14° Vertice Annuale dell’IMWG dell’IMF

I massimi esperti di mieloma discutono di MGUS, SMM, MRD, terapia di prima linea, recidive e immunoterapie

Il 6 giugno, oltre 130 tra i più importanti ricercatori mondiali sul mieloma si sono riuniti per un intenso programma di tre giorni di incontri in occasione del Vertice 2023 dell’International Myeloma Working Group (IMWG, Gruppo di lavoro internazionale sul mieloma). L’IMWG è un’iniziativa collaborativa nata per favorire il miglioramento degli esiti per i pazienti affetti da mieloma. È l’organizzazione mondiale più prestigiosa per i ricercatori sul mieloma e il vertice dell’IMWG è un importante evento annuale che riunisce i massimi esperti di mieloma per favorirne la collaborazione e realizzare la missione paziente-centrica dell’organizzazione.

I membri dell’IMWG collaborano per identificare, sostenere e concretizzare le ricerche più promettenti finalizzate a prevenire l’insorgenza del mieloma, migliorare le terapie e trovare una cura. Ospitare l’importante lavoro dell’IMWG e dei suoi membri è un elemento fondamentale dell’impegno dell’IMF finalizzato a stimolare la ricerca internazionale sul mieloma e informare i pazienti affetti dalla malattia.

Ogni anno, da 14 anni, il vertice dell’IMWG è un’esperienza unica e straordinaria. È un evento che si distingue dalle altre occasioni di incontro e confronto di medicina in generale e sul mieloma in particolare. Il nostro obiettivo collettivo primario è quello di far progredire la ricerca del mieloma per ottenere il massimo beneficio per i pazienti. Il vertice IMWG 2023 si è concentrato sui seguenti argomenti che hanno caratterizzato la maggior parte dell’incontro, con una combinazione di presentazioni e discussioni di brainstorming:

MGUS e SMM

Il dott. S. Vincent Rajkumar (Mayo Clinic, Rochester, Minnesota) ha co-presieduto con me il vertice IMWG 2023 e ha presieduto la sessione sulla gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS) e sul mieloma multiplo smoldering (SMM). Questi disturbi asintomatici sono caratterizzati dalla proliferazione di plasmacellule monoclonali nel midollo osseo e dall’assenza di danni agli organi finali.

Prevalenza di MGUS e di SMM

La dott.ssa Sigrun Thorsteinsdóttir (Università dell’Islanda) ha riassunto i risultati dello studio di screening della popolazione iStopMM (Iceland Screens Treats or Prevents Multiple Myeloma), che fa parte della Black Swan Research Initiative® (BSRI®, Iniziativa di Ricerca Cigno Nero) dell’IMF. Il progetto iStopMM ha coinvolto in Islanda più di 80.000 adulti di età superiore ai 40 anni in un programma di screening finalizzato a comprendere meglio i tassi di MGUS, SMM e mieloma attivo e le fasi iniziali del mieloma.

In particolare, il 5% delle persone di età superiore ai 50 anni è affetto da MGUS, condizione che presenta un rischio ridotto (1% all’anno) di progressione verso SMM o mieloma attivo.

Una scoperta sorprendente è che il rischio di mieloma IgA non aumenta con l’età, a differenza degli altri tipi di mieloma (IgG, IgD, IgE o IgM). Capirne il motivo potrebbe portare a intuizioni utili a impedire la progressione dei pazienti verso il mieloma attivo.

Poiché la ricerca è ancora in fase iniziale, lo screening di tutta la popolazione per il MGUS non è raccomandato. I nuovi metodi di analisi, come la spettrometria di massa, sono molto sensibili e possono rilevare anche livelli estremamente bassi di proteina del mieloma (proteina M) e al momento non è chiaro se sia opportuno identificare i pazienti con livelli così bassi di proteina M come affetti da MGUS.

Stratificazione del rischio e gestione dello SMM

La dott.ssa María-Victoria Mateos (Università di Salamanca, Spagna) ha discusso due modi per identificare i pazienti con SMM ad alto rischio (HR SMM): il modello di rischio della Mayo Clinic e il modello di rischio spagnolo. Pur basati su approcci diversi, questi modelli di rischio sono entrambi efficaci nell’identificare i pazienti ad alto rischio di progressione. La dott.ssa Mateos ha affermato che la gestione della SMM dovrebbe essere adattata al rischio. Nei pazienti con rischio del 50% di progressione verso il mieloma a 2 anni, i risultati degli studi clinici attuali supportano l’uso della terapia di induzione con Revlimid® (lenalidomide) + lo steroide desametasone (Rd), seguita dal mantenimento con Revlimid per ritardare o prevenire la progressione.

La dott.ssa Mateos ha anche esaminato i dati degli studi clinici CESAR e ASCENT ancora in corso che, basati su approcci diversi verso la SMM, stanno entrambi dimostrando risultati eccellenti. Nella discussione che ne è seguita, i partecipanti al vertice hanno rilevato come la valutazione della SMM continui a evolversi, suggerendo che la diagnosi di HR SMM vada raggruppata insieme con il mieloma attivo, perché come tale questo viene trattato. I ricercatori hanno tuttavia ritenuto importante mantenere la designazione di SMM, poiché questa condizione definisce un gruppo di pazienti che possono beneficiare di un trattamento a minore intensità.

Malattia minima residua

Il dott. Rajkumar ed io abbiamo co-presieduto la sessione sulla malattia minima residua (MRD), che comprendeva le seguenti presentazioni:

Approcci alla MRD basati sul sangue periferico

La dottoressa Noemi Puig (Università di Salamanca, Spagna) ha presentato una relazione dedicata alla metodologia di rilevamento delle cellule di mieloma nel sangue. Queste sono chiamate cellule tumorali circolanti (CTC). Sulla base dei metodi attuali, ha scoperto che non tutti i pazienti nel cui midollo osseo vi sono cellule di mieloma rilevabili presentano CTC rilevabili nel sangue. Sono in corso ricerche per individuare metodi più sensibili per rilevare le CTC, magari utilizzando la spettrometria di massa.

I campioni di sangue sono più accessibili rispetto a quelli di midollo osseo e possono essere monitorati nel tempo come è impossibile fare con i campioni di midollo osseo. La maggior parte dei ricercatori ritiene che, pur non arrivando a poter sostituire gli esami del midollo osseo per la diagnosi e la stadiazione del mieloma, gli esami del sangue per le CTC potrebbero diventare nel tempo strumenti di monitoraggio utili e sensibili.

Approcci alla MRD basati sul midollo osseo

Il dott. Nikhil C. Munshi (Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts) ha passato in rassegna gli attuali approcci alla misurazione della MRD nei pazienti con mieloma. Ritiene rilevante, predittivo e significativo lo stato sostenuto nel tempo di negatività MRD. I pazienti che raggiungono e mantengono uno stato MRD-negativo tramite metodi di test sensibili non tendono a manifestare recidive.

È importante quando la negatività alla MRD viene raggiunta durante il trattamento? I ricercatori non hanno rilevato evidenze che faccia ritenere che sia così. La terapia di mantenimento può indurre nel tempo la negatività MRD in pazienti che in precedenza erano MRD-positivi, per cui vale la pena continuare il trattamento.

È possibile decidere quando iniziare o interrompere il trattamento sulla base ai risultati del test per la MRD?

I ricercatori ritengono che in linea generale il processo decisionale clinico non dovrebbe essere influenzato dallo stato della MRD. La maggior parte dei ricercatori conviene tuttavia che i pazienti con mieloma ad alto rischio e stato MRD-positivo continuato tendono a sentirsi a proprio agio nell’intensificare il trattamento per cercare di raggiungere la negatività MRD. La malattia ad alto rischio è definita come mieloma con una o più mutazioni cromosomiche ad alto rischio.

Terapia di prima linea

Il dott. Jesús San Miguel (Università di Navarra, Spagna) ha presieduto la sessione sulla terapia di prima linea, la prima terapia che il paziente riceve dopo la diagnosi di mieloma.

Mieloma di nuova diagnosi e strategie di trattamento

La dott.ssa Nisha Joseph (Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, Georgia) ha esaminato i dati clinici relativi all’uso di anticorpi monoclonali anti-CD38 nella terapia di induzione, incluso lo studio clinico GRIFFIN, che ha esaminato l’aggiunta di Darzalex® (daratumumab) al regime di induzione a tre farmaci (“tripletta”) di Velcade® (bortezomib) + Revlimid + desametasone (VRd) e lo studio clinico GMMG-HD7 che ha esplorato la “tripletta” di Sarclisa® (isatuximab) + VRd (Isa-VRd). La dott.ssa Joseph ha inoltre condiviso i dati istituzionali di Emory.

Tutti gli studi dimostrano che l’aggiunta di anticorpi anti-CD38 al regime di induzione comporta una maggiore profondità di risposta con tassi di negatività MRD più alti. I ricercatori concordano che, data la risposta più profonda, l’utilizzo di un anticorpo anti-CD38 nel regime di induzione dovrebbe essere lo standard di cura (SOC) per la maggior parte dei pazienti con mieloma di nuova diagnosi. Si noti che circa l’85% dei pazienti affetti da mieloma presenta malattia a rischio standard e il 15% malattia ad alto rischio. I ricercatori concordano che la combinazione di un anticorpo anti-CD38 + VRd produce risultati migliori per i pazienti a rischio standard. Per i pazienti ad alto rischio, i risultati sono stati inconcludenti rispetto alla terapia con VRd.

La dott.ssa Joseph ha anche esaminato le evidenze riguardanti l’uso degli inibitori del proteasoma nei regimi di prima linea, tra cui Velcade e Kyprolis® (carfilzomib). Ha concluso che esiste un ruolo per gli inibitori del proteasoma nel trattamento di prima linea per i pazienti con mieloma ad alto rischio.

Strategia di trapianto

Il dott. Peter Voorhees (Atrium Health Levine Cancer Institute, Charlotte, North Carolina) ha ripercorso il passato e discusso il presente e il futuro del trapianto di cellule staminali nel mieloma. Ha affermato che il percorso verso una cura del mieloma passa attraverso la MRD. I pazienti che raggiungono e mantengono lo stato di negatività MRD tendono a rimanere in remissione più a lungo. I dati di molte sperimentazioni cliniche dimostrano che il percorso migliore per ottenere una negatività MRD sostenuta è l’induzione/consolidamento iniziale di una tripletta o di una quadrupla seguita da trapianto autologo di cellule staminali (ASCT).

Il dott. Voorhees ha discusso degli studi clinici in corso che orienteranno in futuro il trattamento del mieloma. Lo studio MIDAS sta esplorando il concetto di adattamento del consolidamento e del mantenimento al rischio per mezzo dei test MRD. CARTITUDE-6 sta studiando l’ASCT rispetto alla terapia con cellule CAR T con Carvykti® (cilta-cel). Diversi studi di fase II stanno valutando gli anticorpi bispecifici (chiamati anche T-cell engagers) nei pazienti con nuova diagnosi. I ricercatori hanno espresso ottimismo sul ruolo del miglioramento delle terapie nell’avvicinarci a una cura.

Gestione delle recidive precoci

Il dott. Philippe Moreau (Ospedale Universitario di Nantes, Francia) ha presieduto la sessione sulla gestione delle recidive precoci.

Approccio alla recidiva precoce

Il dott. Meletios A. Dimopoulos (University of Athens School of Medicine, Grecia) ha discusso le recidive precoci, definite come ricadute che si verificano durante le prime 3 linee di terapia. Il dott. Dimopoulos ha sottolineato che i fattori legati alla malattia, al trattamento e al paziente giocano tutti un ruolo nella scelta della terapia alla prima recidiva. Gli obiettivi del trattamento includono la massimizzazione della risposta, il mantenimento del controllo della malattia e il bilanciamento dell’efficacia con la tollerabilità e la qualità di vita. Le considerazioni sui farmaci verso cui il paziente può essere resistente o refrattario e la durata della precedente remissione sono essenziali nella scelta della terapia successiva.

Molti pazienti sono resistenti o refrattari a Revlimid al momento della recidiva, perché molti ricevono Revlimid come mantenimento per un lungo periodo di tempo. Sebbene gli anticorpi anti-CD38 siano stati un punto fermo del trattamento di seconda linea, man mano che questi diventano più comuni nell’uso in prima linea, altre terapie come quelle con cellule CAR T e gli anticorpi bispecifici possono essere anticipate nel trattamento. Il 10%-15% dei pazienti affetti da mieloma che hanno una ricaduta rapida dopo il primo trattamento sono difficili da trattare perché questa situazione tende a indicare una malattia aggressiva. I ricercatori concordano sul fatto che gli studi clinici possono essere una buona opzione per molti di questi pazienti.

Immunoterapia

Questa sessione è stata presieduta dal dott. Munshi.

Terapia CAR T e terapia bispecifica: selezione dei pazienti, gestione degli effetti collaterali

Il dott. Ajai Chari (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York) ha esaminato la terapia con cellule CAR T e gli anticorpi bispecifici, che hanno dimostrato tassi di risposta senza precedenti nel mieloma di circa il 70-100%. Questi nuovi approcci terapeutici presentano tuttavia anche alcuni effetti collaterali degni di nota che sono nuovi nel campo del mieloma. La sindrome da rilascio di citochine (CRS), una sindrome infiammatoria sistemica acuta caratterizzata da febbre e sintomi simil-influenzali, si manifesta nella maggior parte dei pazienti, in genere in modo lieve. Può essere trattata con steroidi e/o tocilizumab. Anche l’infezione è comune nei pazienti trattati con cellule T CAR o anticorpi bispecifici.

L’IMWG ha pubblicato di recente delle raccomandazioni per la prevenzione delle infezioni, che possono essere pericolose nei pazienti con mieloma. Altro effetto collaterale raro ma grave che può verificarsi è la neurotossicità. I medici devono monitorare attentamente i pazienti per individuare gli eventuali segni di neurotossicità e intervenire tempestivamente. Considerando le numerose nuove immunoterapie oggi disponibili e l’evoluzione degli standard di cura in prima linea, è necessario prestare attenzione alla sequenzialità del trattamento.

Immunoterapie nuove ed emergenti

Il dott. Thomas Martin (UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Francisco, California) ha discusso della risposta senza precedenti alle terapie con cellule CAR T e agli anticorpi bispecifici che prendono di mira l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA), una proteina presente sulla superficie delle cellule del mieloma e ha sottolineato come molti altri nuovi bersagli siano in arrivo. Esistono opportunità per utilizzare le terapie in modi, combinazioni e fasi nuove (esempio: nelle prime linee di terapia o come mantenimento). I dati preliminari suggeriscono che le terapie con cellule CAR T e gli anticorpi bispecifici possono avere risultati ancora migliori nelle prime linee di trattamento, perché le immunoterapie sfruttano il sistema immunitario del paziente per uccidere le cellule del mieloma e i pazienti tendono ad avere un sistema immunitario più robusto nelle prime linee di terapia.

Lo studio clinico RedirecTT-1 ha combinato l’anticorpo bispecifico Tecvayli™ (teclistamab) con talquetamab, un altro anticorpo bispecifico che ha un bersaglio diverso. Questo studio ha dimostrato un impressionante tasso di risposta del 96,3% in una delle coorti di dosaggio. È risultato efficace anche nei pazienti con malattia extramidollare.

Comitati IMWG

Nonostante i progressi compiuti, degli interrogativi persistono e nuovi set di dati reali sono necessari per abbinare al meglio il singolo paziente alla terapia per lui ottimale e per determinare la sequenza delle terapie. Nella parte conclusiva del vertice, i membri dei seguenti comitati IMWG hanno presentato le loro relazioni: il comitato SMM, il comitato per le malattie ossee, il comitato per le immunoterapie e il comitato per la spettrometria di massa e la MRD.

Nel complesso, il 14° vertice annuale dell’IMWG è stato vivace e produttivo. Questa collaborazione esemplare nella ricerca porterà senza dubbio a nuovi ed entusiasmanti sviluppi che miglioreranno la vita dei pazienti affetti da mieloma. MT

Visitare videos.myeloma.org per vedere il video IMWG

Conference Series: Making Sense of Treatment e tutti gli altri video della serie Ask Dr. Durie. Visitare blogs.myeloma.org per il blog Week in Review del dott. Brian G.M. Durie.