Cimicifuga

CIMICIFUGA UBLAŽAVANJE TEGOBA MENOPAUZE BEZ (FITO)ESTROGENA

Tegobe menopauze

Menopauza je prirodno razdoblje u životu žene, koje nastupa gubitkom mjesečnog krvarenja, obično u dobi između 45. i 55. godine. Promjene u lučenju spolnih hormona dovode do poremećaja menstruacijskog ciklusa i pojave prvih tegoba koje se ulaskom u menopauzu povećavaju. Valovi vrućine, noćno znojenje, nesanica, napetost i razdražljivost, kronični umor i urogenitalne tegobe su najučestaliji simptomi, međutim, mogu nastati i ozbiljniji psihički poremećaji poput anksioznosti i depresije. Pojavnost i intenzitet navedenih tegoba su različiti. Prosjek njihovog trajanja je 5,5 godina, ali to razdoblje može potrajati i dulje od 10 godina. Procjenjuje se da četiri od pet žena u menopauzi imaju fizičke ili psihičke tegobe koje im narušavaju kvalitetu života. 1,2 Moguće opcije za njihovo ublažavanje su hormonska nadomjesna terapija i primjena biljnih lijekova.

Faze menopauze

vitu biljku kod prehlade, reume i ginekoloških tegoba. U 19. stoljeću pripravci s cimicifugom bili su široko poznati kao tonici za žene. Počeci njezinog korištenja u Europi zabilježeni su u Njemačkoj, gdje se 1956. godine pojavio Remifemin ® (Schaper & Brümmer, Salzgitter) koji je i danas registriran kao biljni lijek. 3

Dosadašnja znanstvena istraživanja potvrdila su opravdanost tradicionalne primjene cimicifuge te njezinog uključivanja u suvremenu medicinu i farmaciju. Prema Europskoj agenciji za lijekove, fitopreparati s cimicifugom registriraju se isključivo u kategoriji biljnih lijekova provjerene medicinske primjene za ublažavanje tegoba menopauze, kao što su navale vrućine i pojačano znojenje. Temeljem kliničkih istraživanja, propisano je da biljni lijekovi sadrže suhe ekstrakte dobivene korištenjem izopropanola (40%) ili etanola (58%, 60%) kao ekstrakcijskih otapala. Dnevna doza izopropanolskog ekstrakta iznosi 5 mg, a etanolnih ekstrakata 5-6,5 mg, što u prosjeku odgovara 40 mg biljne droge. 4 AUTORICE ČLANKA prof.dr.sc. Sanda Vladimir-Knežević i Mia Metličić, mag.pharm.

Djelatne sastavnice cimicifuge

Perimenopauza Potpuni izostanak mjesečnice

Menopauza Postmenopauza

Zadnja redovita mjesečnica

Dob prosječna dob 51

zadnja mjesečnica

45-55

Biljnu drogu Cimicifugae rhizoma čini osušeni podanak s korijenjem, prikupljen u vrijeme sazrijevanja plodova. Triterpenski glikozidi su glavne djelatne sastavnice. Do danas ih je izolirano i identificirano više od 40, a među njima prevladavaju aktein, cimicifugozid, cimiracemozid A i 27-deoksiaktein (23-epi-26-deoksiaktein). Prema Europskoj farmakopeji, udio triterpenskih saponina u drogi treba biti najmanje 1%. 5,6 Fenolne kiseline su također prisutne, a udjelom se ističu kavena i izoferulična te cimicifugne kiseline. 7

Među spojevima s dušikom valja spomenuti biogene amine (N ω -metilserotonin). 8

Aktein

O

O O

simptomi jaki slabi

O O OH

Cimicifuga - ljekovita biljka za tegobe menopauze

Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. (sin. Actea racemosa L.) je višegodišnja biljka iz porodice Ranunculaceae koja potječe iz Sjeverne Amerike. Tamošnje domorodačko stanovništvo koristilo ju je kao ljeko

ksiloza-O

tralno kao agonisti serotoninskih receptora (5-HT) te tako utječu na različite fiziološke funkcije. U procesu ublažavanja vazomotornih tegoba posebice se ističe djelovanje cimicifuge na 5-HT 1A i 5-HT 7 subreceptore u hipotalamusu. Pored navedenog, prisutne sastavnice pokazuju antioksidacijska i protuupalna svojstva. 9,10

Učinkovitost i sigurnost izopropanolskog ekstrakta cimicifuge

U razdoblju između 2000. i 2015. godine u Europi, Americi i Aziji provedeno je 28 kontroliranih kliničkih studija o učinkovitosti cimicifuge. U tim je istraživanjima sudjelovalo više od 11.000 pacijentica, od kojih je 93% bilo uključeno u ispitivanje lijekova s izopropanolskim ekstraktom (iCR), a ostatak pripada lijekovima koji sadrže etanolne ekstrakte. To upućuje na značajno veću snagu dokaza i razinu preporuke za iCR. 11

Ustanovljeno je da iCR uziman tijekom tri mjeseca u dnevnoj dozi od 5 mg ima značajno veći učinak od placeba u ublažavanju tegoba menopauze, posebice naleta vrućine, te da se postižu bolji rezultati ako se koristi već u ranoj menopauzi. 12

Druga klinička studija pokazala je da jednako primijenjen iCR djeluje usporedivo s niskim dozama transdermalnog estradiola (25 mg, svakih 7 dana) te da nema međusobne razlike u ublažavanju vazomotornih tegoba, anksioznosti i depresije. 13 Slično tome, nisu se razlikovale niti vrijednosti Kuppermanovog indeksa za menopauzu između iCR i hormonske nadomjesne terapije. U tom je istraživanju dokazan bolji sigurnosni profil za iCR u odnosu na tibolon (2,5 mg/dan). 14

U studiji s više od 6.000 ispitanica potvrđene su učinkovitost i sigurnost dugotrajne primjene iCR-a. U razdoblju od 6 do 12 mjeseci, unutar podskupine koja je nastavila tretman (n=736/6.141) prijavljene su samo dvije nuspojave, bez sumnje na neželjene učinke na jetru. Ublažavanje simptoma u tretmanu s cimicifugom tijekom 3, 6 i 12 mjeseci, procijenjeno je primjenom skale za tegobe menopauze (Menopausal Rating Score, MRS). 15

Meta-analizom pet randomiziranih, dvostruko slijepih i kontroliranih kliničkih studija dodatno je potvrđeno da iCR pri dugotrajnoj primjeni ne djeluje negativno na jetru. 16 Temeljem opsežnih kliničkih studija i praćenja nuspojava, iCR je ocijenjen kao jedini ekstrakt cimicifuge koji ispunjava kriterije Europske agencije za lijekove o sigurnosti dugotrajne primjene (ICH-E1). 17,18

Dugotrajna primjena iCR-a

0,4 0,35 0,3

0,25 0,2

0,15 0,1 0,05 0 n= 6.141; 1-6 mjeseci

0 3. mjesec

n= 736; 6-12 mjeseci

Nema neželjenih učinaka na jetru niti drugih ozbiljnih ili neočekivanih nuspojava

6. mjesec 12. mjesec

Biljni lijek s cimicifugom kod raka dojke, endometrioze i mioma?

Posebna pozornost posvećuje se ženama s tegobama menopauze kod kojih je kontraindicirana primjena hormonske nadomjesne terapije ili fitopreparata koji djeluju slično estrogenima. U takvim slučajevima biljni lijekovi s cimicifugom mogu biti dobar izbor, jer ne sadrže fitoestrogene i ne utječu na razinu hormona poput luteinizirajućeg hormona (LH), estradiola (E 2 ), hormona koji pobuđuje folikule (FSH), prolaktina (PRL) i globulina koji veže spolne hormone (SHBG). 9,19,20

Skraćeni Sažetak opisa svojstava lijeka

NAZIV LIJEKA Femiplant tablete KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka tableta sadrži: 2,5 mg ekstrakta (kao suhi ekstrakt) iz Cimicifuga racemosa (L.) Nutt., rhizoma (cimicifugin podanak) (6-11 : 1); ekstrakcijsko otapalo: izopropilni alkohol (40 % V/V). Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna tableta sadrži 196,6 mg laktoza hidrata. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1. TERAPIJSKE INDIKACIJE Femiplant je biljni lijek za ublažavanje simptoma mnopauze kao što su naleti vrućine i pojačano znojenje. Femiplant je namijenjen za primjenu samo u odraslih žena u menopauzi. DOZIRANJE I NAČIN PRIMJENE Doziranje Odrasle žene u menopauzi: 2 tablete jednom dnevno ili 1 tableta 2 puta dnevno, po mogućnosti ujutro i navečer. Djeca i adolescentice mlađe od 18 godina Ne postoje relevantne indikacije za primjenu Femiplanta kod djeca i adolescentica. Trajanje primjene Femiplant ne pokazuje svoj učinak odmah, prvi terapijski učinak vidljiv je nakon dva tjedna primjene. Femiplant se ne smije uzimati duže od 6 mjeseci bez liječničkog savjeta. Oštećenje funkcije jetre Femiplant se ne preporučuje kod žena sa oštećenom funkcijom jetre zbog nedostatnih ispitivanja u tim skupinama korisnica. Način primjene Za peroralnu primjenu. Lijek je potrebno progutati u cijelosti s dovoljno tekućine. Femiplant se ne smije žvakati, drobiti niti otopiti u ustima. Primjena može biti neovisna o obrocima. KONTRAINDIKACIJE Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. POSEBNA UPOZORENJA I MJERE OPREZA PRI UPORABI Korisnice s poremećajem funkcije jetre u anamnezi trebaju uzimati biljne lijekove s cimicifugom s oprezom (vidjeti dio 4.8.). Korisnice trebaju prestati uzimati biljne lijekove s cimicifugom ako razviju znakove ili simptome koji upućuju na oštećenje jetre (umor, gubitak apetita, žutilo kože ili očiju, jaka bol u gornjem dijelu trbuha uz mučninu, povraćanje ili tamni urin) te odmah posjetiti liječnika. Ako se pojavi vaginalno krvarenje ili drugi simptomi, potrebno je savjetovati se s liječnikom. Biljni lijekovi s cimicifugom ne smiju se koristiti zajedno s estrogenom osim ako je drugači je preporučio liječnik. Bolesnice koje su liječene ili koje su u procesu liječenja raka dojke ili drugih tumora ovisnih o hormonima, ne smiju uzimati biljne lijekove s cimicifugom bez liječničkog savjeta (vidjeti dio 5.3). Ako se simptomi nastave ili dođe do pogoršanja simptoma tijekom korištenja ovog biljnog lijeka potrebno je prekinuti primjenu. Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek. NUSPOJAVE

Klasifikacija organskih sustava Poremećaji imunološkog sustava

Učestalost i nuspojave Rijetko: oticanje lica, periferni edem

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu: Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nus pojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: Agencija za lijekove i medicinske proizvode (HALMED). Internetska stranica: www.halmed.hr ili potražite HALMED aplikaciju putem Google Play ili Apple App Store trgovine. Poremećaji metabolizma i prehrane Rijetko: debljanje Poremećaji probavnog sustava Rijetko: gastrointestinalni poremećaji (dispepsija, proljev) Poremećaji jetre i žuči Rijetko: bolesti jetre (hepatitis, žutica, abnormalni rezultati testova jetre) Poremećaji kože i potkožnog tkiva Rijetko: kožne alergijske reakcije (urtikarija, pruritis, kožni osip)

24 www.inpharma.hr NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET Schaper & Brümmer GmbH & Co.KG, Bahnhofstraße 35, 38259 Salzgitter BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET HR-H-664985675 Način izdavanja: Lijek se izdaje bez recepta, u ljekarni. Datum sastavljanja: veljača 2020. SAMO ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE Molimo prije propisivanja lijeka Femiplant tablete pažljivo pročitajte zadnji odobreni cjelokupni Sažetak opisa svojstava lijeka i Uputu o lijeku, koji su dostupni na internetskim stranicama Agencije za lijekove i medicinske proizvode: www.halmed.hr.

Rezultati kliničkih istraživanja podupiru primjenu iCR-a kod pacijentica koje su preboljele rak dojke, uključujući i onaj ovisan o hormonima. Ustanovljeno je da ne povećava rizik od ponovnog razvoja bolesti, te ne stupa u interakciju s tamoiksifenom. 21 Nadalje, kliničke studije pokazuju da ne uzrokuje povećanje proliferacije stanica i promjene u tkivu dojke i endometrija, te da nema zapreka niti za primjenu kod pacijentica s miomom. 22-24

Zaključak

U suvremenoj medicini i farmaciji cimicifuga se često primjenjuje za ublažavanje tegoba menopauze kao alternativa hormonskoj nadomjesnoj terapiji. Budući da ima centralno djelovanje slično neurotransmitorima i ne sadrži fitoestrogene, može se koristiti i u slučaju raka dojke, endometrioze ili mioma.

Najveću razinu kliničkih dokaza o učinkovitosti i dobar sigurnosni profil posjeduje izopropanolski ekstrakt koji se u dnevnoj dozi od 5 mg može uzimati i dulje od 6 mjeseci, uz preporuku konzultacije s liječnikom ili ljekarnikom nakon 6-12 mjeseci primjene. Iako klinički nisu potvrđena hepatotoksična svojstva cimicifuge, potreban je dodatni nadzor u slučaju poremećaja funkcije jetre.

Literatura:

1 Potter B, Schrager S, Dalby J, Torell E, Hampton A. Prim Care 2018;45:625- 641.

2 Gracia CR, Freeman EW. Onset Obstet Gynecol Clin North Am 2018;45:585-597. 3 Beer AM i Neff A. Evid Based Complement Alternat Med 2013, doi: 10.1155/2013/860602.

4 Committee on Herbal Medicinal Products. European Union herbal monograph on Cimicifuga racemosa (L.) Nutt., rhizoma. European Medicines Agency 2017.

5 Cicek SS, Aberham A, Ganzera M, Stuppner H. Anal Bioanal Chem 2011; 400:2597-2605.

6 European Directorate for the Quality of Medicines and Health Care. European Pharmacopoeia, 9. ed., Strasbourg, Council of Europe, 2018.

7 Nuntanakorn P, Jiang B, Einbond LS, Kronenberg F, Weinstein B, Kennelly EJ. J Nat Prod 2006;69:314-318.

8 Powell SL, Gödecke T, Nikolic D, Chen SN, Ahn S, Dietz B, Farnsworth NR, van Breemen RB, Lankin DC, Pauli GF, Bolton JL. J Agric Food Chem 2008;56:11718-11726.

9 Wuttke W i Seidlová-Wuttke D. Clin Phytosci 2015, doi: 10.1186/s40816- 015-0013-0.

10 Ruhlen RL, Sun GY, Sauter ER. Black cohosh: Insights into its mechanism(s) of action. Integr Med Insights 2008;3:21-32.

11 Henneicke-von Zepelin HH. Wien Med Wochenschr 2017;167:147-159.

12 Osmers R, Friede M, Liske E, Schnitker J, Freudenstein J, Henneicke-von

Zepelin HH. Obstet Gynecol 2005;105:1074-1083. 13 Nappi RE, Malavasi B, Brundu B, Facchinetti F. Gynecol Endocrinol 2005;20:30-35.

14 Bai W, Henneicke-von Zepelin HH, Wang S, Zheng S, Liu J, Zhang Z, Geng

L, Hu L, Jiao C, Liske E. Maturitas 2007;58:31-41. 15 Briese V, Stammwitz U, Friede M, Henneicke-von Zepelin HH. Maturitas 2007;57:405-414.

16 Naser B, Schnitker J, Minkin MJ, de Arriba SG, Nolte KU, Osmers R. Menopause 2011;18:366-375.

17 Henneicke-von Zepelin HH, de Arriba SG, Nolte KU. Z Phytother 2015;36:P06.

18 Committee for Medicinal Products for Human Use. ICH E1 Population exposure: the extent of population exposure to assess clinical safety. European Medicines Agency 2006.

19 Avula B, Wang YH, Smillie TJ, Khan IA. Planta Med 2009;75:381-386.

20 Liske E, Hanggi W, Henneicke-von Zepelin HH, Boblitz N, Wustenberg P, Rahlfs VW. J Womens Health Gend Based Med 2002;11:163-174.

21 Henneicke-von Zepelin HH, Meden H, Kostev K, Schröder-Bernhardi D,

Stammwitz U, Becher H. Int J Clin Pharmacol Ther 2007;458:143-154. 22 Hirschberg L, Edlund M, Svane G, Azavedo E, Skoog L, von Schoultz B.

Menopause 2007;14:89-96.

23 Chen J, Gao H, Li Q, Cong J, Wu J, Pu D, Jiang G. Med Sci Monit 2014;20:1950-1957. 24 Xi S, Liske E, Wang S, Liu J, Zhang Z, Geng L, Hu L, Jiao C, Zheng S,

Henneicke-von Zepelin HH, Bai W. Evid Based Complement Alternat Med 2014, doi: 10.1155/2014/717686.