Final analysis results from TITAN

A phase 3 study of apalutamide vs placebo in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer receiving androgen deprivation therapy

K. Chi et al. Poster presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium; February 11-13, 2021. San Francisco, CA

Janssen-Cilag NV - CP-211813 - 17-feb-2021 – vu/er Luc Van Oevelen, Antwerpseweg 15-17, 2340 Beerse

Final analysis results from TITAN:

The TITAN study design

1

“All-comer” patient population

mHSPC Patient Eligibility Distant metastatic disease by ≥ 1 lesion on bone scan Patient Eligibility mHSPC Distant metastatic disease by ≥ 1 lesion Hormone sensitive ECOG PS or 1scan on 0 bone

N = 1052

Castration sensitive ECOG PS 0 or 1 On-Study Requirement

On-Study Requirement Continuous ADT Stratifications

Gleason score at diagnosis (≤ 7 vs ≥ 8) RegionStratifications (North America and EU vs all Gleason score at diagnosis (≤ 7 vs ≥ 8) other countries Region (North Prior docetaxel (yesAmerica vs no) and EU vs all other countries Prior docetaxel (yes vs no) Permitted

Prior docetaxel ADT ≤ 6 mo for mCSPC or Permitted ≤ 3 yr for local disease Prior docetaxel ADT ≤ 6 mo for Local treatment completed ≥ 1 yr prior

Apalutamide 240 mg daily + ADT (n = 525)

Randomization 1:1

Continuous ADT

Dual primary end points Dual • OS primary end points •• rPFS OS •

rPFS

Secondary end points • Time to cytotoxic chemotherapy Secondary end points • Time to pain progression • Time to cytotoxic chemotherapy • Time to chronic opioid use • Time to pain progression • Time to skeletal-related event • Time to chronic opioid use •Exploratory Time to skeletal-related event end points

Placebo + ADT (n = 527)

mCSPC or ≤ 3 yr for local disease Local treatment completed ≥ 1 yr prior

Adapted from Chi et al.1

ADT = Androgen Deprivation Therapy - ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group performance status - mHSPC = metastatic hormone-sensite prostate cancer - OS = Overall Survival - PSA = Prostate-Specific Antigen - rPFS = radiographic Progression-Free Survival 1. K. Chi, et al. NEJM (2019): vol 381 (1): 13-24 *. Eligible patients were required to have documented adenocarcinoma of the prostate and distant metastatic disease documented (on te basis of at least lesion on bone scanning), with or without visceral of lymph-node involvement, regardless of disease status at baseline1.

• Time to PSA progression Exploratory end points survival (PFS2) • Second progression-free •• Time progression Timeto toPSA symptomatic progression • Second progression-free survival (PFS2) • Time to symptomatic progression

Janssen-Cilag NV - CP-211813 - 17-feb-2021 – vu/er Luc Van Oevelen, Antwerpseweg 15-17, 2340 Beerse

*

OS

1

35% reduction in the risk of death

Overall Survival (%)

100

Erleada + ADT Median not reached

80 60

Placebo + ADT Median, 52.2 months

40 20 0 0

vs Placebo + ADT HR = 0.65; 95% CI = 0.53-0.79; p <0.0001

Adapted from Chi et al.1

ADT = Androgen Deprivation Therapy - OS = Overall Survival 1. K. Chi, et al. Poster presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium; February 11-13, 2021. San Francisco, CA.

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

362 301

227 181

52 43

3 0

0 0

Months Number at risk: Erleada + ADT Placebo + ADT

525 527

513 510

489 474

452 436

425 374

394 339

Janssen-Cilag NV - CP-211813 - 17-feb-2021 – vu/er Luc Van Oevelen, Antwerpseweg 15-17, 2340 Beerse

Final Analysis: OS (primary endpoint) at median follow-up of 44.0 months

Final Analysis: OS (primary endpoint) at median follow-up of 44.0 months: Cross-Over adjustment

OS - Cross-over adjusted

48%

reduction in the risk of death

Overall Survival (%)

100 80

Erleada + ADT - ITT

60

Placebo + ADT - ITT

40

Placebo + ADT - IPCW 20 0 0

vs Placebo + ADT HR = 0.52; 95% CI = 0.42-0.64; p <0.005

Adapted from Chi et al.1

ADT = Androgen Deprivation Therapy - IPCW = inverse probability censoring weighted (sensitivity analysis) - ITT: intent-to-treat - OS = Overall Survival 1. K. Chi, et al. NEJM (2019): vol 381 (1): 13-24

6

12

18

24

30

36

42

48

54

60

362 301

227 181

52 43

3 0

0 0

Months Number at risk: Erleada + ADT Placebo + ADT

525 527

513 510

489 474

452 436

425 374

394 339

Janssen-Cilag NV - CP-211813 - 17-feb-2021 – vu/er Luc Van Oevelen, Antwerpseweg 15-17, 2340 Beerse

40% of placebo-treated patients crossed over to receive open-label Erleada + ADT at unblinding

Treatment effect favored Erleada + ADT across prespecified subgroups Subgroup All patients Baseline ECOG performance status Geographic region Bone metastasis only at baseline Visceral disease at baseline Gleason score at baseline Prior docetaxel use Age (years) Baseline PSA above median Baseline LDH above ULN Baseline ALP above ULN Disease volume Number of bone lesions Metastasis stage at diagnosis Disease risk

0 1 EU/NA Other Yes No Yes No ≤7 >7 Yes No <65 65-74 ≥75 Yes No Yes No Yes No High Low ≤10 >10 M0 M1 Low High

Erleada + ADT

Placebo + ADT

HR (95%, CI)

170/525 94/328 76/197 53/173 117/352 70/289 100/236 27/56 143/469 48/174 122/351 21/58 149/467 49/149 81/243 40/133 115/286 55/239 34/60 128/443 79/177 90/346 134/325 36/200 76/318 94/207 20/85 140/411 58/236 112/289

235/527 134/348 101/178 66/173 169/354 115/269 120/258 43/72 192/455 63/169 172/358 17/55 218/472 90/182 95/232 50/113 126/240 109/287 34/60 188/442 119/180 115/345 175/335 60/192 108/331 127/196 29/59 199/441 75/241 160/286

0.65 (0.53-0.79) 0.68 (0.52-0.89) 0.56 (0.42-0.76) 0.75 (0.52-1.07) 0.62 (0.49-0.78) 0.50 (0.37-0.67) 0.85 (0.65-1.11) 0.76 (0.47-1.23) 0.65 (0.52-0.80) 0.67 (0.46-0.98) 0.64 (0.51-0.81) 1.12 (0.59-2.12) 0.61 (0.50-0.76) 0.57 (0.40-0.80) 0.74 (0.55-0.99) 0.65 (0.43-0.99) 0.67 (0.52-0.86) 0.54 (0.39-0.75) 0.91 (0.57-1.47) 0.61 (0.49-0.77) 0.55 (0.42-0.74) 0.72 (0.55-0.95) 0.70 (0.56-0.88) 0.52 (0.35-0.79) 0.69 (0.52-0.93) 0.54 (0.42-0.71) 0.39 (0.22-0.69) 0.68 (0.55-0.85) 0.76 (0.54-1.07) 0.57 (0.45-0.73)

0.1

1 Favors Erleada + ADT

Adapted from Chi et al.1

ADT = Androgen Deprivation Therapy - ALP = alkaline phosphatase - HR - Hazard Ratio - LDH = lactacte dehydrogenase - ULN = upper limit of normal 1. K. Chi, et al. Poster presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium; February 11-13, 2021. San Francisco, CA.

10 Favors Placebo + ADT

Janssen-Cilag NV - CP-211813 - 17-feb-2021 – vu/er Luc Van Oevelen, Antwerpseweg 15-17, 2340 Beerse

Events/n

TITAN: Health-related quality of life was maintained with Erleada + ADT FACT-P Total Score after a median follow-up of 44.0 months (final analysis)

FACT-P Total Score LS Mean Change From Baseline

4

Improved

2 0 -2 Worsened -4

Erleada + ADT Placebo + ADT

-6 2 Number of patients Erleada + ADT Placebo + ADT

3

4

5

6

7

9

11

13

15

17

19

21

23

25

27

29

31

265 215

253 194

250 189

244 180

224 159

148 82

165 104

103 54

Cycle 357 349 348 341 332 314 366 359 355 348 334 300

Adapted from Chi et al.1

ADT = Androgen Deprivation Therapy - FACT-P = Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate Cancer - HRQoL: Health-Related Quality of Life 1. K. Chi, et al. Poster presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium; February 11-13, 2021. San Francisco, CA.

305 310

301 286

297 262

277 245

Janssen-Cilag NV - CP-211813 - 17-feb-2021 – vu/er Luc Van Oevelen, Antwerpseweg 15-17, 2340 Beerse

6

TITAN Safety Profile - Adverse Events

1

Erleada + ADT (n = 524)

Placebo + ADT (n = 527)

Crossover (Placebo to Erleada) +ADT (n = 208)

Any TEAE

510 (97.3)

510 (96.8)

174 (83.7)

Grade 3 to 4 TEAE

259 (49.4)

220 (41.7)

57 (27.4)

Any serious TEAE

153 (29.2)

115 (21.8)

29 (13.9)

Any TEAE leading to treatment discontinuation

62 (11.8)

30 (5.7)

16 (7.7)

TEAE leading to death

20 (3.8)

17 (3.2)

7 (3.4)

0

0

3 (1.4)

Adverse Event, n (%)

a

b

b

Any COVID-19 AE Note: No new signals were observed after the primary analysis1

Adapted from Chi et al.1

TEAE = Treatment-emergent adverse event 1. K. Chi et al. Poster presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium; February 11-13, 2021. San Francisco, CA. a. Shown are adverse events (Aes) of any cause that occurred from the time of the first dose of the trial intervention through 30 days after the last dose. For each category, patients with multiple events were counted only once.

Aes were graded according to National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 1.0.3. One patient who was assigned to the Erleada group withdrew consent before treatment. b. Excludes grade 5 evetns.

Janssen-Cilag NV - CP-211813 - 17-feb-2021 – vu/er Luc Van Oevelen, Antwerpseweg 15-17, 2340 Beerse

Median follow-up of 44.0 months (final analysis) 1 Safety profile of Erleada + ADT remained consistent with primary analysis

TITAN Safety Profile - Cumulative incidences of selected TEAEs

1

100

100

80

80

80

60 40

Erleada + ADT

20

60 40

Erleada + ADT

20

6

12

18

24

30

36

42

20

Placebo + ADT

48

54

60

0 0

6

12

18

24

Months

30

36

42

48

54

60

419 358

361 272

313 184

282 71

259 6

170 0

58 0

2 0

0 0

Erleada + ADT Placebo + ADT

524 527

469 454

419 360

362 280

313 194

281 75

253 7

167 0

60 0

2 0

0 0

Erleada + ADT Placebo + ADT

60

Erleada + ADT Placebo + ADT

Erleada + ADT

80 60

Placebo + ADT

40 20

0 18

24

30

36

42

48

54

60

524 527

0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

346 305

295 235

260 154

Adapted from Chi et al.1

AE = adverse event - TEAE = Treatment-emerging adverse event 1. K. Chi et al. Poster presented at ASCO Genitourinary Cancers Symposium; February 11-13, 2021. San Francisco, CA.

236 60

524 527

368 433

317 340

275 264

246 189

143 0

48 0

2 0

0 0

Erleada + ADT Placebo + ADT

54

60

223 73

201 7

139 0

47 0

3 0

0 0

Erleada + ADT

40

Placebo + ADT

20

0

6

12

18

24

Months 217 5

48

60

60

524 527

30

36

42

48

54

60

231 7

151 0

52 0

2 0

0 0

Months

Number at risk: 401 404

42

0

Months Number at risk:

36

80

0 12

30

100

Cumulative Incidence of Serious Adverse Events (%)

Cumulative Incidence of Grade 3-4 Adverse Events (%)

80

6

24

Serious AEs

100

0

18

Grade 3-4 AEs

100

20

12

Number at risk:

Fatigue

40

6

Months

Number at risk: 467 451

0

Months

Number at risk: 524 527

Erleada + ADT

40

0 0

Erleada + ADT Placebo + ADT

60

Placebo + ADT

0

Erleada + ADT Placebo + ADT

Cumulative Incidence of Skin Rash (%)

100

Placebo + ADT

Cumulative Incidence of Fatigue (%)

Skin Rash

Number at risk: 373 398

305 296

258 212

213 146

185 55

171 5

119 0

43 0

2 0

0 0

Erleada + ADT Placebo + ADT

524 527

441 445

383 354

331 261

288 176

253 71

Janssen-Cilag NV - CP-211813 - 17-feb-2021 – vu/er Luc Van Oevelen, Antwerpseweg 15-17, 2340 Beerse

Fractures

Cumulative Incidence of Fractures (%)

Cumulative Incidence of Falls (%)

Falls

SmPC

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: Erleada 60 mg filmomhulde tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 60 mg apalutamide. FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet (tablet). Enigszins gelig tot grijzig groene, langwerpige, filmomhulde tabletten (16,7 mm lang x 8,7 mm breed), waarop aan één kant “AR 60” is aangebracht. Therapeutische indicaties: Erleada is geïndiceerd: • bij volwassen mannen voor de behandeling van niet-gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (nmCRPC) met een hoog risico op het ontwikkelen van gemetastaseerde ziekte; • bij volwassen mannen voor de behandeling van gemetastaseerde hormoongevoelige prostaatkanker (mHSPC) in combinatie met androgeendeprivatietherapie (ADT). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met apalutamide moet worden gestart en gemonitord door gespe­cia­liseerde artsen die ervaring hebben met de medische behandeling van prostaatkanker. Dosering: De aanbevolen dosis is 240 mg (vier tabletten van 60 mg) als een eenmalige dagelijkse orale dosis. Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een gonadotropin-releasing hormone-analoog (GnRHa) tijdens de behandeling worden voortgezet. Indien een dosis werd vergeten, moet deze zo snel mogelijk op dezelfde dag worden ingenomen, waarbij het normale schema de volgende dag wordt hervat. Er mogen geen extra tabletten worden ingenomen om de vergeten dosis in te halen. Als door de patiënt een toxiciteit van ≥ graad 3 of een onverdraagbaar ongewenst effect wordt ervaren, dient de toediening te worden onderbroken - in plaats van de behandeling permanent te stoppen - tot de symptomen verbeteren tot ≤ graad 1 of de oorspronkelijke graad. Vervolgens dient de behandeling dan met dezelfde dosis of een verlaagde dosis (180 mg of 120 mg) te worden hervat, indien gerechtvaardigd. Zie rubriek Bijwerkingen voor de meest voorkomende bijwerkingen. Speciale populaties: Ouderen: Er is geen dosisaanpassing nodig voor oudere patiënten. Nierinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte tot matige nierinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie, omdat apalutamide niet bij deze patiëntenpopulatie is onderzocht. Als de behandeling wordt geïnitieerd, dienen patiënten regelmatig te worden gecontroleerd op de bijwerkingen die vermeld staan in rubriek Bijwerkingen en dient de dosis te worden verlaagd conform rubriek Dosering en wijze van toediening. Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met lichte tot matige leverinsufficiëntie (respectievelijk Child-Pugh-klasse A en B) op baseline. Erleada wordt niet aanbevolen bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie, aangezien er geen gegevens bij deze patiëntenpopulatie zijn en apalutamide voornamelijk via de lever wordt geëlimineerd. Pediatrische patiënten: Er is geen relevante toepassing van apalutamide bij pediatrische patiënten. Wijze van toediening: Oraal gebruik. De tabletten dienen in hun geheel te worden doorgeslikt en kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen. Vrouwen die zwanger zijn of zwanger kunnen worden. Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meest voorkomende bijwerkingen zijn vermoeidheid (26%), huiduitslag (26% alle graden samen en 6% graad 3 of 4), hypertensie (22%), opvlieger (18%), artralgie (17%), diarree (16%), val (13%) en gewicht verlaagd (13%). Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder meer fracturen (11%) en hypothyroïdie (8%). Lijst van bijwerkingen in tabelvorm: Bijwerkingen die tijdens klinische studies zijn waargenomen, zijn hieronder vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep zijn de bijwerkingen aangegeven in volgorde van afnemende ernst. Tabel 1: Bijwerkingen die in klinische studies zijn vastgesteld: Systeem/orgaanklasse: Bijwerking en frequentie: Endocriene aandoeningen: vaak: hypothyroïdiea; Voedings- en stofwisselingsstoornissen: zeer vaak: verminderde eetlust; vaak: hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie; Zenuwstelselaandoeningen: vaak: dysgeusie; soms: insultb; Hartaandoeningen: vaak: ischemische hartziektec; niet bekend: QT-verlenging; Bloedvataandoeningen: zeer vaak: opvlieger, hypertensie; Maagdarm­stelselaandoeningen: zeer vaak: diarree; Huid- en onderhuidaandoeningen: zeer vaak: huiduitslagd; vaak: pruritus; niet bekend: toxische epidermale necrolysee; Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: zeer vaak: breukf, artralgie; vaak: spierspasme; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: zeer vaak: vermoeidheid; Onderzoeken: zeer vaak: gewicht verlaagd; Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: zeer vaak: val. a Omvat hypothyroïdie, thyroïdstimulerend hormoon in bloed verhoogd, thyroxine verlaagd, auto-immuunthyroïditis, vrij thyroxine verlaagd, tri‑jodothyronine verlaagd; b Omvat tongbeet; c Omvat angina pectoris, angina instabiel, myocardinfarct, acuut myocardinfarct, kransslagader­occlusie, kransslagaderstenose, acuut coronairsyndroom, kransslagaderarteriosclerose, hartstresstest abnormaal, troponine verhoogd, myocardischemie; d Zie ‘Huiduitslag’ onder ‘Beschrijving van bepaalde bijwerkingen’; e Post-marketing bijwerking; f Omvat ribfractuur, lendenwervelbreuk, ruggenmergcompressiebreuk, wervelkolomfractuur, voetbreuk, heup­breuk, opperarmbeenbreuk, borstwervelbreuk, bovenste ledemaatbreuk, gebroken heiligbeen, handbreuk, os pubis fractuur, heupkombreuk, enkelbreuk, compressiebreuk, ribkraakbeen­fractuur, aangezichtsbotbreuk, onderste ledemaatbreuk, osteoporotische fractuur, polsbreuk, avulsiefractuur, kuitbeenbreuk, gebroken staartbeen, gebroken bekken, spaakbeenbreuk, borstbeenbreuk, stressfractuur, trauma­tische breuk, halswervelbreuk, femurhalsfractuur, scheenbeenbreuk. Zie hieronder. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen: Huiduitslag. Met apalutamide geassocieerde huiduitslag werd het vaakst beschreven als maculair of maculopapulair. Huiduitslag omvatte rash, rash maculo-papulair, rash gegeneraliseerd, urticaria, rash pruritus, rash vlekkerig, conjunctivitis, erythema multiforme, rash papulair, huidexfoliatie, genitale rash, rash erythemateus, stomatitis, geneesmiddeleneruptie, mondulceratie, pustuleuze rash, blaar, papel, pemfigoïd, huiderosie, dermatitis en rash vesiculair. Bijwerkingen met huiduitslag werden gemeld bij 26% van de met apalutamide behandelde patiënten. Huiduitslag van graad 3 (gedefinieerd als > 30% van het lichaamsoppervlak [BSA] bedekkend) werd bij behandeling met apalutamide gemeld bij 6% van de patiënten. Het mediane aantal dagen tot de eerste manifestatie van huiduitslag was 83 dagen. Bij 78% van de patiënten verdween de rash na een mediane periode van 78 dagen.

Gebruikte geneesmiddelen waren onder meer topische corticosteroïden, orale antihistaminica, en 19% van de patiënten ontving systemische corticosteroïden. Bij patiënten met huiduitslag vond dosisonderbreking plaats bij 28% en dosisverlaging bij 14%. Huiduitslag trad opnieuw op bij 59% van de patiënten bij wie de toediening werd onderbroken. Huiduitslag leidde tot stopzetting van de behandeling met apalutamide bij 7% van de patiënten met huiduitslag. Vallen en breuken: In studie ARN‑509‑003 werden breuken gemeld bij 11,7% van de met apalutamide behandelde patiënten en bij 6,5% van de met placebo behandelde patiënten. In beide behandelingsgroepen had zich bij de helft van de patiënten een val voorgedaan binnen 7 dagen vóór de breuk. Vallen werden gemeld bij 15,6% van de met apalutamide behandelde patiënten tegenover 9,0% van de met placebo behandelde patiënten. Ischemische hartziekte: In een gerandomiseerde studie (SPARTAN) bij patiënten met nmCRPC kwam ischemische hartziekte voor bij 4% van de patiënten behandeld met apalutamide en bij 3% van de patiënten behandeld met placebo. In een gerandomiseerde studie (TITAN) bij patiënten met mHSPC kwam ischemische hartziekte voor bij 4% van de patiënten behandeld met apalutamide en bij 2% van de patiënten behandeld met placebo. In de SPARTAN- en de TITAN-studie samen overleden 6 patiënten (0,5%) behandeld met apalutamide en 2 patiënten (0,2%) behandeld met placebo aan een ischemische hartziekte. Hypothyroïdie: Hypothyroïdie werd gemeld bij 8% van de met apalutamide behandelde patiënten en bij 2% van de patiënten behandeld met placebo, gebaseerd op bepalingen van thyroïdstimulerend hormoon (TSH) om de 4 maanden. Er waren geen bijwerkingen van graad 3 of 4. Hypothyroïdie trad op bij 30% van de patiënten die reeds schildklierhormoon­vervangingstherapie kregen in de apalutamidegroep en bij 3% van die patiënten in de placebogroep. Bij patiënten die geen schildklierhormoon­vervangingstherapie kregen, trad hypo­thyroïdie op bij 7% van de met apalutamide behandelde patiënten en bij 2% van de met placebo behandelde patiënten. Wanneer klinisch aangewezen, dient schildklierhormoon­vervangingstherapie ingesteld te worden of moet de dosis worden aangepast. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: België: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Afdeling Vigilantie, Postbus 97, B-1000 Brussel Madou, Website: www.fagg.be, e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Nederland: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www. lareb.nl HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Janssen‑Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B‑2340 Beerse, België. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/18/1342/001; EU/1/18/1342/002; EU/1/18/1342/003. AFLEVERINGSWIJZE: Geneesmiddel op medisch voorschrift. DATUM VAN LAATSTE GOEDKEURING VAN DE TEKST: 12/11/2020. Meer informatie is beschikbaar op verzoek.

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT ▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique Effets indésirables pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

PRIX EN APPLICATION

DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT: Erleada 60 mg comprimés pelliculés. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE: Chaque comprimé pelliculé contient 60 mg d’apalutamide. FORME PHARMACEUTIQUE: Comprimé pelliculé (comprimé). Comprimé pelliculé légèrement jaunâtre à vert grisâtre, de forme oblongue (16,7 mm de long x 8,7 mm de large), avec l’inscription « AR 60 » imprimée sur une face. Indications thérapeutiques: Erleada est indiqué: • dans le traitement des hommes adultes atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (nmCRPC) avec un risque élevé de développer une maladie métastatique; • dans le traitement des hommes adultes atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormonosensible (mHSPC) en association avec un traitement par suppression androgénique (ADT).

Posologie et mode d’administration: Le traitement par apalutamide doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitment du cancer de la prostate. Posologie: La dose recommandée est de 240 mg (quatre comprimés de 60 mg) en une seule prise quotidienne par voie orale. La castration médicale par analogue de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRHa) doit être maintenue pendant la durée du traitement chez les patients n’ayant pas subi de castration chirurgicale. Si le patient oublie de prendre une dose, il doit la prendre dès que possible le jour même, et reprendre le schéma normal le lendemain. Le patient ne doit pas prendre de comprimés supplémentaires pour compenser la dose oubliée. Si une toxicité de grade ≥ 3 ou un effet indésirable intolérable est éprouvé par un patient, plutôt que d’arrêter définitivement le traitement, l’administration doit être suspendue jusqu’à amélioration des symptômes à un grade ≤ 1 ou au grade d’origine, puis doit être reprise à la même dose ou à une dose réduite (180 mg ou 120 mg), si nécessaire. Pour connaître les effets indésirables les plus fréquents, voir rubrique Effets indésirables. Populations particulières: Sujets âgés: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. Insuffisance rénale: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère car l’apalutamide n’a pas été étudié dans cette population. Si le traitement est initié, les patients doivent être surveillés pour les effets indésirables mentionnés à la rubrique Effets indésirables et la dose réduite comme indiqué à la rubrique Posologie et mode d’administration. Insuffisance hépatique: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh, respectivement) à l’instauration du traitement. Erleada n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère car aucune donnée n’est disponible dans cette population, et l’apalutamide est principalement éliminé par voie hépatique. Population pédiatrique: Il n’existe pas d’utilisation justifiée de l’apalutamide dans la population pédiatrique. Mode d’administration: Voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers et peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. Contre-indications: Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. Femmes enceintes ou susceptibles de l’être. Effets indésirables: Résumé du profil de sécurité: Les effets indésirables les plus fréquents sont: fatigue (26 %), éruption cutanée (26 % tous grades confondus et 6 % de grade 3 ou 4), hypertension (22 %), bouffée de chaleur (18 %), arthralgie (17 %), diarrhée (16 %), chute (13 %) et poids diminué (13 %). Les autres effets indésirables importants incluent fractures (11 %) et hypothyroïdie (8 %). Tableau récapitulatif des effets indésirables: Les effets indésirables rapportés pendant les études cliniques sont classés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 1: Effets indésirables identifiés lors des études cliniques: Classe de systèmes d’organes: Effet indésirable et fréquence: Affections endocriniennes: Fréquent: hypothyroïdiea; Troubles du métabolisme et de la nutrition: Très fréquent: appétit diminué; Fréquent: hyper­cholestérolémie, hypertriglycéridémie; Affections du système nerveux: Fréquent: dysgueusie; Peu fréquent: convulsionsb; Affections cardiaques: Fréquent: cardiopathie ischémiquec; Fréquence indéterminée: Allongement de l’intervalle QT; Affections vasculaires: Très fréquent: bouffée de chaleur, hypertension; Affections gastrointestinales: Très fréquent: diarrhée; Affections de la peau et du tissu sous-cutané: Très fréquent: éruption cutanéed; Fréquent: prurit; Fréquence indéterminée: nécrolyse épidermique toxiquee; Affections musculo­squelettiques et du tissu conjonctif: Très fréquent: fracturesf, arthralgie; Fréquent: spasme musculaire; Troubles généraux et anomalies au site d’administration: Très fréquent: fatigue; Investigations: Très fréquent: perte de poids; Lésions, intoxications et complications d’interventions: Très fréquent: chutes. a Inclut hypothyroïdie, augmentation de la thyréo­stimuline sanguine, diminution de la thyroxine, thyroïdite auto-immune, diminution de la thyroxine libre, diminution de la triiodothyronine. b Inclut morsure de langue. c Inclut angine de poitrine, angor instable, infarctus du myocarde, infarctus du myocarde aigü, occlusion artérielle coronaire, sténose artérielle coronaire, syndrome coronaire aigü, atérosclérose de l’artère coronaire, épreuve d’effort cardiaque anormale, troponine augmentée, ischémie myocardique. d Voir « Éruption cutanée » à la rubrique « Description d’une sélection d’effets indésirables». e Effet indésirable observé post-commercialisation. f Inclut fracture des côtes, fracture vertébrale lombaire, fracture rachidienne par compression, fracture rachidienne, fracture du pied, fracture de la hanche, fracture de l’humérus, fracture vertébrale thoracique, fracture du membre supérieur, fracture du sacrum, fracture de la main, fracture du pubis, fracture acétabulaire, fracture de la cheville, fracture par compression, fracture du cartilage costal, fracture des os du visage, fracture du membre inférieur, fracture ostéoporotique, fracture du poignet, fracture avulsion, fracture du péroné, fracture du coccyx, fracture du bassin, fracture du radius, fracture du sternum, fracture de fatigue, fracture de stress, fracture traumatique, fracture des vertèbres cervicales, fracture du col du fémur, fracture du tibia. Voir ci-dessous. Description d’une sélection d’effets indésirables: Éruption cutanée. L’éruption cutanée associée à l’apalutamide était le plus souvent décrite comme maculaire ou maculopapuleuse. L’éruption cutanée inclut: éruption, éruption maculopapuleuse, éruption généralisée, urticaire, éruption prurigineuse, éruption maculaire, conjonctivite, érythème polymorphe, éruption papuleuse, desquamation cutanée, éruption génitale, éruption érythémateuse, stomatite, éruption d’origine médicamenteuse, ulcération buccale, éruption pustuleuse, cloque, papule, pemphigoïde bulleuse, érosion cutanée, dermatite et éruption vésiculaire. Des effets indésirables d’éruption cutanée ont été rapportés chez 26 % des patients traités par apalutamide. Des éruptions cutanées de grade 3 (définies comme couvrant une surface corporelle [SC] > 30 %) ont été rapportées chez 6 % des patients traités par apalutamide. Le nombre de jours médian avant l’apparition de l’éruption cutanée était de 83 jours. Chez soixante-dix-huit pourcent des patients, l’éruption s’est résolue dans un délai médian de 78 jours. Les médicaments utilisés ont inclus les corticoïdes topiques, les antihistaminiques oraux et 19% des patients ont reçu des corticoïdes systémiques. Parmi les patients ayant présenté une éruption cutanée, le traitement a été interrompu chez 28 % d’entre eux et la dose réduite chez 14 % d’entre eux. L’éruption cutanée est réapparue chez 59% des patients ayant eu une interruption de traitement.

Le traitement par apalutamide a été arrêté chez 7 % des patients ayant présenté une éruption cutanée. Chutes et fractures: Dans l’étude ARN-509-003, des fractures ont été rapportées chez 11,7 % des patients traités par apalutamide et 6,5 % des patients traités par placebo. La moitié des patients a subi une chute dans les 7 jours précédant l’événement de fracture dans les deux groupes de traitement. Des chutes ont été rapportées chez 15,6 % des patients traités par apalutamide versus 9,0 % des patients recevant le placebo. Cardiopathie ischémique: Dans une étude randomisée chez des patients atteints de nmCRPC (SPARTAN), une cardiopathie ischémique est survenue chez 4% des patients traités par apalutamide et 3% des patients ayant reçu le placebo. Dans une étude randomisée chez des patients atteints de mHSPC (TITAN), une cardiopathie ischémique est survenue chez 4% des patients traités par apalutamide et 2% des patients ayant reçu le placebo. Au cours des études SPARTAN et TITAN, 6 patients traités par apalutamide (0,5%) et 2 patients ayant reçu le placebo (0,2%) sont décédés d’une cardiopathie ischémique. Hypothyroïdie: Une hypothyroïdie a été rapportée chez 8 % des patients traités par apalutamide et 2 % des patients sous placebo, selon les évaluations de la thyréostimuline (TSH) tous les 4 mois. Aucun événement indésirable de grade 3 ou 4 n’a été observé. Une hypothyroïdie s’est produite chez 30 % des patients recevant déjà une hormonothérapie thyroïdienne de substitution dans le bras apalutamide et chez 3 % des patients dans le bras placebo. Chez les patients ne recevant pas d’hormonothérapie thyroïdienne de substitution, une hypothyroïdie s’est produite chez 7 % des patients traités par apalutamide et chez 2 % des patients recevant le placebo. L’hormonothérapie thyroïdienne de substitution, lorsqu’elle est cliniquement indiquée, doit être instaurée ou ajustée à la dose. Déclaration des effets indésirables suspectés: La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via: Belgique: Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, Division Vigilance, Boîte Postale 97, B-1000 Bruxelles Madou, Site internet: www.afmps.be, e-mail: adversedrugreactions@fagg-afmps.be Luxembourg, Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy, Bâtiment de Biologie Moléculaire et de Biopathologie (BBB), CHRU de Nancy – Hôpitaux de Brabois, Rue du Morvan, 54 511 VANDOEUVRE LES NANCY CEDEX, Tél: (+33) 3 83 65 60 85 / 87, E-mail: crpv@chru-nancy.fr Ou Direction de la Santé, Division de la Pharmacie et des Médicaments, 20, rue de Bitbourg, L-1273 Luxembourg-Hamm, Tél.: (+352) 2478 5592, E-mail: pharmacovigilance@ms.etat.lu, Lien pour le formulaire: https: //guichet. public.lu/fr/entreprises/sectoriel/sante/medecins/notification-effets-indesirables-medica­ments.html TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ: Janssen‑Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B‑2340 Beerse, Belgique: NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ: EU/1/18/1342/001; EU/1/18/1342/002; EU/1/18/1342/003. MODE DE DELIVRANCE: Médicament soumis à prescription médicale. DATE DE LA DERNIERE APPROBATION DU TEXTE: 12/11/2020. Toute information complémentaire peut être obtenue sur demande.

Janssen-Cilag NV - CP-211813 - 17-feb-2021 – vu/er Luc Van Oevelen, Antwerpseweg 15-17, 2340 Beerse

▼D it geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek Bijwerkingen voor het rapporteren van bijwerkingen.

PRIJS IN AANVRAAG