V Presentación de caso y revisión
asculitis e infección cutáne a con micobacteria atípica
x Yamila CHICHOTKY et al.
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Cuando lo típico es también atípico: vasculitis asociada a infección cutánea por micobacteria atípica Yamila CHICHOTKY*, Gustavo CAÑETE†, José Luis VELASCO ZAMORA‡, Jorge VELASCO ZAMORA‡. *Comité
de ética e investigación
CECIC. Servicio de Infectología, Hospital Iriarte, Quilmes. †
Servicio de Reumatología, Instituto Médico CER, Quilmes. ‡
Autor para correspondencia Dra. Yamila Chichotky. E-mail: ychichotky@yahoo.com.ar Recibido: 15/10/2010 Aceptado:
Resumen Se describe el caso de una paciente con artritis reumatoidea en tratamiento con una terapia anti-TNF quien desarrolla múltiples pápulas en miembros inferiores con diagnóstico histológico de vasculitis leucocitoclástica. El cuadro clínico se mostró refractario al tratamiento y una nueva biopsia reveló lesión granulomatosa y cultivo positivo para micobacteria atípica sin tipificación de especie. La paciente respondió adecuadamente a la discontinuación del biológico y al tratamiento antibiótico. Se realiza una revisión de la literatura.
Palabras clave: micobacterias atípicas, vasculitis, vasculitis leucocitoclástica, tuberculosis atípica, tuberculosis cutánea, artritis reumatoidea.
When typical is Atypical too: Vasculitis associated to atypical micobacterial cutaneous infection Abstract We describe the case of a patient with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy who developed multiple papules on the lower limbs with histological diagnosis of leukocytoclastic vasculitis. Clinically was refractory to treatment and a new biopsy revealed granulomatous lesions and positive culture for atypical mycobacterial species without species typing. The patient responded well to discontinuation of the biological and antibiotic treatment. We conduct a review of the literature.
K eywords : atypical micobacterial, vasculitis, leukocytoclastic vasculitis, atypical tuberculosis, cutaneous tuberculosis, rheumatoid artritis.
AR Artritis Reumatoidea ISSN 1853-1709 Buenos Aires Vol 1 | Núm 2 Nov 2010 Pág 1-1
Introducción La vasculitis es una complicación vinculada a la artritis reumatoidea (AR) que frecuentemente ocurre varios años después del inicio de la enfermedad. La vasculitis reumatoidea se puede presentar clínicamente como mononeuritis múltiple, compromiso visceral, púrpuras o úlceras cutáneas y suelen responder favorablemente al tratamiento inmunosupresor. Las micobacterias atípicas o no tuberculosas (MA) son un extenso y bien distribuido grupo de microorganismos ambientales que se desarrollan en sólidos y líquidos (1). Las MA
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son causas de múltiples enfermedades crónicas en humanos, con severidad variada, especialmente en aquellos con condiciones subyacentes tales como: bronquiectasias, enfisema, fibrosis quística y artritis reumatoidea. Además del compromiso pulmonar por MA, éstas pueden desarrollar linfadenitis, infección de partes blandas, cutáneas o diseminadas, especialmente en huéspedes con compromiso del sistema inmunológico.
enfermedad y comenzó tratamiento con abatacept en el contexto de un ensayo clínico. Presentó una buena respuesta al tratamiento biológico evidenciada por una disminución sostenida de los índices de actividad de su enfermedad. Debido a la finalización del estudio clínico, y por decisión de su cobertura médica, se rota el tratamiento biológico comenzando a recibir etanercept 50 mg por semana. Fue tratada con el anti TNF alfa durante 15 meses mostrando una buena evolución.
Las terapias biológicas que neutralizan la actividad del factor de necrosis tumoral (TNF) son altamente eficaces en el tratamiento de procesos inflamatorios crónicos como enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante y artritis psoriásica. En la AR en particular, su uso ha representado una rápida y dramática mejoría en aspectos claves como la calidad de vida de los pacientes y el beneficio a largo plazo sobre el hueso y el cartílago. Sin embargo, su utilización fue vinculada al aumento de la incidencia de infecciones oportunistas, sobre todo aquellas causadas por micobacterias (2). La infección por micobacterium tuberculosis (TBC) ha sido la más frecuentemente vinculada, independientemente del uso de esteroides, metotrexate y de la enfermedad reumática en sí misma. Sin embargo, cuando se considera la infección por MA, este riesgo es menos claro. Aunque la epidemiología de las infecciones causadas por MA no se encuentra bien descripta, se considera que su prevalencia está en aumento (3).
La paciente desarrolla púrpura palpable y nódulos dolorosos múltiples en miembros inferiores (Figuras 1 y 2). Presentó elevación de la velocidad de eritrosedimentación, radiografía de tórax normal y Reacción de Mantoux negativa. El estudio histológico de una de las lesiones reveló cambios patológicos compatibles con vasculitis leucocitoclástica y se comenzó tratamiento con prednisona 1 mg/kg/día manteniendo la terapia biológica. La paciente experimentó nuevas lesiones cutáneas con ulceraciones y descarga espontánea de material purulento.
El diagnóstico de infección cutánea por micobacterias continúa siendo un desafío clínico en pacientes inmunocomprometidos, especialmente en países en vías de desarrollo, no sólo debido al amplio espectro de diagnósticos diferenciales a considerar sino también por las dificultades en obtener una confirmación microbiológica que, a pesar del avance en técnicas de aislamiento, el gold standard continúa siendo el asilamiento del patógeno en cultivos (4). Las manifestaciones cutáneas en pacientes con AR, en particular las vasculitis, pueden ser reflejo de la actividad de la misma enfermedad las que, aunque en forma variada, comparten la lógica terapéutica de las enfermedades autoinmunes. Sin embargo, la piel suele ser la expresión del efecto de algunas drogas, otras enfermedades concomitantes o, más raramente, infecciones oportunistas. Describimos el caso de una paciente con AR severa quien desarrolló un cuadro clínico e histopatológico de vasculitis leucocitoclástica en piel concomitante a una infección por MA. A partir de este caso, se realiza una revisión bibliográfica.
Caso clínico Mujer de 50 años de edad con diagnóstico de AR de 12 años de evolución. Presentó factor reumatoideo y anti CCP en altos títulos, síndrome sicca y nódulos reumatoideos en ambos codos. La paciente fue tratada con metotrexate, hidroxicloroquina y corticoides a bajas dosis en forma estable. Luego de 5 años de tratamiento mantuvo una elevada actividad de su
Se decidió realizar una nueva biopsia cutánea y cultivos múltiples evidenciando inflamación granulomatosa de la dermis, con células gigantes y cultivos positivos para micobacteria atípica sin tipificación de especie. Con este nuevo escenario se decidió discontinuar el tratamiento biológico e iniciar terapia antimicrobiana con claritromicina 1.000 mg por día durante 3 meses. La paciente evolucionó favorablemente con cicatrización de las lesiones cutáneas. La artritis permaneció con bajo grado de actividad y a los 4 meses se reinició nuevamente el tratamiento biológico con abatacept.
Discusión Se reporta el caso de una paciente con AR de curso crónico y severo, refractaria a diversas drogas y con una buena respuesta a la terapia biológica anti TNF alfa. A pesar de la baja actividad de su enfermedad, desarrolló lesiones cutáneas sugestivas de vasculitis leucocitoclástica pero sin respuesta al tratamiento inmunosupresor. A partir de nueva biopsia se aísla una micobacteria atípica y se describe una lesión histológica compatible con infección cutánea por micobacteria atípica. Aunque la epidemiología de las infecciones por MA no ha sido bien descripta, se cree que estas infecciones se encuentran incrementando su prevalencia particularmente en mujeres. La utilidad del conocimiento de su distribución es aún mayor debido al incremento del empleo de terapias biológicas e inmunosupresoras, especialmente en pacientes con enfermedades autoinmunes como la AR. Hasta la fecha, se encuentran disponibles numerosas publicaciones acerca de complicaciones por infecciones oportunistas en pacientes en tratamiento con inhibidores del TNF alfa. El número de casos reportados asociados a infecciones por MA
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en este grupo de pacientes, se incrementó luego de la publicación del Wallis y col en el año 2004 (5). Recientemente, Winthrop y col han revisado la base de datos de la FDA MedWatch para casos reportados de infecciones con MA en pacientes tratados con anti TNF alfa (6). Estos autores han encontrado 239 casos reportados. Como sucede con la infección con M. tuberculosis, en esta población de pacientes, el 44% de los casos analizados por estos autores fueron extrapulmonares, aunque los pacientes con diagnóstico de AR tuvieron mas frecuencia de infecciones pulmonares (OR 3,6) y vinculados a Micobacterium avium (OR 11,0). En esta serie analizada el 26% de los casos fueron reportados como infecciones de piel y tejidos blandos. La infección cutánea por MA es mayormente reportada en pacientes inmunocomprometidos, encontrándose hasta un 88% de los casos en esta población, a diferencia de un 30% de infecciones cutáneas por M. tuberculosis (7). La pandemia por VIH ha conducido a un incremento en el reporte de infecciones por MA y en consecuencia el número de infecciones cutáneas por estos patógenos ha aumentado (8). La especie mas comúnmente encontrada en las lesiones cutáneas por MA es la M. marinum, con frecuencia aislada de aguas contaminadas. Otras especies asociadas a compromiso cutáneo fueron: M. ulcerans, M. avium, M. haemophilum, M. fortuitum y M. cheonae. Las lesiones descriptas por estas especies, fueron nódulos, placas y úlceras usualmente indoloras, con drenaje espontáneo. Hubo varios casos reportados en pacientes con enfermedades autoinmunes, la mayoría de los cuales se encontraban en tratamiento con terapias inmunosupresoras, usualmente corticoides (7,9). Las manifestaciones cutáneas en estos pacientes no se distinguen de las descriptas en otros grupos sin enfermedades
del tejido conectivo, estando caracterizados por la formación de pápulas y nódulos con evolución a la ulceración (10). Si embargo, Uslam y col, en un estudio retrospectivo, han encontrado que aquellos pacientes con compromiso del sistema inmunológico se presentaron con lesiones múltiples, a diferencia de las presentaciones con lesiones únicas en huéspedes inmunocompetentes (11). Las lesiones cutáneas pueden ser el primer y único signo de diagnóstico de infección por MA siendo la biopsia y el cultivo los procedimientos necesarios para los casos sospechosos debido a que el hallazgo de la micobacteria en visualización directa es usualmente negativo (10). Los hallazgos histológicos en estas lesiones son frecuentemente inespecíficos y suelen revelar infiltrados neutrofílicos, abscesos e inflamación granulomatosa que compromete la dermis e hipodermis (9). La inmunosupresión puede afectar el tipo de respuesta inflamatoria. De acuerdo al análisis realizado por Bartralot y col, el total de los pacientes inmunocomprometidos mostró infiltrados inflamatorios profundos, comparados por el 39% de los inmunocompetentes (12). En ese mismo estudio, en huéspedes con compromiso del sistema inmune, se pudo comprobar mayor frecuencia de granulomas supurativos y acantosis en epidermis con falta de respuesta epidermica. Nuestro paciente se presentó inicialmente con diagnóstico de vasculitis leucocitoclástica confirmada por biopsia, la que no respondió adecuadamente al tratamiento con corticoides. La vasculitis leucocitoclástica es una lesión inflamatoria de pequeños vasos que puede involucrar órganos sistémicos además de la piel. Si esta vasculitis es confinada a las venulas dérmicas postcapilares, la entidad se reconoce como vasculitis leucocitoclástica cutánea (VLC) (13). La histología es caracterizada por necrosis fibrinoide en la pared de los vasos,
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extravasación de glóbulos rojos y la presencia perivascular de leucocitos polimorfonucleares con núcleo fragmentado. La presentación clínica de la VLC puede expresarse como púrpura palpable, úlceras y petequias, acompañándose muchas veces con compromiso general como fiebre, artralgias, malestar y mialgias (14). Los agentes inhibidores del TNF alfa han sido utilizados exitosamente en el tratamiento de vasculitis sistémicas e incluso en vasculitis reumatoidea refractarias a otras terapias (15,16). Sin embargo, el desarrollo de vasculitis leucocitoclástica ha sido asociado al tratamiento con agentes moduladores de la respuesta biológica en varios estudios. Mohan y col, describieron 35 casos de pacientes que desarrollaron vasculitis leucocitoclástica durante el tratamiento con terapias anti-TNF alfa (17). Previamente, Jarret y col describieron 8 casos con vasculitis en el transcurso del tratamiento con infliximab y etanercept (18). La mayoría de los pacientes experimentan una notable reducción de las lesiones cutáneas luego de la discontinuación de la terapia biológica (17). Los mecanismos que podrían estar involucrados en la inducción de la vasculitis en estos pacientes no son totalmente comprendidos. Se han propuesto mecanismos humorales para explicar su patogénesis, tales como autoanticuerpos o inmunocomplejos depositados en la pared de los vasos. Estos complejos podrían ser responsables de la activación del complemento y el desarrollo de una reacción de hipersensibilidad de tipo III (19). Hay numerosos factores vinculados al origen de VLC, los más frecuentemente señalados son: drogas, enfermedades del colágeno y enfermedades malignas. Aunque los agentes infecciosos han sido asociados a la etiología de la VLC, como virus, parásitos y bacterias, las micobacterias, fueron raramente vinculadas (20). Heman Kim y col, han revisado la
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literatura y analizado 9 casos de vasculitis asociada a micobacteria tuberculosa (20). La mitad de los casos presentaron tuberculosis pulmonar y otro 40% desarrollaron una adenopatía tuberculosa. El de vasculitis fue realizado por biopsia de lesiones purpúricas en miembros inferiores. La TBC puede manifestarse en la piel con dos tipos de lesiones: lesión directa o vasculitis por hipersensibilidad (21). La presencia de micobacteria en la lesión directa constituye la diferencia más sobresaliente. La VLC puede ser causada por el depósito de inmunocomplejos en la pared de las arterias, formados por anticuerpos contra las proteínas de la micobacteria. Estos complejos inmunes circulantes han sido detectados previamente en pacientes con tuberculosis activa (20). Sin embargo, no todos los complejos inmunes en pacientes con tuberculosis causan vasculitis, de hecho la prevalencia de vasculitis en pacientes con esta infección ha sido baja (22). Debido a que el caso descripto ha presentado una evolución favorable, con remisión de las lesiones cutáneas, luego de la discontinuación del anti TNF alfa y el tratamiento antibiótico específico, podríamos estar en presencia del primer reporte de VLC e infección cutánea por MA o bien de una vasculitis leucocitoclástica concomitante a una terapia biológica. Creemos que la infección por MA representaría una seria y severa complicación granulomatosa que puede ocurrir durante el tratamiento con un anti TNF alfa. No obstante, debe tenerse presente la posibilidad de desarrollo de vasculitis cutánea asociada al tratamiento biológico. Por último, ante la falta de respuesta al tratamiento inmunupresor en pacientes con VLC, se sugiere descartar la presencia de infecciones granulomatosas. 12 Bartralot R, Pujol RM, Garcia Patos V, et al. Cutanous infection due to nontuberculosis mycobacteria: histopathological review of 28 cases. Comparative study between lesions observed in inmunocomppressed patients and normal hosts. J Cutan Pathol 2000; 27:124-34. 13 Charles J, Ronald JF. Smal vessel vasculitis. N Engl J Med 1997; 20:1512-23
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