Genètica Clínica
4/10/02
Malalties d’orígen genètic: classificació Atenent al tipus d’ d’alteració alteració i nombre de gens implicats
• Cromosomopaties • Malalties monogèniques • Malalties poligèniques • Malalties multifactorials • Malalties mitocondrials • Patologies somàtiques • Susceptibilitat genètica
1
Anomalies cromosòmiques ?
Pèrdua zigòtica
Alta freqüència d’alteracions cromosòmiques (8-33%) Abortaments espontànis 40% cromosomopaties Mortinats 7-10% cromosomopaties Nounats 0,6% cromosomopaties
ó s ot ó ió aci d aci arà Zig tac n t b n u n a c m la E pl Fe imp stim e r o P P
s ent m ixe Na 2
Curs 2002/2003
1
Genètica Clínica
4/10/02
3
Trisomies in Liveborn Infants
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
14
15
16
17
18
19
20
21
22
X
Y
X
Y
Trisomies in Spontaneous Abortions
1
Curs 2002/2003
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
4
2
Genètica Clínica
4/10/02
Anomalies cromosòmiques en nounats 36% Gonosomopaties 8 % 16 % 31% 42% 3% -
45, X (1/3000) (ST) 47, XXX (1/1500) (triX) 47, XYY (1/800) (dupY) 47, XXY (1/600) (SK) altres
26% Trisomies autosòmiques
4% - 47,+13 (1/5000) (SP) 7% - 47, +18 (1/3000) (SE) 89% - 47, +21 (1/700) (SD)
29% Reorganitzacions equilibrades 9% Altres
5
Alteracions cromosòmiques Numèriques • Ploidies (Euploidies) – Haploid
complement gamètic
n
23, X (Y)
– Diploid
complement somàtic
2n
46, XX (XY)
– Triploid
complement aberrant
3n
69, XXX (XXY)(XYY)
– Tetraploid complement aberrant
4n
92, XXXX (XXYY)
– Ploidies en mosaic
6
Curs 2002/2003
3
Genètica Clínica
4/10/02
Euploidies
7
Triploidia
8
Curs 2002/2003
4
Genètica Clínica
4/10/02
Origen Triploidies 70 % dispermia
69, XXX / 69, XXY / 69, XYY
23
23 23
30 % Alteracions en meiosi I 20% alteracions en l’espermiogènesi 69, XXX / 69, XYY 23
46
10% alteracions en l’ovogènesi 69, XXX / 69, XXY 46
23 9
Origen Tetraploidies Endomitosi del zigot
92, XXX X / 92, XXYY 92
46
Fase S sense segregació
Fecundació dos gàmetes diploids 46
92, XXXX / 92, XXYY / 92, XXXY
46
Fecundació d’un oocit diploid per dos gàmetes haploids 92, XXXX / 92, XXYY / 92, XXXY 46
23 23
Curs 2002/2003
10
5
Genètica Clínica
4/10/02
EFECTES FENOTIPICS Causa d’abortaments espontànis ( ~10%) No compatible amb la vida Casos documentats són abortaments Casos vius són mosaics
11
Alteracions cromosòmiques Numèriques • Somies (Aneuploidies) – Nul·lisomies
2n-2
– Monosomies
2n-1
– Trisomies
2n +1 (doble trisomia 2n +1+1)
– Tetrasomies
2n+2
– Aneuploidies parcials – Anauploidies en mosaic 12
Curs 2002/2003
6
Genètica Clínica
4/10/02
Aneuploidies (Somies)
13
Disjunció normal
14
Curs 2002/2003
7
Genètica Clínica
4/10/02
No disjunció en meiòsi I
15
No disjunció en meiosi II
16
Curs 2002/2003
8
Genètica Clínica
4/10/02
No disjunció en Mitosi
17
No disjunció secundària
18
Curs 2002/2003
9
Genètica Clínica
4/10/02
Pèrdua anafàsica
19
MITOSI NORMAL
Pèrdua anafàsica en Mitosi PERDUA ANAFASICA EN MITOSI
CEL.LULA NORMAL
CEL.LULA MONOSOMICA
Mosaic de cel.lules monosòmiques
20
Curs 2002/2003
10
Genètica ClĂnica
4/10/02
Disomia uniparental Heterodisomia uniparental
Isodisomia uniparental
21
Disomia Uniparental II
22
Curs 2002/2003
11
Genètica Clínica
4/10/02
Reorganitzacions
23
Reorganitzacions
24
Curs 2002/2003
12
Genètica Clínica
4/10/02
Isocromosomes
25
Reorganitzacions
46,XY,inv(1)(p12p31)
Cromosoma en anell
46,XY,inv(3)(p23q27) 26
Curs 2002/2003
13
Genètica Clínica
4/10/02
Inversions
27
Insercions
28
Curs 2002/2003
14
Genètica Clínica
4/10/02
Translocació recíproca
29
TR
30
Curs 2002/2003
15
Genètica Clínica
4/10/02
Translocació recíproca
31
Translocació robertsoniana
32
Curs 2002/2003
16
Genètica Clínica
4/10/02
Translocació Robertsoniana
33
Reorganitzacions
Deleció
Duplicació
46,XX,del(1)(q24q31)
46,XY,dup(7)(q11.2q22)
34
Curs 2002/2003
17
Genètica Clínica
4/10/02
Aneuploidies Nul.lisomies Monosomies
(letals) (parcials, viables) (totals, letals)
Trisomies
(parcials, viables) (totals, viables/letals)
Tetrasomies
(letals)
35
Aneuploidies Autosomopaties Monosomies Totals: Monosomia 21 (45, -21) Parcials: Síndrome de “cri-du-chat” (46, -5p) Trisomies
Síndrome de Wolf (46, -4p)
Trisomies 21, 18 i 13
Gonosomopaties Monosomies Síndrome de Turner (45, X)
Trisomies Síndrome de Klinefelter (47. XXY)(47, XYY) Triple X (47, XXX) 36
Curs 2002/2003
18
Genètica Clínica
4/10/02
37
Aneuploidies autosòmiques
38
Curs 2002/2003
19
Genètica Clínica
4/10/02
Característiques clíniques generals Caràcters morfològics Cap i rostre:
Mans i peus: Òrgans interns:
Psicomotricitat
microcefalia osificació incompleta posició anomala dels ulls dismorfologies orelles d’implantació baixa patró dermatoglifs anòmal línies de la ma cardiopaties congènites malformacions del cervell malformacions sistema genito-urinari Retràs mental Descoordinació motriu
Desenvolupament i creixement
Baix pes al naixement Retràs en el creixement Baixa estatura
39
Síndrome de Down
40
Curs 2002/2003
20
Genètica Clínica
4/10/02
Síndrome de Down
41
Síndrome de Down
42
Curs 2002/2003
21
Genètica Clínica
4/10/02
Síndrome de Down (Mosaic)
43
Síndrome de Edwards
47,XY, +18 44
Curs 2002/2003
22
Genètica Clínica
4/10/02
Síndrome de Patau: Trisomia 13
47, XX +13 45
Síndrome de “cri-du-chat”
46
Curs 2002/2003
23
Genètica Clínica
4/10/02
Inactivació del cromosoma X Gàmeta
Xm ( Xp) Teixits extraembrionaris
ZIGOT Xp Xm Gàmeta
Xp
INACTIVACIÓ INACTIVACIÓ ( Xm) PERMANENT Xp Xm Xp Xm Xp Xm
MITOSI
MEIOSI
Xp
Xm
Xp Xm Xp Xm
Xp Xm Blastocit Xp Xm Xp Xm
Soma Xm Xp
REACTIVACIÓ REACTIVACIÓ
Linia germinal 47
Síndrome de Turner, 45, X
48
Curs 2002/2003
24
Genètica Clínica
4/10/02
Síndrome de Turner
49
Síndrome de Klinefelter
50
Curs 2002/2003
25
Genètica Clínica
4/10/02
Síndrome de Klinefelter
51
Curs 2002/2003
26
Genètica ClĂnica
4/10/02
Nomenclatura (1) del = Deletion de novo = A chromosome abnormality which has not been inherited der = Derivative Chromosome dup = Duplication fra = Fragile Site ins = Insertion inv = Inversion mar = Marker chromosome mat = Maternal origin Minus sign (-) = Loss mos = Mosaic
p = Short arm of chromosome pat = Paternal origin Plus sign (+) = Gain q = Long arm of chromosome r = Ring chromosome rea = Rearrangement rob = Robertsonian translocation t = translocation tel = Telomere (end of chromosome arm) upd = Uniparental disomy ? = Uncertain
53
Nomenclatura (2) 46,XX - Normal Female Karyotype 46,XY - Normal Male Karyotype These descriptions say there are 46 chromosomes and that it is a male or female. 46,XX,del(14)(q23) Female with 46 chromosomes with a deletion of chromosome 14 on the long arm (q) at band 23. 46,XY,dup(1)(q22q25) Male with 46 chromosomes with a duplication of chromosome 14 on the long arm (q) involving bands 22 to 25. 46,XX,r(7)(p22q36) Female with 46 chromosomes with a 7 chromosome ring. The end of the short arm (p22) has fused to the end of the long arm (q36) forming a circle or 'ring' 47,XY,+21 Male with 47 instead of 46 chromosomes and the extra chromosome is a 21. (Down Syndrome)
Curs 2002/2003
54
27