Guidelines for the Clinical Management of Thalassaemia 2nd Edition - Greek by Thalassaemia International Federation (TIF)

Η Ομοσπονδία διατηρεί επίσημες σχέσεις με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO) και έχει αναπτύξει ένα εκτενές δίκτυο συνεργασίας με επιστήμονες και ιατρούς από 60 και πλέον χώρες. Συνεργάζεται επίσης με εθνικές και διεθνείς υγειονομικές αρχές, φαρμακευτικές εταιρείες και άλλες ασθενοκεντρικές οργανώσεις. Το εκπαιδευτικό πρόγραμμα της ΔΟΘ είναι μία από τις σπουδαιότερες και πιο επιτυχημένες δραστηριότητές μας. Περιλαμβάνει την οργάνωση τοπικών, εθνικών, περιφερειακών και διεθνών εργαστηρίων, συνεδρίων και σεμιναρίων και τη σύνταξη, δημοσίευση, μετάφραση και δωρεάν διανομή φυλλαδίων, περιοδικών και βιβλίων που απευθύνονται σε επαγγελματίες υγείας και πάσχοντες/γονείς πασχόντων σε περισσότερες από 60 χώρες.

www.thalassaemia.org.cy

ISBN: 978-9963-623-80-8

ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ ΟΔΗΓΟΣ

Η Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας (ΔΟΘ) ιδρύθηκε το 1987. Αποστολή της είναι η προαγωγή εθνικών προγραμμάτων ελέγχου τα οποία αποσκοπούν στην αποτελεσματική πρόληψη και στην κατάλληλη κλινική αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας σε κάθε χώρα που πλήττεται από τη νόσο στον κόσμο. Η ΔΟΘ συγκροτείται από 98 εθνικές ενώσεις για τη θαλασσαιμία από 60 χώρες, οι οποίες εκπροσωπούν εκατοντάδες χιλιάδες πάσχοντες διεθνώς.

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΟΔΗΓΟΣ ΓIA THN KΛINIKH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ THΣ

ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ 2η ΑΝΑΘΕΩΡΗΜΕΝΗ ΕΚΔΟΣΗ

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ

Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας

ΔΙΕΘΝΗΣ ΟΜΟΣΠΟΝΔΙΑ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ

ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2010

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΟΔΗΓΟΣ ΓIA THN KΛINIKH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ THΣ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ 2η ΑΝΑΘΕΩΡΗΜΕΝΗ ΕΚΔΟΣΗ

ΕΚΔΟΤΕΣ ΚΑΙ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ Maria-Domenica Cappellini, MD Alan Cohen, MD Androulla Eleftheriou, Ph.D. Antonio Piga, MD Ali Taher, MD

ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΕΣ ΕΚΔΟΣΗΣ Aνδρούλλα Eλευθερίου, Ph.D., MBA Mιχάλης Aγκαστινιώτης, MD, DCH

ISBN: 978-9963-623-80-8 Με την επιφύλαξη όλων των δικαιωμάτων. Απαγορεύεται η αναπαραγωγή του παρόντος βιβλίου εν όλω ή εν μέρει, η αποθήκευση σε σύστημα ανάκτησης ή η μετάδοση σε οποιαδήποτε μορφή ή με οποιοδήποτε μέσο, ηλεκτρονικό, μηχανικό, φωτοαντιγραφικό, μικροφίλμ, μαγνητόφωνο ή άλλως, χωρίς τη γραπτή άδεια της ΔΟΘ. Εκτυπώθηκε στη Λευκωσία, Kύπρος στην αγγλική γλώσσα © 2008 Team up Creations Ltd Όθωνος 14, 1016 Λευκωσία - Κύπρος Eκτυπώθηκε στην Aθήνα, Eλλάδα στην ελληνική γλώσσα © 2010 K. Πλέτσας-Z. Kάρδαρη O.E. Xαριλάου Tρικούπη 107, Aθήνα Eπιμέλεια ελληνικής έκδοσης: Συντακτική Oμάδα του Eλληνικού περιοδικού για την Θαλασσαιμία και Δρεπανοκυτταρική Nόσο «KINHΣH Eθελοντών»

ΕΚΔΟΘΗΚΕ ΑΠΟ ΤΗ ΔΙΕΘΝΗ ΟΜΟΣΠΟΝΔΙΑ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ

Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας Η Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας (ΔΟΘ) ιδρύθηκε το 1987. Αποστολή της είναι η προαγωγή εθνικών προγραμμάτων ελέγχου τα οποία αποσκοπούν στην αποτελεσματική πρόληψη και στην κατάλληλη κλινική αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας σε κάθε χώρα που πλήττεται από τη νόσο στον κόσμο. Η ΔΟΘ συγκροτείται από 98 εθνικές ενώσεις για τη θαλασσαιμία από 60 χώρες, οι οποίες εκπροσωπούν εκατοντάδες χιλιάδες πάσχοντες διεθνώς. Η Ομοσπονδία διατηρεί επίσημες σχέσεις με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (WHO) και έχει αναπτύξει ένα εκτενές δίκτυο συνεργασίας με επιστήμονες και ιατρούς από 60 και πλέον χώρες. Συνεργάζεται επίσης με εθνικές και διεθνείς υγειονομικές αρχές, φαρμακευτικές εταιρείες και άλλες ασθενοκεντρικές οργανώσεις. Το εκπαιδευτικό πρόγραμμα της ΔΟΘ είναι μία από τις σπουδαιότερες και πιο επιτυχημένες δραστηριότητές μας. Περιλαμβάνει την οργάνωση τοπικών, εθνικών, περιφερειακών και διεθνών εργαστηρίων, συνεδρίων και σεμιναρίων και τη σύνταξη, δημοσίευση, μετάφραση και δωρεάν διανομή φυλλαδίων, περιοδικών και βιβλίων που απευθύνονται σε επαγγελματίες υγείας και πάσχοντες/γονείς πασχόντων σε περισσότερες από 60 χώρες.

ΑΠΟΣΤΟΛΗ: «ΙΣΕΣ ΔΥΝΑΤΟΤΗΤΕΣ ΠΡΟΣΒΑΣΗΣ ΣΕ ΠΟΙΟΤΙΚΕΣ ΥΠΗΡΕΣΙΕΣ ΥΓΕΙΑΣ ΓΙΑ ΚΑΘΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ» ΣΥΝΘΗΜΑ: «Η ΕΝΟΤΗΤΑ ΕΙΝΑΙ Η ΔΥΝΑΜΗ ΜΑΣ» ΑΠΟΦΑΣΗ ΠΑΓΚΟΣΜΙΟΥ ΟΡΓΑΝΙΣΜΟΥ ΥΓΕΙΑΣ (WHO): αριθ. EB118.R1 (29 Μαΐου 2006) «ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ ΚΑΙ ΑΛΛΕΣ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΠΑΘΕΙΕΣ

Αφιέρωση Αυτό το βιβλίο είναι αφιερωμένο στον Aντώνη, στον Hλία, στον Γιώργο, στον Ahmad, στη Γιοβάννα, στο Νίκο, στον Meigui, στη Sumitra, στη Χριστίνα, στον Minh-Quan, στον Hamid, στη Pranee, στον Eduard, στον Karim και σε όλους τους ασθενείς με θαλασσαιμία που δεν βρίσκονται πλέον ανάμεσά μας και των οποίων η θέληση για ζωή ενέπνευσε επιστήμονες και γιατρούς σε όλο τον κόσμο ώστε να καταβάλλουν σκληρή προσπάθεια για να καλυτερεύσουν τη θεραπεία και την ποιότητα περίθαλψης των θαλασσαιμικών. Ευελπιστούμε ότι το βιβλίο αυτό δεν θα αποτελέσει μόνο ένα εγχειρίδιο για την πρόοδο της κλινικής αντιμετώπισης της νόσου, αλλά και ένα εργαλείο για την καλύτερη επικοινωνία και συνεργασία μεταξύ όλων εκείνων, πασχόντων, γονέων, επαγγελματιών υγείας και άλλων, που πασχίζουν για τον ίδιο στόχο, δηλαδή τον αποτελεσματικό έλεγχο της θαλασσαιμίας και την εξασφάλιση ίσων δυνατοτήτων πρόσβασης σε ποιοτικές υπηρεσίες υγείας για κάθε θαλασσαιμικό.

Πρόλογος Ο αγώνας κατά της θαλασσαιμίας μπήκε σε μια νέα και συναρπαστική εποχή, με μείζονα επιτεύγματα που βελτιώνουν θεαματικά τη φροντίδα των πασχόντων. Στην πρώτη γραμμή αυτού του αγώνα, η Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας (ΔΟΘ) παραμένει πιστή στον σκοπό της: την εξασφάλιση ίσων δυνατοτήτων πρόσβασης σε ποιοτικές υπηρεσίες υγείας για κάθε θαλασσαιμικό. Το βιβλίο αυτό εξυπηρετεί τον σκοπό αυτό. Η δεύτερη αναθεωρημένη έκδοση του Θεραπευτικού Οδηγού της Θαλασσαιμίας γράφτηκε σε συνεργασία με επιστήμονες με διεθνή αναγνώριση στην αντιμετώπιση των αιμοσφαιρινοπαθειών. Προσφέρει στους ιατρούς σαφή και ολοκληρωμένη καθοδήγηση για την παροχή της καλύτερης δυνατής φροντίδας στους πάσχοντες, βάσει επιστημονικών στοιχείων, κλινικών μελετών και παρατηρήσεων. Τα παρεχόμενα στοιχεία συγκεντρώθηκαν επιμελώς από ειδικούς, οι οποίοι έχουν πλήρη επίγνωση των διαφορετικών συνθηκών κάτω από τις οποίες το ιατρικό προσωπικό καταβάλλει προσπάθειες για τη θεραπεία των θαλασσαιμικών πασχόντων. Έτσι, περιέχει πλήρεις κατευθύνσεις για τη φροντίδα που δικαιούται κάθε θαλασσαιμικός, από τις επαρκείς ποσότητες ασφαλούς αίματος και την αποσιδήρωση, μέχρι την αναλυτική αξιολόγηση νέων επιτευγμάτων στον τομέα της αποσιδήρωσης, στις λοιπές θεραπευτικές επιλογές και την πολυπόθητη οριστική ίαση μέσω μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων και γονιδιακής θεραπείας. Με την υποστήριξη οργανώσεων, ειδικών επιστημόνων και προσωπικού υγείας, πασχόντων, οικογενειών και φίλων, η ΔΟΘ εκπονεί τρεις κατηγορίες προγραμμάτων, καθεμία από τις οποίες συμβάλλει στην επίτευξη των στόχων και της αποστολής της. Τα προγράμματα της ΔΟΘ προάγουν και υποστηρίζουν: • Την ευαισθητοποίηση για τη θαλασσαιμία, την πρόληψή της και την ιατρική και άλλης μορφής φροντίδας • Την έρευνα που αποσκοπεί στη συνεχή βελτίωση της ιατρικής φροντίδας και στην εξεύρεση μιας οριστικής θεραπείας για τη θαλασσαιμία και • Τη διάδοση γνώσεων, εμπειρίας και τεχνογνωσίας από χώρες που έχουν εφαρμόσει επιτυχή προγράμματα ελέγχου σε χώρες όπου αυτό είναι αναγκαίο. Οι δραστηριότητες της ΔΟΘ στα πλαίσια των ανωτέρω συμπεριλαμβάνουν: 1. 2. • • • • • 3.

Τη δημιουργία νέων και την προώθηση υφιστάμενων εθνικών οργανώσεων πασχόντων Την ανάπτυξη ενός δικτύου συνεργασίας εθνικών και διεθνών οργανώσεων πασχόντων για τη θαλασσαιμία και άλλες νόσους ιατρικών και επιστημονικών κοινοτήτων που δραστηριοποιούνται στο πεδίο ερευνητικών ιδρυμάτων και ιατρικών κέντρων αναφοράς οργανώσεων για την υγεία γενικά και φαρμακευτικών εταιρειών Τον συντονισμό ή τη συμμετοχή σε διεθνή, περιφερειακά και διεθνή προγράμματα που συνεισφέρουν στην πρόοδο σε παγκόσμια κλίμακα στους εξής τομείς: • Επιδημιολογία • Ιατρική και άλλη φροντίδα • Κοινωνική ένταξη και ποιότητα ζωής

• Ενημέρωση των υπευθύνων χάραξης πολιτικών, επαγγελματιών υγείας, πασχόντων και γονέων και της κοινότητας ευρύτερα για τη νόσο, την πρόληψη και τη θεραπεία • Κατοχύρωση των δικαιωμάτων κάθε πάσχοντα για ίσες δυνατότητες πρόσβασης σε ποιοτική ιατρική φροντίδα και • Ασφάλεια και διαθεσιμότητα αίματος 4. Τη δημιουργία προγραμμάτων συνεχούς επιμόρφωσης επαγγελματιών υγείας, πασχόντων και γονέων και της κοινότητας, όπως: • Διοργάνωση τοπικών, εθνικών, περιφερειακών ευρωπαϊκών και διεθνών εργαστηρίων, συνεδρίων, σεμιναρίων και συναντήσεων • Κατάρτιση, δημοσίευση, μετάφραση και δωρεάν διανομή εκπαιδευτικού και πληροφοριακού υλικού Η πρόσφατη έναρξη του πρώτου διαδικτυακού μεταπτυχιακού (e-MSc) στις Αιμοσφαιρινοπάθειες, που οργανώνεται από το University College London (UCL) και συγχρηματοδοτείται από τη ΔΟΘ, είναι μόνο ένα παράδειγμα του πεδίου εφαρμογής και των φιλοδοξιών του εκπαιδευτικού προγράμματος της ΔΟΘ.

Τα επιτεύγματα της ΔΟΘ είναι αποτέλεσμα εθελοντικής, αφοσιωμένης εργασίας επιστημόνων και ιατρών από όλο τον κόσμο. Χωρίς αυτούς, το εκπαιδευτικό πρόγραμμα της Ομοσπονδίας, ένα από τα πιο σπουδαία μέσα διάδοσης γνώσεων και εμπειριών, δεν θα είχε γνωρίσει την επιτυχία που απολαμβάνει σήμερα. Οι συγγραφείς και άλλοι συνεργάτες που έκαναν πραγματικότητα αυτό το βιβλίο χαίρουν ειδικής αναγνώρισης για το έργο τους. Η πρώτη έκδοση χρησιμοποιήθηκε για πολλά έτη ως σύγγραμμα αναφοράς για την αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας. Είμαστε πεπεισμένοι ότι και η δεύτερη έκδοση θα στηρίξει εξίσου, αν όχι σε μεγαλύτερο βαθμό, τις προσπάθειες για τη μετάδοση των υφιστάμενων γνώσεων και των επιτευγμάτων των τελευταίων ετών στο πεδίο της κλινικής αντιμετώπισης της θαλασσαιμίας. Οφείλουμε να ευχαριστήσουμε ιδιαίτερα τους ειδικούς Φαίδωνα Φέσσα, Xρήστο Kαττάμη, Δημήτρη Λουκόπουλο, Mιχάλη Aγκαστινιώτη, Antonio Cao, Vilma Gabutti, Renzo Galanello, Giuseppe Masera, Bernadette Modell, Annuziata di Palma, Calogero Vullo και Beatrix Wonke, οι οποίο άνοιξαν τον δρόμο τα πρώτα, δύσκολα χρόνια, όταν οι γνώσεις μας για το θέμα ήταν πολύ περιορισμένες. Είναι μερικοί από εκείνους που πρωτοστάτησαν στην προαγωγή της θεραπευτικής αντιμετώπισης της νόσου και έθεσαν τα πρότυπα φροντίδας που δικαιούται κάθε ασθενής ανεξαιρέτως. Η πρώτη έκδοση του Θεραπευτικού Οδηγού της Θαλασσαιμίας, η οποία κυκλοφόρησε το 2000, ήταν μοναδική στο είδος της. Ήρθε σε μια στιγμή που ειδικοί, πάσχοντες και γονείς τη χρειάζονταν πραγματικά, εν όψει της ραγδαίας προόδου στη θεραπεία της θαλασσαιμίας. Η νέα, πλήρως ενημερωμένη, δεύτερη έκδοση αντιπροσωπεύει μια έγκαιρη ανταπόκριση σε πολλές άλλες εξελίξεις που έχουν γίνει από τότε. Στο πλαίσιο αυτών των ταχέων ιατρικών εξελίξεων που επιτεύχθηκαν μετά το 2000 στο πεδίο της θαλασσαιμίας, η ΔΟΘ κυκλοφόρησε μια νέα, δεύτερη έκδοση του Θεραπευτικού Οδηγού τον Δεκέμβριο του 2007. Και αυτή η έκδοση είναι ένα πολύτιμο εργαλείο για το προσωπικό που φροντίζει θαλασσαιμικούς πάσχοντες.

Ένα έτος μόλις μετά τη δημοσίευση και τη διανομή της σε όλο τον κόσμο, η έκδοση εξαντλήθηκε. Έτσι, η ΔΟΘ σε συνεργασία με τους κύριους συγγραφείς και συντάκτες του βιβλίου κυκλοφόρησε αυτή τη δεύτερη, αναθεωρημένη έκδοση τον Δεκέμβριο του 2008. Οι κρατικές αρχές, οι εθνικές υγειονομικές αρχές, τα κέντρα θαλασσαιμίας και οι επαγγελματίες υγείας στο πεδίο ενθαρρύνονται να ακολουθήσουν τις συστάσεις των ειδικών που παρουσιάζονται σε αυτό το βιβλίο.

Ταυτόχρονα, είναι πολύ σημαντικό να δοθεί προσοχή και στην πρόληψη της νόσου. Αν και δεν συμπεριλαμβάνεται στα θέματα του βιβλίου, η πρόληψη της θαλασσαιμίας είναι πάντα ένας κρίσιμος στόχος για τη ΔΟΘ. Εάν δεν αποτρέψουμε ή ελαχιστοποιήσουμε τις νέες γεννήσεις παιδιών με τη νόσο, ακόμη και τα καλύτερα σύγχρονα προγράμματα θεραπείας τελικά θα αποτύχουν, μη μπορώντας να ανταποκριθούμε σε έναν αυξανόμενο αριθμό πασχόντων. Για τον λόγο αυτό, η ανάπτυξη εθνικών προγραμμάτων πρόληψης βρίσκεται στο κέντρο των δραστηριοτήτων της ΔΟΘ. Η ΔΟΘ, βάσει της μακροχρόνιας εμπειρίας της, μπορεί να προσφέρει αξιόλογη υποστήριξη σε κάθε χώρα, συμπεριλαμβανομένων λεπτομερών συμβουλών για υποδομές και πρωτοβουλίες τέτοιων προγραμμάτων. Εκ μέρους του Διοικητικού Συμβουλίου της ΔΟΘ, θα ήθελα και πάλι να εκφράσω τη βαθύτατη ευγνωμοσύνη μου στους ειδικούς που αφιέρωσαν χρόνο και κόπο για την έκδοση αυτής της δεύτερης, αναθεωρημένης έκδοσης του Θεραπευτικού Οδηγού της Θαλασσαιμίας. Τέλος, θα ήθελα να εκφράσω την ειλικρινή μου ευγνωμοσύνη στο Τμήμα Γενετικής Μη Μεταδιδόμενων Νόσων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO), με το οποίο η ΔΟΘ συνεργάζεται επισήμως από το 1996, για την πολύπλευρη και πολύτιμη υποστήριξη και καθοδήγηση που προσφέρει στην αποστολή μας.

Πάνος Εγγλέζος Πρόεδρος ΔΟΘ

Γενικά περί θαλασσαιμίας Οι αιμοσφαιρινοπάθειες είναι μια κατηγορία κληρονομικών, γενετικών νοσημάτων, στα οποία εντάσσονται κυρίως η δρεπανοκυτταρική νόσος και οι θαλασσαιμίες που ευθύνονται για σημαντικό ποσοστό γεννήσεων ατόμων με γενετικά νοσήματα. Η θαλασσαιμία είναι μια ετερογενής ομάδα γενετικών νοσημάτων στα οποία η παραγωγή φυσιολογικής αιμοσφαιρίνης είναι μερικώς ή τελείως κατεσταλμένη λόγω ελαττωματικής σύνθεσης μίας ή περισσοτέρων αλύσων σφαιρίνης. Ανάλογα με τις αλύσους που εμφανίζουν ελαττωματική σύνθεση έχουν περιγραφεί διάφοροι τύποι θαλασσαιμίας. Οι συνήθεις τύποι με σοβαρή κλινική σημασία είναι η μείζων β, η δβ και η α-θαλασσαιμία.

Στο παρελθόν, πιστεύαμε ότι οι αιμοσφαιρινοπάθειες εντοπίζονται και περιορίζονται σε χώρες όπου ενδημούσε ή ενδημεί η ελονοσία. Στην Αφρική νοτίως της Σαχάρας, πάνω από 70% των βρεφών γεννιούνται με δρεπανοκυτταρικές διαταραχές κάθε έτος, ενώ το υπόλοιπο ποσοστό κατανέμεται ποικιλοτρόπως (από χαμηλό έως υψηλό) σε άλλες περιοχές του κόσμου. Η θαλασσαιμία απαντάται σε υψηλή συχνότητα στις Μεσογειακές χώρες, στη Μέση Ανατολή, στη Νότια και Ανατολική Ασία, στο Νότιο Ειρηνικό και στη Νότια Κίνα. Το αναφερόμενο ποσοστό των φορέων κυμαίνεται από 2 έως 25%. Αν και δεν υπάρχουν επαρκή αξιόπιστα δεδομένα για πολλές περιοχές του κόσμου, πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι το 7% περίπου του παγκόσμιου πληθυσμού είναι φορέας μιας αιμοσφαιρινοπάθειας και ότι 300.000-500.000 παιδιά γεννιούνται κάθε έτος με σοβαρή μείζονα μορφή της νόσου (World Bank 2006, έκθεση που παρουσιάστηκε σε κοινό συνέδριο WHO-March of Dime 2006). Είναι πλέον γνωστό ότι οι αιμοσφαιρινοπάθειες δεν περιορίζονται σε μια συγκεκριμένη περιοχή, παρατηρούνται ευρέως ανά την υφήλιο και συνιστούν ένα παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας. Οι αιμοσφαιρινοπάθειες έχουν εξαπλωθεί μέσω της μετανάστευσης πληθυσμών από ενδημικές περιοχές σε χώρες όπου ο επιπολασμός τους στους αυτόχθονες πληθυσμούς ήταν εξαιρετικά χαμηλός. Στις χώρες αυτές συμπεριλαμβάνονται οι Ηνωμένες Πολιτείες, ο Καναδάς, η Αυστραλία, η Νότιος Αφρική, το Ηνωμένο Βασίλειο και η Γαλλία. Στις χώρες αυτές υπήρξε ένα μεταναστευτικό κύμα πριν από έναν αιώνα και οι μεγάλες εθνικές μειονοτικές ομάδες εισέρχονται πλέον στην τέταρτη ή ακόμη και πέμπτη γενιά. Πιο πρόσφατες μεταναστεύσεις από εξαιρετικά ενδημικές χώρες έλαβαν χώρα στη Βόρεια και Δυτική Ευρώπη, όπου ο επιπολασμός των αιμοσφαιρινοπαθειών στον αυτόχθονα πληθυσμό ήταν επίσης πολύ χαμηλός, π.χ. στη Γερμανία, στο Βέλγιο, στην Ολλανδία και, τελευταία, στη Σκανδιναβία. Οι αλλαγές αυτές προκαλούν ανησυχία στους επαγγελματίες υγείας και στους υπεύθυνους χάραξης πολιτικών σε αυτές τις περιοχές, όσον αφορά την παροχή ίσων δυνατοτήτων πρόσβασης σε ποιοτικές υπηρεσίες για την πρόληψη και την αντιμετώπιση των αιμοσφαιρινοπαθειών. Σε ορισμένες περιοχές, όπως η Σκανδιναβία, όπου παρατηρείται αυτή τη στιγμή μεγάλης κλίμακας μετανάστευση, το ποσοστό γεννήσεων σε «ομάδες υψηλού κινδύνου» προγιγνώσκει τη μελλοντική γενετική σύνθεση του πληθυσμού, όπως συνέβη και σε κάποιες άλλες από τις προαναφερόμενες χώρες στις οποίες η μετανάστευση πληθυσμών από χώρες με ενδημικότητα της νόσου έλαβε χώρα πολύ νωρίτερα. Είναι σαφές ότι ο επιπολασμός των φορέων θα συνεχίσει να αυξάνεται στη Βόρεια και Δυτική Ευρώπη, ακόμη και αν παύσει η μετανάστευση, λόγω των γεννήσεων και των μεικτών γάμων. Οι αιμοσφαιρινο-

πάθειες είναι πιθανό ότι θα καταστούν η κυριότερη υπολειπόμενη διαταραχή στην περιοχή, δημιουργώντας ένα σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας. Η πρωτύτερη ταξινόμηση των ενδημικών και μη χωρών για τις αιμοσφαιρινοπάθειες δεν είναι πλέον έγκυρη. Για τον έλεγχο των διαταραχών αυτών σε αυτές τις χώρες απαιτείται σημαντική εργασία, χρηματική ενίσχυση και, αναμφίβολα, πολιτική δέσμευση. Η βασικότερη δυσκολία έγκειται στο ότι οι πληθυσμοί σε αυτές τις χώρες δεν είναι ομοιογενείς, όπως ήταν στις μεσογειακές χώρες, όπου εφαρμόστηκαν με επιτυχία τα πρώτα προγράμματα ελέγχου, π.χ. στην Eλλάδα, Kύπρο και Iταλία. Xώρες, που μέχρι σήμερα αποτελούν τις μόνες σε παγκόσμιο επίπεδο, με ολοκληρωμένα εθνικά προγράμματα και στρατηγικές ελέγχου-πρόληψης και κλινικής αντιμετώπισης. Κάποιες χώρες της Ευρώπης, π.χ. το Ηνωμένο Βασίλειο και η Γαλλία, έχουν ήδη αποκτήσει σημαντική πείρα και γνώσεις αναφορικά με τους πλέον οικονομικούς και πρακτικούς τρόπους παρέμβασης. Η αναγνώριση του προβλήματος στη Βόρεια και Δυτική Ευρώπη προβληματίζει και προσελκύει το ενδιαφέρον των υπευθύνων χάραξης εθνικών και κοινοτικών πολιτικών. Συμπληρώνοντας το έργο του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO), ο οποίος προωθεί ανέκαθεν προγράμματα ελέγχου των αιμοσφαιρινοπαθειών, οι ευρωπαϊκές χώρες έχουν ήδη λάβει σημαντικά μέτρα για την αντιμετώπιση σπάνιων νόσων. Αντίθετα από θιγόμενες χώρες του αναπτυσσόμενου κόσμου, οι χώρες αυτές διαθέτουν μια εύρωστη υποδομή και συστήματα υγείας και τους απαραίτητους πόρους και ποιοτικές υπηρεσίες υγείας. Οι ευρωπαϊκές χώρες πρέπει να ασχοληθούν με τις εθνικές μειονότητες, οι οποίες είναι διασκορπισμένες γεωγραφικά και να ευαισθητοποιήσουν τους επαγγελματίες υγείας και τους πάσχοντες/γονείς, προκειμένου να προαχθούν αποτελεσματικά προγράμματα ελέγχου. Οι πρόσφατες βελτιώσεις στους πόρους και στις δομές υγειονομικής περίθαλψης στις χώρες της Ανατολικής Ευρώπης, όπως η Βουλγαρία και η Ρουμανία, συνέβαλαν σε μια βαθύτερη κατανόηση της σπουδαιότητας ανάπτυξης και υλοποίησης συστημάτων ελέγχου για τις αιμοσφαιρινοπάθειες του αυτόχθονος πληθυσμού, ο οποίος σε κάποιες περιοχές εμφανίζει πολύ υψηλά ποσοστά φορέων. Σε χώρες της Νότιας Ευρώπης, όπως η Πορτογαλία και η Ισπανία, ο επιπολασμός αιμοσφαιρινοπαθειών στον αυτόχθονα πληθυσμό είναι χαμηλότερος. Οι χώρες αυτές ανταποκρίνονται ωστόσο αποτελεσματικά στις απαιτήσεις για τη δημόσια υγεία και υιοθετούν ανάλογες πολιτικές. Οι ευρωπαϊκές χώρες χαμηλού επιπολασμού στις οποίες οι αιμοσφαιρινοπάθειες δεν έχουν ακόμη παρεισφρήσει σε σημαντικό βαθμό μέσω της μετανάστευσης είναι η Πολωνία, η Ουγγαρία και η Τσεχία. Και αυτές οι χώρες όμως, όπως η Ισπανία και η Πορτογαλία, μπορεί να αποτελέσουν στο μέλλον χώρες υποδοχής μεταναστών. Η Αλβανία είναι ένα ξεχωριστό παράδειγμα. Έχει υψηλότερο επιπολασμό αιμοσφαιρινοπαθειών από τις υπόλοιπες βαλκανικές χώρες στον αυτόχθονα πληθυσμό, ενώ οι φορείς και οι πάσχοντες είναι ευρέως κατανεμημένοι σε όλη τη χώρα. Αν και οι απαραίτητες υπηρεσίες παραμένουν υποαναπτυγμένες, έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος τα τελευταία έτη, κυρίως στον τομέα της κλινικής αντιμετώπισης. Δυστυχώς, τα στοιχεία για την επιδημιολογία και την κατάσταση των προγραμμάτων ελέγχου στη Ρωσία είναι περιορισμένα. Σε χώρες με χαμηλό και μεσαίο εισόδημα στην άλλη πλευρά του κόσμου, όπου οι αιμοσφαιρινοπά-

θειες έχουν υψηλότερο επιπολασμό στον αυτόχθονα πληθυσμό, το 50-80% των παιδιών με δρεπανοκυτταρική νόσο και ένας μεγάλος αριθμός παιδιών με β-θαλασσαιμία πεθαίνουν κάθε έτος χωρίς διάγνωση ή με εσφαλμένη διάγνωση, χωρίς να έχουν λάβει καμία ή κάτω του βέλτιστου θεραπεία. Υπάρχει επιτακτική ανάγκη για τη γεφύρωση αυτού του μεγάλου χάσματος, ώστε κάθε πάσχων σε κάθε γωνιά του κόσμου να έχει ίσες δυνατότητες πρόσβασης σε ποιοτικές υπηρεσίες υγείας. Ένας αποτελεσματικός τρόπος για να γίνει αυτό είναι η διεθνής συνεργασία για τις αιμοσφαιρινοπάθειες, που θα επιτρέψει σε όλες τις χώρες να ωφεληθούν από τις εμπειρίες τους. Οι υγειονομικές αρχές πρέπει να αναγνωρίσουν τις αιμοσφαιρινοπάθειες ως μια σημαντική απειλή για τη δημόσια υγεία, μια απειλή για την οποία χρειάζεται η χάραξη και εφαρμογή εθνικών πολιτικών θεραπείας και πρόληψης. Τα μέσα που απαιτούνται για την υποστήριξη αυτών των πολιτικών είναι, μεταξύ άλλων:

• • • •

Πρότυπα και οδηγίες για εργαστηριακές υπηρεσίες Εθνικές οδηγίες για την αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας Επιδημιολογικά στοιχεία και επιτήρηση Υλοποίηση ενός εκπαιδευτικού προγράμματος για επαγγελματίες υγείας, πάσχοντες, γονείς και την κοινότητα

Είναι προφανές ότι όλες οι χώρες θα ωφεληθούν από την ανταλλαγή γνώσεων και εμπειριών. Οι δυσκολίες που υπάρχουν για την ανάπτυξη υπηρεσιών για τις αιμοσφαιρινοπάθειες αφορούν και πολλές άλλες κληρονομικές διαταραχές. Οι επαγγελματίες και οι ομάδες υποστήριξης θα ωφεληθούν από τη δημιουργία συνεργασιών με συναφείς ομάδες που εκπροσωπούν άλλες διαταραχές. Ελπίζουμε ότι αυτό το βιβλίο θα προσφέρει πολύτιμες πληροφορίες σε όλους τους ιατρούς που εμπλέκονται στη φροντίδα θαλασσαιμικών πασχόντων. Περιέχει επικαιροποιημένα στοιχεία για νέες προσεγγίσεις θεραπείας που είναι πιο αποτελεσματικές, ασφαλείς και λιγότερο κοπιώδεις. Περιέχει επίσης μια ανασκόπηση της προόδου που έχει επιτευχθεί μέχρι σήμερα προς μια οριστική ίαση της θαλασσαιμίας, μέσω της γονιδιακής θεραπείας και της μεταμόσχευσης βλαστικών κυττάρων. Μέχρι να βρεθεί η οριστική θεραπεία για τη θαλασσαιμία, είναι υποχρέωση των εθνικών υγειονομικών αρχών και των επαγγελματιών υγείας παγκοσμίως να προσφέρουν την πλέον ολοκληρωμένη και σύγχρονη φροντίδα και είναι δικαίωμα των πασχόντων να λαμβάνουν μια τέτοια φροντίδα. Ο παρών Οδηγός, καρπός της ομοφωνίας των συγγραφέων σχετικά με την πλέον αποτελεσματική αντιμετώπιση της μείζονος β-θαλασσαιμίας, θα αποδειχθεί ένα απαραίτητο εργαλείο για τους επαγγελματίες υγείας στο πεδίο αυτό. Ανδρούλλα Ελευθερίου, B.Sc, M.Sc, Ph.D., Dipl.MBA Εκτελεστικός Διευθυντής ΔΟΘ Συντονιστής Συντάκτης

γίας και Πειραματικών Θεραπειών, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου της Βοστώνης, Βοστώνη, Μασαχουσέτη, Η.Π.Α. Vicenzo De Sanctis, MD- Καθηγητής Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας, Τμήμα Παιδιατρικής Νοσοκομείου S. Anna, Ferrara, Ιταλία Malcolm John Walker, MD – Ειδικός (Consultant) Καρδιολόγος – Ινστιτούτο Hatter, Cecil Fleming House, Νοσοκομείο University College London, Λονδίνο, Η.Β.

ΕΚΔΟΤΕΣ ΚΑΙ ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ Maria-Domenica Cappellini, MD – Καθηγήτρια, Κέντρο Συγγενών Αναιμιών, Νοσοκομείο Maggiore, Πολυκλινική IRCCS, Πανεπιστήμιο του Μιλάνο, Ιταλία Alan Cohen, MD – Καθηγητής Παιδιατρικής, Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια, Ιατρική Σχολή, Η.Π.Α. Androulla Eleftheriou, Ph.D. – Πρώην Διευθύντρια του Εργαστηρίου Αναφοράς Ιογενών Παθήσεων, Υπουργείο Υγείας Κύπρου, Εκτελεστική Διευθύντρια – Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας Antonio Piga, MD – Καθηγητής, Τμήμα Παιδιατρικής και Εφηβικής Παιδιατρικής, Πανεπιστήμιο του Τορίνο, Ιταλία John Porter, MD – Καθηγητής, Τμήμα Αιματολογίας, University College, Λονδίνο, Η.Β Ali Taher, MD - Καθηγητής Αιματολογίας & Ογκολογίας, Τμήμα Παθολογίας, Ιατρικό Κέντρο Αμερικανικού Πανεπιστημίου της Βηρυτού, Βηρυτός, Λίβανος

ΣΥΝΤΟΝΙΣΤEΣ ΕΚΔΟΣΗΣ Ανδρούλλα Ελευθερίου, B.Sc, M.Sc, Ph.D., Dipl.MBA Mιχάλης Aγκαστινιώτης, MD, DCH

ΣΥΝΕΡΓΑΤΕΣ Κωνσταντίνα Πολίτη, MD – Aμ. Επίκουρoς Καθηγήτρια Πανεπιστημίου Aθηνών, Eπιστημονική Σύμβουλος KE.EΛ.Π.NO., Yπεύθυνη ΣKAE, Πρόεδρος Eπιτροπής Aιμοδοσίας του EKEA, Eλλάδα Ala Sharara, MD – Καθηγητής, Διευθυντής Μονάδας Γαστρεντερολογίας- Μονάδα Ενδοσκοπίας Ιατρικού Κέντρου του Αμερικανικού Πανεπιστημίου της Βηρυτού, Βηρυτός, Λίβανος Νίκος Σκορδής, MD – Σύμβουλος Παιδιατρικής Ενδοκρινολογίας, Παιδιατρική Κλινική, Κέντρο Θαλασσαιμίας, Νοσοκομείο Μακάριος ΙΙΙ, Υπουργείο Υγείας Κύπρου, Λευκωσία, Κύπρος Έρση Βοσκαρίδου, MD – Διευθύντρια Μονάδας Θαλασσαιμίας και Συνεργαζόμενου Κέντρου WHO, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών Λαϊκό, Ελλάδα

ΣΥΓΓΡΑΦΕΙΣ ΚΕΦΑΛΑΙΩΝ Αθανάσιος Αίσωπος, MD – Καθηγητής Καρδιολογίας, Α Παθολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών – Γενικό Νοσοκομείο Λαϊκό, Αθήνα, Ελλάδα Emanuel Angelucci, MD – Καθηγητής Αιματολογίας, Μονάδα Αιματολογίας Ογκολογικού Νοσοκομείου “Armando Businco”, Cagliari, Ιταλία Μιχαήλ Αντωνίου, Ph.D. – Τμήμα Ιατρικής & Μοριακής Γενετικής, Ιατρική Σχολή GKT, Guy’s Hospital, Λονδίνο, Η.Β. Ratna Chatterjee, MD – Επιμελητής/Λέκτορας Αναπαραγωγικής Υγείας, University College London, Λονδίνο, Η.Β Δημήτριος Φαρμάκης, MD – Α΄ Παθολογική Κλινική, Πανεπιστήμιο Αθηνών – Γενικό Νοσοκομείο Λαϊκό, Αθήνα, Ελλάδα. Susan Perrine, MD – Διευθύντρια Μονάδας Ερευνών Αιμοσφαιρινοπαθειών/Θαλασσαιμίας, Καθηγήτρια Παιδιατρικής – Τμήμα Φαρμακολο-

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Η Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας επιθυμεί να εκφράσει τις ευχαριστίες της στον Δρ Ματθαίο Δημητριάδη – Συντονιστή Προγραμμάτων, Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας, για την πολύτιμη συνεισφορά του στην ολοκλήρωση του έργου.

Περιεχόμενα Πρόλογος

Εισαγωγή

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1

Γενετική βάση και παθοφυσιολογία

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2

Θεραπεία της β-Θαλασσαιμίας με μεταγγίσεις

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3

Υπερσιδήρωση

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4

Ενδοκρινικές επιπλοκές στην μείζονα Θαλασσαιμία

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5

Γονιμότητα και κύηση στη β-Θαλασσαιμία

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 6

Διάγνωση και αντιμετώπιση οστεοπόρωσης στη β-Θαλασσαιμία

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 7

Αντιμετώπιση καρδιολογικών επιπλοκών στην μείζονα Θαλασσαιμία

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 8

100

Το ήπαρ στη Θαλασσαιμία

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 9

114

Λοιμώξεις στην μείζονα Θαλασσαιμία

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 10

124

Σπληνεκτομή στη β-Θαλασσαιμία

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 11

129

Ενδιάμεση Θαλασσαιμία και HbE

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 12

140

Μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 13

144

Εναλλακτικές προσεγγίσεις στη θεραπεία της Θαλασσαιμίας

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 14

147

Γονιδιακή θεραπεία: παρούσα φάση και μελλοντικές προοπτικές

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 15

150

Ψυχολογική υποστήριξη Θαλασσαιμικών πασχόντων

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 16

157

Γενικά μέτρα για την υγεία και τον τρόπο ζωής στη Θαλασσαιμία

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 17

163

Οργάνωση και προγραμματισμός σε Kέντρο Θαλασσαιμίας

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 18

163

Διαγνωστικά διλήμματα στη Θαλασσαιμία

Βιβλιογραφία

178

Διαγράμματα ανάπτυξης

196

Για την Ελληνική έκδοση του βιβλίου αυτού, το Συμβούλιο της Διεθνούς Ομοσπονδίας Θαλασσαιμίας (ΔΟΘ) εκφράζει, στους ακόλουθους επιστημονικούς συνεργάτες του, τις ιδιαίτερες ευχαριστίες του για την πολυτιμότατη συμβολή τους στη διόρθωση της Ελληνικής γλώσσας και την καλύτερη απόδοση των κειμένων του βιβλίου: Αθανάσιο Αίσωπο, Καθηγητή Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών. Διευθυντή Α’ Παθολογικής Κλινικής, Λαϊκό Νοσοκομείο Αθηνών. Σύντομο Βιογραφικό Σημείωμα: Ο Αθανάσιος Αίσωπος, Καθηγητής Παθολογίας της Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών και Διευθυντής της Α’ Παθολογικής Κλινικής στο Λαϊκό Νοσοκομείο Αθηνών κινείται στο χώρο της παθολογίας 35 έτη. Έλαβε το τίτλο ειδικότητας της Παθολογίας και της Καρδιολογίας μετά από εκπαίδευση στην Α’ Παθολογική Κλινική του Πανεπιστημίου της Αθήνας και μετεκπαιδεύτηκε στην καρδιολογία στο St Lukes, Houston,Texas. Στο πλαίσιο των ειδικών γνώσεων του (Παθολογίας-Αιματολογίας-Καρδιολογίας) ανάπτυξε πρωτοποριακό εξωτερικό ιατρείο καρδιολογικής παρακολούθησης των ασθενών με αιμοσφαιρινοπάθειες, συμπληρώνοντας ένα σημαντικό κενό στη κρατική οργάνωση των Μονάδων για ασθενείς με αιμοσφαιρινοπάθειες όπου το κύριο πρόβλημα και αιτία θανάτου είναι οι επιπλοκές από τη καρδιά. Η μακρά εμπειρία του τον κατέστησε σύμβουλο καρδιολόγο τμημάτων και Μονάδων Μεσογειακής Αναιμίας σε πανελλαδικό αλλά και διεθνές επίπεδο. Ένας σημαντικός αριθμός εργασιών συνοδεύει το αξιόλογο κλινικό έργο. Οι μελέτες του έχουν δημοσιευθεί σε αξιόλογα διεθνή περιοδικά. Αναφέρονται σε σημαντικό αριθμό παρατηρήσεων για τις αιμοσφαιρινοπάθειες έχοντας ως βάση την παθοφυσιολογία της νόσου και έχουν οδηγήσει σε σημαντικές τροποποιήσεις στη αντιμετώπιση των ασθενών αυτών. Είναι τακτικά προσκεκλημένος ομιλητής και μέλος της Οργανωτικής και Επιστημονικής Επιτροπής σε διεθνή συνέδρια θαλασσαιμίας και είναι μέλος της διεθνούς επιτροπής για την εφαρμογή της μαγνητικής τομογραφίας καρδιάς στον προσδιορισμό και την κλινική αξιολόγηση του ιστικού σιδήρου.

Αντώνιο Καττάμη, Επίκουρο Καθηγητή Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας, Διευθυντή της Mονάδας θαλασσαιμίας της A΄ Παιδιατρικής Kλινικής του Πανεπιστημίου Aθηνών, στο Nοσοκομείο Παίδων “Aγία Σοφία” Σύντομο Βιογραφικό Σημείωμα: Ο Αντώνης Καττάμης ολοκλήρωσε τις σπουδές του στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών το 1988. Ειδικεύτηκε στην Παιδιατρική στο University of Texas at San Antonio (1990-1993) και στην Παιδιατρική Αιματολογία-Ογκολογία στο Children’s Hospital of Philadelphia, University of Pennsylvania (19931996). Εκλέχθηκε Λέκτορας Παιδιατρικής Πανεπιστημίου Αθηνών το 1998 και Επίκουρος Καθηγητής Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας το 2004. Από το 2010, είναι Διευθυντής της Μονάδας Θαλασσαιμίας της Α’ Παιδιατρικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών, στο Νοσοκομείο Παίδων “Η Αγία Σοφία”. Διατελεί γραμματέας της Ελληνικής Εταιρείας Παιδιατρικής Αιματολογίας-Ογκολογίας για το διάστημα 2008-2011 και μέλος της διεθνούς ομάδας καταγραφής των σοβαρών ουδετεροπενιών (Severe Chronic Neutropenia International Registry). Το ερευνητικό και συγγραφικό του έργο εστιάζεται στο μεταβολισμό του σιδήρου, την αντιμετώπιση των αιμοσφαιρινοπαθειών και στις κυτταροπενίες.

Μαρία Τσιρώνη, Παθολόγο, Επίκουρο Καθηγήτρια Παθολογίας Τμήματος Νοσηλευτικής Πανεπιστημίου Πελοποννήσου: Σύντομο Βιογραφικό Σημείωμα: Η Μαρία Τσιρώνη ολοκλήρωσε τις σπουδές της στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών. Μετά την εκπαίδευσή της στην Α’ Παθολογική Κλινική του Λαϊκού Νοσοκομείου Αθηνών έλαβε τον τίτλο ειδικότητας στην Παθολογία και ολοκλήρωσε τη διδακτορική διατριβή της μελετώντας την καρδιακή λειτουργία στη μικροδρεπανοκυτταρική αναιμία στο Πανεπιστήμιο Αθηνών. Εργάστηκε για 10 έτη ως Επιμελήτρια Παθολόγος στο Ε.Σ.Υ, δημιουργώντας τη Μονάδα Μεσογειακής Αναιμίας του Γενικού Νοσοκομείου Σπάρτης. Η ενασχόλησή της με τις αιμοσφαιρινοπάθειες αποτυπώνεται πέραν του κλινικού, στο συγγραφικό και ερευνητικό της έργο. Από το 2009, κατέχει με εκλογή τη θέση της Επίκουρου Καθηγήτριας Παθολογίας στο Τμήμα Νοσηλευτικής του Πανεπιστημίου Πελοποννήσου.

Επίσης, το Συμβούλιο της ΔΟΘ εκφράζει τις θερμές του ευχαριστίες, για τους χαιρετισμούς που απέστειλαν τρεις Έλληνες διακεκριμμένοι Kαθηγητές, με πολύχρονη και πολύπλευρη προσφορά, τόσο σε εθνικό όσο και παγκόσμιο επίπεδο, στο χώρο των αιμοσφαιρινοπαθειών, Kαθηγητές Χρήστο Καττάμη, Δημήτριο Λουκόπουλο και Αθανάσιο Αίσωπο.

ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ από τον Kαθηγητή Χρήστο Καττάμη Η μελέτη και εφαρμογή αποτελεσματικών προγραμμάτων πρόληψης και θεραπείας των μεσογειακών συνδρόμων (ΜΣ) αποτελεί βασικό στόχο των δραστηριοτήτων της Διεθνούς Ομοσπονδίας Θαλασσαιμίας (ΔΟΘ).Η συνεχής εκπαίδευση και ενημέρωση του ιατρικού και παραϊατρικού προσωπικού, που ασχολείται με την αντιμετώπιση των ασθενών και την στήριξη των οικογενειών τους, κατέχει πρωτεύουσα θέση. Αξιόλογο εργαλείο της εκπαιδευτικής δραστηριότητας απετέλεσε η έκδοση του «Θεραπευτικού Οδηγού Αντιμετώπισης της Θαλασσαιμίας» το 2000.Την συγγραφή του αρχικού αγγλόφωνου βιβλίου επιμελήθηκε ομάδα αξιόλογων επιστημόνων, διεθνώς αναγνωρισμένων για τη συμβολή τους στη μελέτη και παρακολούθηση πασχόντων με μεσογειακή αναιμία (ΜΑ). Με μικρές τροποποιήσεις στη σύνθεση της η ομάδα επιμελήθηκε και τη συγγραφή και έκδοση του αναθεωρημένου Θεραπευτικού Οδηγού το 2007. Η έκδοση σε βραχύ χρονικό διάστημα του αναθεωρημένου Θεραπευτικού Οδηγού, επεβλήθη από την ευρεία απήχηση της αρχικής έκδοσης κυρίως όμως από τις ραγδαίες και σημαντικές εξελίξεις στη παρακολούθηση και θεραπεία της νόσου και των επιπλοκών της. Την αξιοπιστία και πληρότητα του Θεραπευτικού Οδηγού Αντιμετώπισης Θαλασσαιμίας εγγυάται η επιτροπή έκδοσης που επιμελήθηκε τη συγγραφή. Η εξαμελής επιτροπή απαρτίζεται από αξιόλογους επιστήμονες με διεθνή αναγνώριση και πολυετή εμπειρία στη έρευνα, την κλινική παρακολούθηση και θεραπεία των πασχόντων με Μεσογειακή Αναιμία. Στη συγγραφική της προσπάθεια η επιτροπή επικουρήθηκε από πολυμελή ομάδα συνεργατών εξειδικευμένων στη μελέτη και αντιμετώπιση ειδικών προβλημάτων και επιπλοκών της νόσου και της θεραπείας.Με τη σύνθεση αυτή οι εκδότες πέτυχαν να δώσουν ένα ολοκληρωμένο και απόλυτα ενημερωμένο έργο, που καλύπτει όλες τις πτυχές της θεραπευτικής αντιμετώπισης της ΜΑ και των συγγενών συνδρόμων. Αντίθετα με τα συνήθη κείμενα των κατευθυντηρίων οδηγιών θεραπείας που οι διεθνείς επιστημονικές Ενώσεις και Οργανισμοί Υγείας κυκλοφορούν, ο αρχικός και ο Αναθεωρημένος Θεραπευτικός Οδηγός της ΔΟΘ, αναλύει διεξοδικά κάθε εξειδικευμένο θέμα και ερμηνεύει και αποσαφηνίζει τις θεωρητικές βάσεις της προτεινόμενης θεραπευτικής αγωγής. Με το τρόπο αυτό βοηθείται η κατανόηση της παθοφυσιολογίας της θεραπευτικής πρότασης και η δυνατότητα τροποποίησης και εξατομίκευσης της αγωγής ανάλογα με τον πάσχοντα και τις υπάρχουσες θεραπευτικές και νοσηλευτικές δυνατότητες.

Ο Θεραπευτικός Οδηγός της ΔΟΘ είναι χρήσιμος όχι μόνον σε όσους ασχολούνται με τη ΜΑ αλλά και σε όσους παρακολουθούν άλλα χρόνια νοσήματα πού χρειάζονται μεταγγίσεις. Οι πληροφορίες του κεφαλαίου των μεταγγίσεων είναι ιδιαίτερα χρήσιμες για όλους τους μεταγγισιοθαραπευτές, γιατρούς και νοσηλευτές. Η αυστηρή εφαρμογή των οδηγιών πρόληψης και θεραπείας των επιπλοκών των μεταγγίσεων έχουν ελαχιστοποιήσει και μηδενίσει πολλές και σοβαρές επιπλοκές. Η ΔΟΘ στην εκπαιδευτική προσπάθεια για σύγχρονη και πλήρη ενημέρωση του μεγαλύτερου δυνατού ποσοστού του επιστημονικού προσωπικού που ασχολείται με την αντιμετώπιση της ΜΑ , μετέφρασε τον Θεραπευτικού Οδηγού σε έξη γλώσσες ,χωρών με μεγάλη συχνότητα ΜΑ και σημαντικό αριθμό πασχόντων. Οι μεταφράσεις στοχεύουν στη πρόσβαση στο σύνολο του επιστημονικού προσωπικού της χώρας. Η ελληνική μετάφραση του Αναθεωρημένου Θεραπευτικού Οδηγού , στοχεύει στη ενημέρωση του ελληνόφωνου επιστημονικού προσωπικού κυρίως στην Ελλάδα και Κύπρο. Μολονότι η ελληνική ιατρική βιβλιογραφία είναι πλούσια στα θέματα της ΜΑ , η συγκέντρωση και αποτύπωση των πληροφοριών σε πρότυπο οδηγό θεραπευτικής καθοδήγησης καθιστά το βιβλίο αναγκαίο και χρήσιμο σε όλους και ιδιαίτερα στις μονάδες μεταγγίσεων των ΜΣ. Η ΔΟΘ είναι άξια συγχαρητηρίων για το αξιόλογο συνολικό της έργο και ιδιαίτερα για την ελληνική έκδοση του Αναθεωρημένου Θεραπευτικού Οδηγού Αντιμετώπισης της Θαλασσαιμίας, Είμαι βέβαιος ότι και αυτή η έκδοση θα έχει ευρεία και ευμενή αποδοχή από τους Έλληνες θεραπευτές και ασθενείς. Εύχομαι σύντομα η ριζική θεραπεία και η ολική εκρίζωση της νόσου στις ελληνόφωνες χώρες να σηματοδοτήσει την νέα και τελική αναθεώρηση του Θεραπευτικού Οδηγού Μεσογειακών Συνδρόμων. Χρήστος Καττάμης Ομότιμος Καθηγητής Παιδιατρικής, Πανεπιστημίου Αθηνών

ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ από τον Kαθηγητή Δημήτριο Λουκόπουλο Κατά γενική ομολογία που βεβαιώνεται και από πολλές σύγχρονες επιστημονικές δημοσιεύσεις, η ζωή των πασχόντων από θαλασσαιμία έχει βελτιωθεί σημαντικά τα τελευταία χρόνια. Οι πάσχοντες μας τώρα υποστηρίζονται με αίμα σε τακτά χρονικά διαστήματα, οι μεταγγίσεις είναι ασφαλέστερες γιατί το αίμα ελέγχεται με προκαθορισμένα αυστηρά πρωτόκολλα, η διάγνωση, παρακολούθηση και θεραπεία των πιθανών ενδοκρινικών προβλημάτων είναι ικανοποιητική, και η αποσιδήρωση γίνεται συστηματικά με απόλυτο έλεγχο της απόδοσης. Ακόμη, οι πάσχοντες καλύπτονται επαρκώς από κάθε επικίνδυνη λοίμωξη, ιδιαίτερα μετά την σπληνεκτομή, υποστηρίζονται ψυχολογικά όταν αυτό είναι αναγκαίο, και γενικά ζούν περισσότερο άνετα και αποδοτικά από ό,τι στο παρελθόν. Τέλος, στο πλαίσιο αυτό η επιβίωσή τους, άλλοτε πολύ περιορισμένη εξ αιτίας των πολλών επιπλοκών, έχει τώρα αυξηθεί σημαντικά, σε σημείο που ένας ασθενής με Μεσογειακή Αναιμία που μεταγγίζεται σωστά και δεν παραλείπει καθόλου την θεραπεία αποσιδήρωσης να έχει προσδόκιμο επιβίωσης που δεν διαφέρει καθόλου από αυτό των συναθρώπων του που δεν έχουν Θαλασσαιμία. Η θαυμάσια αυτή πρόοδος είναι αποτέλεσμα πολλών παραγόντων. Οι πάσχοντες προοδευτικά συνειδητοποίησαν ότι μόνον η σταθερή προσκόλληση στην θεραπεία που τους υπεδείκνυαν οι γιατροί τους θα μπορούσε να αποδώσει τα καλύτερα αποτελέσματα. Η εθελοντική αιμοδοσία, ακόμη και με ομάδες επιλεγμένων αιμοδοτών για κάθε ασθενή, έγινε κανόνας στα εξελιγμένα και καθιερώνεται σταδιακά στα εξελισσόμενα κράτη. Οι νέες τεχνικές επέτρεψαν την ασφαλή πρόληψη κάθε μεταδιδόμενης με το αίμα λοίμωξης. Η επιστήμη προχώρησε στην ανακάλυψη, την επαρκή δοκιμή και την εισαγωγή νέων τεχνικών για την καλύτερη παρακολούθηση, ανεκάλυψε πολλά φάρμακα για την καλύτερη αποσιδήρωση των ασθενών. Τέλος, οι γιατροί και νοσηλευτές κατάλαβαν ότι ο καιρός των αυτοσχεδιασμών είχε περάσει και ότι τώρα έπρεπε να φροντίσουν τους ασθενείς τους με βάση προτυπωμένα πρωτόκολλα και ελεγμένες οδηγίες. Ανασκοπώντας τα παραπάνω γίνεται φανερό, ότι η ολιστική αντιμετώπιση των πασχόντων με θαλασσαιμία σήμερα είναι υποχρεωτικά έργο μιάς ομάδας γιατρών και παραϊατρικού προσωπικού με διάφορες ειδικότητες και όχι ενός σοφού γιατρού της παλιάς εποχής. Πρόκειται για μια συλλογική προσπάθεια που επιβάλλει καλή γνώση των επιμέρους θεμάτων από τους αντίστοιχους ειδικούς γιατρούς, επιλογή των καλύτερων προσπελάσεων, όπως αυτές διαμορφώνονται από την εμπειρία και τις κατάλληλα ελεγχόμενες κλινικές μελέτες στα μεγάλα Κέντρα, πρόθυμη αποδοχή της εμπειρίας των ειδικών από αυτούς που δεν την έχουν, και αναλογική συμμετοχή της κάθε ειδικότητας στην γενική προσέγγιση. Οι ενέργειες αυτές μπορούν να καλυφθούν μόνον όταν είναι διατυπωμένες γραπτά και επιτρέπουν τον έλεγχο τους μία προς μία για κάθε ασθενή. Διαφορετικά, κινδυνεύουν ή να εκτελεσθούν με υπερβολές ή να αμεληθούν. Η πολυπαραγοντική αυτή αντιμετώπιση της Θαλασσαιμίας δεν είναι διαφορετική από αυτήν που σήμερα ισχύει για πολλά άλλα χρόνια νοσήματα. Σε όλα αυτά, είναι κανόνας οι επιβαλλόμενες ενέργειες να καταγράφονται μία προς μία και να τηρούνται με προσοχή ώστε τίποτε να μην παραλείπεται. Ο καιρός του παντογνώστη γιατρού έχει περάσει. Σήμερα κάθε προσπάθεια είναι ομαδική.

Οι οδηγίες που περιλαμβάνονται στο βιβλίο αυτό αποτελούν απαύγασμα της εμπειρίας πολλών διακεκριμένων επιστημόνων, σύνοψη των αποτελεσμάτων πολλών δοκιμών και συστηματοποίηση των επιβεβλημένων ενεργειών με τρόπο που δεν επιτρέπει παρεκκλίσεις. Το βιβλίο αποτελεί μία από τις μεγαλύτερες προσφορές της Διεθνούς Ομοσπονδίας Θαλασσαιμίας (ΔΟΘ) και η δεύτερη επαυξημένη έκδοσή του αποδεικνύει την χρησιμότητα της πρώτης που ήδη εξαντλήθηκε. Η Ελληνική μετάφραση είναι πολύ επιτυχής και θα βοηθήσει τους συναδέλφους που επιθυμούν να έχουν τις οδηγίες στη γλώσσα μας. Δεν πρέπει να παραγνωρισθεί, ότι το βιβλίο οδηγιών έχει και έναν άλλο σκοπό : να προαγάγει την συνεργασία μεταξύ πασχόντων και γιατρών. Όχι τον έλεγχο των γιατρών, όπως έχει μερικές φορές κακώς ακουσθεί και είναι άδικο να επαναλαμβάνεται. Η κατανόηση των οδηγιών είναι πολύτιμη για τους πάσχοντες επειδή τους εξηγεί γιατί μερικές ιατρικές ενέργειες, έστω επώδυνες, επιβάλλονται και δεν αποτελούν υπερβολές των γιατρών τους, ενώ άλλες ενέργειες που φαίνονται αναγκαίες, δεν χρειάζονται, αφού όλοι οι σχετικοί με το θέμα επιστήμονες δεν τις υποδεικνύουν. Επιπλέον, στα χέρια των πασχόντων, οι οδηγίες γίνονται ισχυρός μηχανισμός πίεσης προς τις αρμόδιες Υγειονομικές Υπηρεσίες για την βελτίωση της αντιμετώπισης ΟΛΩΝ και όχι μερικών πασχόντων που βρέθηκαν κοντά στα μεγάλα Κέντρα περίθαλψης. Πιστεύω, ότι το βιβλίο αυτό θα μελετηθεί με προσοχή από όλους τους εμπλεκόμενους στον τομέα της Θαλασσαιμίας στην Ελλάδα, συγχαίρω την ΔΟΘ για την άριστη πρωτοβουλία της, τους συγγραφείς για το έργο τους και τους υπεύθυνους της μετάφρασης για την σωστή του απόδοση.

Δημήτρης Λουκόπουλος Ομότιμος Καθηγητής Πανεπιστημίου Αθηνών

ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ από τον Καθηγητή Αθανάσιο Αίσωπο Όταν ο Πρόεδρος της Διεθνούς Ομοσπονδίας Θαλασσαιμίας μου ζήτησε να ασχοληθώ με την Ελληνική Έκδοση του Θεραπευτικού Οδηγού Αντιμετώπισης της Θαλασσαιμίας ήταν για εμένα μία μεγάλη πρόκληση και χαρά, όπως και κάθε συνεργασία με τη ΔΟΘ. Η δράση της ΔΟΘ είναι πολύπλευρη με την προσπάθεια παγκόσμιας ευαισθητοποίησης για τη Θαλασσαιμία, την αντιμετώπιση και την πρόληψή της, μέσω της έρευνας και της διάδοσης της γνώσης και της εμπειρίας και κυρίως μέσα από την άοκνη προσπάθεια της ΔΟΘ για ανάπτυξη ενός διεθνούς δικτύου συνεργασίας της επιστημονικής κοινότητας και των οργανώσεων των πασχόντων. Ο στόχος της διαρκούς βελτίωσης της ιατρικής φροντίδας και της ποιότητας ζωής των πασχόντων είναι στόχος όλης της επιστημονικής κοινότητας της Θαλασσαιμίας. Σε αυτό το πλαίσιο εγχειρίδια σαν αυτό ,αποτελούν πολύτιμα εργαλεία για τους θεράποντες αλλά και τους πάσχοντες. Η συγγραφή Οδηγιών αντιμετώπισης της Θαλασσαιμίας αποτυπώνει πολύχρονη κλινική και ερευνητική εμπειρία , που άλλαξε σε μεγάλο βαθμό την εξέλιξη της νόσου. Η εισαγωγή νέων διαγνωστικών μεθόδων και η συστηματοποίηση των μεταγγίσεων και της αποσιδήρωσης βελτίωσαν δραματικά τους δείκτες θνητότητας και νοσηρότητας. Αυτό που παραμένει σημαντικό όμως είναι η επίγνωση ότι οδηγίες σαν αυτές που καταγράφηκαν πρέπει να αναθεωρούνται και να επικαιροποιούνται στη βάση των όποιων νέων επιστημονικών δεδομένων μέσα από διεθνείς συνεργασίες. Σε αυτή την κατεύθυνση είμαι βέβαιος τόσο η κοινότητα των θεραπόντων όσο και των πασχόντων και των οικογενειών τους θα έχουμε τη στήριξη της ΔΟΘ. Αθανάσιος Αίσωπος Καθηγητής Παθολογίας Ιατρικής Σχολής Πανεπιστημίου Αθηνών Διευθυντής Α’ Παθολογικής Κλινικής, Λαϊκό Νοσοκομείο Αθηνών.

ΧΑΙΡΕΤΙΣΜΟΣ από τον Sir David J. Weatherall It gives me great pleasure to congratulate TIF and the authors of the second revised edition of Guidelines for the Clinical Management of Thalassaemia and, in particular, to those who had the foresight and imagination to produce a version of this valuable manual in the Greek language. It was an excellent concept to translate this very practical manual into the language of a country in which thalassaemia presents such a considerable public health problem. It will greatly add to its value for those who care for patients with thalassaemia whether it be doctors, nurses, counselors, social workers, and all those who make up the complex teams that are required to deal with this distressing disease in a fashion that is genuinely helpful to patients. I wish the translated manual all the success it deserves. David J. Weatherall Weatherall Institute of Molecular Medicine University of Oxford

Γενετική βάση και παθοφυσιολογία

χεία φόρτιση τους με οξυγόνο στις κυψελίδες των πνευμόνων και την σταδιακή ελεγχόμενη απόδοση του στους ιστούς. Η ακριβής δομή κωδικοποιείται από τα αντίστοιχα γονίδια, τα οποία περιλαμβάνονται στο DΝΑ των χρωμοσωμάτων 16 (ομάδα α γονιδίων) και 11 (ομάδα β γονιδίων). «Εμπρός» από τα δομικά γονίδια (σε 5’ θέση στην αλληλουχία του DNA) και μετά τα δομικά γονίδια (σε 3’ θέση στην αλληλουχία του DNA) εδράζονται διάφορες αλληλουχίες νουκλεοτιδίων, οι οποίες έχουν «ρυθμιστικό» ρόλο, δηλαδή καθορίζουν ποιο γονίδιο πρέπει να ενεργοποιηθεί και ποιο να απενεργοποιηθεί, όπως και πόσο αποτελεσματική θα είναι η έκφραση του. Στην ενήλικο ζωή, η περισσότερη σύνθεση σφαιρίνης γίνεται στους ερυθροβλάστες στον μυελό των οστών. Η αιμοσφαιρίνη πρέπει να έχει επακριβώς καθορισμένη δομή και να είναι ισοσταθμισμένη με τέτοιο τρόπο, ώστε ο αριθμός των α-αλύσων να ταιριάζει ακριβώς με εκείνο των β-αλύσων. Όταν οι παραπάνω συνθήκες δεν καλύπτονται, υπάρχει πλήρης ή μερική έλλειψη του ενός ή και των δύο αλληλίων της σφαιρίνης.

Τύποι αιμοσφαιρίνης Η μεταφορά του οξυγόνου από τους πνεύμονες στους ιστούς επιτυγχάνεται με ένα υψηλής εξειδίκευσης μόριο, την αιμοσφαιρίνη, η οποία περιέχεται μέσα στα κυκλοφορούντα ερυθρά αιμοσφαίρια. Κάθε ερυθρό αιμοσφαίριο περιέχει περίπου 300 εκατομμύρια μόρια από αυτή την πρωτεΐνη που ζυγίζουν περί τα 30 picogram ανά ερυθρό. Κάθε μόριο αιμοσφαιρίνης σχηματίζεται από δύο ζεύγη ομοίων υπο-μονάδων, τις αλύσους της σφαιρίνης. Αυτές ονομάζονται με γράμματα της ελληνικής αλφαβήτου και ανήκουν σε δύο ομάδες: την ομάδα της α-σφαιρίνης, που περιλαμβάνει τις ζ- και α-αλύσους σφαιρίνης και την ομάδα της β-σφαιρίνης που περιλαμβάνει τις αλύσους σφαιρίνης ε, γ, β και δ. Οι άλυσοι της σφαιρίνης εμφανίζονται διαδοχικά κατά την διάρκεια της οντογένεσης. Ειδικότερα, μετά την σύλληψη σχηματίζονται οι ακόλουθοι τέσσερις κύριοι τύποι αιμοσφαιρίνης: α) οι «εμβρυονικές» αιμοσφαιρίνες, οι οποίες ανιχνεύονται από την 3η μέχρι την 10η εβδομάδα κύησης και συμβολίζονται ως ζ2ε2, α2ε2 και ζ2γ2 τετραμερή, β) η εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνης (HbF α2γ2), η οποία αποτελεί τον κύριο μεταφορέα οξυγόνου κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης, γ) η αιμοσφαιρίνη του ενήλικα (HbA α2β2) η οποία υποκαθιστά πλήρως την HbF λίγο μετά τη γέννηση και δ) ένα μικρό ποσό αιμοσφαιρίνης που ονομάζεται HbA2 (α2δ2). Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, τα ερυθροκύτταρα του ενηλίκου περιέχουν περίπου 98% HbA, 2% HbA2 και ίχνη HbF.

Η θαλασσαιμία: ορισμοί και παγκόσμια κατανομή Ο όρος «θαλασσαιμία» αναφέρεται σε μία ομάδα νοσημάτων του αίματος που χαρακτηρίζονται από μειωμένη σύνθεση του ενός από τους δύο τύπους των πολυπεπτιδικών αλύσων (α ή β) οι οποίες σχηματίζουν το κανονικό μόριο της ανθρώπινης αιμοσφαιρίνης ενήλικου (HbA, α2β2) με αποτέλεσμα την μείωση της πλήρωσης των ερυθροκυττάρων με αιμοσφαιρίνη και αναιμία.

Γονίδια σφαιρίνης και σύνθεση σφαιρίνης Οι άλυσοι της σφαιρίνης έχουν μία εξαιρετικά συγκεκριμένη δομή που εξασφαλίζει την τα-

Ανάλογα με τα γονίδια που παραβλάπτονται και το αντίστοιχο αποτέλεσμα στην παραγωγή αλύσων σφαιρίνης, η ανωμαλία χαρακτηρίζεται ως α-θαλασσαιμία ή β-θαλασσαιμία. Το βιβλίο αυτό εστιάζεται κυρίως στην τελευταία ομάδα, η οποία αποτελεί σημαντικό πρόβλημα σε όλη την υφήλιο και όχι μόνο στις χώρες όπου πρωτοαναγνωρίσθηκε, δηλ. γύρω από την Μεσόγειο, την Μέση Ανατολή, τον Καύκασο και την Ινδία όσον αφορά τη β-θαλασσαιμία και την Άπω Ανατολή όσον αφορά την α-θαλασσαιμία (βλέπε Εικόνα 1).

ήπιες μορφολογικές μεταβολές των ερυθροκυττάρων τους, αυξημένα επίπεδα HbA2 και χαμηλό βιοσυνθετικό λόγο β/α των αλύσων σφαιρίνης. Τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης μπορούν να βρίσκονται στα κατώτερα φυσιολογικά επίπεδα ή και κάτω από αυτά. Κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, η ετεροζυγωτία της θαλασσαιμίας δεν έχει σημαντική κλινική έκφραση. Ο κύριος λόγος για αυτό είναι ότι η δραστηριότητα του φυσιολογικού β-γονιδίου στο άλλο αντίστοιχο (αλλήλιο) αντισταθμίζει το έλλειμμα. Αντίθετα η συγκληρονόμηση δύο ελαττωματικών β-γονιδίων επιφέρει ένα ευρύ φάσμα κλινικών καταστάσεων. Το φάσμα αυτό κυμαίνεται από ασθενείς με ανάγκη τακτικών μεταγγίσεων (μείζονα θαλασσαιμία) μέχρι ασθενείς με ήπια ή μέτρια αναιμία (ενδιάμεση θαλασσαιμία). Οι μοριακές μελέτες μπορούν να αποκαλύψουν ένα ευρύ φάσμα βλαβών οι οποίες υπόκεινται των παραπάνω φαινοτύπων και βοηθούν στην ταυτοποίησή τους.

β-θαλασσαιμία Φαινοτυπική ετερογένεια Κατά κανόνα, οι ετερόζυγοι φορείς β-θαλασσαιμίας (ένα ελαττωματικό αλλήλιο) έχουν χαμηλή μέση τιμή αιμοσφαιρίνης ανά κύτταρο (MCH), χαμηλό μέσο όγκο ερυθρών (MCV),

ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΤΥΠΟΣ

Μεγαλοβλάστη

ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΟΡΓΑΝΟ

Ήπαρ

Φυσιολογικό κύτταρο

Μακροκύτταρο

Μυελός των οστών

νας

Σπλή

Λεκιθικός σάκος

ΠΟΣΟΣΤΟ ΣΥΝΟΛΙΚΗΣ ΣΥΝΘΕΣΗΣ ΣΦΑΙΡΙΝΗΣ

Γέννηση

Εικόνα 1: Σύνθεση σφαιρίνης στα διάφορα στάδια της οντογένεσης

σων είναι η αιτία της μη αποδοτικής ερυθροποίησης, της επέκτασης του μυελού των οστών, των σκελετικών παραμορφώσεων και της αυξημένης απορρόφησης σιδήρου. Ο βαθμός της ανισορροπίας των αλύσων της σφαιρίνης καθορίζεται από τη φύση της μετάλλαξης του β-γονιδίου. Το σύμβολο βo υποδηλώνει τη πλήρη απουσία της παραγωγής της β-σφαιρίνης από τα παθολογικά γονίδια και το σύμβολο β+ υποδηλώνει το αλλήλιο με υπολειπόμενη παραγωγή β-σφαιρίνης (περί-

Παθοφυσιολογία της β-θαλασσαιμίας Η αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας έγινε ευκολότερη όταν κατανοήθηκε η παθοφυσιολογία της νόσου από την επιστημονική και ιατρική κοινότητα. Η εικόνα 2 σκιαγραφεί την παθοφυσιολογία της β-θαλασσαιμίας. Το σχήμα εξηγεί πως η σοβαρή δυσαναλογία των αλύσων της σφαιρίνης και η συσσώρευση επιπλέον α-αλύ-

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ β-ΟΜΟΖΥΓΗΣ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ

Υπερπαραγωγή ελεύθερων αλύσων α-σφαιρίνης

Σχηματισμός αίμης και αιμοχρωμάτωση

Μετουσίωση Εκφύλιση

Τοξικότητα σιδήρου

ΑΙΜΟΛΥΣΗ

ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΤΙΝΗΣ

ΣΚΕΛΕΤΙΚΕΣ ΠΑΡΑΜΟΡΦΩΣΕΙΣ ΟΣΤΕΟΠΕΝΙΑ

Μειωμένη οξυγόνωση ιστών

ΑΝΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΗ ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΣΗ

ΜΕΜΒΡΑΝΙΚΗ ΣΥΝΔΕΣΗ lgG ΚΑΙ C3

ΑΝΑΙΜΙΑ

AYΞHΣH ΕΡΥΘΡΟΠΟΙΗΤΙΚΟΥ ΜΥΕΛΟΥ

ΣΠΛΗΝΟΜΕΓΑΛΙΑ

Αυξημένη απορρόφηση σιδήρου

Εικόνα 2: Αποτελέσματα της υπερπαραγωγής ελεύθερων αλύσων α-σφαιρίνης

Απομάκρυνση κατεστραμμένων ερυθροκυττάρων

YΠEPΦOPTIΣH ΣIΔHPOY

1 που 10%). Στην β++ ο περιορισμός της παράγωγης είναι πολύ ήπιος. Μέχρι σήμερα, έχουν αναφερθεί περισσότερες από 200 θαλασσαιμικές μεταλλάξεις σε όλο τον κόσμο.

Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται οι συνήθεις τύποι μεταλλάξεων β-θαλασσαιμίας μαζί με την εθνική κατανομή και βαρύτητα. Περιεκτικός κατάλογος των μεταλλάξεων είναι διαθέσιμος στο διαδίκτυο: http://globin.cse.psu.edu/globin/html/huisman

Πληθυσμός

Μετάλλαξη β-γονιδίου

Βαρύτητα

Ινδοί

-619 del

βο

Μεσογειακός

-101

β++

Μαύρος

-88

β++

Μεσογειακός, Αφρικανικός

-87

β++

Ιάπωνες

-31

β++

Αφρικανοί

-29

β++

Νοτιοανατολικής Ασίας

-28

β++

Μαύρος

-26

β++

Μεσόγειος, Ασιάτες, Ινδοί

IVS1-nt1

βο

Μεσόγειος, Ασιάτες, Ινδοί

IVS1-nt5

βο

Μεσογειακός

IΩS1-nt6

β+/++

Μεσογειακός

IVS1-nt110

β+

Κινέζοι

IVS2-nt654

β+

Μεσόγειος

IVS2-nt745

β+

Μεσόγειος

κωδικόνιο 39

βο

Μεσόγειος

κωδικόνιο 5

βο

Μεσόγειος, Αφροαμερικανοί

κωδικόνιο 6

βο

Νοτιοανατολικής Ασίας

κωδικόνια 41/42

βο

Αφροαμερικανοί

AATAAA έως AACAAA

β++

Μεσόγειος

AATAAA έως AATGAA

β++

Μεσόγειος

Hb Knossos

β++

Νοτιοανατολικής Ασίας

HbE

β++

Πίνακας 1: Συνήθεις τύποι β-θαλασσαιμίας, μαζί με τη βαρύτητα και την εθνική κατανομή

Ασία εμφανίζεται με ποικίλες κλινικές εκδηλώσεις που κυμαίνονται από ενδιάμεση θαλασσαιμία μέχρι βαριά μείζονα θαλασσαιμία εξαρτώμενη από μεταγγίσεις. Οι λόγοι της διακύμανσης αυτής έχουν μόνο κατά ένα μέρος εξηγηθεί και άτομα με φαινομενικά όμοιους γονότυπους μπορεί να έχουν πολύ διαφορετικές κλινικές εκδηλώσεις.

Παραλλαγές της δομής της β-σφαιρίνης που έχουν σχέση με την αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας

Η αιμοσφαιρίνη Hb Lepore είναι άλλη μία δομική παραλλαγή που οφείλεται σε συγχώνευση των γονιδίων της δ και β σφαιρίνης. Σε μείζονα κατάσταση η Hb Lepore έχει ως αποτέλεσμα β-θαλασσαιμικά σύνδρομα που εξαρτώνται από μεταγγίσεις και ποικίλλουν από μέτρια μέχρι βαριά.

Η αιμοσφαιρινοπάθεια Ε είναι η πιο κοινή δομική παραλλαγή της αιμοσφαιρίνης με θαλασσαιμικές ιδιότητες (βλέπε Κεφάλαιο 11: Ενδιάμεση θαλασσαιμία). Χαρακτηρίζεται από αντικατάσταση του γλουταμινικού οξέος από λυσίνη στη θέση 26 της β αλύσου. Η μετάλλαξη GA στο κωδικόνιο 26 του γονιδίου της β-σφαιρίνης όχι μόνο οδηγεί στην παραπάνω αντικατάσταση αμινοξέος αλλά ενεργοποιεί και μία κρυπτική θέση splicing στο κωδικόνιο 24-25, οδηγώντας σε ένα εναλλακτικό splicing του β-RNA. Αποτέλεσμα των παραπάνω είναι η παραγωγή περιορισμένων ποσοτήτων παραλλαγμένης αιμοσφαιρίνης (HbE).

Αιμοσφαιρινοπάθειες S: Η HbS, η πλέον συνήθης παραλλαγή αιμοσφαιρίνης στο κόσμο, είναι αποτέλεσμα της αντικατάστασης του γλουταμινικού οξέος από βαλίνη στη θέση 6 της αλύσου β-σφαιρίνης. Ο συνδυασμός β-θαλασσαιμίας με HbS έχει ως αποτέλεσμα ένα σύνδρομο το οποίο προσομοιάζει περισσότερο με δρεπανοκυτταρική νόσο. Το σύνδρομο αυτό δεν χρειάζεται εφ’ όρου ζωής μεταγγίσεις και δεν επιφέρει υπερσιδήρωση. Για την αντιμετώπιση των δρεπανοκυτταρικών συνδρόμων θα πρέπει να ακολουθούνται οι αντίστοιχες οδηγίες του ΝΙΗ που είναι διαθέσιμες στο διαδίκτυο: http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/blood/ sickle/sick-mt.htm

Η αιμοσφαιρινοπάθεια Ε είναι η πλέον συνήθης παθολογική αιμοσφαιρίνη στη Νοτιοανατολική Ασία. Η συχνότητα των φορέων ανέρχεται στο 50% σε ορισμένες περιοχές. Επικρατεί επίσης σε περιοχές της Ινδικής χερσονήσου, συμπεριλαμβανομένου του Μπαγκλαντές. Οι ετεροζυγώτες HbE είναι κλινικά υγιείς και παρουσιάζουν μόνο ελάχιστες μεταβολές των ερυθροκυτταρικών τους δεικτών και 25-30% HbE στην ηλεκτροφόρηση. Οι ομοζυγώτες HbE είναι κλινικά σιωπηλοί ή μπορεί να εμφανίζουν μόνον ήπια αναιμία. Η μικροσκοπική εξέταση του περιφερικού αίματος δείχνει μικροκυττάρωση και στοχοκυττάρωση σε ποσοστό 20-80%, ενώ η ηλεκτροφόρηση Hb δείχνει 85-95% HbE και 5-10% HbF.

α-θαλασσαιμία Οι α-θαλασσαιμίες είναι κληρονομικές παθήσεις που χαρακτηρίζονται από περιορισμό ή καταστολή παραγωγής των αλύσων της ασφαιρίνης. Τα γονίδια της ανθρώπινης α-σφαιρίνης εντοπίζονται και αντιγράφονται στο τε-

Γενετικός συνδυασμός HbE και β-ΜΑ. οι οποίοι είναι επίσης συνήθεις στη Νοτιοανατολική

1 λομερικό άκρο του μικρού σκέλους του χρωμοσώματος 16. Η α-θαλασσαιμία οφείλεται συνήθως στην απώλεια ενός μεγάλου κομματιού DNA που περιλαμβάνει ένα ή και τα δύο γονίδια α-σφαιρίνης. Σιωπηλός φορέας. Όταν υπάρχει διαγραφή ενός μόνο γονιδίου α-σφαιρίνης το άτομο είναι σιωπηλός φορέας. Η κατάσταση αυτή είναι ιδιαίτερα συχνή παγκοσμίως.

γαλία. Συχνά σε απάντηση οξειδωτικών φαρμάκων και λοιμώξεων σημειώνονται οξείες αιμολυτικές κρίσεις. Άλλη ενδιαφέρουσα δομική παραλλαγή αποτελεί η αιμοσφαιρινοπάθεια Hb Constant Spring, η οποία οφείλεται σε επιμήκυνση των α-σφαιρινικών αλύσων με συνέπεια μη αποτελεσματική σύνθεση αιμοσφαιρίνης. Η μετάλλαξη αυτή βρέθηκε αρχικά στην Ασία. Συνύπαρξη αιμοσφαιρίνης Hb Constant Spring και έλλειψης δύο α-γονιδίων έχει ως αποτέλεσμα αιμοσφαιρινοπάθεια Η με βαριές κλινικές εκδηλώσεις.

Φορεία της α-θαλασσαιμίας χαρακτηρίζεται από την παρουσία δύο υπολειπόμενων λειτουργικών α-γονιδίων και δεν συσχετίζεται με σοβαρά κλινικά ή εργαστηριακά ευρήματα:

Ο εμβρυϊκός ύδρωπας αιμοσφαιρίνης Bart είναι η βαρύτερη κλινική εκδήλωση α-θαλασσαιμίας. Οφείλεται στην έλλειψη και των 4 α-γονιδίων σφαιρίνης και είναι ασύμβατη με την ζωή. Η απουσία και των δύο γονιδίων α-σφαιρίνης πάνω στο ίδιο χρωμόσωμα (in cis) (α0-θαλασσαιμία -1) είναι συνήθης στην Νοτιοανατολική Ασία, σπάνια στην περιοχή της Μεσογείου και πολύ σπάνια στην Αφρική.

Μέτρια αναιμία και μικροκυττάρωση Έλλειψη ή βλάβη τριών α-γονιδίων έχει ως αποτέλεσμα την αιμοσφαιρινοπάθεια Η. Κατά κανόνα, η κατάσταση αυτή χαρακτηρίζεται από μέτρια αιμολυτική αναιμία και σπληνομε-

ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΑΙΜΟΣΦΑΙΡΙΝΟΠΑΘΕΙΑ ΑΝΑ 1000 ΓΕΝΝΗΣΕΙΣ ΖΩΝΤΩΝ ΝΕΟΓΝΩΝ

Αναπαραγωγή κατόπιν αδείας: March of Dimes: Global Report 2006

Θεραπεία της μείζονος β-θαλασσαιμίας με μεταγγίσεις

μελών της Ε.Ε., του Συμβουλίου της Ευρώπης, της Βόρειας Αμερικής, του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO) ή άλλων διεθνών οργανισμών λαμβάνοντας υπόψη τις ανάγκες, τους πόρους και τον επιπολασμό λοιμώξεων σε κάθε χώρα. Οι πιο σημαντικές στρατηγικές αφορούν στις πρακτικές αιμοδοσίας, στην επιλογή των εθελοντών αιμοδοτών (μέσω ερωτηματολογίων) και στον έλεγχο των παραγώγων, έτσι ώστε το αίμα που λαμβάνεται να είναι ασφαλές και κατάλληλο. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τις κοινοτικές οδηγίες, επισκεφθείτε τη σελίδα http://europa.eu.int και http://europa.eu.int /consus/health/ index_en.html, για τις συστάσεις του Συμβουλίου της Ευρώπης, επισκεφθείτε τη σελίδα http://www.coe.int και για τις οδηγίες του WHO και τις αμερικανικές προδιαγραφές, επισκεφθείτε τη σελίδα www.who.int/bloodsafety/gcbs/structure/en/ και http://www.aabb.org/content. Υπάρχουν και άλλοι συναφείς ιστότοποι, εάν χρειάζεται περαιτέρω πληροφόρηση.

Προϋποθέσεις της θεραπείας με μεταγγίσεις αίματος Η ικανοποιητική ποσότητα και η υψηλή ποιότητα αίματος που μεταγγίζεται με τον πλέον ασφαλή τρόπο αποτελούν τους βασικούς άξονες στον καθορισμό των πρωτοκόλλων τακτικών μεταγγίσεων στους ασθενείς με θαλασσαιμία. Οι κυριότερες προϋποθέσεις επιτυχίας είναι οι ακόλουθες: • Διατήρηση της βιωσιμότητας και λειτουργίας των ερυθροκυττάρων κατά την διάρκεια της αποθήκευσης τους, ώστε αυτά να εξασφαλίζουν επαρκή μεταφορά οξυγόνου όποτε μεταγγισθούν • Χρήση ερυθροκυττάρων με φυσιολογική λειτουργία και χρόνο ημιζωής στους δέκτες • Επίτευξη του κατάλληλου επιπέδου αιμοσφαιρίνης • Αποφυγή παρενεργειών, περιλαμβανομένων και των μεταδιδόμενων λοιμώξεων

Θεραπεία της θαλασσαιμίας με μεταγγίσεις

Ποιότητα και καταλληλότητα αίματος Για την προστασία της υγείας των υπό μετάγγιση ασθενών, τα παράγοντα αίματος πρέπει να λαμβάνονται προσεκτικά από υγιείς εθελοντές αιμοδότες και να συλλέγονται, να υπόκεινται επεξεργασία, να φυλάσσονται και να διανέμονται από εγκεκριμένα, εθνικά κέντρα μεταγγίσεων.

Το κεφάλαιο αυτό απαντά στα πέντε συχνότερα ερωτήματα που αφορούν τη θεραπεία με μεταγγίσεις αίματος των ασθενών που πάσχουν από μείζονα θαλασσαιμία: (i) Πότε ξεκινά η θεραπεία με μεταγγίσεις και σε ποιους ασθενείς; (ii) Πώς γίνεται η επεξεργασία του αίματος ώστε η θεραπεία με μετάγγιση των ασθενών που πάσχουν από μείζονα θαλασσαιμία να είναι αποτελεσματική και ασφαλής; (iii) Υπάρχει ένα βέλτιστο επίπεδο αιμοσφαιρίνης (Hb) ώστε να είναι αποτελεσματική η μετάγγιση;

Η ποιότητα των υπηρεσιών μεταγγίσεων αίματος διασφαλίζεται από εθνικές οδηγίες, συστάσεις ή σχετικές νομολογίες των κρατών

(iv) Οι μεταγγίσεις έχουν επιπτώσεις στην επιτυχία της αποσιδήρωσης; (v) Ποιες είναι οι πιο σοβαρές αντιδράσεις που σχετίζονται με τη μετάγγιση (TR) (συχνές και λιγότερο συχνές); Για την επιλογή των κατάλληλων προς μετάγγιση ασθενών, οι διερευνήσεις πρέπει να συμπεριλαμβάνουν τα ακόλουθα:

Συνιστώμενα παράγωγα αίματος Οι ασθενείς με μείζονα θαλασσαιμία θα πρέπει να λαμβάνουν λευκαφαιρεμένα ερυθροκύτταρα με ελάχιστη περιεκτικότητα αιμοσφαιρίνης 40g.

(i) Επιβεβαιωμένη εργαστηριακή διάγνωση μείζονος θαλασσαιμίας (ii) Εργαστηριακά κριτήρια: Hb < 7g/dl σε 2 μετρήσεις, σε απόσταση > 2 εβδομάδες (πρέπει να εξαιρούνται όλες οι άλλες αιτίες, π.χ. λοιμώξεις) ή (iii) Εργαστηριακά και κλινικά κριτήρια, όπως: - Hb > 7g/dl συνοδευόμενη από: - Αλλαγές στο πρόσωπο - Μειωμένη ανάπτυξη - Κατάγματα και - Εξωμυελική αιμοποίηση

Ο περιορισμός των λευκοκυττάρων μέχρι 1 x 106 λευκοκύτταρα ή λιγότερα ανά μονάδα (ένας χαμηλός μέσος αριθμός 0,05 x 106 είναι εφικτός) (Συμβούλιο της Ευρώπης, RE 2006) θεωρείται ως το κρίσιμο όριο που αποτρέπει πολλές αντιδράσεις που αποδίδονται στα επιβλαβή λευκοκύτταρα, καθώς και την αλλοανοσοποίηση με αιμοπεταλιακά αντιγόνα. H μέθοδος λευκαφαίρεσης περιλαμβάνει: • Η προ την αποθήκευση διήθηση (φιλτρά-

ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ

Εμπύρετες μη αιμολυτικές αντιδράσεις από τη μετάγγιση (FNHTR)

HLA-αντισώματα σε ασθενείς, κυτοκίνες που παράγονται από λευκοκύτταρα του δότη

HLA- αλλοανοσοποίηση των δεκτών

HLA αντιγόνα επί λευκοκυττάρων δοτών

Λοιμώξεις που μεταδίδονται με τη μετάγγιση

Λοιμώδεις παράγοντες που σχετίζονται με κύτταρα

Σύνδρομο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD)

T-λεμφοκύτταρα δότη

[Morell A, ZLB Central Laboratory Swiss Red Cross, B Pathogen inactivation of labile blood products] Πίνακας 1: Επιμολυσμένα λευκοκύτταρα ως παθογόνα: Μερικές ανεπιθύμητες ενέργειες των λευκοκυττάρων σε εργαστηριακά παράγωγα αίματος

που μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα αναφυλακτική αντίδραση. Η έκπλυση δεν επιφέρει ικανοποιητικό περιορισμό των λευκοκυττάρων και πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την διήθηση. Η έκπλυση των ερυθροκυττάρων μπορεί να συνεπάγεται απώλεια μικρών ποσοτήτων ερυθροκυττάρων από το αίμα της μετάγγισης. Συνεπώς, συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης μετά τη μετάγγιση για να εξασφαλιστεί η επίτευξη του στοχευόμενου επιπέδου αιμοσφαιρίνης.

ρισμα) του ολικού αίματος είναι η προτιμώμενη μέθοδος λευκαφαίρεσης. Η καθυστερημένη διήθηση (4-8 ώρες) μπορεί να επιτρέψει τη φαγοκυττάρωση βακτηρίων (π.χ. Yersinia enterocolitica) (Buchholz, 1992). Η μέθοδος αυτή λευκαφαίρεσης προσφέρει καλά αποτελέσματα, χαμηλό αριθμό υπολειπόμενων λευκοκυττάρων στα επεξεργασμένα ερυθροκύτταρα και υψηλό ποσοστό ανάκτησης ερυθροκυττάρων. Τα συμπυκνωμένα ερυθροκύτταρα λαμβάνονται μέσω φυγοκέντρησης του λευκαφαιρεμένου ολικού αίματος.

Τα κατεψυγμένα (ή κρυοσυντηρημένα) ερυθροκύτταρα είναι ερυθροκύτταρα

• Η προ τη μετάγγιση, διήθηση των συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων που προέρχονται από ολικό αίμα δότη μπορεί να γίνει εργαστηριακά στο κέντρο αιμοδοσίας.

τα οποία καταψύχονται κατά προτίμηση εντός 7 ημερών από τη συλλογή χρησιμοποιώντας ένα μέσο κρυοσυντήρησης και τα οποία φυλάσσονται σε θερμοκρασίες από -60°C έως -80°C ή χαμηλότερες, ανάλογα με την εφαρμοσθείσα μέθοδο. Χρησιμοποιούνται για να διατηρείται ένα απόθεμα μονάδων αίματος από σπάνιους δότες για βεβαιωμένους ασθενείς που έχουν ασυνήθη ερυθροκυτταρικά αντιγόνα ή στους οποίους λείπουν συνήθη ερυθροκυτταρικά αντιγόνα. Το Συμβούλιο της Ευρώπης προσφέρει ένα διεθνές δίκτυο αποθεμάτων αίματος από σπάνιους δότες, τα στοιχεία επικοινωνίας είναι: Council of Europe - Point I F67075 Strasbourg Cedex France Τηλ.: +33 3 88 41 2000 Fax: +33 3 88 41 2781 Email: point_i@coe.fr Διαδίκτυο: www.coe.fr/index.asp

• Η παρά την κλίνη διήθηση αναφέρεται σε διήθηση της μονάδας ερυθροκυττάρων παρά την κλίνη, τη στιγμή της μετάγγισης. Η μέθοδος αυτή, αν και εξίσου ευαίσθητη με τις προαναφερόμενες, δεν επιτρέπει πάντα βέλτιστο ποιοτικό έλεγχο, καθώς οι τεχνικές που χρησιμοποιούνται μπορεί να ποικίλλουν σε μεγάλο βαθμό.

Παράγωγα αίματος για ειδικές κατηγορίες πασχόντων Τα πλυμένα ερυθροκύτταρα χρησιμοποιούνται σε σε πάσχοντες με θαλασσαιμία που εμφανίζουν επαναλαμβανόμενες σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις με την μετάγγιση. Το πλύσιμο με φυσιολογικό ορό αφαιρεί τις πρωτεΐνες του πλάσματος του δότη, οι οποίες είναι αιτία για την παραγωγή αντισωμάτων στους λήπτες. Άλλες κλινικές καταστάσεις όπου μπορεί να απαιτούνται πλυμένα ερυθροκύτταρα είναι η έλλειψη ανοσοσφαιρίνης Α (IgA), έναντι της οποίας οι λήπτες σχηματίζουν αντισώματα,

Τα ερυθροκύτταρα λαμβάνονται μέσω αιμαφαίρεσης από δότες. Μέσω της μεθόδου αυτής συλλέγονται δύο μονάδες ερυθροκυττάρων από τον ίδιο δότη για μετάγγιση σε έναν ασθενή και εξασφαλίζεται μειωμένη έκθεση σε δότες και, κατά συνέπεια, μειωμένος κίνδυνος (i) μεταδιδόμενων λοιμώξεων και (ii) ανάπτυξης αλλοαντισωμάτων και άλλων επιπλοκών από τη μετάγγιση.

2 ούνται ενδεχομένως, αποτρέπουν την αιμόλυση in vitro. Το χλωριούχο νάτριο ή το διφωσφορικό νάτριο προσδίδουν στο προσθετικό διάλυμα κατάλληλη ωσμωτική δύναμη. Επομένως, η εισαγωγή των προσθετικών όπως είναι τα AS-1, AS-3, AS-5 (βλ. Πίνακα 2β) έχει επιτρέψει την αποθήκευση των ερυθροκυττάρων μέχρι και 42 ημέρες.

Η μετάγγιση νεοκυττάρων ή νεαρών ερυθροκυττάρων πιθανόν να περιορίσει τον αριθμό των μεταγγίσεων (Spanos, 1996). Ωστόσο, οι ασθενείς εκτίθενται σε μεγαλύτερο αριθμό δοτών με συνέπεια την αύξηση του κόστους, κίνδυνο από μεταδιδόμενες λοιμώξεις και κίνδυνο ανάπτυξης αλλοαντισωμάτων.

Αποθήκευση μονάδων ερυθροκυττάρων Η χρήση αντιπηκτικών συντηρητικών διαλυμάτων (βλ. Πίνακα 2α) αποτρέπει την πήξη του αίματος και επιτρέπει την αποθήκευση των ερυθροκυττάρων για συγκεκριμένο χρονικό διάστημα. Όλα αυτά τα διαλύματα περιέχουν κιτρικό νάτριο, κιτρικό οξύ και γλυκόζη, ενώ μερικά από αυτά μπορεί επίσης να περιέχουν αδενίνη, γουανοσίνη και φωσφορικό άλας (CPD-A).

Η μέγιστη διάρκεια αποθήκευσης (ημερομηνία λήξης) που σημειώνεται σε κάθε μονάδα εξαρτάται από τη μέθοδο προετοιμασίας (συμπύκνωση κυττάρων, σύνθεση αντιπηκτικού, χρήση προσθετικού υγρού εναιωρήματος κτλ) και θα πρέπει να καθορίζεται λαμβάνοντας υπόψη μέση επιβίωση 24 ωρών μετά τη μετάγγιση ποσοστού τουλάχιστον 75% των μεταγγιζόμενων ερυθροκυττάρων.

Κατά την προετοιμασία των ερυθροκυττάρων, αφαιρείται ένα σημαντικό μέρος της γλυκόζης και της αδενίνης με το πλάσμα. Αν αυτό δεν αντισταθμιστεί με άλλους τρόπους, η βιωσιμότητα των ερυθροκυττάρων είναι δυνατή μόνο εάν δεν υφίστανται υπερσυμπύκνωση. Ένα συμπύκνωμα ερυθροκυττάρων με κανονικά επίπεδα CPD-αδενίνης πρέπει να μην έχει αιματοκρίτη (Hct) πάνω από 0,70 κατά μέσο όρο (CoE Re 2006). Τα νέα προσθετικά διαλύματα που έχουν αναπτυχθεί, επιτρέπουν ωστόσο τη διατήρηση της βιωσιμότητας των ερυθροκυττάρων ακόμη και σε περίπτωση αφαίρεσης του 90% του πλάσματος, καθώς περιέχουν αρκετά υψηλότερες συγκεντρώσεις αναγκαίων θρεπτικών συστατικών (βλ. Πίνακα 2β). Η χρήση γλυκόζης και αδενίνης είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της βιωσιμότητας των ερυθροκυττάρων μετά τη μετάγγιση, τα φωσφορικά άλατα ενισχύουν τη γλυκόλυση και άλλες ουσίες (π.χ. μαννιτόλη, κιτρικά) που χρησιμοποι-

Η λειτουργία απελευθέρωσης οξυγόνου από την αιμοσφαιρίνη (η οποία είναι σπουδαιότατη στην μείζονα θαλασσαιμία) διαταράσσεται κατά τη διάρκεια της αποθήκευσης λόγω προοδευτικής απώλειας 2, 3-biphosphoglycerate (2, 3-BPG, προηγουμένως γνωστό ως 2, 3diphosphoglycerate, DPG). Αν και η διάρκεια αποθήκευσης του ολικού αίματος σε CPDA-1 είναι, για παράδειγμα, 35 ημέρες (CoE Re 2006), έπειτα από 10 ημέρες αποθήκευσης έχει απωλεσθεί όλη η ποσότητα 2, 3 - BPG (CoE Re 2006). Στην περίπτωση των προσθετικών, όπως είναι αυτά που αναφέρονται παραπάνω (βλ. Πίνακα 2β), παρά το ότι επιτρέπουν την αποθήκευση μέχρι και 42 ημέρες και τα επίπεδα ATP διατηρούνται μέχρι την 28η ημέρα αποθήκευσης, οι τιμές 2, 3-BPG and P50 συχνά δεν είναι ικανοποιητικές. Για την ημίσεια ζωή των ερυθροκυττάρων στους λήπτες μετά από παρατεταμένη αποθήκευση του αίματος του δότη πολύ λίγα είναι γνωστά. Λαμβάνο-

ντας υπόψη όλα τα παραπάνω και δεδομένου του γεγονότος ότι στην μείζονα θαλασσαιμία η μειωμένη ανάκτηση της λειτουργικότητας και η βραχύτερη ημίσεια ζωή των ερυθροκυττάρων ενδεχομένως αυξάνουν τις ανάγκες για μεταγγίσεις και, κατά συνέπεια, τη υπερφόρτιση σιδήρου, η τρέχουσα πρακτική συνίσταται στη χρήση ερυθροκυττάρων αποθηκευμένων με προσθετικά διαλύματα για διάστημα μικρότερο των δύο εβδομάδων και σε CPD-A για ακόμη λιγότερες ημέρες το αίμα πρέπει να εί-

ναι όσο το δυνατό πιο πρόσφατα συλλεγμένο. Στους ασθενείς με καρδιολογικά νοσήματα και στα μικρά παιδιά πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στην αύξηση του όγκου του αίματος με τα προσθετικά διαλύματα. Γενικά, σε όλους τους ασθενείς, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ο χαμηλότερος αιματοκρίτης των μονάδων ερυθροκυττάρων που περιέχουν προσθετικά διαλύματα νέας γενιάς κατά τον υπολογισμό του ετήσιου ρυθμού λήψης σιδήρου από μεταγγίσεις (βλ. Πίνακες 2α & 2β).

ACD-A

CPD

CP2D

CPDA-1

Κιτρικό νάτριο

22.00

26.30

Κιτρικό οξύ

8.0

3.27

Δεξτρόζη

24.50

25.50

51.10

31.90

2.22

Μονοβασικό φωσφορικό νάτριο Αδενίνη

0.275

[Πηγή: Brecker M, ed Technical Manul, 14TH ed Bethesda, MD: American Association of Blood Banks, 2003: 162] Πίνακας 2α: Περιεκτικότητα σε αντιπηκτικά συντηρητικά διαλύματα (g/L)

AS-1 (Adsol)

AS-3 (Nutricell)

AS-5 (Optisol)

Δεξτρόζη

2,200

1,100

900

Αδενίνη

Μονοβασικό φωσφορικό νάτριο

276

Μαννιτόλη

750

525

Χλωριούχο νάτριο

154.00

70.00

15.00

Κιτρικό νάτριο

588

Κιτρικό οξύ

[Πηγή: Brecker M, ed Technical Manul, 14TH ed Bethesda, MD: American Association of Blood: Banks, 2003: 183] Πίνακας 2β: Περιεχόμενο προσθετικών διαλυμάτων (mg/100mL)

2 διασταύρωση και έλεγχος νέων αντισωμάτων.

Έλεγχος συμβατότητας

Εάν εμφανιστούν νέα αντισώματα, πρέπει να αναγνωριστούν ώστε στο αίμα που θα χρησιμοποιηθεί να απουσιάζουν τα αντίστοιχα αντιγόνα. Πλήρης αναφορά τυποποίησης αντιγόνων, ερυθροκυτταρικών αντισωμάτων και αντιδράσεων μεταγγίσεων πρέπει να υπάρχει για κάθε ασθενή και να είναι άμεσα διαθέσιμη, εάν ο ασθενής μεταγγισθεί σε διαφορετικό κέντρο. Μετάγγιση αίματος από πρώτου βαθμού συγγενείς πρέπει να αποφεύγεται, ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος ανάπτυξης αντισωμάτων τα οποία ενδεχομένως να επηρεάσουν την έκβαση μεταμόσχευσης μυελού, σε 2η φάση.

Ανάπτυξη ενός ή περισσοτέρων ειδικών αντισωμάτων ερυθροκυττάρων (αλλοανοσοποίηση) είναι συνήθης επιπλοκή της χρόνιας θεραπείας με μεταγγίσεις (Spanos, 1990; Singer, 2000). Έτσι είναι σημαντικό να γίνεται προσεκτικός έλεγχος ανάπτυξης νέων αντισωμάτων στους ασθενείς και να περιορίζονται οι δότες με τα αντίστοιχα αντιγόνα. Τα anti-E, anti-C και anti-Kell αλλοαντισώματα είναι τα πλέον συνήθη. Ωστόσο, 5-10% των ασθενών παρουσιάζουν αλλοαντισώματα έναντι σπανίων ερυθροκυτταρικών αντιγόνων ή θερμά ή ψυχρά αντισώματα με μη αναγνωρισμένες ειδικότητες. Συνιστώνται τα εξής: •

•

Προγράμματα μεταγγίσεων

Πριν την έναρξη μεταγγίσεων, οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε εκτεταμένο έλεγχο για την τυποποίηση των ερυθροκυτταρικών αντιγόνων. Σε αυτά συμπεριλαμβάνονται τουλάχιστον τα C, c, E, e και Kell ώστε να βοηθήσουν την αναγνώριση και χαρακτηρισμό αντισωμάτων σε περίπτωση που ευαισθητοποιηθούν αργότερα.

Η συνιστώμενη θεραπεία για την μείζονα θαλασσαιμία περιλαμβάνει τις τακτικές μεταγγίσεις αίματος. Συνήθως χορηγούνται σε διαστήματα δύο έως πέντε εβδομάδων με σκοπό να διατηρήσουν επίπεδα αιμοσφαιρίνης προ της μετάγγισης 9-10,5 g/dl. Η θεραπευτική αυτή αγωγή προάγει την φυσιολογική ανάπτυξη, επιτρέπει φυσιολογική δραστηριότητα, καταστέλλει ικανοποιητικά την έντονη δραστηριότητα του μυελού και ελαχιστοποιεί την συσσώρευση σιδήρου από τις μεταγγίσεις (Cazzola, 1995 and 1997). Υψηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης προ της μετάγγισης της τάξεως των 11-12 g/dl μπορεί να ενδείκνυνται σε ασθενείς με καρδιοπάθεια ή άλλες ιατρικές παθήσεις και σε ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν επαρκή καταστολή της δραστηριότητας του μυελού με χαμηλότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης. Μικρότερα μεσοδιαστήματα

Όλοι οι ασθενείς με θαλασσαιμία θα πρέπει να μεταγγίζονται με ABO and Rh(D) συμβατό αίμα.

Συνιστάται από αρκετούς η χρήση διασταυρωμένου αίματος τουλάχιστον για τα αντιγόνα C, E και Kell ώστε να αποφευχθεί η αλλοανοσοποίηση. Μερικά κέντρα χρησιμοποιούν εκτεταμένο έλεγχο αντιγόνων. •

Πριν από κάθε μετάγγιση είναι απαραίτητο να εκτελείται πλήρης 33

Merianou, 1987; Spanos, 1990; βλ. Πίνακα 3). Η ύπαρξη αλλοαντισωμάτων και αυτοαντισωμάτων (βλ. παρακάτω) μπορεί να διακυβεύσει τα αποτελέσματα της θεραπείας με μεταγγίσεις σε ασθενείς που πάσχουν από ενδιάμεση θαλασσαιμία, για παράδειγμα, σε ασθενείς που λαμβάνουν τις πρώτες μεταγγίσεις στην εφηβεία ή αργότερα.

μεταξύ των μεταγγίσεων, τα οποία ενδεχομένως ελαττώνουν τη συνολική ανάγκη για αίμα, πρέπει να είναι σύμφωνα με άλλους παράγοντες, όπως η δουλειά των ασθενών ή το σχολικό πρόγραμμα. Η απόφαση έναρξης εφ’ όρου ζωής της θεραπείας μεταγγίσεων πρέπει να είναι βασισμένη στην οριστική διάγνωση της μείζονος θαλασσαιμίας. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι υποκείμενες μοριακές μεταλλαγές, η βαρύτητα της αναιμίας σε επαναλαμβανόμενες μετρήσεις, το επίπεδο της μη αποδοτικής ερυθροποίησης και κλινικά κριτήρια όπως η αναστολή της ανάπτυξης ή παρουσία οστικών παραμορφώσεων. Η θεραπεία με μεταγγίσεις για βαριά θαλασσαιμία συνήθως ξεκινά τα πρώτα δύο έτη της ζωής. Μερικοί πάσχοντεςμε ηπιότερες μορφές θαλασσαιμίας, οι οποίοι χρειάζονται σποραδικές μεταγγίσεις τις πρώτες δύο δεκαετίες της ζωής τους, αργότερα ίσως χρειαστούν τακτικές μεταγγίσεις λόγω μείωσης των επιπέδων αιμοσφαιρίνης ή ανάπτυξης σοβαρών επιπλοκών (βλ. Κεφάλαιο 11: Ενδιάμεση θαλασσαιμία και HbE). Ο κίνδυνος αλλοανοσοποίησης φαίνεται πως είναι μεγαλύτερος σε πάσχοντες που ξεκινούν θεραπεία με μεταγγίσεις μετά τα πρώτα έτη της ζωής (Michail-

Ο συνιστώμενος όγκος μεταγγιζόμενων ερυθροκυττάρων περιπλέκεται με την χρήση αντιπηκτικών-συντηρητικών και προσθετικών διαλυμάτων. Για κάθε μετάγγιση μονάδων CPD-A και αιματοκρίτη περίπου 75%, ο όγκος είναι συνήθως 10-15 ml/kg, χορηγούμενος σε 3-4 ώρες. Μονάδες με προσθετικά διαλύματα έχουν συνήθως αιματοκρίτη 60-70% και έτσι απαιτείται μεγαλύτερος όγκος για την ίδια μάζα ερυθροκυττάρων (βλ. Πίνακα 4). Για τους περισσότερους ασθενείς, συνήθως είναι ευκολότερο, να αποφεύγονται αυτές οι διαφορές στη συγκέντρωση ερυθροκυττάρων παραγγέλλοντας σταθερό αριθμό μονάδων (π.χ. 1 ή 2) παρά συγκεκριμένο όγκο αίματος. Νεαρά παιδιά μπορεί να χρειάζονατι μέρος μιας μονάδας αίματος, για να αποφεύγουν υπό- ή υπερ-μεταγγίσεις. Επίσης, ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ή πολύ χαμηλά αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρί-

Ηλικία κατά την πρώτη μετάγγιση και ποσοστό αλλοανοσοποίησης < 1 ετών > 1 ετών

7,7% 27,9% [Michail-Merianou et al, 1987]

Ηλικία κατά την πρώτη μετάγγιση και ποσοστό αλλοανοσοποίησης < 3 ετών > 3 ετών

20,9% 47,5% [Spanos et al, 1990]

Πίνακας 3: Ηλικία και αλλοανοσοποίηση στη θαλασσαιμία [Spanos et al, 1990]

2 Αιματοκρίτης ερυθροκυττάρων δότη

Στοχούμενη αύξηση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης

50%

60%

75%

80%

1 g/dl

4.2 ml/kg

3.5 ml/kg

2.8 ml/kg

2.6 ml/kg

2 g/dl

8.4 ml/kg

7.0 ml/kg

5.6 ml/kg

5.2 ml/kg

3 g/dl

12.6 ml/kg

10.5 ml/kg

8.4 ml/kg

7.8 ml/kg

4 g/dl

16.8 ml/kg

14.0 ml/kg

11.2 ml/kg

10.4 ml/kg

Ως παράδειγμα, για να αυξηθούν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης κατά 4g/dl σε ασθενή που ζυγίζει 40kg και παίρνει AS-1 αίμα με αιματοκρίτη 60% απαιτούνται 560ml. Αυτός ο υπολογισμός έγινε για όγκο αίματος 70ml/kg σωματικού βάρους.

Πίνακας 4: Οδηγίες για την επιλογή της ποσότητας αίματος προς μετάγγιση

νης πρέπει να λαμβάνουν μικρότερα ποσά ερυθροκυττάρων σε αργό ρυθμό έγχυσης.

Προσεκτικό ιστορικό μεταγγίσεων πρέπει να διατηρείται για κάθε ασθενή. Αυτό πρέπει να περιλαμβάνει τον όγκο ή το βάρος των χορηγουμένων μονάδων, του αιματοκρίτη ή τον μέσο όρο του αιματοκρίτη των μονάδων με ίδιο αντιπηκτικό-συντηρητικό διάλυμα και το βάρος του ασθενή. Με βάση αυτές τις πληροφορίες, είναι δυνατό να υπολογιστούν οι ετήσιες ανάγκες σε αίμα ως όγκος μεταγγιζόμενου αίματος και καθαρών ερυθροκυττάρων (αιματοκρίτης 100%) ανά χιλιόγραμμο βάρους σώματος.

Τα επίπεδα Hb μετά τη μετάγγιση δεν πρέπει να είναι μεγαλύτερα των 1415g/dl και πρέπει να εκτιμούνται περιστασιακά για να μπορεί να εκτιμηθεί ο ρυθμός πτώσης της αιμοσφαιρίνης μεταξύ των μεταγγίσεων. Αυτό επιτρέπει την αξιολόγηση του θεραπευτικού σχήματος, του βαθμού υπερσπληνισμού ή ανεξήγητων μεταβολών σε απάντηση στη μετάγγιση. Η ερυθροκυτταραφαίρεση ή αυτόματη ανταλλαγή ερυθροκυττάρων έδειξε να περιορίζει τις ανάγκες σε αίμα και την αναλογία σιδήρου από τις μεταγγίσεις (Berdoukas, 1986; Friedman, 2003). Ωστόσο, αυξάνει το κόστος και διπλασιάζει ή τριπλασιάζει τον κίνδυνο λοιμώξεων και αλλοανοσοποίησης.

Πολλαπλασιάζοντας τον όγκο καθαρών ερυθροκυττάρων (RBC αιματοκρίτη 100%) με 1,08, που είναι η εκτιμώμενη ποσότητα σιδήρου ανά ml RBC (βλ. Κεφάλαιο 3: Υπερσιδήρωση και αποσιδήρωση) προκύπτει η κατά προσέγγιση τιμή της ποσότητας σιδήρου που λαμβάνει

αιματοκρίτες αίματος δότη. Ο ρυθμός λήψης σιδήρου από μεταγγίσεις μπορεί να είναι πολύ σημαντικός για την επιλογή της κατάλληλης δόσης του χηλικού παράγοντα του σιδήρου. Για παράδειγμα, η συνιστώμενη δόση του χηλικού παράγοντα δεφερασιρόξη βασίζεται εν μέρει στο ημερήσιο ή στον ετήσιο ρυθμό λήψης σιδήρου από μεταγγίσεις.

από μεταγγίσεις ο ασθενής ανά χιλιόγραμμο βάρους σε ένα έτος. Στην Εικόνα 1 απεικονίζεται ένα λεπτομερές παράδειγμα του τρόπου υπολογισμού του ημερήσιου ρυθμού υπερσιδήρωσης και στον Πίνακα 5 απεικονίζεται η σχέση ανάμεσα στις ετήσιες ανάγκες για μεταγγίσεις και στον ημερήσιο ρυθμό λήψης σιδήρου, χρησιμοποιώντας δύο συνηθισμένους

Βάρος ασθενούς: 40kg Ποσότητα και πρόγραμμα μετάγγισης: 600ml κάθε 4 εβδομάδες. Ετήσιες ανάγκες σε αίμα: 13 μεταγγίσεις x 600ml/40kg = 195ml/kg Ετήσιες ανάγκες σε καθαρά ερυθροκύτταρα: 195ml/kg/έτος x 60% (μέσος αιματοκρίτης) = 117ml/kg/έτος Μέσος αιματοκρίτης ερυθροκυττάρων που μεταγγίζονται: 60% Ετήσια λήψη σιδήρου από μεταγγίσεις: 117ml/kg/έτος καθαρών ερυθροκυττάρων x 1,08mg σιδήρου ανά ml καθαρών ερυθροκυττάρων = 126mg σιδήρου Ημερήσια λήψη σιδήρου από μεταγγίσεις: 126mg σιδήρου/έτος/365 ημέρες = 0,34mg/kg

Εικόνα 1: Υπολογισμός ετήσιων αναγκών σε αίμα και λήψης σιδήρου από μεταγγίσεις

Ετήσιες ανάγκες σε αίμα (αιματοκρίτης 60%)

Ετήσιες ανάγκες σε αίμα (αιματοκρίτης 75%)

Όγκος καθαρών RBC/kg (Αιματοκρίτης 100%)

Ημερήσια λήψη σιδήρου

100 - 150 ml/kg

80 - 120 ml/kg

60 - 90 ml/kg

0.18 - 0.27 mg/kg

150 - 200 ml/kg

120 - 160 ml/kg

90 - 120 ml/kg

0.27 - 0.36 mg/kg

200 - 250 ml/kg

160 - 200 ml/kg

120 - 150 ml/kg

0.36 - 0.44 mg/kg

250 - 300 ml/kg

200 - 240 ml/kg

150 - 180 ml/kg

0.44 - 0.53 mg/kg

Πίνακας 5: Σχέση ανάμεσα στις ετήσιες ανάγκες σε αίμα και στον ημερήσιο ρυθμό φόρτισης με σίδηρο.

2 Μεταβολές στις παραπάνω παραμέτρους είναι σημαντική ένδειξη υπερσπληνισμού ή επιταχυνόμενης καταστροφής των ερυθροκυττάρων του δότη.

Ανεπιθύμητες ενέργειες Η μετάγγιση αίματος εκθέτει τον ασθενή σε διάφορους κινδύνους. Έτσι, είναι ζωτικό να επιζητείται συνεχώς η βελτίωση της ασφάλειας του αίματος και να αναζητούνται τρόποι περιορισμού των αναγκών των μεταγγίσεων και την έκθεση σε περιορισμένο αριθμό δοτών.

Δεν είναι εύκολο να θεσπιστούν ειδικές οδηγίες αναφορικά με την πραγματοποίηση σπληνεκτομής σε περίπτωση αυξανόμενων αναγκών για μεταγγίσεις, λόγω της έλλειψης πληροφοριών σε προγενέστερες συστάσεις που αφορούσαν τα επίπεδα αιματοκρίτη του μεταγγιζόμενου αίματος και λόγω της αβεβαιότητας που υπάρχει σχετικά με τις μακροπρόθεσμα επακόλουθα της σπληνεκτομής, π.χ. σηψαιμία και θρόμβωση. Η απόφαση για την πραγματοποίηση σπληνεκτομής πρέπει να λαμβάνεται με γνώμονα την ικανότητα του ασθενή να ελέγχει τις αποθηκευμένες ποσότητες σιδήρου σε ένα δεδομένο επίπεδο λήψης σιδήρου από μεταγγίσεις. Ωστόσο, εάν οι ετήσιες ανάγκες για μεταγγίσεις κυμαίνονται πάνω από 200ml/kg/έτος καθαρών ερυθροκυττάρων, η σπληνεκτομή αποτελεί μια αποδεκτή δυνατή στρατηγική για τη μείωση του βαθμού υπερσιδήρωσης.

Παρενέργειες που σχετίζονται με τις μεταγγίσεις (βλ. Πίνακα 6) περιλαμβάνουν: • Μη αιμολυτικές πυρετικές αντιδράσεις: Αυτές ήταν συνήθεις στις περασμένες δεκαετίες, αλλά περιορίστηκαν θεαματικά με τη λευκαφαίρεση, ιδίως τη λευκαφαίρεση πριν από την αποθήκευση του αίματος, που μειώνει δραστικά τη συσσώρευση κυτοκινών και την αλλοανοσοποίηση των λευκοκυττάρων. Εάν η λευκαφαίρεση δεν είναι εφικτή, οι ασθενείς που έχουν εμφανίσει τέτοιες αντιδράσεις πρέπει να λαμβάνουν αντιπυρετικά πριν από την μετάγγιση. Καθώς ο πυρε-

ΟΞΕΙΕΣ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

ΟΨΙΜΕΣ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

Αιμολυτικές (ενδαγγειακές)

1/25.000

Αλλοανοσοποίηση

1/100

Αναφυλακτικές

1/50.000

Αιμολυτικές (εξωαγγειακές)

1/ 2,500

Μη αιμολυτικές, πυρετικές καταστάσεις

1/100

Σύνδρομο μοσχεύματος έναντι ξενιστή

Σπάνια

Αλλεργικές (κνιδωτικές)

1/100

Οξεία πνευμονική βλάβη οφειλόμενη σε μετάγγιση

1/10.000

Πίνακας 6: Ευρεία ταξινόμηση ανοσο-προκαλούμενων αντιδράσεων που σχετίζονται με τη μετάγγιση και αναφερθείσες συχνότητες

(1) με τη χρήση βέλτιστων μεθόδων αναγνώρισης των ασθενών και επισήμανσης του δείγματος όταν λαμβάνεται αίμα για διασταύρωση, (2) με την κατάλληλη αντιστοίχιση του δείγματος και της μονάδας δότη στην υπηρεσία αιμοδοσίας, (3) με την τήρηση του πρότυπου πρωτοκόλλου ελέγχου για αντισώματα και με την εκτέλεση της αναγκαίας διασταύρωσης με τις μονάδες δοτών και (4) με τη χρήση πολλαπλών αναγνωριστικών ασθενούς πριν από τη μετάγγιση του αίματος. Σε πολλά κέντρα μεταγγίσεων, δύο μέλη του προσωπικού ελέγχουν τα στοιχεία του δότη της μονάδας και του λήπτη πριν από την έναρξη της μετάγγισης. Αν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που συνηγορούν για οξεία αιμολυτική αντίδραση, η μετάγγιση διακόπτεται αμέσως και χορηγούνται υγρά ενδοφλεβίως για τη διατήρηση του ενδαγγειακού όγκου. Τα διουρητικά προστατεύουν ενδεχομένως τη νεφρική λειτουργία. Για τη διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC) απαιτείται ενδεχομένως η λήψη πρόσθετων μέτρων, π.χ. χορήγηση ηπαρίνης. Θα πρέπει να επανελέγχονται τα στοιχεία του ασθενή και του δότη της μονάδας. Πρέπει επίσης να ενημερώνεται η υπηρεσία αιμοδοσίας σχετικά με το ενδεχόμενο μη ανιχνευμένου αλλοαντισώματος. • Οι όψιμες αντιδράσεις συμβαίνουν συνήθως 5-10 ημέρες μετά την μετάγγιση και χαρακτηρίζονται από αναιμία, αδιαθεσία και ίκτερο. Οφείλονται πιθανότατα σε κάποιο αντίσωμα που δεν ανιχνεύθηκε τη στιγμή της μετάγγισης ή στην ανάπτυξη κάποιου νέου αντισώματος. Ένα δείγμα θα αποστέλλεται στην υπηρεσία αιμοδοσίας για να διερευνηθεί η ύπαρξη ενός νέου αντισώματος και για να επαναληφθεί η διασταύρωση της τελευταίας μονάδας(ων) που χορηγήθηκε. • Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία είναι μια πολύ σοβαρή επιπλοκή, η οποία συνήθως,

τός μπορεί να οφείλεται σε αιμολυτική αντίδραση στη μετάγγιση ή στη χορήγηση μονάδας επιμολυσμένης με βακτήρια, οι αιτίες αυτές πρέπει να εξετάζονται αν ο ασθενής εμφανίσει πυρετό κατά τη διάρκεια της χορήγησης ερυθροκυττάρων. • Οι αλλεργικές αντιδράσεις κυμαίνονται από ήπιες έως σοβαρές και οφείλονται κυρίως σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Οι ηπιότερες αντιδράσεις περιλαμβάνουν κνίδωση, κνησμό και ερυθρότητα και οφείλονται συνήθως στην IgE. Πιο σοβαρές αντιδράσεις, π.χ. συριγμός, βρογχόσπασμος, υπόταση ή άλλα συμπτώματα αναφυλαξίας μπορεί να εμφανιστούν ιδίως σε ασθενείς με έλλειψη IgA και αντισώματα anti-IgA. Οι περιστασιακές ήπιες αλλεργικές αντιδράσεις συνήθως μπορεί να προληφθούν με τη χρήση αντιισταμινικών ή κορτικοστεροειδών πριν από τη μετάγγιση. Οι υποτροπιάζουσες αλλεργικές αντιδράσεις μπορεί να μειωθούν αισθητά πλένοντας τα ερυθροκύτταρα για την αφαίρεση του πλάσματος. Οι ασθενείς με έλλειψη IgA και σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις είναι ίσως σκόπιμο να λαμβάνουν αίμα από δότες που έχουν επίσης ανεπάρκεια IgA. • Οι οξείες αιμολυτικές αντιδράσεις εμφανίζονται μέσα σε λίγα λεπτά ή, μερικές φορές, ώρες, από την έναρξη της μετάγγισης. Χαρακτηρίζονται από απότομη εκδήλωση πυρετού, ρίγους, οσφυαλγίας, δύσπνοιας, αιμοσφαιρινουρίας και καταπληξίας. Αυτές οι ασυνήθιστες αντιδράσεις προέρχονται κυρίως από λάθη στην αναγνώριση των ασθενών ή του τύπου του αίματος κατά τον έλεγχο της συμβατότητας. Ο κίνδυνος λήψης λανθασμένου αίματος είναι μεγαλύτερος για τους θαλασσαιμικούς ασθενείς που μετακινούνται από το ένα κέντρο στο άλλο ή εισάγονται σε νοσοκομείο όπου είναι άγνωστοι. Οι αιμολυτικές αντιδράσεις στους ασθενείς αυτούς μπορούν να αποφευχθούν

2 προσωπευτικά πνευμονικού οιδήματος, αν και δεν συντρέχει λόγος για υποψία υπερδιόγκωσης. Αντιμετωπίζεται με οξυγόνο, χορήγηση στεροειδών και διουρητικών και, κατά περίπτωση, υποβοηθούμενο αερισμό. • Το σύνδρομο μοσχεύματος έναντι ξενιστή λόγω μετάγγισης (TI-GVHD) προκαλείται από βιώσιμα λεμφοκύτταρα σε μεταγγιζόμενες μονάδες ερυθροκυττάρων. Πρόκειται για μια σπάνια, αλλά συχνά θανατηφόρο επιπλοκή της μετάγγισης ανοσοκατεσταλμένων ασθενών που διατρέχουν ιδιαίτερο κίνδυνο. Το TI-GVHD μπορεί όμως να εμφανιστεί και σε μη ανοσοκατεσταλμένους δέκτες ερυθροκυττάρων απλοταυτόσημων δοτών, για παράδειγμα, από ένα μέλος της οικογένειας του δέκτη. Το TIGVHD εμφανίζεται συνήθως μέσα σε 1-4 εβδομάδες από τη μετάγγιση και χαρακτηρίζεται από πυρετό, εξάνθημα, ηπατική δυσλειτουργία, διάρροια και παγκυτταροπενία, λόγω ανεπάρκειας του μυελού των οστών. Για να μειωθεί ο κίνδυνος TI-GVHD, πρέπει να αποφεύγεται η δωρεά αίματος από μέλος της οικογένειας ή, αν χρησιμοποιείται, να ακτινοβολείται σε κάθε περίπτωση πριν από τη μετάγγιση. Η λευκαφαίρεση από μόνη της δεν αρκεί για την πρόληψη αυτής της επιπλοκής. • Υπερφόρτωση του κυκλοφορικού συστήματος από μεταγγίσεις μπορεί να εμφανιστεί αν υπάρχει επιβεβαιωμένη ή μη καρδιακή δυσλειτουργία ή όταν ο ρυθμός της μετάγγισης είναι γρήγορος. Σημεία και συμπτώματα είναι δύσπνοια και ταχυκαρδία και η ακτινογραφία θώρακος δείχνει κλασσικά ευρήματα πνευμονικού οιδήματος. Η θεραπεία επικεντρώνεται στη μείωση του όγκου και στην καρδιακή υποστήριξη, ανάλογα με τις ανάγκες. • Η μετάδοση λοιμογόνων παραγόντων, όπως ιοί, βακτήρια και παράσιτα, αποτελεί

αλλά όχι πάντα, συνδυάζεται με υποκείμενη αλλοανοσοποίηση. Ακόμη και ερυθροκύτταρα από φαινομενικά συμβατές μονάδες (δηλ. μονάδες που δεν περιέχουν το αντιγόνο για το οποίο υπάρχει ένα γνωστό αλλοαντίσωμα) μπορούν να έχουν αξιοσημείωτη βράχυνση της επιβίωσης τους, οπότε η συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης μειώνεται πολύ κάτω από τα συνήθη, προ της μετάγγισης επίπεδα. Η καταστροφή των ερυθροκυττάρων μπορεί να αφορά τόσο αυτά του δότη, όσο και εκείνα του δέκτη. Η ορολογική εκτίμηση από την υπηρεσία αιμοδοσίας δείχνει συνήθως ένα αντίσωμα που αντιδρά με ένα ευρύ φάσμα δοκιμαστικών κυττάρων, χωρίς να αποδεικνύεται η ειδικότητα για ένα συγκεκριμένο αντιγόνο. Για την κλινική αντιμετώπιση αυτής της κατάστασης χρησιμοποιούνται στεροειδή, ανοσοκατασταλτικά φάρμακα και ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη, αλλά το όφελος είναι πιθανώς μικρό. Κάποιοι ασθενείς έχουν λάβει επίσης θεραπεία με rituximab, αλλά προς το παρόν δεν έχει εξακριβωθεί η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου αυτού στο συγκεκριμένο πλαίσιο. Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία συμβαίνει συχνότερα σε ασθενείς που αρχίζουν να λαμβάνουν μεταγγίσεις αργά στη ζωή τους (Rebulla, 1991). Εφιστάται επίσης προσοχή πριν από την έναρξη θεραπείας με μεταγγίσεις σε εφήβους και ενηλίκους με ενδιάμεση θαλασσαιμία. • Η οξεία πνευμονική βλάβη που σχετίζεται με μετάγγιση (TRALI) είναι μια εν δυνάμει σοβαρή επιπλοκή που οφείλεται συνήθως σε ειδικά αντι-ουδετεροφιλικά ή αντι-ΗLA αντισώματα (Swanson, 2006). Χαρακτηρίζεται από δύσπνοια, ταχυκαρδία, πυρετό και υπόταση κατά τη διάρκεια της μετάγγισης ή μέσα σε έξι ώρες από αυτή. Υπάρχει υποξαιμία και η ακτινογραφία θώρακος δείχνει αμφοτερόπλευρα διηθήματα, αντι-

μείζονα κίνδυνο στις μεταγγίσεις (βλέπε Κεφάλαιο 9: Λοιμώξεις στην μείζονα θαλασσαιμία). Ακόμη και σε χώρες στις οποίες έχει ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος μετάδοσης κλινικά σημαντικών παθογόνων (HIV, HBV, HCV και σύφιλη) μέσω αίματος, εξακολουθούν να υπάρχουν ή να αναδύονται προβλήματα λόγω: Tου περιορισμένου εύρους γνωστών παθογόνων που ελέγχονται κατά την υποχρεωτική διαλογή των δοτών (εξαιρούνται τα HPV B-19, HCMV, EBV, HAV, Yersinia enterolitica, παράσιτα, π.χ. ελονοσία) Λόγω της συνεχιζόμενης μετάδοσης ιών (χειμερινή περίοδος, όριο ευαισθησίας των δοκιμασιών) Λόγω του ότι η κλινική σημασία νέων λοιμογόνων παραγόντων (HGV, GBV-C, TTV, SEN-V, HSV6,7,8) δεν έχει εξακριβωθεί πλήρως και οι δότες δεν ελέγχονται για αυτούς τους παράγοντες Λόγω πρωτοεμφανιζόμενων λοιμογόνων

–

παραγόντων (WNV, SARS, γρίπη των πτηνών, πραίον), που συνιστούν σοβαρές απειλές Λόγω της απουσίας ευρέως αποδεκτών δοκιμασιών για βακτήρια (ενδογενή και εξωγενή) και για παρασιτικά πρωτόζωα τα οποία συσχετίζονται, για παράδειγμα, με τη νόσο Chaga, την τοξοπλάσμωση και τη βαβεσίωση Σε πολλές περιοχές του αναπτυσσόμενου κόσμου, στις οποίες ο επιπολασμός της θαλασσαιμίας είναι υψηλός, η συνεχιζόμενη μετάδοση της ηπατίτιδας B, της ηπατίτιδας C και του HIV υπογραμμίζει την ανάγκη προαγωγής της ποιότητας των εθνικών υπηρεσιών μετάγγισης αίματος. Τα μέτρα θα πρέπει να αφορούν τις εθελοντικές αιμοδοσίες, την προσεκτική επιλογή και έλεγχο των δοτών και την παροχή της απαραίτητης ανοσοποίησης από δημόσιες υπηρεσίες υγείας.

Σύνοψη συστάσεων: • • • • • • • • • • • •

Προσεκτική επιλογή και έλεγχος των δοτών-τακτική, εθελοντική αιμοδοσία. Επιβεβαίωση της διάγνωσης μείζονος θαλασσαιμίας. Πριν από την έναρξη της μετάγγισης, επιβεβαίωση των εργαστηριακών και κλινικών κριτηρίων. Πριν από την πρώτη μετάγγιση, εκτενής προσδιορισμός των αντιγόνων των ερυθροκυττάρων των ασθενών, τουλάχιστον για C, E και Kell. Σε κάθε μετάγγιση, παροχή ABO, Rh(D) συμβατού αίματος. Συνιστάται η διασταύρωση για αντιγόνα C, E και Kell. Πριν από κάθε μετάγγιση, πλήρης διασταύρωση και έλεγχος για νέα αντισώματα. Διατήρηση αρχείου αντισωμάτων ερυθροκυττάρων, αντιδράσεων από τη μετάγγιση και ετήσιων αναγκών για μεταγγίσεις για κάθε ασθενή. Χρήση λευκαφαιρεμένων ερυθροκυττάρων. Συνιστάται διήθηση πριν από την αποθήκευση. Η διήθηση στο τμήμα αιμοδοσίας πριν από μετάγγιση ή η διήθηση παρά την κλίνη αποτελούν αποδεκτές εναλλακτικές. Πλυμένα ερυθροκύτταρα για πάσχοντες που έχουν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις. Χρήση ερυθροκυττάρων αποθηκευμένων σε CPD-A, όσο το δυνατό πιο πρόσφατα συλλεγμένα (το ανώτερο μιας εβδομάδας) και σε προσθετικά διαλύματα για διάστημα μικρότερο από 2 εβδομάδες. Μετάγγιση κάθε 2-5 εβδομάδες, διατηρώντας τα επίπεδα Hb προ της μετάγγισης πάνω από 9-10,5 g/dl. Υψηλότερα επίπεδα (11-12 g/dl) ενδείκνυνται για πάσχοντες με καρδιολογικές επιπλοκές. Διατήρηση των επιπέδων Hb μετά τη μετάγγιση χαμηλότερα από 14-15 g/dl.

Υπερσιδήρωση

συσκευασμένο ή αραιωμένο σε προσθετικό διάλυμα, αν χορηγηθεί όλη η μονάδα, αυτό μεταφράζεται σε πρόσληψη 200 mg σιδήρου κατά προσέγγιση.

Υπερσιδήρωση επέρχεται όταν η πρόσληψη του σιδήρου είναι αυξημένη επί μακρό χρονικό διάστημα, είτε λόγω των μεταγγίσεων ερυθροκυττάρων είτε επειδή υπάρχει αυξημένη απορρόφηση σιδήρου από το πεπτικό σύστημα. Στην θαλασσαιμία γίνονται και τα δύο. Οι μεταγγίσεις αποτελούν την κύρια αιτία υπερσιδήρωσης στην μείζονα θαλασσαιμία, ενώ η αυξημένη απορρόφηση σιδήρου από το πεπτικό σύστημα είναι η κύρια αιτία στην ενδιάμεση θαλασσαιμία.

Σύμφωνα με το συνιστώμενο σχήμα μεταγγίσεων για την μείζονα θαλασσαιμία, μεταγγίζεται ισοδύναμο 100-200 ml καθαρών RBC ανά χιλιόγραμμο ετησίως (που ισοδυναμεί με 116-232 mg σιδήρου ανά χιλιόγραμμο βάρους ετησίως ή 0,32-0,64 mg/kg/ημερησίως). Οι τακτικές μεταγγίσεις αίματος αυξάνουν επομένως τις αποθηκευμένες ποσότητες σιδήρου κατά πολλές φορές πάνω από το φυσιολογικό όριο, εκτός εάν συγχρόνως γίνεται επαρκής αποσιδήρωση.

Αυτό συμβαίνει γιατί ο άνθρωπος δεν διαθέτει μηχανισμό αποβολής της περίσσειας σιδήρου. Για τον σκοπό αυτό πρέπει να γίνεται θεραπεία αποσιδήρωσης, η οποία αποτελεί το δεύτερο σημαντικό σκέλος της κλινικής αντιμετώπισης των θαλασσαιμικών.

Αυξημένη γαστρεντερική απορρόφηση σιδήρου: Η φυσιολογική εντερική απορρόφηση σιδήρου είναι περίπου 1-2 mg/ημερησίως. αλλά στους θαλασσαιμικούς ασθενείς που δεν λαμβάνουν μεταγγίσεις, η ποσότητα αυτή αυξάνει πολλαπλάσια.

Ο ρυθμός της φόρτισης με σίδηρο

Η απορρόφηση σιδήρου είναι μεγαλύτερη από τις απώλειες σιδήρου όταν ο ερυθροποιητικός μυελός επεκτείνεται πάνω από πέντε φορές σε σχέση με τα υγιή άτομα.

Μετάγγιση αίματος: Γνωρίζοντας τον ρυθμό υπερσιδήρωσης από μεταγγίσεις σε όσο το δυνατό υψηλότερο επίπεδο ακρίβειας, μπορούμε να επιλέξουμε την κατάλληλη θεραπεία αποσιδήρωσης για κάθε ασθενή. Απλοί υπολογισμοί, όπως αυτοί που περιγράφηκαν στο κεφάλαιο που αφορά στις μεταγγίσεις αίματος του Oδηγού, παρέχουν αυτές τις πληροφορίες στον θεράποντα γιατρό.

Για να προλάβουν κάθε πιθανή εξωμυελική αιμοποίηση, τα θεραπευτικά σχήματα μεταγγίσεων στοχεύουν σε επίπεδα αιμοσφαιρίνης πριν από την μετάγγιση τουλάχιστον 9 g/dl (Cazzola 1997). Σε ασθενείς που δεν μεταγγίζονται επαρκώς, η απορρόφηση σιδήρου φθάνει τα 3-5 mg /ημερησίως ή περισσότερο. Το ποσό αυτό αντιπροσωπεύει μια πρόσθετη επιβάρυνση με 1-2 γραμμάρια σιδήρου ανά έτος.

Σε περίπτωση που διαδικαστικές ή άλλου είδους δυσκολίες δεν επιτρέπουν αυτούς τους υπολογισμούς, πραγματοποιείται μια αδρή εκτίμηση βάσει της υπόθεσης ότι κάθε μονάδα αίματος δότη περιέχει 200 mg σιδήρου. Επομένως, ανεξάρτητα από το εάν το αίμα που χρησιμοποιείται είναι συσκευασμένο, ημι-

Βάρος ασθενούς

20 kg

35 kg

50 kg

65 kg

Όγκος καθαρών ερυθροκυττάρων (ml) που μεταγγίζονται ετησίως (εάν 100-200 ml/kg/έτος)

2,000-4,000

3,500-7,000

5,000-10,000

6,500-13,000

Ετήσια λήψη σιδήρου από μεταγγίσεις (g)

2.3-4.6

4.1-8.2

5.8 -11.6

7.5 -15.1

Ημερήσια λήψη σιδήρου από μεταγγίσεις (g)

4.7 -9.5

11.1-22.2

15.9-31.8

20.6-41.5

Πίνακας 1: Παραδείγματα ετήσιας αύξησης των αποθηκών σιδήρου όταν δεν γίνεται αποσιδήρωση

ΕΡΥΘΡΑ ΣΕΙΡΑ 20-30 mg/ημέρα

ΜΕΤΑΓΓΙΣΗ

20-40 mg/ημέρα 20-30 mg/ημέρα

NTBI

ΗΠΑΡ ΚΑΙ ΑΛΛΟ ΠΑΡΕΓΧΥΜΑ

ΜΑΚΡΟΦΑΓΑ ΤΡΑΝΣΦΕΡΡΙΝΗ 20-30 mg/ημέρα

2-3 mg/ημέρα

1-2 mg/ημέρα

ΕΝΤΕΡΟ Εικόνα 1: Απλοποιημένο διάγραμμα ανακύκλωσης σιδήρου σε υγιείς ενήλικες (έντονα βέλη). Η διακεκομμένη γραμμή δείχνει την επίδραση της μετάγγισης στην ανακύκλωση του σιδήρου, με αυξημένη ημερήσια παροχή σιδήρου αίμης σε μακροφάγα, πράγμα που οδηγεί σε αυξημένη απελευθέρωση σιδήρου από μακροφάγα, κορεσμό τρανσφερρίνης και εμφάνιση σιδήρου μη συνδεδεμένου με τρανσφερρίνη (NTBI) στο αίμα. Το γεγονός αυτό με τη σειρά του προκαλεί αυξημένη πρόσληψη σιδήρου από το ήπαρ και άλλο παρεγχυ,ατικά όργαν, όπως είναι η καρδιά και οι ενδοκρινείς αδένες. (Προσαρμογή από Porter JB. Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19:1-6)

ρων ριζών οξυγόνου (άτομα ή μόρια με ελεύθερα ηλεκτρόνια). Αυτές μπορούν να καταστρέψουν τις λιπιδικές μεμβράνες, οργανίλια και DNA, οδηγώντας σε κυτταρικό θάνατο και ο σχηματισμός ινώδους ιστού (ίνωση). Κάτω από κανονικές συνθήκες η βλαβερή επίδραση του σιδήρου αποτρέπεται με σύνδεση του προς κατάλληλα μόρια, όπως η τρανσφερρίνη κ.α. Όμως σε υπερσιδήρωση. η ικανότητα σύνδεσης του σιδήρου τόσον μέσα στα κύτταρα όσο και στο πλάσμα ξεπερνιέται. Ο «ελεύθερος σί-

Τοξικότητα από υπερσιδήρωση Μηχανισμός της τοξικότητας του σιδήρου Ο σίδηρος είναι πολύ δραστικό μέταλλο γιατί μπορεί εύκολα να μεταβάλλεται από τρισθενή σε δισθενή και αντίστροφα, κάτω από ποικίλες κλινικές συνθήκες. Η προσθήκη ή απώλεια ηλεκτρονίων επιφέρει έκλυση επιβλαβών ελεύθε-

3 ρες τιμές υποδεικνύουν “διαρροές” φερριτίνης που περιέχει σίδηρο από ηπατοκύτταρα (Worwood, 1980; Davis, 2004). Οι διακυμάνσεις από ημέρα σε ημέρα είναι ιδιαίτερα αισθητές: η μεγάλη πρόσληψη σιδήρου, οι φλεγμονές, η ηπατίτιδα και/ή ηπατική βλάβη μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα φερριτίνης στον ορό, ενώ η έλλειψη βιταμίνης C μπορεί να τα μειώσει. Σε αιφνίδια και μη αναμενόμενη αύξηση της φερριτίνης πρέπει να γίνει έλεγχος για ηπατίτιδα, άλλες λοιμώξεις ή φλεγμονώδεις καταστάσεις. Στην ενδιάμεση θαλασσαιμία, ο βαθμός υπερσιδήρωσης τείνει να υποεκτιμάται βάσει των επιπέδων φερριτίνης ορού (Pootrakul 1981). Επομένως, παρά το ότι η φερριτίνη ορού συσχετίζεται με τον ηπατικό σίδηρο, η εκτίμηση του βαθμού της υπερσιδήρωσης με βάση τη φερριτίνη ορού μπορεί να είναι αναξιόπιστη (Olivieri 1995) σε σημαντικό βαθμό. Πέντε τουλάχιστον μελέτες έδειξαν ότι υπάρχει σχέση ανάμεσα στον έλεγχο της φερριτίνης ορού και την πρόγνωση (Gabutti V and Piga A. 1996; Olivieri, N. et a 1994; Telfer PTl, 2000; Davis BA, et al. 2004; Borgna-Pignatti, 2004). Στις μελέτες προσδιορίστηκε ένας σημαντικά χαμηλότερος κίνδυνος καρδιοπάθειας και θανάτου στα δύο τρίτα τουλάχιστον των περιπτώσεων όπου τα επίπεδα φερριτίνης ορού παρέμεναν σταθερά κάτω από 2.500 mg/L (με δεσφερριοξαμίνη) για διάστημα μιας δεκαετίας ή μεγαλύτερο (Olivieri, 1994). Παρατηρήσεις σε περισσότερους ασθενείς δείχνουν ότι η διατήρηση ενός ακόμη χαμηλότερου επιπέδου φερριτίνης ορού 1.000 mg/L συνδέεται ενδεχομένως με πρόσθετα οφέλη (Borgna-Pignatti, 2004) (βλ. Πίνακα 2).

δηρος» είναι η αιτία καταστροφής πολλών ιστών στο σώμα και αποτελεί αιτία θανάτου αν δεν αντιμετωπισθεί με αποσιδήρωση.

Επιπλοκές υπερσιδήρωσης Η μη αντιμετωπιζόμενη υπερσιδήρωση στη θαλασσαιμία επιφέρει τον θάνατο στη δεύτερη δεκαετία της ζωής, συνήθως από καρδιολογικές επιπλοκές (Zurlo 1989). Η υπερσιδήρωση είναι ακόμη αιτία καταστροφής της υπόφυσης με αποτέλεσμα υπογοναδισμό και αναστολή ανάπτυξης. Παρατηρούνται επίσης και άλλες ενδοκρινικές επιπλοκές, όπως διαβήτης, υποθυρεοειδισμός και υποπαραθυρεοειδισμός. Ηπατικά προβλήματα με ίνωση και ενδεχόμενη κίρρωση, ιδιαίτερα εάν συνυπάρχει χρόνια ηπατίτιδα, αποτελούν εξ ίσου σοβαρές επιπλοκές. (Οι επιπλοκές αυτές περιγράφονται με περισσότερες λεπτομέρειες στα επόμενα κεφάλαια του Oδηγού).

Παρακολούθηση υπερσιδήρωσης Η στενή παρακολούθηση και η όσο το δυνατό ακριβέστερη εκτίμηση της υπερσιδήρωσης είναι απαραίτητα για την επιλογή αποτελεσματικών σχημάτων αποσιδήρωσης, όπως εκείνα που αναφέρονται στο παρόν κεφάλαιο, τα οποία προσαρμόζονται στις ειδικές ανάγκες κάθε ασθενή. Κάποιες γενικές αρχές παρακολούθησης της υπερσιδήρωσης βρίσκουν εφαρμογή σε όλες τις θεραπείες.

Φερριτίνη ορού Συγκέντρωση σιδήρου ήπατος (LIC)

Είναι σχετικά εύκολη εξέταση στην εκτέλεση και εφαρμόζεται ευρέως. Τα επίπεδα φερριτίνης αντανακλούν τις αποθήκες σιδήρου του οργανισμού και μπορεί να έχουν προγνωστική σημασία στην μείζονα θαλασσαιμία. Μια τιμή μέχρι 3.000 mg/L φερριτίνης ορού εκκρίνεται σε μορφή χωρίς σίδηρο από μακροφάγα. Ανώτε-

Η συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ θεωρείται σήμερα ως η παράμετρος αναφοράς για την εκτίμηση της υπερσιδήρωσης και έχει αποδειχθεί ότι δίνει με ακρίβεια τη συνολική ποσότητα αποθηκευμένου σιδήρου στον οργανισμό (Angelucci, 2000), χρησιμοποιώντας τον τύπο

Συνολική αποθηκευμένη ποσότητα σιδήρου στον οργανισμό σε mg/kg = 10,6 x LIC (σε mg/g ξηρού βάρους)

περίοδο ετών είναι σημαντικός για την πρόγνωση, οι συγκεντρώσεις του σιδήρου στο ήπαρ είναι λιγότερο συναφείς από τις συγκεντρώσεις του σιδήρου στην καρδιά για τον προσδιορισμό του άμεσου κινδύνου καρδιακής ανεπάρκειας. Επομένως, αν και ο μακροπρόθεσμος έλεγχος του σιδήρου του οργανισμού είναι σημαντικός για την πρόγνωση, ο κίνδυνος για βλάβη του ήπατος ή της καρδιάς οποιαδήποτε στιγμή εκτιμάται καλύτερα μετρώντας τον σίδηρο στο όργανο που μας ενδιαφέρει. Οι θεράποντες γιατροί πρέπει να εξετάζουν το ενδεχόμενο προσδιορισμού της LIC για ασθενείς των οποίων τα επίπεδα φερριτίνης ορού αποκλίνουν από τις αναμενόμενες τάσεις (δηλ. όταν υπάρχει υπόνοια συνυπάρχουσας ηπατίτιδας ή για ασθενείς υπό θεραπεία αποσιδήρωσης με μεταβλητή ή αβέβαιη ανταπόκριση). Με αυτόν τον τρόπο, μειώνεται ο κίνδυνος παροχής ανεπαρκούς ή υπερβολικής δόσης χηλικού παράγοντα. Δεδομένου ότι η συσχέτιση της φερριτίνης ορού με την υπερσιδήρωση και το ισοζύγιο σιδήρου δεν έχει ακόμη εξακριβωθεί, η εκτίμηση της LIC μπορεί να είναι πολύ χρήσιμη όταν χρησιμοποιούνται νέα σχήματα αποσιδήρωσης.

Οι φυσιολογικές τιμές LIC κυμαίνονται έως τα 1,8 mg/g ξηρού βάρους. Επίπεδα πάνω από 7 mg/g ξηρού βάρους παρατηρούνται σε ορισμένα μη θαλασσαιμικά άτομα, χωρίς εμφανείς δυσμενείς επιδράσεις. Σε πολλές μελέτες η συγκέντρωση σιδήρου ήπατος (LIC) (πάνω από 15-20 mg/g ξηρού βάρους) έχει συσχετιστεί με χειρότερη πρόγνωση (Brittenham, 1993; Telfer, 2000), πρόοδο της ηπατικής ίνωσης (Angelucci, 1997) ή ηπατική δυσλειτουργία (Jensen, 2003). Χωρίς προηγούμενη θεραπεία αποσιδήρωσης, ο κίνδυνος για υπερσιδήρωση του μυοκαρδίου αυξάνει σε συνάρτηση με τον αριθμό των μονάδων αίματος που μεταγγίζονται (Buja and Roberts, 1971; Jensen, 2003). Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες κατέδειξαν την ασυμφωνία ανάμεσα στην ηπατική και στην καρδιακή υπερσιδήρωση σε ορισμένους ασθενείς που ελάμβαναν θεραπεία αποσιδήρωσης: οι ασθενείς με αυξημένη συγκέντρωση σιδήρου ήπατος μπορεί να έχουν φυσιολογική συγκέντρωση σιδήρου στην καρδιά, ενώ οι ασθενείς με φυσιολογική ή σχεδόν φυσιολογική συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ μπορεί να έχουν αυξημένη συγκέντρωση σιδήρου στην καρδιά. Αν και ο διαχρονικός έλεγχος της συνολικής συγκέντρωσης σιδήρου στον οργανισμό σε μια

Η μέτρηση της LIC μπορεί να γίνει με χημικές τεχνικές σε δείγμα βιοψίας ήπατος (νωπό, μονιμοποιημένο ή από υλικό που είναι εμποτισμένο σε παραφίνη κατόπιν αποπαραφίνωσης) (βλ. Πίνακα 3) ή μέσω μη επεμβατικών μεθόδων,

Πίνακας 2: Μέτρηση και ερμηνεία των επιπέδων φερριτίνης ορού Πλεονεκτήματα

Μειονεκτήματα

• Εύκολη αξιολόγηση • Οικονομική

• Έμμεση μέτρηση του φορτίου σιδήρου • Διακύμανση των επιπέδων λόγω φλεγμονής, παθολογικής ηπατικής λειτουργίας, μεταβολικών ανεπαρκειών • Απαιτούνται διαδοχικές μετρήσεις

• Οι επαναληπτικές μετρήσεις είναι χρήσιμες για την παρακολούθηση της αποσιδήρωσης • Θετική συσχέτιση με τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα

3 όπως είναι η βιομαγνητική μέθοδος (supercoducting quantum interference device -SQUID) (Brittenham, 1993) ή η μαγνητική τομογραφία (MRI) (βλ. Πίνακα 4). Η βιοψία είναι επεμβατική διαδικασία, αλλά σε πεπειραμένα χέρια έχει χαμηλό ποσοστό επιπλοκών (Angelucci 1997). Μη ικανοποιητικά μεγέθη δείγματος (<1 mg/g ξηρού βάρους, 4 mg υγρού βάρους ή περίπου 2,5 cm βασικό μήκος) ή άνιση κατανομή του σιδήρου ιδιαίτερα όταν υπάρχει κίρρωση (Villeneuve 1996), μπορεί να δώσουν παραπλανητικά αποτελέσματα.

φαίνεται πως έχει αποδεκτή γραμμικότητα και αναπαραγωγιμότητα στο εύρος κλινικού ενδιαφέροντος (St Pierre TG, et al, 2005). Η τεχνική επιδεικνύει μέση ευαισθησία >85% και ειδικότητα >92% για τιμές LIC μέχρι 15 mg/g ξηρού βάρους και έχει εγκριθεί στην Ε.Ε. και στις Η.Π.Α.. Για τη βαθμονόμηση, στη συσκευή MRI πρέπει να χρησιμοποιείται ένα σετ εικονικών δειγμάτων (phantom) που παρέχεται από την εταιρεία, ενώ τα δεδομένα που λαμβάνονται αποστέλλονται μέσω του διαδικτύου για ανάλυση στο ειδικό λογισμικό Ferriscan (πληρωμή ανά τομογραφία που αναλύεται). Ένα ιδιαίτερο πλεονέκτημα αυτής της τεχνικής είναι ότι μπορεί να εφαρμοστεί με ελάχιστη εκπαίδευση, σε οποιοδήποτε κέντρο διαθέτει ένα σχετικά σύγχρονο μαγνητικό τομογράφο (βλ. Πίνακα 4).

Η LIC μπορεί να μετρηθεί με ακρίβεια χρησιμοποιώντας τη βιομαγνητική μέθοδο SQUID. Όμως, μόνο τέσσερα τέτοια μαγνητόμετρα είναι προς το παρόν διαθέσιμα παγκοσμίως: η αγορά και η συντήρησή τους είναι δαπανηρή και απαιτείται ειδικά εκπαιδευμένο προσωπικό για τη χρήση τους. Η μέτρηση της συγκέντρωσης σιδήρου ήπατος μέσω SQUID έχει το πλεονέκτημα ότι διαθέτει μια ευρεία γραμμική περιοχή, ωστόσο κάθε μηχάνημα SQUID πρέπει να βαθμονομείται μεμονωμένα.

Καρδιακή λειτουργία Η τακτική παρακολούθηση του κλάσματος εξώθησης αριστερής κοιλίας (LVEF) επιτρέπει τον εντοπισμό ασθενών με πτωχή πρόγνωση και υψηλό κίνδυνο για μεταγενέστερη καρδιακή ανεπάρκεια ή θάνατο, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν καλά στην εντατικοποίηση της θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη (Davis et al, 2004). Οι ασθενείς που εμφανίζουν μείωση του κλάσματος εξώθησης κάτω από τις τιμές αναφοράς για τη μέθοδο που χρησιμοποιήθηκε είχαν κατά 35 φορές αυξημένο κίνδυνο για καρδιακή

Η μέτρηση της LIC είναι δυνατή και μέσω τεχνικών MRΙ, οι οποίες περιορίζονταν παλαιότερα σε ένα σχετικά στενό γραμμικό εύρος. Μια προσέγγιση που περιγράφηκε πρόσφατα είναι η τεχνική R2 ή Ferriscan. Η προσέγγιση αυτή

Πίνακας 3: Μέτρηση LIC με βιοψία ήπατος Πλεονεκτήματα

Μειονεκτήματα

•

Άμεση μέτρηση της LIC

•

Σταθμισμένες τιμές αναφοράς

• •

Ποσοτική, ειδική και ευαίσθητη μέθοδος Επιτρέπει τη μέτρηση του αποθέματος σιδήρου εκτός αίμης Παρέχει πληροφορίες για την ιστολογία/παθολογία Θετική συσχέτιση με τη νοσηρότητα και τη θνησιμότητα

• Επεμβατική, επώδυνη διαδικασία που συσχετίζεται με δυνητικά σοβαρές επιπλοκές • Κίνδυνος σφάλματος δειγματοληψίας, ιδίως σε ασθενείς με κίρρωση • Απαιτεί έμπειρους ιατρούς και καθιερωμένες εργαστηριακές τεχνικές

• •

τα 70% για μειωμένο LVEF (Westwood, 2007). Σε κέντρα όπου η μέθοδος αυτή είναι διαθέσιμη, μέσω της τιμής T2* εντοπίζονται ασθενείς που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο να εμφανίσουν μειωμένο LVEF προτού συμβεί αυτό, επιτρέποντας μια πιο ενημερωμένη επιλογή των ασθενών των οποίων η θεραπεία αποσιδήρωσης πρέπει να εντατικοποιηθεί.

ανεπάρκεια και θάνατο, με διάμεσο διάστημα μέχρι την εξέλιξη 3,5 έτη, το οποίο αφήνει χρονικό περιθώριο για εντατικοποίηση της αποσιδήρωσης. Το κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας είναι δυνατό να προσδιοριστεί ποσοτικά με MRI, MUGA ή υπερηχοκαρδιογράφημα. Οι πρώτες δύο μέθοδοι είναι πλεονεκτικές έναντι του υπερηχοκαρδιογραφήματος, επειδή δεν επηρεάζονται από σφάλματα χειριστή και άρα προσαρμόζονται ευκολότερα στις ανάγκες της διαχρονικής παρακολούθησης.

Η εκτίμηση του καρδιακού σιδήρου προσφέρει άλλον έναν τρόπο διαστρωμάτωσης του κινδύνου, που ανοίγει ένα νέο διαγνωστικό παράθυρο. Οι παράγοντες, όμως, που επιδρούν στον κίνδυνο ανάπτυξης καρδιακής ανεπάρκειας από υπερσιδήρωση του μυοκαρδίου είναι πολυσύνθετοι και η T2* μετρά την αποθηκευμένη ποσότητα σιδήρου και όχι την άμεση τοξικότητα αυτής στα κύτταρα. Παράγοντες που αυξάνουν ενδεχομένως τη διαθεσιμότητα ασταθούς ενδοκυτταρικού σιδήρου που προκαλεί ενδοκυτταρική βλάβη, όπως η μυοκαρδίτιδα ή η έλλειψη συνεχούς έκθεσης σε ενδοκυτταρική αποσιδήρωση, μπορεί να επηρεάσουν τον κίνδυνο από την περίσσεια σιδήρου στην καρδιά. Αυτό εξηγεί γιατί μόνο ένα ποσοστό ατόμων με βραχείες τιμές T2* εμφανίζουν μη φυσιολογική καρδιακή λειτουργία κάποια στιγμή στη ζωή τους. Υπάρχει ανάγκη για προοπτικά δεδομένα που αφορούν τη συσχέτιση της τιμής Τ2* και της επιβίωσης. Ωστόσο, η συσχέτιση των βραχέων τιμών Τ2* (<10ms) και του κινδύνου καρδιακής δυσλειτουργίας είναι σαφής (βλ. Πίνακα 5).

Εκτίμηση του σιδήρου του μυοκαρδίου (T2* ή άλλες μετρήσεις) Η εκτίμηση του σιδήρου του μυοκαρδίου με MRI κερδίζει όλο και περισσότερο έδαφος μεταξύ των χρησιμοποιούμενων μεθόδων, αλλά απαιτεί πείρα και τυποποίηση των διαδικασιών. Η τιμή T2* μειώνεται όσο αυξάνει η συγκέντρωση σιδήρου. Μια βράχυνση του T2* σε τιμή <20 ms (που υποδηλοί αυξημένη συγκέντρωση σιδήρου στο μυοκάρδιο) συσχετίζεται με αυξημένη πιθανότητα έκπτωσης της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας (Anderson et al, 2001). Για παράδειγμα, ασθενείς με τιμές Τ2* >20 ms έχουν πολύ χαμηλή πιθανότητα για μειωμένο LVEF. Τιμές T2* 10-20 ms σημαίνουν μέχρι 10% πιθανότητα για μειωμένο LVEF, τιμές 8-10 ms 18% πιθανότητα, τιμή 6 ms 38% και τιμές T2* μόλις 4 ms σημαίνουν πιθανότη-

Πίνακας 4: Εκτίμηση της LIC με MRI Πλεονεκτήματα

Μειονεκτήματα

• •

Αξιολόγηση της συγκέντρωσης σιδήρου στο ήπαρ Δυνητικά ευρέως διαθέσιμη

• Έμμεση μέτρηση της LIC • Απαιτείται τομογράφος MRI με ειδική απεικονιστική μέθοδο

•

Μπορεί να εκτιμηθεί ταυτόχρονα η παθολογική κατάσταση του ήπατος

Τα επίπεδα σιδήρου στο ήπαρ είναι δυνατό να εκτιμηθούν με μια τεχνική που είναι γνωστή ως R2 (spin echo) MRI. Η τεχνική αυτή αποτελεί μια επικυρωμένη και τυποποιημένη μέθοδο μέτρησης της LIC MRI =μαγνητική τομογραφία

3 του ασταθούς σιδήρου πλάσματος (LPI). Αν και η μέθοδος μέτρησης του NTBI (ή LPI) έχει αποδειχθεί ότι είναι χρήσιμη για την εξέταση της αλληλεπίδρασης των χηλικών παραγόντων με την δεξαμενή σιδήρου στο πλάσμα, δεν έχει εξακριβωθεί η αξία της μεθόδου αυτής για την καθοδήγηση της θεραπείας ή την πρόγνωση.

Εκτίμηση του σιδήρου στα ούρα Η μέτρηση του σιδήρου που αποβάλλεται στα ούρα βοηθά στην εκτίμηση της επίδρασης της δεσφερριοξαμίνης (η μισή σχεδόν από τη συνολική ποσότητα σιδήρου αποβάλλεται στα ούρα) ή της δεφεριπρόνης (πάνω από το 80% αποβάλλεται στα ούρα). Απαιτούνται όμως επαναληπτικές μετρήσεις λόγω της εγγενούς μεταβολής στην ημερήσια αποβολή σιδήρου. Η αποβολή σιδήρου στα κόπρανα αντιπροσωπεύει ένα πρόσθετο αλλά μεταβλητό (30100%) ποσό σιδήρου που αποβάλλεται, ανάλογα με το επίπεδο αποθηκευμένου σιδήρου, τη δόση δεσφερριοξαμίνης και τη συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης (Pippard 1982).

Άλλοι δείκτες οξειδωτικής βλάβης Έχει διερευνηθεί ένα ευρύ φάσμα δεικτών οξειδωτικής βλάβης. Η μαλονική διαλδεΰδη (MDA) είναι αυξημένη στην υπερσιδήρωση, ενώ η συγκέντρωση πολλών άλλων αντιοξειδωτικών είναι μειωμένη.

Σίδηρος πλάσματος μη συνδεδεμένος με τρανσφερρίνη (NTBI)

Ενδιαφέρον παρουσιάζει η χρήση αντιοξειδωτικών ή φυσικών προϊόντων που έχουν αντιοξειδωτικές ιδιότητες, όπως η κουρκουμίνη. Εφιστάται όμως προσοχή στη χρήση τους μέχρι να καταστούν διαθέσιμα ελεγχόμενα δεδομένα, καθώς οι επιδράσεις των αντιοξειδωτικών παρουσία σιδήρου δεν μπορούν να προβλεφθούν λόγω της εναλλαγής της οξειδοαναγωγής δισθενούς και τρισθενούς σιδήρου.

Στην περίπτωση υπερσιδήρωσης, η τρανσφερρίνη, ο μεταφορέας σιδήρου στο πλάσμα, υφίσταται κορεσμό. Έτσι, κάποια ποσότητα σιδήρου μένει ελεύθερη, δηλ. δεν συνδέεται με τρανσφερρίνη (NTBI). O NTBI απενεργοποιείται διαφορετικά από το σίδηρο της τρανσφερρίνης και διαφορετικά στους διάφορους ιστούς, με αποτέλεσμα το ανώμαλο προφίλ κατανομής της περίσσειας σιδήρου στην υπερσιδήρωση από μεταγγίσεις. Επειδή αυτές οι μορφές σιδήρου επανεμφανίζονται ταχέως μετά την κάθαρση των χηλικών παραγόντων από το αίμα, οι ειδικοί προτείνουν ότι η βέλτιστη θεραπεία είναι η 24ωρη αποσιδήρωση (Porter, 1996).

Άλλοι δείκτες οργανικής δυσλειτουργίας

Η NTBI περιλαμβάνει ποικίλες χημικές δομές, μόνο μερικές από τις οποίες είναι δυνατό να απομακρυνθούν με χηλικούς παράγοντες και να ενεργοποιήσουν τον οξειδοαναγωγικό κύκλο. Ένας τρόπος μέτρησης του κλάσματος NTBI που είναι ασταθές και λαμβάνει μέρος στον οξειδοαναγωγικό κύκλο είναι η ανάλυση

Αυτοί οι δείκτες περιγράφονται λεπτομερέστερα σε άλλα κεφάλαια. Οι ασθενείς με υπερσιδήρωση πρέπει να παρακολουθούνται για ενδείξεις υπογοναδοτροφικού υπογοναδισμού (σωματική αύξηση και σεξουαλική ανάπτυξη και βιοχημικούς δείκτες HH), σακχαρώδη διαβήτη (ετήσια GTT), υποθυρεοειδισμό και υποπαραθυρεοειδισμό.

της τοξικότητας τους και δέσμευση και του σιδήρου ο οποίος είναι απαραίτητος για τον μεταβολισμό των φυσιολογικών ιστών. Ο διπλός στόχος λοιπόν της θεραπείας ασθενών που έχουν υπερσιδήρωση είναι να μειωθεί ο σίδηρος των ιστών σε ασφαλή επίπεδα, καθιστώντας ταυτόχρονα τον σίδηρο όσο το δυνατό ασφαλέστερο μέσω συνεχούς δέσμευσης των ποσοτήτων που είναι τοξικές για τους ιστούς. Ο σίδηρος αναπαράγεται συνεχώς, είτε ως αποτέλεσμα της διάσπαση των ερυθροκυττάρων σε μακροφάγα είτε τη διάσπαση της φερριτίνης εντός των κυττάρων. Τα ίδια αυτά κλάσματα είναι οξειδοαναγωγικά και δυνητικά επιβλαβή. Η συγκέντρωση του σιδήρου αυτού στο πλάσμα (NTBI) ευθύνεται κυρίως για την υπερσιδήρωση των ιστών. Όπως προαναφέρεται, ο NTBI εμφανίζεται μέσα σε λίγα λεπτά από την αποβολή του χηλικού παράγοντα από τον οργανισμό. Ως εκ τούτου, για να επιτευχθεί ο δεύτερος στόχος της αποσιδήρωσης, δηλ. για να ελαχιστοποιηθούν οι τοξικές (ασταθείς) ποσότητες σιδήρου, η αποσιδήρωση πρέπει να γίνεται ιδανικά επί 24ωρου βάσεως, ιδίως σε ασθενείς με βαριά μορφή σιδήρωσης. Άπαξ επιτευχθούν χαμηλά επίπεδα σιδήρου, θεωρητικά η δόση του χηλικού παράγοντα πρέπει να ελαττώνεται και όχι να διακόπτεται ή να μειώνεται η συχνότητα της αποσιδήρωσης.

Αντιμετώπιση της υπερσιδήρωσης Στόχοι της αποσιδήρωσης Βασικός στόχος της αποσιδήρωσης είναι η επίτευξη ασφαλών επιπέδων σιδήρου. Δυστυχώς, πρόκειται για βραδύτατη διαδικασία, αφού μόνο μικρή αναλογία του σιδήρου του οργανισμού είναι διαθέσιμη για αποβολή σε κάθε στιγμή. Αυτό σημαίνει, ότι όταν χορηγείται ένας χηλικός παράγοντας του σιδήρου, μόνο μια μικρή αναλογία του συνδέεται με τον σίδηρο πριν αυτός αποβληθεί ή μεταβολισθεί. Αυτό επίσης σημαίνει, ότι εάν ένας ασθενής έχει ήδη αυξημένο σίδηρο, ακόμη και με την πλέον εντατική θεραπεία, θα χρειασθούν μήνες ή χρόνια για να τον επαναφέρει σε ασφαλή επίπεδα. Η αποσιδήρωση πρέπει λοιπόν να ξεκινά νωρίς (2-3 έτη) μετά την έναρξη των μεταγγίσεων. Ο σίδηρος φαίνεται πως απομακρύνεται ακόμη γρηγορότερα από ορισμένους ιστούς, όπως το ήπαρ, σε σύγκριση με άλλους, όπως η καρδιά. Αυξάνοντας τις δόσεις των φαρμάκων αποσιδήρωσης, στην προσπάθεια να επιτύχουμε γρήγορη μείωση, υπάρχει ο κίνδυνος αύξησης

Πίνακας 5: Εκτίμηση καρδιακού σιδήρου με MRI Πλεονεκτήματα

Μειονεκτήματα

•

• Έμμεση μέτρηση του καρδιακού σιδήρου

• • •

Ταχεία εκτίμηση της συγκέντρωσης σιδήρου στο διάφραγμα της καρδιάς Αναπαραγώγιμος ποσοτικός προσδιορισμός των επιπέδων σιδήρου Ταυτόχρονη εξέταση λειτουργικών παραμέτρων Μπορεί να εκτιμηθεί ταυτόχρονα η παθολογική κατάσταση του ήπατος

• Απαιτείται τομογράφος MRI με ειδική απεικονιστική μέθοδο • Απαιτητική μέθοδος από τεχνική σκοπιά • Η μεθοδολογία πρέπει να τυποποιηθεί και να επικυρωθεί

Τα επίπεδα σιδήρου στην καρδιά μπορούν να εκτιμηθούν ταχέως και αποτελεσματικά χρησιμοποιώντας μια τεχνική που είναι γνωστή ως T2* (gradient echo) MRI και καθίσταται η νέα μέθοδος αναφοράς MRI =μαγνητική τομογραφία

3 14%. Η αποβολή του σιδήρου με δεσφερριοξαμίνη αυξάνει ανάλογα με τη δόση, τις αποθηκευμένες ποσότητες σιδήρου στον οργανισμό και, σε ασθενείς που έχουν έλλειψη βιταμίνης C, με την προσθήκη βιταμίνης C.

Δεσφερριοξαμίνη (Desferal® ή δεφεροξαμίνη) Η δεσφερριοξαμίνη κυκλοφόρησε τη δεκαετία του 1970 και χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική πρακτική χορηγούμενη με υποδόρια έγχυση από το 1980 περίπου. Με προϋπόθεση ότι η θεραπεία 1) ξεκινά μέσα σε 2-3 έτη από την έναρξη των μεταγγίσεων, 2) χορηγείται τακτικώς και 3) σε επαρκείς δόσεις, η χρήση της δεσφερριοξαμίνης έχει επιφέρει σαφή βελτίωση στην επιβίωση των ασθενών και μείωση των καρδιολογικών και άλλων επιπλοκών, όπως περιγράφονται παραπάνω (Brittenham, 1993; Gabutti and Piga, 1996; Borgna-Pignatti, 2004)

Στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της δεσφερριοξαμίνης Επιδράσεις στη φερριτίνη ορού Η κλινική εμπειρία τριών και πλέον δεκαετιών δείχνει ότι η φερριτίνη μπορεί να ελεγχθεί με μονοθεραπεία δεσφερριοξαμίνης και ότι η διατήρηση επιπέδων φερριτίνης στον ορό <2500 mg/L με αυτό το φάρμακο συνδέεται στενά με καρδιοπροστασία και βελτιωμένη επιβίωση (Olivieri, 1994).

Τα αποτελέσματα μιας επίσημης προοπτικής μελέτης αναφορικά με τη δόση που απαιτείται για τη σταθεροποίηση ή τη μείωση των επιπέδων φερριτίνης στον ορό σε μεγάλους πληθυσμούς δημοσιεύτηκαν μόλις πρόσφατα.

Τα κύρια μειονεκτήματα της θεραπείας είναι το κόστος της και η παρεντερική οδός χορήγησης. Μηχανισμός δράσης και φαρμακολογία

Η μελέτη – μια προοπτική εκτίμηση των μεταβολών στα επίπεδα φερριτίνης ορού και στη LIC σε συνάρτηση με τη δόση σε 290 ασθενείς με μείζονα θαλασσαιμία (Cappellini, 2006) – έδειξε συγκεκριμένα ότι μέση ημερήσια δόση 42 mg/kg οδήγησε σε μικρή μείωση της φερριτίνης ορού κατά 364 mg/L σε ένα έτος, ενώ μέση ημερήσια δόση 51 mg/kg οδήγησε σε μέση μείωση της φερριτίνης ορού κατά 1.000 mg /L σε ένα έτος. Επομένως, αν η φερριτίνη ορού κυμαίνεται >2.500 mg/l, συνιστάται μέση ημερήσια δόση τουλάχιστον 50 mg/kg/ημερησίως (εκτός από τα παιδιά – βλ. παρακάτω).

Λόγω του μοριακού της βάρους, η δεσφερριοξαμίνη απορροφάται σε μικρό βαθμό από το έντερο. Όσο υψηλότερη είναι η δόση, τόσο μεγαλύτερη είναι η ποσότητα του σιδήρου που αποβάλλεται στα κόπρανα. Ο σίδηρος που αποβάλλεται στα ούρα προέρχεται από τη διάσπαση των ερυθροκυττάρων σε μακροφάγα, ενώ ο σίδηρος που αποβάλλεται στα κόπρανα προέρχεται από τη δέσμευση του σιδήρου στο ήπαρ (Hershko, 1979; Pippard, 1982). Η δεσφερριοξαμίνη έχει μικρό χρόνο ημιζωή στο πλάσμα (αρχική ημιζωή 0,3 ώρες) και απομακρύνεται ταχέως στα ούρα και στη χολή. Η διαδικασία της χηλίωσης του σιδήρου σταματά μόλις ολοκληρωθεί η έγχυση δεσφερριοξαμίνης. Η αποτελεσματικότητά της (με βάση το ποσοστό της δόσης που απεκκρίνεται δεσμευμένη με σίδηρο) όταν χορηγείται κάθε 8-12 ώρες, 5-7 ημέρες την εβδομάδα είναι περίπου

Επιδράσεις στον σίδηρο του ήπατος Χορηγούμενη τουλάχιστον 5 φορές την εβδομάδα και σε επαρκείς δόσεις, η δεσφερριοξαμίνη ελέγχει αποτελεσματικά τη συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ και άρα τη συνολική αποθηκευμένη ποσότητα σιδήρου στον οργανισμό

(Brittenham, 1993). Η συσχέτιση δόσης και μεταβολής LIC δεν είχε εξετασθεί μεθοδικά μέχρι πρόσφατα (Cappellini, 2006). Σε μια μελέτη προσδιορίστηκε ότι μια μέση δόση 37 mg/kg σταθεροποίησε τη LIC σε ασθενείς με αρχικές τιμές LIC από 3 έως 7 mg/g ξηρού βάρους. Για ασθενείς με τιμές LIC από 7 έως 14 mg/g ξηρού βάρους, μια μέση δόση 42 mg/kg επέφερε μικρή μείωση της τάξης των 1,9 mg/kg ξηρού βάρους/έτος θεραπείας. Σε ασθενείς με τιμές LIC >14 mg/g ξηρού βάρους, μια μέση δόση 51 mg/kg επέφερε μείωση της LIC 6,4 mg/g ξηρού βάρους κατά μέσο όρο.

ομαλοποιούν τυπικά το LVEF μέσα σε διάστημα τριών μηνών (Anderson LJ, et al., 2004), πολύ πριν την ομαλοποίηση των αποθηκών σιδήρου στο ήπαρ ή στην καρδιά. Όμως, αν αναπτυχθεί προχωρημένη καρδιακή ανεπάρκεια πριν από την εντατικοποίηση της θεραπείας, οι πιθανότητες επιτυχούς αντιμετώπισης είναι μειωμένες. Συνιστάται, επομένως, πρώιμη παρέμβαση για τη δυσλειτουργία της αριστεράς κοιλίας. Μόλις βελτιωθεί η καρδιακή λειτουργία, η έκβαση εξαρτάται από τον βαθμό συμμόρφωσης στη θεραπεία, ιδίως όσο παραμένει μεγάλη ποσότητα σιδήρου στο μυοκάρδιο (Davis, 2004).

Συνιστάται, λοιπόν, δόση 50 mg/kg τουλάχιστον 5 ημέρες την εβδομάδα για να επιτευχθεί μια σημαντική μείωση της LIC σε βέλτιστα επίπεδα (βλ. παραπάνω). Πρέπει να τονιστεί ότι αυτές είναι κατά προσέγγιση μεταβολές και η απαιτούμενη δόση μπορεί να αυξηθεί ή να μειωθεί ανάλογα με τις ανάγκες σε μεταγγίσεις (Cohen, 2005).

Επιδράσεις στον σίδηρο της καρδιάς (T2*) Η θεραπεία με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση δεσφερριοξαμίνης έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τη συγκέντρωση σιδήρου στην καρδιά, ακόμη και σε ασθενείς με βαριά σιδήρωση με μέσες τιμές T2* του μυοκαρδίου <6 ms (Anderson, 2004). Ο μέσος ρυθμός βελτίωσης σε αυτό το επίπεδο σιδήρωσης της καρδιάς είναι περίπου 3 ms ανά έτος σε ασθενείς με σοβαρή σιδήρωση: αν η βελτίωση είναι γραμμική, θα χρειαστούν μερικά έτη για να ομαλοποιηθεί η τιμή T2* >20 ms (Porter 2002).

Επιδράσεις στην καρδιακή λειτουργία Η υποδόρια θεραπεία είναι μακράν γνωστό ότι βελτιώνει την ασυμπτωματική καρδιακή νόσο (Freeman, 1983; Wolfe, 1985; Aldouri et al, 1990). Μετά την κυκλοφορία της δεσφερριοξαμίνης, η συχνότητα εμφάνισης καρδιοπάθειας λόγω του σιδήρου φθίνει προοδευτικά σε ομάδες ασθενών. Καθοριστικός παράγοντας είναι η ηλικία έναρξης της θεραπείας (Brittenham, 1994; Borgna-Pignatti, 2004). Η συμπτωματική καρδιοπάθεια είναι αναστρέψιμη με τη χορήγηση υψηλών δόσεων ενδοφλεβίως (Marcus, 1984; Cohen, 1989). Τα ίδια αποτελέσματα και εξαιρετική μακροχρόνια πρόγνωση προκύπτουν με χαμηλότερες δόσεις (50-60 mg/kg/ημερησίως – βλ. παρακάτω) και, άρα, λιγότερες τοξικές ενέργειες με συνεχή χορήγηση (Davis, 2000 και 2004). Οι συνεχείς ενδοφλέβιες δόσεις 50-60 mg/kg/ημερησίως

Σε ασθενείς με αρχικές τιμές T2* 8-20 ms, η υποδόρια θεραπεία σε σχετικά χαμηλές δόσεις 35 mg/kg οδήγησε σε μέση βελτίωση της τιμής T2* κατά 1,8 ms σε ένα έτος (Pennell 2006). Σε ελαφρώς υψηλότερες δόσεις 40-50 mg/kg, χορηγούμενες πέντε ημέρες την εβδομάδα, οι ασθενείς εμφάνισαν βελτίωση 3 ms σε ένα έτος (Porter et al, 2005). Η βελτίωση της τιμής T2*, ακόμη και με χαμηλές, διαλείπουσες δόσεις, έχει επιβεβαιωθεί από δύο προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες (Pennell, 2006; Tanner, 2006).

3 μία τη δεκαετία του 1970, αλλά η χρήση της με έγχυση διαδόθηκε μετά το 1980. Τα οφέλη της τακτικής χρήσης δεσφερριοξαμίνης καταδεικνύονται σαφώς από τη βελτίωση της επιβίωσης των ασθενών που γεννήθηκαν από τη δεκαετία του 1960 μέχρι σήμερα (βλ. Εικόνα 3). Σημειώνεται ότι μόνο οι ασθενείς που γεννήθηκαν μετά το 1980 ξεκίνησαν θεραπεία σε μικρή ηλικία και ότι η ηλικία αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για την έκβαση (BorgnaPignatti, 2004; Brittenham, 1993; Davis, 2004)

Επιδράσεις στη νοσηρότητα Η τακτική υποδόρια θεραπεία που ξεκινά πριν από την ηλικία των 10 ετών μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης υπογοναδισμού (BronspiegelWeintrob, 1990) και άλλων ενδοκρινικών διαταραχών, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης (Brittenham, 1993; Olivieri, 1994; BorgaPignatti, 2004).

Επιδράσεις στην επιβίωση και στις επιπλοκές από την υπερσιδήρωση

Η δεσφερριοξαμίνη πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον πέντε φορές την εβδομάδα για βέλτιστη επιβίωση

Όπως προαναφέρθηκε, η δεσφερριοξαμίνη χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά ως θεραπεία κατά της υπερσιδήρωσης στη θαλασσαι-

Πίνακας 6: Μείωση των επιπλοκών σε ομάδες ασθενών που γεννήθηκαν μετά την κυκλοφορία της δεσφερριοξαμίνης

Γέννηση 1970-74*

Γέννηση 1980-84†

Θάνατος στα 20 έτη

Υπογοναδισμός

64.5%

14.3%

Διαβήτης

15.5%

0.8%

Υποθυρεοειδισμός

17.7%

4.9%

Εικόνα 3: Αυξημένες πιθανότητες επιβίωσης (% ασθενών στη ζωή στις ηλικίες που αναφέρονται) με θεραπεία δεσφερριοξαμίνης για θαλασσαιμία, κυρίως λόγω μειωμένης τοξικότητας του σιδήρου στην καρδιά, σε ομάδες ασθενών που γεννήθηκαν μεταξύ 1960-64 και 1995-97 (Borgna-Pignatti, 2004)

Πιθανότητα επιβίωσης

* Η IM DFO κυκλοφόρησε το 1975 † Η SC DFO κυκλοφόρησε το 1980 Το 1995, 121 ασθενείς μεταπήδησαν σε DFP (περικοπή εκείνη τη στιγμή)

(Gabutti and Piga, 1996). Οι θανατηφόρες επιπλοκές από την υπερσιδήρωση μειώνονται επίσης αν η συγκέντρωση σιδήρου στον οργανισμό (βάσει του σιδήρου ήπατος) διατηρείται κάτω από ένα καθορισμένο επίπεδο (Brittenham, 1993) (βλ. παρακάτω).

Συνιστάται, επομένως, η διακοπή της χορήγησης δεσφερριοξαμίνης σε πάσχοντες που εμφανίζουν ανεξήγητο πυρετό, μέχρι να καθοριστεί η αιτία και να ξεκινήσει αποτελεσματική αντιβιοτική θεραπεία. Η απόφαση για την επανέναρξη της θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη λαμβάνεται κατόπιν κλινικής εκτίμησης και προσεκτικής εξισορρόπησης των πιθανών κινδύνων και του οφέλους. Για παράδειγμα, ένας ασθενής με υψηλή συγκέντρωση σιδήρου στην καρδιά ή έκπτωση της καρδιακής λειτουργίας διατρέχει ενδεχομένως υψηλό κίνδυνο εάν διακοπεί η χορήγηση δεσφερριοξαμίνης κατά τη διάρκεια σηπτικού επεισοδίου, κάτι που είναι σοβαρότερο από τις συνέπειες της λοίμωξης μετά την έναρξη των αντιβιοτικών.

Ανεπιθύμητες ενέργειες δεσφεροξαμίνης Τοπικές δερματικές αντιδράσεις, όπως κνησμός, ερύθημα, σκλήρυνση και ήπιου έως μέτριου βαθμού δυσφορία είναι συχνές και μπορεί να οφείλονται σε ανεπαρκή αραίωση της δεσφερριοξαμίνης. Η εξέλκωση στο σημείο μιας πρόσφατης έγχυσης προκαλείται από διαδερμική έγχυση της δεσφερριοξαμίνης και θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με βαθύτερη εισαγωγή της βελόνας σε επόμενες εγχύσεις.

Σοβαρή αλλεργία στη δεσφεροξαμίνη παρατηρείται σπάνια και αντιμετωπίζεται με προσεκτική απευαισθητοποίηση υπό στενή ιατρική επίβλεψη (Bosquet, 1983; Miller, 1981). Η απευαισθητοποίηση είναι συνήθως επιτυχής, αλλά σε κάποιες περιπτώσεις χρειάζεται να επαναληφθεί. Αν δεν είναι επιτυχής, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ένας άλλος χηλικός παράγοντας, π.χ. δεφεριπρόνη ή δεφερασιρόξη (βλ. παρακάτω).

Η λοίμωξη από Yersinia enterocolitica είναι ένας σημαντικός κίνδυνος που σχετίζεται με τη θεραπεία δεσφερριοξαμίνης (περιγράφεται λεπτομερώς στο Κεφάλαιο 9: Λοιμώξεις στην μείζονα θαλασσαιμία). Η διάγνωση μιας τέτοιας λοίμωξης είναι πιθανώς δύσκολη. Όμως, όταν υπάρχουν εύλογες υπόνοιες για λοίμωξη από Yersinia enterolitica, η θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά. Το ενδεχόμενο λοίμωξης πρέπει να εξετάζεται αν ο ασθενής έχει πυρετό, ιδίως σε συνδυασμό με κοιλιακό άλγος, διάρροια ή αρθραλγίες και να αντιμετωπίζεται ως επείγον ιατρικό περιστατικό. Η επανέναρξη της θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη είναι συνήθως δυνατή μετά την αποδρομή των συμπτωμάτων και την ολοκλήρωση του κύκλου αντιβιοτικής θεραπείας. Άλλες λοιμώξεις, π.χ. από Klebsiella, είναι επίσης πιθανό να παροξυνθούν από τη συνεχή θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη.

Δοσοεξαρτώμενες επιπλοκές Η χορήγηση υπερβολικής δόσης δεσφερριοξαμίνης μπορεί να προκαλέσει τις παρακάτω επιπλοκές σε ασθενείς που δεν έχουν βαριά σιδήρωση: • Προβλήματα στην ακοή: Μπορεί να παρατηρηθεί απώλεια της ακοής υψηλών συχνοτήτων, εμβοή και κώφωση όταν η δεσφερριοξαμίνη χορηγείται σε υψηλές δόσεις, ιδίως σε μικρά παιδιά με χαμηλό φορτίο σιδήρου (Olivieri, 1986) και όταν υπερβαίνεται ο θεραπευτικός δείκτης (>0,025) (Porter, 1989). Ελάσσον έλλειμμα της ακοής είναι αναστρέψιμο σε μερικές περιπτώσεις, αλλά

3 σε όλα τα παιδιά (βλ. Κεφάλαιο 4: Ενδροκρινικές επιπλοκές).

η σημαντική απώλεια της ακοής είναι συνήθως μόνιμη. Συνιστάται, επομένως, ετήσια ακοολογική εξέταση, λαμβάνοντας υπόψη ότι οι ακοομετρικές μεταβολές από υπερβολική δόση δεσφερριοξαμίνης είναι συνήθως συμμετρικές, οπότε η ασυμμετρία υποδηλοί άλλη παθολογία.

• Σκελετικές αλλοιώσεις: Είναι συχνές σε περιπτώσεις υπερβολικής δοσολογίας δεσφερριοξαμίνης, όταν οι ασθενείς έχουν χαμηλό φορτίο σιδήρου ((De Virgillis, 1988; Olivieri, 1992; Gabutti, 1996). Ενδέχεται να εμφανιστούν οστικές αλλοιώσεις που ομοιάζουν με ραχίτιδα και βλαισσογονία σε συνδυασμό με αλλαγές στις μεταφύσεις, ιδίως στη σπονδυλική στήλη, προσδίδοντας έναν δυσανάλογα κοντό κορμό. Τα ακτινογραφικά χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν αποσκλήρυνση των σπονδύλων και επιπεδότητα των σπονδυλικών σωμάτων. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται τακτικά για τέτοιες αλλαγές, καθώς είναι μη αναστρέψιμες.

• Επιδράσεις στους οφθαλμούς: Παρατηρήθηκαν για πρώτη φορά όταν χορηγήθηκαν πολύ υψηλές δόσεις (>100 mg/kg/ημερησίως) δεσφερριοξαμίνης (Davies, 1983). Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν ημεραλωπία, διαταραχή του οπτικού πεδίου και μειωμένη οπτική οξύτητα. Σε σοβαρές περιπτώσεις, υπάρχουν πιθανώς σημεία μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας στη βυθοσκόπηση, ενώ σε ηπιότερες περιπτώσεις τα σημεία αυτά είναι αξιολογήσιμα μόνο μέσω ηλεκτροαμφιβληστροειδογραφήματος. Ο κυριότερος παράγοντας κινδύνου φαίνεται πως είναι η υψηλή δόση (Olivieri, 1986), αλλά η πιθανότητα επιπλοκών είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς που έχουν διαβήτη (Arden, 1984) ή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαινοθειαζίνη (Blake, 1985). Η χορήγηση δεσφερριοξαμίνης πρέπει να διακόπτεται προσωρινά σε ασθενείς που εμφανίζουν επιπλοκές και να ξεκινά εκ νέου σε χαμηλότερες δόσεις μόλις αποκατασταθεί το πρόβλημα.

• Σπάνιες επιπλοκές: Έχει αναφερθεί νεφρική δυσλειτουργία και διάμεση πνευμονοπάθεια σε πολύ υψηλές δόσεις ≥10 mg/kg/ώρα. Σε ασθενείς με υπερσιδήρωση, η δεσφερριοξαμίνη έχει προκαλέσει αναστρέψιμο κώμα, όταν χρησιμοποιήθηκε μαζί με παράγωγο φαινοθειαζίνης (Blake, 1985). Η ταχεία ενδοφλέβια έγχυση, όπως μπορεί να συμβεί κατά την έκπλυση μιας γραμμής που περιέχει δεσφερριοξαμίνη, πρέπει να αποφεύγεται.

Συνιστώμενη συνήθης θεραπεία

• Καθυστέρηση της ανάπτυξης: Μπορεί να παρατηρηθεί κατά τη χορήγηση πολύ υψηλής δόσης δεσφερριοξαμίνης. Ένας άλλος παράγοντας κινδύνου είναι η έναρξη της θεραπείας σε πολύ μικρή ηλικία (<3 έτη) (De Virgillis, 1988; Piga, 1988). Η ταχύτητα της ανάπτυξης αποκαθίσταται ταχέως με μείωση της δόσης <40 mg/kg ημερησίως, ενώ δεν υπάρχει ανταπόκριση σε ορμονοθεραπεία. Συνιστάται οι δόσεις να μην υπερβαίνουν τα 40 mg/kg μέχρι να ολοκληρωθεί η ανάπτυξη. Η τακτική παρακολούθηση της ανάπτυξης είναι απαραίτητη

Καθιερωμένη δόση και συχνότητα Η συνιστώμενη συνήθης τακτική είναι η βραδεία 8-12 ώρες υποδόρια έγχυση δεσφερριοξαμίνης σε αραίωση 10%, χρησιμοποιώντας συσκευή έγχυσης. Γενικά, η μέση δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 40 mg/kg μέχρι να ολοκληρωθεί η ανάπτυξη. Η συνήθης δόση είναι 20-40 mg/kg για παιδιά και έως 50-60 mg/kg για ενήλικες, χορη-

γούμενη με υποδόρια έγχυση 8-12 ωρών τουλάχιστον 6 νύχτες την εβδομάδα. Για να επιτευχθεί αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου σε ασθενείς με μέτρια ανάγκη μεταγγίσεων, απαιτείται δόση 50 mg/kg/ημερησίως τουλάχιστον 5 φορές την εβδομάδα (Capellini, 2005). Οι ασθενείς με υψηλό βαθμό σιδήρωσης ή αυξημένο κίνδυνο καρδιολογικών επιπλοκών πρέπει να λαμβάνουν επαρκή δοσολογία.

υπερβολική λήψη χηλικού παράγοντα, δεν υποκαθιστά την προσεκτική κλινική παρακολούθηση. Πρόσφατα υποστηρίχθηκε ότι η συγκέντρωση σιδήρου ήπατος (βάσει βιοψίας, SQUID ή MRI) είναι ένας πιο αξιόπιστος δείκτης από τη φερριτίνη ορού (βλ. παρακάτω). Για να αποφευχθεί η σπατάλη ενός ακριβού φαρμάκου όπως η δεσφερριοξαμίνη, η δόση μπορεί να προσαρμοστεί στο πλησιέστερο ολόκληρο φιαλίδιο (500 mg ή 2 g), εναλλάσσοντας τους όγκους της δόσης μεταξύ του υψηλότερου και χαμηλότερου αριθμού φιαλιδίων ώστε να επιτευχθεί η επιθυμητή μέση ημερήσια δόση.

Χρήση δεσφερριοξαμίνης με υποδόριο bolus Αν δεν υπάρχει διαθέσιμη αντλία έγχυσης ή αν οι εγχύσεις 10 ωρών δεν γίνονται ανεκτές, η δεσφερριοξαμίνη μπορεί να χορηγηθεί με υποδόρια εφάπαξ ένεση, εφόσον ο ασθενής δεν διατρέχει υψηλό κίνδυνο για καρδιακή νόσο. Μια τυχαιοποιημένη μελέτη έδειξε ότι η φερριτίνη ορού και ο σίδηρος ήπατος μπορούν να ελεγχθούν εξίσου αποτελεσματικά χορηγώντας μια ισοδύναμη συνολική δόση (45 mg/kg 5 φορές την εβδομάδα) με δύο υποδόριες εφ’ άπαξ ενέσεις ή με νυκτερινή υποδόρια έγχυση 10 ωρών (Yarali, 2006).

Πότε πρέπει να ξεκινά η θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη Στην μείζονα θαλασσαιμία, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά μόλις διαπιστωθεί ότι έχει συσσωρευτεί ποσότητα σιδήρου από μεταγγίσεις που δύναται για να προκαλέσει βλάβη σε ιστούς. Αυτό δεν έχει προσδιοριστεί με ακρίβεια. Η τρέχουσα πρακτική είναι η θεραπεία να ξεκινά μετά τις πρώτες 10-20 μεταγγίσεις ή όταν τα επίπεδα φερριτίνης αυξηθούν πάνω από 1.000 mg/l. Αν η αποσιδήρωση ξεκινά πριν από τα 3 έτη ηλικίας, συνιστάται ιδιαίτερα προσεκτική παρακολούθηση της ανάπτυξης και της οστικής αύξησης, σε συνδυασμό με μειωμένη δόση δεσφερριοξαμίνης. Στην ενδιάμεση θαλασσαιμία, ο ρυθμός σιδήρωσης είναι εξαιρετικά μεταβλητός και η συσχέτιση φερριτίνης ορού και σιδήρου στον οργανισμό μπορεί να διαφέρει από εκείνη που παρατηρείται στην μείζονα θαλασσαιμία. Ει δυνατόν, συνιστάται εκτίμηση του σιδήρου ήπατος πριν από την έναρξη της θεραπείας, προκειμένου να διαπιστωθεί κατά πόσο η ποσότητα σιδήρου υπερβαίνει τα ασφαλή επίπεδα (βλ. Εικόνα 4).

Προσαρμογή της δόσης Σε χαμηλά επίπεδα φερριτίνης, χρειάζεται πιθανώς προσαρμογή της δόσης δεσφερριοξαμίνης και προσεκτική παρακολούθηση των σχετιζόμενων τοξικών ενεργειών. Η μείωση της δόσης μπορεί να πραγματοποιηθεί χρησιμοποιώντας τον θεραπευτικό δείκτη (βλ. Εικόνα 4) (Porter, 1989). Εικόνα 4: Θεραπευτικός δείκτης Θεραπευτικός δείκτης = μέση ημερήσια δόση (mg/kg)* / φερριτίνη (mg/l) Στόχος είναι να διατηρείται ο δείκτης < 0,025 κάθε στιγμή *μέση ημερήσια δόση = (η πραγματική δόση που λαμβάνεται σε κάθε έγχυση x δόσεις ανά ημέρα/7)

Xορήγηση βιταμίνης C: Η βιταμίνη C αυξάνει την αποβολή σιδήρου αυξάνοντας τη διαθεσιμότητα του σιδήρου που θα δεσμευθεί-αποβληθεί, αλλά εάν δίδεται σε μεγαλύτερες δόσεις μπορεί να επαυξήσει την τοξικότητα του σιδήρου. Συνι-

Ο δείκτης αυτός, αν και αποτελεί ένα πολύτιμο εργαλείο για την προστασία των ασθενών από

3 στάται να μην χορηγείται περισσότερο από 2-3 mg/kg/ημερησίως ως συμπλήρωμα διατροφής. Η βιταμίνη C πρέπει να λαμβάνεται κατά την διάρκεια της έγχυσης της δεσφερριοξαμίνης γιατί έτσι ο απελευθερούμενος σίδηρος δεσμεύεται και αποβάλλεται ταχέως. Όταν οι ασθενείς αρχίζουν την δεσφερριοξαμίνη για πρώτη φορά, θα πρέπει να καθυστερήσουν τη λήψη βιταμίνης C για αρκετές εβδομάδες.

Συγκέντρωση του διαλύματος

Χρήση δεσφερριοξαμίνης κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης: Περιγράφεται λεπτομερώς στο σχετικό Κεφάλαιο 5: (Γονιμότητα και κύηση στη β-θαλασσαιμία), αλλά γενικά δεν συνιστάται, εκτός εάν η μητέρα διατρέχει υψηλό κίνδυνο καρδιακής νόσου χωρίς αποσιδήρωση.

Θέση της έγχυσης

Οι παραγωγοί της δεσφερριοξαμίνης συνιστούν κάθε φιαλίδιο 500 mg του φαρμάκου να διαλύεται σε τουλάχιστον 5 ml ύδατος, δίνοντας ένα διάλυμα 10%. Συγκεντρώσεις μεγαλύτερες από αυτή μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για τοπικές αντιδράσεις στο σημείο της έγχυσης.

Η εισαγωγή της βελόνας κοντά σε σημαντικά αγγεία, νεύρα ή όργανα πρέπει να αποφεύγεται επιμελώς. Το υπογάστριο είναι γενικά η καλύτερη θέση. Λόγω των τοπικών αντιδράσεων όπως ερύθημα, οίδημα και σκλήρυνση του υποδορίου ιστού, χρειάζεται συχνά εναλλαγή των θέσεων έγχυσης (βλ. Εικόνα 5). Μερικοί ασθενείς βρίσκουν ότι το δέρμα πάνω από τον δελτοειδή μυ, στον βραχίονα ή οι πλάγιες όψεις του μηρού είναι εξίσου καλή εναλλακτική θέση έγχυσης.

Oδηγίες για την υποδόρια έγχυση Επειδή η τακτική χρήση δεσφερριοξαμίνης είναι σημαντική για την επιβίωση του ασθενούς, η θεραπευτική προσπάθεια πρέπει να εξατομικεύεται έτσι ώστε ο ασθενής να επιλέξει μόνος του τον τρόπο με τον οποίο θα λάβει το φάρμακο.

Εικόνα 6: Εισαγωγή των βελόνων για έγχυση δεσφερριοξαμίνης

Εικόνα 5: Εναλλαγή σημείων έγχυσης

προβληματική, χρονοβόρα και δυνητικά επώδυνη. Πρακτικές προσεγγίσεις που μεγιστοποιούν τη συμμόρφωση, ελαχιστοποιώντας τις τοπικές αντιδράσεις και εξασφαλίζοντας το πλέον κατάλληλο σύστημα αντλίας έχουν συζητηθεί παραπάνω. Ιδιαίτερα σημαντική είναι η υποστήριξη του ασθενούς από την οικογένεια και τους λειτουργούς υγείας. Η συμμόρφωση απαιτεί μία σταθερά υποστηρικτική και ασφαλή σχέση ανάμεσα στον γιατρό, τον ασθενή και τους γονείς του. Τακτικές συζητήσεις και υποστήριξη είναι κλειδιά για την μεγιστοποίηση της συμμόρφωσης. Οι λόγοι για τη μη ικανοποιητική συμμόρφωση ποικίλλουν. Αυτό μπορεί να οφείλεται στους γονείς, όταν αυτοί δεν μπορούν να αποδεχθούν την ημερήσια «δοκιμασία» της αποσιδήρωσης για τα παιδιά τους. Σε άλλες περιπτώσεις, η συμμόρφωση μπορεί να γίνει πρόβλημα στην εφηβεία. Μερικές φορές, ένας ασθενής με καλή συμμόρφωση μπορεί να γίνει λιγότερο υπάκουος όταν άλλα γεγονότα της ζωής του πάρουν προτεραιότητα ή γίνουν πιεστικά (βλ. Κεφάλαιο 15: Ψυχολογική υποστήριξη θαλασσαιμικών ασθενών). Βοηθώντας έναν ασθενή να αποκτήσει τον έλεγχο ή να αυτο-διαχειριστεί τη θεραπεία είναι συχνά μια χρήσιμη προσέγγιση με μακροχρόνιο όφελος (βλ. βιβλίο ΔΟΘ Συμμόρφωση στην αποσιδήρωση με δεσφερριοξαμίνηCompliance to Iron Chelation Therapy with Desferrioxamine).

Τύποι βελόνας Η επιλογή εξατομικεύεται. Πολλοί ασθενείς είναι ευτυχείς με πεταλούδες μεγέθους 25 gauge ή και μικρότερες οι οποίες εισέρχονται στον υποδόριο ιστό σε γωνία περίπου 45 μοιρών ως προς την επιφάνεια του δέρματος. Το άκρο της βελόνας πρέπει να μπορεί να κινείται ελεύθερα όταν ταλαντεύεται η βελόνα. Άλλοι ασθενείς προτιμούν βελόνες που εισέρχονται κατακόρυφα και στερεώνονται στο δέρμα με κολλητική ταινία (βλ. Εικόνα 6). Επειδή οι προτιμήσεις των ασθενών ποικίλλουν ευρέως, οι κλινικοί πρέπει να αναζητούν τον καλύτερο δυνατό τύπο βελόνας, ώστε η συμμόρφωση στην θεραπεία να είναι η μέγιστη δυνατή.

Τύποι συσκευών έγχυσης Υπάρχουν διαθέσιμοι πολλοί τύποι συσκευών σήμερα. Νεότερες επινοήσεις περιλαμβάνουν την αντλία μπαλόνι, η οποία είναι μικρότερη, ελαφρύτερη και πλέον αθόρυβη από τις συμβατικές συσκευές. Για πάσχοντες που αντιμετωπίζουν προβλήματα διαλυτότητας, που οδηγούν σε ανωμαλίες της χορήγησης και διακοπή της δεσφερριοξαμίνης, οι προγεμισμένες σύριγγες ή αντλίες-μπαλόνια μπορεί να είναι χρήσιμες. Μερικές αντλίες είναι σχεδιασμένες για να ελέγχουν την συμμόρφωση των πασχόντων στην θεραπεία.

Τοπικές αντιδράσεις Οι επίμονες τοπικές αντιδράσεις μπορούν να περιορισθούν με συχνές αλλαγές της θέσης έγχυσης, με μείωση της ταχύτητας έγχυσης ή και με προσθήκη 5-10 mg υδροκορτιζόνης στο μίγμα έγχυσης σε σοβαρές περιπτώσεις.

Έλεγχος της συμμόρφωσης στη θεραπεία Τέλειος τρόπος εκτίμησης της συμμόρφωσης δεν υπάρχει. Μια επιτυχής προσέγγιση μπορεί να είναι ένα ημερολόγιο το οποίο θα δώσουμε στους ασθενείς, όπου αυτοί θα σημειώνουν κάθε έγχυση δεσφερριοξαμίνης κατά την διάρκεια της θεραπείας τους. Μερικές αντλίες μπορούν να χρησιμοποιηθούν και ως ημερολόγια. Άλλη προσέγγιση είναι ο ασθενής να δίδει αναφορά για την δεσφερριοξαμίνη που χορηγήθηκε επιστρέφοντας τα κενά φιαλίδια στον προμηθευτή.

Μέτρα που υποστηρίζουν τη συμμόρφωση Από την παραπάνω συζήτηση είναι σαφές ότι η συμμόρφωση με την θεραπεία καθορίζει την πρόγνωση. Ωστόσο, η θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη είναι

3 Αν υπάρχει καρδιοπάθεια, η 24ωρη εντατική θεραπεία (ή συνδυαστική θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη και δεφεριπρόνη, βλ. παρακάτω) είναι αναγκαία και δεν συνιστώνται απλές αυξήσεις της συμβατικής δοσολογίας 8-12 ωρών.

Θεραπεία διάσωσης με συνεχείς εγχύσεις Σε περιπτώσεις υψηλού κινδύνου, η συνεχής έγχυση δεσφερριοξαμίνης είναι εν δυνάμει πιο ωφέλιμη από τις περιοδικές εγχύσεις, καθώς περιορίζεται η έκθεση σε τοξικό ελεύθερο σίδηρο (NTBI), τα επίπεδα του οποίου επανέρχονται σε εκείνα προ της θεραπείας μέσα σε λίγα λεπτά από τη διακοπή της συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης (Porter, 1996). Η οδός χορήγησης δεν είναι κρίσιμης σημασίας, υπό τον όρο ότι επιτυγχάνεται έκθεση σε αποσιδήρωση διάρκειας σχεδόν 24 ωρών. Η εντατικοποίηση της θεραπείας μέσω συνεχούς, 24ωρης ενδοφλέβιας χορήγησης δεσφερριοξαμίνης χρησιμοποιώντας εμφυτεύσιμο ενδοφλέβιο καθετήρα (π.χ. Port-a-cath) (Davis, 2000) ή υποδορίως (Davis, 2004) έχει δειχθεί ότι αποκαθιστά την καρδιακή λειτουργία, αναστρέφει την καρδιακή ανεπάρκεια, βελτιώνει την τιμή T2* του μυοκαρδίου (Anderson, 2002) και οδηγεί σε μακροχρόνια επιβίωση, με την προϋπόθεση ότι γίνεται συστηματικά η θεραπεία. Σε περιπτώσεις όχι υψηλού κινδύνου, οι επιλογές περιλαμβάνουν προτροπή του ασθενή για τη βελτίωση της συμμόρφωσης ή αύξηση της δόσης, πριν αποφασιστεί η 24ωρη θεραπεία.

Συνιστώμενη δόση Για την 24ωρη έγχυση συνιστάται δόση τουλάχιστον 50 mg/kg/ημερησίως και όχι πάνω από 60 mg/kg/ημερησίως (Davis, 2000 and 2004). Υψηλότερες δόσεις έχουν χρησιμοποιηθεί από μερικούς κλινικούς, όμως, δεν είναι εγκεκριμένες και αυξάνει ο κίνδυνος για αμφιβληστροειδοπάθεια. Συνιστάται επίσης προσθήκη βιταμίνης C μόνο όταν αποκατασταθεί η οξεία καρδιακή δυσλειτουργία, δηλ. συνήθως μετά από τρεις μήνες συνεχούς θεραπείας (Anderson, 2004). Καθώς μειώνονται τα επίπεδα φερριτίνης, η δόση, αλλά, προτιμότερα, όχι η διάρκεια της θεραπείας, μπορεί να μειωθεί, σύμφωνα με τον θεραπευτικό δείκτη (βλ. παραπάνω).

Εμφυτεύσιμοι ενδοφλέβιοι καθετήρες Ο εμφυτεύσιμος ενδοφλέβιος καθετήρας μπορεί να μολυνθεί ή να θρομβωθεί. Πρέπει να ακολουθούνται προσεκτικές άσηπτες διαδικασίες όταν χρησιμοποιούνται για να αποφευχθεί το ενδεχόμενο λοίμωξης από Staphylococcus epidermidis και aureus, η οποία εξαλείφεται δύσκολα και συχνά καθίσταται αναγκαία η αφαίρεση του καθετήρα. Ο κίνδυνος θρόμβωσης και λοίμωξης είναι πιθανώς μεγαλύτερος σε κέντρα που δεν χρησιμοποιούν τακτικά τέτοιους καθετήρες. Συνιστάται η προφυλακτική χρήση αντιπηκτικών, καθώς η θρόμβωση της γραμμής είναι σχετικά συχνή στην μείζονα θαλασσαιμία (Davis, 2000). Δεδομένου ότι μπορεί να συμβεί θρόμβωση στο άκρο του καθετήρα, συνιστάται, αν είναι δυνατόν, το άκρο να μην τοποθετείται στον δεξί κόλπο.

Εντατική θεραπεία Η εντατική θεραπεία πρέπει να εξετάζεται στις εξής περιπτώσεις: • πάσχοντες με βαριά υπερσιδήρωση - τιμές φερριτίνης που παραμένουν επίμονα πολύ υψηλές* - σίδηρος ήπατος > 15 mg/g ξηρού βάρους * • σημαντική καρδιακή νόσος: - σημαντικές καρδιακές αρρυθμίες - ενδείξεις δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας - ενδείξεις σοβαρής σιδήρωσης της καρδιάς (T2*<6 ms) • πριν από την εγκυμοσύνη ή μεταμόσχευση μυελού, όταν η ταχεία αναστροφή της σιδήρωσης είναι επιθυμητή * Αν οι μόνες ανωμαλίες είναι η υψηλή συγκέντρωση φερριτίνης ή η LIC, συνήθως αυξάνεται η δόση (π.χ. σε 50-60 mg/kg) ή η διάρκεια ή η συχνότητα των υποδόριων εγχύσεων.

Ενδοφλέβια δεσφερριοξαμίνη κατά τη διάρκεια της μετάγγισης

Στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της δεφεριπρόνης

Κατά την διάρκεια της μετάγγισης έχει συχνά εφαρμοσθεί ως συμπλήρωμα της συμβατικής θεραπείας (π.χ. 1 g για 4 ώρες στη γραμμή της έγχυσης). Η συμβολή της ενέργειας αυτής είναι μικρή. Επιβάλλεται ειδική προσοχή για την πρόληψη της bolus χορήγησης φαρμάκου από συλλογή του διαλύματος στο νεκρό διάστημα της γραμμής έγχυσης. Συγχορήγηση δεσφερριοξαμίνης και αίματος οδηγεί σε λάθη από παρερμηνεία παρενεργειών όπως ο οξύς πυρετός, το εξάνθημα, η αναφυλαξία και η αιφνίδια υπόταση κατά την διάρκεια της μετάγγισης. Η δεσφερριοξαμίνη δεν πρέπει ποτέ να προστίθεται στον ασκό του χορηγούμενου αίματος.

Υπάρχουν πολυάριθμες δημοσιεύσεις σχετικά με τη δράση της δεφεριπρόνης. Οι περισσότερες δεν αφορούν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες, γεγονός που δυσχεραίνει τη σύγκριση δεφεριπρόνης και δεσφερριοξαμίνης.

Eπίδραση στη φερριτίνη ορού Σε τέσσερις προοπτικές μελέτες, συγκρίθηκαν οι επιδράσεις της δεφεριπρόνης στη φερριτίνη ορού κατά την έναρξη της θεραπείας και κατά την περίοδο παρακολούθησης (Maggio, 2002; Gomber, 2004; Pennell, 2006; Ha, 2006). Συγκεντρωτική ανάλυση δείχνει μια στατιστικά σημαντική μείωση της φερριτίνης ορού στους έξι μήνες υπέρ της δεσφερριοξαμίνης (Gomber, 2004; Ha, 2006), ενώ δεν παρατηρείται διαφορά μεταξύ των δύο φαρμάκων στους 12 μήνες (Maggio, 2002; Pennell, 2006). Υπάρχουν πολλές μη τυχαιοποιημένες μελέτες ομάδων ασθενών που δείχνουν μια μείωση της φερριτίνης ορού σε δόσεις 75 mg/kg/ημερησίως χορηγούμενες σε τρεις δόσεις. Η επίδραση αυτής της δόσης στη φερριτίνη ορού φαίνεται πως είναι μεγαλύτερη σε υψηλότερες αρχικές τιμές φερριτίνης ορού. Σε αυτές τις μελέτες παρατηρήθηκαν επίσης σημαντικές μειώσεις της φερριτίνης ορού σε ασθενείς με αρχικές τιμές πάνω από 2.500 mg/L (Al-Refaie et al., 1992; Agarwal, 1992; Oliveiri, 1995), αλλά όχι με τιμές κάτω από 2.500 mg/L (Olivieri,1995; Hoffbrand,1998; Cohen, 2000).

Δεφεριπρόνη (Ferriprox®, Kelfer®, L1) Η δεφεριπρόνη είναι δραστικός σιδηροδεσμευτικός παράγοντας, χορηγούμενος από του στόματος. Οι κλινικές μελέτες ξεκίνησαν στο Ηνωμένο Βασίλειο το 1980. Αρχικά χορηγήθηκε άδεια μόνο στην Ινδία και ακολούθησε η Ευρωπαϊκή Ένωση και άλλες χώρες εκτός των Η.Π.Α. και του Καναδά, στα τέλη της δεκαετίας του 1990.

Φαρμακολογία Τρία μόρια δεφεριπρόνης απαιτούνται για να δεσμεύσουν ένα άτομο σιδήρου. Η αποτελεσματικότητα της σύνδεσης μειώνεται ανάλογα με τη μείωση της συγκέντρωσης του σιδήρου ή της χηλικής ένωσης. Το φάρμακο μεταβολίζεται γρήγορα και αδρανοποιείται στο ήπαρ με γλυκουρονιδίωση της μίας θέσης με τις οποίες συνδέεται ο σίδηρος (Kontoghiorghes, 1998). Στις δόσεις που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος, περίπου 5% του φαρμάκου συνδέεται με σίδηρο πριν μεταβολισθεί ή αποβληθεί δια των κοπράνων (6% αποτελεσματικότητα) (Aydinok, 2005). Αντίθετα με την δεσφερριοξαμίνη, η αποβολή σιδήρου γίνεται αποκλειστικά σχεδόν δια των ούρων.

Eπίδραση στον σίδηρο του ήπατος Υπάρχουν τέσσερις μελέτες στις οποίες εκτιμήθηκε η μεταβολή της συγκέντρωσης σιδήρου ήπατος (LIC) σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας με δεφεριπρόνη έναντι δεσφερριοξαμίνης (Olivieri, 1997a; Maggio, 2002; Pennell, 2006; Ha, 2006). Μία μελέτη έδειξε αύξηση της LIC στους 33 μήνες κατά 5 mg/g ξηρού βάρους με δεφεριπρόνη (n=18) και κατά 1 mg/g ξηρού βάρους με δεσφερριοξαμίνη (n=18) (Olivieri, 1997). Μια δεύτερη μελέτη έδειξε μέ-

3 μελέτη διαπιστώθηκε σημαντική βελτίωση στην τιμή T2* μετά από ένα έτος με δόση δεφεριπρόνης 92 mg/kg ημερησίως. Οι ασθενείς που είχαν αρχικές τιμές T2* από 8 έως 20 ms εμφάνισαν μέση αύξηση από 13 ms έως 16,5 ms στην ομάδα δεφεριπρόνης και από 13,3 έως 14,4 ms στην ομάδα δεσφερριοξαμίνης (Pennell, 2006). Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη χορήγησης καθιερωμένων δόσεων δεφεριπρόνης και δεσφερριοξαμίνης για ένα έτος, δεν αναφέρθηκε διαφορά στη συγκέντρωση σιδήρου στην καρδιά βάσει της τιμής T2 για κανένα από τα φάρμακα (Maggio, 2002). Μια πρόσφατη μελέτη στην οποία χρησιμοποιήθηκε μια νέα τεχνική multislice, multiecho T2*, κατέδειξε βελτιωμένες τιμές T2* στην ομάδα δεφεριπρόνης έναντι της ομάδας δεσφερριοξαμίνης (Pepe, 2006).

ση μείωση της LIC στους 30 μήνες με δεφεριπρόνη (n=21) και δεσφερριοξαμίνη (n=15) (Maggio, 2002). Μια τρίτη μελέτη έδειξε μείωση της LIC στο ένα έτος κατά 0,93 mg/g ξηρού βάρους με δεφεριπρόνη (n=27) και κατά 1,54 mg/g ξηρού βάρους με δεσφερριοξαμίνη (n=30) (Pennell, 2006) Μια άλλη μελέτη ανέφερε μείωση της LIC στους έξι μήνες και με δεφεριπρόνη (6,6 mg/g ξηρού βάρους, n=6) και με δεσφερριοξαμίνη (2,9mg/g ξηρού βάρους, n= 7) (Ha, 2006). Σε μια μη τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη στην οποία χρησιμοποιήθηκε δεφεριπρόνη, η LIC αυξήθηκε κατά 28% στα δύο έτη και κατά 68% στα τρία έτη σε σχέση με την έναρξη της θεραπείας (Fischer, 2003). Σε άλλες μελέτες στις οποίες πραγματοποιήθηκαν μόνο μεμονωμένες βιοψίες έπειτα από μερικά έτη θεραπείας με δεφεριπρόνη, η LIC ήταν πάνω από 15 mg/g ξηρού βάρους σε διάφορα ποσοστά ασθενών: 11% (Del Vecchio, 2002), 18% (Tondhury, 1998) και 58% (Hoffbrand et al, 1998).

Eπίδραση στην επιβίωση και στις καρδιολογικές επιπλοκές Σε έξι τυχαιοποιημένες προοπτικές συγκρίσεις με δεσφερριοξαμίνη, δεν αναφέρθηκε η θνησιμότητα ως έκβαση, ενώ σε μια έβδομη μελέτη, αναφέρθηκε ένας θάνατος στο σκέλος δεφεριπρόνης, ο οποίος θεωρήθηκε ότι οφείλεται σε καρδιολογικές επιπλοκές και κανένας θάνατος στο σκέλος της δεσφερριοξαμίνης (Ha, 2006). Σε μια αναδρομική ανάλυση ασθενών που έλαβαν δεφεριπρόνη ή δεσφερριοξαμίνη, δεν αναφέρθηκαν θάνατοι (n =157) στο σκέλος της δεφεριπρόνης, σε αντίθεση με το σκέλος της δεσφερριοξαμίνης (Borgna-Pignatti, 2006a).Οι συγγραφείς εξέφρασαν επιφυλάξεις ως προς την ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων. Σε αυτή την ανάλυση, ο συγγραφέας σημείωσε ότι δεν παρατηρήθηκαν καρδιολογικά συμβάματα με 750 ασθενείς-έτη έκθεσης σε δεφεριπρόνη σε περισσότερους από 150 ασθενείς.

Eπίδραση στην καρδιακή λειτουργία Σε μια προοπτική μονοετή μελέτη διαπιστώθηκε ότι σε ασθενείς που έχουν φυσιολογικό κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας, η χορήγηση υψηλών δόσεων δεφεριπρόνης (92 mg/kg) βελτίωσε την καρδιακή λειτουργία (Pennell, 2006). Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μονοετή μελέτη, δεν παρατηρήθηκε διαφορά στο LVEF ή άλλες μετρήσεις της λειτουργίας της αριστερής κοιλίας με δόση δεφεριπρόνης 75 mg/kg/ημερησίως ή με δεσφερριοξαμίνη (Maggio, 2002). Δεν έχουν ακόμη αναφερθεί αποτελέσματα προοπτικής μελέτης της αποτελεσματικότητας της μονοθεραπείας με δεφεριπρόνη σε ασθενείς που έχουν μη φυσιολογικό LVEF ή συμπτωματική καρδιοπάθεια.

Eπίδραση στον σίδηρο της καρδιάς

Συμμόρφωση στη θεραπεία με δεφεριπρόνη

Η δράση της μονοθεραπείας με δεφεριπρόνη στη συγκέντρωση σιδήρου στην καρδιά έχει αναφερθεί σε δύο προοπτικές μελέτες. Σε μία

Σε μία μελέτη συγκρίθηκε η συμμόρφωση στη θεραπεία με δεφεριπρόνη έναντι της θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη. Τα ποσοστά που πα-

καθορισμένη μη προβλεπόμενη ένδειξη και πολλοί δεν υποβάλλονταν σε εβδομαδιαίο έλεγχο αίματος. Ο φορέας Swedish Orphan εξέδωσε τις ακόλουθες συστάσεις για τη χρήση της δεφεριπρόνης:

ρατηρήθηκαν ήταν 95% και 72% αντίστοιχα (Olivieri, 1990), ενώ σε μια άλλη μελέτη ήταν 94% και 93% αντίστοιχα (Pennell, 2006). Δύο σημαντικά σημεία που πρέπει να ληφθούν υπόψη είναι ότι (i) ο βαθμός συμμόρφωσης σε οποιαδήποτε θεραπεία τείνει να είναι μεγαλύτερος στα πλαίσια κλινικών μελετών σε σύγκριση με τη συνήθη χρήση και (ii) παρά το ότι η συμμόρφωση σε μια θεραπεία που λαμβάνεται από του στόματος αναμένεται να είναι καλύτερη, αυτό δεν πρέπει να θεωρείται δεδομένο και απαιτείται, όπως και στην περίπτωση της δεσφερριοξαμίνης, διαρκής επίβλεψη και υποστήριξη του ασθενούς.

Ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) πρέπει να παρακολουθείται κάθε εβδομάδα ή συχνότερα, αν υπάρχουν σημεία λοίμωξης. Η ταυτόχρονη χορήγηση θεραπείας που μπορεί να επηρεάσει τον αριθμό των λευκών κυττάρων πρέπει να αποφεύγεται. Αν αναπτυχθεί σοβαρή ουδετεροπενία ή ακοκκιοκυτταραιμία, το φάρμακο πρέπει να διακόπτεται και να μην ξεκινά εκ νέου η θεραπεία. Η χρήση αυξητικού παράγοντα (GM CSF) πρέπει να εξετάζεται στην περίπτωση ακοκκιοκυτταραιμίας. Πρέπει επίσης να αποφεύγεται η εκτός εγκεκριμένων ενδείξεων χρήση του φαρμάκου.

Ανεπιθύμητες ενέργειες δεφεριπρόνης Ουδετεροπενία, ακοκκιοκυτταραιμία και θρομβοκυτταροπενία Η σοβαρότερη και δυνητικά θανατηφόρος ανεπιθύμητη ενέργεια της δεφεριπρόνης είναι η ακοκκιοκυτταραιμία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ή ANC*, <500/mm3). Η κατάσταση αυτή μπορεί να εμφανιστεί μαζί με θρομβοκυτταροπενία, αλλά έχουν αναφερθεί περιστασιακά και απομονωμένες περιπτώσεις θρομβοκυτταροπενίας. Η έναρξη της ακοκκιοκυτταραιμίας ποικίλλει και κυμαίνεται από μερικούς μήνες μέχρι τα εννέα έτη. Σε μια προοπτική μελέτη, όπου οι ασθενείς είχαν εβδομαδιαίο έλεγχο αίματος και η δεφεριπρόνη διεκόπτετο εάν ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ήταν <1.500/mm3, ακοκκιοκυτταραιμία συνέβη σε 0,2% των ασθενών. Ηπιότερες ουδετεροπενίες (ANC 500-1500/mm3) παρατηρήθηκαν σε 2,8% των ασθενών περίπου. Πρόσφατα, αναφέρθηκαν 46 περιπτώσεις ακοκκιοκυτταραιμίας στην Ευρώπη, με εννέα σχετιζόμενους θανάτους (Swedish Orphan, συναγερμός για την ασφάλεια, 2006). Πέντε από αυτές τις περιπτώσεις ήταν ασθενείς στους οποίους το φάρμακο είχε συνταγογραφηθεί για μια μη

Aνεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό Ναυτία και αλλαγές στην όρεξη (απώλεια ή αύξηση) συμβαίνουν στο 3-24% των ασθενών (Ceci 2002; Cohen et al, 2000).

Επιδράσεις στο ήπαρ Έχει αναφερθεί διακύμανση των τιμών ηπατικών ενζύμων. Το ένα τρίτο περίπου των ασθενών εμφανίζουν διακύμανση της ALT κατά δύο φορές πάνω από το φυσιολογικό ανώτερο όριο (Cohen, 2000). Σε μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη δεν καταδείχθηκαν σημαντικές μεταβολές των ηπατικών ενζύμων στο τέλος της θεραπείας με δεφεριπρόνη ή δεσφερριοξαμίνη (Pennell, 2006). Μια αναφορά παρατηρήσεων που αφορούν την ίνωση έπειτα από θεραπεία τριών ή περισσότερων ετών (Olivieri, 1998) δεν υποστηρίζεται από άλλες δημοσιεύσεις (Tondury, 1998;

3 δυσλειτουργία, νυσταγμός, διαταραχές στη βάδιση, αταξία, δυστονία και έκπτωση των ψυχοκινητικών ικανοτήτων. Οι επιδράσεις αυτές φαίνεται πως υποχωρούν με διακοπή της θεραπείας.

Hoffbrand, 1998; Wanless, 2002). Μια σχετική προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία εκτιμήθηκε η εξέλιξη της ίνωσης, με χρήση δεφεριπρόνης για ένα έτος, δεν ανέφερε διαφορά έναντι της θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη για την ίδια χρονική περίοδο, ούτε διαφορά στις ηπατο-λειτουργικές εξετάσεις κατά την έναρξη και το τέλος της θεραπείας (Maggio, 2002).

Επιδράσεις στους οφθαλμούς και στα αυτιά Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές απώλειας της όρασης (κεντρικό σκότωμα). Μία μελέτη ανέφερε συνεχή ακοομετρική επιδείνωση μετά τη μεταπήδηση από δεσφερριοξαμίνη σε δεφεριπρόνη (Chiodo, 1997). Συνιστάται, επομένως, η παρακολούθηση της κεντρικής νευρικής, ακοομετρικής και οπτικής λειτουργίας σε ασθενείς που λαμβάνουν σχήματα με δεφεριπρόνη.

Αρθροπάθεια Η συχνότητα αρθροπάθειας ποικίλλει σημαντικά στις μελέτες και κυμαίνεται από 4,5% στο ένα έτος (Cohen, 2000) έως 15% μετά από τέσσερα έτη θεραπείας (Cohen, 2003) σε ομάδα κυρίως Ευρωπαίων ασθενών και φθάνει το 33-40% σε μια μελέτη ασθενών στην Ινδία (Agarwal et al, 1992; Choudhry et al, 2004). Δεν έχει εξακριβωθεί κατά πόσο αυτές οι διαφορές αντανακλούν περιβαλλοντικές ή γενετικές διαφορές ή διαφορές στον βαθμό υπερσιδήρωσης μεταξύ των πληθυσμών στην αρχή της θεραπείας. Τα συμπτώματα ποικίλλουν από ήπια μη προοδευτική αρθροπάθεια, κατά κανόνα στα γόνατα, η οποία ελέγχεται με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, έως (πιο σπάνια) σοβαρή διαβρωτική αρθροπάθεια, η οποία μπορεί να επιδεινωθεί ακόμη και αν διακοπεί η θεραπεία. Έχουν περιγραφεί και περιπτώσεις με εμπλοκή άλλων αρθρώσεων, π.χ. καρποί, αστράγαλοι και αγκώνες, καθώς και ανάγγεια νέκρωση του ισχίου.

Λοιπές επιδράσεις Σε μερικούς ασθενείς έχει παρατηρηθεί έλλειψη ψευδαργύρου κατά τη διάρκεια θεραπείας με δεφεριπρόνη, ιδίως σε ασθενείς που πάσχουν από διαβήτη.

Λόγω των διαφόρων ανεπιθύμητων ενεργειών, το 20-30% αδυνατούν να ακολουθήσουν μακροπρόθεσμα τη θεραπεία με δεφεριπρόνη (Hoffbrand, 1998). Συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών έναντι δεσφερριοξαμίνης Ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες στις οποίες συγκρίθηκε η δεφεριπρόνη με δεσφερριοξαμίνη. Μια μελέτη ανέφερε στοιχεία που επιτρέπουν τη σύγκριση της πιθανότητας εμφάνισης μιας ανεπιθύμητης ενέργειας με δεφεριπρόνη και δεσφερριοξαμίνη (Maggio, 2002). Διαπιστώθηκε μια στατιστικά σημαντική διπλάσια διαφορά μεταξύ της δεφεριπρόνης (34%) και της δεσφερριοξαμίνης (15%), αλλά καμία διαφορά ανάμεσα στην προσωρινή ή στην οριστική διακοπή της θεραπείας.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αν τα συμπτώματα εμμένουν παρά τη μείωση της δόσης της δεφεριπρόνης και δεν ελέγχονται με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα. Νευρολογικές επιπλοκές Οι νευρολογικές επιπλοκές είναι πολύ σπάνιες και έχουν συσχετιστεί κατά κανόνα με μη σκόπιμη υπερδοσολογία. Στις σπάνιες νευρολογικές επιδράσεις περιλαμβάνονται γνωστική

νη (βλ. παρακάτω) ή εντατική θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη σε 24ωρη έγχυση.

Εγκυμοσύνη Η δεφεριπρόνη προκαλεί τερατογένεση σε ζώα και δεν πρέπει ποτέ να χορηγείται σε ασθενείς που προσπαθούν να τεκνοποιήσουν. Μέχρι να έχουμε περισσότερες πληροφορίες, οι εν δυνάμει γόνιμες, σεξουαλικά ενεργές γυναίκες και άνδρες που λαμβάνουν δεφεριπρόνη πρέπει να χρησιμοποιούν μέθοδο αντισύλληψης. Η δεφεριπρόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε εγκύους.

Ηλικία έναρξης θεραπείας Αν και έχουν διεξαχθεί κάποιες αναδρομικές αναφορές χρήσης της δεφεριπρόνης σε παιδιά, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν έχει εκτιμηθεί επισήμως σε παιδιά κάτω των 10 ετών.

Xορήγηση βιταμίνης C Η επίδραση της βιταμίνης C στην αποβολή του σιδήρου μαζί με δεφεριπρόνη δεν είναι εξακριβωμένη. Συνεπώς, δεν συνιστάται η χρήση της.

Συνιστώμενα σχήματα θεραπείας με δεφεριπρόνη Σύμφωνα με τον ευρωπαϊκό αρμόδιο φορέα φαρμάκων (EMEA*), η δεφεριπρόνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο δεύτερης γραμμής για την αποσιδήρωση σε ασθενείς που δεν είναι σε θέση να χρησιμοποιήσουν δεσφερριοξαμίνη ή στους οποίους η θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη έχει αποδειχθεί αναποτελεσματική.

Παρακολούθηση ασφάλειας Απαιτείται εβδομαδιαίος έλεγχος του αίματος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ώστε να ανιχνευτεί εγκαίρως μείωση του αριθμού λευκοκυττάρων και να διακοπεί η θεραπεία πριν αναπτυχθεί κεραυνοβόλος σηψαιμία. Αν εμφανιστεί σοβαρή ουδετεροπενία ή ακοκκιοκυτταραιμία, αντενδείκνυται η επανέναρξη της θεραπείας. Οι πρόσφατοι οκτώ θάνατοι από ακοκκιοκυτταραιμία σε ασθενείς στην Ευρώπη που προαναφέρθηκαν υπογραμμίζουν τη σπουδαιότητα επιμελούς παρακολούθησης των αιματολογικών εξετάσεων καθόλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Καθιερωμένη δόση και συχνότητα Η ημερήσια δόση δεφεριπρόνης που έχει εκτιμηθεί πιο διεξοδικώς είναι 75 mg/kg/ημερησίως, χορηγούμενη σε τρεις δόσεις. Στην Ε.Ε., το φάρμακο έχει εγκριθεί για δόσεις έως 100mg/kg/ημερησίως αλλά υπάρχουν λίγες επίσημες μελέτες της ασφάλειας αυτής της δόσης. Συνιστάται λοιπόν η καθιερωμένη δόση των 75mg/kg/ημερησίως να χορηγείται σε τρεις χωριστές δόσεις.

Συνδυασμός δεσφερριοξαμίνης και δεφεριπρόνης

Αύξηση της δόσης δεφεριπρόνης Δόσεις 100mg/kg/ημερησίως έχουν χορηγηθεί σε μία τουλάχιστον προοπτική μελέτη (Pennell, 2006), χωρίς να αναφερθεί αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με υψηλή δόση δεφεριπρόνης δεν έχει προς το παρόν εκτιμηθεί προοπτικά για ασθενείς που έχουν καρδιακή δυσλειτουργία. Για αυτή την ομάδα ασθενών, συνιστάται συνδυαστική θεραπεία με δεφεριπρόνη και δεσφερριοξαμί-

Έχουν χρησιμοποιηθεί διάφορα σχήματα συνδυασμού δεφεριπρόνης και δεσφερριοξαμίνης στο πλαίσιο οργανωμένων μελετών ή σε ad hoc βάση, συνήθως όταν η μονοθεραπεία με δεσφερριοξαμίνη ή δεφεριπρόνη δεν επέφερε έλεγχο της υπερσιδήρωσης ή των επιπτώσεων αυτής.

* EMEA: Ευρωπαϊκός Οργανισμός για την Αξιολόγηση των Φαρμακευτικών Προϊόντων

3 θούν οριστικές, τεκμηριωμένες συστάσεις για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.

Φαρμακολογία Θεωρητικά, οι χηλικοί παράγοντες μπορούν να χορηγηθούν την ίδια στιγμή (ταυτόχρονα) ή ο ένας μετά τον άλλο (διαδοχικά). Οι δυνατότητες χορήγησης της διαδοχικής θεραπείας ποικίλλουν. Κάποιοι ερευνητές χρησιμοποιούν τον όρο «εναλλασόμενη θεραπεία» για να περιγράψουν τη χρήση δύο φαρμάκων που χορηγούνται εναλλακτικά σε παρήμερο σχήμα, ενώ με τον όρο «διαδοχική θεραπεία» περιγράφεται η χορήγηση δεσφερριοξαμίνης κατά τη διάρκεια της νύχτας και δεφεριπρόνης κατά τη διάρκεια της ημέρας. Στην πράξη τα σχήματα θεραπείας μπορεί να είναι και «διαδοχικά» και «εναλλασόμενα», για παράδειγμα, να χορηγείται δεσφερριοξαμίνη τρεις φορές την ημέρα (κάθε δεύτερη νύχτα) και δεφεριπρόνη καθημερινά. Στα περισσότερα σχήματα χορηγείται δεφεριπρόνη ημερησίως, στις καθιερωμένες δόσεις, σε συνδυασμό με μεταβλητής συχνότητας και δοσολογίας δεσφερριοξαμίνη. Η φαρμακολογία του συνδυασμού των χηλικών παραγόντων διαφέρει ουσιωδώς, ανάλογα με το αν τα φάρμακα είναι παρόντα στα κύτταρα ή στο πλάσμα ταυτόχρονα. Με τη χορήγηση δεσφερριοξαμίνης τη νύχτα και δεφεριπρόνης την ημέρα (διαδοχικά), μπορεί να επιτευχθεί 24ωρη έκθεση σε αποσιδήρωση, παρόμοια με εκείνη που επιτυγχάνεται με 24ωρη έγχυση δεσφερριοξαμίνης ή χορήγηση δεφερασιρόξης άπαξ ημερησίως. (Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με τη δεφερασιρόξη (Exjade), βλ. παρακάτω). Αυτό έχει το θεωρητικό πλεονέκτημα της 24ωρης προστασίας από τον ασταθή (οξειδοαναγωγικό) σίδηρο (Cabantchik, 2005). Αν τα φάρμακα χορηγούνται την ίδια στιγμή (ταυτόχρονα), ο τρόπος αλληλεπίδρασής τους μπορεί να οδηγήσει σε πρόσθετη αποσιδήρωση από κύτταρα ή στο πλάσμα και άρα βελτιωμένη αποβολή. Υπάρχει όμως πιθανότητα δέσμευσης από μεταλλοένζυμα, με αποτέλεσμα αυξημένη τοξικότητα. Συνοπτικά, η ταυτόχρονη χρήση αυτών των φαρμάκων δεν έχει δοκιμαστεί επισήμως σε επαρκώς μεγάλο αριθμό ασθενών ώστε να δο-

Τα δεδομένα από προοπτικές μελέτες δείχνουν ότι η διαδοχική (ή εναλλασσόμενη) χρήση αυτών των παραγόντων επιτυγχάνει έλεγχο της υπερσιδήρωσης και βελτίωση της συγκέντρωσης καρδιακού σιδήρου.

Στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της συνδυαστικής αγωγής Επιδράσεις από τη διαδοχική χρήση στη φερριτίνη ορού Τα επίπεδα φερριτίνης ορού των ασθενών συγκρίθηκαν σε τέσσερις τυχαιοποιημένες μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν πολυθεραπείες σε δόση κατώτερη άλλων θεραπευτικών σχημάτων. Σε μια μελέτη (Mourad et al, 2003) διαπιστώθηκε ότι η μείωση της φερριτίνης ορού, η οποία επιτεύχθηκε μέσα σε πέντε ημέρες μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη (n=11) ήταν παρόμοια με εκείνη που επιτεύχθηκε μέσα σε δύο νύχτες χορήγησης δεσφερριοξαμίνης και επτά ημέρες χορήγησης δεφεριπρόνης σε δόση 75 mg/kg (n=14). Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη σε 30 ασθενείς στην οποία χρησιμοποιήθηκαν τρεις διαφορετικές θεραπείες (Gomber et al, 2004), διαπιστώθηκε ότι η μείωση της φερριτίνης ορού ήταν μεγαλύτερη με πέντε νύχτες χορήγησης δεσφερριοξαμίνης, αλλά όχι σημαντικά διαφορετική από τη μείωση που επιτεύχθηκε με χορήγηση δεσφερριοξαμίνης δύο νύχτες την εβδομάδα και δεφεριπρόνης επτά ημέρες την εβδομάδα. Σε μια τρίτη τυχαιοποιημένη μελέτη σε 60 ασθενείς (Galanello, 2006), δεν διαπιστώθηκε διαφορά στον βαθμό μείωσης της φερριτίνης ορού σε ασθενείς που έλαβαν συνδυαστική θεραπεία (δύο ημέρες δεσφερριοξαμίνη σε δόση 33 mg/kg + επτά ημέρες δεφεριπρόνη σε δόση 75 mg/kg) και σε ασθε-

νείς που έλαβαν δεσφερριοξαμίνη πέντε νύχτες την εβδομάδα σε δόση 33 mg/kg. Συνολικά, οι μελέτες δείχνουν ότι η φερριτίνη ορού μπορεί να ελεγχθεί με μια σχετικά μικρή δόση δεσφερριοξαμίνης χορηγούμενη δύο φορές την εβδομάδα, όταν συνδυάζεται με καθιερωμένες δοσολογίες δεφεριπρόνης (75 mg/kg/ ημερησίως). Σε μια πιο πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη σε 65 ασθενείς (Tanner, 2007), η φερριτίνη ορού μειώθηκε περισσότερο με συνδυαστική θεραπεία (δεσφερριοξαμίνη πέντε ημέρες την εβδομάδα και δεφεριπρόνη επτά ημέρες την εβδομάδα) συγκριτικά με την καθιερωμένη μονοθεραπεία δεσφερριοξαμίνης (40 mg/kg πέντε φορές την εβδομάδα).

Επιδράσεις από τη διαδοχική χρήση στον σίδηρο ήπατος Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία εκτιμήθηκαν οι επιδράσεις της συνδυαστικής θεραπείας στον σίδηρο του ήπατος έναντι μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη (n=60), η LIC ήταν <7 mg/g ξηρού βάρους στην αρχή της μελέτης, και η τιμή διατηρήθηκε, κατά μέσο όρο, και στα δύο σκέλη της μελέτης (Galanello, 2006). Σε μια άλλη προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία συγκρίθηκε η επίδραση της μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη χορηγούμενη υποδορίως πέντε φορές την εβδομάδα έναντι της θεραπείας με δεφεριπρόνη χορηγούμενη ημερησίως σε δόση 75 mg/kg ή της θεραπείας με δεφεριπρόνη σε ημερήσια δόση 75 mg/kg σε συνδυασμό με δεσφερριοξαμίνη δύο φορές την εβδομάδα, διαπιστώθηκε ότι η μείωση της συγκέντρωσης σιδήρου στο ήπαρ ήταν μεγαλύτερη στο σκέλος μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη και μικρότερη στο σκέλος μονοθεραπείας με δεφεριπρόνη, ενώ η επίδραση της διαδοχικής θεραπείας ήταν μέτρια (Aydinok, 2005). Σε μια άλλη τυχαιοποιημένη μελέτη συγκρίθηκε ο συνδυασμός δεφεριπρόνης και δεσφερριοξαμίνης πέντε φορές την εβδομάδα έναντι της

μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη πέντε φορές την εβδομάδα (n=65). Η βελτίωση που παρατηρήθηκε στο T2* ήπατος (ως έμμεση μέτρηση της LIC) ήταν μεγαλύτερη στο σκέλος συνδυαστικής θεραπείας (Tanner, 2007).

Επιδράσεις από τη διαδοχική χρήση στη λειτουργία της καρδιάς Στην προαναφερόμενη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε 65 ασθενείς (Tanner, 2007), με αρχικές τιμές LVEF >56% η βελτίωση του LVEF ήταν της τάξης του 2,5% περίπου στο σκέλος συνδυαστικής θεραπείας και 0,5% στο σκέλος μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη. Σε δύο μελέτες παρατήρησης έχουν επίσης αναφερθεί μεταβολές στην καρδιακή λειτουργία με συνδυαστική θεραπεία. Σε 79 ασθενείς που έλαβαν μεταβλητό σχήμα δεσφερριοξαμίνης συν δεφεριπρόνη 75 mg/kg επτά ημέρες την εβδομάδα για διάφορα χρονικά διαστήματα, παρατηρήθηκε βελτίωση του LVEF στο υπερηχοκαρδιογράφημα (Origa, 2005). Σε μια μελέτη παρατήρησης 42 ασθενών που έλαβαν διαδοχική θεραπεία για τρία έως τέσσερα έτη (δεφεριπρόνη 75 mg/kg/ημερησίως και δεσφερριοξαμίνη δύο με τρεις ημέρες την εβδομάδα), βελτιώθηκε το κλάσμα εξώθησης LV (Kattamis, 2006)

Επιδράσεις από τη διαδοχική χρήση στον σίδηρο της καρδιάς Σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη σε 65 ασθενείς με μέτρια σιδήρωση της καρδιάς (T2* 8-20 ms), συγκρίθηκαν οι μεταβολές T2* του μυοκαρδίου με συνδυαστική θεραπεία δεφεριπρόνης 75 mg/kg επτά ημέρες την εβδομάδα και δεσφερριοξαμίνης πέντε ημέρες την εβδομάδα έναντι της καθιερωμένης θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη πέντε ημέρες την εβδομάδα (Tanner, 2007). Η τιμή T2* βελτιώθηκε και στις δύο ομάδες, αλλά η μεταβολή ήταν σημαντικά μεγαλύτερη (6 ms) με συνδυαστική θεραπεία έναντι της μονοθεραπείας με δεσφερριοξαμίνη (3 ms). Σε μια μελέτη παρατήρησης, η τιμή T2 βελτιώθηκε με συνδυαστική θεραπεία (Kattamis, 2006).

3 Ασφάλεια συνδυαστικής θεραπείας

Δεφερασιρόξη (Exjade)

Τα επίσημα δεδομένα για την ασφάλεια της συνδυαστικής θεραπείας είναι περιορισμένα. Μια μετά-ανάλυση της επίπτωσης ακοκκιοκυτταραιμίας με πολυθεραπείες έναντι της μονοθεραπείας με δεφεριπρόνη δείχνει ότι ο κίνδυνος είναι ίσως αυξημένος. Ο αριθμός όμως των αξιολογήσιμων ασθενών για την ανάλυση είναι μικρός (Macklin, IND submission to FDA, 2004). Η αυξημένη επίπτωση φάνηκε πως συμβαίνει κυρίως σε σχήματα όπου οι παράγοντες χορηγούνται ταυτόχρονα. Σε μια προοπτική μελέτη που δημοσιεύτηκε πρόσφατα, παρατηρήθηκαν μία περίπτωση ακοκκιοκυτταραιμίας και δύο περιπτώσεις ουδετεροπενίας στο ένα έτος στο σκέλος συνδυαστικής θεραπείας, στο οποίο είχαν ενταχθεί 32 ασθενείς (Tanner, 2007). Δεν παρατηρήθηκε αύξηση στην επίπτωση αρθροπάθειας στην ίδια ομάδα ασθενών.

Η δεφερασιρόξη αναπτύχθηκε από τη Novartis ως μια από του στόματος μονοθεραπεία χορηγούμενη άπαξ ημερησίως για την αντιμετώπιση της υπερσιδήρωσης από μεταγγίσεις. Το φάρμακο έχει εγκριθεί ως μονοθεραπεία πρώτης γραμμής στη μείζονα θαλασσαιμία σε περισσότερες από 70 χώρες παγκοσμίως, συμπεριλαμβανομένων των Ηνωμένων Πολιτειών Αμερικής (2005) και της Ευρωπαϊκής Ένωσης (2006). Η μέση διάρκεια παρακολούθησης σε μεγάλες προοπτικές μελέτες είναι τρία έτη τη στιγμή της συγγραφής αυτού του βιβλίου.

Φαρμακολογία Η δεφερασιρόξη είναι ένας χηλικός παράγοντας, που λαμβάνεται από το στόμα, και του οποίου δύο μόρια συνδέονται με ένα άτομο σιδήρου. Το δισκίο διαλύεται σε νερό (ή χυμό μήλου) χρησιμοποιώντας έναν μη μεταλλικό αναδευτήρα και πίνεται ως ρόφημα μία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση πριν από γεύμα. Μελέτες εκτίμησης του ισοζυγίου σιδήρου δείχνουν ότι ο σίδηρος απεκκρίνεται σχεδόν εξ ολοκλήρου στα κόπρανα, ενώ ποσοστό λιγότερο από 0,1% του φαρμάκου αποβάλλεται στα ούρα (Nisbet-Brown, 2003). Ο μεταβολισμός λαμβάνει χώρα κυρίως μέσω γλυκουρονιδίωσης στο ήπαρ. Λόγω της μεγάλης ημίσειας ζωής (9-11 ώρες), η χορήγηση άπαξ ημερησίως παρέχει 24ωρη δέσμευση του ασταθούς σιδήρου πλάσματος (Nisbet-Brown, 2003; Galanello, 2003). Η αποτελεσματικότητα της αποσιδήρωσης είναι 28%, σε ένα ευρύ φάσμα δόσεων και επιπέδων σιδήρωσης.

Συμπεράσματα και πιθανά θεραπευτικά σχήματα Οι προαναφερόμενες μελέτες δείχνουν ότι ορισμένες συνδυαστικές θεραπείες ελέγχουν την υπερσιδήρωση στο ήπαρ και στην καρδιά, όταν η μονοθεραπεία δεν έχει τα επιθυμητά αποτελέσματα. Γενικά, εάν ένας ασθενής δεν εμφανίζει βελτίωση με μονοθεραπεία, η συνδυαστική θεραπεία προσφέρει μια δυνατή προσέγγιση (όπως και η εντατική θεραπεία με χορήγηση τουλάχιστον 50 mg/kg/ ημερησίως δεσφερριοξαμίνης για όσες ώρες της ημέρας αυτό είναι πρακτικά δυνατό, βλ. παραπάνω). Για ασθενείς με πολύ υψηλά επίπεδα σιδήρου στην καρδιά ή καρδιακή δυσλειτουργία, συνιστάται 24ωρη θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη και ημερήσια θεραπεία με δεφεριπρόνη.

Στοιχεία για την αποτελεσματικότητα της δεφερασιρόξης Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της δεφερασιρόξης και η ανταπόκριση στη θεραπεία έχουν εκτιμηθεί σε προκλινικό και κλινικό πλαίσιο σε μεγάλες προοπτικές τυχαιοποιημένες

Σε πολλές μελέτες έχει παρατηρηθεί μια δοσοεξαρτώμενη επίδραση στη φερριτίνη ορού (Cappellini, 2006; Piga, 2006). Σε μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη που συνέκρινε τη δράση της δεφερασιρόξης σε 296 ασθενείς έναντι αυτής της δεσφερριοξαμίνης σε 290 ασθενείς με μείζονα θαλασσαιμία, διαπιστώθηκε ότι η δόση δεφερασιρόξης 20 mg/kg ημερησίως σταθεροποίησε τη φερριτίνη ορού σε επίπεδα πλησίον των 2.000 mg/L. Σε δόση 30 mg/kg, η φερριτίνη ορού ελαττώθηκε, κατά μέσο όρο κατά 1.249 mg/L σε ένα έτος (Cappellini, 2006). Μακροχρόνιες αναλύσεις των τάσεων της φερριτίνης δείχνουν ότι το ποσοστό ασθενών με τιμές φερριτίνης >1.000 mg/L και κάτω από 2.500 mg/L φθίνει προοδευτικά με τον χρόνο (Porter, 2006).

βάρους (ισοδυναμεί με μείωση του σωματικού σιδήρου της τάξης του 94 mg/kg βάρους σώματος) σε ένα έτος. Οι τάσεις αυτές είναι προσεγγιστικές και μια προσεκτικότερη ανάλυση δείχνει ότι ο ρυθμός μεταγγίσεων επηρεάζει την ανταπόκριση στη θεραπεία (Cohen, 2005). Επομένως, για ασθενείς που υπάγονται στην κατηγορία πολύ συχνών ή λιγότερο συχνών μεταγγίσεων (βλ. Πίνακα 7), η μέση απαιτούμενη δόση για την επίτευξη ισοζυγίου σιδήρου προσαρμόζεται αναλόγως πάνω ή κάτω από τα 20mg/kg/ημερησίως (Cohen, 2005). Κάποιοι ασθενείς και πάλι δεν επιτυγχάνουν αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου σε ημερήσια δόση δεφερασιρόξης 30 mg/kg/ημερησίως. Αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη μελέτες που εκτιμούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια υψηλότερων δόσεων. Μια πιο μέτρια μείωση στη LIC συνέβη σε παιδιά κάτω των έξι ετών, παρά τη χορήγηση μέσης δόσης 21,9 mg/kg στη συγκεκριμένη υποομάδα. Ωστόσο, οι ασθενείς αυτοί είχαν την υψηλότερη μέση πρόσληψη σιδήρου από μεταγγίσεις.

Επίδραση στον σίδηρο ήπατος και στο ισοζύγιο σιδήρου

Επίδραση στον σίδηρο της καρδιάς και στην καρδιακή λειτουργία

Στην ίδια προοπτική μελέτη, ισοζύγιο σιδήρου επιτεύχθηκε με δόση 20 mg/kg/ημερησίως, με σταθερή μέση τιμή LIC σε ένα έτος (Cappellini, 2006). Αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου επιτεύχθηκε με δόση 30 mg/kg/ημερησίως, ενώ η μέση LIC μειώθηκε κατά 8,9 mg/g ξηρού

Οι επιδράσεις της δεφερασιρόξης στην καρδιακή λειτουργία και ο εκτιμώμενος καρδιακός σίδηρος δεν εκτιμήθηκαν επισήμως στα πλαίσια της διαδικασίας μελετών έγκρισης του φαρμάκου. Αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη εγκεκριμένες προοπτικές μελέτες για την

μελέτες σε 1.000 και πλέον ασθενείς. Αυτή τη στιγμή, τα στοιχεία για την αποτελεσματικότητα περιορίζονται στη φερριτίνη ορού και στον σίδηρο ήπατος.

Επίδραση στη φερριτίνη ορού

Ρυθμός μεταγγίσεων

% ασθενών που λαμβάνουν τέτοιες μεταγγίσεις

Μεταβολή* LIC σε δόση 20mg/kg

Μεταβολή* LIC σε δόση 30mg/kg

Όχι συχνές (<0,3 mg/kg/ημερησίως)

24%

-4

-.9.5

Συχνές 0,3-0,5 mg/kg/ημερησίως)

59%

-2

-9.0

Πολύ συχνές (<0,5 mg/kg/ημερησίως)

17%

+1.8

-4.0

*σε mg/g ξηρού βάρους Πίνακας 7: Συσχέτιση ρυθμού μεταγγίσεων και LIC

3 εκτίμηση της επίδρασης στην καρδιακή λειτουργία και στον σίδηρο της καρδιάς. Μια αναδρομική ανάλυση των επιδράσεων στο T2* του μυοκαρδίου έπειτα από ένα και δύο έτη θεραπείας υποδηλοί ότι η μέτρηση αυτή μπορεί να βελτιωθεί σε ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών με προϋπάρχουσες παθολογικές τιμές T2* (Porter, 2005). Οι ασθενείς με φυσιολογικό LVEF δεν παρουσίασαν μεταβολή σε αυτή τη μέτρηση στο ένα έτος (Porter, 2005).

φυσιολογικού εύρους τιμών κρεατινίνης, δεν ξεπέρασαν ποτέ κατά δύο φορές το ανώτερο φυσιολογικό εύρος (ULN). Ήταν συχνότερες σε ασθενείς που είχαν πλέον ραγδαία μείωση της LIC και της φερριτίνης ορού. Στην τυχαιοποιημένη μελέτη, προβλεπόταν μείωση της δόσης 3350% εάν η κρεατινίνη ορού αυξανόταν >33% από την αρχική τιμή σε δύο τουλάχιστον διαδοχικές μετρήσεις. Δεδομένου ότι η κρεατινίνη ομαλοποιήθηκε αυτόματα σε πολλές περιπτώσεις, μείωση της δόσης έγινε στο 13% των ασθενών μόνο. Στο 25% περίπου αυτών των περιπτώσεων, η κρεατινίνη επανήλθε στην αρχική τιμή, ενώ στις υπόλοιπες περιπτώσεις παρέμεινε σταθερή ή αυξομειώθηκε μεταξύ της αρχικής τιμής και της μέγιστης αυξημένης τιμής που παρατηρήθηκε πριν από τη μείωση της δόσης. Με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 3 ετών, τη στιγμή της συγγραφής αυτού του βιβλίου, δεν έχουν αναφερθεί ενδείξεις προϊούσας νεφρικής δυσλειτουργίας με τη χρήση των παραπάνω δόσεων και τροποποιήσεων. Παρόλο αυτά, οι έρευνες για την κατανόηση του μηχανισμού αύξησης της κρεατινίνης συνεχίζονται.

Ανεπιθύμητες ενέργειες της δεφερασιρόξης Aνεπιθύμητες ενέργειες Γαστρεντερικές ενοχλήσεις-κατά κανόνα ήπιες και παροδικές-παρατηρήθηκαν στο 15% των ασθενών και συμπεριλάμβαναν κοιλιακό άλγος, ναυτία και έμετο, διάρροια και δυσκοιλιότητα με μέση διάρκεια κάτω από οκτώ ημέρες. Για τα συμπτώματα αυτά απαιτείται σπάνια προσαρμογή ή διακοπή της δόσης.

Δερματικό εξάνθημα

Επιδράσεις στο ήπαρ

Δερματικό εξάνθημα εμφανίστηκε στο 11% των ασθενών και ήταν κατά κανόνα κνησμώδες, κηλιδοβλατιδώδες και γενικευμένο. Περιστασιακά, το ερύθημα περιοριζόταν στις παλάμες και στις πατούσες. Εξανθήματα εμφανίστηκαν συνήθως μέσα στις δύο πρώτες εβδομάδες θεραπείας. Σε μερικούς ασθενείς χρειάστηκε οριστική διακοπή της θεραπείας, ενώ τα ήπια εξανθήματα υποχώρησαν χωρίς τροποποίηση της δόσης.

Συνολικά, παρατηρήθηκε μείωση της τιμής ALT*, με παράλληλη βελτίωση της LIC (Deugnier, 2005). Δύο ασθενείς από τους 296 ανέπτυξαν αυξημένες τιμές ALT δύο φορές πάνω από το ULN ενώ έπαιρναν δεφερασιρόξη για ένα έτος. Ο ερευνητής έκρινε ότι οι αυξήσεις αυτές σχετίζονταν με τη χορήγηση του φαρμάκου.

Λοιπές επιδράσεις Δεν έχει ανεφερθεί κανένα περιστατικό ακοκκιοκυτταραιμίας, αρθροπάθειας ή διαταραχών ανάπτυξης με τη χορήγηση της δεφερασιρόξης. Συγκρίνοντας 296 ασθενείς που έλαβαν δεφερασιρόξη σε μια μονοετή προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη με 290 ασθενείς που έλαβαν δεσφερριοξαμίνη, νευροαισθητηριακή κώφωση ή υποακοΐα αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες σε οκτώ ασθενείς στο σκέλος της δε-

Αύξηση της κρεατινίνης ορού Αύξηση της κρεατινίνης ορού ≥30% από την τιμή προ θεραπείας σε τουλάχιστον δύο διαδοχικές μετρήσεις παρατηρήθηκε στο 38% των ασθενών που ελάμβαναν δεφερασιρόξη και πιο συχνά σε δόσεις 20 mg/kg και 30 mg/kg (Cappellini, 2006). Οι αυξήσεις αυτές ήταν κάποιες φορές παροδικές και γενικά εντός του

* ALT: Αλανινική L-αμινοτρανσφεράση

ρυθμούς 0,3-0,5 mg σιδήρου/kg/ημερησίως. Σε ασθενείς με υψηλότερο ρυθμό λήψης σιδήρου από μεταγγίσεις (>0,5 mg/kg/ημερησίως) ή σε ασθενείς με προϋπάρχοντα υψηλά επίπεδα σιδήρωσης, όταν είναι κλινικά επιθυμητή η μείωση του φορτίου σιδήρου, συνιστάται δόση 30 mg/kg/ημερησίως. Για ασθενείς με χαμηλό ρυθμό σιδήρωσης (<0,3 mg/kg/ημερησίως), μια δόση 10-15 mg/kg πιθανώς επαρκεί για τον έλεγχο της σιδήρωσης.

φερασιρόξης και σε επτά ασθενείς στο σκέλος της δεσφερριοξαμίνης. Καταρράκτης ή θολερότητα του φακού αναφέρθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες σε δύο ασθενείς στο σκέλος της δεφερασιρόξης και σε πέντε ασθενείς στο σκέλος της δεσφερριοξαμίνης (Cappellini, 2006).

Ευκολία θεραπευτικού σχήματος και αντίκτυπος στην ποιότητα ζωής Σε μελέτες σύγκρισης της ευκολίας θεραπευτικού σχήματος της δεφερασιρόξης και της DFO στην μείζονα θαλασσαιμία, υπάρχει μια σημαντική και σταθερή προτίμηση για την δεφερασιρόξη (Cappellini, 2006). Το συνολικό ποσοστό διακοπής θεραπείας ασθενών που ελάμβαναν δεφερασιρόξη ήταν 6% στο ένα έτος θεραπείας έναντι 4% για τη δεσφερριοξαμίνη (Cappellini, 2005). Το ποσοστό διακοπής θεραπείας στο ένα έτος για τη δεφεριπρόνη ήταν 15% (Cohen, 2000). Με βάση τις προτιμήσεις των θαλασσαιμικών ασθενών για δεφερασιρόξη και DFO που έχουν αναφερθεί, τα δημοσιευμένα στοιχεία για τη συμμόρφωση στη θεραπεία με DFO και την πιθανότητα επιπλοκών από την υπερσιδήρωση σε σχέση με τη συμμόρφωση στη θεραπεία με DFO, ο λόγος κόστους-αποτελεσματικότητας ανά διορθωμένο ως προς την ποιότητα έτος ζωής (QALY) είναι 4,1 ανά ασθενή για την DFO και 8,1 ανά ασθενή για τη δεφερασιρόξη.

Ηλικία έναρξης θεραπείας Έχουν διεξαχθεί προοπτικές τυχαιοποιημένες μελέτες της δεφερασιρόξης σε παιδιά ηλικίας από δύο ετών και άνω (Cappellini, 2006; Galanello, 2006). Μείωση της LIC παρατηρήθηκε σε όλες τις ηλικιακές ομάδες που αναλύθηκαν, χωρίς σχετιζόμενες με την ηλικία ανεπιθύμητες ενέργειες. Ειδικότερα, δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην σωματική αύξηση, στη ανάπτυξη των χαρακτηριστικών του φύλου ή στα οστά (Piga, 2006).

Το φάρμακο φαίνεται επίσης ότι είναι εύγεστο και εύληπτο ακόμα και στα μικρά παιδιά. Με βάση τις υπάρχουσες γνώσεις, τα κριτήρια για την έναρξη της θεραπείας με δεφερασιρόξη είναι ίδια με τα κριτήρια έναρξης της θεραπείας με δεσφερριοξαμίνη (επίπεδο φερριτίνης, ηλικία, αριθμός μεταγγίσεων).

Συνιστώμενα σχήματα θεραπείας με δεφερασιρόξη

Λοιπές ενδείξεις και αντενδείξεις Η δεφερασιρόξη αντενδείκνυται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή σημαντική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας. Για ασθενείς με ενδείξεις σημαντικής έκπτωσης της καρδιακής λειτουργίας (π.χ. LVEF κάτω από το εύρος αναφοράς) η κλινική εμπειρία είναι πολύ περιορισμένη και δεν είναι δυνατό προς το παρόν να συσταθεί για τη θεραπεία ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια ή δυσλειτουργία αριστε-

Συνιστώμενη δόση Το φάρμακο λαμβάνεται από το στόμα διαλυμένο σε νερό, μία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση πριν από γεύμα. Συνιστάται δόση έναρξης 20 mg/kg για ασθενείς με μείζονα θαλασσαιμία που είχουν ήδη 10-20 μεταγγίσεις και επί του παρόντος λαμβάνουν τακτικές μεταγγίσεις, που οδηγούν σε φόρτωση με σίδηρο σε

3 ρής κοιλίας. Ο συνδυασμός δεφερασιρόξης με άλλους παράγοντες αποσιδήρωσης δεν έχει εκτιμηθεί επισήμως και συνεπώς δεν συνιστάται προς το παρόν. Το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε εγκύους.

στάσεις για τη χρήση. Δεδομένου ότι η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης σε μεγάλης κλίμακας μελέτες είναι τρία έτη αυτή τη στιγμή, συνιστάται επαγρύπνηση για πιθανές μακροπρόθεσμες ενέργειες.

Η εμπειρία της χρήσης σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική νόσο (αρχική τιμή κρεατινίνης εκτός του εύρους αναφοράς) δεν είναι επαρκής προς το παρόν ώστε να γίνουν συ-

Σύνοψη υπερσιδήρωσης και αντιμετώπισής της: • • • •

•

• • •

1,08 mg σιδήρου ανά 1ml καθαρών ερυθροκυττάρων (HCT = 100%) Ρυθμός σιδήρωσης: όγκος RBC x 1,08 (ετήσιες ανάγκες για μεταγγίσεις x Hct δότη = όγκος RBC). Κατά μέσο όρο 200mg σιδήρου/μονάδα δότη Συνιστώμενη μετάγγιση 100-200 ml/kg/έτος ισοδυναμεί με 116-232 mg σιδήρου/kg/έτος ή 0,32-0,64 mg/kg/ημερησίως Η φερριτίνη ορού συσχετίζεται ευρέως με τον σωματικό σίδηρο. Όταν είναι υψηλή, θα πρέπει να εξετάζονται τα ακόλουθα: (i) υπερσιδήρωση (ii) φλεγμονή (iii) ηπατίτιδα και/ή (iv) ηπατική βλάβη Όταν η φερριτίνη ορού είναι χαμηλή, θα πρέπει να εξετάζονται τα εξής: (i) χαμηλή συγκέντρωση σιδήρου στον οργανισμό (ii) έλλειψη βιταμίνης C Στην ενδιάμεση θαλασσαιμία, ο βαθμός υπερσιδήρωσης υποεκτιμάται με βάση τη φερριτίνη. Τα επίπεδα φερριτίνης που σχετίζονται με χαμηλό κίνδυνο είναι κάτω από 2.500 mg/l, κατά προτίμηση κάτω από 1.000 mg/l. Εύρος LIC που αντανακλά τα επίπεδα ΚΙΝΔΥΝΟΥ:Πολύ χαμηλός κίνδυνος = <1,8 mg/g ξηρού βάρους Χαμηλός έως μέτριος κίνδυνος = 1,8 - 7 mg/g ξηρού βάρους Μετρίως υψηλός έως υψηλός κίνδυνος = 7 - 15 mg/g ξηρού βάρους Πολύ υψηλός κίνδυνος = >15 mg/g ξηρού βάρους Συνολικές αποθηκευμένες ποσότητες σιδήρου στον οργανισμό = 10,6 x LIC (mg/g ξηρού βάρους) Η LIC μετράται με: α) Βιοψία ήπατος: ενδείκνυται εάν τα επίπεδα φερριτίνης αποκλίνουν από τις αναμενόμενες τάσεις, αν συνυπάρχει ηπατίτιδα και αν η ανταπόκριση στην αποσιδήρωση είναι αβέβαιη β) SQUID – μη διαθέσιμη παντού γ) MRI - R2 Ο σίδηρος στην καρδιά εκτιμάται μέσω εξετάσεων της καρδιακής λειτουργίας και μετράται με MRI T2* Σίδηρος στα ούρα: χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση των επιδράσεων της δεσφερριοξαμίνης ή της δεφεριπρόνης. Διακύμανση στην ημερήσια αποβολή, και NTBI και LPI – δεν χρησιμοποιούνται σε τακτική βάση

Δεσφερριοξαμίνη: • • • • • • • • •

Έναρξη θεραπείας μετά από τις πρώτες 10-20 μεταγγίσεις ή αν τα επίπεδα φερριτίνης είναι πάνω από 1.000 mg/l Αν η θεραπεία ξεκινά πριν από τα 3 έτη, συνιστάται παρακολούθηση της ανάπτυξης και της αύξησης των οστών Θεραπευτικός δείκτης = μέση ημερήσια δόση (mg/kg) (μέση ημερήσια δόση = πραγματική δόση κάθε έγχυσης x δόσεις/7 ημέρες) /φερριτίνη (mg/l). Διατήρηση του δείκτη < 0,025 κάθε στιγμή Καθιερωμένη θεραπεία: α) Βραδεία υποδόρια έγχυση 8-12 ωρών, β) 10% διάλυμα δεσφερριοξαμίνης (5 ml ύδατος για κάθε φιαλίδιο 500 mg) και γ) αντλία έγχυσης (υπάρχουν διάφοροι τύποι) Τυπική δόση: α) παιδιά 20-40 mg/kg (να μην υπερβαίνει τα 40 mg/kg, μέχρι να παύσει η ανάπτυξη) και β) ενήλικες 50-60 mg/kg. Έγχυση διάρκειας 8-12 ωρών 6 νύχτες τουλάχιστον κάθε εβδομάδα Εναλλακτική οδός χορήγησης: υποδόριο bolus – δύο S.C. boluses/ημερησίως έως συνολική ημερήσια δόση 45 mg/kg Η δόση βιταμίνης C περιορίζεται σε 2-3 mg/kg/ημερησίως και χορηγείται από του στόματος τη στιγμή της έγχυσης Εγκυμοσύνη: η δεσφερριοξαμίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης. Πρέπει να διακόπτεται το πρώτο τρίμηνο και να χρησιμοποιείται το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο, σε επιλεκτικές περιπτώσεις Εντατική αποσιδήρωση με δεσφερριοξαμίνη: συνεχείς 24ωρες εγχύσεις IV ή SC Ενδείξεις: α) Επίμονα υψηλή φερριτίνη ορού β) LIC > 15 mg/g ξηρού βάρους γ) Σημαντική καρδιοπάθεια και

•

δ) Πριν από εγκυμοσύνη ή μεταμόσχευση μυελού, δόση: 50 mg/kg/ημερησίως (έως 60 mg/kg/ημερησίως) Εμφυτεύσιμοι καθετήρες: κίνδυνος για λοίμωξη και θρόμβωση

3 Δεφεριπρόνη: • • • • •

Τυπική δόση: 75 mg/kg/ημερησίως σε 3 διαιρεμένες δόσεις (έως 100 mg/kg/ημερησίως, αλλά προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες) Παιδιά άνω των 10 ετών Δεν συνιστάται συγχορήγηση βιταμίνης C Εβδομαδιαίος έλεγχος αίματος (πιο συχνός, εάν υπάρχουν σημεία λοίμωξης) Εγκυμοσύνη: διακοπή της θεραπείας. Συνιστάται οι σεξουαλικά ενεργοί ασθενείς να χρησιμοποιούν μέθοδο αντισύλληψης

ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ. Σε ασθενείς στους οποίους η μονοθεραπεία με δεσφερριοξαμίνη ή δεφεριπρόνη δεν ελέγχει τα επίπεδα σιδήρου στον οργανισμό ή στο μυοκάρδιο ή σε ασθενείς που έχουν σημαντική καρδιοπάθεια, η συνδυαστική θεραπεία είναι μια εναλλακτική λύση που μειώνει τη συγκέντρωση σιδήρου στο ήπαρ και στην καρδιά. Προς το παρόν δεν είναι δυνατό να γίνουν συστάσεις σχετικά με τον πλέον αποτελεσματικό συνδυασμό.

ΠΡΟΣΟΧΗ: ακοκκιοκυτταραιμία εμφανίζεται συχνότερα στη συνδυαστική θεραπεία, ιδίως με ταυτόχρονη χρήση των παραγόντων.

Δεφερασιρόξη: •

Συνιστώμενη δόση: Δόση έναρξης 20 mg/kg/ημερησίως. Μετά από 10-20 μεταγγίσεις (πρόσληψη σιδήρου (0,3-0,5 mg/kg/ημερησίως) Αν προϋπάρχει υπερσιδήρωση (ή πρόσληψη σιδήρου >0,5 mg/kg/ημερησίως), συνιστάται δόση 30 mg/kg/ημερησίως. Για ασθενείς με χαμηλό ρυθμό σιδήρωσης (<0,3 mg/kg/ημερησίως), μικρότερες δόσεις ίσως επαρκούν για τον έλεγχο του φορτίου σιδήρου. Μερικοί ασθενείς δεν επιτυγχάνουν αρνητικό ισοζύγιο σιδήρου σε ημερήσια δόση δεφερασιρόξης 30mg/kg/ημερησίως. Αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη μελέτες που εκτιμούν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια υψηλότερων δόσεων.

•

Χορήγηση: Διάλυση του δισκίου σε νερό (ή χυμό μήλου), χρησιμοποιώντας μη μεταλλικό αναδευτήρα. Λαμβάνεται μία φορά την ημέρα πριν από γεύμα.

•

Συνεχής παρακολούθηση

•

Χρήση σε παιδιά > 2 (FDA) και >6 (EMEA) ετών

•

Αντενδείκνυται σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας ή σημαντικής νεφρικής δυσλειτουργίας

•

Δεν χορηγείται κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης

Ενδοκρινικές επιπλοκές στην μείζονα θαλασσαιμία

τίες που εμποδίζουν την ανάπτυξη ασθενών με θαλασσαιμία αποτελούν η χρόνια αναιμία, η υπερσιδήρωση, ο υπερσπληνισμός και η τοξικότητα της θεραπείας αποσιδήρωσης (De Sanctis, 1991). Άλλοι παράγοντες περιλαμβάνουν τον υποθυρεοειδισμό, τον υπογοναδισμό, την έλλειψη/ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης, την έλλειψη ψευδαργύρου, τη χρόνια νόσο του ήπατος, την κακή διατροφή και το ψυχολογικό στρες.

Oι ενδοκρινικές επιπλοκές είναι συνήθεις στη θαλασσαιμία. Παρά την καλή αποσιδήρωση, προβλήματα όπως η καθυστέρηση στην ωρίμανση του φύλου και η εξασθενημένη γονιμότητα μπορούν να επιμείνουν. Ο καθορισμός της επίπτωσης των ενδοκρινικών επιπλοκών είναι δύσκολος λόγω διαφορών στην ηλικία, στην έκθεση της θεραπείας αποσιδήρωσης και στη συνεχιζόμενη βελτίωση της επιβίωσης των καλά αποσιδηρωμένων ασθενών. Οι ρυθμοί ανάπτυξης και οι ενδοκρινικές επιπλοκές ενός δείγματος 3.817 θαλασσαιμικών ασθενών σε 29 χώρες αναφέρονται τον Πίνακα 1 (De Sanctis, 2004)

Διάγνωση και διερευνητικές εξετάσεις Η διάγνωση απαιτεί προσεκτική κλινική εκτίμηση, η οποία θα μπορούσε να στηριχθεί σε: • αργούς ρυθμούς ανάπτυξης: η ταχύτητα ανάπτυξης εκφράζεται σε εκατοστά/έτος, κάτω από 1SD για την ηλικία και το φύλο (βάσει διαγραμμάτων ταχύτητας ανάπτυξης) • χαμηλό ανάστημα: ύψος κάτω από το 3ο εκατοστημόριο για το φύλο και την ηλικία (βάσει εθνικών διαγραμμάτων ανάπτυξης) (βλ. Παράρτημα A)

Ανάπτυξη Η καθυστερημένη ανάπτυξη είναι συνήθης στην μείζονα θαλασσαιμία. Τα διαγράμματα ανάπτυξης είναι σχετικά φυσιολογικά μέχρι την ηλικία 9-10 ετών. Στη συνέχεια, η ταχύτητα ανάπτυξης αρχίζει να μειώνεται. Σημαντικές αι-

Αριθμός ασθενών

Χαμηλό ανάστημα

Άνδρες Γυναίκες

664 513

31.1 30.5

Πρωτοπαθής υποθυρεοειδισμός

Άνδρες Γυναίκες

60 64

2.8 3.8

Ινσουλινοεξαρτώμενος σακχαρώδης διαβήτης

Άνδρες Γυναίκες

75 46

3.5 2.7

Παθολογική ανοχή στη γλυκόζη

Άνδρες Γυναίκες

109 136

5.1 8

Υποπαραθυρεοειδισμός

Άνδρες Γυναίκες

40 125

6.5 7.4

Υπογοναδισμός

Άνδρες Γυναίκες

353 243

43.3 37.7

Έλλειψη/ανεπάρκεια αυξητικής ορμόνης

Άνδρες Γυναίκες

53 148

7.1 8.8

Δείγμα 3.817 θαλασσαιμικών ασθενών σε 29 χώρες

Πίνακας 1: Διαταραχές της ανάπτυξης και ενδοκρινικές επιπλοκές στη θαλασσαιμία

• σημεία έλλειψης άλλων ορμονών της υπόφυσης (π.χ. γοναδοτροφίνες) • άλλες πιθανές αιτίες καθυστέρησης της ανάπτυξης

μαντική αιτία καθυστερημένης ανάπτυξης (βλ. κεφάλαιο για την υπερσιδήρωση και την αποσιδήρωση). Αντιμετώπιση

Η διαγνωστική προσέγγιση για ένα παιδί με θαλασσαιμία και αναστολή της ανάπτυξης είναι γενικά ίδια με αυτή ενός μη θαλασσαιμικού.

Η αναιμία, η έλλειψη φυλλικού και ο υπερσπληνισμός είναι παραδοσιακές αιτίες αναστολής ανάπτυξης σε ασθενείς με θαλασσαιμία που λαμβάνουν τακτικές μεταγγίσεις ή χρησιμοποιούν τακτικά δεσφερριοξαμίνη. Ο υπογοναδισμός σε ασθενείς που βρίσκονται στην εφηβεία, πρέπει να ερευνάται προσεκτικά, πριν αρχίσει η θεραπεία με αυξητική ορμόνη. Η θεραπεία με αυξητική ορμόνη μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη ευαισθησία στην ινσουλίνη και παθολογική καμπύλη ανοχής γλυκόζης (De Sanctis, 1999). Εάν υπάρχει τεκμηριωμένη έλλειψη ψευδαργύρου απαιτείται πρόσθετη χορήγηση θειικού ψευδαργύρου.

Εκτίμηση χαμηλού αναστήματος/ καθυστερημένης ανάπτυξης Το πρώτο βήμα της εκίμησης του χαμηλού αναστήματος ή της καθυστερημένης ανάπτυξης είναι η τακτική (ανά εξάμηνο) και ακριβής μέτρηση του ύψους σε όρθια και καθιστή θέση, ο καθορισμός σταδίου εφηβείας (Tanner 1962) και της οστικής ηλικίας, περιλαμβανομένης της εξέτασης των μεταφύσεων. Για την ερμηνεία του απόλυτου ύψους πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ύψος των γονέων.

Καθυστερημένη ενήβωση και υπογοναδισμός

Επιπρόσθετες ενδοκρινολογικές μελέτες οι οποίες είναι χρήσιμες περιλαμβάνουν την θυρεοειδική λειτουργία (FT4, TSH), επίπεδα ορμονών φύλου, αξιολόγηση της έκκρισης αυξητικής ορμόνης (GF), ψευδαργύρου, ασβεστίου, αλκαλικής φωσφατάσης, ανάλυση ούρων και μελέτη καμπύλης ανοχής γλυκόζης. Πιθανά χρήσιμες εξετάσεις: ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας-I (IGF 1) και πρωτεΐνη σύνδεσης ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα-3 (IGFBP-3). Η έκκριση GH είναι φυσιολογική στους περισσότερους ασθενείς με θαλασσαιμία. Μια εξέταση αντισωμάτων έναντι της τρανσγλουταμινάσης είναι απαραίτητη για να αποκλεισθεί το ενδεχόμενο κοιλιοκάκης.

Η καθυστερημένη εφηβεία και υπογοναδισμός είναι τα πλέον κοινά κλινικά ευρήματα όταν υπάρχει αυξημένο φορτίο σιδήρου. Ως καθυστερημένη εφηβεία ορίζεται η πλήρης έλλειψη ανάπτυξης εφηβείας, στα κορίτσια μέχρι την ηλικία των 13 ετών και στα αγόρια μέχρι την ηλικία των 14 ετών. Για τα αγόρια ο υπογοναδισμός ορίζεται από την απουσία ορχικής ανάπτυξης (μικρότεροι από 4 ml) και για τα κορίτσια από την απουσία ανάπτυξης μαστών μέχρι την ηλικία των 16 ετών (De Sanctis, 1995). Η αναστολή εφηβείας είναι σχετικά κοινή επιπλοκή σε θαλασσαιμικούς ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή υπερσιδήρωση. Χαρακτηρίζεται από έλλειψη προόδου εφηβείας για χρονικό διάστημα πλέον του έτους. Σε τέτοιες περιπτώ-

Δεν πρέπει να ξεχνάμε ότι η τοξικότητα της δεσφερριοξαμίνης είναι ση73

Ανάπτυξη μαστών

Τρίχωση εφηβαίου

P1: Προεφηβεία

B1: Προεφηβεία

PH1: Προεφηβεία

P2: Πρώιμη ήβη (μεγέθυνση όσχεου και όρχεων, 4-5 ml, ελάχιστη ή καθόλου ανάπτυξη πέους)

B2: Πρώιμη ήβη (αρχόμενος σχηματισμός μαστών)

PH2: Πρώιμη ήβη (αραιή ανάπτυξη)

P3: Ενδιάμεση ήβη (μεγέθυνση πέους και ακόμη μεγαλύτερη ανάπτυξη όρχεων, 8-12 ml, και όσχεου)

B3: Ενδιάμεση ήβη (μεγέθυνση μαστών και περιθηλαίας άλου)

PH3: Ενδιάμεση ήβη (το τριχωτό εκτείνεται πάνω από την ηβική σύμφυση)

P4: Προχωρημένη ήβη (μεγέθυνση πέους σε μήκος και διάμετρο. Αυξημένη χρώση δέρματος όσχεου και μεγέθυνση των όρχεων, 15-25 ml)

B4: Προχωρημένη ήβη (άλως και θηλή προεξέχουν χωριστά από το περίγραμμα μαστών)

PH4: Προχωρημένη ήβη (το τριχωτό ανταποκρίνεται με των ενηλίκων στην ανάπτυξη αλλά είναι λιγότερο εκτεταμένο)

P5: Ενήλικας

B5: Ενήλικας (πλήρης ανάπτυξη μαστών, η άλως δεν προεξέχει από περίγραμμα των μαστών)

PH5: Ενήλικας

Πίνακας 2: Εκτίμηση ενήβωσης σύμφωνα με τη σταδιοποίηση Tanner

• Οστική ηλικία (ακτινογραφία καρπού και άκρας χείρας) • Λειτουργία θυρεοειδούς (TSH και FT4) • Υποθαλαμο-υποφυσιακή-γοναδική λειτουργία: εκλυτική ορμόνη της γοναδοτροφίνης (Gn-RH), δοκιμασία διέγερσης για ωχρινοτρόπο ορμόνη (LH) και θυλακιοτρόπο ορμόνη (FSH) • Στεροειδή φύλου (τεστοστερόνη ορού, 17-β οιστραδιόλη ορού) • Υπερηχογράφημα πυέλου για την εκτίμηση του μεγέθους των ωοθηκών και της μήτρας • Αντισώματα έναντι της τρανσγλουταμινάσης • Σε ορισμένες περιπτώσεις, δοκιμασία διέγερσης αυξητικής ορμόνης (GH) • Σε ορισμένες περιπτώσεις, ινσουλινοειδής αυξητικός παράγοντας-Ι (IGF-I), πρωτεΐνη σύνδεσης ινσουλινοειδούς αυξητικού παράγοντα-3 (IGFBP-3), ψευδάργυρος πλάσματος

σεις, το μέγεθος των όρχεων παραμένει 6-8 ml και το μέγεθος των μαστών Β3 (βλ. Πίνακα 2). Σε αυτές τις καταστάσεις, η ετήσια ταχύτητα ανάπτυξης είναι είτε αξιοσημείωτα περιορισμένη ή απουσιάζει πλήρως (De Sanctis, 1995). Οι περισσότερες γυναίκες που πάσχουν από μείζονα θαλασσαιμία παρουσιάζουν πρωτοπαθή αμηνόρροια, η οποία εξελίσσεται σε δευτεροπαθή αμηνόρροια στην πορεία του χρόνου, ιδίως σε ανεπαρκώς αποσιδηρωμένες ασθενείς. Η λειτουργία των ωοθηκών σε αυτές τις περιπτώσεις είναι φυσιολογική, αλλά η απάντηση της γοναδοτροφίνης στην ορμόνη που ελευθερώνει τη γοναδοτροφίνη (Gn-RH) είναι χαμηλή σε σύγκριση με τις ασθενείς που έχουν κανονικό κύκλο.

Eργαστηριακός έλεγχος • Aδρός βιοχημικός έλεγχος

4 της ήβης και του υπογοναδοτροφικού υπογοναδισμού. Η αντιμετώπιση των διαταραχών της ήβης είναι πολύπλοκη διαδικασία λόγω των πολλών επιπλοκών με τις οποίες σχετίζεται. Κάθε ασθενής έχει ανάγκη από ατομική αξιολόγηση.

Αντιμετώπιση Η θεραπεία της καθυστέρησης ή αναστολής της ενήβωσης και του υπογοναδοτροφικού υπογοναδισμού εξαρτάται από παράγοντες όπως είναι η ηλικία, η βαρύτητα της υπερσιδήρωσης, η βλάβη υποθάλαμο-υποφυσιακού-γοναδικού άξονα, η χρόνια νόσος του ήπατος και η παρουσία ψυχολογικών προβλημάτων ως αποτέλεσμα του υπογοναδισμού. Η συνεργασία μεταξύ ενδοκρινολόγων και άλλων γιατρών είναι σημαντική.

Υποθυρεοειδισμός Υποθυρεοειδισμός μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με σοβαρού βαθμού αναιμία και/ή μεγάλο φορτίο σιδήρου, κυρίως τη δεύτερη δεκαετία της ζωής. Δεν είναι συνήθης με καλή θεραπευτική αντιμετώπιση (De Sanctis, 1995; Sabato, 1983).

Σε θήλεα, η θεραπεία αρχίζει με από του στόματος αιθινυλοιστραδιόλη (2,5-5 mg ημερησίως) για 6 μήνες και ακολουθεί ορμονική επανεκτίμηση. Εάν δεν επιτευχθεί αυτόματη ήβη εντός 6 μηνών μετά το τέλος της θεραπείας, ξαναρχίζει θεραπεία με από του στόματος οιστρογόνα με βαθμιαία αύξηση των δόσεων (αιθινυλοιστραδιόλη 5-10 mg ημερησίως) για άλλους 12 μήνες. Εάν και πάλι δεν εμφανισθεί έμμηνος ρύση, τότε συνιστώνται χαμηλές δόσεις οιστρογόνων-προγεστερόνης.

Σημεία και συμπτώματα Ο προκλινικός υποθυρεοειδισμός είναι ασυμπτωματικός. Σε ήπιο και έκδηλο υποθυρεοειδισμό δύνανται να παρουσιασθούν συμπτώματα όπως καθυστερημένη ανάπτυξη, μειωμένη δραστηριότητα, αύξηση σωματικού βάρους, δυσκοιλιότητα, περιορισμένη σχολική απόδοση, καρδιακή ανεπάρκεια και περικαρδιακό υγρό. Η επίπτωση του υποθυρεοειδισμού είναι λίγο μεγαλύτερη στις γυναίκες. Φυσιολογικά, ο θυρεοειδής αδένας δεν ψηλαφάται και τα θυρεοειδικά αντισώματα είναι αρνητικά. Το υπερηχογράφημα θυρεοειδούς δείχνει ανομοιογένεια παρεγχύματος με λέπτυνση του θυρεοειδικού περιβλήματος.

Στη καθυστερημένη εφηβεία των αρρένων, χορηγούνται χαμηλές δόσεις ενδομυϊκά βραδείας αποδέσμευσης τεστοστερόνης (25mg) για 6 μήνες και ακολουθεί ορμονική επανεκτίμηση. Σε ασθενή με υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό, η θεραπεία σε δόση 50 mg μηνιαίως μπορεί να συνεχισθεί μέχρι να συμπληρωθεί ο ρυθμός ανάπτυξης. Η πλήρης δόση για σεξουαλική ικανότητα είναι 75-100 mg τεστοστερόνης βραδείας αποδέσμευσης ενδομυϊκά κάθε 10 ημέρες. Τα ίδια αποτελέσματα μπορούν να επιτευχθούν με τοπική γέλη τεστοστερόνης.

Η λειτουργία του θυρεοειδούς πρέπει να ερευνάται ετησίως, αρχίζοντας από ηλικίας 12 ετών. Τα επίπεδα ελεύθερης Τ4 ή ολικής Τ4 και Τ5Η είναι οι βασικές διερευνητικές εξετάσεις. Η ερμηνεία τους, σε συνδυασμό με την TRH και την ανταπόκριση της TSH φαίνονται στον Πίνακα 3. Η οστική ηλικία χρησιμοποιείται στην εκτίμηση του υποθυρεοειδισμού. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν πρωτοπαθή θυρεοειδική δυσλειτουργία. Δευτεροπαθής υποθυρεοειδισμός λόγω βλάβης της υπόφυσης, εξαιτίας του πλεονάζοντος σιδήρου, συμβαίνει πολύ σπάνια.

Σε αναστολή εφηβείας, η θεραπεία αποτελείται από εστέρες τεστοστερόνης ή τοπική γέλη τεστοστερόνης, όπως στην καθυστέρηση

Υποθυρεοειδισμός

FT4 ορού

Υποκλινικός

Κατά φύση

TSH ορού

Ανταπόκριση TSH σε ΤRH

Αντιμετώπιση

Οριακά αυξημένος

Αυξημένη

Παρακολούθηση

(TSH: 4,5-8mIU/l) Ήπιου βαθμού

Οριακά χαμηλή

Αυξημένος

Εκσεσημασμένη

L-θυροξίνη

Εμφανής

Χαμηλή

Αυξημένος

Εκσεσημασμένη

L-θυροξίνη

ΥΠΟΜΝΗΜΑ: FT4-ελεύθερη θυροξίνη, TSH-ορμόνη διέγερσης θυρεοειδούς, TRH-ορμόνη απελευθέρωσης θυρεοτροφίνης (προσαρμογή από Evered, 1973) Πίνακας 3: Yποθυρεοειδισμός και θεραπεία

ζωής) και αργή προοδευτική διαταραχή του μεταβολισμού της γλυκόζης και της έκκρισης ινσουλίνης.

Αντιμετώπιση Η παθολογική λειτουργία του θυρεοειδούς είναι ενδεχομένως αναστρέψιμη σε πρώιμο στάδιο μέσω εντατικής αποσιδήρωσης και καλής συμμόρφωσης στη θεραπεία.

Η καμπύλη γλυκόζης μπορεί να ταξινομηθεί ως διαβητική, οριακή ή φυσιολογική

Η αντιμετώπιση εξαρτάται από τη βαρύτητα της οργανικής βλάβης. Ο υποκλινικός υποθυρεοειδισμός απαιτεί τακτική ιατρική παρακολούθηση και εντατική αποσιδήρωση.

• Διαβητική: γλυκόζη πλάσματος νηστείας (FPG) ≥7,0 mmol/l (126 mg/dl) και/ή γλυκόζη πλάσματος 2 ώρες μετά από φόρτιση με 75 g γλυκόζης (2hPG) ≥11,1 mmol/l (200 mg/dl). Μια συνηθισμένη τιμή γλυκόζης πλάσματος (PG) ≥11,1 mmol/l (200 mg/dl) είναι επίσης ενδεικτική διαβητικής γλυκαιμίας. Η παραμένουσα διαβητική γλυκαιμία σημαίνει ότι ο ασθενής έχει διαβήτη. • Φυσιολογική : FPG <6,1 mmol/l (110 mg/dl) και 2hPG <7,8 mmol/l (140 mg/dl). • Οριακή: συμπεριλαμβάνει τις περιπτώσεις που δεν εμπίπτουν ούτε στη διαβητική, ούτε στη φυσιολογική γλυκαιμία, σύμφωνα με τις οριακές τιμές γλυκόζης πλάσματος σε φλεβικό αίμα.

Σε ασθενείς με ήπιο ή εμφανή υποθυρεοειδισμό χορηγείται L-θυροξίνη.

Διαταραχές μεταβολισμού υδατανθράκων Παθολογική ανοχή γλυκόζης και σακχαρώδης διαβήτης είναι αποτέλεσμα της καταστροφής β-κυττάρων του παγκρέατος λόγω πλεονάζοντος φορτίου σιδήρου, χρόνιας νόσου του ήπατος, ιογενών λοιμώξεων και/ή γενετικών παραγόντων.

Ο διαβήτης σε θαλασσαιμικούς ασθενείς περιπλέκεται σπανίως από κετοξέωση.

Eργαστηριακός έλεγχος

Η παθογένεση ομοιάζει με τύπου 2 διαβήτη, με διαφορές στην ηλικία έναρξης (μπορεί να ξεκινήσει νωρίς, κατά τη δεύτερη δεκαετία της

Δοκιμασία από του στόματος ανοχής γλυκόζης (OGTT) πρέπει να πραγματοποιείται μία φορά

4 ετησίως μετά την ηλικία της ήβης. Για παιδιά, χρησιμοποιείται δόση 1,75 g/kg (μέχρι μέγιστη δόση 75 g) για την OGTT.

αναιμίας. Η επιπλοκή αυτή εμφανίζεται συνήθως μετά την ηλικία των 16 ετών (De Sanctis, 1995). Οι περισσότεροι ασθενείς παρουσιάζουν ήπια συμπτωματολογία συνοδευόμενη από παραισθησίες. Οι πλέον σοβαρές περιπτώσεις παρουσιάζουν τετανία, σπασμούς ή καρδιακή ανεπάρκεια. Η διερεύνηση πρέπει να αρχίζει από ηλικίας 16 ετών και πρέπει να περιλαμβάνει μέτρηση ασβεστίου ορού, φωσφόρου ορού και ισοζυγίου φωσφόρου. Σε περιπτώσεις με χαμηλό επίπεδο ασβεστίου και υψηλά επίπεδα φωσφόρου θα πρέπει να προσδιορίζεται και η παραθυρεοειδική ορμόνη. Η παραθορμόνη μπορεί να είναι φυσιολογική ή χαμηλή, με χαμηλές ενδείξεις 1,25 για την διϋδροξυχοληκαλσιφερόλη (βιταμίνη D). O οστικός ακτινολογικός έλεγχος αναδεικνύει οστεοπόρωση και δυσμορφίες.

Αντιμετώπιση • Η παθολογική ανοχή γλυκόζης μπορεί να βελτιωθεί με αυστηρή διαβητική δίαιτα, μείωση σωματικού βάρους, κατά περίπτωση και πιθανώς εντατική αποσιδήρωση • Σε συμπτωματικούς ασθενείς η θεραπεία με ινσουλίνη είναι απαραίτητη αλλά δύσκολα μπορεί να επιτευχθεί μεταβολικός έλεγχος • Όταν ο υπερινσουλινισμός ελέγχεται ανεπαρκώς μόνο με δίαιτα, μια χρήσιμη θεραπεία πρώτης γραμμής για την επίτευξη γλυκαιμικού ελέγχου είναι η ακαρβόζη • Ο ρόλος των από του στόματος υπογλυκαιμικών παραγόντων παραμένει να διευκρινισθεί

Παρακολούθηση διαβήτη και επιπλοκών

Αντιμετώπιση • Χορήγηση από του στόματος βιταμίνης D ή ενός από τα ανάλογά της. Μερικοί ασθενείς χρειάζονται υψηλές δόσεις βιταμίνης D για να ομαλοποιήσουν τα επίπεδα ασβεστίου και πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για τυχόν υπερασβεστιαιμία. που είναι συνήθης επιπλοκή της θεραπείας • Καλσιτριόλη. 0,25-1,0 mg δύο φορές ημερησίως, συνήθως επαρκεί για την ομαλοποίηση των επιπέδων ασβεστίου και φωσφόρου στον ορό. Απαιτούνται εβδομαδιαίες εξετάσεις αίματος στην αρχή της θεραπείας και κατόπιν μετρήσεις του ασβεστίου και του φωσφόρου στο πλάσμα ανά τρίμηνο και ημερησίως στα ούρα. • Σε ασθενείς με επιμένοντα υψηλά επίπεδα φωσφόρου, μπορεί να συσταθούν σκευάσματα δεσμευτικά για φώσφορο (εκτός από το αλουμίνιο) • Τετανία και καρδιακή ανεπάρκεια λόγω βαριάς υπασβεστιαιμίας απαιτούν ενδοφλέβια χορήγηση ασβεστίου, υπό προσεκτική καρδιολογική παρακολούθηση και κατόπιν χορήγηση από του στόματος βιταμίνης D

• Γλυκόζη αίματος (ημερήσια μέτρηση ή μέρα παρά μέρα) • Κετόνες – έλεγχος εάν το σάκχαρο αίματος είναι πάνω από 250 mg/d • Η εκτίμηση της φρουκτοζαμίνης είναι περισσότερο χρήσιμη από τα επίπεδα γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης • Η γλυκόζη ούρων επηρεάζεται από την αυξημένη ουδό απέκκρισης γλυκόζης από τα νεφρά • Νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη ορού) • Λιπίδια ορού (χοληστερόλη: HDL, LDL, τριγλυκερίδια) • Πρωτεΐνες ούρων • Εκτίμηση αμφιβληστροειδοπάθειας

Υποπαραθυρεοειδισμός Η υπασβεστιαιμία η οποία οφείλεται στον υποπαραθυρεοειδισμό, είναι μια αναγνωρισμένη, όψιμη επιπλοκή της υπερσιδήρωσης και/ή της

Γονιμότητα και κύηση στη β-θαλασσαιμία

υπογοναδισμό και είναι μάλλον απίθανο να συλλάβουν φυσιολογικά, ενώ οι ασθενείς με ενδιάμεση θαλασσαιμία είναι πιθανώς γόνιμοι, με ακέραιο υποφυσιακό-γοναδικό άξονα (Chatterjee and Katz, 2000; Skordis, Christou et al, 1998). Η αντιμετώπιση κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης διαφέρει σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης και χρειάζονται μεταγγίσεις κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (Nassar, 2006), ενώ οι πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία, εκτός από τις επιπλοκές που σχετίζονται με την υπερσιδήρωση, αντιμετωπίζουν επίσης τον κίνδυνο θρομβοεμβολής, ιδίως όσοι έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή και έχουν αυτοαντισώματα.

Η πρόοδος που έχει σημειωθεί στην πρωτοβάθμια φροντίδα της μείζονος β-θαλασσαιμίας (HbTh) με τη βελτιστοποίηση των μεταγγίσεων αίματος και της θεραπείας αποσιδήρωσης έχει αυξήσει την επιβίωση των πασχόντων μέχρι την ενήλικο ζωή. Ταυτόχρονα, και η ποιότητα ζωής των πασχόντων έχει βελτιωθεί σημαντικά και η προσδοκία δημιουργίας οικογένειας –μία σημαντική διάσταση της ποιότητας ζωής– είναι συνεπώς μία σημαντική πηγή έμπνευσης για πολλούς. Αρκετοί πάσχοντες, που έχουν υποβληθεί σε καλή αποσιδήρωση και μεταγγίσεις και με φυσιολογική έναρξη της εφηβείας, μπορούν να τεκνοποιήσουν αυτόματα. Η πλειονότητα, όμως, των πασχόντων πάσχει από στειρότητα λόγω του υπογοναδοτροφικού υπογοναδισμού (HH) από την συνακόλουθη των μεταγγίσεων αιμοσιδήρωση (Chatterjee and Katz, 2000) και χρειάζεται να καταφύγουν σε Tεχνικές Yποβοηθούμενης Aναπαραγωγής (ART).

Γονιμότητα Το 80-90% των πασχόντων έχουν υπογοναδοτροφικό-υπογοναδισμό, αλλά η λειτουργία των γονάδων παραμένει συνήθως ακέραιη. Επομένως, οι πάσχοντες έχουν δυνατότητα τεκνοποιίας. Η ωοθυλακιορρηξία στις γυναίκες και η σπερματογένεση στους άνδρες μπορεί να προκληθεί μέσω εξωγενούς γοναδοτροφίνης, «παρακάμπτοντας» τον άξονα υποθάλαμου-υπόφυσης (H-P). Όμως, άλλες ενδοκρινικές διαταραχές, όπως ο διαβήτης και ο υποθυρεοειδισμός, μπορεί επίσης να επηρεάσουν την έκβαση της θεραπείας γονιμότητας και πρέπει να αντιμετωπίζονται με τα καθιερωμένα μέτρα φροντίδας. Επιτυχείς φυσιολογικές εγκυμοσύνες, καθώς και εγκυμοσύνες μέσω πρόκλησης γαμετογένεσης, έχουν τεκμηριωθεί σε γυναίκες και σε άνδρες θαλασσαιμικούς (Aessopos et al, 1999).

Η προγραμματισμένη εγκυμοσύνη είναι απαραίτητη και στην φυσιολογική σύλληψη και στην περίπτωση υποβοηθούμενης αναπαραγωγής, καθώς οι κυήσεις θαλασσαιμικών γυναικών ενέχουν υψηλό κίνδυνο για τη μητέρα και το μωρό. Ωστόσο, αυτοί οι κίνδυνοι είναι δυνατό να ελαχιστοποιηθούν με συμβουλευτική προ της εγκυμοσύνης από αιματολόγο, ειδικό αναπαραγωγής, καρδιολόγο και μαιευτήρα, σε συνεργασία με τον ειδικό νοσηλευτή.

Η υπογονιμότητα απαιτεί σχολαστικές προσπάθειες, συμπεριλαμβανομένης της συμβουλευτικής του ζευγαριού πριν από την εγκυμοσύνη (βλ. παρακάτω). Η εκτίμηση της γονιμότητας πασχόντων με θαλασσαιμία πρέπει επί-

Τα ίδια ισχύουν και για ασθενείς με ενδιάμεση θαλασσαιμία, με μικρές διαφορές. Οι πάσχοντες μεγαλύτερης ηλικίας με μείζονα θαλασσαιμία συνήθως έχουν υπογοναδοτροφικό

σης να περιλαμβάνει εξέταση του συντρόφου σύμφωνα με τα καθιερωμένα κριτήρια (βλ. http://www.rcog.org.uk). Οι επιλογές εξαρτώνται από δύο παράγοντες: α) την κατάσταση φορέα του συντρόφου και β) τη θέση της βλάβης στον H-P-G άξονα.

Μέθοδοι πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας Η πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας με περιοδική έγχυση GnRH είναι εφικτή μόνο σε πρώιμο στάδιο υποθαλαμικής-υποφυσιακής βλάβης, όταν οι γοναδοτροφίνες εκκρίνονται περιοδικά. Στην πλειονότητα των ασθενών με HH η έκκριση γοναδοτροφινών δεν είναι περιοδική και οι γονάδες λειτουργούν. Επομένως, η θεραπεία με HMG/HCG μπορεί να είναι ωφέλιμη, με ποσοστό επιτυχίας 80%. Οι ασθενείς με βλάβη του ενδομητρίου ανταποκρίνονται καλύτερα σε προγράμματα IVF.

Εάν και οι δύο σύντροφοι έχουν μείζονα θαλασσαιμία, η ιδανική επιλογή είναι η χρήση γαμετών δότη, κυρίως σπέρματος λόγω της εύκολης διαθεσιμότητας από τράπεζες σπέρματος. Η χρήση ωαρίων δότριας είναι πιο περίπλοκη από τεχνική σκοπιά, με μη προβλέψιμο ποσοστό επιτυχίας (Deech, αναθεώρηση 1998). Εάν ο σύντροφος είναι ετερόζυγος, υπάρχει και η επιλογή της Προεμφυτευτικής Γενετικής Διάγνωσης (PGD), δηλ. της διάγνωσης πριν από τη σύλληψη. Η μέθοδος αυτή είναι ίσως περισσότερο αποδεκτή σε ορισμένες κοινότητες, που αντιτίθενται στον τερματισμό μιας εγκυμοσύνης. Τέλος, οι ασθενείς που έχουν σοβαρή οργανική βλάβη ή ζευγάρια στα οποία και οι δύο σύντροφοι είναι θαλασσαιμικοί μπορούν να επιλέξουν την εναλλακτική της υιοθεσίας, εφόσον υπάρχει καλή οικογενειακή υποστήριξη.

Η πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας πρέπει να πραγματοποιείται αποκλειστικά από ειδική ομάδα αναπαραγωγής, σύμφωνα με τις οδηγίες της Αρχής Ανθρώπινης Γονιμότητας και Εμβρυολογίας (HFEA) (Deech, αναθεώρηση 1998). Οι πάσχοντες πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο συνδρόμου υπερδιέγερσης των ωοθηκών, πολλαπλής κυοφορίας, έκτοπης εγκυμοσύνης και αποβολής. Ο κίνδυνος υπερδιέγερσης των ωοθηκών και πολλαπλής

ΕΙΚΟΝΑ 1

Πρωτόκολλο πρόκλησης ωοθυλακιορρηξίας 2HMG/d

Επίπεδα οιστραδιόλης (E) Eνδοκολπικό Yπερηχογράφημα

HMG/d

1η ημέρα

6η ημέρα

Αν το θυλάκιο είναι >17 mm & E> 500 pmol/l

12η ημέρα

HCG 10.000 U ή

Συνέχιση & εξατομίκευση της θεραπείας

από την επαγωγή ωορρηξίας στις γυναίκες πάσχοντες, με ποσοστό επιτυχίας 10-15% σε πάσχοντες με μέτρια έως σοβαρή σιδήρωση. Η διαδικασία πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τις οδηγίες της HFEA, δίνοντας έμφαση στη συγκατάθεση και τη συμβουλευτική του ασθενούς (Deech, 1998 αναθεώρηση) (Βλ. Εικόνα 2 για τεκμηριωμένο πρωτόκολλο). Ωστόσο, η πρόσφατη εισαγωγή τεχνικών μικρογονιμοποίησης όπως η ενδοκυτταροπλασματική έγχυση σπερματοζωαρίου (ICSI) έχει βελτιώσει τα ποσοστά σύλληψης, ακόμα και σε ασθενείς με ολιγοσπερμία ή ασθενοσπερμία. Συνεπώς, το σπέρμα θα πρέπει να κρυοσυντηρείται για όλους εκτός αν είναι αζωοσπερμικό, για να συντηρείται καλύτερα η γονιμότητα και κατ’ επέκταση και η πιθανότητα σύλληψης. Ωστόσο, η πρόσφατη βιβλιογραφία σχετικά με τη βλάβη του DNA του σπέρματος σε άρρενες θαλασσαιμικούς (Perera, Pizzey et al, 2002) αυξάνει την ανησυχία για κινδύνους μετάλλαξης σε αυτά τα άτομα, ιδιαιτέρως μετά από την ICSI, όπου χάνεται ο φυσικός προστατευτικός φραγμός κατά της επιλογής γαμετών κατά τη γονιμοποίηση.

κυοφορίας μπορεί να ελαχιστοποιηθεί μέσω στενής παρακολούθησης του επαγόμενου κύκλου με διακολπικό υπερηχογράφημα. Για τις διαδικασίες αυτές, είναι απαραίτητη η συγκατάθεση των δύο συντρόφων και του εμπλεκόμενου ιατρικού προσωπικού και η προσεκτική καταγραφή της πορείας καθόλη τη διάρκειά της. Το σχήμα που θα ακολουθηθεί θα εξαρτηθεί από το πρωτόκολλο της εκάστοτε ομάδας (βλ. Εικόνα 1). Βασικά σημεία στην πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας • Προσεκτική παρακολούθηση του κύκλου με διαδοχικά κολπικά υπερηχογραφήματα • Η DFO πρέπει να συνεχίζεται μέχρι την ένεση της HCG /τη βιοχημική επιβεβαίωση της κύησης • Μπορεί να χρειαστεί υποστήριξη της ωχρινικής φάσης με προγεστερόνη • Μέτα από μέγιστο αριθμό έξι κύκλων, γίνεται επανεκτίμηση και παραπομπή για υποβοηθούμενη αναπαραγωγή

Πρόκληση σπερματογένεσης Η επαγωγή σπερματογένεσης σε άρρενες πάσχοντες με θαλασσαιμία είναι πιο δύσκολη

ΕΙΚΟΝΑ 2

ΠΡΟΚΛΗΣΗ ΣΠΕΡΜΑΤΟΓΕΝΕΣΗΣ • Ανάλυση επιπέδων τεστοστερόνης και σπέρματος • 2000 μονάδες HCG δύο φορές την εβδομάδα για 6 μήνες • Παρακολούθηση επιπέδων τεστοστερόνης • Επανάληψη ανάλυσης σπέρματος-αζωοσπερμία • Συνέχιση της HCG με συνδυασμένες μονάδες HMG 75 τρεις φορές την εβδομάδα για επιπλέον 6 μήνες

• Αν η ανάλυση σπέρματος είναι ικανοποιητική ΑΠΟΘΗΚΕΥΣΗ • Εάν επιμείνει η αζωοσπερμία, διακοπή θεραπείας

5 κύηση: η καρδιακή επιβάρυνση, η ηπατική δυσλειτουργία και η κάθετη μετάδοση ιών.

Συμβουλευτική πριν από την εγκυμοσύνη

1. Ο πιο σημαντικός παράγοντας είναι η καρδιακή λειτουργία γιατί οι καρδιακές επιπλοκές παραμένουν η βασική αιτία θανάτου σε μεταγγισοεξαρτώμενους ή μη ασθενείς. Το καρδιακό φορτίο αυξάνεται κατά την κύηση κατά ποσοστό τουλάχιστον 25-30% λόγω του αυξημένου καρδιακού παλμού και του όγκου καρδιακού παλμού. Αυτό μαζί με το φορτίο σιδήρου αποτελούν ένα πραγματικό κίνδυνο για πρώιμο θάνατο από καρδιακή ανεπάρκεια. Συνεπώς, είναι συνετό όλοι οι πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία να υποβάλλονται σε καρδιακή αξιολόγηση με ECHO (κλάσματα εξώθησης αριστερής κοιλίας >65%, κλασματική μείωση >30%), με ΗΚΓ, σε κατάσταση ανάπαυσης και σε κατάσταση άσκησης, και με 24ωρη καταγραφή καρδιακού ρυθμού για να ελεγχθεί αν υπάρχουν αρρυθμίες. Εάν αποδειχτεί δυσλειτουργία LV σε πάσχοντες υπό καταστάσεις στρες ή επί υπάρξεων σημαντικώνς αρρυθμιών, τότε θα πρέπει να συνιστάται ιδιαίτερα στις γυναίκες να μην προγραμματίζουν εγκυμοσύνη (Hui et

Πριν ξεκινήσουν οι προσπάθειες τεκνοποίησης, είναι σημαντικό οι πάσχοντες και οι σύντροφοί τους να έχουν συμβουλευτικές συνεδρίες, η οποία έχει τριπλό σκοπό (α) για να αξιολογηθούν οι προϋποθέσεις, (β) για να εξετάσουν οι γιατροί τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται και (γ) για να συζητήσουν ο/οι γιατρός(οί), ο/η ασθενής και ο/η σύντροφός του/της τους κινδύνους που συνδέονται με τη επαγόμενη γονιμότητα και κύηση.

Εκτίμηση της καταλληλότητας (Εικόνα 3) Κάθε ασθενής θα πρέπει να αξιολογείται σχετικά με την καταλληλότητα του/της για κύηση με άξονα το καλύτερο δυνατό αποτέλεσμα για τη μητέρα και το έμβρυο. Υπάρχουν τουλάχιστον 3 σημαντικοί παράγοντες που θα πρέπει να ληφθούν σοβαρά υπόψη πριν ενθαρρυνθούν γυναίκες με μείζονα θαλασσαιμία για

ΕΙΚΟΝΑ 3

ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΤΗΣ ΚΑΤΑΛΛΗΛΟΤΗΤΑΣ ΓΙΑ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ • Καρδιά: ECG, υπερηχοκαρδιογράφημα, MRI • Ήπαρ: ηπατικά ένζυμα, υπερηχογράφημα, βιοψία • Ενδοκρινική: διαβήτης, θυρεοειδής, παραθυρεοειδής και • Κίνδυνος θρομβοεμβολής: έλεγχος για θρομβοφιλία • Ιογενείς λοιμώξεις: HBV, HCV, HIV, ερυθρά • Οστική υγεία: βιταμίνη D, ασβέστιο, DEXA, ακτινογραφία • Υπερσιδήρωση: φερριτίνη, σίδηρος ήπατος και καρδιάς • Διερεύνηση πιθανής αιμοσφαιρινοπάθειας του συντρόφου • Βελτιστοποίηση θεμάτων τρόπου ζωής (κάπνισμα, κ.λπ.)

τη σπονδυλική στήλη (κλίμακα BMD) καθώς και η ανιμετώπιση της οστεοπόρωσης/ οστεοπενίας με την κατάλληλη θεραπεία (βλ. Κεφάλαιο 6: Διάγνωση και αντιμετώπιση οστεοπόρωσης στη β-θαλασσαιμία). Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για διαβήτη, για τη λειτουργία του θυρεοειδούς και για αποκτηθέντα αντισώματα ερυθρών κυττάρων. Και οι δύο σύντροφοι θα πρέπει να ελεγχθούν για αιμοσφαιρινοπάθεια.

al, 2002). Οι περισσότερες από τις μη επεμβατικές καρδιακές εξετάσεις είναι σχετικά μη ευαίσθητες στον εντοπισμό του πρόωρου καρδιακού φορτίου. Πρόσφατα αναπτύχθηκε η τροποποιημένη MRI που χρησιμοποιεί μετρήσεις T2*, η οποία ποσοτικοποιεί τα επίπεδα σιδήρου και καθιστά δυνατή την συσχέτιση τους με τις διαστάσεις LV που αξιολογήθηκαν χρησιμοποιώντας την ίδια τεχνική (Anderson et al, 2001). Εάν υπάρχει η δυνατότητα, θα πρέπει να πραγματοποιείται MRI καρδιάς και ο στόχος είναι να είναι οι T2* όσο πιο κοντά γίνεται στα 20 ms.

Ανασκόπηση φαρμάκων (Εικόνα 4)

2. Η ηπατική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται από τις βιοχημικές εξετάσεις και η κατάσταση υπερφόρτωσης σιδήρου μέσω ηπατικής βιοψίας και MRI. Ηπατική βιοψία μπορεί να προσφέρει επίσης πληροφορίες για την ίνωση και την κίρρωση.

Είναι μία καλή ευκαιρία για ανασκόπηση των φαρμάκων και να δοθούν συμβουλές σε πάσχοντες σχετικά με τη διατροφή το κάπνισμα και τη χρήση οινοπνεύματος και την έναρξη συμπληρωμάτων φυλλικού οξέος, ασβεστίου και βιταμίνης D. Στους πάσχοντες που λαμβάνουν χηλικούς παράγοντες δια στόματος (δεφερασιρόξη ή δεφεριπρόνη) συνιστάται η αλλαγή θεραπείας σε δεσφερριοξαμίνη πριν την επαγωγή ωορρηξίας/σπερματογένεσης (Singer and Vichinsky, 1999). Η θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης πρέπει να διακοπεί τουλάχιστον 4-6 εβδομάδες πριν από την επαγωγή γαμετογένεσης. Τα διφωσφονικά αντενδείκνυνται κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού, καθώς και οι δύο είναι καταστάσεις σοβαρής αρνητικής ισορροπίας ασβεστίου. Συνεπώς, πρέπει να εξασφαλιστεί η κατάλληλη πρόσληψη ασβεστίου και βιταμίνης D πριν και καθόλη τη διάρκεια της κυήσεως. Ανάμεσα στα υπόλοιπα φάρμακα που θα πρέπει να διακοπούν τουλάχιστον έξι μήνες πριν ξεκινήσει η αγωγή γονιμότητας είναι η ιντερφερόνη, η ριμπαβιρίνη και η υδροξυουρία. Οι πάσχοντες με υποθυρεοειδισμό που λαμβάνουν θεραπεία υποκατάστασης με θυρεοειδικές ορμόνες θα πρέπει να λαμβάνουν αυξημένες δόσεις για να εξασφαλιστεί ότι είναι ευθυρεοειδικοί. Ο υπερθυρεοειδισμός εί-

3. Όλοι οι πάσχοντες θα πρέπει να ελέγχονται για HIV, ηπατίτιδα B, ηπατίτιδα C και ερυθρά. Δεν θα πρέπει να χαθεί η ευκαιρία για να εξασφαλιστεί η ανοσία σε ερυθρά πριν από την κύηση. Αν η ασθενής είναι θετική σε HIV και επιθυμεί να δημιουργήσει οικογένεια, θα πρέπει να της γίνουν ειδικές συστάσεις, μεταξύ των οποίων είναι η χρήση κατάλληλων αντι-ιικών παραγόντων, η καισαρική τομή και η αποφυγή θηλασμού, με σκοπό να μειωθεί ο κίνδυνος κάθετης μετάδοσης σε <5% (RCOG clinical Green Top Guidelines, 2004). Όσον αφορά τις ασθενείς που είναι θετικές στην ηπατίτιδα C, θα πρέπει να χορηγηθεί αγωγή αντι-ιικών παραγόντων για να επιτευχθεί αρνητικό φορτίο RNA ηπατίτιδας C. 4. Πριν ξεκινήσει η εγκυμοσύνη, είναι επίσης σημαντικό να εξασφαλιστεί η κατάσταση των οστών με ακτινογραφίες της σπονδυλικής στήλης και μέτρηση DEXA στο ισχίο και

5 ΕΙΚΟΝΑ 4

ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΠΡΙΝ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΓΚΥΜΟΣΥΝΗ • Διακοπή ορμονικής υποκατάστασης •

Διακοπή ιντερφερόνης, ριμπαβιρίνη, υδροξυουρίας

• Διακοπή διφωσφονικών έξι μήνες πριν από τη θεραπεία γονιμότητας • Αλλαγή από βαρφαρίνη σε ηπαρίνη • Αλλαγή από δια του στόματος υπογλυκαιμικούς παράγοντες σε ινσουλίνη • Αλλαγή από δια του στόματος χηλικών παραγόντων σε DFO • Ανασκόπηση φαρμάκων για τον θυρεοειδή • Χορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D • Έναρξη συμπληρώματος φυλλικού οξέος για την πρόληψη ανωμαλιών νευρικού σωλήνα

κατά 10%, παρά την αύξηση στη συχνότητα των μεταγγίσεων αίματος (Aessopos, 1999; Tuck, 1998; Daskalakis, 1998; Butwick, 2005). Ο στόχος κατά την κύηση είναι η διατήρηση της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης προ της μετάγγισης άνω των 10g/dL (Aessopos, 1999).

ναι σπάνιος σε πάσχοντες με θαλασσαιμία. Ωστόσο, εάν κάποιος ασθενής λαμβάνει ένα φάρμακο κατά του θυρεοειδή όπως η καρβιμαζόλη, αυτό θα πρέπει να αντικατασταθεί με προπυλοθειουρακίλη.

Κίνδυνοι που συνδέονται με την κύηση (Εικόνα 5)

Διαχείριση της κυήσεως (Εικόνα 6)

Όλοι οι πάσχοντες θα πρέπει να ενημερωθούν ότι η κύηση μόνη της δεν μεταβάλλει την εξέλιξη της νόσου της θαλασσαιμίας. Εάν η εγκυμοσύνη ελέγχεται σε ένα χώρο με πολλές ειδικότητες, το αποτέλεσμα για το βρέφος είναι συνήθως ευνοϊκό με μία ελαφριά αύξηση στην εμφάνιση υπολειπόμενης ανάπτυξης (Aessopos, 1999; Ansari, 2006; Tuck, 1998). Έχει αποδειχτεί ότι οι κίνδυνοι επιπλοκών που συνδέονται με την κύηση όπως αιμορραγία και προεκλαμψία είναι παρόμοιοι σε περιπτώσεις θαλασσαιμίας με αυτούς για τον γενικό πληθυσμό. Έχει αποδειχτεί επίσης ότι η DFO δεν είναι απαραίτητη κατά την κύηση σε ασθενείς που δεν έχουν υπερφόρτωση σιδήρου και που έχουν καλή καρδιακή λειτουργία πριν την κύηση. Η φερριτίνη ορού είναι πιθανό να αλλάξει

Αφού επιβεβαιωθεί η κύηση, η ασθενής θα πρέπει να ελέγχεται από μία ομάδα πολλαπλών ειδικοτήτων που αποτελείται από γυναικολόγο, μαία, παθολόγο, αιματολόγο και αναισθησιολόγο. Η ασθενής θα πρέπει να γνωρίζει ότι παρόλο που η κύηση είναι υψηλού κινδύνου, το αποτέλεσμα είναι συνήθως ευνοϊκό (Aessopos, 1999).

Ο βασικός κίνδυνος για τη μητέρα είναι οι καρδιακές επιπλοκές, οι οποίες μπορούν να ελαχιστοποιηθούν εξασφαλίζοντας βέλτιστη καρδιακή λειτουργία πριν την κύηση. Μεταξύ των σημείων κλειδιών είναι η αξιολόγηση κάθε τρίμηνο της καρδιακής λειτουργίας

ΕΙΚΟΝΑ 5

Κίνδυνοι που συνδέονται με την κύηση • Η εγκυμοσύνη δεν τροποποιεί την εξέλιξη της νόσου • Απαιτείται εντατική/προσεκτική παρακολούθηση • Καρδιακές επιπλοκές • Κίνδυνος επιπλοκών που σχετίζονται με την κύηση όπως και στον γενικό πληθυσμό • Κίνδυνος αποβολής όπως και στον γενικό πληθυσμό • Κίνδυνος διαμαρτίας του εμβρύου: χωρίς αύξηση • Κίνδυνος υπολειπόμενης ανάπτυξης του εμβρύου: διπλάσια αύξηση • Κίνδυνος πρόωρου τοκετού: διπλάσια αύξηση • Κίνδυνος μετάδοσης ηπατίτιδας B/C, HIV στο έμβρυο/βρέφος • Κίνδυνος ισοανοσοποίησης • Ο κίνδυνος προωρότητας και υπολειπόμενης ανάπτυξης είναι αυξημένος σε πολύδυμες κυήσεις

με ECHO και της ηπατικής λειτουργίας και της λειτουργίας του θυρεοειδή. Όλες οι ασθενείς θα πρέπει να ελεγχθούν για διαβήτη κύησης στις 16 εβδομάδες και αν είναι φυσιολογικός, θα πρέπει να επαναληφθεί ξανά στις 28 εβδομάδες. Υπερηχογράφημα πρέπει να πραγματοποιείται κατά την 24η-26η εβδομάδα και στη συνέχεια εφεξής για να παρακολουθείται η ανάπτυξη του εμβρύου. Σε επιλεγμένες περιπτώσεις, ιδιαίτερα εκείνες με θαλασσαιμία ενδιάμεσου τύπου, απαιτείται η θρομβοπροφύλαξη με ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης (Nassar, 2006; Eldor and Rachmilewitz, 2002). Παρόλο που υπάρχει μία προδιάθεση για φλεβική θρόμβωση σε πάσχοντες μετά από σπληνεκτομή, δεν αναφέρονται θρομβωτικά επεισόδια στη βιβλιογραφία (Tuck, 1998; Δασκαλάκης, 1998). Απαιτήσεις σε φυλλικό οξύ κατά την κύηση είναι συνήθως αυξημένες και μπο-

ρεί να συνδέονται σε πάσχοντες με θαλασσαιμία λόγω της υπερδραστηριότητας στα οστά. Συνιστάται η τακτική χορήγηση συμπληρωμάτων φυλλικού οξέως σε μητέρες με θαλασσαιμία σοβαρού τύπου για να αποτρέπεται η επιπρόσθετη μεγαλοβλαστική αναιμία, παρόλο που αυτό έχει αποδειχτεί για άτομα με ελάσσονα β-θαλασσαιμία (φορείς) (Leung, 1989). Εάν η καρδιακή λειτουργία επιδεινωθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, μπορεί να χρησιμοποιηθεί με προσοχή η DFO, καθώς οι αποδείξεις σχετικά με την τερατογένεση που προκαλείται από την DFO είναι μη καταληκτικές (Singer and Vichinsky, 1999). Όσον αφορά τους νεώτερους δια στόματος σιδηροδεσμευτικούς παράγοντες, δεν υπάρχουν δεδομένα για εμβρυοτοξικότητα. Ωστόσο, στις πληροφορίες προϊόντος του παραγωγού για τη DFO περιλαμβάνεται ο κίνδυνος σκελετικών ανωμαλιών σε εγκυμοσύνες στα ζώα. Παρόλο που

5 ΕΙΚΟΝΑ 6

Σημεία κλειδιά για τη φροντίδα των εγκύων: • Έλεγχος της λειτουργίας της καρδιάς, του ήπατος και του θυρεοειδούς μία φορά το τρίμηνο • Παρακολούθηση για διαβήτη κύησης • Αύξηση της συχνότητας της μετάγγισης αίματος για να διατηρηθεί η Hb προ της μετάγγισης άνω των 10 g/dL

• Τακτικά υπερηχογραφήματα για να παρακολουθείται η ανάπτυξη του εμβρύου • Μεγαλύτερη συχνότητα καισαρικών τομών • Να ενθαρρύνεται ο θηλασμός εκτός και αν πρόκειται για γυναίκες HIV-θετικές και/ή HCV RNA και/ή HBsAg-θετικές

• Συνέχιση της DFO μετά από τον τοκετό • Συζήτηση για την αντισύλληψη, στις περιπτώσεις που χρειάζεται • POP, μέθοδος φραγμού • Αποφυγή ενδομήτριου σπειράματος και σκευασμάτων που περιέχουν οιστρογόνα • Συνέχιση διφωσφονικών αφού τελειώσει ο θηλασμός

αυτή τη στιγμή δεν υπάρχουν αναφορές σχετικά με ανωμαλίες ανθρώπινου εμβρύου από την DFO, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για αυτό πριν την χρησιμοποιήσουν κατά τη διάρκεια της κύησης.

τη γενική αναισθησία λόγω της σοβαρής γναθοπροσωπικής παραμόρφωσης σε θαλασσαιμικούς ασθενείς (Orr, 1967). Παρόλο που οι περισσότερες σκελετικές παραμορφώσεις αποτρέπονται σε μεγάλο βαθμό από την τακτική μετάγγιση, οι ανωμαλίες στη σπονδυλική στήλη που σχετίζονται με τη μείζονα θαλασσαιμία έχουν συσχέτιση με την τοπική αναισθησία. Η οστεοπόρωση και η σκολίωση είναι συχνές στη μείζονα θαλασσαιμία, παρά την αγωγή μετάγγισης (Borgna-Pignatti, 2006b). Οι πάσχοντες με οστεοπόρωση συνήθως έχουν σπονδυλικά σώματα με μειωμένο ύψος και η τμηματική θέση του κώνου μπορεί να είναι χαμηλότερα από την προβλεπόμενη (Borgna-Pignatti, 2006b). Συνεπώς είναι σημαντικό να διορθωθεί η οστεοπόρωση πριν τον τοκετό με ορμονική υποκατάσταση (και θεραπεία με παμιδρονάτη), όπου χρειαστεί, για να αυξηθεί η οστική πυκνότητα ούτως ώστε να γίνει εφικτή η ραχιαία αναισθησία στις καισαρικές τομές.

Όσον αφορά τον τοκετό, εάν η κύηση δεν έχει επιπλοκές, αναμένεται φυσιολογικός τοκετός. Αλλά, συμβατά με τη διεθνή βιβλιογραφία, σύμφωνα με την εμπειρία των συγγραφέων, στο 80% των γυναικών με θαλασσαιμία θα χρειαστεί καισαρική τομή (CS) λόγω της υψηλότερης συχνότητας της δυσαναλογίας ανάμεσα στην κεφαλή και την πύελο, η οποία οφείλεται κυρίως στο βραχύ μέγεθος και την σκελετική παραμόρφωση σε αυτή την ομάδα πασχόντων σε συνδυασμό με την κανονική εμβρυϊκή ανάπτυξη. Είναι επιθυμητή η χρήση επισκληρίδιας αναισθησίας για την καισαρική τομή, όπου αυτό είναι εφικτό, για να αποτραπεί οι επιπλοκές από μια δύσκολη διασωλήνωση που συνδέεται με

Μετά τον τοκετό, μπορεί να συνεχιστεί η DFO αλλά όχι οι από του στόματος σιδηροδεσμευτικοί παράγοντες Θα πρέπει να ενθαρρύνεται ο θηλασμός σε όλες τις περιπτώσεις εκτός από τα άτομα που είναι HIV-θετικά και/ή θετικά στην ηπατίτιδα C RNA και/ή θετικά σε HBsAg λόγω του κινδύνου μετάδοσης μέσω του μητρικού γάλακτος.

που περιέχουν οιστρογόνα λόγω του κινδύνου θρομβοεμβολισμού (Orr, 1967). Στις περισσότερες περιπτώσεις, συνήθως κατάλληλη είναι η μέθοδος λήψης χαπιού μόνο με προγεστερόνη ή η μέθοδος φραγμού. Οι άρρενες πάσχοντες με υπογοναδοτροφικό υπογοναδισμό είναι στείροι και συνεπώς δεν απαιτείται αντισύλληψη. Τα συμπληρώματα ασβεστίου και βιταμίνης D θα πρέπει να συνεχίζονται κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ωστόσο η θεραπεία με διφωσφονικά για την οστεοπόρωση θα πρέπει να συνεχιστεί μόνον μετά από τον απογαλακτισμό.

Θα πρέπει να δίνονται συμβουλές σε όλους τους πάσχοντες για την αντισύλληψη. Οι ενδομήτριες συσκευές θα πρέπει να αποφεύγονται λόγω του κινδύνου μόλυνσης. Επίσης δεν συνιστάται η λήψη αντισυλληπτικών φαρμάκων

Διάγνωση και αντιμετώπιση οστεοπόρωσης στη β-θαλασσαιμία Η οστεοπόρωση είναι μια σκελετική νόσος που χαρακτηρίζεται από μειωμένη οστική πυκνότητα και καταστροφή της οστικής αρχιτεκτονικής με αποτέλεσμα περιορισμένη οστική αντοχή και αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων (Sambrook, 2006). Με την αύξηση του προσδόκιμου ζωής, το σύνδρομο οστεοπενίας-οστεοπόρωσης (OOS) αποτελεί μια από τις σημαντικότερες αιτίες οστικού άλγους, καταγμάτων στο ισχίο και στη σπονδυλική στήλη και καταγμάτων λόγω ευθραυστότητας κυρίως των οσφυϊκών σπονδύλων στο 70-80% των ενήλικων πασχόντων με β-θαλασσαιμία παγκοσμίως, ποσοστό που αντιπροσωπεύει μια αξιόλογη οστική νοσηρότητα (Chatterjee, 2001) 2003; Lasco, 2001).

νιδίου COL 1 φαίνεται πως παίζουν σημαντικό ρόλο στη χαμηλή οστική μάζα (BorgnaPignatti, 2006; Morabito, 2004; Voskaridou, 2003; Lasco, 2001). Η έκπτωση της λειτουργίας των οστεοβλαστών και η μειωμένη ποσότητα οστεοκαλσίνης (Morabito, 2004) συνοδεύονται από μια συγκρίσιμη ή ακόμη πιο έντονη αύξηση της δραστηριότητας των οστεοκλαστών με τελικό, κυρίαρχο μεσολαβητή το μονοπάτι RANK/RANKL/οστεοπροτεγερίνης (Voskaridou, 2003).

Διάγνωση και διερευνητικές εξετάσεις (Εικόνα 1 και Εικόνα 2)

Αιτιολογία και παθογένεση

Η πιο συχνή εκδήλωση είναι το οστικό άλγος και η οσφυαλγία, με ή χωρίς ιστορικό καταγμάτων. Στο 20% των περιπτώσεων, οι ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί.

Σε πολλές μελέτες έχει αποδειχθεί ότι οι οστεοπορωτικοί θαλασσαιμικοί ασθενείς έχουν μειωμένη οστική μάζα (Chatterjee, 2000; Borgna- Pignatti 2006b; Chan, 2002; Morabito, 2004; Voskaridou, 2003), αλλά μόνο εικασίες μπορούν να γίνουν για τον υποκείμενο μηχανισμό παθογένεσης. Η οστεπονίαοστεοπόρωση σε ασθενείς με θαλασσαιμικά σύνδρομα οφείλεται σε πολλούς παράγοντες (Chatterjee, 2000), όπως η επέκταση του μυελού λόγω μη αποδοτικής ερυθροποίησης (Borgna-Pignatti, 2006), η αναιμία, η αιμοσιδήρωση από μεταγγίσεις (Borgna-Pignatti 2006), η καθυστερημένη εφηβεία (Chatterjee, 2000), η χρήση δεσφερριοξαμίνης (Voskaridou, 2003) ή από του στόματος σιδηροδεσμευτικών παραγόντων (Chan, 2002), οι πολλαπλές ενδοκρινοπάθειες, π.χ. υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός ή πρωτοπαθής υπογοναδισμός (Chatterjee, 2000), χαμηλά επίπεδα IGF1 (Lasco, 2002), χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D λόγω διαταραχές του άξονα D-PTH (BorgnaPignatti, 2006). Γενετικοί παράγοντες, όπως, ο πολυμορφισμός του γονιδίου VDR και του γο-

(A) Τομογραφία DEXA Η καλύτερη επιβεβαίωση της διάγνωσης είναι η εξέταση οστικής πυκνότητας (DEXA) σύμφωνα με τα κριτήρια του WHO (Εικόνα 1). Η εξέταση της οστικής πυκνότητας είναι η καλύτερη διαθέσιμη αναίμακτη μέθοδος εκτίμησης της οστικής αντοχής στη συνήθη κλινική πράξη. Όμως, υπάρχουν πολλά άλλα χαρακτηριστικά που συμβάλλουν στη δύναμη των οστών (Mahachoklertwattana 2003). Μερικά από αυτά τα χαρακτηριστικά είναι η μακρο-αρχιτεκτονική του οστού (σχήμα και γεωμετρία), η μικρο-αρχιτεκτονική του οστού (δοκιδώδης και φλοιώδης), η σύνθεση της θεμέλιας ουσίας και των ανόργανων ουσιών, καθώς και ο βαθμός μετάλλωσης, η συνάθροιση μικρο-βλαβών και ο ρυθμός οστικής ανασύνθεσης. Όλα τα προηγούμενα επηρεάζουν τις δομικές και υλικές ιδιότητες του οστού, περιπλέκουν και δυσχεραίνουν την εκτίμηση στη συνήθη κλινική πράξη (Sambrook, 2006).

ΕΙΚΟΝΑ 1

Κριτήρια Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (WHO) για τη διάγνωση Oστεοπενίας-Οστεοπόρωσης Οστεοπόρωση BMD > 2,5 SD κάτω από το νεανικό, φυσιολογικό μέσο όρο (βαθμολογία T) ή τις τυπικές αποκλίσεις σε σχέση με την ηλικία του ασθενούς (βαθμολογία Z)

Οστεοπενία BMD >1,5-2,5 SD κάτω από το νεανικό, φυσιολογικό μέσο όρο (βαθμολογία T)

ΕΙΚΟΝΑ 2

Eργαστηριακός έλεγχος •

Oστικό προφιλ: Ca ορού, PO4, 25(0H) βιταμίνη D, PTH ασβέστιο στα ούρα 24ώρου

•

Ενδροκρινικό προφίλ: FSH, LH, E2/T, TFT

•

Εξέταση ηπατικής λειτουργίας

•

Ακτινογραφία σπονδυλικής στήλης

•

DEXA-Σπονδυλική στήλη-ισχίο, κερκίδα, ωλένη-ετησίως

•

Δείκτες υπερσιδήρωσης

(B) Βιοχημικός έλεγχος

(Δ) MRI

Σε όλους τους ασθενείς πρέπει να προσδιορίζονται τα εξής: 25 (OH) βιταμίνη D3, PTH, ασβέστιο, φωσφορικά άλατα, ηπατική λειτουργία (αλκαλική φωσφατάση, ALT, χολερυθρίνη, λευκωματίνη) FSH, LH, τεστοστερόνη και οιστραδιόλη (Chatterjee, 2001; Chatterjee, 2000).

MRI της σπονδυλικής στήλης, αν είναι εφικτό, πρέπει να πραγματοποιείται για να εντοπιστούν εξωμυελικές ερυθροποιητικές μάζες, ιδίως σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία. Ελέγχεται επίσης αν υπάρχουν εκφυλιστικές αλλαγές, σκελετική δυσπλασία και πρόπτωση δίσκου.

(Γ) Aκτινολογικός έλεγχος (E) Εκτίμηση του φορτίου σιδήρου και της αποσιδήρωσης (βλ. Κεφάλαιο 3:

Η face και profil ακτινογραφία της σπονδυλικής στήλης είναι σημαντική για να αποκλεισθεί η ύπαρξη καταγμάτων, ακόμη και σε ασυμπτωματικούς πάσχοντες που μπορεί να έχουν μικρο-κατάγματα.

Υπερσιδήρωση)

6 πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία που έχουν επιβεβαιωμένη οστεοπόρωση-οστεοπενία (τομογραφία DEXA) και υπογοναδισμό, είναι εύλογο να διορθώσουμε πρώτα τον υπογοναδισμό με θεραπεία υποκατάστασης των ορμονών φύλου για δύο τουλάχιστον έτη (Chatterjee, 2001; Chatterjee, 2000; Lasco, 2001; Carmina, 2004) (2) Ασβεστιομιμητικά Πρέπει να διορθωθεί η έλλειψη βιταμίνης D (δόση 1000-1500 IU από το στόμα/ημερησίως) και να δοθεί συμπλήρωμα ασβεστίου (500 mg-1G από το στόμα/ημερησίως) (Sambrook, 2006) (3) Παράγοντες κατά της απορρόφησης του οστού Τα διφωσφονικά είναι το μεγαλύτερο επίτευγμα στον τομέα της θεραπείας της οστεοπόρωσης την τελευταία δεκαετία σε μη θαλασσαιμικούς ασθενείς (Sambrook, 2006). Τα αποτελέσματα κλινικών μελετών δείχνουν μείωση του κινδύνου για σπονδυλικά κατάγματα (40-50%) και για μη σπονδυλικά κατάγματα (20-40%), περιλαμβανομένων και καταγμάτων του ισχίου. Τα διφωσφονικά είναι ισχυροί αναστολείς της λειτουργίας της οστεοκλάστης. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία δεύτερης γραμμής σε πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία (μη ανταποκρινόμενοι ή ανεπαρκώς ανταποκρινόμενοι) και σε πάσχοντες χωρίς υπογοναδισμό (ενδιάμεση θαλασσαιμία). Τα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά. Οδός χορήγησης και δόση: Το παμιδρονικό οξύ χορηγείται σε δόση 1-2 mg/kg σωματικού βάρους μία φορά τον μήνα ως ενδοφλέβια έγχυση για διάστημα 3-5 έτη (Chatterjee, 2001). Το αλενδρονικό οξύ χορηγείται σε δόση 70 mg από το στόμα κάθε εβδομάδα (Borgna-Pignatti, 2006b). Το ζολεδρονικό οξύ χορηγείται δύο με τρεις φορές το έτος (Mahachoklertwattana

Αντιμετώπιση Οι αρχές αντιμετώπισης του συνδρόμου οστεοπόρωσης-οστεοπενίας δεν διαφέρουν από ό,τι εφαρμόζεται σε άλλους ασθενείς με οστεοπόρωση από άλλες παθήσεις (Sambrook et al, 2006). Στόχος είναι η βελτίωση της βαθμολογίας BMD και η πρόληψη/μείωση του μελλοντικού κινδύνου ή καταγμάτων με/χωρίς ανακούφιση του πόνου στους θαλασσαιμικούς ασθενείς. Οι γενικές οδηγίες αφορούν την αξιολόγηση άλλων φαρμάκων, ζητήματα του τρόπου ζωής, την άσκηση και τη δίαιτα.

(A) Θεραπευτικές επιλογές (Εικόνα 3) Οι γνώμες όσον αφορά την καλύτερη θεραπευτική αντιμετώπιση της οστεοπενίας-οστεοπόρωσης διίστανται. Οι παράγοντες που συμβάλλουν στο σύνδρομο οστεοπόρωσης-οστεοπενίας στην ενδιάμεση θαλασσαιμία αλληλοκαλύπτονται εν μέρει με εκείνους της μείζονος θαλασσαιμίας. Όμως, στην ενδιάμεση θαλασσαιμία δίνεται περισσότερη προσοχή στην ενδομυελική έκπτυξη και λιγότερη στον υπογοναδισμό. Η επιλογή θεραπείας εξαρτάται από την ηλικία του ασθενή, τον τύπο της θαλασσαιμίας, συμπεριλαμβανομένης της εξάρτησης από μεταγγίσεις, τα συμπτώματα και τη βαρύτητα της κλινικής εκδήλωσης, τον τύπο και τον αριθμό παλαιότερων καταγμάτων, τις προηγούμενες θεραπείες, την ύπαρξη παραγόντων κινδύνου για νεφρασβέστωση, τον σχετιζόμενο υπογοναδισμό, τον υπερπαραθυρεοειδισμό. Η ιδανική θεραπεία πρέπει να είναι ασφαλής και αποτελεσματική, ικανή να διορθώσει την παθολογική αιτία της μονάδας ανασύνθεσης του οστού, να δυναμώσει το οστό και να ανακουφίσει τα συμπτώματα. (1) Θεραπεία υποκατάστασης στεροειδών φύλου Σε συμπτωματικούς ή ασυμπτωματικούς

λικής στήλης και του αυχένα του μηριαίου οστού για τον προσδιορισμό των βαθμολογιών Τ. Μια αύξηση 1-2% ετησίως αναμένεται στον αυχένα του μηριαίου οστού συνοδευόμενη ή όχι από μεταβολή στις βαθμολογίες (Mahaklertwattana et al, 2003). Έπειτα από 3 έτη χρήσης παμιδρονικού οξέος, η επίδραση συνήθως φθάνει σε πλατώ. Η μακροχρόνια χρήση για >5 έτη δεν συνιστάται, καθώς μπορεί να προκαλέσει οστεοσκλήρυνση, ιδίως της γνάθου (Borgna-Pignatti, 2006) ή ακόμη και επιδείνωση του προϋπάρχοντος προβλήματος. Η βιοχημική διόρθωση του υπογοναδισμού πρέπει να επιβεβαιώνεται βάσει των βέλτιστων μέγιστων και ελάχιστων συγκεντρώσεων στεροειδών φύλου. Εφιστάται προσοχή στη χορήγηση θεραπείας υποκατάστασης της βιταμίνης D σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο νεφρασβέστωσης και στη χρήση διφωσφονικών (Borgna-Pignatti 2006). Οι ασθενείς σε θεραπεία υποκατάστασης θυροξίνης και κορτικοστεροειδών πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά λόγω πιθανότητας επιδείνωσης της οστεοπόρωσης από υπερδοσολογία της θεραπείας.

2006). Η ημερήσια χορήγηση αλενδρονικού οξέος και ρισεδρονικού οξέος έχει μειώσει τον κίνδυνο απλών και πολλαπλών καταγμάτων της σπονδυλικής στήλης, ασυμπτωματικών (μορφομετρικών) και ασυμπτωματικών καταγμάτων της σπονδυλικής στήλης σε γυναίκες με βαθμολογίες Τ οστικής πυκνότητας μικρότερες από -2,5 και ένα ή περισσότερα παλαιότερα σπονδυλικά κατάγματα (Borgna-Pignatti 2006b). Παρά αυτή την εντυπωσιακή αποτελεσματικότητα, υπάρχει ανησυχία για την ασφάλεια των διφωσφονικών, π.χ. για κίνδυνο οστεοσκλήρυνσης της γνάθου με μακροχρόνια χρήση (Borgna-Pignatti 2006b). (4) Συνδυαστική θεραπεία Ο συνδυασμός παμιδρονικού οξέος και HRT έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία σε πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία (Chattergee et al, 2001). (B) Παρακολούθηση θεραπείας Συνιστάται παρακολούθηση βιοχημικών παραμέτρων (προφίλ οστού και στεροειδών φύλου) και ετήσια τομογραφία DEXA της σπονδυ-

ΕΙΚΟΝΑ 3

Συστάσεις • Δίαιτα και άσκηση • Συμπληρώματα βιταμίνης D και ασβεστίου • Υποκατάσταση ορμονών φύλου σε HH-HRT • Παράγοντες αναστολής της απορρόφησης - Διφωσφονικά • Συνδυαστική θεραπεία-Διφωσφονικά+HRT

Αντιμετώπιση καρδιολογικών επιπλοκών στην μείζονα θαλασσαιμία Η ποιότητα και η διάρκεια της ζωής των εξαρτωμένων από τις μεταγγίσεις θαλασσαιμικών πασχόντων έχει τροποποιηθεί τα τελευταία χρόνια με αύξηση του χρόνου επιβίωσης και καλύτερη ποιότητα ζωής (Olivieri 1995; Zurlo 1989).

Ιδανικά, θεωρείται απαραίτητη η ποσοτική εκτίμηση της υπερφόρτωσης σιδήρου του μυοκαρδίου, προκειμένου να εντοπιστούν και οι πάσχοντες που διατρέχουν κίνδυνο για ανάπτυξη καρδιολογικών επιπλοκών και, το σημαντικότερο, οι πάσχοντες για τους οποίους ο κίνδυνος αυτός είναι αμελητέος. Συνεργασία θεράποντων ιατρών και καρδιολόγων θεωρείται αναγκαία για να δημιουργηθούν τα κατάλληλα θεραπευτικά πρωτόκολλα.

Ωστόσο, καρδιολογικά συμπτώματα και πρόωροι θάνατοι καρδιολογικής αιτιολογίας, παραμένουν τα μεγαλύτερα προβλήματα.

Οι καρδιολογικές επιπλοκές που συνδέονται με τον σίδηρο αποτελούν την κύρια αιτία θανάτου και μία από τις σημαντικότερες αιτίες νοσηρότητας.

Κλινικές εκδηλώσεις Aκόμα και σημαντική καρδιακή έκπτωση λόγω αυξημένου φορτίου σιδήρου ενδέχεται να μην συνοδεύεται από συμπτώματα. Μόλις αναπτυχθεί δυσλειτουργία του μυοκαρδίου, ανάλογα με τον βαθμό της κοιλιακής βλάβης, υπάρχουν διακριτά συμπτώματα. Τα υποκλινικά πρώιμα σημεία μερικές φορές αποδίδονται στην υποκείμενη πάθηση.

Όταν δεν επιτελείται αποτελεσματική θεραπεία αποσιδήρωσης, πολλοί ασθενείς αναπτύσσουν βλάβη μυοκαρδίου λόγω τοξικότητας σιδήρου, με αποτέλεσμα καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή αρρυθμία, ξαφνικό θάνατο ή προοδευτική συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (Brittenham,1994).

Ακόμη και μετά από σημαντική βλάβη του μυοκαρδίου με συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, η εντατική αποσιδήρωση είναι δυνατό να αποκαταστήσει την καρδιακή λειτουργία.

Για παράδειγμα, το λαχάνιασμα κατά την άσκηση μπορεί να αποδοθεί στην αναιμία. Σε πιο προχωρημένα στάδια καρδιακής ανεπάρκειας, οι κλινικές εκδηλώσεις ισοδυναμούν με εκδηλώσεις της σοβαρής μυοκαρδιοπάθειας και περιλαμβάνουν δύσπνοια, περιφερικό οίδημα, ηπατική συμφόρηση και σημαντικό περιορισμό της σωματικής δραστηριότητας. Ίσως επικρατούν σημεία και συμπτώματα ανεπάρκειας της δεξιάς πλευράς της καρδιάς, ωστόσο ο κανόνας είναι ότι υπάρχει εμπλοκή και των δύο πλευρών. Η ανάπτυξη συμπτωμάτων κλασικής καρδιακής ανεπάρκειας υποδηλοί προχωρημένη νόσο με πτωχή πρόγνωση, μέχρι αποδρομής της οξείας κατάστασης. Όπως προαναφέρθηκε, ένα σημαντικό χαρακτηριστικό στοιχείο της καρδιακής δυσλειτουργίας που οφεί-

Η μοναδική ικανότητα της καρδιάς να ανακάμπτει από την υπερσιδήρωση υπογραμμίζει για άλλη μια φορά τη σημασία του πρώιμου εντοπισμού των βλαβών και της πρόληψης. Μόλις εκδηλωθεί η καρδιακή ανεπάρκεια, η άμεση επιβίωση είναι ίσως χαμηλή, μόλις 50%.

Η τακτική εκτίμηση της καρδιολογικής κατάστασης αναγνωρίζει τα πρώιμα στάδια της καρδιακής νόσου και επιτρέπει άμεση παρέμβαση. 91

είναι επικίνδυνες και συσχετίζονται με σημαντική υπερσιδήρωση του μυοκαρδίου. Η θεραπεία κατευθύνεται προς την απομάκρυνση της περίσσειας σιδήρου, ενώ η δευτερεύουσα στρατηγική είναι η συμπτωματική θεραπεία της τεκμηριωμένης αρρυθμίας.

λεται σε αυξημένο φορτίο σιδήρου, είναι η ικανότητα των ασθενών να ανακάμψουν πλήρως, εάν ανιχνευθεί έγκαιρα και υποβληθούν στη κατάλληλη θεραπευτική αγωγή αποσιδήρωσης. Το γεγονός αυτό δεν είναι ευρέως αποδεκτό από γιατρούς και καρδιολόγους μη έχοντες σχέση με πάσχοντες με θαλασσαιμία. Πρέπει να δοθεί έμφαση στο γεγονός ότι μπορεί να επιτευχθεί ανάκαμψη, με την υποστήριξη της αδύναμης κυκλοφορίας των πασχόντων για αρκετές εβδομάδες.

Το θωρακικό άλγος είναι σύνηθες στη θαλασσαιμία. Μπορεί να συνοδεύει συνυπάρχουσες παθήσεις, όπως περικαρδίτιδα ή μυοκαρδίτιδα. Η συχνότητα αυτών των επιπλοκών φαίνεται πως διαφέρει σε κάθε χώρα: είναι σπάνιες στο Ηνωμένο Βασίλειο αλλά συχνότερες αλλού.

Συμπτώματα αισθήματος παλμών είναι συνήθη σε ασθενείς με θαλασσαιμία και αποτελούν συχνά μια αιτία άγχους για τους ίδιους τους ασθενείς και τους γιατρούς τους. Εν συντομία, οι προγνωστικές επιπλοκές της αρρυθμίας συσχετίζονται με τον βαθμό υπερσιδήρωσης του μυοκαρδίου και τυχόν ταυτόχρονη δυσλειτουργία του. Επομένως, στην περίπτωση ενός ασθενή χωρίς υπερσιδήρωση, η ανάπτυξη αρρυθμίας, π.χ. κολπικής μαρμαρυγής, χρήζει απλής διερεύνησης και πιθανής φαρμακολογικής αντιμετώπισης, αλλά δεν προδικάζει μια δυσμενή έκβαση. Η ίδια αρρυθμία σε έναν ασθενή με βαριάς μορφής υπερσιδήρωση στην καρδιά, ιδιαίτερα εάν υπάρχει και καρδιακή δυσλειτουργία, είναι ίσως ο προάγγελος σοβαρής μη αντιρρόπησης. Σε αυτή την περίπτωση απαιτείται άμεση αντιμετώπιση και πιθανώς εισαγωγή σε νοσοκομείο.

Οι ασθενείς παρουσιάζουν συχνά επιγάστριο άλγος λόγο ηπατικής συμφόρησης, περιορισμό της σωματικής δραστηριότητας, δύσπνοια και βήχα.

Κλινική εξέταση Εκτός από το λεπτομερές ιατρικό ιστορικό και τη φυσική εξέταση, η βασική καρδιολογική εκτίμηση πρέπει να περιλαμβάνει: ηλεκτροκαρδιογράφημα 12 απαγωγών και λεπτομερές υπερηχοκαρδιογράφημα. Η μαγνητική τομογραφία καρδιάς (CMR), η οποία χρησιμοποιείται για τον ποσοτικό προσδιορισμό του φορτίου σιδήρου στην καρδιά, έχει καταστεί ένα πολύτιμο εργαλείο και για την εκτίμηση του κλινικού κινδύνου ανάπτυξης καρδιολογικών επιπλοκών σε θαλασσαιμικούς ασθενείς. Πρόσθετες εξετάσεις μπορεί να αποβούν πολύτιμες για την αναλυτική εκτίμηση μεμονωμένων κλινικών προβλημάτων, π.χ. διερεύνηση της καρδιακής αρρυθμίας (Holter ή 24-ωρο ECG) ή λειτουργική εκτίμηση με δοκιμασίες κόπωσης.

Το αίσθημα παλμών πρέπει να διερευνάται και να αντιμετωπίζεται με βάση τη συνολική κατάσταση του ασθενούς. Η έκτοπη δραστηριότητα, συνήθως υπερκοιλιακή αλλά περιστασιακά και κοιλιακή, μπορεί να δώσει συμπτώματα για τα οποία απαιτείται φαρμακοθεραπεία (συχνά με βήτα αναστολείς), ιδίως διότι αυτά τα παροδικά επεισόδια μπορεί να πυροδοτήσουν πιο μόνιμες αρρυθμίες, κυρίως κολπική μαρμαρυγή. Οι αρρυθμίες που συνοδεύονται από συμπτώματα διαταραχής της αιμοδυναμικής σταθερότητας (ζάλη, συγκοπή ή προσυγκοπή)

Ηλεκτροκαρδιογράφημα Το ηλεκτροκαρδιογράφημα είναι συχνά παθολογικό, αλλά οι μεταβολές είναι μη ειδικές. Συνήθως περιλαμβάνουν την επαναπόλωση στις μεταβολές των Τ-κυμάτων και ST τμημάτων των προκάρδιων απαγωγών και μερικές φορές την υπεροχή των δεξιών κοιλιακών δυναμικών. Σποραδικά, ανευρίσκονται επηρεασμένα

7 και την κλινική εξέλιξη. Το ελάχιστο σετ ευρημάτων πρέπει να περιλαμβάνει τις δεξιές και αριστερές καρδιακές διαστάσεις καθώς και τους δείκτες κοιλιακής λειτουργίας (συσταλτικότητας αριστερής κοιλιακής λειτουργίας και κλάσμα εξώθησης). Επίσης, πρέπει να υπάρχουν δεδομένα για ενδοκαρδιακές πιέσεις (πίεση πνευμονικής αρτηρίας, συστολική και μέση) και αναλύσεις των ενδοκαρδιακών ροών με Doppler. Η διαχρονική παρακολούθηση πρέπει να γίνεται κατά προσέγγιση στο ίδιο χρονικό σημείο κατά τον κύκλο μετάγγισης του ασθενούς, ώστε να ελαχιστοποιηθεί η μεταβλητότητα των κλινικών παραμέτρων.

Ρ-κύματα κολπική διάταση. Διαταραχή αγωγιμότητας, όπως αποκλεισμός του δεματίου, μπορεί να εμαφανισθεί, αλλά μεγαλύτερου βαθμού διαταραχή αγωγιμότητας είναι σπάνια. Όταν εμφανίζονται καινούργιες ηλεκτροκαρδιογραφικές ανωμαλίες κατά την διάρκεια παρακολούθησης, απαιτείται περαιτέρω έλεγχος για να καθορισθεί η αιτία.

Εκτίμηση Η τυπική μέθοδος για την ανίχνευση και τη διερεύνηση καρδιακής αρρυθμίας είναι μέσω Holter ECG για 24 ή περισσότερες ώρες. Υπάρχουν σήμερα πολλοί τύποι καταγραφέων που επιτρέπουν την ανίχνευση διαλείπουσας καρδιακής αρρυθμίας.

Η υπερηχοκαρδιογραφική εξέταση των κοιλιών μετά από κόπωση μπορεί επίσης να είναι χρήσιμη, ανιχνεύοντας τις περιπτώσεις με υποκλινική νόσο, στις οποίες το κλάσμα εξωθήσεως αποτυγχάνει να αυξηθεί ή ακόμη μειώνεται, σε απάντηση άσκησης ή διέγερσης με ενδοφλέβια χορήγηση δοβουταμίνης.

Δοκιμασία κοπώσεως Η δοκιμασία κοπώσεως σε κυλιόμενο τάπητα ή κυκλοεργόμετρο είναι κατάλληλη για αναγνώριση ασθενών που διατρέχουν κίνδυνο καρδιακής αρρυθμίας και για την εκτίμηση της λειτουργικής ικανότητας. Επίσης μπορεί να εκτιμηθεί με δοκιμασία κοπώσεως η καταλληλότητα της θεραπείας της καρδιακής νόσου. Η δοκιμασία κοπώσεως με εκτίμηση της ανταλλαγής αερίων επιτρέπει την επαλήθευση και την επιβεβαίωση των: VO2 (μέγιστη δυνατή χρησιμοποίηση O2 στην κορυφή του στρες) και VO2 AT (αναερόβιος ουδός), παράμετροι που σχετίζονται στενά με την λειτουργική κατάσταση και πρόγνωση ασθενών με αριστερή κοιλιακή δυσλειτουργία.

Ραδιοϊσοτοπικές μελέτες: Η χρήση MUGA (Multiple Uptake Gated Acquisition) για τον καθορισμό του γενικού αριστερού κοιλιακού κλάσματος εξωθήσεως είναι μια παρωχημένη τεχνική (λόγω της χρήσης ραδιενεργών ισοτόπων και του υψηλού κόστους της). Μεγαλύτερη ακρίβεια επιτυγχάνεται μέσω της παρακολούθησης του κλάσματος εξώθησης σε κατάσταση ηρεμίας και της απάντησης σε αναπαραγώγιμη κόπωση, προκειμένου να διαπιστωθεί εάν το κλάσμα εξώθησης αυξάνεται πέρα από το βασικό του επίπεδο αναφοράς.

Μαγνητική τομογραφία καρδιάς (CMR) Η CMR παρέχει ένα συνδυασμό στοιχείων μορφολογίας και λειτουργίας της καρδιάς και μονοσήμαντες ποσοτικές εκτιμήσεις της υπερσιδήρωσης του ιστού.

Υπερηχοκαρδιογράφημα Το υπερηχοκαρδιογράφημα είναι ευρέως διαθέσιμο, σχετικά φθηνό και εύκολο στην εκτέλεση. Προσφέρει ένα μεγάλο αριθμό παραμέτρων. Ακόμη και οι απλές μετρήσεις του μεγέθους των διαμερισμάτων της καρδιάς, εφόσον πραγματοποιούνται από έμπειρο γιατρό με τυποποιημένο πρωτόκολλο, μπορούν να δώσουν άμεσα και πολύτιμα στοιχεία για την κατάσταση της καρδιάς

Για τον λόγο αυτό καθίσταται η μέθοδος εκλογής στην κλινική αξιολόγηση πασχόντων με

θαλασσαιμία. Το μόνο πρόβλημα είναι η περιορισμένη πρόσβαση σε κατάλληλους τομογράφους σε ορισμένες περιοχές του κόσμου. Η διάρκεια της τομογραφίας μειώνεται προοδευτικά με τα σύγχρονα πρωτόκολλα και πολύ λίγοι πάσχοντες δεν ανέχονται τη διαδικασία λόγω κλειστοφοβίας.

Γενική στρατηγική αντιμετώπισης Η θεραπευτική στρατηγική με στόχο να προλαβαίνει παρά να αντιμετωπίζει καρδιολογικές επιπλοκές πασχόντων με θαλασσαιμία, περιλαμβάνει γενικά μέτρα, σύμφωνα με τις ιδιαίτερες καρδιολογικές παρεμβάσεις Τέτοια μέτρα είναι: • Διατήρηση των προ μετάγγισης επιπέδων αιμοσφαιρίνης περίπου 9-10,5 g/dl σε πάσχοντες χωρίς καρδιακή νόσο και 10-11 g/dl σε πάσχοντες με καρδιακή νόσο • Τακτική αποσιδήρωση σε πάσχοντες με υψηλό φορτίο σιδήρου ή καρδιακή νόσο, συνεχής έγχυση φαρμάκου υποδορίως ή ενδοφλεβίως, συνδυαστική θεραπεία χρησιμοποιώντας ταυτόχρονα παρεντερικούς και από του στόματος χηλικούς παράγοντες • Επιτήρηση και ικανοποιητική αντιμετώπιση άλλων αιτίων καρδιακής ανεπάρκειας, όπως υποθυρεοειδισμός, υποπαραθυρεοειδισμός, νεφρική δυσλειτουργία, συνυπάρχουσα βαλβιδική ή δομική καρδιοπάθεια, έλλειψη βιταμίνης C. Αποφυγή ανθυγιεινού τρόπου ζωής, π.χ. κάπνισμα, έλλειψη σωματικής άσκησης και υπερβολική κατανάλωση οινοπνεύματος

Πρωτόκολλα καρδιολογικής εκτίμησης Η συχνότητα των καρδιολογικών εκτιμήσεων που περιγράφηκαν παραπάνω, εξαρτάται από την ηλικία του ασθενούς και την κλινική εκτίμηση του κινδύνου για σημαντική υπερσιδήρωση του μυοκαρδίου ή την εκτίμηση ύπαρξης υψηλού συνολικού φορτίου σιδήρου στον οργανισμό. • Πάσχοντες με καλή αποσιδήρωση: πρώτη αξιολόγηση στην εφηβεία, επανάληψη των εξετάσεων ετησίως. Η χρονική στιγμή της πρώτης CMR δεν έχει προσδιορισθεί. Συνήθως οι γιατροί αναμένουν μέχρι τη στιγμή που εμφανίζεται ο μεγαλύτερος αναλογιστικός κίνδυνος, δηλ. στα τέλη της εφηβείας προς τις αρχές της δεκαετίας των 20 ετών. • Ασυμπτωματικοί πάσχοντες με ενδείξεις καρδιακής δυσλειτουργίας: κάθε τρεις με έξι μήνες. Μια πρώτη CMR θα δώσει συγκεκριμένα στοιχεία για το φορτίο σιδήρου στο μυοκάρδιο. Η εξέταση επαναλαμβάνεται κατόπιν σε έξι έως 12 μήνες ώστε να επιβεβαιωθεί ότι η θεραπευτική στρατηγική επιφέρει μείωση της συγκέντρωσης σιδήρου στην καρδιά (αύξηση στην παράμετρο CMR T2* προς την τιμή 20 msec). • Πάσχοντες με συμπτώματα καρδιακής δυσλειτουργίας: εξέταση κάθε εβδομάδα ή κάθε μήνα ή κάθε τέσσερις μήνες, ανάλογα με την κλινική κατάσταση. Μια άμεση CMR καθοδηγεί την αντιμετώπιση, ενώ οι επόμενες τομογραφίες προσφέρουν ενδείξεις για την ανταπόκριση στη θεραπεία.

Η παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας είναι χρήσιμος δείκτης της γενικής κατάστασης για κάθε ασθενή. Η δυσλειτουργία του μυοκαρδίου όχι μόνον χρήζει ιατρικής αντιμετώπισης αλλά υπογραμμίζει και την ανάγκη συνεχούς εγρήγορσης και συμμόρφωσης των ασθενών στο πρόγραμμα αποσιδήρωσης καθώς καις την εφαρμογή εντατικών προγραμμάτων θεραπείας αποσιδήρωσης με σκοπό την αποφυγή της αμείλικτης εξέλιξης σε σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια.

Ειδική καρδιολογική φροντίδα Πρωταρχικό μέτρο της θεραπείας της καρδιολογικής νόσου πρέπει να είναι η επιθετική θεραπεία αποσιδήρωσης 94

7 πτικού ενζύμου αλλά η υποστήριξη που παρέχει η χορήγηση του φαρμάκου στην καρδιακή ανεπάρκεια δεν είναι δυνατή επί του παρόντος.

με σκοπό την ταχεία εξουδετέρωση της τοξικότητας του σιδήρου και τη σημαντική μείωση της περίσσειας του αποθηκευμένου σιδήρου (Davis and Porter 2000).

Η διγοξίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται στα αρχικά στάδια της μυοκαρδιοπάθειας αλλά ως ινοτροπικός παράγοντας έχει ρόλο σε ασθενείς με καρδιακή διαστολή συνοδευόμενη από χαμηλή πίεση αίματος. Η διγοξίνη έχει πολύ ειδικό ρόλο στη διατήρηση φυσιολογικού κοιλιακού ρυθμού σε ασθενείς με εγκατεστημένη κολπική μαρμαρυγή.

(βλ. Κεφάλαιο 3: Υπερσιδήρωση για λεπτομέρειες σχετικά με τον σχεδιασμό ενός κατάλληλο προγράμματος αποσιδήρωσης υπό αυτές τις συνθήκες). Τα τελευταία χρόνια, υπάρχει σταθερή τάση να αντιμετωπίζονται οι πάσχοντες με θαλασσαιμία που παρουσιάζουν ήπια κοιλιακή δυσλειτουργία με παράγοντες για την βελτίωση της μυοκαρδιακής λειτουργίας, παρόμοια με πάσχοντες με μυοκαρδιοπάθεια άλλης αιτιολογίας. Η καλύτερη θεραπεία μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας είναι η χρήση αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου αγγειοτασίνης (αναστολείς ACE). Σε ελεγχόμενες μελέτες, οι αναστολείς έχουν δείξει ότι περιορίζουν την θνησιμότητα σε μη θαλασσαιμικούς ασθενείς με εγκατεστημένη μυοκαρδιοπάθεια και περιορίζουν το ποσοστό εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας σε εκείνους με ασυμπτωματική αριστερή κοιλιακή δυσλειτουργία.

Τα διουρητικά είναι το κύριο φάρμακο για την ανακούφιση των συμπτωμάτων ατόμων με ανάπτυξη πνευμονικής συμφόρησης ή σημεία δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας. Διουρητικά της αγκύλης, όπως η φουροσεμίδη και η βουμετανίδη, περιορίζουν τον κυκλοφορούντα όγκο, μειώνοντας πολύ το προ-φορτίο. Γι’αυτό πρέπει να χρησιμοποιούνται προσεκτικά σε πάσχοντες με θαλασσαιμία λόγω της συνήθους σχετιζόμενης υπότασης. Στις περιοριστικού τύπου καρδιοπάθειες με διαστολική ανεπάρκεια, ο περιορισμός στο προ-φορτίο λόγω διουρητικών της αγκύλης μπορεί να δημιουργήσει ξαφνική πτώση του όγκου παλμού. Η δράση αυτή μπορεί εσπευσμένως να οδηγήσει σε προνεφρική ανεπάρκεια. Διουρητικά της αγκύλης πρέπει να χρησιμοποιούνται προσεκτικά και κυρίως στα τελευταία στάδια της νόσου.

Τα αποτελέσματα είναι ελπιδοφόρα και ενώ η εφαρμογή τους στην καρδιακή ανεπάρκεια της θαλασσαιμίας παραμένει σε θεωρητικό επίπεδο, επεκτείνονται ευρέως στην κλινική πράξη. Συνήθη προφυλακτικά μέτρα για έναρξη θεραπείας αποτελούν η καλή ενυδάτωση και οι μικρές δόσεις. Η δόση πρέπει να αυξάνεται προοδευτικά στην μεγαλύτερη δυνατή, με ακόλουθη μείωση όταν παρουσιαστεί υπόταση σε πάσχοντες με θαλασσαιμία. Ορισμένοι ασθενείς δεν ανέχονται τους αναστολείς ACE λόγω ανάπτυξης χρόνιου βήχα. Σε τέτοιες περιπτώσεις μπορούν να χορηγηθούν ανταγωνιστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης II, π.χ. λοσαρτάνη. Το αιμοδυναμικό προφίλ του φαρμάκου προσεγγίζει εκείνων των αναστολέων του μετατρε-

Πρόσφατες παρατηρήσεις υποστηρίζουν την χρήση σπιρονολακτόνης ως επικουρικής θεραπείας σε μη θαλασσαιμικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η σπιρονολακτόνη και οι σχετικοί παράγοντες περιορίζουν την αποβολή καλίου που προκαλείται με τα διουρητικά της αγκύλης και εξουδετερώνουν τον υπεραλδοστερονισμό. Οι παράγοντες κατακράτησης καλίου μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με αναστολείς ACE, αλλά απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση ηλεκτρολυτών.

Όταν αντιμετωπίζεται σοβαρή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια εντός νοσοκομείου, είναι πλεονέκτημα να χρησιμοποιούνται σταθερές ενδοφλέβιες εγχύσεις με διουρητικά της αγκύλης. Αυτό βοηθάει την προσεκτική τιτλοποίηση των δόσεων των διουρητικών, βασισμένη ανά ώρα, σύμφωνα με την παραγωγή των ούρων, έτσι ώστε να αποφεύγεται η επικίνδυνη κατάσταση μαζικής διούρησης, μείωσης του όγκου, πτώσης όγκου παλμού και επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας η οποία μπορεί να ακολουθήσει μεγαλύτερες ενδοφλέβιες δόσεις bolus διουρητικών της αγκύλης. Η υποστήριξη με ινοτρόπους παράγοντες ενδείκνυται ίσως σε σοβαρές περιπτώσεις. Η αντιμετώπιση αυτών των ασθενών υποβοηθάται με τη χρήση βιοχημικών δεικτών καρδιακής ανεπάρκειας (BNP ή pro-N-terminal BNP). Οι τιμές είναι υψηλές σε μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια και φθίνουν σε απάντηση στη θεραπεία. Δεδομένα συνηγορούν ακόμα και την καθυστέρηση του εξιτηρίου από το νοσοκομείο σε περίπτωση μη αντιρροπούμενης καρδιακής ανεπάρκειας μέχρι να επανέλθουν τα επίπεδα BNP στο φυσιολογικό.

ση. Για τις περισσότερες υπερκοιλιακές αρρυθμίες, η καθησύχαση των ασθενών είναι αρκετή, ενώ ασθενείς με κοιλιακές αρρυθμίες πρέπει να προειδοποιούνται για την σοβαρότητα της κατάστασης. Οι βήτα αναστολείς δύνανται επίσης να χρησιμοποιηθούν για τον έλεγχο πολλών αρρυθμιών. Ενδείκνυνται σε ασθενείς με σταθεροποιημένη καρδιακή ανεπάρκεια και βελτιώνουν τη μεσομακροπρόθεσμη πρόγνωση. Οι δόσεις πρέπει να είναι πολύ χαμηλές, αρχικά, με προσεκτική, αργή, ανοδική τιτλοποίηση για πολλές ημέρες ή και εβδομάδες. Στην καρδιακή ανεπάρκεια, η καρβιδελόλη και η βισοπρολόλη έχουν ειδικό ρόλο, ενώ η σοταλόλη πλεονεκτεί πιθανώς για την προφυλακτική αντιμετώπιση της κολπικής μαρμαρυγής. Η αμιοδαρόνη έχει ευρύ φάσμα αποτελεσματικότητας έναντι των υπερκοιλιακών και των κοιλιακών αρρυθμιών και παρουσιάζει όφελος στην επιβίωση πασχόντων με θαλασσαιμία οι οποίοι παρουσιάζουν απειλητικές για τη ζωή κοιλιακές δυσρυθμίες. Ωστόσο έχει τεράστιες, σημαντικές παρενέργειες. Ανάμεσα στις παρενέργειες είναι η διαταραχή της θυρεοειδικής λειτουργίας, ιδιαίτερης σημασίας σε πάσχοντες με θαλασσαιμία.

Αντιαρρυθμικοί παράγοντες: Σε πολλά περιστατικά, η χρήση φαρμάκων για θεραπεία σχετικά καλοηθών αλλά συμπτωματικών αρρυθμιών μπορεί να προκαλέσει μεγαλύτερη νοσηρότητα και θνητότητα, παρά η μη χορήγηση θεραπευτικής αγωγής. Η απόφαση για αντιμετώπιση των αρρυθμιών σε πάσχοντες με θαλασσαιμία πρέπει να ληφθεί προσεκτικά, έχοντας υπόψη ότι η τοξικότητα του σιδήρου είναι η αρχική αιτία της επιπλοκής. Η εντατική αποσιδήρωση έχει αποδειχθεί ότι περιορίζει τις αρρυθμίες. Στα περισσότερα περιστατικά, οι αρρυθμίες είναι υπερκοιλιακές, ενώ η κοιλιακή ταχυκαρδία μπορεί να συμβεί σε σοβαρά ασθενούντα άτομα. Η ανάπτυξη αρρυθμίας μπορεί να σχετίζεται με επιδείνωση της κοιλιακής λειτουργίας και δύναται να βελτιωθεί εάν αντιμετωπισθεί η κοιλιακή δυσλειτουργία. Οι αρρυθμίες απαιτούν πολύ προσεκτική εκτίμη-

Ο ρόλος άλλων φαρμάκων όπως οι ανταγωνιστές ασβεστίου και τάξης Ι αντιαρρυθμικοί παράγοντες δεν έχει αποδειχθεί. Γενικά, αυτοί οι παράγοντες πρέπει να αποφεύγονται, γιατί όλοι έχουν αρνητική ινοτρόπο δράση. Η χρήση τους δεν έχει ακόμα γενικευθεί, διότι οι αρρυθμίες μπορεί να έχουν σχέση με μυοκαρδιακή επιδείνωση. Χωρίς επίσημες μελέτες, η χρήση τέτοιων φαρμάκων δεν μπορεί να συστήνεται σε ασθενείς με θαλασσαιμία. Σε ασθενείς που απέτυχε η αποσιδήρωση και η φαρμακολογική παρέμβαση, πρέπει να συστήνεται ηλεκτρική ανάταξη. Στην περίπτωση οξείας καρδιακής ανεπάρκειας, η ηλεκτρική

7 ανάταξη από κολπική μαρμαρυγή σε φυσιολογικό ρυθμό πρέπει να εξετάζεται σε πρώιμο στάδιο, δεδομένου ότι η επαναφορά της συγχρονισμένης καρδιακής αγωγιμότητας βελτιώνει την καρδιακή ανεπάρκεια.

• ενθάρρυνση της συνέχισης της τρέχουσας αποτελεσματικής αποσιδήρωσης • ενθάρρυνση της διατήρησης ενός υγιεινού τρόπου ζωής B) Ασθενείς με αυξημένη συγκέντρωση σιδήρου στο μυοκάρδιο (βάσει CMR) αλλά φυσιολογική καρδιακή λειτουργία (ή, αν δεν υπάρχει διαθέσιμη CMR, ασθενείς με επιπλοκές που σχετίζονται με τον σίδηρο και/ή όχι καλό ιστορικό αποσιδήρωσης): • εντατικοποίηση της αποσιδήρωσης: δεσφερριοξαμίνη υποδορίως ή ενδοφλεβίως (24 ώρες x 7 ημέρες την εβδομάδα), πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συνδυαστικής θεραπείας με δεφεριπρόνη από του στόματος και δεσφερριοξαμίνη υποδορίως • όπως και για την ομάδα Α Γ) Ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργία, με ή χωρίς συμπτώματα: • εντατικοποίηση της αποσιδήρωσης: δεσφερριοξαμίνη ενδοφλεβίως (24 ώρες x 7 ημέρες την εβδομάδα), πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συνδυαστικής θεραπείας με δεφεριπρόνη από του στόματος και δεσφερριοξαμίνη υποδορίως • αργή μετάγγιση αίματος με διουρητικά • ειδική φαρμακευτική αγωγή για την καρδιά: • αναστολείς ACE ή αναστολείς ARII, εάν οι αναστολείς ACE δεν είναι ανεκτοί • βήτα αναστολείς: προσεκτική εισαγωγή μετά τη σταθεροποίηση της οξείας καρδιακής ανεπάρκειας, η πρώτη επιλογή είναι η βισοπρολόλη ή η καρβιδελόλη • διουρητικά, για τη συμπτωματική ανακούφιση της περίσσειας υγρού, σποραδική χρήση με παράλληλη παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, εισαγωγή σπιρονολακτόνης ει δυνατόν • δακτυλίτιδα, αν υπάρχει κολπική μαρμαρυγή, βαρφαρίνη: σε περίπτωση κεντρικής γραμμής in situ ή κολπικής μαρμαρυγής

Αντιπηκτικά: Όλοι οι ασθενείς με φλεβοκαθετήρες πρέπει να λαμβάνουν βαρφαρίνη ή άλλα κατάλληλα κουμαρινικά παράγωγα. Τα αντιπηκτικά αποτρέπουν τη δυνητικά μοιραία ενδοκολπική θρόμβωση με εμβολισμό και την ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης. Οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή θα πρέπει επίσης να λαμβάνουν αντιπηκτικά αλλά μόνο ως ένα προσωρινό μέτρο πριν από την ηλεκτρική ανάταξη. Μεταμόσχευση καρδιάς: Λίγοι ασθενείς έχουν υποστεί μεταμόσχευση καρδιάς λόγω σοβαρής μη αντιστρεπτής καρδιολογικής βλάβης. Αυτή η διαδικασία έχει επίσης συνδυασθεί με μεταμόσχευση ήπατος (Olivieri, 1994). Η μεταμόσχευση σε ασθενείς με θαλασσαιμία απαιτεί προσεκτική μελέτη για τον καθορισμό της αποτελεσματικότητας της θεραπευτικής προσέγγισης. Η παρουσία βλάβης άλλων οργάνων εξαιτίας της υπερσιδήρωσης μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την έκβαση της μεταμόσχευσης καρδιάς. Εάν η επέμβαση είναι επιτυχής, απαιτείται εντατική αποσιδήρωση για να αφαιρεθεί ο σίδηρος από όλα τα όργανα και να προληφθεί η συσσώρευσή του στη μεταμοσχευμένη καρδιά.

Σύνοψη A) Ασυμπτωματικοί ασθενείς με φυσιολογική καρδιά και χωρίς συγκέντρωση σιδήρου στο μυοκάρδιο στο CMR(ή, αν δεν υπάρχει διαθέσιμη CMR, ασθενείς με αποδεδειγμένο καλό ιστορικό αποσιδήρωσης και απουσία επιπλοκών που σχετίζονται με τον σίδηρο):

τοί οι ασθενείς είχαν φυσιολογική συστολική λειτουργία της αριστερής κοιλίας και φυσιολογική πίεση ενσφηνώσεως των πνευμονικών τριχοειδών. Μετά από αυτές τις παρατηρήσεις, η PHT θεωρείται σήμερα η κύρια αιτία καρδιακής ανεπάρκειας σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία.

Συμπερασματικά Οι προοπτικές για πάσχοντες με θαλασσαιμία έχουν βελτιωθεί χάρη στην καλύτερη κατανόηση της νόσου και τα καλύτερα, εξατομικευμένα θεραπευτικά σχήματα. Επιβάλλεται στενή συνεργασία γιατρών διαφόρων ειδικοτήτων. Ταυτόχρονα, ο πρωταρχικός στόχος της θεραπείας είναι πάντα η παροχή τακτικής και αποτελεσματικής αποσιδήρωσης σε μορφές που ενισχύουν τη συμμόρφωση των ασθενών. Η αποσιδήρωση πρέπει να καθορίζεται βάσει του φορτίου σιδήρου σε κάθε ιστό, έτσι ώστε ο ασθενής και ο γιατρός να αντιλαμβάνονται καλύτερα τον εκάστοτε κίνδυνο.

Όσον αφορά την ανάπτυξη PHT στην μείζονα θαλασσαιμία, μια πρόσφατη μελέτη (Aessopos, 2007) συνέκρινε την καρδιακή νόσο μεταξύ δύο μεγάλων ομάδων ασθενών ίδιων ηλικιών με μείζονα (n=131) και ενδιάμεση θαλασσαιμία (n=74). Και οι δύο ομάδες έλαβαν την απαραίτητη ανατιμετώπιση, δηλ. τακτικές μεταγγίσεις και αποσιδήρωση για την μείζονα θαλασσαιμία και απλή παρακολούθηση για την ενδιάμεση θαλασσαιμία. Σύμφωνα με αυτή τη μελέτη, μέτρια έως σοβαρή PHT παρατηρήθηκε μόνο σε ασθενείς με ενδιάμεση θαλασσαιμία, με επίπτωση 23%. Συστολική δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, αντιθέτως, παρατηρήθηκε μόνο στους πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία, με επίπτωση 8%. Καρδιακή ανεπάρκεια παρατηρήθηκε στο 3% των πασχόντων με μείζονα θαλασσαιμία και στο 4% των πασχόντων με ενδιάμεση θαλασσαιμία.

Επιπολασμός, παθοφυσιολογία, διάγνωση και αντιμετώπιση πνευμονικής υπέρτασης στη β-θαλασσαιμία Οι καρδιολογικές επιπλοκές αντιπροσωπεύουν την υπ’ αριθμόν ένα αιτία θανάτου σε πάσχοντες με μείζονα και ενδιάμεση θαλασσαιμία. Η πνευμονική υπέρταση (PHT) συγκαταλέγεται στις καρδιοπνευμονικές επιπλοκές της νόσου (Aessopos, 2005).

Όσον αφορά την παθοφυσιολογία, φαίνεται πως η PHT στη β-θαλασσαιμία οφείλεται σε έναν πολύπλοκο συνδυασμό μηχανισμών, που οδηγεί σε αύξηση του όγκου παλμού και αντίσταση των πνευμονικών αγγείων. Πιστεύεται ότι κεντρικό ρόλο παίζει η χρόνια υποξαιμία των ιστών και η χρόνια αιμόλυση. Άλλοι επιμέρους μηχανισμοί είναι η παρατεταμένη αναιμική κατάσταση, το αυξημένο ποσοστό αιμοσφαιρίνης F, οι ηπατικές ανωμαλίες, η υπερπηκτικότητα, η δυσλειτουργία του ελαστικού ιστού που σχετίζεται με τη θαλασσαιμία και η συνυπάρχουσα δυσλειτουργία του ενδοθηλίου (Aessopos, 2007). Η διάγνωση PHT σε πάσχοντες με θαλασσαιμία

Πρωτοπαρατηρήθηκε σε μια μικρή ομάδα 7 πασχόντων με ενδιάμεση θαλασσαιμία που είχαν ανεπάρκεια δεξιάς πλευράς της καρδιάς (Aessopos, 1995). Σε μια επόμενη μελέτη (Aessopos, 2001) 110 πασχόντων, η σχετιζόμενη με την ηλικία- PHT διαπιστώθηκε στο 60% περίπου των περιπτώσεων και συνοδεύτηκε από ανεπάρκεια δεξιάς πλευράς της καρδιάς στο 5% των ασθενών. Σημειώνεται ότι όλοι αυ-

7 προλαμβάνει την ανάπτυξη PHT. Από την άλλη, η απουσία συστηματικής θεραπείας σε ασθενείς με ενδιάμεση θαλασσαιμία οδηγεί σε μια αλληλουχία αντιδράσεων που αντισταθμίζουν τη χρόνια αναιμία αλλά ταυτόχρονα ευοδώνουν την ανάπτυξη PHT. Η αποκτηθείσα εμπειρία δείχνει ότι ένας μεγάλος αριθμός πασχόντων με ενδιάμεση θαλασσαιμία, αν όχι η πλειοψηφία τους, θα πρέπει να υποβάλλονται σε τακτικές μεταγγίσεις και αποσιδήρωση (Aessopos, 2007). Δύο κρίσιμα θέματα που χρειάζονται διευκρίνιση είναι τα κριτήρια επιλογής των πασχόντων και το χρονικό σημείο έναρξης της θεραπείας. Μέχρι να καταστούν διαθέσιμα ερευνητικά δεδομένα, η απόφαση πρέπει να λαμβάνεται με βάση την κλινική και εργαστηριακή εκτίμηση κάθε πάσχοντα. Η θεραπεία που θα επιλεχθεί, μόλις ξεκινήσει, πρέπει να στοχεύει αποκλειστικά στην πρόληψη και όχι στην ανακούφιση των επιπλοκών της αναιμίας.

μπορεί να γίνει απλά και αναίμακτα με διαθωρακικό υπερηχοκαρδιογράφημα Doppler (Aessopos, 2000). Έχει δειχθεί ότι μια μέγιστη κλίση της συστολικής πίεσης της τριγλώχινης παρουσία παλινδρόμησης πάνω από 30 mmHg είναι ενδεικτική πνευμονικής υπέρτασης. Κάθε ασθενής με θαλασσαιμία πρέπει να παρακολουθείται με κλινική εξέταση του καρδιαγγειακού συστήματος, ηλεκτροκαρδιογράφημα και ακτινογραφία θώρακος σε ετήσια βάση ή σε μικρότερα χρονικά διαστήματα, ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις. Απαιτείται στενή συνεργασία του θεράποντα ιατρού, αιματολόγων και καρδιολόγων. Παρά το ότι και οι δύο μορφές της νόσου έχουν κοινή μοριακή βάση, η διαφορετική βαρύτητα του γενετικού ελαττώματος και του κλινικού φαινότυπου επιβάλλουν και διαφορετική θεραπευτική προσέγγιση. Η τακτική εφ’ όρου ζωής θεραπεία που δίδεται επί του παρόντος σε πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία εξαλείφει τη χρόνια υποξαιμία και άρα

Το ήπαρ στη θαλασσαιμία

Υπό φυσιολογικές συνθήκες, το ένα τρίτο περίπου του αποθηκευμένου στον οργανισμό σιδήρου (φερριτίνη και αιμοσιδηρίνη) ανευρίσκεται στο ήπαρ. Το 98% κατά προσέγγιση του ηπατικού σιδήρου εντοπίζεται σε ηπατοκύτταρα, τα οποία αντιπροσωπεύουν το 80% της συνολικής μάζας του ήπατος. Το υπόλοιπο 1,52% του ηπατικού σιδήρου εντοπίζεται σε δικτυοενδοθηλιακά κύτταρα, σε ενδοθηλιακά κύτταρα, σε κύτταρα της χοληφόρου οδού και σε ινοβλάστες. Η πλεονάζουσα ποσότητα σιδήρου που εισέρχεται στο κύτταρο συσσωρεύεται σε μορφή φερριτίνης και αιμοσιδηρίνης. Η προοδευτική αυτή συσσώρευση σιδήρου συσχετίζεται με κυτταρική τοξικότητα. Ωστόσο, οι ειδικοί μηχανισμοί της παθοφυσιολογίας των βλαβών των ηπατοκυττάρων και της ίνωσης του ήπατος δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Πιθανοί μηχανισμοί περιλαμβάνουν την υπεροξείδωση λιπιδίων των μεμβρανών οργανιδίων, την αυξημένη ευθραυστότητα των λυσοσωμάτων και τον μειωμένο μιτοχονδριακό οξειδωτικό μεταβολισμό. Ο σίδηρος έχει επίσης άμεση επίδραση στη σύνθεση κολλαγόνου και/ή στην εκφύλιση και μεταλλαγές των μικροσωμιακών ενζύμων. Το ήπαρ έχει κεντρικό ρόλο στην ομοιόσταση του σιδήρου. Εκτός από τον σίδηρο που απελευθερώνεται από μεταγγισμένα ερυθροκύτταρα, έχει προταθεί ότι ένα αυξημένο ποσό σιδήρου απορροφάται από το έντερο. Η περίσσεια σιδήρου περιορίζεται αρχικά στα κύτταρα Kupffer. Όταν όμως προκαλείται υπερσιδήρωση λόγω των μεταγγίσεων, ο σίδηρος εξαπλώνεται σε κύτταρα του ηπατικού παρεγχύματος ταχέως, με κίνδυνο όψιμης ανάπτυξης ίνωσης και κίρρωσης. Σε θαλασσαιμικούς, απουσία άλλων παραγόντων, η ελάχιστη συγκέντρωση ηπατικού σιδήρου για την ανάπτυξη ίνωσης είναι περίπου 16 mg/g ξηρού βάρους ήπατος (Angelucci, 2002). Κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η συγκέντρωση του σιδήρου στο ήπαρ συνδέεται με την εμφάνιση ηπατοτοξικότητας από τον σίδηρο.

100

Η συγκέντρωση σιδήρου ήπατος (HIC) χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό της συνολικής υπερσιδήρωσης του οργανισμού (HIC σε mg/g ξηρού βάρους x 10,6 = συνολικός αποθηκευμένος σίδηρος στον οργανισμό σε mg/kg) (Angelucci, 2000). Μη επεμβατικές τεχνικές που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση του ηπατικού σιδήρου είναι η αξονική τομογραφία, η μακροσκοπική κβαντική συμβολή (SQUID) και η μαγνητική τομογραφία (MRI). Από αυτές τις μεθόδους, οι ρυθμοί χάλασης R2 (1/T2) και R2* (1/T2*) που μετρώνται με MRI φαίνεται πως είναι οι πλέον υποσχόμενες και ακριβείς (Wood, 2005).

Οι αποθήκες σιδήρου στο ήπαρ συνδέονται στενά με τη σωρευτική αιμοσιδήρωση από μεταγγίσεις και έχουν χρησιμοποιηθεί ως δείκτης της αποτελεσματικότητας της αποσιδήρωσης και της πρόγνωσης. Αύξηση του ηπατικού σιδήρου σχετίζεται με υψηλότερο κίνδυνο για παθολογική ανοχή γλυκόζης, σακχαρώδη διαβήτη, καρδιακή νόσο και θάνατο.

Ιογενής ηπατίτιδα C (HCV) Ως RNA ιός, χαρακτηρίστηκε το 1989, αφού προηγουμένως είχε ονομασθεί μη-Α μη-Β ιός. Τα περισσότερα απομονωμένα στελέχη HCV που έχουν μελετηθεί μέχρι σήμερα μπορούν να χωριστούν σε έξι κύριες κατηγορίες, με καθορισμένους γονότυπους 1-6 και υποδιαιρέσεις τους (υποτύπος a, b, c, κτλ). Αντισώματα που αναπτύσσονται μετά την λοίμωξη δεν είναι προστατευτικά, αλλά μάλλον ενδεικτικά ενεργούς ή προηγούμενης λοίμωξης. Η ενεργός λοίμωξη διαγιγνώσκεται από την παρουσία κυκλοφορούντος HCV RNA στο αίμα (Sharara, 1996).

Προληπτικά μέτρα για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου μόλυνσης με ηπατίτιδα C μετά από μεταγγίσεις, είναι, μεταξύ άλλων, η προσεκτική επιλογή των εθελοντών αιμοδοτών και ο κατάλληλος έλεγχος του αίματος του δότη.

Φυσική ιστορία και επιπλοκές της λοίμωξης Η οξεία λοίμωξη είναι γενικά καλοήθης, με >80% ασυμπτωματικούς ασθενείς. Η αντικτερική κεραυνοβόλος ηπατίτιδα είναι πολύ σπάνια.

Χρόνια λοίμωξη αναπτύσσεται στο 70-80% των περιπτώσεων, καταλήγοντας σε χρόνια νόσο του ήπατος. Ωστόσο, η κλινική έκβαση ποικίλλει για λόγους όχι απόλυτα κατανοητούς. Η βαρύτητα ή η χρονιότητα της νόσου, καθώς και η απάντηση στη θεραπεία, εξαρτάται από την ηλικία κατά τη έναρξη της λοίμωξης, από παράγοντες που αφορούν τον ξενιστή (π.χ. ανοσία), από παράγοντες που αφορούν τον ιό (π.χ. γονότυπος) και, το σημαντικότερο, από την ύπαρξη συνοσηροτήτων.

Κίρρωση αναπτύσσεται σε ποικίλο ποσοστό ασθενών με λοίμωξη από HCV, το οποίο κυμαίνεται από < 5% σε νεαρά υγιή άτομα έως περίπου 25-35% σε ασθενείς με σχετικές συνοσηρότητες. Η ηλικία και οι συνοσηρότητες φαίνεται πως είναι οι πιο σημαντικοί παράγοντες κινδύνου για κίρρωση. Η κίρρωση αναπτύσσεται συνήθως μετά από δύο ή τρεις δεκαετίες από τη στιγμή της μόλυνσης. Η πενταετής επιβίωση ασθενών με αντιρροπούμενη κίρρωση είναι 91% και η δεκαετής επιβίωση 79%. Όταν η κίρρωση δεν είναι αντιρροπούμενη, η πενταετής επιβίωση μειώνεται μόλις σε 50%.

Η αναστρεψιμότητα της προχωρημένης ίνωσης, ακόμη και σε πρώιμα στάδια κίρρωσης (Child A –αντιρροπούμενη ή καλά αντιρροπούμενη*) έχει τεκμηριωθεί στη θαλασσαιμία άπαξ αντιμετωπιστούν οι αιτίες που προκαλούν ηπατική βλάβη (υπερσιδήρωση και λοίμωξη από HCV) (Muretto, 2002). Το τελικό στάδιο της ηπατικής νόσου πρέπει να οδηγήσει στη εκτίμηση πιθανότητας μεταμόσχευσης ήπατος. Η ηπατίτιδα C είναι σήμερα η πιο συχνή αιτία μεταμόσχευσης ήπατος παγκοσμίως. Υποτροπή της λοίμωξης συμβαίνει σε >90% των περιπτώσεων μετά την μεταμόσχευση, αλλά είναι συνήθως ήπια. Η επί μακρόν επιβίωση μετά την μεταμόσχευση ήπατος λόγω ηπατίτιδας C είναι παρόμοια με εκείνη των άλλων διαγνώσεων και κυμαίνεται γύρω στο 65% μετά από 5 χρόνια (Gane, 1996).

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC) αναπτύσσεται σε 1-5% των μολυσμένων ατόμων μετά από 20 χρόνια και ιδίως μετά την ανάπτυξη κίρρωσης. Στη συνέχεια η συχνότητα αυξάνει κατά 1-4% ετησίως (Colombo, 1991). Η πρόληψη και πρώιμη διάγνωση του HCC είναι περισσότερο αποτελεσματική από την επιχειρούμενη θεραπεία. Οι κιρρωτικοί ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο ανά εξάμηνο. Ο έλεγχος αυτός συμπεριλαμβάνει υπερηχογράφημα του ήπατος και προσδιορισμό της άλφα εμβρυϊκής πρωτεΐνης, ώστε να εντοπιστεί εγκαίρως το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Στις μη ηπατικές εκδηλώσεις συμπεριλαμβάνονται δερματική πορφυρία, ιδιοπαθής μικτή κρυοσφαιριναιμία, σπειραματονεφρίτιδα, αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα και αγγειίτιδα (Sharara, 1996). * Η κίρρωση ήπατος χωρίζεται σε 3 στάδια σύμφωνα με τη βαθμολογία Child-Pugh. Η βαθμολογία 5-6 (βαθμολογία A) χαρακτηρίζεται από: απουσία ασκίτη, χολερυθρίνη < 2mg/dl, λευκωματίνη >3,5g/dl. INR <1,7, απουσία εγκεφαλοπάθειας. Επομένως, η νόσος σταδίου Α ChildPugh μπορεί να οριστεί ως «καλά αντιρροπούμενη».

101

Ειδικά χαρακτηριστικά ηπατίτιδας C στην μείζονα θαλασσαιμία Η βαρύτητα της χρονιάς ηπατίτιδας C σε ασθενείς με θαλασσαιμία είναι μεγαλύτερη λόγω της συνυπάρχουσας υπερσιδήρωσης, άλλων ταυτόχρονων ιογενών λοιμώξεων (HBV, HIV) και πιθανής λοίμωξης με μικτούς γονότυπους ηπατίτιδας C. Έχει αποδειχθεί ότι ο σίδηρος και η λοίμωξη από HCV δεν συσχετίζονται, αλλά αποτελούν και οι δυο αλληλο- ενισχύομενους παράγοντες κινδύνου για ηπατική ίνωση και κίρρωση, με αμοιβαία πολλαπλασιαστική επίδραση (Angelucci, 2002). Φαίνεται πως οι ασθενείς με θαλασσαιμία, ιδίως όσοι έχουν σοβαρή υπερφόρτιση με σίδηρο, αντιμετωπίζουν αυξημένο κίνδυνο για κίρρωση ήπατος.

Διάγνωση και παρακολούθηση Έλεγχος αντισωμάτων Ο έλεγχος αντισωμάτων είναι ο πιο σημαντική έλεγχος αίματος και παραγώγων αίματος. Εφαρμόζεται επίσης για την εξέταση ασθενών με χρόνια ανεξήγητη αύξηση των τρανσαμινασών ορού ή όταν υπάρχει υποψία χρόνιας ηπατικής νόσου. Το αποτέλεσμα του ελέγχου συμπληρώνεται με ανίχνευση του HCV RNA μέσω αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR), που αποτελεί τον καθιερωμένο πρότυπο τρόπο για την επιβεβαίωση ιαιμίας. Η εξακρίβωση του γονοτύπου και της ποσότητας HCV RNA στον ορό είναι χρήσιμη για τον προσδιορισμό του είδους και της διάρκειας της θεραπείας (βλ. παρακάτω).

Βιοψία ήπατος στην μείζονα θαλασσαιμία Η βιοψία ήπατος πριν από τη θεραπεία βοηθά

102

να προσδιοριστεί η έκταση της καταστροφής του ήπατος και καθοδηγεί τις αποφάσεις για τη θεραπεία και τις αναμενόμενες επιπλοκές (Angelucci, 1995).

Αντιμετώπιση H αντιμετώπιση είναι ένα ταχέως μεταβαλλόμενο πεδίο και η θεραπεία της ηπατίτιδας σε ασθενείς με θαλασσαιμία πρέπει να γίνεται σε συνεργασία με ειδικούς ηπατολόγους. Όπως και στους μη θαλασσαιμικούς, η αντιμετώπιση του HCV σε πάσχοντες με θαλασσαιμία στοχεύει στην εκρίζωση του ιού, στη βελτίωση της ηπατικής ιστολογίας και στη μείωση του κινδύνου για κίρρωση και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα.

Επιλογή ασθενών για θεραπεία Οι ασθενείς με διάγνωση οξείας λοίμωξης από HCV και επιμόνως θετικά επίπεδα HCV RNA στον ορό έπειτα από 12 εβδομάδες έκθεσης ή από τη διάγνωση πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία (Sharara, 2006). Η έναρξη θεραπείας ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C, βασίζεται σε ένα ή περισσότερα από τα ακόλουθα: • Επιβεβαιωμένη παρουσία HCV-RNA • Μέτρια προς υψηλά επίπεδα τρανσαμινασών ALT • Παθολογική ιστολογία ήπατος Τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα της αντιμετώπισης της λοίμωξης από HCV στη θαλασσαιμία, σε συνδυασμό με τους προαναφερόμενους κινδύνους μεγαλύτερης βαρύτητας της χρόνιας ηπατίτιδας C σε αυτούς τους ασθενείς, σημαίνουν ότι η παρουσία HCV-RNA στον ορό και μόνο επαρκεί για την επιλογή της θεραπείας σε θαλασσαιμικούς, όταν δεν υπάρχουν άλλες αντενδείξεις ή άλλες σημαντικές συνοσηρότητες.

8 Απάντηση στη θεραπεία

Πρόγνωση για πτωχή απάντηση

Ανάλογα με τον γονότυπο HCV και το ιικό φορτίο, 40-80% των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα C ανταποκρίνονται στην τρέχουσα καθιερωμένη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη. Η ανταπόκριση καθορίζεται βάσει αρνητικής ποιοτικής ανάλυσης HCV-RNA PCR υψηλής ευαισθησίας, η οποία πραγματοποιείται 24 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας.

Αρνητικοί προγνωστικοί παράγοντες για όλους τους ασθενείς με ηπατίτιδα C είναι: • Υψηλά αρχικά επίπεδα HCV-RNA και η απουσία πρώιμης μείωσης (4-12 εβδομάδες) από την έναρξη της θεραπείας • Γονότυποι HCV 1 ή 4 • Παρουσία περιπυλαίας ίνωσης ή κίρρωσης • Συνύπαρξη άλλων ιών (HBV, HIV)

Τύποι απαντήσεων έχουν ορισθεί ως ακολούθως: • Πρώιμη απάντηση κατά την διάρκεια της θεραπείας (EVR): μη ανιχνεύσιμο HCV RNA ή > 2-λογαριθμική μείωση στο ιικό φορτίο έπειτα από 12 εβδομάδες θεραπείας • Απάντηση στο τέλος της θεραπείας (ETR): απουσία HCV-RNA στο τέλος της θεραπείας • Εμμένουσα απάντηση (SVR): απουσία HCVRNA > 6 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Αυτό στην πράξη ισοδυναμεί με εκρίζωση του HCV • Χωρίς ανταπόκριση: έλλειψη σημαντικής μείωσης (> 2-λογαριθμική μείωση από την αρχική τιμή) στο HCV RNA μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας • Υποτροπή: επανεμφάνιση του HCV-RNA μετά από μια ικανοποιητική ανταπόκριση στο τέλος της θεραπείας

Παρακολούθηση απάντησης Ανάλογα με τον γονότυπο του HCV, η τρέχουσα σύσταση είναι η μέτρηση της βιοχημικής (ALT ορού) και ιολογικής (HCV-RNA) απάντησης έπειτα από 4-12 εβδομάδες θεραπείας και συνέχιση της θεραπείας για άλλες 12-24 εβδομάδες σε ασθενείς με μη ανιχνεύσιμο HCVRNA. Επειδή η ALT ορού μπορεί να είναι αυξημένη για άλλους λόγους σε ασθενείς με θαλασσαιμία (υπερσιδήρωση, συλλοιμώξεις), η παρακολούθηση της απάντησης βασίζεται στο HCV RNA.

Επίμαχο ζήτημα σε αυτό το συγκεκριμένο πλαίσιο αποτελεί ο ρόλος της υπερσιδήρωσης. Εφόσον κανένας παράγοντας δεν είναι ειδικά προγνωστικός της επιτυχίας ή αποτυχίας της θεραπείας, δεν δικαιολογείται να μη δίνεται η θεραπεία προϋποθέτοντας πτωχή ανταπόκριση. Πιθανολογείται ότι η υπερσιδήρωση μειώνει τις πιθανότητες επιτυχίας της θεραπείας για ηπατίτιδα C για γενικούς, γνωστούς κλινικούς λόγους. Πριν από την έναρξη αντιικής θεραπείας, απαιτείται αποτελεσματική αποσιδήρωση σε ασθενείς που δεν είναι επαρκώς αποσιδηρωμένοι.

Θεραπευτικά σχήματα Ο χρυσός κανόνας είναι η συνδυαστική θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη. Παράδειγμα αλγορίθμου για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C παρουσιάζεται στην Εικόνα 1.

Τύπος ιντερφερόνης: πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη α-2a ή α-2β χορηγούμενη υποδορίως μία φορά την εβδομάδα

Διάρκεια: 24 έως 48 εβδομάδες, ανάλογα με τον γονότυπο Παρενέργειες: Τυπικές παρενέργειες στους περισσότερους ασθενείς είναι γριπώδη συμπτώματα, αϋπνία και αλλαγή της γνωστι-

103

Αλγόριθμος Αντιμετώπισης Ηπατίτιδας C

Anti-HCV+ποσοτικός προσδιορισμός HCV RNA

Αρνητικό

Επανάληψη ποιοτικού προσδιορισμού HCV RNA σε 6 μήνες για επιβεβαίωση

Θετικό

Εμβολιασμός για ηπατίτιδα Α και/ή ηπατίτιδα Β ανάλογα με τις ανάγκες

Γονότυπος HCV, γενική αίματος, ηπατικός έλεγχος, βασικός έλεγχος του μεταβολισμού, FT, PTT, φερριτίνη, σίδηρος, κορεσμός τρανσφερρίνης, TSH, τεστ κύησης, ολική HAVAb (IgG και IgM), HBsAb IgG και HBsAg, πιθανώς απεικόνιση της κοιλίας και βιοψία ήπατος

Πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη σύμφωνα με το διάγραμμα δοσολογίας

Διάγραμμα δοσολογίας κάθε φαρμάκου

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας: γενική αίματος την εβδομάδα 2, κατόπιν γενική αίματος, ηπατικός έλεγχος και βασικός έλεγχος του μεταβολισμού κάθε μήνα, TS-I και HCV RNA ανά τρίμηνο, ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις Θεραπεία Εβδομάδές 12 Ποσοτικός προσδιορισμός HCV RNA

Αρνητικό ή >2 log 10 μείωση HCV RNA από την αρχική τιμή Θεραπεία Εβδομάδες 24 Ποσοτικός προσδιορισμός HCV RNA

<2log10 μείωση HCV RNA από την αρχική τιμή

Γονότυπος 2 ή 3 Συνέχιση για άλλες 12 εβδομάδες (συνολική διάρκεια θεραπείας 24 εβδομάδες) Σε ασθενείς με προχωρημένη ηπατική ίνωση, 48 εβδομάδες θεραπείας

Μη πιθανή ιική απάντηση (1%) Διακοπή ή μακροχρόνια θεραπεία PEG-INF Σε ασθενείς με σημαντική ίνωση

Θετικό Αρνητικό

Άλλες 24 εβδομάδες θεραπείας (συνολική διάρκεια θεραπείας 48 εβδομάδες). Αν το HCV RNA είναι θετικό την εβδομάδα 12, πιθανώς μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία

Εικόνα 1

104

Διακοπή θεραπείας

8 κής λειτουργίας και της διάθεσης, ιδίως τις πρώτες δύο εβδομάδες από την έναρξη της ιντερφερόνης. Ουδετεροπενία και θρομβοπενία εξαρτώμενες από τη δόση συμβαίνουν συνήθως. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί σε ασθενείς με θαλασσαιμία και υπερσπληνισμό. Επειδή η δεφεριπρόνη και η ιντερφερόνη μπορούν δυνητικά να προκαλέσουν ουδετεροπενία, ο συνδυασμός αυτός πρέπει να αρχίζει μόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις και να συνοδεύεται από προσεχτική παρακολούθηση. Ο υποθυρεοειδισμός είναι σημαντική επιπλοκή της θεραπείας με ιντερφερόνη. Μερικοί ασθενείς εμφανίζουν έξαρση τοπικών αντιδράσεων στο σημείο έγχυσης της δεσφερριοξαμίνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ιντερφερόνη. Επίσης έχει παρατηρηθεί καρδιακή ανεπάρκεια γι’ αυτό πρέπει να λαμβάνεται ειδική μέριμνα εάν προγραμματίζεται ιντερφερόνη σε ασθενείς με προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο.

Παρακολούθηση παρενεργειών: στενή παρακολούθηση της λειτουργίας του θυρεοειδούς και της παρουσίας αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων είναι υποχρεωτική πριν από την έναρξη της θεραπείας με ιντερφερόνη. Τακτική παρακολούθηση γενικής αίματος είναι επίσης αναγκαία για την αναγνώριση ουδετεροπενίας ή θρομβοκυτταροπενίας. Επιβάλλεται διακοπή της θεραπείας εάν ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων είναι <1000. Η ριμπαβιρίνη είναι νουκλεοτιδικό (γουανοσίνη) ανάλογο και απορροφάται καλά χορηγούμενη από το στόμα. Χορηγείται σε δόσεις 800-1200mg /ημερησίως. Ως μονοθεραπεία έχει περιορισμένη αντιική δραστηριότητα στην ηπατίτιδα C. Σε συνδυασμό με ιντερφερόνη έχει δείξει καλύτερα αποτελέσματα συγκρινόμενα με εκείνα της ιντερφερόνης ως μονοθεραπεία.

Παρενέργειες: Αιμόλυση συμβαίνει στους περισσότερους μη θαλασσαιμικούς ασθενείς, με μείωση της αιμοσφαιρίνης κατά 10-20% από τα βασικά επίπεδα. Στη θαλασσαιμία μπορεί να σχετίζεται με πλέον εκσεσημασμένη αιμόλυση και αύξηση των αναγκών των μεταγγίσεων κατά 30%. Αυτό απαιτεί προσεκτική προσαρμογή των διαστημάτων μετάγγισης και εντατικοποίηση της αποσιδήρωσης (Li, 2002; Inati, 2005). Πρέπει να σημειωθεί ότι η μείωση της δόσης ριμπαβιρίνης συσχετίζεται με κατώτερη ιική απάντηση. Συνιστάται, επομένως, προσαρμογή των μεταγγίσεων και της αποσιδήρωσης ώστε να αντισταθμίζεται η αιμόλυση που προκαλείται από τη ριμπαβιρίνη παρά να τροποποιείται η συνιστώμενη δόση ριμπαβιρίνης (Inati, 2005).

Διάρκεια της θεραπείας και παρακολούθηση του ιικού φορτίου: Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται κυρίως από τον γονότυπο του HCV. Για γονότυπους 1 ή 4, η θεραπεία χορηγείται επί 48 εβδομάδες, υπό τον όρο ότι υπάρχει απάντηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας (EVR) στις 12 εβδομάδες. Απουσία EVR, η θεραπεία συνήθως διακόπτεται και εξετάζονται άλλες θεραπευτικές επιλογές. Η προσέγγιση αυτή είναι αποδεκτή για πάσχοντες με θαλασσαιμία όταν παρατηρείται SVR 64% σε ασθενείς που έχουν μολυνθεί με γονότυπο 1 ή 4 και εμφανίζουν μη ανιχνεύσιμο HCV RNA στις 12 εβδομάδες θεραπείας (Inati, 2005). Για τους γονότυπους 2 ή 3, η θεραπεία περιορίζεται σε 24 εβδομάδες. Δεδομένου του υψηλού ποσοστού SVR για τους γονότυπους 2 και 3, συνήθως δεν απαιτείται προσδιορισμός του ιικού φορτίου στις 12 εβδομάδες θεραπείας.

105

Επιλογές θεραπείας για μη ανταποκρινόμενους ασθενείς

Ιογενής ηπατίτιδα B (HBV)

Η επιλογή θεραπείας γίνεται επί του παρόντος εμπειρικά. Μια επισπευσμένη δεύτερη θεραπευτική επιλογή ίσως χρειάζεται να καθοριστεί για ασθενείς με προχωρημένη ίνωση στην ηπατική βιοψία.

Συχνότητα Σημαντικός περιορισμός της ηπατίτιδας Β στις περισσότερες χώρες της Ευρώπης, Βορείου Αμερικής και άλλα μέρη του κόσμου οφείλεται στη στρατηγική του εμβολιασμού, στον έλεγχο των δοτών αίματος για HBsAg και σε άλλα μέτρα για τη δημόσια υγεία. Παρόλα αυτά η ηπατίτιδα Β παραμένει μεγάλο ιατρικό πρόβλημα κυρίως στις αναπτυσσόμενες χώρες.

Αντιμετώπιση ειδικών πληθυσμών ασθενών Για την αντιμετώπιση των ακόλουθων πληθυσμών ασθενών, είναι σημαντική η συνεργασία με έμπειρο ηπατολόγο: • Παιδιά • Ασθενείς με κίρρωση • Ανοσοκατεσταλμένοι ασθενείς • Έγκυες ασθενείς • Ασθενείς με οξεία ηπατίτιδα C

Στην μείζονα θαλασσαιμία, η θετικότητα του HBsAg, ποικίλλει από < 1% μέχρι >20% και η ηπατίτιδα Β παραμένει μια σημαντική αιτία χρόνιας ηπατικής νόσου και ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε θαλασσαιμικούς σε πολλές περιοχές του αναπτυσσόμενου κόσμου.

Πρόληψη Δεν είναι διαθέσιμο εμβόλιο μέχρι σήμερα ούτε ανοσοσφαιρίνη για την πρόληψη της ηπατίτιδας C. Οι ακόλουθες συστάσεις δύνανται να περιορίσουν τον κίνδυνο της μη παρεντερικής μετάδοσης.

Κλινική σημασία των δεικτών HBV Παρά την ύπαρξη καλών δοκιμασιών ελέγχου της ηπατίτιδας Β, η ερμηνεία των αποτελεσμάτων είναι δύσκολη ή παραπλανητική: • Σε οξεία λοίμωξη, το HBsAg είναι αξιόπιστος δείκτης (παρουσιάζεται επί 4-5 μήνες). Δύναται επίσης να παρουσιασθεί παροδικά (1-3 μήνες). Η πλέον αξιόπιστη εξέταση για τη διάγνωση οξείας λοίμωξης είναι το anti-HBc IgM.

Ο κίνδυνος σεξουαλικής μετάδοσης είναι γενικά χαμηλός. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα ώστε να προταθούν τροποποιήσεις στις τρέχουσες συστάσεις. Οι ασθενείς πρέπει να παρακινούν τους σεξουαλικούς τους συντρόφους να υποβάλλονται σε έλεγχο για ηπατίτιδα C και να εφαρμόζουν ασφαλείς σεξουαλικές πρακτικές. Συνιστάται η λήψη γενικών μέτρων για την αποφυγή της μετάδοσης σε μέλη της οικογένειας, π.χ. όχι κοινή χρήση οδοντόβουρτσων, ξυραφιών κτλ. Ο κίνδυνος μετάδοσης είναι χαμηλός και ειδικά μέτρα, όπως η χρήση ξεχωριστών πετσετών και σκευών, είναι πιθανώς άσκοπα.

106

• Η χρονιά λοίμωξη (εμφανής φορέας) χαρακτηρίζεται από την παρουσία HBsAg και anti-HBc στον ορό αίματος (συνήθως συνοδεύεται από HBeAg ή anti-HBe) Σύμφωνα με τους διεθνείς ορισμούς, οι εμφανείς φορείς ταξινομούνται ως:

8 • ενεργοί φορείς, με παρουσία HBeAg ή αντισωμάτων αντι- HBe και ιικό φορτίο ≥5 log10 αντίγραφα/ ml (αλλού αναφέρεται ≥4 log10 αντίγραφα/ml), που αντιστοιχεί σε περίπου 17.200 IU/ml, σύμφωνα με την πιο πρόσφατη τυποποίηση. Η πλειοψηφία των ενεργών φορέων έχουν ηπατική νόσο.

Οι πάσχοντες με θαλασσαιμία θα πρέπει να ελέγχονται για όλους τους ορολογικούς δείκτες ηπατίτιδας Β και να ταξινομούνται σύμφωνα με τον Πίνακα 1, στον οποίο παρατίθενται πιθανές ερμηνείες των αποτελεσμάτων του ελέγχου.

Φυσική ιστορία • ανενεργοί φορείς, που χαρακτηρίζονται από σταθερά φυσιολoγικές τρανσαμινάσες σε anti-HBe-θετικό άτομο, συσχετίζεται με επίπεδα ιαιμίας κάτω από την ουδό (<5 Log10) και, ενδεχομένως, IgM anti-HBc <0,2 IMx δείκτης. Στους περισσότερους από αυτούς τους ασθενείς, το ιστολογικό εύρημα, όποτε υπάρχει, δεν αποκαλύπτει σημαντική ηπατική νόσο (νεκροφλεγμονώδης δραστηριότητα <4 HAI), ενώ σε λίγες περιπτώσεις μπορεί να παρατηρηθούν επιδράσεις χρόνιας (κάποιες φορές ακόμη και κιρρωτικής) νόσου η οποία σιώπησε αυτόματα ή λόγω της αντιιικής θεραπείας • προηγούμενη λοίμωξη: η παρουσία αντισωμάτων anti-Hbc ± anti-Hbs σημαίνει προηγούμενη λοίμωξη. Σε ειδικές περιπτώσεις, π.χ. έντονη ανοσοκαταστολή (μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων), έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει πιθανότητα επανενεργοποίησης του HBV μετά από προηγούμενη λοίμωξη. Οι ασθενείς αυτής της κατηγορίας πρέπει να χαρακτηρίζονται ως πιθανοί κρυφοί φορείς (Marzano, 2007) • εμβολιασμός: η παρουσία αντισωμάτων HBsAg (αν δεν υπάρχει anti-HBc) σημαίνει ότι έχει γίνει εμβολιασμός

Οξεία ηπατίτιδα: Είναι η κοινή λοίμωξη με περίοδο επώασης από 4-20 εβδομάδες. Η βαρύτητα ποικίλλει. Συχνά προηγείται αδιαθεσία με αρθραλγίες και κνησμό και ακολουθεί ο ίκτερος. Εξέλιξη σε κεραυνοβόλο ηπατική ανεπάρκεια είναι σπάνια (≤1%). Η οξεία ηπατίτιδα Β συνήθως αντιμετωπίζεται με υποστηρικτικά μέτρα.

Εξέλιξη σε χρονιά ηπατίτιδα Β συμβαίνει σε 5-10% των κατά τα άλλα υγιών ενηλίκων και σε 90% των νεογέννητων. Μετάβαση σε χρονιότητα εμφανίζεται σπάνια στους ενήλικες με οξεία ικτερική ηπατίτιδα Β (<2%), σε λιγότερο από 2% των περιπτώσεων. Σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β, συλλοίμωξη με ηπατίτιδα C μπορεί να αυξήσει τη βαρύτητα και τον ρυθμό της εξέλιξης σε ηπατική νόσο. Κίρρωση συμβαίνει σε αναλογία 1-2,2% ετησίως. Όταν συνυπάρχει αυξημένο φορτίο σιδήρου και ηπατίτιδα C στη θαλασσαιμία ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος.

Ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα είναι μια αναγνωρισμένη επιπλοκή της χρόνιας ηπατίτιδας.

107

Δοκιμασία

Αποτέλεσμα

Ερμηνεία

Σύσταση Εμβολιασμός

HBsAg

Ευπάθεια για λοίμωξη/δεν

anti-HBc

έχει εκτεθεί ποτέ στον ιό

HBsAg anti-HBc

+ +ή-

Οξεία η χρόνια λοίμωξη

HBsAg anti-HBc anti-HBs anti-HBeAg

+/-

Αποδρομή προηγούμενης λοίμωξης

HBsAg anti-HBc anti-HBs anti-HBeAg

+/-

Παλαιά λοίμωξη*πιθανώς κρυφός φορέας

HBsAg anti-HBc anti-HBs HBeAg

+ +

Φορέας με χρόνια λοίμωξη (αν HBsAg+ 6 μήνες ή περισσότερο) Εξαιρετικά μολυσματικός

Περαιτέρω εκτίμηση, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων HBV-DNA

HBsAg anti-HBc anti-HBs HbeAg Anti-HBe

+ -

Φορέας με χρόνια λοίμωξη (αν HBsAg+ 6 μήνες ή περισσότερο)

Περαιτέρω εκτίμηση, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων HBV-DNA

HBsAg anti-HBc anti-HBs HBeAg Anti-HBeAg

+ -

Ανοσοποίηση χωρίς λοίμωξη

anti-HBs Περαιτέρω εκτίμηση

*Αλλες ερμηνείες περιλαμβάνουν: 1. Ανάρρωση από οξεία HBV λοίμωξη, με απώλεια του HBsAg αλλά anti-HBs δεν έχουν εμφανισθεί ακόμη («περίοδος παραθύρου») 2. Ανοσία σε HBV αλλά ποτέ εμφανιζόμενα anti-HBs ή τα επίπεδα είναι χαμηλότερα του επιπέδου ανίχνευσης 3. Χρόνια HBV λοίμωξη με μη ανιχνεύσιμα επίπεδα HBsAg 4. Ψευδώς θετικά anti-HBc με ευαισθησία για HBV λοίμωξη * Οι ερμηνείες 2 και 4 είναι πλέον συνήθεις εξηγήσεις αυτών των ορολογικών δεικτών Πίνακας 1: Πιθανές ερμηνείες των αποτελεσμάτων ελέγχου της ηπατίτιδας Β

108

8 Πρόληψη Εμβολιασμός: Όλοι οι νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με θαλασσαιμία πρέπει να εμβολιάζονται έναντι της ηπατίτιδας Β. Απαιτούνται τρεις δόσεις (στους 0, 1 και 6 μήνες) για να παραχθεί απάντηση αντισωμάτων σε 95% των φυσιολογικών ατόμων. Το εμβόλιο δεν είναι δραστικό για εκείνους που έχουν ήδη εκτεθεί στην ηπατίτιδα Β. Σε άτομα τα οποία έχουν εκτεθεί οξέως σε γνωστό μολυσμένο αίμα, η υπεράνοση σφαιρίνη μπορεί να περιορίσει τον κίνδυνο της οξείας λοίμωξης.

Πρόληψη κάθετης λοίμωξης: Η μετάδοση ηπατίτιδας Β από την μητέρα στο παιδί συμβαίνει κατά την διάρκεια της περιγεννητικής περιόδου. Ο κίνδυνος της λοίμωξης είναι 26-40% εάν η μητέρα παρουσιάζει θετικό HBeAg. Μητέρες με οξεία ηπατίτιδα Β. κατά την διάρκεια της εγκυμοσύνης, μεταδίδουν τον ιό σε ποσοστό μεγαλύτερο από 70% εάν η λοίμωξη επισυμβεί στο τρίτο τρίμηνο. Εάν συμβεί εντός 8 ημερών από τον τοκετό το ποσοστό είναι μεγαλύτερο από 90%. Μέτρα πρόληψης κάθετης μετάδοσης αποτελούν η χορήγηση εμβολίου για την ηπατίτιδα Β καθώς και η χορήγηση ανοσοσφαιρίνης (HBIG) στα νεογέννητα εντός 12 ωρών από τον τοκετό. Τα μέτρα αυτά περιορίζουν το κίνδυνο μετάδοσης σε ποσοστό μεγαλύτερο από 90%. Σε αντίθεση με την ηπατίτιδα C, η ηπατίτιδα Β είναι υψηλής μεταδοτικότητας δια της σεξουαλικής οδού και της στενής προσωπικής επαφής. Λεπτομερείς συμβουλές και ανοσοποίηση χρειάζεται να χορηγηθούν αμέσως στους

ασθενείς, στις οικογένειες και τους σεξουαλικούς συντρόφους τους.

Ανασκόπηση θεραπειών έναντι HBV 2007 (Hepatitis Annual Update 2007 website:http://clinicaloptions.com/Hepatitis /AnnualUpdates) Ο βασικός στόχος της θεραπείας της χρόνιας ηπατίτιδας B (CHB) είναι η μακροπρόθεσμη καταστολή του HBV-DNA στον ορό. Αυτό μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης σε κίρρωση, ηπατική ανεπάρκεια και ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα. Τα κύρια καταληκτικά σημεία για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας της θεραπείας είναι η καταστολή του HBV DNA ορού σε χαμηλά και κατά προτίμηση μη ανιχνεύσιμα επίπεδα, η ομαλοποίηση των επιπέδων ALT, η ιστολογική βελτίωση, η ορομετατροπή HBeAg σε HBeAg-θετικούς ασθενείς και η σχετικά σπάνια περίπτωση ορομετατροπής HBsAg. Οι πληροφορίες που παρέχονται παρακάτω προέρχονται από αλγόριθμους θεραπείας των Η.Π.Α. και οδηγίες AASLD*, EASL** και APASL***, σύμφωνα με τις οποίες η προτιμότερη επιλογή πρώτης γραμμής είναι η μονοθεραπεία με αδεφοβίρη, εντεκαβίρη ή πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη, η οποία έχει σχεδόν αντικαταστήσει την καθιερωμένη ιντερφερόνη άλφα-2b. Η λαμιβουδίνη και η τελμπιβουδίνη δεν είναι προτιμώμενα φάρμακα πρώτης γραμμής στους περισσότερους πληθυσμούς, λόγω υψηλών ποσοστών αντίστασης. * AASL American Association for the study of Liver Disease ** EASL: European Association for the study of Liver Disease *** APASL: Asian Pacific Association for the study of Liver Disease

109

Η πρόσφατη τάση είναι η θεραπεία ασθενών που παρουσιάζουν οποιαδήποτε αύξηση των επιπέδων ΗBV-DNA και έχουν αντιρροπούμενη ή μη αντιρροπούμενη κίρρωση. Η συνδυαστική θεραπεία με νουκλεοτιδικά ανάλογα χρησιμοποιείται επίσης ευρέως σήμερα σε κιρρωτικούς ασθενείς και σε ασθενείς με συλλοίμωξη από HBV και HIV ή σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση μυελού μετά από HBV λοίμωξη.

Περίληψη: Συνέπειες για την κλινική πρακτική Οι συστάσεις βάσει των ενημερωμένων οδηγιών θεραπείας για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β είναι οι εξής: • HBeAg-θετικοί ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β πρέπει να λαμβάνουν αγωγή όταν τα επίπεδα HBV DNA ορού είναι ≥ 20,000 U/mL και τα επίπεδα ALT αυξημένα, ιδίως >διπλάσια • HBeAg-αρνητικοί ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β πρέπει να λαμβάνουν αγωγή όταν τα επίπεδα HBV DNA ορού είναι ≥ 2.000 U/mL και τα επίπεδα ALT αυξημένα • Η εξέταση του γονοτύπου χρησιμοποιείται πιο ευρέως. Η γνώση του γονοτύπου μπορεί να φανεί χρήσιμη στην πρόγνωση της φυσικής ιστορίας της νόσου. Για παράδειγμα, ο γονότυπος C HBV συσχετίζεται με πιο προχωρημένη νόσο και μεγαλύτερο ποσοστό HCC σε σύγκριση με τον γονότυπο B σε Ασιάτες. Για ασθενείς που θα λάβουν πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη, ο γονότυπος βοηθά στην πρόγνωση της απάντησης στη θεραπεία: ο γονότυπος Α HBV ανταποκρίνεται καλύτερα από τον γονότυπο D (κοινοί γονότυποι σε λευκούς) και ο γονότυπος Β ανταποκρίνεται κάπως καλύτερα από τον γονότυπο C (κοινοί γονότυποι σε Ασιάτες)

110

• Όλοι οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β και κίρρωση με επίπεδα HBV DNA ≥ 2.000 U/mL πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία. Επίσης, ίσως είναι αρμόζον να λάβουν θεραπεία όλοι οι ασθενείς με κίρρωση και ιαιμία, ανεξάρτητα από τα επίπεδα HBV DNA, ιδίως εάν τα επίπεδα ALT είναι αυξημένα. Προκαταρκτικά στοιχεία υποστηρίζουν τη χρήση συνδυασμού νουκλεοτιδικών αναλόγων σε αυτούς τους ασθενείς. Η θεραπεία πιθανώς θα πρέπει να είναι μακροχρόνια, ακόμη και μετά την ορομετατροπή HBeAg σε HBeAg-θετικούς ασθενείς. • Τα ποσοστά της γονοτυπικής αντίστασης με μακροχρόνια θεραπεία είναι υψηλά με λαμιβουδίνη (70% σε 4-5 έτη), ελαφρώς κατώτερα με τελμπιβουδίνη (21,6% σε HBeAg-θετικούς ασθενείς και 8,6% σε HBeAg-αρνητικούς ασθενείς σε 2 έτη), ενδιάμεσα με αδεφοβίρη (30% σε 5 έτη θεραπείας σε HBeAg-αρνητικούς ασθενείς) και χαμηλά με εντεκαβίρη σε πρωτοθεραπευόμενους με νουκλεοτίδια ασθενείς (<1% το έτος 4), αλλά υψηλότερα σε ασθενείς με αντίσταση στη λαμιβουδίνη (~42% το έτος 4). Από του στόματος χορηγούμενα φάρμακα με υψηλό γενετικό φραγμό προς την αντίσταση και/ή ισχυρή δράση προτιμώνται γενικότερα για να μειωθεί ο κίνδυνος ανθεκτικότητας. Η θεραπεία με ιντερφερόνη και πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη δεν έχει συσχετιστεί με την ανάπτυξη ανθεκτικότητας. • Πιθανές μελλοντικές θεραπείες για τη χρόνια ηπατίτιδα Β είναι η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και άλλα νουκλεοτιδικά ανάλογα, ιδίως η τενοφοβίρη, η οποία βρίσκεται στο τελικό στάδιο μελέτης και επιδεικνύει ισχυρή δράση και χαμηλά ποσοστά αντίστασης. Ο ρόλος της συνδυαστικής θεραπείας επεκτείνεται συνεχώς, κυρίως με σκοπό τη μείωση του ποσοστού αντίστασης με επί μακρόν θεραπεία.

8 Παραδείγματα αλγορίθμων θεραπείας για ειδικές ομάδες ασθενών με HBV λοίμωξη είναι τα εξής:

Συστάσεις για τη θεραπεία HBeAg-θετικών ή HBeAg-αρνητικών κιρρωτικών ασθενών που εφαρμόζονται στις Η.Π.Α. •

HBV DNA < 2.000 IU/mL και αντιρροπούμενη κίρρωση - Μπορεί να επιλεχθεί θεραπεία ή παρατήρηση - Προτιμάται η αδεφοβίρη ή η εντεκαβίρη, η ιντερφερόνη άλφα -2a αποτελεί μια επιλογή σε ασθενείς με πρώιμου σταδίου, καλά αντιρροπούμενη κίρρωση

•

HBV DNA ≥ 2.000 IU/mL και αντιρροπούμενη κίρρωση - Θεραπεία, αδεφοβίρη ή εντεκαβίρη είναι επιλογές πρώτης γραμμής - Απαιτείται μακροχρόνια θεραπεία. Η συνδυαστική θεραπεία είναι ίσως προτιμότερη (αδεφοβίρη ή εντεκαβίρη και λαμιβουδίνη, τελμπιβουδίνη ή εντεκαβίρη)

•

HBV DNA < 200 IU/mL ή ≥ 200 IU/mL και μη αντιρροπούμενη κίρρωση - Προτιμάται η συνδυαστική θεραπεία (αδεφοβίρη ή τενοφοβίρη και λαμιβουδίνη, τελμπιβουδίνη ή εντεκαβίρη) - Απαιτείται μακροχρόνια θεραπεία - Λίστα αναμονής για μεταμόσχευση ήπατος

Πηγή: Hepatitis Annual Update 2007 website:http://clinicaloptions.com/Hepatitis/AnnualUpdates

Οδηγίες AASLD 2007 για την αντιμετώπιση χρόνιας ηπατίτιδας Β σε ασθενείς με αντιρροπούμενη κίρρωση •

Ποιος πρέπει να λαμβάνει θεραπεία - HBeAg θετικοί ή αρνητικοί ασθενείς - Ασθενείς με HBV DNA > 2.000 IU/mL, δεν προσδιορίζονται τα επίπεδα ALT - Θεραπεία εάν τα επίπεδα ALT είναι αυξημένα σε ασθενείς με HBV DNA < 2.000 IU/mL - Παρατήρηση για ασθενείς που είναι αρνητικοί για HBV DNA

•

Φάρμακα εκλογής - Προτιμώνται η αδεφοβίρη και η εντεκαβίρη

Πηγή: Hepatitis Annual Update 2007 website:http://clinicaloptions.com/Hepatitis/AnnualUpdates

111

Οδηγίες AASLD 2007 για την αντιμετώπιση χρόνιας ηπατίτιδας Β σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση •

Ποιος πρέπει να λαμβάνει θεραπεία - HBeAg θετικοί ή αρνητικοί ασθενείς ανεξάρτητα από το επίπεδο HBV DNA

•

Φάρμακα εκλογής - Προτιμάται συνδυασμός λαμιβουδίνης ή τελμπιβουδίνης και αδεφοβίρης ή μονοθεραπεία με εντεκαβίρη (οι ιντερφερόνες αντενδείκνυνται)

•

Διάρκεια της θεραπείας - Μακροχρόνια

•

Λοιπές συστάσεις - Παραπομπή για μεταμόσχευση

Πηγή: Hepatitis Annual Update 2007 website:http://clinicaloptions.com/Hepatitis/AnnualUpdates

Επιλογές για την αντιμετώπιση αντίστασης σε αντιικά φάρμακα για την ηπατίτιδα Β Φάρμακο

Στρατηγική

Λαμιβουδίνη

Συνέχιση λαμιβουδίνης και προσθήκη αδεφοβίρης (προτιμάται από την αλλαγή σε αδεφοβίρη) ή τενοφοβίρης Αλλαγή σε εμτρισιταμπίνη/τενοφοβίρη*

Αδεφοβίρη

Συνέχιση αδεφοβίρης και προσθήκη λαμιβουδίνης ή τελμπιβουδίνης (προτιμάται από την αλλαγή σε λαμιβουδίνη ή τελμπιβουδίνη) Αλλαγή σε ή προσθήκη εντεκαβίρης (αν δεν υπάρχει προηγούμενη αντίσταση σε λαμιβουδίνη) Αλλαγή σε εμτρισιταμπίνη/τενοφοβίρη*

Εντεκαβίρη

Αλλαγή σε ή προσθήκη αδεφοβίρης ή τενοφοβίρης*

Τελμπιβουδίνη

Συνέχιση τελμπιβουδίνης και προσθήκη αδεφοβίρης ή τενοφοβίρης* Αλλαγή σε εμτρισιταμπίνη/τενοφοβίρη*

* Δεν έχει εγκριθεί από την FDA για τη θεραπεία ηπατίτιδας Β Πηγή: Hepatitis Annual Update 2007 website:http://clinicaloptions.com/Hepatitis/AnnualUpdates

112

8 Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των υφιστάμενων θεραπειών για τη χρόνια ηπατίτιδα Β Παράγοντας

Πλεονεκτήματα

Μειονεκτήματα

Ιντερφερόνη άλφα-2b

• Ποσοστά απώλειας HBsAg • Μικρή διάρκεια θεραπείας • Όχι αντίσταση στο φάρμακο

• Παρεντερική χορήγηση • Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες

Λαμιβουδίνη

• Χορήγηση από του στόματος • Εξαιρετική ανοχή • Χρήση σε ESLD* • Χρήση αν αποτύχει η θεραπεία με αδεφοβίρη

• Συχνή αντίσταση στο φάρμακο (~20%/έτος και έως 70% με 4-5 έτη θεραπείας)

Αδεφοβίρη

• Χορήγηση από του στόματος • Εξαιρετική ανοχή • Χρήση σε ESLD* • Χρήση αν αποτύχει η θεραπεία με λαμιβουδίνη

• Απάντηση HBV 24 έως 48 εβδομάδων λιγότερο ισχυρή σε σύγκριση με την εντεκαβίρη και την τελμπιβουδίνη • Καθυστερημένη αντίσταση στο φάρμακο και λιγότερο συχνή από ότι με τη λαμιβουδίνη, όμως συχνότερη από ότι με εντεκαβίρη με παρατεταμένη θεραπεία (0% το 1ο έτος, 3% το 2ο έτος, 11% το 3ο έτος, 19% το 4ο έτος και 30% το 5ο έτος της θεραπείας σε HBeAg-αρνητικούς ασθενείς)

Εντεκαβίρη

• Χορήγηση από του στόματος • Εξαιρετική ανοχή • Πολύ αποτελεσματική στη μείωση των επιπέδων HBV DNA • Χρήση αν αποτύχει η θεραπεία με αδεφοβίρη

• Αντίσταση στο φάρμακο: σπάνια σε πρωτοθεραπευόμενους με νουκλεοτίδια ασθενείς (εκτιμάται σε < 1% το 4ο έτος θεραπείας), αλλά συχνή σε ασθενείς με αντίσταση στη λαμιβουδίνη (εκτιμάται σε 6% το 1ο έτος, 14% το 2ο έτος, 33% το 3ο έτος και 42% το 4ο έτος)

Πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη

• Απώλεια HBsAg • Καθορισμένη διάρκεια θεραπείας • Όχι αντίσταση στο φάρμακο

• Παρεντερική χορήγηση • Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά λιγότερο συχνές από ότι με την ανασυνδυασμένη τυπική ιντερφερόνη

Τελμπιβουδίνη

• Χορήγηση από του στόματος • Εξαιρετική ανοχή • Πολύ αποτελεσματική στη μείωση των επιπέδων HBV DNA

• Αντίσταση στο φάρμακο: ενδιάμεσα ποσοστά αντίστασης στο φάρμακο σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς (5,0% το 1ο έτος και 21,6% το 2ο έτος σε HBeAg-θετικούς ασθενείς και 8,6% το 2ο έτος σε HBeAgαρνητικούς ασθενείς)

* ESLD: ηπατική νόσος τελικού σταδίου Πηγή: Hepatitis Annual Update 2007-Emmet B. Keeffe, website:http://clinicaloptions.com/Hepatitis/AnnualUpdates

Οι συγγραφείς αυτού του βιβλίου κατέβαλαν προσπάθεια για να προσφέρουν στους αναγνώστες σημαντικές πληροφορίες για τη θε-

ραπεία CHC and CHB. Η τελική απόφαση, όμως, λαμβάνεται από τον ειδικό ηπατολόγο, ο οποίος και παρακολουθεί τον ασθενή.

113

Λοιμώξεις στην μείζονα θαλασσαιμία Οι λοιμώξεις είναι η δεύτερη συνηθέστερη αιτία θανάτου στη θαλασσαιμία. Οι κλινικοί που παρακολουθούν θαλασσαιμικούς πάσχοντες πρέπει να έχουν επίγνωση του κινδύνου και της σπουδαιότητος κάθε παρέμβασης που ενδεχομένως τις περιορίζει (Rahav, Volach et al, 2006). Το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό, ακόμη και άτομα που έχουν πολύ σύντομη

Μετάδοση από το αίμα

επαφή με θαλασσαιμικούς πάσχοντες, πρέπει να συνειδητοποιούν επίσης τον κίνδυνο, όπως και οι ίδιοι οι ασθενείς. Στον Πίνακα 1 συνοψίζονται τα αποτελέσματα της λοίμωξης στη θαλασσαιμία και η πρακτική αντιμετώπισή τους (βλ. και Πίνακα 2 για λοιμώξεις μεταδιδόμενες με τις μεταγγίσεις) Ένας ασθενής με μείζονα θαλασσαιμία δεν πρέπει να θεωρείται ανοσο-

Συνάφεια ως προς τη βαρύτητα Αναιμία

Σπλην-

Υπερ-

Προσανατολισμός για πρακτική αντιμετώπιση Απο-

εκτομή σιδήρωση σιδήρωση

Παρβοϊός B19

Διαθέσιμο

Ευαισθησία

Αναστολή

Σημείωση

εμβόλιο σε αντιβιοτικά αποσιδήρωσης ευρέος

αν υπάρχει

φάσματος

υποψία

+++

Όχι

HIV

+++

Όχι

HBV

+++

Όχι

HCV

+++

Όχι

CMV

Όχι

Streptococcus pneumoniae

+++

Ναι

Meningococcus

+++

Hemophilus influenzae

+++

Ναι

Klebsiella

Όχι

Ναι

Pseudomonas

Όχι

Ναι

Vibrio vulnificus

Όχι

Ναι

Escherichia coli

Όχι

Ναι

Salmonella

Όχι

Ναι

Yersinia enterocolitica

+++

Όχι

Ναι

Δεσφερριοξαμίνη

ΕίδΕίδη Mucor

Όχι

Ναι

Δεσφερριοξαμίνηανοσοκαταστολή

Pythium nsidiosum

+++

Ναι

Όχι

Ναι;

Καλλιέργεια

Πίνακας 1: Σύνοψη αποτελεσμάτων της λοίμωξης στη θαλασσαιμία και της πρακτικής αντιμετώπισής τους

114

Εγκυμοσύνη

Μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων

κατεσταλμένος per se, ιδίως εάν η νόσος είναι καλά αντιρροπούμενη με θεραπεία. Από την άλλη, έχουν περιγραφεί πολλές μεταβολές στο ανοσοποιητικό σύστημα στη θαλασσαιμία: μείωση των ουδετερόφιλων, αλλαγές στον αριθμό και στη λειτουργία των κυττάρων ΝΚ, αύξηση στον αριθμό και στη λειτουργία των κατασταλτικών κυττάρων CD8, εμφάνιση μακροφάγων, χημειοταξία και φαγοκυττάρωση και παραγωγή ιντερφερόνης γάμα.

Τα παθογόνα που σχετίζονται συνήθως με σηψαιμία μετά από σπληνεκτομή είναι οργανισμοί με κάψα, συγκεκριμένα

Αν και δεν υπάρχει αποδεδειγμένη άμεση συσχέτιση αυτών των μεταβολών με την ανάπτυξη σοβαρών λοιμώξεων, είναι ευρέως αποδεκτό από τους κλινικούς ιατρούς βάσει των κλινικών παρατηρήσεων και πράξης ότι πολλοί παράγοντες που συνδέονται με τη νόσο, της επιπλοκές της και τη θεραπεία ενδεχομένως διευκολύνουν ή επιδεινώνουν τη βαρύτητα των λοιμώξεων.

Λοιμώξεις με gram αρνητικά βακτηρίδια π.χ. Escherichia coli, είδη Klebsiella (π.χ. pneumoniae) και Pseudomonas aeroginosa, εμφανίζονται με αυξημένη συχνότητα στους ασπληνικούς ασθενείς και σχετίζονται συχνά με υψηλή θνησιμότητα. Για την σηψαιμία μετά τη σπληνεκτομή έχουν ενοχοποιηθεί και άλλοι gram αρνητικοί οργανισμοί.

• Streptococcus pneumoniae (αίτιο για περισσότερες από 75% των επιβεβαιωμένων βακτηριακών λοιμώξεων σε ασπληνικούς ασθενείς) • Haemophilus influenzae και • Neisseria meningitides

Αν υπάρχει υποψία λοίμωξης, οι κυριότερες αιτίες που πρέπει να εξεταστούν είναι: • Σπληνεκτομή • Μετάδοση παθογόνων από τη μετάγγιση αίματος • Υπερσιδήρωση και • Αποσιδήρωση

Σε σπληνεκτομημένους πάσχοντες έχουν ενοχοποιηθεί λοιμώξεις από πρωτόζωα, όπως η Babesia, για κεραυνοβόλο αιμολυτική πυρεξία. Η ελονοσία αναφέρεται ως πλέον σοβαρή στον ασπληνικό πληθυσμό και οι φορείς έχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου (Boone and Watters, 1995) (για τις μεταδιδόμενες με το αίμα λοιμώξεις, βλ. Πίνακα 2).

Σπληνεκτομή

Υπερσιδήρωση

Ο μεγαλύτερος κίνδυνος μακροπρόθεσμα μετά τη σπληνεκτομή είναι η κεραυνοβόλος σηψαιμία. Σε παλιότερες

Ο ρόλος του φορτίου του σιδήρου ως προς την ευπάθεια έναντι των λοιμώξεων δεν έχει αποδειχθεί πλήρως με κλινικές μελέτες. Είναι γνωστό, ωστόσο, ότι ποικιλία μικροοργανισμών είναι πλέον παθογόνοι παρουσία αυξημένου φορτίου σιδήρου.

μελέτες, ο κίνδυνος σηψαιμίας μετά από σπληνεκτομή στην μείζονα θαλασσαιμία είναι αυξημένος περισσότερο από 30 φορές σε σχέση με τον υγιή πληθυσμό (Singer, 1973). Τα σύγχρονα προληπτικά μέτρα (βλ. παρακάτω) έχουν περιορίσει τον κίνδυνο αυτό, αλλά ο γενικός αντίκτυπος των μέτρων αυτών δεν είναι ακόμη σαφής.

Η καλύτερη περιγραφείσα σχέση ανάμεσα σε βακτηριακή λοίμωξη, σίδηρο και θεραπεία αποσιδήρωσης είναι αυτή από Yersinia enterocolitica (βλ. παρακάτω).

115

Πολλοί άλλοι οργανισμοί όπως Klebsiella species, Escherichia coli, Streptococcus pneumonia, Pseudomonas aeroginosa, Legionella pneumophila και Listeria monocytogenes φαίνεται να έχουν αυξημένη τοξικότητα παρουσία της περίσσειας σιδήρου. Από την άλλη, η φαγοκυτταρική απόδοση in vitro είναι μειωμένη σε θαλασσαιμικούς ασθενείς με υπερσιδήρωση σε σύγκριση με άτομα χωρίς θαλασσαιμία. Πολλές in vivo παρατηρήσεις δείχνουν ότι οι λοιμώξεις είναι συχνότερες σε ασθενείς με υπερσιδήρωση, που σχετίζεται με γενετική αιμοχρωμάτωση ή με μεταγγίσεις, όπως στη θαλασσαιμία. Η υπερσιδήρωση είναι επιβαρυντικός παράγοντας για Mucormycosis σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση μυελού.

Αποσιδήρωση Ένας δυνητικός κίνδυνος των φυσικών σιδηροφόρων, όπως η δεσφερριοξαμίνη, είναι ότι μπορεί να χρησιμεύσουν σε μικροοργανισμούς ως πηγή σιδήρου, γεγονός που αυξάνει τη μολυσματικότητά τους. Αυτό έχει καταδειχθεί in vitro και in vivo για τη Yersinia enterocolitica, η οποία έχει υποδοχέα στην εξωτερική μεμβράνη για σύνδεση με τη δεσφερριοξαμίνη. Μια σαφής συσχέτιση Mucormycosis και δεσφερριοξαμίνης έχει αναφερθεί σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, αλλά μόνο σποραδικά στη θαλασσαιμία. Παρόμοιες παρατηρήσεις έχουν αναφερθεί και για λοιμώξεις από Rhizopus.

και μυοκαρδίτιδα. Κατά τη διάρκεια εγκυμοσύνης, η σοβαρή αναιμία και μυοκαρδίτιδα του εμβρύου μπορεί να οδηγήσει σε μοιραίο μη ανοσολογικό ύδρωπα. Η λοίμωξη από Β19 μπορεί να είναι αιτία οξείας, απειλητικής για τη ζωή ερυθροκυτταρικής απλασίας, γνωστή ως «παροδική απλαστική κρίση» σε ασθενείς με ήδη μειωμένο χρόνο ζωής ερυθροκυττάρων (15-20 ημέρες) και χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης, όπως συμβαίνει σε διάφορες αιματολογικές παθήσεις π.χ. στη σφαιροκυττάρωση, δρεπανοκυτταρική νόσο, αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία και μεσογειακή αναιμία. Η παύση της ερυθροποίησης διαρκεί 5-7 ημέρες και περιπλέκει τη χρόνια αιμολυτική αναιμία. Η κατάσταση αυτή χαρακτηρίζεται από: • Ποικίλη πτώση της αιμοσφαιρίνης • Ένδεια δικτυοερυθροκυττάρων στο περιφερικό αίμα (< 0,2%) • Απουσία προδρόμων μορφών των ερυθρών κυττάρων στον μυελό στην έναρξη της κρίσης και • B19 DNA ιαιμία Τυπικά, μετά την ανάρρωση από οξεία λοίμωξη από B19, οι ασθενείς είναι άνοσοι σε ενδεχόμενες Β19 επαναλοιμώξεις. Όταν οι ασθενείς είναι ανοσοκατεσταλμένοι (π.χ. μεταμοσχευμένοι, λοίμωξη από HIV) και δεν αναπτύσσουν ικανοποιητικό τίτλο αντισωμάτων έναντι του αντιγονικού ερεθίσματος, η λοίμωξη μπορεί να είναι μόνιμη και να μιμείται ή να ενεργοποιεί αυτοάνοσες φλεγμονώδεις διαταραχές. Ο B19 μπορεί να μεταδοθεί από το αναπνευστικό σύστημα ή με παράγωγα αίματος. Η επίπτωση μολυσμένων από B19 ατόμων με επιμόνως ανιχνεύσιμα επίπεδα B19 DNA, παρά την απουσία ειδικού IgG, εκτιμάται ότι είναι 1% των αιμοδοτών. Ο κίνδυνος λοίμωξης εκτιμάται μεταξύ 1/625 και 1/50.000, ανάλογα με άλλους παράγοντες (π.χ. μέθοδοι ανίχνευσης, εποχιακές

Ιογενείς λοιμώξεις Ανθρώπινος παρβοϊός B19 (HPV B19) Ο παρβοϊός Β19 είναι ένα κοινό παθογόνο που προκαλεί ένα ευρύ φάσμα κλινικών εκδηλώσεων: λοιμώδες ερύθημα (πέμπτη νόσος) σε παιδιά, ήπιες έως βαριές απλαστικές κρίσεις

116

9 εξάρσεις, φορτίο B19 DNA του δότη και ταυτόχρονη παρουσία αντισωμάτων B19 IgG) (Lefrere, Maniez-Montreuil et al, 2006). Προς το παρόν δεν υπάρχει ένας γενικός κανόνας δράσης για την πρόληψη της μετάδοσης του B19 με το αίμα σε πληθυσμούς υψηλού κινδύνου, όπως είναι οι πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία. Οι οξείες κρίσεις Β19 αντιμετωπίζονται με στενή παρακολούθηση και κατάλληλη προσαρμογή των μεταγγίσεων. Η χορήγηση ανοσοσφαιρίνης μπορεί να είναι ωφέλιμη σε χρόνια νόσηση.

Ανθρώπινος Ιός Ανοσοανεπάρκειας (HIV) Κίνδυνος λοίμωξης από μετάγγιση Αν και ειδικές, ευαίσθητες εργαστηριακές ορολογικές δοκιμασίες είχαν άμεσα εφαρμοσθεί μετά την ανακάλυψη και την περιγραφή του HIV, ένας μεγάλος αριθμός ατόμων με θαλασσαιμία είχε ήδη μολυνθεί από προηγούμενες μη ελεγχόμενες μεταγγίσεις. Ακόμη πολύ περισσότεροι εξακολουθούν να μολύνονται σε χώρες όπου δεν έχουν εφαρμοσθεί δραστικά προστατευτικά μέτρα για την ασφάλεια του αίματος, όπως είναι η επιλογή των αιμοδοτών και ο έλεγχος του αίματος.

Η επίπτωση της λοίμωξης HIV στη θαλασσαιμία ποικίλλει από <1% μέχρι >20% παγκοσμίως. Στην Ιταλία, για παράδειγμα, είναι επί του παρόντος 1,7% και στην Κύπρο 0,17%. Αυτό εξαρτάται από τη χρονική στιγμή της μόλυνσης, την ποιότητα της πολιτικής δημόσιας υγείας, καθώς και της τοπικής επίπτωσης των παθογόνων που μεταδίδονται με το αίμα.

Ο κίνδυνος μετάδοσης του HIV είναι δυνατό να διατηρηθεί χαμηλός με την εφαρμογή προληπτικών μέτρων

και να μειωθεί ακόμη περισσότερο με τη χρήση ευαίσθητων ελέγχων. Φυσική ιστορία Χωρίς θεραπεία, ο μέσος χρόνος από την ορομετατροπή σε HIV μέχρι την εμφάνιση AIDS είναι περίπου 7-11 έτη για τους ασθενείς που λαμβάνουν μεταγγίσεις. Οι παράγοντες που επηρεάζουν την εξέλιξη είναι η συμπτωματική αρχική λοίμωξη, η ηλικία που συνέβη η λοίμωξη και το ιικό φορτίο (συγκέντρωση HIV1-RNA στο πλάσμα).

Αντιμετώπιση λοίμωξης από HIV στη θαλασσαιμία Λεπτομέρειες για τη θεραπεία και παρακολούθηση ασθενών με HIV είναι πέρα από το σκοπό αυτού του βιβλίου. Πάσχοντες με θαλασσαιμία και HIV λοίμωξη πρέπει να αντιμετωπίζονται σε συνεργασία με ειδικές μονάδες και εμπειρία στην HIV λοίμωξη. Η εισαγωγή νέων θεραπευτικών παραγόντων υπήρξε σταθμός για την επιδημιολογία της νόσου. Ενώ μέχρι τότε, η ιατρική φροντίδα και οι θεραπευτικές στρατηγικές προετοίμαζαν τον ασθενή για το μοιραίο, τα καινούργια θεραπευτικά σχήματα στοχεύουν στον πλήρη έλεγχο της νόσου. Η πρόσβαση στην καλύτερη και πιο δαπανηρή θεραπεία εξαρτάται από τις τοπικές συνθήκες.

Ειδικές παρατηρήσεις Σε πάσχοντες με θαλασσαιμία πρέπει να χορηγείται θεραπεία έναντι των ρετροϊών βασισμένη στις γενικές οδηγίες. Ωστόσο, οι παρενέργειες που προκαλούνται είναι πλέον εκσεσημασμένες, όπως η ενδοκρινική δυσλειτουργία και ο διαβήτης. Είναι κοινώς αποδεκτό ότι η κατάσταση αιμοσιδήρωσης του ασθενή επηρεάζει την έκβαση της HIV λοίμωξης. Σε ασθενείς με μείζονα θαλασσαιμία που είναι μολυσμένοι από HIV, ο

117

Ιοί Με κάψα Χωρίς κάψα

HIV-Ιοί1, HIV-2, HTLV-I, HTLV-II CMV, HHV-6, HHV-8, EBV HBV, HCV, HGV HAV, παρβοϊός B19, TTV

Βακτήρια Gram-θετικά

Staphylococcus epidermidis Staphulococcus aureus Αρνητικοί στην κοαγκουλάση σταφυλόκοκκοι Streptococcus viridians Εντερόκοκκοι Bacillus cereus

Gram-αρνητικά

Yersinia enterocolitica Pseudomonas fluorescens Salmonella enteritidis Citrobacter freundii Serratia marcescens Enterobacter cloacae Coliform bacteria Flavobacterium species

Πρωτόζωα Plasmodium vivax Plasmodium falciparum Plasmodium malarias Plasmodium ovale

Trypanosoma cruci Babesia microti Toxoplasma gondii Leishmania donovani

Άλλα Treponema pallidum Prions

Συντμήσεις Πίνακα 2: HIV: ανθρώπινος ιός ανοσοανεπάρκειας, HTLV: ανθρώπινος ιός λευχαιμίας Τ κυττάρων/λεμφώματος, CMV: κυτταρομεγαλοϊός, HHV: ανθρώπινος ιός έρπητα, EBV: ιός Epstein-Barr, HBV: ιός ηπατίτιδας Β, HCV: ιός ηπατίτιδας A, TTV: ιός μεταδιδόμενος με μετάγγιση. Πηγή: A. Modell, ZLB Central Laboratory Swiss Red Cross, Bern, Switzerland 2000. Πίνακας 2: Μεταδιδόμενα με μετάγγιση παθογόνα

118

9 ρυθμός προόδου της λοίμωξης ήταν σημαντικά ταχύτερος σε ασθενείς με ανεπαρκή αποσιδήρωση με δεσφερριοξαμίνη και υψηλότερες συγκεντρώσεις φερριτίνης στον ορό. Εκτός από την ικανότητά τους να απομακρύνουν τον σίδηρο, οι σιδηροδεσμευτικοί παράγοντες, κυρίως η δεφεριπρόνη, έχουν ενδιαφέρουσα αντιική δράση in vitro. Προς το παρόν δεν έχει αποδειχθεί άμεση αντιική δράση. Ο βέλτιστος έλεγχος της υπερσιδήρωσης με θεραπεία αποσιδήρωσης συνιστάται σε HIV-θετικούς πάσχοντες με θαλασσαιμία. Για την επιλογή του σιδηροδεσμευτικού παράγοντα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα παραπάνω δεδομένα και οι ανάγκες κάθε ασθενή . Λόγω του αυξημένου κινδύνου για ουδετεροπενία, η δεφεριπρόνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτές τις περιπτώσεις.

Δεν υπάρχουν άμεσες ενδείξεις ότι η σπληνεκτομή ευοδώνει την εξέλιξη της λοίμωξης από HIV. Η απόφαση για την εκτέλεση σπληνεκτομής σε έναν HIV-θετικό θαλασσαιμικό ασθενή πρέπει να λαμβάνεται με ιδιαίτερη προσοχή. Η απομάκρυνση ενός σημαντικού κλάσματος Τ κυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε κατακλυσμιαία λοίμωξη σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς.

Αντίθετα με άλλους λοιμώδεις παράγοντες, η παρουσία στον ορό CMV IgG αντισωμάτων δεν αποκλείει τη μολυσματικότητα. Εκτιμάται ότι περίπου 2-12% των anti-CMV θετικών υγιών δοτών είναι μολυσματικοί, δηλ. μπορούν να μεταδώσουν τον ιό. Δεδομένου της αυξανόμενης χρήσης μεταμόσχευσης μυελού οστών στη θεραπεία της θαλασσαιμίας, απαιτείται ειδική προσοχή για την CMV ορολογική κατάσταση του ασθενούς. Η πρόληψη της μετάδοσης από τα προϊόντα αίματος επιτυγχάνεται με την χρησιμοποίηση CMV αρνητικών δοτών. Ωστόσο, η πρακτική αυτή εφαρμόζεται μόνο σε ειδικές συνθήκες, π.χ. μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων, επειδή ο αποκλεισμός CMV θετικών ατόμων (5075% του ενήλικου πληθυσμού είναι anti-CMV θετικοί) θα μειώσει σημαντικά τον αριθμό αιμοδοτών. Καθώς ο CMV είναι ένας ιός του ολικού αίματος, η διαδεδομένη χρήση λευκαφαίρεσης, που συνιστάται τα τελευταία έτη για όλους τους θαλασσαιμικούς πάσχοντες, αποτελεί έναν αποτελεσματικό τρόπο προφύλαξης έναντι της μετάδοσης του ιού.

Βακτηριακές λοιμώξεις Yersinia enterocolitica Μηχανισμοί λοίμωξης

Ανθρώπινος κυτταρομεγαλοϊός (HCMV) Ο έχων σχέση με την μετάγγιση κυτταρομεγαλοϊός έχει ευρύ κλινικό φάσμα. Σε ασθενείςξενιστές με καλό ανοσοποιητικό σύστημα η λοίμωξη είναι συνήθως υποκλινική ή δύναται να εμφανιστεί ως σύνδρομο λοιμώδους μονοπυρήνωσης. Σε ανοσοκατεσταλμένους ξενιστές, όπως οι μεταμοσχευθέντες μυελού ή οργάνων, η λοίμωξη από CMV είναι σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας.

Η Yersinia μεταδίδεται συνήθως με την πρόσληψη μολυσμένου φαγητού, κρέατος, γάλακτος ή νερού και δύναται να συμβιεί με υγιή άτομα. Σε σπάνιες περιπτώσεις καθίσταται μολυσματική, διαπερνά την εντερική μεμβράνη και προκαλεί απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις. Ο πιο γνωστός προδιαθεσικός παράγοντας για διεισδυτικότητα είναι η διαθεσιμότητα μεγάλης ποσότητας σιδήρου, όπως στην περίπτωση ασθενών με βαριάς μορφής υπερσιδήρωση ή ασθενών που αποσιδηρώνονται με δεσφερριοξαμίνη (Vento, Cainelli and Cesario, 2006), όπως περιγράφεται παραπάνω.

119

Μετάδοση της Yersinia enterocolitica με μετάγγιση μπορεί να συμβεί σπανίως από εμφανώς υγιείς δότες. Δύναται να επιζήσει και να πολλαπλασιαστεί κάτω από κανονικές συνθήκες αποθήκευσης (4°C). Η θνησιμότητα ανάμεσα στους αποδέκτες του μολυσμένου αίματος είναι >50%.

Εργαστηριακή διάγνωση Ειδικές συνθήκες καλλιέργειας (σε 22°C για 48 ώρες) είναι απαραίτητες για να αναγνωρισθεί η Yersinia. Ο θεράπων ιατρός πρέπει να ενημερώνει το εργαστήριο ότι υπάρχουν υπόνοιες λοίμωξης από Yersinia ώστε να χρησιμοποιηθούν οι σωστές συνθήκες καλλιέργειας αίματος και κοπράνων.

Κλινικές εκδηλώσεις Οι κλινικές εκδηλώσεις της λοίμωξης από Yersinia εξαρτώνται από την ηλικία και την υγεία του ξενιστή. Οι εκδηλώσεις είναι ποικίλες, και περισσότερες των 80% των περιπτώσεων στη θαλασσαιμία είναι σοβαρές. Ο πυρετός είναι το πλέον σύνηθες χαρακτηριστικό και συχνά συνοδεύεται από κοιλιακό άλγος, διάρροια ή έμετο. Μερικές φορές παρατηρούνται και άλλες εκδηλώσεις, όπως οξύ σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας, αρθραλγία και δερματικά εξανθήματα.

Οι ορολογικές δοκιμασίες για την Yersinia είναι προβληματικές λόγω της πιθανότητας της διασταυρούμενης αντίδρασης Ωστόσο, τετραπλασιασμός του τίτλου IgG σε διαδοχικά δείγματα, με διαφορά 15 ημερών, μπορεί να υποδηλοί πρόσφατη λοίμωξη. Γενικά, η ανεύρεση θετικών εργαστηριακών αποτελεσμάτων στα κόπρανα, στις καλλιέργειες αίματος και στην ορομετατροπή είναι χαμηλή. Η διάγνωση σε μερικές περιπτώσεις μπορεί να γίνει από προσβεβλημένους ιστούς (π.χ. έντερο, λεμφαδένες).

Η πλέον τυπική κλινική εικόνα είναι εικόνα οξεία κοιλίας που μιμείται και είναι ίσως και μη διακριτή από οξεία σκωληκοειδίτιδα/περιτονίτιδα. Η κλινική αυτή εικόνα προκαλείται από μεσεντερική λεμφαδενίτιδα. Είναι σημαντικό αυτό να λαμβάνεται υπόψη, καθώς οι δύο καταστάσεις χρειάζονται πολύ διαφορετική αντιμικροβιακή προσέγγιση.

Αντιμετώπιση

Η πιο επικίνδυνη κατάσταση είναι η σηψαιμία, η οποία, χωρίς ειδικά αντιβιοτικά, μπορεί να αποβεί μοιραία σε πάνω από το 50% των περιπτώσεων. Στις επιπλοκές περιλαμβάνονται κοιλιακό, ηπατικό ή σπληνικό απόστημα, εγκολεασμός, νεφρίτιδα, απόστημα λαγονοψοΐτη μυός και μηνιγγίτιδα. Στα επακόλουθα μετά τη λοίμωξη περιλαμβάνονται το οζώδες ερύθημα και η αντιδραστική αρθρίτιδα κυρίως σε ενήλικες.

120

Το βασικό και σημαντικότερο σημείο είναι ότι όσοι εμπλέκονται στη φροντίδα ενός πάσχοντα με θαλασσαιμία που έχει τα συμπτώματα που περιγράφονται παραπάνω πρέπει να γνωρίζουν τον κίνδυνο λοίμωξης από Yersinia και τον τρόπο αντιμετώπισης της λοίμωξης. Απλά ενημερωτικά φυλλάδια που εκδίδονται από το θεραπευτικό κέντρο και δίδονται στον ασθενή ή στους γονείς του μπορεί να φανούν χρήσιμα, κυρίως κατά τη διάρκεια ταξιδιού. Όταν δεν υπάρχει δυνατότητα γρήγορη και αξιόπιστη εργαστηριακής διάγνωσης, η θεραπεία πρέπει να ξεκινά βασισμένη στην κλινική υποψία. Σε αυτές τις περιπτώσεις, πρέπει να λαμβάνονται τα παρακάτω μέτρα:

• Διακοπή της αποσιδήρωσης αμέσως • Λήψη κατάλληλων εργαστηριακών δειγμάτων

9 • Άμεση έναρξη αντιβιοτικής θεραπείας Τα είδη Yersinia είναι κατά κανόνα ενδοκυτταρικά και άρα συνιστώνται αντιβιοτικά με καλή ενδοκυτταρική διείσδυση. Σε ήπιες ύποπτες περιπτώσεις, συνιστάται η χορήγηση σιπροφλοξασίνης από του στόματος ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Σε βαριά ασθενούντα άτομα, η άμεση παρεντερική θεραπεία με το ίδιο φάρμακο είναι υποχρεωτική. Τριμεθοπρίμη-σουλφομεθοξαζόλη ή κεφαλοσπορίνες ενδοφλεβίως μπορεί να προστεθούν ή να χρησιμοποιηθούν εναλλακτικά. Γενικά, συνιστάται η συνέχιση της αντιβιοτικής θεραπείας για δύο εβδομάδες μετά την επιβεβαίωση της λοίμωξης. Η αποσιδήρωση πρέπει να ξεκινά εκ νέου αφού ο ασθενής είναι ασυμπτωματικός για μια εβδομάδα. Μερικοί ασθενείς υποτροπιάζουν μετά την επανέναρξη δεσφερριοξαμίνης. Αν είναι δυνατόν, πρέπει να χορηγείται ένας άλλος σιδηροδεσμευτικός παράγοντας. Αντίθετα με τη δεσφερριοξαμίνη, οι συνθετικοί σιδηροδεσμευτικοί παράγοντες δεφεριπρόνη και δεφερασιρόξη δεν φαίνεται να ενεργοποιούν τη λοιμογόνο δύναμη της Yersinia enterocolitica.

για μικροοργανισμούς όπως οι Listeria monocytogenes και Salmonella, δεν υπάρχουν in vivo στοιχεία ότι ο επιπολασμός και η βαρύτητα σχετικών λοιμώξεων είναι υψηλότερος σε σύγκριση με τον μη θαλασσαιμικό πληθυσμό.

Είδη Klebsiella Οι λοιμώξεις από Klebsiella στην μείζονα θαλασσαιμία και πολύ περισσότερο στην HbE/bθαλασσαιμία συσχετίζονται με υψηλό ποσοστό θνησιμότητας και νοσηρότητας, όπως αναφέρεται περιστασιακά στη βιβλιογραφία. Σε μια μεγάλη αναδρομική μελέτη 160 ασθενών, ο επιπολασμός ήταν 7,5%, με κλινικό φάσμα που περιλάμβανε παραρρινοκολπίτιδα, ενδοκρανιακή λοίμωξη, μηνιγγίτιδα, σηψαιμία και πυογενή αποστήματα στο ήπαρ, στον πνεύμονα και στο νεφρό. Το ποσοστό θνησιμότητας ήταν 16% και μόνιμων νευρολογικών επακόλουθων 25%. Οι παράγοντες προδιάθεσης φαίνεται πως είναι η υπερσιδήρωση και η διαταραγμένη ηπατική λειτουργία (Chung et al, 2003) Η μόλυνση από Pseudomonas aeruginosa στον κεντρικό φλεβοκαθετήρα είναι σύνηθης στη θαλασσαιμία. Μπορεί να προκαλέσει σοβαρές λοιμώξεις, όπως μηνιγγίτιδα (Wang, Lin et al, 2003). Η σπληνεκτομή φαίνεται πως είναι ο κύριος παράγοντας προδιάθεσης.

Άλλες βακτηριακές λοιμώξεις

Μελιοείδωση του μυοσκελετικού συστήματος από Pseudomonas pseudomallei έχει αναφερθεί σποραδικά στη θαλασσαιμία.

Άλλοι μικροοργανισμοί που μπορεί να προκαλέσουν σοβαρές λοιμώξεις και πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τη φροντίδα άρρωστων θαλασσαιμικών πασχόντων είναι Klebsiella, Pseudomonas species, Vibrio vulnificus, Escherichia coli, Salmonella και Mucor. Πρόσφατες εργασίες αναφέρουν επίσης λοίμωξη από Campylobacter και Chryseobacterium meningosepticum. Παρά τα in vitro δεδομένα

Vibrio vulnificus αναφέρεται σποραδικά ως αιτία σοβαρών λοιμώξεων, συμπεριλαμβανομένης σηψαιμίας, μολύνσεις πληγών και μηνιγγίτιδας σε θαλασσαιμικούς ασθενείς στη Νοτιοανατολική Ασία. Η υπερσιδήρωση είναι ο σημαντικότερος προδιαθεσικός παράγοντας.

Escherichia coli δεν αναφέρεται ως σημαντικό παθογόνο στην μείζονα θαλασσαιμία, αλ-

121

λά είναι κλινικά σημαντική σε ασθενείς με HbE/β-θαλασσαιμία, όπως και η Klebsiella.

στους συγγενείς τους, ενώ ζωόνωση παρατηρείται σε πολλές άλλες περιοχές του κόσμου. Οι πλέον βαριές μορφές (δερματική, αγγειακή και διάχυτη πυθίωση) έχουν αναφερθεί σε θαλασσαιμικούς πάσχοντες (Krajaejun et al, 2006)

Είδη Salmonella Πολλά in vitro δεδομένα δείχνουν ότι οι πάσχοντες με θαλασσαιμία, ιδίως οι σπληνεκτομημένοι, έχουν μειωμένη οψωνική δραστηριότητα και φαγοκυτταρική δράση έναντι ειδών Salmonella. Συνολικά, όμως, ο επιπολασμός λοιμώξεων από Salmonella in vivo δεν φαίνεται να είναι υψηλότερος σε σύγκριση με υγιή άτομα.

Τα ποσοστά θνησιμότητας και νοσηρότητας είναι υψηλά και η πρώιμη διάγνωση και έγκαιρη έναρξη αποτελεσματικής θεραπείας έχουν εξαιρετική σημασία. Ο μικροοργανισμός δεν ανταποκρίνεται σε αντιμυκητιασικούς παράγοντες. Πρόσφατα αναπτύχθηκε ένα εμβόλιο, το οποίο σε προκαταρκτικό στάδιο ήταν αποτελεσματικό σε θαλασσαιμικούς ασθενείς (Krajaejun et al, 2006)

Haemophilus influenzae Οι θαλασσαιμικοί πάσχοντες φαίνεται πως έχουν χαμηλότερο βαθμό φυσικής ανοσίας σε αυτόν τον μικροοργανισμό. Ωστόσο, η επίκτητη ανοσία με εμβολιασμό φαίνεται πως είναι αποτελεσματική.

Μύκητες

Κοινές λοιμώξεις που δεν σχετίζονται με τη θαλασσαιμία

Είδη Mucor

Δάγγειος πυρετός

Mucormycosis ή Zygomycoses είναι ευκαιριακές μυκητιάσεις που προκαλούνται από πανταχού παρόντες οργανισμούς της τάξης Zygomycetes. Η συσχέτιση με την υπερσιδήρωση και τη χρήση δεσφερριοξαμίνης έχει εξακριβωθεί.

Ο αιμορραγικός δάγγειος πυρετός είναι ενδημικός στις χώρες της Νοτιοανατολικής Ασίας, όπου οι θαλασσαιμίες είναι επίσης διαδεδομένες. Σε μια μη ελεγχόμενη μελέτη στην Ταϋλάνδη, ο δάγγειος πυρετός ήταν συχνός και πιο βαριάς μορφής από το αναμενόμενο σε ασθενείς με θαλασσαιμία. Αυτό υπογραμμίζει την ανάγκη για σωστή διάγνωση και αντιμετώπιση, κυρίως σε αυτές τις περιοχές του κόσμου.

Στη θαλασσαιμία, σοβαρές λοιμώξεις έχουν παρατηρηθεί μόνο σε ανοσοκατεσταλμένα άτομα μετά τη μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων.

Eλικοβακτηρίδιο του πυλωρού Pythiosum insidiosum

Σε μια μελέτη θαλασσαιμικών πασχόντων με υποτροπιάζον κοιλιακό άλγος, η συχνότητα λοίμωξης από H. pylori δεν διέφερε στατιστικά από μη θαλασσαιμικά υγιή άτομα.

Η πυθίωση προκαλείται από τον ωομύκητα Pythium insidiosum. Ανθρώπινη πυθίωση έχει αναφερθεί στην Ταϋλάνδη σε αγρότες και

122

9 Ελονοσία και θαλασσαιμία

Ελονοσία και νόσος του Chaga από μεταγγίσεις

Υπάρχουν στοιχεία ότι στις περισσότερες περιπτώσεις, ένας υγιής φορέας αιμοσφαιρινοπάθειας προστατεύεται από την κλινική βαρύτητα της ελονοσίας.

Ελονοσία και νόσος του Chaga μετά τη μετάγγιση είναι γνωστές για περισσότερο από 50 χρόνια. Ο τύπος του πλασμωδίου και το Trypanosoma cruzi μπορούν να παραμείνουν βιώσιμα για τουλάχιστον δύο εβδομάδες στα στοιχεία του κατεψυγμένου αίματος όσο και πλάσματος. Υπάρχουν αρκετές θεωρίες για αύξηση της συχνότητας μετάδοσης του νοσήματος δια μέσου των παραγόντων αίματος λόγω του αυξανόμενου τουρισμού σε ενδημικές χώρες, αλλά αυτό δεν έχει επιβεβαιωθεί ακόμη. Ωστόσο, και τα δύο νοσήματα παραμένουν σημαντικό θέμα για τις υπηρεσίες αιμοδοσίας και έχουν καταρτισθεί εθνικές προδιαγραφές, περιλαμβανομένης της επιλογής αιμοδοτών, βάσει των συστάσεων του WHO, του Συμβουλίου της Ευρώπης, των αρχών της Ε.Ε. και της Βόρειας Αμερικής, με σκοπό την πρόληψη της μετάδοσης αυτών των νοσημάτων.

Όμως, δεν ισχύει το ίδιο για την ομόζυγο κατάσταση. Οι πάσχοντες με μείζονα ή εν-

διάμεση β-θαλασσαιμία δεν προστατεύονται από βαριά ελονοσία και μάλιστα έχουν τάση προς βαρύτερες μορφές της νόσου, ανάλογα με την κλινική τους κατάσταση (αναιμία, σπληνομεγαλία, υπερσιδήρωση και άλλες επιπλοκές). Οι πάσχοντες πρέπει λοιπόν να λαμβάνουν ειδικές συμβουλές για την πρόληψη της ελονοσίας πριν και κατά τη διάρκεια ταξιδιού σε ενδημικές περιοχές.

123

Σπληνεκτομή στη β-θαλασσαιμία Πολλοί πάσχοντες με θαλασσαιμία έχουν ανάγκη σπληνεκτομής. Ωστόσο, η σωστή κλινική αντιμετώπιση από τη στιγμή της διάγνωσης μπορεί να καθυστερήσει ή ακόμη να αποτρέψει τον υπερσπληνισμό. Αυτό συμβαίνει αυξάνοντας την αποδοτικότητα των μεταγγίσεων και περιορίζοντας τις ανάγκες για σπληνεκτομή. Καθόλη την διάρκεια της φροντίδας του θαλασσαιμικού πάσχοντος, το μέγεθος του σπλήνα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά με την φυσική εξέταση και, αν χρειάζεται, υπερηχογραφικά. Η σπληνεκτομή συστήνεται όταν: • Οι ετήσιες ανάγκες σε αίμα ξεπερνούν τις 1,5 φορές τον αριθμό μεταγγίσεων των πασχόντων που έχουν σπληνεκτομηθεί, υπό τον όρο ότι αυτοί είναι στο ίδιο πρόγραμμα μεταγγίσεων και δεν έχουν άλλους λόγους για αυξημένη κατανάλωση αίματος. Τέτοιο λόγοι αύξησης των αναγκών αποτελούν η ανάπτυξη νέων αντισωμάτων, οι λοιμώξεις και οι αλλαγές του αιματοκρίτη των μεταγγιζόμενων μονάδων. Για πάσχοντες που διατηρούν επίπεδα αιμοσφαιρίνης προ της μετάγγισης περί τα 10 g/dl, αυτή η αύξηση των αναγκών για μεταγγίσεις αντιπροσωπεύει κατανάλωση περισσότερο από 200-220 ml ερυθροκυττάρων (με αιματοκρίτη 75%) ανά κιλό βάρους σώματος ανά έτος (Modell, 1977; Cohen, 1980). Το ισοζύγιο σιδήρου πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για την απόφαση. Για τους πάσχοντες που συνεχίζουν να επιτυγχάνουν αποτελεσματική αποσιδήρωση, παρά τις αυξημένες ανάγκες σε αίμα, η σπληνεκτομή μπορεί να μην είναι αναγκαία. Για πάσχοντες με αυξημένες αποθήκες σιδήρου παρά την καλή αποσιδήρωση, ο περιορισμός στη αναλογία του φορτίου σιδήρου με την σπληνεκτομή μπορεί να είναι ένα σημαντικό στοιχείο της γενικής αντιμετώπισης της υπερσιδήρωσης.

124

10 • Η αύξηση του μεγέθους του σπληνός συνοδεύεται από συμπτώματα όπως άλγος στο αριστερό επιγάστριο ή πρώιμο αίσθημα κορεσμού. Μαζική σπληνομεγαλία είναι δυνατό να οδηγήσει σε σπληνική ρήξη. • Λευκοπενία ή θρομβοκυτταροπενία οφειλόμενη σε υπερσπληνισμό είναι συνήθης αιτία κλινικών προβλημάτων (π.χ. κατ’ επανάληψη βακτηριακές λοιμώξεις ή αιμορραγία). Η σπληνομεγαλία, όταν οι πάσχοντες υπομεταγγίζονται, δυνατόν να είναι αναστρέψιμη. Πριν αποφασισθεί σπληνεκτομή σ’ αυτή την περίπτωση, ο ασθενής πρέπει να μπει σε πρόγραμμα ικανοποιητικών μεταγγίσεων για αρκετούς μήνες και μετά να σπληνεκτομηθεί.

Η καθυστέρηση της σπληνεκτομής μέχρις ότου οι πάσχοντες γίνουν τουλάχιστον πέντε ετών είναι γενικά ενδεδειγμένη, λόγω των αυξημένων κινδύνων κεραυνοβόλου σηψαιμίας κάτω από την ηλικία αυτή (βλ. παρακάτω).

Χειρουργική επέμβαση Οι δύο πιο συνήθεις χειρουργικές τεχνικές, για την ολική σπληνεκτομή είναι η ανοικτή και η λαπαροσκοπική προσέγγιση. Η λαπαροσκοπική προσέγγιση απαιτεί μεγαλύτερο χειρουργικό χρόνο και μπορεί να μην είναι πρακτική για ασθενείς με πολύ μεγάλο σπλήνα, όμως ο χρόνος ανάνηψης είναι μικρότερος και δεν αφήνει χειρουργική ουλή. Πολλοί χειρουργοί τώρα έχουν μεγάλη εμπειρία σε αυτήν την τεχνική. Σε μερικά κέντρα, εφαρμόζεται η μερική σπληνεκτομή για να διατηρηθεί κάποιος βαθμός ανοσολογικής λειτουργίας του σπλήνα, ενώ περιορίζεται ο βαθμός του υπερσπληνισμού (De Montalembert, 1990). Η μακροχρόνια αποτελε-

σματικότητα αυτής της προσέγγισης είναι ακόμη υπό εκτίμηση. Επιπλέον παραμένουν ως αναπάντητα ερωτήματα η πιθανότητα επαναδιόγκωσης του σπληνός και ο όγκος σπληνικού ιστού που πρέπει να διατηρηθεί για να εξασφαλισθεί η ανοσολογική λειτουργία του. Επισημαίνεται, ότι με όλες τις χειρουργικές προσεγγίσεις πρέπει να υπάρχει προσεκτική διερεύνηση για βοηθητικούς σπλήνες (παρασπληνίδια). Ο περιορισμός του σπληνικού ιστού με εμβολισμό είναι λιγότερο επεμβατική τεχνική σε σχέση με την πλήρη ή μερική χειρουργική σπληνεκτομή (Pringle, 1982). Ωστόσο, η προσέγγιση αυτή δεν έχει τύχει ευρείας αποδοχής και έχει πάντοτε πιθανότητα να επιπλακεί με πυρετό και σημαντικό πόνο που μπορεί να οδηγήσουν σε ολική σπληνεκτομή αργότερα. Ο εμβολισμός δεν επιτρέπει την αναζήτηση παρασπληνιδίων. Εκτίμηση για χολόλιθους θα πρέπει να γίνεται πριν την επέμβαση, ειδικά εάν ο ασθενής έχει ήδη εμφανίσει συμπτώματα ύποπτα για νόσο των χοληφόρων. Σε μερικές περιπτώσεις τα θετικά σημεία θα οδηγήσουν σε χολοκυστεκτομή ταυτόχρονα με την σπληνεκτομή. Αφαίρεση της σκωληκοειδούς κατά την διάρκεια της σπληνεκτομής μπορεί να προλάβει επόμενη λοίμωξη με Yersinia enterocolitica της σκωληκοειδούς σε 2η φάση. Επιπλέον, η σπληνεκτομή παρέχει τη δυνατότητα για βιοψία ήπατος ώστε να εκτιμηθεί η ιστολογία του και η συγκέντρωση σιδήρου.

Τουλάχιστον δύο εβδομάδες πριν από την σπληνεκτομή πρέπει να γίνεται η κατάλληλη ανοσοποίηση (βλ. παρακάτω). Επιπλοκές σπληνεκτομής Οι περιεγχειρητικές επιπλοκές περιλαμβάνουν την αιμορραγία, την ατελεκτασία και το υπο-

φρενικό απόστημα. Η μετεγχειρητική θρομβοκυττάρωοη είναι συνήθης με αιμοπετάλια που φθάνουν συχνά το 1.000.000-2.000.000/mm3. Σε πάσχοντες με θαλασσαιμία που μπορεί να έχουν αυξημένη τάση για θρόμβωση, πρέπει να δίνονται ειδικές συμβουλές για χρήση χαμηλών δόσεων ασπιρίνης (80 mg/kg/ημερησίως). Σε ασθενείς με αυξημένo αριθμό αιμοπεταλίων ή ασθενείς με ιστορικό προηγούμενων θρομβώσεων ή άλλους παράγοντες κινδύνου ενδείκνυται η χρήση αντιπηκτικών. Οπωσδήποτε, ο μεγαλύτερος κίνδυνος μακροπρόθεσμα μετά τη σπληνεκτομή είναι η κεραυνοβόλος σηψαιμία. Σε παλιότερες μελέτες, ο κίνδυνος σηψαιμίας μετά από σπληνεκτομή στη θαλασσαιμία είναι αυξημένος περισσότερο από 30 φορές σε σχέση με τον φυσιολογικό πληθυσμό (Singer, 1973). Τα σύγχρονα προληπτικά μέτρα (βλ. παρακάτω) έχουν περιορίσει τον κίνδυνο αυτό, αλλά ο γενικός αντίκτυπος των μέτρων αυτών δεν είναι ακόμη σαφής. Τα πλέον συνήθη παθογόνα αίτια της σηψαιμίας μετά τη σπληνεκτομή είναι οι μικροοργανισμοί με κάψα (Pedersen, 1983) και ιδιαίτερα: • Ο Streptococcus pneumoniae (αίτιο για περισσότερες από 75% των επιβεβαιωμένων βακτηριακών λοιμώξεων σε ασπληνικούς ασθενείς) • Haemophilus influenzae • Neisseria meningitidis Λοιμώξεις με gram αρνητικά βακτηρίδια π.χ. Escherichia coli, Klebsiella και Pseudomonas aeroginosa, εμφανίζονται με αυξημένη συχνότητα στους ασπληνικούς ασθενείς και σχετίζονται συχνά με υψηλή θνησιμότητα. Για την σηψαιμία μετά τη σπληνεκτομή έχουν ενοχοποιηθεί και άλλοι gram αρνητικοί οργανισμοί. Για κεραυνοβόλο εμπύρετο αιμολυτικό επεισόδιο σε σπληνεκτομημένους ασθενείς έχουν

125

ενοχοποιηθεί λοιμώξεις από πρωτόζωα, όπως η Babesia. Η ελονοσία αναφέρεται ως πλέον σοβαρή στον ασπληνικό πληθυσμό (Boone, 1995) και οι φορείς έχουν αυξημένο κίνδυνο θανάτου.

Ανοσοπροφύλαξη

Τα χαρακτηριστικά της κεραυνοβόλου σηψαιμίας μετά τη σπληνεκτομή είναι η αιφνίδια έναρξη πυρετού, οι έμετοι και η κεφαλαλγία. Η λοίμωξη εξελίσσεται ταχέως σε υποτασικό σοκ και συνοδεύεται συνήθως από διάχυτη ενδοαγγειακή πήξη. Η σηψαιμία μετά από σπληνεκτομή έχει πολλά στοιχεία επινεφριδιακής αιμορραγίας (σύνδρομο WaterhouseFriederichsen). Η θνησιμότητα στις παραπάνω λοιμώξεις είναι περίπου 50% παρά τα εντατικά μέτρα υποστήριξης. Για τον λόγο αυτό, η πρώιμη παρέμβαση με την κλινική υποψία και μόνον, ακόμη και με απουσία πολλών από τα παραπάνω δεδομένα, είναι κρίσιμη. Ο κίνδυνος της κεραυνοβόλου σηψαιμίας μετά τη σπληνεκτομή εξαρτάται από:

Ο εμβολιασμός έναντι του Streptococcus pneumoniae (πνευμονιόκοκκου) είναι κρίσιμο βήμα για την πρόληψη της κατακλυσμιαίας λοίμωξης μετά τη σπληνεκτομή. Το διαθέσιμο σήμερα πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο είναι 23δύναμο πολυσακχαριδιακό εμβόλιο το οποίο μπορεί να δοθεί υποδόρια ή ενδομυϊκά. Ένα πολυδύναμο εμβόλιο θα είναι σύντομα διαθέσιμο. Η προφύλαξη με το 23-δύναμο εμβόλιο είναι 70-85%. Το πνευμονιοκοκκικό εμβόλιο πρέπει να δίδεται τουλάχιστον 2 εβδομάδες προ της σπληνεκτομής. Η ανοσολογική απάντηση στο πολυσακχαριδιακό εμβόλιο είναι πτωχότερη σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των δύο χρόνων. Παιδιά εμβολιασμένα σε ηλικία μικρότερη των δύο χρόνων πρέπει να επανεμβολιάζονται στην ηλικία των 2 ετών. Ασθενείς με σπληνεκτομή χωρίς προηγούμενο αντιπνευμονιοκοκκικό εμβολιασμό μπορούν ακόμη να ωφεληθούν από το εμβόλιο. Το εμβόλιο έναντι του Haemophilus influenzae πρέπει επίσης να γίνεται στους ασθενείς πριν την σπληνεκτομή εκτός αν αυτό περιλαμβάνεται στους τακτικούς εμβολιασμούς των παιδιών. Το εμβόλιο πρέπει επίσης να γίνει και στους ασθενείς που έχουν ήδη υποβληθεί σε σπληνεκτομή (Spoulou, Tsoumas et al, 2006). Τέλος, πολυσακχαριδιακό εμβόλιο πρέπει επίσης να γίνεται στους ασθενείς πριν από τη σπληνεκτομή ή σε μη ανοσοποιημένους, παλαιότερα σπληνεκτομημένους ασθενείς.

• Την ηλικία: ο κίνδυνος είναι πολύ μεγαλύτερος σε παιδιά κάτω των 2 ετών. Ωστόσο, κεραυνοβόλος βακτηριαιμία έχει αναφερθεί και σε ενήλικες 25-40 ετών • Τον χρόνο μετά τη σπληνεκτομή: ο μεγαλύτερος κίνδυνος εμφανίζεται 1-4 χρόνια μετά τη χειρουργική επέμβαση • Το ανοσολογικό σύστημα του ασθενούς

Προληπτικά μέτρα

Τα εμβόλια μπορούν να δοθούν συγχρόνως σε διαφορετικές σύριγγες, σε διαφορετικά σημεία. Επίσης συνιστάται, ετήσιος αντιγριπικός εμβολιασμός με σκοπό την πρόληψη του εμπύρετου αυτού νοσήματος, το οποίο, κάτω από άλλες συνθήκες απαιτεί σωστή εκτίμηση και επιθετική αντιμετώπιση ιδιαίτερα των

Τα τρία προληπτικά μέτρα που μπορεί ο γιατρός να χρησιμοποιήσει για να προληφθεί η σηψαιμία μετά τη σπληνεκτομή είναι: 1. Η ανοσοπροφύλαξη 2. Η χημειοπροφύλαξη 3. Η ενημέρωση του ασθενή

126

10 σπληνεκτομημένων θαλασσαιμικών πασχόντων (βλ. παρακάτω).

Χημειοπροφύλαξη Για τον περιορισμό του κινδύνου σηψαιμίας μετά τη σπληνεκτομή συνιστάται χημειοπροφύλαξη με από του στόματος πενικιλλίνη 125 mg δις ημερησίως για παιδιά μικρότερα των δύο ετών και 125 mg δις ημερησίως για παιδιά δύο ετών ή μεγαλύτερα. Εναλλακτικά αντιβιοτικά για ασθενείς που δεν μπορούν να πάρουν πενικιλλίνη είναι η αμοξικιλλίνη, η τριμεθοπρίμησουλφομεθοξαζόλη και η ερυθρομυκίνη. Προφυλακτικά αντιβιοτικά πρέπει να παίρνουν όλα τα σπληνεκτομημένα παιδιά κάτω των 5 ετών. Η αξία της χημειοπροφύλαξης μετά από αυτή την ηλικία δεν επαληθεύεται. Μερικοί ιατροί συστήνουν προφυλακτική αντιβίωση εφ’ όρου ζωής σε όλους τους σπληνεκτομημένους ασθενείς, ανεξάρτητα ηλικίας, ενώ άλλοι ιατροί χορηγούν χημειοπροφύλαξη στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε σπληνεκτομή μετά την ηλικία των 5 ετών μόνο επί δύο χρόνια μετά από αυτήν. Η χρήση προφυλακτικών αντιβιοτικών πρέπει να επανεκτιμάται τακτικά γιατί διατίθενται όλο και περισσότερο βελτιωμένα εμβόλια, ενώ αναπτύσσονται νέα δεδομένα για την αντιμετώπιση των βακτηριδίων με αντιβιοτικά. Η σημασία της συμμόρφωσης με τη χημειοπροφύλαξη θα πρέπει να τονίζεται κατ’ επανάληψη στους πάσχοντες και τους γονείς. Ωστόσο, πρέπει να δίδεται έμφαση στον περιορισμό γενικά των αντιβιοτικών. Πάσχοντες και γονείς θα πρέπει να αναγνωρίζουν ότι η χημειοπροφύλαξη δεν προλαβαίνει όλες τις περιπτώσεις της μετά σπληνεκτομής σηψαιμίας και ότι η ταχεία εκτίμηση κάθε εμπύρετης νόσου είναι ουσιώδης για την πρόληψη του θανάτου από την επιπλοκή αυτή.

Eνημέρωση Στους πάσχοντες και γονείς η επιμόρφωση για την πρόληψη της κεραυνοβόλου λοίμωξης μετά από σπληνεκτομή είναι πολύ αποτελεσματική. Οι γιατροί πρέπει να τονίζουν στους ασθενείς και γονείς την σπουδαιότητα της αναγνώρισης και αναφοράς του εμπύρετου νοσήματος ως και της αναζήτησης άμεσης ιατρικής προσοχής. Για όλα τα εμπύρετα νοσήματα οι γιατροί θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη: Εκτίμηση ασθενούς, περιλαμβανόμενης της πλήρους κλινικής εξέτασης Λήψη αίματος και άλλων καλλιεργειών όπου ενδείκνυται Έναρξη θεραπείας με αντιμικροβιακά σχήματα αποτελεσματικά έναντι Streptococcus pneumoniae και Neisseria meningitidis Εάν υπάρχει υποψία βακτηριαιμίας, ο ασθενής πρέπει να αντιμετωπίζεται με αντιβιοτικά παρεντερικά και να παρακολουθείται προσεκτικά μέχρις ότου υπάρξει απάντηση για τις καλλιέργειες. Οι πάσχοντες χρειάζονται επίσης καλή ενημέρωση για τις λοιμώξεις που σχετίζονται με τα ταξίδια τους όπως η βαβεσίωση και η ελονοσία, καθώς και για τους κινδύνους λοίμωξης σε περιοχές όπου η ιατρική φροντίδα δεν είναι επαρκής. Στην τελευταία περίπτωση, οι πάσχοντες πρέπει να έχουν μαζί τους κατάλληλα αντιβιοτικά. Οι πάσχοντες πρέπει να γνωρίζουν, να επαγρυπνούν και να συμβουλεύονται πάντοτε τους γιατρούς για τις ανεπιθύμητες συνέπειες της σπληνεκτομής τους. Άλλες επιπλοκές που απαντώνται σε σπληνεκτομημένους ασθενείς είναι: • Θρομβοφιλία • Πνευμονική υπέρταση

127

Η θρομβοφιλία είναι μια επιπλοκή που συμβαίνει συχνότερα σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία (βλ. σχετικό κεφάλαιο), αλλά παρατηρείται υψηλότερος κίνδυνος σε σπληνεκτομημένους πάσχοντες. Το φαινόμενο της αυξημένης πήξης του αίματος σχετίζεται με το γεγονός ότι τα κατεστραμμένα ερυθρά κύτταρα, τα οποία απομακρύνονται κανονικά από τον σπλήνα, παραμένουν στην κυκλοφορία και ενεργοποιούν μηχανισμούς παραγωγής θρομβίνης (βλ. Εικόνα 2, Κεφάλαιο 11: Ενδιάμεση θαλασσαιμία και HbE). Σε σπληνεκτομημένους

128

πάσχοντες, οι δείκτες παραγωγής θρομβίνης, π.χ. συμπλέγματα θρομβίνης AT II (TAT), κλάσματα προθρομβίνης (F1,2) ινωδοπεπτίδιο A (FPA) and D-dimer, πρέπει να εκτιμώνται ετησίως και να χορηγούνται προφυλακτικά αντιπηκτικοί παράγοντες, εφόσον ενδείκνυται. Η πνευμονική υπέρταση είναι συχνότερη σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία, αλλά παρατηρείται όλο και περισσότερο σε πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία, ιδίως εάν έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή.

Ενδιάμεση θαλασσαιμία και HbE Ορισμός Οι κλινικοί φαινότυποι της ενδιάμεσης θαλασσαιμίας βρίσκονται μεταξύ εκείνων της ελάσσονος θαλασσαιμίας (ετερόζυγη κατάσταση) και της μείζονος θαλασσαιμίας. Οι τρεις αυτές καταστάσεις εμφανίζουν ουσιαστική κλινική αλληλεπικάλυψη. Η ενδιάμεση θαλασσαιμία περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1955 από τον RiettiGreppi-Micheli, ο οποίος είπε ότι «η νόσος είναι πολύ βαριά από αιματολογική άποψη για να χαρακτηριστεί ως ελάσσων και ταυτόχρονα πολύ ήπια για να χαρακτηριστεί ως μείζων». Η ενδιάμεση θαλασσαιμία περιλαμβάνει ευρύ κλινικό φάσμα. Στην ήπια μορφή της, οι ασθενείς είναι εντελώς ασυμπτωματικοί μέχρι την ενήλικο ζωή, εμφανίζοντας μόνο ήπια αναιμία και διατηρώντας επίπεδα αιμοσφαιρίνης 710g/dL. Οι ασθενείς αυτοί χρειάζονται μόνο περιστασιακά μεταγγίσεις αίματος ή καθόλου. Η πιο βαριά μορφή ενδιάμεσης θαλασσαιμίας εμφανίζεται γενικά μεταξύ των 2 και 6 ετών. Οι πάσχοντες δεν χρειάζονται τακτικές μεταγγίσεις για να επιβιώσουν, αλλά μπορεί να καθυστερήσει η ανάπτυξη. Το κλινικό φάσμα της ενδιάμεσης θαλασσαιμίας υπαγορεύει την ανάγκη για εξατομικευμένη θεραπευτική προσέγγιση. Παρά τη διαθεσιμότητα πολλών επιλογών θεραπείας, η έλλειψη σαφών οδηγιών αποτελεί κλινική πρόκληση (Taher, 2006; Camaschella and Cappellini, 1995).

Παθοφυσιολογία ενδιάμεσης θαλασσαιμίας Οι θαλασσαιμίες οφείλονται σε ανισορροπία στη σύνθεση των αλύσων της σφαιρίνης. Στην περίπτωση της β-θαλασσαιμίας, η ανισορροπία είναι μεγαλύτερη από εκείνη που παρατηρείται στην ελάσσονα β-θαλασσαιμία και μικρότερη

από εκείνη που παρατηρείται στην μείζονα β-θαλασσαιμία. Οι περισσότεροι πάσχοντες είναι ομοζυγώτες ή διπλοί ετεροζυγώτες για βθαλασσαιμία, δηλ. και οι δύο θέσεις β-σφαιρίνης είναι προσβεβλημένες. Τα ήπια κλινικά χαρακτηριστικά της ενδιάμεσης θαλασσαιμίας έναντι της μείζονος είναι κυρίως το αποτέλεσμα των ακόλουθων τριών μηχανισμών • κληρονομείται μια ήπια β+ μεταλλαγή • παρουσία ενός πολυμορφισμού για το ένζυμο Xmn-I στην περιοχή εκκινητή Gγ, που σχετίζεται με αύξηση της αιμοσφαιρίνης F, και • συγκληρονομείται α-θαλασσαιμία Ο φαινότυπος της ενδιάμεσης θαλασσαιμίας μπορεί επίσης να προκύψει από αυξημένη παραγωγή αλύσων α-σφαιρίνης, που συμβαίνει είτε μέσω τριπλής αντιγραφής του γονοτύπου μαζί με ετεροζυγωτία β-θαλασσαιμίας, είτε μέσω αλληλεπίδρασης β- και δβ-θαλασσαιμίας (Taher, 2006). Η ανάλυση των γονοτύπων πασχόντων με ενδιάμεση θαλασσαιμία είναι σημαντική για την πρώιμη διάγνωση των ηπιότερων μορφών, αποφεύγοντας άσκοπες μεταγγίσεις αίματος. Η πρόγνωση του φαινοτύπου βάση του γονότυπου στην ενδιάμεση θαλασσαιμία είναι πάντα δύσκολη, λόγω της αλληλεπίδρασης γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Οι πρωταρχικοί γενετικοί τροποποιητές είναι τα πολυάριθμα γενετικά αλλήλια στον τόπο της β-αλύσου. Οι δευτερεύοντες γενετικοί τροποποιητές έχουν άμεση επίδραση στη μεταβολή της ποσότητας της περίσσειας α-αλύσων (κληρονόμηση παθολογικών γονιδίων α- ή γαλύσων). Οι τριτεύοντες τροποποιητές είναι πολυμορφισμοί που συμβαίνουν σε τόπους που εμπλέκονται στον μεταβολισμό των οστών, του σιδήρου και της χολερυθρίνης και μπορεί να επηρεάσουν την κλινική έκφραση.

129

Σχετικοί περιβαλλοντικοί παράγοντες είναι οι κοινωνικές συνθήκες, η διατροφή και η διαθεσιμότητα ιατρικής φροντίδας (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006).

σαιμίας θα επιτρέψει την πρώιμη έναρξη των μεταγγίσεων και συνεπώς θα προλάβει ή θα καθυστερήσει τον υπερσπληνισμό και θα περιορίσει τον κίνδυνο της ευαισθητοποίησης σε ερυθροκυτταρικά αντιγόνα. Δυστυχώς, η ασφαλής αναγνώριση των δύο αυτών φαινοτύπων είναι πολύ δύσκολη αρχικά. Παρόλα αυτά η προσεκτική ανάλυση των κλινικών, αιματολογικών, γενετικών και μοριακών δεδομένων μπορούν να επιτρέψουν μια ορθολογισμένη θεραπευτική αγωγή (Taher, 2006; Wainscoat, 1987; Weatherall, 2001). Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται τα πλέον χρήσιμα κριτήρια για τη διαφορική διάγνωση της μείζονος από την ενδιάμεση θαλασσαιμία.

Διαφορική διάγνωση Η διαφορική διάγνωση μεταξύ μείζονος και ενδιάμεσης θαλασσαιμίας είναι απαραίτητη για τον καθορισμό της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής. Η ασφαλής πρόγνωση ενός ήπιου φαινοτύπου μπορεί να αποφύγει μη αναγκαίες μεταγγίσεις και κατά συνέπεια τις επιπλοκές τους. Η έγκαιρη διάγνωση της μείζονος θαλασ-

Χρήσιμα κριτήρια για τη διαφορική διάγνωση της μείζονος από την ενδιάμεση θαλασσαιμία Μείζων θαλασσαιμία πλέον πιθανή

Ενδιάμεση θαλασσαιμία πλέον πιθανή

Κλινικά Παρουσίαση (έτη) Επίπεδα Hb (g/dl) Αύξηση ορίων ήπατος/σπληνός

<2 6-7 Σοβαρή

>2 8-10 Μέτρια έως σοβαρή

Αιματολογικά HbF (%) HbA2(%)

>50 <4

10-50 (μπορεί να φθάνει και το 100%) >4

Και οι δύο φορείς β-θαλασσαιμίας με υψηλή HbA2

Ο ένας ή και οι δύο μη τυπικός φορέας: - Υψηλή HbF_β-θαλασσαιμία - Οριακή HbA2

Σοβαρή Όχι

Ήπια/σιωπηλή Ναι

Όχι

Ναι

Όχι Όχι

Ναι Ναι

Γενετικά Γονείς

Μοριακά Τύπος μετάλλαξης Συνύπαρξη α-θαλασσαιμίας Κληρονομική παραμονή εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης δβ θαλασσαιμία Gγ XmnI πολυμορφισμός Πίνακας 1

130

11 ριάς μορφής αναποτελεσματικής ερυθροποίησης, έχει ως αποτέλεσμα τις χαρακτηριστικές βλάβες στα οστά του κρανίου και του προσώπου, ενώ μπορεί να προκαλέσει και λέπτυνση του φλοιού και παθολογικά κατάγματα σε μακριά οστά. Ο βαθμός της μη αποδοτικής ερυθροποίησης είναι η υπ’ αριθμόν ένα αιτία ανάπτυξης αναιμίας, ενώ η περιφερική αιμόλυση ώριμων ερυθροκυττάρων και μια συνολική μείωση στη σύνθεση αιμοσφαιρίνης αποτελούν δευτερεύοντες καθοριστικούς παράγοντες.

Παθοφυσιολογία ενδιάμεσης θαλασσαιμίας (ΤΙ) Τρεις κυρίως παράγοντες είναι υπεύθυνοι για τις κλινικές εκδηλώσεις της ενδιάμεσης θαλασσαιμίας: (α) η μη αποδοτική ερυθροποίηση, (β) η χρόνια αναιμία και (γ) η υπερσιδήρωση. Η βαρύτητα των παραγόντων εξαρτάται από την υποκείμενη μοριακή βλάβη η οποία καθορίζει το βαθμό περίσσειας των α-αλύσων. Οι α-άλυσοι είναι εξαιρετικά ασταθείς και καθιζάνουν γρήγορα στους πρόδρομους ερυθροβλάστες, προκαλώντας μεμβρανική βλάβη και κυτταρικό θάνατο (δηλ. μη αποδοτική ερυθροποίηση). Η υπερτροφία του ερυθροποιητικού μυελού σε μυελικά και εξωμυελικά σημεία, μια συνέπεια της βα-

Επιπλοκές και αντιμετώπιση ενδιάμεσης θαλασσαιμίας Εκτός από τα καθοριστικά συμπτώματα της ενδιάμεσης θαλασσαιμίας, τα οποία παρατηρού-

Παθολογική αναλογία άλφα/βήτα αλύσου

Μη αποδοτική ερυθροποίηση

Αιμόλυση

Αναιμία

; Σίδηρος και ελεύθερες ρίζες Απορρόφηση σιδήρου στο έντερο Φλεγμονή ενδοθηλίου ; Διαλυτά μόρια προσκόλλησης ; Κυκλοφορούνται ενδοθηλιακά κύτταρα ; Παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου Αρτηριακή Ίνωση

1. Σακχαρώδης διαβήτης 2. Aνεπάρκεια αυξητικής ορμόνης 3. Υποθυρεοειδισμός 4. Υποπαραθυρεοειδισμός 5. Υπογοναδισμός

(HFE)

Οξυγόνωση ιστού

Επέκταση ερυθροποιητικού μυελού

Φαινόμενο ‘Flip-flop’ Μείωση πρωτεϊνών C και S Προϊόντα αποδόμησης ερυθρού κυττάρου

1. Έλκη κνημών 2. Θρομβωτικά επεισόδια

1. Παραμορφώσεις προσώπου 2. Οστεοπενία

1. Ηπατοσπληνομεγαλία και ίκτερος

1. Πνευμονική υπέρταση 2. Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια

(APOC ;4)

(CDR, OesR, COL1A1)

(UGT1A1)

Εικόνα 1: Παθοφυσιολογικά επακόλουθα μη θεραπευόμενης θαλασσαιμίας και αντίστοιχες κλινικές εκδηλώσεις

131

νται λίγο έως πολύ και σε άλλες μορφές θαλασσαιμίας, οι ασθενείς με ενδιάμεση θαλασσαιμία παρουσιάζουν μια σειρά συγκεκριμένων επιπλοκών, οι οποίες είναι σπάνιες στην μείζονα θαλασσαιμία. Στην Εικόνα 1 αναφέρονται οι πολλαπλές επιπλοκές της μη θεραπευμένης θαλασσαιμίας (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006; Cappellini, Cerino et al, 2001).

μή είναι πλεόν ενδεδειγμένη έναντι της ανοικτής χολεκυστεκτομής (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006; Cappellini, Cerino et al, 2001; BorgnaPignatti, Rigon, Merlo et al, 2003; Galanello, Piras, Barella et al, 2001; Leandros et al, 2006)

Εξωμυελική αιμοποίηση Η εξωμυελική αιμοποίηση είναι ένας μηχανισμός αντιστάθμισης της χρόνιας αναιμίας στην ενδιάμεση θαλασσαιμία και οδηγεί στο σχηματισμό ερυθροποιητικών μαζών, κυρίως στον σπλήνα, στο ήπαρ, στους λεμφαδένες, στον θώρακα και στη σπονδυλική στήλη. Οι μάζες αυτές είναι ανιχνεύσιμες με μαγνητική τομογραφία (MRI). Μπορεί να είναι αιτία νευρολογικών επιπλοκών, π.χ. συμπίεση του νωτιαίου μυελού και παραπληγία ή ενδοθωρακικοί όγκοι.

Σπληνομεγαλία και σπληνεκτομή Η σπληνεκτομή δεν αποτελεί πλέον θεραπείας εκλογής και εκτελείται ως επί το πλείστον αργότερα στη ζωή του ασθενούς. Κύρια ένδειξη σπληνεκτομής είναι η παρουσία υπερσπληνισμού (αύξηση μεγέθους σπλήνα) και η μείωση του μέσου επιπέδου αιμοσφαιρίνης, επί απουσίας άλλων παραγόντων, π.χ. λοίμωξη ((Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006; Cappellini, Cerino et al, 2001; Borgna-Pignatti, Rigon, Merlo et al, 2003; Galanello, Piras, Barella et al, 2001). Όσον αφορά τον τύπο της επέμβασης, η λαπαροσκόπηση αποτελεί μια ασφαλή και ενδεδειγμένη προσέγγιση. Προτιμάται από την ανοικτή χειρουργική επέμβαση επειδή είναι ελάχιστα επεμβατική. Είναι πιθανό να καταστεί θεραπεία εκλογής σε ασθενείς με β-θαλασσαιμία που χρειάζονται ταυτόχρονες εγχειρήσεις. Κατά τη διάρκεια της σπληνεκτομής, οι χειρούργοι πρέπει να εκτιμούν τη χοληδόχο κύστη για ασβέστωση και να εκτελούν χολεκυστεκτομή εάν εντοπιστεί λιθίαση (Leandros et al, 2006).

Σε περίπτωση συμπίεσης του νωτιαίου μυελού, η κλινική επίγνωση είναι κρίσιμη για την έγκαιρη διάγνωση και την πρόληψη μη αναστρέψιμων νευρολογικών επιπλοκών. Η MRI αποτελεί την απεικονιστική μέθοδο εκλογής για τη διάγνωση εξωμυελικών αιμοποιητικών μαζών και για την οριοθέτηση της έκτασης της επίδρασης στο νωτιαίο μυελό. Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει μεταγγίσεις, ακτινοβολία και υδροξυουρία (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006; Chehal, Aoun, Koussa et al, 2003; Castelli, Graziadei, Karim and Cappellini, 2004; Saxon, Rees, Olivieri, 1998). Οι υπερμεταγγίσεις είναι μια ελπιδοφόρος θεραπευτική τεχνική, όταν οι ασθενείς έχουν υψηλά επίπεδα Hb. Συνίσταται σε μεταγγίσεις αίματος σε διάστημα μερικών εβδομάδων για την κάλυψη των αναγκών ερυθροποίησης.

Χολολιθίαση και χολεκυστεκτομή Η χολολιθίαση είναι πιο σύνηθης στην ενδιάμεση από ότι στην μείζονα θαλασσαιμία. Οφείλεται στη μη αποδοτική ερυθροποίηση και στην περιφερική αιμόλυση. Όπως και στη λαπαροσκοπική σπληνεκτομή, η λαπαροσκοπική χολεκυστεκτο-

Νεφρολιθίαση Ως συνέπεια της μη αποδοτικής ερυθροποίησης και της περιφερικής αιμόλυσης, οι ασθενείς με

132

11 ενδιάμεση θαλασσαιμία εμφανίζουν τάση ανάπτυξης νεφρόλιθων, που μπορεί να οδηγήσουν σε υδρονέφρωση και νεφρική ανεπάρκεια. Η αιτία είναι υπερτροφικοί λίθοι που φράσσουν τα νεφρικά σωληνάρια ή ακόμη και τους κάλυκες. Οι νεφροί είναι συχνά διογκωμένοι, λόγω της παρουσίας εξωμυελικών αιμοποιητικών μαζών.

Έλκη κνημών Τα έλκη κνημών είναι πιο συνηθισμένα σε πάσχοντες μεγαλύτερης ηλικίας με ενδιάμεση θαλασσαιμία. Η αιτιολογία δεν είναι σαφής. Όμως, μόλις εμφανιστεί ένα έλκος, είναι πολύ επώδυνο και θεραπεύεται δύσκολα. Οι τακτικές μεταγγίσεις αίματος επιφέρουν ανακούφιση σε επίμονες περι-

πτώσεις. Η χορήγηση συμπληρώματος ψευδαργύρου επιταχύνει επίσης την επούλωση των ελκών. Η υδροξυουρία είναι επίσης αποτελεσματική, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό με ερυθροποιητίνη ή αιμοπεταλιακό αυξητικό παράγοντα. Επίσης, η χρήση θαλάμου υπερβαρικού οξυγόνου προσφέρει μέτρια ανακούφιση, καθώς η υποξαιμία των ιστών ενδεχομένως αποτελεί υποκείμενη αιτία των ελκών (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006; Gimmon, Wexler and Rachmilewitz, 1982).

Θρομβοφιλία Πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία έχουν αυξημένο κίνδυνο θρομβωτικών επεισοδίων σε σύγκριση με τους πάσχοντες που πάσχουν

ενδιάμεση θαλασσαιμία

Περίσσεια ελεύθερων αλύσων α-σφαιρίνης (λόγω μειωμένης σύνθεσης β-σφαιρίνης)

Επαγωγή οξειδωτικής βλάβης σε εσωτερικές και κυτταροσκελετικές πρωτεΐνες των ερυθροκυττάρων (δείκτης βλάβης μεμβράνης: ζώνη 3, haemichormoes, C3 αυξημένα)

Η κατεστραμμένη μεμβράνη RBC οδηγεί σε τροποποίηση του μηχανισμού «Flip-Flop» φωσφολιπιδίων → έκθεση της αρνητικά φορτισμένη προπηκτικής Φωσφατιδυλοσερίνης

Η προσκόλληση ερυθροκυττάρων ενδιάμεσης θαλασσαιμίας σε ενδοθηλιακά κύτταρα είναι αυξημένη

Παραγωγή θρομβίνης Σχηματισμός θρόμβου

Ινώδες/ Αιμοπετάλια

Φωσφατιδυλοσερίνη σε κατεστραμμένα ή γηρασμένα ερυθροκύτταρα οδηγεί σε: - Αναγνώριση από φαγοκύτταρα - Απομάκρυνση από την κυκλοφορία - Κυκλοφορία - Απόπτωση

Η σπληνεκτομή ευνοεί την διατήρηση των ερυθροκυττάρων στην κυκλοφορία Εικόνα 2: Θρομβωτικός μηχανισμός στην ενδιάμεση θαλασσαιμία

133

από μείζονα θαλασσαιμία. Τέτοια επεισόδια συμβαίνουν κυρίως στο φλεβικό σύστημα και περιλαμβάνουν θρόμβωση εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση (40%), θρόμβωση της πυλαίας φλέβας (19%), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (9%), πνευμονική εμβολή (12%) και άλλα επεισόδια (20%). Οι σπληνεκτομημένοι πάσχοντες διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο θρόμβωσης από τους μη σπληνεκτομημένους ασθενείς (Cappellini, Robbiolo, Bottasso et al, 2000). (Βλ. Εικόνα 2 για τον θρομβωτικό μηχανισμό στην ενδιάμεση θαλασσαιμία.)

καρδιακής ανεπάρκειας στον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών (Aessopos, Farmakis, Karagiorga et al, 2001). Ο υποκείμενος μηχανισμός πνευμονικής υπέρτασης στην ενδιάμεση θαλασσαιμία είναι ασαφής.

Η αντιμετώπιση της θρομβοφιλίας είναι προληπτική και θεραπευτική. Για την πρόληψη, χορηγούνται κατάλληλα αντιπηκτικά πριν από οποιαδήποτε χειρουργική επέμβαση ή άλλη διαδικασία υψηλού κινδύνου. Για τη θεραπεία, χορηγούνται κατάλληλα αντιπηκτικά σύμφωνα με τις συστάσεις που έχουν θεσπιστεί για καταστάσεις υπερπηκτικότητας. Η επίγνωση του κινδύνου είναι σημαντική, καθώς η θρομβοεμβολή παίζει σημαντικό ρόλο στην πνευμονική υπέρταση και στην ανεπάρκεια της δεξιάς πλευράς της καρδιάς (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006; Taher, Ismaeel, Mehio, Bignamini et al, 2006; Eldor, Rachmilewitz, 2002; Cappellini, Robbiolo, Bottasso et al, 2000; Taher, Abou-Mourad, Abchee et al, 2002).

Πνευμονική υπέρταση και συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Η πνευμονική υπέρταση (PHT) είναι συχνή σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία. Σε μια μελέτη 110 ασθενών με ενδιάμεση θαλασσαιμία (60,9% μη μεταγγιζόμενων ή ελάχιστα μεταγγιζόμενων), το 59,1% είχαν PHT, που πιστεύεται ότι είναι η κύρια αιτία συμφορητικής

134

Εφόσον η αναιμία και η υπερσιδήρωση δεν είναι συχνές σε καλά μεταγγιζόμενους και αποσιδηρωμένους πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία, αυτές οι δύο καταστάσεις είναι πιθανώς η ρίζα του προβλήματος. Επομένως, τακτικές μεταγγίσεις και αποσιδήρωση ενδείκνυνται και σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία, οι οποίοι διαστρωματώνονται καλά με βάση τον πρώιμο εντοπισμό ενδείξεων πνευμονικής υπέρτασης. Η σιλντεναφίλη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί με επιτυχία για τη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης. Δεν υπάρχουν, όμως, επαρκή δεδομένα από μεγάλο αριθμό πασχόντων στην ενδιάμεση θαλασσαιμία (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006; Aessopos, Farmakis, Karagiorga et al, 2001; Aessopos, Farmakis, Deftereos et al, 2005).

Ηπατίτιδα Η ιογενής ηπατίτιδα (B και C) είναι λιγότερο συχνή στην ενδιάμεση θαλασσαιμία σε σύγκριση με τους πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία. Αυτό εξηγείται από τη μικρότερη συχνότητα μεταγγίσεων σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία. Παθολογικές τιμές ηπατικών ενζύμων (αυξημένη αλανινική και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση) παρατηρούνται συχνά σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία, κυρίως λόγω της βλάβης των ηπατικών κυττάρων από την υπερσιδήρωση. Mε την κατάλληλη θεραπεία αποσιδήρωσης οι τιμές των ηπατικών ενζύμων συνήθως επανέρχονται σε φυσιολογικά επίπεδα (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006; Cappellini, Cerino, Marelli and Fiorelli, 2001).

11 Ενδοκρινική λειτουργία

Υπερσιδήρωση

Οι πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία εμφανίζουν σπάνια υπογοναδισμό, υποθυρεοειδισμό και σακχαρώδη διαβήτη. Αν και εμφανίζουν καθυστερημένη ήβη, συνήθως έχουν φυσιολογική σεξουαλική ανάπτυξη και είναι γόνιμοι. Υποθυρεοειδισμός παρατηρείται μερικές φορές αργότερα στη ζωή των ασθενών (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006; Cappellini, Cerino, Marelli and Fiorelli, 2001).

Όπως και στην μείζονα θαλασσαιμία, οι πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία διατρέχουν κίνδυνο για υπερσιδήρωση. Ωστόσο, στην ενδιάμεση θαλασσαιμία, αυτό οφείλεται περισσότερο στην αυξημένη απορρόφηση σιδήρου από το έντερο και λιγότερο στις μεταγγίσεις αίματος. Η περίσσεια σιδήρου μπορεί να προκαλέσει διάφορες σοβαρές επιπλοκές, όπως καρδιακή ανεπάρκεια και ενδοκρινικές διαταραχές, π.χ. σακχαρώδη διαβήτη και υπογοναδισμό (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006; Weatherall, 2001).

Εγκυμοσύνη στην ενδιάμεση θαλασσαιμία Οι γυναίκες με ενδιάμεση θαλασσαιμία μπορεί να έχουν επιτυχή φυσιολογική σύλληψη, αλλά και επιπλοκές κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η χρόνια αναιμία στην ενδιάμεση θαλασσαιμία μπορεί να προκαλέσει αύξηση στις αυτόματες αποβολές, πρόωρο τοκετό και καθυστέρηση της ανάπτυξης του ενδομητρίου. Οι ενδοκρινικές επιπλοκές της αιμοσιδήρωσης είναι επίσης συνήθεις. Έλλειψη φυλλικού οξέος παρατηρείται συχνά στην ενδιάμεση θαλασσαιμία και οφείλεται στην πτωχή απορρόφηση, χαμηλή πρόσληψη από τις τροφές ή, το σημαντικότερο, από αυξημένη ζήτηση για φυλλικό οξύ από ενεργό μυελό των οστών. Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, οι γυναίκες με ενδιάμεση θαλασσαιμία πρέπει να λαμβάνουν συμπλήρωμα φυλλικού οξέος (περίπου 1 mg/ημερησίως) και να παρακολουθούνται προσεκτικά, προκειμένου να εκτιμηθεί η ανάγκη για μετάγγιση και να αποφευχθεί η διαταραχή της αιμοδυναμικής σταθερότητας (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006; Nassar, Rechdan, Usta and Taher, 2006).

Η έναρξη της αποσιδήρωσης εξαρτάται από την πλεονάζουσα ποσότητα σιδήρου, τον ρυθμό συσσώρευσης σιδήρου και τη διάρκεια της έκθεσης στην περίσσεια σιδήρου. Αυξημένες συγκεντρώσεις σιδήρου στο ήπαρ (LIC) έχουν παρατηρηθεί με μικρές αυξήσεις της φερριτίνης ορού (Fiorelli, Fargion, Piperno et al, 1990). Επομένως, συνιστάται άμεση μέτρηση της LIC δια βιοψίας ή MRI. Η αποσιδήρωση θα πρέπει να ξεκινά αν η LIC είναι ≥ 7 mg/g ξηρού βάρους ήπατος (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006).

Οστεοπόρωση (Βλ. επίσης κεφάλαιο για την οστεοπόρωση) Υπάρχει υψηλή επίπτωση οστεοπόρωσης των σπονδύλων και του ισχίου και στα δύο φύλα στην ενδιάμεση θαλασσαιμία. Η βαρύτητα αυξάνει με την ηλικία. Ακόμη και νεαρότεροι πάσχοντες εμφανίζουν οστική πυκνότητα σπονδύλων κατά πολύ μικρότερη από υγιείς συνομηλίκους τους. Η οστεοπόρωση αντιμετωπίζεται με διφωσφονικά και συμπλήρωμα ασβεστίου, σε συνδυασμό με μετρήσεις της οστικής μάζας (Origa, Fiumana et al, 2005).

135

Ελαστικό ψευδοξάνθωμα (PXE)

Μεταγγίσεις και αποσιδήρωση

Το PXE είναι μια σπάνια κληρονομική διαταραχή του συνδετικού ιστού. Χαρακτηρίζεται από γενικευμένη εκφύλιση των ελαστικών ινών με ευρεία φαινοτυπική έκφραση. Κλινικά εκδηλώνεται κυρίως στο δέρμα, στους οφθαλμούς και στα αγγεία. Η δερματική ιστοπαθολογία περιλαμβάνει οιδηματώδεις, ακανόνιστα διατεταγμένες και διασπασμένες ελαστικές ίνες στη μεσαία και δικτυοειδή στοιβάδα, με δευτερογενή εναπόθεση ασβεστίου. Η κατάσταση αυτή έχει περιγραφεί στη θαλασσαιμία.

Αν και σήμερα οι μεταγγίσεις δεν αποτελούν συνήθη θεραπευτική προσέγγιση για πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία, μπορεί να προσφέρουν σημαντικά οφέλη. Η απόφαση για την έναρξη θεραπείας πρέπει να βασίζεται στην παρουσία και στη βαρύτητα σημείων και συμπτωμάτων αναιμίας, συμπεριλαμβανομένης ανεπαρκούς ανάπτυξης. Καθώς ο ρυθμός αιμοσιδήρωσης είναι μεταβλητός στην ενδιάμεση θαλασσαιμία, συνιστάται εκτίμηση της συγκέντρωσης σιδήρου ήπατος πριν από την έναρξη μεταγγίσεων. Οι πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία μπορεί να ωφεληθούν από ένα εξατομικευμένο σχήμα μεταγγίσεων και να προληφθεί η εξάρτηση από τακτικές μεταγγίσεις, όπως συμβαίνει στην μείζονα θαλασσαιμία. Αλλοανοσοποίηση παρατηρείται συχνά στην ενδιάμεση θαλασσαιμία. Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος αν οι μεταγγίσεις ξεκινήσουν πριν από την ηλικία των 12 μηνών (Pippard, Callender, Warner and Weatherall, 1979; Mourad, Hoffbrand, Sheikh-Taha et al, 2003; Cappellini, 2001).

Αντιμετώπιση ενδιάμεσης θαλασσαιμίας Υπάρχουν διάφορες διαθέσιμες επιλογές για την αντιμετώπιση των πάσχοντων με ενδιάμεση θαλασσαιμία, όπως σπληνεκτομή, μεταγγίσεις, τροποποίηση της παραγωγής εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης και μεταμόσχευση μυελού (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006; Cappellini, Cerino, Marelli and Fiorelli, 2001).

Οι μεταγγίσεις ενδείκνυνται εάν παρατηρούνται τα ακόλουθα: • καθυστερημένη ανάπτυξη παιδικής ηλικίας παρουσία σημαντικής αναιμίας • εμφάνιση οστικών παραμορφώσεων • αυξημένη αναιμία που δεν αποδίδεται σε παράγοντες που επιδέχονται διόρθωσης • ενδείξεις κλινικά σχετικής προδιάθεσης για θρόμβωση • έλκη κνημών • ανάπτυξη πνευμονικής υπέρτασης • καθυστερημένη ή πτωχή εφηβική ανάπτυξη και • προοδευτική σπληνομεγαλία

Σπληνεκτομή Η σπληνεκτομή δεν είναι σήμερα γενικευμένη μέθοδος αντιμετώπισης. Οι βασικές ενδείξεις για σπληνεκτομή είναι η καθυστερημένη ανάπτυξη ή η κακή κατάσταση της υγείας, η ουδετεροπενία, η θρομβοκυτταροπενία, οι αυξημένες ανάγκες για μεταγγίσεις και η συμπτωματική σπληνομεγαλία. Η σπληνεκτομή πριν από την ηλικία των 5 ετών ενέχει υψηλό κίνδυνο λοίμωξης και επομένως δεν συνιστάται.

136

11 Επαγωγή της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης Η αύξηση της σύνθεσης εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης βοηθά στην ανακούφιση της αναιμίας και άρα βελτιώνει την κλινική κατάσταση των ασθενών με ενδιάμεση θαλασσαιμία. Η κυτοσίνη αραβινοσίδη και η υδροξυουρία τροποποιούν το προφίλ της ερυθροποίησης και αυξάνουν την έκφραση γονιδίων γ-αλύσου. Η ερυθροποιητίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματική, με μια πιθανή προσθετική δράση σε συνδυασμό με υδροξυουρία. Το βουτυρικό οξύ και τα παράγωγά του είναι μια πειραματική μη εγκεκριμένη κατηγορία με δυσκολίες χορήγησης. Έχουν αναφερθεί καλές ανταποκρίσεις, αλλά οι περισσότεροι πάσχοντες παραπονιούνται για τη δυσκολία της χορήγησης από το στόμα και ενδοφλεβίως. Χρειάζεται περαιτέρω κλινική εκτίμηση για να διευκρινιστεί η αξία αυτής της προσέγγισης (Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006; Karimi, H. Darzi, M. Yavarian, 2005; Dettelbach and Aviado, 1985; Dixit, Chatterjee, Mishra et al, 2005; Perrine, Ginder, Faller et al, 1993; Cappellini, Graziadei, Ciceri et al, 2000; Olivieri, Rees, Ginder et al, 1997). (Για περισσότερες λεπτομέρειες, βλ. Κεφάλαιο 13: Εναλλακτικές προσεγγίσεις στη θεραπεία της θαλασσαιμίας)

Μεταμόσχευση μυελού Η μεταμόσχευση μυελού είναι μια καθιερωμένη θεραπεία της β-θαλασσαιμίας. Αν και μπορεί να οδηγήσει σε ίαση, ο βαθμός της επιτυχίας της επέμβασης εξαρτάται κυρίως από την υγεία και την ηλικία του ασθενή. Η απόφαση για την επιλογή των κατάλληλων ασθενών είναι δύσκολη και βασίζεται στην ποιότητα ζωής

και στο προσδόκιμο επιβίωσης του ασθενή μετά τη μεταμόσχευση. Αυτό έχει ιδιαίτερη σημασία για τους πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία, ιδίως εκείνους, που έχουν ήπια μορφή της νόσου. Σε σταθερούς ασυμπτωματικούς πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία που δεν χρειάζονται μεταγγίσεις, η μεταμόσχευση μυελού δεν είναι απαραίτητη.

Συστάσεις για την αντιμετώπιση της ενδιάμεσης θαλασσαιμίας Δύο είναι τα βασικά ζητήματα που αφορούν την αντιμετώπιση της ενδιάμεσης θαλασσαιμίας: 1) η προσέγγιση και αντιμετώπιση των επιπλοκών σε ενήλικους ασθενείς και 2) η πρόληψη τέτοιων επιπλοκών σε νεαρότερους ασθενείς. Έχει γίνει λοιπόν μια διαστρωμάτωση της αντιμετώπισης της νόσου για ενήλικους και νεαρούς ασθενείς. Ενήλικοι πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία: • κάθε ασθενής εκτιμάται ξεχωριστά και κατηγοριοποιείται με βάση τους παράγοντες κινδύνου • χορήγηση υδροξυουρίας ως ενδεδειγμένη αρχική προσέγγιση • ταυτόχρονη χορήγηση στεροειδών είναι απαραίτητη σε μετάγγισεις για προστασία από αλλοανοσοποίηση, όπως και η αποσιδήρωση με υποδόρια έγχυση δεσφερριοξαμίνης • η λήψη ασπιρίνης για πρόληψη αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή μετά από σπληνεκτομή και αντιπηκτικών εφ’ όρου ζωής σε πάσχοντες με ιστορικό θρομβωτικών επεισοδίων είναι υποχρεωτική • η εκτίμηση της συγκέντρωσης σιδήρου ήπατος με MRI (ή με βιοψία ήπατος, αν δεν υπάρχει δυνατότητα για MRI) είναι σημα-

137

ντική για να προσδιοριστεί η κατάσταση του σιδήρου ήπατος εν όψει μελλοντικής αποσιδήρωσης

Ορισμός β-θαλασσαιμίας/HbE

Δεν υπάρχουν σαφείς οδηγίες για την αντιμετώπιση της νόσου σε μικρούς πάσχοντες. Οι συγγραφείς συνιστούν τα ακόλουθα: • προσεκτική προσέγγιση της ανάγκης για σπληνεκτομή και καθυστέρηση της έναρξης μεταγγίσεων, εκτός αν αυτό είναι αναγκαίο βάσει των προαναφερόμενων ενδείξεων • πρώιμη έναρξη μεταγγίσεων και θεραπείας αποσιδήρωσης αν υπάρχουν ενδείξεις ανωμαλιών στην ανάπτυξη, κακής επίδοσης στο σχολείο ή ψυχολογικές επιπτώσεις λόγω παραμορφώσεων του προσώπου • τακτική παρακολούθηση με υπερηχοκαρδιογράφημα για καρδιολογικές επιπλοκές και έναρξη θεραπείας σε πρώιμο στάδιο για να προληφθεί η εξέλιξη • τακτική παρακολούθηση της συγκέντρωσης σιδήρου ήπατος με MRI ή ηπατική βιοψία • του καπνίσματος, της παρατεταμένης ακινησίας και της χρήσης από του στόματος αντισυλληπτικών ή ενδομήτριας συσκευής Βλ. Πίνακα 2 για τις ενδείξεις για μεταγγίσεις και σπληνεκτομή

Η αιμοσφαιρίνη Ε έχει τον κλινικό φαινότυπο ήπιας μορφής β-θαλασσαιμίας και είναι πιο συχνή στη Νοτιοανατολική Ασία, ειδικότερα στην ανατολική Ταϋλάνδη και στο Λάος. Ο συνδυασμός β-θαλασσαιμίας και HbE έχει ως αποτέλεσμα φαινοτύπους των οποίων η κλινική εικόνα κυμαίνεται μεταξύ των πολύ ήπιων μορφών της ενδιάμεσης μέχρι εκείνη της μείζονος θαλασσαιμίας (TIF, 2002; Premawardhena et al, 2005). Κλινικά, η β- θαλασσαιμία / HbE μπορεί να ταξινομηθεί σε 3 κατηγορίες, που καθεμία αντιμετωπίζεται κλινικά διαφορετικά.

Ήπια β-θαλασσαιμία/HbE Οι πάσχοντες με ήπια β-θαλασσαιμία/HbE δεν χρειάζονται θεραπεία και αναπτύσσουν σπάνια κλινικά προβλήματα. Τα επίπεδα της αιμοσφαι-

Ενδείξεις για μεταγγίσεις

Ενδείξεις για σπληνεκτομή

Ανεπαρκής ανάπτυξη ή κακή επίδοση

Καθυστερημένη ανάπτυξη ή κακή υγεία

στο σχολείο Παροδικές στρεσογόνες καταστάσεις (π.χ. εγκυμοσύνη, λοίμωξη)

Λευκοπενία

Συμπτωματική αναιμία

Θρομβοκυτταροπενία

CHF+PHT

Αυξημένες ανάγκες για μεταγγίσεις

Έλκη κνημών

Συμπτωματική σπληνομεγαλία

(Taher, Ismaeel and Cappellini, 2006) Πίνακας 2: Ενδείξεις για μεταγγίσεις και σπληνεκτομή στην ενδιάμεση θαλασσαιμία

138

11 ρίνης μπορεί να είναι έως 9-12 g/dl. Για προσοχή να μην συγχέεται αυτή η ομάδα ασθενών με άτομα που έχουν έλλειψη σιδήρου ή με φορείς β-θαλασσαιμίας, χρειάζεται προσεκτική διερεύνηση μέσω της μορφολογίας των ερυθρών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένης της κατάστασης του σιδήρου και της ηλεκτροφόρησης της αιμοσφαιρίνης (TIF, 2002; Premawardhena et al, 2005).

Μετρίως σοβαρή β-θαλασσαιμία/HbE Οι περισσότερες περιπτώσεις β- θαλασσαιμίας / ΗbΕ ανήκουν σ’αυτή την κατηγορία. Οι ασθενείς έχουν επίπεδα αιμοσφαιρίνης 6-7 g/dl. Κλινικά, εκδηλώνουν συμπτώματα ίδια με εκείνα της ενδιάμεσης θαλασσαιμίας, χωρίς την ανάγκη μεταγγίσεων, εκτός εάν αναπτύξουν λοίμωξη και η αναιμία επιδεινωθεί περαιτέρω. Πάσχοντες με αυξημένο φορτίο σιδήρου πρέπει να αρχίζουν θεραπεία αποσιδήρωσης. Συχνά, οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν μικρότερη επιβίωση, αλλά με προσεκτική παρακολούθηση και την κατάλληλη θεραπεία μπορούν να φθάσουν σε μεγάλες ηλικίες (TIF, 2002; Premawardhena et al, 2005).

Βαριά β-θαλασσαιμία/HbE Αντιστοιχεί στη γνωστή μας μείζονα β- θαλασσαιμία, με καθυστέρηση της σωματικής ανάπτυξης, θαλασσαιμικό προσωπείο, αναιμία, ίκτερο και ηπατο-σπληνομεγαλία. Τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης μπορεί να είναι μικρότερα των 4-5 g/dl. Οι πάσχοντες χρειάζονται τακτικές μεταγγίσεις και τη θεραπεία που συζητήθηκε στο κεφάλαιο της μείζονος θαλασσαιμία (TIF, 2002; Premawardhena et al, 2005).

Επιπλοκές και αντιμετώπιση β-θαλασσαιμίας/HbE Οι επιπλοκές σε πάσχοντες με β-θαλασσαιμία/ HbE εξαρτώνται από την κατηγορία στην οποία υπάγονται, όπως υποδεικνύεται παραπάνω. Οι σοβαρότερες επιπλοκές που συμβαίνουν στην ομάδα πασχόντων με βαριά μορφή της νόσου είναι ίδιες με εκείνες που αναφέρονται στην μείζονα β-θαλασσαιμία. Δηλ. προβλήματα που προκύπτουν από την υπερσιδήρωση λόγω εξάρτησης από μεταγγίσεις (βλ. ενότητες για τις μεταγγίσεις στην μείζονα β-θαλασσαιμία για περισσότερες εξηγήσεις).

139

Μεταμόσχευση βλαστικών κυττάρων Έκβαση και επιλογή ασθενών Για την αντιμετώπιση των αιμοσφαιρινοπαθειών η μεταμόσχευση μυελού από HLA –συμβατούς αδερφούς για την αντιμετώπιση των αιμοσφαιρινοπαθειών κερδίζει συνεχώς έδαφος. Από το 1981, έχει αποκτηθεί μεγάλη κλινική εμπειρία με 1500 και πλέον μεταμοσχευθέντες σε πολλά κέντρα παγκοσμίως. Μετά την πρώτη αναφορά, τα αποτελέσματα της μεταμόσχευσης μυελού έχουν βελτιωθεί πολύ λόγω της χρήσης κυκλοσπορίνης, της περισσότερο αποτελεσματικής θεραπείας για την λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό, της βελτίωσης των άσηπτων τεχνικών και της εξέλιξης της συστηματικής αντιβιοτικής θεραπείας (Lucarelli, 1990).

Έχουν προσδιοριστεί τρεις τάξεις πασχόντων βάσει των ακόλουθων παραγόντων κινδύνου, οι οποίοι όπως έχει διαπιστωθεί επηρεάζουν σημαντικά την έκβαση μετά τη μεταμόσχευση: • μη ικανοποιητική αποσιδήρωση • ηπατική ίνωση και • ηπατομεγαλία Οι πάσχοντες που ανήκουν στην τάξη Ι δεν έχουν κανένα από αυτά τα χαρακτηριστικά, οι πάσχοντες της τάξης II έχουν ένα ή δύο, και οι πάσχοντες της τάξης III έχουν και τα τρία χαρακτηριστικά. Για τους μεταμοσχευθέντες πάσχοντες -παιδιά της τάξης Ι, οι πιθανότητες επιβίωσης και ελεύθερης νόσου επιβίωσης είναι 93% και 91% αντίστοιχα, με κίνδυνο απόρριψης 2% και θνητότητα λόγω της μεταμόσχευσης 8% (βλ. Εικό-

140

να 1). Οι πάσχοντες της τάξης ΙΙ έχουν πιθανότητα επιβίωσης 87% και πιθανότητα επιβίωσης ελεύθερης νόσου 83%, με κίνδυνο απόρριψης 3% και θνητότητας που δεν οφείλεται σε απόρριψη του μοσχεύματος 15% (βλ. Εικόνα 2). Οι πάσχοντες της τάξης ΙΙΙ, έχουν πιθανότητα επιβίωσης 79% και πιθανότητα επιβίωσης ελεύθερης νόσου 58%, με κίνδυνο απόρριψης 28% και κίνδυνο θνητότητας που δεν οφείλεται σε απόρριψη του μοσχεύματος 19% (βλ. Εικόνα 3) (Κέντρα που πραγματοποιούν μεταμοσχεύσεις σε ασθενείς που έχουν σε γενικές γραμμές τα ίδια χαρακτηριστικά αναφέρουν συγκρίσιμες εκβάσεις [Lucarell 1997].) Στην τελευταία τάξη III με την εισαγωγή θεραπευτικών σχημάτων που περιέχουν λιγότερο από 200 mg/kg κυκλοφωσφαμίδη έχουμε σημαντική μείωση της θνητότητος, που σχετίζεται με τη μεταμόσχευση, αλλά συνυπάρχει αυξημένος κίνδυνος απόρριψης του μοσχεύματος. Στην ομάδα των ενηλίκων (ηλικίας>16) η πιθανότητα επιβίωσης, ίασης και θνητότητας λόγω της μεταμόσχευσης είναι 66%, 62% και 35% αντίστοιχα και 5% επιστροφή στην κατάσταση πριν τη μεταμόσχευση (βλ. Εικόνα 4).

Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, η μεταμόσχευση μυελού στη θαλασσαιμία πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για ασθενείς μικρής ηλικίας ή πριν αναπτυχθούν επιπλοκές εξαιτίας της υπερσιδήρωσης. Ο γιατρός, ο ασθενής και η οικογένεια πρέπει να συγκρίνουν τα σχετικά πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα της μεταμόσχευσης και της συμβατικής θεραπείας. Στην απόφαση πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η έκβαση και οι κίνδυνοι της συμβατικής θεραπείας καθώς και της μεταμόσχευσης μυελού.

HLA ταυτόσημοι δίδυμοι δότες Η εφαρμογή της μεταμόσχευσης μυελού περιορίζεται από τη διαθεσιμότητα των σχετικών HLA συμβατών δοτών. Υπάρχει μία στις τέσσερις πιθανότητες ο/η αδελφός/ή να είναι όμοιος/η, και η πιθανότητα στους θαλασσαιμικούς πάσχοντες να έχουν HLA-ταυτόσημο αδελφό/ή ποικίλλει ανάλογα με το μέγεθος της οικογένειας.

Μη ταυτόσημοι δότες μεταμόσχευσης Επειδή οι περισσότεροι πάσχοντες με θαλασσαιμία δεν έχουν συμβατό συγγενή δότη, υπάρχει ενδιαφέρον στη χρήση μη συγγενούς ταυτοσήμου συμβατού δότη. Δυστυχώς, οι επιπλοκές των μεταμοσχεύσεων από μη συγγενείς ταυτόσημους δότες είναι γενικά πολύ πιο σημαντικές. Μελλοντικά, με την συνεχιζόμενη βελτίωση των τεχνικών επιλογής δότου, οι επιπλοκές θα περιοριστούν σε αποδεκτά επίπεδα. Υπάρχουν μερικές ανακοινώσεις μεταμόσχευσης από μη συγγενείς ταυτόσημους δότες στη θαλασσαιμία ,και πιθανολογείται ότι αν ο μη συγγενής δότης προέρχεται από ένα στενότερο συγγενές γενετικό υπόβαθρο τα αποτελέσματα μπορεί να είναι ενθαρρυντικά. (Dini, 1999; Miano, 1998). Ωστόσο η εμπειρία είναι περιορισμένη μέχρι σήμερα.

Μεταμόσχευση αίματος ομφάλιου λώρου Η χρησιμοποίηση βλαστικών κυττάρων λαμβανομένων από αίμα ομφάλιου λώρου τη στιγμή

του τοκετού, ως εναλλακτική πηγή βλαστικών κυττάρων, έχει αποκτήσει πρόσφατα ιδιαίτερο ενδιαφέρον. Υπάρχουν αρκετά πλεονεκτήματα αυτής της προσέγγισης. Πρώτον, τα βλαστικά κύτταρα μπορούν να λαμβάνονται εύκολα κατά την γέννηση, συχνά σε επαρκείς αριθμούς για μια επιτυχή χορήγηση, σε σύγκριση με την συνήθη μέθοδο κατά την οποία πρέπει να μεγαλώσει ο δότης και να υποστεί τη λήψη μυελού. Δεύτερον, φαίνεται ότι η νόσος του μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GVHD) είναι λιγότερο βαριά όταν τα βλαστικά κύτταρα λαμβάνονται τόσο πρώιμα. Τρίτον, η συστηματική συλλογή βλαστικών κυττάρων ομφάλιου λώρου, από όλες τις γεννήσεις, θα μπορούσε να εξασφαλίσει ευρύτερη τράπεζα δοτών για μεταμόσχευση μυελού. Ωστόσο, η παρατήρηση για μείωση του GVHD χρησιμοποιώντας κύτταρα ομφαλίου λώρου, δεν είναι αποδεικτική. Σε πολλές λήψεις η ποσότητα των λαμβανομένων βλαστικών κυττάρων είναι ανεπαρκής, για χορήγηση σε ενήλικα δέκτη. Έτσι, ενώ η μεταμόσχευση κυττάρων ομφάλιου λώρου έχει χρησιμοποιηθεί επιτυχώς για την θεραπεία μερικών ασθενών με θαλασσαιμία (Miniero, 1998), η γενική αξία της στην αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας χρήζει περαιτέρω διευκρίνισης.

Μικτή χίμαιρα Η παραμονή υπολειπόμενων αιμοποιητικών κυττάρων στον ξενιστή, ονομάζεται μικτή χίμαιρα και συμβαίνει συχνά μετά την μεταμόσχευση μυελού στη β-θαλασσαιμία (Andreani, 2000). Περιορισμός της δόσης της βουσουλφάνης ή της κυκλοφωσφαμίδης στα προπαρασκευαστικά θεραπευτικά σχήματα δημιουργεί μεγαλύτερες αναλογίες μικτής χίμαιρας, που αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ανεπάρκεια του μοσχεύματος.

141

Κανείς μη χιμαιρικός ασθενείς δεν απέρριψε το μόσχευμα ενώ 29% των ασθενών με μικτή χίμαιρα απέρριψε το μόσχευμα εντός 2 ετών από την μεταμόσχευση. Ωστόσο, κατάσταση μακράς παραμονής (>2 χρόνια) μικτής χίμαιρας έχει παρατηρηθεί μετά από επιτυχή μεταμόσχευση στη θαλασσαιμία. Αυτή η παρατήρηση μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στο σχεδιασμό στρατηγικών για την μεταμόσχευση μυελού στο μέλλον.

Η μετά τη μεταμόσχευση παρακολούθηση Η κλινική παρακολούθηση μετά τη μεταμόσχευση μυελού είναι ιδιαίτερα σημαντική. Κατά την διάρκεια του πρώτου έτους είναι αναγκαία η προσεκτική παρακολούθηση των αιματο-

142

λογικών παραμέτρων, των επιπλοκών των λοιμώξεων και της νόσου του μοσχεύματος έναντι του ξενιστού. Η επί μακρόν παρακολούθηση είναι ιδιαιτέρως ενδιαφέρουσα για την εξέλιξη πολυσυστηματικών προβλημάτων (υπερσιδήρωσης. εμφάνισης ήβης. ανάπτυξης, ενδοκρινικών διαταραχών) που έχουν σχέση με την αρχική νόσο. Μελέτες, αναφέρουν ότι η υπερσιδήρωση, η χρόνια ηπατίτιδα, η καρδιακή λειτουργία και οι ενδοκρινικές διαταραχές μπορούν να αντιμετωπισθούν ευκολότερα μετά τη μεταμόσχευση και μερικές φορές μάλιστα, αυτό ευοδώνει την επούλωση βλαβών οργάνων. Είναι ιδιαίτερα σημαντική η απομάκρυνση της περίσσειας σιδήρου μετά την μεταμόσχευση και αυτό συνήθως επιτυγχάνεται με επανειλημμένες αφαιμάξεις (6 ml/kg αίματος κάθε 14 ημέρες) (Angelucci 1997).

12 119 ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ -ΤΑΞΗ 1 ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΤΩ ΑΠΟ 17 ΕΤΗ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ 6

291 ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ-ΤΑΞΗ 2 ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΤΩ ΑΠΟ 17 ΕΤΗ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ 6

ΕΠΙΒΙΩΣΗ

ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΧΩΡΙΣ ΣΥΜΒΑΜΑ Πιθανότητα

Πιθανότητα

ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΧΩΡΙΣ ΣΥΜΒΑΜΑ

ΘΑΝΑΤΟΣ ANEY ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ

ΕΤΗ

ΕΤΗ ΟΛΟΚΛΗΡΩΣΗ 31 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 1998, ΑΝΑΛΥΣΗ 31 ΜΑΡΤΙΟΥ 1999

ΟΛΟΚΛΗΡΩΣΗ 31 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 1998, ΑΝΑΛΥΣΗ 31 ΜΑΡΤΙΟΥ 1999

Εικόνα 1: Πιθανότητες κατά Kaplan-Meier επιβίωσης, επιβίωσης χωρίς σύμβαμα, απόρριψης μοσχεύματος και θανάτου από αιτία εκτός της απόρριψης μοσχεύματος σε 119 θαλασσαιμικούς πάσχοντες Τάξης Ι ηλικίας κάτω των 17 ετών.

Εικόνα 2: Πιθανότητες κατά Kaplan and Meier επιβίωσης, επιβίωσης χωρίς σύμβαμα, απόρριψης μοσχεύματος και θανάτου από αιτία εκτός της απόρριψης μοσχεύματος σε 291 θαλασσαιμικούς πάσχοντες Τάξης ΙΙ ηλικίας κάτω των 17 ετών. 115 ΕΝΗΛΙΚΕΣ ΜΕ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑ 21 ΤΑΞΗ 2 = ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ 6 92 ΤΑΞΗ 3 = ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΑ ΜΕ ΜΕΙΩΜΕΝΟ CY

126 ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ-ΤΑΞΗ 3 ΗΛΙΚΙΑ ΚΑΤΩ ΑΠΟ 17 ΕΤΗ ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ ΜΕ CY<20

ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΧΩΡΙΣ ΣΥΜΒΑΜΑ

ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ

Πιθανότητα

ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ

ΕΠΙΒΙΩΣΗ ΧΩΡΙΣ ΣΥΜΒΑΜΑ ΘΑΝΑΤΟΣ ANEY ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ ΑΠΟΡΡΙΨΗ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ

ΘΑΝΑΤΟΣ ANEY ΑΠΟΡΡΙΨΗΣ ΜΟΣΧΕΥΜΑΤΟΣ

ΕΤΗ

ΕΤΗ ΟΛΟΚΛΗΡΩΣΗ 31 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 1998, ΑΝΑΛΥΣΗ 31 ΜΑΡΤΙΟΥ 1999

ΟΛΟΚΛΗΡΩΣΗ 31 ΟΚΤΩΒΡΙΟΥ 1998, ΑΝΑΛΥΣΗ 31 ΜΑΡΤΙΟΥ 1999

Εικόνα 3: Πιθανότητες κατά Kaplan and Meier επιβίωσης, επιβίωσης χωρίς σύμβαμα, απόρριψης μοσχεύματος και θανάτου από αιτία εκτός της απόρριψης μοσχεύματος σε 126 θαλασσαιμικούς πάσχοντες Τάξης ΙΙΙ ηλικίας κάτω των 17 ετών.

Εικόνα 4: Πιθανότητες κατά Kaplan - Meier επιβίωσης, επιβίωσης χωρίς σύμβαμα, απόρριψης μοσχεύματος και θανάτου από αιτία εκτός της απόρριψης μοσχεύματος σε 115 θαλασσαιμικούς πάσχοντες (ηλικίας άνω των 16 ετών).

143

Εναλλακτικές προσεγγίσεις στη θεραπεία της θαλασσαιμίας Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει ριζική θεραπεία για τις αιμοσφαιρινοπάθειες, εκτός από την μεταμόσχευση μυελού. Η επιλογή αυτή είναι διαθέσιμη μόνο σε μια μειοψηφία πασχόντων που έχουν κατάλληλο δότη και βρίσκονται σε καλή κλινική κατάσταση. Μια άλλη ελπιδοφόρα προσέγγιση είναι η χρήση φαρμάκων για τη διόρθωση της διαταραχής των αλύσων σφαιρίνης στη β-θαλασσαιμία, μέσω επανενεργοποίησης των γονιδίων εμβρυϊκής σφαιρίνης.

Επαγωγή της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης Η εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη είναι η κυρίαρχη μη α-σφαιρίνη που παράγεται στους ανθρώπινους οργανισμούς μέχρι τον έκτο περίπου μήνα, οπότε συνήθως καταστέλλεται η παραγωγή της και αυξάνεται η παραγωγή β-σφαιρίνης. Αυτή η πορεία είναι ο κανόνας ακόμα και όταν τα γονίδια είναι μεταλλαγμένα, όπως στη β-θαλασσαιμία. Πάσχοντες με β-θαλασσαιμία οι οποίοι συνεχίζουν να παράγουν υψηλά επίπεδα εμβρυϊκής σφαιρίνης, όπως ασθενείς με κληρονομική παραμονή της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης, έχουν μικρότερη διαταραχή στην ισορροπία της σφαιρίνης και λιγότερο σοβαρή αναιμία.

Η θεραπευτική διέγερση της εμβρυϊκής σφαιρίνης θα μπορούσε συνεπώς να ωφελήσει πολλούς πάσχοντες, ακόμα και στο να τους απαλλάξει σε κάποιο βαθμό από τη μετάγγιση. Πολλές υποψήφιες θεραπείες προσφέρουν σήμερα το ενδεχόμενο να διορθωθεί ή να προσαρμοστεί η υποκείμενη παθολογία.

144

Κυτταροτοξικοί παράγοντες Mε βάση την παρατήρηση ότι η σύνθεση της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης ενεργοποιείται κατά την φάση ανάκαμψης μετά από καταστολή του μυελού με τη χρήση κυτταροτοξικών φαρμάκων, θεωρήθηκε ότι, οι κυτταροτοξικοί παράγοντες μεταβάλλοντας τον τύπο της ερυθροποίησης θα μπορούσαν να ευνοήσουν την αντιμετώπιση σοβαρών αιμοσφαιρινοπαθειών. Τα τελευταία 20-25 χρόνια έχουν ερευνηθεί πολλοί κυτταροτοξικοί παράγοντες που τροποποιούν την ερυθροποίηση, ευνοώντας την έκφραση των εμβρυϊκών γονιδίων γ-σφαιρίνης και αυξάνοντας κατ’ αυτό τον τρόπο τον αριθμό των ερυθρών κυττάρων που περιέχουν HbF (F-κύτταρα) (Pace and Zei, 2006; Fathallah and Atweh, 2006; Gambari and Fibach, 2007). Οι απομεθυλιωτικοί παράγοντες 5-αζακυτιδίνη και δεκιταβίνη έχουν χορηγηθεί σε κάποιους πάσχοντες β-θαλασσαιμίας με καλή ανταπόκριση, αυξάνοντας τα συνολικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης κατά μέσο όρο 2,5 g/dl πάνω από τις τιμές έναρξης και επιμηκύνοντας εμφανώς τις ζωές ασθενών σε τελευταίο στάδιο (Lowrey, 1993; Dunbar, 1989; Ley, 1982). Η μεταλλαξιογόνος δράση και αστάθεια των σκευασμάτων 5-αζακυτιδίνης έχουν περιορίσει την μελέτη της. Υψηλότερες δόσεις δια στόματος της δεκιταβίνης έχουν αποτελέσματα στους βαβουΐνους (Lavelle, 2006) και μελέτες έχουν σχεδιαστεί για επιλεγμένους πάσχοντες. Η υδροξυουρία έχει μελετηθεί σε πάσχοντες με HbE/ β-θαλασσαιμία, επιτυγχάνοντας ανταπόκριση μικρότερου ρυθμού αλλά μείωση της αιμόλυσης (Fuchareon, 1996; Zeng, 1995). Η υδροξυουρία είχε λιγότερα αποτελέσματα στην ενδιάμεση θαλασσαιμία σε σχέση με τη δρεπανοκυτταρική νόσο, όπου μειώθηκε ο αριθμός επώδυνων κρίσεων και βελτιώθηκαν

οι συνολικοί δείκτες υγείας. Τα μικρότερα οφέλη για τη θαλασσαιμία ενδεχομένως να οφείλονται στο γεγονός ότι η κυτταροστατική δράση της υδροξυουρίας έχει περιορισμένη αξία στην ασθένεια αυτή.

Άλλοι παράγοντες Οι ερυθροποιητίνες (EPO) αυξάνουν τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης σε μερικούς πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία, σε σημείο που εκμηδένισαν τις απαιτήσεις για μετάγγιση σε ορισμένα παιδιά. Συνεπώς, οι EPO μπορούν να βοηθήσουν ιδιαιτέρως ασθενείς με σχετικά χαμηλά επίπεδα ενδογενούς ερυθροποιητίνης σε σχέση με τον βαθμό της αναιμίας τους (Bourantas, 1997; Nisli, 1996 and 1997; Rachmilevitz, 1998; Singer, 2003). Η EPO προάγει την επιβίωση των ερυθρών κυττάρων και μπορεί να αντιμετωπίσει το γρήγορο κυτταρικό θάνατο (απόπτωση) που οφείλεται στην καθίζηση του πλεονάσματος των αλυσίδων α-σφαιρίνης στη β-θαλασσαιμία (επιθεώρηση Silva, 1996; Perrine, 2005).

Παράγωγα λιπαρών οξέων βραχείας αλύσου Τα παράγωγα των λιπαρών οξέων βραχείας αλύσου επάγουν τον προαγωγό γονιδίων εμβρυϊκής σφαιρίνης, οδηγώντας σε αύξηση του mRNA της εμβρυϊκής σφαιρίνης κατά δύο έως έξι φορές σε ορισμένους ασθενείς, ειδικά σε εκείνους που έχουν τουλάχιστον μία μετάλλαξη β0-θαλασσαιμίας και επίπεδα EPO >140 mU/ml (Collins, 1995; Perrine, 2005). Τα αποδεκτό προφίλ τοξικότητάς τους προστίθεται στην ιδιότητά τους ως πιθανών μακροχρόνιων θεραπευτικών παραγόντων. Πολλές προκαταρκτικές μελέτες με ενδοφλέβιο βουτυρικό οξύ και ενώσεις φαινυλοβουτυρικού νατρίου που χορηγήθηκαν δια στόματος

έχουν δείξει αυξήσεις στα εμβρυϊκά και συνολικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης σε ασθενείς με θαλασσαιμία ενδιάμεσου τύπου, ενώ μερικοί πάσχοντες με θαλασσαιμία σοβαρού τύπου που εξαρτιόνταν προηγουμένως από μεταγγίσεις μπόρεσαν να μην χρειάζονται μετάγγιση με κατ’ οίκον θεραπεία για 5-7 χρόνια. Η χορήγηση της ισοβουτυραμίδης επέφερε εμβρυϊκή σφαιρίνη και μειωμένες απαιτήσεις σε μετάγγιση σε περιπτώσεις ενδιάμεσης και μείζονος θαλασσαιμίας (Cappellini, 2000; Reich, 2000). Η μέχρι τώρα πιο αποτελεσματική ένωση είναι η αργινίνη βουτυρικού οξέoς, αλλά απαιτείται ενδοφλέβια έγχυσή της λόγω του γρήγορου μεταβολισμού της. Τα δια στόματος παράγωγα που παραμένουν στον οργανισμό για πολλές ώρες μετά από μία μόνο δόση και τα οποία επίσης διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των ερυθρών κυττάρων, όπως η EPO, θα χρησιμοποιηθούν προσεχώς σε κλινικές δοκιμές (π.χ. 2,2-διμεθυλοβουτυρικό οξύ νατρίου) (Boosalis, 2001; review Perrine, 2005). Επιλεγμένα παράγωγα υδροξαμικού οξέος είχαν υψηλή δραστηριότητα σε διαγονιακά ποντίκια (Cao, 2005). Oι μηχανισμοί με τους οποίους τα λιπαρά οξέα βραχείας αλύσου διεγείρουν την παραγωγή γ-σφαιρίνης έχουν διευκρινησθεί. Ορισμένα νέα παράγωγα μετατοπίζουν ένα σύμπλεγμα καταστολέα και προκαλούν ειδικά ακετυλίωση του προαγωγού γονιδίων εμβρυϊκής σφαιρίνης (Mankidy et al, 2006). Το φαινυλοβουτυρικό νάτριο και το βουτυρικό οξύ προκαλούν υπερακετυλίωση ιστονών, γεγονός που αναστέλλει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και είναι αντίστροφα παραγωγικά στη θαλασσαιμία, απαιτώντας περιορισμένη έκθεση (θεραπεία ώσεως). Τα βουτυρικά οξέα προκάλεσαν την παραγωγή εμβρυϊκής

145

σφαιρίνης στα δύο τρίτα περίπου των ασθενών με διάφορες μοριακές μεταλλάξεις και αυξημένα συνολικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης με μέσο όρο 2-3 g/dl πάνω από το αρχικό επίπεδο, όταν χορηγήθηκαν περιοδικά για να αποτραπούν αντιπολλαπλασιαστικές δράσεις (Perrine, review 2005). Καθώς οι διαφορές στον μεταβολισμό των φαρμάκων συμβάλλουν σημαντικά στην απόκριση σε κάποιο φάρμακο, τα βουτυρικά οξέα θα εφαρμοστούν σίγουρα στα εξαιρετικά ποικίλα σύνδρομα θαλασσαιμίας. Παράγοντες νέας γενιάς που προάγουν την επιβίωση των ερυθρών κυττάρων και που μπορούν να χορηγηθούν καθημερινά προσφέρουν σημαντικά περισσότερα ενδεχόμενα οφέλη σε σχέση με τα πρωτότυπα πρώτης γενιάς.

μότητα σιδήρου για την ερυθροποίηση, αναμένεται ορισμένοι από τους παράγοντες που χρησιμοποιήθηκαν συνδυαστικά ή με τη σωστή σειρά, να έχουν συμπληρωματική δράση και να έχουν αποτελέσματα ακόμα και στους πιο βαριά πάσχοντες να απεξαρτοποιηθούν από μεταγγίσεις. Σε πειραματικές μελέτες, για παράδειγμα, ένας απομεθυλιωτικός παράγοντας μαζί με βουτυρικό οξύ παρουσιάζουν συνεργατική δραστηριότητα πολύ μεγαλύτερη από τις επιμέρους δραστικότητες τους (Constantoulakis, 1989). Αυτοί οι συνδυασμοί μπορούν να διαθέτουν εξαιρετικές δυνατότητες για πάσχοντες με διάφορα σύνδρομα.

Στην παρούσα φάση, είναι δυνατόν να υπάρξει μία προσέγγιση με εξορθολογισμένους συνδυασμούς φαρμάκων, βασισμένους στη βασική τιμή HbF ενός ασθενούς, τα επίπεδα συνολικής αιμοσφαιρίνης και EPO (Perrine, 2005). Οι κλινικές δοκιμές θα πρέπει να προγραμματίζονται για την εξεύρεση των ιδανικών συνδυασμών φαρμάκων στα διαφορετικά υποσύνολα πασχόντων.

Συνδυασμένη θεραπεία Παρόλο που για τη φαρμακευτική επαγωγή της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης σε πάσχοντες με θαλασσαιμία που εξαρτώνται από μεταγγίσεις θα χρειαστεί σημαντική επαγωγή της εμβρυϊκής σφαιρίνης, απεξάρτηση από τις μεταγγίσεις για να καταστεί δυνατή η ανανέωση της ερυθροποίησης του ίδιου του ασθενή, κατάλληλα υψηλά επίπεδα EPO για να προαχθεί η επιβίωση των ερυθρών κυττάρων και διαθεσι-

146

Γονιδιακή θεραπεία: παρούσα φάση και μελλοντικές προοπτικές Η ιδέα της χρήσης της γονιδιακής θεραπείας για να θεραπευτούν οι αιμοσφαιρινοπάθειες (θαλασσαιμία και δρεπανοκυτταρική νόσος) είναι κατ’ αρχήν, εστιασμένη. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια (RBC) ανανεώνονται συνεχώς από τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα (HSC) του μυελού των οστών. Συνεπώς, η σταθερή μεταφορά ενός κανονικού αντιγράφου της β-σφαιρίνης στα HSC του ίδιου του ασθενή θα μπορούσε να καταλήξει στην παραγωγή φυσιολογικών αντί παθολογικών RBC (Σημείωση: δεν χρειάζεται μυελός των οστών από δότη).

Οι πολλές σημαντικές ανακαλύψεις και τεχνικές εξελίξεις στη γονιδιακή θεραπεία τα τελευταία 20 χρόνια, ιδιαίτερα μετά το 2000, προλέγουν ότι, επιτέλους, η γονιδιακή θεραπεία για τις αιμοσφαιρινοπάθειες έχει σοβαρές πιθανότητες να πραγματοποιηθεί στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον. Το 1987, μια ομάδα υπό την καθοδήγηση του Καθ. Frank Grosveld ανακάλυψε τον βασικό ρυθμιστή της οικογένειας γονιδίων β-σφαιρίνης, γνωστό και ως ‘περιοχή ελέγχου του γονιδιακού τόπου’ (LCR). Ανακαλύφθηκε ότι ο συνδυασμός του LCR με το σύμπλοκο των γονιδίων β-σφαιρίνης δίνει τη δυνατότητα στο γονίδιο να είναι επαρκές και ενεργοποιημένο αναπαραγωγικά και να παράγει ένα επαρκώς υψηλό επίπεδο πρωτεΐνης β-σφαιρίνης ώστε να είναι θεραπευτικά ωφέλιμο, εάν αναπαραχθεί στα πλαίσια γονιδιακής θεραπείας (Levings and Bungert, 2002; Stamatoyannopoulos, 2005). Η σταθερή εισαγωγή της δομικής μονάδας LCR και γονιδίων β-σφαιρίνης στα HSC του ασθενή γίνεται μέσω ενός ρετροϊικού φορέα, καταλήγοντας στη μόνιμη συναρμογή ή την ενσωμάτωση του γονιδίου της θεραπείας στο DNA των HSC, όπου και διατηρείται δια βίου. Συνο-

λικά, το πρωτόκολλο της γονιδιακής θεραπείας χρησιμοποιεί μία ‘ex vivo’ διαδικασία. Τα HSC απομονώνονται από τον μυελό των οστών του ασθενή και διαμολύνονται ή εμποτίζονται με ρετροϊικό φορέα της LCR-γονίδιο β-σφαιρίνης. Κατόπιν, τα διορθωμένα κύτταρα εγχύονται στον ασθενή, ο οποίος στο μεταξύ έχει υποβληθεί σε χημειοθεραπεία (όπως και σε μεταμοσχεύσεις μυελού των οστών που προέρχεται από δότη) για να καταστραφεί μερικώς ή ολοκληρωτικώς ο παθολογικός μυελός των οστών του (Persons and Tisdale, 2004). Οι αρχικές μελέτες με ρετροϊικό φορέα της LCR-γονίδιο β-σφαιρίνης βασίστηκαν στον ιό MoLV και χρησιμοποιώντας μία διαδικασία ex vivo σε ζωικά μοντέλα, απέδειξαν την ορθότητα του πειραματικού μοντέλου. Ωστόσο, αποδείχτηκε πολύ δύσκολο να φιλοξενηθούν μονάδες LCR-γονίδιο β-σφαιρίνης μέσα στους ρετροϊικούς φορείς MoLV και να παρασκευαστούν. Επιπλέον οι μονάδες γονιδιακής θεραπείας LCR-γονίδιο β-σφαιρίνης που θα μπορούσαν να ενσωματωθούν σε αυτό το σύστημα φορέα ήταν αναποτελεσματικές στην παραγωγή ενός συνεχούς και επαρκώς υψηλού επιπέδου πρωτεΐνης β-σφαιρίνης με θεραπευτική αξία (Antoniou and Grosveld, 1999). Ωστόσο, το 2000 πραγματοποιήθηκε ένα σημαντικό επίτευγμα, όταν το εργαστήριο του Καθ. Michel Sadelain ανέφερε εργασία που εμπεριείχε τη δοκιμή μίας μονάδας γονιδίου θεραπείας LCR-γονίδιο β-σφαιρίνης μέσα σε μία κατηγορία ρετροϊών που είναι γνωστή ως φορέας λεντιϊού HIV (LV) (Εικόνα 1; May et al, 2000). Ο Καθ. Sadelain απέδειξε για πρώτη φορά ότι ο φορέας LV μπορεί να φιλοξενήσει άμεσα μία μεγαλύτερη και πιο αποτελεσματική έκδοση του γονιδίου θεραπείας β-σφαιρίνης που συνδέεται με τα τρία πιο ισχυρά στοιχεία του LCR (HS2, HS3, HS4) και ότι η εφαρμογή αυτού του φορέα σε μία διαδικασία μεταμόσχευσης μυε-

147

A HIV “άγριου” τύπου

cppt Ψ

gag

vif

pro

pol

ppt

vpu env vpr

nef

LTR

B LTR

tat rev

Mini γονίδιο β-σφαιρίνης Ψ cppt Δ

LTR

Στοιχεία περιοχής ελέγχου γονιδιακού τόπου HS2

HS3

HS4

LTR

Εικόνα 1: Απεικόνιση του τρόπου με τον οποίο παρασκευάζεται ένας φορέας λεντιϊού που περιέχει μία μονάδα γονιδίου θεραπείας β-σφαιρίνης από τον κανονικό ιό (άγριου τύπου) HIV A. Δομή και οργάνωση γονιδίου άγριου τύπου του ιού HIV B. Με την αντικατάσταση των κανονικών γονιδίων του άγριου τύπου HIV με τη μονάδα γονιδίων θεραπείας της περιοχής ελέγχου του γονιδιακού τόπου-β-σφαιρίνης παράγεται ο λεντιϊκός φορέας Σημείωση: έχουν χρησιμοποιηθεί συνδυασμοί των στοιχείων HS2/HS3/HS4 ή HS2/HS3 της περιοχής ελέγχου του γονιδιακού τόπου

λού των οστών ex vivo θα μπορούσε να θεραπεύσει εντελώς ή να διασώσει από την κατάσταση β-θαλασσαιμίας τα μοντέλα ποντικιών με αυτή την ασθένεια (May et al, 2000; Rivella et al, 2003).

δρεπανοκυτταρική νόσο. Επιπλέον, κάποιες ομάδες απέδειξαν ότι, σε συνθήκες εργαστηρίου, η μεταγωγή του ανθρώπινου HSC που προέρχεται από τον μυελό των οστών πασχόντων με θαλασσαιμία σοβαρού τύπου με τον φορέα LV του γονιδίου LCR-β-σφαιρίνη μπορεί να διορθώσει την διαταραχή στην ισορροπία της αλυσίδας σφαιρίνης στα παραγόμενα RBC (Persons and Tisdale, 2004; Sadelain et al, 2006; von Kalle C et al, 2004; Roselli et al, 2006).

Από τότε, πολλές ομάδες στις ΗΠΑ και την Ευρώπη παρασκεύασαν τις δικές τους εκδοχές για τον φορέα LV της LCR-γονίδιο β-σφαιρίνης (Persons and Tisdale, 2004; von Kalle C et al, 2004; Sadelain et al, 2006). Η πιο μικρή εκδοχή του φορέα LV της LCR-γονίδιο β-σφαιρίνης περιελάμβανε στο σχέδιό της μόνον τα στοιχεία HS2 και HS3 του LCR, γεγονός που βελτίωσε σημαντικά την ευκολία παρασκευής του φορέα (Miccio et al, 2006).

Μεταξύ των υπόλοιπων προβλημάτων τα οποία πρέπει να αντιμετωπιστούν για να βελτιωθεί και η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του φορέα LV της LCR-γονίδιο β-σφαιρίνης είναι τα εξής: (i) η αναπαραγωγιμότητα της λειτουργίας του φορέα. Προς το παρόν υπάρχει μία σημαντική μεταβλητότητα στην έκφραση της LCR-γονίδιο β-σφαιρίνης (συμπε-

Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις, οι ερευνητές έχουν αποδείξει καλή αποτελεσματικότητα στα μοντέλα ποντικιών με β-θαλασσαιμία ή με

148

14 ριλαμβανομένης και της ολοκληρωτικής απενεργοποίησής του), η οποία εξαρτάται από τον χώρο στον οποίο έχει ενσωματωθεί (π.χ. βλ. May et al, 2000; Miccio et al, 2006; Han et al, 2007), (ii) η μεταλλαξιογόνος δράση μέσω ενσωμάτωσης: η ενσωμάτωση του φορέα LV της LCR-γονίδιο β-σφαιρίνης στο DNA των HSC έχει τη δυνατότητα να επηρεάσει τη λειτουργία του γονιδίου του κυττάρου ξενιστή προκαλώντας, σε ακραία περίπτωση, μία κατάσταση τύπου λευχαιμίας (von Kalle C et al, 2004), όπως έχει παρατηρηθεί στις κλινικές δοκιμές όπου χρησιμοποιήθηκαν ρετροϊικοί φορείς για τη γονιδιακή θεραπεία φυλοσύνδετης σοβαρής συνδυασμένης ανοσολογικής ανεπάρκειας (SCID-X1. Βλ. Nienhuis et al, 2006), η οποία στοχοποιεί και τα HSC του ασθενούς. Συνεπώς, μερικοί ερευνητές συμπεριέλαβαν το cHS4 του στοιχείου LCR-β-σφαιρίνης όρνιθας στη παραγωγή του φορέα LV για να προσπαθήσουν να «μονώσουν» τη μονάδα γονιδίου LCRβ-σφαιρίνης, γεγονός το οποίο οδήγησε σε μερικές βελτιώσεις στην αναπαραγωγικότητα της λειτουργίας (Persons and Tisdale, 2004; von Kalle C et al, 2004; Sadelain et al, 2006). Επιπλέον, υποστηρίζεται ότι το στοιχείο cHS4 μπορεί να έχει δράση στην προστασία των γονιδίων του ξενιστή εντός των HSC από παρεμβολές μέσω της μονάδας του γονιδίου θεραπείας και έτσι να προάγεται η ασφάλεια, παρόλο που αυτό δεν έχει ακόμα γίνει αποδεκτό από όλους τους ερευνητές. Αυτές οι μελέτες οδήγησαν το 2006 στην έναρξη της πρώτης κλινικής δοκιμής γονιδια-

κής θεραπείας Φάσης I/II για τις αιμοσφαιρινοπάθειες. Η δοκιμαστική μελέτη γίνεται υπό την καθοδήγηση του Καθ. Philippe Leboulch στο Παρίσι και στοχεύει στη θεραπεία πέντε πασχόντων από β-θαλασσαιμία και πέντε πάσχόντων με δρεπανοκυτταρική νόσο ηλικίας 5-35 ετών. Όπως ήταν αναμενόμενο, το πρωτόκολλο περιλαμβάνει μία ex vivo προσέγγιση, με τους πάσχοντες να λαμβάνουν ένα πλήρες πρόγραμμα προετοιμασίας χημειοθεραπείας με Busulfex για να καταστραφεί ο παθολογικός μυελός των οστών τους (Bank et al, 2005). Μέχρι το τέλος του 2006, είχαν θεραπευτεί δύο πάσχοντες με β-θαλασσαιμία. Είναι υπερβολικά νωρίς στην πορεία της μελέτης για να γνωρίζουμε εάν έχει προκύψει κάποιο όφελος. Η μελέτη αμφισβητήθηκε κυρίως γιατί χρησιμοποιείται ένα πλήρες πρόγραμμα προετοιμασίας χημειοθεραπείας υψηλού κινδύνου ως μέρος ενός πρωτοκόλλου η επιτυχία του οποίου απέχει πολύ από το να χαρακτηριστεί σίγουρη, πέρα από τη σύγκριση με τα τρέχοντα επιτεύγματα της μεταμόσχευσης μυελού των οστών από δότη-αδερφό/ή.

Αδημονούμε να δούμε το αποτέλεσμα αυτών των μελετών καθώς και να ξεκινήσουν μελλοντικές μελέτες με σχέδια φορέα LV με προφίλ υψηλότερης αποτελεσματικότητας και ασφάλειας.

149

Ψυχολογική υποστήριξη θαλασσαιμικών πασχόντων Γιατί είναι τόσο σημαντική η ψυχολογική υποστήριξη; Καθολικά, αναγνωρίζεται, ότι η θαλασσαιμία, όπως και άλλα χρόνια νοσήματα, έχει σημαντικές ψυχολογικές επιπτώσεις. Ο τρόπος με τον οποίο η οικογένεια και ο ασθενής, συμβιβάζεται με την ασθένεια και την θεραπεία, έχει κριτική επίδραση στην επιβίωση των ασθενών. Χωρίς κατανόηση και αποδοχή της νόσου και των συνεπειών της, από πάσχοντες και οικογένεια, δεν θα μπορούσαν να αντιμετωπισθούν οι δυσκολίες από τις μακροχρόνιες μεταγγίσεις και την αποσιδήρωση, με επακόλουθη συνέπεια τον αυξημένο κίνδυνο λόγω επιπλοκών της νόσου και φτωχότερη επιβίωση. Ρόλος κλειδί για γιατρούς και νοσηλευτικό προσωπικό είναι να βοηθήσουν τους πάσχοντες και τις οικογένειες τους να αντιμετωπίσουν τις δυσκολίες της θεραπείας. Η τήρηση της θεραπείας είναι ένας βασικό στόχος, αλλά η γενική αποδοχή της κατάστασής του από τον ασθενή είναι το μυστικό για φυσιολογική ανάπτυξη από την παιδική στην ενήλικη ζωή. Η μηνιαία επαφή με τα κέντρα θαλασσαιμίας από τα πρώτα έτη της ζωής του ασθενούς, επιτρέπει σε γιατρούς και άλλα μέλη της ομάδας, να ενεργούν ως σημεία αναφοράς για την γενική κατάσταση της υγείας των πασχόντων, συμπεριλαμβανομένης της γενικής στάσης και ευεξίας τους. Επιπλέον, παρέχει την δυνατότητα στον γιατρό να προάγει την ψυχική, συναισθηματική και κοινωνική ανάπτυξη των πασχόντων, ο οποίος παίρνει κατά κάποιο τρόπο τον ρόλο του «οικογενειακού γιατρού». Η αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας είναι βασισμένη στην από κοινού θεραπευτική συμμαχία

150

γιατρού και νοσηλευτικού προσωπικού και ασθενούς, σε όλη τη πορεία της νόσου. Εξ αιτίας της έμφασης της ιατρικής εκπαίδευσης και του προσανατολισμού στην ασθένεια, πολλοί γιατροί συναντούν δυσκολίες να συμφιλιωθούν με τις ψυχολογικές απαιτήσεις της θεραπείας χρόνιων κληρονομικών ασθενειών. Αυτό μπορεί να γίνει δυσκολότερο για τον γιατρό διότι οι πάσχοντες με θαλασσαιμία εκφράζουν συχνά έντονα αρνητικά συναισθήματα, τα οποία δύνανται να εμποδίζουν την επικοινωνία. Ακόμη, λόγω της μακρόχρονης θεραπείας, πάσχοντες και οικογένεια είναι συχνά καλά πληροφορημένοι για την πάθηση, ώστε μη ειδικοί γιατροί να θεωρήσουν ότι υπονομεύεται ο διακεκριμένος ρόλος τους. Οι ανωτέρω παράγοντες καθιστούν δύσκολη την ειλικρινή, βαθιά επικοινωνία, η οποία είναι υψίστης σημασίας για την επιτυχή αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας

Η ψυχολογία των κληρονομικών χρόνιων νόσων Κάθε γενετικό νόσημα, ασχέτως της αιτιολογίας του, υποβάλει την αίσθηση της ενοχής. Αυτό μπορεί να επηρεάσει την αρχική σχέση γονέα-παιδιού. Όταν αναπτυχθούν οι κλινικές εκδηλώσεις, εντός του πρώτου έτους, το νόσημα μπορεί να έχει δυσμενέστερη επίδραση στη σχέση γονέα-παιδιού. Επιπλέον, η θεραπεία, μετάγγιση και αποσιδήρωση, απαιτεί επανειλημμένες επεμβατικές διαδικασίες και νοσοκομειακές επισκέψεις οι οποίες προκαλούν ευερεθιστότητα. Η χρονιότητα είναι ένα ισχυρό μέτωπο συναισθηματικών προβλημάτων που επιτείνονται σε κάθε σημαντικό αναπτυξιακό στάδιο της ζωής των ασθενών. Οι πάσχοντες αισθάνονται ότι είναι διαφορετικοί, περιορισμένοι ή απομονω-

μένοι. Τα συναισθήματα τους μετατοπίζονται ταχέως από την κατάθλιψη στην επιθετικότητα και αντίστροφα. Το θεραπευτικό προσωπικό πρέπει να είναι προετοιμασμένο να δεχτεί αυτή την μετατροπή και να τους συμπαρασταθεί ώστε να βρουν τη δική τους «φυσιολογικότητα» και ταυτότητα στην ενήλικη ζωή. Συνολικά, η καλή θεραπεία διευκολύνει την προσωπική ανάπτυξη και καταξίωση, ενώ η πτωχής ποιότητας φροντίδα καθιστά αυτή την ανάπτυξη δύσκολη ή απρόβλεπτη.

Επικοινωνία επαγγελματιών υγείας και πασχόντων Θα πρέπει να διεξάγεται όσο είναι δυνατό: • Ακούγοντας τους πάσχοντες. Πρέπει να υπάρχει ενδιαφέρον για το συναίσθημα των ασθενών και τις πραγματικές εμπειρίες τους • Αποδεχόμενοι και σεβόμενοι την άποψη του ασθενούς και να είναι ευαίσθητοι κατά την διάρκεια της προσωπικής επικοινωνίας • Συμμεριζόμενοι, με συνέπεια να είναι κοντά στα θετικά και αρνητικά συναισθήματα των ασθενών • Κατανοώντας, όχι μόνο σε διανοητικό αλλά και συναισθηματικό επίπεδο • Διατηρώντας τα όρια, δίνοντας βοήθεια και ανακούφιση, αλλά κρατώντας στο μυαλό τον ρόλο του γιατρού Αυτός ο τρόπος αλληλεπίδρασης είναι εξαιρετικά ωφέλιμος για τον πάσχοντα, οδηγώντας τον στην καλύτερη αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας και στη διατήρηση της αίσθησης της ισορροπίας. Μπορεί επίσης να είναι εξαιρετικά ωφέλιμος και για τον γιατρό, σε ιατρικό και συναισθηματικό επίπεδο. Εάν ο γιατρός επιτύχει

να διατηρήσει ένα σταθερό διάλογο, ο ασθενής συχνά μπορεί να βρει στον κόσμο της θαλασσαιμίας ικανότητες που προκαλούν πολύ μεγάλες εκπλήξεις όπως η αντιμετώπιση των μεγάλων προκλήσεων της ζωής γέννηση/θάνατος, αγάπη/μοναξιά δυνατότητες/όρια αντίστοιχα με των συνομηλίκων τους.

Μέριμνα για μια «φυσιολογική» ανάπτυξη Το πλαίσιο και η μεθοδολογία για τη συζήτηση είναι σημαντικά καθόλη την πορεία της νόσου και ιδίως σε κρίσιμα σημεία καμπής για τους πάσχοντες και τους γονείς τους. Κατά την έναρξη και την πρώτη περίοδο θεραπείας, υπάρχει συνεργασία κυρίως με τους γονείς. Το παιδί πρέπει να συμμετάσχει επίσης όσο το δυνατό νωρίτερα. Από την ηλικία μόλις των τριών-πέντε ετών, οι μικροί πάσχοντες αρχίζουν να κάνουν ερωτήσεις για τη διάρκεια της θεραπείας και τις πιθανότητες ίασης. Οι ερωτήσεις αυτές πρέπει να απαντηθούν με ευαισθησία και ειλικρίνεια. Συνιστώνται χωριστές συνεντεύξεις με τον ασθενή και με τους γονείς μόλις πλησιάζει η εφηβεία. Μετά την ενηλικίωση, είναι απαραίτητες οι κατ’ ιδίαν συνεντεύξεις με τον ασθενή.

Ανακοίνωση της διάγνωσης Είναι χρήσιμο να επικεντρωθούμε στην ανακοίνωση της διάγνωσης. Αυτή είναι η αφετηρία της πορείας της νόσου και μπορεί να σημαδέψει μόνιμα (θετικά ή αρνητικά) τη θεραπευτική σχέση. Για να δημιουργήσουμε ένα ιδανικό πλαίσιο, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα εξής:

151

• Ο χώρος και ο χρόνος θα πρέπει να επιλεγεί έτσι ώστε να εξασφαλίσει ατμόσφαιρα η οποία θα στηρίζει τις ελπίδες, χωρίς εξαπάτηση και καταπίεση • Ο γιατρός θα πρέπει να συζητήσει την διάγνωση και με τους δύο γονείς μαζί παραχωρώντας αρκετό χρόνο, για να ακούσει τις ανησυχίες τους και να απαντήσεις στις ερωτήσεις • Οι πληροφορίες πρέπει να είναι ειλικρινείς, πλήρεις και επαναλαμβανόμενες όσες φορές χρειαστεί. Το βάρος των αρνητικών συναισθημάτων, δυνατό να είναι τόσο μεγάλο ώστε οι γονείς να εμφανίζονται συγκεχυμένοι ακόμη και μετά από πλήρη ενημέρωση που έχει δοθεί κατ’ επανάληψη. • Στους ακόλουθους μήνες της διάγνωσης η συζήτηση πρέπει να ανανεώνεται με την ίδια προσοχή στο θέμα και κατά προτίμηση με τον ίδιο γιατρό στη συνέχεια.

σταθερότητας και της αμφιβολίας για τις φυσικές τους δυνατότητες. Επιπλέον, εξαιτίας του κινδύνου νοσημάτων που μεταδίδονται από τις μεταγγίσεις, ο φόβος επιμόλυνσης είναι πάντα παρών και ίσως έντονος για υπαρκτούς λόγους (υψηλός κίνδυνος μετάδοσης) ή λόγω της ψυχολογικής κατάστασης του ασθενούς. Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα παραπάνω, η στάση απέναντι στη θεραπεία είναι αμφίσημη. Σε κάθε περίπτωση, οι ανάγκες για περιοδικές μεταγγίσεις μαρτυρούν ότι η ζωτική ενέργεια προέρχεται από άλλους ανθρώπους και υποδηλοί εξάρτηση. Το αίσθημα της εξάρτησης μπορεί να πάρει μια διανοητική διάσταση και να υποσκάψει την προσωπική ανάπτυξη. Αυτή η θεραπεία δεν καλύπτει. Απλά αντισταθμίζει, αναπληρώνει το μηνιαίο «μπάλωμα» για την αναιμία, δίνοντας ζωή και καλή διαβίωση. Όμως παρέχει την δυνατότητα μετάδοσης ιώσεων και αύξησης του φορτίου σιδήρου για τα οποία χρειάζονται πρόσθετη αντιμετώπιση. Αυτός ο συνδυασμός των πλεονεκτημάτων και μειονεκτημάτων των μεταγγίσεων. δημιουργεί στους ασθενείς ψυχολογικές αντιδράσεις ως προς την θεραπεία τους.

Η ίδια προσοχή πρέπει να δίνεται σε κάθε σημαντικό βήμα, ώστε οι γονείς και οι πάσχοντες να αφομοιώνουν καλύτερα πληροφορίες που προκαλούν συναίσθημα θλίψης.

Ψυχολογικός αντίκτυπος της αναιμίας και των μεταγγίσεων Η βαριά αναιμία είναι η αιτία ώστε ο ασθενής να αισθάνεται αδύναμος και τρωτός. Διατηρώντας ένα ικανοποιητικό επίπεδο αιμοσφαιρίνης, με καλές μεταγγίσεις, περιορίζει τα συμπτώματα καθώς και την ανησυχία του επικείμενου θανάτου (βλ. Κεφάλαιο 2: Θεραπεία της μείζονος β-θαλασσαιμίας με μεταγγίσεις). Ωστόσο, η μείωση της αιμοσφαιρίνης κατά τη διάρκεια των διαστημάτων των μεταγγίσεων μπορεί να οδηγήσει στην επανεμφάνιση των συμπτωμάτων. Αυτό παρέχει στους πάσχοντες την εμπειρία της μη

Οι πολλαπλά μεταγγιζόμενοι πάσχοντες έχουν την εμπειρία και θετικών συναισθημάτων, όπως της ευγνωμοσύνης, αλλά και αρνητικών όπως του μιασμένου ή του αφανισμού.

Ψυχολογία κατά την αποσιδήρωση Το θεραπευτικό προσωπικό πρέπει να είναι πολύ οικείο με την ψυχολογία του ασθενούς κατά την αποσιδήρωση και η συμμόρφωση στη θεραπεία καθορίζει την πρόγνωση (βλ. Πίνακα 1). Γενικά, η αποσιδήρωση είναι μια ψυχολογικά απαιτητική θεραπεία επειδή:

152

15 Ψυχολογικές διαστάσεις

Αποσιδήρωση με παράγοντες που χορηγούνται υποδορίως

Αποσιδήρωση με από του στόματος παράγοντες

Επίθεση

–

«Μπάλωμα»

Καταστροφή της εικόνας του σώματος

–

Καθημερινή υπενθύμιση της νόσου

Αίσθημα διαφορετικότητας

Έλλειψη ελέγχου

Συνεχής δέσμευση

Πίνακας 1

• Θεραπεύει, κατά ένα μέρος τις επιπλοκές άλλης θεραπείας (μεταγγίσεις), είναι «το μπάλωμα ενός άλλου μπαλώματος» • Όπως η μετάγγιση, υπενθυμίζει μία ασθένεια, αλλά σε ημερήσια βάση • Η καλύτερη αποσιδήρωση αρχίζει κατά την διάρκεια των πρώτων χρόνων ζωής • Η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν μπορεί να ελεγχθεί γρήγορα και άμεσα από τον ασθενή. Έτσι, η συμμόρφωση είναι μία πράξη εμπιστοσύνης. Αντανακλά την ποιότητα των σχέσεων θεραπευτικού προσωπικού-ασθενούς και την πίστη για μακροπρόθεσμα οφέλη

Αποσιδήρωση με παράγοντες που χορηγούνται υποδορίως Η παρεντερική θεραπεία υποδηλοί μια πράξη επίθεσης είτε αυτοκατευθυνόμενη ή επιβαλλόμενη από τους αγαπημένους (περιβάλλον) του ασθενή. Τα τρυπήματα του δέρματος από τις βελόνες είναι η αιτία που η εικόνα του σώματος «καταστρέφεται». Ο ασθενής αισθάνεται «γεμάτος από τρύπες» όπως το σουρωτήρι. Ο περιορισμός ως προς το χρόνο και τις κινήσεις σε σχέση με την συσκευή αποσιδήρωσης

δημιουργεί αισθήματα διαφοράς και περιορισμού έναντι των φυσιολογικών ατόμων. Οι γονείς μπορεί: • Να μην κατορθώσουν να ξεπεράσουν τον κλονισμό της διάγνωσης. Έτσι η διαδικασία της έγχυσης δεσφερριοξαμίνης καθίσταται επώδυνη καθώς αισθάνονται υπεύθυνοι για την ταλαιπωρία των παιδιών τους. • Να χρησιμοποιούν την αποσιδήρωση ως μέσο ελέγχου των παιδιών τους που εισέρχονται στην εφηβεία. Οι πάσχοντες μπορεί: • Να αποποιούνται την φροντίδα των άλλων, αισθανόμενοι ότι πραγματικά «βασανίζονται» • Να εκμεταλλεύονται κάθε ευκαιρία ή να δικαιολογούνται, όταν παραλείπουν μέρες έγχυσης δεσφερριοξαμίνης • Να επιλέγουν κατ’ επανάληψη τις ίδιες θέσεις για τη τοποθέτηση της βελόνας, ώστε οι τοπικές αντιδράσεις να γίνονται συχνότερες και σοβαρότερες. Οι γιατροί μπορεί: • Να «διαπραγματεύονται» με τον ασθενή για μικρότερη δόση ή συχνότητα χορήγη-

153

σης δεσφερριοξαμίνης από την ενδεικνυόμενη για το αντίστοιχο φορτίο σιδήρου • Να ενθαρρύνουν σιωπηρά πάσχοντες που δεν συμμορφώνονται στη θεραπεία, ώστε να αποφύγουν αρνητικές ψυχολογικές καταστάσεις Ενώ, στόχος των ανωτέρω είναι η εξασφάλιση ανακούφισης από την ταλαιπωρία του ασθενούς, οι συνέπειες αυτής της συμπεριφοράς είναι επώδυνες και για τους θεράποντες λόγω της μακράς διάρκειας της θεραπευτικής αγωγής.

Αποσιδήρωση με από του στόματος παράγοντες Η χορήγηση σιδηροδεσμευτικών παραγόντων από του στόματος επιλύει πολλά πρακτικά προβλήματα της αποσιδήρωσης με δεσφερριοξαμίνη. Σε μερικούς πάσχοντες (και ορισμένους επαγγελματίες υγείας), η αλλαγή σε από του στόματος παράγοντες φαίνεται σαν «η λύση όλων των προβλημάτων». Όμως, η μέθοδος αυτή επιλύει μόνο το πρόβλημα των καθημερινών ενέσεων και της επακόλουθης καταστροφής της εικόνας του σώματος. Οι πάσχοντες που λαμβάνουν από του στόματος σιδηροδεσμευτικούς παράγοντες εξακολουθούν να αισθάνονται διαφορετικοί και να μην μπορούν να εκτιμήσουν άμεσα και γρήγορα τα αποτελέσματα της θεραπείας. Επομένως, η συμμόρφωση παραμένει ένα πρόβλημα ακόμη και σε αυτή την περίπτωση.

Συστάσεις προς τους θεράποντες: • Να καθορίζεται η καλύτερη αγωγή αποσιδήρωσης και να επιλύονται πρακτικά ζητήματα (βλ. Κεφάλαιο 3: Υπερσιδήρωση) • Να αποφεύγονται η κριτική, η επίπληξη ή η απειλή του ασθενή • Να επικεντρώνονται στις ψυχολογικές απόψεις, παραβλέποντας αυτά που υπονομεύουν την αποτελεσματικότητα των σχέσεων γιατρού-ασθενούς και αυξάνουν την ανεπάρκεια της θεραπείας

154

• Να προσφέρουν υποστήριξη και όχι απλά να εμμένουν στη γνώμη τους συνταγογραφούν φάρμακα • Να προάγουν τη πρώιμη μετατόπιση της διαδικασίας αποσιδήρωσης από τους γονείς προς τον ασθενή όσο το δυνατό νωρίτερα. Πολλοί πάσχοντες με θαλασσαιμία μπορούν να ελέγχουν τους θεραπευτικούς χειρισμούς, από το 6ο έτος της ηλικίας τους. Η πρώιμη έναρξη της αυτοδιαχείρισης περιορίζει την υπερπροστατευτικότητα και προκαλεί αυτονομία στους νεαρούς πάσχοντες. Επίσης ανακουφίζει τους γονείς και βελτιώνει την ποιότητα ζωής όλης της οικογένειας • Να ενθαρρύνουν τους πάσχοντες μέσω μιας διαδικασίας ανταμοιβής για την επίτευξη συμφωνηθέντων θεραπευτικών στόχων • Να έχουν υπόψη ότι η επί μακρόν συμμόρφωση βελτιώνει τον χαρακτήρα, δημιουργεί αυτοπεποίθηση και είναι θετικός παράγοντας στη διατήρηση καλού συναισθηματισμού

Ψυχολογική επίδραση επιπλοκών της θαλασσαιμίας Σοβαρές επιπλοκές μπορεί να εμφανιστούν κατά την διάρκεια της εφηβείας και της νεαρής ενήλικης ζωής. Η ψυχολογική επίδραση αυτών των επιπλοκών εξαρτάται περισσότερο από τον βαθμό βαρύτητάς τους και λιγότερο από την ηλικία εκδήλωσής τους. Γενικά, οι ασυμπτωματικές επιπλοκές δεν απαιτούν φαρμακοθεραπεία και δεν επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό την ποιότητα ζωής. Όμως, σε περίπτωση σοβαρής επιπλοκής, π.χ. καρδιοπάθεια ή διαβήτη, ο ασθενής ευρίσκεται σε ψυχολογική αναπροσαρμογή, προσπαθώντας να ενοποιήσει τις ελπίδες, τον ενθουσιασμό και τις

15 Επιπλοκή

Υπογοναδισμός

Βάρος θεραπείας

Eπίδραση στην Αίσθημα Εξάρτηση Αίσθημα Άγχος καθημερινή διαφορετικότητας κατεστραμμένου θανάτου ζωή σώματος

+++

Υποθυρεοειδισμός

Υποπαραθυρεοειδισμός

Οστεοπόρωση

Διαβήτης

+++

Καρδιοπάθεια

+++

Ηπατίτιδα

-/+++

+++

Πίνακας 2

ευχές, χαρακτηριστικά της νεότητας, με μία φθαρμένη φυσική κατάσταση και με τυπικά ιατρικά χαρακτηριστικά μεγάλης ηλικίας. Αυτή την περίοδο, ο μη ικανοποιητικά υποστηριγμένος ασθενής αισθάνεται «απελπιστικά κατεστραμμένος», εγκαταλείποντας την υγεία και τη συνεχιζόμενη θεραπεία του. Στον Πίνακα 2 παρουσιάζεται η επίδραση των πιο συχνών επιπλοκών (μέτριου/σοβαρού σταδίου) στη συναισθηματική ισορροπία του ασθενή. Αντίθετα με το παρελθόν, οι πρόσφατες πρόοδοι στον τομέα της αποσιδήρωσης οδήγησαν σε μια θεαματική αύξηση της επιβίωσης, προφυλάσσοντας τους ασθενείς από οξεία καρδιακή ανεπάρκεια και γενικά βελτιώνοντας την ποιότητα της ζωής τους. Το θεραπευτικό προσωπικό πρέπει να διατηρεί μια θετική στάση και να τρέφει την ελπίδα των ασθενών. Ακόμη και σε σοβαρές περιπτώσεις, ο πόνος μπορεί να γίνει υποφερτός μιλώντας και προσπαθώντας να βρεθούν τρόποι αποδοχής των νέων ορίων της δεδομένης κατάστασης.

Προκλήσεις για ενήλικους πάσχοντες Εάν η νόσος είναι πλήρως αντιρροπούμενη, η φυσική κατάσταση του πάσχοντα με θαλασσαιμία τού επιτρέπει να κάνει επιλογές στην ενήλικο ζωή χωρίς απαγορεύσεις ή περιορισμούς. Ακόμη και σε αυτή την ιδεατή κατάσταση, όμως, οι νεαροί ενήλικες πάσχοντες μπορεί να αντιμετωπίσουν περισσότερες δυσκολίες σε ψυχολογικό επίπεδο από τους υγιείς συνομιλήκους τους οι οποίες συνυφαίνονται με την ενηλικίωση, όπως είναι η αυτονομία και η ανάληψη ευθυνών. Μια νέα εργασία ή μια σημαντική ερωτική σχέση μπορεί να επαυξήσει το συναίσθημα της ανεπάρκειας ή της τρωτότητας. Σε περίπτωση συναισθηματικής απογοήτευσης, απαιτείται ψυχολογική στήριξη. Το θεραπευτικό προσωπικό πρέπει να είναι συνοδοιπόρος του ασθενή στο μονοπάτι της ζωής του, σεβόμενο την τρωτότητα, την ευαι-

155

σθησία και την ιδιοσυγκρασία του. Το πιο συχνό λάθος που γίνεται από τους επαγγελματίες υγείας είναι ότι επιδεικνύουν υπερπροστατευτικότητα ή αδιαφορία. Από την άλλη, απαιτείται προσοχή ώστε να μην υπάρχει εισβολή στην ιδιωτική ζωή του ασθενή.

Σύνοψη ψυχολογικών στόχων Όσον αφορά την ψυχολογική φροντίδα του ασθενή, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να προσπαθούν: • Να δίνουν πληροφορίες δια των οποίων ο ασθενής κατανοεί τη νόσο • Να παρέχουν βοήθεια σε πάσχοντες και γονείς ώστε να μπορούν να μιλούν και να εκφράζουν τα συναισθήματα τους για την πάθηση • Να βοηθήσουν τον πάσχοντα να αποδεχτεί την πάθηση και να φροντίζει τον εαυτό του • Να διατηρήσουν ρεαλιστικές ελπίδες • Να διευκολύνουν ένα «φυσιολογικό» τρόπο ζωής και να ενθαρρύνουν την αυτοεκτίμηση • Να υποστηρίξουν την πλήρη ανάπτυξη μιας ενήλικης ζωής

156

Για την εφαρμογή των ανωτέρω, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να είναι: • Με ευρύτητα πνεύματος στις ψυχολογικές αντιδράσεις των πασχόντων γνωρίζοντας τρόπους αντιμετώπισης των κληρονομικών παθήσεων • Εκπαιδευμένοι στη φυσιολογική και ψυχολογική ανάπτυξη της παιδικής προς την ενήλικο ζωή • Ευαισθητοποιημένοι στα ειδικά θέματα των χρόνιων κληρονομικών παθήσεων • Διαθέσιμοι να συνοδεύουν και να υποστηρίζουν τον ασθενή στο μονοπάτι της ζωής Είναι φανερό ότι δεν είναι δυνατό για τον γιατρό να παρέχει ολοκληρωμένη υποστήριξη εάν η οργάνωση του συστήματος υγείας δεν επιτρέπει σ’ αυτόν να εργάζεται με τους πάσχοντες επί μακρόν. Η εναλλαγή έμπειρων ιατρών σε διάφορα κέντρα ή η μετακίνηση των πασχόντων σε διαφορετικές κλινικές μπορεί σοβαρά να υπονομεύει την καλή φυσιολογική κατάσταση των ασθενών, τη θεραπεία και την πρόγνωση. Eπομένως, η κατάλληλη ψυχολογική υποστήριξη απαιτεί όχι μόνο ικανούς κλινικούς στους οποίους παρέχονται κίνητρα αλλά και οργανωτική δομή η οποία να επιτρέπει την παροχή βέλτιστης και περιεκτικής φροντίδας.

Γενικά μέτρα για την υγεία και τον τρόπο ζωής στη θαλασσαιμία Τρόπος ζωής Εάν επιτευχθεί ισορροπία μεταξύ νοσήματος και θεραπείας, το άτομο με θαλασσαιμία μπορεί να απολαμβάνει έναν φυσιολογικό τρόπο ζωής και την εμπειρία της φυσιολογικής σωματικής και συναισθηματικής ανάπτυξης από την παιδική στην ενήλικο ζωή, συμπεριλαμβανομένης και της εμπειρίας να γίνει γονέας. Το θεραπευτικό προσωπικό πρέπει να προάγει κάθε πρόοδο και εξέλιξη, προσπαθώντας να περιορίσει όσο είναι δυνατό τις επιπτώσεις του νοσήματος στην προσωπική και κοινωνική ζωή του ασθενούς. Αν η νόσος δεν είναι δυνατό να αντισταθμιστεί πλήρως με κατάλληλα σχήματα μετάγγισης, τα εμπόδια για έναν φυσιολογικό τρόπο ζωής πρέπει να εξετάζονται διατηρώντας μια ρεαλιστική αλλά θετική προσέγγιση, που βασίζεται στην πληροφόρηση και στην ενθάρρυνση του ασθενούς και στην αναθεώρηση των περιορισμών που αφορούν τον χρόνο και το πρόγραμμα θεραπείας. Από πρακτικής άποψης το θεραπευτικό προσωπικό θα πρέπει: • Να προγραμματίζει τις μεταγγίσεις και την αποσιδήρωση έτσι ώστε να ελαχιστοποιούνται οι μη αναγκαίες επιπτώσεις στη φυσιολογική ημερήσια δραστηριότητα • Να είναι ενημερωμένο στα ιδιαίτερα ψυχολογικά θέματα υγείας και να ενδιαφέρεται για αυτές τις χρόνιες καταστάσεις (βλ. Κεφάλαιο 15: Ψυχολογική υποστήριξη θαλασσαιμικών πασχόντων)

Εχεμύθεια και εξωτερίκευση Ο ασθενής θα πρέπει να έχει το δικαίωμα να αποφασίσει εάν, όταν και με ποιόν θα μιλήσει για την νόσο του. Πρέπει να προέχει η δικιά του γνώμη έναντι των άλλων (π.χ. εκείνες των γονέων, σχολείου, νοσοκομείου και επίσημων φορέων). Το θεραπευτικό προσωπικό θα πρέπει: • Να εξασφαλίζει την εχεμύθεια της ταυτότητας και των δεδομένων του ασθενούς σε όλες τις περιπτώσεις, σε συμφωνία με τους τοπικούς και διεθνείς νόμους περί προστασίας του ατόμου, χωρίς να καταπατούνται τα δικαιώματα του ασθενή • Να βοηθάει τους γονείς έγκαιρα στην ενημέρωση θεμάτων σχετικά με το νόσημα (π.χ. να διδάσκει τους γονείς πώς να αποφασίζουν μαζί με το παιδί, μετά την ηλικία των 6 ετών, εάν και πώς θα ανακοινώσουν τα περί θαλασσαιμίας στο σχολείο) • Να βοηθήσει τον ασθενή να δημιουργήσει μία ρεαλιστική και ισορροπημένη θέση μεταξύ εξωστρέφειας και εσωστρέφειας για τη νόσο

Σχολείο Εάν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης του ασθενούς διατηρούνται πλησίον των συνιστώμενων τιμών σ’ αυτό το βιβλίο, δεν αναμένεται να επιφέρει καμία επίδραση μειωμένης ακαδημαϊκής απόδοσης. Εάν τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης μειωθούν περισσότερο, ο ασθενής μπορεί να έχει δυσκολίες στο σχολείο. Ωστόσο οι ατομικές δυνατότητες είναι ποικίλες.

157

Αν οι μεταγγίσεις δημιουργούν αριθμό απουσιών, στα προγράμματα παρακολούθησης θα πρέπει να γίνεται διακανονισμός ώστε να μην επηρεάζουν το σχολείο.

πρακτική άποψη αλλά πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα ώστε να συμβάλλουν θετικά στην αυτοεκτίμηση και στην ικανότητα προς εργασία του ασθενούς (βλ. Κεφάλαιο 15: Ψυχολογική υποστήριξη θαλασσαιμικών πασχόντων).

Σπίτι

Η συμπτωματική καρδιοπάθεια και η οστεοπόρωση μπορεί να δυσχεράνουν τους πάσχοντες στην εκτέλεση ορισμένων εργασιών που απαιτούν σωματικό κόπο και πρέπει να τους παρέχονται συγκεκριμένες συμβουλές για τον περιορισμό επικίνδυνων δραστηριοτήτων.

Οι σπληνεκτομημένοι πάσχοντες πρέπει να προειδοποιούνται για τον κίνδυνο από την ύπαρξη ζώων στο σπίτι, λόγω πιθανότητας δαγκώματος και αυξημένου κινδύνου σηψαιμίας που παρουσιάζουν (Capnocytophaga canimorsus). Πρόσθετα προληπτικά μέτρα απαιτούνται ενδεχομένως σε ορισμένες περιοχές λόγω ειδικού κινδύνου λοιμώξεων (βλ. για παράδειγμα, πυθίωση στην Ταϋλάνδη, ανατρέξτε στο κεφάλαιο για τις λοιμώξεις). Πάσχοντες με ηπατίτιδα ή άλλες ιογενείς λοιμώξεις, πρέπει να λαμβάνουν γενικά μέτρα προς αποφυγή κινδύνου μετάδοσης στην οικογένεια.

Εργασία Γενικά, είναι σημαντικό για τους πάσχοντες να έχουν θετική στάση προς την δυνατότητα να εργασθούν. Συνήθως, υπάρχει τάση υπερπροστατευτικότητας από όλα τα εμπλεκόμενα άτομα (γονείς, θεραπευτικό προσωπικό, οργανώσεις πασχόντων και από τους ίδιους τους πάσχοντες). Αυτό είναι εν μέρει θετικό, όταν οι θεραπευτικές δυνατότητες είναι περιορισμένες και η φυσική κατάσταση του ασθενή όχι και τόσο καλή. Όμως, οι καλά θεραπευμένοι πάσχοντες δεν αντιμετωπίζουν εν γένει δυσκολίες στην εκτέλεση της εργασίας τους ως άμεση συνέπεια της νόσου.

Σεξουαλική και αναπαραγωγική ζωή Οι διαφορές στην εμφάνιση (χαρακτηριστικά προσώπου, ύψος, χρώμα δέρματος) μπορούν να επηρεάσουν την αυτοπεποίθηση και τη συμμετοχή στη κοινωνική ζωή. Στην εφηβεία, η απουσία ή η καθυστέρηση της ανάπτυξης των γονάδων αναφέρεται ως ιδιαίτερος στιγματισμός για τους πάσχοντες. Η έγκαιρη και καλύτερη θεραπευτική αντιμετώπιση του υπογοναδισμού περιορίζει αυτά τα αποτελέσματα. Εάν ο ασθενής είναι φορέας ιογενούς λοίμωξης, αυτό είναι πρόσθετος παράγοντας δυσκολίας στη σεξουαλική συμπεριφορά. Η γενική βελτίωση της υγείας των θαλασσαιμικών πασχόντων, ιδίως σε βιομηχανοποιημένες χώρες υψηλού εισοδήματος σημαίνει ότι πλέον οι πάσχοντες αυτοί έχουν τη δυνατότητα να αποκτήσουν παιδιά είτε φυσιολογικά είτε μέσω θεραπευτικής παρέμβασης. Η στάση των πασχόντων στο κεφάλαιο να γίνουν γονείς ποικίλλει. Άλλοι εκφράζουν συναισθήματα αβεβαιότητος και ψυχολογικής ανεπάρκειας και άλλοι υπο-

Ανάλογα με το κράτος, η θαλασσαιμία αναγνωρίζεται ως αιτία απόλυτου βαθμού ανικανότητας, με οφέλη και ειδικές επαγγελματικές διευκολύνσεις. Οι διευκολύνσεις παρέχουν βοήθεια στην οικογένεια των πασχόντων από

158

16 τιμούν τους κινδύνους και τις δυσκολίες που εμπλέκονται. Το θεραπευτικό προσωπικό πρέπει να βοηθά τον ασθενή και τον/την σύντροφο να επιτύχουν μια ισορροπημένη θέση. Η απόφαση περί ιατρογενούς παρέμβασης για να επιτευχθεί εγκυμοσύνη είναι δύσκολη. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι προσδοκίες των πασχόντων και των συντρόφων τους, οι κίνδυνοι της εγκυμοσύνης καθώς και η πρόγνωση επιβίωσης της ασθενούς. Λεπτομερείς συμβουλές είναι αναγκαίο να παρέχονται σ’ αυτό το θέμα, με ευαισθησία και προσεκτικό τρόπο συμπεριφοράς.

Συνήθης φροντίδα υγείας Εμβολιασμοί Δεν υπάρχουν λόγοι στη θαλασσαιμία, να παραλείπονται ή καθυστερούν οι κανονικά συνιστώμενοι εμβολιασμοί που εφαρμόζονται σε κάθε χώρα. Πρόσθετοι εμβολιασμοί για τους πάσχοντες με θαλασσαιμία, συζητώνται στο κεφάλαιο για τις λοιμώξεις.

Oδοντική υγεία Πάσχοντες με θαλασσαιμία που δεν μεταγγίζονται, μεταγγίζονται ελλιπώς ή άρχισαν μεταγγίσεις καθυστερημένα, μπορούν να έχουν δυσμορφίες άλλοτε άλλου βαθμού στα οστά του προσώπου, λόγω επέκτασης μυελού. Αυτό μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη των δοντιών και να προκαλέσει διαταραχές στη σύγκλιση. Η ορθοδοντική φροντίδα επιτυγχάνει βελτίωση της μασητηρίου λειτουργίας και/η διορθώνει την μη καλή οδοντική αισθητική εμφάνιση. Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα ιδιάζοντα οστικά χαρακτηριστικά των πασχόντων με θαλασσαιμία για να προληφθεί η αστάθεια ή η απώλεια δοντιών. Το θεραπευτικό πρόγραμμα πρέπει να βασίζεται στον βαθμό της οστεοπόρωσης της γνάθου.

Ταξίδια Το ταξίδι ενέχει κάποιο βαθμό κινδύνου, ο οποίος αυξάνει, εάν ο ασθενής δεν μπορεί εύκολα να επιστρέψει στο δικό του κέντρο παρακολούθησης ή να πάρει ειδική θεραπεία τοπικά, εάν κατά την διάρκεια του ταξιδιού αναπτύχθηκαν ιατρικές επιπλοκές. Εάν ο ασθενής ταξιδεύει σε μακρινή χώρα, είναι ζωτικό να λαμβάνεται μέριμνα για ικανοποιητική ταξιδιωτική ασφάλιση ώστε εάν αναπτυχθούν σοβαρές επιπλοκές, ο/η ασθενής να μπορεί να επιστρέψει αμέσως, με την πρόβλεψη οιασδήποτε αναγκαίας ιατρικής βοήθειας. Εάν ο ασθενής προγραμματίζει κάποιο ταξίδι, το θεραπευτικό προσωπικό πρέπει να παρέχει πληροφορίες για το πλησιέστερο νοσοκομείο με εμπειρία στη θαλασσαιμία. Όπως και με κάθε άλλο ταξιδιώτη, πρέπει να δίδονται λεπτομερείς συμβουλές για τους κινδύνους λοιμώξεων στη χώρα που θα επισκεφθεί και επιπλέον πρέπει να γίνονται οι κατάλληλοι εμβολιασμοί και να λαμβάνονται μέτρα προφύλαξης. Εφιστάται προσοχή στον επιπολασμό της ελονοσίας (βλ. παρακάτω).

Αίμα Σε ιδανικές συνθήκες, ο ασθενής πρέπει να μεταγγίζεται πάντοτε στο ίδιο μέρος. Ταξίδια και πρόγραμμα μεταγγίσεων πρέπει να οργανώνονται έτσι ώστε ο ασθενής να μην χρειάζεται μεταγγίσεις κατά την διάρκεια του ταξιδιού, ιδιαίτερα εάν επισκέπτεται περιοχές όπου οι προμήθειες αίματος έχουν υψηλό κίνδυνο λοιμώξεων.

Αποσιδήρωση Το ταξίδι και οι διακοπές πρέπει να είναι οργανωμένες έτσι ώστε να μην εμπλέκονται με τακτική αποσιδήρωση. Το θεραπευτικό προσωπικό δεν πρέπει να ικανοποιεί την «καημένη, μίζερη» στάση. Ωστόσο, πρέπει να συμμορφωθεί στις απαιτήσεις του προγράμματος αποσιδήρωσης για να ελαχιστοποιηθούν οι διακοπές της. Επίσης, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη πρακτικά θέματα (πχ. όταν ένας έφηβος σχε-

159

διάζει τις πρώτες του διακοπές στην κατασκήνωση με συντρόφους), όπως και θέματα κοινωνικών σχέσεων (δηλ. μυστικότητα ή δημοσιοποίηση της ασθένειας).

Σίδηρος

Σπληνεκτομή Ο σπληνεκτομημένος ασθενής πρέπει όταν ταξιδεύει πάντοτε να έχει μαζί του αντιβιοτικά, για να εξασφαλίζει γρήγορη ιατρική κάλυψη σε περίπτωση πυρετού, σηψαιμίας ή δαγκώματος ζώου. Το θεραπευτικό προσωπικό πρέπει να αποθαρρύνει το ταξίδι όταν ο κίνδυνος ελονοσίας είναι σημαντικός γιατί το νόσημα είναι σοβαρότερο σε σπληνεκτομημένα άτομα.

Διατροφή Γενικά Οι θαλασσαιμικοί πάσχοντες δεν έχουν συγκεκριμένες διατροφικές απαιτήσεις, εκτός αν υπάρχει ειδική συνταγογράφηση. Γενικά, η αυστηρή δίαιτα είναι εύκολο να περιγραφεί αλλά δύσκολο να διατηρηθεί για μεγάλο διάστημα. Στη θαλασσαιμία οι πάσχοντες έχουν ήδη ένα σκληρό θεραπευτικό πρόγραμμα και είναι ανώφελο να επιβαρύνονται με επιπλέον περιορισμούς χωρίς συγκεκριμένο όφελος.

Αυξημένη απορρόφηση σιδήρου από το έντερο είναι χαρακτηριστική στη θαλασσαιμία. Το ποσόν εξαρτάται από τον βαθμό ερυθροποίησης, το επίπεδο αιμοσφαιρίνης και άλλους εν δυνάμει ανεξάρτητους παράγοντες. Πίνοντας ένα ποτήρι μαύρο τσάι κατά την διάρκεια των γευμάτων, περιορίζει την απορρόφηση σιδήρου από τις τροφές, ιδιαίτερα στην ενδιάμεση θαλασσαιμία (de Alarcon, 1979). Ωστόσο, δεν υπάρχει παρατήρηση ότι οι πτωχές σε σίδηρο δίαιτες είναι χρήσιμες στην μείζονα θαλασσαιμία. Μόνο τροφές πολύ πλούσιες σε σίδηρο (συκώτι, μερικά «υγιεινά ροφήματα» ή σύμπλεγμα βιταμινών) πρέπει να αποφεύγονται. Σε πάσχοντες με θαλασσαιμία δεν πρέπει ποτέ να χορηγούνται συμπληρώματα σιδήρου. Πολλές παιδικές τροφές, δημητριακά και πολυβιταμινούχα σκευάσματα περιέχουν πρόσθετο σίδηρο μαζί με άλλες βιταμίνες. Στον πάσχοντα πρέπει να γίνει συνήθεια το προσεκτικό διάβασμα των ετικετών των προϊόντων και η αναζήτηση συμβουλών, όπου χρειάζεται.

Ασβέστιο Πολλοί παράγοντες προάγουν την μείωση του ασβεστίου στην θαλασσαιμία. Συνιστάται δίαιτα περιεκτική σε αρκετό ασβέστιο (π.χ. γάλα τυρί, γαλακτοκομικά προϊόντα, σπανάκι και λάχανο).

Κατά την διάρκεια της ανάπτυξης, συνιστάται η πρόσληψη ικανοποιητικής θερμιδικής ενέργειας, με κανονικά λιπαρά και γλυκόζη. Κατά τη διάρκεια της εφηβείας και της ενηλίκου ζωής, συνιστάται δίαιτα με περιορισμένους υδατάνθρακες (ζάχαρη, αναψυκτικά, σνακς), μια και είναι χρήσιμη στην πρόληψη ή καθυστέρηση της εμφάνισης παθολογικής ανοχής γλυκόζης ή διαβήτη.

Ωστόσο, μπορεί να παρουσιασθεί νεφρασβέστωση σε μερικούς ενήλικες πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία γι’ αυτό και δεν πρέπει να χορηγούνται συμπληρώματα ασβεστίου, εκτός αν υπάρχει ένδειξη. Εάν υπάρχει νεφρολιθίαση, θα πρέπει να συνιστάται δίαιτα χαμηλών οξαλικών αλάτων. Επίσης η βιταμίνη D είναι αναγκαία για να σταθεροποιεί την ισορροπία ασβεστίου, ιδιαίτερα εάν είναι παρών ο υποπαραθυρεοειδισμός. Σε περίπτωση ηπατοπάθειας, πρέπει να προτιμάται η ενεργοποιημένη μορφή. Ωστόσο, απαιτείται προ-

Δεν υπάρχουν εμφανείς ενδείξεις ότι η δίαιτα είναι χρήσιμη για την πρόληψη ή αντιμετώπιση της ηπατικής νόσου, εκτός από τα τελευταία στάδια.

160

16 σεκτική παρακολούθηση όταν χρησιμοποιούνται συμπληρώματα για να προληφθεί η τοξικότητα. Οι πάσχοντες με θαλασσαιμία πρέπει να παίρνουν συμπληρώματα ασβεστίου ή βιταμίνης D μόνο με συνταγή του γιατρού τους.

Φυλλικό οξύ Πάσχοντες με θαλασσαιμία που δεν μεταγγίζονται ή μεταγγίζονται σπάνια έχουν αυξημένη κατανάλωση και μπορεί να αναπτύξουν σχετική έλλειψη. Εάν συμβαίνει αυτό, μπορεί να χορηγηθεί συμπλήρωμα (1mg/ημερησίως). Οι τακτικά μεταγγιζόμενοι σπάνια αναπτύσσουν έλλειψη φυλλικού οξέος και συνήθως δεν χρειάζονται συμπληρώματα.

Βιταμίνη C Το αυξημένο φορτίο σιδήρου προκαλεί οξείδωση της βιταμίνης C σε αυξημένη αναλογία, επιφέροντας έλλειψη της σε μερικούς ασθενείς. Η βιταμίνη C μπορεί να αυξήσει «τον προς απομάκρυνση σίδηρο», αυξάνοντας έτσι την αποσιδηρωτική ικανότητα της δεσφερριοξαμίνης. Όμως, δεν υπάρχουν προς το παρόν στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση συμπληρωμάτων βιταμίνης C σε πάσχοντες που λαμβάνουν δεφεριπρόνη, δεφερασιρόξη ή συνδυαστική θεραπεία. Αντίθετα, η πρόσληψη βιταμίνης C ενισχύει την απορρόφηση σιδήρου από το έντερο και αυξάνει τον ασταθή σίδηρο και με αυτό το τρόπο την τοξικότητα του σιδήρου. Έτσι, συμπληρώματα θα πρέπει να λαμβάνονται μόνο από πάσχοντες υπό θεραπεία με δεσφερριοξαμίνη (βλ. κεφάλαιο για την υπερσιδήρωση). Μερικά φάρμακα, όπως η ασπιρίνη και οι παστίλιες για το λαιμό, αλλά και τα γνωστά ως «υγιεινές τροφές» περιέχουν βιταμίνη C και πρέπει να αποφεύγονται. Συνιστάται δίαιτα πλούσια σε φρέσκα φρούτα, περιλαμβανομένων των κίτρων και των λαχανικών.

Βιταμίνη E Οι ανάγκες σε βιταμίνη Ε είναι μεγάλες στη θαλασσαιμία. Το θεραπευτικό προσωπικό πρέπει να συνιστά τακτική πρόσληψη φυτικού ελαίου (ελαιόλαδο) ως μέρος ισορροπημένης δίαιτας. Ωστόσο, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του συμπληρώματος της βιταμίνης Ε στην μείζονα θαλασσαιμία δεν έχει ακόμη εκτιμηθεί και δεν είναι δυνατό να δοθούν συστάσεις για τη χρήση της.

Ψευδάργυρος Μείωση ψευδαργύρου μπορεί να συμβεί κατά την διάρκεια της αποσιδήρωσης, ανάλογα με τον παράγοντα που χρησιμοποιείται, τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Συμπλήρωμα ψευδαργύρου πρέπει να δίδεται υπό συχνή παρακολούθηση.

Κατάχρηση ουσιών Οινόπνευμα Κατανάλωση οινοπνεύματος πρέπει να αποθαρρύνεται σε πάσχοντες με θαλασσαιμία. Το οινόπνευμα προάγει την οξειδωτική βλάβη του σιδήρου και επιδεινώνει την επίδραση του HBV και HCV στον ηπατικό ιστό. Εάν είναι παρόντες και οι τρεις αυτοί παράγοντες, οι πιθανότητες ανάπτυξης κίρρωσης και ηπατοκαρκινώματος είναι σημαντικά αυξημένες. Η αυξημένη κατανάλωση οινοπνεύματος έχει επίσης ως αποτέλεσμα τον μειωμένο οστικό σχηματισμό και είναι ένας από τους παράγοντες κινδύνου οστεοπόρωσης. Τα αλκοολούχα ποτά μπορεί να έχουν απρόβλεπτες αλληλεπιδράσεις με φάρμακα.

Κάπνισμα Το κάπνισμα σιγαρέτων μπορεί άμεσα να επηρεάσει την οστική ανάπλαση και σχετίζεται με την οστεοπόρωση και δυσμενείς επιδράσεις στη γενική κατάσταση της υγείας.

161

Κατάχρηση ναρκωτικών ουσιών Σε πολλές χώρες, η κατάχρηση ναρκωτικών ουσιών μεταξύ εφήβων και νεαρών ενηλίκων είναι συνήθης. Για τα άτομα με χρόνια νοσήματα, η κατάχρηση ναρκωτικών ουσιών μπορεί να είναι σοβαρή απειλή για τη κατάσταση τους, η οποία είναι ήδη εκτεθειμένη σε κίνδυνο, προκαλώντας αναστάτωση στην ευαίσθητη ισορροπία των παραγόντων που επηρεάζουν τη σωματική και πνευματική υγεία. Αυτή είναι η πλέον ρεαλιστική στάση και το θεραπευτικό προσωπικό πρέπει να βοηθήσει τον έφηβο ασθενή να διατηρήσει αυτή τη θέση. Υπάρχει κίνδυνος, η κατάχρηση ναρκωτικών ουσιών να παρουσιάζεται ως αντισταθμιστικός τρόπος για να είναι δημοφιλής ανάμεσα σε φίλους ή να δοκιμάζει τη συμπεριφορά τους. Αισθήματα εξάρτησης, διαφορετικότητας και στρες παρακινούν νέους ανθρώπους με θαλασσαιμία να αναζητήσουν «φυσιολογικότητα» δια μέσου της συνήθειας της κατάχρησης. Ειλικρινής συζήτηση αυτών των θεμάτων βοηθά τον πάσχοντα να αποκτήσει αντίληψη γι’ αυτές τις πιέσεις.

Ψυχαγωγικές δραστηριότητες

ματα. Πάσχοντες με θαλασσαιμία πρέπει να έχουν ποιότητα και εμπειρίες ζωής οι οποίες να ομοιάζουν με εκείνες των υγιών ατόμων, εάν είναι δυνατό. Δεν υπάρχει λόγος να αποτρέπουν εαυτούς από την ευχαρίστηση της σωματικής εξάσκησης, περιορίζοντας σε αυτό που είναι ικανοί και ενδιαφέρονται να πράττουν, εκτός αν υπάρχει αναγκαιότητα λόγω ιατρικής κατάστασης. Καταστάσεις στις οποίες απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή: • Σπληνομεγαλία: το θεραπευτικό προσωπικό πρέπει να συμβουλεύει τους πάσχοντες, ιδίως εκείνους με πολύ διογκωμένο σπλήνα, να αποφεύγουν εκείνα τα αθλήματα και φυσικές δραστηριότητες με σημαντικό κίνδυνο κοιλιακού τραύματος • Καρδιοπάθεια: ωφέλιμη είναι η μέτρια φυσική δραστηριότητα, εάν συνδυάζεται με την κλινική κατάσταση και θεραπεία. • Οστεοπόρωση ή οσφυαλγία στους ενήλικες μπορεί να περιορίσουν την φυσική δραστηριότητα. Η οστεοπόρωση ενέχει αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων κατά την διάρκεια αθλημάτων και εάν υπάρχει θα πρέπει να αποφεύγονται.

Οδήγηση

Σωματική εξάσκηση Γενικά, η σωματική εξάσκηση πρέπει να ενθαρρύνεται πάντοτε σε ασθενείς με χρόνια νοσή-

162

Δεν χρειάζεται καμία ειδική προσοχή. Σε μερικές χώρες, η παρουσία σακχαρώδη διαβήτη επιβάλλει ειδικούς ελέγχους και περιορισμούς.

Οργάνωση και προγραμματισμός των κέντρων θαλασσαιμίας Η σημασία της εξειδικευμένης μονάδας θαλασσαιμίας Εκτός αν ο αριθμός των πασχόντων είναι ελάχιστος, η οργάνωση μιας μονάδας θαλασσαιμίας είναι χρήσιμη από πλευράς λειτουργικότητας αλλά και κόστους. Η προσπάθεια να θεραπεύονται πολλοί πάσχοντες σε μεγάλες, με πολλές ειδικότητες μονάδες (παιδιατρικά, ογκο-αιματολογικά και κέντρα μεταγγίσεων) χωρίς ειδικές διευκολύνσεις έχει συχνά αντίθετα αποτελέσματα, γιατί τα περισσότερα μέσα χρησιμοποιούνται για την κύρια δραστηριότητα της μονάδας (οξέα επεισόδια, ογκολογικοί ασθενείς, μεταγγίσεις, κλπ). Σε μία ειδική μονάδα θαλασσαιμίας, ο θεράπων γιατρός ειδικά εκπαιδευμένος στη θαλασσαιμία επιβλέπει όλα τα θέματα της θεραπείας, συνεργαζόμενος όταν ενδείκνυται με τους ειδικούς. Οι κυρίως εμπλεκόμενοι είναι: • Εξειδικευμένο νοσηλευτικό προσωπικό • Καρδιολόγος • Ενδοκρινολόγος • Ειδικός διαβητολόγος • Ενδοκρινολόγος ειδικός για την αναπαραγωγή • Ανδρολόγος ή γυναικολόγος • Ψυχίατρος/ψυχολόγος • Κοινωνικός λειτουργός • Ηπατολόγος • Μεταμοσχευτής Το κέντρο πρέπει να είναι εξειδικευμένο αλλά όχι απομονωμένο. Το προσωπικό απαιτεί μία δομή σταδιοδρομίας με δυνατότητες προαγωγής και τακτική επαφή με άλλους τομείς της ιατρικής. Αλλιώς, οι γιατροί και το νοσηλευτικό προσωπικό φοβούμενοι στασιμότητα των επιστημονικών τους γνώσεων και ικανοτήτων καθώς και

της ευκαιρίας προαγωγής είναι απρόθυμοι να εργάζονται στο κέντρο. Είναι ουσιαστικό, η ανανέωση του προσωπικού να κρατείται όσο είναι δυνατόν χαμηλότερα, για να εξασφαλίζεται η συνέχεια της φροντίδας. Το προσωπικό πρέπει να περιλαμβάνει έναν/μια νοσηλευτή/τρια που να επιβλέπει το νοσηλευτικό προσωπικό. Η μονάδα θαλασσαιμίας πρέπει να λειτουργεί ως εξωτερικό ιατρείο. Διευκολύνσεις για απογευματινές ή νυκτερινές μεταγγίσεις μπορεί να ελαχιστοποιήσουν την διατάραξη της κοινωνικής ζωής των ασθενών.

Παιδιατρική φροντίδα έναντι φροντίδας ενηλίκων Η επιλογή μεταξύ παιδιατρικής ή ιατρικής φροντίδας ενηλίκων είναι κρίσιμη. Τα παιδιατρικά κέντρα, συσσωρεύουν περισσότερη εμπειρία με έμφαση στην πρόληψη γενετικών νοσημάτων. Με τη βελτίωση της θεραπευτικής αντιμετώπισης ο χρόνος επιβίωσης των ασθενών μεγαλώνει και αυξάνονται οι παράγοντες κινδύνου και οι επιπλοκές. Έτσι απαιτείται προσέγγιση που να ομοιάζει περισσότερο με την παθολογία των ενηλίκων. Κάθε μετάβαση ασθενούς από παιδιατρικό κέντρο σε κέντρο ενηλίκων πρέπει να είναι επιμελής και ομαλή με: • Μεταφορά πλήρους κλινικού ιστορικού • Από κοινού συζήτηση παρελθόντων και τρεχόντων κλινικών προβλημάτων • Ιδανικά, ο κλινικός γιατρός να συνεχίζει τη φροντίδα του ασθενούς, ο οποίος εξελίσσεται από την παιδική στην ενήλικο ζωή

Προγραμματισμός θεραπείας Οι μεταγγίσεις πραγματοποιούνται ιδανικά με τη διαδικασία που περιγράφεται στο Κεφάλαιο 2: Θεραπεία της μείζονος β-θαλασσαιμίας με

163

Μετατόπιση της καμπύλης κατανομής ηλικίας σε 253 ασθενείς στο Τορόντο

ΗΛΙΚΙΑ έτη Εικόνα 1: Μεταβολή της κατανομής ηλικίας σε πάσχοντες με θαλασσαιμία

μεταγγίσεις. Η ημέρα της μετάγγισης πρέπει να χρησιμοποιείται όσο αποτελεσματικότερα γίνεται και να παραχωρούνται όλες οι θεραπείες και άλλες ιατρικές υπηρεσίες που χρειάζεται ο ασθενής κατά την διάρκεια μιας επίσκεψης. Αυτό συχνά περιλαμβάνει: • Αντικειμενική εξέταση • Κλινικές και εργαστηριακές εξετάσεις. Κάθε εξέταση πρέπει να προγραμματίζεται από τον θεράποντα ιατρό με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες και τις ατομικές ανάγκες • Κλινική συζήτηση ιατρικού φακέλου • Ατομική συζήτηση για να τεθούν στόχοι, ανανέωση κρίσιμων πληροφοριών και ακρόαση ασθενούς (βλ. Κεφάλαιο 15:) Ψυχολογική υποστήριξη θαλασσαιμικών ασθενών) • Ο ασθενής πρέπει να αφήνει το νοσοκομείο μετά από κάθε μετάγγιση με επικαιροποιημένες τεκμηριώσεις

164

Έχουν εκπονηθεί αρκετά προγράμματα που αφορούν στην καταγραφή των δεδομένων των πασχόντων. Μερικά από αυτά είναι βασισμένα σε υπολογιστή και υπάρχει δυνατότητα διανομής στα ενδιαφερόμενα κέντρα κατόπιν αιτήματος (ιστότοπος ΔΟΘ: www.thalassaemia.org.cy).

Η σχέση της μονάδας θαλασσαιμίας με άλλα νοσοκομειακά τμήματα Η μονάδα πρέπει να είναι στενά συνδεδεμένη με: • Aιμοδοσία • Γενικό εργαστήριο • Ειδική εργαστηριακή μονάδα, στην οποία να γίνονται όλες οι ειδικές εξετάσεις απαραίτητες για την διάγνωση, παρακολούθηση και θεραπεία της θαλασσαιμίας

17 ΜΟΝΑΔΑ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ

ΕΞΩΤΕΡΙΚΑ ΙΑΤΡΕΙΑ (α) •

ΤΜΗΜΑ

• •

ΑΙΜΟΔΟΣΙΑΣ

•

Προγραμματισμός μεταγγίσεων Διάγνωση Διαχείριση Υγείας Ψυχολογική Κοινωνική Γενετική συμβουλευτική

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ Διερεύνηση για • Πρόληψη • Διάγνωση • Αντιμετώπιση (παρακολούθηση) • Έρευνα

ΕΞΩΤΕΡΙΚΑ ΙΑΤΡΕΙΑ (β) •

•

Αξιολόγηση Κλινικήεργαστηριακή Θεραπεία Μεταγγίσεις Αποσιδήρωση Άλλα

ΓΕΝΙΚA TMHMATA (ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗΣ / ΓΕΝΙΚΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ) ΚΑΙ ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΜΟΝΑΔΕΣ YΠOEIΔIKOTHTΩN Εικόνα 2

• Κλινικά τμήματα παιδιατρικής, παθολογίας και αιματολογίας/ογκολογίας, σημαντικά για την θαλασσαιμία (βλέπε ειδικούς) Η καλά λειτουργούσα Αιμοδοσία έχει σημαντική προτεραιότητα στην αντιμετώπιση της θαλασσαιμίας. Η λειτουργία της δεν έγκειται μόνο στην εξεύρεση της τεράστιας ποσότητας σαίματος που απαιτείται για την θεραπεία της θαλασσαιμίας, αλλά στην εξασφάλιση του ιδανικού αίματος για τον ασθενή, ώστε να ελαχιστοποιεί τους κινδύνους που συνδέονται με τη μετάγγιση (πχ. αλλοανοσοποίηση και λοιμώξεις). Ο γιατρός από τη μονάδα θαλασσαιμίας πρέπει να ευαισθητοποιήσει το προσωπικό της Aιμοδοσίας για τις ανάγκες των χρονίως μεταγγιζόμενων πασχόντων. Ο εποπτεύων γιατρός πρέπει να προγραμματί-

ζει τακτικές συναντήσεις με το προσωπικό με σκοπό να: • Ενημερώνει το προσωπικό για τα καινούργια θέματα της θαλασσαιμίας και της θεραπείας • Συζητούνται και λύνονται οργανωτικά θέματα δραστηριότητας της μονάδας • Ανανεώνονται τα κίνητρα του προσωπικού που εργάζονται στο πεδίο της θαλασσαιμίας, ώστε να προλαμβάνεται η επαγγελματική στασιμότητα

Η οργάνωση μιας μονάδας θαλασσαιμίας Η οργάνωση της μονάδας θαλασσαιμίας με αυτό τον τρόπο, στοχεύει στην βελτίωση της θερα-

165

πευτικής προσπέλασης, ενώ εγγυάται τις καλύτερες δυνατές συνθήκες παραμονής των πασχόντων και των οικογενειών τους. Είναι σημαντικό οι πάσχοντες με θαλασσαιμία να αισθάνονται ότι η μονάδα είναι ένας δικός τους χώρος, και ότι το ιατρικό προσωπικό έχει ως κύρια προτεραιότητα το συμφέρον των ασθενών. Η επί μακρόν θεραπευτική αντιμετώπιση συνεπάγεται την συνεργασία των πασχόντων και των οικογενειών τους με την ομάδα της καλά οργανωμένης μονάδας θαλασσαιμίας, ώστε να προσφέρει συνεχή εγγύηση για κατάλληλη θεραπεία και προστασία της ζωής του πάσχοντα με θαλασσαιμία. Μια μονάδα θαλασσαιμίας αναμένεται να είναι ένα κέντρο με ειδική πείρα για την αντιμετώπιση μιας χρόνιας διαταραχής. Για τον λόγο αυτό, θα πρέπει να είναι σε θέση να προσφέρει γνώσεις πολλαπλών ειδικοτήτων, όπως περιγράφεται παραπάνω, με στόχο τη βελτίωση της επιβίωσης και της ποιότητας ζωής των πασχόντων. Επιπροσθέτως, το κέντρο θα παρέχει υποστήριξη στους τοπικούς γιατρούς οι οποίοι θεραπεύουν ασθενείς με περιορισμένη πρόσβαση σε εξειδικευμένα κέντρα, κυρίως λόγω της απόστασης. Η Ευρωπαϊκή Ένωση έχει θεσπίσει κριτήρια για αυτά τα εξειδικευμένα κέντρα (Κριτήρια Ομάδας Εργασίας Σπανίων Νόσων), τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως κανόνας για την οργάνωση ή τη λειτουργία ενός εξειδικευμένου κέντρου ή κέντρου αναφοράς. Μερικά από τα κριτήρια αυτά είναι τα εξής:

166

• Δυνατότητα διάγνωσης από ειδικούς • Εμπειρία στην κλινική αντιμετώπιση • Χρήση αξιολογήσεων εκβάσεων και ποιοτικού ελέγχου, συμπεριλαμβανομένων ποσοστών επιβίωσης και επιπλοκών, αξιολογήσεων της ποιότητας ζωής και άλλων μετρήσεων που παρουσιάζουν ενδιαφέρον για τους ασθενείς • Επαρκής δραστηριότητα, δηλ. να υπάρχει ένας ελάχιστος αριθμός ασθενών προκειμένου να εξασφαλιστεί η απόκτηση επαρκούς πείρας στην ποιότητα φροντίδας από το προσωπικό • Υψηλού επιπέδου εξειδίκευσης και εμπειρογνωμοσύνης του προσωπικού • Επιδημιολογική επιτήρηση, συμπεριλαμβανομένων μητρώων ασθενών • Συνεργασία με εθνικά και διεθνή κέντρα • Στενοί δεσμοί με οργανώσεις ασθενών Σε ένα τέτοιο σύστημα, ο ασθενής υποστηρίζεται πλήρως στην αυτοδιαχείριση της νόσου και θεωρείται ως συμμέτοχος στις αποφάσεις για τη θεραπεία του. Το γεγονός αυτό συμβάλλει στη συμμόρφωση του ασθενή σε μακροχρόνια πρωτόκολλα θεραπείας.

Κατάλογος διαγνωστικών διλημμάτων στη θαλασσαιμία I - Αυξημένη ανάγκη για μεταγγίσεις

VIII - Κράμπες στα πόδια

A - Υπερσπληνισμός B - Αλλοαντίσωμα Γ - Αυτοαντίσωμα Δ - Λοίμωξη από τον ιό HPV-B19

A - Υπασβεστιαιμία B - Υποπαραθυρεοειδισμός

II - Πυρετός A - Βακτηριακή λοίμωξη B - Yersinia Γ - Klebsiella Δ - Καθυστερημένη αντίδραση από τη μετάγγιση

III - Οσφυαλγία A - Οστεοπόρωση και μικροκατάγματα B - Πρόπτωση δίσκου Γ - Εκφύλιση σπονδύλου Δ - Πρόπτωση

IV - Ανεξήγητο κοιλιακό άλγος A - Χολολιθίαση B - Παγκρεατίτιδα Γ - Θρόμβωση πυλαίας φλέβας Δ - Νεφρολιθίαση E - Διάταση ηπατικής κάψας ΣΤ - Yersinia

V - Θωρακικό άλγος A - Περικαρδίτιδα και μυοκαρδίτιδα B - Κάταγμα πλευρού (εξωμυελική επέκταση) Γ - Πνευμονική εμβολή

VI - Δύσπνοια A - Aρρυθμία Β - Καθυστερημένη αντίδραση από τη μετάγγιση Γ - Καρδιακή ανεπάρκεια Δ - Πνευμονική υπέρταση

VII - Επιδεινούμενος ίκτερος A - Gilberts B - Αυξημένη αιμόλυση Γ - Αντίδραση στο φάρμακο Δ - Ηπατική ανεπάρκεια

Διαγνωστικά διλήμματα στη θαλασσαιμία Η θαλασσαιμία είναι μια εξαιρετικά απαιτητική νόσος. Οι πάσχοντες είναι υποχρεωμένοι να δεσμεύονται εφ’ όρου ζωής σε μεταγγίσεις αίματος και θεραπεία αποσιδήρωσης, με όλες τις συνακόλουθες παρενέργειες. Την ίδια στιγμή, η θαλασσαιμία θέτει σημαντικές προκλήσεις στους θεράποντες ιατρούς, οι οποίοι πολλές φορές καταβάλλουν κάθε δυνατή προσπάθεια για να επιλύσουν αντιμαχόμενες ενοχλήσεις, που από κοινού θέτουν διαγνωστικά διλήμματα. Το κεφάλαιο που ακολουθεί κάνει αναφορά σε ορισμένα από αυτά τα διλήμματα, όπως οι αυξημένες ανάγκες για μετάγγιση, ο πυρετός, η οσφυαλγία, το άλγος στο υπογάστριο, το θωρακικό άλγος, η δύσπνοια, ο επιδεινούμενος ίκτερος και οι κράμπες στα πόδια.

I. Αυξημένες ανάγκες για μετάγγιση Η συνιστώμενη θεραπεία για την μείζονα θαλασσαιμία συνεπάγεται τακτικές μεταγγίσεις αίματος, οι οποίες χορηγούνται κατά κανόνα κάθε δύο έως πέντε εβδομάδες, ώστε να διατηρηθεί το επίπεδο της αιμοσφαιρίνης πριν από τη μετάγγιση πάνω από τα 9-10,5 g/dl. Αυτή η αγωγή με μεταγγίσεις προάγει την ομαλή ανάπτυξη, επιτρέπει τις φυσικές σωματικές δραστηριότητες, καταστέλλει επαρκώς τη δραστηριότητα του μυελού των οστών και ελαχιστοποιεί τη συσσώρευση σιδήρου λόγω μεταγγίσεων. Ενώ συντομότερα διαστήματα μεταξύ των μεταγγίσεων ενδέχεται να μειώνουν τις γενικές ανάγκες σε αίμα, για την επιλογή του διαστήματος θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και άλλοι παράγοντες, όπως είναι η εργασία του ασθενούς

167

ή το πρόγραμμα στο σχολείο. Aιτία για την αυξημένη κατανάλωση αποτελούν ο υπερσπληνισμός, τα νέα αλλοαντισώματα, η λοίμωξη και οι αλλαγές στον αιματοκρίτη των μεταγγιζόμενων μονάδων

στοιχα αντιγόνα. Τα αντισώματα Anti-E, anti-C και anti-Kell είναι τα πιο κοινά. Ωστόσο, το 5-10% των ασθενών παρουσιάζουν αλλοαντισώματα έναντι σπάνιων αντιγόνων ερυθροκυττάρων ή θερμά ή ψυχρά αντισώματα μη καθορισμένης ειδικότητας.

I-A. Υπερσπληνισμός Καθόλη τη θεραπευτική αγωγή του ασθενούς που πάσχει από θαλασσαιμία, το μέγεθος του σπλήνα θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά μέσω της αντικειμενικής εξέτασης και, όπως απαιτείται, με υπερηχογραφία. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι προσεκτικοί για τον εντοπισμό του υπερσπληνισμού, που οδηγεί σε στάση, παγίδευση και καταστροφή των ερυθροκυττάρων σε μια διογκωμένη σπλήνα. Η σπληνεκτομή θα πρέπει να εξετάζεται ως ενδεχόμενο όταν οι ετήσιες ανάγκες σε αίμα υπερβαίνουν κατά 1,5 φορές αυτές των ασθενών που έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή, υπό την προϋπόθεση ότι υπάγονται στο ίδιο σχήμα μετάγγισης και δεν έχουν κανέναν άλλο λόγο για αυξημένη κατανάλωση. (Στους λόγους για τις αυξημένες απαιτήσεις σε αίμα περιλαμβάνονται τα νέα αλλοαντισώματα, η μόλυνση και οι αλλαγές στον αιματοκρίτη των μεταγγιζόμενων μονάδων.) Η διόγκωση του σπλήνα συνοδεύεται από συμπτώματα όπως είναι ο πόνος του άνω τεταρτημόριου ή το πρόωρο αίσθημα κορεσμού, ή όταν η μαζική σπληνομεγαλία προκαλεί ανησυχία για πιθανή ρήξη του σπλήνα.

I-B. Αλλοαντισώματα Η ανάπτυξη ενός ή περισσοτέρων συγκεκριμένων αντισωμάτων ερυθροκυττάρων (αλλοανοσοποίηση) είναι μια κοινή επιπλοκή της χρόνιας θεραπείας μετάγγισης. Ως εκ τούτου, είναι ιδιαίτερα σημαντική η προσεχτική παρακολούθηση των ασθενών για ανάπτυξη νέων αντισωμάτων και για τη μη χρήση δοτών με αντί-

168

Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία είναι μια πολύ σοβαρή επιπλοκή στη θεραπεία της μετάγγισης, η οποία συνήθως συνδυάζεται με υποκείμενη αλλοανοσοποίηση. Ακόμα και τα ερυθροκύτταρα από φαινομενικά συμβατές μονάδες μπορούν να έχουν σημαντικά συντομευμένη επιβίωση, και η συγκέντρωση αιμοσφαιρίνης μπορεί να πέσει κάτω από το σύνηθες επίπεδο πριν από τη μετάγγιση. Πραγματοποιείται καταστροφή τόσο των ερυθροκυττάρων του δότη όσο και των ερυθροκυττάρων του λήπτη. Τα στεροειδή, τα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα και η ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη χρησιμοποιούνται για την κλινική διαχείριση αυτής της κατάστασης, αν και το όφελος μπορεί να είναι περιορισμένο. Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία ενδέχεται να εμφανίζεται πιο συχνά σε ασθενείς που ξεκινούν τη θεραπεία με μεταγγίσεις σε πιο προχωρημένη ηλικία.

I-Γ. Αυτοαντισώματα Η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία (AIHA) αναφέρεται σε ένα σύνολο από διαταραχές που χαρακτηρίζονται από την παρουσία αντισωμάτων που ενώνονται με τα ερυθροκύτταρα του ίδιου του ασθενούς, και οδηγούν σε πρόωρη καταστροφή των ερυθροκυττάρων. Συγκεκριμένα χαρακτηριστικά των αυτοαντισωμάτων (ιδιαίτερα ο τύπος του αντισώματος), η βέλτιστη θερμοκρασία επίδρασης, και το κατά πόσο το συμπλήρωμα έχει συνδεθεί, αποτελούν παράγοντες που επηρεάζουν την κλινική εικόνα. Ωστόσο, σε όλες τις περιπτώσεις AIHA το αντίσωμα οδηγεί σε μειωμένη επιβίωση των ερυθροκυττάρων (ήτοι, αιμόλυση) και, όταν ο ρυθμός της αιμόλυσης υπερβαίνει την ικανότητα του μυελού των οστών να αντικαθιστά τα κα-

18 τεστραμμένα ερυθροκύτταρα σε αναιμία με τα επακόλουθα κλινικά σημεία και συμπτώματα

επιθετικά. Συνιστάται η διακοπή της αποσιδήρωσης ενόσω ερευνάται το αίτιο του πυρετού.

I-Δ. Λοίμωξη με HPV-B19

II-B. Yersinia

Παρβοϊός B19 – Στους ασθενείς με μια ήδη μειωμένη αναμενόμενη διάρκεια ζωής των ερυθροκυττάρων (15-20 ημέρες) και ένα χαμηλό επίπεδο αιμοσφαιρίνης λόγω αιματολογικών διαταραχών, όπως είναι η σφαιροκυττάρωση, η δρεπανοκυτταρική νόσος, η αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία και η θαλασσαιμία, η λόιμωξη με τον παρβοϊό B19 μπορεί να προκαλέσει μια οξεία, απειλητική για τη ζωή, απλασία ερυθροκυττάρων, η οποία αναφέρεται κοινώς ως «παροδική απλαστική κρίση». Η παύση της ερυθροποίησης διαρκεί για 5-7 ημέρες και αιματολογικά περιπλέκει τη χρόνια αιμολυτική αναιμία. Θα πρέπει ως εκ τούτου να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή όχι μόνο στις απλαστικές κρίσεις, αλλά και σε άλλα κλινικά προβλήματα, όπως είναι η μυοκαρδίτιδα, η οποία μπορεί να δηλώνει μόλυνση με τον ιό

Σε αντίθεση με τα περισσότερα βακτήρια, η Yersinia enterocolitica δεν έχει από μόνο της σιδηροφόρα και ως εκ τούτου ζει καλύτερα σε ένα περιβάλλον πλούσιο σε σίδηρο όπως αυτό που συναντάται σε πάσχοντες με θαλασσαιμία, που δεν έχουν ακολουθήσει σωστή θεραπεία αποσιδήρωσης ή που χρησιμοποιούν DFO, που είναι ένα σιδηρόφορο που τη χρησιμοποιεί η Yersinia για τη λήψη σιδήρου και την ανάπτυξη της. Η Yersinia μεταδίδεται συνηθέστερα με την κατανάλωση μολυσμένου φαγητού, κρέατος, γάλακτος ή νερού, αν και μπορεί να υπάρχει σε υγιή άτομα. Μπορεί επίσης να μεταδοθεί με το αίμα.

II. Πυρετός Πυρετός είναι η αύξηση της θερμοκρασίας του σώματος που υπερβαίνει τις κανονικές ημερήσιες διακυμάνσεις. Υπάρχει ευρεία διαφορική διάγνωση, που καλύπτει όλους τους τύπους λοιμώξων από τη βακτηριακή στην ιογενή και τη μυκητιασική, μαζί με μια πληθώρα συνδρόμων και οργανικών παθήσεων που οδηγούν σε πυρετό.

II-A. BAKTHPIAKH ΛOIMΩΞH Σε πάσχοντες με θαλασσαιμία, στα αίτια περιλαμβάνονται και μολύνσεις με Klebsiella και Yersinia, ή άλλα βακτηριακά παθογόνα και καθυστερημένες αντιδράσεις από τη μετάγγιση. Η υπερφόρτωση σιδήρου και η λοίμωξη αποτελούν συνήθη αίτια θανάτου. Ως εκ τούτου η κλινική εμπειρία ορίζει ότι ο πυρετός και η λοίμωξη, ακόμα και σε ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή, θα πρέπει να ερευνούνται πολύ προσεκτικά και να αντιμετωπίζονται άμεσα και

Ο πυρετός είναι το πιο κοινά εμφανιζόμενο σύμπτωμα, που συνδέεται συχνά με πόνο στην κοιλιακή χώρα, διάρροια ή εμετό. Κάποιες φορές, παρουσιάζονται επίσης εξω-γαστρεντερικές διαταραχές, όπως είναι η αρθραλγία και το εξάνθημα. Στις επιπλοκές μπορεί να περιλαμβάνεται το ενδοκοιλιακό απόστημα (δεξιός λαγόνιος βόθρος), νεφρίτιδα ή σπληνικό απόστημα. Γενικά, τα αντιβιοτικά χορηγούνται για δύο τουλάχιστον εβδομάδες μετά από αποδεδειγμένη μόλυνση. Η αποσιδήρωση δεν θα πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου έως ότου ο ασθενής δεν παρουσιάσει κανένα σύμπτωμα για διάστημα μεγαλύτερο της μίας εβδομάδας. Σε ορισμένες περιπτώσεις, έχει παρατηρηθεί υποτροπή μετά από την επανέναρξη της δεσφερριοξαμίνης. Εάν συμβεί αυτό, μπορεί να χρειαστεί ένα μεγαλύτερο χρονικό διάστημα χορήγησης αντιβιοτικών από το στόμα, για να αντιμετωπιστεί πλήρως η λοίμωξη. Η αποσιδήρωση μπορεί να ξαναρχίσει αφού καταπολεμηθεί η λοίμωξη.

169

II-Γ. Klebsiella Από την πληθώρα των βακτηρίων που περιγράφονται σε σχέση με την υπερφόρτωση σιδήρου, τα είδη Klebsiella θα πρέπει να αντιμετωπίζονται ως ένα πιθανό παθογόνο. In vitro, η Klebsiella έχει δείξει ότι διαθέτει αυξημένη διεισδυτικότητα όταν υπάρχει μεγάλη ποσότητα σιδήρου. Η μόλυνση με Klebsiella μπορεί να είναι μοιραία σε πάσχοντες με θαλασσαιμία. Αν και υπάρχουν ενδείξεις τροποποιημένης ανοσίας ξενιστή στα σύνδρομα θαλασσαιμίας, έχουμε στη διάθεσή μας μόνο περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη δράση ή τις λειτουργίες των μονοπυρηνικών φαγοκυττάρων σε σχέση με μικροοργανισμούς και την επίδραση της υπερφόρτωσης σιδήρου και της αποσιδήρωσης στη δραστηριότητά και την παθογενετικότητα τους.

II-Δ. Καθυστερημένη αντίδραση από μετάγγιση Οι καθυστερημένες αντιδράσεις από μετάγγιση εμφανίζονται 5-10 μέρες μετά από τη μετάγγιση και χαρακτηρίζονται από αναιμία, αδιαθεσία και ίκτερο. Οι αντιδράσεις αυτές ενδεχομένως οφείλονται σε ένα αλλοαντίσωμα το οποίο δεν ήταν ανιχνεύσιμο τη στιγμή της μετάγγισης ή στην ανάπτυξη ενός νέου αντισώματος. Ένα δείγμα θα πρέπει να αποσταλεί στην Αιμοδοσία για να γίνει εξέταση για νέο αντίσωμα και για εκ νέου διασταύρωση των τελευταίων χορηγούμενων μονάδων

III. Οσφυαλγία Τα συμπτώματα οσφυαλγίας είναι η συχνότερη αιτία αναπηρίας σε ασθενείς και αποτελούν ένα μεγάλο τμήμα των ιατρικών επισκέψεων. Το εύρος των συμπτωμάτων καλύπτει τις σύμφυτες ανωμαλίες της σπονδυλικής στήλης (σπονδυλόλυση, σπονδυλολίσθηση), τραυματισμός με διαστρέμματα και παραμορφώσεις, ασθένεια του οσφυϊκού δίσκου και οργανικές

170

αιτίες όπως είναι η οστεοπόρωση Οι πάσχοντες με θαλασσαιμία εμφανίζουν διάφορες επιπλοκές των οστών. Η διάγνωση περιλαμβάνει την οστεοπόρωση, μικροκατάγματα, πρόπτωση δίσκου και εκφυλισμός της τελικής πλάκας.

III-A. Οστεοπόρωση Σημειώνεται υψηλή συχνότητα εμφάνισης της οστεοπόρωσης της σπονδυλικής στήλης και του ισχίου και στα δύο φύλα σε πάσχοντες με θαλασσαιμία, με τη σοβαρότητα της να αυξάνεται με την πάροδο των χρόνων. Ακόμα και οι πάσχοντες μικρής ηλικίας εμφανίζουν πυκνότητα μετάλλου των σπονδυλικών οστών πολύ χαμηλότερη σε σχέση με τις τιμές ελέγχου στις αντίστοιχες ηλικίες

III-B, III-Γ & III-Δ. Μικροκατάγματα, πρόπτωση δίσκου και εκφυλισμός τελικής πλάκας Οι πάσχοντες με θαλασσαιμία ενδεχομένως να εμφανίσουν δραματικές σκελετικές ανωμαλίες, οι οποίες συχνά οδηγούν σε έντονες αλλαγές στη δομή του προσώπου και στη σωματική ανάπτυξη καθώς και καθυστερημένη σκελετική ωρίμανση. Οι σκελετικές αλλαγές οφείλονται εν πολλοίς στην επέκταση του ερυθροειδούς μυελού των οστών, που διευρύνουν τα διαστήματα του μυελού, λεπταίνουν τον φλοιό και προκαλούν οστεοπόρωση Τα οστά του κρανίου και του προσώπου εμφανίζουν συχνά εντυπωσιακές ανωμαλίες. Η επέκταση του μυελού προκαλεί δραματική διαπλάτυνση των διπλοϊκών διαστημάτων και παράγει μία χαρακτηριστική “τριχοειδή” ραδιογραφική εικόνα του κρανίου. Επιπλέον, παρατηρείται ένα προεξέχον ανάγλυφο του μετώπου, καθυστερημένη πνευμάτωση των ρινικών κόλπων και έντονη υπερμεγέθυνση των γνάθων. Ως αποτέλεσμα, οι άνω κοπτήρες ‘συνωθούνται’ και οι ζυγωματικές προεξοχές είναι ιδιαίτερα έντονες,

18 ξη χολολιθίασης και φλεγμονής της χοληφόρου οδού. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για παιδιά με θαλασσαιμία, τα δύο τρίτα των οποίων έχουν πολλαπλές ασβεστώδεις λίθους χολερυθρίνης έως την ηλικία των 15 ετών. Ευτυχώς, τα πραγματικά επεισόδια χολοκυστίτιδας ή χολαγγειίτιδας είναι σπάνια. Ελλείψει ξεκάθαρων συμπτωμάτων, η αφαίρεση της χοληδόχου κύστεως σπάνια συνιστάται.

προκαλώντας ανωμαλία σύγκλισης της γνάθου και τα χαρακτηριστικά πρόσωπα. Τα πλευρά και τα οστά των άκρων τετραγωνοποιούνται και τελικά κυρτώνονται, λόγω της επέκτασης του μυελού των οστών. Η πρόωρη σύγκλιση της επίφυσης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα τη χαρακτηριστική μείωση του ύψους των άκρων, ιδιαίτερα των χεριών. Εξίσου ανησυχητική είναι η λέπτυνση του φλοιού που οφείλεται στην επέκταση του μυελού, η οποία καταλήγει συχνά σε παθολογικά κατάγματα.

IV-B. Παγκρεατίτιδα

Συμπιεστικά κατάγματα της σπονδυλικής στήλης, συχνά με συμπίεση του νωτιαίου μυελού και νευρολογικές ανεπάρκειες, έχουν αναφερθεί σε παιδιά με θαλασσαιμία. Τα συμπιεστικά κατάγματα και η παρασπονδυλική διόγκωση των εξωμυελικών μαζών αποτελούν συχνά ιδιαίτερα έντονο φαινόμενο στη δεύτερη δεκαετία της ζωής του ατόμου.

Η οξεία παγκρεατίτιδα είναι μία φλεγμονώδης κατάσταση του παγκρέατος που χαρακτηρίζεται κλινικά από κοιλιακό άλγος και αυξημένα επίπεδα των παγκρεατικών ενζύμων. Διάφορες συνθήκες είναι γνωστό ότι προκαλούν αυτήν τη διαταραχή με μεταβαλλόμενους βαθμούς βεβαιότητας. Ωστόσο, η παθογένεση αυτής της διαταραχής δεν έχει γίνει πλήρως κατανοητή.

IV. Ανεξήγητο κοιλιακό άλγος Η σωστή ερμηνεία του κοιλιακού άλγους αποτελεί μια ιδιαίτερη πρόκληση στη θαλασσαιμία. Ο κατάλογος περιλαμβάνει το άλγος που προέρχεται από την κοιλιακή χώρα (περιτοναϊκό, μηχανική παρεμπόδιση, αγγειακό, κοιλιακό τοίχωμα), το άλγος που προέρχεται από εξωκοιλιακά αίτια (θώρακας, σπονδυλική στήλη, γεννητικά όργανα), μεταβολικά αίτια (ουραιμία, πορφυρία) και νευρολογικά αίτια Από την πληθώρα των παραπόνων που εκφράζουν οι πάσχοντες με θαλασσαιμία, με ανεξήγητο κοιλιακό άλγος προκύπτει ένα ευρύ διαγνωστικό φάσμα που περιλαμβάνει τη χολολιθίαση, παγκρεατίτιδα, θρόμβωση της πυλαίας φλέβας, τη διάταση της ηπατικής κάψας και τη νεφρολιθίαση.

IV-A. Χολολιθίαση Ένα κύριο χαρακτηριστικό των παιδιών με χρόνια αιμολυτική αναιμία είναι η πρόωρη ανάπτυ-

Αν και ένας σημαντικός αριθμός καταστάσεων μπορεί να οδηγήσει σε οξεία παγκρεατίτιδα, μόνο ένα μικρό τμήμα των ασθενών με αυτούς τους παράγοντες προδιάθεσης αναπτύσσουν παγκρεατίτιδα; -3 έως 7 τοις εκατό στη λιθίαση, 10 τοις εκατό αλκοολικοί και ορισμένοι ασθενείς με υπερασβεστιαιμία Όσον αφορά τους πάσχοντες με θαλασσαιμία, η παγκρεατίτιδα προκαλείται από πάρα πολλούς παράγοντες. Ο πρώτος και κυριότερος είναι οι αυξημένες ανάγκες για μετάγγιση, που οδηγούν σε αυξημένη ανανέωση των ερυθροκυττάρων και ως εκ τούτου περαιτέρω αύξηση των λίθων

IV-Γ. Θρόμβωση της πυλαίας φλέβας Η φλεβική θρομβοεμβολή (VTE) αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο στην παιδιατρική ως μια επιπλοκή των βελτιωμένων στρατηγικών θεραπείας για παλαιότερα θανατηφόρες παιδι-

171

κές ασθένειες. Η βασική παθολογική διαδικασία που εμφανίζεται στην περίπτωση της VTE είναι η τριάδα του Virchow (στάση, ενδοθηλιακός τραυματισμός και υπερπηκτικότητα). Οι κεντρικοί φλεβοκαθετήρες (CVC), που εμφανίζονται ως μία ξένη ενδαγγειακή επιφάνεια, προκαλούν ζημιά στα τοιχώματα των αγγείων και διαταράσσουν τη ροή του αίματος και ευθύνονται για περίπου το 60% των VTE στα παιδιά. Στους πάσχοντες με θαλασσαιμία, τα CVC χρησιμοποιούνται όταν απαιτούνται συχνές μεταγγίσεις. Η θρόμβωση του ηπατικού φλεβικού συστήματος συνήθως παρουσιάζεται εντός του συστήματος της πυλαίας φλέβας. Άλλα παιδιά ενδεχομένως να αναπτύσσουν θρόμβωση της πυλαίας φλέβας (PVT) που οφείλεται σε μεταμόσχευση ήπατος, μολύνσεις, σπληνεκτομή, δρεπανοκυτταρική νόσο ή την παρουσία αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων. Η PVT μπορεί να εκδηλωθεί με συμπτώματα οξέως κοιλιακού πόνου, ιδιαίτερα στους εφήβους, ή να είναι ασυμπτωματική για μεγάλα χρονικά διαστήματα έως ότου τα συμπτώματα να φανερώσουν μία χρόνια αγγειακή απόφραξη (πυλαία υπέρταση) (π.χ., σπληνομεγαλία ή γαστρεντερική αιμορραγία που οφείλεται σε οισοφαγικούς κιρσούς). Επιπλέον, τα κατάλοιπα που αποδεσμεύονται από την ενδαγγειακή καταστροφή των ερυθροκυττάρων μπορούν να συσσωρευθούν και να φράξουν την πυλαία φλέβα, ιδιαίτερα μετά από σπληνεκτομή.

IV-Δ. Nεφρολιθίαση Τα νεφρά συνήθως διογκώνονται στους πάσχοντες με θαλασσαιμία, λόγω παρουσίας εξωμυελικής αιμοποίησης. Λιγότερο κατανοητή είναι η τάση των νεφρικών σωληναρίων να διαστέλλονται. Τα ούρα είναι συνήθως σκούρα, λόγω αυξημένων συγκεντρώσεων χολοχρωστικών. Παρατηρούνται επίσης μεγάλες

172

ποσότητες ουρικών αλάτων, ουρικών οξέων και οξαλικών αλάτων

IV-E. Διάταση της ηπατικής κάψας Η ηπατομεγαλία εμφανίζεται στα πρώτα στάδια της θαλασσαιμίας, λόγω της αυξημένης καταστροφής των ερυθροκυττάρων καθώς και της εξωμυελικής ερυθροποίησης στο ήπαρ. Η διόγκωση του ήπατος έχει την τάση να είναι πιο έντονη στα παιδιά με θαλασσαιμία σε σχέση με τα άτομα με συγγενή αιμολυτική αναιμία. Σε μετέπειτα στάδιο στην πρώτη δεκαετία ζωής, η ηπατομεγαλία παγιώνεται και δεν επιδέχεται μείωσης με μετάγγιση αίματος, λόγω της ανάπτυξης κίρρωσης που οφείλεται σε αυξημένη καθίζηση σιδήρου. Ακόμα και όταν δεν γίνεται μετάγγιση ο επιταχυμένος ρυθμός ανακύκλωσης του σιδήρου ενισχύει τη διατροφική απορρόφηση σιδήρου από το έντερο, καταλήγοντας σε μία χρόνια κατάσταση υπερφόρτωσης σιδήρου. Στο ήπαρ, ο σίδηρος διεισδύει πρώτα στα κύτταρα Kupffer και στη συνέχεια διογκώνει τα ηπατοκύτταρα, προκαλώντας τελικά ίνωση και, ενδεχομένως, ηπατική νόσο τελικού σταδίου, κατά τρόπο ανάλογο με αυτόν που συναντάται στην ιδιοπαθή αιμοχρωμάτωση.

V. Θωρακικό άλγος Η δυσφορία στο θώρακα είναι μία από τις πιο κοινές προκλήσεις που έχουν να αντιμετωπίσουν οι ιατροί που περιθάλπουν πάσχοντες με θαλασσαιμία. Το διαγνωστικό φάσμα περιλαμβάνει συνθήκες που επηρεάζουν τα όργανα στο θώρακα και την κοιλιακή χώρα, με προγνωστικές επιπλοκές που ποικίλουν από καλοήθεις έως απειλητικές για τη ζωή του ασθενούς. Η αδυναμία αναγνώρισης πιθανών σοβαρών συνθηκών όπως είναι η οξεία ισχαιμική καρδιακή νόσος, ο διαχωρισμός της αορτής, ο πνευμονοθώρακας τάσης ή η πνευμονική εμβολή μπορούν να οδηγήσουν σε σοβαρές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένου του θανάτου.

18 Στους πάσχοντες από θαλασσαιμία, το διαγνωστικό φάσμα περιλαμβάνει την περικαρδίτιδα και μυοκαρδίτιδα, εξωμυελικά αίτια και πνευμονική εμβολή

V-A. Περικαρδίτιδα και μυοκαρδίτιδα Τα καρδιακά συμπτώματα και ο πρόωρος θάνατος από καρδιακά αίτια εξακολουθούν να αποτελούν πολύ σοβαρά προβλήματα για τους πάσχοντες από θαλασσαιμία. Οι καρδιακές επιπλοκές είναι τα κύρια αίτια θανάτου και ένα από τα κύρια αίτια θνησιμότητας. Απουσία αποτελεσματικής θεραπείας αποσιδήρωσης, πολλοί πάσχοντες αναπτύσσουν ενδείξεις βλάβης του μυοκαρδίου που οφείλεται στο σίδηρο με καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιακή αρρυθμία, αιφνίδιο θάνατο ή έντονα δυσφορικό αργό θάνατο από προοδευτική συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Η ανά τακτά διαστήματα καρδιολογική αξιολόγηση μπορεί να προσδιορίσει τα πρώτα στάδια της καρδιακής νόσου, καθιστώντας δυνατή την άμεση παρέμβαση. Η χαρακτηριστική αλλοίωση στην καρδιά προκαλείται από την εναπόθεση σιδήρου στις μυϊκές ίνες, κατακερματισμό των μυϊκών ινιδίων και μειωμένο μιτοχονδριακό όγκο ανά μυοκύτταρο. Ιστορικά, έχει φανεί ότι υπάρχει περιορισμένη συσχέτιση ανάμεσα στην περιεκτικότητα σιδήρου του μυοκαρδίου, ίνωσης και καρδιακής λειτουργικής ανεπάρκειας. Η κατανομή του σιδήρου στην καρδιά είναι σχετικά ανομοιόμορφη. Έχει επίσης φανεί ότι η ιογενής μυοκαρδίτιδα είναι ένας παράγοντας που συμβάλλει στην οξεία καρδιακή επιδείνωση.

V-B. Κάταγμα των πλευρών (εξωμυελική διόγκωση) Η εξωμυελική αιμοποίηση (EMH) είναι ένας αντισταθμιστικός μηχανισμός όπου η δραστηριότητα του μυελού των οστών αυξάνεται σε μια προσπάθεια αντιμετώπισης της χρόνιας

αναιμίας της ενδιάμεσης θαλασσαιμίας (TI), που οδηγεί στον σχηματισμό μαζών ερυθροποιητικού ιστού που επηρεάζουν κατά κύριο λόγο τη σπλήνα, το ήπαρ και τους λεμφαδένες. Οι μάζες αυτές μπορούν να εντοπιστούν με μαγνητική τομογραφία (MRI). Μπορούν να προκαλέσουν νευρολογικά προβλήματα όπως είναι η συμπίεση του μυελού των οστών και παραπληγία, καθώς και ενδοθωρακικές μάζες. Η εξωμυελική αιμοποίηση μπορεί να αντιμετωπιστεί με ακτινοβολία, καθώς ο αιμοποιητικός ιστός είναι ακτινοευαίσθητος, καθώς και με θεραπεία μετάγγισης και υδροξυουρία

V-Γ. Πνευμονική εμβολή Οι ασθενείς με ενδιάμεση θαλασσαιμία (TI) έχουν αυξημένο κίνδυνο θρόμβωσης σε σχέση με άλλα άτομα ίδιας ηλικίας και φύλου και με ασθενείς με μείζονα θαλασσαιμία, ιδιαίτερα μετά από σπληνεκτομή. Στους πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία, η πνευμονική εμβολή αποτελεί μέρος της πλήρους εικόνας θρόμβωσης. Από τα δεδομένα προκύπτει ότι τα περιστατικά θρόμβωσης σημειώνονται κατά κύριο λόγο στο σύστημα των φλεβών, και περιλαμβάνουν την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (DVT) (40%), θρόμβωση της πυλαίας φλέβας (19%), αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (9%), πνευμονική εμβολή (12%) και άλλα (20%). Επιπλέον, οι πάσχοντες που έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή έχει αποδειχθεί ότι εμφανίζουν υψηλότερο κίνδυνο θρόμβωσης σε σχέση με τους ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί στην ίδια επέμβαση. Υπάρχουν διάφοροι πιθανοί λόγοι που το εξηγούν αυτό, όπως είναι η προ-πηκτική δραστηριότητα των κυκλοφορούντων ερυθροκυττάρων που έχουν υποστεί βλάβη, καθώς πιστεύεται ότι τα υπολείμματα RBC αποδεσμεύουν αρνητικά φορτισμένη φωσφατιδυλσερίνη μέσα από το φαινόμενο «flip-flop» οδηγώντας στη συνεχεία σε θρόμβωση. Η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, η πνευμονι-

173

κή θρομβοεμβολή και η υποτροπιάζουσα αρτηριακή απόφραξη έχει περιγραφεί σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία, και εμφανίζεται συχνά χωρίς κανένα άλλο παράγοντα κινδύνου. Είναι σημαντικό να είναι γνωστές οι επιπλοκές αυτές καθώς η θρομβοεμβολή παίζει ένα σημαντικό ρόλο στην καρδιακή ανεπάρκεια.

VI. Δύσπνοια Ένα βασικό σύμπτωμα των ασθενειών που επηρεάζουν το καρδιοαναπνευστικό σύστημα είναι η δύσπνοια, που ορίζεται ως μια μη φυσιολογική δυσάρεστη αίσθηση της αναπνοής. Η διαφορική διάγνωση καλύπτει αποφρακτικές παθήσεις των αεραγωγών, διάχυτες παρεγχυματικές παθήσεις των πνευμόνων, πνευμονικές αγγειακές αποφρακτικές παθήσεις, παθήσεις του τοιχώματος του θώρακα ή των αναπνευστικών μυών, και καρδιακές παθήσεις. Ως εκ τούτου, απαιτείται διεξοδική διερεύνηση για κατάληξη σε ασφαλή διάγνωση. Ωστόσο, η αρρυθμίες, η καρδιακή ανεπάρκεια, η πνευμονική υπέρταση και η καθυστερημένη αντίδραση από μετάγγιση είναι πρώτες στη λίστα με τα πιθανά αίτια της δύσπνοιας στη θαλασσαιμία

VI-A. Αρρυθμίες Σοβαρές καρδιακές παθήσεις σχετιζόμενες με την υπερφόρτωση σιδήρου εμφανίζονται κατά κανόνα χωρίς να υπάρχουν συμπτώματα. Ωστόσο, όταν παρουσιάζονται συμπτώματα, αυτά είναι συνήθως αίσθημα παλμών, συγκοπτικό επεισόδιο, δυσκολία στην αναπνοή, επιγαστραλγία, μειωμένη ανοχή στην άσκηση και περιφερικό οίδημα. Η ανάπτυξη συμπτωμάτων καρδιακής ανεπάρκειας δηλώνει προχωρημένη πάθηση με πτωχή πρόγνωση. Μόλις οι κοιλίες διογκωθούν, οι καρδιακές αρρυθμίες είναι πιο συχνές. Αυτές έχουν την τάση να έχουν κολπική προέλευση, αλλά περιστασιακά παρατηρείται και κοιλιακή ταχυκαρδία. Ο αιφνίδιος θάνατος είναι πιθανό να οφείλεται σε αρ-

174

ρυθμία και πολύ πιθανά κοιλιακής προέλευσης. Η απόφαση αντιμετώπισης των αρρυθμιών σε πάσχοντες με θαλασσαιμία θα πρέπει να εξετάζεται πολύ προσεκτικά, λαμβάνοντας υπόψη ότι η τοξικότητα σιδήρου είναι η κύρια αιτία αυτής της επιπλοκής και έχει αποδειχθεί ότι η εντατική θεραπεία αποσιδήρωσης μειώνει της αρρυθμίες. Στην πλειονότητα των περιστάσεων, οι αρρυθμίες είναι υπερκοιλιακές, αν και η κοιλιακή ταχυκαρδία μπορεί να εμφανιστεί σε άτομα σε σοβαρό πρόβλημα υγείας. Η ανάπτυξη αρρυθμίας μπορεί να συνδέεται με επιδείνωση της κοιλιακής λειτουργίας και μπορεί να βελτιωθεί με την αντιμετώπιση αυτού του προβλήματος. Οι αρρυθμίες απαιτούν πολύ προσεκτική αξιολόγηση. Για τις περισσότερες υπερκοιλιακές αρρυθμίες, είναι γενικά απαραίτητη η διαβεβαίωση του ασθενούς, ενώ οι πάσχοντες με κοιλιακές αρρυθμίες θα πρέπει να ενημερώνονται ως προς την ενδεχόμενη σοβαρότητα της κατάστασής τους

VI-B. Καθυστερημένη αντίδραση από μετάγγιση Οι καθυστερημένες αιμολυτικές αντιδράσεις μετά από μετάγγιση (DHTR) οφείλονται σε αναμνηστική αντισωματική αντίδραση μετά από εκ νέου έκθεση σε ένα ξένο αντιγόνο ερυθροκυττάρου, στο οποίο υπήρξε προηγουμένως έκθεση με μετάγγιση, μεταμόσχευση ή εγκυμοσύνη. Το αντίσωμα, συχνά του συστήματος Kidd ή Rh, δεν μπορεί να ανιχνευτεί πριν από τη μετάγγιση αλλά ο τίτλος του αυξάνεται ταχέως κατόπιν της μετάγγισης. Αυτές οι καθυστερημένες αντιδράσεις εμφανίζονται κατά κανόνα εντός 2 έως 10 ημέρες μετά από τη μετάγγιση. Η αιμόλυση είναι συνήθως εξωαγγειακή, προοδευτική και λιγότερο σοβαρή σε σχέση με την περίπτωση των οξέων αντιδράσεων, αλλά μπορεί να σημειωθεί και ταχεία αιμόλυση. Μπορεί επίσης να παρατηρηθεί μειωμένος αιματοκρίτης, ελαφρύς πυρετός,

18 ήπια αύξηση στη μη συζευγμένη χολερυθρίνη ορού, και σφαιροκύττωση στο αιματολογικό επίχρισμα. Η διάγνωση γίνεται συνήθως από την Aιμοδοσία όταν δίδεται εντολή για περισσότερο αίμα ή για νέα μετάγγιση, ενώ η άμεση εξέταση αντισφαιρίνης (Coombs) και η ανάλυση αντισωμάτων που προηγουμένως ήταν αρνητικά, τώρα είναι θετικά.

VI-Γ. Καρδιακή ανεπάρκεια Η χαρακτηριστική αλλοίωση στην καρδιά προκαλείται από την εναπόθεση σιδήρου στις μυϊκές ίνες, με συνοδό κατακερματισμό των μυϊκών ινιδίων και μειωμένο μιτοχονδριακό όγκο ανά μυοκύτταρο. Ιστορικά, έχει φανεί ότι υπάρχει περιορισμένη συσχέτιση ανάμεσα στην περιεκτικότητα σιδήρου του μυοκαρδίου, ίνωσης και καρδιακής λειτουργικής ανεπάρκειας. Η κατανομή του σιδήρου στην καρδιά είναι σχετικά ανομοιόμορφη. Έχει επίσης φανεί ότι η ιογενής μυοκαρδίτιδα είναι ένας παράγοντας που συμβάλλει στην οξεία καρδιακή επιδείνωση. Ως ένα σημαντικό διακριτικό χαρακτηριστικό της καρδιακής δυσλειτουργίας που οφείλεται στην υπερφόρτωση σιδήρου είναι η ικανότητα των πασχόντων, εάν ο εντοπισμός γίνεται στα πρώτα στάδια, να ανακάμπτουν πλήρως με την κατάλληλη θεραπεία αποσιδήρωσης. Το γεγονός αυτό μπορεί να μην εκτιμάται ευρέως από τους ιατρούς και τους καρδιολόγους που δεν είναι συνηθισμένοι να χειρίζονται πάσχοντες με θαλασσαιμία. Θα πρέπει να τονιστεί ότι η υποστήριξη της μη ικανοποιητικής καρδιακής λειτουργίας σε αυτούς τους πάσχοντες για ορισμένες εβδομάδες μπορεί να χρειαστεί μέχρι να επιτευχθεί ανάκαμψη.

VI-Δ. Πνευμονική υπέρταση Η πνευμονική υπέρταση (PHT) εμφανίζεται κυρίως στους πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία - TI (59,1%), και πιστεύεται ότι είναι η κύρια

αιτία της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας (CHF) σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Ο μηχανισμός που αναπτύσσεται στα πλαίσια του PHT στην ενδιάμεση θαλασσαιμία δεν είναι σαφής, αν και υπάρχουν ενδείξεις που δηλώνουν μια παθοφυσιολογική αντίδραση στο πνευμονικό αγγειακό στρώμα που είναι ανεξάρτητη από τη θρομβοεμβολή που οφείλεται σε DVT. Οι προτεινόμενοι μηχανισμοί περιλαμβάνουν την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία με αυξημένη φλεγμονή και απόπτωση, μειωμένη σύνθεση μονοξειδίου του αζώτου και συνθετάσης μονοξειδίου του αζώτου, πνευμονική αιμοσιδήρωση και τοπική θρόμβωση. Ορισμένες υπερηχοκαρδιογραφικές μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι το καρδιακό κλάσμα εξωθήσεως σπάνια επηρεάζεται στην ενδιάμεση θαλασσαιμία. Ωστόσο, οι πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία παρουσιάζουν συχνά αυξημένη καρδιακή παροχή και διαστάσεις του τοιχώματος της αριστερής κοιλίας αναλογες προς την υπερφόρτωση όγκου εξ αραιώσεως που οφείλεται στη χρόνια αναιμία. Καθώς η αναιμία και η υπερφόρτωση σιδήρου δεν είναι πρόβλημα για πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία σε συστηματικές μεταγγίσεις και αποτελεσματική θεραπεία αποσιδήρωσης, είναι πιθανό να είναι τα βασικά αίτια της παθοφυσιολογίας του ΡΗΤ. Οι τακτικές μεταγγίσεις και η θεραπεία αποσιδήρωσης συνιστώνται, ως εκ τούτου σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία, που είναι καλά στρωματοποιημένοι ανάλογα με τον πρόωρο εντοπισμό δεικτών ΡΗΤ. Η σιλδεναφίλη έχει επίσης χρησιμοποιηθεί επιτυχώς για τη θεραπεία του PHT, αν και δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα μεγάλης κλίμακας για πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία

VII. Επιδείνωση ίκτερου Ο ίκτερος, είναι ο κιτρινωπός χρωματισμός των ιστών που προκύπτει από την απόθεση της χο-

175

λερυθρίνης. Η ιστική εναπόθεση χολερυθρίνης συμβαίνει μόνο παρουσία υπερχολερυθριναιμίας ορού και αποτελεί μια ένδειξη της ηπατικής διαταραχής ή, λιγότερο συχνά, αιμολυτικής διαταραχής. Από τις πολλές παθήσεις που παρουσιάζουν ίκτερο, οι ιατροί θα πρέπει να υποψιαστούν ένα από τα ακόλουθα: μη συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία, αιμολυτικό, CriglerNajjar τύπου II, σύνδρομο Gilbert, συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία, ηπατοκυτταρικές διαταραχές, χολοστατικές διαταραχές και φάρμακα. Τα κακοήθη αίτια δεν θα πρέπει να παραληφθούν, όπως είναι ο παγκρεατικός καρκίνος, καρκίνος της χοληδόχου κύστεως, καρκίνος της ληκύθου και χολαγγειοκαρκίνωμα. H επιδείνωση ίκτερου είναι μια ακόμη αιτία ιατρικής επίσκεψης σε πάσχοντες με θαλασσαιμία. Ως εκ τούτου η συζήτηση που ακολουθεί, αποσκοπεί να ρίξει φως στους λόγους επιδείνωσης του ίκτερου στα άτομα που πάσχουν από θαλασσαιμία.

VII-A. Σύνδρομο Gilbert Η πιο κοινή κληρονομούμενη διαταραχή γλυκουρονίδωσης της χολερυθρίνης είναι το σύνδρομο του Gilbert, που έχει επίσης ονομαστεί «συγγενής ηπατική δυσλειτουργία» και «οικογενής μη αιμολυτικός ίκτερος» Αν και πολλοί ασθενείς παρουσιάζονται ως μεμονωμένες περιπτώσεις, η κατάσταση είναι γνωστό ότι μεταβιβάζεται μεταξύ των μελών μιας οικογένειας. Το σύνδρομο Gilbert διαγιγνώσκεται σε ενήλικες μικρής ηλικίας που παρουσιάζουν ήπια, κυρίως μη συζευγμένη υπερχολερυθριναιμία. Σπάνια διαγιγνώσκεται πριν από την εφηβεία όταν οι αλλαγές στις συγκεντρώσεις στεροειδών του φύλου επηρεάζουν τον μεταβολισμό της χολερυθρίνης, οδηγώντας σε αυξημένες συγκεντρώσεις χολερυθρίνης πλάσματος. Η

176

διαταραχή διαγιγνώσκεται συνηθέστερα στους άρρενες, πιθανώς λόγω του σχετικά υψηλού επιπέδου ημερήσιας παραγωγής χολερυθρίνης. Από τη αντικειμενική εξέταση συνήθως δεν προκύπτουν πολλά ευρύματα, εκτός από την διάγνωση του ίκτερου. Ωστόσο, καταστάσεις που επιδεινώνουν την υπερχολερυθριναιμία μπορούν να οδηγήσουν τον ασθενή να ζητήσει ιατρική προσοχή και ταυτόχρονα, να προκύψουν τα αντίστοιχα ευρήματα από την αντικειμενική εξέταση. Οι πάσχοντες με θαλασσαιμία και σύνδρομο Gilbert έχουν αυξημένο κίνδυνο για αιμόλυση και, ως αποτέλεσμα, είναι πιθανό να παρουσιάσουν κλινικές ενδείξεις ίκτερου και αυξημένη χολερυθρίνη

VII-B. Αυξημένη αιμόλυση Οι πάσχοντες με θαλασσαιμία έχουν προδιάθεση για αιμόλυση, είτε ενδογενούς αιτιολογίας ή εξωγενούς (γίνεται διάκριση επειδή οι αιτίες των ενδογενών ανωμαλιών των ερυθροκυττάρων είναι όλες κληρονομικές). Η βλάβη που προκαλείται στη μεμβράνη των ερυθροκυττάρων λόγω της υπερπαραγωγής γονιδίων αή β-σφαιρίνης στη θαλασσαιμία είναι ένα παράδειγμα ενδογενούς ελαττώματος που οδηγεί σε αιμόλυση. Οι εξωγενείς αιτίες αιμόλυσης, από την άλλη, αφορούν σχεδόν πάντα επίκτητα προβλήματα, που οδηγούν σε επιταχυνόμενη καταστροφή των κατά τα άλλα φυσιολογικών ερυθροκυττάρων. Παραδείγματα είναι αντισώματα που στρέφονται εναντίων συστατικών της μεμβράνης των ερυθροκυττάρων, όπως στην αυτοάνοση αιμολυτική αναιμία, στην αλλοάνοση αιμολυτική αναιμία, στην καθυστερημένη (αιμολυτική) αντίδραση από τη μετάγγιση και σε ορισμένες αιμολυτικές αναιμίες που προκαλούνται από φάρμακα. Ο υπερσπληνισμός, που οδηγεί σε στάση, παγίδευση και καταστροφή των ερυθροκυττάρων στον διογκωμένο σπλήνα αποτελεί επίσης χαρακτηριστικό εξωγενούς αιμόλυσης.

18 VII-Γ. Αντιδράσεις σε φάρμακα

VIII. Κράμπες στα πόδια

Διάφορα φάρμακα έχουν ενοχοποιηθεί ως αιτία οξειδωτικής αιμόλυσης. Οποιοδήποτε ελάττωμα σε αντιοξειδωτικούς μηχανισμούς, π.χ. έλλειψη G6PD, μπορεί ουσιαστικά να αυξήσει την τάση για αιμόλυση ακόμη και σε υγιή άτομα. Τα φάρμακα που αναφέρονται παρακάτω μπορεί να προκαλέσουν οξειδωτική αιμόλυση ακόμη και σε υγιή άτομα μέσα σε λίγες ώρες ή ημέρες μετά την έναρξη της έκθεσης στον παράγοντα. Τα νιτρώδες άμυλιο και το νιτρώδες βουτύλιο χρησιμοποιούνται, κυρίως δια εισπνοής για την αύξηση της σεξουαλικής διέγερσης. Τα νιτρώδη συνδέονται με την αιμοσφαιρίνη, προκαλώντας μεθαιμοσφαιριναιμία, η οποία αν είναι βαριά μπορεί να οδηγήσει μέχρι και σε κώμα. Η μεθαιμοσφαιριναιμία και η αιμόλυση μπορεί να είναι βαρύτερης μορφής σε ασθενείς με έλλειψη G6PD. Η μεθαιμοσφαιριναιμία εντοπίζεται εάν το καστανό χρώμα του αίματος δεν επανέρχεται στο φυσιολογικό μετά από έγχυση μπλε του μεθυλενίου.

Διαταραχές των ηλεκτρολυτών, π.χ. υπασβεστιαιμία, ενδοκρινικές διαταραχές και νευρομυϊκά και αγγειακά προβλήματα μπορεί να προκαλέσουν κράμπες στα πόδια. Το ένα τρίτο των πασχόντων με μείζονα θαλασσαιμία υποφέρουν από κράμπες στα πόδια, ατροφία και αδυναμία μυών. Η διαφορική διάγνωση περιλαμβάνει την υπασβεστιαιμία και τον υποπαραθυρεοειδισμό.

VII-Δ. Ηπατική ανεπάρκεια Η ιογενής ηπατίτιδα (B και C) είναι λιγότερο συχνή στην ενδιάμεση θαλασσαιμία σε σύγκριση με τους πάσχοντες με μείζονα θαλασσαιμία. Αυτό εξηγείται από τη μικρότερη συχνότητα μεταγγίσεων σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία. Παθολογικές τιμές ηπατικών ενζύμων (αυξημένη ALT και AST) παρατηρούνται συχνά σε πάσχοντες με ενδιάμεση θαλασσαιμία, κυρίως λόγω της βλάβης των ηπατικών κυττάρων από την υπερσιδήρωση. Ομαλοποίηση των επιπέδων ηπατικών ενζύμων παρατηρείται συχνά κατά τη διάρκεια κατάλληλης θεραπείας αποσιδήρωσης.

VIII-A. Υπασβεστιαιμία Έχουν αναγνωριστεί πολλές επίκτητες αιτίες υποπαραθυρεοειδισμού σε παιδιά, όπως χειρουργική επέμβαση στον θυρεοειδή και εναπόθεση σιδήρου στους παραθυρεοειδείς λόγω των συχνών μεταγγίσεων (στην μείζονα βθαλασσαιμία).

VIII-B. Υποπαραθυρεοειδισμός Τις δύο τελευταίες δεκαετίες, έχουν παρατηρηθεί αρκετές περιπτώσεις υποπαραθυρεοειδισμού (HPT) σε πάσχοντες με μείζονα β-θαλασσαιμία. Ο HPT πιστεύεται ότι είναι συνέπεια της εναπόθεσης σιδήρου στον παραθυρεοειδή. Στους περισσότερους πάσχοντες της έναρξης HPT προηγούνται ή έπονται άλλες ενδοκρινικές και/ή καρδιολογικές επιπλοκές. Δεν έχει εξακριβωθεί η σαφής συσχέτιση HPT και επιπέδων φερριτίνης ορού. Αυτό υποδηλοί μια εξατομικευμένη ευαισθησία στην τοξικότητα του σιδήρου ή πρώιμη βλάβη του παραθυρεοειδούς πριν από την αποσιδήρωση. Επίσης, το γεγονός ότι δεν έχουν διαγνωσθεί νέες περιπτώσεις HPT μετά την εισαγωγή βελτιωμένων θεραπειών αποσιδήρωσης, σημαίνει ότι η αποσιδήρωση βοηθά στην πρόληψη της ανάπτυξης HPT.

177

Bιβλιογραφία Aessopos A, Karabatsos F, Farmakis D, Katsantoni A, Hatziliami A, Youssef J, Karagiorga M. Pregnancy in patients with well-treated beta-thalassaemia: outcome for mothers and newborn infants. Am J Obstet Gynecol. 1999, 180(2 Pt 1):360-5

A Aessopos A, Stamatelos G, Skoumas V, Vassilopoulos G, Mantzourani M, Loukopoulos D. Pulmonary hypertension and right heart failure in patients with betathalassemia intermedia. Chest 1995; 107(1):50-3.

Agarwal, M.B., Gupte, S.S., Viswanathan, C., Vasandani, D., Ramanathan, J., Desai, N., Puniyani, R.R. & Chhablani, A.T. Long-term assessment of efficacy and safety of L1, an oral iron chelator, in transfusion dependent thalassaemia: Indian trial. Br J Haematol, 1992, 82, 460-466.

Aessopos A, Farmakis D, Karagiorga M, Voskaridou E, Loutradi A, Hatziliami A, Joussef J, Rombos J, Loukopoulos D. Cardiac involvement in thalassemia intermedia: a multicenter study. Blood 2001;97:3411-6. Aessopos A, Farmakis D, Deftereos S, Tsironi M, Tassiopoulos S, Moyssakis I, Karagiorga M. Thalassemia heart disease: a comparative evaluation of thalassemia major and thalassemia intermedia. Chest 2005;127:1523-30.

Al-Refaie, F.N., Wonke, B., Hoffbrand, A.V., Wickens, D.G., Nortey, P. & Kontoghiorghes, G.J. Efficacy and possible adverse effects of the oral iron chelator 1,2- dimethyl-3hydroxypyrid-4-one (L1) in thalassemia major [see comments]. Blood, 1992, 80, 593-599.

Aessopos A, Farmakis D. Pulmonary hypertension in beta-thalassemia. Ann N Y Acad Sci 2005;1054:342-9.

American Association of Blood Banks Technical Manual, 15th Edition, Brecher M, Editor, 2005, Bethesda, MD.

Aessopos A, Kati M, Farmakis D. Heart disease in thalassemia intermedia: a review of the underlying pathophysiology. Haematologica 2007;92:658-65.

Anderson LJ, Westwood MA, Prescott E, Walker JM, Pennell DJ, Wonke B. Development of thalassaemic iron overload cardiomyopathy despite low liver iron levels and meticulous compliance to desferrioxamine. Acta Haematol. 2006;115(1-2):106-8

Aessopos A, Farmakis D, Taktikou H, Loukopoulos D. Doppler-determined peak systolic tricuspid pressure gradient in persons with normal pulmonary function and tricuspid regurgitation. J Am Soc Echocardiogr 2000;13:645-9.

Anderson LJ, Westwood MA, Holden S et al. Myocardial iron clearance during reversal of siderotic cardiomyopathy with intravenous desferrioxamine: a prospective study using T2* cardiovascular magnetic resonance. Br J Haematol. 2004;127(3):348-55

Aessopos A, Kati M, Meletis J. Thalassemia intermedia today: should patients regularly receive transfusions? Transfusion 2007; 47:792-800.

Anderson LJ, Wonke B, Prescott E, Holden S,

178

Walker JM, Pennell DJ. Comparison of effects of oral deferiprone and subcutaneous desferrioxamine on myocardial iron concentrations and ventricular function in beta-thalassaemia. Lancet, 2002,17;360(9332):516-20 Anderson LJ, Holden S, Davis B et al. Cardiovascular T2-star (T2*) magnetic resonance for the early diagnosis of myocardial iron overload. Eur Heart J. 2001;22(23):2171-9 Andreani M, Nesci S, Lucarelli G, Tonucci P, Rapa S, et al. 2000. Long-term survival of ex- thalassemic patients with persistent mixed chimerism after bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2000;. 25: 401-4 Angelucci E, Muretto P, Nicolucci A et al. Effects of iron overload and HCV positivity in determining progression of liver fibrosis in thalassaemia following bone marrow transplantation. Blood. 2002;100:17-21 Angelucci E, Lucarelli G. Bone marrow Transplantation for Thalassemia. In Disorders of Hemoglobin â&#x20AC;&#x201C; Genetics, pathophysiology, and clinical managements. Edited by Martin H Steinberg, Bernard G. Forget, Douglas R Higgs and Ronald L. Nagel. Cap 39, pages 1052-1072. 2001 Cambridge University Press Angelucci E, Brittenham GM, McLaren CE, et al. Hepatic iron concentration and total body iron stores in thalassaemia major. N Engl J Med. 2000, 3;343(5):327-31 Angelucci, E., Giovagnoni, A., Valeri, G., Paci, E., Ripalti, M., Muretto, P., McLaren, C., Brittenham, G.M. & Lucarelli, G. Limitations

of magnetic resonance imaging in measurement of hepatic iron. Blood, 1997, 90, 4736-4742. Angelucci E, Muretto P, Lucarelli G, Ripalti M, Baronciani D, Erer B, Galimberti M, Giardini C, Gaziev D, Polchi P. Phlebotomy to reduce iron overload in patients cured of thalassemia by bone marrow transplantation. Italian Cooperative Group for Phlebotomy Treatment of Transplanted Thalassemia Patients. Blood 1997; 90: 994-8 Angelucci E, Baronciani D, Lucarelli G et al. Needle liver biopsy in thalassaemia: analyses of diagnostic accuracy and safety in 1184 consecutive biopsies. Br J Haematol. 1995;89:757-61 Antoniou M and Grosveld F. Genetic approaches to therapy for the haemoglobinopathies. In: Blood Cell Biochemistry, Volume 8: Hematopoiesis and Gene Therapy, Fairbairn and Testa (eds). Kluwer, New York. 219-242, 1999 Ansari S, Kivan AA, Tabaroki A. Pregnancy in patients treated for beta thalassaemia major in two centres (Ali Asghar Children's Hospital and Thalassaemia Clinic): outcome for mothers and newborn infants. Pediatr Hematol Oncol. 2006;23:33-7 Arden, G.B., Wonke, B., Kennedy, C. & Huehns, E.R. Ocular changes in patients undergoing long term desferrioxamine treatment. B J Ophthal., 1984, 68, 873-877. Aydinok Y, Evans P, Terzi A, Cetiner N, Porter JB. Randomised Prospective Evaluation of Iron Balance, Chelation Efficiency, Urine Excretion and NTBI Progression with Deferiprone (DFP) or Deferoxamine (DFO)

179

and the risk of gallstones. Haematologica. 2003;88:1106-1109

Monotherapy or with Combined DFP Plus DFO. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2005, 106: Abstract 2698

Borgna-Pignatti C, Rugolotto S, De SP et al. Survival and complications in patients with thalassemia major treated with transfusion and deferoxamine. Haematologica 2004, 89(10):1187-93.

B Bank A, Dorazio R and Leboulch P. A phase I/II clinical trial of b-globin gene therapy for bthalassaemia. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:308-316

Bosquet, J., Navarro, M., Robert, G., Aye, P. & Michel, F.B. (1983) Rapid desensitisation for desferrioxamine anaphylactoid reaction. Lancet, 2, 859-860.

Berdoukas VA, Kwan YL, Sansotta ML. A study on the value of red cell exchange transfusion in transfusion dependent anaemias. Clin Lab Haematol, 1986, 8(3): 209-20

Bourantas K, Economou G, Georgiou J. Administration of high doses of recombinant human erythropoietin to patients with beta- thalassaemia intermedia: a preliminary trial. Eur J Haematol. 1997;58:22-25

Blake, D.R., Winyard, P., Lunec, J., Williams, A., Good, P.A., Crewes, S.J., Gutteridge, J.M.C., Rowley, D., Halliwell, B., Cornish, A. & Hider, R.C. (1985) Cerebral and ocular toxicity induced by desferrioxamine. Quarterly Journal of Medicine, 56, 345-355.

Brecker M, ed Technical Manul, 14TH ed Bethesda, MD: American Association of Blood Banks, 2003: 162

Boone KE, Watters DA. The incidence of malaria after splenectomy in Papua New Guinea. Br Med J. 1995;311(7015):1273 Boosalis MS, Bandyopadhyay R, Bresnick EH, et al. Short-chain fatty acid derivatives stimulate cell proliferation and induce STAT-5 activation. Blood. 2001;97:3259-3267 Borgna-Pignatti, C., Cappellini, M.D., De Stefano, P. et al. Cardiac morbidity and mortality in Desferrioxamine or Deferipronetreated patients with thalassaemia major. Blood (2006), 107(9): 3733-3737. Borgna-Pignatti C. Thalassaemia. A few new tiles in a large mosaic. Haematologica. 2006, 91(9):1159-61. Review Borgna-Pignatti C, Rigon F, Merlo L et al. Thalassaemia minor, the Gilbert mutation,

Brecker M, ed Technical Manul, 14TH ed Bethesda, MD: American Association of Blood Banks, 2003: 183 Brittenham G M, Griffith PM, et al. Efficacy of deferoxamine in preventing complications of iron overload in patients with thalassaemia major. New Eng J Med. 1994;331(9):567-73 Brittenham, G.M., Cohen, A.R., McLaren, C.E., Martin, M.B., Griffith, P.M., Nienhuis, A.W., Young, N.S., Allen, C.J., Farrell, D.E. & Harris, J.W. Hepatic iron stores and plasma ferritin concentration in patients with sickle cell anemia and thalassemia major. Am J Hematol, 1993, 42(1), 81-85. Bronspiegel-Weintrob N, Olivieri NF, Tyler B,

180

Andrews DF, Freedman MH, Holland FJ. Effect of age at the start of iron chelation therapy on gonadal function in betathalassaemia major. N Engl J Med, 1990, 323 (11): 713-9 Buchholz DH, AuBuchon JP, Snyder EL, Kandler R, Edberg S, Piscitelli V, Pickard C, Napychank P. "Removal of Yersinia enterocolitica from AS-1 red cells." Transfusion. 1992;32:667-72 Buja LM, Roberts WC. Iron in the heart. Etiology and clinical significance. Am J Med, 1971, 51(2): 209-21 Butwick A, Findley I, Wonke B. Management of pregnancy in a patient with beta thalassaemia major. Int J Obstet Anesth. 2005;14:351-4

C Camaschella C, Cappellini MD. Thalassaemia intermedia. Haematologica. 1995;80:58-68 Cao A, Jung M, Stamatoyannopoulos G. Hydroxamic acid derivatives induce g globin gene expression in vivo [abstract]. Blood Cells Mol Dis. 2005;34:80 Cappellini, M.D., Cohen, A., Piga, A., Bejaoui, M., Perrotta, S., Agaoglu, L., Aydinok, Y., Kattamis, A., Kilinc, Y., Porter, J., Capra, M., Galanello, R., Fattoum, S., Drelichman, G., Magnano, C., Verissimo, M., AthanassiouMetaxa, M., Giardina, P., Kourakli-Symeonidis, A., Janka-Schaub, G., Coates, T., Vermylen, C., Olivieri, N., Thuret, I., Opitz, H., RessayreDjaffer, C., Marks, P. & Alberti, D. (2006) A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood, 107, 3455-3462.

Cappellini MD. Overcoming the challenge of patient compliance with iron chelation therapy. Semin Hematol. 2005;42:S19-S21 Cappellini MD, Cerino M, Marelli S, Fiorelli G. Thalassaemia intermedia: clinical aspects and management. Haematologica. 2001; 86(Suppl 1):194-196 Cappellini MD, Graziadei G, and Ciceri L, et al. Oral isobutyramide therapy in patients with thalassemia intermedia: Results of a phase II open study. Blood Cells Mol Dis. 2000; 26:105-111 Cappellini MD, Robbiolo L, Bottasso BM et al. Venous thromboembolism and hypercoagulability in splenectomised patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol. 2000;111:467-473 Carmina E, Di Fede G, Napoli N, et al. Hypogonadism and hormone replacement therapy on bone mass of adult women with thalassaemia major. Calcif Tissue Int. 2004;74:68-71 Castelli R, Graziadei G, Karimi M, Cappellini MD. Intrathoracic masses due to extramedullary haematopoiesis. Am J Med Sci. 2004;328:299-303 Cabantchik, Z.I., Breuer, W., Zanninelli, G. & Cianciulli, P. (2005) LPI-labile plasma iron in iron overload. Best Pract Res Clin Haematol, 18, 277-287. Cazzola M, Borgna-Pignatti C, et al. A moderate transfusion regimen may reduce iron loading in beta-thalassaemia major without producing excessive expansion of erythropoiesis. Transfusion. 1997;37(2):13540

181

Cazzola M, DeStefano P, Ponchio L, Locatelli F, Beguin Y, Dessi C, Barella S, Cao A, Galanello R. Relationship between transfusion regimen and suppression of erythropoiesis in beta-thalassaemia major. Br J Haem. 1995;89:473-8

sexually infantile male thalassaemic patients with transfusional iron overload. Clin Endocrinol (Oxf). 2000 Jul;53(1):33-42 Chehal A, Aoun E, Koussa S et al. Hypertransfusion: a successful method of treatment in thalassaemia intermedia patients with spinal cord compression secondary to extramedullary haematopoiesis. Spine. 2003;28:E245-E249

Ceci, A., Baiardi, P., Catapano, M., Felisi, M., Cianciulli, P. et al. Risk factors for death in patients with b-thalassaemia major: results of a case-control study. Haematologica (2006), 91(10): 1420-1. Ceci, A., Baiardi, P., Felisi, M., Cappellini, M.D., Carnelli, V., De Sanctis, V., Galanello, R., Maggio, A., Masera, G., Piga, A., Schettini, F., Stefano, I. & Tricta, F. (2002) The safety and effectiveness of deferiprone in a largescale, 3-year study in Italian patients. Br J Haematol, 118, 330-336.

Chiodo, A.A., Alberti, P.W., Sher, G.D., Francombe, W.H. & Tyler, B. Desferrioxamine ototoxicity in an adult transfusion-dependent population. J Otolaryngol, 1997, 26, 116-122. Choudhry, V.P., Pati, H.P., Saxena, A. & Malaviya, A.N. Deferiprone, efficacy and safety. Indian J Pediatr, 2004, 71, 213-216. Chung BH, Ha SY, Chan GC, Chiang A, Lee TL, Ho HK, Lee CY, Luk CW and Lau YL. Klebsiella infection in patients with thalassaemia. Clin. Infect. Dis. 2003; 36 (5): 575-579.

Centis F, Tabellini L, Lucarelli G, et al. The importance of erythroid expansion in determining the extent of apoptosis in erythroid precursors in patients with betathalassemia major. Blood. 2000;96:36243629.

Cohen, A., Masera, G., Zoumbos, N., Uysal, Z., Boulet, D., Watman, N., Loggetto, S., Opitz, H., Gathmann, I. & Alberti, D. Effect of iron intake on control of body iron in patients with thalassemia major treated with deferasisox. Blood, 2005, 106, Abstract 622.

Chan YL, Pang LM, Chik KW, Cheng JC, Li CK. Patterns of bone diseases in transfusiondependent homozygous thalassaemia major: predominance of osteoporosis and desferrioxamine-induced bone dysplasia. Pediatr Radiol. 2002;32:492-497 Chatterjee R, GM, Helal MA. Hypogonadism is a key contributor to the severity of osteoporosis in thalassaemic patients. 10th International Federation Conference (TIF) October 18-21, 2001 Chatterjee R, Katz M. Reversible hypogonadotrophic hypogonadism in

182

Cohen, AR., Galanello, R., Piga, A., De Sanctis, V. & Tricta, F. Safety and effectiveness of long-term therapy with the oral iron chelator deferiprone. Blood, 2003, 102, 1583-1587. Cohen, A.R., Galanello, R., Piga, A., Dipalma, A., Vullo, C. & Tricta, F. Safety profile of the oral iron chelator deferiprone: a multicentre study. Br J Haematol, 2000, 108, 305-312.

Cohen A, Markenson AL, Schwarz E. "Transfusion requirements and splenectomy in thalassaemia major." Journal of Paediatrics. 1980;97:100-2 Cohen AR, Mizanin J, Schwarz E. Rapid removal of excessive iron with daily, high dose, intravenous chelation therapy. J Pediatr, 1989, 115(1): 151-5 Collins AF, Pearson HA, Giardina P, McDonagh KT, Brusilow SW, Dover GJ. Oral sodium phenylbutyrate therapy in homozygous beta thalassaemia: a clinical trial. Blood. 1995;85:39-43 Colombo M, de Franchis R, Del Ninno E, et al. Hepatocellular carcinoma in Italian patients with cirrhosis. N Engl J Med. 1991;325:67580 Constantoulakis P, Knitter G, Stamatoyannopoulos G. On the induction of foetal haemoglobin by butyrates: in vivo and in vitro studies with sodium butyrate and comparison of combination treatments with 5-AzaC and AraC. Blood. 1989;74:19631971

Davies, S.C., Marcus, R.E., Hungerford, J.L., Miller, H.M., Arden, G.B. & Huehns, E.R. (1983) Ocular toxicity of high-dose intravenous desferrioxamine. Lancet, 2, 181-184. Davis, B.A., O'Sullivan, C., Jarritt, P.H. & Porter, J.B. (2004) Value of sequential monitoring of left ventricular ejection fraction in the management of thalassemia major. Blood, 104, 263-269. Davis, B.A. & Porter, J.B. (2002) Results of long term iron chelation treatment with deferoxamine. Adv Exp Med Biol, 509, 91-125. Davis, B.A. & Porter, J.B. (2000) Long-term outcome of continuous 24-hour deferoxamine infusion via indwelling intravenous catheters in high-risk betathalassemia. Blood, 95, 1229-1236. Deech R. Legal and ethical responsibilities of gamete banks. Hum Reprod. 1998;May;13 Suppl 2:80-3;discussion 84-9. Review Deugnier Y. Human hepatic iron overload syndromes. Bull Acad Natl Med, 2005, 189(8):1665-7

D Daar, S., Taher, A., Pathare, A., Krahn, U., Gathmann, I., Nick, H. & Hadler, D. (2005) Plasma LPI in Thalassemia Patients before and after Treatment with Deferasirox (Exjade速, ICL670). Blood, 106, Abstract 2697. Daskalakis GJ, Papageorgiou IS, Antsaklis AJ, Michalas SK. Pregnancy and homozygous beta thalassaemia major. Br J Obstet Gynaecol. 1998;105:1028-32

De Virgillis, S., Congia, M., Frau, F., Argiolu, F., Diana, G., Cucca, F., Varsi, A., Sanna, G., Podda, G. & Fodde, M. Desferrioxamineinduced growth retardation in patients with thalassaemia major. Journal of Pediatrics, 1988, 113:661-669. Del Vecchio, G.C., Schettini, F., Piacente, L., De Santis, A., Giordano, P. & De Mattia, D. Effects of deferiprone on immune status and cytokine pattern in thalassaemia major. Acta Haematol, 2002, 108(3):144-149.

183

Dettelbach HR, Aviado DM. Clinical pharmacology of pentoxifylline with special reference to its haemorrheologic effect for the treatment of intermittent claudication. J Clin Pharmacol. 1985;25:8-26

term efficacy of iron chelation therapy by deferiprone and desferrioxamine in patients with beta-thalassaemia major: application of SQUID biomagnetic liver susceptometry. Br J Haematol, 121, 938-948.

Dini G, Miano M, Morreale G, Lanino E. Transplantation of bone marrow from unrelated donors in Italy:activity and results. Ann 1st Super Sanita 1999, 35(1):7-11

Freeman, A.P., Giles, R.W., Berdoukas, V.A., Walsh, W.F., Choy, D. & Murray, P.C. (1983) Early left ventricular dysfunction and chelation therapy in thalassemia major. Ann Intern Med, 99, 450-454.

Dixit A, Chatterjee TC, Mishra P et al. Hydroxyurea in thalassaemia intermedia-a promising therapy. Ann Hematol. 2005;84:441-446

Friedman DF, Jawad AF, Martin MB, Horiuchi K, Mitchell CF, Cohen AR: Erythrocytapheresis to reduce iron loading in thalassemia. Blood. 102:121a, 2003.

Dunbar C, Travis W, Kan YW, Nienhuis AW. 5Azacytidine treatment in a beta (0)thalassemic patient unable to be transfused due to multiple allo-antibodies. Br J Haematol. 1989;72:467-468

Fucharoen S, Siritanaratkul N, Winichagoon P, et al. Hydroxyurea increases HbF levels and improves the effectiveness of erythropoiesis in beta thalassaemia/HbE disease. Blood. 1996;87:887-892

E G

Eldor A, Rachmilewitz EA. The hypercoagulable state in thalassaemia. Blood.2002;99:36-43

Gabutti, V. & Piga, A. (1996) Results of longterm iron-chelating therapy. Acta Haematol, 95, 26-36.

Evered DC, Ormston BJ, Smith PA, Hall R, Bird T. Grades of hypothyrodism. BMJ 1973; I:657-662

Galanello, R., Kattamis, A., Piga, A., Fischer, R., Leoni, G., Ladis, V., Voi, V., Lund, U. & Tricta, F. (2006a) A prospective randomized controlled trial on the safety and efficacy of alternating deferoxamine and deferiprone in the treatment of iron overload in patients with thalassemia. Haematologica, 91, 1241-1243.

F Fathallah H and Atweh GF. Induction of foetal haemoglobin in the treatment of sickle cell disease. Hematology, Am Soc Hematol Educ Program. 2006; 58-62 Fiorelli G, Fargion S, Piperno A et al. Iron metabolism in thalassaemia intermedia. Haematologica. 1990;75(Suppl. 5);89-95 Fischer, R., Longo, F., Nielsen, P., Engelhardt, R., Hider, R.C. & Piga, A. (2003) Monitoring long-

184

Galanello, R., Piga, A., Forni, G.L., Bertrand, Y., Foschini, M.L., Bordone, E., Leoni, G., Lavagetto, A., Zappu, A., Longo, F., Maseruka, H., Hewson, N., Sechaud, R., Belleli, R. & Alberti, D. (2006b) Phase II

clinical evaluation of deferasirox, a oncedaily oral chelating agent, in pediatric patients with betathalassemia major. Haematologica, 91, 1343-1351. Galanello, R., Piga, A., Alberti, D., Rouan, M.C., Bigler, H. & Sechaud, R. (2003) Safety, tolerability, and pharmacokinetics of ICL670, a new orally active iron-chelating agent in patients with transfusion-dependent iron overload due to beta-thalassemia. J Clin Pharmacol, 43, 565-572. Galanello R, Piras S, Barella S et al. Cholelithiasis and Gilbert's syndrome in homozygous beta-thalassaemia. Br J Haematol. 2001;115:926-928 Gambari R and Fibach E. Medicinal chemistry of foetal haemoglobin inducers for treatment of b-thalassaemia. Curr Med Chem. 2007;14:199-212 Gane EJ, Portmann BC, Naoumov NV, et al. Long-term outcome of hepatitis C infection after liver transplantation. N Engl J Med. 1996;334:815-20

H Ha, S.Y., Chik, K.W., Ling, S.C., Lee, A.C., Luk, C.W., Lam, C.W., Ng, I.O. & Chan, G.C. (2006) A randomized controlled study evaluating the safety and efficacy of deferiprone treatment in thalassemia major patients from Hong Kong. Hemoglobin, 30, 263-274. Han XD, Lin C, Chang J, Sadelain M, Kan YW. Fetal gene therapy of alfa-thalassaemia in a mouse model. Proc Natl Acad Sci USA, 104:9007-9011 Haemoglobin E-beta-thalassemia. Thalassemia International Federation, chapter 12, 2002. Hershko, C. & Rachmilewitz, E. (1979) Mechanism of desferrioxamine induced iron excretion in thalassaemia. Brit. J. Haematol, 42, 125-132. Hoffbrand, A.V., F, A.L.-R., Davis, B., Siritanakatkul, N., Jackson, B.F., Cochrane, J., Prescott, E. & Wonke, B. (1998) Longterm trial of deferiprone in 51 transfusiondependent iron overloaded patients. Blood, 91, 295-300.

Gimmon Z, Wexler WR, Rachmilewitz EA. Juvenile leg ulceration in beta-thalassaemia major and intermedia. Plast Reconstr Surg. 1982;69:320-325

Hui L, Leung MP, Ha SY, Chau AK, Cheung YF. Early detection of left ventricular dysfunction in patients with betathalassaemia major by dobutamine stress echocardiography. Heart. 2003;89:669-70

Global Report on Birth Defects, March of Dimes, 24 â&#x20AC;&#x201C; 25 (2006)

Gomber, S., Saxena, R. & Madan, N. (2004) Comparative efficacy of desferrioxamine, deferiprone and in combination on iron chelation in thalassemic children. Indian Pediatr, 41, 21-27.

Inati A, Taher A, Ghorra S, Koussa S, Taha M, Aoun E, Sharara AI. Efficacy and tolerability of peginterferon alpha-2a with or without ribavirin in thalassaemia major patients with chronic hepatitis C virus infection. Br J Haematol 2005;130:644-6

185

individuals with special reference to Hodgkin's lymphoma. J Intern Med. 2004;255(6):664-673

J Jensen, P.D., Jensen, F.T., Christensen, T., Nielsen, J.L. & Ellegaard, J. (2003) Relationship between hepatocellular injury and transfusional iron overload prior to and during iron chelation with desferrioxamine: a study in adult patients with acquired anemias. Blood, 101, 91-96.

Lasco A, Morabito N, Gaudio A, et al. Osteoporosis and beta-thalassaemia major: role of the IGF-I/IGFBP-III axis. J Endocrinol Invest. 2002;25:338-344 Lasco A, Morabito N, Gaudio A, Buemi M, Wasniewska M, Frisina N. Effects of hormonal replacement therapy on bone metabolism in young adults with beta-thalassaemia major. Osteoporos Int. 2001;12:570-575

K von Kalle C, Baum C and Williams DA. Lenti in red: progress in gene therapy for human haemoglobinopathies. J Clin Invest. 2004;114:889-891 Karimi M, Darzi H, Yavarian M. Hematologic and clinical responses of thalassaemia intermedia patients to hydroxyurea during 6 years of therapy in Iran. J Pediatr. Hematol. Oncol. 2005;27:380-385 Kattamis, A., Ladis, V., Berdousi, H., Kelekis, N.L., Alexopoulou, E., Papasotiriou, I., Drakaki, K., Kaloumenou, I., Galani, A. & Kattamis, C. (2006) Iron chelation treatment with combined therapy with deferiprone and deferioxamine: a 12-month trial. Blood Cells Mol Dis, 36, 21-25.

Lavelle D, Vaitkus K, Hankewych M, Singh M, DeSimone J. Effect of 5-aza-2â&#x20AC;&#x2122;deoxycytidine (Dacogen) on covalent histone modifications of chromatin associated with the epsilon-, gamma-, and beta-globin promotrs in Papio anubis. Exp Hematol, 2006, 34(3):339-47 Leandros E et al. Hand-assisted laparoscopic surgery with a Pfannenstiel incision in betathalassaemia patients: initial experience. World J Surg. 2006;30:1216-20 Lefrere JJ, Maniez-Montreuil M, Morel P, Defer C, Laperche S. Safety of blood products and B19 parvovirus. Transfus Clin Biol. 2006;13(4):235-241

Krajaejun T, Sathapatayavongs B, Pracharktam R, Nitiyanant P, Leelachaikul P, Wanachiwanawin W et al. Clinical and epidemiological analyses of human pythiosis in Thailand. Clin Infect Dis. 2006;43(5):569-576

Leung CF, Lao TT, Chang AM. Effect of folate supplement on pregnant women with betathalassaemia minor. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1989;33:209-13

L Levings PP and Bungert J. The human bglobin locus control region. Eur J Biochem. 2002;269:1589-1599

Landgren O, Bjorkholm M, Konradsen HB, Soderqvist M, Nilsson B, Gustavsson A et al. A prospective study on antibody response to repeated vaccinations with pneumococcal capsular polysaccharide in splenectomised

Ley TJ, DeSimone J, Anagou NP, et al. 5Azacytidine selectively increases g-globin

186

synthesis in a patient with beta+thalassaemia. N Eng J Med. 1982;307:14691475 Li CK, Chan PK, Ling SC, Ha SY. Interferon and ribavirin as frontline treatment for chronic hepatitis C infection in thalassaemia major. Br J Haematol. 2002;117:755-8 Lowrey CH, Nienhuis AW. Brief report: treatment with azacitidine of patients with end-state b-thalassaemia. N Eng J Med. 1993;329:945 Lucarelli G, Galimberti M, Polchi P, Angelucci E, Baronciani D, Giardini C, Politi P, Durazzi SM, Muretto P, Albertini F. Bone marrow transplantation in patients with thalassemia. N Engl J Med. 1990; 322:417-21. Lucarelli G. Edt. et al. Proceedings of the Third International Symposium on Bone Marrow Transplantation in Thalassaemia, Pesaro, 1996. Bone Marrow Transplantation, 1997:19 (Suppl.2)

M Maggio, A., D'Amico, G., Morabito, A., Capra, M., Ciaccio, C., Cianciulli, P., Di Gregorio, F., Garozzo, G., Malizia, R., Magnano, C., Mangiagli, A., Quarta, G., Rizzo, M., D'Ascola, D.G., Rizzo, A. & Midiri, M. (2002) Deferiprone versus deferoxamine in patients with thalassemia major: a randomized clinical trial. Blood Cells Mol Dis, 28, 196-208. Mahachoklertwattana P. Zoledronic acid for the treatment of thalassaemia-induced osteonecrosis. Haematologica. 2006 Sep;91(9):1155A

Mahachoklertwattana P, Chuansumrit A, Sirisriro R, Choubtum L, Sriphrapradang A, Rajatanavin R. Bone mineral density, biochemical and hormonal profiles in suboptimally treated children and adolescents with beta-thalassaemia disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;58:273-279 Mankidy, R, Faller, DV, Mabaera R, Lowrey C, Boosalis M, White G, Castaneda SC, and Perrine SP. Dissociation of an HDAC-3/ NCoR repressor complex is associated with high-level induction of the gamma-globin gene promoter by potent SCFAD. Blood. 2006;108:3179-3186 March of Dimes (2006). Global Report on Birth Defects Marcus RE, Davies SC, Bantock HM, Underwood SR, Walton S, Huehns ER. Desferrioxamine to improve cardiac function in iron-overloaded patients with thalassemia major. Lancet, 1984;1(8373):392-3 Marzano A., Angelucci E, Andreone P et al. Prophylaxis and treatment of hepatitis B in immunocompromised patients. Digest Liver Dis 2007; doi:10.1016/j.dld.2006.12.017 May C, Rivella S, Callegari J, Heller G, Gaenslerk KML, Luzzatto L and Sadelain M. Therapeutic haemoglobin synthesis in b- thalassaemic mice expressing lentivirus- encoded human b-globin. Nature. 2000;406:82-86 Miano M, Labopin M, Hartmann O, Angelucci E, Cornish J, Gluckman E, Locatelli F, Fischer A, Egeler RM, Or R, Peters C, Ortega J, Veys P, Bordigoni P, Iori AP, Niethammer D, Rocha V, Dini G. Trends of Haematopoietic Stem cell Transplantation in Children during

187

induced osteoporosis: new pieces of the puzzle. J Bone Miner Res. 2004;19:722-7

the last 3 decades: a survey from the Paediatric Diseases Working Party of the European Blood and Bone Marrow Transplantation Group. Bone Marrow Transplant 2007; 39: 89-99.

Morell A, ZLB Central Laboratory Swiss Red Cross, Bern Switzerland, 2000. Pathogen inactivation of labile blood products.

Michail-Merianou V, Pamphili-Panousopoulou L, Piperi-Lowes L, Pelegrinis E, Karaklis A. Alloimmunization to red cell antigens in thalassemia: comparative study of usual versus better-match transfusion programmes. Vox Sanguinis. 52:95-8, 1987.

Mourad FH, Hoffbrand AV, Sheikh-Taha M et al. Comparison between desferrioxamine and combined therapy with desferrioxamine and deferiprone in iron overloaded thalassaemia patients. Br J Haematol. 2003;121:187-189

Miccio A, Cesari R, Lotti F, Rossi C, Tiboni F, Sanvito F, Ponzoni M, Routledge S, Antoniou M and Ferrari G. Long-term correction of b- thalassaemia by transplantation of transduced hematopoietic stem cells. Mol Ther. 2006;13, Supplement 1: S30

Muretto P, Angelucci E, Lucarelli G. Reversibility of Cirrhosis in Patients Cured of Thalassemia by Bone Marrow Transplantation. Ann Intern Med 2002; 136:667-72.

N Miller KB, Rosenwasser LJ, et al. Rapid desensitisation for desferrioxamine anaphylactic reaction. Lancet 1981, (i): 1059 Miniero R, Rocha V, Saracco P, Locatelli F, Brichard B, Nagler A, Roberts I, Yaniv I, Beksac M, Bernaudin F, Gluckman E. Cord blood transplantation (CBT) in hemoglobinopathies. Eurocord. Bone Marrow Transplant 1998:22 Suppl 1:S78-9

Nassar AH, Usta IM, Rechdan JB, Koussa S, Inati A, Taher AT. Pregnancy in patients with beta-thalassaemia intermedia: outcome of mothers and newborns. Am J Hematol. 2006;81:499-502 National Evidence-Based Clinical Guidelines Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems_. February 2004. http://www.rcog.org.uk.

de Montalembert M, Girot R, Revillion Y, Jan D, Adjrad L, Ardjoun FZ, Belhani M, Najean Y. Partial splenectomy in homozygous thalassaemia. Arch Dis Child. 1990;65:304-7

Nienhuis AW, Dunbar CE and Sorrentino BP. Genotoxicity of retroviral integration in hematopoietic cells. Mol Ther. 2006;13:1031-1049

Modell B. Total management of thalassaemia major. Arch Dis Child. 1977;52(6):489-500

Nisbet-Brown, E., Olivieri, N.F., Giardina, P.J., Grady, R.W., Neufeld, E.J., Sechaud, R., Krebs-Brown, A.J., Anderson, J.R., Alberti, D., Sizer, K.C. & Nathan, D.G. Effectiveness and safety of ICL670 in iron-loaded patients with thalassaemia: a randomised, double-blind,

Morabito N, Gaudio A, Lasco A, Atteritano M, Pizzoleo MA, Cincotta M, La Rosa M, Guarino R, Meo A, Frisina N. Osteoprotegerin and RANKL in the pathogenesis of thalassaemia-

188

placebo-controlled, dose-escalation trial. Lancet, 2003, 361:1597-1602. Nisli G, Kavakli K, Vergin C, Oztop S, Cetingul N. Recombinant human erythropoietin trial in thalassaemia intermedia. J Trop Pediatr. 1996;42:330-334

O Olivieri NF. The beta-thalassaemias, N Engl J Med. 1999;341:99-109 Olivieri, N.F., Brittenham, G.M., McLaren, C.E., Templeton, D.M., Cameron, R.G., McClelland, R.A., Burt, A.D. & Fleming, K.A. Long-term safety and effectiveness of ironchelation therapy with deferiprone for thalassemia major [see comments]. N Engl J Med, 1998, 339:417-423. Olivieri, N.F. & Brittenham, G.M. Iron- chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood, 1997a, 89:739-761. Olivieri NF, Rees DC, Ginder GD, et al. Treatment of thalassaemia major with phenylbutyrate and hydroxyurea. Lancet. 1997;350:491-492 Olivieri, N.F., Brittenham, G.M., Matsui, D., Berkovitch, M., Blendis, L.M., Cameron, R.G., McClelland, R.A., Liu, P.P., Templeton, D.M. & Koren, G. Iron-chelation therapy with oral deferiprone in patients with thalassemia major. N Engl J Med, 1995, 332:918-922. Olivieri, N.F., Nathan, D.G., MacMillan, J.H., Wayne, A.S., Liu, P.P., McGee, A., Martin, M., Koren, G. & Cohen, A.R. Survival in medically treated patients with homozygous betathalassemia. New England Journal of Medicine, 1994, 331:574-578.

Olivieri, N.F., Koren, G., Harris, J., Khattak, S., Freedman, M.H., Templeton, D.M., Bailey, J.D. & Reilly, B.J. Growth failure and bony changes induced by deferoxamine. American Journal of Pediatric Hematology Oncology, 1992, 14: 48-56. Olivieri, N.F., Koren, G., Hermann, C., Bentur, Y., Chung, D., Klein, J., St Louis, P., Freedman, M.H., McClelland, R.A. & Templeton, D.M. (1990) Comparison of oral iron chelator L1 and desferrioxamine in iron- loaded patients. Lancet, 336, 12751279. Olivieri, N.F., Buncie, J.R., Chew, E., Gallanti, T., Harrison, R.V., Keenan, N., Logan, W., Mitchell, D., Ricci, G., Skarf, B., Taylor, M. & Freeman, M.H. Visual and auditory neurotoxicity in patients receiving subcutaneous desferrioxamine infusions. New England Journal of Medicine, 1986, 314(14): 869-873. Origa, R., Bina, P., Agus, A., Crobu, G., Defraia, E., Dessi, C., Leoni, G., Muroni, P.P. & Galanello, R. (2005) Combined therapy with deferiprone and desferrioxamine in thalassemia major. Haematologica, 90, 1309- 1314 Origa R, Fiumana E et al. Osteoporosis in betathalassaemia: Clinical and genetic aspects. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:451-6 Orr D. Difficult intubation: a hazard in thalassaemia. A case report. Br J Anaesth. 1967;39:585-6

P Pace BS and Zein S. Understanding mechanisms of _-globin gene regulation to

189

Soc Hem Education Programme, December 2005

develop strategies for pharmacological foetal haemoglobin induction. Developmental Dynamics. 2006;235:17271737

Perrine SP, Ginder G, Faller DV, et al. A shortterm trial of butyrate to stimulate foetalglobin-gene expression in the beta-globin disorders. N Eng J Med. 1993;328:129-131

Pedersen FK. Post-splenectomy infections in Danish children splenectomised 1969-1978. Acta Ped Scand. 1983;72:589-95

Persons DA and Tisdale JF. Gene therapy for the haemoglobin disorders. Semin Hematol. 2004;41:279-286

Pennell, D.J., Berdoukas, V., Karagiorga, M., Ladis, V., Piga, A., Aessopos, A., Gotsis, E.D., Tanner, M.A., Smith, G.C., Westwood, M.A., Wonke, B. & Galanello, R. Randomized controlled trial of deferiprone or deferoxamine in beta-thalassemia major patients with asymptomatic myocardial siderosis. Blood, 2006, 107:3738-3744.

Piga, A., Galanello, R., Forni, G.L., Cappellini, M.D., Origa, R., Zappu, A., Donato, G., Bordone, E., Lavagetto, A., Zanaboni, L., Sechaud, R., Hewson, N., Ford, J.M., Opitz, H. & Alberti, D. Randomized phase II trial of deferasirox (Exjade, ICL670), a once-daily, orally-administered iron chelator, in comparison to deferoxamine in thalassemia patients with transfusional iron overload. Haematologica, 2006, 91:873-880.

Pepe, A., Lombardi, M., Positano, V., Cracolici, E., Capra, M., et al. Evaluation of the efficacy of oral Deferiprone in betathalassaemia major by multislice multiecho T2*. Eur. J. Haematol. (2006), 76(3): 18392.

Piga, A., Galggioti, C., Rogliacco, E., Tricta, F. Comparative effects of Deferiprone and Desferrioxamine on survival and cardiac disease in patients with thalassaemia major: a retrospective analysis. Haemtologica (2003), 88(5): 489-496.

Perera D, Pizzey A, Campbell A, Katz M, Porter J, Petrou M, Irvine DS, Chatterjee R. Sperm DNA damage in potentially fertile homozygous beta-thalassaemia patients with iron overload. Hum Reprod. 2002;17:1820-5

Piga, A., Luzzatto, L., Capalbo, P., Gambotto, S., Tricta, F. & Gabutti, V. (1988) High dose desferrioxamine as a cause of growth failure in thalassaemic patients. European Journal Haematology, 40, 380-381.

Perrine SP, Castaneda SA, Boosalis MS, White GL, Jones BM and Bohacek R. Induction of foetal globin in beta-thalassaemia: Cellular obstacles and molecular progress. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:257-265

Pippard, M., Johnson, D., Callender, S. & Finch, C. (1982) Ferrioxamine excretion in iron loaded man. Blood, 60, 288-294.

Perrine SP. Haemoglobin F-new targets, new path. Blood. 2006;108:783-784

Pippard MJ, Callender ST, Warner GT, Weatherall DJ. Iron absorption and loading in beta-thalassaemia intermedia. Lancet. 1979;2:819-821

Perrine SP. Foetal globin induction - Can it cure beta-thalassaemia? Hematology, Am

190

Pootrakul P, Vongsmasa V, Laongpanich P, Wasi P. Serum ferritin levels in thalassaemia and the effect of splenectomy. Acta Haematologica, 1981, 12:90-3 Porter, J.B. (2005) Monitoring and treatment of iron overload: state of the art and new approaches. Semin Hematol, 42, S14-18. Porter JB, Tanner MA, Pennell DJ, Eleftheriou P. Improved Myocardial T2* in Transfusion Dependent Anemias Receiving ICL670 (Deferasirox). Blood, 2005, 106:1003a, Abstract 3600. Porter, J.B., Abeysinghe, R.D., Marshall, L., Hider, R.C. & Singh, S. Kinetics of removal and reappearance of non-transferrin-bound plasma iron with desferrioxamine therapy. Blood, 1996, 88:705-714. Porter, J.B. & Davis, B.A. Monitoring chelation therapy to achieve optimal outcome in the treatment of thalassaemia. Best Pract Res Clin Haematol, 2002, 15:329-368. Porter, J.B., Jaswon, M.S., Huehns, E.R., East, C.A. & Hazell, J.W. Desferrioxamine ototoxicity: evaluation of risk factors in thalassaemic patients and guidelines for safe dosage. Br J Haematol, 1989, 73:403409. Premawardhena et al. HaemoglobinE-ßThalassaemia: Progress Report from the International Study Group. Ann NY Acad Sci. 2005;1054:33-39 Pringle KC, Spigos DG, Tan WS, Politis C, Pang EJ, Reyez HM et al. Partial splenic embolisation in the management of thalassaemia major. J Pediatr Surg. 1982;017(6):884-891

R Rachmilewitz EA, Aker M. The role of recombinant human erythropoietin in the treatment of thalassaemia. Ann N Y Acad Sci. 1998;850:129-138 Rahav G, Volach V, Shapiro M, Rund D, Rachmilewitz EA, Goldfarb A. Severe infections in thalassaemic patients: prevalence and predisposing factors. Br J Haematol. 2006;133(6):667-674 RCOG clinical Green Top Guidelines. Management of HIV in Pregnancy (39) April 2004. http://www.rcog.org.uk. Rebulla P, Modell B. Transfusion requirements and effects in patients with thalassaemia major. Lancet. 1991;337:277-80 Reich S, Buhrer C, Henze G, et al. Oral isobutyramide reduces transfusion requirements in some patients with homozygous beta-thalassaemia. Blood. 2000;96:3357-3363 Report of a joint WHO/March of Dimes Meeting, 5 – 15, May 2006 Rivella S, May C, Chadburn A, Rivière I and Sadelain M (2003) A novel murine model of Cooley anemia and its rescue by lentiviralmediated human b-globin gene transfer. Blood. 2003;101:2932-2939 Roselli EA, Cesari R, Miccio A, Tiboni F, Corbella P, Rossi C, Biral E, Marktel S, Antoniou M, Andreani M, Lucarelli G and Ferrari G. Gene Therapy for b-thalassaemia: Preclinical studies on human cells. Mol Ther. 2006;13, Supplement 1: S257

191

in beta-thalassaemia. Br J Haematol. 1998;101:416-419

S Sabato AR, de Sanctis V, Atti G, Capra L, Bagni B, Vullo C. Primary hypothyroidism and the low T3 syndrome in thalassaemia major. Arch Dis Child, 1983;58(2):120-7

Sharara AI, Aoun E, Koussa S, Inati A, Taher A. Treatment of acute hepatitis C in a child with thalassemia major using weight-based peginterferon alpha-2b. J Gastroenterol Hepatol 2006;21:1221.

de Sanctis V, Eleftheriou A, Malaventura C, on behalf of the Thalassaemia International Federation Study Group on Growth and Endocrine Complications in Thalassaemia. Prevalence of Endocrine Complications and Short Stature in Patients with Thalassaemia major: A Multicenter Study by the Thalassaemia International Federation (TIF). Ped Endocrinol Rev 2004; 2 (Suppl. 2):249255

Sharara AI, Hunt CM, Hamilton JD. Hepatitis C. Ann Intern Med 1996;125:658-68. Silva M, Grillot D, Benito A, Richard C, Nunez G, Fernandez-Luna JL. Erythropoietin can promote erythroid progenitor survival by repressing apoptosis through Bcl-XL and Bcl-2. Blood. 1996;88:1576-1582

de Sanctis V, Urso L. Clinical experience with growth hormone treatment in patients with beta-thalassaemia major. BioDrugs 1999; 11:79-85

Singer DB. Postsplenectomy sepsis. Perspect Pediatr Pathol. 1973;1:285-311:285-311

de Sanctis V, Pintor C, et al., Multicentre study on endocrine complications in thalassaemia major. Clinical Endocrinology. 1995;42:581-6 de Sanctis V, Atti G, Banin P, Orzincolo C, Cavallini AR, Patti D, Vullo C. Growth in thalassaemia major. Acta Med Auxol 1991; 23:29-36

Singer ST, Sweeters N, Vichinsky E, Wagner AJ, Rachmilewitz EA. A dose-finding and safety study of darbepoetin alfa (erythropoiesis stimulating protein) for the treatment of anaemia in patients with thalassaemia intermedia [abstract]. Blood. 2003;102:268a Singer ST, Wu V, Mignacca R, Kuypers FA, Morel P, Vichinsky EP. Alloimmunization and erythrocyte autoimmunization in transfusion- dependent thalassemia patients of predominantly Asian descent. Blood. 96:3369-73, 2000.

Sadelain M. Recent advances in globin gene transfer for the treatment of bthalassaemia and sickle cell anaemia. Curr Opin Hematol. 2006;13:142-148 Sambrook P, Cooper C. Osteoporosis. Lancet. 2006 Jun 17;367(9527):2010. Review

Singer ST, Vichinsky EP. Deferoxamine treatment during pregnancy: is it harmful? Am J Hematol. 1999;60:24-6

Saxon BR, Rees D, Olivieri NF. Regression of extramedullary haemopoiesis and augmentation of foetal haemoglobin concentration during hydroxyurea therapy

Skordis N, Christou S, Koliou M, Pavlides N, Angastiniotis M. Fertility in female patients with thalassaemia. J Pediatr Endocrinol Metab. 1998;11 Suppl 3:935-43

192

Spanos T, Ladis V, Palamidou F, Papassotiriou I, Banagi A, Premetis E, Kattamis C. The impact of neocyte transfusion in the management of thalassaemia. Vox Sanguinis. 70:217-23, 1996. Spanos T, Karageorga M, Ladis V, Peristeri J, Hatziliami A, Kattamis C. "Red cell alloantibodies in patients with thalassemia." Vox Sanguini 1990;58:50-5 Spoulou VI, Tsoumas DL, Ladis V, Spentzou A, Theodoridou MC. Natural and vaccineinduced immunity against Haemophilus influenzae type b in patients with betathalassaemia. Vaccine. 2006;24(16):30503053 St Pierre, T.G., Clark, P.R., Chua-anusorn, W., Fleming, A.J., Jeffrey, G.P., Olynyk, J.K., Pootrakul, P., Robins, E. & Lindeman, R. (2005) Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentrations using proton magnetic resonance. Blood, 105, 855-861. Stamatoyannopoulos G (2005) Prospects for developing a molecular cure for thalassemia. Hematology, 10 Suppl 1:255257 Swanson K, Dwyre DM, Krochmal J, Raife TJ. Transfusion-related acute lung injury (TRALI): current clinical and pathophysiologic considerations. Lung. 184:177-85, 2006.

Taher A, Ismaeel H, Cappellini MD. Thalassaemia Intermedia: Revisited. Blood Cells Mol Dis. 2006;37:12-20 Taher A, Ismaeel H, Mehio G, Bignamini D, et al. The incidence of thromboembolic events among 8,860 patients with thalassaemia major and intermedia in the Mediterranean area and Iran. Thromb Haemost. 2006;96:488-91 Tanner MA, Galanello R, Dessi C et al. A randomised, placebo-controlled, doubleblind trial of the effect of combined therapy with deferoxamine and deferiprone on myocardial iron in thalassaemia major using cardiovascular magnetic resonance. Circulation. 2007 April 10;115(14):1876-84 Tanner MA, Galanello R, Dessi C et al. Myocardial iron loading in patients with thalassaemia major on deferoxamine chelation. J Cardiovasc Magn Reson. 2006;8(3):543-7 Tanner JM. Growth at adolescence. 2nd Ed. Springfield: Charles C Thomas Publisher, 1962 Telfer, P.T., Prestcott, E., Holden, S., Walker, M., Hoffbrand, A.V. & Wonke, B. (2000) Hepatic iron concentration combined with long-term monitoring of serum ferritin to predict complications of iron overload in thalassaemia major. Br J Haematol, 110, 971-977.

T Taher A, Abou-Mourad Y, Abchee A et al. Pulmonary thromboembolism in betathalassaemia intermedia: are we aware of this complication? Hemoglobin. 2002;26:107-112

Thalassemia International Federation (2002) Haemoglobin E-beta-thalassaemia. Chap. 12 Tondury, P., Zimmermann, A., Nielsen, P. & Hirt, A. (1998) Liver iron and fibrosis during long-term treatment with deferiprone in

193

Swiss thalassaemic patients. British Journal of Haematology, 101, 413-415.

transfusion-dependent patients with thalassaemia major. Clin Infect Dis. 2003;37(7):984-988

Tuck SM, Jensen CE, Wonke B, Yardumian A. Pregnancy management and outcomes in women with thalassaemia major. J Pediatr Endocrinol Metab. 1998;11 (3):923-8

Wanless, I.R., Sweeney, G., Dhillon, A.P., Guido, M., Piga, A., Galanello, R., Gamberini, M.R., Schwartz, E. & Cohen, A.R. (2002) Lack of progressive hepatic fibrosis during longterm therapy with deferiprone in subjects with transfusion-dependent betathalassemia. Blood, 100, 1566-1569.

V Vento S, Cainelli F, Cesario F. Infections and thalassaemia. Lancet Infect Dis. 2006;6(4):226-233 Villeneuve, J.P., Bilodeau, M., Lepage, R., Cote, J. & Lefebvre, M. (1996) Variability in hepatic iron concentration measurement from needle- biopsy specimens. Journal of Hepatology, 25, 172-177. Voskaridou E, Terpos E, Spina G, et al. Pamidronate is an effective treatment for osteoporosis in patients with betathalassaemia. Br J Haematol. 2003;123:730737

Weatherall DJ. Thalassaemia intermedia: cellular and molecular aspects, J Hematol. 2001; 86 (Suppl 1):186-188 Westwood MA, Anderson LJ, Maceira AM et al. Normalized left ventricular volumes and function in thalassaemia major patients with normal myocardial iron. J Magn Reson Imaging. 2007 June;25(6):1147-51 WHO/March of Dimes, 2006 (Report of a joint meeting, 5-15 May) Wolfe, L., Olivieri, N., Sallan, D., Colan, S., Rose, V., Propper, R., Freedman, M.H. & Nathan, D.G. (1985) Prevention of cardiac disease by subcutaneous deferoxamine in patients with thalassemia major. N Engl J Med, 312, 1600-1603.

W Wainscoat JS, Thein SL, Weatherall DJ. Thalassaemia intermedia. Blood Rev. 1987;1:273-279 Walker JM. The heart in thalassaemia. Eur Heart J. 2002 January;23(2):102-5 Walter, P.B., Fung, E.B., Killilea, D.W., Jiang, Q., Hudes, M., Madden, J., Porter, J., Evans, P., Vichinsky, E. & Harmatz, P. (2006) Oxidative stress and inflammation in iron- overloaded patients with beta-thalassaemia or sickle cell disease. Br J Haematol, 135, 254-263. Wang SC, Lin KH, Chern JP, Lu MY, Jou ST, Lin DT et al. Severe bacterial infection in

194

Wood JC, Enriquez C, Ghugre N, Tyzka JM, Carson S, Nelson MD, Coates TD. MRI R2 and R2* mapping accurately estimates hepatic iron concentration in transfusiondependent thalassemia and sickle cell disease patients. Blood 2005;106:1460-5. Worwood, M., Cragg, S.J., Jacobs, A., McLaren, C., Ricketts, C. & Economidou, J. (1980) Binding of serum ferritin to concanavalin A: patients with homozygous beta

thalassaemia and transfusional iron overload. Br J Haematol, 46, 409-416.

Y Yarali, N., Fisgin, T., Duru, F., Kara, A., Ecin, N., Fitoz, S. & Erden, I. (2006) Subcutaneous bolus injection of deferoxamine is an alternative method to subcutaneous continuous infusion. J Pediatr Hematol Oncol, 28, 11-16.

ΙΣΤΟΤΟΠΟΙ National Evidence-Based Clinical Guidelines Fertility: assessment and treatment for people with fertility problems_. Φεβρουάριος 2004. http://www.rcog.org.uk RCOG Clinical Green Top Guidelines Management of HIV in Pregnancy (39) Απρίλιος 2004. http://www.rcog.org.uk

Z Zurlo MG, De SP, Borgna-Pignatti C et al. Survival and causes of death in thalassaemia major. Lancet. 1989 July 1;2(8653):27-30 Zeng YT, Huang SZ, Ren ZR, Lu ZH, Zeng FY, Schechter AN, Rodgers GP. Hydroxyurea therapy in beta-thalassaemia intermedia: improvement in haematological parameters due to enhanced beta-globin synthesis. Br J Haematol, 1995;90(3):557.

195

* Προσαρμογή από Hamil PVV, Drizd TA, Johnson, CL, Reed RB, Roche AF, Moore WM, Physical growth, National Center of Health Statistics percentiles AM J CLIN NUTR 32.607.629, 1979. Δεδομένα από το National Center of Health Statistics (NCHS) Hyattsville, Maryland

Διαγράμματα ανάπτυξης ΚΟΡΙΤΣΙΑ: ΕΚΑΤΟΣΤΗΜΟΡΙΑ ΦΥΣΙΚΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΑΠΟ 2 ΕΩΣ 18 ΕΤΗ ΝCHS

196

Διάγραμμα Ταχύτητας Ανάπτυξης Κοριτσιού εκατ/ έτος

Όνομα Ημερομηνία γέννησης

ΡΥΘΜΟΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ

Διατομή-Εκατοστημόρια Προφίλ – Εκατοστημόρια Ήβη – Εκατοστημόρια Κέντρα προώθησης ανάπτυξης

Ηλικία σε έτη Διαχρονική Μελέτη της Ανάπτυξης του Zürcher

197

ΑΓΟΡΙΑ: ΕΚΑΤΟΣΤΗΜΟΡΙΑ ΦΥΣΙΚΗΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ ΑΠΟ 2 ΕΩΣ 18 ΕΤΗ ΝCHS

198

Διάγραμμα Ταχύτητας Ανάπτυξης Aγοριού εκατ/ έτος

Όνομα Ημερομηνία γέννησης

ΡΥΘΜΟΣ ΑΝΑΠΤΥΞΗΣ

Διατομή-Εκατοστημόρια Προφίλ – Εκατοστημόρια Ήβη – Εκατοστημόρια Κέντρα προώθησης ανάπτυξης

Ηλικία σε έτη

Διαχρονική Μελέτη της Ανάπτυξης του Zürcher

199

1. “Blood Safety Kit” (1999) Αγγλικά

2. “Guidelines to the Clinical Management of Thalassaemia” 2000 – Μεταφρασμένο σε 6 γλώσσες 3. “Compliance to Iron Chelation therapy with Desferrioxamine” 2000 – Reprint 2005 – Μεταφρασμένο σε 4 γλώσσες

4. “About Thalassaemia” - 2003 – Μεταφρασμένο σε 11 γλώσσες

5. “Prevention of Thalassaemias and Other Haemoglobinopathies” Volume I (2003) – Μεταφρασμένο σε 2 γλώσσες

6. “Prevention of Thalassaemias and Other Haemoglobiopathies” Volume II (2005) – Αγγλικά

7. “Patients’ Rights” 2007 – Αγγλικά

8. “A guide to the establishment and promotion of nongovernment patients/parents’ organization” 2007 – Αγγλικά

9. “Guidelines to the Clinical Management of Thalassaemia” Second Edition - 2007 - Αγγλικά

10. “Thalassaemia Major and Me” – Children’s Book – 2007 - Αγγλικά

11. “About - β - thalassaemia” – 2007 – Αγγλικά, Ιταλικά, Γαλλικά

12. “About - α - thalassaemia” – 2007 – Αγγλικά, Ιταλικά, Γαλλικά

13. “About sickle cell disease” – 2007 – Αγγλικά, Ιταλικά, Γαλλικά

14. Εκπαιδευτικό φυλλάδιο– Πληροφορίες για την κοινότητα, τον φορέα και τον ασθενή με αιμοσφαιρινοπάθεια.

www.thalassaemia.org.cy

ISBN: 978-9963-623-80-8

ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ ΟΔΗΓΟΣ

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΟΔΗΓΟΣ ΓIA THN KΛINIKH ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ THΣ

ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ 2η ΑΝΑΘΕΩΡΗΜΕΝΗ ΕΚΔΟΣΗ

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ

Διεθνής Ομοσπονδία Θαλασσαιμίας

ΔΙΕΘΝΗΣ ΟΜΟΣΠΟΝΔΙΑ ΘΑΛΑΣΣΑΙΜΙΑΣ

ΝΟΕΜΒΡΙΟΣ 2010