferenciación de émbolos múltiples que acontecen a un tiempo y no pueden ser identificados por otros sistemas6. Actualmente se emplea un sistema basado en el análisis de la señal del Doppler con un algoritmo que valora la duración, la intensidad y la dirección de las MES7. También mejora su detección cuando se combina el modo M del Doppler con la ventana única8.

dB: decibelios; ms: milisegundos.

principal debilidad metodológica, y el personal entrenado sigue siendo el estándar de oro para la detección de MES, por lo que la realización de estos estudios supone mucho tiempo y elevado coste. Siebler et al.3 crearon en los años noventa un sistema a modo de red neuronal con capacidad de adiestramiento mediante la presentación de un patrón de múltiples señales Doppler características. La red podría generalizar estos paradigmas reconociendo señales similares en nuevos estudios. Pero también corría el riesgo de ser “sobreentrenada”, pudiendo perpetuar errores introducidos en el adiestramiento, así como infradiagnosticar señales patológicas que no se encuentran frecuentemente durante la fase de aprendizaje. Aaslid propuso el sistema bigate4 o de doble ventana, basado en la insonación simultánea de dos segmentos del mismo vaso. El material embólico debería ser detectado con un retraso temporal dependiente de la velocidad del flujo y los artefactos deberían detectarse simultáneamente en las dos ventanas registradas. Posteriormente, se publicó un sistema de multiventana5 que integra y procesa las MES registradas por Doppler mediante ordenador a través del algoritmo FFT (Fast Fourier Transform). Asimismo, con el algoritmo de las wavelet, que

Aplicaciones clínicas de la detección de señales microembólicas Cirugía cardiaca y fuentes potencialmente cardioembólicas La incidencia de MES durante la cirugía cardiaca llega al 80-100%, si bien es el 3,9-18,1% lo que alcanza la circulación cerebral, produciéndose la máxima detección durante el pinzamiento de la aorta y la suelta del mismo. Diferentes estudios relacionan el número de MES en esta cirugía con defectos neuropsicológicos y estancias hospitalarias más largas como marcadores de peor pronóstico. No obstante, hay algunos aspectos técnicos que se asocian con un menor registro de MES, como son la canulación distal al arco aórtico en lugar de a la aorta ascendente, la derivación coronaria sin circulación extracorpórea y la perfusión anterógrada en lugar de la retrógrada9. La detección de las MES en los pacientes con válvulas cardiacas protésicas fue descrita por Berger en 1990 y parece que está condicionada por el tipo de válvula. Sin embargo, la repercusión clínica no está clara, lo mismo que ocurre con la fibrila-

L. Benavente Fernández

ción auricular, el infarto de miocardio con fracción de eyección del ventrículo izquierdo mermada, con áreas acinéticas o con trombo intracavitario, a pesar de que en todas estas condiciones parece existir un notable registro de MES10.

Detección de derivación derecha-izquierda En el caso de la derivación derechaizquierda, o comunicación de la circulación sanguínea que se avoca a las cavidades derechas del corazón con la que emerge de las cavidades izquierdas, el DTC puede ser un método diagnóstico sensible y específico, aprovechando la introducción de pequeñas burbujas de aire en la circulación venosa y registrándolas en la circulación arterial intracraneal si existe una comunicación que evite el paso por los capilares pulmonares. Si se detectan precozmente MES, puede establecerse el diagnóstico de foramen oval permeable (FOP) funcional con fiabilidad comparable a la ecocardiografía transesofágica, que es el patrón de referencia11. Sin embargo, aunque las MES frecuentemente procedan de un FOP, mediante el DTC no se puede localizar la fístula, al no objetivar la derivación in situ. La ecocardiografía localiza el FOP y da información anatómica ante la eventual asociación a otras lesiones del tabique interauricular, como el aneurisma de septo, cuya relación con un mayor riesgo de ictus se discute. Pero la ecocardiografía no detecta las embolias paradójicas de otro origen y la maniobra de Valsalva, que magnifica la derivación, es más difícil de practicar con esta técnica, por otro lado más invasiva.

Evaluación de la eficacia de tratamientos Siebler fue el primero que publicó datos sobre la influencia que producía la heparina intravenosa en las MES que registraba con la

monitorización por DTC de un paciente con estenosis sintomática de la ACM. Sin embargo, Georgiadis publicó otro caso en que no se demostraba cambio con dicho tratamiento en un paciente con estenosis carotídea. Más adelante, el estudio Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS)12 muestra cómo la doble antiagregación disminuye el registro de MES en pacientes con arteria carótida sintomática, siendo posible la reproductibilidad de los registros en diferentes centros. En cuanto a las estenosis carotídeas asintomáticas, el Asymptomatic Carotid Emboli Study (ACES)13 no encuentra una influencia del tratamiento antiagregante para el registro de embolias. Y en las estenosis intracraneales sintomáticas, recientemente fueron publicados los resultados del estudio Clopidogrel plus Aspirin versus Aspirin Alone for Reducing Embolisation in Patients with Acute Symptomatic Cerebral or Carotid Artery Stenosis (CLAIR)14, que abogan por un menor registro de MES en pacientes con doble tratamiento antiagregante (clopidogrel más aspirina frente a ácido acetilsalicílico en monoterapia).

Estenosis carotídeas Desde que Spencer y Siebler describieron las MES en la enfermedad carotídea se conoce que los pacientes con estenosis carotídeas sintomáticas tienen más MES que los asintomáticos, que disminuyen a medida que pasa el tiempo desde el ictus y pueden llegar a desaparecer tras la estenosis aórtica calcificada, y que también dependen de la morfología de la placa. Pero si bien se asume que las MES en las estenosis carotídeas sintomáticas son un factor de riesgo de recurrencia de ictus, no parecía tan claro en las asintomáticas15, hasta la publicación actual del estudio ACES13, donde se confirma la presencia de MES en las estenosis carotídeas asintomáticas como factor independiente de riesgo de ictus,

Monitorización de microembolias mediante Doppler transcraneal

persistente más allá de los primeros 6 meses del registro de las embolias.

Endarterectomía carotídea y angioplastia La detección de MES durante la endarterectomía fue inicialmente descrita por Padayachee en 1986. Algunos trabajos demuestran que esas embolias pueden predecir la existencia de síntomas cerebrovasculares16,17, pero otros no lo confirman18. A su vez, hay estudios que asocian las MES con la aparición de nuevas lesiones en la secuencia de difusión (DWI) de la resonancia magnética (RM) mientras que otros no lo demuestran19. Las MES detectadas en las primeras horas del postoperatorio parecen tener un gran valor predictivo para el ictus perioperatorio o la oclusión carotídea postendarterectomía. Por tanto, la monitorización con DTC puede ser valiosa para la identificación de los pacientes de riesgo de isquemia postoperatoria20, pues aunque los cirujanos se concentran sobre todo en la prevención del fracaso hemodinámico durante la fase del pinzamiento quirúrgico, la mayoría de los ictus relacionados con la cirugía son fenómenos tromboembólicos20. En general, los periodos más peligrosos para la embolización son la disección y la manipulación para el cierre quirúrgico de la herida. Durante la disección el vaso no está abierto, por lo que las MES son probablemente de consistencia sólida, y la placa frágil potencialmente embolígena aún no fue retirada y permanece expuesta al flujo sanguíneo. La monitorización en esta fase avisa al cirujano de la inestabilidad de la placa, y puede implicar un manejo más cuidadoso de la misma. Sin embargo, el máximo número de MES, en su mayoría de naturaleza gaseosa y, por consiguiente, menos peligrosas, se registra durante la suelta del pinzamiento.

Se asume que durante la angioplastia existe un número significativamente mayor de MES que durante la endarterectomía carotídea. De hecho, la principal crítica que se hace a la angioplastia con derivación carotídea es la posible ruptura del material aterosclerótico durante el procedimiento, que puede embolizar a la circulación cerebral y dar lugar a una isquemia. El mayor riesgo embólico y la peor evolución se asocian a la angioplastia previa y posterior a la endoprótesis y con la propia implantación de la misma, coincidiendo en su mayoría embolias sólidas. También son de riesgo las fases de introducción y retirada de los dispositivos de protección distal, pero se presuponen de mayor porcentaje de MES gaseosos. Por su parte, los dispositivos de protección distal parecen generalmente aprobados para la prevención de embolias y conseguir unas mejores cifras de morbilidad de la técnica. No obstante, existen datos recientemente publicados que muestran el mismo número de lesiones por la DWI de la RM en los pacientes en que se empleó protector distal y en los que no se utilizó filtro, e incluso mayor número de MES medidas por DTC en los pacientes con filtro21.

Resumen El registro de MES mediante Doppler es sensible y específico cuando lo hace personal entrenado. Es un estudio inocuo que da información diagnóstica y pronóstica relevante con diversidad de aplicaciones clínicas. Sus dos desventajas, aún no superadas, son la falta de sistemas de detección automática totalmente fiables que permitan evitar la presencia o revisión por parte del observador y la incapacidad para discernir las MES realmente patógenas.

L. Benavente Fernández

Bibliografía 1.

Consensus Committee of the Ninth International Cerebral Hemodynamics Symposium. Basic identification criteria of Doppler microembolic signals. Stroke. 1995; 26: 1123-4. 2. Choi Y, Saqqur M, Stewart E, Stephenson C, Roy J, Boulanger JM, et al. Relative energy index of microembolic signal can predict malignant microemboli. Stroke. 2010; 41(4): 700-6. 3. Siebler M, Rose G, Sitzer M, Bender A, Steinmetz H. Realtime identification of cerebral microemboli with US feature detection by a neural network. Radiology. 1994; 192: 739-42. 4. Sturzenegger M, Newell DW, Aaslid R. Visually evoked blood flow response assessed by simultaneous two-channel transcranial Doppler using flow velocity averaging. Stroke. 1996; 27(12): 2256-61. 5. Fan L, Boni E, Tortoli P, Evans DH. Multigate transcraneal Doppler ultrasound system with real-time embolic signal identification and archival. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. 2006; 53(10): 1853-61. 6. Ng HS, Hao Q, Leung T, Lawrence Wong KS, Nygaard H, Hasenkam JM, et al. Embolic Doppler ultrasound signal detection using continuous wavelet transform to detect multiple vascular emboli. J Neuroimaging. 2008; 18(4): 388-95. 7. Keunen RW, Hoogenboezem R, Wijnands R, Van den Hengel AC, Ackerstaff RG. Introduction on an embolus detection system based on analysis of the transcraneal Doppler audio-signal. J Med Eng Technol. 2008; 32(4): 296-304. 8. Choi Y, Saqqur M, Asil T, Jin A, Stewart E, Stephenson C, et al. A combined power M-mode and single gate transcranial Doppler ultrasound microemboli signal criteria for improving emboli detection and reliability. J Neuroimaging. 2009 Nov 13. 9. Barbut D, Lo YW, Gold JP, Trifiletti RR, Yao FS, Hager DN, et al. Impact of embolization during coronary artery bypass grafting on outcome and length of stay. Ann Thorac Surg. 1997; 63: 998-1002. 10. Georgiadis D, Siebler M. Detection of microembolic signals with transcranial Doppler ultrasound. En: Handbook on neurovascular ultrasound. Front Neural Neurosci. Basel, Karger. 2006; 21: 194-205. 11. Droste DW, Lakemeier S, Wichter T, Stypmann J, Dittrich R, Ritter M, et al. Optimizing the technique of contrast transcranial Doppler ultrasound in the detection of right-to left shunt. Stroke. 2002; 33: 2211-6. 12. Markus HS, Droste DW, Kaps M, Larrue V, Lees KR, Siebler M, et al. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using Doppler embolic signal detection: the Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic carotid Stenosis (CARESS) Trial. Circulation. 2005; 111: 2233-40. Markus HS, King A, Shipley M, Topakian R, Cullinane M, Reihill S, et al. Asymptomatic embolisation for prediction of stroke in the Asymptomatic Carotid Emboli Study (ACES): a prospective observational study. Lancet Neural. 2010; 9: 663-71. Wong KS, Chen C, Fu J, Chang HM, Suwanwela NC, Huang YN, et al; CLAIR study investigators. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis (CLAIR study): a randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet Neurol. 2010; 9(5): 489-97. King A, Markus HS. Doppler embolic signals in cerebrovascular disease and prediction of stroke risk: a systematic review and meta-analysis. Stroke. 2009; 40: 3711-7. Ackerstaff RG, Suttorp MJ, van den Berg JC, Overtoom TT, Vos JA, Bal ET, et al.; Antonius Carotid Endarterectomy, Angioplasty, and Stenting Study Group. Prediction of early cerebral outcome by TCD monitoring in carotid bifurcation angioplasty and stenting. J Vasc Surg. 2005; 41: 618-24. Ogasawara K, Suga Y, Sasaki M, Chida K, Kobayashi M, Yoshida K, et al. Intraoperative microemboli and low middle cerebral artery blood flow velocity are additive in predicting development of cerebral ischemic events after carotid endarterectomy. Stroke. 2008; 39: 3088-91. Crawley F, Stygall J, Lunn S, Harrison M, Brown MM, Newman S. Comparison of microembolism detected by transcranial Doppler and neuropsychological sequelae of carotid surgery and percutaneous transluminal angioplasty. Stroke. 2000; 31: 1329-34. Piñero P, González A, Mayol A, Martínez E, González-Marcos JR, Boza F, et al. Silent ischemia after neuroprotected percutaneous carotid stenting: a difusion-weighted MRI study. Am J Neuroradiol. 2006; 27: 1338-45. Krul JMJ, van Gijn J, Ackerstaff RGA, Eikelboom BC, Theodorides T, Vermeulen FE. Site and pathogenesis of infarcts associated with carotid Endarterectomy. Stroke. 1989; 20: 324-8. Macdonald S, Evans DH, Griffiths PD, CmKevittr FM, Venables GS, Cleveland TJ, et al. Filter-protected versus unprotected carotid artery stenting: a randomised trial. Cerebrovasc Dis. 2010; 29(3): 282-9.

Avances en Neurosonología

ultrasonografía del sistema venoso y sus perspectivas de futuro

urante sus casi 30 años de andadura la neurosonología ha centrado la mayor parte de sus esfuerzos en el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades arteriales del cerebro, quedando las venas relegadas a un segundo plano o directamente ignoradas. No se trata, sin embargo, de una actitud de rechazo privativa de los neurosonólogos: la medicina ha soslayado la importancia del sistema venoso cerebral hasta fechas muy recientes, limitando su interés en este campo al estudio de las trombosis venosas cerebrales. Ha sido sobre todo durante la última década cuando nuevos trabajos han venido a ampliar nuestros conocimientos acerca de la anatomía del drenaje venoso cerebral, su fisiología y su posible participación en diversos procesos patológicos.

Así sale la sangre del cerebro

SERGIO CALLEJA PUERTA Médico Adjunto Servicio de Neurología Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

JUAN VEGA VILLAR Médico Residente Servicio de Neurología Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo

Aunque tradicionalmente se ha considerado que las venas yugulares constituyen la principal vía de salida de la sangre de la cavidad craneal, estudios anatómicos1 y ultrasonográficos2 han venido a demostrar una enorme variabilidad en las vías de drenaje, de tal forma que en muchos sujetos predomina el drenaje extrayugular, sobre todo a través de las venas vertebrales3. Por otro lado, estudios dinámicos han puesto de manifiesto una clara dependencia postural de dicho drenaje; así, en decúbito supino, éste tiende a producirse fundamentalmente a través de las venas yugulares, mientras que, en la posición erecta, las yugulares se colapsan y el flujo venoso se desvía hacia las venas vertebrales4.

S. Calleja Puerta, J. Vega Villar

Los plexos venosos vertebrales constituyen un rico sistema de anastomosis que discurre por toda la longitud del canal vertebral y cuya área combinada es mayor que la de ambas yugulares. Reconocidos en los años cuarenta del siglo pasado como vías principales de propagación de las metástasis prostáticas, carecen de válvulas en toda su extensión. A través del sistema ácigos (y también de la hemiácigos y de las venas torácicas y lumbares) se produce su drenaje hacia las venas cavas. Algunos autores han demostrado la enorme capacidad de colateralización que ofrece el sistema, vehiculando la sangre por circuitos alternativos en aquellos casos en los que se produce una estenosis o una aplasia de una vía de drenaje principal5.

Valoración ultrasonográfica del sistema venoso Si bien el sistema venoso puede ser estudiado por otros métodos, tales como la angiografía por resonancia magnética (RM) o por tomografía computarizada, la ultrasonografía ofrece evidentes ventajas. Entre ellas la más notable es que proporciona una información hemodinámica en tiempo real del funcionamiento del sistema y de su respuesta a diversas maniobras, tanto posicionales –paso del decúbito a la sedestación– como funcionales –hiperventilación (que incrementaría la presión venosa negativa en la caja torácica), maniobra de Valsalva (que reduciría el flujo venoso de retorno al incrementar la presión intratorácica), etc–. Al igual que en la valoración del sistema carotídeo, es deseable estudiar las características de la vena yugular, mediante la ultrasonografía en modo B, en una doble aproximación, transversal y longitudinal.

Conviene recordar siempre que la vena es colapsable, por lo que se debe procurar ejercer una presión mínima para evitar deformarla. En modo B es posible localizar en la porción distal de la vena yugular, cuando ésta ya se esconde tras la clavícula, una válvula67 a cuya insuficiencia se ha considerado responsable de varias patologías (cefalea tusígena, amnesia global transitoria…). La competencia de dicha válvula puede valorarse mediante observación directa de su apertura y cierre o por métodos indirectos: se trata de determinar, mediante Doppler pulsado, el comportamiento del flujo sanguíneo en la porción proximal a la válvula mientras el paciente realiza una maniobra de Valsalva. Si se observa flujo venoso retrógrado se puede diagnosticar una insuficiencia valvular7. Mediante el dúplex transcraneal es posible insonar, desde la ventana transtemporal, la vena cerebral media profunda, la vena basal de Rosenthal, la gran vena de Galeno, el seno recto, el seno longitudinal superior y los senos transversos en las proximidades de la prensa de Herófilo8. Es necesario tener en cuenta que el flujo es más lento que en las arterias, por lo que es preciso ajustar la frecuencia de repetición de pulso y es preferible utilizar el Doppler de potencia para evitar arterfactos.

Aplicaciones inmediatas del estudio del sistema venoso • Guía para la cateterización9: su uso con este fin es cada vez más común. Teniendo en cuenta que en muchos pacientes existe una vena yugular dominante y otra hipoplásica, es de suma utilidad identificar mediante la ultrasonografía en modo B cuál es la

La ultrasonografía del sistema venoso y sus perspectivas de futuro

dominante antes de realizar la cateterización a fin de facilitar ésta. • Valoración de la presión en la aurícula derecha10: se trata de una aplicación recientemente descrita y de gran interés que intenta proporcionar una alternativa no invasiva para la medición de la presión venosa central. Se basa en el hecho de que la presión de la aurícula derecha se transmite retrógradamente a la vena yugular, provocando su distensión (aumento de calibre). Si la presión es normal la vena no estará distendida y la maniobra de Valsalva conseguirá dilatarla significativamente. Por el contrario, si la presión auricular es elevada, la vena ya estará distendida y las posibilidades de dilatación adicional inducidas por la maniobra de Valsalva serán mínimas. Se han realizado estudios intentando determinar los dinteles de distensibilidad que nos permitirían diagnosticar un incremento significativo de la presión en la aurícula.

Hipótesis patogénicas en torno al drenaje venoso cerebral Durante los últimos años han sido muchas las investigaciones que han intentado conectar las anomalías del drenaje venoso cerebral con diversas patologías neurológicas, apoyándose en hipótesis más o menos plausibles y en evidencias más o menos sólidas. A continuación revisaremos algunas de las más destacadas: • Amnesia global transitoria (AGT) e insuficiencia venosa valvular: a lo largo de la historia han sido varias las teorías fisiopatológicas que han intentado

dar explicación a la AGT. Durante los últimos años ha cobrado especial importancia la hipótesis de la congestión venosa11. Dicha hipótesis se basa en el hecho de que, con frecuencia, los precipitantes de la AGT implican la realización de una maniobra de Valsalva por parte del paciente y en el hallazgo de alteraciones evanescentes en las secuencias de difusión de la RM de uno o ambos hipocampos. Los estudios ultrasonográficos han venido a dar solidez a estas especulaciones, al demostrar un porcentaje sorprendentemente alto de insuficiencia de la válvula yugular en los pacientes con AGT, mucho mayor que el existente en la población general. • Amaurosis fugax (AF) sin patología arterial: pese a la realización de amplios estudios diagnósticos, la etiología de la AF permanece inexplicada en hasta dos tercios de nuestros pacientes. La demostración de que varias patologías que obstaculizan el flujo de retorno venoso pueden producir AF (masas orbitarias, fístulas durales, hipertensión intracraneal), el hecho de que un buen porcentaje de AF ocurran durante maniobras de Valsalva y la constatación de anomalías venosas en el fondo de ojo de algunos pacientes durante el episodio han conducido a la exploración del retorno venoso en estos pacientes. Las conclusiones son claras: el reflujo venoso es mucho más frecuente en los pacientes que sufren AF repetidas12. • Hipertensión intracraneal idiopática: durante los últimos años han proliferado las noticias acerca de pacientes con seudotumor cerebral en quienes se encontraban vellosidades aracnoideas aberrantes que obstruían en mayor o menor medida el drenaje venoso a través de los senos. La resolu-

S. Calleja Puerta, J. Vega Villar

ción de la cefalea tras la corrección de la estenosis con tratamiento endovascular ha dado fuerza a la hipótesis del papel patogénico que los problemas de retorno venoso pueden representar en esta afección13.

Insuficiencia venosa cerebroespinal crónica y esclerosis múltiple Dedicamos un epígrafe completo a analizar este último problema debido a la enorme repercusión social que está teniendo, no tanto en nuestro país como en Estados Unidos, Reino Unido o Canadá. La hipótesis del Dr. Paolo Zamboni ha provocado ríos de tinta, varias páginas de Internet con un seguimiento puntual del fenómeno, asociaciones de pacientes en pie de guerra solicitando respuestas a la administración y una controversia científica mucho menos visible de lo que sería deseable teniendo en cuenta el curso de los acontecimientos. La base teórica es doble: tiene en cuenta, por un lado, el conocido carácter venocéntrico de las placas de desmieliniza-

Tabla I. Protocolo de diagnóstico ultrasonográfico de la insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (IVCEC) Se investigan cinco parámetros ultrasonográficos; el diagnóstico de IVCEC se formula si están presentes al menos dos de ellos 1. Reflujo hacia las venas yugulares y/o las venas vertebrales en posición de supino y sedestación 2. Reflujo en las venas cerebrales profundas 3. Evidencia de estenosis de la vena yugular mediante ultrasonografía en modo B de alta resolución 4. Flujo Doppler no detectable en las venas yugulares y/o en las venas vertebrales 5. Inversión del control postural en las principales vías de drenaje venoso

ción en la esclerosis múltiple y, por otro, el paralelismo anatomopatológico entre las placas desmielinizantes y los procesos inflamatorios observados en los miembros inferiores de pacientes con insuficiencia venosa (depósitos de hierro, fibrina…)14. Con estas premisas el cirujano vascular de Ferrara, Paolo Zamboni, se propuso comprobar si las anomalías del drenaje venoso eran más frecuentes en los pacientes con esclerosis múltiple que en la población general. Diseñó un protocolo exploratorio (tabla I) y realizó un primer trabajo en el que demostró que, de acuerdo con sus criterios, el 100% de los pacientes con esclerosis múltiple presentaban una insuficiencia venosa cerebroespinal crónica (IVCEC) frente al 0% de los controles15. Estableció paralelamente varios subtipos de IVCEC, sugiriendo una correlación entre cada uno de ellos y el curso clínico de la enfermedad. En diciembre de 2009 Zamboni publicó un estudio abierto de tratamiento endovascular para estos pacientes16. Antes de que otros grupos pudieran corroborar los hallazgos de Zamboni, y antes de que se hicieran estudios básicos o ensayos clínicos que determinasen si un eventual tratamiento endovascular podía ser de utilidad, diversos grupos en el mundo comenzaron con los tratamientos. Asociaciones de pacientes en Canadá, Estados Unidos y Reino Unido comenzaron a presionar a la administración para que estos tratamientos se pudieran realizar en sus respectivos países. Pasaron a denominarlos “tratamientos de liberación”. En marzo de 2010 un grupo de especialistas en esclerosis múltiple se unieron para publicar en la revista Annals of Neurology una contestación en la que se ponían de manifiesto las insuficiencias y debilidades de la teoría de Zamboni17. Sin embargo, la llamada a la prudencia y a la racionalidad no ha tenido efecto: constantemente llegan noticias de nuevos centros a lo largo de todo el mundo en los que se ofrece a los pacientes

La ultrasonografía del sistema venoso y sus perspectivas de futuro

este tratamiento. Llama la atención la ausencia de neurólogos en los equipos multidisciplinares: radiólogos intervencionistas y cirujanos vasculares parecen haberse adueñado de la técnica fuera de todo control. Todos sabemos que el camino de la ciencia está sembrado de bellas ideas erróneas y que la única salvaguarda contra la superchería es la aplicación honesta del

método científico. Desconocemos si la teoría de Zamboni es correcta o no: debe ser replicada por grupos independientes y, antes de dar el salto a la terapéutica, se le deben exigir las mismas garantías que a cualquier otro tratamiento. Si no se hace así estaremos estafando las lícitas aspiraciones de los pacientes a una vida mejor y dejando que la charlatanería sustituya a la ciencia.

Bibliografía 1.

San Millan RD, Gailloud P, Rufenacht DA, Delavelle J, Henry F, Fasel JH. The craniocervical venous system in relation to cerebral venous drainage. AJNR Am J Neuroradiol. 2002; 23(9): 1500-8. Doepp F, Schreiber SJ, von MT, Rademacher J, Klingebiel R, Valdueza JM. How does the blood leave the brain? A systematic ultrasound analysis of cerebral venous drainage patterns. Neuroradiology. 2004; 46(7): 565-70. Schreiber SJ, Lurtzing F, Gotze R, Doepp F, Klingebiel R, Valdueza JM. Extrajugular pathways of human cerebral venous blood drainage assessed by duplex ultrasound. J Appl Physiol. 2003; 94(5): 1802-5. Schaller B. Physiology of cerebral venous blood flow: from experimental data in animals to normal function in humans. Brain Res Brain Res Rev. 2004; 46(3): 243-60. Zamboni P, Consorti G, Galeotti R, Gianesini S, Menegatti E, Carinci F, et al. Venous collateral circulation of the extracranial cerebrospinal outflow routes. Curr Neurovasc Res. 2009; 6(3): 204-12. Lepori D, Capasso P, Fournier D, Genton CY, Schnyder P. High-resolution ultrasound evaluation of internal jugular venous valves. Eur Radiol. 1999; 9(6): 1222-6. Nedelmann M, Teschner D, Dieterich M. Analysis of internal jugular vein insufficiency–a comparison of two ultrasound methods. Ultrasound Med Biol. 2007; 33(6): 857-62. Schreiber SJ, Stolz E, Valdueza JM. Transcranial ultrasonography of cerebral veins and sinuses. Eur J Ultrasound. 2002; 16(1-2): 59-72. Lichtenstein D, Saifi R, Augarde R, Prin S, Schmitt JM, Jardin F, et al. The Internal jugular veins are asymmetric. Useful-

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

ness of ultrasound before catheterization. Intensive Care Med. 2001; 27(1): 301-5. Simon MA, Kliner DE, Girod JP, Moguillansky D, Villanueva FS, Pacella JJ. Detection of elevated right atrial pressure using a simple bedside ultrasound measure. Am Heart J. 2010; 159(3): 421-7. Menéndez GM, Rivera MM. Transient global amnesia: increasing evidence of a venous etiology. Arch Neurol. 2006; 63(9): 1334-6. Hsu HY, Chao AC, Chen YY, Yang FY, Chung CP, Hu HH, et al. Reflux of jugular and retrobulbar venous flow in transient monocular blindness. Ann Neurol. 2008; 63(2): 247-53. Nedelmann M, Kaps M, Mueller-Forell W. Venous obstruction and jugular valve insufficiency in idiopathic intracranial hypertension. J Neurol. 2009; 256(6): 964-9. Zamboni P. The big idea: iron-dependent inflammation in venous disease and proposed parallels in multiple sclerosis. J R Soc Med. 2006; 99(11): 589-93. Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, Malagoni AM, Tacconi G, Salvi F, et al. Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009; 80(4): 392-9. Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, Malagoni AM, Gianesini S, Salvi F, et al. A prospective open-label study of endovascular treatment of chronic cerebrospinal venous insufficiency. J Vasc Surg. 2009; 50(6): 1348-58. Khan O, Filippi M, Freedman MS, Barkhof F, Dore-Duffy P, Lisak R, et al. Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010; 67(3): 286-90.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO Copalia 5 mg/160 mg comprimidos recubiertos con película Copalia 10mg/160mg comprimidos recubiertos con película COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Copalia 5 mg/160 mg comprimidos recubiertos con película. Cada comprimido recubierto con película contiene 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y160 mg de valsartán. Copalia 10mg/160mg comprimidos recubiertos con película. Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de amlodipino (como amlodipino besilato) y 160 mg de valsartán. Para la lista completa de excipientes, ver sección “Datos farmacéuticos”. FORMA FARMACÉUTICA Copalia 5 mg/160 mg comprimidos recubiertos con película: comprimido recubierto con película ovalado, amarillo claro, con la impresión «NVR» en una cara y «UIC» en la otra cara. Copalia 10mg/160mg comprimidos recubiertos con película.: comprimido recubierto con película ovalado, amarillo oscuro, con la impresión «NVR» en una cara y «ECE» en la otra cara. DATOS CLÍNICOS Indicaciones terapéuticas Tratamiento de la hipertensión esencial. Copalia está indicado en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino o valsartán en monoterapia. Posología y forma de administración La dosis recomendada de Copalia es un comprimido al día. Copalia 5 mg/160 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino 5 mg o valsartán 160 mg solos. Copalia 10mg/160mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino 10 mg o valsartán 160 mg solos, o con Copalia 5 mg/160 mg. Copalia puede administrarse con o sin alimentos. Se recomienda tomar Copalia con un poco de agua. Se recomienda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, amlodipino y valsartán) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se puede considerar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija. Por conveniencia, se puede pasar a los pacientes que están recibiendo valsartán y amlodipino en comprimidos/cápsulas separados a Copalia que contenga la misma dosis de los componentes. Alteración renal No se requiere un ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada. Alteración hepática Debe tenerse precaución cuando se administre Copalia a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán. Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores) En pacientes de edad avanzada se recomienda precaución al aumentar la dosis. Niños y adolescentes Copalia no está recomendado para uso en pacientes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Contraindicaciones Hipersensibilidad a los principios activos, a derivados dihidropiridínicos o a alguno de los excipientes. Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis. Insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min./1,73 m2) y pacientes sometidos a diálisis. Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones “Advertencias y precauciones especiales de empleo” y “Embarazo y lactancia”). Advertencias y precauciones especiales de empleo Embarazo No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones ·Contraindicaciones” y “ Embarazo y lactancia”). Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen En estudios controlados con placebo se observó una hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientes con hipertensión sin complicaciones tratados con Copalia. Puede presentarse hipotensión sintomática en los pacientes con un sistema renina-angiotensina activado (tales como los pacientes con depleción de volumen y/o sal que reciben dosis elevadas de diuréticos) que están recibiendo bloqueadores del receptor de la angiotensina. Es necesario corregir esta condición antes de la administración de Copalia o se recomienda supervisión médica al inicio del tratamiento. Si se presenta hipotensión con Copalia, debe colocarse al paciente en posición de decúbito supino y, si es necesario, administrar una perfusión intravenosa de solución fisiológica salina. Una vez la presión arterial haya sido estabilizada, el tratamiento puede continuarse. Hiperpotasemia El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.), debe llevarse a cabo con precaución y con controles frecuentes de los niveles de potasio. Estenosis de la arteria renal No se dispone de datos sobre el uso de Copalia en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón. Trasplante renal Actualmente no existe experiencia en el uso seguro de Copalia en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal. Alteración hepática Valsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis, mientras que amlodipino se metaboliza extensamente en el hígado. Debe tenerse especial precaución cuando se administre Copalia a pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada o trastornos biliares obstructivos. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es 80 mg. Alteración renal No es necesario ajustar la posología de Copalia en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (GFR >30 ml/min./1,73 m2). Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada. Hiperaldosteronismo primario Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con el antagonista de la angiotensina II valsartán ya que el sistema renina-angiotensina está alterado por la enfermedad primaria. Insuficiencia cardiaca En pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se asocia el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte. Con valsartán se han registrado resultados similares. En el estudio a largo plazo, controlado con placebo de amlodipino (PRAISE-2) en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases III y IV de la NYHA (New York Heart Association Classification) de etiología no isquémica, se asoció amlodipino con un aumento de casos de edema pulmonar a pesar de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca en comparación con placebo. Estenosis valvular aórtica y mitral, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva Como con todos los vasodilatadores, se recomienda especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. No se ha estudiado Copalia en ninguna población de pacientes diferente de la hipertensión. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones ligadas a amlodipino Se requiere precaución en el uso concomitante Inhibidores CYP3A4 Un estudio en pacientes de edad avanzada ha mostrado que diltiazem inhibe el metabolismo de amlodipino, probablemente vía CYP3A4 (la concentración plasmática aumenta en aproximadamente un 50% y aumenta el efecto de amlodipino). No se puede excluir la posibilidad de que inhibidores más potentes de CYP3A4 (es decir, ketoconazol, itraconazol, ritonavir) puedan aumentar la concentración plasmática de amlodipino en mayor medida que diltiazem. Inductores CYP3A4 (agentes anticonvulsivos [p. ej. carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, fosfenitoína, primidona], rifampicina, Hypericum perforatum) La administración conjunta puede dar lugar a concentraciones plasmáticas menores de amlodipino. Está indicado un control clínico, con un posible ajuste posológico de amlodipino durante el tratamiento con el inductor y después de su retirada. A tener en cuenta en el uso concomitante Otros En monoterapia, se ha administrado de forma segura amlodipino con diuréticos tiazídicos, betabloqueantes, inhibidores de la ECA, nitratos de larga duración, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafilo, medicamentos antiácidos (gel de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, simeticona), cimetidina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, antibioticos y medicamentos hipoglicemiantes orales. Interacciones ligadas a valsartán No se recomienda el uso concomitante Litio Durante el uso concomitante de inhibidores de la ECA se han registrado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y de la toxicidad. A pesar de la ausencia de experiencia en el uso concomitante de valsartán y litio, no se recomienda esta combinación. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda un control exhaustivo de los niveles séricos de litio (ver sección “Advertencia y precauciones especiales de empleo”). Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio. Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio si se prescribe un medicamento que afecte los niveles de potasio en combinación con valsartán. Se requiere precaución en el uso concomitante Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día), y AINEs no selectivos Cuando se administran antagonistas de la angiotensina II simultáneamente con AINEs puede presentarse una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II con AINEs puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal y un aumento del potasio sérico. Por ello, se recomienda un control de la función renal al inicio del tratamiento, así como una hidratación adecuada del paciente. Otros No se han hallado interacciones clinicamente significativas durante el tratamiento en monoterapia de valsartán con las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida. Interacciones frecuentes con la combinación No se han realizado estudios de interacción entre Copalia y otros medicamentos. A tener en cuenta en el uso concomitante Otros agentes antihipertensivos Los agentes antihipertensivos utilizados frecuentemente (p. ej. alfabloqueantes, diuréticos) y otros medicamentos que pueden causar efectos adversos hipotensores (p. ej. Antidepresivos tricíclicos, alfabloqueantes para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna) pueden aumentar el efecto antihipertensivo de la combinación. Embarazo y lactancia Embarazo No se recomienda el uso de los ARAII durante el primer trimestre del embarazo (ver sección “Advertencias y precauciones especiales de empleo”). Está contraindicado el uso de los ARAII durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones “Contraindicaciones” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).

% de pacientes que experimentaron edema periférico

Valsartán (mg)

80 160 320 La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin 0 3,0 5,5 2,4 1,6 0,9 embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar 2,5 8,0 2,3 5,4 2,4 3,9 el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de Amlodipino seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII y, si procede, 5 3,1 4,8 2,3 2,1 2,4 (mg) iniciar un tratamiento alternativo. Se sabe que la exposición a ARAII durante el segundo y el tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección “Datos preclínicos sobre seguridad”). Si se 10 10,3 NA NA 9,0 9,5 produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo. Los lactantes cuyas madres hayan sido tratadas con ARAII deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones “Contraindicaciones” y “Advertencias y precauciones especiales de empleo”).). Lactancia Puesto que no existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, se recomienda no administrar Copalia durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir vehículos o utilizar máquinas debe tenerse en cuenta que ocasionalmente pueden presentarse mareo o cansancio. Reacciones adversas La seguridad de Copalia ha sido evaluada en cinco ensayos clínicos controlados con 5.175 pacientes, 2.613 de los cuales recibieron valsartán en combinación con amlodipino. Las reacciones adversas se han clasificado en función de la frecuencia utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000, <1/100); raras (≥1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), incluyendo casos aislados. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo frecuencia. Trastornos cardiacos Poco frecuente: Taquicardia, palpitaciones Rara: Síncope Trastornos del sistema nervioso Frecuente: Cefalea Poco frecuente: Mareo, somnolencia, mareo postural, parestesia Trastornos oculares Rara: Alteraciones visuales Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuente: Vértigo Rara: Tinnitus Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuente: Tos, dolor faringolaringeo Trastornos gastrointestinales Poco frecuente: Diarrea, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, boca seca Trastornos renales y urinarios Rara: Polaquiuria, poliuria Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuente: Erupción, eritema Rara: Hiperhidrosis, exantema, prurito Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuente: Inflamación de las articulaciones, lumbalgia, artralgia Rara: Espasmos musculares, sensación de pesadez Infecciones e infestaciones Frecuente: Nasofaringitis, gripe Trastornos vasculares Poco frecuente: Hipotensión ortostática Rara: Hipotensión Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuente: Edema, edema depresible, edema facial, edema periférico, fatiga, rubefacción, astenia, sofoco Trastornos del sistema inmunológico Rara: Hipersensibilidad Trastornos del aparato reproductor y de la mama Rara: Disfunción eréctil Trastornos psiquiátricos Rara: Ansiedad Información adicional sobre la combinación Se observó edema periférico, un efecto adverso conocido de amlodipino, generalmente con menor incidencia en los pacientes que recibieron la combinación amlodipino/valsartán que en aquellos que recibieron amlodipino solo. En ensayos clínicos doble ciego, controlados, la incidencia de edema periférico por dosis fue la siguiente: La incidencia media de edema periférico uniformemente sopesada entre todas las dosis fue del 5,1% en la combinación amlodipino/valsartán. Información adicional sobre los componentes individuales Las reacciones adversas previamente notificadas para uno de los componentes individuales (amlodipino o valsartán) también pueden ser reacciones adversas potenciales para Copalia, incluso sin haberse observado en los ensayos clínicos o durante el periodo post-comercialización. Amlodipino Frecuentes: Vómitos. Poco frecuentes: Alopecia, alteración de los hábitos intestinales, dispepsia, disnea, rinitis, gastritis, hiperplasia gingival, ginecomastia, hiperglucemia, impotencia, aumento de la frecuencia urinaria, leucopenia, malestar general, cambios de humor, mialgia, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, trombocitopenia, vasculitis, angioedema y eritema multiforme. Raras: Arritmias, infarto de miocardio. En raras ocasiones algunos pacientes, en particular aquellos con enfermedad arterial coronaria con obstrucción severa, han presentado un infarto agudo de miocardio o un aumento en la frecuencia, duración o gravedad de la angina al iniciar el tratamiento con un bloqueador de los canales del calcio o en el momento de incrementar la dosis. También se han notificado arritmias (incluyendo taquicardia ventricular y fibrilación auricular). Estas reacciones adversas pueden no distinguirse de la historia natural de la enfermedad subyacente. Muy raras: Ictericia colestática, elevación de AST y ALT, púrpura, erupción y prurito. Se han notificado casos excepcionales de síndrome extrapiramidal. Valsartán Frecuencia no conocida: trombocitopenia, aumento del potasio sérico, elevación de las pruebas de la función hepática incluyendo aumento de la bilirrubina sérica, insuficiencia y fallo renal, elevación de la creatinina sérica, angioedema, mialgia, vasculitis, hipersensibilidad incluyendo enfermedad del suero. Sobredosis Síntomas No hay experiencia de sobredosis con Copalia. El principal síntoma de sobredosis con valsartán es posiblemente hipotensión pronunciada con mareo. La sobredosis con amlodipino puede dar lugar a una vasodilatación periférica excesiva y, posiblemente, taquicardia refleja. Se ha observado hipotensión sistémica marcada, y, probablemente, prolongada que puede llegar incluso al shock con un resultado fatal. Tratamiento Si la ingestión es reciente, se puede considerar la inducción del vómito o el lavado gástrico. La administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipino ha mostrado disminuir de forma significativa la absorción de amlodipino. La hipotensión clínicamente significativa debida a una sobredosis de Copalia exige apoyo cardiovascular activo, incluyendo controles frecuentes de las funciones cardiaca y respiratoria, elevación de las extremidades, y atención al volumen de líquido circulante y a la eliminación de orina. Puede ser útil un vasoconstrictor para restaurar el tono vascular y la presión arterial, dado que no hay contraindicación de uso. El gluconato de calcio intravenoso puede ser beneficioso para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio. Es poco probable que valsartán y amlodipino se eliminen mediante hemodiálisis. DATOS FARMACÉUTICOS Lista de excipientes Núcleo del comprimido: Celulosa microcristalina Crospovidona Tipo A Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio Recubrimiento: Hipromelosa Dióxido de titanio (E171) Amarillo óxido de hierro (E172) Macrogol 4000 Talco Incompatibilidades No procede. Periodo de validez 3 años Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 30°C. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad. Naturaleza y contenido del envase Blisters de PVC/PVDC. Un blister contiene 7, 10 ó 14 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase: 28 comprimidos recubiertos con película. Copalia 5 mg/160 mg: envase con 28 comprimidos recubiertos con película.P.V.P. IVA: 41,52€ Copalia 10mg/160mg: envase con 28 comprimidos recubiertos con película.P.V.P. IVA: 44,15€. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN EU/1/06/372/011 EU/1/06/372/019 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN 16.01.2007 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Noviembre 2009 RÉGIMEN DE PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN POR EL SISTEMA NACIONAL DE SALUD Con receta médica. Reembolsable por el Sistema Nacional de Salud. Aportación normal.

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