Epilepsi 2015 / 2

ISSN 1300-7157

Cilt / Volume 21 Sayı / Number 2 Yıl / Year 2015

www.epilepsidergisi.com www.epilepsijournal.com

TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Index Copernicus, DOAJ, Türk Medline, Gale/Cengage Learning ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir.

Indexed in TUBITAK-Turkish Medical Index, Index Copernicus, DOAJ, Turk Medline, Gale/Cengage Learning and Turkish National Citation Index.

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY

ISSN 1300-7157

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY

Cilt / Volume 21 Sayı / Number 2 Yıl / Year 2015

Editör (Editor-in-Chief) Seher Naz YENİ Yardımcı Editörler (Associate Editors) Sibel VELİOĞLU Nerses BEBEK Gülnihal KUTLU Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Adına Sahibi (On behalf of Turkish Epilepsy Society Owner) Seher Naz YENİ

Danışma Kurulu - Consulting Editors A. Veysi DEMİRBİLEK, Turkey Abdurrahman CİĞER, Turkey Anna-Elina LEHESJOKI, Finland Athanasios COVANIS, Greece Ayşe SERDAROĞLU, Turkey Ayşen GÖKYİĞİT, Turkey Ayşın DERVENT, Turkey Aytaç YİĞİT, Turkey Baki ARPACI, Turkey Barış BAKLAN, Turkey Barış KORKMAZ, Turkey Berrin AKTEKİN, Turkey Betül BAYKAN, Turkey Canan Aykut BİNGÖL, Turkey Candan GÜRSES, Turkey Cengiz YALÇINKAYA, Turkey Charlotte DRAVET, France Christoph HELMSTAEDTER, Germany

Cıvan IŞLAK, Turkey Çiğdem ÖZKARA, Turkey Destina YALÇIN, Turkey Dilek ATAKLI, Turkey Dilek YALNIZOĞLU, Turkey Dilşad TÜRKDOĞAN, Turkey Emilio PERUCCA, Italy Erhan BİLİR, Turkey Esat EŞKAZAN, Turkey Fehim ARMAN, Turkey Filiz ONAT, Turkey Füsun ERDOĞAN, Turkey Giuliano AVANZINI, Italy Güzide TURANLI, Turkey Hacer BOZDEMİR, Turkey Handan Işık Özışık KARAMAN, Turkey Hande ÇAĞLAYAN, Turkey Hikmet YILMAZ, Turkey

Holger LERCHE, Germany Imad NAJM, USA İbrahim BORA, Turkey Işın BARAL KULAKSIZOĞLU, Turkey Kadriye AĞAN, Turkey Lütfü HANOĞLU, Turkey Mehmet KAYA, Turkey Meral ÖZMEN, Turkey Meral TOPÇU, Turkey Mine ÖZMEN, Turkey Mustafa UZAN, Turkey Naci KOÇER, Turkey Nalan KAYRAK, Turkey Nana TATISHVILI, Russia Nerses BEBEK, Turkey Nilgün ARAÇ, Turkey Nilgün CENGİZ, Turkey Nurbay ATEŞ, Turkey

Oğuz Osman ERDİNÇ, Turkey Pavel MARES, Czech Republic Péter HALÁSZ, Hungary Peter WOLF, Denmark Rezzan AKER, Turkey Roberto SPREAFICO, Italy S. Naz YENİ, Turkey Serap SAYGI, Turkey Sezer KOMSUOĞLU, Turkey Sibel VELİOĞLU, Turkey Sofia KASRADZE, Georgia Soheyl NOACHTAR, Germany Tamer DEMİRALP, Turkey Tanvir SYED, USA Torbjorn TOMSON, Sweden Uğur ÖZBEK, Turkey Yasemin B GÖMCELİ, Turkey Zeki GÖKÇİL, Turkey

Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Yönetim Kurulu Executive Committee of the Turkish Epilepsy Society Başkan (President) 2. Başkan (2. President) Sekreter (Secretary) Sayman (Accountant) Üyeler (Members)

Candan GÜRSES Çiğdem ÖZKARA İrsel TEZER İbrahim ÖZTURA Zeki GÖKÇİL Gülnihal KUTLU

ISSN 1300-7157 DÖRT AYDA BİR YAYINLANIR PUBLISHED THREE TIMES A YEAR Yazı İşleri Müdürü (Publishing Manager) Dr. Seher Naz YENİ Yazışma Adresi (Correspondence Address) Türk Epilepsi ile Savaş Derneği (The Turkish Epilepsy Society) Cerrahpaşa Mah., Etyemez Tekke Sok., Merih İş Merkezi, No: 45/37, Fatih, İstanbul, Turkey İrtibat: Hafize KELEŞ Tel-Faks: (+90 212) 529 77 80 E-posta: dernek@turkepilepsi.org.tr Yayın Türü (Type of Publication) Yaygın süreli (Periodical) Yayın Koordinasyonu (Coordination) KARE Yayıncılık – KARE Publishing Sayfa Tasarım (Design) Ali CANGÜL Baskı (Press) Yıldırım Matbaacılık Basım Tarihi (Press Date) Temmuz (July) 2015 Baskı Adedi (Circulation) 1500 TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Index Copernicus, DOAJ, Türk Medline, Gale/Cengage Learning ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir.

Indexed in TUBITAK-Turkish Medical Index, Index Copernicus, DOAJ, Turk Medline, Gale/Cengage Learning and Turkish National Citation Index.

Epilepsi - Journal of Turkish Epilepsy Society

Cilt / Volume 21 Sayı / Number 2 Yıl / Year 2015

İÇİNDEKİLER / CONTENTS Toplantı - Kongre - Duyurular.....................................................................................................................................................................................................vi Editörden.......................................................................................................................................................................................................................................... vii Yazarlara Bilgi................................................................................................................................................................................................................................. viii Instructions to Authors.......................................................................................................................................................................................................................x

DERLEME / REVIEW Epilepside İlaç Direnci ve Direnç Mekanizmaları Drug Resistance and Resistance Mechanisms in Epilepsy TAŞKIRAN E, BEBEK N...................................................................................................................................................................................................................43

KLİNİK VE DENEYSEL ÇALIŞMALAR / ORIGINAL ARTICLES AND EXPERIMENTAL STUDIES Bir Epilepsi Polikliniğinin Deneyimleri: Yaşlılarda Epilepsi Experiences in an Epilepsy Polyclinic: Epilepsy in the Elderly ÖZKAN A, CANDAN F, AYDIN CANTÜRK İ, GÖKÇEER SY, IŞIK N, ÖZIŞIK KARAMAN HI...........................................................................................54 Yaşlılarda Epilepsi Epilepsy in Elderly Patients HALAÇ G, BİLGEN HR, KOCAMAN G, NİFTALİYEV E, DENİZ Ç, ASİL T...........................................................................................................................59 Antiepileptik İlaç Seçiminde Fokal ya da Jeneralize Epilepsi Sınıflandırması ve EEG Bulgularının Rolü The Role of Focal Versus Generalized Epilepsy Classification and EEG Features on Antiepileptic Drug Choice YENİ SN..............................................................................................................................................................................................................................................65 Serebrovasküler Hastalık Sonrası Erken ve Geç Dönem Nöbet Gelişimi Early and Late Onset Seizures After Cerebrovascular Disease ÖZKAN A, GÖKÇEER SY, IŞIK N, AYDIN CANTÜRK İ, CANDAN F.....................................................................................................................................76

OLGU SUNUMLARI / CASE REPORTS Dirençli Epilepsilerde Rufinamid Kullanımı Rufinamide Use in Refractory Epilepsies ERDAL A, AYDEMİR Y, UÇAN TOKUÇ FE, ÖZDEMİR G, KUTLU G, GENÇ F, BİÇER GÖMCELİ Y................................................................................81 Nonkonvulsiv Status Epileptikus: Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi Non-convulsive Status Epilepticus: A Case Report and Literature Review AKPINAR ÇK, DOĞRU H, CENGİZ N..........................................................................................................................................................................................86 Super-Refractory Status Epilepticus: An Atypical Presentation and Case-Based Review Süper Refrakter Status Epileptikus: Bir Atipik Prezantasyon ve Olgu Bazlı Gözden Geçirme ONYIA CU, KOMOLAFE MA, ADEBIYI AM, OYEWOLE O, FAPONLE FA..........................................................................................................................89

Toplantı - Kongre - Duyurular Türk Epilepsi ile Savaş Derneği 40 yaş altında 2 araştırmacıya Epilepsi Dergisinde yayınlanan makalelerinden dolayı Avrupa Epilepsi Kongresi'ne gönderme ödülü verecektir. Ödüle aday olacak çalışmalar: 1- Araştırma makalesi olmalı, 2- Ödül verilecek araştırmacı 35 yaş altında ve TC vatandaşı olmalı, 3- 2015 yılında epilepsi dergisinde yayınlanan makaleler ve 2016 yılı ilk sayıda yayınlanacak makaleler yarışmaya dahil olacaktır.

4- Yarışmaya dahil olmak isteyen araştırmacı, makalesi yayınlanmak üzere kabul edildikten sonra ödül için müracaatını özgeçmişi ile editöre yollamalıdır. (snaz@istanbul.edu.tr) 5- Sonuçlar Ulusal Epilepsi Kongresi’nde (Haziran 2016) duyurulacaktır.

Sayın meslektaşlarımız, Sizleri Epilepsi cerrahisi çalışma grubu farkındalık anketi’ne katılmaya davet ediyoruz.

Türk Nöroloji Derneğinin web sayfasında çalışma grubu başlığı altında epilepsi grubunun sayfasına girdiğinizde anket görülmektedir. www.noroloji.org.tr

31st International Epilepsy Congress Istanbul September 5–9, 2015, İstanbul Bilgi: www.epilepsycongress.org

Editörden / Editorial

Sevgili Epilepsi Gönüllüleri, Yaz aylarının başlangıcında, tatil planlarını yaparken bir yandan da ikinci sayımızı hazır hale getirdik. Şimdiden hepinize sağlıklı ve güzel bir yaz diliyorum.

Bu dergi epilepsi alanındaki ülkemiz nöroloji uzmanlarının ve araştırmacılarının emeklerini, çalışmalarını, özellikli olgularını paylaştıkları ortak bir zemindir. Dergimizin bilimsel açıdan zenginleşmesi hepimizin en büyük dileğidir. Bu amaçla, çalışmalarınızı epilepsi dergisinde değerlendirmenizi bekliyoruz.

Epilepsi hastalığı insidansı çocukluk çağında en yüksektir. Ancak, toplumların yaşlanması ile birlikte epilepsi insidansının ileri yaşlarda da arttığı ve hatta bazı ülkelerde çocukluk epilepsilerinden daha sık görüldüğü dikkati çekmektedir. Bu sayımızda da ileri yaş epilepsileri ile ilgili yazılar dikkati çekiyor. Bu konunun gündemde olması sevindirici gerçekten.

Epilepsi ile ilgili her türlü soru, sorun, tartışma için başvuracağınız adresin Epilepsi Derneği ve Epilepsi Dergisi olduğunu hatırlatarak, Eylül ayında İstanbul’da yapılacak 31. Uluslararası Epilepsi Kongresi’nde görüşmeyi diliyorum.

Saygılarımla, S. Naz Yeni Epilepsi Dergisi Editörü

Yazarlara Bilgi EPİLEPSİ EPİLEPSİ Dergisi, Türk Epilepsi ile Savaş Derneği’nin yayın organıdır.

Epilepsi hastalıkları konularında bilimsel birikime katkısı olan klinik ve deneysel çalışmaları, editöryel yazıları, klinik olgu sunumlarını ve bu konulardaki teknik katkılar ile son gelişmeleri yayınlar. Dergi yılda üç sayı yayınlanır (Mart, Temmuz, Kasım). Türkçe ve İngilizce tam metinlere Genel Ağ (Internet) ulaşımı ücretsizdir (www.turkepilepsi.org.tr/jvi. aspx?plng=tur).

YAZILARIN TESLİMİ Epilepsi Dergisi online gönderilen yazıları kabul etmektedir. Kullanıcılar yazılarını göndermeden önce derginin internet sitesini (http://www. epilepsidergisi.com) ziyaret ederek bir hesap oluşturmalıdır. İSTENEN DOSYA TÜRLERİ VE MİNİMUM YAZI TESLİM GEREKLİLİKLERİ Elektronik gönderim sistemiyle yazıların tesliminden önce aşağıdaki formatlama özelliklerine göre ayrı ayrı MS Word (.doc) ve Adobe (.pdf ) dosyaları hazırlanmalıdır. Başvuru mektubu ve başlık sayfası olmayan hiçbir yazı kabul edilmeyecektir.

1. Başvuru mektubu: Her türden yazının gönderimi mutlaka bir başvuru mektubunu içermelidir. Başvuru mektubunda yazar(lar) başlık, yazının türü ve yazının gönderim kategorisi ve gönderilen çalışmanın daha önce bir bilimsel bir toplantıda sunulup sunulmadığını belirtmelidir. Bu başvuru mektubu yazı EPİLEPSİ Dergisi tarafından incelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama içermelidir. Ayrıca başvuru mektubunun alt kısmında yazışmadan sorumlu yazarın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri verilmelidir. Başvuru mektubu yazışmadan sorumlu yazar tarafından imzalanmalı, tarayıcıdan geçirilmeli, yazının diğer dosyalarıyla birlikte jpg veya .pdf formatında sunulmalıdır. Başvuru mektubu aşağıdaki gibi düzenlenmelidir: a. Başlık, yazının türü. b. İncelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama. c. Yazışmadan sorumlu yazar(lar)ın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri. d. Yazışmadan sorumlu yazarın imzası.

2. Başlık Sayfası: Gönderilen tüm yazı türleri başlık sayfası dosyasına dahil edilmelidir. Lütfen başlık sayfanızı aşağıdaki unsurları da içeren ayrı bir elektronik dosya şeklinde hazırlayın. a. Yazının başlığı. b. Yazar (Yazarların listesi) lütfen yazarların tam adlarını ve her bir yazar için en fazla iki akademik dereceyi belirtin. Bir kurumda üyelik gibi onursal bağlantıları bu listeye dahil etmeyin. c. Her bir yazarın çalıştığı anabilim dalı veya bölüm, kurum, şehir ve ülke gibi bağlantıları. d. Yazışmalardan sorumlu yazarın (yazarların) tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi gibi iletişim bilgilerini kaydedin. e. Fon tedariki veya başka mali destek hakkında bilgi verilmelidir. f. Çıkar çatışması beyanı: Başlık sayfasının en alt kısmında çıkar çatışması beyanı bulunmalıdır. Lütfen, her bir yazar için ICMJE önerilerine (ICMJE Recommendations) uygun biçimde tüm potansiyel çıkar çatışmaları listesi kaydedilmelidir. Çıkar çatışması yoksa lütfen “Çıkar çatışmaları: Beyan edilmemiştir” ibaresini koyun.

3. Özetler: Özetler sayfasına yazar(lar) sırasıyla özet ve anahtar sözcükler (en az 3 sözcük) yazılmalıdır. Anahtar sözcüklerin Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) standartlarına uygun ve Türkiye Bilim Terimleri’nden (http://www. bilimterimleri.com) seçilmiş olması gerekmektedir.

4. Ana Metin: Gönderilen her yazı türü için bir ana metin dosyası bulunmalıdır. Bu dosya başlık, özetler sayfası, yazınızın ana metni ve tek bir elektronik dosya haline getirilmiş kaynaklar bölümünü içermelidir. Kaynaklar bölümünden sonra tablolar da ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Ana metnin yapısı yazının türüne göre farklılık gösterir. a. Tablolarla birlikte veya yalnız başına özetler, anahtar sözcükler, ana metin, kaynakları içeren bu birleşik dosya orijinal yazının kimliklerin gizlenmiş olduğu versiyonudur. Yazarların adları, akademik ünvanları, kurumları ve adresleri yazılmaz. Yazının değerlendirme süreci istisna olmak üzere, yazara (yazarlara) ilişkin herhangi bir bilgi içeren yazılar farkına varılır varılmaz rededilecektir.

5. Tablolar: Verileri özetleyen tablolar herhangi bir şablon kullanmaksızın net biçimde formatlandırılmalıdır. Tablolardaki veriler tümüyle metin içinde belirtilmemelidir. a. Tablolar ardışık sırayla numaralandırılmalıdır. b. Metinde her bir tabloya referans verilmiş olunmalıdır. c. Her bir tablonun numarası ve başlığı tablodan önce her sayfanın başına yazılmalıdır. d. Tablolar kaynaklar bölümünden sonra ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Tablolar MS Word (.doc) formatında yüklenmeli ve elektronik dosya buna göre adlandırılmalıdır (Tablolar_xxx_vx.doc).

Tablolar pdf, jpeg veya başka bir formatta yüklenmemelidir. e. Tabloları asıl ilgi çekici karşılaştırmalar yatay olarak soldan sağa (standart okuma sırası) olacak şeklinde hazırlayın. Her bir sütun ve yatay sırada sayıları ve uygun görüldüğünde toplam sayıları belirtin.

6. Şekiller: Yazıda şekiller varsa, her yazı türü için her bir Şekil ayrı bir dosya halinde yüklenmelidir. Şekil/görüntülerdeki bilgiler tümüyle tekrar edilmemeli, metinde şekil/görüntüye gönderme yapılmalıdır. a. Teknik gereklilikler i. Şekil alt yazıları kaynaklar bölümünden sonra ayrı bir sayfada belirtilmelidir. ii. Yazı gönderimi sırasında şekillerin hepsi metin dosyasından ayrı bir dosyaya yüklenmeli ve buna göre adlandırılmalıdır (Şekil 1_xxx; Şekil 2_xxx). iii. Şekillerin içine herhangi bir alt yazı veya başlık dahil edilmemelidir. iv. Resimler JPEG, EPS veya TIFF formatında saklanmalıdır. v.

Lütfen fotograflar ve şekilleri en azından 300 nokta/inç çözünürlükte gönderin. TIFF veya EPS formatında gönderilen şekilleri son derece kolay işlemekteyiz.

b. İçeriğe ilişkin gereklilikler i. Verilerin özetlerini gösteren grafikler (örn: pasta grafikleri ortalamaların çubuk grafikleri) yerine, verilerin dağılımını (örn: serpme grafikleri, tek yönlü grafikler, kutu grafikleri) gösteren grafikleri tercih etmekteyiz. Araştırma sonuçları için genellikle pasta grafikleri kullanılmamalıdır. ii. İkişer ikişer eşleşen veriler toplanmışsa (öncesi ve sonrası veya aynı nesnenin 2 farklı ölçümü) verilerin bu içsel eşleşmesini gösteren bir grafik formatını seçin. Bu veriler yine eşleşmeli gösterilmelidir. iii. Arka planda kılavuz çizgiler ve bilgilendirme amaçlı olmayan başka formatlar (örn: fazladan 3-boyutlu formatlar, arka plan gölgelendirme) kullanmaktan kaçının. Veriler 3-boyutlu ifade edilmeye uygun değilse grafikler de 3-boyutlu olmamalıdır. iv. Grafikler içine yatay ve dikey çizgiler çizmeyin. v. Farklı farklı ölçümleri devamlı bir çizgi şeklinde değil tek tek noktalar halinde gösterin. vi. Uygun yerlerde standart hata yerine (SE), %95 GA güven aralıkları

kullanın. vii. Grafiklerde eksenler “0” noktasından başlamalı, başlamıyorsa bu durum eksende boşlukla gösterilmelidir. viii. Olabilirlik oranları bir logaritmik ölçek üzerinde göstermelisiniz. ix. Sağkalım eğrileri risk altındakilerin sayısını x ekseni altında göstermelisiniz. c. Etik gereklilikler i. Fotoğrafın sahibi ve/veya fotografı çekilen hasta onam formunu imzamalıdır. İzin alınmadan başka kaynaklardan şekiller kopyalanmamalıdır.

7. Açıklamalar, izinler ve imzalar a. Çıkar Çatışması Formu: Esas ilgilenilen konuya (hastaların iyilik hali veya araştırmanın geçerliliği) ait mesleki bir karar ikincil bir ilgi kaynağından (örn maddi kazanç) etkilenebildiğinde çıkar çatışması söz konusudur. Finansal ilişkiler kolayca saptanabilir. Ancak kişisel ilişkiler veya rekabetler, akademik yarışmalar veya entelektüel inanışlar nedeniyle de çatışmalar oluşabilmektedir. Çatışma gerçek veya potansiyel olabilir. En güvenli süreç Editöre tam olarak beyan etmekten geçer. Çatışmaları açıklamamak bir Erratum (yazım hatası) hatta yazının geri çekilmesine yol açabilmektedir. EPİLEPSİ Dergisine gönderilen yazıların hepsinde potansiyel veya halen mevcut çıkar çatışmaları olduğu düşünülen tüm ilişkilerin beyan edilmiş olması gerekir. Yazarların hepsinden çıkar çatışmalarını beyan etmeleri istenir. b. Hasta Onam Formu: Hayatta olan tanımlanabilir bir hastaya ait kişisel bilgilerin yayınlanması hasta veya hamisinin açıkça onam vermesini gerektirir. Yazarlardan Kaynaklar menüsündeki Formlar, Şablonlar ve Örnekler sayfasında bulunan standart bir hasta onam formunu kullanmalarını bekleriz. c. Telif Hakkının Nakli Formu: Yazarların tümünden telif hakkının nakli formunu doldurmaları istenir.

YAZININ FORMATLANMASI Yazının formatı 2013 Ağustosunda güncellenmiş ICMJE Tıp dergilerinde Bilimsel Çalışmaların Yürütülmesi, Raporlanması, Yayına hazırlanması ve Yayınlanması (ICMJE-Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals) kriterlerine uyumlu olmalıdır. Derginin formatına uymayan yazılar daha fazla gözden geçirilmeden düzelti için yazara iade edilecektir. O halde zaman ve emek kaybından kaçınmak için dergi gönderim kuralları dikkatlice gözden geçirilmelidir.

Yazının çatısı WAME kılavuzlarıyla (guidelines of WAME) uyumlu olmalıdır.

Genel Format 1. Genel Yazı Stili: o Yazı Microsoft WordTM formatında tek sütun halinde yazılmalıdır.

Tıbbi jargonlardan kaçınmak için her çaba gösterilmelidir.

2. Tanıtıcı Bilgilerin Gizlendiği İlk Gözden Geçirme: Yazarların adları ve akademik ünvanlar, kurumlar ve adresler gibi tanımlayıcı bilgiler gizlenir. Yazara (yazarlara) ait herhangi bir bilgi içeren yazılar rededilecektir.

3. İlaçlar: İlaçların jenerik adları kullanılmalıdır. Dozlar ve uygulama yolları belirtilmelidir. Ana metinde bir ilaç, ürün, bilgisayar donanım veya yazılımından söz edildiğinde, ürünün adı, üreticisi, firmanın bulunduğu il ve ülke gibi ürün bilgileri aşağıdaki formata göre parentez içinde belirtilmelidir [“Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, ABD)]” 4. Kısaltmalar: En gerekli olanlar dışında kısaltma kullanılmasını teşvik etmemekteyiz. Yazar için kolaylık olabilmesine rağmen kısaltmalar genellikle okuyucunun yazıyı kolayca anlamasını engeller. Kısaltmaların tümü ilk kez kullanıldığı anda tanımlanmalı (hem özette, hem de ana metinde) ve kısaltmalar tanımlamadan sonra parentezler içinde gösterilmelidir. Yazarlar başlık ve özette kısaltmalar kullanmaktan kaçınmalı, ana metinde de kullanımları sınırlandırılmalıdır. (http://www.epilepsidergisi.com/

?p=yazarlarabilgi) 5. Ondalık noktalar veya virgüller: Ondalık sayılar tam sayılardan noktalarla ayrılmalıdır. Yazı boyunca ondalık sayılar için virgül kullanmayınız.

6. Kaynaklar: Kaynaklar metin içinde ilk kez yazıldığı sırayla art arda numaralandırılmalıdır (6 yazardan sonra ve ark. kullanın). Özetleri kaynak göstermekten veya kamu kaynaklarında mevcut olmayan esaslı bilgiler sağlamadıkça “kişisel konuşmadan” alıntı yapmayın.

Kaynak göstermeye ilişkin örnekler aşağıda gösterilmiştir: o Makale: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Kitap: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Kitaptan bölüm: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Kurslar ve konferanslar (yayınlanmamış): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: International Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management.

Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Kişisel İletişim: Kişisel iletişimlerin kullanımından kaçınmalıdır.

Gerektiğinde, kaynaklar bölümüne o kişinin adı, akademik ünvanı, iletişimin ay ve yılı ilave edilmelidir. Yazıya referans gösterilen kişinin izin mektubu eklenmelidir.

YAZI TÜRLERİ VE SPESİFİK FORMATLAMA KILAVUZLARI Makalenin türü, formatlama ve yazının sözcük sayısı dahil kullanılması gereken kılavuzları belirlediğinden yazı gönderiminde ilk adım makalenin türünün tanımlanmasıdır.

Araştırma Makalesi: Epilepside temel bilimler ve klinik araştırmalara ait özgün çalışmalar: Bu makaleler randomize kontrollü çalışmalar, gözleme dayalı çalışmaları (kohort, olgu-kontrollü veya kesitsel), tanısal doğruluk çalışmaları, sistematik derlemeleri ve metaanalizleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları, deneysel hayvan çalışmaları veya başka klinik ve deneysel çalışmaları içerebilir. Araştırma makaleleleri aşağıda belirtilen sayfaları, bölümleri ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlanmış dosyaları içermelidir: 1. Özetler Sayfası: Hem İngilizce hem de Türkçe özetlerin olması gerekir. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve aşağıdaki alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Amaçlar, Gereç ve Yöntemler (çalışma tasarımıyla birlikte), Bulgular ve Sonuç (olgu kontrollü çalışma, kesitsel çalışma, kohort çalışması, randomize kontrollü çalışma, tanısal doğruluk çalışmaları, metaanalizler, ve sistematik derleme, hayvan deneyleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları vs). İstatistiksel analize göre bulgularınızın önemini vurgulayın ideal olarak etki büyüklüğü ve başlıca sonuçlar için güven aralıklarını da bulgulara dahil edin.

2. Ana Metin: Ana metin şu alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Giriş, Gereç ve Yöntemler, Bulgular, Tartışma, Teşekkür, Kaynaklar, Tablolar ve Şekil Alt Yazıları. a. Giriş: Üç paragraflı yapı kullanılmalıdır. Çalışma konusuna ilişkin arka plan bilgileri (1. paragraf ), çalışmanın bağlamı ve çıkarımları (2. paragraf ), çalışmanın varsayımları ve hedefleri (3. paragraf ).

Arka plan: Ortamı oluşturan ve sizi konuyu araştırmaya sevk eden koşullar veya tarihsel bağlamı tanımlayın. Bağlam: Araştırmanızın niçin önemli olduğunu, potansiyel çıkarımlarının neler olduğunu, ilk paragrafta ortaya atılan konularla ilişkisini, bu spesifik araştırmanın niçin bir sonraki mantıksal adım olduğunu, çalışmanın hedeflerini anlatın ve araştırmanın spesifik amacını veya varsayımını ve birincil sonuç ölçümünüzü açıkça belirtin. b. Gereç ve Yöntemler: Yöntem bölümü özgün araştırma makalelerinin en önemli bölümlerinden biri olup yeterince detaylandırılmalıdır.

Araştırma yöntemi, çalışma örneği, uygulanmış analizler, kullanılan ticari istatistik programları, ölçüm ve değerlendirmelerin ayrıntıları (örn: biyokimyasal test cihazları ve kitlerin markası ve modeli) tümüyle açık ve net biçimde belirtilmelidir. Prospektif çalışmalar için yerel etik komite ve diğer onay veren yetkili kurumların adları da Yöntemler bölümünde verilmelidir. Yöntemler bölümü mantıksal ve ardışık alt başlıklar şeklinde düzenlenmelidir. c. Bulgular: Çalışma popülasyonunun demografik özellikleri ve hipotez testinin ana ve ikincil bulguları da kaydedilmelidir. Bu bölümde bulguları yorumlamaktan ve literatür bulgularını tartışmaktan kaçınılmalıdır. Analizlerde edinilmiş olabildiğince çok veriyi bir bütün olarak mümkünse grafikler halinde sunun. Testlerde kullanılan istatistikler temelinde bulguların önemini vurgulayın.

Bunun için ideal olarak her bir sonuç için etkinin büyüklüğü ve ilişkili %95 güven aralıklarından yararlanın. d. Tartışma: Çalışmanın birincil ve ikincil sonuçları kısaca sunulmalı, literatürdeki benzer bulgularla karşılaştırılmalıdır. Bu bölümde yoğun arka plan bilgileri vermektem kaçınılmalıdır. Yalnızca sonuçlarınızın yorumlanmasıyla doğrudan ilişkili yayınlanmış makaleleri göz önünde bulundurun ve bunları çalışma bağlamına dahil edin. İstatistiksel anlamı klinik önemden fazla vurgulamayın.

Bulgularınızı araştırmanızda açıkça incelemediğiniz toplumlar ve koşullara uyarlamayın. Yöntemler ve Bulgular bölümlerinde formel bir maliyet-etkililik analizi sunmadıysanız maliyet ve ekonomik yarar konularında iddialarda bulunmayın. Bir sonraki aşamanın ne olduğunu spesifik olarak belirtmeden. “Daha fazla araştırma gereklidir” önerisinde bulunmayın. İsterseniz “Geriye baktığımızda …” ile başlayan bir paragraf ilave edip içtenlikle çalışmayı tekrarlama fırsatı verilseydi neleri farklı yapmak isterdiniz konusunu tartışarak başkalarının da deneyimlerinizden bir şeyler öğrenebilmesini sağlayabilirsiniz. e. Limitasyonlar: Çalışmanın limitasyonları tartışma sonunda ayrı bir paragraf içinde “Limitasyonlar” altbaşlığı altında belirtilmelidir.

Sonuçlarınızın içsel ve dışsal geçerliliğini tehdit eden etmenler de dahil olmak üzere çalışmanızın limitasyonlarını açıkça tartışın.

Mümkünse her bir yanlılığın boyut ve yönünü ve sonuçların yorumlanmasını nasıl etkileyebildiğini inceleyin. f. Sonuç: Çalışmanın bulguları ışığında net bir sonuca varılmalıdır. Çalışma sonuçlarının güncel klinik uygulamalar üzerine potansiyel etkileri tek bir cümleyle belirtilmelidir. Çalışmanın sonuçlarıyla desteklenmeyen çıkarımlarda bulunmaktan kaçınılmalıdır. g. Teşekkür: h. Kaynaklar: Kaynaklar ayrı bir sayfada belirtilmelidir. i. Şekil Alt yazıları: Şekil alt yazıları ayrı bir sayfada ana metin içinde belirtilmeli ve bu sayfa ana metin dosyasının sonuna konmalıdır. j. Tablolar: Ana metin dosyasının sonuna ayrı sayfalar veya ayrı bir dosya şeklinde konmalıdır. k. Şekiller: Ana metin dosyasının içine konmamalı ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlandığı gibi ayrı dosyalar halinde yüklenmelidir. l. Etik ve İnceleme Kurulunun Onayı: Yazınız orijinal araştırma ise bir kurumsal inceleme veya etik kurul tarafından onaylandığı veya muaf tutulduğunu doğrulamanız istenecektir. EPİLEPSİ Dergisi onaylanmamış veya muaf tutulmamış yazılara daha fazla dikkate almayacaktır. (Yalnızca daha önce IRB (bağımsız etik kurul) onay veya muafiyeti bulunan üçüncü tarafların anonim veri tabanlarının analizleri bu kapsamın dışındadır.)

Olgu Raporları: Nöroloji/epilepsi pratiğinde nadiren rastlanılan ve eğitsel değeri olan klinik olgular veya komplikasyonların kısa anlatımlarıdır. Mevcut literatürde daha önce belgelenmemiş klinik durumları, klinik belirtileri veya komplikasyonları, bilinen tedavi rejimlerinin raporlanmamış yan veya advers etkileri konusunda ileri araştırmayı tetikleyebilen bilimsel bulgular göz

önünde bulundurulacaktır. Olgu raporlarının özetleri 150 sözcüğü geçmemeli, ayrı bir sayfaya yazılmalı ve yapılandırılmamalıdır. Olgu serilerinin ana metni aşağıdaki alt başlıklar altında yapılandırılmalıdır: Giriş, Olgu Sunumları, Tartışma ve Kaynaklar.

Kısa Rapor: İlk elde edilen veriler, bulgular veya ileri araştırmaların gerekliliğini gösteren küçük çaplı çalışmaların orijinal raporları. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve araştırma makalesi şeklinde yapılandırılmalıdır. Limitasyonları, en fazla 6 yazar, 4000 sözcük (kaynaklar, tablolar ve şekil alt yazıları dahil) 15 kaynak, 4 tablo ve/ veya şekli içerir. Bu kısıtlamalardan başka, araştırma makalelerin tüm formatları, onay, etik ve yazım kılavuzları kısa raporlar için de geçerlidir.

Derleme Makalesi: Güncel epilepsi uygulamasına ilişkin ulusal ve uluslararası literatürü gözden geçiren kapsamlı makalelerdir.

Genellikle EPİLEPSİ Dergisi yalnızca davetli yazarların derleme makalelerini yayınlamaktadır. Diğer yazarlar derleme makalelerini göndermeden önce editörle iletişime geçmelidir. Derleme makalesi en fazla 2 yazarlı olmalı, kaynaklar, tablolar ve şekil altyazıları dahil 4000 sözcüğü geçmemelidir. Kaynakların sayısı sınırlandırılmamıştır.

Editöre Mektup: EPİLEPSİ Dergisi veya başka dergilerde yayınlanmış makalelere ilişkin düşünceler, yorumlar ve önerileri içerir. Mektuplar en fazla 1.000 sözcük içermelidir. Bu tek yazarlı yazılar için en fazla 5 kaynağın referans gösterilmesine izin verilir. Özet yazılması gerekmemektedir.

YAZAR KATKI VE İNSAN VE HAYVAN HAKLARI BİLDİRİMİ Bilimsel katkı ve sorumluluklar, ilgili herhangi bir finansal ya da çıkar çatışması varsa belirtilmelidir. Sorumlu yazar, çalışmanın ve yayının hazırlanmasına katkıda bulunan yazarların adlarını içeren formu imzaladıktan sonra yayıncıya göndermelidir. İnsan deneyleri rapor edilirken, yazarlar prosedürlerin 1975 Helsinki Deklerasyonu-2000, 2008 yılında revize edilen- uyarınca insan deneylerinden (kurumsal ve ulusal) sorumlu etik standartlara uygun olarak olup olmadığı belirtmelidir.

Hayvanlar üzerindeki deneyler rapor edilirken, yazarlar laboratuvar hayvanlarının bakımı ve kullanımı için kurumsal ve ulusal rehberi uygulayıp uygulamadığını belirtmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Yazar Katkı ile İnsan ve Hayvan Hakları Bildirimi Formu) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin.

BİLGİLENDİRİLMİŞ ONAM BİLDİRİMİ Bilimsel amaç için gerekli olmadığı sürece, yazılı açıklamalarda, fotoğraflarda ve soy ağacında hastaların isimleri, baş harfleri veya hastane numaralarını içeren tanıtıcı bilgiler yayınlanmamalıdır ve hasta (ailesi ya da vasisi) yayınlanması için yazılı bilgilendirilmiş onam vermelidir. Bu amaç için bilgilendirilmiş onam, tanımlanabilir bir hastaya yayınlanacak makalenin gösterilmesini gerektirir. Yazarlar, yazıma destek sağlayan kişileri belirtmeli ve bu destek için fon kaynağını açıklamalıdır.

Tanıtıcı detaylar eğer gerekli değil ise göz ardı edilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz ve hasta veya yakınına formu imzalamalarını rica ettiğiniz formun (Bilgilendirilmiş Onam Bildirimi Formu) çıktısını alın, faks ile veya elektronik olarak yayıncıya gönderin.

TELİF HAKLARI VE ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ Yazarlar makalede bahsedilen materyal ile ilgili herhangi bir finansal kuruluş ile herhangi bir çıkar çatışması olmadığını belirtmelidir. Kabul edilen makaleler için, tüm yazarlar tarafından imzalanmış telif hakkı formu gönderilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Telif Hakkı Devir Formu ve Çıkar Çatışması) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin.

YAYIN ÜCRETİ EPİLEPSİ erişme açık bir dergidir. Online olarak derginin web sayfasından yazılara ücretsiz olarak ulaşılmaktadır. Yayınlanan sunumlar için yazarlardan herhangi bir ücret talep edilmez.

Instructions to Authors EPILEPSI EPILEPSI is an official publication of the Turkish Epilepsy Society. It is a peer-reviewed periodical that considers for publication clinical and experimental studies, case reports, technical contributions, and letters to the editor. Published three times a year (March, July, and November).

Free full-text articles in Turkish and English are available at www. turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=eng.

SUBMITTING MANUSCRIPTS EPİLEPSİ accepts online manuscript submission. Users should visit journal’s web site and create an account before submitting their manuscripts.

REQUIRED FILETYPES AND MINIMUM SUBMISSION REQUIREMENTS Before submission via electronic submission system, a number of separate MS Word (.doc) and Adobe (.pdf ) files should be prepared with the following formatting properties. No submissions will be accepted without a Cover Letter and a Title Page.

1. Cover Letter: A cover letter file should be included in all types of manuscript submissions. On the cover letter, the author(s) should present the title, manuscript type and manuscript category of the submission, and whether the submitted work had previously been presented in a scientific meeting. The cover letter should contain a statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration by EPILEPSI Journal. In addition, the full name of the corresponding author and his/her contact information including the address, phone number and e-mail address should be provided at the bottom of the cover letter. The cover letter should be signed by corresponding author, scanned and submitted in .jpg or .pdf format with other manuscript files. The order of a cover letter should be as follows: a. Title, manuscript type. b. Statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration. c. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. d. Signature of the corresponding author.

2. Title Page: A title page file should be included in all types of manuscript submissions. Please prepare your title page as a separate electronic file, including the following elements: a. Title of the manuscript b. Author(s) list, please list their full names and up to 2 academic degrees per author; do not include honorary affiliations, such as fellow status in an organization. c. Affiliation(s) of each author, including department or division, institution, city, country. d. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. e. Funding or other financial support should be acknowledged. f. Conflict of interest statement: A conflict of interest statement should be provided in bottom of the title page. Please list of all potential conflicts of interest for each author, in accordance with ICMJE recommendations. In case of no conflicts of interests, please provide a statement such as: "Conflicts of Interest: None declared".

3. Abstracts: On the abstracts page, the author(s) should present abstract and keywords (at least three) in this order. Turkish and English keywords should be chosen from Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) and Türkiye Bilimler Terimleri (http://www.bilimterimleri.com).

4. Main Text: A main text file should be included in all types of manuscript submissions. This file should include title, abstracts page, main text of your manuscript, and the references section

combined into a single electronic file. Tables can be included in this file as separate pages after References section, or may be uploaded separately as you prefer. Structure of the main text differs between manuscripts types. a. This combined file with the sections of abstracts, keywords, main text, references with/without tables should be a blinded version of the original manuscript. The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Apart from the stage of the manuscript evaluation process, manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected as soon as it is noticed.

5. Tables: Tables summarizing the data should be clearly formatted without using any templates. Data presented in the tables should not be included in its entirety in the text. a. Tables must be numbered consecutively. b. Each table must be referred to in the text. c. Number and title of each table should be written at the top of each page before the table. d. Tables can be included in main text file as separate pages after references section, or may be uploaded separately as you prefer. If you prefer a separate file, tables should be uploaded in MS Word (.doc) format and the electronic file should be named accordingly (Tables_xxx_vx.doc). Tables should not be uploaded as pdf, jpeg or else. e. Arrange tables so that the primary comparisons of interest are horizontal, left-to-right (the standard reading order). Provide the N for each column or row and marginal totals where appropriate.

6. Figures: If the manuscript includes figures then each figure should be uploaded as a separate file in all types of manuscript submissions.

The information contained in the figure/image should not be repeated in its entirety, however reference to the figure/image must be referred in the text. a. Technical requirements i. Figure legends should appear on a separate page after the references section. ii. During submission, all figures must be uploaded in a separate file from the text file and should be named accordingly (Figure1_xxx; Figure2_xxx). iii. No legends or titles should be included in the figures. iv. Pictures should be saved in JPEG, EPS or TIFF format. v. Please submit photographs and figures with a resolution of at least 300 dots per inch. Figures are easiest for us to process if submitted in TIFF or EPS format. b. Content requirements i. We prefer graphics that show the distribution of data (eg, scatterplots, 1-way plots, box plots) to those showing summaries of data (eg, pie charts, bar graphs of means). Pie charts generally should not be used for research results. ii. If the data collected are paired (eg, pre and post, or 2 different measures on the same subject), then choose a graphical format that conveys the inherent pairing of the data. iii. Avoid background gridlines and other formatting that do not convey information (eg, superfluous use of 3-dimensional formatting, background shadings). Graphs should not be 3-D unless the data are. iv. Omit internal horizontal and vertical rules. v. If measurements are discrete, display as discrete points rather than a continuous line. vi. 95% CIs should be provided whenever appropriate (rather than SE)

vii. For graphs, axes should begin at zero; if they do not, a break should be shown in the axis. viii. Odds ratios should be displayed on a logarithmic scale. ix. Survival curves should include number at risk below x axis c. Ethical requirements i. The owner and/or subject of the photograph must sign the patient consent form. ii. Figures should not be reproduced from other sources without permission 7. Statements, permissions, and signatures: a. Conflict of Interest Form: A conflict of interest exists when professional judgment concerning a primary interest (such as patients’ welfare or validity of research) may be influenced by a secondary interest (such as financial gain). Financial relationships are easily identifiable, but conflicts can also occur because of personal relationships or rivalries, academic competition, or intellectual beliefs. A conflict can be actual or potential, and full disclosure to The Editor is the safest course. Failure to disclose conflicts might lead to publication of an Erratum or even to retraction. All submissions to EPİLEPSİ must include disclosure of all relationships that could be viewed as presenting a potential or actual conflict of interest. All authors are required to provide a conflict of interest statement and should complete a standard form. b. Patient Consent Form: Publication of any personal information about an identifiable living patient requires the explicit consent of the patient or guardian. We expect authors to use a standard patient consent form. c. Copyright Transfer Form: All authors are required to provide a copyright transfer from with complete a standard form.

MANUSCRIPT FORMATTING Manuscript format must be in accordance with the ICMJERecommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals(updated in August 2013). Papers that do not comply with the format of the Journal will be returned to the author for correction without further review. Therefore, to avoid loss of time and work, authors must carefully review the submission rules.

Manuscript structure should be complient with the guidelines of WAME. General Format 1. General Style: o The manuscript should be typed in a Microsoft Word™ file, singlecolumn format, Every effort should be made to avoid medical jargon.

2. For the Blind Initial Review: The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected.

3. Drugs: Generic names for drugs should be used. Doses and routes for the drugs should be stated. When a drug, product, hardware, or software mentioned within the main text product information, including the name of the product, producer of the product, city of the company and the country of the company should be provided in parenthesis in the following format: “Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, USA)” 4. Abbreviations: We discourage the use of any but the most necessary of abbreviations. They may be a convenience for an author but are generally an impediment to easy comprehension for the reader. All abbreviations in the text must be defined the first time they are used (both in the abstract and the main text), and the abbreviations should be displayed in parentheses after the definition. Authors should avoid abbreviations in the title and abstract and limit their use in the main text. (http://www.epilepsijournal.com/?p=Instruction_to_ Authors) 5. Decimal points or commas: Decimal numbers should be separated from the integers with points. Commas should not be used in decimals throughout the manuscript.

6. References: References should be numbered consecutively in the order in which they are first mentioned in the text (6 authors then "et

al"). Avoid referencing abstracts, or citing a "personal communication" unless it provides essential information not available from a public source. Examples of Referencing are as follows: o Article: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy.

Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Book: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Book Chapter: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies.

In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Courses and Lectures (unpublished): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: National Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management.

Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Personal Communication: Use of personal communications should be avoided. If necessary, the person's name, academic title, and the month and year of the communication should be included in the reference. A letter of permission from the person referred to should accompany the manuscript. o Please check Resources for Authors page for more information.

MANUSCRIPT TYPES AND SPECIFIC FORMATTING GUIDELINES Identification of article type is the first step of manuscript submission because article type dictates the guidelines that should be used, including formatting and word limits of the manuscript. The main categories are outlined below: Research Article: Original studies of basic or clinical investigations in epilepsy. These articles can include randomized controlled trials, observational (cohort, case-control or cross-sectional) studies, destructive studies, diagnostic accuracy studies, systematic reviews and meta-analyses, nonrandomized behavioral and public health intervention trials, experimental animal trials, or any other clinical or experimental studies. Submission of research articles should include below mentioned pages, sections and files as defined above in required filetypes section: 1. Abstracts Page: Both English and Turkish (if relevant) abstracts are required. Abstracts should not exceed 250 words and should be structured with the following subheadings: Objectives, Material and Methods (with design), Results, and Conclusion (case control study, cross sectional study, cohort study, randomized controlled trial, diagnostic accuracy study, meta-analysis and systemic review, animal experimentation, non-randomized study in behavioral sciences and public health, etc.). In your results emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally including the size of effect and its confidence intervals for the principal outcomes.

2. Main Text: The main text should be structured with the following subheadings: Introduction, Material and Methods, Results, Discussion, Acknowledgments, References, Tables, and Figure Legends. a. Introduction: A three-paragraph structure should be used.

Background information on study subject (1st paragraph), context and the implications of the study (2nd paragraph) and the hypotheses and the goals of the study (3rd paragraph). Background: Describe the circumstances or historical context that set the stage and led you to investigate the issue. Context: Describe why your investigation is consequential. What are its potential implications?

How does it relate to issues raised in the first paragraph? Why is this specific investigation the next logical step? Goals of the study: Clearly state the specific research objective or hypothesis and your primary outcome measure. b. Material and Methods: The method section, is one of the most important sections in original research articles, and should contain sufficient detail. The investigation method, study sample, analyses performed, commercial statistical programs used, details of

measurement and evaluation (e.g.: make and model of biochemical test devices and kits) should all be clearly stated. The names of local ethics committee or other approving bodies should be provided in Methods section for prospective studies. The Methods section should be organized with logical and sequential subheadings. c. Results: The demographic properties of the study population, the main and secondary results of the hypothesis testing must be provided. Commenting on the results and discussing the literature findings should be avoided in this section. Present as much data as possible at the level of the unit of analysis, graphically if possible.

Emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally using size of effect and associated confidence intervals for each outcome. d. Discussion: The main and secondary results of the study should briefly presented and compared with similar findings in the literature.

Providing intensive background information should be avoided in this section. Consider only those published articles directly relevant to interpreting your results and placing them in context. Do not stress statistical significance over clinical importance. Avoid extrapolation to populations or conditions that you have not explicitly studied in your investigation. Avoid claims about cost or economic benefit unless a formal cost-effectiveness analysis was presented in the Methods and Results sections. Do not suggest "more research is needed" without stating what the specific next step is. Optionally, you may include a paragraph "In retrospect, . . ." to candidly discuss what you would do differently if given the opportunity to repeat the study, so others can learn from your experience. e. Limitations: The limitations of the study should be mentioned in a separate paragraph subtitled as the "Limitations" in the end of the discussion. Explicitly discuss the limitations of your study, including threats to the internal and external validity of your results. When possible, examine the magnitude and direction of each bias and how it might affect the interpretation of results. f. Conclusion: A clear conclusion should be made in the light of the results of the study. The potential effects of the results of the study on the current clinical applications should be stated in a single sentence. Inferences that are not supported by the study results should be avoided. g. Acknowledgments: h. References: References section should be in a separate page. i. Figure Legends: Figure legends should be included in the main text in a separate page and this page should be the at the end of the main text file. j. Tables: At the end of the main text file as separate pages or as a separate file. k. Figures: Should not be included in the main text file and should be uploaded as separate files as with the properties describes above in required filetypes section: l. Ethics or Review Board Approval: If your manuscript involves original research, you will be asked to verify approval or exemption by an institutional review or ethics board. EPİLEPSİ Journal will be unable to further consider manuscripts without approval or formal exemption. (The only exceptions are for analyses of third party anonymized databases which already have pre-existing IRB approval or exemption.)

Case Reports: Brief descriptions of clinical cases or the complications that are seldom encountered in neurology/epilepsy practice and have an educational value. Consideration will be given to articles presenting clinical conditions, clinical manifestations or complications previously undocumented in the existing literature and unreported side of adverse effects of the known treatment regimens or scientific findings that may trigger further research on the topic. Abstracts of case reports should mainly include information about the case, should not exceed 150 words, must be on a separate page and should be unstructured. The main text of Case Series should be structured with the following subheadings: Introduction,

Case Presentations, Discussion and References.

Brief Report: Original reports of preliminary data and findings or studies with small numbers demonstrating the need for further investigation. Abstracts should not exceed 250 words and structured as research articles. Limitations include: maximum 6 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends), 15 references, 4 tables and/or figures. Besides these constraints, all the formatting, approval, ethics and writing guidelines of research articles also applies to brief reports.

Review Article: Comprehensive articles reviewing national and international literature related to current epilepsy practice. Generally EPİLEPSİ Journal publishes only invited review articles. Other authors should contact the editor prior to submission of review articles.

Maximum 2 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends). There is no limit to the number of references.

Letter to the Editor: Opinions, comments and suggestions made concerning articles published in EPİLEPSİ Journal or other journals.

Letters should contain a maximum of 1,000 words and 5 references are allowed for these single author submissions. No abstract is required.

AUTHOR CONTRIBUTION & STATEMENT OF HUMAN AND ANIMAL RIGHTS Scientific contribution and responsibilities, any financial or other conflict of interest should be mentioned. Corresponding author should include the names of the authors who contributed to the preparation of the study and the manuscript and send to publisher after signing the form. When reporting experiments on human subjects, authors should indicate whether the procedures followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000 and 2008. When reporting experiments on animals, authors should be asked to indicate whether the institutional and national guide for the care and use of laboratory animals was followed. Please print out the form (Author Contribution & Statement of Human and Animal Rights Form) fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form.

STATEMENT OF INFORMED CONSENT Patients have a right to privacy that should not be infringed without informed consent. Identifying information, including patients' names, initials, or hospital numbers, should not be published in written descriptions, photographs, and pedigrees unless the information is essential for scientific purposes and the patient (or parent or guardian) gives written informed consent for publication. Informed consent for this purpose requires that a patient who is identifiable be shown the manuscript to be published. Authors should identify Individuals who provide writing assistance and disclose the funding source for this assistance. Identifying details should be omitted if they are not essential.

Please print out the form (Statement of Informed Consent Form), fill in the details about the article, ask the patient or next of kin to sign the form, and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form.

COPYRIGHT & STATEMENT OF CONFLICT OF INTEREST Authors should also state that there is no conflict of interest with any financial organization regarding the material discussed in the manuscript. Transfer of copyright form which is signed by all authors must be sent for accepted manuscripts. Please print out the form (Conflict of Interest & Transfer of copyright form), fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form.

PUBLISHING FEE EPİLEPSİ is an open access journal. Manuscripts can be reached from the web page of journal without any fees. No additional fee is required from the authors for accepted manuscripts.

Epilepsi 2015;21(2):43-53

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.50570

DERLEME / REVIEW

Epilepside İlaç Direnci ve Direnç Mekanizmaları Drug Resistance and Resistance Mechanisms in Epilepsy Emine TAŞKIRAN,1 Nerses BEBEK2 1 2

Emine Taşkıran

İstanbul Üniversitesi, Deneysel Tıp Araştırma Entitüsü, Sinirbilim Anabilim Dalı, İstanbul İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul

Özet Epilepsi ülkemizde ve dünyada sık görülen nörolojik hastalıklardan biridir. Hastaların yaklaşık %30’unda nöbetler ilaç tedavisine rağmen devam etmektedir. Tedaviye direnç kognitif ve psikososyal sorunlar ile mortalite ve morbidite riskinde artışa neden olması açısından önem taşımaktadır. Tedaviye direnç, epilepsi tipi, altta yatan epileptogenez süreci ve bireysel farklılıklar nedeni ile gelişebilir. Başlıca mekanizmalar immünolojik, genetik ve plastisite ile ilişkili olmak üzere dikkat çekmekte ve gün geçtikçe bilgi birikimimiz artmaktadır. Daha etkin tedavi ve yaklaşımlarının geliştirilebilmesi için, ilaç direncinin altında yatan mekanizmaların anlaşılması önem taşımaktadır. Bu amaçla, epilepside ilaç direnci, altta yatan mekanizmalar ile bunlara eşlik eden klinik sorunlar ele alınmıştır.

Anahtar sözcükler: Direnç mekanizmaları; epilepsi; ilaç direnci; psödodirenç.

Summary Epilepsy is a commonly encountered disorder among neurological disorders in our country and in the world. Almost 30% of seizures persist in spite of medical treatment. Resistance to medical treatment is important with regard to cognitive and psychosocial problems, and increased risk in mortality and morbidity. It may emerge due to the type of epilepsy, underlying epileptogenic process, and individual differences. Immunological, genetic and plasticity-related mechanisms are most relevant. The literature related to this subject is growing constantly, and increased understanding of the underlying mechanisms of drug resistance will play an important role in the development of more efficient treatment strategies. Contributing to this body of work, this article discusses drug resistance in epilepsy, its underlying mechanisms and accompanying clinical issues.

Key words: Resistance mechanisms; epilepsy; drug resistance; pseudoresistance.

Giriş Epilepsi, beyindeki sinir hücrelerinin uyarılabilirliğinin artması sonucu gelişen kronik olarak tekrarlayan, tetiklenmemiş (non-provoke) nöbetlerle şekillenen klinik bir durumdur. Epilepsi ve nöroloji kliniklerinde takip edilen hastaların çoğunluğunda tedaviye dirençliliğin gözlendiği dikkati çekmektedir. Günümüzün önemli sorunlarından olan direnç sorununu aşabilmek, hasta bakımını ve bu konudaki araştırmaları artırmak amacı ile ortak bir tanımlama yapabilmek için 2009 yılında ILAE ilaca dirençli epilepsi tanımını yapmıştır. Buna göre, tedavi programlarına uygun olarak seçilen, tolere edilen en yüksek dozda, tek başına veya kombine şekilde kullanılan iki farklı antiepileptik ila-

© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society

ca (AEİ) karşın, nöbetsizliğin elde edilememesi veya tedavi başarısızlığı dirençlilik olarak kabul edilmektedir. Bu tanımda kullanılan nöbetsizlik, son 12 ay içinde aura dahil olmak üzere hiç nöbet olmamasını veya son 12 ay içinde hastanın yaşadığı en uzun nöbetsizlik süresinin üç katı bir zamanda nöbet görülmemesini ifade etmektedir. Tedavi başarısızlığı, yeterli tıbbi tedaviye rağmen nöbetlerin tekrarlaması olarak belirlenmiştir.[1] Tedaviye direnç, status epileptikus (SE) tablosunda akut ve hızlı gelişirken, %30 oranında görülen ve günlük pratikte daha sık karşılaşılan ‘’gerçek’’ tedaviye direnç uzun sürede ve kronik bir süreçte gerçekleşir.[2] Ayrıca yetersiz veya uygun olmayan tedaviler nedeni ile nöbetlerin devam ettiği durumlar Geliş (Submitted) : 30.12.2013 Kabul (Accepted) : 04.02.2014 İletişim (Correspondence) : Dr. Emine TAŞKIRAN e-posta (e-mail) : dreminetaskiran@gmail.com

43

Epilepsi 2015;21(2):43-53

İyon kanalları, nörotransmitterler (NT), NT reseptörleri, NT metabolizmasını etkileyen enzimler, ilaç taşıyıcılar ve epileptogenezde yer alan farklı mekanizmaların direnç gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir. Aynı özellikleri gösteren epilepsili hastaların hepsinde direnç görülmemesi, aynı ailede değişiklik göstermesi, farklı mekanizmalara sahip ilaçlara karşı ortaya çıkması bu durumun karmaşık doğasını ve aynı zamanda genetik yönünü de akla getirmektedir (Şekil 1).

Tedaviye dirençli olgularda ölüm ve yaralanma riskinin artması, meslek ve sosyal yaşama olumsuz etkisi, hayat kalitesi ve üretkenliği gibi birçok sorunun birlikteliği konunun önemini daha da artırmaktadır.

İlaç Direncindeki Temel Mekanizmalar

1. Hedef (Target) Hipotezi

Hedef hipotezi temel olarak, hipokampal nöronlardaki voltaj kapılı sodyum kanalları üzerinde etkili olan karbamazepinle yapılan çalışmalara dayanmaktadır. İlk olarak, 1998’de

44

Hedef değişiklikleri

İlaç direnci

Nöro modulatör sistemler

Psikiyatrik komorbiditeler in in ps ti ile de Ep şid

Kan beyin bariyerini geçtikten sonra ilacın istenen bölgede etki edebilmesi için oradaki hedef noktalardan bir veya birkaçına bağlanması gerekmektedir. Voltaj kapılı iyon kanalları, NT reseptörler, taşıyıcılar veya NT’lerin salınımı, uptake ve metabolizmasını sağlayan metabolik enzimler bu hedef noktalarını oluşturur.[7]

Genetik faktörler cı ıyı ri aş kle ç t kli İla ğişi de

Şekil 1’de ilaç direnç gelişimini belirleyen faktörler özetlenmiştir. İlaç direncindeki temel mekanizmalar içinde hedef hipotezi, taşıyıcı hipotezi, proteine bağlanma hipotezi, intrensek şiddet hipotezi, gen varyant hipotezi, doku plastisitesi ve epileptik yeni ağların oluşumu hipotezi genel kabul gören mekanizmalardır. Bu hipotezler çoğunlukla ilaca dirençli temporal lob epilepsili (TLE) hastaların cerrahi ile çıkarılan beyin dokusu örnekleri ile TLE’li hayvan modellerinden elde edilen bilgilere ve genetik çalışmalara dayanmaktadır.

Hedef hipotezini destekleyen bu konuda yapılmış çok sayıda çalışmaya rağmen bazı konular bilinmezliğini korumaktadır. Mesela, epileptik dokuda kontrol dokuya göre karbamazepin duyarlılığı belirgin olarak değişmekte, buna karşın fenitoin duyarlılığı daha az etkilenmekte, lamotrijin duyarlılığı ise çok zor değişmektedir.[11] Bu durum, bu AEİ’lerin et-

de Ne ği tw şik or lik k le ri

Tedavi öncesinde çok sayıda nöbetin varlığı, genellikle kötü seyir ile birliktedir ve ilaç direnci gelişim riski yüksekliği ile birliktedir.[5] Direnç gelişiminde ailede epilepsi varlığı, febril nöbet öyküsü, nöbet kümelenmeleri, travmatik beyin hasarı ve başlıca depresyon olmak üzere eşlik eden psikiyatrik bozukluklar riski artırmaktadır.[6] Bu durum, ilaç direnci gelişimine farklı nörobiyolojik faktörlerin katkısını düşündürmektedir.

epilepsi cerrahisi yapılan, 20 dirençli epilepsi hastasından çıkarılan hipokampal CA1 nöronlarında, karbamazepinin sodyum kanalları üzerindeki düzenleyici fonksiyonunun ortadan kalktığı, sodyum kanallarını oluşturan alt ünitelerde değişiklikler olduğu ve ilaca duyarlılığın azaldığı bildirilmiştir.[8,9] Ardından hipokampal dentat nöronlardaki sodyum kanallarına karşı karbamazepin ve fenitoin duyarlılığının azaldığı gösterilmiştir.[10,11] Karbamazepine dirençli hastaların ve epileptik sıçanların hipokampus dokusunda, karbamazepin benzeri AEİ’lerin etki mekanizması olan voltaj bağımlı voltaj kapılı kanalların kararlı hal durumundan hiperpolarizasyon yönüne kayma işlemi gerçekleştirilememekte ve karbamazepin ile oluşan kullanım bağımlı blok azalmaktadır. Epileptogenezin bir parçası olarak sodyum kanalındaki bu değişikliklerle birlikte, transkripsiyon ve RNA işlenmesinde (alternatif ‘’splicing’’) de değişiklikler zamanla gelişebilmektedir. Alt ünitelerin gen ekspresyonundaki değişikliklerin oluşması saatler içinde olabilir. Örneğin, sıçanda status oluşturulduktan sonra dört saat içinde sodyum kanal 2 ve 3 izoform mRNA’larının ekspresyonunun arttığı belirlenmiştir.[12] Bu durum sadece karbamazepine özgü olmayıp, sodyum kanalları üzerinden etki eden ilaçlardan fenitoin, lamotrijin dışında valproat, okskarbazepin, rufinamid, zonisamid, lakozamid ve topiramat gibi çok sayıda ilaç için de geçerli olabilir.

öz İlac el ın lik le ri

psödodirenç olarak değerlendirilmektedir.[3] İlaç direncinin zamansal seyri bireysel olarak değişebilir. Nöbet kontrolü bazı hastalarda hiç görülmezken, bazılarında başlangıçta yanıt alınıp sonradan direnç gelişebilir veya kontrollü ve kontrolsüz dönemlerin birbirini izlediği bir süreç gözlenebilir.[4] Buna karşın başlangıçta nöbetler kontrol edilemezken, tedavi ile birlikte başarı sağlanan olgular da vardır.

Şekil 1. Antiepileptik ilaç direncini belirleyen faktörler.

Epilepside İlaç Direnci ve Direnç Mekanizmaları

kisi için esas olanın voltaj kapılı sodyum kanalları olduğunu ancak tek etki yeri olmadığını, aynı zamanda hedef hipotezinin tek başına AEİ direncini açıklayabilecek bir mekanizma olmadığını, başka mekanizmaların da rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Diğer yandan, bu ilaçlardan bazılarının sadece sodyum kanalları üzerinden değil, kısmen diğer kanallar üzerinden de etki ettiğini anımsamak gerekir.

Spesifik potasyum kanal ve glutamat reseptör alt üniteleri de potansiyel hedefler olarak göze çarpmaktadır. Bu hedeflere yönelik günümüzde retigabin gibi bazı yeni AEİ’ler geliştirilmekte, bir diğer ilaç felbamat ise daha ağır sendromlarda ihtiyatla kullanılmaktadır.

Antiepileptik ilaç duyarlılığını değiştiren bir diğer faktör fosforilasyondur. Sıçan kortikal nöronlarındaki protein kinaz C aktivasyonu sonrası sodyum kanallarına topiramat duyarlılığındaki değişiklikler, fosforilasyonun topiramatın sodyum akım sabit fraksiyonu üzerine etkisini sınırlayabileceğini düşündürmektedir.[13] Hipokampal dentat granül hücrelerinde, GABA reseptörünün alt ünite mRNA’sının ekspresyonunda değişiklik saptanması, bu değişikliğin reseptör fonksiyonu ve farmakolojisini etkilediğinin gösterilmesiyle birlikte, GABA aracılı inhibisyondaki değişiklikler de gündeme gelmiştir.[14–20] Benzodiazepin duyarlılığındaki azalmanın saatler içinde geliştiği saptanmıştır. Ancak bu durumdan Naylor ve ark.nın çalışmasında transkripsiyonel değişiklikler değil, GABA-A reseptörlerinin internalizasyonu yani, fonksiyonel postsinaptik GABA-A reseptörlerinin sayısında azalmaya neden olan, reseptörlerin sinaptik membrandan submembranöz kompartmanlara yer değiştirmesi sorumlu tutulmuştur.[21] Barbitüratlar, benzodiazepinler, valproat, tiagabin ve vigabatrin gibi GABA aracılı inhibisyonu etkileyen ilaçların etkin olmaması veya zaman içinde azalması, GABA-A reseptörünün fonksiyonu ve farmakolojisindeki bu değişikliklerle açıklanabilmektedir. GABA-A reseptörü erişkinde inhibitör olarak etki etmektedir. GABA-A reseptörünü oluşturan alt ünitelerin ekspresyonunda ve reseptör penetrasyonundaki değişiklikler dışında, reseptörün fonksiyonel olarak eksitatör neonatal GABA-A reseptörlerine sapması ilgi çekici mekanizmalardan biri olarak tartışılmaktadır.[22] Bilindiği gibi yenidoğanda GABA eksitatör bir NT olarak fonksiyon görür. Bu fonksiyonunu, ekspresyonu erken gelişim dönemlerinde artan Na–K–2Cl eş taşıyıcısını (NKCCl) güçlü şekilde aktive edip nörondaki klor yoğunluğunun artması ile gerçekleştirir. Muhtemelen GABA’nın bu depolarizan etkisi nöbet eşiğini düşürür ve nöbet şiddetini artırır. Bundan dolayı erişkinde efektif olan GABAerjik ilaçlar, yenidoğanda potent olmasına rağmen etkin değildir. Hayvan modellerinde eştaşıyıcıyı (NKCCl) inhibe eden ve nöbet aktivitesini düşürdüğü gösterilen bir diüretik olan bumetanidin insandaki etkisi henüz bilinmemekle birlikte, elde edilen sonuçlar bu-

metanidin insanlarda da antiepileptik etki gösterebileceğini düşündürmektedir.[23] Barbitürat ve benzodiazepin benzeri GABA agonistleri, olgunlaşmış nöronlarda, GABA reseptör ilişkili klorid kanallarının açılma süresini ve/veya sıklığını artırarak hücre içi klor düzeyinin artmasına neden olurlar. Dolayısıyla GABA elektrokimyasal gradyantle uyumlu olarak klorun pasif içe akımını, membran hiperpolarizasyonunu ve potansiyel nöronal inhibisyonu tetikleyerek nöbet aktivitesini düşürür. Olgunlaşmamış nöronlarda ise hücre içi klor düzeyi yüksektir.

Bundan dolayı GABA klorun dışa akımını ve membran depolarizasyonunu tetikler. Dolayısıyla iyon taşıyıcılarından kaynaklı iyon dengesindeki bozukluklarla da ilaç etkisinin değişebileceği öngörülmektedir.[24] Eş taşıyıcının fonksiyonunu inhibe eden ilaçlar ile GABA’nın hiperpolarizasyon görevini yapmasını veya yeniden yapılanmasını sağlayabilecek klinik çalışmalar öngörülebilir.[23] Diğer hedefler, vigabatrin tarafından inhibe edilen GABA transaminaz, asetazolamid tarafından inhibe edilen karbonik anhidraz enzimleri ve levetirasetam bağlanma bölgesi olan sinaptik vezikül protein SV2A’dır. SE sonrası sıçanlarda ve hipokampal sklerozlu hasta dokularında levetirasetamın bağlandığı bölge olan SV2A’da belirgin değişiklikler gösterilmiştir. SV2A ekspresyonundaki hücre spesifik azalma ve dentat granül hücreleri yosunsu liflerde kayda değer düzeyde kalıcı azalma gözlenilmiştir.[25] Bunun levetirasetam etkinliği üzerine sonuçları halen tam olarak bilinmemektedir. Özetle, hedef hipotezi, iyon kanalları, NT reseptörleri ve metabolik enzimlerin yapısal ve/veya fonksiyonel değişiklikleri sonucu, ilaca duyarlılığın azalması esasına dayanır. Hedef hipotezini açıklayan bu yapısal ve fonksiyonel değişiklikler polimorfizmler gibi genetik nedenlerle veya hastalık süreci, devam eden nöbetler, ilaçlar gibi edinsel nedenlerle de meydana gelebilir.

2. Taşıyıcı (Transporter) Hipotezi Taşıyıcı hipotezi, farmakokinetik direnç mekanizması gelişiminde, kan beyin bariyerindeki ilaç taşıyıcılarının aşırı ekspresyonu ve aktiviteleri sonucu hedef alanda ilacın yeterli yoğunluğa ulaşamaması ile ilgilidir. Bu hipotez ilk olarak kanserde kemoterapi direncinde açıklanmış ve popüler olmuştur.

En iyi bilinen taşıyıcılar ATP bağlayıcı kaset (ABC) taşıyıcı ailesinin üyeleridir. Çoklu ilaç taşıyıcılar (Multidrug transporterMDT) kan beyin bariyerinde normalde bulunurlar ve çok sayıda farklı lipofilik yapıdaki toksik bileşiklerin ve ksenobiyotiklerin aktif dışa-atım mekanizması ile kandan beyine girişini engellerler. Beynin korunması açısından varlıkları gerekli ve önemlidir. Ancak tedavi amaçlı kullanılan AEİ’ ler de aynı mekanizma ile dışa atılmakta ve bu yolla ilacın beyne girişi engellenmektedir. Çok farklı ilaç taşıyıcıları bilinmek-

45

Epilepsi 2015;21(2):43-53

tedir. Bunlardan P (permeabilite) glikoprotein (P-gp; ABCB1) üzerinde en çok durulan olup, onu çoklu ilaç direnciyle ilişkili proteinler (MRPs, ABCC1–5) ve göğüs kanser ilişkili protein (BCRP; ABCG2) izler. İnsan ve deneysel TLE modellerinde kan beyin bariyeri kapiller endotelinde ve astrositlerde P-gp’nin belirgin olarak arttığı, buna bağlı olarak yetersiz ilaç penetrasyonu gösterilmiştir.[26–30] P-gp, MRP1, MRP2, MRP5 ve BCRP endotelyal hücrelerin lüminal yüzeylerinde bulunur.

Bu pozisyon onların taşıdıkları substratları kan dolaşımına geri yollamalarına olanak sağlar. P-gp’nin aşırı ekspresyonu SE’dan sonraki gün içinde belirlenebilir, fakat SE boyunca AEİ etkinliğinin azalmasında bir rolü gözükmemektedir.[31] Dirençli epilepsi hastalarındaki epileptojenik beyin dokularında P-gp’nin aşırı artışının, tek başına veya tekrarlayan nöbetler, kullanılan AEİ’ler, çevresel faktörler ve polimorfizmler gibi genetik nedenlere bağlı olabileceği düşünülmektedir.

P-gp’nin taşıyıcı olarak kullanıldığı ve bu mekanizma ile direnç gelişebilecek AEİ’ler içinde fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, okskarbazepin, lamotrijin, gabapentin, felbamat ve topiramat sayılabilir.[32] Bazı çalışmalarda farede MDR1’in genetik delesyonu, P-gp’nin yokluğu ile fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, lamotrijin ve felbamatın beyindeki yoğunluklarının artmasına yol açmaktadır.[33,34] Bunun yanında fenitoin, fenobarbital, levetirasetam ve lamotijinin P-gp ile taşındığı, ancak karbamazepinin bu grupta olmadığını belirten bir çalışma da sunulmuştur.[35] MRP2 için yapılan başka bir çalışma fenitoinin substrat olduğu, fenobartibal, karbamazepin ve lamotrijinin ise olmadığını göstermiştir.[36] P-gp beyin dışında, bağırsak, karaciğer ve böbrekte de salındığından, ilaç oral olarak alındıktan sonra, vücuda girişinin sınırlanması, safra ve idrarla atımının sağlanması ile de direnç gelişimine katkıda bulunma olasılığı vardır.[37] Klinik uygulama açısından deneysel modellerde, MDR’lerin nonspesifik bir inhibitörü olan verapamil ile hücre içi AEİ yoğunluğunun arttığı ve nöbet kontrolüne katkısı gösterilmiştir.[38,39] Birkaç olguda verapamilin dirençli epileptik hastalarda etkili olduğunun gösterilmesi ile birlikte spesifik P-gp inhibitörlerinin (tariquidar) kullanımı gündeme gelmiştir. Brandt’ın sıçanlarda yaptığı çalışmada selektif P-gp inhibitörü tariquidar ile P-gp inhibe edildiğinde, beyin AEİ yoğunlukları artmış ve nöbet kontrolü sağlanmıştır.[40] van Vliet’in çalışmasında ise elektriksel olarak SE oluşturulduktan sonra sık nöbetler geçiren sıçanlara yedi gün boyunca tedavi edici dozda fenitoin kullanılmıştır. Fenitoin tek başına sadece günlük nöbet sıklığı üzerine hafif bir baskılayıcı etki yaparken, tariquidar ile birlikte verildiğinde hemen hemen tam nöbet kontrolü sağlanmıştır. Maalesef bu etki üç–dört gün boyunca sürmüş, takiben AEİ yoğunluklarının kontrollere göre daha yüksek olmasına rağmen nöbet sıklığı tedavi

46

öncesi düzeylere dönmüştür.[41] Löscher and Schmidt benzer denemeyi, post SE sıçanlarda fenobarbital ile daha önce Volk’un[30] çalışmasında saptadığı, sırasıyla düşük ve yüksek P-gp ekspresyonu olan fenobarbitale yanıtlı ve yanıtsız sıçan gruplarını kullanarak yapmıştır. Bu çalışmada tariquidar fenobarbitalle birlikte verildiğinde, yanıtsız sıçanlar fenobarbitale yanıtlı hale gelmiştir. Bu sebeple, P-gp inhibitörlerinin AEİ etkisini artırdığı ve nöbet kontrolünü sağlayabildiği söylenilmiştir. van Vliet ve ark.nın çalışmasındaki fenitoin ve tariquidar ile gözlenen geçici etki ise fenitoin etkinliğini azaltabilecek başka faktörlerin varlığını akla getirmiştir.[42] AEİ’ye tolerans gelişimi bunlardan biri olabilir.

Hayvan çalışmalarından elde edilen bu bilgilere rağmen, klinik uygulamada kesin kanıtlar halen yoktur. Bu mekanizmaların klinik uygulanımına dair kesin bilgiler elde etmek için spesifik taşıyıcı inhibitörler kullanılarak PET çalışmaları yapılabilir. İlaç taşıyıcıları oksidatif stresin ve enflamasyonun da dahil olduğu, kompleks bir şekilde ve farklı süreçlerin etkileşimi ile düzenlenirler. Ligandla aktive nükleer reseptörler, β-amiloid, glutamat ve vücudumuzda varolan doğal immün yanıt elemanları, ilaç taşıyıcı-ekspresyonunu düzenleyebilirler. Glutamat ve immün yanıt, epileptogenez sürecinde kritik rol oynadıklarından özellikle önemlidir. Düzenleyici olarak enflamasyonun rolü çok karmaşıktır; doz, model ve zaman ilaç taşıyıcılarının değişimini etkileyebilir. Spesifik enflamatuvar yolların aktivasyon zamanına bağlı olarak endotelyal hücrelerde bu taşıyıcıların artış veya azalışı gösterilmiştir. P-gp’nin iskemik hasar ve özellikle enflamasyonla ilişkili çeşitli epilepsi sendromlarında arttığı, multipl sklerozlu hastalar ile bu hastalık modellerinde azaldığı gözlenmiştir.

[43] Glutamat, P-gp salınımını NMDA reseptör aktivasyonu ve COX–2 aktivasyonu yolu ile artırmaktadır. Ayrıca COX–2 inhibisyonu ile P-gp salınımının kontrol edilebileceği gösterilmiştir.[44]

3. Proteine Bağlanma Hipotezi Serum proteinleri ve AEİ’ler arasındaki etkileşimler de ilaç taşıyıcılarının aşırı salınımı gibi AEİ düzeyinin azalmasına yol açabilir. Beyin ödeminde protein bağlanımı hipotezi ile gelişen ilaç direncini görebiliriz.[45] Bu hipotezin arkasındaki düşünce, KBB bütünlüğünün bozulmasından dolayı plazma proteinlerinin beyine girmesinden gelir. Beyinde ekstrasellüler alanda artmış protein bağlanmasının sonucu olarak, yüksek proteine bağlanma oranı ile birlikte serbest AEİ düzeyleri azalır.

4. İntrensek Şiddet Hipotezi (“Intrinsic Severity Hypothesis”) Direncin yalnızca ilaç taşıyıcı ve hedef duyarlılığı ile açıkla-

Epilepside İlaç Direnci ve Direnç Mekanizmaları

namaması nedeniyle yeni mekanizmalar ve hipotezler savunulmaya başlanmıştır. Rogawski ve Johnson, yakın zamanda ilgi çekici epidemiyolojik bulguları değerlendiren intrensek şiddet hipotezini ileri sürmüştür.[46] Tedavi öncesi epilepsinin erken fazında yüksek nöbet sıklığı ile yüksek ilaç direnci ilişkisinin saptanması, nörobiyolojik faktörleri akla getirmiştir.

Moleküler faktörler halen bilinmemekle birlikte, ortak nörobiyolojik faktörlerin kolay tetiklenen ve kontrol edilmesi güç, sık nöbetler neticesinde hem epilepsinin ağır seyretmesine hem de ilaç direnci gelişimine zemin hazırlayabileceği düşünülmüştür. Bu ilgi çekici açıklamalara rağmen, Löscher ve Schmidt bu hipotezin zayıf noktalarına değinmiş, tek başına bu hipotezin de epilepsideki ilaç direncini açıklamayacağını ifade etmişlerdir. İntrensek şiddet hipotezinin nörobiyolojik temeline dair genetik çalışma olmadığı gibi, hastalığın erken döneminde yüksek veya düşük nöbet sıklığına sahip hastalara ait de hiçbir genetik çalışma bulunmamaktadır.

Hastalarda nöbet sıklığı, sıklıkla ilaç direnciyle ilişkili olmasına rağmen, bir grup hasta ilacı değiştirdikten sonra nöbetsiz kalabilir.[4] Üstelik sadece seyrek nöbetlerle başlayan dirençli hastalar da vardır. Bazı hastalarda ise düşük nöbet sıklığına karşın serumdaki AEİ yoğunluğu artırıldığında nöbetsizlik elde edilebilir. Sonuç olarak, hastalığın ağır geçmesini etkileyecek nörobiyolojik faktörlerin belirlenmesi için yapılacak çalışmalara ihtiyaç olduğu açıkça görülmektedir. Bu durum hastalığın seyrini değiştirmek, tedavi seçeneklerini artırmak açısından önemli görünmektedir.

5. Gen Varyant Hipotezi Genetik olarak farklılık gösteren, varyant proteinlerle oluşan genetik temelli direnç gelişiminde, ilaçların metabolizmaları, taşıyıcılar ve hedef moleküller etkilenebilir. Genetik açıdan bugüne kadar, çok yönlü araştırmalar ile interlökin 1β gen polimorfizmi, prodinorfin, GABA reseptörleri ve APOEZeta4 alelinin önemi vurgulanmıştır. Ayrıca taşıyıcı protein gen polimorfizmi (ABC1, RLIP76/RALBP1), aktivasyon/inhibisyon sistemi içindeki (SCN1A-sodyum kanalları, KV7-potasyum kanalları) genetik modifiye reseptör değişiklikleri ve ilaç metabolize eden enzim gen polimorfizminin (UGT1*28) de önemli olduğu düşünülmektedir.[47] İnsan genomu varyasyonlarının en sık formu, tek nükleotid polimorfizmidir. Çoklu ilaç direnci olan epilepsi hastalarındaki P-gp’nin farklı salınım ve fonksiyonu ile ilgili olan en yaygın tek nükleotid polimorfizmi, (C3435T) MDR1 geninin 26. eksonunda belirlenmiştir.[48] Fenitoin ve fenobarbital monoterapisinde MDR1 C3435T polimorfizmi CC genotipi düşük BOS ilaç düzeyleri ile ilişkili olarak gösterilmiştir.[49,50] AEİ’lerin metabolizmasında yer alan N-asetil transferaz (NAT) enzimi ve sitokrom (CYP) 450 enzimi gibi enzimleri kodlayan genlerde de polimorfizmler mevcuttur. Genetik polimorfizm ile enzim sentez edilemeyebilir, sentez hızı ve niteliği değişebilir ya da enzimin ilaca özgüllüğü azalabilir. Dolayısıyla bu polimorfizmler toplumlar ve bireyler arasındaki

ilaç yanıt değişkenliğini açıklayabilir.[51,52] NAT–2 enzimi bazı kimselerde genetik polimorfizm nedeni ile karaciğerde normal kimselere göre daha az miktarda oluşabilir ve ilaçların metabolizmasını etkileyebilir. Yavaş asetilleyicilerde izoniazid yada AEİ’ler yavaş inaktive edilip, eliminasyon hızı azalır ve ilaç etkisi şiddetlenerek toksik belirtiler ortaya çıkabilir.

Hızlı asetilleyicilerde ise ilaç eliminasyon hızı artarak ilacın etkinliği düşebilir. Yavaş asetilleyicilerin sıklığı Japonlarda %8, Türklerde %57.4 olarak gösterilmiştir.[53] İnsan CYP süperailesi üç aile, 57 fonksiyonel gen ve 58 psödogen içerir. 50’den fazla CYP450 enzimi vardır. İlaçların bir kısmı CYP450 enzimleri ile aktive olurken, bir kısmı inaktive olabilir.[54] CYP2D6, 2C19 ve 2C9 polimorfizmleri ilaçların faz 1 metabolizmasında etkili en sık görülen varyasyonlardır.

Sitokrom genlerindeki farklı alellerin yaygınlığı etnik topluluklar arasında değişmektedir. Yaklaşık olarak beyaz ırkta %5–14, Afrikalılarda %0–5 ve Asyalılarda %0–1 oranında CYP2D6 aktivitesi yoktur. Bu bireyler zayıf metabolize ediciler olarak bilinirler. Klinik olarak önemli diğer bir enzim CYP2C9, kendileri tarafından yıkılan ilaçların etkinlik ve yan etkileri ile ilişkili multipl genetik değişiklikler gösterir.

CYP2C9 polimorfizmine yönelik çalışmalar CYP2C9*2 ve *3 alellerinin önemine vurgu yapmaktadır. Bunların dışında diğer CYP genlerinde (CYP1A1, 2A6, 2A13, 2C8, 3A4 ve 3A5) de artmış bir polimorfizm gözlenilmiştir.[51] Antiepileptik ilaçlar sadece sübstrat değildir. Aynı zamanda kendileri de metabolizmada etkin genleri indükler veya inhibe edebilirler. Dolayısıyla beraberinde alınan başka ilaçlardan etkilenirler. Metabolizma hızı aynı zamanda gengen ilişkilerinden de etkilenir. Diğer genleri regüle etmekle görevli birçok gen mevcuttur; PXR (Pregnane X reseptör) ve CAR (constitutive androstane reseptör) bunlara örnek olarak verilebilir.[55–58] Bu genlerin üretimleri CYP450 ve metabolizma hızını artıran diğer potansiyel etkenleri indükler.

Bundan dolayı düzenleme ile ilişkili genler ve hedef genler birlikte fenotipi etkileyebilmektedir.

Metabolik çalışmalar ile AEİ’ ların metabolizmaları ve etkileri ile ilgili olarak, OCT2N, CYP2D6, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2E1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 genlerinde bireylerarası değişkenlikler saptanmıştır.[59] İmmünolojik çalışmalarda ise, Asya toplumlarında HLA haplotipleri ile ilaç yanıtlılığı arasında bir ilişki olduğu gösterilmektedir. Pakistan toplumunda, ilaca yanıtsız bireyler arasında HLA-DR1B*03 taşıyıcılığı yüksek çıkmıştır.[60] Buna karşın Kuzey Hindistanlılar arasında steroid yanıtlılığı ve HLA DRB1 arasında anlamlı bir ilişki saptanamamıştır.[61] HLA-B*1502 varlığının, karbamazepinin neden olduğu yan etki riski ile birlikte olduğu gösterilmiştir.[62] Buna karşın beyaz ırkta benzer birliktelik anlamlı görülmemiştir.[63] Medikal

47

Epilepsi 2015;21(2):43-53

tedaviye dirençli hastaların çoğunluğunu oluşturan hipokampal sklerozlu TLE’li hastalarda da HLA DR4, HLA-DQ2 ve HLA-DR7’nin daha sık olduğu gösterilmiştir.[64] HLA DR3 ve Q2 varyantları ile tümör nekrotize edici faktör promoter bölge geninde 308. pozisyondaki bir polimorfizm karbamazepine bağlı ciddi duyarlılık reaksiyonları ile ilişkili bulunmuştur.[65] Sonuç olarak, ilaç metabolizmasından sorumlu genler, genetik ve çevresel faktörlerden etkilenerek, toplumlararası hatta bireylerarası farklılıklar oluşmasına neden olabilmekte, AEİ’lerin etkinliğini, etki süresini ve tolerabilitesini etkileyebilmektedir.

Diğer önemli faktör, çoğunlukla eski AEİ’ler için geçerli bir mekanizma olan AEİ metabolize eden enzimlerle indüklenen metabolik ve farmakokinetik toleranstır. Örneğin karaciğerde CYP-450 indüksiyonu ile ilacın kendi metabolizmasını artırma yoluyla metabolik tolerans gelişimi sözkonusu olabilir. Reseptör duyarlılığının kaybı gibi AEİ hedeflerinin adaptasyonuna bağlı farmakodinamik veya fonksiyonel tolerans gelişimi, ilaç tedavi yetmezliği için başka bir neden olabilir. Bu durum uzun süreli tedavi boyunca tüm AEİ’ler için deneysel olarak gösterilmiştir.[42] Tablo 1’de AEİ farmakogenetiği ile ilişkili genler ve fonksiyonları görülmektedir.

6. Doku Plastisitesi ve Epileptik Yeni Ağların Oluşumu Hipotezi Bu hipotez beyinin yapısal yöndeki tahribatları ile gelişen

nöral ağ değişiklikleri temeline dayanmaktadır. Hipokampal sklerozlu MTLE’li hastalardaki dentat girustaki hücre kaybına yanıt olarak, granül hücre aksonlarının geliştiği, bunların granül hücrelerine veya kendi kendini besleyen eksitasyon yolaklarında yer alan moleküler tabakalara uzandıkları gösterilmiştir (yosunsu lif filizlenmesi). Nihayetinde bu şekilde yeni sinaptik ağların gelişimi ile eski AEİ’lere karşı etkinin kaybolması sözkonusu olabilir.[66] Tümör ve skarlar gibi yapısal değişikliklerle ilgili beyin lezyonlu hastalarda doku patolojisi tarafından belirlenen AEİ’lerin hedefe varmasını engelleyen biyolojik ve fizyolojik bariyerler oluşabileceği gibi nöronal hücre kaybı, heterotopi, displazi, neovaskülarizasyon, sinaptik reorganizasyon ve glia reaktivasyonu gibi bir takım morfolojik değişiklikler görülebilir. Ayrıca dokudaki adaptasyon sürecindeki yapısal ve fonksiyonel değişiklikler nöronal eksitabilite eşiğini düşürebilir.[67]

7. Nöromodülatör Sistemlerle AEİ’lerin Diğer Olası Etkileşmeleri Nöbetler ve epileptogenez süreci yukarıda anlatıldığı gibi çeşitli şekillerde moleküler, hücresel ve nöronal epileptiform ağ değişiklikleri ile beraber nöronal ve glial hücre fenotiplerinde, nöroaktif bileşiklerin hücre dışı yoğunluklarında, voltaj kapılı veya metabotropik reseptörlerde uzun dönem değişikliklere neden olmaktadır. AEİ’ler ile enflama-

Tablo 1. Antiepileptik ilac farmakogenetiği ile ilişkili genler ve fonksiyonları Ürün

Fonksiyon

MDR1/ABCB1 P-gp SCN1A α1 subünit sodyum kanalı GABBR1 Gama aminobütirik asit reseptör B TNF-α TNF subünit HLA HLA CYP3A CYP450 enzimi CYP2C19 CYP450 enzimi CYP2C9 CYP450 enzimi CYP2A6 CYP450 enzimi CYP1A2 CYP450 enzimi CYP2D6 CYP450 enzimi CYP2C8 CYP450 enzimi MRP Çoklu ilaç direnci ilişkili protein OCTN2 Organik katyon transport protein UGT1A6 Uridin difosfat glikozil transferaz UGT2B7 Uridin difosfat glikozil transferaz PXR Pregnan X reseptör

CAR Constutive androstone reseptör

Transmembran taşıyıcı/CYP3A ile ilişkili Sodyum iyonlarının membrandan geçişi Membran reseptör (GABA-B) Enflamatuvar yolla ilişkili İmmün yanıtla ilişkili Hidroksilasyonla ilişkili Hidroksilasyonla ilişkili Omega oksidasyon yolu Oksidasyonla ilişkili Hidroksilasyonla ilişkili Hidroksilasyonla ilişkili Hidroksilasyonla ilişkili Transmembran taşıyıcı Transmembran taşıyıcı Glukuronidasyon yolu ile ilişkili Glukuronidasyon yolu ile ilişkili CYP3A4 indüksiyonu ve transmembran taşıyıcı (MDR1) indüksiyonu CYP 2B1, CYP2C9 indüksiyonu

48

Epilepside İlaç Direnci ve Direnç Mekanizmaları

tuvar mediatörler ve nöropeptidler arasındaki etkileşim de ilaç direnci oluşturabilir. Ancak, AEİ’lerin iktogeneze katılan nöromodülatör sistemler üzerindeki etkileri ile ilgili bilgilerimiz sınırlıdır.

Epilepsili hastalarda ve deneysel modellerde, plazma ve santral sinir sisteminde proenflamatuvar sitokinler ve ilişkili moleküller analiz edilmiş, dirençli epileptik hastalarda epileptojenik alanda belirgin enflamatuvar reaksiyonlar gösterilmiştir. Daha önce P-gp gibi taşıyıcılar üzerinde gösterilen enflamatuvar etkilerden yola çıkarak enflamatuvar etkilerin eksitabiliteyi etkileyebileceği düşünülmektedir. Sıçanlarda beyindeki bu enflamatuvar reaksiyonun nöronal eksitabiliteyi artırarak, nöbet eşiğini düşürme ve nöbet süresini uzatarak proiktojenik olabileceği, bazı antienflamatuvar ilaçların nöbetleri azaltabileceği gösterilmiştir.[68] Antienflamatuvar özelliği de olan valproat ve karbamazepinin, insan glioma hücrelerinde ve sıçan glial hücrelerinde nitrozoksit ve prostaglandin üretimini ve lipopolisakkaride bağlı nükleer faktör kappa B’nin (NFkB) aktivasyonunu azalttığı gösterilmiştir.[69,70] Sonuç olarak, bazı AEİ’lerin antikonvulzan etkinliğine onların epileptojenik dokudaki antienflamatuvar etkilerinin de katılabileceği ve dirençli kişilerde ilaç etkinliğinin enflamasyon nedeni ile de azalabileceği düşünülebilir.

Epilepsi hastalarında fenitoin, valproik asit ve karbamazepin ile bazı nöropeptidlerin (Nöropeptid Y, somatostatin, kolesistokinin, kortikotrop releasing hormon) BOS düzeyleri arasında negatif ilişki bildirilmiştir.[71] Bundan dolayı, enflamasyonun etkileri dışında antikonvülzan etkilere sahip nöropeptid Y ve somatostatin gibi nöropeptidler ile AEİ’ler arasında fonksiyonel etkileşimlerin sözkonusu olabileceği düşünülmektedir.

Epilepside İlaç Direnciyle İlişkili Diğer Önemli Konular Status Epileptikusta Direnç Gelişimi Akut olarak SE’de ve kronik epileptik durumlarda birçok GABA-A reseptör alt ünite (α1, α4, γ2, δ) değişiklikleri bildirilmiştir.[72–74] Yakın zamanda, SE’den sonraki 24 saat içinde dentat girusta α1γ2 alt ünite içeren GABA-A reseptörü azalmış, α4γ2 içeren reseptör sayısı ise artmış olarak gösterilmiştir.[75] Benzer başka bir çalışmada, hipokampus CA1 bölgesinde α4β2/3γ2 reseptörlerinde azalma dikkat çekerken, α1β2/3γ2 reseptörlerinde belirgin bir kayıp gözlenmemiştir. Bu değişikliklere α4, β2/3 ve γ2 alt ünitelerinin kaybı ve hücre yüzeyindeki reseptörlerin durumunda bir azalmanın eşlik ettiği gösterilmiştir.[76] GABAerjik nörotransmisyondaki eksiklik, GABA-A reseptörleri, reseptör hareketini ve reseptörün membrana yapışarak fonksiyon görmesini sağlayan yapı taşı proteinlerindeki (gefrin, GABARAP [GABA reseptör aracılı protein], GRIP [proteinle etkileşen glutamat reseptör] ve NSF [N-etilmaleimide duyarlı faktör]) ekspresyonel

değişiklikler ile açıklanmaya çalışılmaktadır.[76] Altta yatan mekanizma transkripsiyonel faktörlere bağlı görünmekle birlikte metabolik fonksiyonların yetersizliği de dikkat çekicidir. Mitokondriyal fonksiyonun yetersizliği ve ATP kullanılabilirliğinin azalması reaktif oksijen substratlarını (ROS) artırdığından, hedef moleküllerde hızlı değişikliklerle birlikte enerji tüketimi ve ROS aracılı hasar ile uzun dönemde de bu metabolik fonksiyon yetersizliğinin etkileri gözlenmektedir.

[67] Hızlı direnç gelişimine neden olabilecek diğer faktörler; hayvan modellerinde gösterilen bazı taşıyıcıları kodlayan genlerin salınımlarındaki hızlı artışlar ve insanda P-gp için yaygın olarak arttığı gösterilen immünreaktivite olarak belirtilmektedir.[33,77]

Psödodirenç Epilepsi cerrahisi pratiğinde sıkça karşılaşılan pödodirenç, tanı ve tedavi yanlışlarından kaynaklanabilmektedir. Özellikle epileptik nöbete benzeyen senkop, psödonöbet gibi durumlar epilepsi teşhisi aldığında veya sendrom/nöbet tipinin yanlış sınıflandırılması sonucu AEİ’lerin yanlış seçimi/ etkin dozda kullanılmaması gibi durumlarda psödodirenç görülebilir. Bundan başka, hastanın tedavisine tam uymaması, ilacını kullanmak istememesi veya yaşam tarzının kötü olması nedeni ile de psödodirenç sözkonusu olabilir.[78]

İlaç Direncini Engellemeye Yönelik Yaklaşımlar Proteine bağlanma hipotezinin son yıllarda giderek önemi artmaktadır. Pratikte ilaç etkileşimlerinden kaçınmak için, proteine düşük bağlanan ilaç bileşikleri seçilmektedir. Bundan dolayı beyinde ekstrasellüler alana protein sızması ile proteine yüksek bağlanma daha ziyade eski AEİ’lerle söz konusudur. İkinci ve üçüncü kuşak AEİ’lerde bu özellik görülmemektedir. Gelecek stratejiler beyinde nöbet oluşumuna rağmen kan beyin bariyerinin bütünlüğünün korunmasına yönelik araştırmaları amaçlamalıdır. Bu nedenle steroid gibi antienflamatuvar ilaçların kan beyin bariyerini korumak ve tamir etmek için ek tedavi olarak kullanılabileceği ileri sürülmektedir.[68] Taşıyıcı hipotezi tedavi ve ilaç gelişimi için farklı bir öneme sahiptir. Genel olarak ilaçların belirli bir taşıyıcı sübstratı olup olmadığı test edilmektedir. Bir seri invitro analiz ile sübstrat türlerinin belirlenmesinin ve AEİ’lerin yol açtığı hücresel düzeyde biyokimyasal değişikliklerin anlaşılmasının ek bilgi sağlayabileceği düşünülmektedir.

Taşıyıcı fonksiyonunu veya taşıyıcı ekspresyonunu düzenlemeyi amaçlayan yeni tedaviler gündemdedir.[40,41] Fakat taşıyıcı modülatörlerinin kullanımı önemli dikkat gerektirir. Çünkü P-gp gibi taşıyıcılar biyolojik bariyerlerde, ekskratuar organlarda ve hemapoetik hücrelerde daha önceki bölümlerde anlatıldığı gibi önemli koruyucu görevler üstlenir, ek-

49

Epilepsi 2015;21(2):43-53

sikliklerinde Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı veya enflamatuvar bağırsak hastalıklarına yatkınlık oluşur. Uzun süreli farmakolojik inhibisyonu bazı risklerle ilişkili olabilir.

Bu yüzden daha ziyade geçici süreli ekleme tedavisi olarak yapılmaktadır. Nöbetle ilişkili P-gp indüksiyonunu önlemek için PGE2 EP1 reseptör antagonistleri ve COX2 inhibitörleri denenmektedir.[44,79,80] COX2 inhibisyonu ile kronik epileptik sıçanda, fenitoinin beyine penetrasyonun arttığı ve fenobarbitale duyarlılığının şekillendiği gözlenmiştir.[80] Bu önleyici stratejiler P-gp salınımını, bazal transport fonksiyonu bozulmayacak şekilde kontrollü olarak düzenler.

pharmacoresistant epilepsy. Epilepsy Res 2007;75(2-3):192–6.

7. Rogawski MA, Löscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs. Nat Rev Neurosci 2004;5(7):553–64.

8. Vreugdenhil M, van Veelen CW, van Rijen PC, Lopes da Silva FH, Wadman WJ. Effect of valproic acid on sodium currents in cortical neurons from patients with pharmaco-resistant temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res 1998;32(1-2):309–20.

9. Vreugdenhil M, Wadman WJ. Modulation of sodium currents in rat CA1 neurons by carbamazepine and valproate after kindling epileptogenesis. Epilepsia 1999;40(11):1512–22.

İntraserebral ilaç uygulanan invaziv stratejiler veya AEİ’lerin nanopartikül enkapsülasyonu diğer yaklaşımlardır. Ancak ilaç direnci genellikle multifaktöryel bir problem olarak dikkate alındığında, tek yönlü bir seçimin dirençli bir hastada ne kadar etkili olabileceği tartışmalıdır. Bu açıdan, özgün mekanizmaların, hangi grup hasta için daha önemli olduğunu belirleyen çalışmalar gereklidir.

10. Remy S, Gabriel S, Urban BW, Dietrich D, Lehmann TN, Elger CE,

İlaveten reseptör değişikliği SE’deki direnç gelişiminden öncelikli sorumlu gözükmektedir. Alt ünite ekspresyonlarının değiştirilmesi veya değişen reseptörleri hedef alan yeni AEİ’ler nöbetleri sonlandırabilecek diğer stratejik yaklaşımlardandır.

12. Aronica E, Yankaya B, Troost D, van Vliet EA, Lopes da Silva FH,

Sonuç olarak, hastaların etkin şekilde tedavi edilebilmesi için bu mekanizmaların aydınlatılabilmesi, öğrenilenlerin ışığında yeni ilaç ve alternatif tedavi stratejilerinin geliştirilmesi gereklidir. Epilepside ilaç direncini etkileyen, bugün için bilinenler dışında çok sayıda başka mekanizmaların da olabileceği bir gerçektir. Ek olarak, dirençli bir epilepsi olgusu ile karşılaşıldığında birçok zahmetli girişim ve yeni ilaç denemelerinden önce psödodirenç olasılığını akılda tutmak önem taşımaktadır.

Kaynaklar 1. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 2010;51(6):1069–77.

2. Sander JW, Shorvon SD. Epidemiology of the epilepsies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;61(5):433–43.

3. Perucca E. Pharmacoresistance in epilepsy: how should it be defined? CNS Drugs 1998;10:171–9.

4. Schmidt D, Löscher W. New developments in antiepileptic drug resistance: an integrative view. Epilepsy Curr 2009;9(2):47–52.

5. Mohanraj R, Brodie MJ. Early predictors of outcome in newly diagnosed epilepsy. Seizure 2013;22(5):333–44.

6. Hitiris N, Mohanraj R, Norrie J, Sills GJ, Brodie MJ. Predictors of

50

et al. A novel mechanism underlying drug resistance in chronic epilepsy. Ann Neurol 2003;53(4):469–79.

11. Remy S, Urban BW, Elger CE, Beck H. Anticonvulsant pharmacology of voltage-gated Na+ channels in hippocampal neurons of control and chronically epileptic rats. Eur J Neurosci 2003;17(12):2648–58.

Gorter JA. Induction of neonatal sodium channel II and III alphaisoform mRNAs in neurons and microglia after status epilepticus in the rat hippocampus. Eur J Neurosci 2001;13(6):1261–6.

13. Curia G, Aracri P, Colombo E, Scalmani P, Mantegazza M, Avanzini G, et al. Phosphorylation of sodium channels mediated by protein kinase-C modulates inhibition by topiramate of tetrodotoxin-sensitive transient sodium current. Br J Pharmacol 2007;150(6):792–7.

14. Gibbs JW 3rd, Shumate MD, Coulter DA. Differential epilepsyassociated alterations in postsynaptic GABA(A) receptor function in dentate granule and CA1 neurons. J Neurophysiol 1997;77(4):1924–38.

15. Brooks-Kayal AR, Shumate MD, Jin H, Rikhter TY, Coulter DA. Selective changes in single cell GABA(A) receptor subunit expression and function in temporal lobe epilepsy. Nat Med 1998;4(10):1166–72.

16. Brooks-Kayal AR, Shumate MD, Jin H, Rikhter TY, Kelly ME, Coulter DA. gamma-Aminobutyric acid(A) receptor subunit expression predicts functional changes in hippocampal dentate granule cells during postnatal development. J Neurochem 2001;77(5):1266–78.

17. Coulter DA. Mossy fiber zinc and temporal lobe epilepsy: pathological association with altered “epileptic” gamma-aminobutyric acid A receptors in dentate granule cells. Epilepsia 2000;41 Suppl 6:S96–9.

18. Coulter DA. Epilepsy-associated plasticity in gamma-aminobutyric acid receptor expression, function, and inhibitory synaptic properties. Int Rev Neurobiol 2001;45:237–52.

Epilepside İlaç Direnci ve Direnç Mekanizmaları

19. Volk HA, Arabadzisz D, Fritschy JM, Brandt C, Bethmann K, Löscher W. Antiepileptic drug-resistant rats differ from drug-re-

31. Löscher W. Mechanisms of drug resistance in status epilepticus.

Epilepsia 2007;48 Suppl 8:74–7.

sponsive rats in hippocampal neurodegeneration and GABA(A)

32. Löscher W, Potschka H. Role of drug efflux transporters in the

receptor ligand binding in a model of temporal lobe epilepsy.

brain for drug disposition and treatment of brain diseases. Prog

Neurobiol Dis 2006;21(3):633–46.

Neurobiol 2005;76(1):22–76.

20. Bethmann K, Fritschy JM, Brandt C, Löscher W. Antiepileptic

33. Rizzi M, Caccia S, Guiso G, Richichi C, Gorter JA, Aronica E, et

drug resistant rats differ from drug responsive rats in GABA A

al. Limbic seizures induce P-glycoprotein in rodent brain:

receptor subunit expression in a model of temporal lobe epi-

functional implications for pharmacoresistance. J Neurosci

lepsy. Neurobiol Dis 2008;31(2):169–87.

2002;22(14):5833–9.

21. Naylor DE, Liu H, Wasterlain CG. Trafficking of GABA(A) recep-

34. Potschka H, Fedrowitz M, Löscher W. P-Glycoprotein-mediated

tors, loss of inhibition, and a mechanism for pharmacoresis-

efflux of phenobarbital, lamotrigine, and felbamate at the

tance in status epilepticus. J Neurosci 2005;25(34):7724–33.

blood-brain barrier: evidence from microdialysis experiments

22. Ben-Ari Y, Holmes GL. The multiple facets of gamma-aminobutyric acid dysfunction in epilepsy. Curr Opin Neurol 2005;18(2):141–5.

in rats. Neurosci Lett 2002;327(3):173–6.

35. Luna-Tortós C, Fedrowitz M, Löscher W. Evaluation of transport of common antiepileptic drugs by human multidrug

23. Kahle KT, Barnett SM, Sassower KC, Staley KJ. Decreased sei-

resistance-associated proteins (MRP1, 2 and 5) that are over-

zure activity in a human neonate treated with bumetanide, an

expressed in pharmacoresistant epilepsy. Neuropharmacology

inhibitor of the Na(+)-K(+)-2Cl(-) cotransporter NKCC1. J Child Neurol 2009;24(5):572–6.

2010;58(7):1019–32.

36. Potschka H, Fedrowitz M, Löscher W. Multidrug resistance

24. Bragin DE, Sanderson JL, Peterson S, Connor JA, Müller WS. De-

protein MRP2 contributes to blood-brain barrier function

velopment of epileptiform excitability in the deep entorhinal

and restricts antiepileptic drug activity. J Pharmacol Exp Ther

cortex after status epilepticus. Eur J Neurosci 2009;30(4):611–

2003;306(1):124–31.

24.

25. van Vliet EA, Aronica E, Redeker S, Boer K, Gorter JA. Decreased

37. Fromm MF. Importance of P-glycoprotein at blood-tissue barriers. Trends Pharmacol Sci 2004;25(8):423–9.

expression of synaptic vesicle protein 2A, the binding site for

38. Summers MA, Moore JL, McAuley JW. Use of verapamil as a

levetiracetam, during epileptogenesis and chronic epilepsy.

potential P-glycoprotein inhibitor in a patient with refractory

Epilepsia 2009;50(3):422–33.

epilepsy. Ann Pharmacother 2004;38(10):1631–4.

26. Tishler DM, Weinberg KI, Hinton DR, Barbaro N, Annett GM,

39. Iannetti P, Spalice A, Parisi P. Calcium-channel blocker vera-

Raffel C. MDR1 gene expression in brain of patients with medi-

pamil administration in prolonged and refractory status epi-

cally intractable epilepsy. Epilepsia 1995;36(1):1–6.

lepticus. Epilepsia 2005;46(6):967–9.

27. Dombrowski SM, Desai SY, Marroni M, Cucullo L, Goodrich K,

40. Brandt C, Bethmann K, Gastens AM, Löscher W. The multidrug

Bingaman W, et al. Overexpression of multiple drug resistance

transporter hypothesis of drug resistance in epilepsy: Proof-of-

genes in endothelial cells from patients with refractory epilep-

principle in a rat model of temporal lobe epilepsy. Neurobiol

sy. Epilepsia 2001;42(12):1501–6.

Dis 2006;24(1):202–11.

28. Lazarowski A, Ramos AJ, García-Rivello H, Brusco A, Girardi E.

41. van Vliet EA, van Schaik R, Edelbroek PM, Redeker S, Aronica

Neuronal and glial expression of the multidrug resistance gene

E, Wadman WJ, et al. Inhibition of the multidrug transporter

product in an experimental epilepsy model. Cell Mol Neurobiol

P-glycoprotein improves seizure control in phenytoin-treated

2004;24(1):77–85.

chronic epileptic rats. Epilepsia 2006;47(4):672–80.

29. Volk HA, Potschka H, Löscher W. Increased expression of

42. Löscher W, Schmidt D. Experimental and clinical evidence for

the multidrug transporter P-glycoprotein in limbic brain re-

loss of effect (tolerance) during prolonged treatment with anti-

gions after amygdala-kindled seizures in rats. Epilepsy Res 2004;58(1):67–79.

epileptic drugs. Epilepsia 2006;47(8):1253–84.

43. Kooij G, Mizee MR, van Horssen J, Reijerkerk A, Witte ME, Drex-

30. Volk HA, Löscher W. Multidrug resistance in epilepsy: rats with

hage JA, et al. Adenosine triphosphate-binding cassette trans-

drug-resistant seizures exhibit enhanced brain expression of

porters mediate chemokine (C-C motif ) ligand 2 secretion from

P-glycoprotein compared with rats with drug-responsive sei-

reactive astrocytes: relevance to multiple sclerosis pathogen-

zures. Brain 2005;128(Pt 6):1358–68.

esis. Brain 2011;134(Pt 2):555–70.

51

Epilepsi 2015;21(2):43-53

44. van Vliet EA, Zibell G, Pekcec A, Schlichtiger J, Edelbroek PM,

56. Synold TW, Dussault I, Forman BM. The orphan nuclear recep-

Holtman L, et al. COX-2 inhibition controls P-glycoprotein ex-

tor SXR coordinately regulates drug metabolism and efflux. Nat

pression and promotes brain delivery of phenytoin in chronic

Med 2001;7(5):584–90.

epileptic rats. Neuropharmacology 2010;58(2):404–12.

57. Muangmoonchai R, Smirlis D, Wong SC, Edwards M, Phillips IR,

45. Marchi N, Betto G, Fazio V, Fan Q, Ghosh C, Machado A, et al.

Shephard EA. Xenobiotic induction of cytochrome P450 2B1

Blood-brain barrier damage and brain penetration of antiepi-

(CYP2B1) is mediated by the orphan nuclear receptor con-

leptic drugs: role of serum proteins and brain edema. Epilepsia

stitutive androstane receptor (CAR) and requires steroid co-

2009;50(4):664–77.

activator 1 (SRC-1) and the transcription factor Sp1. Biochem J

46. Rogawski MA, Johnson MR. Intrinsic severity as a determinant of antiepileptic drug refractoriness. Epilepsy Curr 2008;8(5):127–30.

47. Pierzchala K. Pharmacoresistant epilepsy - epidemiology and current studies. [Article in Polish] Neurol Neurochir Pol 2010;44(3):285–90. [Abstract] 48. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, Arnold HP, Brockmöller J, Johne A, et al. Functional polymorphisms of the human multi-

2001;355(Pt 1):71–8.

58. Gerbal-Chaloin S, Daujat M, Pascussi JM, Pichard-Garcia L, Vilarem MJ, Maurel P. Transcriptional regulation of CYP2C9 gene.

Role of glucocorticoid receptor and constitutive androstane receptor. J Biol Chem 2002;277(1):209–17.

59. Szoeke CE, Newton M, Wood JM, Goldstein D, Berkovic SF, OBrien TJ, et al. Update on pharmacogenetics in epilepsy: a brief review. Lancet Neurol 2006;5(2):189–96.

drug-resistance gene: multiple sequence variations and corre-

60. Ali AA, Moatter T, Baig JA, Iqbal A, Hussain A, Iqbal MP. Polymor-

lation of one allele with P-glycoprotein expression and activity

phism of HLA-DR and HLA-DQ in rheumatoid arthritis patients

in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97(7):3473–8.

and clinical response to methotrexate-a hospital-based study.

49. Ebid AH, Ahmed MM, Mohammed SA. Therapeutic drug moni-

J Pak Med Assoc 2006;56(10):452-6.

toring and clinical outcomes in epileptic Egyptian patients:

61. Negi RR, Bhoria P, Pahuja A, Saikia B, Varma N, Malhotra P, et

a gene polymorphism perspective study. Ther Drug Monit

al. Investigation of the possible association between the HLA

2007;29(3):305–12.

antigens and idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Im-

50. Basic S, Hajnsek S, Bozina N, Filipcic I, Sporis D, Mislov D, et

munol Invest 2012;41(2):117–28.

al. The influence of C3435T polymorphism of ABCB1 gene on

62. Hung SI, Chung WH, Jee SH, Chen WC, Chang YT, Lee WR, et

penetration of phenobarbital across the blood-brain barrier in

al. Genetic susceptibility to carbamazepine-induced cuta-

patients with generalized epilepsy. Seizure 2008;17(6):524–30.

neous adverse drug reactions. Pharmacogenet Genomics

51. Zhou SF, Liu JP, Chowbay B. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact. Drug Metab Rev 2009;41(2):89–295.

52. Kitzmiller JP, Groen DK, Phelps MA, Sadee W. Pharmacogenomic

2006;16(4):297–306.

63. Alfirevic A, Jorgensen AL, Williamson PR, Chadwick DW, Park BK, Pirmohamed M. HLA-B locus in Caucasian patients with carbamazepine hypersensitivity. Pharmacogenomics 2006;7(6):813–8.

testing: relevance in medical practice: why drugs work in some

64. Ozkara C, Altintas A, Yilmaz E, Eskazan E, Erkol G, Ozyurt E, et

patients but not in others. Cleve Clin J Med 2011;78(4):243–57.

al. An association between mesial temporal lobe epilepsy with

53. Aynacioglu AS, Cascorbi I, Mrozikiewicz PM, Roots I. Arylamine

hippocampal sclerosis and human leukocyte antigens. Epilep-

N-acetyltransferase (NAT2) genotypes in a Turkish population.

sia 2002;43(3):236–9.

Pharmacogenetics. 1997;7: 327-3160.Ali AA, Moatter T, Baig

65. Pirmohamed M, Lin K, Chadwick D, Park BK. TNFalpha promoter

JA, Iqbal A, Hussain A, Iqbal MP. Polymorphism of HLA-DR and

region gene polymorphisms in carbamazepine-hypersensitive

HLA-DQ in rheumatoid arthritis patients and clinicalresponse

patients. Neurology 2001;56(7):890–6.

to methotrexate-a hospital-based study. J Pak Med Assoc 2006;56:452–6.

54. de Graaff LC, van Schaik RH, van Gelder T. A clinical approach to pharmacogenetics. Neth J Med 2013;71(3):145–52.

66. Löscher W. Current knowledge on basic mechanisms of drug resistance. In: Kahane P, Berg A, Löscher W, Nordli G, Perucca E, editors. Progress in epileptic disorders volume 7. Drug resistant epilepsies. 1 st ed. UK: John Libbey Eurotext; 2008. p. 47–61.

55. Lehmann JM, McKee DD, Watson MA, Willson TM, Moore JT,

67. Sisodiya SM, Beck H, Löscher W, Vezzani A. Mechanisms of

Kliewer SA. The human orphan nuclear receptor PXR is activat-

Drug. In: Engel J, Pedley TA, editors. Epilepsy. Lippincot Williams

ed by compounds that regulate CYP3A4 gene expression and

Wilkins; USA. 2008. p. 1279–89.

cause drug interactions. J Clin Invest 1998;102(5):1016–23.

52

68. Vezzani A, Granata T. Brain inflammation in epilepsy: experi-

Epilepside İlaç Direnci ve Direnç Mekanizmaları

mental and clinical evidence. Epilepsia 2005;46(11):1724–43.

lepsy. J Neurosci 2007;27(28):7520–31.

69. Ichiyama T, Okada K, Lipton JM, Matsubara T, Hayashi T, Furu-

75. Lund IV, Hu Y, Raol YH, Benham RS, Faris R, Russek SJ, et al. BDNF

kawa S. Sodium valproate inhibits production of TNF-alpha

selectively regulates GABAA receptor transcription by activa-

and IL-6 and activation of NF-kappaB. Brain Res 2000;857(12):246–51.

tion of the JAK/STAT pathway. Sci Signal 2008;1(41):ra9.

76. González MI, Cruz Del Angel Y, Brooks-Kayal A. Down-reg-

70. Matoth I, Pinto F, Sicsic C, Brenner T. Inhibitory effect of carba-

ulation of gephyrin and GABAA receptor subunits during

mazepine on inflammatory mediators produced by stimulated

epileptogenesis in the CA1 region of hippocampus. Epilepsia

glial cells. Neurosci Res 2000;38(2):209–12.

2013;54(4):616–24.

71. Devinsky O, Emoto S, Nadi NS, Theodore WH. Cerebrospinal flu-

77. Sisodiya SM, Thom M. Widespread upregulation of drug-re-

id levels of neuropeptides, cortisol, and amino acids in patients

sistance proteins in fatal human status epilepticus. Epilepsia

with epilepsy. Epilepsia 1993;34(2):255–61.

2003;44(2):261–4.

72. Peng Z, Huang CS, Stell BM, Mody I, Houser CR. Altered expres-

78. Kwan P, Brodie MJ. Issues of medical intractability for surgical

sion of the delta subunit of the GABAA receptor in a mouse

candidacy. In: Wyllie E, editor. The treatment of epilepsy. USA.

model of temporal lobe epilepsy. J Neurosci 2004;24(39):8629– 39.

2006. p. 983–4.

79. Pekcec A, Unkrüer B, Schlichtiger J, Soerensen J, Hartz AM, Bau-

73. Sun C, Mtchedlishvili Z, Erisir A, Kapur J. Diminished neuros-

er B, et al. Targeting prostaglandin E2 EP1 receptors prevents

teroid sensitivity of synaptic inhibition and altered location of

seizure-associated P-glycoprotein up-regulation. J Pharmacol

the alpha4 subunit of GABA(A) receptors in an animal model of epilepsy. J Neurosci 2007;27(46):12641–50.

Exp Ther 2009;330(3):939–47.

80. Schlichtiger J, Pekcec A, Bartmann H, Winter P, Fuest C, Soe-

74. Zhang N, Wei W, Mody I, Houser CR. Altered localization of

rensen J, et al. Celecoxib treatment restores pharmacosensitiv-

GABA(A) receptor subunits on dentate granule cell dendrites

ity in a rat model of pharmacoresistant epilepsy. Br J Pharmacol

influences tonic and phasic inhibition in a mouse model of epi-

2010;160(5):1062–71.

53

Epilepsi 2015;21(2):54-58

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.40288

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Bir Epilepsi Polikliniğinin Deneyimleri: Yaşlılarda Epilepsi Experiences in an Epilepsy Polyclinic: Epilepsy in the Elderly Adile ÖZKAN,1 Fatma CANDAN,2 İlknur AYDIN CANTÜRK,2 Sevda Yıldız GÖKÇEER,3 Nihal IŞIK,4 Handan Işın ÖZIŞIK KARAMAN1

Adile Özkan

Çanakkale 18 Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Çanakkale Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul 3 Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul 4 Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi, Medikal Park Hastanesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul 1 2

Özet Amaç: Epilepsi yaşlı popülasyonda sık görülen nörolojik hastalıklardan biridir. Çalışmada, 60 yaş üstü ileri yaşta başlayan epilepsi tanısı alan hastaların demografik ve klinik özellikleri, etiyolojik faktörleri, nöbet tipleri ve tedaviye yanıt oranları sunulmuştur.

Gereç ve Yöntem: Epilepsi polikliniğine başvuran ve yaşları 60 yaş üstü olan 25 olgu geriye dönük araştırıldı.

Bulgular: Hastaların yaş ortalaması 75.0±7.1 ve hastalık süresi 2.32±1.8 yıl idi. Olguların 16 ‘sı erkek, 9‘u kadın idi. Çalışmaya alınan hastalarda, serebrovasküler olay (17 hasta), beyin tümörü (1 hasta), araknoid kist (1 hasta), anevrizma (1 hasta) ve miyokart enfaktüsünün (1 hasta) nöbet gelişiminden sorumlu olduğu düşünüldü Geriye kalan dört olguda herhangi bir etiyolojik neden bulunamadı. Hastaların nöbet tipleri; yirmi hastada sekonder jeneralize tonik klonik, 2 hastada basit parsiyel, 1 hastada kompleks parsiyel ve 2 hastada ise status epileptikus nöbetler şeklinde idi. Hastaların %32’sinde (n=8) elektroensefalografi bulguları anormaldi. Tedavi açısından değerlendirildiğinde 18 hasta monoterapi alırken; 6’sı ikili, bir hasta üçlü antiepileptik ilaç kullanmaktaydı. Takip süreleri içinde 21 olgu nöbetsiz izlendi.

Sonuç: Çalışmamızda yaşlı epilepsi hastalarında en sık görülen etiyolojik neden serebrovasküler olaylardı. Nöbet tipi çoğunlukla sekonder jeneralize tonik klonikti, hastalar monoterapiye iyi yanıt verdi ve prognoz iyi seyirliydi.

Anahtar sözcükler: Epilepsi; yaşlı.

Summary Objectives: Epilepsy is one of the most common serious neurological disorders in the elderly. In this study the demographic and clinical features, etiological factors, seizure types and response ratios to treatment are presented for a group of patients aged 60 years and over diagnosed with epilepsy.

Results: Twenty-five patients aged 60 years and over who applied to the epilepsy polyclinic were retrospectively investigated.

Results: Average patient age was 75.0±7.1 years and average disease duration was 2.32±1.8 years. Sixteen patients were male and 9 female.

Among the patients, cerebrovascular disease (17 patients), brain tumor (1 patient), arachnoid cyst (1 patient), aneurysm (1 patient) and myocardial infarction (1 patient) were considered as the underlying factors in seizure development. In the remaining 4 cases, no etiological cause was determined. Seizure types were; secondary generalized tonic-clonic seizure (20 patients), simple partial seizure (2 patients), status epilepticus seizure (2 patients), and complex partial seizure (1 patient). EEG findings were abnormal in 32% of the patients (n=8). When evaluated for treatment, 18 patients received monotherapy; 6 patients used double, and 1 patient used triple drugs. The follow-up period in 21 cases was without seizure.

Conclusion: In the study, the most common etiological cause of epilepsy seen in the elderly was cerebrovascular disease. Seizure type was mainly secondary generalized tonic-clonic. The patients responded well to monotherapy and prognosis was improved.

Key words: Elderly; epilepsy.

© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society

54

Geliş (Submitted) : 25.04.2015 Kabul (Accepted) : 02.06.2015 İletişim (Correspondence): Dr. Adile ÖZKAN e-posta (e-mail): dradileozkan@gmail.com

Bir Epilepsi Polikliniğinin Deneyimleri: Yaşlılarda Epilepsi

Giriş

Gereç ve Yöntem

Epilepsi yaşlı popülasyonda sık görülen nörolojik hastalıklardandır. Yaşlılarda epilepsi görülme sıklığı %1–2 olarak bildirilmiştir.[1,2] Son yıllarda insanların yaşam süresi arttıkça, yaşlı popülasyonda epilepsi hastalığı görülme riski de yükselmektedir. Altmış yaş üstünde serebrovasküler olaylar epilepsi gelişiminde en sık görülen etiyolojik nedendir.

Metabolik bozukluklara bağlı nöbet gelişimi, beyin tümörü, kafa travması, demans ve santral sinir sistemi enfeksiyonları diğer etiyolojik nedenlerdendir.[3]

Çalışmamızda S.B. Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Epilepsi Polikliniği’nde Nisan 2004–Nisan 2009 yılları arasında kesin epilepsi tanısı ile takip edilen 1202 olgunun dosyaları geriye dönük olarak tarandı. Altmış yaş üstü ileri yaşta başlayan epilepsi tanısı ile takip edilen 25 olgu çalışmaya dahil edildi. Hastaların tıbbi kayıtları geriye dönük olarak değerlendirildi.

Yaşlılarda hastalarda gençlere göre farklı nöbet bulguları görülebilmesi, epilepsiyi taklit edebilecek hastalıkların sık görülmesi epilepsi tanısında zorluk yaratır.[4] Ayrıca yaşlı epilepsi hastaları tedavi yaklaşımı açısından da diğer yaş gruplarına göre farklılık gösterir. Yaşlı hastaların eşlik eden hastalıklar nedeniyle kullandıkları ilaçların antiepileptiklerle etkileşim riski olabileceği, ilaç emilimi ve atılımında yaşa özgü degişkenliklerin görülebileceği göz önünde bulundurulmalıdır.[5] Yaşlı epilepsi hastalarında tanı ve tedavi sırasında bu özelliklere dikkat edilmesi mortalite ve mobiditeyi azaltmak açısından çok önemlidir.[6]

Hastaların %2.08’inde (n=25) 60 yaş üstü ileri yaşta başlayan nöbet mevcuttu. Yirmi beş olgunun 16’sı (%64) erkek, dokuzu kadın ve yaş ortalaması 75±7.1 yıl (dağılım, 61–91) idi.

Hastalık süresi ortalama 3.8±2.7 yıl olarak saptandı. Olguların poliklinikte takip edilme süresi 2.32±1.8 yıl idi (Tablo 1).

Bu çalışmanın amacı, bir epilepsi polikliniğinde takip edilen 60 yaş üstü epileptik hastaların demografik ve klinik özelliklerini literatür eşliğinde değerlendirmektir.

Bulgular

Çalışmaya alınan hastalarda, serebrovasküler olay (17 hasta), opere beyin tümörü (1 hasta), araknoid kist (1 hasta), opere intrakraniyal anevrizma (1 hasta) ve miyokart enfaktüsünün (1 hasta) nöbet gelişiminden sorumlu olduğu düşünüldü.

Geriye kalan 4 olguda herhangi bir etiyolojik neden bulunamadı. İnme sonrası nöbet gelişen olguları lezyonların lokalizasyonu açısından incelendiğinde; 10 olguda orta serebral arter alanı, 1 olguda posterior serebral arter alanı, 1 olguda anterior serebral arter alanı ve 5 olguda birden fazla arter

Tablo 1. Hastaların demografik ve klinik özellikleri

n

%

Demografik özellikler Yaş (yıl) Cinsiyet (erkek) 16 64 Hastalık süresi (yıl) Takip süresi (yıl) Etiyolojik özellikler Serebrovasküler olay 17 76 Beyin tümörü 1 4 Araknoid kist 1 4 Opere intrakraniyal anevrizma 1 4 Miyokart enfarktüsü 1 4 Kriptojenik 4 16 Epileptik nöbet tipi Sekonder jeneralize 20 80 Basit parsiyel 2 8 Kompleks parsiyel 1 4 Status epileptikus 2 8

Ort.±SS 75±7.1 3.8±2.7 2.32±1.8

Ort.: Ortalama; SS: Standart sapma.

55

Epilepsi 2015;21(2):54-58

alanı tutulumu vardı. Beyin tümörü sonrasında nöbet gelişen olgu opere sol posterior paryetal bölgede menengiom nedeniyle takip edilmekteydi. Bir olgunun opere sağ anterior serebral arter anevrizması tanısı mevcuttu. Hastaların nöbet tipleri ayrıntılı olarak değerlendirildiğinde; nöbetler, yirmi hastada sekonder jeneralize tonik klonik, 2 hastada basit parsiyel, 1hastada kompleks parsiyel ve 2 hastada ise status epileptikus başlangıçlı jeneralize tonik klonik nöbetler şeklinde idi. Olgularımızın %8’inde ise status epileptikus tipi nöbet gözlemlendi (Tablo 1).

Epilepsi yaşlılarda inme ve demanstan sonra en sık görülen nörolojik hastalıktır.[5] Epilepsili yaşlı hastalar genç hastalara göre klinik bulgular ve tedavi yaklaşımı açısından farklı özelliklere sahip bir grup olarak değerlendirilmektedir.[7] Son yıllarda özellikle gelişmiş ülkelerde yaşlı insanlarda daha uzun yaşam süresi beklentisi arttıkça yaşlı hastalarda epilepsi görülme sıklığı da artmaktadır.[8]

rovasküler hastalıklar, demans gibi nörodejeneratif hastalıklar, beyin tümörü, kafa travması, metabolik bozukluklar yaşlı hastalarda epilepsi gelişimine neden olan durumlardandır.

[11] Yaşlı epilepsili olguların %30–40’ında etiyolojik neden olarak serebrovasküler hastalık bildirilmiştir.[12] Bizim popülasyonumuzda yaşlı epilepsili olgularımızın %68’inde (n=17) altta yatan etiyolojik neden olarak iskemik serebrovasküler hastalık saptandı. Lezyon lokalizasyonları ayrıntılı olarak değerlendirildi ve olguların %58.8’inde orta serebral arter alanı tutulumu olduğu gözlemlendi. Olguların bir tanesinde opere sol posterior paryetal bölge menengiom tanısı, bir olguda sağ temporal bölgede araknoid kist ve bir olguda opere sağ anterior serebral arter anevrizması tanısı olduğu tespit edildi. Olgularımızın bir tanesinde geçirilmiş miyokart enfarktüsü ve aterosklerotik risk faktörleri saptanırken, geriye kalan dört olguda herhangi bir etiyolojik neden bulunamadı ve kriptojenik epilepsi olarak düşünüldü. Daha önceden yapılmış geriye dönük bir çalışmada 120 olgu geriye dönük olarak değerlendirilmiş, etiyolojik olarak iskemik inme %37; hemorajik inme %12; beyin tümörü %13; demans %11.4; metabolik bozukluklar %5.5; nedeni saptanamayan olgular %13; diğer etiyolojiler (normal basınçlı hidrosefali, menenjit, alkolizm vb..) ise %8.1 olarak bildirilmiştir.[13] Yine yaşlı epilepsili olguların incelendiği bir başka çalışmada etiyolojide serebrovasküler olay %50.7; beyin tümörü %10.7; nedeni saptanamayan olgular %22.3 oranında bildirilmiştir.

Araştırmacılar nedeni saptanamayan olguların takiplerinde nöbet gelişimini izleyen bir yıl içinde beyin tümörü, kolon ve pankreas tümörü, vasküler demans görüldüğünü bildirmişlerdir. Özellikle yaşlı epilepsili hastalarda nöbet nedeni saptanamayan olguların yakın nörolojik ve klinik takibinin yapılmasının önemli olduğunu vurgulamışlardır.[14] Bizim çalışma grubumuzda nedeni saptanamayan yaşlı epilepsili hastalarda takip süreleri içinde nöbete neden olabilecek herhangi bir hastalık tespit edilemedi.

Yapılan çalışmalarda yaşlı hastalarda epilepsi görülme sıklığının %1–2 arasında değiştiği gösterilmiştir.[1] Miskov ve ark. çalışmasında 276 epilepsi hastası analiz edilmiş, %17.4’ünün 65 yaş ve üzeri başlangıçlı epilepsi hastası olduğu bildirilmiştir.[9] Mısırlı ve ark. ise epilepsi poliklinik hastaları arasındaki yaşlılık epilepsisi oranının %10.8 olduğunu ifade etmişlerdir. Bizim epilepsi çalışma grubumuzdaki yaşlı epilepsili hasta oranı ise daha önceki çalışmalara göre %2.08 ile daha düşük olarak tespit edilmiştir. Epilepsi, yaşlı hastalarda diğer yaş gruplarına göre klinik ve etiyolojik özellikleri, tedavi yaklaşımı açısından farklılık göstermektedir.[10] Sereb-

Yaşlı hastalarda epilepsinin klinik bulguları gençlere göre farklılık gösterir. Nöbet odağı genellikle ekstratemporaldir ve nöbet öncesi aura gençlere göre daha nadir görülür.

Postiktal konfüzyon ise genç epilepsilere göre daha uzun sürebilir.[15] En sık görülen nöbet tipi sırasıyla kompleks parsiyel, jeneralize tonik klonik ve basit parsiyel nöbetlerdir.[16,17] Bizim olgularımızda en sık görülen nöbet tipi sekonder jeneralize tonik klonik nöbetler iken sadece bir olguda kompleks parsiyel tipte nöbet gözlemlendi. Çalışma grubumuzda literatüre göre sekonder jeneralize nöbetleri sık olarak tespit etmemiz hasta yakınlarından nöbet anamnezinin yeterli

Hastaların %32’sinde (n=8) elektroensefalografi (EEG) bulguları anormaldi. En sık görülen anormal bulgu inme sonrası nöbet gelişen 5 olguda lezyon yeri ile uyumsuz saptanan yaygın zemin ritim düzensizlikleri idi. Sağ temporal araknoid kist nedeniyle takip edilen olguda ise lezyon tarafı ile uyumlu zemin ritminde yavaşlama gözlemlendi. Geriye kalan iki hastada ise (%8) orta serebral arter sulama alanı kaynaklı inme lezyonu yeri ile uyumlu fokal epileptik anormallik tespit edildi. Tedavi açısından değerlendirildiğinde 18 (%72) hasta monoterapi alırken; altısı ikili, bir hasta üçlü antiepileptik ilaç kullanmaktaydı. Difenilhidantoin (11 hasta), karbamazepin (8 hasta), okskarbazepin (4 hasta), lamotrijin (2 hasta), levetirasetam (4 hasta), gabapentin (2 hasta) ve valproat (1 hasta) kullanılan antiepileptik ilaçlardı. Takip süreleri içinde 21 (%84) olgu nöbetsiz izlendi.

Tartışma

56

Bir Epilepsi Polikliniğinin Deneyimleri: Yaşlılarda Epilepsi

düzeyde alınamamış olmasından kaynaklanabilir. Yaşlı epilepsili hastaların gençlere göre daha sıklıkla status epileptikus geliştirme ve buna bağlı artmış mortalite riski taşıdığı düşünülmektedir. Yapılan bir çalışmada 60 yaş üstünde status epileptikus görülme sıklığının 86/100000 olduğu ve bu oranın genel popülasyona oranla iki kat artmış olarak saptandığı bildirilmiştir.[18] Bizim olgularımızın %8’inde status epileptikus tipi nöbet izlenmiştir. de Assis ve ark.nın çalışmasında %7.5 oranında status epileptikus gözlemlenmiştir.

Ayrıca olguların %37.2’sinde jeneralize tip nöbet, %24.6’sında fokal nöbet görüldüğü bildirilmiştir.[13] Yaşlı epilepsililerde EEG bulguları genellikle nonspesifik olmakla birlikte amplitüd düşüklüğü, fokal yavaş dalga aktivitesi ve fokal epileptik dalga aktivitesi görülebilir. Olgularımızın %32’sinde EEG bulguları anormal olarak kaydedilmekle birlikte en sık görülen anormallik lezyon yeri ile uyumsuz yaygın zemin ritim düzensizlikleri idi. Genç ve yaşlı epilepsi hastalarının EEG bulgularının karşılaştırıldığı bir çalışmada, yaşlı epilepsililerde azalmış zemin aktivitesi ve amplitüd düşüklüğü tespit edilmiş, temporal lob anormallikleri her iki grup için sık olarak görülmekle birlikte, yaşlı hastalarda frontal lob anormallikleri ve yavaş dalga aktivitesi gençlere göre belirgin olarak daha sık görülmüştür.[19] Yaşlı epilepsi hastaların tedavisi gençlere göre farklılık göstermektedir. Yaşlılarda serum albumin düşüklüğü ve buna bağlı olarak ilacın protein bağlanmasında azalma, hepatik metabolizmada yavaşlama ve renal atımda azalma gibi olası fizyolojik değişiklikler tedavi açısından öngörülen zorluklardır.[20] Tedavide eski kuşak antiepileptiklerden difenilhidantoin, karbamazepin ve sodyum valproat; yeni kuşak antiepileptiklerden ise gabapentin, levetirasetam, lamotrijin, okskarbazepin, topiramat, zonizamid tercih edilmektedir.[21,22] Antiepileptik tedavi kullanımları açısından olgular incelendiğinde en sık kullanılan tedavinin difenilhidantoin (%44) ve karbamazepin (%32) olduğu, bunları sırasıyla okskarbazepin (%16), lamotrijin (%8), levetirasetam (%16), gabapentin (%8) ve valproatın (%25) izlediği görülmüştür.

Yaşlı epilepsili hastalarda nöbetler gençlere göre daha iyi prognoz ile seyretmektedir ve genellikle tek antiepileptik ilaç ile kontrol altına alınabilmektedir.[23,24] Doksan yaşlı epilepsili hastada yapılan bir çalışmada %81 oranında monoterapi ile nöbetlerin kontrol altında olduğu bildirilmiştir.[25]

Çalışma popülasyonumuzda takip süresi içinde olguların %84’ünde nöbetlerin kontrol altında olduğu ve olguların %72’sinin tek antiepileptik tedavi kullandığı görülmüştür.

Sonuç olarak yaşlı epilepsili hastalar etiyolojik risk faktörleri, klinik bulguları, nöbet tipleri, antiepileptik tedavi seçimi ve prognoz açısından diğer yaş gruplarına farklılık göstermektedir. Yaşlı epilepsi hastalarında bu klinik özellikleri bilmek mortalite ve morbiditeyi azaltmak açısından çok önemlidir.

Kaynaklar 1. Hauser WA, Annegers JF, Kurland LT. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935-1984. Epilepsia 1993;34(3):453–68.

2. Nakken KO, Sætre E, Markhus R, Lossius MI. Epilepsy in the elderly. [Article in Norwegian] Tidsskr Nor Laegeforen 2013;133(5):528–31. [Abstract] 3. Pugh MJ, Knoefel JE, Mortensen EM, Amuan ME, Berlowitz DR, Van Cott AC. New-onset epilepsy risk factors in older veterans.

J Am Geriatr Soc 2009;57(2):237–42.

4. Nikl J. Epilepsy in the elderly. [Article in Hungarian] Ideggyogy Sz 2011;64(3-4):78–87. [Abstract] 5. Gandelman-Marton R, Neufeld MY. Epilepsy in the elderly. [Article in Hebrew] Harefuah 2009;148(1):46–9, 87. [Abstract] 6. Stefan H. Epilepsy in the elderly: diagnostic and therapeutic problems. [Article in German] MMW Fortschr Med 2006;(2):88– 90. [Article in German] 7. Tallis R, Boon P, Perucca E, Stephen L. Epilepsy in elderly people: management issues. Epileptic Disord 2002;4 Suppl 2:33–9.

8. Stephen LJ, Brodie MJ. Epilepsy in elderly people. Lancet 2000;355(9213):1441–6.

9. Miskov S, Roje Bedeković M, Mikula I, Demarin V. Etiology and treatment of epilepsy in the elderly. [Article in Croatian] Acta Med Croatica 2005;59(1):63–7. [Abstract] 10. Cloyd J, Hauser W, Towne A, Ramsay R, Mattson R, Gilliam F, et al. Epidemiological and medical aspects of epilepsy in the elderly. Epilepsy Res 2006;68 Suppl 1:39–48.

11. Brodie MJ, Elder AT, Kwan P. Epilepsy in later life. Lancet Neurol 2009;8(11):1019–30.

12. Cleary P, Shorvon S, Tallis R. Late-onset seizures as a predictor of subsequent stroke. Lancet 2004;363(9416):1184–6.

13. de Assis TR, Bacellar A, Costa G, Nascimento OJ. Etiological prevalence of epilepsy and epileptic seizures in hospitalized elderly in a Brazilian tertiary center - Salvador - Brazil. Arq Neuropsiquiatr 2015;73(2):83–9.

14. Paradowski B, Zagrajek MM. Epilepsy in middle-aged and elderly people: a three-year observation. Epileptic Disord 2005;7(2):91–5.

15. Ramsay RE, Pryor F. Epilepsy in the elderly. Neurology 2000;55(5 Suppl 1):9–14; discussion 54–8.

16. Brodie MJ, Kwan P. Epilepsy in elderly people. BMJ

57

Epilepsi 2015;21(2):54-58

2005;331(7528):1317–22.

17. Collins NS, Shapiro RA, Ramsay RE. Elders with epilepsy. Med Clin North Am 2006;90(5):945–66.

18. DeLorenzo RJ, Hauser WA, Towne AR, Boggs JG, Pellock JM, Penberthy L, et al. A prospective, population-based epidemiologic study of status epilepticus in Richmond, Virginia. Neurology 1996;46(4):1029–35.

ment of epilepsy in the elderly. J Am Pharm Assoc (Wash) 2001;41(3):421–36.

22. Arain AM, Abou-Khalil BW. Management of new-onset epilepsy in the elderly. Nat Rev Neurol 2009;5(7):363-71.

23. Tilz C. Epilepsy in the elderly. Special clinical features and treatment strategies. [Article in German] Internist (Berl) 2014;55(7):782–8. [Abstract]

19. Hughes JR, Zialcita ML. EEG and epilepsy in the elderly compared to a younger group. Clin Electroencephalogr 1999;30(4):126–31.

24. Waterhouse E, Towne A. Seizures in the elderly: Nuances in presentation and treatment. Cleve Clin J Med 2005;72 Suppl 3:26–37.

20. Bergey GK. Initial treatment of epilepsy: special issues in treating the elderly. Neurology 2004;63(10 Suppl 4):40–8.

25. Brodie MJ, Stephen LJ. Outcomes in elderly patients with newly diagnosed and treated epilepsy. Int Rev Neurobiol 2007;81:253–63.

21. Bourdet SV, Gidal BE, Alldredge BK. Pharmacologic manage-

58

Epilepsi 2015;21(2):59-64

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.50470

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Yaşlılarda Epilepsi Epilepsy in Elderly Patients Gülistan HALAÇ, Halide Rengin BİLGEN, Gülşen KOCAMAN, Elvin NİFTALİYEV, Çiğdem DENİZ, Talip ASİL

Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul

Gülistan Halaç

Özet Amaç: Yaşlılarda yeni başlangıçlı epilepsi insidansı oldukça yüksektir. Çalışmada, 65 yaş üstü geç başlangıçlı epilepsi tanısı alan hastaların demografik özellikleri, etiyolojik faktörleri, nöbet tipleri ve tedaviye yanıt oranları sunulmuştur ve literatür eşliğinde sonuçlar tartışılmıştır.

Gereç ve Yöntem: Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı Epilepsi Polikliniği’nden 65 yaş üstü geç başlangıçlı epilepsi tanısı ile takip edilen 43 olgu alındı. Hastaların tıbbi kayıtları geriye dönük olarak değerlendirildi.

Bulgular: Kırk üç olgunun yaş ortalaması 74.9 (66–92) idi. Çalışmaya alınan hastalarda en sık serebrovasküler hastalık %37.2’de sorumlu olduğu düşünüldü. Hastaların nöbet tipleri değerlendirildiğinde; %67.4 (n=29) fokal, %32.6 (n=14) kişi jeneralize nöbet geçirmekteydi. Tedavi açısından değerlendirildiğinde %93’ü (n= 40) monoterapi alıyordu. En sık kullanılan antiepileptik ilaç levetirasetam (%53.5) idi. Hastaların ilaç yan etkilerini incelediğimizde %86’sında (n=37) herhangi bir ilaç yan etkisi yaşanmamıştı. Son üç ay içerisinde ki nöbet sıklığını incelediğimizde %95.3’ü nöbetsiz idi.

Sonuç: Geç başlangıçlı epilepsi hastalarında en sık görülen etiyolojik neden serebrovasküler hastalık olup nöbet tipi çoğunlukla parsiyel başlangıçlı sekonder jeneralize tonik kloniktir, hastalar monoterapiye iyi yanıt verir ve prognoz iyi seyirlidir.

Anahtar sözcükler: Epilepsi; tedavi; yaşlı hasta.

Summary Objectives: The incidence of new-onset epilepsy is high among the elderly. This study presents the demographic characteristics, etiological factors, seizure types and response rates to treatment in a group of patients aged 65 years or over with delayed-onset epilepsy.

Methods: The study comprised a retrospective evaluation of the records of 43 patients aged 65 or older with a diagnosis of delayed-onset epilepsy who were admitted to the epilepsy clinic in the Neurology Department of Bezmialem University Faculty of Medicine.

Results: Patient mean age was 74.9 (66–92 years). Underlying disease was found to be cerebrovascular disease in 37.2%. Based on seizure type, 67.4% (n=29) patients had partial-onset and 32.6% (n=14) had generalized seizure. Treatment protocol in 93% (n=40) of the patients was monotherapy antiepileptic drugs, the most commonly used being levetiracetam (53.5%). Assessment of drug side effects showed no complaint in 86% (n=37) of the patients. During the three months prior to the study, 95.3% of the patients had been seizure free.

Conclusion: The study found cerebrovascular disease to be the most common etiological factor in delayed-onset epilepsy. Partial-onset secondary generalized seizure was the most common seizure type. All patients responded well to monotherapy and have a good prognosis.

Key words: Epilepsy; treatment; elderly patients.

© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 24.04.2015 Kabul (Accepted) : 31.05.2015 İletişim (Correspondence): Dr. Gülistan HALAÇ e-posta (e-mail): halacdr@yahoo.com

59

Epilepsi 2015;21(2):59-64

Giriş

Tablo 1. Hastalarda saptanan etiyolojik nedenler

Dünya Sağlık Örgütü’ne göre yaşlılık 65 yaşında başlar. Yaşlanma organizmanın organ, doku, hücre ve gen düzeyinde yaşam fonksiyonlarını aksatacak şekilde değişerek o tür için beklenen ömür süresinin sonuna doğru gelmesi sürecidir.

Yaşlılar arasında demans ve inme sonrası en fazla görülen nörolojik hastalık epilepsidir.[1] İleri yaşlarda yeni başlangıçlı epilepsi insidansı oldukça yüksektir. Yaşlılarda aktif epilepsi prevalansı %1.5 olup, bu değer genç erişkinlerin üç katına eşittir.[1,2] Fakat huzurevlerinde kalanlar arasında bu değer %5’i aşmaktadır.[1,2] Yaşlılardaki epilepsi genç bireylerle aynı özellikleri göstermez. Yaşlı bireyler nöbetle ilişkili olabilecek serebrovasküler hastalık (SVH), nörodejeneratif hastalık ve metabolik bozukluklar açısından büyük risk altındadır. Yaşla ilişkili fizyolojik değişikliklerin sonucu olarak gençlerle aynı alınan dozlarda yaşlılarda ilaçların serum konsantrasyonları daha yüksektir. Ayrıca antiepileptik ilaçların (AEİ) yaşlılarda değişik oranlarda farmakokinetik ve farmakodinamik etkileri nedeniyle tedavinin bir takım özel etkileri vardır. Bunlar arasında ilaçların proteine bağlanma oranının düşük olması, karaciğerden yetersiz metabolizması, volüm dağılımının değişmesi, renal atılımda azalma ve enzim indüksiyonunda azalma sayılabilir.

Etiyolojik nedenler

Bu çalışmada, 65 yaş üstü geç başlangıçlı epilepsi tanısı alan hastalarımızın demografik özellikleri, etiyolojik faktörleri, nöbet tipleri ve tedaviye yanıt oranları sunulmuştur.

Gereç ve Yöntem Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Epilepsi Birimi’nde Ocak 2013–Şubat 2015 tarihleri arasında ilk nöbetini 65 yaş ve üstünde geçiren, geç başlangıçlı epilepsi tanısıyla takip edilen hastaların dosyaları geriye dönük olarak tarandı. Altmış beş yaş öncesinde epilepsi tanısı almış olanlar ile akut semptomlu nöbet geçirenler çalışmaya dahil edilmedi. Hastaların yaş, cinsiyet, nöbet tipi, elektroensefalografi (EEG) bulguları, etiyolojik neden, komorbid hastalıklar ve bu nedenle kullanılan AEİ ve diğer ilaçlar, tekli/çoklu AEİ kullanımı ile ilaç yan etkisi ve son üç ay içindeki nöbetsizlik verileri toplandı. EEG bulguları değerlendirilirken önce temel aktiviteyi oluşturan dalga aktivitesi (alfa, beta veya delta aktivitesi) belirlendi. Temel aktiviteye ilaveten paroksismal aktivite ve fokal yavaşlama varlığı araştırıldı. Epileptiform anomaliler ise keskin dalga veya diken dalga, trifazik dalga veya periyodik laterizan epileptiform aktivitenin (PLED) var olup olmadığına dikkat

60

Serebrovasküler hastalık Beyin tümörü Nörodejeneratif hastalık İnme+nörodejeneratif hastalık Kafa travması Bilinmeyen

Sayı

Yüzde

16 8 4 2 2 11

37.2 18.6 9.3 4.7 4.7 25.6

edildi. Fokal yavaşlama ve epileptiform aktiviteler sadece bir hemisferde ama bulunduğu hemisferde belirli bir bölgeyi işaret etmiyorsa lateralize; bir hemisferde ve o hemisferin bir bölgesinde lokalize (örneğin temporal, oksipital gibi) ise hem lateralize hem lokalize; her iki hemisferde bulgular saptandı ise yaygın ya da ne lateralize ne de lokalize şeklinde ifade edildi. İstatiksel analizler için ‘’SPSS for Windows’’ programı kullanıldı. Tanımlayıcı parametreler, ortalama±standart deviasyon, yüzde olarak verildi.

Bulgular Çalışmaya dahil olma kriterlerine uyan toplam 43 hastanın verileri değerlendirildi. Olguların 24’ü (%55.8) erkek, 19’u (%44.2) kadın ve yaş ortalaması 74.9 (66–92) idi. Hastalık süresi ortalama 2.72 yıldı (Şekil 1). Etiyolojik nedenlerden en fazla %37.2’sinde (n=16) SVH vardı. Diğerleri %18.6’sında (n=8) beyin tümörü, %9.3’ünde (n=4) nörodejeneratif hastalık, %4.7’sinde (n=2) travma öyküsü vardı. Ayrıca hem SVH hem de nörodejeneratif hastalığın birlikte bulunduğu iki kişi (%4.7) vardı. Geriye kalan %25.6 (n= 11) olguda ise herhangi bir etiyolojik neden bulunamadı (Tablo 1).

25 20 15 10 5 0

1

2

3

4 5 6 Epilepsi süresi (yıl)

Şekil 1. Hastaların epilepsi süreleri.

7

9

10

Yaşlılarda Epilepsi

Serebrovasküler hastalık tespit edilen hastaların %2.3’ünde (n=1) talamik hematomu vardı. Diğerleri ise iskemik inme (%39.5 [n=17]) tanısı almıştı. Hastaların iskemik inme alt tipi sınıflaması TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) kriterlerine göre yapıldı.[3] Buna göre %20.9’unda

ACA (%2.3)

Birden fazla damar alanı (%11.6)

Medial serebral arter (%27.9)

Şekil 2. Post-strok yaşlı epilepsi hastalarında lezyon saptanan damar alanları.

Jeneralize nöbet (%33) Fokal nöbet (%67)

Tablo 2. Eşlik eden komorbid hastalıklar Komorbid hastalıklar Hipertansiyon Diabetes Mellitus Koroner arter hastalığı Atrial fibrilasyon Depresyonı

Sayı

Yüzde

12 27.9 4 9.3 4 9.3 2 4.7 5 11.6

(n=9) küçük damar oklüzyonu, %11.6’sında (n=5) geniş arter aterosklerozu, %4.7’sinde (n=2) kardiyoembolizm olarak belirlendi. Ayrıca hemisfer etkilenimine göre incelendiğinde; %25.6 (n=11) sol, %13.9 (n=6) sağ ve bir (%2.3) hastada hem sol hem de sağ hemisfer etkilenmişti. Poststrok epilepsi olguları lezyonların lokalizasyonu açısından incelendiğinde; 12 olguda (%27.9) orta serebral arter alanı, bir olguda (%2.3) anterior serebral arter alanı ve %11.6’sında (n=5) birden fazla arter alanı tutulumu vardı (Şekil 2). Komorbid hastalıklar Tablo 2 ve kullanılan ilaçlar Tablo 3’te gösterilmiştir.

Etiyolojisinde tümör saptananların %6.9’unda (n=3) düşük grade’li glial tümör, %4.6’sında (n=2) glioblastoma multiforme ve %6.9’unda (n=3) ise metastaz (bir kolon, bir meme ve bir akciğer kaynaklı) idi.

Hastaların nöbet tipleri değerlendirildiğinde; %67.4 (n=29) fokal, %32.6 (n=14) kişi jeneralize nöbet geçirmekteydi (Şekil 3). Fokal nöbet geçirenlerin %20.9’unda (n=9) basit parsiyel nöbet iken %46.5’inde (n=20) sekonder jeneralizasyon vardı. Jeneralize nöbetlerin %27.9’u (n=12) jeneralize tonik klonik, %4.7’si (n=2) ise jeneralize tonik nöbet şeklinde idi.

Şekil 3. Hastaların nöbet tipleri.

Sadece lateralize (%5)

45 40 35

Normal (%32)

Yaygın EEG bulgusu (%37)

30 25 20

Hem lateralize hem lokalize (%26)

15 10 5 0

Şekil 4. Yaşlı hastalarda saptanan elektroensefalografi (EEG) bulguları.

İlaç yan etkisi yok

İlaç yan etkisi var

Son 3 ay içinde nöbet yok

Son 3 ay içinde nöbet var

Şekil 5. İleri yaş epilepsi hastalarında ilaç yan etki (sol) ve son üç ay içinde nöbet hikayesi (sol).

61

Epilepsi 2015;21(2):59-64

Tablo 3. Hastaların kullandığı diğer ilaçlar Antihipertansif

Antiagregan ve antikoagülan

Antidepresan

Diğerleri

Valsartan-Hidroklorotiyazid Asetil salisilik asit Essitalopram Donezepil Nifedipin Varfarin Sertralin Memantin Karvedilol Rivaroksaban Ketiapin Amlodipin Dipiridamol Spirinolakton B-bloker Hastaların tümünde EEG temel aktivitesi alfa dalgalarından oluşmaktaydı. Paroksismal aktivite, trifazik dalga veya PLED görülmemişti. Fokal yavaşlama ve epileptiform aktiviteler izlenmişti. Buna göre EEG bulguları %37.2’sinde (n= 16) ne lateralize ne de lokalize iken %25.6’sında (n=11) hem lateralize hem lokalize, %4.7’sinde (n=2) sadece lateralize bulgular vardı. %32.6 (n=14) olgunun EEG incelemesi ise normaldi (Şekil 4).

Tedavi açısından değerlendirildiğinde hastaların %93’ü (n=40) monoterapi alırken, %7’si (n=3) ikili AEİ kullanmaktaydı. En sık kullanılan AEİ levetirasetam %53.5 (n=23) idi.

Diğer ilaçlar ise %18.6 (n=8) lamotrijin, %9.3 (n=4) karbamazepin, %6.9 (n=3) valproik asit, %2.3 (n=1) okskarbazepin ve %2.3 (n=1) pregabalindi. Politerapi alan hastaların ikisi levetirasetam ve fenitoin ve bir hastada karbamazepin ve levetirasetam kullanıyordu. Kullanılan AEI dozları Tablo 4’te gösterilmiştir. Hiçbir hastanın AEİ kan düzeyi ince-

Tablo 4. Kullanılan antiepileptik ilaçlar ve dozları Kullanılan ilaçlar Levetirasetam 500 mg Levetirasetam 750 mg Levetirasetam 1000 mg Levetirasetam 1500 mg Levetirasetam 2000 mg Lamotrijin 50 mg Lamotrijin 100 mg Lamotrijin 200 mg Valproik asit 500 mg Valproik asit 1000 mg Karbamazepin 200 mg Karbamazepin 400 mg Karbamazepin 800 mg Okskarbazepin 900 mg Pregabalin 100 mg Levetirasetam+fenitoin Levetirasetam+karbamazepin

62

Sayı

Yüzde

6 13.9 2 4.7 12 27.9 2 4.7 1 2.3 4 9.3 1 2.3 3 6.9 1 2.3 2 4.7 1 2.3 2 4.7 1 2.3 1 2.3 1 2.3 2 4.7 1 2.3

lenmemiştir. Hastaların ilaç yan etkilerini incelediğimizde %86’sında (n=37) herhangi bir ilaç yan etkisi yaşanmamıştı (Şekil 5). Buna rağmen levetirasetam kullanan dört (%9.3) hastada sinirlilik ve halsizlik, valproik asit kullanan bir (%2.3) hastada ise denge sorunu nedeniyle ilaç değişimi yapılmıştı. Epilepsi tanısı almış olan hastalarımızın son üç ay içerisindeki nöbet sıklığını incelediğimizde olguların %95.3’ü nöbetsiz iken %4.7 (n= 2) olgu sadece bir nöbet geçirmişti (Şekil 5).

Tartışma Bu çalışmaya göre 65 yaş ve üzerinde ilk nöbetini geçiren ve epilepsi tanısı ile takip edilen hastalarda en sık etiyolojik neden serebrovasküler hastalıktır (%37.2). Literatüre göre inme sonrası akut semptomlu nöbetler ilk birinci haftada ortaya çıkar ve bu durum daha çok intraserebral hemorajilerde (%14) görülmektedir.[4] Geç nöbet insidansı ise %3–14 olup en sık üçüncü ay ya da birinci yılda epilepsi meydana gelmektedir.[5,6] Bu çalışmada akut semptomatik nöbet geçiren hastalar dahil edilmemiştir. Serebrovasküler olay ile nöbet arası geçen zaman araştırılmamıştı. Conrad ve ark.[7] 593 hastadan oluşan bir araştırmada çok ciddi inme ve sinüs trombozuna sahip kişilerde epilepsi nöbeti prevalansı %11.6 saptanmıştır. Lezyon lokalizasyonu ise nöbet riskini etkilememişti.[7] Ayrıca serebrovasküler hastalığa yol açan konvansiyonel risk faktörlerinin poststrok epilepsi riskiyle ilişkili olmadığı bulunmuştu.[7] Yaptığımız çalışmada ise etkilenen damar alanları incelendi; en fazla medial serebral arter (MCA), ikinci sırada anterior serebral arter (ACA) gelmekteydi. Posterior serebral arter (PCA) alanına ait inme olgusu yoktu. Olguların %11.6’sında ise birden fazla damar alanı etkilenmişti. En fazla MCA enfarktı geçirenlerde epilepsi görülmesi enfarkt alan büyüklüğü ya da enfarkt lokalizasyonuyla ilgili olabilir. Ayrıca hastalarımızda eşlik eden hastalıklar arasında en sık hipertansiyon ve ikinci sırada ise depresyon vardı (Tablo 2). Sol hemisferi etkilenen hastalarda epilepsinin daha fazla olduğunu gördük.

Yaşlılarda Epilepsi

Maxwell ve ark.[8] geç başlangıçlı epileptik nöbet ve epilepsi prevalansını inmenin radyolojik alt tipleriyle karşılaştırmıştır. Buna göre önce inmeler büyük damar hastalığı (kortikal ve subkortikal infarktlar) ve küçük damar tıkanıklığı (periventriküler ak madde veya subkortikal lezyonlar) olarak iki gruba ayrılmıştı. Araştırmanın sonunda küçük damar hastalığına sahip olan hastaların epileptik nöbet ve epilepsi prevalansı için büyük risk taşıdığı saptanmıştı. Bu çalışmada serebrovasküler hastalık alt tipi sınıflaması TOAST kriterlerine göre yapılmıştır.[3] En sık post-stroke epilepsiye yol açan etken küçük damar oklüzyonu olup literatürle uyumluydu. İkinci sırada ise geniş arter aterosklerozu gelmekteydi.

Epilepsiyle ilişkili ikinci en sık sebep intrakranyal tümörlerdi. Yaşlılarda beyin tümörüne bağlı epileptik nöbet olasılığı gençlere göre daha azdır fakat mortalite ve morbidite için ilerlemiş yaş büyük bir risk grubunu oluşturmaktadır.[9] Tümör tipleri incelendiğinde primer beyin tümörlerinden düşük gradeli beyin tümörleri birinci sırayı almaktaydı.

Etiyolojik nedenlerden nörodejeneratif hastalıklar üçüncü sırayı alıyordu. Bu grup demans ve parkinson hastalığı tanısı almış hastalardan oluşmaktaydı. Demans hastaları arasında epilepsi prevalansı normal topluma göre altı–sekiz kat daha yüksektir.[10] Demans tipleri arasında Alzhemier demansı epilepsi prevalansı en yüksek grubu oluşturmaktadır.[11] Hastalık süresinin üç yıl ve üzerinde olması ve ciddi kognitif etkilenme nöbet gelişim riskini artırmaktadır.[9–11] Olguların üçü Alzheimer demans, birinde Parkinson ve Lewy cisimcikli demans birlikte idi. Diğer ikisinde ise Alzheimer demans ve eski geçirilmiş küçük MCA enfaktı birlikte bulunmaktaydı.

Yaptığımız araştırmada yaşlı popülasyonda fokal nöbetler daha sıktı ve bunların büyük bir kısmı sekonder jeneralizasyon gösteriyordu. İlk kez 65 yaş üstünde jeneralize nöbetle dikkati çeken epilepsi oranı %32.6 idi. Bu olguların büyük bir kısmı jeneralize tonik klonik nöbet geçirmekteydi. İnteriktal EEG bulgularının %25.6’sı hem lateralize hem lokalize idi. Birden fazla hastalığın birlikte bulunduğu ve kognitif etkilenmenin de eşlik ettiği durumlarda EEG bulguları bizim için çok önemlidir. Biz hastalarımızın etiyolojik nedenlerini göz ardı ederek EEG bulgularını sınıflandırdık. Fokal EEG yavaşlamaları enfarkt ya da kitle nedenli de olabileceği unutulmamalıdır.

Her yaştaki epilepsi hastası için monoterapi en uygun tedavidir. Yaşlılarda antiepileptik ilaçların klirensi gençlerle

karşılaştırıldığında %20–40 oranında azalmıştır.[12] İleri yaş hastalarda komorbit hastalıklar nedeniyle çok sayıda ilaç kullanımı göz önüne alındığında ilaç etkileşimleri ve hatta ilaca bağlı ölüm riski bile artmaktadır.[13,14] Olgularımızın çoğu monoterapi (%93) almaktaydı, bir antiepileptik ilaçla nöbetleri remisyonda idi. Geriye kalan hastalar (%7) politerapi alıyordu, ikili antiepileptik ilaç kullanıyorlardı. Son üç ay içindeki nöbetsizlik oranı ise %95.3’tü.

Birinci kuşak AEİ’lerden fenobarbital, primidon ve fenitoin yeni tanı almış yaşlı epilepsi tedavisinde hem yan etki hem de ilaç-ilaç etkileşimleri nedeniyle pek önerilmemektedir.

[15] Diğer eski AEİ’lerden karbamazepin basit farmakokinetik etkisi nedeniyle doz ayarlaması kolay bir ilaçtır fakat enzim indüksiyonu yapması nedeniyle ilaç-ilaç etkileşimine yol açabileceği akıldan çıkarılmaması gerekir.[15] Ayrıca hiponatremiye neden olarak sorun da yaratabilir. Valproat ise hala sınıflandırılamayan epilepsi hastalarında düşük yan etki profiline sahip olması nedeniyle tercih edilen bir ilaçtır.[16] Aynı zamanda duygulanım düzenleyici etkisi nedeniyle de ileri yaş hastalarda tercih edilmektedir.[16] İkinci jenerasyon ilaçların (gabapentin, lamotrijin, levetirasetam, okskarbazepin, tiagabin, topiramat ve zonisamid) proteine bağlanma oranlarının düşük olması, hiç ya da düşük oranda karaciğerden metabolize olmaları ve ilaç-ilaç etkileşimlerinin düşük olması gibi avantajlarıyla tercih edilmektedir. Yeni tanı almış yaşlı hastalarda AEİ kullanımıyla ilgili yapılan bir araştırmada başlangıç tedavisi olarak gabapentin ve lamotrijin önerilmektedir.[17] Başka bir araştırmada ise çocuklarda ve yaşlılarda parsiyel başlangıçlı epilepsilerde lamotrijinin karbamazepine göre daha iyi tolere edildiği bildirilmiştir.[18] Saetre ve ark.nın[19] bir çalışmasında ise karbamazepinle nöbetsizlik oranlarının daha yüksek olduğu, lamotrijinin ise daha iyi tolere edildiği gösterilmiştir. International League Against Epilepsy (ILAE) yeni tanı veya tedavi edilmemiş parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan yaşlılarda gabapentin ve lamotrijini etkili ve etkin olduğunu bildirdi.[20] American Academy of Neurology (AAN) klavuzuna göre ise yeni başlangıçlı epilepsi tedavisinde ikinci jenerasyon antiepileptik ilaçlar tavsiye edilmiştir.[21] Çalışmamızda ileri yaş epilepsi hastalarında ilk seçilen AEİ’nin levetirasetam olduğunu gördük. En sık tercih edilen ikinci ilaç lamotrijin ve bunu sırasıyla karbamazepin, valproik asit ve okskarbazepin takip ediyordu. Politerapi alan iki hasta fenitoin kullanıyordu. Kullanılan ilaç dozlarının (Şekil 5) her hastada farklı ama çok yüksek dozlara çıkılmadığı ve çoğunluğunun tek ilaçla nöbetin kontrol altına alındığı görülmektedir.

63

Epilepsi 2015;21(2):59-64

Yaşlılarda, bazı antiepileptik ilaçlar tremor, ataksi ve kognisyon gibi hastaların bazı şikayetlerini artırabilir. Valproat kullanan bir hastamızda dengesizlik nedeniyle ilaç değişimi yapılmıştı. Yine levetirasetam kullanan dört hastada davranış bozukluğu nedeniyle ilaç değişimi yapılmıştı. Olguların %86’sında yan etki yaşanmamıştı.

Sonuç olarak geç başlangıçlı epilepsi hastalarında en sık görülen etiyolojik neden serebrovasküler hastalıkdır. Nöbet tipi çoğunlukla parsiyel başlangıçlı sekonder jeneralizasyon gösteriyordu, elektrofizyolojik incelemeler çoğunlukla lateralize ve lokalize değildi, fakat hastalar monoterapiye iyi yanıt verdi ve prognozu iyi seyirliydi. Hastaların arasında AEİ kesilenler yoktu.

Kaynaklar 1. Johnston A, Smith PE. Epilepsy in the elderly. Expert Rev Neurother 2010;10(12):1899–910.

2. Leppik IE, Birnbaum AK. Epilepsy in the elderly. Ann N Y Acad Sci 2010;1184:208–24.

3. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke.

Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993;24(1):35–41.

4. De Herdt V, Dumont F, Hénon H, Derambure P, Vonck K, Leys D, et al. Early seizures in intracerebral hemorrhage: incidence, associated factors, and outcome. Neurology 2011;77(20):1794– 800.

5. Silverman IE, Restrepo L, Mathews GC. Poststroke seizures. Arch Neurol 2002;59(2):195–201.

6. Van Cott AC. Epilepsy and EEG in the elderly. Epilepsia 2002;43 Suppl 3:94–102.

7. Conrad J, Pawlowski M, Dogan M, Kovac S, Ritter MA, Evers S. Seizures after cerebrovascular events: risk factors and clinical features. Seizure 2013;22(4):275–82.

8. Maxwell H, Hanby M, Parkes LM, Gibson LM, Coutinho C, Emsley HC. Prevalence and subtypes of radiological cerebrovascular disease in late-onset isolated seizures and epilepsy. Clin Neurol Neurosurg 2013;115(5):591–6.

9. Stephen LJ, Brodie MJ. Epilepsy in elderly people. Lancet 2000;355(9213):1441–6.

10. Imfeld P, Bodmer M, Schuerch M, Jick SS, Meier CR. Seizures in patients with Alzheimer’s disease or vascular dementia: a population-based nested case-control analysis. Epilepsia

64

2013;54(4):700–7.

11. Sherzai D, Losey T, Vega S, Sherzai A. Seizures and dementia in the elderly: Nationwide Inpatient Sample 1999-2008. Epilepsy Behav 2014;36(1):53–6.

12. Perucca E. Age-related changes in pharmacokinetics: predictability and assessment methods. Int Rev Neurobiol 2007;81:183–99.

13. Brodie MJ, Mintzer S, Pack AM, Gidal BE, Vecht CJ, Schmidt D. Enzyme induction with antiepileptic drugs: cause for concern?

Epilepsia 2013;54(1):11–27.

14. Levy RH, Collins C. Risk and predictability of drug interactions in the elderly. Int Rev Neurobiol 2007;81:235–51.

15. Pugh MJ, Van Cott AC, Cramer JA, Knoefel JE, Amuan ME, Tabares J, et al. Trends in antiepileptic drug prescribing for older patients with new-onset epilepsy: 2000-2004. Neurology 2008;70(22 Pt 2):2171–8.

16. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, et al. The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial.

Lancet 2007;369(9566):1016–26.

17. Rowan AJ, Ramsay RE, Collins JF, Pryor F, Boardman KD, Uthman BM, et al. New onset geriatric epilepsy: a randomized study of gabapentin, lamotrigine, and carbamazepine. Neurology 2005;64(11):1868–73.

18. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007;369(9566):1000–15.

19. Saetre E, Perucca E, Isojärvi J, Gjerstad L. An international multicenter randomized double-blind controlled trial of lamotrigine and sustained-release carbamazepine in the treatment of newly diagnosed epilepsy in the elderly. Epilepsia 2007;48(7):1292– 302.

20. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, Guerreiro C, Kälviäinen R, et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013;54(3):551–63.

21. French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL, et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2004;62(8):1261–73.

Epilepsi 2015;21(2):65-75

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.46036

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Antiepileptik İlaç Seçiminde Fokal ya da Jeneralize Epilepsi Sınıflandırması ve EEG Bulgularının Rolü The Role of Focal Versus Generalized Epilepsy Classification and EEG Features on Antiepileptic Drug Choice

S. Naz Yeni

Seher Naz YENİ

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul

Özet Amaç: Fokal interiktal elektroensefalografi (EEG) bulgularının varlığı idiyopatik jeneralize epilepsilerde sıklıkla vurgulanmıştır. Nöbet artışına yol açabileceği için bu hastalarda karbamazepin (CBZ) benzeri ilaçlardan kaçınmak gerekir. Ancak bu durumun tersi de söz konusu olabilir.

Bazı epilepsi hastalarında EEG bulguları net olarak jeneralize diken dalga boşalımları göstermesine rağmen CBZ’ye dramatik olarak yanıt vermektedirler. İnteriktal EEG incelemelerinde jeneralize diken dalga boşalımları olan sekiz hastanın CBZ tedavisine verdikleri yanıt açısından ele alınarak tartışılması amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem: Elektroensefalografi incelemelerinde jeneralize diken/çoklu diken yavaş dalga boşalımları olan ve CBZ ve/veya okskarbazepine (OXC) yanıt veren jeneralize tonik klonik nöbetli (JTKN) olgular geriye dönük olarak değerlendirilmiştir.

Bulgular: Sekiz hastanın beşi erkektir. Yaş ortalamaları 27.87 (19–42) yıl olarak bulunmuştur. Nöbetlerin başlangıç yaşı yedi ile 15 yaş arasında değişmektedir. Hastaların hiç birisinde absans ya da miyoklonik nöbet tanımlanmamıştır. Hepsi, bazı farklılıklar bulunmakla birlikte JTKN geçirmekteydi. Tümünün interiktal EEG incelemelerinde jeneralize diken ve çoklu diken yavaş dalga boşalımları gözlenmiştir. Tüm hastaların en iyi CBZ ve/veya OXC tedavisine yanıt verdikleri gözlenmiştir.

Sonuç: Epilepsilerin fokal ve jeneralize olarak sınıflandırılması ve yalnızca bu ayırıma dayalı tedavi yaklaşımlarının önümüzdeki yıllarda değişebileceği düşünülmektedir.

Anahtar sözcükler: Diken yavaş dalga deşarjları; fokal epilepsi; jeneralize epilepsi; karbamazepin; tedavi.

Summary Objectives: The findings of focal interictal EEG are frequently emphasized in idiopathic generalized epilepsies. To avoid seizure aggravation, drugs such as carbamazepine (CBZ) should not be used in this group of patients. However, the reverse may also occur: In some epilepsy patients, there is a dramatic response to CBZ even with EEG activity revealing generalized spike and wave discharges. In this study, 8 patients with generalized spike and wave discharges presenting on interictal EEG and will be discussed on the basis of their treatment response to carbamazepine.

Methods: Data were retrospectively collected on 8 patients presenting generalized spike and multiple spike and wave discharges on EEG and experiencing generalized tonic clonic seizures who responded to carbamazepine and/or oxcarbazepine (OXC) drug medication.

Results: Five of the 8 patients were male. Patient mean age was 27.87 (19–42 years). Onset age of epilepsy was between 7 and 15 years. No patient described absence and myoclonic seizures. All experienced generalized convulsive seizures with some dissimilarities. Interictal EEG of all the patients revealed generalized spike and multiple spike and wave discharges. All patients responded best to CBZ and/or OXC. Conclusion: The paradigm of classifying epilepsies as to focal and generalized and treating them accordingly may change in the coming years.

Key words: Spike and wave discharges; focal epilepsy; generalized epilepsy; carbamazepine; treatment.

© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 28.01.2015 Kabul (Accepted) : 22.02.2015 İletişim (Correspondence): Dr. Seher Naz YENİ e-posta (e-mail): snaz@istanbul.edu.tr

65

Epilepsi 2015;21(2):65-75

Giriş

kaçınılmaktadır. Ancak, bazı epilepsi nöbetlerinin bu ilaçlara yanıt verebildiği bilinmektedir.[3]

Jeneralize epilepsili hastalarda ve özellikle jüvenil miyoklonik epilepside fokal EEG bulgularının varlığı fokal epilepsi tanısına neden olarak yanlış tedavi uygulamalarına yol açabilmektedir. Bu hastalarda verilen karbamazepin (CBZ) ve benzeri ilaçlar miyokloni ve absansları artırabilmektedir.

Tanı gecikmeleri sıkça gündeme gelmektedir.[1,2]

Bu çalışmada EEG bulgularının jeneralize epilepsileri düşündürdüğü sekiz olgu ele alınmış, olgular temelinde epilepsi tedavisinde yerleşmiş kalıpların değişiminin mümkün olup olmadığı tartışılmıştır.

Gereç ve Yöntem

Ancak bu durumun tam tersi de söz konusudur ve bu aksi durum yeterince gündeme gelmemektedir. Fokal epilepsi olmasına karşın fokal ya da jeneralize epilepsi ayırımı yapılamayan (absans ve miyoklonik nöbetleri olmayan) ancak elektroensefalografi (EEG) bulgularının jeneralize bir epilepsiyi çağrıştırdığı-fokal diken dalga aktiviteleri de olsadurumlarda hastalar jeneralize bir epilepsi olarak değerlendirilmekte ve CBZ, okskarbazepin (OXC) gibi ilaçlardan

Epilepsi polikliniğinde takip edilen hastalar arasında EEG özellikleri açısından jeneralize diken dalga deşarjarı gösteren ve tedavide CBZ/OXC tedavilerine yanıtları dikkati çeken, ön planda jeneralize tonik klonik nöbetleri olan bu olgular taranmış ve geriye dönük olarak değerlendirilmiştir.

Nöbet sınıflandırmalarında ILAE’nin 1981 sınıflaması uygulanmıştır.[4]

Tablo 1. Hastaların genel özellikleri No

Hastalar

NBY

Nöbet tipi

Aura var/yok

Öz/soy geçmiş

Diurnal/nokturnal

Yaş Cinsiyet

1 42 Erkek 15 1-adversif nöbet Yok Yok

2-JTKN 2 33 Erkek 14 JTKN Yok Yok 3 22 Erkek 15 JTKN Yok Kardeşte FK 4 21 Kadın 13 JTKN Yok Hala oğlunda E 5 25 Erkek 18 JTKN Yok Yok 6 37 Erkek 10 JTKN Yok FK 7 23 Erkek 14 JTKN Çınlama Yok 8 20 Kadın 7 1-KSPN Vertigo Yok

2-JTKN (bazı nöbetlerde)

D/seyrek nokturnal D D/N D D/ seyrek N D D/N D/N

NBY: Nöbet başlangıç yaşı; JTKN: Jeneralize tonik klonik nöbet; KSPN: Kompleks semptomlu parsiyel nöbet; E: Epilepsi; FK: Febril nöbet; D: Diurnal; N: Nokturnal.

Tablo 2. Hastaların elektroensefalografi özellikleri No

Temel aktivite

Epileptiform aktiviteler

1 Yeterli İki taraflı F3/4 diken ve JDB 2 Yeterli JDB, JÇDDB 3 Yeterli Sağ F diken, JDB 4 Yeterli JDB, JÇDDB 5 Yeterli JDB, JÇDB 6 Yavaşlamış JDB 7 Yeterli JDB 8 Sol hemisferde JDB

belirgin yavaşlama

Hiperventilasyon

IFS

Uyku ile ilişkisi

++ Etkisiz + Etkisiz Etkisiz + Etkisiz Etkisiz + + Etkisiz Yapılmadı ++ 9-12Hz+ Yapılmadı ++ Etkisiz Yapılmadı Etkisiz Etkisiz ++ Etkisiz Etkisiz ++

JDB: Jeneralize diken yavaş dalga boşalımları; JÇDB: jeneralize çoklu diken yavaş dalga boşalımları; IFS: Aralıklı ışık uyaranı; F: frontal; +: Artış var; ++: Artış belirgin.

66

Antiepileptik İlaç Seçiminde Fokal ya da Jeneralize Epilepsi Sınıflandırması ve EEG Bulgularının Rolü

Sekiz hastanın beşi erkektir. Yaş ortalamaları 27.87 yıl (19– 42) olarak bulunmuştur. Nöbetlerin başlangıç yaşı yedi yaş ile 15 yaş arasında değişmektedir. Hastaların genel özellikleri Tablo 1 ve 2’de özetlenmiştir Aşağıda her bir olgunun öyküsü ve EEG örnekleri verilmiştir.

Olgu 1– 1972 doğumlu erkek hasta, başvuru tarihi 2008.

Hastanın nöbetleri yenidoğan döneminde başlamış. Öyküdeki nöbetler jeneralize tonik özellikte tanımlanmıştır.

Hastanın klonazepam (CLZ) tedavisi altında 8–15 yaş arası nöbeti olmamış. On beş yaşında nöbetler tekrar başlamış.

Haftada üç–dört kez başta ve gözlerde deviasyon ile seyreden adversif nöbetler ve ayda üç–dört kez bu şekilde başlayıp jeneralize hale gelen tonik klonik nöbetler (JTKN) difenil hidantoin (PHT) 400 mg/gün ve barbeksaklon (BXL) 200 mg/ gün tedavisine rağmen devam etmekteydi. Nöbetler uyanıklıkta ortaya çıkmaktaydı. Absans ve miyokloni öyküsü yoktu. Öz ve soy geçmişinde bilinen başka bir özellik yoktu. Gelişimi ve nörolojik muayenesi normal bulunan hastanın kraniyal manyetik rezonans (MR) incelemesinde özellik saptanmadı. (a)

Rutin ve uyku EEG incelemesinde normal bir temel aktivite zemininde iki yanlı orta frontal (F3–F4) elektrotlarda izole diken dalga aktiviteleri ve jeneralize diken ve çoklu diken yavaş dalga boşalımları dikkati çekti (Şekil 1a, b). Hiperventilasyonda (HV) artış izlendi. Bulgular aralıklı ışık uyaranından (IFS) etkilenmedi.

Hastaya Na Valproat (VPA) tedavisi başlanarak PHT kesildi.

Altı aylık geçiş sürecinin sonunda hasta VPA 1500 mg/gün, BXL 200 mg/g, lamotrijin (LTG) 50 mg/g kullanırken nöbetlerin giderek artmış olması ve bir günde ardı sıra üç JTK nöbet geçirmesi üzerine tedavi planı değiştirildi. Hastaya CBZ 1000 mg/g ve VPA 1000 mg/g tedavisi düzenlendi ve üç yıl dört ay nöbetsiz olarak izlendi. Karaciğer enzimlerinde yükselme nedeniyle VPA kesildi. Nöbetin tekrarlaması nedeniyle CBZ tedavisine levetirasetam (LEV) eklendi.

Olgu 2– 1981 doğumlu, erkek hasta, başvuru tarihi 2008. İlk olarak 14 yaşındayken başın bir tarafa dönmesini izleyerek ağızda sağa kayma olmuş ve ardından JTKN geçirmiş. Barbeksaklon başlanmış ve yılda bir kez nöbetleri tekrarlamış.

Tedavi VPA 1000 mg/g ile değiştirildikten sonra da senede üç nöbet geçirmeğe devam etmiş. Öz ve soy geçmişinde özellik olmayan hastanın gelişimi normaldi. Ancak sağ gözde spontan nistagmus ve doğuştan görmede azlık vardı. Nörolojik muayenede homonim hemianopsi olarak değerlendirildi. Sol gözde ise bakışla ortaya çıkan nistagmus izlendi.

(b)

Kraniyal MR incelemesinde sol oksipital yerleşimli posterior serebral arter distal sulama alanına uyan kronik dönem enfartla uyumlu bir alan ve sağ insüler ve inferior frontal lokalizasyonda atrofi izlendi.

Elektroensefalografi incelemesinde temel aktivite yeterli olarak izlenmekle birlikte hemisferler arasında, sol hemisferde amplitüd düşüklüğü şeklinde hafif bir asimetri göze çarptı. Uyanıklık ve uykuda izlenen yaygın, diken ve çoklu diken dalga boşalımları dikkati çekmekteydi (Şekil 2a-c).

Aralıklı ışık uyaranı ve HV’de özellik izlenmedi.

Şekil 1. (a, b) Birinci olgunun 2012 yılında yapılan elektroensefalografilerinde normal temel aktivite yeterli, frontal yerleşimli diken yavaş dalga aktiviteleri ve frontal elektrotlarda belirgin yayılma eğilimli 2–3 Hz frekanslı diken yavaş dalga boşalımları (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz).

Valproat dozunda artışa rağmen nöbetlerin devam etmesi nedeni ile OXC 600 mg/g başlandı. Bir kez baş dönmesi ve ardından tam görme kaybı ile giden 10 dakikalık bir atak geçirmesi üzerine günlük doz 900 mg’a çıkarıldı. Bu tedavi ile altı yıldır nöbetsiz olarak izlenmektedir.

67

Epilepsi 2015;21(2):65-75

(a)

öyküsü vardı. Nörolojik muayenesi normaldi. Kraniyal MR incelemesinde özellik yoktu.

Elektroensefalografi incelemelerinde uyanıklık sırasında interiktal bulgular normaldi. Uyku sırasında, sağ frontal elektrotlarda izole diken ve jeneralize diken yavaş dalga paroksizmleri gözlendi (Şekil 3a, b).

Valproat 1000 mg/gün başlandı. Nöbetler artarak devam etti.

Lamotrijin ilavesi ile alerji gelişti. Valproat dozu artırılamadı,

(b)

bu dozda dahi sedasyondan yakınmaktaydı. Levetirasetam (LEV) 1250 mg/g ilave edildi. Ayda altı tane nöbet olunca tedavi tekrar gözden geçirilerek CBZ 800 mg/gün başlandı.

Nöbetler senede bir–iki sıklığında halen devam etmekle birlikte ve hasta en iyi halinde olduğunu bildirmektedir.

Olgu 4– 1993 doğumlu, kadın hasta, başvuru tarihi 2009.

Nöbetleri 13 yaşında başlayan ve üç dört aylık sürede top(a)

(c)

(b) Şekil 2. Olgu 2 (a) temel aktivitede hafif asimetri izlendi (sol hemisferde amplitüt daha düşük) (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (b) Jeneralize multipl diken yavaş dalga boşalımı örneği (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (c) Aralıklı ışık uyaranında artış olmamakla birlikte uyaranın bitimini izleyerek bir kez diken yavaş dalga boşalımı görüldü (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz).

Olgu 3– 1992 doğumlu, erkek hasta, başvuru tarihi 2009.

Nöbetleri 15 yaşında başlayan hastanın takip eden senede dokuz kez nöbet tekrarı nedeniyle değerlendirildi. Başvuru sırasında 600 mg /gün OXC kullanmaktaydı. Jeneralize tonik klonik nöbet olarak tariflenen nöbetler iki kez uykuda olmasına karşın çoğunlukla uyanıklıkta izlenmişti. Miyokloni, absans tarif edilmedi. Aura yoktu. Özgeçmişinde özellik izlenmedi. Kardeşinde febril nöbet

68

Şekil 3. Olgu 3 (a) uyanıklıkta özellik izlenmedi. Uykuda sağ frontalde yüksek amplitütlü olabilen jeneralize kısa süreli, fronto-santral elektrotlarda belirgin diken yavaş dalga boşalımları görüldü (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (b) sağ hemisferde hakim olabilen jeneralize kısa süreli, fronto santral elektrotlarda belirgin diken yavaş dalga boşalımları örneği (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz).

Antiepileptik İlaç Seçiminde Fokal ya da Jeneralize Epilepsi Sınıflandırması ve EEG Bulgularının Rolü

lam üç nöbetin ardından CBZ 600 mg/g başlanan hastanın nöbetleri senede bir–iki tekrarlamaya devam edince kliniğimize müracaat etmişti.

Nöbetler başın ve gözlerin sağa dönmesiyle başlıyor. Bu esnada hastanın şuuru açık ancak konuşamıyor ardından JTK nöbet gelişiyordu. Miyokloni, absans tanımlanmadı. Nöbetler uyanıklıkta ortaya çıkmaktaydı. Özgeçmişinde özellik yoktu. Halasının oğlunda auraların hala devam ettiği bir epilepsi vardı.

Nörolojik muayenesinde derin tendon refleksleri sağ tarafta minimal olarak daha canlıydı.

Kraniyal MR incelemesinde sağ hipokampusta izlenen asimetrik görünüm araknoid kist olarak yorumlandı.

Rutin EEG incelemesinde temel aktivite yeterli ve bu zemin üzerinde oldukça sık bir şekilde 3 Hz’den daha yavaş (yakla-

şık 2.5 Hz), jeneralize diken ve çoklu diken yavaş dalga boşalımları gözlendi. Bulgular HV’de artış gösterdi ve iki kez göz kapamayı izleyerek tekrarladı. Aralıklı ışık uyaranında ise uyaranlarla çok ilişkili olmayarak üç kez tekrarladı (Şekil 4a-d).

Hastaya CBZ dozu 800 mg/gün olarak ayarlandı ve 2012 yılındaki son takibine kadar nöbetsiz izlendi.

Olgu 5– 1989 doğumlu, erkek hasta, başvuru tarihi 2010.

Nöbetleri üç yaşında ateşli havale olarak izlenmiş, ancak EEG bulgusu olduğu için tedavi başlanmış. Valproat ile 2006 yılına kadar herhangi bir sorun yaşamamış ancak ellerde titreme yakınması nedeniyle ilaç değişikliği yapılmış ve LEV verilmişti. Askere gittiğinde ilacını düzensiz kullanmayı takiben nöbetleri başlamıştı. Nöbetler sıklıkla uyanık ve sabah saatlerinde ortaya çıkıyordu. Bir kez uykuda nöbet geçirmişti. Nöbetler başlangıçta baş ve gözler sola deviye oluyor, bazı nöbetlerde ağızda da sola atmalar başlangıçta izlenebiliyor ve ardından JTKN gelişiyordu. Miyokloni ya da absans tanımlanmadı.

(a)

(b)

(c)

(d)

Şekil 4. Olgu 4 (a) temel aktivite yeterli olarak değerlendirildi (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (b) Sık tekrarlayan 3 Hz’den daha yavaş diken, çift diken yavaş dalga boşalımları örneği (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (c) Sık tekrarlayan 3 Hz’den daha yavaş diken, çift diken yavaş dalga boşalımları örneği (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (d) Aralıklı ışık uyaranları sırasında uyaranlardan bağımsız olarak boşalımlar tekrarladı.

(HF: 70 Hz, LF: 1Hz).

69

Epilepsi 2015;21(2):65-75

Özgeçmişinde “mor doğum” bildirildi. Konuşması gecikmiş ancak diğer motor becerileri zamanında gelişmişti.

Kraniyal MR incelemesinde “cavum septum pellucidum” izlendi. Rutin EEG incelemesinde temel aktivite yeterliydi. Sağ frontal elektrotlarda izole olarak da izlenen, sıklıkla jeneralize 3 Hz diken ve çoklu diken yavaş dalga boşalımları gözlendi.

Aralıklı ışık uyaranında 9 Hz’de boşalımların tekrar ettiği dikkati çekti. Hiperventilasyonda ise artış belirgindi (Şekil 5a-e).

Müracaatında LEV 1000 mg/g ve VPA 1500 mg/g kullanan hastanın üç haftada bir nöbetleri olmaktaydı. CBZ 800

mg/g, LEV 1000 mg/gün tedavisi düzenlendikten sonra iki yıl süreyle nöbetsiz olarak izlenen hastanın daha sonra LEV azaltılması ile nöbet tekrarları oldu. Halen yukarıda belirtilen dozda seyrek nöbetlerle izlenmektedir.

Olgu 6– 1977 doğumlu, erkek hasta, başvuru tarihi 2010.

Hasta 10 yaşındayken 2003 yılında ilk nöbetini geçirmişti.

Hastanın nöbetleri sıklıkla uyanıklıkta ortaya çıkıyordu. Nöbetler JTKN olarak tanımlanmaktaydı ve aura bildirilmedi.

Miyokloni ve absans nöbetleri tariflenmedi. Karbamazepin 800 mg/gün kullanırken bir–iki ayda bir ve bazen daha sık nöbet geçirmekteydi.

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

Şekil 5. Olgu 5 (a) Temel aktivite yeterli olarak değerlendirildi (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (b) Sağ fronto-santral elektrotlarda belirgin jeneralize diken yavaş dalga boşalımları izlendi (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (c) Sağ frontal yerleşimli izole diken yavaş dalga aktiviteleri görülmektedir (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (d) Hiperventilasyonda paroksizmal aktivitelerde artış belirgindi ve multipl dikenler dikkati çekti (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (e) Aralıklı ışık uyaranı sırasında (9 ve 12 Hz) boşalımlar tekrar etti (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz).

70

Antiepileptik İlaç Seçiminde Fokal ya da Jeneralize Epilepsi Sınıflandırması ve EEG Bulgularının Rolü

(a)

(b)

Şekil 6. Olgu 6 (a) 3 Hz diken yavaş dalga boşalımı görülmektedir (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (b) Hiperventilasyon sırasında artış dikkati çekti (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz).

Özgeçmişinde üç yaşında afebril olarak bildirilen bir nöbet öyküsü mevuttu. Hastanın süt çocukluğundan itibaren ilerleme göstermeyen gelişim geriliği ve yürümede dengesizlik varmış.

Soy geçmişinde bir ablada febril nöbet öyküsü, bir ablada miyokloni tariflendi ve bir erkek kardeşte epilepsi ve ataksi şeklinde benzer bir tablo tanımlandı.

Nörolojik muayenede ılımlı mental retardasyon ve ataksi vardı; tandem yürüyemiyordu.

Kraniyal MR incelemesinde özellik izlenmedi. Elektromiyografik olarak miyokloniler araştırıldı ve saptanmadı. SEP yanıtları normaldi.

Elektroensefalografi incelemesinde temel aktivite hafif düzeyde yavaşlamıştı (alfa ve teta dalgalarından kurulu). Bu temelde sık tekrarlayan fronto-santral elektrotlarda belirgin jeneralize 3Hz diken yavaş dalga boşalımları gözlendi. Hiperventilasyon ile bu aktivitelerde artış gözlendi. Aralıklı ışık uyaranında etki yoktu (Şekil 6a, b).

Hastanın tedavisi VPA (1500 mg/gün) ile değiştirildi. Nöbetler sıklaştı ve haftada bir sıklıkta izlenmeye başlandı. Çeşitli tedavi denemeleri sonrasında OXC 1200 mg/g ve LEV 1500 mg/g ile nöbetlerin iki–dört ay ara ile tekrarlamakla birlikte en iyi yanıt veren tedavi bu olmuştu.

Olgu 7– 1993 doğumlu, erkek hasta, başvuru tarihi 2012.

Nöbetlerinin 14 yaşında başladığı bildirilmekteydi. İkinci nöbetten sonra LEV 1000 mg/gün tedavisi başlanmış ve iki yıl nöbetsiz izlenen hastanın LEV dozu 2000 mg/gün’e kadar yükseltildiği halde nöbetleri giderek sıklaşıp üç–dört ayda

bir tekrar eder hale gelmişti. Absans, miyokloni öyküsü yoktu. Tüm nöbetler JK olarak tarif edilmekte olup, öncesinde aura olarak kulakta çınlama, her şey sabitlenmiş gibi bir his yaşadığı bildirildi. Nöbetler uyku ya da uyanıklıkta olabilmekteydi. Öz geçmişinde iki yaşında inguinal herni operasyonu dışında başka özellik bildirilmedi. Akraba evliliği tanımlamayan hastanın ailesinde epilepsi öyküsü yoktu. Nörolojik muayenesi normal saptanan hastanın kraniyal MR incelemesinde de özellik saptanmadı.

Elektroensefalografi incelemelerinde uyanıklık temel aktivitesi normal olarak değerlendirildi. Bir kez uyanıklıkta, uyku ve uyanmayı izleyerek ortaya çıkan jeneralize diken yavaş dalga boşalımları dikkati çekti. Hiperventilasyon ve IFS’de etki olmadı (Şekil 7a-d).

Levetirasetam 2000 mg/g tedavisine OXC 1200 mg/g ilave edilmesi ile hasta halen nöbetsiz izlenmektedir.

Olgu 8– 1995 doğumlu, kadın hasta, başvuru tarihi 2010.

Nöbetleri yedi yaşında başlayan hastanın müracaat ettiğinde iki çeşit nöbeti olduğu bildirilmekteydi. Ellerde oynama, ağızda şapırdatma hareketlerinin gözlendiği küçük nöbetler haftada bir–iki kez ve JK olarak tanımlanan diğer nöbetleri ise ayda bir kez tekrarlamaktaydı. İlk zamanlar baş dönmesi şeklinde bir aurasının da olduğunu bildiren hasta müracaatında VPA 1250 mg/g, topiramat (TPM) 300 mg/g ve OXC 600 mg/g almaktaydı. Miyokloni ve absans öyküsü yoktu.

Jeneralize konvulziyonlar sıklıkla uykuda izlenmekteyken, diğer nöbetleri uyanıklıkta ortaya çıkıyordu. Özgeçmiş ve soy geçmişte özellik yoktu. Nörolojik muaye-

71

Epilepsi 2015;21(2):65-75

(a)

(b)

(c)

(d)

Şekil 7. Olgu 7 (a) temel aktivite normal olarak değerlendirildi (HF: 70Hz, LF: 1 Hz). (b) Uyanıkken bir kez jeneralize, düşük amplitütlü diken yavaş dalga boşalımı gözlendi. Hiperventilasyon ve aralıklı ışık uyaranında boşalım gözlenmedi (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (c) Uykuda sıklaşarak izlenen jeneralize diken yavaş dalga boşalımlarından bir örnek (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (d) Uyanma ile tetiklenen daha uzun süreli ve düzenli tekrarlayan 3.5 Hz diken yavaş dalga boşalımı görülmektedir (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz).

nesi normaldi.

Kraniyal MR incelemesinde özellik izlenmedi. Rutin EEG incelemesinde temel aktivitenin frontotemporal elektrotlarda daha fazla ve sol hemisferde belirgin olmak üzere yaygın ve hafif derecede yavaşlamış olduğu gözlendi. Uyku EEG incelemesinde uykunun fazik elemanları izlendi. Uyanıklık ve uykuda sık bir şekilde sol frontopolar elektrotlarda belirgin jeneralize diken ve çoklu diken yavaş dalga boşalımları tekrarladı (Şekil 8a-c).

Hastanın OXC tedavisinin kesilmesinin denendiği ve peşpeşe nöbetlerinin tekrarladığı status tehlikesiyle karşılaştığı bilgisi üzerine tedavi dozu 1500 mg/g olarak ayarlandı.

Valproat ve TPM tedavileri ile birlikte halen haftada bir saniyeler süren ve ayakta geçirilen kompleks parsiyel nöbetlerinin olduğu bildirilmektedir.

Tartışma Geleneksel olarak epilepsi nöbetleri ve epilepsiler fokal ve

72

jeneralize olarak sınıflandırılırlar.[4,5] Fokal epilepsi nöbeti, tanım olarak nöbet başlangıcındaki ilk klinik ve EEG bulgularının bir hemisferin bir grup nöron sistemine sınırlı bir aktivasyonu işaret ettiği nöbetleri ifade etmek için kullanılır.[4] Bunun benzeri olarak jeneralize nöbetler ise, ilk belirtilerin her iki hemisferin birlikte etkilendiğini gösterdiği durumların varlığında tanımlanır.[4] Aura varlığı fokal bir epilepsi nöbeti için iyi bir göstergedir. Öyküde absans ve miyoklonik nöbetleri olan hastaların da sınıflandırılmaları ve tedavi planları daha iyi tanımlanabilmektedir. Ancak sadece JK nöbetler geçiren olguların sınıflandırılmaları zorluklar içerir ve bu olgularda EEG’nin önemi büyüktür. Sendromik tanı koyma, epilepsi hastalığına yaklaşımda ve tedavide değerli ve önemli bir basamaktır. Sendromların sınıflandırması da lokalizasyonla ilişkili (fokal anlamında) ve jeneralize olarak ayrışmaktadır.[5] Tedavi yaklaşımlarımız ya da antiepileptik ilaç tercihlerimiz kabaca bu dikotomiye göre yapılmaktadır.

Jeneralize epilepsi nöbetlerinin talamokortikal döngülerle izah edilebileceği gibi fokal kortikal eksitabilite ile başlayıp, talamik döngülerin sonradan dahil olabileceği yani aslında

Antiepileptik İlaç Seçiminde Fokal ya da Jeneralize Epilepsi Sınıflandırması ve EEG Bulgularının Rolü

(a)

(b)

(c)

Şekil 8. Olgu 8 (a) Temel aktivite sol hemisferde, özellikle frontotemporal elektrotlarda yavaşlamış olarak izlendi (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (b) Sık tekrarlayan kısa süreli, sol hemisferde daha yüksek ampltütlü diken yavaş dalga boşalımları izlenmektedir (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz). (c) Uyku sırasında boşalımlar devam etti (HF: 70 Hz, LF: 1 Hz).

belki de fokal başlangıçlı olabileceği öne sürülen hipotez-

mayacağı vurgulanmaktadır. Bazı epilepsi sendromlarında pek çok nöbet tipinin bir arada olduğu ve bazılarının fokal diğer bazılarının ise jeneralize nöbet tipleri olabileceği ifade edilmektedir. Bu şekilde yaklaşıldığında, epilepsi fokal ya da jeneralize olarak kodlanamazken, epilepsi nöbetleri açısından bu ayrım halen yapılabilmektedir.[7] Son sınıflama üzerine yapılan değerlendirmede, her ne kadar bugünkü elektroklinik anlayışımız gereği epilepsi nöbetlerinin sınıflandırmasında fokal ve jeneralize kavramları korunmuşsa da bu ayrımın gerçekçiliği tartışmalı olarak ifade edilmiştir.[7] Antiepileptik ilaç (AEİ) tercihlerimizi nöbetlerin ve epilepsilerin sınıflandırmaları ve sendromik sınıflandırmalar belirlemektedir. Uluslararası Epilepsi ile Savaş Ligi’nin (ILAE) tedavi kılavuzunda, kanıta dayalı sınıf 1 çalışmalardan elde edilen verilere dayanılarak, yetişkinde fokal epilepsi nöbetlerinde birinci tercih ilacı CBZ (PHT, ikinci sırada) olarak belirlenmiştir.[7] Bu verilere ve deneyimlerimize göre, CBZ fokal epilepsilerde altın standart olarak tanımlanmaktadır.[7] Aynı meta-analizde, yetişkinde başlayan JTK nöbetlerde yeterli derecede yüksek kanıt olmamakla birlikte CBZ, LTG, OXC, PB, PHT, TPM ve VPA (kategori C) ve GBP, LEV, VGB (kategori D) düzeyinde etkin olarak değerlendirilmişlerdir. Muhtemelen fokal başlangıçlı JTKN’ler da bu gruplara dahil edilmiş ve etkinlik bu nedenle yüksek olarak bildirilmiştir. Gerçekten de, üç adet sınıf 4 çalışma CBZ ve PHT adlı ilaçların jeneralize başlangıçlı nöbetleri artırabileceğini de vurgulamıştır.[8] Yeterli veri olmamakla birlikte TPM ve VPA (D düzeyi) yeni başlangıçlı JME’de etkin ilaçlar olarak tanımlanmıştır.[8] Klinik pratiğimizde VPA JME’de ve 1989 sınıflamasına göre idiyopatik jeneralize epilepsiler (İJE) olarak tanımladığımız epilepsilerde sıklıkla birinci seçeneğimiz olmaktadır. Karmaşa da bu noktada çıkmaktadır. Geleneksel olarak, fokal epilepsilerde CBZ, jeneralize epilepsilerde ise VPA tercih edilmektedir. Fokal ya da jeneralize ayrımı yapamadığımız, sadece jeneralize tonik klonik ya da yeni terminolojide iki taraflı konvülsif nöbetlerle seyreden epilepsilerde tercihi belirleyecek olan ne olacaktır? Bu hastaların bir grubu VPA tedavisi ile çok iyi yanıtlar verirken diğer bir grubunda ise geniş spektrumlu olarak tanımlanan ilaçlarla aynı başarı elde edilememektedir. Bu makalede JK nöbetlerle seyreden (bazılarında ilave nöbet tipleri olsa da) ve EEG bulguları jeneralize epilepsileri pekala düşündürebilen bir grup hasta sunularak, fokal/jeneralize kavramlarımızı sorgulamak istedik.

lerdendir.[6] Yeni sınıflama çalışmaları epileptologları bazı kavramları değiştirmeye zorlamaktadır. Yeni sınıflamada epilepsi hastalığının fokal ya da jenaralize ayrımının yapıla-

Bütün olgular benzer özelliklerde değildi. Ancak, ortak özellikler açısından değerlendirildiğinde tümünün çocukluk-er-

73

Epilepsi 2015;21(2):65-75

genlik çağında nöbetlerinin başladığı dikkati çekmektedir (bazılarında süt çocukluk döneminde erken nöbetleri olsa da!). Hiçbir hastada miyokloni ya da absans izlenmedi. Tüm hastalarda ortak nöbet tipi JTKN idi. Bir hastada aura vardı, bir diğerinde bir dönem aura izlenmiş olsa da, diğer altı hasta aura tarif etmemekteydi. Ek nöbet tipi olarak, sekizinci hasta şuuru etkileyen, otomatizmalı nöbetler (kompleks semptomlu parsiyel nöbet olarak geçmiştir-KSPN) tanımlamaktadır. Bu hastalardan ikisinde tarif edilen baş adversiyonu sıklıkla fokal bir epilepsiyi düşündürse de, jeneralize epilepsi nöbetlerinde de sıklıkla gözlenmektedir.[9] Sonuç olarak, bu hastalardan ikisinin klinik verilere dayanarak fokal başlangıçlı epilepsi nöbeti geçirdiğini düşünmek mümkündür (yedinci ve sekizinci olgular). Ancak diğer altı hastada nöbet özellikleri kesinlikli olarak fokal/jeneralize ayrımına olanak vermemektedir.

Sekiz olgunun ortak özelliği jeneralize epileptiform boşalımlardır. İki hasta haricinde tümünde temel aktivite yeterli olarak değerlendirilmiştir. Ortak EEG özellikleri açısından tümünde fokal elemanlar izlense de, jeneralize olarak gözlenen diken, çoklu diken yavaş dalga boşalımları dikkati çekmiştir. İzlenen bulgular jeneralize epilepsilerde görülen bulgulara benzemektedir. Salt EEG bulguları üzerinde değerlendirildiğinde tüm hastaların, klinik belirtilerden yararlanıldığında ise altı hastanın karbamazepin gibi (CBZ) bir ilaçla hiç tanıştırılmamaları beklenebilir. Çoğu eğitim toplantısında, EEG’de fokal ve izole diken dalga aktiviteleri olduğu için fokal epilepsi nöbeti geçirdiği düşünülen jüvenil miyoklonik epilepsi (JME) örneği vurgulanmaktadır. Bunun tersi olarak jeneralize diken/çoklu diken dalga boşalımları gösteren fokal epilepsiler gündeme gelmemektedir.[10] Bu hastaların CBZ ve OXC yanıtları tipikti. İlaçların kesilmesi ile nöbetlerin artışı, verilmesi ile remisyon ya da en azından ciddi nöbet azalması bir kaç denemeyle sınanmıştı. Bu hastaların nöbet sınıflaması açısından ele alındığında yedi ve sekizinci hasta hariç hiç birinde fokal ya da jeneralize ayrım yapmak kolay değildi. Klinik ve EEG bulguları jeneralize bir epilepsi nöbetini daha fazla telkin etmişti. Öyle veya değil, bu hastalar CBZ’ye iyi yanıtlıydı.

Bu durumda tüm olguların fokal epilepsi nöbeti geçirdiğini iddia edebilir miyiz? Epilepsi tedavisinde, hangi ilacın etkin olacağını belirleyen tek etmen nöbetlerin fokal ya da jeneralize ayrımı mıdır? Gelecekte epilepsi tedavisinde patofizyoloji ön plana çıkacak mıdır? Bu olguların fokal

74

epilepsi olduğunu iddia etmiyorum. Antiepileptik ilaçların (AEİ) etkinliği bugün için çok iyi anlayamadığımız bazı patofizyolojik özelliklere de bağlı olabilir. Lamotrijin JME’de etkili bir ilaç olmakla birlikte bazı epilepsilerde miyoklonileri artırmaktadır.[10,11] Lamotirijinin Doose sendromunda etkisinin sendrom spesifik olduğuna dikkati çekilmektedir.[12] Vigabatrin özellikle tubero skleroz ile ilişkili West sendromunda gündemdedir.[13] Otozomal dominant nokturnal frontal lob epilepsisinde CBZ’nin etkisi nikotinik asetil kolin reseptörleri üzerinde olmaktadır ve patofizyolojik olarak AEİ seçimine iyi bir örnektir.[14] mTOR (“mechanistic target of rapamycin”rapamisinin mekanik hedefi) inhibitörlerinin tubero sklerozlu epilepsili olgularda etkisi son yıllarda vurgulanmaya başlamıştır. Bu etki de bambaşka bir mekanizma üzerinden olmaktadır. mTOR yolağı protein sentezi, hücre büyümesi, proliferasyonu ve sinaptik plastisite gibi fonksiyonlarda görev alır ve bu da nöronal eksitabilite üzerinde etkilere neden olur.[15] Bu örneklerden yola çıkarak epilepsi tedavisinde sendrom bazında, eğer ileride bilinebilirse patofizyolojik bulgular bazında tercih yapacağımızı ve daha etkin tedaviler üretilebileceğini düşünmek ve ummak mümkündür.

Burada örneği sunulan sekiz olgu fokal ya da jeneralize epilepsi olarak sınıflandırılabilir ya da sınıflandırılamaz; ortak özellikleri EEG’de jeneralize diken dalga boşalımlarının varlığı ve CBZ’ye duyarlı oluşlarıdır ve bunun da patofizyolojik bir açıklaması olabilir. Dikkat edilmesi gereken husus hiç birinde absans ya da miyokloni tanımlanmamış olmasıdır.

Bu olgular üzerinde hastaların değerlendirilmesinde fokaljeneralize dikotomisi konusunda biraz daha şüpheci yaklaşmayı öneriyorum. Absans ve miyoklonilerin tanımlanmadığı benzer olgularda, geniş spektrumlu AEİ’lerle tedaviye yanıt alınamadığında, CBZ/OXC alternatif tedavileri düşünmekten kaçınılmaması gerektiğini inanıyorum.

Kaynaklar 1. Biçer Gömçeli Y, Kutlu G, Gönülal B, İnan LE. J Prognostic role of focal clinical findings and electroencephalographic features of patients with juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsi 2012;18(1):19–25.

2. Çelik Y, Karaağaç N, Yeni SN, Ergin N. Clinical and Electroencephalographic Evaluation of Patients with Juvenile Myoclonic Epilepsy. Epilepsi 2001;7(3):84–8.

3. Iyer A, Marson A. Pharmacotherapy of focal epilepsy. Expert Opin Pharmacother 2014;15(11):1543–51.

4. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. From the Commission on Classification and Terminology of the International League Against

Antiepileptik İlaç Seçiminde Fokal ya da Jeneralize Epilepsi Sınıflandırması ve EEG Bulgularının Rolü

Epilepsy. Epilepsia 1981;22(4):489–501.

5. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1989;30 (4):389–99.

6. Van Luijtelaar G, Sıtnikova E. From Generalized to Focal Absence Seizures. Epilepsi 2004;10(2):112–28.

7. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010;51(4):676–85.

10. Syvertsen MR, Markhus R, Selmer KK, Nakken KO. Juvenile myoclonic epilepsy. [Article in Norwegian] Tidsskr Nor Laegeforen 2012;132(14):1610–3. [Abstract] 11. Brunklaus A, Ellis R, Reavey E, Forbes GH, et al. Prognostic, clinical and demographic features in SCN1A mutation-positive Dravet syndrome. Brain 2012;135(8):2329–36.

12. Doege C, May TW, Siniatchkin M, von Spiczak S, et al. Myoclonic astatic epilepsy (Doose syndrome) - a lamotrigine responsive epilepsy? Eur J Paediatr Neurol 2013;17(1):29–35.

13. Hsieh DT, Jennesson MM, Thiele EA. Epileptic spasms in tuberous sclerosis complex. Epilepsy Res 2013;106(1-2):200–10.

8. Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B, Cnaan A, et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013;54(3):551–63.

14. Di Resta C, Ambrosi P, Curia G, Becchetti A. Effect of carbamazepine and oxcarbazepine on wild-type and mutant neuronal nicotinic acetylcholine receptors linked to nocturnal frontal lobe epilepsy. Eur J Pharmacol 2010;643(1):13–20.

9. Niaz FE, Abou-Khalil B, Fakhoury T. The generalized tonic-clonic seizure in partial versus generalized epilepsy: semiologic differences. Epilepsia 1999;40(11):1664–6.

15. Curatolo P. Mechanistic Target of Rapamycin (mTOR) in Tuberous Sclerosis Complex-Associated Epilepsy. Pediatr Neurol 2015;52(3):281–9.

75

Epilepsi 2015;21(2):76-80

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.12599

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Serebrovasküler Hastalık Sonrası Erken ve Geç Dönem Nöbet Gelişimi Early and Late Onset Seizures After Cerebrovascular Disease Adile ÖZKAN,1 Sevda Yıldız GÖKÇEER,2 Nihal IŞIK,3 İlknur AYDIN CANTÜRK,4 Fatma CANDAN4

Adile Özkan

Çanakkale 18 Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Çanakkale Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul 3 Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi, Medikal Park Hastanesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul 4 Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul 1 2

Özet Amaç: Bu çalışmada serebrovasküler hastalık (SVH) sonrası gelişen epilepsi nöbetleri nedeniyle takip edilmekte olan hastaların erken ve geç dönemde oluşan epileptik nöbetlerin tipi, klinik ve demografik özellikleri, tedaviye yanıtları ve prognozlarının karşılaştırılması amaçlandı.

Gereç ve Yöntem: Ocak 2000–Nisan 2006 tarihleri arasında SVH öyküsü olan, nöbet geçirerek kliniğimize başvuran 46 hastanın verileri geriye dönük olarak değerlendirildi. İnme sonrası iki haftalık süreç içinde ortaya çıkan nöbetler; erken dönem başlangıçlı nöbet, iki haftadan geç ortaya çıkanlar; geç dönem başlangıçlı nöbet olarak tanımlandı.

Bulgular: Poststroke epilepsi tanısı alan 46 hastanın 15’inde (%32.6) erken nöbet, 31’inde (%67.3) geç nöbet saptandı. Hemorajik inmede erken nöbet, iskemik inmede ise geç nöbet görülme oranının daha sık olduğu tespit edildi. İskemilerde en sık orta serebral arter alanı lezyonu, hemorajilerde ise lober kortikal hematomlar görüldü. Erken dönem nöbet geçirenlerde istatiksel olarak belirgin sol hemisfer, geç dönem nöbet geçirenlerde sağ hemisfer tutulumunun daha sık olduğu tespit edildi (p=0.038). Sekonder generalize tonik klonik (JTK) nöbetler her iki grupta en sık görülen nöbet tipi olmakla birlikte, geç dönemde nöbet geçirenlerde erken döneme göre status ve basit parsiyel nöbetler daha sık olarak gözlemlendi. İnme sonrası nöbetler her iki grupta belirgin olarak monoterapi ile iyi prognoz gösterdi fakat nöbet tekrarlama riski geç dönem nöbet saptananlarda daha yüksek olarak izlendi.

Sonuç: Çalışmamızda erken başlangıçlı nöbetlerde sol hemisfer, geç başlangıçlılarda sağ hemisfer tutulumunun belirgin olduğu görülmüştür. Her iki grupta; kortikal tutulumun önemli rol oynadığı, en sık görülen nöbet tipinin sekonder JTK nöbetler olduğu ve antiepileptik monoterapi ile iyi prognoz gösterdiği saptanmıştır.

Anahtar sözcükler: Erken dönem başlangıçlı nöbet; geç dönem başlangıçlı nöbet; serebrovasküler hastalık.

Summary Objectives: This study aimed to compare seizure types, clinical and demographic features, treatment response and prognosis among patients with early and late onset post-stroke seizures.

Methods: A retrospective evaluation was made of the data of 46 patients admitted to our clinic between January 2000 and April 2006 diagnosed with cerebrovascular disease, and who had post-stroke epileptic seizures. Two types of post-stroke seizures were defined; ‘early onset’ (occurring within 14 days post-stroke) and ‘late onset’ (occurring after the 14th day).

Results: Among the 46 patients, 15 (32.6%) had early onset and 31 (67.3%) had late onset seizures. The early onset post-stroke seizures occurred more frequently after hemorrhagic stroke, while the late onset were more often seen in ischemic stroke. Ischemic strokes occurred mostly in the middle cerebral artery area, whereas lobar cortical hematomas were observed in the hemorrhagic stroke patients. The early onset seizures had statistically significant left hemisphere lesions, while those which were late onset had right hemisphere lesions (p<0.038).

Secondary generalized seizures were the most common type in both groups. The seizures were well controlled with monotherapy in both groups, but seizure recurrence was found to be higher in the late onset seizure group.

Conclusion: This study found significant left hemisphere lesions in the patients with early onset seizures, while in those with late onset seizures, lesions were present in the right hemisphere. In both groups, cortical involvement played an important role. Secondary generalized seizures were the most frequently occurring, and these were treated with antiepileptic monotherapy.

Key words: Early onset seizures; late onset seizures; cerebrovascular disease.

© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society

76

Geliş (Submitted) : 04.05.2015 Kabul (Accepted) : 31.05.2015 İletişim (Correspondence): Dr. Adile ÖZKAN e-posta (e-mail): dradileozkan@gmail.com

Serebrovasküler Hastalık Sonrası Erken ve Geç Dönem Nöbet Gelişimi

Giriş Serebrovasküler olaylar erişkinlerde, özellikle 50 yaş üzerinde başlayan epileptik nöbetlerin en sık nedenlerdendir. Bu yaş grubunda epileptik nöbetlerin %30–50’sinden sorumlu olduğu tahmin edilmektedir.[1] İnme sonrası iki haftalık süreç içinde ortaya çıkan nöbetler; “erken”, iki haftadan sonra olanlar “geç” dönem nöbet olarak sınıflandırılmıştır.[2] Bu iki grubun etiyoloji, nöbet tipi, tedaviye yanıt, prognoz ve klinik özellikler açısından farklılık gösterdiğini öne süren çalışmalar mevcuttur.[3,4] Bu çalışmada altı yıllık bir dönem içinde nöroloji kliniğimize inme öyküsü ile başvuran ve epileptik nöbet geçiren hastaların erken ve geç dönemde oluşan nöbetlerinin; tipi, etiyolojisi, hasta popülasyonunun özellikleri, lezyonunun tipi ve lokalizasyonu, tedaviye yanıtları ve prognozlarını karşılaştırmayı kapsayan bir inceleme amaçlanmıştır.

Gereç ve Yöntem Çalışmamızda Ocak 2000–Nisan 2006 yılları arasında kliniğimize nöbet geçirerek gelen ve öyküsünde inme olan 46 olgu alınmıştır. Olgular geriye dönük olarak değerlendirilmiştir. Çalışmamızda inme sonrası iki haftalık süreç içinde ortaya çıkan nöbetler; erken dönem, iki haftadan geç olanlar “geç dönem” nöbet olarak değerlendirilmiş ve nöbet sı-

nıflandırılması ILAE (International League Against Epilepsy) kriterlerine dayanılarak yapılmıştır.[5] Öyküsünde epilepsi, travma, intrakranial tümör, kranial operasyon ve metabolik anormallikleri olan olgular (hipoglisemi, ketotik ya da nonketotik hiperglisemik koma, hiponatremi, alkol intoksikasyonu, hipokalsemi) çalışma dışı bırakılmıştır. İstatistiksel analizler Graph Pad Prisma V.3 paket programı ile yapılmıştır. Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama±standart sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t-testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare ve Fisher gerçeklik testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirilmiştir.

Bulgular Serebrovasküler hastalık sonrası nöbet geçirerek, poststrok epilepsi tanısı alan 46 hastanın nöbetleri; ilk iki hafta içinde görülenler erken dönem nöbet geçiren ve iki haftadan sonra nöbet izlenenler ise geç dönem nöbet geçiren hasta grubu olarak iki gruba ayrıldı. Kırk altı hastanın 15’ inde (%32.6) erken nöbet, 31’inde (%67.3) geç nöbet saptandı.

Erken nöbet geçiren hasta grubunun yaş ortalaması 60.87±13.11; geç nöbet görülenlerde ise 65.90±10.34 olarak tespit edildi. Erken nöbet geçiren grupta yedi kadın, sekiz

Tablo 1. Poststroke epilepsili olguların erken ve geç dönem başlangıçlı nöbetlerinin klinik ve demografik verileri

Erken dönem (n=15)

Erken dönem (n=31)

p

n % n %

Yaş (Ort.±SS) 60.87±13.11 65.90±10.34 Cinsiyet Kadın 7 46.67 18 58.06 Erkek 8 53.33 13 41.94 0.680 Nöbet tipi

Jeneralize tonik-klonik 13 86.67 18 58.06

Basit parsiyel 1 6.67 7 22.58

Status 1 6.67 5 16.13

Kompleks parsiyel 0 0 1 3.23 0.275 Tedavi

Monoterapi 11 73.33 24 77.42

İkili antiepileptik 3 20 4 12.9 0.883 Tedaviye yanıt

Nöbetsiz 13 100 24 86

Nöbet 0 0 5 16.13

Eksitus 2 13.33 2 6.45 0.280

77

Epilepsi 2015;21(2):76-80

(a)

(b)

İki taraflı (3) %10

İki taraflı (3) %20 Sağ hemisfer (2) %13

Sol hemisfer (12) %40

Sol hemisfer (10) %67

Sağ hemisfer (15) %50

Şekil 1. Erken ve geç dönem başlangıçlı poststroke epilepsi olgularının hemisfer lokalizasyonları. (a) Lokalizasyon erken dönem. (b) Lokalizasyon geç dönem.

78

ga ra

RF

yo k

Si

lik

e

Geç

Öz el

ul ti

pl

KB Y

Erken

M

İS

DM

st Hi er pe ol rta ns iyo n

ol e rk

KH

Risk faktörleri

25 20 15 10 5 0

pe

Nöbet tipi açısından her iki grup değerlendirildiğinde sekonder jeneralize tonik-klonik (JTK) nöbet (n=31) en sık görülen nöbet tipi olarak tanımlandı. Erken dönem nöbet geçiren olguların 13’ünde, geç dönem nöbet geçirenlerin 18’inde sekonder JTK saptandı. Geç dönem nöbet geçiren yedi hastada basit parsiyel nöbet, beş hastada status epileptikus (SE), bir hastada ise kompleks parsiyel nöbet tespit edilirken, erken dönem nöbet geçiren grupta sadece

İnme sonrası nöbetler her iki grupta belirgin olarak monoterapi ile iyi prognoz gösterdi, sadece yedi hastada ikili antiepileptik kullanımı mevcuttu. Tedaviye yanıt açısından her iki grup incelendiğinde erken dönem nöbet geçiren hastaların 13’ünün nöbetsiz, diğer grupta ise beş hastada ayda ortalama bir nöbet tekrarı olduğu izlendi. Nöbet tekrarlama riskinin geç dönem nöbet saptananlarda göreceli olarak daha yüksek olduğu görüldü (dört ölüm olgusu değerlendirmeye alınmadı). Mortalite oranları açısından her iki grupta fark bulunmadı (Tablo 1).

Hi

Her iki grup lokalizasyon açısından sağ, sol ve iki taraflı hemisfer tutulumu olarak tekrar değerlendirildi. Sol hemisfer lezyonu olanlarda (n=22) istatiksel olarak anlamlı derecede belirgin oranda erken nöbet, sağ hemisfer tutulumu olanlarda (n=17) ise geç nöbet görüldüğü tespit edildi (p=0.038) (Şekil 1).

Strok risk faktörleri açısından değerlendirildiğinde; her iki grup arasında anlamlı fark bulunmadı, hipertansiyon ise her iki grupta en sık görülen risk faktörü olarak tespit edildi (Şekil 2).

Al ko l

Serebrovasküler hastalık etiyolojisi açısından iki grup değerlendirildiğinde hemorajik inme geçirenler hastalarda (n=13) daha sıklıkla erken nöbet, iskemik inme öyküsü olan (n=33) ise geç nöbet görülme oranının daha sık olduğu görüldü. İskemik serebrovasküler hastalık geçiren grubun içinde en sık enfarkt gözlenen lokalizasyon orta serebral arter sulama alanı idi (n=25, %75.8). Bunu sırasıyla posterior serebral arter ve orta serebral arter alanı eş zamanlı enfarktı (n=5, %15.1), posterior serebral arter (n=1, %3), anterior serebral arter (n=1, %3) ve beyin sapı enfarktı (n=1, %3) takip etmekteydi. Hemorajik inmede ise lober kortikal hematomlar (n=12, %92.3) çoğunluktaydı. Sadece bir hastada talamik hematom tespit edildi (Şekil 1).

bir hastada basit parsiyel, bir hastada ise SE görüldü. Her iki grupta da sekonder JTK nöbetler sık görülmekle birlikte, geç dönem nöbet geçiren grupta erken döneme göre basit parsiyel tip nöbetler ve SE’nin daha sık olduğu gözlemlendi (Tablo 1).

AF

erkek; geç nöbet geçiren grupta ise 18 kadın, 13 erkek hasta mevcuttu. İki grup arasında yaş ortalaması ve cinsiyet açısından fark bulunmadı (Tablo 1).

Şekil 2. Serebrovasküler hastalık sonrası epileptik nöbet geçiren hastaların erken ve geç başlangıçlı nöbet tiplerine göre inme açısından risk faktörlerinin karşılaştırılması.

Serebrovasküler Hastalık Sonrası Erken ve Geç Dönem Nöbet Gelişimi

Tartışma Serebrovasküler hastalıklar erişkinlerde özellikle yaşlı popülasyonda nöbetlere yol açan en sık nedenlerdendir.[6,7] Serebral iskemi veya hemoraji sonrası gelişen nöbetlerin sıklığı ile ilgili değişik çalışmalarda %4.4 ile %42.8 arasında birçok değişik oran bildirilmiştir.[6,8,9] Bunun nedeni yapılan araştırmaların çalışma protokollerinin, hasta seçiminin, BDH tiplerinin, takip sürelerinin farklı olmasıdır.[10] İnme sonrası ortaya çıkan nöbetler, erken ve geç dönem olarak ikiye ayrılmaktadır. Erken başlangıçlı nöbetlerin nöronal iskemi, ödem, sitotoksik madde ve metabolitlerin birikimi gibi akut değişiklikler sonucu ortaya çıktığı; geç başlangıçlı nöbetlerin ise gliozis ve meningoserebral skatris ile geliştiği kabul edilir.[6,11] Çeşitli yayınlarda farklılık göstermekle beraber inme sonrası ilk iki hafta ortaya çıkan nöbetler erken başlangıçlı nöbetler, iki haftadan geç ortaya çıkan nöbetler geç başlangıçlı nöbetler olarak tanımlanmıştır.[10] Literatürde hemorajik inme sonrası erken dönem nöbet, iskemik inme sonrasında ise geç dönem nöbet görülme oranının daha yüksek olduğu bildirilmiştir.[4,12] Bizim olgularımızda da hemorajik inme sonrası erken dönem, iskemik inme sonrası geç dönem nöbet göreceli olarak daha sık gözlemlendi.

Lezyonun yerleşimi ve büyüklüğü inme sonrası nöbet gelişiminde önemli risk faktörleridir. Özellikle kortikal etkilenme en güvenilir risk faktörü olarak bildirilmiştir.[7] Berges ve ark.nın çalışmasında, kortikal tutulum %87 olarak tespit edilmiştir.[12] Bizim çalışmamızda benzer şekilde iskemik inmelerde en sık orta serebal arter kortikal dal sulama alanında (%75.8), hemorajik inmelerde ise lober tutulum (%92.3) görülmüştür. Yapılan çalışmalarda inme sonrasında hem erken nöbet gelişimi hem de geç nöbet gelişimi kortikal lezyonlar ile ilişkili bulunmakla birlikte, iskemik inmeler sonrasında geç nöbet gelişimi, hemorajik inmeler sonrasında ise erken nöbet gelişimi bağımsız risk faktörü olarak bildirilmiştir.[13] Okuda ve ark. çalışmasında ise büyük MCA alanı enfarktları sonrasında geç nöbet gelişiminin daha sık olduğu gözlemlenmiştir. Bizim araştırmalarımıza göre literatürde inme sonrası nöbetler erken ve geç başlangıç özelliklerine göre hemisferik lokalizasyon açısından karşılaştırılmamıştır.[14] Bizim sonuçlarımızda, diğer çalışmalardan farklı olarak lezyonun yerleşimi açısından her iki grup hemisferik tutulum açısından karşılaştırıldığında erken dönem nöbet gelişenlerde sol hemisfer lezyonunun, geç dönemde ise sağ hemisfer lezyonu tutulumunun ista-

tiksel olarak belirgin düzeyde ön planda olduğu izlenmiştir (p=0.038). Olgu sayımızın az olmasının bu bulgunun güvenirliliği için kısıtlayıcı bir etken olabileceğini düşünmekle birlikte bu konuda daha geniş olgu sayısı ile yapılacak kapsamlı çalışmaların faydalı olacağını düşünmekteyiz. Strok risk faktörleri arasından değerlendirildiğinde her iki grup arasında anlamlı fark bulunmamakla beraber, hipertansiyon iki grupta da en sık görülen risk faktörü olarak tespit edilmiştir. İnme sonrası ortaya çıkan erken nöbetlerin genellikle parsiyel, geç nöbetlerin ise jeneralize tipte nöbetler olduğuna dair yayınlar vardır.[15,16] Ancak Barańska-Gieruszczak ve ark. nın çalışmasında incelenen inme sonrası epileptik nöbet geçiren 483 olguda erken dönem nöbetlerin en sık jeneralize, daha az sıklıkta basit parsiyel tipte olduğu bildirilmiştir.[17] Bizim çalışmamızda her iki grupta da en sık sekonder jeneralize tonik-klonik tipte nöbetler görülmekle beraber erken ve geç dönem karşılaştırmasında, erken dönemde jeneralize, geç dönemde basit parsiyel nöbetlerin göreceli olarak daha ağırlıkta olduğu izlendi. İnme sonrası gelişen SE tipi nöbetin literatürde ciddi seyirli inme sonrası ve erken dönemde daha sık görüldüğü bildirilmiştir.[18,19] Bizim çalışma grubumuzda ise SE, geç dönem nöbet gelişen ve iskemik inme öyküsü olan hastalarda göreceli olarak daha yüksek saptanmıştır. İnme sonrası gelişen nöbetler genellikle iyi prognozludur ve monoterapi ile kontrol altındadır. Literatürde bu oran %88 olarak bildirilmiştir.[11,20] Bizim çalışmamızda her iki grupta monoterapi ile nöbet kontrolü %73–77 oranında saptanmıştır. Çeşitli çalışmalarda nöbet tekrarlama riskinin erken veya geç başlangıçlı nöbetler arasında fark olmadığı bildirilmiştir.[16] Fakat Berges ve ark.nın çalışmasında inme sonrası gelişen epileptik nöbetlerin geç başlangıçlı nöbetlerde tekrarlama riskinin daha sık görüldüğü bildirilmiştir.[12] Bizim çalışmamızda nöbet tekrarlama riskinin geç başlangıçlı nöbetlerde istatiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte göreceli olarak daha sık gözlemlenmiştir.

Sonuç olarak, çalışmamızda erken başlangıçlı nöbetlerde sol hemisfer, geç başlangıçlılarda sağ hemisfer tutulumunun belirgin olduğu görülmüştür. Her iki grupta; kortikal tutulumun önemli rol oynadığı, en sık görülen nöbet tipinin sekonder JTK nöbetler olduğu ve antiepileptik ilaç monoterapisi ile iyi seyir gösterdiği gözlemlenmiştir.

79

Epilepsi 2015;21(2):76-80

Kaynaklar 1. Pourmand R. Seizures and epilepsy in older patients: evaluation and management. Geriatrics 1996;51(3):39–52.

2. Vélez L, Selwa LM. Seizure disorders in the elderly. Am Fam Physician 2003;67(2):325–32.

3. Camilo O, Goldstein LB. Seizures and epilepsy after ischemic stroke. Stroke 2004;35(7):1769–75.

4. Silverman IE, Restrepo L, Mathews GC. Poststroke seizures. Arch Neurol 2002;59(2):195–201.

5. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1989;30(4):389–99.

6. Lamy C. Epilepsy and stroke. [Article in French] Rev Neurol (Paris) 2008;164(10):841–5. [Abstract] 7. Olsen TS. Post-stroke epilepsy. Curr Atheroscler Rep 2001;3(4):340–4.

8. Bladin CF, Alexandrov AV, Bellavance A, Bornstein N, Chambers B, Coté R, et al. Seizures after stroke: a prospective multicenter study. Arch Neurol 2000;57(11):1617–22.

9. Burn J, Dennis M, Bamford J, Sandercock P, Wade D, Warlow C. Epileptic seizures after a first stroke: the Oxfordshire Community Stroke Project. BMJ 1997;315(7122):1582–7.

10. Vercueil L. Seizure and epilepsy after stroke. [Article in French] Presse Med 2007;36(1 Pt 2):176–81. [Abstract] 11. Ferro JM, Pinto F. Poststroke epilepsy: epidemiology, pathophysiology and management. Drugs Aging 2004;21(10):639–53.

80

12. Berges S, Moulin T, Berger E, Tatu L, Sablot D, Challier B, et al.

Seizures and epilepsy following strokes: recurrence factors. Eur Neurol 2000;43(1):3–8.

13. Zhang C, Wang X, Wang Y, Zhang JG, Hu W, Ge M, et al. Risk factors for post-stroke seizures: a systematic review and metaanalysis. Epilepsy Res 2014;108(10):1806–16.

14. Okuda S, Takano S, Ueno M, Hamaguchi H, Kanda F. Clinical features of late-onset poststroke seizures. J Stroke Cerebrovasc Dis 2012;21(7):583–6.

15. Arboix A, García-Eroles L, Massons JB, Oliveres M, Comes E. Predictive factors of early seizures after acute cerebrovascular disease. Stroke 1997;28(8):1590–4.

16. Gupta SR, Naheedy MH, Elias D, Rubino FA. Postinfarction seizures. A clinical study. Stroke 1988;19(12):1477–81.

17. Barańska-Gieruszczak M, Romaniak A, Ryglewicz D, Niedzielska K, Członkowska A. Epileptic seizures in post-stroke patients.

[Article in Polish] Neurol Neurochir Pol 1999;33(4):815–23. [Abstract] 18. Verellen RM, Cavazos JE. Pathophysiological considerations of seizures, epilepsy, and status epilepticus in the elderly. Aging Dis 2011;2(4):278–85.

19. Afsar N, Kaya D, Aktan S, Sykut-Bingol C. Stroke and status epilepticus: stroke type, type of status epilepticus, and prognosis.

Seizure 2003;12(1):23–7.

20. Slapø GD, Lossius MI, Gjerstad L. Poststroke epilepsy: occurrence, predictors and treatment. Expert Rev Neurother 2006;6(12):1801–9.

Epilepsi 2015;21(2):81-85

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.85547

OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Dirençli Epilepsilerde Rufinamid Kullanımı Rufinamide Use in Refractory Epilepsies Abidin ERDAL,1 Yasemin AYDEMİR,1 F. Ezgi UÇAN TOKUÇ,1 Gizem ÖZDEMİR,1 Gülnihal KUTLU,2 Fatma GENÇ,1 Yasemin BİÇER GÖMCELİ1 1 2

Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Antalya Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Klinik Nörofizyoloji Bilim Dalı, Muğla

Abidin Erdal

Özet Rufinamid, dört yaşından büyük hastalarda Lennox-Gastaut Sendromu ile ilişkili nöbetlerin ek tedavisi için Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi tarafından Kasım 2008 yılında onaylanan bir ilaçtır. Lennox-Gastaut Sendromu ise tedaviye en dirençli epilepsilerin başında gelmekte, nöbetlerin çeşitliliği politerapiyi zorunlu kılmaktadır. Son yıllarda çocukluk çağı epileptik ensefalopati ve epileptik spazmlar, tonik nöbetler, miyoklonikastatik epilepsi, Dravet sendromu ve migrasyon anormalliklerine bağlı dirençli parsiyel nöbetlerde Rufinamid’in etkinliğini bildiren yayınlar dikkat çekmektedir. Bu yazıda, Ağustos 2011 tarihinde kurulan Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Epilepsi Polikliniği’nde Rufinamid’in, dirençli epileptik beş olgudaki etkinliğini değerlendirdik.

Anahtar sözcükler: Dirençli epilepsi; Lennox-Gastaut sendromu; rufinamid; subakut sklerozan panensefalit.

Summary The drug rufinamide was approved in November 2008 by the US Food and Drug Administration for use in the adjunctive treatment of seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome in patients older than 4 years. Lennox-Gastaut Syndrome is one of the most treatment-resistant epilepsies, and seizures require a diversity of polytherapy. In recent years, a remarkable number of reports have been published on the effectiveness of rufinamide in childhood epileptic encephalopathy and epileptic spasms, tonic seizures, myoclonic-astatic epilepsy, Dravet syndrome, and refractory partial seizures dependent on migration abnormalities. This article discusses the efficiency of rufinamide as used in the treatment of five refractor epileptic cases at the Epilepsy Clinic established in Antalya Education and Research Hospital in August 2011.

Key words: Refractory epilepsy; Lennox-Gastaut syndrome; rufinamide; subacute sclerosing panencephalitis.

Giriş Rufinamid (RUF) (1- [2,6-difloro-fenil] metil-1 H-1, 2, 3-triazole- 4-karboksamid), dört yaşından büyük hastalarda Lennox-Gastaut Sendromu (LGS) ile ilişkili nöbetlerin ek tedavisi için Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi tarafından Kasım 2008 yılında onaylanan bir ilaçtır. Triazol türevi olan bu ilacın etki mekanizması sodyum kanallarının inaktif durumunu uzatması ve nöronlardaki sodyum bağımlı aksiyon potansiyellerinin aşırı ateşlemesini sınırlamasıdır.[1–2]

fide (EEG) yaygın, yavaş (2.5 Hz ve daha yavaş) diken-dalga kompleksleri ile ilişkili olan bir epileptik sendromdur.[3] Lennox-Gastaut sendromu en sık üç–beş yaşları arasında başlar ve sıklığının tüm epilepsiler içinde %5, 15 yaşın altındakilerde %10 kadar olduğu tahmin edilmektedir. Lennox-Gastaut sendromu tedaviye en dirençli epilepsilerin başında gelmekte, nöbetlerin çeşitliliği politerapiyi gerekli kılmaktadır.[4]

Lennox-Gastaut sendromu başlıca kısa süreli tonik veya atonik nöbetler, atipik absanslar ve daha az karakteristik olarak miyoklonik ataklardan oluşan ve elektroensefalogra-

Son zamanlarda LGS’deki jeneralize nöbetlerin (tonik, atonik, tonik-klonik) tedavisinde etkinliğinin gösterilmesinden sonra, tıbbi tedaviye dirençli parsiyel nöbetlerin tedavisinde de RUF önerilmeye başlanmıştır.[5]

© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 30.12.2014 Kabul (Accepted) : 22.02.2015 İletişim (Correspondence): Dr. Abidin ERDAL e-posta (e-mail): abidinerdal@gmail.com

81

Epilepsi 2015;21(2):81-85

Biz bu makalede, Ağustos 2011 tarihinde kurulan Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Epilepsi Polikliniği’nde RUF tedavisi uyguladığımız beş olgunun klinik seyirlerini tartışmak istedik.

Olgu Sunumu Olgu 1– Yirmi bir yaşında, erkek hasta; bir yaşından itibaren nöbetleri başlayan hastaya altı yaşında LGS tanısı konmuş. Özgeçmişinde evde doğum öyküsü olan ve motor gelişimi geç olan hasta ağır derecede mental retarde idi. Epilepsi polikliniğimize başvurduğunda beş–altı/gün sıklığında olan nöbetleri mevcuttu. Nöbetleri jeneralize (absans-miyoklonik-atonik) şekildeydi. Okskarbazepin (OXC) 1200 mg/gün, levetirasetam (LEV) 1500 mg/gün, klonazepam (CLZ) 4 mg/ gün kullanmaktaydı. Beyin manyetik rezonans görüntülemede (MRG) serebral atrofi dışında bulgu yoktu. Elektroensefalografide yavaşlamış bir zemin aktivitesi ve jeneralize senkron keskin dalga paroksizmleri vardı. Rutin kan incelemeleri normal sınırlardaydı. İlk kontrolünde hastanın tedavisine zonisamid (ZNS) 200 mg/gün (uygun dozda artırılarak) eklendi. Zonisamid eklendikten sonra her gün nöbetlerinin devam ettiği ancak nöbetlerin (%25 oranında azaldığı) öğrenildi. Takipleri sırasında ZNS dozu artırıldı, valproik asid (VPA) eklendi. Ancak günlük atonik nöbetleri azalmakla beraber devam etti. Rufinamid temininden ve başlanmasından sonra düşmelerinin azaldığı ancak ailesinin gözlerinde kayma olarak tarif ettiği ataklarının geliştiği öğrenildi. Günde iki kez 200 mg olarak başlanan RUF dozu, düşük vücut ağırlığı ve aşırı sedasyondan dolayı ancak 800 mg/gün olarak artırılabildi. Yaklaşık 17 aydır RUF tedavisi alan hastanın ayın yaklaşık 10 gününde nöbetsiz kaldığı ve diğer günlerde ise bir–iki/gün sıklığında nöbetlerinin devam ettiği izlendi.

Olgu 2– Yirmi dokuz yaşında erkek hasta; üç yaşında ilk nöbetini geçiren ve LGS sekeli tanısı ile dış merkezde takip edilen hastanın, epilepsi polikliniğimize takip amaçlı başvurduğu dönemde nöbet sıklığı dört–on/gün idi. Uykudan bağırarak uyanma, yüzünde korku ifadesi ve sonrasında hipermotor ve belli aralıklarla aynı gün defalarca ani düşmeler şeklinde atonik nöbetleri mevcuttu. Fizik ve nörolojik muayenesinde hafif mental retardasyon dışında anormallik yoktu. Başvurduğu dönemde topiramat (TPM) 400 mg/gün, OXC 1800 mg/gün, ZSM 200 mg/gün, lamotrijin (LTG) 300 mg/gün kullanmaktaydı. Elektroensefalografide yavaşlamış zemin aktivitesi ve jeneralize asenkron keskin dalgalar mevcuttu. Beyin manyetik rezonans görüntülemede sol frontotemporal iskemik lezyon vardı. Hastanın abdominal

82

ultrasonografisinde böbrek taşı tespit edildiği için TPM ve ZSM kesildi. Takiplerinde VPA 1500 mg/gün eklenip, LTG 200 mg/gün’e düşürüldü, OXC, karbamazepine (CBZ) 1200 mg/ gün’e dönüştürülerek, vigabatrin (VGB) 1000 mg/gün tedaviye eklendi. Nöbet sıklığı bir miktar azalmakla beraber devam eden hastaya bir yandan RUF başlanırken diğer yandan vagal sinir stimülasyonu (VNS) planlandı. Rufinamid ekleme tedavisi 400 mg/gün olarak başlandı ve tedrici olarak artırıldı. Rufinamid sonrası nöbetlerinin şiddeti ve sıklığı dört– beş/hafta olacak şekilde azalmıştı. Ancak 1600 mg/gün dozunda nöbetlerin tekrar sıklaşması ve şiddetinin artması üzerine 2x400 mg’a geri dönüldü. Yaklaşık yedi ay önce VNS uygulanan hasta, bir–iki/hafta nöbetle takip edilmektedir.

Olgu 3– Yirmi yaşında erkek hasta; üç yaşından beri başını öne eğme, başında düşme ve kollarda kasılma şeklinde 10– 15/gün sıklığında nöbetleri vardı. Özgeçmişinde özellik yoktu, nörolojik muayenede hafif derecede mental retardasyon dışında bulgu saptanmadı. Dış merkezde LGS tanısı ile izlenmiş, iki yıl önce VNS uygulanmış, uygun ayarlara ulaşıldıktan sonra yaklaşık altı ay nöbetsizlik periyodu olmuş, sonrasında aynı sıklıkta nöbetleri tekrar başlamıştı. Epilepsi polikliniğimize başvurduğu dönemde OXC 1800 mg/gün ve LTG 200 mg/gün kullanmakta idi ve daha önce VPA, LEV, VGB, ZSM tedavilerini çeşitli kombinasyonlarda ve etkin dozlarda kullanmış ve fayda görmemişti. Elektroensefalografide sol hemisferden başlayıp karşı hemisfere yayılan diken ve çoklu-diken dalgaları mevcuttu. Beyin MRG normal idi.

Single-Photon Emission Computed Tomography’de (SPECT) sol pariyetal ve temporalde hipoperfüzyon mevcuttu. Öncelikle pil ayarları değiştirildi ancak nöbetlerin buna rağmen devam etmesi üzerine RUF 2x400 mg başlandı ve 15 gün sonra RUF dozu 1200 mg/gün’e çıkıldı. Bu düzenleme sonrası ilk hafta nöbet sıklığı aynı ancak nöbet şiddeti azalmışken, sonrasında 30–50/gün şeklinde nöbet sıklığı arttı. Yeniden değerlendirilerek CLZ 4 mg/gün eklendi, RFN dozu 800 mg/ gün’e düşürüldü ve hospitalize edildi. Bundan sonraki yaklaşık bir yıllık takiplerinde nöbetleri bir miktar daha az şiddetli olmak üzere halen eski sıklığında devam ediyordu.

Olgu 4– Yirmi iki yaşında erkek hasta; üç aylıkken infantil spazm ve tuberoskleroz tanısı alan hastanın özgeçmişinde anoksik doğum öyküsü mevcuttu. Doğduğundan beri sekiz–on/gün nöbetleri olan hastanın, hayatı boyunca nöbetsiz kaldığı en uzun süre bir gündü. Ağır mental-motor retardasyonu olan hastanın jeneralize tonik-klonik (JTK) ve atonik nöbetleri vardı. Epilepsi polikliniğimize başvurduğu

Dirençli Epilepsilerde Rufinamid Kullanımı

dönemde; LTG 200 mg/gün, CLZ 3x18 damla, ZNS 200 mg/ gün, VPA 800 mg/gün, pregabalin (PGB) 75 mg/gün kullanıyordu ve günde iki–üç kez JTK, yedi–sekiz kez atonik nöbetleri devam ediyordu. Elektroensefalografide yaygın delta-teta yavaşlamasının yanısıra jeneralize asenkron keskin dalgalar mevcuttu. Hastanın takiplerinde PGB dozu artırıldı, ZSM eklendi, nöbet şiddetinde bir miktar azalma olmakla beraber aynı sıklıkta nöbetleri sürdü. On üç ay önce RFN 200 mg/gün başlanarak, tedricen 1600 mg/gün dozuna kadar artırıldı. Takiplerinde 15–20 günde bir JTK, iki–üç/hafta atonik nöbetlerin devam ettiği ama şiddetinin azaldığı öğrenildi. Aile tedaviden memnun ve aynı dozlarda izleme devam edilmesi planlandı.

Olgu 5– Yirmi bir yaşında, kadın hasta; 17 yaşına kadar tamamen sağlıklı bir bireyken, anne tarafından dalgınlıkları olduğu fark edilmiş. Okul başarısında hızlı bir düşüş ve sonrasında miyoklonik sıçramaları başlamış. Özgeçmişinde dört yaşında kızamık geçirme öyküsü de olan hastaya, dış merkezde subakut sklerozan panensefalit (SSPE) tanısı konmuş. Hastanın o dönemden beri hemen sürekli sağ kol ve bacakta daha belirgin, yaygın miyoklonik sıçramaları varmış. Epilepsi polikliniğimize takip için başvurduğu sırada TPM 400 mg/gün, ZSM 400 mg/gün, PRG 750 mg/gün, LEV 1000 mg/gün, CLZ 18 damla /gün kullanıyordu ve nöbetleri

aynı sıklıkta sürüyordu. Nörolojik muayenede; hasta yatağa bağımlı idi, sözel iletişim kurulamıyordu, muayane boyunca sürekli özellikle sağ üst ve alt ekstremitesinde belirgin miyoklonik nöbetleri gözlendi. Beyin MRG normal iken, EEG’de zemin aktivitesinde teta yavaşlaması ve jeneralize yüksek amplitüdlü keskin ve diken dalgalar mevcuttu. Takiplerinde CLZ dozu artırıldı, PRG ve TPM azaltarak kesildi, CBZ ve VPA değişik doz ve kombinasyonlarda eklendi. Ancak hiçbirisi ile bir saati aşan nöbetsizlik sağlanamadı. Tedaviye RFN eklendi ve dozu yavaş titre edilerek 2400 mg/gün olarak düzenlendi. Halen iki yıldır takibimizde olan hasta, RFN tedavisinden belirgin fayda gördü ve nöbet kontrolü tam olarak sağlanamasa da saatler süren nöbetsizlik dönemleri elde edildi (Tablo 1).

Tartışma Lennox-Gastaut sendromu ile ilişkili nöbetlerin ek tedavisi için Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi tarafından Kasım 2008 yılında onaylanan bir ilaç olan RUF, yapılan randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli bir çalışmada dört ile 37 yaş arası mültipl nöbetleri olan LGS’ li hastalarda 12 haftanın sonunda ortalama total nöbet sıklığında plaseboya oranla %32.7 azalmaya neden olmuştur.[1,6] Rufinamid ile tedavi edilen hastalarda somnolans, kusma, baş ağrısı, iştah kaybı

Tablo 1. Hastaların demografik bilgileri, kullanılan AEİ’ lar, görüntüleme ve EEG bulguları Yaş Cinsiyet Epilepsi

süresi (yıl)

RUF öncesi kullanılan AEİ’ler

Görüntüleme bulguları EEG bulguları beyin MRG

21 Erkek 20 OXC, LEV, CLZ, ZNS, VPA Serebral atrofi

29 Erkek 26 TPM, VPA, LTG, CBZ, VGB Sol temporoparietal iskemi

20 Erkek 17 VPA, LEV, VGB, ZNS, OXC, LTG Normal

SPECT: sol pariyetal ve

temporalde hipoperfüzyon 22 Erkek 22 VPA, LTG, CLZ, ZNS, PGB Normal

21 Kadın 4 TPM, ZNS, PRG, LEV, CBZ, Normal

VPA, CLZ

Yaygın yavaşlama Jeneralize senkron keskin dalga Yaygın yavaşlama Jeneralize asenkron keskin dalgalar Sol hemisfer dominansı gösteren diken ve çoklu diken dalgalar Yaygın yavaşlama Jeneralize asenkron keskin dalgalar Yaygın yavaşlama Jeneralize yüksek amplitüdlü keskin ve dikenler

VNS Yok

Var

Var

Yok

Yok

AEİ: Antiepileptik İlaç; OXC: Okskarbazepin; LEV: Levetirasetam; CLZ: Klonazepam; ZNS: Zonisamid; VPA: Valproik Asid; TPM: Topiramat; LTG: Lamotrijin; CBZ: Karbamazepin; VGB: Vigabatrin; PGB: Pregabalin; RUF: Rufinamid; MRG: Manyetik rezonans görüntüleme; EEG: Elektroensefalografi.

83

Epilepsi 2015;21(2):81-85

Tablo 2. Rufinamid kullanım süresi, dozu, etkisi ve yan etkiler

RUF süresi RUF maksimum RUF öncesi RUF sonrası nöbet sayısı

(ay) dozu (mg/gün) nöbet sayısı (frekans/gün) Olgu 1 17 800 5–6/gün Ayın 10 günü nöbetsiz,

diğer günler 1–2/gün Olgu 2 12 1600 4–10/gün 4–5/hafta

Olgu 3 19 1200 10–15/gün Sıklığı aynı şiddetinde azalma

Olgu 4 13 1600 8–10/gün atonik 2–3/hafta atonik nöbet

2–3/gün JTKN 1/15–20 gün JTKN Olgu 5 24 1600 hemen sürekli Saatler süren nöbetsizlik

periyodu

Yan etki

Sedasyon 1600 mg/gün dozunda nöbet sıklığında artma 1200 mg/gün dozunda nöbet sıklığında artma Sedasyon Sedasyon

RUF: Rufinamid; JTKN: Jeneralize tonik klinik nöbet.

sık görülen yan etkilerdendir. Ciddi yan etki olarak da nöbet sıklığında artış, status epileptikus ve pnömoni söylenebilir.

Ayrıca QT uzaması, aşırı duyarlılık sendromu da yapılan çalışmalarda bildirilmiştir. Tüm bu yan etkilere karşın tolerabilite profili genel olarak olumlu olup, yavaş titrasyonla azalan hafif semptomlar şeklindedir.[7–9] Epilepsi polikliniğimizde LGS tanısı ile izlediğimiz dört olguda dirençli nöbetlerin tedavisi amacıyla RUF ekleme tedavisi uygulandı. Olgu 3 dışında RUF’ye bağlı olarak olgularda değişik derecelerde nöbet sıklığında azalma görüldü. Olgu 3’de ise nöbet sıklığında değişiklik olmazken, nöbet şiddetinde azalma gelişti.

Olgu 1, 4, 5’de sedasyon yan etkisi belirgindi, bu da hastalarda RUF dozunun artırılmasında engel oluşturdu. Olgu 2’nin 1600 mg/gün dozunda ve Olgu 3’ün 1200 mg/gün dozunda nöbet sıklıklarında artış olmasını RUF’ye bağlı yan etki olarak gördük ve ilaç dozunu buna göre ayarladık (Tablo 2).

Subakut sklerozan panensefalit oldukça nadir (1/300.000), santral sinir sisteminin yavaş virüs enfeksiyonlarındandır. Çoğunlukla çocukluk döneminde görülmektedir. Kızamık enfeksiyonunun geç dönem komplikasyonudur. En sık 5–15 yaşları arasında görülse de genç erişkinlerde de nadir olarak görülebilmektedir. Hastalık genellikle entellektüel ve kişilik değişiklikleri ile başlar daha sonra tabloya miyoklonus, tek taraflı hareket bozuklukları ve JTKN ve görme bozuklukları eklenir. Zamanla miyoklonuslar tabloya hakim olur ve hasta yatağa bağımlı hale gelir.[10] Rufinamid ekleme tedavisi yaptığımız diğer hastamız ise çeşitli ilaç kombinasyonlarına rağmen çok dirençli miyoklonik nöbetleri olan SSPE olgusuydu.

Tedaviye başladığımız süreçte ve halen literatürde SSPE ol-

84

gularında RUF kullanımı ile ilgili bir deneyim bildirilmemiştir. Ancak; RUF’nin LGS’de iyi tanımlanan etkinliği yanısıra son yıllarda çocukluk çağı epileptik ensefalopati ve epileptik spazmlar, tonik nöbetler, miyoklonik-astatik epilepsi, Dravet sendromu ve migrasyon anormalliklerine bağlı dirençli parsiyel nöbetlerde dahil LGS dışındaki epileptik sendromlarda etkinliğini bildiren yayınlar dikkat çekmektedir.[11–14] Ayrıca RUF’nin çocukluk dönemi yanısıra adölesan ve erişkinlerde parsiyel nöbetlerin ek tedavisi için de onaylanmış olup nöbetlerde %11 ile %20.4 arasında etkinlik sağladığı görülmüştür. Çok merkezli, açık etiketli, bir çalışmada, RUF’nin ortalama 10.4 ay sonunda refrakter kriptojenik veya semptomlu parsiyel başlangıçlı epilepsilerde etkin olduğunu bildiren yayınlar mevcuttur.[9,15] Dirençli juvenil absanslı bir olguda dramatik yanıttan söz edilirken, miyoklonik absanslı epilepsili üç olguda bildirilen etkinlik nedeni ile konvansiyonel tedaviye yanıt vermeyen olgularda tedaviye eklenmesi önerilmiştir.[16,17] Bu yayınlar ve öneriler eşliğinde biz de tedavisi konusunda çaresiz kaldığımız bu SSPE olgusunda RUF ekleme tedavisi yapıldı. Gerçekten de bu hastada hemen sürekli devam eden miyoklonik nöbetlerin seyrekleşmesi ve saatler süren nöbetsizliği sağlanabildi.

Rufinamid’in LGS sendromlu, dirençli nöbetleri olan hastalarda, sedasyon yan etkisine dikkat edilerek, nöbet kontrolünde bir seçenek olarak akılda tutulması gerekir. Ayrıca literatürde son yıllarda diğer dirençli epilepsi sendromlarında da kullanılmaya başlanması, bu konuda farklı deneyim paylaşımları ve yeni çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşündürmektedir.

Dirençli Epilepsilerde Rufinamid Kullanımı

Kaynaklar 1. Arroyo S. Rufinamide. Neurotherapeutics 2007;4:155–62.

2. Aneja S, Sharma S. Newer anti-epileptic drugs. Indian Pediatr 2013;50:1033–40.

3. Proposal for classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1985;26:268–78.

4. Dervent A. Lennox-Gastaut sendromu. In: Bora İ, Yeni N, Gürses C, editors. Epilepsi. 1st ed. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi; 2008. p.

175–85.

5. Glauser T, Arzimanoglou A, Litzinger M. Efficacy and safety of rufinamide as adjunctive therapy for inadequately controlled partial seizures in pediatric patients. Epilepsia 2005;46:194–5.

6. Glauser T, Kluger G, Sachdeo R, Krauss G, et al. Rufinamide for generalized seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. Neurology 2008;70:1950–8.

for refractory focal seizures: an open-label, multicenter European study. Seizure 2013;22:33–6.

10. Öz B. ubacute sclerosing panencephalitis: Case report and literature review. Cerrahpaşa Tıp Dergisi 2000;31:107–12.

11. Vendrame M, Loddenkemper T, Gooty VD, Takeoka M, et al.

Experience with rufinamide in a pediatric population: a single center’s experience. Pediatr Neurol 2010;43:155–8.

12. Coppola G. Update on rufinamide in childhood epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat 2011;7:399–407.

13. Cusmai R, Verrotti A, Moavero R, Curatolo P, et al. Rufinamide for the treatment of refractory epilepsy secondary to neuronal migration disorders. Epilepsy Res 2014;108:542–6.

14. Coppola G, Grosso S, Franzoni E, Veggiotti P, et al. Rufinamide in refractory childhood epileptic encephalopathies other than Lennox-Gastaut syndrome. Eur J Neurol 2011;18:246–51.

15. Hsieh DT, Thiele EA. Efficacy and safety of rufinamide in pediatric epilepsy. Ther Adv Neurol Disord 2013;6:189–98.

7. Wheless JW, Conry J, Krauss G, Mann A, et al. Safety and tolera-

16. Albini M, Morano A, Fanella M, Lapenta L, et al. Effectiveness

bility of rufinamide in children with epilepsy: a pooled analysis

of Rufinamide in the Treatment of Idiopathic Generalized Epi-

of 7 clinical studies. J Child Neurol 2009;24:1520–5.

lepsy With Atypical Evolution: Case Report and Review of the

8. French JA, Gazzola DM. New generation antiepileptic drugs: what do they offer in terms of improved tolerability and safety?

Ther Adv Drug Saf 2011;2:141–58.

9. Coppola G, Zamponi N, Kluger G, Mueller A, et al. Rufinamide

Literature. Clin EEG Neurosci 2014.

17. Häusler M, Kluger G, Nikanorova M. Epilepsy with myoclonic absences-favourable response to add-on rufinamide treatment in 3 cases. Neuropediatrics 2011;42:28–9.

85

Epilepsi 2015;21(2):86-88

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.85866

OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Nonkonvulsiv Status Epileptikus: Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi Non-convulsive Status Epilepticus: A Case Report and Literature Review

Çetin Kürşad Akpınar

Çetin Kürşad AKPINAR,1 Hakan DOĞRU,2 Nilgün CENGİZ2 1 2

Vezirköprü Devlet Hastanesi, Nöroloji Servisi, Samsun Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Samsun

Özet Nonkonvulsiv status epileptikus (NKSE), elektroensefalogramda (EEG) devamlı ve tekrarlayan nöbet aktivitesinin eşlik ettiği, konfüzyondan komaya kadar değişen çok farklı klinik tabloların izlendiği bir klinik durumdur. Sadece epilepsili hastalarda değil, daha önceden epilepsi öyküsü olmayanlarda da görülebilir. Elektroensefalografi tanı koydurucu tek laboratuvar yöntemidir. NKSE tablosu çoğunlukla zor anlaşılır ve tanı koymakta gecikilir. Tanıda gecikme NKSE’ye bağlı morbidite ve mortalite oranını artırmaktadır. Bu sunumda enfeksiyona bağlı NKSE gelişen bir olgu sunulmuştur.

Anahtar sözcükler: Elektroensefalografi; enfeksiyon; NKSE.

Summary Non-convulsive status epilepticus (NCSE) has a wide range of clinical presentations, ranging from confusion to coma accompanied by many kinds of continuous or recurrent epileptic discharges on electroencephalogram (EEG). It may occur not only in epileptic patients, but also in adults with no previous history of epilepsy. EEG is the only reliable method of diagnosis. Identification may be particularly difficult, and consequently, a high level of suspicion is essential for early diagnosis. Delay in diagnosis may increase morbidity and mortality. This report presents a case in which the patient’s NCSE was due to infection.

Key words: Electroencephalogram; infection; NCSE.

Giriş Nonkonvulsif status epileptikus (NKSE) klinik olarak 30 dakikadan fazla süren, genellikle kongnitif fonksiyon bozukluğu yapan, nörolojik defisit oluşturan ve sıklıkla tedavi edilebilen, geri dönüşlü klinik bir tablodur. Elektroensefalografide (EEG) nöbet aktivitesi eşlik edip, konvulsiyonlar eşlik etmemektedir.[1] Nörolojik defisit EEG ile uyumlu ise kesin, uyumlu değilse olası NKSE olarak kabul edilir.[2] Tanı için EEG çok önemlidir. Tek EEG çekimi veya 30 dakikalık çekimler yeterli olmayabilir bu yüzden sık EEG çekimleri yapmak gerekebilir.

Elektroensefalografi çekimi sırasında intravenöz (İV) benzo-

© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society

86

diazepin tedavisiyle EEG’deki epileptik aktivitenin baskılanması ve klinik durumun düzelmesi tanıyı desteklemektedir.

[3] Her yaş grubunda görülebilen bu tabloya ileri yaşta daha sık rastlanır.[1] Yıllık insidansı 15–60/100000 olarak değişmektedir.[3,4] Bu yazıda, enfeksiyona bağlı NKSE gelişen bir olgu sunuldu.

Olgu Sunumu Yetmiş üç yaşında kadın hasta iki gündür devam eden ateş yüksekliği, odalarının yerini bulamama ve çorbayı çatalla içme gibi uygunsuz davranışları olmaya başlayınca acil

Geliş (Submitted) : 28.09.2014 Kabul (Accepted) : 03.01.2015 İletişim (Correspondence) : Dr. Çetin Kürşad AKPINAR e-posta (e-mail) : dr_ckakpinar@hotmail.com

Nonkonvulsiv Status Epileptikus: Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi

polikliniğe başvurmuşlar. Olgunun izlemi sırasında aniden hasta ile iletişim kesildiği ve solunumun yüzeyelleştiği bir atak gözlenmiş. Nörolojik bakısında bilinç stupor, beyin sapı refleksleri normal, motor muayenede lateralizan bir bulgu yoktu. Difüzyon ağırlıklı ve kontrastlı beyin MR normaldi.

Akut konfüzyonel durum tanısıyla nöroloji servisine yatırıldı. Tekrarlanan nörolojik bakıda olgu konfüze ve oryante değildi. Apatik görünüm dışında diğer sistem muayeneleri normaldi. Varfarin kullanımına bağlı uzayan kanama zamanı nedeni ile lomber ponksiyon yapılamadı. Laboratuvar incelemesinde sedimantasyon 65 mm/s, CRP 152 idi. Pnömoniye bağlı ateş yüksekliği nedeniyle ampirik olarak seftriakson ve ampisilin tedavisi başlandı. Elektroensefalografide de frontal bölgede ritmik yüksek amplitüdlü 2–3 Hz frekanslı keskin dalgalar saptandı (Şekil 1). İntravenöz 2000 mg levetirasetam yükleme dozundan sonra 2000 mg/gün idame tedaviye geçildi. Klinik ve EEG olarak düzelme gözlenmeyen olguya valproik asit yüklemesi (1500 mg) ve 1000 mg/gün idame tedavisi eklendi. İkinci antiepileptik ilaç sonrası klinik ve EEG bulgusu düzeldi.

Tartışma Nonkonvulsif status epileptikus ilk kez 1945 de Lennox tarafından, 1950’de de Schwab tarafından tanımlanmıştır.[5,6] Nonkonvulsif status epileptikus idiyopatik veya kriptojenik olabileceği gibi etiyolojide psikotrop ilaç kullanımı, klorokin, fosfamid, propofol, baklofen, seftazidim gibi ilaçlar, metabolik bozukluklar (hipokalsemi, hiponatremi), kronik alkolizm,

amitriptilin intoksikasyonu, hipertiroidizm, benzodiazepinlerin ani bırakılması, serebravasküler olaylar, paraneoplastik sendrom, beyin metastazları, HIV enfeksiyonu, sistemik enfeksiyon veya maligniteler, kafa travması, anoksi, nöbet sonrası, jeneralize epilepside karbamazepin ve fenitoin kullanımı, demans, mental retardasyon, elektrokonvülzif tedavi gibi birçok neden vardır.[7,8] Nonkonvulsif status epileptikusun ana klinik bulgusu genellikle uykuya eğilim ve konfüzyondur. Ayrıca NKSE’li hastalarda ajitasyon, letarji, agresif davranış, konuşmada azalma, ekolali, cevap vermede güçlük, mutizm, konfüzyon, deliryum ya da boş bakma tarzındaki bilinç değişikliklerine göz kırpma, göz etrafında seyirme, nistagmoid göz hareketleri, fasiyal ya da ekstremitelerde myoklonus tarzında kasılmalar, günlük yaşamda tuhaf karşılanabilecek davranışlar, dalgalı kişilik, uygunsuz gülmeler, ağlamalar, şarkı söylemeler tarzında davranış değişiklikleri, idrar ve gaita inkontinansı, otomatizmalar, baş ağrısı, anoreksi, bulantı, kusma gibi vejetatif belirtiler eşlik edebilir.[1,4,9] Olgumuzda etiyolojik neden enfeksiyondu (pnömoni) ve klinik bilinç değişikliği şeklinde kendini göstermişti. Epilepsi, NKSE şeklinde de başlayabilir. Literatürde NKSE’ li hastaların %10–100’ünde özgeçmişte epilepsi öyküsü bildirilmiştir.[10,11] Olgumuzun daha önce bilinen bir epilepsi öyküsü yoktu. SE’li olguların değişik çalışmalarda %5–50’si gibi bir oranda NKSE olduğu tahmin edilmektedir.[6] Privitera ve ark. konfüzyonel durumu olan ama nöbetin eşlik etmediği hastalara EEG yapmışlar ve hastaların %36’sında EEG ve klinik bulguların NKSE ile uyumlu olduğunu göstermişlerdir.[12] Towne ve ark.nın yapmış olduğu prospektif bir çalışmada koma kliniği ile izlenen ama

Şekil 1. Frontal bölgede ritmik yüksek amplitüdlü 2-3 Hz keskin dalgalar.

87

Epilepsi 2015;21(2):86-88

nöbeti olmayan hastalara EEG yapmışlar ve %8’inde NKSE bulmuşlardır.[13] DeLorenzo ve ark. jeneralize konvulsif status epileptikus sonrasında %14 olguda NKSE görmüşlerdir.[14] Elektroensefalografide görülen bulgular; fokal veya jeneralize periyodik lateralize edici deşarjlar, periyodik epileptiform deşarjlar ve jeneralize trifazik dalgalardır.[15] Epileptiform aktivite olmaksızın teta ve delta dalgaları ile jeneralize hızlı aktivite gibi bulgular da EEG’de görülebilmektedir.[16] Nonkonvulsif status epileptikus tedavisinde status epileptikus tedavi basamakları aynı şekilde uygulanır.[17] Genel de intravenöz benzodiazepin tedavisine yanıt verir. Dirençli olgularda antiepileptik ilaçlar kullanılabilir.[1,17] Olgumuzda EEG’deki epileptiform aktivite 10 mg diazemle düzelmişti. Tekrarlayan EEG’lerde NKSE devam ettiğinden levetirasetam ve valproik asit tedavileri ile klinik ve EEG düzelmesi görüldü. Nonkonvulsif status epileptikusda mortalite, %18–25 oranında iken, yoğun bakım hastalarında bu oran %50–52’ye kadar yükselebilmektedir.[18,19] Olgumuzun erken tanı ve tedavisi ile mortalite komplikasyonu önlenmiştir.

6. Schwab RS. A case of status epilepticus in petit mal. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1953;5(3):441–2.

7. Povlsen UJ, Wildschiødtz G, Høgenhaven H, Bolwig TG. Nonconvulsive status epilepticus after electroconvulsive therapy. J ECT 2003;19(3):164–9.

8. Smith K, Keepers G. Nonconvulsive status epilepticus after ECT. Am J Psychiatry 2000;157(9):1524.

9. Komsuoğlu SS, Ozmenoğlu M, Ozcan C, Gürhan H. Complex partial status epilepticus. Clin Electroencephalogr 1988;19(3):167–71.

10. Tomson T, Lindbom U, Nilsson BY. Nonconvulsive status epilepticus in adults: thirty-two consecutive patients from a general hospital population. Epilepsia 1992;33(5):829–35.

11. Riggio S. Psychiatric manifestations of nonconvulsive status epilepticus. Mt Sinai J Med 2006;73(7):960–6.

12. Privitera MD, Strawsburg RH. Electroencephalographic monitoring in the emergency department. Emerg Med Clin North Am 1994;12(4):1089–100.

13. Towne AR, Waterhouse EJ, Boggs JG, Garnett LK, Brown AJ, Smith JR Jr, et al. Prevalence of nonconvulsive status epilepti-

Sonuç Özellikle yaşlı olgularda, bilinç değişikliği etiyolojisi açıklanamamışsa, NKSE düşünülüp EEG çekimi yapılmalıdır.

Elektroensefalografi incelemesi normalse çekim sık sık tekrarlanmalı veya rutin çekimlerden daha uzun süreli çekimler yapılmalıdır.

Kaynaklar 1. Maganti R, Gerber P, Drees C, Chung S. Nonconvulsive status epilepticus. Epilepsy Behav 2008;12(4):572–86.

2. Granner MA, Lee SI. Nonconvulsive status epilepticus: EEG analysis in a large series. Epilepsia 1994;35(1):42–7.

3. Kaplan PW. Nonconvulsive status epilepticus. Semin Neurol 1996;16(1):33–40.

4. Kaplan PW. Nonconvulsive status epilepticus editorial. Neurology 2003;61:10356.

cus in comatose patients. Neurology 2000;54(2):340–5.

14. DeLorenzo RJ, Waterhouse EJ, Towne AR, Boggs JG, Ko D, DeLorenzo GA, et al. Persistent nonconvulsive status epilepticus after the control of convulsive status epilepticus. Epilepsia 1998;39(8):833–40.

15. Treiman DM, Walton NY, Kendrick C. A progressive sequence of electroencephalographic changes during generalized convulsive status epilepticus. Epilepsy Res 1990;5(1):49–60.

16. Baykal B. NKSE’de klinik bulgular. In: Baykal B, editör. Nonkonvülzif status epileptikus. 1. baskı. İstanbul: Artpres; 2004. s. 30–3.

17. Kaplan PW. Intravenous valproate treatment of generalized nonconvulsive status epilepticus. Clin Electroencephalogr 1999;30(1):1–4.

18. Young GB, Jordan KG, Doig GS. An assessment of nonconvulsive seizures in the intensive care unit using continuous EEG monitoring: an investigation of variables associated with mortality. Neurology 1996;47(1):83–9.

5. Krumholz A. Epidemiology and evidence for morbidity

19. Litt B, Wityk RJ, Hertz SH, Mullen PD, Weiss H, Ryan DD, et al.

of nonconvulsive status epilepticus. J Clin Neurophysiol

Nonconvulsive status epilepticus in the critically ill elderly. Epi-

1999;16(4):314–22.

lepsia 1998;39(11):1194–202.

88

Epilepsi 2015;21(2):89-94

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.94695

CASE REPORT / OLGU SUNUMU

Super-Refractory Status Epilepticus: An Atypical Presentation and Case-Based Review Süper Refrakter Status Epileptikus: Bir Atipik Prezantasyon ve Olgu Bazlı Gözden Geçirme

Chiazor Udochukwu Onyia

Chiazor Udochukwu ONYIA,1 Morenikeji A. KOMOLAFE,2 Ayo M. ADEBIYI,2 Olusegun OYEWOLE,2 Fola A. FAPONLE3

Department of Surgery, Obafemi Awolowo University Teaching Hospitals Complex, Ile-ife, Nigeria; Department of Medicine, Obafemi Awolowo University Teaching Hospitals Complex, Ile-ife, Nigeria; 3 Department of Anaesthesia, Obafemi Awolowo University Teaching Hospitals Complex, Ile-ife, Nigeria 1 2

Summary Super-refractory status epilepticus is known to typically arise either from a distinct underlying cause or, in patients with no history of epilepsy, from no overt cause. It has recently presented in an unclear pattern, and thus there are various challenges in its management in resourcepoor settings. This case report presents a recent experience and lessons learned from a case of super–refractory status epilepticus preceded by atypical features in a 50-year-old Nigerian woman, and briefly reviews the current concepts in management of this epilepsy, especially in the context of resource-poor settings. Super-refractory status epilepticus can present with a confusing clinical picture. A good outcome in the management of this difficult problem is highly dependent on accurate diagnosis and prompt treatment. In view of the difficulties resource–poor countries have in accessing the resources and facilities required for optimal care of patients with super–refractory status, any future treatment protocols should allow for the provision of readily available therapy options in such settings.

Key words: Antiepileptic drugs; developing countries; resource-poor setting; super-refractory status epilepticus.

Özet Süper refrakter status epileptikusun tipik olarak ya belirgin bir altta yatan nedenden kaynaklanır ya da apaçık bir neden gelişmemiş, epilepsi öyküsü olmayan hastalarda görülür. Son zamanlarda belirsiz bir hastalık kalıbı şeklinde ortaya çıkmıştır. Halen kaynakları kıt ortamlarda bu sorunu çözmeye yönelik değişik girişimlerde bulunulmaktadır. Elli yaşındaki bir Nijeryalı kadında atipik semptomlar sonrası süper refrakter status epileptikusa ilişkin güncel deneyimimiz ve çıkardığımız dersleri raporlamakta ve özellikle kıt kaynaklı ortamlarda tedavisine ilişkin güncel kavramları kısaca gözden geçirmekteyiz. Süper refrakter status epileptikus karmaşık bir klinik tabloyla karşımıza çıkabillir. Bu zor sorunun yönetiminde iyi bir sonuç elde etmek doğru tanı ve acil tedaviye bağlıdır. Kaynakları yetersiz ülkelerde süper refrakter status epileptikus hastalarının optimal tedavisi için gerekli kaynaklara ve olanaklara erişim zorluğu göz önüne alındığında, ilerde bu ortamlarda kolayca ulaşılabilir seçenekleri de hesaba katan tedavi protokolleri geliştirilecektir.

Anahtar sözcükler: Antiepileptik ilaçlar; gelişen ülkeler; kaynakları kıt ortam; süper refrakter status epileptikus.

© 2015 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2015 Turkish Epilepsy Society

Submitted (Geliş) : 14.06.2014 Accepted (Kabul) : 25.11.2014 Correspondence (İletişim): Dr. Chiazor Udochukwu ONYIA e-mail (e-posta): shalomazor@yahoo.com

89

Epilepsi 2015;21(2):89-94

Introduction Super-refractory status epilepticus is defined as status epilepticus that continues or recurs 24 hours or more after the onset of anaesthetic therapy.[1,2] It is a severe variant of refractory status epilepticus which is defined as continuous or repetitive seizures lasting longer than 60 minutes despite treatment with a benzodiazepine together with any other standard anticonvulsant (usually phenytoin/fosphenytoin) in adequate loading dose.[1,3] It is a fairly uncommon clinical problem with high morbidity and mortality rates of up to 30% to 50%, and occurs in 10–15% of patients with status epilepticus presenting at the hospital.[2,4] Various pharmacological treatment schemes have been proposed.[1,5–7] Most of these treatment modalities are based on either observational studies or case reports.[1,5] The longer the duration of status epilepticus, the higher the risk of progression to refractory or even to super-refractory status epilepticus which may result in either death or a debilitating sequelae.[2,3,8,9] In addition, female gender and acute underlying causes including acute infections of the central nervous system have both been identified as strong factors for developing refractory illness.[10–13] Super-refractory status epilepticus is typically encountered, though not exclusively, in two quite distinctive clinical situations.[1] First, it occurs in patients with severe acute brain injury or infection, and in patients with no history of epilepsy in whom status epilepticus (SE) develops from no overt cause.[1] This latter situation has been considered by some to be a “syndrome” referred to as NORSE (new-onset refractory status epilepticus).[1] Other conditions presenting with super-refractory status in which the aetiology of the problem is unknown include DESC (devastating epileptic encephalopathy in school-age children) and FIRES (febrilerelated epilepsy syndrome).[2] Some risk factors for developing status epilepticus such as intracranial space-occupying lesions, metabolic derangements, cerebrovascular disease and sudden cessation of antiepileptic drugs have also been implicated.[14–16] Recent studies reveal that at cellular level, movement of receptors along the surface of axonal membranes intensifies during status epilepticus, resulting in a reduction of functional γ-aminobutyric acid (GABA) receptors together with an increase in glutaminergic receptors.[2,8] This may explain why status epilepticus becomes super-refractory.[2]

90

In addition, mitochondrial failure or insufficiency has also been identified as one possible reason behind the failure of seizure termination.[2,8] It has also been suggested that failure of seizure activity to synchronise prevents termination of seizures as observed in super-refractory status.[2] In addition, damage to the blood-brain barrier particularly in inflammatory disease has been implicated in persistence of seizures in super-refractory status.[2] No genetic mechanism has been identified yet to explain the failure of seizure termination which is characteristic of super-refractory status epilepticus.[2] In this paper, we report our recent experience and lessons learnt from management of super- refractory status epilepticus in a middle-aged Nigerian woman while she was being managed for a central nervous system infection, followed by a review of the current concepts of care and the challenges facing it’s management in resource-poor settings.

Case Report A 50-year-old Nigerian woman of Yoruba ethnicity presented with fever of five days, headache of three days and altered level of consciousness of a day’s duration. The fever was high grade, continuous and was associated with chills and rigors. The headache was generalized and throbbing.

There was no associated vomiting, but the headache worsened with coughing or straining. The altered consciousness was characterized as progressively worsening drowsiness and inability to respond appropriately during conversation.

There was neither any history of use of sedatives nor any ingestion of herbal concoctions.

General examination revealed an unconscious woman with a temperature of 39 °C and a vesicular peri-oral rash. Her Glasgow Coma Score (GCS) was 11/15 with eye opening (EO) of 3, best verbal response (BVR) of 3 and best motor response (BMR) of 5. She had neck stiffness with positive Brudzinski’s and Kernig’s signs. She also had increased tone and brisk reflexes globally. Power in all limbs was at least grade 3. Findings on fundoscopy were normal. Cardiovascular examination revealed a pulse rate of 80 per minute and a blood pressure of 130/80 mmHg. The first and second heart sounds were heard on auscultation and there were no murmurs. There were no other remarkable findings from remaining aspects of the clinical examination.

A clinical diagnosis of acute bacterial meningo-encephali-

Super-Refractory Status Epilepticus: An Atypical Presentation and Case-Based Review

tis was made. The differential diagnoses included herpetic meningo-encephalitis, human immunodeficiency (HIV) meningo-encephalitis and tuberculous meningo-encephalitis.

Her chest x-rays were normal. Lumbar puncture was done and yielded cerebrospinal fluid that was cloudy in appearance. It contained less than 5 white blood cells/mm3. The protein content was high (275 mg/dl) and cerebrospinal fluid (CSF) glucose was low (3.6 mmol/L). The random blood sugar (RBS) was 7.3 mmol/L. CSF microscopy showed no organisms and culture yielded no growth. The serum electrolytes, urea and creatinine results revealed bicarbonate of 23 mmol/L, potassium of 2.5 mmol/L, sodium of 136 mmol/L, urea of 5.7 mmol/L and creatinine of 80 Âľmol/l. Her clotting profile showed prothrombin time (PT) of 15.8 secs (with a control of 14.2 secs), international normalised ratio (INR) of 1.1, and partial thromboplastin time in kaolin (PTTK ) of 24.5 secs (with a control of 22.8 secs). Her retroviral screening test was negative while electrocardiography (ECG) revealed normal sinus rhythm with no abnormality.

She was commenced on intravenous ceftriaxone at an initial dose of 2g start, and then maintained on 1g 12 hourly.

She received intravenous fluids which included normal saline infusion alternating with 5% dextrose saline infusion at a rate of 1 litre 8 hourly, and was also nursed as an unconscious patient. By the 3rd day of admission, the patient had made remarkable neurologic improvement with an improved level of consciousness. The GCS was now 14 (EO of 4, BVR of 4 and BMR of 6). The fever also subsided with a temperature of 37.6 °C and she was able to ambulate out of bed.

This improvement was however sustained until the 8th day

(a)

(b)

of admission when she complained of severe generalized headache which worsened on lying down. This was shortly followed by development of generalized tonic-clonic seizures which continued unabated despite administration of 10 mg of IV diazepam which was repeated 5 minutes later, as well as 300 mg of IM phenobarbitone. Her GCS rapidly dropped to 6/15 (EO of 2, BVR of 2 and BMR of 2) with the onset of the seizures, and she also had right hemiparesis.

A diagnosis of vasculitis and cerebral oedema complicating the acute meningo-encephalitis was made.

Following persistence of the seizures for more than 30 minutes, she was transferred to the Intensive Care Unit (ICU) where she was intubated and commenced on assisted ventilation after the administration of 60 mg of suxamethonium, 50 mg of pancuronium followed by maintenance dose of 8 mg hourly and 75 mg of sodium thiopentone followed by maintenance dose of 50 mg per hour. IM phenobarbitone was also continued at a dose of 100 mg 8 hourly.

Other drugs administered following the onset of the seizures included 800 mg of acyclovir tablets 5 times daily via nasogastric tube and IV dexamethasone at a dose of 8 mg 6 hourly. Investigation with urgent cranial CT scan revealed multiple hypodense lesions in the fronto-parietal regions bilaterally (Figure 1a, b).

Despite adequate muscle paralysis and the continuation of the anti-convulsant medications, the patient continued to have recurrent episodes of generalized tonic-clonic seizures. She had 5 episodes of the seizures with each episode lasting for about 10 minutes within the first 6 hours of admission in the ICU. This pattern continued until the

(c)

Fig. 1. (a) Plain cranial CT scan showing multiple hypodense lesions in the fronto-parietal regions. (b) Contrast cranial CT scan also revealing multiple hypodense lesions in both fronto-parietal regions. (c) Cranial CT demonstrating generalised cerebral edema.

91

Epilepsi 2015;21(2):89-94

3rd day of admission in the ICU when the seizures eventually resolved with gradual recovery of consciousness. She remained seizure free for 13 days. Intensive physiotherapy was commenced and she was ambulated.

Her improvement was sustained and she was subsequently discharged home on the 25th day of admission. She attends regular follow up clinic and has complaints of occasional focal seizures involving the left upper limb. She is presently on sustained release carbamazepine tablets at a dose of 200 mg twice daily.

Discussion This patient’s initial presentation was strongly in keeping with an acute bacterial or viral meningitis from which she apparently appeared to be recovering from. Both her female gender and the acute nature of her illness were clearly in support of previous findings on factors for developing refractory illness.[11,13] Bacterial meningitis and viral encephalitis have both been identified as important causes of superrefractory status epilepticus in resource-poor countries.

[10,17–19] Under such inflammatory conditions, leakage of the blood-brain barrier occurs, leading to persistent excitation from ions and metabolites across the barrier.[19] The cause of her subsequent deterioration in level of consciousness coupled with the onset of the persistent seizures following initial response to therapy was however not clear, particularly since there was no associated status epilepticus ab initio, at the time of presentation. On one hand, this might perhaps have been due to vasculitis and accompanying cerebral oedema from features on cranial CT scan[11] (Figure 1a-c). On the other hand however, she was only empirically commenced on acyclovir tablets following the onset of the seizures because of the initial suspicion of viral meningoencephalitis from examination findings of perioral vesicular rash, suggesting viral herpes as a possible differential cause of the underlying problem, and eventually ended up with remarkable and sustained improvement of the seizures thereafter. Herpes simplex virus has been documented as a well known cause.[20] So, the issue now was whether a reactive vasculitis with cerebral edema or an initially undiagnosed viral encephalitis was the cause of super-refractory status epilepticus in this patient. This highlights the fact as documented in literature that a relatively common clinical mistake is to assume that such patients in whom a definite cause could not objectively be identified probably had an inflammatory condition such as ‘presumed viral encephali-

92

tis’ as the cause of the super-refractory status, even when no viral cause can be serologically demonstrated.[2] Shorvon et al.; postulated that a non-viral immunologically mediated condition may in fact, be the cause in such a situation.[2]

In addition to this, a major challenge encountered in her management was the handicap from lack of advanced facilities required for identification of the suspected viral causative organism, particularly as both blood and CSF cultures were negative. The importance of identifying and treating the underlying cause in the management of status epilepticus has been stressed.[1,2,6,21] Not doing so only prolongs the problem and makes the seizures more difficult to control.

[1,2] Apart from carrying out the initial basic investigations based on the context (such as MRI, EEG, CSF investigations), additional work-up including metabolic and drug screen, viral serology, toxicological and auto-immune screen may all have to be considered in other to achieve this and avoid misdiagnosing the underlying cause.[2] Apart from these limitations encountered in our management of super-refractory status epilepticus, a number of other limitations in resource-poor settings can be overwhelming and these include non-availability/exorbitant cost of intravenous antiepileptic drugs and general anaesthetic agents of first choice; exorbitant cost of intensive care facilities, exorbitant cost and non-availability of diagnostic and monitoring facilities such as serial neuro-imaging, continuous EEG monitoring and serial therapeutic drug monitoring.[8,17,22] In developing countries where both standard ICU care and anaesthetic agents currently advocated for super-refractory status such as thiopental, proporfol and midazolam may not readily available, intravenous forms of such other drugs as valproate and levetiracetam which are antiepileptic medications known to be equally effective, could be used as alternatives.[8,22] Ketamine, continous infusion of lignocaine as well as intravenous pyridoxine are other readily available, affordable and useful alternatives in such settings, as these have also been effectively used for super-refractory status though their use is not widely reported yet.[2,23,24] Both steroids which are also readily available medications and immunotherapy such as intravenous immunoglobulins have also been successfully used for super-refractory status epilepticus.[2] Current concepts on the treatment of super-refractory status epilepticus are largely driven by evidence from observa-

Super-Refractory Status Epilepticus: An Atypical Presentation and Case-Based Review

tional studies since there is presently no treatment protocol yet for super-refractory status epilepticus.[1,2,6] A protocol and flowchart for the management of super-refractory status epilepticus has been suggested by Shorvon et al.[2,24] It is currently recommended that anaesthetic therapy be commenced for patients after 1 to 2 hours of persistence of the seizures.[2] This is because the onset of the cascade of harmful cellular activities leading to brain cell necrosis and apoptosis, as a result of the massive calcium influx that follows excessive glutaminergic receptor activity in seizures, often tends to start only after a few hours of continous seizure activity.[2] Furthermore, it has also been recommended that the anaesthetic agent should be administerd at a dose sufficient to achieve “EEG burst suppression” (defined as that dose just sufficient enough to suppress any EEG epileptic activity).[2,5] This is to prevent excitotoxicity effect on brain cells from persistent seizures.

contents cause a switch in metabolism from the preferred ATP-generating pathway of glycolysis to an intermediary metabolism that results in increased production of ketone bodies, decreased glucose, and increased levels of circulating fatty acids including polyunsaturated fatty acids which have membrane-stabilizing property through marked reduction in neuronal excitability by opening of ATP-sensitive potassium channels to cause membrane hyperpolarization and through acetoacetate-mediated presynaptic release of excitatory neurotransmitters.[27,28] Unfortunately, in many developing countries, the ketogenic diet is not being utilised for super-refractory status epilepticus due to the paucity of dieticians trained to correctly calculate the components of the diet.[29] The modified Atkins form of ketogenic diet has however been proposed as a lower-cost alternative for such countries, since it does not require tedious calculations needed for the conventional ketogenic diet.[29]

With regards to when to discontinue therapy for super-refractory status, there appears to be no generally accepted consensus yet.[2] In such cases where the problem becomes prolonged, insisting on continuation of therapy has been encouraged with the aim of preventing premature withdrawal of care, particularly since there is documented experience in literature of some patients recovering after months of continous therapy.[2] In spite of this, an aggressive approach is not without challenges that could result in treatment-related complications.[23,25]

Different forms of electrical and magnetic therapy have also been suggested for super-refractory status epilepsy such as deep brain stimulation, transcranial magnetic stimulation and vagal nerve stimulation.[2] These forms of therapy are thought to work by altering the synchronization of the epileptic discharges, increasing the refractory period of epileptic discharge or altering membrane or neurotransmitter function.[2] Electroconvulsive therapy has also been described with success in only a few cases of super-refractory status epilepticus.[2] However, these forms of therapy are not readily available in many resource-poor settings and most of them have not been widely accepted yet as routine options of treatment for super-refractory status epilepticus.[2]

Apart from medications for therapy in super-refractory status epilepticus, useful non-pharmacological therapy exist such as controlled hypothermia which is known to act by slowing down cerebral metabolism and reducing rate of utilization of oxygen by brain cells.[2] This may not be widely available in most developing countries since it requires equipment needed for endovascular cooling. There is currently no documented reports in the literature of any studies or experience with therapeutic hypothermia for management of super-refractory status epilepticus in subSaharan Africa.

Reports and studies have clearly shown that ketogenic diet can be quite effective as a form of therapy for super-refractory status epilepticus.[2,7,26] Initially introduced in the 1920s for managing childhood encephalopathies, it has recently been used with success for treating the problem in adults.

[7,26] It’s enhanced fatty acid and restricted carbohydrate

Recommendations Studies have clearly shown that the greatest influence on the outcome of super-refractory status epilepticus is the underlying cause.[1,2,30,31] A favourable outcome is likely with accurate and prompt diagnosis, identification and adequate treatment of the underlying cause.[1–3,30] In view of difficulties with access to resources and facilities required for optimal care of patients with super-refractory status in resource-poor settings, newer treatment protocols to be developed in the future should take into consideration some of the readily available and easily assessible options of therapy discussed. Further studies and randomized controlled clinical trials should be carried out to further objectively confirm their effectiveness.[21]

93

Epilepsi 2015;21(2):89-94

References 1. Shorvon S. Super-refractory status epilepticus: an approach to therapy in this difficult clinical situation. Epilepsia 2011;52 Suppl 8:53–6.

mortality in status epilepticus. Epilepsia 1994;35(1):27–34.

16. Weststrate W, Hijdra A, de Gans J. Brain infarcts in adults with bacterial meningitis. Lancet 1996;347(8998):399.

17. Newton CR. Status epilepticus in resource-poor countries. Epilepsia 2009;50 Suppl 12:54–5.

2. Shorvon S, Ferlisi M. The treatment of super-refractory status

18. Ogunniyi A, Ogunniyi JO, Bademosi O, Osuntokun BO, Adeuja

epilepticus: a critical review of available therapies and a clinical

AO. Aetiology of status epilepticus in Ibadan: a neuropatho-

treatment protocol. Brain 2011;134(Pt 10):2802–18.

3. Bassin S, Smith TL, Bleck TP. Clinical review: status epilepticus.

Crit Care 2002;6(2):137–42.

4. Singhal A, Tripathi M. Refractory status epilepticus. Neurology Asia 2013;18(Suppl 1):67–71.

5. Claassen J, Hirsch LJ, Emerson RG, Mayer SA. Treatment of refractory status epilepticus with pentobarbital, propofol, or midazolam: a systematic review. Epilepsia 2002;43(2):146–53.

logic study. West Afr J Med 1992;11(4):263–7.

19. Friedman A, Dingledine R. Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy. Epilepsia 2011;52 Suppl 3:33–9.

20. Shorvon S, Tan R. Uncommon causes of status epilepticus. Epilepsia 2009;50 Suppl 12:61–3.

21. Rosenow F, Knake S. Status epilepticus in adults. Handb Clin Neurol 2012;108:813–9.

6. Ferlisi M, Shorvon S. The outcome of therapies in refractory and

22. Tripathi M, Vibha D, Choudhary N, Prasad K, Srivastava MV,

super-refractory convulsive status epilepticus and recommen-

Bhatia R, et al. Management of refractory status epilepti-

dations for therapy. Brain 2012;135(Pt 8):2314–28.

cus at a tertiary care centre in a developing country. Seizure

7. Vaccarezza M, Silva W, Maxit C, Agosta G. Super-refractory status epilepticus: treatment with ketogenic diet in pediatrics. [Article in Spanish] Rev Neurol 2012;55(1):20–5. [Abstract] 8. Cherian A, Thomas SV. Status epilepticus. Ann Indian Acad Neurol 2009;12(3):140–53.

9. Logroscino G, Hesdorffer DC, Cascino G, Hauser WA. Status epilepticus without an underlying cause and risk of death: a population-based study. Arch Neurol 2008;65(2):221–4.

2010;19(2):109–11.

23. Schmutzhard E, Pfausler B. Complications of the management of status epilepticus in the intensive care unit. Epilepsia 2011;52 Suppl 8:39–41.

24. Shorvon S. The treatment of status epilepticus. Curr Opin Neurol 2011;24(2):165–70.

25. Smith M. Anesthestic agents and status epilepticus. Epilepsia 2011;52 Suppl 8:42–4.

10. Holtkamp M, Othman J, Buchheim K, Meierkord H. Predictors

26. Thakur KT, Probasco JC, Hocker SE, Roehl K, Henry B, Kossoff EH,

and prognosis of refractory status epilepticus treated in a neu-

et al. Ketogenic diet for adults in super-refractory status epilep-

rological intensive care unit. J Neurol Neurosurg Psychiatry

ticus. Neurology 2014;82(8):665–70.

2005;76(4):534–9.

11. Kastenbauer S, Pfister HW. Pneumococcal meningitis in adults: spectrum of complications and prognostic factors in a series of 87 cases. Brain 2003;126(Pt 5):1015–25.

12. van de Beek D, de Gans J, Spanjaard L, Weisfelt M, Reitsma JB, Vermeulen M. Clinical features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2004;351(18):1849–59.

27. Kim do Y, Rho JM. The ketogenic diet and epilepsy. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2008;11(2):113–20.

28. Ma W, Berg J, Yellen G. Ketogenic diet metabolites reduce firing in central neurons by opening K(ATP) channels. J Neurosci 2007;27(14):3618–25.

29. Sharma S, Jain P. The modified atkins diet in refractory epilepsy.

Epilepsy Res Treat 2014.

13. Agan K, Afsar N, Midi I, Us O, Aktan S, Aykut-Bingol C. Predic-

30. Rossetti AO, Logroscino G, Bromfield EB. Refractory status epi-

tors of refractoriness in a Turkish status epilepticus data bank.

lepticus: effect of treatment aggressiveness on prognosis. Arch

Epilepsy Behav 2009;14(4):651–4.

Neurol 2005;62(11):1698–702.

14. Nandhagopal R. Generalised convulsive status epilepticus: an overview. Postgrad Med J 2006;82(973):723–32.

15. Towne AR, Pellock JM, Ko D, DeLorenzo RJ. Determinants of

94

31. Sahin M, Menache CC, Holmes GL, Riviello JJ. Outcome of severe refractory status epilepticus in children. Epilepsia 2001;42(11):1461–7.