ISSN 1300-7157
Cilt / Volume 21 Sayı / Number 1 Yıl / Year 2015
www.epilepsidergisi.com www.epilepsijournal.com
TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Index Copernicus, DOAJ, Türk Medline, Gale/Cengage Learning ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in TUBITAK-Turkish Medical Index, Index Copernicus, DOAJ, Turk Medline, Gale/Cengage Learning and Turkish National Citation Index.
TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY
ISSN 1300-7157
TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY
Cilt / Volume 21 Sayı / Number 1 Yıl / Year 2015
Editör (Editor-in-Chief) Seher Naz YENİ Yardımcı Editörler (Associate Editors) Sibel VELİOĞLU Nerses BEBEK Gülnihal KUTLU Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Adına Sahibi (On behalf of Turkish Epilepsy Society Owner) Seher Naz YENİ
Danışma Kurulu - Consulting Editors A. Veysi DEMİRBİLEK, Turkey Abdurrahman CİĞER, Turkey Anna-Elina LEHESJOKI, Finland Athanasios COVANIS, Greece Ayşe SERDAROĞLU, Turkey Ayşen GÖKYİĞİT, Turkey Ayşın DERVENT, Turkey Aytaç YİĞİT, Turkey Baki ARPACI, Turkey Barış BAKLAN, Turkey Barış KORKMAZ, Turkey Berrin AKTEKİN, Turkey Betül BAYKAN, Turkey Canan Aykut BİNGÖL, Turkey Candan GÜRSES, Turkey Cengiz YALÇINKAYA, Turkey Charlotte DRAVET, France Christoph HELMSTAEDTER, Germany
Cıvan IŞLAK, Turkey Çiğdem ÖZKARA, Turkey Destina YALÇIN, Turkey Dilek ATAKLI, Turkey Dilek YALNIZOĞLU, Turkey Dilşad TÜRKDOĞAN, Turkey Emilio PERUCCA, Italy Erhan BİLİR, Turkey Esat EŞKAZAN, Turkey Fehim ARMAN, Turkey Filiz ONAT, Turkey Füsun ERDOĞAN, Turkey Giuliano AVANZINI, Italy Güzide TURANLI, Turkey Hacer BOZDEMİR, Turkey Handan Işık Özışık KARAMAN, Turkey Hande ÇAĞLAYAN, Turkey Hikmet YILMAZ, Turkey
Holger LERCHE, Germany Imad NAJM, USA İbrahim BORA, Turkey Işın BARAL KULAKSIZOĞLU, Turkey Kadriye AĞAN, Turkey Lütfü HANOĞLU, Turkey Mehmet KAYA, Turkey Meral ÖZMEN, Turkey Meral TOPÇU, Turkey Mine ÖZMEN, Turkey Mustafa UZAN, Turkey Naci KOÇER, Turkey Nalan KAYRAK, Turkey Nana TATISHVILI, Russia Nerses BEBEK, Turkey Nilgün ARAÇ, Turkey Nilgün CENGİZ, Turkey Nurbay ATEŞ, Turkey
Oğuz Osman ERDİNÇ, Turkey Pavel MARES, Czech Republic Péter HALÁSZ, Hungary Peter WOLF, Denmark Rezzan AKER, Turkey Roberto SPREAFICO, Italy S. Naz YENİ, Turkey Serap SAYGI, Turkey Sezer KOMSUOĞLU, Turkey Sibel VELİOĞLU, Turkey Sofia KASRADZE, Georgia Soheyl NOACHTAR, Germany Tamer DEMİRALP, Turkey Tanvir SYED, USA Torbjorn TOMSON, Sweden Uğur ÖZBEK, Turkey Yasemin B GÖMCELİ, Turkey Zeki GÖKÇİL, Turkey
Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Yönetim Kurulu Executive Committee of the Turkish Epilepsy Society Başkan (President) 2. Başkan (2. President) Sekreter (Secretary) Sayman (Accountant) Üyeler (Members)
Candan GÜRSES Çiğdem ÖZKARA İrsel TEZER İbrahim ÖZTURA Zeki GÖKÇİL Gülnihal KUTLU
ISSN 1300-7157 DÖRT AYDA BİR YAYINLANIR PUBLISHED THREE TIMES A YEAR Yazı İşleri Müdürü (Publishing Manager) Dr. Seher Naz YENİ Yazışma Adresi (Correspondence Address) Türk Epilepsi ile Savaş Derneği (The Turkish Epilepsy Society) Cerrahpaşa Mah., Etyemez Tekke Sok., Merih İş Merkezi, No: 45/37, Fatih, İstanbul, Turkey İrtibat: Hafize KELEŞ Tel-Faks: (+90 212) 529 77 80 E-posta: dernek@turkepilepsi.org.tr Yayın Türü (Type of Publication) Yaygın süreli (Periodical) Yayın Koordinasyonu (Coordination) KARE Yayıncılık – KARE Publishing Sayfa Tasarım (Design) Ali CANGÜL Baskı (Press) Yıldırım Matbaacılık Basım Tarihi (Press Date) Nisan (April) 2015 Baskı Adedi (Circulation) 1500 TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Index Copernicus, DOAJ, Türk Medline, Gale/Cengage Learning ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in TUBITAK-Turkish Medical Index, Index Copernicus, DOAJ, Turk Medline, Gale/Cengage Learning and Turkish National Citation Index.
Epilepsi - Journal of Turkish Epilepsy Society
Cilt / Volume 21 Sayı / Number 1 Yıl / Year 2015
İÇİNDEKİLER / CONTENTS Toplantı - Kongre - Duyurular.....................................................................................................................................................................................................vi Editörden.......................................................................................................................................................................................................................................... vii Yazarlara Bilgi................................................................................................................................................................................................................................. viii Instructions to Authors.......................................................................................................................................................................................................................x
DERLEME / REVIEWS Partial Onset Seizure Treatment with Adjunctive Lacosamide in Epileptic Adults: A Review Epileptik Yetişkinlerde Parsiyel Başlangıçlı Nöbet Tedavisinde Ek Lakosamit Tedavisi: Bir Derleme BEN-MENACHEM E.......................................................................................................................................................................................................................... 1 Pentylenetetrazole Kindling Epilepsy Model Pentilentetrazol Tutuşma Epilepsi Modeli ERGÜL ERKEÇ Ö, ARIHAN O.......................................................................................................................................................................................................... 6
KLİNİK VE DENEYSEL ÇALIŞMALAR / ORIGINAL ARTICLES AND EXPERIMENTAL STUDIES The Effect of Varying Doses of Intravenous Paracetamol on the Electrical Activity of the Brain in Penicillin-Induced Status Epilepticus in Rats Sıçanlarda Penisilin ile Oluşturulan Status Epileptikus Modelinde Farklı Dozlarda Uygulanan İntravenöz Parasetamolün Beyin Elektriksel Aktivitesine Olan Etkisi MUMCUOĞLU İ, KURT S, AYDIN D, EKİCİ F, KASAP Z, SOLMAZ V, AYGÜN H..............................................................................................................13 İnme Sonrası Epilepside Lezyon Yeri ve Elektroensefalografinin Uyumu Correlation between Lesion Location and EEG Findings in Post-stroke Epilepsy SIVACI AÖ, ÖRÜN MO, DEMİR AB, BORA İ..............................................................................................................................................................................20 Epilepsi Hastalarının Maluliyet Değerlendirmesinde Demografik ve Klinik Özellikler Demographic and Clinical Characteristics in the Disability Evaluation of Epilepsy Patients GENÇ F, KUTLU G, AKÇA G, ERDAL A, BİÇER GÖMCELİ Y..................................................................................................................................................25 Maluliyet Belirlenmesi Amacıyla Hastanede Yatırılan Epilepsi Hastalarına Yaklaşım An Approach to Epilepsy Patients Admitted to Hospital for the Purpose of Disability Determination BULUŞ E, MENKÜ ŞF, DELİL Ş, ÖZKARA Ç, YENİ SN.............................................................................................................................................................29
OLGU SUNUMLARI / CASE REPORTS Karın Ağrısı ve Şuur Bozukluğu: Abdominal Epilepsili Olgu Abdominal Pain and Confusion: A Case Report of Abdominal Epilepsy KUVANDIK G, KARAKUŞ A, ŞAHAN M, ÖZCAN O................................................................................................................................................................34 Eklampsi ve PRES Birlikteliği Olan Bir Olgu Nedeniyle Antiepileptik Tedavinin Gözden Geçirilmesi Review of Antiepileptic Therapy of a Case Associated With Eclampsia and PRESS KISABAY A, OKTAN B, SARI S, MAVİOĞLU H, YILMAZ H.....................................................................................................................................................37
Toplantı - Kongre - Duyurular Türk Epilepsi ile Savaş Derneği 40 yaş altında 2 araştırmacıya Epilepsi Dergisinde yayınlanan makalelerinden dolayı Avrupa Epilepsi Kongresi'ne gönderme ödülü verecektir. Ödüle aday olacak çalışmalar: 1- Araştırma makalesi olmalı, 2- Ödül verilecek araştırmacı 35 yaş altında ve TC vatandaşı olmalı, 3- 2015 yılında epilepsi dergisinde yayınlanan makaleler ve 2016 yılı ilk sayıda yayınlanacak makaleler yarışmaya dahil olacaktır. 4- Yarışmaya dahil olmak isteyen araştırmacı, makalesi yayınlanmak üzere kabul edildikten sonra ödül için müracaatını özgeçmişi ile editöre yollamalıdır. (snaz@istanbul.edu.tr) 5- Sonuçlar Ulusal Epilepsi Kongresi’nde (Haziran 2016) duyurulacaktır.
Sayın meslektaşlarımız, Sizleri Epilepsi cerrahisi çalışma grubu farkındalık anketi’ne katılmaya davet ediyoruz. Türk Nöroloji Derneğinin web sayfasında çalışma grubu başlığı altında epilepsi grubunun sayfasına girdiğinizde anket görülmektedir. www.noroloji.org.tr
31st International Epilepsy Congress Istanbul September 5–9, 2015, İstanbul Bilgi: www.epilepsycongress.org
Editörden / Editorial
Değerli meslektaşlarım,
İçinde bulunduğumuz yılın ilk sayısını sizlerle paylaşma heyecanını yaşıyorum. Bu sayıda bir çok yeniliğimiz var. Öncelikle dergi editörlüğünde bir değişik oldu ve ben bu görevi devraldım. Editör yardımcılarımız değişmedi, bu süreçte birlikte çalışıp, dergiyi en iyi duruma getirme gayreti içersinde olacağız. Dergimiz Türk Epilepsi camiasında önemli bir yere sahip ancak uluslararası bilimsel ölçütlere girebilmiş değil. Bu da makale gönderilme oranlarını etkileyebiliyor. Bu durum bir kısır döngü yarattı. Klinik ya da temel bilim araştırma makale sayısı azaldıkça uluslarası dizinlere girebilmek zorlaşırken, bu dizinlerde yer almadıkça başarılı araştırmacılara yeterince albenili görünememekteyiz. Biz de Türk Epilepsi Derneği'nden destek talebinde bulunduk ve olumlu yanıt aldık. Kırk yaş altı iki genç araştırmacıya verilmek üzere en iyi araştırma makale ödülü dağıtıyoruz. Bir başka yenilik ise, bu uygulamayı Epilepsia dergisinden örnek aldığımızı vurgulamalıyım, yayınlanan her makalenin ilk yazarının ya da yazışmayı yapan yazarının resmini yayınlamak. Böylece genç araştırmacılarımıza aşina olabilmeyi ve onlarla camiayı tanıştırmayı kolaylaştırmayı hedefledik. Dergi yazım kurallarımızı fazlaca değiştirmeden güncelledik. Başarılı bir yıl olması umuduyla, Hepinize verimli günler dileğimi yolluyorum. S. Naz Yeni Epilepsi Dergisi Editörü
Yazarlara Bilgi EPİLEPSİ EPİLEPSİ Dergisi, Türk Epilepsi ile Savaş Derneği’nin yayın organıdır. Epilepsi hastalıkları konularında bilimsel birikime katkısı olan klinik ve deneysel çalışmaları, editöryel yazıları, klinik olgu sunumlarını ve bu konulardaki teknik katkılar ile son gelişmeleri yayınlar. Dergi yılda üç sayı yayınlanır (Mart, Temmuz, Kasım). Türkçe ve İngilizce tam metinlere Genel Ağ (Internet) ulaşımı ücretsizdir (www.turkepilepsi.org.tr/jvi. aspx?plng=tur). YAZILARIN TESLİMİ Epilepsi Dergisi online gönderilen yazıları kabul etmektedir. Kullanıcılar yazılarını göndermeden önce derginin internet sitesini (http://www. epilepsidergisi.com) ziyaret ederek bir hesap oluşturmalıdır. İSTENEN DOSYA TÜRLERİ VE MİNİMUM YAZI TESLİM GEREKLİLİKLERİ Elektronik gönderim sistemiyle yazıların tesliminden önce aşağıdaki formatlama özelliklerine göre ayrı ayrı MS Word (.doc) ve Adobe (.pdf ) dosyaları hazırlanmalıdır. Başvuru mektubu ve başlık sayfası olmayan hiçbir yazı kabul edilmeyecektir. 1. Başvuru mektubu: Her türden yazının gönderimi mutlaka bir başvuru mektubunu içermelidir. Başvuru mektubunda yazar(lar) başlık, yazının türü ve yazının gönderim kategorisi ve gönderilen çalışmanın daha önce bir bilimsel bir toplantıda sunulup sunulmadığını belirtmelidir. Bu başvuru mektubu yazı EPİLEPSİ Dergisi tarafından incelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama içermelidir. Ayrıca başvuru mektubunun alt kısmında yazışmadan sorumlu yazarın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri verilmelidir. Başvuru mektubu yazışmadan sorumlu yazar tarafından imzalanmalı, tarayıcıdan geçirilmeli, yazının diğer dosyalarıyla birlikte jpg veya .pdf formatında sunulmalıdır. Başvuru mektubu aşağıdaki gibi düzenlenmelidir: a. Başlık, yazının türü. b. İncelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama. c. Yazışmadan sorumlu yazar(lar)ın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri. d. Yazışmadan sorumlu yazarın imzası. 2. Başlık Sayfası: Gönderilen tüm yazı türleri başlık sayfası dosyasına dahil edilmelidir. Lütfen başlık sayfanızı aşağıdaki unsurları da içeren ayrı bir elektronik dosya şeklinde hazırlayın. a. Yazının başlığı. b. Yazar (Yazarların listesi) lütfen yazarların tam adlarını ve her bir yazar için en fazla iki akademik dereceyi belirtin. Bir kurumda üyelik gibi onursal bağlantıları bu listeye dahil etmeyin. c. Her bir yazarın çalıştığı anabilim dalı veya bölüm, kurum, şehir ve ülke gibi bağlantıları. d. Yazışmalardan sorumlu yazarın (yazarların) tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi gibi iletişim bilgilerini kaydedin. e. Fon tedariki veya başka mali destek hakkında bilgi verilmelidir. f. Çıkar çatışması beyanı: Başlık sayfasının en alt kısmında çıkar çatışması beyanı bulunmalıdır. Lütfen, her bir yazar için ICMJE önerilerine (ICMJE Recommendations) uygun biçimde tüm potansiyel çıkar çatışmaları listesi kaydedilmelidir. Çıkar çatışması yoksa lütfen “Çıkar çatışmaları: Beyan edilmemiştir” ibaresini koyun. 3. Özetler: Özetler sayfasına yazar(lar) sırasıyla özet ve anahtar sözcükler (en az 3 sözcük) yazılmalıdır. Anahtar sözcüklerin Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) standartlarına uygun ve Türkiye Bilim Terimleri’nden (http://www. bilimterimleri.com) seçilmiş olması gerekmektedir.
4. Ana Metin: Gönderilen her yazı türü için bir ana metin dosyası bulunmalıdır. Bu dosya başlık, özetler sayfası, yazınızın ana metni ve tek bir elektronik dosya haline getirilmiş kaynaklar bölümünü içermelidir. Kaynaklar bölümünden sonra tablolar da ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Ana metnin yapısı yazının türüne göre farklılık gösterir. a. Tablolarla birlikte veya yalnız başına özetler, anahtar sözcükler, ana metin, kaynakları içeren bu birleşik dosya orijinal yazının kimliklerin gizlenmiş olduğu versiyonudur. Yazarların adları, akademik ünvanları, kurumları ve adresleri yazılmaz. Yazının değerlendirme süreci istisna olmak üzere, yazara (yazarlara) ilişkin herhangi bir bilgi içeren yazılar farkına varılır varılmaz rededilecektir. 5. Tablolar: Verileri özetleyen tablolar herhangi bir şablon kullanmaksızın net biçimde formatlandırılmalıdır. Tablolardaki veriler tümüyle metin içinde belirtilmemelidir. a. Tablolar ardışık sırayla numaralandırılmalıdır. b. Metinde her bir tabloya referans verilmiş olunmalıdır. c. Her bir tablonun numarası ve başlığı tablodan önce her sayfanın başına yazılmalıdır. d. Tablolar kaynaklar bölümünden sonra ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Tablolar MS Word (.doc) formatında yüklenmeli ve elektronik dosya buna göre adlandırılmalıdır (Tablolar_xxx_vx.doc). Tablolar pdf, jpeg veya başka bir formatta yüklenmemelidir. e. Tabloları asıl ilgi çekici karşılaştırmalar yatay olarak soldan sağa (standart okuma sırası) olacak şeklinde hazırlayın. Her bir sütun ve yatay sırada sayıları ve uygun görüldüğünde toplam sayıları belirtin. 6. Şekiller: Yazıda şekiller varsa, her yazı türü için her bir Şekil ayrı bir dosya halinde yüklenmelidir. Şekil/görüntülerdeki bilgiler tümüyle tekrar edilmemeli, metinde şekil/görüntüye gönderme yapılmalıdır. a. Teknik gereklilikler i. Şekil alt yazıları kaynaklar bölümünden sonra ayrı bir sayfada belirtilmelidir. ii. Yazı gönderimi sırasında şekillerin hepsi metin dosyasından ayrı bir dosyaya yüklenmeli ve buna göre adlandırılmalıdır (Şekil 1_xxx; Şekil 2_xxx). iii. Şekillerin içine herhangi bir alt yazı veya başlık dahil edilmemelidir. iv. Resimler JPEG, EPS veya TIFF formatında saklanmalıdır. v.
Lütfen fotograflar ve şekilleri en azından 300 nokta/inç çözünürlükte gönderin. TIFF veya EPS formatında gönderilen şekilleri son derece kolay işlemekteyiz.
b. İçeriğe ilişkin gereklilikler i. Verilerin özetlerini gösteren grafikler (örn: pasta grafikleri ortalamaların çubuk grafikleri) yerine, verilerin dağılımını (örn: serpme grafikleri, tek yönlü grafikler, kutu grafikleri) gösteren grafikleri tercih etmekteyiz. Araştırma sonuçları için genellikle pasta grafikleri kullanılmamalıdır. ii. İkişer ikişer eşleşen veriler toplanmışsa (öncesi ve sonrası veya aynı nesnenin 2 farklı ölçümü) verilerin bu içsel eşleşmesini gösteren bir grafik formatını seçin. Bu veriler yine eşleşmeli gösterilmelidir. iii. Arka planda kılavuz çizgiler ve bilgilendirme amaçlı olmayan başka formatlar (örn: fazladan 3-boyutlu formatlar, arka plan gölgelendirme) kullanmaktan kaçının. Veriler 3-boyutlu ifade edilmeye uygun değilse grafikler de 3-boyutlu olmamalıdır. iv. Grafikler içine yatay ve dikey çizgiler çizmeyin. v. Farklı farklı ölçümleri devamlı bir çizgi şeklinde değil tek tek noktalar halinde gösterin. vi. Uygun yerlerde standart hata yerine (SE), %95 GA güven aralıkları
kullanın. vii. Grafiklerde eksenler “0” noktasından başlamalı, başlamıyorsa bu durum eksende boşlukla gösterilmelidir. viii. Olabilirlik oranları bir logaritmik ölçek üzerinde göstermelisiniz. ix. Sağkalım eğrileri risk altındakilerin sayısını x ekseni altında göstermelisiniz. c. Etik gereklilikler i. Fotoğrafın sahibi ve/veya fotografı çekilen hasta onam formunu imzamalıdır. İzin alınmadan başka kaynaklardan şekiller kopyalanmamalıdır. 7. Açıklamalar, izinler ve imzalar a. Çıkar Çatışması Formu: Esas ilgilenilen konuya (hastaların iyilik hali veya araştırmanın geçerliliği) ait mesleki bir karar ikincil bir ilgi kaynağından (örn maddi kazanç) etkilenebildiğinde çıkar çatışması söz konusudur. Finansal ilişkiler kolayca saptanabilir. Ancak kişisel ilişkiler veya rekabetler, akademik yarışmalar veya entelektüel inanışlar nedeniyle de çatışmalar oluşabilmektedir. Çatışma gerçek veya potansiyel olabilir. En güvenli süreç Editöre tam olarak beyan etmekten geçer. Çatışmaları açıklamamak bir Erratum (yazım hatası) hatta yazının geri çekilmesine yol açabilmektedir. EPİLEPSİ Dergisine gönderilen yazıların hepsinde potansiyel veya halen mevcut çıkar çatışmaları olduğu düşünülen tüm ilişkilerin beyan edilmiş olması gerekir. Yazarların hepsinden çıkar çatışmalarını beyan etmeleri istenir. b. Hasta Onam Formu: Hayatta olan tanımlanabilir bir hastaya ait kişisel bilgilerin yayınlanması hasta veya hamisinin açıkça onam vermesini gerektirir. Yazarlardan Kaynaklar menüsündeki Formlar, Şablonlar ve Örnekler sayfasında bulunan standart bir hasta onam formunu kullanmalarını bekleriz. c. Telif Hakkının Nakli Formu: Yazarların tümünden telif hakkının nakli formunu doldurmaları istenir. YAZININ FORMATLANMASI Yazının formatı 2013 Ağustosunda güncellenmiş ICMJE Tıp dergilerinde Bilimsel Çalışmaların Yürütülmesi, Raporlanması, Yayına hazırlanması ve Yayınlanması (ICMJE-Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals) kriterlerine uyumlu olmalıdır. Derginin formatına uymayan yazılar daha fazla gözden geçirilmeden düzelti için yazara iade edilecektir. O halde zaman ve emek kaybından kaçınmak için dergi gönderim kuralları dikkatlice gözden geçirilmelidir. Yazının çatısı WAME kılavuzlarıyla (guidelines of WAME) uyumlu olmalıdır. Genel Format 1. Genel Yazı Stili: o Yazı Microsoft WordTM formatında tek sütun halinde yazılmalıdır. Tıbbi jargonlardan kaçınmak için her çaba gösterilmelidir. 2. Tanıtıcı Bilgilerin Gizlendiği İlk Gözden Geçirme: Yazarların adları ve akademik ünvanlar, kurumlar ve adresler gibi tanımlayıcı bilgiler gizlenir. Yazara (yazarlara) ait herhangi bir bilgi içeren yazılar rededilecektir. 3. İlaçlar: İlaçların jenerik adları kullanılmalıdır. Dozlar ve uygulama yolları belirtilmelidir. Ana metinde bir ilaç, ürün, bilgisayar donanım veya yazılımından söz edildiğinde, ürünün adı, üreticisi, firmanın bulunduğu il ve ülke gibi ürün bilgileri aşağıdaki formata göre parentez içinde belirtilmelidir [“Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, ABD)]” 4. Kısaltmalar: En gerekli olanlar dışında kısaltma kullanılmasını teşvik etmemekteyiz. Yazar için kolaylık olabilmesine rağmen kısaltmalar genellikle okuyucunun yazıyı kolayca anlamasını engeller. Kısaltmaların tümü ilk kez kullanıldığı anda tanımlanmalı (hem özette, hem de ana metinde) ve kısaltmalar tanımlamadan sonra parentezler içinde gösterilmelidir. Yazarlar başlık ve özette kısaltmalar kullanmaktan kaçınmalı, ana metinde de kullanımları sınırlandırılmalıdır. (http://www.epilepsidergisi.com/
?p=yazarlarabilgi) 5. Ondalık noktalar veya virgüller: Ondalık sayılar tam sayılardan noktalarla ayrılmalıdır. Yazı boyunca ondalık sayılar için virgül kullanmayınız. 6. Kaynaklar: Kaynaklar metin içinde ilk kez yazıldığı sırayla art arda numaralandırılmalıdır (6 yazardan sonra ve ark. kullanın). Özetleri kaynak göstermekten veya kamu kaynaklarında mevcut olmayan esaslı bilgiler sağlamadıkça “kişisel konuşmadan” alıntı yapmayın. Kaynak göstermeye ilişkin örnekler aşağıda gösterilmiştir: o Makale: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Kitap: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Kitaptan bölüm: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Kurslar ve konferanslar (yayınlanmamış): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: International Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Kişisel İletişim: Kişisel iletişimlerin kullanımından kaçınmalıdır. Gerektiğinde, kaynaklar bölümüne o kişinin adı, akademik ünvanı, iletişimin ay ve yılı ilave edilmelidir. Yazıya referans gösterilen kişinin izin mektubu eklenmelidir. YAZI TÜRLERİ VE SPESİFİK FORMATLAMA KILAVUZLARI Makalenin türü, formatlama ve yazının sözcük sayısı dahil kullanılması gereken kılavuzları belirlediğinden yazı gönderiminde ilk adım makalenin türünün tanımlanmasıdır. Araştırma Makalesi: Epilepside temel bilimler ve klinik araştırmalara ait özgün çalışmalar: Bu makaleler randomize kontrollü çalışmalar, gözleme dayalı çalışmaları (kohort, olgu-kontrollü veya kesitsel), tanısal doğruluk çalışmaları, sistematik derlemeleri ve metaanalizleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları, deneysel hayvan çalışmaları veya başka klinik ve deneysel çalışmaları içerebilir. Araştırma makaleleleri aşağıda belirtilen sayfaları, bölümleri ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlanmış dosyaları içermelidir: 1. Özetler Sayfası: Hem İngilizce hem de Türkçe özetlerin olması gerekir. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve aşağıdaki alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Amaçlar, Gereç ve Yöntemler (çalışma tasarımıyla birlikte), Bulgular ve Sonuç (olgu kontrollü çalışma, kesitsel çalışma, kohort çalışması, randomize kontrollü çalışma, tanısal doğruluk çalışmaları, metaanalizler, ve sistematik derleme, hayvan deneyleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları vs). İstatistiksel analize göre bulgularınızın önemini vurgulayın ideal olarak etki büyüklüğü ve başlıca sonuçlar için güven aralıklarını da bulgulara dahil edin. 2. Ana Metin: Ana metin şu alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Giriş, Gereç ve Yöntemler, Bulgular, Tartışma, Teşekkür, Kaynaklar, Tablolar ve Şekil Alt Yazıları. a. Giriş: Üç paragraflı yapı kullanılmalıdır. Çalışma konusuna ilişkin arka plan bilgileri (1. paragraf ), çalışmanın bağlamı ve çıkarımları (2. paragraf ), çalışmanın varsayımları ve hedefleri (3. paragraf ). Arka plan: Ortamı oluşturan ve sizi konuyu araştırmaya sevk eden koşullar veya tarihsel bağlamı tanımlayın. Bağlam: Araştırmanızın niçin önemli olduğunu, potansiyel çıkarımlarının neler olduğunu, ilk paragrafta ortaya atılan konularla ilişkisini, bu spesifik araştırmanın niçin bir sonraki mantıksal adım olduğunu, çalışmanın hedeflerini anlatın ve araştırmanın spesifik amacını veya varsayımını ve birincil sonuç ölçümünüzü açıkça belirtin. b. Gereç ve Yöntemler: Yöntem bölümü özgün araştırma makalelerinin en önemli bölümlerinden biri olup yeterince detaylandırılmalıdır.
Araştırma yöntemi, çalışma örneği, uygulanmış analizler, kullanılan ticari istatistik programları, ölçüm ve değerlendirmelerin ayrıntıları (örn: biyokimyasal test cihazları ve kitlerin markası ve modeli) tümüyle açık ve net biçimde belirtilmelidir. Prospektif çalışmalar için yerel etik komite ve diğer onay veren yetkili kurumların adları da Yöntemler bölümünde verilmelidir. Yöntemler bölümü mantıksal ve ardışık alt başlıklar şeklinde düzenlenmelidir. c. Bulgular: Çalışma popülasyonunun demografik özellikleri ve hipotez testinin ana ve ikincil bulguları da kaydedilmelidir. Bu bölümde bulguları yorumlamaktan ve literatür bulgularını tartışmaktan kaçınılmalıdır. Analizlerde edinilmiş olabildiğince çok veriyi bir bütün olarak mümkünse grafikler halinde sunun. Testlerde kullanılan istatistikler temelinde bulguların önemini vurgulayın. Bunun için ideal olarak her bir sonuç için etkinin büyüklüğü ve ilişkili %95 güven aralıklarından yararlanın. d. Tartışma: Çalışmanın birincil ve ikincil sonuçları kısaca sunulmalı, literatürdeki benzer bulgularla karşılaştırılmalıdır. Bu bölümde yoğun arka plan bilgileri vermektem kaçınılmalıdır. Yalnızca sonuçlarınızın yorumlanmasıyla doğrudan ilişkili yayınlanmış makaleleri göz önünde bulundurun ve bunları çalışma bağlamına dahil edin. İstatistiksel anlamı klinik önemden fazla vurgulamayın. Bulgularınızı araştırmanızda açıkça incelemediğiniz toplumlar ve koşullara uyarlamayın. Yöntemler ve Bulgular bölümlerinde formel bir maliyet-etkililik analizi sunmadıysanız maliyet ve ekonomik yarar konularında iddialarda bulunmayın. Bir sonraki aşamanın ne olduğunu spesifik olarak belirtmeden. “Daha fazla araştırma gereklidir” önerisinde bulunmayın. İsterseniz “Geriye baktığımızda …” ile başlayan bir paragraf ilave edip içtenlikle çalışmayı tekrarlama fırsatı verilseydi neleri farklı yapmak isterdiniz konusunu tartışarak başkalarının da deneyimlerinizden bir şeyler öğrenebilmesini sağlayabilirsiniz. e. Limitasyonlar: Çalışmanın limitasyonları tartışma sonunda ayrı bir paragraf içinde “Limitasyonlar” altbaşlığı altında belirtilmelidir. Sonuçlarınızın içsel ve dışsal geçerliliğini tehdit eden etmenler de dahil olmak üzere çalışmanızın limitasyonlarını açıkça tartışın. Mümkünse her bir yanlılığın boyut ve yönünü ve sonuçların yorumlanmasını nasıl etkileyebildiğini inceleyin. f. Sonuç: Çalışmanın bulguları ışığında net bir sonuca varılmalıdır. Çalışma sonuçlarının güncel klinik uygulamalar üzerine potansiyel etkileri tek bir cümleyle belirtilmelidir. Çalışmanın sonuçlarıyla desteklenmeyen çıkarımlarda bulunmaktan kaçınılmalıdır. g. Teşekkür: h. Kaynaklar: Kaynaklar ayrı bir sayfada belirtilmelidir. i. Şekil Alt yazıları: Şekil alt yazıları ayrı bir sayfada ana metin içinde belirtilmeli ve bu sayfa ana metin dosyasının sonuna konmalıdır. j. Tablolar: Ana metin dosyasının sonuna ayrı sayfalar veya ayrı bir dosya şeklinde konmalıdır. k. Şekiller: Ana metin dosyasının içine konmamalı ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlandığı gibi ayrı dosyalar halinde yüklenmelidir. l. Etik ve İnceleme Kurulunun Onayı: Yazınız orijinal araştırma ise bir kurumsal inceleme veya etik kurul tarafından onaylandığı veya muaf tutulduğunu doğrulamanız istenecektir. EPİLEPSİ Dergisi onaylanmamış veya muaf tutulmamış yazılara daha fazla dikkate almayacaktır. (Yalnızca daha önce IRB (bağımsız etik kurul) onay veya muafiyeti bulunan üçüncü tarafların anonim veri tabanlarının analizleri bu kapsamın dışındadır.) Olgu Raporları: Nöroloji/epilepsi pratiğinde nadiren rastlanılan ve eğitsel değeri olan klinik olgular veya komplikasyonların kısa anlatımlarıdır. Mevcut literatürde daha önce belgelenmemiş klinik durumları, klinik belirtileri veya komplikasyonları, bilinen tedavi rejimlerinin raporlanmamış yan veya advers etkileri konusunda ileri araştırmayı tetikleyebilen bilimsel bulgular göz
önünde bulundurulacaktır. Olgu raporlarının özetleri 150 sözcüğü geçmemeli, ayrı bir sayfaya yazılmalı ve yapılandırılmamalıdır. Olgu serilerinin ana metni aşağıdaki alt başlıklar altında yapılandırılmalıdır: Giriş, Olgu Sunumları, Tartışma ve Kaynaklar. Kısa Rapor: İlk elde edilen veriler, bulgular veya ileri araştırmaların gerekliliğini gösteren küçük çaplı çalışmaların orijinal raporları. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve araştırma makalesi şeklinde yapılandırılmalıdır. Limitasyonları, en fazla 6 yazar, 4000 sözcük (kaynaklar, tablolar ve şekil alt yazıları dahil) 15 kaynak, 4 tablo ve/ veya şekli içerir. Bu kısıtlamalardan başka, araştırma makalelerin tüm formatları, onay, etik ve yazım kılavuzları kısa raporlar için de geçerlidir. Derleme Makalesi: Güncel epilepsi uygulamasına ilişkin ulusal ve uluslararası literatürü gözden geçiren kapsamlı makalelerdir. Genellikle EPİLEPSİ Dergisi yalnızca davetli yazarların derleme makalelerini yayınlamaktadır. Diğer yazarlar derleme makalelerini göndermeden önce editörle iletişime geçmelidir. Derleme makalesi en fazla 2 yazarlı olmalı, kaynaklar, tablolar ve şekil altyazıları dahil 4000 sözcüğü geçmemelidir. Kaynakların sayısı sınırlandırılmamıştır. Editöre Mektup: EPİLEPSİ Dergisi veya başka dergilerde yayınlanmış makalelere ilişkin düşünceler, yorumlar ve önerileri içerir. Mektuplar en fazla 1.000 sözcük içermelidir. Bu tek yazarlı yazılar için en fazla 5 kaynağın referans gösterilmesine izin verilir. Özet yazılması gerekmemektedir. YAZAR KATKI VE İNSAN VE HAYVAN HAKLARI BİLDİRİMİ Bilimsel katkı ve sorumluluklar, ilgili herhangi bir finansal ya da çıkar çatışması varsa belirtilmelidir. Sorumlu yazar, çalışmanın ve yayının hazırlanmasına katkıda bulunan yazarların adlarını içeren formu imzaladıktan sonra yayıncıya göndermelidir. İnsan deneyleri rapor edilirken, yazarlar prosedürlerin 1975 Helsinki Deklerasyonu-2000, 2008 yılında revize edilen- uyarınca insan deneylerinden (kurumsal ve ulusal) sorumlu etik standartlara uygun olarak olup olmadığı belirtmelidir. Hayvanlar üzerindeki deneyler rapor edilirken, yazarlar laboratuvar hayvanlarının bakımı ve kullanımı için kurumsal ve ulusal rehberi uygulayıp uygulamadığını belirtmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Yazar Katkı ile İnsan ve Hayvan Hakları Bildirimi Formu) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. BİLGİLENDİRİLMİŞ ONAM BİLDİRİMİ Bilimsel amaç için gerekli olmadığı sürece, yazılı açıklamalarda, fotoğraflarda ve soy ağacında hastaların isimleri, baş harfleri veya hastane numaralarını içeren tanıtıcı bilgiler yayınlanmamalıdır ve hasta (ailesi ya da vasisi) yayınlanması için yazılı bilgilendirilmiş onam vermelidir. Bu amaç için bilgilendirilmiş onam, tanımlanabilir bir hastaya yayınlanacak makalenin gösterilmesini gerektirir. Yazarlar, yazıma destek sağlayan kişileri belirtmeli ve bu destek için fon kaynağını açıklamalıdır. Tanıtıcı detaylar eğer gerekli değil ise göz ardı edilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz ve hasta veya yakınına formu imzalamalarını rica ettiğiniz formun (Bilgilendirilmiş Onam Bildirimi Formu) çıktısını alın, faks ile veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. TELİF HAKLARI VE ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ Yazarlar makalede bahsedilen materyal ile ilgili herhangi bir finansal kuruluş ile herhangi bir çıkar çatışması olmadığını belirtmelidir. Kabul edilen makaleler için, tüm yazarlar tarafından imzalanmış telif hakkı formu gönderilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Telif Hakkı Devir Formu ve Çıkar Çatışması) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. YAYIN ÜCRETİ EPİLEPSİ erişme açık bir dergidir. Online olarak derginin web sayfasından yazılara ücretsiz olarak ulaşılmaktadır. Yayınlanan sunumlar için yazarlardan herhangi bir ücret talep edilmez.
Instructions to Authors EPILEPSI EPILEPSI is an official publication of the Turkish Epilepsy Society. It is a peer-reviewed periodical that considers for publication clinical and experimental studies, case reports, technical contributions, and letters to the editor. Published three times a year (March, July, and November). Free full-text articles in Turkish and English are available at www. turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=eng. SUBMITTING MANUSCRIPTS EPİLEPSİ accepts online manuscript submission. Users should visit journal’s web site and create an account before submitting their manuscripts. REQUIRED FILETYPES AND MINIMUM SUBMISSION REQUIREMENTS Before submission via electronic submission system, a number of separate MS Word (.doc) and Adobe (.pdf ) files should be prepared with the following formatting properties. No submissions will be accepted without a Cover Letter and a Title Page. 1. Cover Letter: A cover letter file should be included in all types of manuscript submissions. On the cover letter, the author(s) should present the title, manuscript type and manuscript category of the submission, and whether the submitted work had previously been presented in a scientific meeting. The cover letter should contain a statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration by EPILEPSI Journal. In addition, the full name of the corresponding author and his/her contact information including the address, phone number and e-mail address should be provided at the bottom of the cover letter. The cover letter should be signed by corresponding author, scanned and submitted in .jpg or .pdf format with other manuscript files. The order of a cover letter should be as follows: a. Title, manuscript type. b. Statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration. c. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. d. Signature of the corresponding author. 2. Title Page: A title page file should be included in all types of manuscript submissions. Please prepare your title page as a separate electronic file, including the following elements: a. Title of the manuscript b. Author(s) list, please list their full names and up to 2 academic degrees per author; do not include honorary affiliations, such as fellow status in an organization. c. Affiliation(s) of each author, including department or division, institution, city, country. d. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. e. Funding or other financial support should be acknowledged. f. Conflict of interest statement: A conflict of interest statement should be provided in bottom of the title page. Please list of all potential conflicts of interest for each author, in accordance with ICMJE recommendations. In case of no conflicts of interests, please provide a statement such as: "Conflicts of Interest: None declared". 3. Abstracts: On the abstracts page, the author(s) should present abstract and keywords (at least three) in this order. Turkish and English keywords should be chosen from Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) and Türkiye Bilimler Terimleri (http://www.bilimterimleri.com). 4. Main Text: A main text file should be included in all types of manuscript submissions. This file should include title, abstracts page, main text of your manuscript, and the references section
combined into a single electronic file. Tables can be included in this file as separate pages after References section, or may be uploaded separately as you prefer. Structure of the main text differs between manuscripts types. a. This combined file with the sections of abstracts, keywords, main text, references with/without tables should be a blinded version of the original manuscript. The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Apart from the stage of the manuscript evaluation process, manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected as soon as it is noticed. 5. Tables: Tables summarizing the data should be clearly formatted without using any templates. Data presented in the tables should not be included in its entirety in the text. a. Tables must be numbered consecutively. b. Each table must be referred to in the text. c. Number and title of each table should be written at the top of each page before the table. d. Tables can be included in main text file as separate pages after references section, or may be uploaded separately as you prefer. If you prefer a separate file, tables should be uploaded in MS Word (.doc) format and the electronic file should be named accordingly (Tables_xxx_vx.doc). Tables should not be uploaded as pdf, jpeg or else. e. Arrange tables so that the primary comparisons of interest are horizontal, left-to-right (the standard reading order). Provide the N for each column or row and marginal totals where appropriate. 6. Figures: If the manuscript includes figures then each figure should be uploaded as a separate file in all types of manuscript submissions. The information contained in the figure/image should not be repeated in its entirety, however reference to the figure/image must be referred in the text. a. Technical requirements i. Figure legends should appear on a separate page after the references section. ii. During submission, all figures must be uploaded in a separate file from the text file and should be named accordingly (Figure1_xxx; Figure2_xxx). iii. No legends or titles should be included in the figures. iv. Pictures should be saved in JPEG, EPS or TIFF format. v. Please submit photographs and figures with a resolution of at least 300 dots per inch. Figures are easiest for us to process if submitted in TIFF or EPS format. b. Content requirements i. We prefer graphics that show the distribution of data (eg, scatterplots, 1-way plots, box plots) to those showing summaries of data (eg, pie charts, bar graphs of means). Pie charts generally should not be used for research results. ii. If the data collected are paired (eg, pre and post, or 2 different measures on the same subject), then choose a graphical format that conveys the inherent pairing of the data. iii. Avoid background gridlines and other formatting that do not convey information (eg, superfluous use of 3-dimensional formatting, background shadings). Graphs should not be 3-D unless the data are. iv. Omit internal horizontal and vertical rules. v. If measurements are discrete, display as discrete points rather than a continuous line. vi. 95% CIs should be provided whenever appropriate (rather than SE)
vii. For graphs, axes should begin at zero; if they do not, a break should be shown in the axis. viii. Odds ratios should be displayed on a logarithmic scale. ix. Survival curves should include number at risk below x axis c. Ethical requirements i. The owner and/or subject of the photograph must sign the patient consent form. ii. Figures should not be reproduced from other sources without permission 7. Statements, permissions, and signatures: a. Conflict of Interest Form: A conflict of interest exists when professional judgment concerning a primary interest (such as patients’ welfare or validity of research) may be influenced by a secondary interest (such as financial gain). Financial relationships are easily identifiable, but conflicts can also occur because of personal relationships or rivalries, academic competition, or intellectual beliefs. A conflict can be actual or potential, and full disclosure to The Editor is the safest course. Failure to disclose conflicts might lead to publication of an Erratum or even to retraction. All submissions to EPİLEPSİ must include disclosure of all relationships that could be viewed as presenting a potential or actual conflict of interest. All authors are required to provide a conflict of interest statement and should complete a standard form. b. Patient Consent Form: Publication of any personal information about an identifiable living patient requires the explicit consent of the patient or guardian. We expect authors to use a standard patient consent form. c. Copyright Transfer Form: All authors are required to provide a copyright transfer from with complete a standard form. MANUSCRIPT FORMATTING Manuscript format must be in accordance with the ICMJERecommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals(updated in August 2013). Papers that do not comply with the format of the Journal will be returned to the author for correction without further review. Therefore, to avoid loss of time and work, authors must carefully review the submission rules. Manuscript structure should be complient with the guidelines of WAME. General Format 1. General Style: o The manuscript should be typed in a Microsoft Word™ file, singlecolumn format, Every effort should be made to avoid medical jargon. 2. For the Blind Initial Review: The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected. 3. Drugs: Generic names for drugs should be used. Doses and routes for the drugs should be stated. When a drug, product, hardware, or software mentioned within the main text product information, including the name of the product, producer of the product, city of the company and the country of the company should be provided in parenthesis in the following format: “Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, USA)” 4. Abbreviations: We discourage the use of any but the most necessary of abbreviations. They may be a convenience for an author but are generally an impediment to easy comprehension for the reader. All abbreviations in the text must be defined the first time they are used (both in the abstract and the main text), and the abbreviations should be displayed in parentheses after the definition. Authors should avoid abbreviations in the title and abstract and limit their use in the main text. (http://www.epilepsijournal.com/?p=Instruction_to_ Authors) 5. Decimal points or commas: Decimal numbers should be separated from the integers with points. Commas should not be used in decimals throughout the manuscript. 6. References: References should be numbered consecutively in the order in which they are first mentioned in the text (6 authors then "et
al"). Avoid referencing abstracts, or citing a "personal communication" unless it provides essential information not available from a public source. Examples of Referencing are as follows: o Article: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Book: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Book Chapter: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Courses and Lectures (unpublished): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: National Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Personal Communication: Use of personal communications should be avoided. If necessary, the person's name, academic title, and the month and year of the communication should be included in the reference. A letter of permission from the person referred to should accompany the manuscript. o Please check Resources for Authors page for more information. MANUSCRIPT TYPES AND SPECIFIC FORMATTING GUIDELINES Identification of article type is the first step of manuscript submission because article type dictates the guidelines that should be used, including formatting and word limits of the manuscript. The main categories are outlined below: Research Article: Original studies of basic or clinical investigations in epilepsy. These articles can include randomized controlled trials, observational (cohort, case-control or cross-sectional) studies, destructive studies, diagnostic accuracy studies, systematic reviews and meta-analyses, nonrandomized behavioral and public health intervention trials, experimental animal trials, or any other clinical or experimental studies. Submission of research articles should include below mentioned pages, sections and files as defined above in required filetypes section: 1. Abstracts Page: Both English and Turkish (if relevant) abstracts are required. Abstracts should not exceed 250 words and should be structured with the following subheadings: Objectives, Material and Methods (with design), Results, and Conclusion (case control study, cross sectional study, cohort study, randomized controlled trial, diagnostic accuracy study, meta-analysis and systemic review, animal experimentation, non-randomized study in behavioral sciences and public health, etc.). In your results emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally including the size of effect and its confidence intervals for the principal outcomes. 2. Main Text: The main text should be structured with the following subheadings: Introduction, Material and Methods, Results, Discussion, Acknowledgments, References, Tables, and Figure Legends. a. Introduction: A three-paragraph structure should be used. Background information on study subject (1st paragraph), context and the implications of the study (2nd paragraph) and the hypotheses and the goals of the study (3rd paragraph). Background: Describe the circumstances or historical context that set the stage and led you to investigate the issue. Context: Describe why your investigation is consequential. What are its potential implications? How does it relate to issues raised in the first paragraph? Why is this specific investigation the next logical step? Goals of the study: Clearly state the specific research objective or hypothesis and your primary outcome measure. b. Material and Methods: The method section, is one of the most important sections in original research articles, and should contain sufficient detail. The investigation method, study sample, analyses performed, commercial statistical programs used, details of
measurement and evaluation (e.g.: make and model of biochemical test devices and kits) should all be clearly stated. The names of local ethics committee or other approving bodies should be provided in Methods section for prospective studies. The Methods section should be organized with logical and sequential subheadings. c. Results: The demographic properties of the study population, the main and secondary results of the hypothesis testing must be provided. Commenting on the results and discussing the literature findings should be avoided in this section. Present as much data as possible at the level of the unit of analysis, graphically if possible. Emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally using size of effect and associated confidence intervals for each outcome. d. Discussion: The main and secondary results of the study should briefly presented and compared with similar findings in the literature. Providing intensive background information should be avoided in this section. Consider only those published articles directly relevant to interpreting your results and placing them in context. Do not stress statistical significance over clinical importance. Avoid extrapolation to populations or conditions that you have not explicitly studied in your investigation. Avoid claims about cost or economic benefit unless a formal cost-effectiveness analysis was presented in the Methods and Results sections. Do not suggest "more research is needed" without stating what the specific next step is. Optionally, you may include a paragraph "In retrospect, . . ." to candidly discuss what you would do differently if given the opportunity to repeat the study, so others can learn from your experience. e. Limitations: The limitations of the study should be mentioned in a separate paragraph subtitled as the "Limitations" in the end of the discussion. Explicitly discuss the limitations of your study, including threats to the internal and external validity of your results. When possible, examine the magnitude and direction of each bias and how it might affect the interpretation of results. f. Conclusion: A clear conclusion should be made in the light of the results of the study. The potential effects of the results of the study on the current clinical applications should be stated in a single sentence. Inferences that are not supported by the study results should be avoided. g. Acknowledgments: h. References: References section should be in a separate page. i. Figure Legends: Figure legends should be included in the main text in a separate page and this page should be the at the end of the main text file. j. Tables: At the end of the main text file as separate pages or as a separate file. k. Figures: Should not be included in the main text file and should be uploaded as separate files as with the properties describes above in required filetypes section: l. Ethics or Review Board Approval: If your manuscript involves original research, you will be asked to verify approval or exemption by an institutional review or ethics board. EPİLEPSİ Journal will be unable to further consider manuscripts without approval or formal exemption. (The only exceptions are for analyses of third party anonymized databases which already have pre-existing IRB approval or exemption.) Case Reports: Brief descriptions of clinical cases or the complications that are seldom encountered in neurology/epilepsy practice and have an educational value. Consideration will be given to articles presenting clinical conditions, clinical manifestations or complications previously undocumented in the existing literature and unreported side of adverse effects of the known treatment regimens or scientific findings that may trigger further research on the topic. Abstracts of case reports should mainly include information about the case, should not exceed 150 words, must be on a separate page and should be unstructured. The main text of Case Series should be structured with the following subheadings: Introduction,
Case Presentations, Discussion and References. Brief Report: Original reports of preliminary data and findings or studies with small numbers demonstrating the need for further investigation. Abstracts should not exceed 250 words and structured as research articles. Limitations include: maximum 6 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends), 15 references, 4 tables and/or figures. Besides these constraints, all the formatting, approval, ethics and writing guidelines of research articles also applies to brief reports. Review Article: Comprehensive articles reviewing national and international literature related to current epilepsy practice. Generally EPİLEPSİ Journal publishes only invited review articles. Other authors should contact the editor prior to submission of review articles. Maximum 2 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends). There is no limit to the number of references. Letter to the Editor: Opinions, comments and suggestions made concerning articles published in EPİLEPSİ Journal or other journals. Letters should contain a maximum of 1,000 words and 5 references are allowed for these single author submissions. No abstract is required. AUTHOR CONTRIBUTION & STATEMENT OF HUMAN AND ANIMAL RIGHTS Scientific contribution and responsibilities, any financial or other conflict of interest should be mentioned. Corresponding author should include the names of the authors who contributed to the preparation of the study and the manuscript and send to publisher after signing the form. When reporting experiments on human subjects, authors should indicate whether the procedures followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000 and 2008. When reporting experiments on animals, authors should be asked to indicate whether the institutional and national guide for the care and use of laboratory animals was followed. Please print out the form (Author Contribution & Statement of Human and Animal Rights Form) fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. STATEMENT OF INFORMED CONSENT Patients have a right to privacy that should not be infringed without informed consent. Identifying information, including patients' names, initials, or hospital numbers, should not be published in written descriptions, photographs, and pedigrees unless the information is essential for scientific purposes and the patient (or parent or guardian) gives written informed consent for publication. Informed consent for this purpose requires that a patient who is identifiable be shown the manuscript to be published. Authors should identify Individuals who provide writing assistance and disclose the funding source for this assistance. Identifying details should be omitted if they are not essential. Please print out the form (Statement of Informed Consent Form), fill in the details about the article, ask the patient or next of kin to sign the form, and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. COPYRIGHT & STATEMENT OF CONFLICT OF INTEREST Authors should also state that there is no conflict of interest with any financial organization regarding the material discussed in the manuscript. Transfer of copyright form which is signed by all authors must be sent for accepted manuscripts. Please print out the form (Conflict of Interest & Transfer of copyright form), fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. PUBLISHING FEE EPİLEPSİ is an open access journal. Manuscripts can be reached from the web page of journal without any fees. No additional fee is required from the authors for accepted manuscripts.
Epilepsi 2015;21(1):1-5
DOI: 10.5505/epilepsi.2015.95867
REVIEW / DERLEME
Partial Onset Seizure Treatment with Adjunctive Lacosamide in Epileptic Adults: A Review Epileptik Yetişkinlerde Parsiyel Başlangıçlı Nöbet Tedavisinde Ek Lakosamit Tedavisi: Bir Derleme
Elinor Ben-Menachem
Elinor Ben-Menachem, M.D. PhD
Institute for Clinical Neuroscience and Physiology, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden
Summary Epilepsy is a common chronic disorder of the brain and can be seen at all ages with a higher prevalence in developing countries. Adjunctive therapy with antiepileptic drugs (AEDs) is the gold standard in treatment of epilepsy. Lacosamide (LCM) is a novel AED which is approved for adjunctive therapy for the treatment of partial-onset seizures. Recently 3 Phase II/III placebo controlled clinical trials with similar designs were conducted to investigate the efficacy and safety of lacosamide (LCM) administered as adjunctive therapy with other AEDs. Data collected from those studies were pooled, re-analyzed and presented in this review article. Results revealed that LCM is well tolerated and effective in seizure reduction as adjunctive therapy in patients with uncontrolled partial-onset seizures. Key words: Antiepileptic drugs; epileptic adults; lacosamide.
Özet Epilepsi sık görülen, kronik, serebral bir hastalıktır ve daha çok gelişmekte olan ülkelerde, her yaştaki bireyde karşımıza çıkabilir. Günümüzde antiepileptik ilaçlar (AEİ) ile adjunktif tedavi epilepsi tedavisinde standart olarak uygulanmaktadır. Lakosamit (LCM) parsiyel başlangıçlı nöbetlerin adjunktif tedavisinde kullanımı için onay almış bir AEİ’tır. Yakın zamanda LCM’in etkililiğini ve güvenliliğini araştırmak amacıyla, diğer AEİ’lar ile beraber adjunktif tedavi olarak LCM’in uygulandığı, benzer tasarımlı, plasebo-kontrollü faz II/III klinik çalışmalar gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalardan elde edilen veriler ile bir veri havuzu oluşturulmuş ve üç çalışmadan toplanan bu veriler yeniden analiz edilmiş ve bu derlemede sunulmaktadır. Sonuçlar LCM’in iyi tolere edildiğini ayrıca kontrolsüz parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan hastalarda nöbetlerin görülme sıklığını azalttığını ortaya koymuştur. Anahtar sözcükler: Antiepileptik ilaçlar; epilepsili yetişkinler; lakosamit.
Introduction Epilepsy is a chronic disorder of the brain and can be seen at all ages. It is anticipated that approximately 50 million people around the world suffer from epilepsy and most of the epileptic population (nearly 80%) is found in the developing countries. People with epilepsy and their families can suffer from discrimination and have difficulties especially in their workplaces.[1]
justed incidence of all unprovoked seizures are expected to be at 61 per 100,000.[2] Age adjusted prevalence of epilepsy varies and it is reported between 4 to 8 per 1,000 population in most studies.[3] The average incidence of epilepsy in United States of America is estimated as 48 out of 100,000 people corresponding to 150,000 people per year. Considering the lifetime prevalence, 16.5 per 1,000 people reported that they had experienced epilepsy in their life.[4]
In developed countries, annual incidence of epilepsy is reported as 24-53 cases per 100,000 person-years. Age ad-
Epidemiologic research shows that epilepsy prevalence is higher in developing countries such as 18.5 per a popula-
© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society
Submitted (Geliş) : ??.??.???? Accepted (Kabul) : ??.??.???? Correspondence (İletişim): Elinor Ben-Menachem, M.D. PhD e-mail (e-posta): Elinor.Ben-Menachem@neuro.gu.se
1
Epilepsi 2015;21(1):1-5
tion of 1,000.[5] Various epidemiologic reports are available from diverse regions of Turkey mentioning similar active prevalence rates of 5 to 8.5.[6,7] Adjunctive therapy with antiepileptic drugs (AEDs) is the gold standard in treatment of epilepsy in patients with refractory epilepsy.[8] Lacosamide (LCM) is a novel AED which is approved for adjunctive therapy for the treatment of partial-onset seizures with or without secondary generalization in patients with epilepsy aged 16 years or older.[9]
Pharmacology Mechanism of action Lacosamide selectively enhances the slow inactivation state of voltage-gated sodium channels (VGSCs) and increase the proportion of channels entering the slow inactivation state. Although, it does not appear to delay their recovery from slow inactivation, it has a unique effect of reducing the long-term availability of VGSCs, thus stabilising the neuronal membrane, guarding against hyperexcitability and repetitive neuronal firing.[10,11,12] Pharmacokinetics of lacosamide Lacosamide is rapidly and completely absorbed (~100% bioavailability). Tmax (time to maximum plasma concentration) is achieved within 0.5–4 hours following oral administration. The extent and rate of lacosamide absorption is not affected by food. Less than 15% of circulating lacosamide is bound to plasma proteins. The volume of distribution of lacosamide is approximately 0.6 L/kg. The elimination half-life of the unchanged drug is approximately 13 hours. Following twice-daily dosing, steady state plasma concentrations are achieved after a 3-day period. The pharmacokinetics is dose-proportional and constant over time, with low intra- and inter-subject variability. Pharmaceutical forms LCM is approved and available in Turkey with 50, 100, 150 mg strengths as oral tablets. LCM’s 10 mg/ mL IV infusion form is also approved in Turkey. IV form of LCM provides an alternative solution for physicians and patients when oral administration is temporarily not feasible since IV formulation is proven to be bioequivalent to the oral tablet form. Drug–drug interactions Preclinical in vitro studies indicate that the activity of CY-
2
P1A2, 2B6, and 2C9 are not induced, and CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 and 2E1 are not inhibited by lacosamide. [9] Lacosamide does not inhibit or induce CYP2C19 or CYP3A4 in vivo and does not induce or inhibit hepatic microsomal enzymes.[9] Interaction with AEDs In drug–drug interaction studies, lacosamide did not statistically affect the plasma concentrations of valproic acid (VPA), and lacosamide plasma concentrations were not affected by VPA. Available data indicate that the overall systemic exposure of lacosamide may be decreased by 25% during concomitant treatment with carbamazepine (CBZ), phenytoin (PHT) and phenobarbital (PB).[9] A pooled analysis of AED plasma concentrations in subjects with partial-onset seizures showed that that steady-state plasma concentrations of levetiracetam (LEV), CBZ, lamotrigine (LTG), topiramate (TPM), oxcarbazepine (OXC), PHT, valproate (VPA), PB, gabapentin (GBP), clonazepam (CLZ), and zonisamide (ZNS) were affected by concomitant intake of lacosamide at any dose.[13,14] Interaction with other medicinal products In a drug–drug interaction study, there was no interaction between lacosamide and the oral contraceptives, ethinylestradiol and levonorgestrel.[9] Furthermore, progesterone concentrations were not affected.[9] Other drug–drug interaction studies have shown that lacosamide had no effect on the pharmacokinetics of digoxin, and that there was no clinically relevant interaction between lacosamide and metformin or omeprazole.[9]
Efficacy and safety Efficacy with concomitant AEDs Lacosamide appears to be mechanistically distinct from other AEDs, including traditional sodium channel blocking AEDs such as OXC, LTG, CBZ and PHT. The precise mechanism by which lacosamide exerts its anti-epileptic effects in humans remains to be fully elucidated. In pooled clinical trials lacosamide showed additional efficacy regardless of the specific concomitant AEDs administered. Most patients in this pooled, secondary analysis had been treated with multiple lifetime AEDs, had a long history of epilepsy, and were utilizing ≥2 concomitant AEDs prior to baseline. Number of subjects on monotherapy was too low
Partial Onset Seizure Treatment with Adjunctive Lacosamide in Epileptic Adults
to allow a meaningful comparison of individual combinations. This analysis suggests that LCM can offer additional efficacy, regardless of existing concomitant AED use.[15] Side effects Serious adverse events were not seen in clinical trials for epilepsy after 6 years of testing. Non-serious adverse events are seen mainly during titration. Side effects include ataxia, dizziness, nystagmus and nausea. These side effects are all dose related. There were not idiosynchratic side effects so far. Formulations, dosage schedule-ease of use PB, VPA, PHT/fosphenytoin, LEV and LCM have IV formulations. So far no other new AEDs have IV formulations or are planning to have them. LEV and LTG are available in extended release oral preparations in USA. Since oral tablet and the IV forms are bioequivalent, the ability to switch between each other without changing the dose, provides convenience to the physicians and the patients.
Phase II/III clınıcal trıals To further evaluate the role of specific AED combinations in clinical outcome, data obtained from 3 clinical trials were combined and analyzed. Post hoc exploratory analyses were performed on the lacosamide pooled Phase II/III trial data (SP667, SP754, SP755) which include only patients who were taking at least 1 traditional sodium channel blocking AED (oxcarbazepine, carbamazepine, lamotrigine or phenytoin ) as part of their concomitant treatment regimen. Patient eligibility Patients with uncontrolled partial-onset seizures with or without secondary generalization for ≥2 years despite prior therapy with ≥2 AEDs, with or without additional vagus nerve stimulation (VNS), aged between 16-70 years, with an average of at least 4 partial-onset seizures per 28 days; seizure-free period ≤21 days in the 8 weeks prior to baseline and during the 8-week baseline phase, being treated with 1-3 concomitant AEDs (1-2 in SP667) were included in these studies. Study designs The primary evaluation of lacosamide for adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures is based on 3 similarly designed phase II/III pivotal clinical trials: Study 1 (Phase II, n=418, conducted in the US and Europe), Study 2
(Phase III, n=485, conducted in Europe and Australia), and Study 3 (Phase III, n=405, conducted in the US). The 3 trials were similar in design; all were multi-central, randomized, double-blind, placebo-controlled trials to assess the efficacy and safety of LCM as adjunctive therapy in adult subjects with partial-onset seizures.[16,17,18,19] All 3 trials were powered to be adequate and well-controlled studies to evaluate the efficacy and safety of the oral formulations of lacosamide 200, 400, or 600 mg/day vs. placebo in patients with refractory partial-onset seizures taking 1 to 3 AEDs, with or without VNS. Each of these trials used a fixed-dose, forced-titration design and included a Baseline Phase of 8 weeks to evaluate the baseline seizure frequency. Other phases of these open label studies included a Titration Phase (4- or 6-weeks), a Maintenance Phase (12-week), and a Taper or Transition Phase (2- to 3-weeks).[16,17,18,19] After randomization, the patients began double-blind treatment as follows: a 4- (Study 2) or 6-weeks (Studies 1 and 3) forced titration up to the respective randomized dose of LCM (200, 400, or 600 mg/day) or placebo (a 1-step, back-titration of LCM 100 mg/day or placebo was allowed in the case of intolerable adverse events at the end of the Titration Phase); a 12-weeks Maintenance Phase on the achieved randomized (or back-titrated) dose; and either a 2-weeks Transition Phase or a 2- (Study 2) or 3-weeks (Studies 1 and 3) Taper Phase. The 2-weeks Transition Phase that brought patients to a dose of LCM 200mg/day was required for patients who completed the Maintenance Phase and who chose to enroll in an open-label extension trial of LCM. The 2-to 3-weeks Taper Phase (during which dosing was reduced by weekly increments of 200 mg/day) was required for patients who chose not to enroll in the open-label extension trial of LCM or who did not complete the Titration or Maintenance Phases. A Baseline seizure frequency of ≥4 partial-onset seizures per 28 days on average was deemed sufficiently high to detect both decreases and increases in seizure frequency. An 8-weeks Baseline Phase was considered necessary to adequately assess Baseline seizure frequency due to spontaneous fluctuations of seizure frequency in this subject population. Furthermore, the duration of the Maintenance Phase (12 weeks) was chosen due to regulatory guidance (European Medicines Agency [EMEA]) that suggests a 12-
3
Epilepsi 2015;21(1):1-5
week Maintenance Phase to have an adequate duration to evaluate efficacy. Two primary variables were defined in each of these trials. For the US FDA, the primary variable was the change in partial seizure frequency per 28 days from Baseline to the Maintenance Phase. For the EMEA, the primary variable was the proportion of responders, or patients experiencing a ≥50% reduction in partial seizure frequency from Baseline to the Maintenance Phase.[16,17,18,19] Analysis populations for post-hoc analyses The safety set for the pooled data and the subset of patients taking at least one concomitant traditional sodium channel blocking AED included patients who took at least 1 dose of trial medication. The efficacy set for the pooled data and also the subset of patients taking at least one concomitant traditional sodium channel blocking AED included patients who took at least 1 dose of trial medication and had at least 1 post-baseline efficacy assessment in the Maintenance Phase. Patients who dropped-out during titration are therefore not included as part of the efficacy assessment. By excluding dropouts during Titration, Intention To Treat (ITT) Maintenance analysis better reflects dosing as intended by the protocol while still using an ITT approach for subjects assessed during the Maintenance Phase.
Results Demographics: ITT population consisted of 1294 patients with a mean age of 38.6 years. Approximately half of the patients (51.1%) were females. Most of the patients (91.7%) were Caucasians and the mean BMI for the ITT population was 26.8 kg/m2. Average time since diagnosis was 23.7 years. Almost half of the patients (45.2%) tried 7 or more AEDs during their lives, and distribution of 1, 2, and 3 concomitant AED usage was 15.5%, 62:4% and 22.0%, respectively. The majority (82%) of the patients in the lacosamide clinical trials were taking at least one traditional sodium channel blocking AED and demographics for this sub-group is similar to the overall pooled patient population. Most patients (78-79%) had received 4 or more lifetime AEDs, with 45-46% reporting at least 7 lifetime AEDs. Most patients were using at least 2 AEDs concomitantly, with 22%-25% using 3 AEDs +/- concomitant VNS.
4
Efficacy (50% Responder Rates): In patients taking traditional sodium channel blocking AEDs, lacosamide 400 and 600 mg (unapproved dose) showed a significantly greater proportion of 50% responders compared to placebo. In both the pooled Phase II/III population and in those treated with traditional sodium channel blocking AEDs, 50% responder rates were significantly higher in the lacosamide 400 and 600 mg/day dose groups compared to placebo. While no specific comparisons were done, the 50% responder rates appeared approximately similar in both groups at approved doses. Safety: For the group of patients taking at least 1 traditional sodium channel blocking AED, the same treatment emergent adverse events (TEAEs) as in the total Phase II/III population occurred at an incidence of at least 5% and greater than placebo. There were no additional TEAEs for the sodium channel group that met this criterion. The overall pattern and dose relationship of common AEs was similar in both groups. The incidence of TEAEs leading to discontinuation in ≥1% of patients randomized to lacosamide in the pooled Phase II/III population and incidence of discontinuation due to those same TEAEs in patients treated with traditional sodium channel blocking AEDs were examined. One additional TEAE (tremor, 1.0%) led to discontinuation in ≥1% of patients treated with traditional sodium channel blocking AEDs that did not occur at a rate of ≥1% in the pooled Phase II/III population. Dizziness was the most common TEAE leading to discontinuation in both groups, and was the only TEAE leading to discontinuation in ≥5% of patients. The total percentage of subjects discontinuing for these TEAEs was similar in both groups.
Conclusion LCM has a novel mode of action however the precise mechanism by which LCM exerts its anti-epileptic effects in humans remains to be fully elucidated. Adjunctive LCM therapy (400 mg and 600 mg) demonstrated significant efficacy in patients treated with traditional sodium channel blocking AEDs. Results are consistent with previous data analyses in which efficacy with LCM were demonstrated regardless of concomitant AED treatment regimen. The type and dose relationship of TEAEs appeared to be similar to the overall
Partial Onset Seizure Treatment with Adjunctive Lacosamide in Epileptic Adults
patient pool and LCM is considered to be well tolerated at all dose levels. With its IV formulation LCM will expand the treatment options offered to physicians and patients, providing further convenience with the ability to switch between oral and IV formulations.
References
10. Beydoun A, D’Souza J, Hebert D, Doty P. Lacosamide: pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy and safety data in partial-onset seizures. Expert Rev Neurother 2009;9(1):33-42. 11. Errington AC, Stöhr T, Heers C, Lees G. The investigational anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow inactivation of voltage-gated sodium channels. Mol Pharmacol 2008;73(1):157-69.
1. Online: World Health Organization (WHO). Available at: http://
12. Niespodziany I, Leclère N, Vandenplas C, et al. Comparative
www.who.int/mediacentre/factsheets/fs999/en/ (Date of ac-
study of lacosamide with classic sodium channel blocking an-
cess:17 November 2014)
tiepileptic drugs on sodium current slow inactivation. Poster
2. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935-1984. Epilepsia 1993;34(3):453-68.
presented at the 9th European Congress on Epileptology, Rhodes 2010. 13. Jatuzis D, Biton V, Ben-Menachem E, et al; and the SP667 Study
3. Hauser A. Incidence and Prevalence in Epilpesy: A comprehen-
Group. Evaluation of the effect of oral lacosamide on adjunc-
sive textbook. Philadelphia, PA: Lippincot Raven; 1998. p. 47-57.
tive concomitant antiepileptic drug plasma concentrations
4. Online: Epilepsy Foundation. Available at: http://www.epilep-
in subjects with partial seizures. Poster presented at the 10th
sy.com/learn/epilepsy-statistics (Date of access:17 November
Congress of the European Federation of Neurological Societies,
2014)
Glasgow 2006.
5. de Bittencourt PR, Adamolekum B, Bharucha N, Carpio A,
14. UCB Pharma SA. Data on file.
Cossío OH, Danesi MA, et al. Epilepsy in the tropics: I. Epide-
15. Rosenfeld W, Rudd D, Hebert D, et al. Lacosamide efficacy is
miology, socioeconomic risk factors, and etiology. Epilepsia
independent of concomitant AED treatment. Poster presented
1996;37(11):1121-7.
at: 62nd Annual American Epilepsy Society Meeting; Decem-
6. Velioglu SK, Bakirdemir M, Can G, Topbas M. Prevalence of epilepsy in northeast Turkey. Epileptic Disord 2010;12(1):22-37. 7. Calişir N, Bora I, Irgil E, Boz M. Prevalence of epilepsy in Bursa city center, an urban area of Turkey. Epilepsia 2006;47(10):1691-9. 8. French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T,
ber 5-9, 2008; Seattle, WA. 16. Ben-Menachem E, Biton V, Jatuzis D, Abou-Khalil B, Doty P, Rudd GD. Efficacy and safety of oral lacosamide as adjunctive therapy in adults with partial-onset seizures. Epilepsia 2007;48(7):1308-17.
Harden CL, et al. Efficacy and tolerability of the new antiepi-
17. Halász P, Kälviäinen R, Mazurkiewicz-Beldzińska M, Rosenow F,
leptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the
Doty P, Hebert D, et al. Adjunctive lacosamide for partial-onset
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and
seizures: Efficacy and safety results from a randomized con-
Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2004;62(8):1261-73. 9. VIMPAT® (lacosamide). Summary of Product Characteristics. UCB, 25 October 2010.
trolled trial. Epilepsia 2009;50(3):443-53. 18. Chung S, Sperling MR, Biton V, Krauss G, Hebert D, Rudd GD, et al. Lacosamide as adjunctive therapy for partial-onset seizures: a randomized controlled trial. Epilepsia 2010;51(6):958-67. 19. Data on File; UCB, Inc.
5
Epilepsi 2015;21(1):6-12
DOI: 10.5505/epilepsi.2015.08108
REVIEW / DERLEME
Pentylenetetrazole Kindling Epilepsy Model Pentilentetrazol Tutuşma Epilepsi Modeli Özlem ERGÜL ERKEÇ, Okan ARIHAN
Department of Physiology, Yüzüncü Yıl University Faculty of Medicine, Van Özlem Ergül Erkeç
Summary Epilepsy is one of the most common neurologic disorders affecting approximately 1% of the general population, and no alleviation was achieved in one third of the patients medicated with antiepileptic drugs. Current treatments of epilepsy are symptomatic and have more anti-seizure effects than antiepileptic effects. These therapies do not cure epilepsy. Basic mechanisms of epilepsy have not entirely been clarified yet. Using seizure and epilepsy animal models, our comprehension about basic mechanisms underlying epileptogenesis has improved. In addition, animal models of epilepsy and seizures are very useful in the discovery and development of new antiepileptic drugs. Pentylenetetrazole (PTZ) is widely used in antiepileptic drug discovery studies, and PTZ kindling model is very important to understand the pathophysiology of epilepsy. In this review, current information about PTZ kindling model was given in this aspect. Key words: Chemical kindling; epilepsy; experimental animal models; pentylenetetrazole; rat.
Özet Epilepsi genel popülasyonun yaklaşık %1’ini etkileyen en yaygın nörolojik düzensizliklerden biridir. Antiepileptik ilaç tedavisi gören hastaların üçte birinde hiçbir hafifleme elde edilememektedir. Epilepsi için kullanılan güncel tedaviler semptomatiktir ve antiepileptik etkiden ziyade anti nöbet etkilidir. Bu tedaviler epilepsiyi tedavi etmemektedir. Epilepsinin temel mekanizmaları da henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Nöbet ve epilepsi hayvan modelleri kullanılarak epilepsinin temelinde yatan mekanizmaları kavrayışımız ilerlemektedir. Ayrıca epilepsi ve nöbet hayvan modelleri yeni antiepileptik ilaç keşfi ve gelişimi bakımından kullanışlıdırlar. Pentilentetrazol (PTZ), antiepileptik ilaç keşif çalışmalarında yaygın biçimde kullanılmaktadır ve PTZ tutuşma modeli epilepsinin patofizyolojisinin anlaşılması bakımından oldukça önemlidir. Bu derlemede, PTZ kindling modeli hakkında güncel bilgiler sunulmaktadır. Anahtar sözcükler: kimyasal kindling; epilepsi; deneysel hayvan modelleri; sıçan; pentilentetrazol.
Introduction Epilepsy is a brain disorder including unpredictable and repetitive seizures that interrupt normal brain functioning.[1] Epilepsy is one of the most common neurological clinicalpathological disorders that affect about 1% of the general population.[2]
focus on neuroprotective effects of various components.[3] Considerable numbers of clinical and epidemiological studies reveal that about one third of adult patients (20-30%) are suffering from epilepsy and they don’t respond to drug therapy or surgical treatment[4] and they face with resistant type epilepsy.
Seizure activity can be controlled with current therapies however they don’t prevent or cure epilepsy. Anti-seizure drugs have low neuroprotective activity or their side effects which are the outcomes of long therapy overcome their therapeutic benefits. Therefore considerations now
Experimental animal models are used in order to explore basic mechanisms underlying epilepsy and to discover new antiepileptic drugs (AEDs), since intracellular recording of intact human brain, microchemical analysis and anatomic investigations are not possible because of ethical reasons.[5]
© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society
6
Submitted (Geliş) : 09.04.2014 Accepted (Kabul) : 12.08.2014 Correspondence (İletişim): Özlem ERGÜL ERKEÇ, M.D. e-mail (e-posta): oerkec@hotmail.com
Pentylenetetrazole Kindling Epilepsy Model
Epilepsy
Table 1. Frequently used tests for new AEDs
World health organization states epilepsy among the most common and serious brain disorders.[6]
I. II.
According to etiological classification epilepsy can be ordered in 4 groups such as idiopathic, cryptogenic, provocated and symptomatic. 1. In idiopathic epilepsy generally a genetic cause is found and no neuropathological or neuroanatomical anomaly exists. It is defined as an epilepsy type occurred by multi genetic or by complex inheritance factors. 2. Cryptogenic epilepsy is defined as an epilepsy type which has a symptomatic nature without a known cause. 3. In the provocated type again no given important neuroanatomical or neuropathological anomaly is found. Seizures are mostly formed by specific environmental or systemic factors. In some of the provocated epilepsy cases a genetic makeup is found as the underlying mechanism. However, no inherited reason was found in most of the cases. 4. Symptomatic epilepsies may have causes such as trauma, tumor, infection, malformation or a systemic genetic disease. In symptomatic epilepsy an inherited or a genetic cause is present. Serious anatomical or pathological anomalies and/or clinical findings are indicators for underlying disease.[7]
Experimental epilepsy models Experimental epilepsy studies are performed for three reasons; drug discovery, mechanism clarification and identification of interrelations between major events and processes.[5] Animal models constituted for epilepsy and seizure are of vital importance for augmenting our understanding for the basic mechanisms underlying epileptogenesis, discovery of new AEDs, determination of clinical effects of new AEDs, approval of those drugs for safety on human health.[8,9] and for designing specific models for drug resistant seizures (Table 1).[9] Electrical or chemical kindling are epileptogenic models used for understanding the epileptogenic process and for studying molecules that are preventing this process.[10]
Acute models i. Maximal electroshock seizure (MES) ii. Pentylenetetrazol (PTZ) induce seizure Chronic models i. MES (electrical) kindling ii. PTZ (chemical) kindling (chronic models).[8]
Kindling model Kindling is a phenomenon resulted with progressive intensity of convulsion activity due to repetitive administration of electrical or chemical sub-convulsive stimulators.[11] If the stimulus causes generalized convulsion in experimental animal it is accepted that kindling is completed and it is agreed that this abnormal excitable status remain permanent.[12] Pentylenetetrazole (PTZ) administration is a commonly preferred behavioral approach used for studying brain excitability[13] and for developing AEDs.[14] Chemical kindling seizures induced with PTZ are human absence epilepsy and myclonic, generalized tonic-clonic (primary generalized) seizure models[15] and it is a model for drug resistant epilepsy.[16] Kindling became one of the most important epilepsy model used for investigating neurochemical and long term structural changes in the brain.[17] Since it was invented by Goddard at 1967,[18] kindling has been used as a chronic animal model for temporal lobe epilepsy (TLE)[19] and also as a very important model for complex partial epilepsy.[5] Goddard implanted some bipolar electrodes to different subcortical regions of the brain in his studies on rats. He also stimulated those regions with various current strengths. Goddard obtained no behavioral or electrographical response to any sub-convulsive stimulus at the beginning. However he observed that when repetitive administrations of those sub-convulsive doses are applied to rats, finally fully achieved convulsions occur following some certain stimulus. He also found that, because of the permanent alterations in the brain obtained with kindling, kindling can be achieved as a response to a new sub-convulsive stimulus in kindled animals. Goddard produced the term “kindling” for such progressive changes in the brain.[20] Due to firing in PTZ kindling model following events occur; • Alterations in emotional behavior • Cognitive inconsistencies • Neuronal loss in hippocampus.[21]
7
Epilepsi 2015;21(1):6-12
5. PTZ kindling protocol PTZ can be used for initiating acute (60 to 100 mg/kg) as well as chronic (sub-convulsive doses) animal models of epilepsy.[20] Required materials PTZ (Sigma, Aldrich), physiological saline (for dissolving PTZ), chronometer (for determining latent period and seizure time), video camera (in order to record seizure activity of animals for 30 minutes after injection) are used. Number of animals For PTZ kindling (chronic model) a rodent such as rat or mice can be chosen. Generally, it is advised to keep number of individuals at 10 at the beginning of the study. Because some animals may die before obtaining required data. A minimum of 6-8 animals should be alive when the protocol is finished for achieving the data to be statistically meaningful.[20] Experimental protocols Two types of experimental protocols exist for assessment of drugs in kindling: 1) drug is administered before each stimulus and its effect on acquisition of kindling is determined by comparison with control group; 2) Effects of anticonvulsant drugs are evaluated in fully kindled rats.[22] Standard PTZ kindling model needs electrode implants when behavioral and electrophysiological experiments will be performed. In contrast it doesn’t need electrode implants when the researchers focus on behavioral and molecular experiments.[23] PTZ can be used for developing acute as well as chronic (kindling) animal epilepsy models. For example, acute injection of PTZ at threshold dose (60 to 100 mg/kg, i.p. or s.c.) to rodents, myoclonic jerks, clonus, tonic extentions occur. However, repetitive administration of PTZ at sub-threshold doses (20 to 40 mg/kg, i.p.) produces kindling phenomenon.[20] Protocol for producing kindling in mice according to literature is as follows: 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22 and 24th days of the study (total of 11 injections in days of Monday, Wednesday and Friday) PTZ is injected at sub-convulsive
8
doses (35 mg/kg i.p.) and PTZ-kindling model is formed. A single 75 mg/kg challenge dose is administered on day 26.[24] Kindling protocol in rat is given as follows in literature records: 1. Regular administration of PTZ at sub-convulsive doses (30 mg/kg i.p., 3 times a week, up to 10 weeks), generate chemical kindling in 80% of the rats.[25] 2. Protocol given in male Wistar rats are as follows: intraperitoneal 35 mg/kg PTZ injection is administered at every 48 hours (Monday, Wednesday and Friday of the week). Following 20 consecutive injections treatment is ceased for 9 days. Then, animals are tested with 21st to 25th injections of PTZ and protocol is completed.[26] 3. A novel protocol is developed and presented by Davoudi et al., on rats to constitute PTZ kindling model.[23| It is named as Win-PTZ kindling method. In this method 4 doses of PTZ injections are administered into rats at the beginning. No injections were administered for the following 22 days. Then last 3 PTZ injections are administered at the 29th, 31st and 33rd days. At the end of those 3 injections complete kindling criteria are established. Number of animals within each group is set to 8 in this model. PTZ kindling protocol can be generated with one of the applications listed above. Seizure scores 30 minutes after each PTZ injections are defined as follows: • Phase O: No response • Phase 1: Ear and facial twitching • Phase 2: myoclonic body jerks • Phase 3: clonic forelimb convulsions • Phase 4: generalized clonic convulsions, turning onto one side position • Phase 5: generalized clonic-tonic convulsions (or death within 30 minutes).[27] (Some of the researchers in the literature consider mortal seizures occurring after tonic clonic seizure phase 5 under an additional 6th phase category). • Phase 6: Mortality.[28] Again, according to Dhir, seizure scores are evaluated under following headings after PTZ injections:
Pentylenetetrazole Kindling Epilepsy Model
• No seizure behavior, (is calculated as score 0) • Myoclonic jerks, (is calculated as score 1) • Straub’s tail, ( is calculated as score 3= 1 score for myclonic jerk+ 2 score for Straub’s tail) • Clonus, (is calculated as score 6= 1 score for myclonic jerk+ 2 score for Straub’s tail+3 score for clonus).[20] Racine’s scale was originally designed for amygdala-kindling model and prepared by comparison of electroencephalographic (EEG) records in seizures. In this aspect, use of the same scale for PTZ kindling is criticised by some authors. For that reason Racine’s scale was revised for PTZ kindling model by Lüttjohann et al.[29] Generally different brain regions are evaluated for epileptic changes following kindling by PTZ protocol due to their different physiological functions and according to their pathophysiological states[30] (e.g. cortex, cerebellum, pons-medullar regions[30] and basal ganglia (nucleus caudatus, putamen).[31] However in all of the studies hippocampus region is considered commonly. EEG is used in electrophysiological studies for confirmation of observed seizure intensity in behavioral aspect. Surgical interventions for EEG recording are performed under anesthesia (ketamine, 100 mg/kg, ip and xylazine 20 mg/kg ip).[32] Animals are placed in the stereotaxic frame.[33] By the guidance of stereotaxic atlas, electrodes are placed into the intended coordinates.[29] They are fixed with screw, covered with cold acrylic and sculp is sutured.[32] Following the surgery, 1 week is passed for healing of local effects of surgery and anesthesia before monitoring procedure.[33]
Action mechanism of PTZ PTZ is a selective antagonist of receptor of GABAA chloride ionophore complex. It has convulsive activity when used alone or in repetitive doses. It affects GABAergic and Glutamergic systems in many brain regions including hippocampus.[34] PTZ application causes hippocampal atrophy in rats. Selective neuronal loss and astocytosis in hippocampus are observed in PTZ administered rats. In addition, in magnetic resonance studies (MRI) on rats which are given PTZ, a decrease in cerebellum volume is visible (17). Although direct mechanism of PTZ is not known in detail, literature records reveal that it causes alterations in GABAergic systems, Glutamergic systems and antioxidant defense systems:
Alterations in GABAergic systems Kindling produced by PTZ may be related with permanent attenuation of inhibitory function of GABAergic system in the brain.[25] Repetitive single dose application ends up with decreased GABAergic activity.[35] PTZ is claimed to exert its activity via inhibiting gammaaminobutyric acid (GABA) activated channels.[36] It is suggested that its activity is especially due to blockade of GABAA gated chloride receptors.[37] GABAA receptors have some allosterical binding sites. Different drugs can influence GABA mediated chlorine influx via those binding sites. PTZ is a central nervous system convulsant. It shows its activity by binding to site where picrotoxin (PTX) binds to GABAA receptor and probably exerts its activity through interaction at the picrotoxin site within (TM2) GABAA receptor subunit second transmembrane domain.[38] There are findings about alterations in GABAB receptor mechanisms during kindling according to results of learning and memory studies done with PTZ kindling method. [39] In addition, it is reported that levels of GABA transporters can be a determinant for seizure vulnerability and epileptogenesis.[40] Changes in glutamergic system PTZ also causes an alteration in density and sensitivity of different glutamate receptor sub types[41] in many parts of the brain and an increase in density of glutamate neurotransmitter at the hippocampal region.[42] Various behavioral, neurophysiological and neurochemical changes occur during PTZ induced kindling. An increase occurs in (metabotropic) glutamate receptor density and IP3 (Inositol triphosphate) formation during PTZ kindling.[43] It is reported that changes in molecular expression in glutamate transporters in kindling process may trigger development of epileptogenesis.[40] It is suggested that N-methyl-Daspartate (NMDA) plays a role in kindling epileptogenesis. Subunit and region related alterations of NMDA receptors during synthesis in PTZ induced kindled seizure development in rats suggests that these alterations may be responsible from the spread of PTZ induced neuronal hyperactivity and seizure constitution.[44] Long term neocortical plasticity aroused by kindling; can be generated by an alteration in the delicate balance between neuronal inhibition and excitation (a relative decrease in
9
Epilepsi 2015;21(1):6-12
inhibition and a relative increase in excitation or a combination of both).[39] Kindling causes an enhancement in the release of GABA in hippocampus and a decrease in GABA receptor sensitivity. PTZ induced convulsions start by glutamate receptor activation and inhibition of inhibitor GABA neurotransmitters and proceed into generalized form.[30] As an important criteria for development of kindling, with the collapse of GABA-A-mediated inhibition, activation of NMDA receptor complex is accused.[45] In addition, α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4propionic acid (AMPA) which is among the ionotrophic glutamate receptors seems to play role in epileptogenetic mechanisms. In a related study it was reported that AMPA receptors play role in cortex and basal ganglia for sustaining PTZ kindling phenomenon.[31] Antioxidant defense systems Oxidative stress plays a major role in many of the epilepsy models. Findings of Patsoukis et al show a strong correlation between PTZ administration and oxidative stress.[34] PTZ kindling causes alterations in antioxidant defense systems of the brain.[20] Oxidative stress is also present in other experimental epilepsy models as well as in PTZ kindling model. Due to oxidative stress, abnormal structural changes occur in cellular proteins, membrane lipids, DNA and RNA. Oxidative stress at brain is accepted to be the common reason for many of the acute neurological disorders including Parkinson and Alzheimer’s disease which have a chronic nature.[24]
Advantages and disadvantages of kindling • Kindling model brings advantage for providing both epileptogenic and spontaneous seizure model.[16] • Time, place and period of stimulation can be adjusted. By this method potential treatments can be arranged.[46] • Initiation of seizure is easy with this method. Also this method’s prediction for determination of clinical effects of AEDs is high.[14] Advantages of the Epilepsy in the MES kindling model • It is an appropriate model for new AED discovery and improvement.[9] • Full activation of the targeted brain region is possible. • Development of chronic epileptogenesis can be monitored reliably.
10
• Dissemination of seizure table and its evolution into generalized type can be easily observed, • Period between seizures, ictal and postictal periods can be easily arranged.[19] Advantages of chemical kindling model • Construction of laboratory set up is easy. • No need for implantation of electrodes to the brain. • Kindling protocol can be easily repeated among laboratories and species. • Mortality rate is low. Most of the animals continue generalized motor seizures.[47] • PTZ kindling is also a model of partial epileptic disease as electrical kindling.[16]
Conclusion None of the animal epilepsy models can mimic epilepsy in humans perfectly when applied alone.[48] Kindling model is among the first used models for AED discovery.[9] PTZ is a GABA-A receptor antagonist,[49] therefore tests/reference molecules acting via GABAergic mechanism are more effective in this model.[20] In conclusion it can be considered that it is not possible to observe objectively all molecules which have antiepileptic nature with this method. In this method, while the seizure scores are determined by direct observation, researcher should observe a limited number of animals since indicators of score 1 or 2 can be easily overlooked. In addition, room should be in appropriate temperature and kept silent. Otherwise, low room temperature and noisy environment may mislead the observer for concluding responses of animals to such stimulators as a convulsion score. Win-PTZ model is presented as a novel approach for kindling protocol. Since it is a quite new method some aspects of this model needs further research and progress: WinPTZ kindling model has not been assessed yet for GABA and glutamate binding alterations.[23] If further affirmative results will be obtained, Win PTZ model can be presented as a more preferable method for time, effort and ethical aspects because it generates kindling phenomenon with less PTZ injections compared to the standard model. Epilepsy and models attempting to clarify its nature as well as studies aiming to find new molecules to cure the disease will be on the focus of scientists dealing with subjects of neuroscience.
Pentylenetetrazole Kindling Epilepsy Model
References
pentylenetetrazole-induced kindling in mice. Br J Pharmacol 2005;145(7):880-4.
1. Fisher RS, van Emde Boas W, Blume W, Elger C, Genton P, Lee P,
17. Akdogan I, Yonguc NG. Experimental epilepsy models and
et al. Epileptic seizures and epilepsy: definitions proposed by
morphologic alterations of experimental epilepsy models in
the International League Against Epilepsy (ILAE) and the Inter-
brain and hippocampus, underlying mechanisms of epilepsy.
national Bureau for Epilepsy (IBE). Epilepsia 2005;46(4):470-2.
Croatia: InTech; 2011. p. 269-82.
2. Bernhardt BC, Hong S, Bernasconi A, Bernasconi N. Imaging structural and functional brain networks in temporal lobe epilepsy. Front Hum Neurosci 2013;7:624. 3. Velisek L, Nebieridze N, Chachua T, Veliskova J. Anti-seizure medications and estradiol for neuroprotection in epilepsy: the 2013 update. Recent Pat CNS Drug Discov 2013;8(1):24-41. 4. Schuele SU, Lüders HO. Intractable epilepsy: management and therapeutic alternatives. Lancet Neurol 2008;7(6):514-24. 5. Marangoz C. Deneysel epilepsi modelleri. OMÜ Tıp Dergisi 1997;14(3):147-86.
18. Goddard GV. Development of epileptic seizures through brain stimulation at low intensity. Nature 1967;214(5092):1020-1. 19. Morimoto K, Fahnestock M, Racine RJ. Kindling and status epilepticus models of epilepsy: rewiring the brain. Prog Neurobiol 2004;73(1):1-60. 20. Dhir A. Pentylenetetrazol (PTZ) kindling model of epilepsy. Curr Protoc Neurosci 2012;9:9-37. 21. Pavlova T, Stepanichev M, Gulyaeva N. Pentylenetetrazole kindling induces neuronal cyclin B1 expression in rat hippocampus. Neurosci Lett 2006;392(1):154-8.
6. World Health Organization, Epilepsy in the WHO Africa Region,
22. Saha L, Chakrabarti A. Understanding the anti-kindling role
Bridging the Gap: The Global Campaign against Epilepsy, “Out
and its mechanism of Resveratrol in Pentylenetetrazole in-
of the Shadows”, Geneva, Switzerland: World Health Organiza-
duced-kindling in a rat model. Pharmacol Biochem Behav
tion; 2004. 7. Shorvon SD. The etiologic classification of epilepsy. Epilepsia 2011;52(6):1052-7. 8. White HS. Preclinical development of antiepileptic drugs: past, present, and future directions. Epilepsia 2003;44 Suppl 7:2-8.
2014;120:57-64. 23. Davoudi M, Shojaei A, Palizvan MR, Javan M, Mirnajafi-Zadeh J. Comparison between standard protocol and a novel window protocol for induction of pentylenetetrazol kindled seizures in the rat. Epilepsy Res 2013;106(1-2):54-63.
9. Löscher W. Critical review of current animal models of seizures
24. Ilhan A, Iraz M, Kamisli S, Yigitoglu R. Pentylenetetrazol-in-
and epilepsy used in the discovery and development of new
duced kindling seizure attenuated by Ginkgo biloba extract
antiepileptic drugs. Seizure 2011;20(5):359-68.
(EGb 761) in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry
10. Holmes GL. Animal model studies application to human patients. Neurology 2007;69(24 Suppl 3):28-32. 11. Pavlova TV, Yakovlev AA, Stepanichev MY, Mendzheritskii AM, Gulyaeva NV. Pentylenetetrazole kindling induces activation of caspase-3 in the rat brain. Neurosci Behav Physiol 2004;34(1):45-7. 12. Erdoğan F, Küçük A, Gölgeli A. The assesment of the features of seizures and EEG in pentylenetetrazol-induced kindling. Journal of Neurological Sciences 2006;23(2):84-92.
2006;30(8):1504-10. 25. Corda MG, Orlandi M, Lecca D, Carboni G, Frau V, Giorgi O. Pentylenetetrazol-induced kindling in rats: effect of GABA function inhibitors. Pharmacol Biochem Behav 1991;40(2):329-33. 26. Fischer W, Kittner H. Influence of ethanol on the pentylenetetrazol-induced kindling in rats. J Neural Transm 1998;105(1012):1129-42. 27. Chen Z, Li Z, Sakurai E, Izadi Mobarakeh J, Ohtsu H, Watanabe T, et al. Chemical kindling induced by pentylenetetrazol in hista-
13. Klioueva IA, van Luijtelaar EL, Chepurnova NE, Chepurnov SA.
mine H(1) receptor gene knockout mice (H(1)KO), histidine de-
PTZ-induced seizures in rats: effects of age and strain. Physiol
carboxylase-deficient mice (HDC(-/-)) and mast cell-deficient
Behav 2001;72(3):421-6.
W/W(v) mice. Brain Res 2003;968(1):162-6.
14. Löscher W. Animal models of epilepsy for the development of
28. Ilhan A, Gurel A, Armutcu F, Kamisli S, Iraz M. Antiepileptogenic
antiepileptogenic and disease-modifying drugs. A comparison
and antioxidant effects of Nigella sativa oil against pentyl-
of the pharmacology of kindling and post-status epilepticus
enetetrazol-induced kindling in mice. Neuropharmacology
models of temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res 2002;50(1):105-
2005;49(4):456-64.
23. 15. Wu XH, Ding MP, Zhu-Ge ZB, Zhu YY, Jin CL, Chen Z. Carnosine, a precursor of histidine, ameliorates pentylenetetrazole-induced kindled seizures in rat. Neurosci Lett 2006;400(1-2):146-9. 16. Ali A, Ahmad FJ, Pillai KK, Vohora D. Amiloride protects against
29. Lüttjohann A, Fabene PF, van Luijtelaar G. A revised Racine’s scale for PTZ-induced seizures in rats. Physiol Behav 2009;98(5):579-86. 30. Eraković V, Zupan G, Varljen J, Laginja J, Simonić A. Altered activities of rat brain metabolic enzymes caused by pentylene-
11
Epilepsi 2015;21(1):6-12
tetrazol kindling and pentylenetetrazol--induced seizures. Epilepsy Res 2001;43(2):165-73.
GABA transporters in development of pentylenetetrazol-kindling. Neurochem Res 2009;34(7):1324-31.
31. Ekonomou A, Smith AL, Angelatou F. Changes in AMPA recep-
41. Schroeder H, Becker A, Hoellt V. Sensitivity and density of
tor binding and subunit messenger RNA expression in hip-
glutamate receptor subtypes in the hippocampal formation
pocampus and cortex in the pentylenetetrazole-induced ‘kin-
are altered in pentylenetetrazole-kindled rats. Exp Brain Res
dling’ model of epilepsy. Brain Res Mol Brain Res 2001;95:27-35.
1998;120(4):527-30.
32. Erdoğan F, Küçük A, Gölgeli A, Liman N, Sağsöz H. Assesment of
42. Li ZP, Zhang XY, Lu X, Zhong MK, Ji YH. Dynamic release of
The Effect of Pentylenetetrazole-induced Kindling on Behavior
amino acid transmitters induced by valproate in PTZ-kindled
and Emotional Learning in Rats. Epilepsi 2007;13:66-72.
epileptic rat hippocampus. Neurochem Int 2004;44(4):263-70.
33. Buga AM, Vintilescu R, Balseanu AT, Pop OT, Streba C, Toescu E, et al. Repeated PTZ treatment at 25-day intervals leads to a highly efficient accumulation of doublecortin in the dorsal hippocampus of rats. PLoS One 2012;7(6):39302. 34. Patsoukis N, Zervoudakis G, Panagopoulos NT, Georgiou CD, Angelatou F, Matsokis NA. Thiol redox state (TRS) and oxidative stress in the mouse hippocampus after pentylenetetrazolinduced epileptic seizure. Neurosci Lett 2004;357(2):83-6. 35. Corda MG, Orlandi M, Lecca D, Giorgi O. Decrease in GABAergic function induced by pentylenetetrazol kindling in rats: antagonism by MK-801. J Pharmacol Exp Ther 1992;262(2):792-800. 36. Macdonald RL, Barker JL. Specific antagonism of GABA-mediated postsynaptic inhibition in cultured mammalian spinal cord neurons: a common mode of convulsant action. Neurology 1978;28(4):325-30. 37. Luthman J, Humpel C. Pentylenetetrazol kindling decreases N-methyl-D-aspartate and kainate but increases gamma-aminobutyric acid-A receptor binding in discrete rat brain areas. Neurosci Lett 1997;239(1):9-12.
43. Schroeder H, Becker A, Grecksch G, Schroeder U, Hoellt V. The effect of pentylenetetrazol kindling on synaptic mechanisms of interacting glutamatergic and opioid system in the hippocampus of rats. Brain Res 1998;811(1):40-6. 44. Zhu LJ, Chen Z, Zhang LS, Xu SJ, Xu A, Luo JH. Spatiotemporal changes of the N-methyl-D-aspartate receptor subunit levels in rats with pentylenetetrazole-induced seizures. Neurosci Lett 2004;356(1):53-6. 45. Morimoto K. Seizure-triggering mechanisms in the kindling model of epilepsy: collapse of GABA-mediated inhibition and activation of NMDA receptors. Neurosci Biobehav Rev 1989 Winter;13(4):253-60. 46. Bertram EH, Williamson J. Kindling as a tool for studying the role of subcortical structures in limbic seizures. In: Corcoran ME, Moshé SL, editors. Kindling 6. Ch 4. Berlin: Springer; 2005. p. 137–46. 47. Pitkänen A, Schwartzkroin PA, Moshé SL. Models of seizures and epilepsy. 1st ed. Finland: Academic Press; 2005.
38. Huang RQ, Bell-Horner CL, Dibas MI, Covey DF, Drewe JA, Dillon
48. Castel-Branco MM, Alves GL, Figueiredo IV, Falcão AC, Cara-
GH. Pentylenetetrazole-induced inhibition of recombinant gam-
mona MM. The maximal electroshock seizure (MES) model in
ma-aminobutyric acid type A (GABA(A)) receptors: mechanism
the preclinical assessment of potential new antiepileptic drugs.
and site of action. J Pharmacol Exp Ther 2001;298(3):986-95.
Methods Find Exp Clin Pharmacol 2009;31(2):101-6.
39. Getova D, Froestl W, Bowery NG. Effects of GABAB receptor an-
49. Park JH, Cho H, Kim H, Kim K. Repeated brief epileptic seizures
tagonism on the development of pentylenetetrazol-induced
by pentylenetetrazole cause neurodegeneration and promote
kindling in mice. Brain Res 1998;809(2):182-8.
neurogenesis in discrete brain regions of freely moving adult
40. Doi T, Ueda Y, Nagatomo K, Willmore LJ. Role of glutamate and
12
rats. Neuroscience 2006;140(2):673-84.
Epilepsi 2015;21(1):13-19
DOI: 10.5505/epilepsi.2015.30085
EXPERIMENTAL STUDY / DENEYSEL ÇALIŞMA
The Effect of Varying Doses of Intravenous Paracetamol on the Electrical Activity of the Brain in Penicillin-Induced Status Epilepticus in Rats Sıçanlarda Penisilin ile Oluşturulan Status Epileptikus Modelinde Farklı Dozlarda Uygulanan İntravenöz Parasetamolün Beyin Elektriksel Aktivitesine Olan Etkisi İbrahim MUMCUOĞLU,1 Semiha KURT,2 Duygu AYDIN,3 Fatih EKİCİ,4 Zeynep KASAP,5 Volkan SOLMAZ,2 Hatice AYGÜN5
Department of Neurology, Medical Park Hospital, Tokat; Department of Neurology, Gaziosmanpasa University Faculty of Medicine, Tokat; 3 Department of Physiology, Turgut Özal University Faculty of Medicine, Ankara; 4 Department of Physiology, Yıldırım Beyazıt University Faculty of Medicine, Ankara; 5 Department of Physiology, Gaziosmanpasa University Faculty of Medicine, Tokat 1 2
Semiha Kurt
Summary Objectives: Paracetamol is a widely used analgesic and antipyretic agent. It has been reported that N-arachidonoyl-phenolamine, the active metabolite of paracetamol, reduces epilepsy by activating the endocannabinoid system in some models of experimental epilepsy. Diazepam is a benzodiazepine well known to have anticonvulsant effects. The aim of the present study was to investigate the effects of different doses of paracetamol on penicillin-induced epileptiform activity (PIEA) in rats. Methods: Rats anesthetized with urethane (1.25 g/kg, intraperitoneal) were placed in a stereotaxic frame. Body temperatures were maintained at 37°C by a heating blanket. An epileptic focus was produced by 500 IU Penicillin G (PGP) injection into the soma-motor cortex using a hole drilled into the cranium. Paracetamol (100, 150 and 300 mg/kg, respectively) and diazepam (5 mg/kg) were administered thirty minutes after PGP injection, and their effects on the epileptiform activity were examined comparatively. Electrocorticographic activity was monitored for two hours. Results: Intracortical injection of PGP (500 units) induced epileptiform activity in all groups of rats. Diazepam caused a statistical significant decrease in the epileptiform activity in the 40th minute after PGP injection. Paracetamol (100 mg/kg) application did not influence the PIEA (p>0.05). However, 150 and 300 mg/kg IV paracetamol had a statistically significant effect on the antiepileptic activity (p<0.001). Conclusion: The results of the present study indicated that 150 and 300 mg/kg doses of paracetamol had an effect on PIEA. Further studies are needed to understand the reasons for this effect.
Key words: Acetaminophen; diazepam; epilepsy; paracetamol; penicillin.
Özet Amaç: Parasetamol yaygın olarak kullanılan analjezik ve antipiretik bir ajandır Parasetamolün aktif metaboliti olan N-araşidonil-fenolamin bazı deneysel epilepsi modellerinde endokannabinoid sistemi aktive ederek epileptik aktiviteyi azalttığı bildirilmiştir. Diazepam antikonvülzan etkileri iyi bilinen bir benzodiazepindir. Bu çalışmanın amacı, sıçanlarda penisiline bağlı gelişen epilepside, farklı dozlardaki parasetamol ve diazepamın etkilerini karşılaştırmaktır. Gereç ve Yöntem: Üretan (1.25 g/kg, intraperitoneal) anestezisi altındaki sıçanlar stereotaksiki cihazına yerleştirildi. Vücut ısısı bir ısıtıcı battaniye ile 37°C’de muhafaza edildi. Kraniyuma açılan bir delik içinden somatomotor kortekse 500 IU penisilin G (PGP) enjeksiyonu ile epileptik odak oluşturuldu. Parasetamol 100, 150 ve 300 mg/kg ve diazepam 5 mg/kg dozlarında epileptiform aktivite üzerine karşılaştırmalı etkileri penisilin enjeksiyonunda 30 dakika sonra uygulanarak incelendi. Elektrokortigografi aktivitesi iki saat süreyle izlendi. Bulgular: İntrakortikal PGP (500 IU) enjeksiyonu tüm gruplarda epileptiform aktivite oluşturdu. Diazepam (5 mg/kg, intravenöz) penisilin enjeksiyonundan sonraki 40. dakikada epileptiform aktivitede istatistiksel olarak anlamlı derecede azalma sağladı. Parasetamolün 100 mg/kg dozunda penisilin ile oluşturulan epileptiform aktiviteye etkisi yoktu (p>0.05). Ancak 150 ve 300 mg/kg i.v parasetamol antiepileptik aktivite üzerinde istatistiksel olarak anlamlı derecede etkili bulundu (p<0.001). Sonuç: Bu çalışmanın sonuçları parasetamolün 150 ve 300 mg/kg dozlarının penisiline bağlı epileptiform aktivite üzerinde etkisi olduğuna işaret etmektedir. Bu etkinin nedenlerini anlamaya yönelik ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Anahtar sözcükler: Asetaminofen; diazepam; epilepsi; parasetamol; penisilin.
© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society
Submitted (Geliş) : 18.02.2015 Accepted (Kabul) : 02.04.2015 Correspondence (İletişim) : Semiha KURT, M.D. e-mail (e-posta) : gsemihakurt@hotmail.com
13
Epilepsi 2015;21(1):13-19
Introduction
Materials and Methods
Epilepsy is a seizure disease characterized by partially or totally synchronized abnormal electrical activity of the cerebral neurons.
In the present study where the experimental animals were approved by the ethical committee, 35 male Wistar Albino rats aged between 12-16 weeks and weighing 200¹50 gr were used. Rats were obtained from our Experimental Animals Laboratory and kept at standard laboratory conditions (12 hours day and night rhythm, room temperature 2022°C). The rats were kept in plastic cages (7 animals/ cage) and were allowed free access to food and water throughout the experiment. The rats that did not meet the experimental research standards were excluded from the study. At the end of the procedure, the animals were sacrified using an intracardiac air injection. During the procedure, rectal body temperatures were monitored and kept at 37°C using an electrical blanket (Harward Homeothermic Blanket System). After numbering the animals from 1 to 35, the animals were divided into 5 groups (each containing 7 animals) by simple random sampling method.
It is a limited-time epileptic activity (extreme and/or hypersynchronous) of the neurons in the brain. Epileptic seizures occur upon a disruption in the coordination between inhibition and excitation of the central system (CS). The prevalence of epilepsy is 0.7% of the population, and seizures tend to continue in 20-30% of those receiving medical therapy. Despite having many antiepileptic drugs (AEDs), new molecules and drugs are required to fill the treatment gaps. The incidence of status epilepticus (SE) is between 0.01% and 0.041%. Anticonvulsant drugs fail to end SE in 31-50% of the cases.[1-3] In resistant cases, continuous IV anesthetics having serious side effects such as respiratory depression, arterial hypotension and immunosupression may be necessary in treatment arrangements.[4-6] For this reason, rigorous attention should be paid while administering anesthesia in generalized convulsive SE.[7] Anticonvulsant drugs known to be effective in SE, such as benzodiazepines, propofol and barbiturates that enhance gamma-aminobutyric acid (GABA)-mediated neuronal inhibition, may be ineffective too.[8-10] Alternative treatment options have become available for cases where anticonvulsant treatments are ineffective. In a study conducted in 1987 and utilizing generalized and focal models of epilepsy induced by intraperitoneal (IP) and IC PGP, the effects of paracetamol (IP 150-140 mg/ kg), along with some other non-steroidal anti inflammatuar drugs (NSAIDs), were examined and it was shown that paracetamol decreased seizure frequency significantly, delayed or blocked spike activity and seizure onset and lessened ECoG voltage output.[11] Similarly, in a study employing an epilepsy model induced by pentylenetetrazole (PTZ), it was shown that paracetamol (300 or 450 mg/kg) was effective in decreasing seizure frequency in rats.[12] The aim of the present study was examine the effects of different doses of IV paracetamol on epileptic activity in IC PGP-induced ESE animal models. In cases having a high morbidity and mortality such as SE, additional benefit to be gained from paracetamol which is a cheap, reliable, easily applicable drug would be very important.
14
Groups: 1st Group (Control Group): No medication. IV 1 ml SF administration 2nd Group: (5 mg/kg IV diazepam) 3rd Group: (100 mg/kg IV paracetamol) 4th Group: (150 mg/kg IV paracetamol) 5th Group: (300 mg/kg IV paracetamol) All the invasive procedures were carried out under anesthesia. The rats not meeting the experimental research standards were excluded. Anesthesia was induced by 1.25 g/kg IV urethane (25% solution) prepared just before the experiment. Distilled water was used as a solvent. After the onset of anesthesia, the heads of the rats were shaved and rats were placed in a stereotaxic frame. On the head skin, 4-5 cm incisions were made along the midline rostra-caudal level of the scalp. After removing the tendons and fascia, small bleeding points were coagulated with an electrocautery probe. A total of 3 holes (1 for recording, 1 as a reference (negative), 1 for IC PGP) having 2 mm diameters each were opened using a surgical drill on the left hemisphere of the scalp with the coordinates given below. Hole no 1 (for the recording electrode) was opened at the intersection 1 mm to the anterior of bregma and 2 mm lateral to the sagital suture, hole no 2 (for the reference electrode) was opened at the intersection 5 mm posterior to bregma
Effect of Varying Doses of Intraveneous Paracetamol on the Electrical Activity of the Brain in Penicillin-Induced Status Epilepticus in Rats
and 2 mm lateral to the sagittal suture while hole no 3 (for IC PGP) was opened at the intersection 3 mm lateral and 2 mm posterior to bregma. While drilling the holes, necessary care was taken not to harm the brain but drill only the scalp. The activity recorded by the electrodes was transferred online to Biopac System MP150 electrocardiography equipment data recording system. The analog signals obtained from the cortex by Biopac System MP150 were turned into numerical data and sent to a computer using a USB cable. The brain activity was viewed online using AcqKnowledge® (v: 3.02) and recorded on a computer to use during postexperiment analysis. IC injections to the brain were performed 3 mm lateral, 2 mm posterior and 4 mm ventral to the bregma using a Hamilton micro-injector. During injections, necessary care was taken not to damage the vein with the tip of the injector. ESE was induced by IC PGP injection under anesthesia in all the animals including those in the control group. In order to create an epileptiform activity, PGP (500 unit (IU) dose and 200 IU/µl) was administered in a total volume of 2.5 µl from the third hole (3 mm lateral, 2 mm posterior to the bregma) opened on the left cortex by positioning the Hamilton microinjector 4-5 mm long ventrally. Intravenous administrations were carried out by inserting 24 G intracatheter into the tail veins of the rats 30 minutes after IC PGP administrations. First of all, the baseline activities of all the rats used in the experiments were recorded. In order to see whether IC injec-
tion caused any change in the brain activity, SF was administered to the somatomotor cortex using the coordinates of the IC PGP injection. When compared to the baseline recording, it was seen that there was no change in the brain ECoG activity records of the SF group. 2-4 minutes after PGP injection, an epileptiform activity characterized by bilateral spikes and spike-wave complexes in ECoG occurred. The frequencies of the spikes became stable in 20-30 minutes and the activity lasted for 3-4 hours. As the epileptiform activity occurring as a result of PGP injection became stable in 20-30 minutes, the mean of the values obtained during the 10-minute period between the 20th and 30th minute of PGP injection were recorded as the 1st minute value, and then the spike frequency averages were recorded for a period of 1 minute at every 10 minutes. Statistical analyses were carried out using the values recorded for a period of 1 minute, and time indicators at the graphics were adjusted accordingly. Statistical analysis Using AcqKnowledge® software (v: 3.02) and its macro features, the electrophysiological recordings were segmented into one minute time periods and number of spikes per minute were calculated. The same procedure was repeated for all the recordings obtained from all the animals. After turning all the electrophysiological recordings into numerical data, these data were evaluated statistically using SPSS v12.0. In all the groups, ANOVA and Post Hoc LSD tests were used to analyze the spike frequency values. The values of
Table 1. The mean spike frequencies recorded in each group (mean frequency±SEM) Groups Mean±SEM
n Before Min.10
I. group II. group III. group IV. group V. group
5 6 6 7 7
41.60±4.19 36.50±3.99 37.83±4.57 37.81±1.79 35.31±1.09
40.60±3.50 22.16±2.80 35.16±5.19 28.77±2.32 26.22±2.11
Min.90 37.00±8.03 9.33±5.43 28.83±9.57 10.72±1.65 10.87±1.12
1st Group (Control Group): No medication 2nd Group: 5 mg/kg IV diazepam 3rd Group: 100 mg/kg IV paracetamol 4th Group: 150 mg/kg IV paracetamol 5th Group: 300 mg/kg IV paracetamol As the epileptiform activity occurring as a result of PGP injection became stable in 20-30 minutes, the mean of the values obtained during the 10-minute period between the 20th and 30th minute of PGP injection were recorded as the 1st minute value, and then the spike frequency means were recorded for a period of 1 minute at every 10 minutes.
15
Epilepsi 2015;21(1):13-19
the study group are stated in the graphics and the text as mean±SEM (Standard Error of Mean). Differences where p value was below 0.05 based on the results obtained in the tests were regarded as significant.
during the 10-minute period between the 20th and 30th minute of PGP injection was recorded as the 1st minute value while assessing the spike frequency, and then the spike frequency means were recorded for a period of 1 minute at every 10 minutes. Statistical analyses were carried out using the values recorded for a period of 1 minute, and time indicators at the graphics were adjusted accordingly. The mean spike frequencies recorded at every 10 minute in each group are shown as the mean frequency±SEM in Table 1.
Results Epileptiform activity was induced by IC PGP injection in all the groups. Within 3-5 minutes after PGP injection, an epileptiform activity characterized with bilateral spikes and spike wave complexes started. The epileptiform activity became stable in a mean of 30 minutes and lasted for a mean of 3-4 hours.
In PGP+Diazepam group, 5 mg/kg IV diazepam was administered by the tail vein of the rats 30 minutes after IC PGP injection. Starting from the 15th minute of diazepam injection, epileptiform activity was lowered significantly in the diazepam group when compared to the control group (p<0.05). The mean spike frequency (spike/
As it took 20-30 minutes for the PGP-induced epileptiform activity to become stable, the mean of the values obtained
Average Frequeency±SEM
60
Spike Frequency
40
20
0
Before
10
20
30
40
Time (Min.) Spike Frequency
Average Frequeency±SEM
60
40
20
0
50 I. Group
60
70
Time (Min.)
II. Group
III. Group
80
90
IV. Group
V. Group
1 Group (Control Group): No medication; 2 Group: 5 mg/kg IV diazepam; 3 Group: 100 mg/kg IV paracetamol; 4th Group: 150 mg/kg IV paracetamol; 5th Group: 300 mg/kg IV paracetamol; (*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001). st
nd
rd
Fig. 1. The graphics of the mean spike frequencies recorded at every 10 minute in each group.
16
Effect of Varying Doses of Intraveneous Paracetamol on the Electrical Activity of the Brain in Penicillin-Induced Status Epilepticus in Rats
(a)
(b)
Before the treatment with paracetamol.
After the treatment with paracetamol (300 mg/kg IV)
Fig. 2. Before the treatment with 300 mg/kg IV paracetamol (a) and after (b) samples of the ECoG recordings.
min., mean±SEM) was 40.60±3.5 in the control group and 22.16±2.8 in the diazepam group (Table 1). The statistically significant decline in the epileptic activity continued until the end of the experiment (Figure 1). In PGP±100 mg/kg IV paracetamol group, 100 mg/kg paracetamol was administered 30 minutes after IC PGP injection. Compared to the control group, there was no statistically significant difference in epileptic activity during the 90 minutes recording time (p>0.05). The mean spike frequency (spike/min., mean±SEM) was 40.6±3.5 in the control group and 35.16±5.2 in PGP+100 mg/kg IV paracetamol group (Table 1, Figure 1). Compared to the control group, 150 and 300 mg/kg IV paracetamol lowered epileptiform activity statistically significantly starting from 10 minutes after paracetamol injection in the paracetamol group (p<0.05). While the mean 10 min. spike frequency (spike/min., mean±SEM) was 40.60±3.5 in the control group, it was 28.77±2.32 (p<0.05) in the 150 mg/kg IV paracetamol group, and 26.22±2.11 (p<0.01) in the 300 mg/kg IV paracetamol group (p<0.01). The statistically significant decline in the epileptic activity continued until the end of the experiment (Table 1, Figure 1, Figure 2).
Discussion In the present study, epileptic spikes and spike-wave complexes were observe 2-4 minutes after injecting 500 IU PGP IC. The epileptic activity became stable in 30 minutes
and remained stable for more than 3 hours. During the time from PGP injection to epilepsy onset, no statistically significant difference was observed between the groups (p>0.05). Similarly, the groups did not show any difference in terms of the spike frequency recorded during the 30 minutes after PGP injection (p>0.05). There are many studies in the literature on PGP-induced epileptiform activity and its features.[13,14] This has been approved through many studies conducted in our country too.[15-18] The features of the epileptiform activity obtained by IC injection of PGP in the present study were consistent with the data present in the literature. ESE model obtained by PGP partially resembles to the seizures in humans.[19] In acquired epilepsy cases, physiological and/or biochemical changes that form a base for seizure induction in the brain occur. During the process, the anatomical, physiological and biochemical changes in the CS result in a chronic epileptic condition called “epileptogenesis”. None of the AEDs known today is effective in preventing the epileptogenesis process.[20] There are various types of experimental models used in epilepsy studies. Among these models, models induced chemically by convulsant agents (PTZ, bicuculline, picrotoxin, PGP, etc.) or by electrical stimulation in animals genetically predisposed to epilepsy are used frequently.[21] According to Edmonds et al.,[19] the advantages of penicillin model in experimental epilepsy are as follows: 1. PGP causes focal seizures in vertebrate ranging from fish
17
Epilepsi 2015;21(1):13-19
to man. 2. Seizure inducing is rapid and easily registered. The activity begins in the initial 15 minutes after the application and continues for a number of hours that follow. 3. Photomorphological changes after the local application of penicillin are rarely found. 4. The speed of activity spreading from the focus and intensity of clinical manifestation of the seizure are directly dependent on the dosage of penicillin administered. 5. Penicillin induced seizures are not resistant to anticonvulsants. 6. The indicated seizure completely disappears 24 hours after the application of penicillin.[19] The PGP activity we obtained in our study was consistent with the criteria listed above. In a study conducted in 1987 and utilizing generalized and focal models of epilepsy induced by IP and IC PGP, the effects of paracetamol (IP 150140 mg/kg), along with some other NSAIDs, were examined and it was shown that paracetamol decreased seizure frequency, delayed or blocked spike activity and seizure onset and lessened electrocortical voltage output significantly.[11] In a similar study employing an epilepsy model obtained by administration of PTZ, it was shown that paracetamol (300 or 450 mg/kg) was effective in decreasing seizure frequency in rats.[12] In terms of the spike frequency of the epileptic activity created by PGP, it was seen that there was no statistically significant difference only between the paracetamol 100 mg/ kg group and the controls. However, the spike frequency of the diazepam, paracetamol 150 and 300 mg/kg groups decreased to such an extent that there was a significant difference between the groups and the paracetamol 100 mg/kg group. In PGP-induced epilepsy models employed in previous years, administration of paracetamol before the onset of seizure activity was considered as a preventive treatment and IV 150 mg/kg paracetamol administration yielded an antiepileptic activity having a statistically significant level. However, with a more apparent effect in high doses such as 300-450 mg/g, paracetamol has been observed to prolong the onset of seizure activity and decrease the frequency of spike activity for approximately 30 minutes.[22] Moreover, the effect of paracetamol on the epileptiform activity was compared to that of penicillin in different dose groups. Diazepam, whose anti-epileptiform effect is defi-
18
nitely known, is a drug used in comparative groups in many studies. As it is known that diazepam statistically significantly decrease the epileptiform spike frequency induced by IV PGP, a paracetamol group and a diazepam group was created to compare the effect of paracetamol on the spike frequency. As a result, 150 and 300 mg/kg dosed of paracetamol have positive effects on PIEA. Further studies are needed to understand the reasons for this effect.
References 1. Holtkamp M, Othman J, Buchheim K, Meierkord H. Predictors and prognosis of refractory status epilepticus treated in a neurological intensive care unit. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76(4):534-9. 2. Mayer SA, Claassen J, Lokin J, Mendelsohn F, Dennis LJ, Fitzsimmons BF. Refractory status epilepticus: frequency, risk factors, and impact on outcome. Arch Neurol 2002;59(2):205-10. 3. Treiman DM, Meyers PD, Walton NY, Collins JF, Colling C, Rowan AJ, et al. A comparison of four treatments for generalized convulsive status epilepticus. Veterans Affairs Status Epilepticus Cooperative Study Group. N Engl J Med 1998;339(12):792-8. 4. Chesnut RM, Marshall LF. Management of severe head injury. In: Neurological and neurosurgical intensive care. Edâ&#x20AC;&#x2122;s Ropper AH, Raven Press, New York, 1993. p. 203-46. 5. Claassen J, Hirsch LJ, Emerson RG, Mayer SA. Treatment of refractory status epilepticus with pentobarbital, propofol, or midazolam: a systematic review. Epilepsia 2002;43(2):146-53. 6. Rashkin MC, Youngs C, Penovich P. Pentobarbital treatment of refractory status epilepticus. Neurology 1987;37(3):500-3. 7. Kaplan PW. Nonconvulsive status epilepticus. Semin Neurol 1996;16(1):33-40. 8. Aminoff MJ. Do nonconvulsive seizures damage the brain?-No. Arch Neurol 1998;55(1):119-20. 9. Rogawski MA, LĂśscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs. Nat Rev Neurosci 2004;5(7):553-64. 10. Treiman DM. GABAergic mechanisms in epilepsy. Epilepsia 2001;42 Suppl 3:8-12. 11. Wallenstein MC. Attenuation of penicillin models of epilepsy by nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Exp Neurol 1987;98(1):152-60. 12. Wallenstein MC. Differential effect of prostaglandin synthetase inhibitor pretreatment on pentylenetetrazol-induced seizures in rat. Arch Int Pharmacodyn Ther 1985;275(1):93-104. 13. Sullivan HC, Osorio I. Aggravation of penicillin-induced epilepsy in rats with locus ceruleus lesions. Epilepsia 1991;32(5):5916. 14. Walden J, Straub H, Speckmann EJ. Epileptogenesis: contributions of calcium ions and antiepileptic calcium antagonists. Acta Neurol Scand Suppl 1992;140:41-6. 15. Ayyildiz M, Yildirim M, Agar E, Baltaci AK. The effect of leptin on
Effect of Varying Doses of Intraveneous Paracetamol on the Electrical Activity of the Brain in Penicillin-Induced Status Epilepticus in Rats
penicillin-induced epileptiform activity in rats. Brain Res Bull. 2006;68(5):374-8. 16. Ayyildiz M, Coskun S, Yildirim M, Agar E. The effects of ascorbic acid on penicillin-induced epileptiform activity in rats. Epilepsia 2007;48(7):1388-95. 17. Bosnak M, Ayyildiz M, Yildirim M, Agar E. The role of nitric oxide in the anticonvulsant effects of pyridoxine on penicillin-induced epileptiform activity in rats. Epilepsy Res 2007;76(1):4959. 18. Kozan R, Ayyildiz M, Yildirim M, Agar E. The effects of ethanol intake and withdrawal on penicillin-induced epileptiform activity in rats. Brain Res Bull 2006;71(1-3):111-5.
19. Edmonds HL, Stark LG, Hollinger MA. The effects of diphenylhydantoin, phenobarbital, and diazepam on the penicillin-induced epileptogenic focus in the rat. Exp Neurol 1974;45(2):377-86. 20. Temkin NR. Antiepileptogenesis and seizure prevention trials with antiepileptic drugs: meta-analysis of controlled trials. Epilepsia 2001;42(4):515-24. 21. Marangoz C. Experimental epilepsia models. OMU Journal of Medicine 1997;14(3):147-86. 22. Deshpande LS, DeLorenzo RJ. Acetaminophen inhibits status epilepticus in cultured hippocampal neurons. Neuroreport 2011;22(1):15-8.
19
Epilepsi 2015;21(1):20-24
DOI: 10.5505/epilepsi.2015.02486
KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE
İnme Sonrası Epilepside Lezyon Yeri ve Elektroensefalografinin Uyumu Correlation between Lesion Location and EEG Findings in Post-stroke Epilepsy Ali Özhan SIVACI, Muhammet Okay ÖRÜN, Aylin Bican DEMİR, İbrahim BORA
Ali Özhan Sıvacı
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Bursa
Özet Amaç: İleri yaşlarda görülen nöbet ve epilepsinin etiyolojisinde inme önemli bir yer kaplamaktadır. Bu çalışmada Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi (UÜTF) Nöroloji Anabilim Dalı (AD) Epilepsi Polikliniği’nde nöbet-epilepsi etiyolojisinde inme olan hastalar geriye dönük olarak değerlendirilerek lezyon lokalizasyonu ve elektroensefalografi (EEG) bulguları ile ilgili verilerin belirlenmesi amaçlandı. Gereç ve Yöntem: Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji AD Epilepsi Polikliniği’nde takip edilen 4221 epilepsi hastasından nöbet etiyolojisinde inme olan 106 hastanın geriye dönük olarak demografik ve özgeçmiş özellikleri, inme tipi, inme geçirme yaşı, inme etiyolojisi, nörogörüntüleme bulgularına göre lezyonun yeri, inme sonrası nöbetin ortaya çıkma zamanı, nöbet tipi ve kullanılmakta olan antiepileptik ilaçlarla ilgili bilgiler kayıt edildi. Hastaların nörogörüntüle bulguları damar sulama alanlarına göre lokalize edildi. Anterior serebral arter (ACA), orta serebral arter (MCA), posterior serebral arter (PCA) ve diğer olarak isimlendirildi. Elektroensefalografi bulguları; normal, yavaş dalga aktivite ve epileptiform aktivite olarak sınıflandırılıp istatistiksel olarak karşılaştırıldı. Bulgular: Çalışmaya alınan 106 hastadan, 63 hasta (%59) erkek, 43 hasta (%41) kadındı. Elli sekiz hastada (%54.7) erken başlangıçlı nöbetler (inme sonrası ilk 15 gün) 48 hastada (%45.3) geç başlangıçlı nöbetler saptandı. Hastaların 52’sinde (%49.1) MCA, 28’inde (%26.4) PCA, 14’ünde (%13.2) ACA ve 12’sinde (%11.3) diğer arter sulama alanlarından kaynaklı inme olduğu tesbit edildi. Bu hastaların EEG kayıtlarındaki bulgular, 13 hastada (%12.3) normal, 54 hastada (%51) lezyon lokalizasyonu ile uyumlu ve 39 hastada (%36.7) lezyon lokalizasyonu ile uyumsuz bulundu. Elektroensefalografi bulgularının özellikle MCA sulama alanından kaynaklı lezyonlarda anlamlı oranda nörogörüntüleme bulguları ile uyumlu olduğu görüldü (p<0.05). Sonuç: Beyin damar hastalıklarında enfarkt sonrası sekel değişikliklerle birlikte sıklıkla lezyonun lokalizasyonuna bağlı olarak EEG’de çoğunlukla yavaş dalga aktivitesi ve buna ek olarak epileptiform aktivite bulguları eşlik eder. İnmede EEG sınırlı bir role sahip olmakla birlikte hastanın kliniği ve nörogörüntüleme yöntemlerine destekleyici olması nedeniyle yardımcı tanı yöntemi olarak önemlidir. Anahtar sözcükler: EEG; epilepsi; inme; nöbet.
Summary Objectives: Stroke is an important etiological factor in seizures and epilepsies of advanced age. In this study, it was planned to determine the location of lesions and EEG findings in 106 patients with post-stroke seizures, who were followed in the Neurology Department of Uludağ University, Faculty of Medicine, retrospectively. Methods: Archive files of 4221 patients diagnosed with epilepsy admitted to the Neurology Department of Uludağ University, Faculty of Medicine were screened, and one hundred and six patients, with stroke as the etiology of epilepsy, were included into the study. Information on the demographical features of patients and past histories, stroke type, age at stroke, etiology of stroke, and stroke localization according to neuro-imaging, seizure on set date after stroke, seizure type, and anti-epileptic treatment were all recorded. Neuro-imaging findings were identified according to the arteries involved such as ACA (anterior cerebral artery), MCA (middle cerebral artery), PCA (posterior cerebral artery) and others. Moreover, EEG findings were classified as normal, slow wave activity and epileptiform activity. Data was compared statistically. Results: Sixty-three of 106 patients were male (59%) and 43 were female (41%). Fifty-eight patients (54.7%) had early-onset seizures (first 15 days after stroke), whereas 48 patients (45.3%) had late-onset seizures. Arterial stroke regions were categorized as MCA for 52 patients (49.1%), PCA for 28 patients (26.4%), ACA for 14 patients (13.2%) and others for 12 patients (11.3%). EEG findings were recorded as normal for 13 patients (12.3%). EEG features were corresponding to location of lesions on neuro-imaging in 54 patients (51%), not corresponding in 39 patients (36.7%). Concordance of EEG findings was especially significant in strokes of the MCA region (p<0.05). Conclusion: EEG findings after infarctions were usually recorded as slow wave activity corresponding to the location of the lesion, and sometimes epileptiform activities can accompany. In cases with stroke, EEG has a limited place; however, if evaluated with clinical findings and neuro-imaging data, EEG is important as a supporting diagnostic test. Key words: EEG; epilepsy; stroke; seizure.
© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society
20
Geliş (Submitted) : 09.02.2015 Kabul (Accepted) : 26.03.2015 İletişim (Correspondence): Dr. Ali Özhan SIVACI e-posta (e-mail): alisivaci@gmail.com
İnme Sonrası Epilepside Lezyon Yeri ve Elektroensefalografinin Uyumu
Giriş
sınıflandırılıp istatistiksel olarak karşılaştırılmıştır.
Epilepsi toplumda sık rastlanan, klinik sonuçları ile yaşam kalitesini doğrudan etkileyen süregen hastalıklardan biridir. [1] İleri yaşlarda görülen nöbet ve epilepsinin etiyolojisinde inme önemli bir yer kaplamaktadır. Yapılan çalışmalarda altmış yaşından sonra ortaya çıkan epileptik nöbetlerin %45’inin nedeninin inme olduğu bildirilmiştir.[2]
Bulgular
İnme sonrasında nöbetlerin ortaya çıkma zamanına göre nöbetler erken başlangıçlı ve geç başlangıçlı olarak iki grupta incelenmiştir.[3] Daha önce yapılan çalışmalarda inme için saptanan risk faktörleri, inme şiddeti, birden fazla lob tutulumu, klinik özellikleri ve prognoz ilişkisi incelenmiştir.[3,4]
Erkeklerin ortalama 51, kadınların ise 46 yaşında inme geçirdiği kaydedildi.
Bu çalışmada etiyolojisinde inme olan nöbet-epilepsi olgularında, klinik özellikler, ek hastalıklar ve lezyon lokalizasyonunun elektroensefalografi (EEG) bulguları ile uyumluluğu karşılaştırıldı.
Gereç ve Yöntem 1 Ocak 2006-31 Ocak 2014 tarihleri arasında Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi (UÜTF) Nöroloji Anabilim Dalı Epilepsi Polikliniği’nde takip edilen 4221 hastadan nöbet etiyolojisinde inme olan 106 hasta geriye dönük olarak tarandı. Seçilen olgular demografik ve özgeçmiş özellikleri, inme tipi, inme geçirme yaşı, inme etiyolojisi, nörogörüntüleme bulgularına göre lezyonun yeri, inme sonrası nöbetin ortaya çıkma zamanı, nöbet tipi ve kullanılmakta olan antiepileptik ilaçlarla ilgili bilgiler kayıt edildi. Olgularda inme tipleri tıkayıcı ve kanayıcı olarak iki grupta incelenmiştir. Tıkayıcı tipte inmelere arter ve ven kaynaklı enfarktlar, kanayıcı tipte olanlara intraserebral ve subaraknoid kanamalar dahil edilmiştir. İnme sonrasında nöbetlerin ortaya çıkma zamanına göre erken başlangıçlı ve geç başlangıçlı olarak iki gruba ayrılmıştır[3] İnme sonrası ilk 15 gün gelişen nöbetler erken başlangıçlı, 16 gün ve sonrasında gelişen nöbetler ise geç başlangıçlı olarak ifade edilmiştir.[5] Hastaların nörogörüntülemeleri damar sulama alanlarına göre lokalize edilmiştir. Buna göre anterior serebral arter (ACA), orta serebral arter (MCA), posterior serebral arter (PCA) sulama alanları belirlenmiş ve venöz enfarkt gibi daha nadir olarak saptanan lokalizasyonlar “diğer” olarak tanımlanmıştır. Hastaların takipleri sırasında çekilen EEG bulguları normal, yavaş dalga aktivite ve epileptiform aktivite olarak
Çalışmaya dahil olan 106 hastadan 63 hasta (%59) erkek, 43 hasta (%41) kadındı. Genel yaş ortalaması 57.44±13.9 (2490) erkeklerin yaş ortalaması 57.49±12.55 (26-80), kadınların yaş ortalaması 57.37±15.83 (24-90) idi.
Olguların tıbbi özgeçmişinde en sık eşlik eden hastalıkların hipertansiyon ve koroner arter hastalığı olduğu saptandı. İnme etiyolojisinde hipertansiyon başta olmak üzere, kalp hastalıkları ve diabetes mellitus, intrakraniyal anevrizma, arterio-venöz malformasyon, venöz sinüs trombozu, vaskülit, metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHRF) mutasyonu, polisitemia vera tanılarının da mevcut olduğu görüldü. İnme sonrası nöbetin ortaya çıkma zamanına göre 58 (%54.7) hastada erken başlangıçlı, 48 (%45.3) hastada geç başlangıçlı nöbetlerin olduğu görüldü. Yetmiş (%66) hastanın iskemik inme, 36 (%34) hastanın hemorajik inme geçirdiği belirlendi. İskemik inme ve hemorajik inme gruplarında erken başlangıçlı nöbetlerin geç başlangıçlı nöbetlerden daha sık ortaya çıktığı gözlendi. Nöbet tipleri incelendiğinde, çalışmaya katılan 106 hastanın 66’sında (%62.3) basit parsiyel ve kompleks parsiyel örnekte nöbetler ile 40’ında (%37.7) parsiyel + sekonder jeneralize nöbetler olduğu görüldü. Hastaların kranial manyetik rözonans (MR) ya da bilgisayarlı tomografi (BT) görüntüleri dikkate alınarak lezyon lokalizasyonları arter sulama alanları ile eşleştirildi. Hastaların sırası ile 52’sinde (%49.1) MCA, 28’inde (%26.4) PCA 14’ünde (%13.2) ACA ve 12’sinde (%11.3) diğer arter sulama alanlarından kaynaklı inme olduğu görüldü. Hastaların inme lokalizasyonu ile nöbetin başlama zamanı karşılaştırmalı incelendiğinde MCA sulama alanı kaynaklı inme geçiren 52 hastadan 29’unun (%55), ACA kaynaklı inme geçiren 14 hastadan sekizinin (%57), PCA sulama alanı kaynaklı inme geçiren 28 hastadan 16’sının (%57) ve diğer damarların sulama alanlarından inme geçiren 12 hastadan beşinin (%41) erken başlangıçlı nöbet geçirdiği gözlendi. Lezyon lokalizasyonu ile inme sonrası nöbetin ortaya çıkış
21
Epilepsi 2015;21(1):20-24
35
nonspesifik (lateralizasyon ya da lokalizasyon değeri olmayan) ve %12.2’si de normal bulgular saptanmıştır (Tablo 1).
Erken Geç
30 25
Elektroensefalografi bulgularının 54 hastada (%51) nörogörüntülemede belirtilen lezyon lokalizasyonu ile uyumlu ve 39 hastada (%37) uyumsuz ve 13 hastada (%12) normal olduğu görüldü.
20 15 10 5 0
Anterior serebral arter
Orta Posterior serebral arter serebral arter
Lezyon lokalizasyonu ile EEG uyumluluğuna bakıldığında; MCA sulama alanı kaynaklı inmelerde EEG bulguları uyumluluğu %57.7 ile en fazla olduğu, hemen arkasından %50 ile ACA ve %42.9 ile PCA kaynaklı inmelerde uyumluluk olduğu görüldü (Şekil 2a ve b) (Şekil 3a-c).
Diğer
Şekil 1. İnme lokalizasyonu ile nöbet başlama zamanının karşılaştırmalı incelemesi.
Sonuçta EEG’nin lokalizasyon olarak özellikle MCA sulama alanında anlamlı olduğu gözlendi (p<0.05) (Tablo 2).
zamanı arasında istatistiksel anlamlı bir korelasyon bulunmadı (Şekil 1).
Tartışma
Bu hastaların EEG kayıtlarında en sık saptanan bulgunun %35.8 ile yavaş (teta+delta) ve epileptik dalga (diken+keskin) aktivitesi birlikteliğinin olduğu görülmüştür. Bunu %30.1 ile yavaş dalga (teta+delta) aktivitesi, %21.6
İleri yaşta görülen epilepsi ve nöbet etiyolojisinde serebrovasküler hastalıkların önemi daha önce çeşitli çalışmalarda ortaya konmuştur. Epilepsi etiyolojisinde inme olan hasta-
Tablo 1. Lokalizasyon ile elektroensefalografi bulguları karşılaştırması Elektroensefalografi MCA
PCA
ACA
Diğer Toplam
n %
n %
n %
n %
Yavaş dalga aktivite (Teta-Delta) + Epileptik aktivite (Diken-Keskin) Yavaş dalga aktivite (Teta-Delta) Nonspesifik Normal Toplam
19
35.5
10
35.7
5
35.7
4
35.4
38
20
38.5
6
21.4
4
28.6
2
16.7
32
8 15.4 5 9.6 52
10 35.7 2 7.2 28
3 21.4 2 14.3 14
2 16.7 4 33.2 12
23 13 106
MCA: Orta serebral arter; PCA: Posterior serebral arter; ACA: Anterior serebral arter;
Tablo 2. Damar sulama alanına göre elektroensefalografi bulguları Elektroensefalografi MCA
PCA
ACA
n %
n %
n %
n %
Normal Uyumlu Uyumsuz Toplam
5 9.6 30 57.7 17 32.7 52
2 7.1 12 42.9 14 50 28
2 14.3 7 50 5 35.7 14
4 33.3 5 41.7 3 25 12
MCA: Orta serebral arter; PCA: Posterior serebral arter; ACA: Anterior serebral arter;
22
Diğer Toplam
13 54 39 106
İnme Sonrası Epilepside Lezyon Yeri ve Elektroensefalografinin Uyumu
(a)
(b)
Şekil 2. (a, b) Sol orta serebral arter sulama alanında enfarkt elektroensefalografide sol hemisfer yavaş dalga aktivite.
ları incelediğimiz çalışmamızda hastaların genel yaş ortalaması 57 ile daha önce yapılan çalışmalarla uyumlu bulunmuştur.[4,6] İnme sonrası epileptik nöbet geçiren hastalarda inme etiyolojisinde en çok saptanan hastalıklar Szarflarski ve ark.nın[7] akut inme sonrası nöbet görülme insidansını inceledikleri çalışmasında olduğu gibi “hipertansiyon” ve “koroner arter hastalığı” olarak saptanmıştır. Erken ve geç nöbetlerin tanımlanmasında literatürde farklılıklar mevcuttur. Bazı kaynaklar inme sonrası dördüncü haftaya kadar olan nöbetleri erken nöbet olarak kabul etmektedir.[8-10] Bizim çalışmamızda, inme sonrası ilk 15 gün gelişen nöbetler erken başlangıçlı, 16 gün ve sonrasında gelişen nöbetler ise geç başlangıçlı olarak değerlendirilmiştir. Berges ve ark.nın[11] inme sonrası epilepsi olgularını “erken ve geç” olarak iki kategoride incelemeyi öneren, inmeden sonra ilk 15 gün içinde görülen nöbeti erken olarak kabul eden, 159 hastayı içeren çalışmasında; erken nöbet görülme oranı %35, Demir ve ark. nın[4] 188 hastayı içeren çalışmasında %48 oranında görülür(a)
(b)
ken, bizim çalışmamızda %54 ile hastaların yarısından fazlasında nöbetlerin ilk 15 gün içinde başladığı saptanmıştır. İnme geçiren ve henüz klinik olarak nöbet görülmemiş herhangi bir hastada çekilen EEG’de lateralizan epileptik aktivite görülmesi, nöbet geçirme riskinde artış ile korele olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.[12] Yine neonatal serebral enfarkt geçiren 24 hasta ile yapılan çalışmada EEG bulgularının serebral iskemi ve olası epilepsi gelişiminin öngörülmesi hakkında önemli bir gösterge olabileceği belirtilmiştir.[13] Fakat klinik pratikte nöbet geçirmemiş inme hastalarına risk belirleme amacı ile EEG incelemesi yapılması yaygın bir uygulama değildir. Klinik nöbet sonrası epileptik odağın lokalizasyonu, nöbet tipinin belirlenmesi, uygun ilaç seçimi ve nöbet aktivitesi prognoz tayini açısından EEG çekilmektedir. İnme sonrası nöbet görülen olgularda, tek nöbet dahi olsa, mutlaka antiepileptik tedavi başlanmakta ve çoğunlukla tedaviye iyi yanıt alınmaktadır.[14] Bu hastaların EEG takibinde, fokal yavaş dalga (teta-delta), fokal epileptik dalga (diken-keskin) olabileceği gibi, EEG’de normal bulguların da olduğu daha önce birçok çalışmada gösterilmiştir. (c)
Şekil 3. (a) Posterior serebral arter (Talamik) enfarktı olan ve nöbet geçiren hastada fokal elektroensefalografide bulgusu. (b) Orta serebral arter alt dal enfarktı olan hastada diffüz yavaş dalga aktivite bulgusu. (c) Posterior serebral arter hematomu olan hastada normal elektroensefalografide bulguları.
23
Epilepsi 2015;21(1):20-24
Çalışmamızda inme sonrası nöbet geçiren 106 hastaya çekilen EEG bulguları incelenmiş, diğer çalışmalardan farklı olarak yapılan nörogörüntüleme bulguları ile karşılaştırılmış ve %51 hastada EEG bulgularının lezyon lokalizasyonu ile uyumlu olduğu, özellikle MCA kaynaklı inmelerde bu uyumluluğun %57.7’ye çıktığı görülmüştür.
[4,14]
Sonuç olarak, beyin damar hastalıklarında inme sonrası sekel değişikliklerle birlikte sıklıkla lezyonun lokalizasyonuna bağlı olarak EEG’de çoğunlukla yavaş dalga aktivitesi, bazen de epileptiform aktiviteler eşlik eder. Elektroensefalografi inmede sınırlı bir role sahip olmakla birlikte hastanın kliniği ve nörogörüntüleme yöntemlerine destekleyici olması nedeniyle yardımcı tanı yöntemi olarak önemlidir.
Kaynaklar 1. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. From the Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;22(4):489-501. 2. Forsgren L, Bucht G, Eriksson S, Bergmark L. Incidence and clinical characterization of unprovoked seizures in adults: a prospective population-based study. Epilepsia 1996;37(3):224-9.
Turkish] Epilepsi 2013;19(3):121-6. 5. Guidelines for epidemiologic studies on epilepsy. Commission on Epidemiology and Prognosis, International League Against Epilepsy. Epilepsia 1993;34(4):592-6. 6. Wang G, Jia H, Chen C, Lang S, Liu X, Xia C, et al. Analysis of risk factors for first seizure after stroke in Chinese patients. Biomed Res Int 2013;2013:702871. 7. Szaflarski JP, Rackley AY, Kleindorfer DO, Khoury J, Woo D, Miller R, et al. Incidence of seizures in the acute phase of stroke: a population-based study. Epilepsia. 2008;49(6):974-81. 8. Lancman ME, Golimstok A, Norscini J, Granillo R. Risk factors for developing seizures after a stroke. Epilepsia 1993;34(1):141-3. 9. Arboix A, Comes E, Massons J, García L, Oliveres M. Relevance of early seizures for in-hospital mortality in acute cerebrovascular disease. Neurology 1996;47(6):1429-35. 10. Kilpatrick CJ, Davis SM, Tress BM, Rossiter SC, Hopper JL, Vandendriesen ML. Epileptic seizures in acute stroke. Arch Neurol 1990;47:157-60. 11. Berges S, Moulin T, Berger E, Tatu L, Sablot D, Challier B, et al. Seizures and epilepsy following strokes: recurrence factors. Eur Neurol 2000;43(1):3-8. 12. Silverman IE, Restrepo L, Mathews GC. Poststroke seizures. Arch Neurol 2002;59(2):195-201.
3. Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, Bornstein N, Chambers B, Coté R, et al. Seizures after stroke: a prospective multicenter study. Arch Neurol 2000;57(11):1617-22.
13. Mercuri E, Rutherford M, Cowan F, Pennock J, Counsell S, Papadimitriou M, et al. Early prognostic indicators of outcome in infants with neonatal cerebral infarction: a clinical, electroencephalogram, and magnetic resonance imaging study. Pediatrics 1999;103(1):39-46.
4. Demir T, Aslan K, Balal M, Bozdemir H. Clinical features of postroke epilepsy and relationship with prognosis. [Article in
14. Gupta SR, Naheedy MH, Elias D, Rubino FA. Postinfarction seizures. A clinical study. Stroke 1988;19(12):1477-81.
24
Epilepsi 2015;21(1):25-28
DOI: 10.5505/epilepsi.2015.81994
KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE
Epilepsi Hastalarının Maluliyet Değerlendirmesinde Demografik ve Klinik Özellikler Demographic and Clinical Characteristics in the Disability Evaluation of Epilepsy Patients
Fatma Genç
Fatma GENÇ,1 Gülnihal KUTLU,2 Gizem AKÇA,1 Abidin ERDAL,1 Yasemin BİÇER GÖMCELİ1 1 2
Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Antalya; Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Muğla
Özet Amaç: Epilepsi iş gücü kaybı ve özürlülüğe yol açan kronik nörolojik bir hastalıktır. Uygun tıbbi ve cerrahi tedavilere rağmen sık nöbet geçiren hastaların sosyal açıdan korunması önemlidir. Bu çalışmada epilepsi hastalarının maluliyet değerlendirmesinde demografik ve klinik özelliklerin araştırılması amaçlandı. Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Sağlık Kurulu Bölümü’ne Ocak 2014-Ocak 2015 tarihleri arasında malulen emeklilik isteği ile başvuran hastalar geriye dönük olarak incelendi. Bulgular: Otuz biri (%79.5) erkek, sekizi (20.5) kadın olmak üzere toplam 39 hasta incelendi. Yaş ortalaması 41.8 olan hastaların ortalama epilepsi süreleri 20.4±12.6 (minimum 6 ay - maksimum 46 yıl) yıl idi. Sonuçta yedi (%17.9) hastanın emeklilik için uygun olduğuna karar verilirken 16 hastanın (%41) ise uygun kriterleri taşımadığı sonucuna varılmıştır. On dört (%35.9) hasta başvuru sonrası kontrollere gelmezken iki (%5.1) hastanın ise epilepsi hastası olmadığı saptanmıştır. Sonuç: Epilepsi hastalarının takibinde sadece tıbbi tedavi ile yetinmeyip hastaların sosyal hakları konusunda bilinçlenmelerine katkıda bulunmak ve yaşam kalitelerini artırmak uygun bir yaklaşımdır. Anahtar sözcükler: Emeklilik; epilepsi; maluliyet.
Summary Objectives: Epilepsy is a chronic disease resulting in the loss of labor and disability. Despite appropriate medical and surgical treatments, patients experiencing frequent seizures should be protected socially. This study aimed to investigate the demographic and clinical characteristics of disability in epilepsy patients. Methods: According to the decisions of the Health Board of Antalya Education and Research Hospital, patients followed-up by second stage hospitals or who had no follow-ups would be followed-up for at least three months with appropriate and adequate treatment than final decision would be given. Results: Thirty-nine patients (31 male, 8 female) were included into the study. The mean age was 41.8 years, duration of epilepsy was 20.4 ± 12.6 years (min. 6 months- max. 46 years). Ultimately, seven patients were suitable for disability retirement and 16 were not. Fourteen patients withdrew applications. Finally, it was understood that two patients had syncope attacks rather than epilepsy. Conclusion: During the follow-up of the patients with epilepsy, the management of medical therapy is not enough alone, we must educate the patients about their social benefits. Patients, who have frequent seizures that obstacle working, should be promoted socially and financially by the social state. However, this issue is open to abuse, people who deserve social benefits should be determined objectively. Key words: Retirement; epilepsy; disability.
© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society
Geliş (Submitted) : 23.03.2015 Kabul (Accepted) : 02.04.2015 İletişim (Correspondence): Dr. Fatma GENÇ e-posta (e-mail): sanivardr@yahoo.com
25
Epilepsi 2015;21(1):25-28
Giriş Epilepsi iş gücü kaybı ve özürlülüğe yol açan kronik nörolojik bir hastalıktır. Popülasyonun %0.2-4’ünde görülmekle birlikte bütün dünyada 65 milyon civarında epilepsi hastası olduğu tahmin edilmektedir.[1,2] Epilepsinin rastlanma sıklığı gelişmiş ülkelerde her 1000 kişide yedi olarak bulunmuşken, Türkiye’de ise her 1000 kişide yaklaşık 10 olarak tespit edilmiştir. Bu da bize Türkiye’de yaklaşık 800.000 epilepsi hastası olduğuna işaret etmektedir.[3] Nöbet tipine uygun, tolere edilebilen iki antiepileptik ilacın monoterapi veya kombine olarak uygun doz ve sürede kullanılmasına rağmen nöbet kontrolünün sağlanamadığı durumlarda dirençli epilepsiden bahsedilir ve epilepside ilaç direnci hastaların yaklaşık %30’unda görülmektedir.[4,5] Tekrarlayan nöbetlere bağlı zaman içerisinde kognitif bozukluk, algılama, dikkat, emosyon, bellek, yürütücü işlevler veya konuşmada problemler ortaya çıkabilmekte ve hastalar toplumda ayrımcılığa maruz kalmakta, aile, iş ve sosyal yaşamda güçlüklerle karşılaşmaktadırlar.[1,2] Özürlülüğün tanımı ve özürlülere sağlık kurulu raporlarının nasıl verilmesi gerektiği ile ilgili mevzuat, Bakanlar Kurulu’nun 16.12.2010 tarih ve 27787 sayılı resmi gazetede yayımlanan “Özürlülük ölçütü, sınıflandırması ve özürlülere verilecek sağlık kurulu raporları hakkında yönetmelik” ile düzenlenmiştir.[6] Ülkemizde Sosyal Güvenlik Kurumu’nun (SGK) belirlediği kanun gereğince uygun tedavi ile ayda üçten fazla jeneralize tonik klonik nöbet veya haftada ikiden fazla kompleks parsiyel nöbeti olan hastalar malulen emekliliğe hak kazanmaktadırlar. Uygun tıbbi ve cerrahi tedavilere rağmen sık nöbet geçiren hastaların sosyal açıdan korunması önemlidir. Ancak bu konu suistimale açık bir konu olup, nöbet sıklığının ve yaşam kalitesi üzerine etkisinin objektif olarak belirlenmesi her zaman çok kolay değildir.
Gereç ve Yöntem Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi büyük bir bölge hastanesi olup, epileptik nöbetleri nedeniyle malulen emeklilik talebi ile çok fazla hasta başvurusu olmaktadır. Bu çalışmada epilepsi hastalarının maluliyet değerlendirilmesinde demografik ve klinik özelliklerin araştırılması amaçlandı. Sosyal Güvenlik Kurumu hastaların nöbet sıklığının belirlenmesi amacı ile en az 15 gün yatırılarak gözlenmesini istemektedir.
26
Sağlık kurulu ve ilgili devlet yetkilileri ile görüşülerek daha önce ikinci basamak takibinde olan veya hiçbir takibi olmayan hastaların önce en az üç ay süre ile kendi epilepsi polikliniğimizde takip edilmesi ve uygun tedaviler sonrası karar verilmesi kararlaştırıldı. Bu çalışmada, bu karardan sonra malulen emeklilik isteği ile sağlık kurulu bölümüne başvuran (Ocak 2014-Ocak 2015 tarihleri arasında) epilepsi hastaları geriye dönük olarak inceledik. Hastaların hepsi epilepsi konusunda deneyimli bir nörolog tarafından değerlendirildi. Epilepsi polikliniğimizde standart olarak kullanılan ve hastaya ait demografik veriler, risk faktörleri, nöbet başlangıç yaşı, nöbet tipi, nöbet sıklığı, görüntüleme ve elektroensefalografi (EEG) bulguları, kullanılan ilaçlar ve dozlarının detaylı olarak belirtildiği epilepsi dosyaları kayıtlandı. Hastaların hepsi uygun tedavi düzenlemeleri yapılarak en az üç ay süreyle düzenli olarak izlendi. Uygun görülen hastalar nöroloji kliniğinde 15 gün veya uzun süreli video-EEG monitörizasyon ünitesinde ortalama bir hafta yatırılarak izlendi.
Bulgular Otuz biri (%79.5) erkek, sekizi (20.5) kadın olmak üzere toplam 39 hasta incelendi. Yaş ortalaması 41.8 olan hastaların ortalama epilepsi süreleri 20.4±12.6 (minimum 6 ay-maksimum 46 yıl) yıl idi. Hastaların nöbet tipi incelendiğinde; sekizinde sadece kompleks parsiyel nöbetler (%20 .5), 13’ünde sadece sekonder jeneralize kompleks parsiyel nöbetler (%33.3), 11’inde (%28.2) hem kompleks parsiyel hem de sekonder jeneralize kompleks parsiyel nöbetler, birinde (%2.6) ise basit parsiyel nöbetler olduğu saptandı. Beş (%12.8) hastanın nöbet tipi sınıflandırılamamış olup bir (%2.6) hastada ise nonkonvulsif status epileptikus tablosu izlendi. Bir hastada (%2.6) ise sadece nonepileptik psikojenik nöbetler izlendi. Hastalar nöbet sıklıklarına göre dört gruba ayrıldı. Olguların %8.1’i (n=3) her gün en az bir kez, %21.6’sı (n=8) haftada birden fazla, %35.1’i (n=13) ayda birden fazla ve %35.1’inin ise (n=13) seyrek (ayda birden az) nöbet geçirdiği saptandı. Hastaların 38’i (%97.4) epilepsi polikliniğinde takip edilirken, 10’u (%25.7) video EEG monitörizasyon ünitesinde (VEM) ortalama bir hafta, altısı (%15.4) ise nöroloji servisinde ortalama 15 gün yatarak takip edildi. Sonuçta yedi (%17.9) hastanın emeklilik için uygun olduğuna karar verilirken 16 hastanın (%41) ise uygun kriterleri sağlamadığı sonucuna varılmıştır. On dört (%35.9) hasta ilk değerlendirme sonrası takiplere gelmeyerek malulen emeklilik isteminden vazgeçmiştir. İki (%5.1) hastada ise senkop atakları saptanarak epilepsi tanısından uzaklaşıldı. Serviste yatışı sırasında nonepileptik psikojenik nöbeti izlenen olgu-
Epilepsi Hastalarının Maluliyet Değerlendirmesinde Demografik ve Klinik Özellikler
Tablo 1. Hastaların demografik ve klinik özellikleri
n
%
Cinsiyet Erkek 31 79.5 Kadın 8 20.5 Yaş (Ortalama-yıl) 41.8 Ortalama epilepsi süresi (Yıl) Nöbet tipleri Basit parsiyel nöbet 1 2.6 Kompleks parsiyel nöbet 8 20.5 Sekonder jeneralize kompleks parsiyel nöbet 13 33.3 Kompleks parsiyel nöbet+Sekonder jeneralize kompleks parsiyel nöbet 11 28.2 Emeklilik için uygun hasta sayısı 7 17.9 Emeklilik için uygun olmayan hasta sayısı 16 41 Emeklilik talebinden vazgeçen hasta sayısı 14 35.9 Nonepileptik psikojenik nöbet 1 2.6
Ort.±SS
20.4±12.6
Ort.: Ortalama; SS: Standart sapma.
nun ise gerçek epileptik nöbet sıklığının emeklilik için yeterli olmadığı gözlendi (Tablo 1).
Tartışma Epilepsi hastaları nöbet sıklığı ve geçirdiği nöbetler ile ilişkili olarak günlük yaşam aktivitelerinin etkilenme durumuna göre özürlü kabul edilerek tüm vücut fonksiyon kaybı oranı olarak tanımlanan özürlülük oranı almaktadırlar. Mevcut “Özürlülük ölçütü, sınıflandırması ve özürlülere verilecek sağlık kurulu raporları hakkında yönetmelik” gereği epilepsi hastaları %5 ile %90 arasında değişen özürlülük oranı alabilmektedir. Sağlık kurulu raporu ile çalışma gücü kaybı en az %40 olarak belgelenenler, özürlü çalıştırma kapsamında işe alınabilmektedir.[7-9] Ancak uzun süre antiepileptik ilaç kullanımı, nöbetlerin mental fonksiyonlar üzerine olumsuz etkileri ve eşlik eden psikiyatrik sorunlar özürlülük oranını artırmaktadır. Nöbetler ve kullanılan ilaçların neden olduğu yan etkiler nedeni ile eğitim sürecinin aksaması, iş yaşamına hazırlanamama, iş becerisi ve tecrübesinin gelişememesi, öte yandan toplumun epilepsi hastalığı hakkındaki olumsuz tutumu bu hastaların iş bulma konusunda ciddi sorunlarla karşılaşmalarına neden olmaktadır. Normal popülasyonda çalışabilir durumda olan işsizlerin oranı %19 iken, işsiz epilepsi hastalarının oranının ise %46 olduğu tespit edilmiştir. İş ortamında yaralanma oranı, işe gitmeme, hastalığa bağlı iş kaybı ve iş üretimi açısından bakıldığında ise epilepsi hastaları ile normal popülasyon arasında fark olmadığı gösterilmiştir. Almanya’da yapılan bir çalışmada epilepsi
hastalığındaki direkt tıbbi maliyeti hospitalizasyon (%33.2) ve antiepileptik ilaç tedavisi (%26.7) oluştururken, işsizlik (%35.9), işgünü kaybı (%26.2) ve erken emeklilik (%38) ise indirekt maliyeti oluşturmaktadır.[10] Ülkemizde özellikle indirekt maliyeti saptanmak güç olmakla birlikte hastaların %20’si rahatsızlıkları nedeni ile işgücü kaybına uğramakta veya mesleklerini bırakmak zorunda kalmışlardır.[11] Yine yapılan bir çalışmada epilepsi hastalarında daha az nitelikli işlere geçiş veya erken emeklilikte artış saptanmıştır.[12] Ülkemizde uygun tedavi ile ayda üçten fazla jeneralize tonik klonik nöbet veya haftada ikiden fazla kompleks parsiyel nöbeti olan hastalar malulen emekliliğe hak kazanmaktadırlar. Biz de sağlık kuruluna emeklilik isteği ile başvuran epilepsi hastalarının tanılarını kesinleştirmek, nöbet tipine uygun tıbbi tedavilerini düzenlemek ve nöbet sıklığını belirlemek üzere epilepsi polikliniğinde takibe aldık. Takipler sırasında iki hastanın senkop atakları geçirdiği saptandı ve epilepsi tanısından uzaklaşıldı. Senkop, psikojenik psödosenkop ve epilepsi geçici bilinç kaybının en sık nedenleri olup epilepsi hastaları %13-42 oranında yanlış tanı alabilmektedir.[13] Burada iyi bir anamnez, nöbetin gözlenmesi büyük önem taşımaktadır. Yine epileptik nöbetler ile karışabilecek diğer bir durum da nonepileptik psikojenik nöbetler (PNES) olup bir hastada (%2.6) gözlemledik. Refrakter epilepsi tanısı ile refere edilen hastaların yaklaşık %10-30’unda PNES görülmektedir.[14,15] Psikojenik nöbetler ile gerçek nöbetlerin ayırtedilmesinde video EEG monitörizasyon önemli rol oynamaktadır.
27
Epilepsi 2015;21(1):25-28
Epilepsili hasta ve yakınlarının bilinçlendirilmeleri sağlanarak yaşam kalitesini korurken, uzun vadeli işsizlik ve erken emeklilik önlemede yardımcı olunabilir. Epilepsi hastalarının takibinde sadece tıbbi tedavi ile yetinmeyip hastaların sosyal hakları konusunda bilinçlenmelerine katkıda bulunmak ve yaşam kalitelerini artırmak uygun bir yaklaşımdır. Sosyal devlet, çalışamayacak kadar sık nöbetleri olan hastalara yaşam olanağı sağlamak ve maddi olarak desteklemek zorundadır. Ancak bu konuda bu hakkın sadece uygun hastalara verilmesi ve suistimalinin önüne geçilmesi de önemlidir.
Kaynaklar 1. Nalbantoğlu M, Özkara Ç, Yeni N, Demirbilek V, Yalçınkaya C, Delil Ş, et al. Efficacy of Vagus Nerve Stimulation in Patients with Drug Resistant Epilepsy. Epilepsi 2014;20(1):23-8. 2. Kabay SC, Çetiner M, Ali A, Doğan N. Epilepside yaşam kalitesi ve ölçümü. Türk Nöroloji Dergisi 2014;20(Suppl. 1):72-6. 3. Aydemir N, Pınar Ünsal P, Özkara Ç. Epilepsisi Olan Bireylerin Epilepsiye Dair Sahip Oldukları Tutum, Bilgi ve Bilgi Kaynakları. Epilepsi 2011;17(3):90-6. 4. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51(6):1069-77. 5. Çine N, Sargın G, Bebek N, Gürses C, Baykan B, Özbek U, et al. Association of MDR1 Gene Polymorphism in Patients With Temporal Lobe Epilepsy. Journal of Neurological Sciences (Turkish) 2013;30(1):4-11.
28
6. Güzel V, Çabalar M, Selçuk Ö, Topçular NS, Bozkurt D, Güveli B, et al. Nörolojik Özürlülüğün 16 Aralık 2010 Tarihli Özürlülük Ölçeğine Göre Değerlendirilmesi. İstanbul Med J 2014;15:17882. 7. Özürlülük Ölçütü, Sınıflandırması ve Özürlülere Verilecek Sağlık Kurulu Raporları Hakkında Yönetmelik (Yayımlandığı Resmi Gazete Tarih: 16/10/2010 Sayı: 27787). 8. Bek S, Gökçil Z. Epilepsi, askerlik, ehliyet ve hukuk. Turkiye Klinikleri J Neurol-Special Topics 2012;5(Suppl. 1):133-7. 9. Yılmaz H, Songu SÖ. Epilepsi ve İş Hukuku. Epilepsi 2007;13(2):60-5. 10. Strzelczyk A, Nickolay T, Bauer S, Haag A, Knake S, Oertel WH, et al. Evaluation of health-care utilization among adult patients with epilepsy in Germany. Epilepsy Behav 2012;23(4):451-7. 11. Arpacı B. Epilepsili Hastanın Ekonomik yönü. Epilepsi 1999;5(2):80-4. 12. Borges MA, Pissolatti AF. Migration in different sorts of work, unemployment and retirement of 81 epileptic patients. 3 years of ambulatory follow-up. [Article in Portuguese] Arq Neuropsiquiatr 2000;58(1):107-11. [Abstract] 13. Petkar S, Hamid T, Iddon P, Clifford A, Rice N, Claire R, et al. Prolonged implantable electrocardiographic monitoring indicates a high rate of misdiagnosis of epilepsy--REVISE study. Europace 2012;14(11):1653-60. 14. Benbadis SR, O’Neill E, Tatum WO, Heriaud L. Outcome of prolonged video-EEG monitoring at a typical referral epilepsy center. Epilepsia 2004;45(9):1150-3. 15. Benbadis SR, Allen Hauser W. An estimate of the prevalence of psychogenic non-epileptic seizures. Seizure 2000;9(4):280-1.
Epilepsi 2015;21(1):29-33
DOI: 10.5505/epilepsi.2015.54227
KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE
Maluliyet Belirlenmesi Amacıyla Hastanede Yatırılan Epilepsi Hastalarına Yaklaşım An Approach to Epilepsy Patients Admitted to Hospital for the Purpose of Disability Determination
Şükriye Feryal Menkü
Eser BULUŞ, Şükriye Feryal MENKÜ, Şakir DELİL, Çiğdem ÖZKARA, Seher Naz YENİ
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul
Özet Amaç: Bu geriye dönük çalışmada, Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından, kliniğimize sevk edilen epilepsi hastalarının, özürlülük oranlarının saptanması amacıyla en az 15 (ya da 21) gün yatırılarak gözlenmesi ile ilgili Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Kliniği’ndeki deneyimi paylaşmak, bu uygulamanın pratikliğini ve geçerliliğini sorgulamayı amaçladık. Gereç ve Yöntem: Çalışmada 2007-2014 yılları arasında İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji Kliniği’ne SGK tarafından maluliyet durumunun belirlenmesi amacıyla yatırılmak üzere sevk edilen ve servisimizde yatırılarak izlenen 58 hastanın kayıtları geriye dönük olarak araştırılmıştır. Bulgular: Çalışmaya 58 hasta (10 kadın, 48 erkek) alındı. Dirençli epilepsisi olan hasta sayısı 18 (%33.3) idi. Yatış sırasında 27 olgu tanıklı nöbet geçirdi. Bu hastalardan 11 ‘inin nöbeti psikojen olarak değerlendirildi. Sekiz olgunun nöbetine tanık olunamadı. Öykü, klinik, görüntüleme ve interiktal EEG değerlendirmeleri ile birlikte hastaların %65.5’i (n=38) epilepsi, %20.6’sı (n=12) nonepileptik psikojen nöbet (NEPN) ve epilepsi birlikteliği, %13.7’si (n=8) ise NEPN tanılarını aldı. Mental retarde olduğu bilinen 18 (%33.3) hasta malulen emekli olma hakkını elde etti. Mental retardasyonu olmadığı bilinen 36 hastadan 18’i (%33.3), dirençli epilepsi tanısı olduğu ve yeterli ve düzenli AEİ kullandığı için emeklilik hakkını elde etti. Sonuç: Maluliyet belirlenmesi amacıyla, yatırılması istenen hastaların çoğu, iyi bir anamnez, ve kısa süreli video EEG monitorizasyonu ile yatırılmadan da özürlü raporu alabilir. Bu uygulamanın, zaman-yer açısından daha ekonomik, pratik ve geçerli bir davranış olabileceğini düşünmekteyiz. Anahtar sözcükler: Epilepsi; maluliyet.
Summary Objectives: In this retrospective study, it was aimed to share the experience gained in Cerrahpaşa Medical Faculty, Department of Neurology regarding a 15 (or 21)-day of observation of epilepsy patients referred by the Social Security Institution (SSI) in an attempt to identify their rate of disability and question the practicality and validity of this practice. Methods: Fifty-eight patients, referred to our clinic and hospitalized for the purpose of determining the disability rate between 2007 and 2014, were retrospectively analyzed. Results: Fifty-eight patients (10 female, 48 male) were included into our study. The number of patients with refractory epilepsy was 18 (33.3%). Twenty-seven cases had witnessed seizures during hospitalization and 11 of these patients were evaluated with psychogenic seizures. We were unable to witness seizures in eight cases. Of the fifty-eight patients, 65.5% of them (n=38) were diagnosed with epilepsy, 20.6% of them (n=12) were psychogenic non-epileptic seizures (PNES) and epilepsy association, 13.7% (n=8) of them were PNES with history, clinical, imaging and interictal EEG assessment. Eighteen of the patients (33.3%) who were known as mentally retarded acquired the right to disability. Eighteen of the 36 patients (33.3% of whose mental state was known) who were known not to be mentally retarded obtained the right to pension because they were diagnosed with drug-resistant epilepsy and were using adequate and regular AEDs. Conclusion: Most of the patients referred for hospitalization for the purpose of determining the disability may be given the disability report only with a good history and short-term video EEG monitoring, without hospitalization. In our opinion, this type of practice might be a more economical, practical and valid behavior in terms of time and place. Key words: Epilepsy; disability.
© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society
Geliş (Submitted) : 13.02.2015 Kabul (Accepted) : 25.02.2015 İletişim (Correspondence): Dr. Şükriye Feryal MENKÜ e-posta (e-mail): sfmenku@hotmail.com
29
Epilepsi 2015;21(1):29-33
Giriş Epilepsi, toplum prevalansının 6-18/1000 olduğu, sık rastlanılan nörolojik hastalıklardan biridir.[1] Epilepsi hastalarının çoğunda, bir ya da ikili antiepileptik ilaç (AEİ) tedavisi ile nöbetler kontrol altına alınabilirken, hastaların %20’sinde uygun AEİ kullanımına karşın nöbetler kontrol altına alınamamaktadır.[2] Dirençli epilepsi, nöbet tipine uygun, tolere edilebilen iki antiepileptik ilacın (monoterapi veya kombine olarak) uygun doz ve sürede verilmesine karşın sürdürülebilir nöbetsizliğin sağlanamadığı durum olarak tanımlanır. [3] Kontrol altına alınamayan nöbetler, azalmış yaşam kalitesi, anksiyete ve duygudurum bozuklukları riskinde artış,[4] kognitif işlevlerde bozulma[5] ve erken ölüm riskinde artış[6] gibi pek çok komorbidite ile ilişkilidir. Mental retardasyon hem kadınlarda hem de erkeklerde epilepsiye sıklıkla eşlik etmekte ve özürlülüğe katkıda bulunmaktadır. Forsgren[7] ve Koul’da,[8] çalışmalarında epilepsiye eşlik eden mental retardasyonun dikkat çekici olduğunu belirtmektedirler. Tedaviye dirençli epilepsi hastaları öngörülemeyen nöbet tekrarları nedeniyle ve eşlik eden diğer komorbiditelere de bağlı olarak çoğu zaman çalışamamaktadır. Sosyal bir devlet, özürlülerin sağlık ve sosyal güvencelerini sağlamalı, hayatlarını iyi bir şekilde idame ettirmeleri için gerekli koşulları oluşturabilmelidir. Bu nedenle ülkemizde, epilepsi hastaları Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK) tarafından, özürlülük durumunun tespiti amacıyla, bir üniversite ya da eğitim araştırma hastanesi nöroloji kliniğine sevk edilmekte ve hastaların en az iki hafta süreyle yatırılarak izlenmesi istenmektedir. Bu hastaların sayısı hiç de az değildir. Yapılan çalışmalara göre ülkemizde epilepsi prevalansı 7-10.2/1000 olarak bulunmuştur.[9-11] Hastaların istenen süre boyunca yatırılması, yataklı tedavi hizmetinin aşırı yüklenmesine yol açarak emek, para ve zaman kaybına yol açmaktadır. Bu geriye dönük çalışmada, SGK tarafından, epilepsi ön tanısı ile kliniğimize sevk edilen ve malulen emeklilik hakkının belirlenmesi amacıyla, en az iki hafta süreyle yatırılarak izlenmesi istenen hastaların, gerçekte ne kadarının epilepsi tanılı olduğunu ve malulen emeklilik hakkının verilebilmesi için bu gerekliliğin pratik bir yöntem olup olmadığını sorgulamayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem Bu çalışmada 2007-2014 yılları arasında İstanbul Üniversite-
30
si Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Kliniği’ne SGK tarafından özürlülük durumunun belirlenmesi amacıyla yatırılmak üzere sevk edilen ve servisimizde yatırılarak izlenen 58 hastanın kayıtları geriye dönük olarak araştırıldı. Hastaların önemli bir kısmı sevk edilme gerekçelerine uygun olarak 15-21 gün ile yatırılmıştır. Ancak 17 hastada yatış süresi ile ilgili olarak bu tür bir talep olmadığı için yatış süresi 15 günden kısa olmuştur. Araştırma veri tabanı olarak Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı hasta dosya arşivi kullanıldı. Çalışmaya alınan hastaların demografik verileri, sevk edilme gerekçesi, ön tanı ve kesin tanıları, yatış süresi, nöbet sıklığı, yatışı süresince nöbet gözlenme durumu, başvurudan önce ve yatışı süresince kullandığı ilaç sayısı, bu ilaçların uygun doz ve süre ile kullanımı, mental durumu, elektroensefalografi (EEG) ve kraniyal görüntüleme incelemeleri (bilgisayarlı tomografi [BT] veya manyetik rezonans görüntüleme [MRG]) ile eşlik eden psikiyatrik komorbidite varlığı ve malulen emeklilik hakkının elde edilme durumu kaydedildi.
Bulgular Çalışmaya toplam 58 hasta (10 kadın, 48 erkek) alındı. Hastaların yaş ortalaması 38.03±9.82 (18-61) idi. Yıllara göre dağılıma baktığımızda bu oranın %20.6 (n=12) ile en yüksek 2014 yılında olduğu görüldü. Tüm hastalar epilepsi ön tanısı ile sevk edilirken, 51 (%87.94) hasta malulen emeklilik amacıyla, kalan yedi (%12.06) hasta ise adli olgu olduğu gerekçesiyle sevk edilmişti. Hastanede yatış süresi ortalama 14.9±4.25 (min.=7, maks.=29) gün idi. Hastaların %43.1’i (n=25) 15 gün, %15.5’i ise (n=9) 21 gün yatırılarak izlenmişti. Ortalama hastalık süresi 17.7±10.9 (min.=2, maks.=43) yıl idi. Nöbet sıklığı açısından hastalar dört alt grupta incelendi. Olguların %17.2’si (n=10) her gün en az bir kez, %25.8’i (n=15) haftada birden fazla, %39.6’sı (n=23) ayda birden fazla ve %5.17’sinin ise (n=3) seyrek (ayda birden az) nöbet geçirdiği saptandı. İlaç kullanım özellikleri irdelendiğinde, olguların tamamı, başvuru sırasında en az bir antiepileptik ilaç kullanmaktaydı. Hastaların %41.3’üne (n=24) monoterapi, geri kalan %58.6’sına (n=34) ise politerapi uygulandığı belirlendi. Kullanmakta olduğu ilaçların dozlarının etkinliğine bakıldığında %68.4’ünde (n=39) etkin dozda, %31.5’inde (n=18) ise yetersiz dozda kullanılmakta olduğu görüldü. Olguların %89.6’sı (n=52) düzenli, %10.3’ü (n=6) düzensiz AEİ kullanmaktaydı. Özgeçmişinde en az iki antiepileptik ilaç deneyen
Maluliyet Belirlenmesi Amacıyla Hastanede Yatırılan Epilepsi Hastalarına Yaklaşım
ve dirençli epilepsi kabul edilen hastaların sayısı 18 (%33.3) idi. Görüntüleme incelemelerine baktığımızda, hastaların %84.4’üne (n=49) kraniyal BT ya da MRG çekilmişti, olguların 23’ünde (%51.1) sekel ve ensefalomalazik değişiklikler saptandı. Kraniyal MRG, üç hastada mezial temporal skleroz (MTS) ile uyumlu olarak rapor edilirken, üç hastada ise MTS ve dual patoloji birlikteliğinin olduğu görüldü. Biri hariç tüm hastalara 24 saat süreli video-EEG kaydı yapılmıştı. Elektroensefalografi incelemeleri 12 hastada (%21.8) normal iken, 33 hastada (%60) epileptiform anormallikler saptandı. Sadece temel aktivitede yavaşlama olan hasta sayısı ise 10 (%18.1) idi. Psikiyatri birimi tarafından yapılan mental durum değerlendirmesinde sonucu bilinmeyen dört hasta hariç, kalan 54 hastanın 18’inde (%33.3) mental retardasyon (MR) saptandı. Değerlendirmesi yapılmış ve kaydedilmiş 21 hastadan 20’sinde (%95.2) ise psikiyatrik bir komorbiditenin eşlik ettiği belirlendi. Yatış sırasında 27 olgu nöbet geçirmiş ve bu nöbete sağlık çalışanları tanık olabilmiştir. Bu hastalardan 11’inin nöbeti psikojen olarak değerlendirilmiştir. Sekiz olgunun nöbetine tanık olunamamıştır. Epilepsi ön tanısı ile hastanemize sevk edilen hastalar, öykü, klinik, görüntüleme ve interiktal EEG değerlendirmeleri ile birlikte değerlendirildiğinde, %65.5’i (n=38) epilepsi, %20.6’sı (n=12) nonepileptik psikojen nöbet (NEPN) ve epilepsi birlikteliği, %13.7’si (n=8) ise NEPN olarak tanımlanan takip tanılarını aldı. Malulen emeklilik hakkı elde edebilme açısından olgular değerlendirildi. Mental retarde olduğu bilinen 18 (%33.3) hasta malulen emekli olma hakkını elde etti. Mental retardasyonu olmadığı bilinen 36 hastadan 18’i (%33.3), dirençli epilepsi tanısı olduğu ve yeterli ve düzenli AEİ kullandığı için emeklilik hakkını elde etti.
Tartışma Sosyal Güvenlik Kurumu’nun son yıllarda yaygın olarak yaptığı bir uygulama olarak, epilepsi hastalarının özürlülük (maluliyet) oranlarının saptanması amacıyla, bir dizi soru sorularak, hastaları en az 15 (ya da 21) gün yatırılarak gözlen-
mesi ile ilgili Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Nöroloji Kliniği’ndeki deneyimi paylaşmak istedik. Bu paylaşım üzerinden bu uygulamanın pratikliğini ve geçerliliğini de sorgulamayı amaçladık. Sosyal Güvenlik Kurumu sıklıkla şu sorulara yanıt aramaktadır; • Hastanın epilepsi hastası olup olmadığı, • Nöbetlerin uygun ilaçlarla ve yeterli dozlarda tedavi edilip • edilmediği, • Tedaviye rağmen nöbet sıklığı, • Hastanede yatış sırasında nöbet gözlenip gözlenmediği. Uygun ve yeterli tedavi altındaki epilepsi hastaları için 2007 yılında uygulamaya konan yeni özürlülük ölçütü kullanılır (Tablo 1). Eski ölçüt, nöbetlerin jeneralize ve parsiyel olmasını ve nöbet sayılarını temel alan bir ölçüt olduğu için eksik bulunan bir ölçüttü. Nöbetlerin ne sıklıkta meydana geldiği ve nöbet sırasında neler olduğu bilinemeyebilir. Ayrıca bu nöbetler iş gücü kaybına ve yaralanma ile sonuçlanan düşmelere de neden olabilir. Bu yeni özürlülük ölçütü nöbet sayılarından ziyade hastaların günlük yaşam aktivitelerini engelleme durumu ve hekimin yorumunu da değerlendirme olanağı sağlayan bir ölçüt olarak görülmektedir. Buna göre hastalara %5-90 arası bir özürlülük derecesi verilmektedir. Hastalığı nedeni ile %40 veya daha fazla iş gücü kaybına neden olacak ölçüde nöbet geçiren ya da hastalığın olumsuz etkilerine maruz kalmış olan epilepsi hastaları etkilenme şiddetlerine göre değişen oranlarda özürlü kabul edilmektedir.[12] Eğer epilepsi hastasının birden fazla nöbet tipi varsa ya da epilepsiye eşlik eden birden çok sağlık problemi varsa o zaman özürlülük oranını saptamak için Balthazard Formülü kullanılmaktadır.[13] Avrupa ülkelerinde ise özürlülük oranının (Proposed European Disability Rating Scale) değerlendirilmesinde, bilinç kaybı olup olmadığını ve nöbet sıklığını göz önüne alarak değerlendiren bir ölçüt kullanılmaktadır (Tablo 2). Buna göre hastalara %10-70 oranında bir özürlülük derecesi verilmektedir.[17] Epilepsi tanısında anamnez, tartışmasız bir öneme sahiptir. İyi bir öykü ile çoğu hastada doğru tanı koymak mümkündür. Ancak çeşitli sebeplere bağlı olarak hatalı tanı farklı kaynaklarda %20-30 oranında bildirilmektedir.[14] Hastada nöbetin gözlenmesi tanı hatalarını azaltacak bir uygulamadır. Bu uygulamanın zorluğu ise nöbetlerin ne zaman ortaya çıkacağının belirsizliğidir. İki hafta hastane yatışı bu sorunu
31
Epilepsi 2015;21(1):29-33
Tablo 1. Epilepsi hastaları için 2007 yılı Ocak ayından itibaren kullanılmakta olan Özürlülük Ölçütü Epilepsi (uygun ve yeterli tedavi altında
Oran (%)
1. Epilepsi olmayan ancak nöbet geçirme riski olanlar 2. Günlük aktiviteleri engellemeyen ancak gerçekleştirilmesini güçleştiren nöbetler 3. Bazı günlük aktiviteli engelleyen nöbetler a) Seyrek b Sık 4. Günlük aktivitelerin korunma tedbirleri veya başkasının yardımıyla gerçekleştirilmesine izin veren sıklık ve sayıda nöbetler 5. Günlük aktiviteleri tamamen engelleyen şiddet ve sıklıkta kontrol edilemeyen nöbetler
5 15 20 40 65 90
Tablo 2. Avrupa Birliği ülkelerinde kullanılan Özürlülük Değerlendirme Ölçeği 2a: Bilinç kaybının olduğu epilepsi (Jeneralize ve kompleks parsiyel epilepsi) Tolere edilebilen ilaç dozunda kontrol altında epilepsi nöbetler Kontrol altına alınması güç, ilaç yan etkilerinin görüldüğü, sık nöbetler (ayda birkaç kez) Uygun tedavi altında, kontrol edilemeyen, neredeyse her gün olan nöbetler
Oran (%) 10-15 15-35 35-70
2b: Bilinç kaybının olmadığı epilepsi Nöbet tipi ve sıklığı açısından doğrulanmış, ilaç yan etkilerinin görüldüğü, basit ve parsiyel nöbetler
çözebilir mi? Video EEG monitorizasyonu sırasında epilepsi hastalarının çoğunun nöbetleri gözlenebilmektedir. Ancak bu uygulamadaki en önemli fark, hastaların antiepileptik ilaçlarının kademeli olarak azaltılmasıdır. Halbuki, SGK tarafından sevk edilen bu grup hastada, hastanın kullanmakta olduğu tedaviye rağmen nöbetlerin varlığı sorgulandığı için AEİ’leri azaltmak söz konusu değildi. Gerçekten de, bu taramada, 58 hastadan 27’sinin yatış esnasında nöbet geçirdiği bildirilmektedir. Ancak bu hastaların 11 tanesi epileptik olmayan psikojen nöbetler geçirmişlerdi. Psikojen nöbetlerin telkinle kolayca ortaya çıkması, uygun ortamlarda ve tanık varlığında izlenebilmeleri daha kolaydır.[15] Aynı şey epilepsi hastalarında olmamıştır ve tanıklı izlenen epilepsi nöbeti sadece 16 hastada mümkün olabilmiştir. Hastaların öykü bilgilerine göre nöbet sıklığı açısından konuyu ele aldığımızda, üç hastanın ayda birden daha az sıklıkta nöbet geçirdiği, 23 hastanın ise aydan birden fazla nöbet geçirse de sıklığın haftada birden fazla olmadığı, yani 15 günlük yatışta nöbet gözleme olasılığımızın bu hastalarda düşük olduğu ortaya çıkmaktadır. Ayrıca, örneğin video EEG monitorizasyonu esnasında dirençli epilepsi hastalarının ilaçları azaltıldığı halde bazen nöbetleri geçici olarak azalmakta ve hatta durabilmektedir.[16] Bu nedenle tedavisi devam eden hastaların 15 günlük istirahat döneminde nöbetleri olmayabilir, eğer hastanede yattıkları oda sürekli video ile izlenmi-
32
10-30
yorsa rastgele bir zamanda gelişen nöbet, sağlık personeli tarafından görülemeyebilir (sekiz hastada nöbete tanık olunamamıştır). Sonuç olarak, hastaların %13.7’si NEPN olarak tanı almıştır. Nonepileptik psikojen nöbet tanılı olguların hastaneye yatırılmadan da, kısa süreli video EEG monitorizasyonu ile nöbetlerini izlemek mümkün olabilirdi (elbette öncelikle öyküyü iyi değerlendirip, NEPN’den şüphe edildiğinde). Diğer taraftan, 18 hasta mental retarde olduğu için zaten yatırılmadan da özürlü raporu alabilirdi. Bu şekilde, 18 hasta mental retardasyon nedeniyle, sekiz hasta da NEPN nedeniyle yatırılmayabilirdi. Önemli bir konu da epilepsi cerrahisidir. Dirençli epilepsi hastalarının bir kısmı epilepsi cerrahisine adaydır (üç olguda MTS). Bu hastaların cerrahi uygulama ile nöbetsizlik oranları temporal epilepside %60-90, ekstratemporal epilepside %45-66 arasında değişmektedir.[18,19] Başarılı bir epilepsi cerrahisi sonrasında, eşlik eden mental ve psikiyatrik bir sorun da yoksa, hastaların özürlülük oranları düşecek, çalışabilir hale geleceklerdir. Ancak burada bildirilen olgular cerrahi tedaviyi reddetmişlerdir. Bu durumda, yeterli tedavi gördükleri tartışmaya açık bir konudur. Tıbbi tedavi yeterli süre ve dozda uygulanmış olsa bile, tedavi seçeneği sadece bununla sınırlandırılamaz. Ancak cerrahi uygulama geri dönüşü olmayan bir işlemdir ve hemiparezi, konuşma yetisinde
Maluliyet Belirlenmesi Amacıyla Hastanede Yatırılan Epilepsi Hastalarına Yaklaşım
kayıp, görme alan defekti gibi riskleri vardır.[20,21] Bu noktada bir tıkanma söz konusu: Bir tarafta yüksek bir iyileşme oranı vadeden bir uygulama; ancak, yüksek olmasa da komplikasyon riskine sahip, ameliyat sonrası iyileşme (tam nöbetsizlik) özürlülük oranını ciddi bir şekilde düşürebilmekte, böylece kişinin çalışamaz halden çalışabilir hale geçmesine ve toplumda üretici sınıfa dahil olmasına sağlamaktadır. Bu çelişki bugüne kadar yeterince tartışılabilmiş değildir. Gündeme gelmesi gerekir. Epilepsi hastalarının nöbet sıklığını belirlemede en önemli kaynak hastayı takip eden merkezlerin ve aile hekimlerinin verdiği bilgidir. Bu amaçla ilgili merkezlerden alınan raporlar, hastaların epilepsi nedeniyle acil başvuru kayıtları, nöbetlerin sıklığı ve şiddeti hakkında önemli ve güvenilir bilgilere ulaşmayı sağlayacaktır. Maluliyet belirlenmesi amacıyla, yatırılması istenen hastaların çoğu, iyi bir anamnez ve kısa süreli video EEG monitorizasyonu ile yatırılmadan da özürlü raporu alabilir. Bu uygulamanın, zaman ve yer açısından daha ekonomik, pratik ve geçerli bir davranış olabileceğini düşünmekteyiz.
Kaynaklar 1. Yeni N. Epidemiology of Epilepsy. Turkiye Klinikleri J NeurolSpecial Topics 2008;1:9-16. 2. Picot MC, Baldy-Moulinier M, Daurès JP, Dujols P, Crespel A. The prevalence of epilepsy and pharmacoresistant epilepsy in adults: a population-based study in a Western European country. Epilepsia 2008;49(7):1230-8.
den. Epilepsia 1992;33(3):450-8. 8. Koul R, Razdan S, Motta A. Prevalence and pattern of epilepsy (Lath/Mirgi/Laran) in rural Kashmir, India. Epilepsia 1988;29(2):116-22. 9. Karaagaç N, Yeni SN, Senocak M, Bozluolçay M, Savrun FK, Ozdemir H, et al. Prevalence of epilepsy in Silivri, a rural area of Turkey. Epilepsia 1999;40(5):637-42. 10. Aziz H, Güvener A, Akhtar SW, Hasan KZ. Comparative epidemiology of epilepsy in Pakistan and Turkey: population-based studies using identical protocols. Epilepsia 1997;38(6):716-22. 11. Calişir N, Bora I, Irgil E, Boz M. Prevalence of epilepsy in Bursa city center, an urban area of Turkey. Epilepsia 2006;47(10):1691-9. 12. 5434 sayılı Türkiye Cumhuriyeti Emekli Sandığı Kanunu. 17.06.1949 tarih ve 7235 sayılı Resmi Gazete. 13. Birden fazla özürlülük olması durumunda özürlülük hesaplanması. Özürlülere Verilecek Olan Sağlık Kurulu Raporları Hakkında Yönetmelik. Kurum ve Kuruluş yönetmeliği (Özürlüler İdaresi Başkanlığı) Resmi Gazete Tarihi: 06.02.1998 Sayısı: 10746. 14. Ferrie CD. Preventing misdiagnosis of epilepsy. Arch Dis Child 2006;91(3):206-9. 15. Genç F, Yılmaz N, Gömceli BY, Özen KH, Kurtuluş F, Yaman A, et al. The diagnostic and prognostic value of induction methods in patients with psychogenic nonepileptic seizures. Epilepsi 2013;19(3):114-20. 16. Henning O, Baftiu A, Johannessen SI, Landmark CJ. Withdrawal of antiepileptic drugs during presurgical video-EEG monitoring: an observational study for evaluation of current practice at a referral center for epilepsy. Acta Neurol Scand 2014;129(4):243-51. 17. http://www.europarl.europa.eu/meetdocs/committees/ juri/20031001/505310EN.pdf.
3. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51(6):1069-77.
18. Engel J Jr, Van Ness PC, Rasmussen TB, Ojemann L. Outcome with respect to epileptic seizures. In: Engel J Jr, editor. Surgical treatment of the epilepsies. 2nd ed. New York: Raven Press; 1993. p. 609-21.
4. McCagh J, Fisk JE, Baker GA. Epilepsy, psychosocial and cognitive functioning. Epilepsy Res 2009;86(1):1-14.
19. Arruda F, Cendes F, Andermann F, Dubeau F, Villemure JG, Jones-Gotman M, et al. Mesial atrophy and outcome after amygdalohippocampectomy or temporal lobe removal. Ann Neurol 1996;40(3):446-50.
5. Berg AT, Zelko FA, Levy SR, Testa FM. Age at onset of epilepsy, pharmacoresistance, and cognitive outcomes: a prospective cohort study. Neurology 2012;79(13):1384-91. 6. Mohanraj R, Norrie J, Stephen LJ, Kelly K, Hitiris N, Brodie MJ. Mortality in adults with newly diagnosed and chronic epilepsy: a retrospective comparative study. Lancet Neurol 2006;5(6):481-7. 7. Forsgren L. Prevalence of epilepsy in adults in northern Swe-
20. Siegel AM, Cascino GD, Meyer FB, McClelland RL, So EL, Marsh WR, et al. Resective reoperation for failed epilepsy surgery: seizure outcome in 64 patients. Neurology 2004;63(12):2298-302. 21. González-Martínez JA, Srikijvilaikul T, Nair D, Bingaman WE. Long-term seizure outcome in reoperation after failure of epilepsy surgery. Neurosurgery 2007;60(5):873-80.
33
Epilepsi 2015;21(1):34-36
DOI: 10.5505/epilepsi.2015.04900
OLGU SUNUMU / CASE REPORT
Karın Ağrısı ve Şuur Bozukluğu: Abdominal Epilepsili Olgu Abdominal Pain and Confusion: A Case Report of Abdominal Epilepsy Güven KUVANDIK,1 Ali KARAKUŞ,1 Mustafa ŞAHAN,1 Oğuzhan ÖZCAN2 1 2
Ali Karakuş
Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Acil Tıp Anabilim Dalı, Hatay; Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, Hatay
Özet Abdominal epilepsi, karın ağrısı bulantı ve kusma gibi gastrointestinal semptomların, letarji ve konvülziyon gibi nörolojik bulguların sık görüldüğü, tekrarlayıcı, az görülen bir durumdur. Genellikle çocukluk yaş grubunda görülmekle birlikte erişkinlerde de görülebilmektedir. Karın ağrısı yapan nedenlerin tanısal olarak ekarte edilmesinin ardından elektroensefalografi (EEG) ile değerlendirilerek tanı konmaktadır. Antiepileptiklerle semptomların düzelmesi tanıda önemlidir. On yedi yaşında kadın hasta aniden gelişen şuur bozukluğu nedeniyle acil servise getirildi. Hastanın genel durumu orta, şuuru konfüze, glaskow koma skalası (GKS): 11 (E: 2 M: 5 V: 4), tansiyonu 100/60 mmHg, nabzı 100/dk, solunumu 20/dk, ateşi 37.2 derece ve diğer fizik muayene bulguları doğaldı. Koma değerlendirmesine alınan hastanın ilk kan şekeri değeri 85 mg/dl ve serum amilaz, lipaz dahil acil kan parametreleri normaldi. Hastanın takipleri sırasında ikinci saatte şuuru tamamen açıldı. Karın ağrısı ayırıcı tanısı için istenilen incelemeleri de normaldi. Çekilen beyin tomografisinde anormallik saptanmazken EEG’sinde orta derecede aktif epileptiform anormalite ile uyumlu bulgular gösteren dalgalar tespit edildi. Levetirasetam tedavisi başlanan hastanın bir yıllık poliklinik kontrollerinde problem olmadı. Acil hekimleri karın ağrısı ve şuur bozukluğu olan hastalarda ayırıcı tanıda nadir görülen bir durum olan abdominal epilepsiyi düşünmelidir. Ayırıcı tanı amaçlı yapılan ilk incelemelerin ardından EEG ile hastalar değerlendirilmelidir. Anahtar sözcükler: Abdominal epilepsi; karın ağrısı; şuur bozukluğu.
Summary Abdominal epilepsy is a recurrent and rare condition characterized by gastrointestinal symptoms such as abdominal pain, nausea, vomiting and neurological findings such as lethargy and convulsion. Although usually seen in childhood, it can also be seen in adults. After ruling out more common causes of abdominal pain, it is diagnosed with electroencephalography (EEG). The improvement of symptoms with antiepileptics is important in diagnosis. A 17-year-old woman was admitted to the emergency department with sudden loss of consciousness. On admission, general condition of the patient was moderate. The patient had confusion, and her other vital signs were as follows: Glasgow Coma Scale (GCS) at 11 (E: 2M: 5V: 4); arterial blood pressure, 100/60 mmHg; heart rate, 100 beats/min; respiration rate, 20 breaths/min and temperature, 37.2°C. Other physical examination findings were normal. First serum glucose level was 85 mg/dL. Serum amylase, lipase and other laboratory test results were within normal limits. After two hours of monitoring, her consciousness was completely opened. For differential diagnosis of abdominal pain, control results were normal. There was not any abnormal findings in computed tomography (CT) scans of brain. In EEG recordings, moderately active epileptiform abnormalities were detected. Levetirasetam medication was initiated. There were no problems observed during the one-year treatment period. Abdominal epilepsy is a rare condition that should be considered in patients presented with abdominal pain and confusion. After the initial tests performed for differential diagnosis of abdominal pain, patients should be evaluated with EEG. Key words: Abdominal epilepsy; abdominal pain; confusion.
© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society
34
Geliş (Submitted) : 17.06.2014 Kabul (Accepted) : 03.01.2015 İletişim (Correspondence): Dr. Ali KARAKUŞ e-posta (e-mail): drkarakus@yahoo.com
Karın Ağrısı ve Şuur Bozukluğu: Abdominal Epilepsili Olgu
Giriş Abdominal epilepsi, karın ağrısı bulantı ve kusma gibi gastrointestinal semptomların ve letarji konvülziyon gibi nörolojik bulguların sık görüldüğü, tekrarlayıcı, az görülen bir durumdur. Döngüsel kusma sendromu, periyodik sendrom, abdominal migren olarak da isimlendirilen bu hastalık migren öncülü kabul edilmektedir.[1] Karın ağrısı ve bilinç değişikliğinin birlikteliği durumunda şüphelenilmelidir. Genellikle çocukluk yaş grubunda görülmekle birlikte erişkinlerde de görülebilmektedir. Karın ağrısı yapan nedenlerin tanısal olarak ekarte edilmesinin ardından elektroensefalografi (EEG) ile değerlendirilerek tanı konmaktadır. Antiepileptik tedavi sonrası şikayetlerin düzelmesi hastalığın tanısı için önemli bir ipucudur.[2]
Olgu Sunumu On yedi yaşında kadın hasta aniden gelişen şuur bozukluğu nedeniyle acil servise getirildi. Hastanın genel durumu orta, şuuru konfüze, Glaskow Koma Skalası (GKS): 11, tansiyonu 100/60 mmHg, nabzı 100/dk, solunumu 20/dk, ateşi 37.2 derece ve diğer fizik muayene bulguları doğaldı. Koma değerlendirmesine alınan hastanın ilk kan şekeri değeri 85
mg/dl ve diğer acil kan parametreleri normaldi. Hastanın özgeçmişinde üç yıldır düzensiz aralarla tekrarlayan (altıyedi ayda bir toplam sekiz adet) karın ağrısı, bulantı kusma şikâyeti vardı. Ağrının tüm karın bölgesinde kıvrandırıcı tarzda olduğu ve ağrıyla birlikte kişinin şuurunun kaybolduğu belirtildi. Soy geçmişinde kardeşinde de epilepsi olduğu öğrenildi. Hastanın takipleri sırasında ikinci saatte şuuru tamamen açıldı. Karın ağrısı ayırıcı tanısı için istenilen kontrol hemogram, biyokimya, direkt karın grafisi, batın ultrasonografisi, tam idrar incelemesi değerleri normaldi. Çekilen beyin tomografi ve manyetik rezonans görüntülemelerinde anormallik saptanmadı. EEG’sinde orta derecede aktif epileptiform anormalite ile uyumlu bulgular gösteren dalgalar tespit edildi (Şekil 1). EEG yorumunda; Zemin aktivitesi 8-13 cyc/sn’lik parieto oksipital alfa ritminden oluşmuştur. Zemin aktivitesine sık olarak karışan belirgin lokalizasyon ve lateralizasyon vermeyen 5-7 cyc/sn’lik yavaş dalgalar, diken dalgalar ve diken dalga komplekslerinin bilateral senkron paroksismal davranış gösterdiği belirtildi. Hastaya levetirasetam 500 mg 2x1/2 tablet tedavisi başlandı. Hastanın ilk 24 saatlik takibinde anormallik saptanmadı. Önerilerle taburcu edilen
Şekil 1. Orta derecede aktif epileptiform anormalite ile uyumlu bulgular gösteren elektroensefalografi.
35
Epilepsi 2015;21(1):34-36
hastanın bir yıllık poliklinik kontrollerinde problem olmayıp levetirasetam 1000 mg 3x1 tedavisine devam edildi.
Tartışma Abdominal epilepsi literatürde döngüsel kusma sendromu, abdominal migren, periyodik sendrom olarak bilinen %50 olguda nedeni belli olmayan (genetik, hipotalamo pitüiter ve adrenal aksdaki bozukluk, psikolojik etmenler suçlanabilir) kusma atakları ile seyreden çocukluk çağı hastalığı olarak kabul edilmektedir.[1,3] Hastalığın patofizyolojisi belirgin olmamakla birlikte temporal lob nöbet aktivitesinin amigdaladan başladığı, temporal nöbeti olan hastalarda gastrointestinal semptomların olduğu, amigdala kaynaklı epileptik deşarjların vagus yoluyla semptomlara yol açabileceği belirtilmektedir.[2] Yapılan olgu değerlendirmelerinde ortalama yaş değerleri 10-15 olduğu ve erişkinlerde azaldığı belirtilmiştir.[1,4] Takip ettiğimiz olgunun literatürde az rastlanan erişkin dönemde görülmesi, bu yaş grubunda da hastalığın düşünülmesi gerektiğini akla getirmektedir. Karın ağrısı dahili ve cerrahi birçok nedene bağlı olarak gelişebilir. Ayırıcı tanıda düşünülecek hastalıklara tanı koymak amaçlı anamnez ve fizik muayeneden başlayarak laboratuvar ve görüntüleme yöntemleri kullanılmaktadır. Ağrının karakteri sorgulama sırasında önemlidir. Genelde şiddetli, bıçak saplanır tarzda, periumblikal bölgede bazen tüm karında yaygın olabilmektedir. Kilo kaybı, ateş, ishal enflamatuvar bağırsak hastalığını ve kronik hastalıklar açısından sorgulanmalıdır. Fizik muayenede hassasiyet, rebonud ve defans gibi akut karın düşündürecek bulgular görülmeyebilir.[5] Ateş ve lenfadenopati FMF gibi hastalıkları ekarte etmek için değerlendirilmelidir. Ayırıcı tanı amaçlı tam kan sayımı, periferik yayma, tam idrar tahlili, karaciğer-böbrek fonksiyon testleri, amilaz, lipaz, hepatit markerları, H. Pylori antijeni incelenmelidir. Batın ultrasonografisi ve diğer görüntüleme yöntemleri olan tomografi ve manyetik rezonans görüntüleme düşünülmelidir. Bunlarla ağrı nedenleri ekarte edildikten sonra EEG değerlendirmesi yapılmalıdır. Bu da acil serviste tanı ve tedavinin gecikmesine neden olabilmektedir. Bu açıdan bu tarz hastalarda EEG ön planda
36
düşünülmesi gereken incelemeler içerisinde yer almalıdır. Belirtilen olguda da tanı araçları negatif olduğundan en son EEG planlanmış ve pozitif olarak değerlendirilmiştir. Abdominal epilepside ataklar sırasında şuur değişikliği, konvülziyon ve anormal EEG varlığı bildirilmiştir.[5-7] Her karın ağrısı atağı sırasında santral bulgu gelişmeyebilir.[6] Bu nedenle karın ağrısı ve diğer gastrointestinal bulgular tek başına bu hastalığın varlığını ayırıcı tanıda düşündürmelidir. Ancak bu semptomlara eşlik eden santral bulgu varlığında direkt kafa grafisi, kontrassız beyin tomografisi, manyetik rezonans ve EEG gibi incelemelerle hastalar değerlendirilmelidir. Takip edilen olguda da ayırıcı tanı amaçlı yapılan incelemeler sonrası tanıya ulaşıldı. Sonuç Acil hekimleri karın ağrısı ve şuur bozukluğu olan hastalarda ayırıcı tanıda nadir görülen bir durum olan abdominal epilepsiyi düşünmelidir. Ayırıcı tanı amaçlı yapılan ilk incelemelerin ardından EEG ile hastalar değerlendirilmelidir.
Kaynaklar 1. Tahiroğlu AY, Çelik GG, Avcı A, İncecik F. Döngüsel kusma sendromu tedavisinde olanzapin ve penisilin kullanımı: Bir olgu sunumu. Klinik Psikiyatri 2008;11(1):200-7. 2. Taşdemir N, Tamam Y. Bir olgu nedeniyle abdominal epilepsi. Dicle Tıp Dergisi 2005;32(1):31-5. 3. Fleisher DR, Gornowicz B, Adams K, Burch R, Feldman EJ. Cyclic Vomiting Syndrome in 41 adults: the illness, the patients, and problems of management. BMC Med 2005;3:20. 4. Ayoola EA. The clinical profile of cyclic vomiting syndrome in a regional hospital, Saudi Arabia. Trop Gastroenterol 2005;26(3):126-8. 5. Aşan N, Ödemiş E, Uraş N, Kırmemiş O, Yılmaz AE, Türkay S. Abdominal epilepsi. www.yenitip.org/pdf/Makale. Erişim tarihi: 17.6.2014. 6. Eschle D, Siegel AM, Wieser HG. Epilepsy with severe abdominal pain. Mayo Clin Proc 2002;77(12):1358-60. 7. Zinkin NT, Peppercorn MA. Abdominal epilepsy. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19(2):263-74.
Epilepsi 2015;21(1):37-42
DOI: 10.5505/epilepsi.2015.58076
OLGU SUNUMU / CASE REPORT
Eklampsi ve PRES Birlikteliği Olan Bir Olgu Nedeniyle Antiepileptik Tedavinin Gözden Geçirilmesi Review of Antiepileptic Therapy of a Case Associated With Eclampsia and PRESS
Ayşin Kısabay
Ayşin KISABAY, Bilge OKTAN, Serpil SARI, Hatice MAVİOĞLU, Hikmet YILMAZ
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Manisa
Özet Posterior reversible ensefalopati sendromu başağrısı, mental durum değişiklikleri, epileptik nöbet, görme bozuklukları ve tipik olarak beynin posterior dolaşım alanındaki geçici değişikliklerle karakterize bir sendromdur. Bu tablolarda ortaya çıkan epileptik nöbetlerin iktal bulguları ve tedaviye yanıtları farklılıklar göstermiştir. Nöbetlerin tedavisinde tek ve/veya kombine farklı antiepileptik ilaçların kullanıldığı görülmüştür. Radyolojik tutulum ile klinik bulgular her zaman korele değildir. Aynı durum epilepsi-nöbet aktivitesi ve radyolojik tutulumun dağılımı arasındaki ilişki içinde geçerlidir. İzole tedaviye hızlı ve iyi yanıt veren basit parsiyel nöbetler olabileceği gibi status epileptikus tabloları da görülebilmektedir. Bu çalışmada hem bazal ganglionları ve hem de serebral derin yapıları tutmasına rağmen prognozu iyi seyreden ve magnezyum replasmanı ile nöbetleri ortadan kalkan olgunun sunulması ile, posterior reversible ensefalopati sendromuna eşlik eden epileptik nöbetlere güncel yaklaşımın nasıl olması gerektiği tartışılmıştır. Anahtar sözcükler: Magnezyum; nöbet; posterior reversible ensefalopati sendromu.
Summary Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) is a syndrome characterized by headache, changes in mental status, epileptic seizure, visual disturbances, and typically alterations in posterior circulation of the brain. Ictal findings of this type of epileptic seizures and their response to the treatment vary. It is observed that single and/or combined anti-epileptic drugs have been used in treatment of the seizures. Radiological involvement doesn’t always correlate with clinical findings. The same also applies for the relationship between epileptic-seizure activity and distribution of radiological involvement. Simple partial seizures rapidly and well responding to the isolated treatment as well as course of status epilepticus may occur. The present study discussed how the current approach to epileptic seizures was associated with posterior reversible encephalopathy syndrome by presenting a report whose prognosis was good although the condition involved both basal ganglia and cerebral deep structures, and whose seizures ceased with magnesium replacement. Key words: Magnesium; seizure; posterior reversible encephalopathy syndrome.
Giriş Posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES) başağrısı, mental durum değişiklikleri, epileptik nöbet, görme bozuklukları ve tipik olarak beynin posterior dolaşım alanındaki geçici değişikliklerle karakterize bir sendromdur.[1,2] İlk kez 1996 yılında Hinchey ve ark. tarafından tanımlanmış olan bu sendroma tanı klinik ve radyolojik bulgularla konulmaktadır.[1,3]
© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society
Klinik tablonun geri dönüşümlü olması ve beyinde sadece posterior alanlar ve beyaz cevherle kısıtlı olmayıp, diğer anatomik lokalizasyonlar ve kortikal tutulumda da izlenebilmesi nedeniyle, fokal akut serebral ödem ya da potansiyel reverzibl ensefalopati gibi alternatif isimler de almıştır.[2] Sendromun etiyolojisinde; en sık hipertansif ensefalopati, preeklampsi, eklampsi olmak üzere HELPP sendromu (HeGeliş (Submitted) : 02.02.2014 Kabul (Accepted) : 01.01.2015 İletişim (Correspondence) : Dr. Ayşin KISABAY e-posta (e-mail) : aysinkisabay@hotmail.com
37
Epilepsi 2015;21(1):37-42
molysis Elevated Liver enzymes Low Platellets), immünsüpresif ve sitotoksik ilaçlar, hipertansiyona eşlik eden böbrek yetersizliği, kollajen vasküler hastalıklar, trombotik trombositopenik purpura, yüksek doz steroid kullanımı, karaciğer yetersizliği, masif kan transfüzyonu, HIV enfeksiyonu, akut intermitant porfiria ve organ transplantasyonu yer almaktadır.[2,4] Bu sendromun nörogörüntülemesinde oksipital ve paryetal loblarda tipik olarak subkortikal beyaz cevherde, bazen de kortekste simetrik yerleşimli ödem gözlenmektedir.[1,5,6] Bu nedenle tedavi yaklaşımında antiödem, antiepileptik ve antihipertansif uygulamaları temel yaklaşımı oluşturmaktadır.[7]
Olgu Sunumu Preeklampsi tanısı nedeni ile sezeryan (C/S) ile doğum yaptırılan 21 yaşındaki olgunun doğumdan bir gün sonra aniden başlayan ve giderek artan özellikte baş ve boyun ağrısı, bulantı, kusma, bulanık görme, şekilleri, renkleri seçememe yakınmalarının ardından bilinç kaybı ile karakterize jeneralize tonik-klonik nöbeti olmuş. Acil birimde değerlendirildiğinde; bilinci açık koopere oryante olan olgunun iki taraflı frontal ve oksipital bölgeye lokalize zonklayıcı özellikte, VAS 10 şiddetinde baş ağrısı, sağda görme keskinliğinde azalma (sağda 20/50 solda 20/20), iki taraflı papil sınırlarında silinme (grade 2) mevcuttu. Acil birimde arada bilincin açıldığı bir saat içinde iki kez jeneralize tonik klonik nöbeti (JTKN) gözlendi.
yon kısıtlılıkları görüldü. Tanımlanan bu bölgelerde MRG T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens, T2 sekanslarda ve FLAİR incelemelerinde hiperintens lezyonların varlığı PRES ile uyumlu bulundu (Şekil 1). Ayırıcı tanıda sinüs ven trombozu açısından planlanan kraniyal MRG-Venografi incelemesinin normal sınırlarda olduğu belirlendi. İlk değerlendirme sırasında iki kez nöbet geçiren olgunun çekilen elektroensefalografisi (EEG) de normal idi (Şekil 2). Klinik izleminde nörolojik muayenesi tamamen normal sınırlara dönen hastada nöbetlerin tekrarlamadığı görüldü, bu nedenle olguya antiepileptik tedavi başlanmadı. Taburcu olurken kardiyoloji bakısı ile anne sütüne geçmesi gözönüne alınarak Metoprolol 50 mg tb/gün ve Nifedipin tb 60 mg/gün başlandı. Çekilen kontrol kraniyal MRG incelemesinde, başvuru sırasında saptanan lezyonların tamamen gerilediği ve yeni bir lezyonun eşlik etmediği, kontrol EEG’sinin normal sınırlarda olduğu görüldü. Kliniği tamamen düzelen
Tedavisinde; öncelikle nöbetlere yönelik olarak magnezyum takibi ile birlikte i.v. magnezyum infüzyonu bolus verildi. Ardından 1.5 gram/saat 48 saat boyunca magnezyum infüzyonuna devam edildi. Hipertansiyona yönelik olarak perlinganit infüzyonu başlandı. Tansiyon takibi ile ilaç dozunun ayarlaması yapıldı. İnfüzyon sonrası kardiyoloji konsultasyonu ile alfa metil dopa tedavisi düzenlendi. Hipertansiyona yönelik olarak etiyolojisi araştırıldı. Renal arter-ven doppler USG’si normal sınırlarda idi. Vazospazmı önleyici olarak 14 gün boyunca Nimodipin tb 6x2 tedavisi uygulandı. Ayırıcı tanıda HELLP sendromu ve venöz tromboz düşünülerek incelemeleri planlandı. Rutin biyokimyası (karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri ve elektrolitler), hemogram bakısı ve koagulasyon testleri normal sınırlarda idi. Kraniyal bilgisayarlı tomografisi (BT) normal olması üzerine çekilen kraniyal manyetik rezonans görüntülemede (MRG)-Difüzyon MRG’de her iki temporal, paryetal ve oksipital bölgede belirgin olmak üzere iki taraflı bazal ganglionlarda da olan difüz-
38
Şekil 1. Kraniyal manyetik rezonans görüntüleme-difüzyon manyetik rezonans görüntülemede her iki temporal, paryetal ve oksipital bölgede belirgin olmak üzere bilateral bazal ganglionlarda da olan difüzyon kısıtlılıkları görüldü. Tanımlanan bu bölgelerde manyetik rezonans görüntüleme T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens, T2 sekanslarda ve FLAİR incelemelerinde hiperintens lezyonların varlığı posterior reversible ensefalopati sendromu ile uyumlu bulundu.
Eklampsi ve PRES Birlikteliği Olan Bir Olgu Nedeniyle Antiepileptik Tedavinin Gözden Geçirilmesi
Şekil 2. Elektroensefalografisi incelemesi normal sınırlarda idi.
olgu halen nöroloji-epilepsi birimimiz tarafından izlenmektedir. İzlem sırasında herhangi bir komplikasyon veya rekürrens görülmemiştir. Halen nöbeti yoktur ve antiepileptik tedavi almamaktadır.
tik üremik sendrom, üremik ansefalopati gibi metabolik nedenlere bağlı endotel hasarının ön planda olduğu olgular yer almaktadır.[7] Bizim olgumuz bu gruplar içerisinde birinci kısımda yer almaktadır.
Tartışma
Sendromun fizyopatolojisi net olarak bilinmemekle birlikte olası iki hipotez üzerinde durulmaktadır. Birinci hipotezde akut hipertansiyon atakları sonrası sempatik sistem uyarımı ile serebral vazokontriksiyona bağlı iskeminin neden olduğu sitotoksik ödem; ikincisinde ise serebral otoregülasyonun bozulması neden olarak gösterilmektedir.[9,11-13]
Posterior reversible ensefalopati sendromunun klinik özellikleri değişken olmakla birlikte temel olarak baş ağrısı, bulantı, kusma konfüzyon, stupor gibi mental durum değişiklikleri, konvulziyon, görme bozukluğu ve fokal nörolojik bulgular ile karşımıza gelmektedir.[2,6,8,9] Demirtaş ve ark.nın çalışmasında, PRES olguları kraniyal görüntüleme özellikleri ve patofizyolojilerine göre üç grupta toplanmıştır.[10] Buna göre birinci grupta lezyonların oksipital lobda yer aldığı ve hipertansiyona bağlı geliştiği; ikinci gruptaki olguların normotansif olduğu ve etiyolojide endotel hasarının temel rol oynadığı, lezyonlarınsa birinci gruba benzer alanlarda olduğu; üçüncü grupta simetrik bazal ganglionik tutulumunun tipik olduğu, normotansif hemoli-
Mekanizmayı aydınlatmaya yönelik yapılan çalışmalar ve patolojik analizlerde, PRES olgularında, arteriol duvarlarında fibrinoid nekroz, interstisyel ödem ve peteşial mikrohemorajiler gözlenmiş, infarkt bulgusuna rastlanmamıştır. Hipertansiyona bağlı PRES gelişen olgularda yapılan anjiyografik çalışmalarda hipertansif kriz sırasında arka sistem arterlerinde vazospazm geliştiği saptanmıştır.[2,14] Patofizyolojiyi açıklayan hiperperfüzyon teorisine göre
39
Epilepsi 2015;21(1):37-42
spontan ve aniden kan basıncı artışlarında serebral otoregülasyon için bilinen eşik değer aşıldığında vasospazma uğrayan arteriyoller daha fazla kasılamazlar ve artmış kan basıncı ile dilate olmaya zorlanırlar. Kan basıncı eşik değeri aşıldığında, perfüzyon basıncı kan beyin bariyerini tahrip eder ve bu durumda plazma ve eritrositler intrasellüler alandan ekstrasellüler alana geçer, vazojenik ödem oluşur.[12] Araştırmalar ve eldeki kanıtlar, PRES olgularında izlenen lezyonların çoğunlukla sitotoksik ödemden daha çok vazojenik ödeme bağlı olduğunu göstermektedir.[4] Kan beyin bariyerinin yıkılmasının devam etmesi ile ödem subkortikal beyaz cevhere yayılma eğilimi gösterir. Posterior serebral arteriyel dolaşımın daha zayıf sempatik innervasyona sahip olması sebebiyle bu lezyonların paryetooksipital bölgede daha çok görülmesini açıklamaktadır.[6,7,12] Günümüzde daha fazla kabul görmekte olan yeni teori ise; yüksek kan basıncı ve serebral otoregülasyonun bozulmasıyla oluşan serebral hiperperfüzyon ve arteriyel hidrostatik ödem gelişimidir.[15] Erken tanı, klinik seyir açısından önemlidir. BT ve MRG’de genellikle oksipital ve paryetal loblarda, subkortikal beyaz cevherde, bazen de kortekste büyük oranda simetrik yerleşimli ödemle karşımıza çıkar. Ancak asimetrik yerleşimler de bildirilmiştir.[15] Daha ciddi olgularda bu bulgular posterior frontal ve temporal loblarda, derin beyaz cevherde, ponsta, serebellumda ve diğer bölgelerde görülen lezyonlarla karakterizedir.[1] Beyaz cevher anormallikleri genellikle MRG’de T2 ağırlıklı kesitlerde görülürken, kortikal anormallikler FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) kesitlerde daha belirgin şekilde görülür.[6,8,9] Difüzyon ağırlıklı görüntüleme erken iskemik hasarı tespit etmede konvansiyonel MR görüntüleme tekniklerine göre çok daha hassastır ve akut nörolojik bulgularla gelen hastaların MR görüntülemesinde rutin olarak kullanılmaktadır.[16] MR anjiyografi (MRA) eklampsi gibi bir kısım PRES olgularında görülebilen vazospazmın noninvazif değerlendirilmesinde kullanılabilir.[16] Yapılan çalışmalarda olguların tamamında MR spektroskopi incelemelerinde N-asetilaspartat/ kreatin oranının azaldığını bulunmuştur.[16] Posterior reversible ensefalopati sendromu gözlenen gebe-
40
lerde unutulmaması gereken ve semptomları karıştırılan en önemli ayırıcı tanı, dural sinüs trombozudur.[4] PRES ayırıcı tanısında iki taraflı posterior lob infarktları, herpes virus ansefalitleri, serebral vaskülit, hipertansif ensefalopati, iskemik veya hemorajik serebral olaylar, demiyelinizan hastalıklar, baziller arter embolisi, hipoglisemi ve hiponatremi düşünülmeli; öykü, fizik muayene, laboratuvar bulguları, intravenöz kontrastlı nöroradyolojik inceleme ve serolojik testlerle bu tanılar dışlanmalıdır.[2,9,15] Posterior reversible ensefalopati sendromlu hastaların doğru tanımlanması ve hemen tedavisinin başlanmasının belirgin tanı koydurucu değeri vardır. Bu hastalarda kan basıncı parenteral antihipertansifler ile hızla normale döndürülmeli ve sebep immünsüpresif tedavi ise bu ilaç belirgin olarak azaltılmalı veya kesilmelidir.[8] Bizim olgumuzda da hemen tanısı konularak antihipertansif tedavi başlanmıştır. Bu sendroma yol açacak herhangi bir ilaç kullanmadığı için ilaç kesimi yapılmamıştır. Bu olgularda nöbet oranı ortalama %74 bulunmuştur.[17] Adultlarda çocuklara oranla daha sık nöbet bildirilmiştir.[18] PRES olgularında kısa süreli ani bilinç değişiklikleri ve nöbetler gözden kaçabilmektedir.[19] Fokal motor nöbetler veya jeneralize tonik klonik nöbetler şeklinde klinikte karşımıza çıkmaktadır. Bizim olgumuzda JTKN tablosu mevcut olup; semptomlu nöbet gibi değerlendirilmiş ve nöbet aktivitesi baskılanmıştır. PRES tablolarında gözlenen epileptik nöbetlerin tedavi yaklaşımı semptomlu epilepsilere olan temel yaklaşımdır. EEG bulgusu olmayan ve nöbetleri ısrar etmeyen olgulara bizim olgumuzda olduğu gibi kronik uzun süreli antiepileptik tedavi düzenlemeden izlem ile takip etmek uygun yaklaşım seçeneği olarak öne çıkmaktadır. Nöbetler beyinde kan basıncı artışına, otoregulasyonun bozulmasına neden olurlar ve nöbetle ilişkili fenomen olarak ensefalopati tablolarına yol açmaktadır. Özellikle uzamış parsiyel nöbetleri ve status epileptikusu olan olguların kraniyal MRG incelemelerinde geçici özellikte gölge tarzında sinyal değişiklikleri görülmüştür.[19,20] Elektroensefalografi çalışmalarında ise yaygın yavaşlama (delta ve teta) epileptik aktivite veya periyodik lateralizan epileptiform değişiklikler olduğu gösterilmiştir.[20]
Eklampsi ve PRES Birlikteliği Olan Bir Olgu Nedeniyle Antiepileptik Tedavinin Gözden Geçirilmesi
Bizim olgumuzun EEG’si normal sınırlar içerisinde idi. Konvülziyonların tedavisinde ve tekrarının önlenmesinde en sık magnezyum sülfat (MgSO4) kullanılır. Uygun kullanıldığı koşullarda maternal ve neonatal santral sinir sistemi depresyonuna neden olmadığı ve güvenirliliği uzun yılların kullanım tecrübesi ile gösterilmiştir.[7] Magnezyum sülfat kalsiyum ve magnezyum metabolizmasını düzelterek ve kas gevşemesini sağlayarak nöbeti durdurmaktadır.[7] Özellikle eklampsi eşlik eden olgularda yoğun bakımda 24 saat süreyle infüzyon şeklinde 2 gram/saat ten magnezyum tedavisi uygulanabilir.[1,21,22] Magnezyum-mannitol, magnezyum-fenitoin karşılaştırmalı yapılan çalışmalarda eklampsi varlığında mannitolun magnezyumdan üstün olmadığı[23] fenitoinin de konvülsiyonların önlenmesinde magnezyum sülfat kadar etkili olduğu gösterilmiştir.[2,7,24] Olgularda ikinci seçenek olarak benzodiazepam kullanımı önerilmektedir. Tedavide öncelikle diazem, clonazepam ve/ veya midazolam uygulanmakta,[15] nöbeti durmayan olgularda ise intravenöz fenitoin, oral ve/veya i.v fenobarbital,[25] i.v valproat[20] infüzyonu yapılarak nöbetler kontrol altına alınmaktadır. Antiepileptik tedavi klinik duruma ve EEG özelliklerine göre yapılmalıdır. Tedavi sonrası hastaların 10-15 gün içerisinde çekilen kontrol EEG’leri genellikle normal bulunmuştur.[20] Status epileptikus oldukça nadir görülen bir tablodur.[17] Özellikle bu tablo ile seyreden olgularda kombine tedavi önerilmektedir.[26] Refrakter status epileptikus olgularında midazolam, propofol veya tiopental başlangıç tedavisinde verilmeli,[25] elektriksel status devam ediyorsa en az 12 saat süre ile EEG takibi ile anestezik ilaçlar kullanılmalıdır.[25] SE hayatı tehdit eder.[18] Sekonder olarak kalıcı epilepsiye, davranışsal problemlere ve fokal nörolojik defisitlere yol açmaktadır.[18] Yapılan geniş serili çalışmalarda ve uzun dönem takiplerde
olguların MR tutulumları ne kadar geniş ise nöbetlerinin tekrarlama olasılığı ve status görülme olasılığı o kadar yüksektir.[20] Ancak yine de MR bulguları ile EEG patolojileri arasında her zaman korelasyon ve ilişki yoktur.[20] Yapılan çalışmalarda nöbetlerin sıklığı ve şiddeti ile radyolojik ödem arasında tam olarak korelasyonun olmadığı görülmüştür.[17] Bizim olgumuzda da yaygın MR lezyonları ve ödem olmasına rağmen status kliniği gözlenmemiş, sadece toplam iki kez olan JTK tipi nöbeti olmuştur. EEG’si de literatürden farklı olarak normal sınırlarda bulunmuştur. Nöbetler ne kadar hızlı kontrol altına alınırsa nöbet aktivitesi de o kadar çabuk baskılanır.[20] Antiepileptik tadavinin uzun dönem kullanılması tartışmalıdır. Yapılan çalışmalarda antiepileptik tedavi izlemde en fazla altı ay-on iki ay boyunca verilmiştir. Tedavide antiepileptik tedavi başlanması durumunda nöbet olmadığı takdirde dozun yavaşça azaltılarak kesilmesi uygun olacaktır.[18,20] Posterior reversible ensefalopati sendromunda aktive edici faktörlerin iyileşmesi ve uygun tedavi sonrası klinik ve radyolojik anormallikler geriye dönmektedir. Tedaviye hemen başlandığında PRES reversibl olmasına rağmen, tanı ve tedavinin gecikmesi durumunda kalıcı beyin hasarı ile sonuçlanabilir.[2,8] Status epileptikus, intrakraniyal kanama ve posterior bölgede iskemi ve infarktlara bağlı olarak komplikasyonlar sonrasında ciddi morbidite ve mortalite ile seyredebilmektedir.[8,15] Hipokampal skleroz, PRES’den aylar hatta yıllar sonra oluşur ve temporal lob epilepsisi gelişmesine neden olabilir.[8] Posterior reversible ensefalopati sendromu öyküsü bulunan farklı etiyolojilere sahip hasta gruplarında, ender görülmesine rağmen, takipler sırasında yeni klinik ve radyolojik bulguların saptanması durumunda rekürrens olasılığı daima göz önünde bulundurulmalıdır.[4,27] Olgumuzda takip edildiği dönemde epilepsi gelişmedi, rekurrens görülmedi. Literatüre baktığımızda derin serebral yapıların etkilendiği PRES olgularında hem mortalite riski artmakta hem de tedaviye dirençli nöbetlerin görülmesine neden olmaktadır. Bizim olgumuzda farklı olarak hem paryetooksipital lob hem de bazal ganglion yapısında çoklu etkilenme olmasına rağmen dirençli nöbetler gelişmemiş, sadece i.v Mg infüzyonu
41
Epilepsi 2015;21(1):37-42
verilmesi ile nöbetler durmuştur. Profilaktik tedaviye gereksinim duyulmamıştır. Olgumuz halen epilepsi polikliniğinde takip edilmektedir.
Kaynaklar 1. Erbaş M, Dost B, Öztürk Ö, İskender A, Demiraran Y. İkiz gebede posterior reversible ensefalopati sendromu ve anestezi yönetimi. Anestezi Dergisi 2012;20(4):237-40. 2. Yenigün Çoşkun E, Koç E, Akoğlu H, Pişkinpaşa SV, Öztürk R, Özkayar N ve ark. Son dönem böbrek yetmezlikli hastada posterior reversibl ensefalopati sendromu (PRES): Nefrologlar olarak ne kadar farkındayız? Turk Neph Dial Transpl 2012;21(2):17880.
sendromu / Reversible Posterior Leucoencephalopathy (PLES) Syndrome. Türk Nöroloji Dergisi 2006;12(3):220-5. 15. Türker M, Zeyneloğlu P, Pirat A, Araz C, Dönmez F, Can U ve ark. Yoğun bakım ünitesinde izlenen posterior reversible ensefalopati sendromu (PRES): Olgu sunumu. Türk Yoğun Bakım Derneği Dergisi 2011;9(3):103-6. 16. Teksam M, Casey SO, Michel E, Truwit CL. Posterior reversibl ensefalopati sendromu: Patofizyoloji ve ileri MRG teknikleri ile korelasyon. Tani ve Girisim Radyol 2001;7(4):464-72. 17. Fugate JE, Claassen DO, Cloft HJ, Kallmes DF, Kozak OS, Rabinstein AA. Posterior reversible encephalopathy syndrome: associated clinical and radiologic findings. Mayo Clin Proc 2010;85(5):427-32.
3. Hinchey J, Chaves C, Appignani B, Breen J, Pao L, Wang A, et al.
18. Mameli C, Dilillo D, Spiri D, Cerini C, Fasan S, Zuccotti GV. Sta-
A reversible posterior leukoencephalopathy syndrome. N Engl
tus epilepticus as manifestation of posterior reversible en-
J Med 1996;334(8):494-500.
cephalopathy syndrome in a healthy child. Pediatr Neurol
4. Güneyli İ, Erdemoğlu E, Güney M , Mungan T. Yirmi altı haftalık gebelikte preeklampsiye sekonder posterior reversibıl
19. Obeid T, Shami A, Karsou S. The role of seizures in reversible
ensefalopati sendromu (PRES): Bir olgu sunumu. JOPP Derg
posterior leukoencephalopathy. Seizure 2004;13(4):277-81.
2012;4(2):80-4. 5. Hedna VS, Stead LG, Bidari S, Patel A, Gottipati A, Favilla CG, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) and CT perfusion changes. Int J Emerg Med 2012;5:12. 6. Bartynski WS. Posterior reversible encephalopathy syndrome, part 1: fundamental imaging and clinical features. AJNR Am J Neuroradiol 2008;29(6):1036-42. 7. Akgün N, Karaman M, Başyiğit S, Yılmaz H, Özcan AA. Posterior reversibl ensefalopati: 2 olgu sunumu. İstanbul Tıp Dergisi 2010;11(2):82-5. 8. Okur M, Yılmaz C, Kaya A, Güven AS, Doğan M, Çaksen H. Reversible posterior lökoensefalopati sendromu. Nobel Medikus Tıp Dergisi 2010;6(2):1-4. 9. Rodrigo P, Marik PE, Varon J. Posterior reversible encephalopathy syndrome. A Review Crit Care & Shock 2009;12(4):135-43. 10. Demirtaş O, Gelal F, Vidinli BD, Demirtaş LO, Uluç E, Baloğlu A. Cranial MR imaging with clinical correlation in preeclampsia and eclampsia. Diagn Interv Radiol 2005;11(4):189-94. 11. Stott VL, Hurrell MA, Anderson TJ. Reversible posterior leuko-
20. Kastrup O, Gerwig M, Frings M, Diener HC. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES): electroencephalographic findings and seizure patterns. J Neurol 2012;259(7):1383-9. 21. Powell ES, Goldman MJ. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) in a thirty-six-week gestation eclamptic. J Emerg Med 2007;33(4):377-9. 22. Aygün BK, Baykuş Y, Berilgen S, Kavak B, Celik H, Gürateş B. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome in severe preeclampsia: case report and literature review. J Turk Ger Gynecol Assoc 2010;11(4):216-9. 23. Demir BC, Ozerkan K, Ozbek SE, Yıldırım Eryılmaz N, Ocakoglu G. Comparison of magnesium sulfate and mannitol in treatment of eclamptic women with posterior reversible encephalopathy syndrome. Arch Gynecol Obstet 2012;286(2):287-93. 24. Dommisse J. Phenytoin sodium and magnesium sulphate in the management of eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1990;97(2):104-9. 25. Legriel S, Pico F, Azoulay E. Understanding posterior reversible
encephalopathy syndrome: a misnomer reviewed. Intern Med
encephalopathy syndrome. In: Vincent JL, editor. Annual upda-
J 2005;35(2):83-90.
te in intensive care and emergency medicine. Berlin, Germany:
12. Vaughan CJ, Delanty N. Hypertensive emergencies. Lancet 2000;356(9227):411-7. 13. Rangi PS, Partridge WJ, Newlands ES, Waldman AD. Posterior reversible encephalopathy syndrome: a possible late interaction between cytotoxic agents and general anaesthesia. Neuroradiology 2005;47(8):586-90. 14. Kaya D, Dinçer A, Us Ö. Reversibl posterior lökoensefalopati
42
2013;48(5):418-20.
Springer; 2011. p. 631-53. 26. Kozak OS, Wijdicks EF, Manno EM, Miley JT, Rabinstein AA. Status epilepticus as initial manifestation of posterior reversible encephalopathy syndrome. Neurology 2007;69(9):894-7. 27. Hagemann G, Ugur T, Witte OW, Fitzek C. Recurrent posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES). J Hum Hypertens 2004;18(4):287-9.