Epilepsi 2016

ISSN 1300-7157

Cilt / Volume 22 Ek Sayı / Suppl. 1 Yıl / Year 2016

www.epilepsidergisi.com www.epilepsijournal.com Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir.

Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY

ISSN 1300-7157

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY

Cilt / Volume 22 Ek Sayı / Suppl. 1 Yıl / Year 2016

Editör (Editor-in-Chief) Seher Naz YENİ Yardımcı Editörler (Associate Editors) Sibel VELİOĞLU Nerses BEBEK Gülnihal KUTLU Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Adına Sahibi (On behalf of Turkish Epilepsy Society Owner) Seher Naz YENİ

Danışma Kurulu - Consulting Editors A. Veysi DEMİRBİLEK, Turkey Abdurrahman CİĞER, Turkey Anna-Elina LEHESJOKI, Finland Athanasios COVANIS, Greece Ayşe SERDAROĞLU, Turkey Ayşen GÖKYİĞİT, Turkey Ayşın DERVENT, Turkey Aytaç YİĞİT, Turkey Baki ARPACI, Turkey Barış BAKLAN, Turkey Barış KORKMAZ, Turkey Berrin AKTEKİN, Turkey Betül BAYKAN, Turkey Canan Aykut BİNGÖL, Turkey Candan GÜRSES, Turkey Cengiz YALÇINKAYA, Turkey Charlotte DRAVET, France Christoph HELMSTAEDTER, Germany

Cıvan IŞLAK, Turkey Çiğdem ÖZKARA, Turkey Destina YALÇIN, Turkey Dilek ATAKLI, Turkey Dilek YALNIZOĞLU, Turkey Dilşad TÜRKDOĞAN, Turkey Emilio PERUCCA, Italy Erhan BİLİR, Turkey Esat EŞKAZAN, Turkey Fehim ARMAN, Turkey Filiz ONAT, Turkey Füsun ERDOĞAN, Turkey Giuliano AVANZINI, Italy Güzide TURANLI, Turkey Hacer BOZDEMİR, Turkey Handan Işık Özışık KARAMAN, Turkey Hande ÇAĞLAYAN, Turkey Hikmet YILMAZ, Turkey

Holger LERCHE, Germany Imad NAJM, USA İbrahim BORA, Turkey Işın BARAL KULAKSIZOĞLU, Turkey Kadriye AĞAN, Turkey Lütfü HANOĞLU, Turkey Mehmet KAYA, Turkey Meral ÖZMEN, Turkey Meral TOPÇU, Turkey Mine ÖZMEN, Turkey Mustafa UZAN, Turkey Naci KOÇER, Turkey Nalan KAYRAK, Turkey Nana TATISHVILI, Russia Nerses BEBEK, Turkey Nilgün ARAÇ, Turkey Nilgün CENGİZ, Turkey Nurbay ATEŞ, Turkey

Oğuz Osman ERDİNÇ, Turkey Pavel MARES, Czech Republic Péter HALÁSZ, Hungary Peter WOLF, Denmark Rezzan AKER, Turkey Roberto SPREAFICO, Italy S. Naz YENİ, Turkey Serap SAYGI, Turkey Sezer KOMSUOĞLU, Turkey Sibel VELİOĞLU, Turkey Sofia KASRADZE, Georgia Soheyl NOACHTAR, Germany Tamer DEMİRALP, Turkey Tanvir SYED, USA Torbjorn TOMSON, Sweden Uğur ÖZBEK, Turkey Yasemin B GÖMCELİ, Turkey Zeki GÖKÇİL, Turkey

Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Yönetim Kurulu Executive Committee of the Turkish Epilepsy Society Başkan (President) 2. Başkan (2. President) Sekreter (Secretary) Sayman (Accountant) Üyeler (Members)

Candan GÜRSES Çiğdem ÖZKARA İrsel TEZER İbrahim ÖZTURA Zeki GÖKÇİL Gülnihal KUTLU

ISSN 1300-7157 DÖRT AYDA BİR YAYINLANIR PUBLISHED THREE TIMES A YEAR Yazı İşleri Müdürü (Publishing Manager) Dr. Seher Naz YENİ Yazışma Adresi (Correspondence Address) Türk Epilepsi ile Savaş Derneği (The Turkish Epilepsy Society) Cerrahpaşa Mah., Etyemez Tekke Sok., Merih İş Merkezi, No: 45/37, Fatih, İstanbul, Turkey İrtibat: Hafize KELEŞ Tel-Faks: (+90 212) 529 77 80 E-posta: dernek@turkepilepsi.org.tr Yayın Türü (Type of Publication) Yaygın süreli (Periodical) Yayın Koordinasyonu (Coordination) KARE Yayıncılık – KARE Publishing Sayfa Tasarım (Design) Ali CANGÜL Baskı (Press) Yıldırım Matbaacılık Basım Tarihi (Press Date) Ocak (January) 2016 Baskı Adedi (Circulation) 1500 Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir.

Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

Epilepsi - Journal of Turkish Epilepsy Society

Dergi Editörü’nden

Değerli Meslektaşlarım, Epilepsi dergimiz senede üç kez basılmaktadır. Ancak bir kaç yılda bir, ek bir sayı da basmaktayız. Önceki sayımızda haber verdiğimiz bu ek sayı oldukça güncel bir konu ile ilişkili: Otoimmün mekanizmayla ilişkili epilepsiler. Bu konu ile ilişkili öğrenmek isteyebileceğiniz pek çok başlığı bu sayıda bulacaksınız. Ek sayımızın editörlüğünü Prof. Dr. Erdem Tüzün üstlendi. Kendisine emeklerinden dolayı teşekkür ederiz.

Bilindiği gibi, enflamatuvar epilepsilerin tanısında antikor titrelerinin BOS ya da kanda yükseldiğinin gösterilmesi gerekir. Ancak ne yazık ki, sosyal güvenlik kurumu (SGK) bu antikorların analizini geri ödeme listesine henüz almamıştır ve ilgili antikorlar pek çok merkezde bakılamamaktadır. Bu önemli konunun çalıştığımız kurumlarda sık sık gündeme getirilmesi önemlidir ve SGK tarafından konunun değerlendirilmeye alınması için gündemde tutmakta fayda vardır. Neyse ki, Türk Nöroloji Derneği epilepsi çalışma grubu toplantısında sevindirici bazı haberler aldık ve antikorların bazı merkezlerde bakılabildiği ya da özelde bakılsa da faturalandırıldığı takdirde geri ödenebildiği bildirilmiştir. Gelecekte konuyla ilgili gelişmeler duyacağımıza inanıyorum.

Ben, bilimsel çalışmalarınızı dergimizde değerlendirmeyi düşünün diye sizleri ısrarla davet etmeye devam edeceğim. Unutmayın, 2016 Avrupa Epilepsi Kongresine epilepsi derneği sponsorluğunda katılabilme şansınız var.

Aydınlanma çağının 18. yüzyılda başlaması ile beraber doğa bilimlerinde çok önemli gelişmeler oldu ve bunlar sağlık bilimlerine de yansıdı. Epilepsi tanı ve tedavisindeki gelişmeler son 100 yılda heyecan verici bir hızla ve sanırım artan bir ivmeyle devam etmektedir. Ama hala hastalarımız, tıp bu kadar ilerlediği halde neden hala nöbet geçirdiklerini sormaktalar? Sizce neden? Bundan sonra daha neler yapabiliriz? Avrupa 2014 Epilepsi Kongresi Nobel ödüllerinin merkezi Stokholm’de gerçekleşti. Kongrede epilepsi ile ilişkili çalışmaları olan ve Nobel ödülü kazanan araştırmacılara ait bir sergi vardı ve katılımcılar nobel ödülü kazanmış araştırıcılar arasında epilepsiye en çok katkısı olan araştırmacı olarak C. Golgi’yi seçtiler. C. Golgi İtalya’da doğup, çalışmış bir araştırmacıdır. SR y Cajal ile birlikte sinir sisteminin yapısına dair çalışmalarından dolayı 1906 yılında fizyoloji ya da tıp alanında Nobel ödülünü kazanmıştır. Bulduğu gümüş fiksasyon yöntemi ile nöron, dendritleri ve aksonları görülür hale getirmiştir. Ülkemiz bu yıl çok değerli bir meslektaşımızın, Prof. Dr. Aziz Sancar’ın Nobel ödülü alması ile büyük bir gurur yaşadı. Bir sonraki Nobel Ödülü neden epilepsi alanında ve bir Türk araştırmacıya ait olmasın?

Aydınlık yarınlara, S. Naz Yeni Epilepsi Dergisi Editörü

Özel Sayı Editörü’nden

Değerli Meslektaşlarım, Epilepsi en sık kronik beyin hastalıklarından biri olmakla beraber, nöbetlerin oluşum mekanizmaları ile ilgili bilgilerimiz oldukça sınırlıdır. Son yıllarda özellikle tedaviye dirençli epilepsi olgularının altında otoimmün hastalık mekanizmalarının rol oynuyor olabileceğine dair bilgiler ortaya çıkmaya başlamıştır. Ayrıca otoimmün hastalığı olan olgularda epilepsi sıklığının yüksek olduğu bilinmektedir. Otoimmün epilepsi olarak adlandırılan, serum veya beyin-omurilik sıvısında anti-nöronal antikorların saptandığı ve immünoterapiye yanıt veren bir epilepsi grubunun varlığı da gün geçtikçe kabul edilmeye başlanmıştır. Bu olgularda sıklıkla antiepileptik tedaviye yanıtsızlık, beyin-omurilik sıvısında protein, hücre artışı ve oligoklonal band varlığı, kranyal görüntüleme incelemelerinde medial temporal loblarda sinyal değişikliği ve özgeçmiş ve aile hikayesinde otoimmün hastalık özellikleri saptanmaktadır. Epileptik nöbetler otoimmün limbik ensefalitin ve paraneoplastik hastalıkların seyrinde ortaya çıkabilmektedir. Ayrıca yaygın bir ensefalopatinin sendromik bulgularının olmadığı ve nöbetlerin tek veya ağırlıklı klinik bulgu olarak ortaya çıktığı otoimmün ensefalit olguları da bildirilmiştir.

Otoimmün ensefalit ve epilepsi, nöronların sitoplazma, nukleus ve membran proteinlerine karşı gelişmiş antikorlarla ilişkilendirilmiştir. Bu antikorlar epilepsinin altında yatıyor olabilecek bir tümörün habercisi ve özellikle atipik olgularda tanı ve tedavi konusunda yol gösterici olabilirler. Ancak otoimmün ensefalit veya epilepsi tanısı için bu antikorların saptanmasına gerek yoktur. Steroid ve intravenöz immünglobulin tedavi denemelerine yanıtlılık otoimmün epilepsi tanısının konulması için yeterli olabilir. Özellikle yeni başlangıçlı olgularda otoimmün epilepsinin tanısının erken dönemde konulması, nöron kaybının önlenmesi ve özürlülük gelişiminin engellenmesi için gereklidir. Atipik klinik bulgularla ortaya çıkabilen, farklı infeksiyöz, metabolik ve dejeneratif nörolojik hastalıkları taklit edebilen otoimmün epilepsiler ile ilgili klinisyen farkındalığının artması bu sebeple önemlidir.

Otoimmün epilepsilerin tanınması ve patojenik mekanizmalarının aydınlatılması geniş klinik ve elektrofizyoloji bilgisi olan epileptologlar ile immünoloji üzerine yoğunlaşmış temel bilimcilerin ortak çalışmaları sayesinde gerçekleşmiştir. Büyük bir şans eseri olarak ülkemizde de klinisyen epileptologlar ve araştırmacılar arasındaki bu işbirliği sağlanmış, farklı kurumlarda çalışan ama sürekli dirsek teması içinde olan bilim insanları sayesinde literatüre bu yeni filizlenmekte olan bilim dalı ile ilgili önemli özgün katkılarda bulunulmuş ve yeni otoimmün epilepsi sendromları tanımlanmıştır.

Bu özel sayıda, işte bu klinisyen/araştırmacı ekibinin katkılarıyla hazırlanan makalelerde, otoimmün epilepsi sendromlarının klinik bulguları, fizyopatolojileri, tedavi özellikleri ve tanıya yardımcı olabilecek hastalığa özgü anti-nöronal antikorlar konusunda bilgi verilecektir. Bu ortak çabanın, ağır bir klinik seyir gösterebilen ve bazen ölümle sonuçlanabilen ama uygun immünoterapi yöntemleriyle tedavi edilebilen otoimmün epilepsi sendromlarının tanınması konusunda yararlı olacağını umuyoruz.

Erdem Tüzün Epilepsi Dergisi Özel Sayı Editörü

Cilt / Volume 22 Ek Sayı / Suppl. 1 Yıl / Year 2016

İÇİNDEKİLER / CONTENTS Dergi Editörü’nden..........................................................................................................................................................................................................................iv Özel Sayı Editörü’nden....................................................................................................................................................................................................................v Yazarlara Bilgi.................................................................................................................................................................................................................................. vii Instructions to Authors.......................................................................................................................................................................................................................x

DERLEMELER / REVIEWS Epilepsi ve Otoimmünite: Temel Fizyopatolojik Mekanizmalar Epilepsy and Autoimmunity: Basic Physiopathological Mechanisms VANLI YAVUZ EN, TÜZÜN E........................................................................................................................................................................................................... 1 Epilepsi ile İlişkili Anti-Nöronal Otoantikorlar ve İlişkili Nörolojik Sendromlar Anti-Neuronal Autoantibodies Associated with Epilepsy and Related Neurological Syndromes ÇOBAN A, TÜZÜN E......................................................................................................................................................................................................................... 7 Olası İmmünolojik Mekanizmalı Epileptik Sendromlar (Rasmussen Ensefaliti, FIRES, West Sendromu, Landau-Kleffner Sendromu) Epileptic Syndromes With Possible Immunological Mechanisms (Rasmussen Encephalitis, FIRES, West Syndrome, Landau-Kleffner Syndrome) KINAY D, TEKTÜRK P......................................................................................................................................................................................................................14 Otoimmün Ensefalit ve Paraneoplastik Nörolojik Sendromlarda Sık Karşılaşılan EEG Özellikleri Common EEG Patterns in Autoimmune Encephalitis and Paraneoplastic Neurological Syndromes BAYSAL KIRAÇ L, ALTINDAĞ E....................................................................................................................................................................................................30 İmmünoterapiye Yanıtlı Epilepsiler: Genel Klinik Özellikler, Sık Saptanan Antikorlar ve Tedavi Çalışmaları Immunotherapy Responsive Epilepsies: General Clinical Features, Commonly Detected Antibodies and Treatment Studies EKİZOĞLU E, BAYKAN B...............................................................................................................................................................................................................37 Temporal Lob Epilepsisi ve Otoimmünite Temporal Lobe Epilepsy and Autoimmunity SEZGİN M, BAYKAN B....................................................................................................................................................................................................................46 Epilepsi İle İlişkili Sistemik Otoimmün Hastalıklar Autoimmune Diseases Associated with Epilepsy KÜRTÜNCÜ M, ALTUNRENDE B, AKMAN DEMİR G.............................................................................................................................................................53

OLGU SUNUMLARI / CASE REPORTS Sık ve Dirençli Nöbetlerle İzlenen Anti-LGI1 İlişkili Otoimmün Limbik Ensefalit Hastası A Patient with Anti-LGI1 Related Autoimmune Limbic Encephalitis who had Frequent and Drug Resistant Seizures DERİCİOĞLU N................................................................................................................................................................................................................................67 Voltaj Bağımlı Potasyum Kanal Antikorlu Bir Limbik Ensefalit Olgusu Voltage-Gated Potassium Channel Antibodies is a Sign of Limbic Encephalitis BİCAN DEMİR A, UZUN P, TAŞKAPILIOĞLU Ö, BORA İ, TÜZÜN E....................................................................................................................................72

Yazarlara Bilgi EPİLEPSİ EPİLEPSİ Dergisi, Türk Epilepsi ile Savaş Derneği’nin yayın organıdır.

Epilepsi hastalıkları konularında bilimsel birikime katkısı olan klinik ve deneysel çalışmaları, editöryel yazıları, klinik olgu sunumlarını ve bu konulardaki teknik katkılar ile son gelişmeleri yayınlar. Dergi yılda üç sayı yayınlanır (Mart, Temmuz, Kasım). Türkçe ve İngilizce tam metinlere Genel Ağ (Internet) ulaşımı ücretsizdir (www.turkepilepsi.org.tr/jvi. aspx?plng=tur).

YAZILARIN TESLİMİ Epilepsi Dergisi online gönderilen yazıları kabul etmektedir. Ancak makalelerin daha geniş kitlelere ulaşabilmesi için İngilizce olması tavsiye edilir. Kullanıcılar yazılarını göndermeden önce derginin internet sitesini (http://www.epilepsidergisi.com) ziyaret ederek bir hesap oluşturmalıdır. İSTENEN DOSYA TÜRLERİ VE MİNİMUM YAZI TESLİM GEREKLİLİKLERİ Elektronik gönderim sistemiyle yazıların tesliminden önce aşağıdaki formatlama özelliklerine göre ayrı ayrı MS Word (.doc) ve Adobe (.pdf ) dosyaları hazırlanmalıdır. Başvuru mektubu ve başlık sayfası olmayan hiçbir yazı kabul edilmeyecektir.

1. Başvuru mektubu: Her türden yazının gönderimi mutlaka bir başvuru mektubunu içermelidir. Başvuru mektubunda yazar(lar) başlık, yazının türü ve yazının gönderim kategorisi ve gönderilen çalışmanın daha önce bir bilimsel bir toplantıda sunulup sunulmadığını belirtmelidir. Bu başvuru mektubu yazı EPİLEPSİ Dergisi tarafından incelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama içermelidir. Ayrıca başvuru mektubunun alt kısmında yazışmadan sorumlu yazarın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri verilmelidir. Başvuru mektubu yazışmadan sorumlu yazar tarafından imzalanmalı, tarayıcıdan geçirilmeli, yazının diğer dosyalarıyla birlikte jpg veya .pdf formatında sunulmalıdır. Başvuru mektubu aşağıdaki gibi düzenlenmelidir: a. Başlık, yazının türü. b. İncelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama. c. Yazışmadan sorumlu yazar(lar)ın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri. d. Yazışmadan sorumlu yazarın imzası.

2. Başlık Sayfası: Gönderilen tüm yazı türleri başlık sayfası dosyasına dahil edilmelidir. Lütfen başlık sayfanızı aşağıdaki unsurları da içeren ayrı bir elektronik dosya şeklinde hazırlayın. a. Yazının başlığı. b. Yazar (Yazarların listesi) lütfen yazarların tam adlarını ve her bir yazar için en fazla iki akademik dereceyi belirtin. Bir kurumda üyelik gibi onursal bağlantıları bu listeye dahil etmeyin. c. Her bir yazarın çalıştığı anabilim dalı veya bölüm, kurum, şehir ve ülke gibi bağlantıları. d. Yazışmalardan sorumlu yazarın (yazarların) tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi gibi iletişim bilgilerini kaydedin. e. Fon tedariki veya başka mali destek hakkında bilgi verilmelidir. f. Çıkar çatışması beyanı: Başlık sayfasının en alt kısmında çıkar çatışması beyanı bulunmalıdır. Lütfen, her bir yazar için ICMJE önerilerine (ICMJE Recommendations) uygun biçimde tüm potansiyel çıkar çatışmaları listesi kaydedilmelidir. Çıkar çatışması yoksa lütfen “Çıkar çatışmaları: Beyan edilmemiştir” ibaresini koyun.

3. Özetler: Özetler sayfasına yazar(lar) sırasıyla özet ve anahtar sözcükler (en az 3 sözcük) yazılmalıdır. Anahtar sözcüklerin Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) standartlarına uygun ve Türkiye Bilim Terimleri’nden (http://www. bilimterimleri.com) seçilmiş olması gerekmektedir.

4. Ana Metin: Gönderilen her yazı türü için bir ana metin dosyası bulunmalıdır. Bu dosya başlık, özetler sayfası, yazınızın ana metni ve tek bir elektronik dosya haline getirilmiş kaynaklar bölümünü içermelidir. Kaynaklar bölümünden sonra tablolar da ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Ana metnin yapısı yazının türüne göre farklılık gösterir. a. Tablolarla birlikte veya yalnız başına özetler, anahtar sözcükler, ana metin, kaynakları içeren bu birleşik dosya orijinal yazının kimliklerin gizlenmiş olduğu versiyonudur. Yazarların adları, akademik ünvanları, kurumları ve adresleri yazılmaz. Yazının değerlendirme süreci istisna olmak üzere, yazara (yazarlara) ilişkin herhangi bir bilgi içeren yazılar farkına varılır varılmaz rededilecektir.

5. Tablolar: Verileri özetleyen tablolar herhangi bir şablon kullanmaksızın net biçimde formatlandırılmalıdır. Tablolardaki veriler tümüyle metin içinde belirtilmemelidir. a. Tablolar ardışık sırayla numaralandırılmalıdır. b. Metinde her bir tabloya referans verilmiş olunmalıdır. c. Her bir tablonun numarası ve başlığı tablodan önce her sayfanın başına yazılmalıdır. d. Tablolar kaynaklar bölümünden sonra ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Tablolar MS Word (.doc) formatında yüklenmeli ve elektronik dosya buna göre adlandırılmalıdır (Tablolar_xxx_vx.doc).

Tablolar pdf, jpeg veya başka bir formatta yüklenmemelidir. e. Tabloları asıl ilgi çekici karşılaştırmalar yatay olarak soldan sağa (standart okuma sırası) olacak şeklinde hazırlayın. Her bir sütun ve yatay sırada sayıları ve uygun görüldüğünde toplam sayıları belirtin.

6. Şekiller: Yazıda şekiller varsa, her yazı türü için her bir Şekil ayrı bir dosya halinde yüklenmelidir. Şekil/görüntülerdeki bilgiler tümüyle tekrar edilmemeli, metinde şekil/görüntüye gönderme yapılmalıdır. a. Teknik gereklilikler i. Şekil alt yazıları kaynaklar bölümünden sonra ayrı bir sayfada belirtilmelidir. ii. Yazı gönderimi sırasında şekillerin hepsi metin dosyasından ayrı bir dosyaya yüklenmeli ve buna göre adlandırılmalıdır (Şekil 1_xxx; Şekil 2_xxx). iii. Şekillerin içine herhangi bir alt yazı veya başlık dahil edilmemelidir. iv. Resimler JPEG, EPS veya TIFF formatında saklanmalıdır. v.

Lütfen fotograflar ve şekilleri en azından 300 nokta/inç çözünürlükte gönderin. TIFF veya EPS formatında gönderilen şekilleri son derece kolay işlemekteyiz.

b. İçeriğe ilişkin gereklilikler i. Verilerin özetlerini gösteren grafikler (örn: pasta grafikleri ortalamaların çubuk grafikleri) yerine, verilerin dağılımını (örn: serpme grafikleri, tek yönlü grafikler, kutu grafikleri) gösteren grafikleri tercih etmekteyiz. Araştırma sonuçları için genellikle pasta grafikleri kullanılmamalıdır. ii. İkişer ikişer eşleşen veriler toplanmışsa (öncesi ve sonrası veya aynı nesnenin 2 farklı ölçümü) verilerin bu içsel eşleşmesini gösteren bir grafik formatını seçin. Bu veriler yine eşleşmeli gösterilmelidir. iii. Arka planda kılavuz çizgiler ve bilgilendirme amaçlı olmayan başka formatlar (örn: fazladan 3-boyutlu formatlar, arka plan gölgelendirme) kullanmaktan kaçının. Veriler 3-boyutlu ifade edilmeye uygun değilse grafikler de 3-boyutlu olmamalıdır. iv. Grafikler içine yatay ve dikey çizgiler çizmeyin. v. Farklı farklı ölçümleri devamlı bir çizgi şeklinde değil tek tek noktalar halinde gösterin. vi. Uygun yerlerde standart hata yerine (SE), %95 GA güven aralıkları

kullanın. vii. Grafiklerde eksenler “0” noktasından başlamalı, başlamıyorsa bu durum eksende boşlukla gösterilmelidir. viii. Olabilirlik oranları bir logaritmik ölçek üzerinde göstermelisiniz. ix. Sağkalım eğrileri risk altındakilerin sayısını x ekseni altında göstermelisiniz. c. Etik gereklilikler i. Fotoğrafın sahibi ve/veya fotografı çekilen hasta onam formunu imzamalıdır. İzin alınmadan başka kaynaklardan şekiller kopyalanmamalıdır.

7. Açıklamalar, izinler ve imzalar a. Çıkar Çatışması Formu: Esas ilgilenilen konuya (hastaların iyilik hali veya araştırmanın geçerliliği) ait mesleki bir karar ikincil bir ilgi kaynağından (örn maddi kazanç) etkilenebildiğinde çıkar çatışması söz konusudur. Finansal ilişkiler kolayca saptanabilir. Ancak kişisel ilişkiler veya rekabetler, akademik yarışmalar veya entelektüel inanışlar nedeniyle de çatışmalar oluşabilmektedir. Çatışma gerçek veya potansiyel olabilir. En güvenli süreç Editöre tam olarak beyan etmekten geçer. Çatışmaları açıklamamak bir Erratum (yazım hatası) hatta yazının geri çekilmesine yol açabilmektedir. EPİLEPSİ Dergisine gönderilen yazıların hepsinde potansiyel veya halen mevcut çıkar çatışmaları olduğu düşünülen tüm ilişkilerin beyan edilmiş olması gerekir. Yazarların hepsinden çıkar çatışmalarını beyan etmeleri istenir. b. Hasta Onam Formu: Hayatta olan tanımlanabilir bir hastaya ait kişisel bilgilerin yayınlanması hasta veya hamisinin açıkça onam vermesini gerektirir. Yazarlardan Kaynaklar menüsündeki Formlar, Şablonlar ve Örnekler sayfasında bulunan standart bir hasta onam formunu kullanmalarını bekleriz. c. Telif Hakkının Nakli Formu: Yazarların tümünden telif hakkının nakli formunu doldurmaları istenir.

YAZININ FORMATLANMASI Yazının formatı 2013 Ağustosunda güncellenmiş ICMJE Tıp dergilerinde Bilimsel Çalışmaların Yürütülmesi, Raporlanması, Yayına hazırlanması ve Yayınlanması (ICMJE-Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals) kriterlerine uyumlu olmalıdır. Derginin formatına uymayan yazılar daha fazla gözden geçirilmeden düzelti için yazara iade edilecektir. O halde zaman ve emek kaybından kaçınmak için dergi gönderim kuralları dikkatlice gözden geçirilmelidir.

Yazının çatısı WAME kılavuzlarıyla (guidelines of WAME) uyumlu olmalıdır.

Genel Format 1. Genel Yazı Stili: o Yazı Microsoft WordTM formatında tek sütun halinde yazılmalıdır.

Tıbbi jargonlardan kaçınmak için her çaba gösterilmelidir.

2. Tanıtıcı Bilgilerin Gizlendiği İlk Gözden Geçirme: Yazarların adları ve akademik ünvanlar, kurumlar ve adresler gibi tanımlayıcı bilgiler gizlenir. Yazara (yazarlara) ait herhangi bir bilgi içeren yazılar rededilecektir.

3. İlaçlar: İlaçların jenerik adları kullanılmalıdır. Dozlar ve uygulama yolları belirtilmelidir. Ana metinde bir ilaç, ürün, bilgisayar donanım veya yazılımından söz edildiğinde, ürünün adı, üreticisi, firmanın bulunduğu il ve ülke gibi ürün bilgileri aşağıdaki formata göre parentez içinde belirtilmelidir [“Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, ABD)]” 4. Kısaltmalar: En gerekli olanlar dışında kısaltma kullanılmasını teşvik etmemekteyiz. Yazar için kolaylık olabilmesine rağmen kısaltmalar genellikle okuyucunun yazıyı kolayca anlamasını engeller. Kısaltmaların tümü ilk kez kullanıldığı anda tanımlanmalı (hem özette, hem de ana metinde) ve kısaltmalar tanımlamadan sonra parentezler içinde gösterilmelidir. Yazarlar başlık ve özette kısaltmalar kullanmaktan kaçınmalı, ana metinde de kullanımları sınırlandırılmalıdır. (http://www.epilepsidergisi.com/

?p=yazarlarabilgi) 5. Ondalık noktalar veya virgüller: Ondalık sayılar tam sayılardan noktalarla ayrılmalıdır. Yazı boyunca ondalık sayılar için virgül kullanmayınız.

6. Kaynaklar: Kaynaklar metin içinde ilk kez yazıldığı sırayla art arda numaralandırılmalıdır (6 yazardan sonra ve ark. kullanın). Özetleri kaynak göstermekten veya kamu kaynaklarında mevcut olmayan esaslı bilgiler sağlamadıkça “kişisel konuşmadan” alıntı yapmayın.

Kaynak göstermeye ilişkin örnekler aşağıda gösterilmiştir: o Makale: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Kitap: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Kitaptan bölüm: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Kurslar ve konferanslar (yayınlanmamış): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: International Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management.

Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Kişisel İletişim: Kişisel iletişimlerin kullanımından kaçınmalıdır.

Gerektiğinde, kaynaklar bölümüne o kişinin adı, akademik ünvanı, iletişimin ay ve yılı ilave edilmelidir. Yazıya referans gösterilen kişinin izin mektubu eklenmelidir.

YAZI TÜRLERİ VE SPESİFİK FORMATLAMA KILAVUZLARI Makalenin türü, formatlama ve yazının sözcük sayısı dahil kullanılması gereken kılavuzları belirlediğinden yazı gönderiminde ilk adım makalenin türünün tanımlanmasıdır.

Araştırma Makalesi: Epilepside temel bilimler ve klinik araştırmalara ait özgün çalışmalar: Bu makaleler randomize kontrollü çalışmalar, gözleme dayalı çalışmaları (kohort, olgu-kontrollü veya kesitsel), tanısal doğruluk çalışmaları, sistematik derlemeleri ve metaanalizleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları, deneysel hayvan çalışmaları veya başka klinik ve deneysel çalışmaları içerebilir. Araştırma makaleleleri aşağıda belirtilen sayfaları, bölümleri ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlanmış dosyaları içermelidir: 1. Özetler Sayfası: Hem İngilizce hem de Türkçe özetlerin olması gerekir. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve aşağıdaki alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Amaçlar, Gereç ve Yöntemler (çalışma tasarımıyla birlikte), Bulgular ve Sonuç (olgu kontrollü çalışma, kesitsel çalışma, kohort çalışması, randomize kontrollü çalışma, tanısal doğruluk çalışmaları, metaanalizler, ve sistematik derleme, hayvan deneyleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları vs). İstatistiksel analize göre bulgularınızın önemini vurgulayın ideal olarak etki büyüklüğü ve başlıca sonuçlar için güven aralıklarını da bulgulara dahil edin.

2. Ana Metin: Ana metin şu alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Giriş, Gereç ve Yöntemler, Bulgular, Tartışma, Teşekkür, Kaynaklar, Tablolar ve Şekil Alt Yazıları. a. Giriş: Üç paragraflı yapı kullanılmalıdır. Çalışma konusuna ilişkin arka plan bilgileri (1. paragraf ), çalışmanın bağlamı ve çıkarımları (2. paragraf ), çalışmanın varsayımları ve hedefleri (3. paragraf ).

Arka plan: Ortamı oluşturan ve sizi konuyu araştırmaya sevk eden koşullar veya tarihsel bağlamı tanımlayın. Bağlam: Araştırmanızın niçin önemli olduğunu, potansiyel çıkarımlarının neler olduğunu, ilk paragrafta ortaya atılan konularla ilişkisini, bu spesifik araştırmanın niçin bir sonraki mantıksal adım olduğunu, çalışmanın hedeflerini anlatın ve araştırmanın spesifik amacını veya varsayımını ve birincil sonuç ölçümünüzü açıkça belirtin. b. Gereç ve Yöntemler: Yöntem bölümü özgün araştırma makalelerinin en önemli bölümlerinden biri olup yeterince detaylandırılmalıdır.

Araştırma yöntemi, çalışma örneği, uygulanmış analizler, kullanılan ticari istatistik programları, ölçüm ve değerlendirmelerin ayrıntıları (örn: biyokimyasal test cihazları ve kitlerin markası ve modeli) tümüyle açık ve net biçimde belirtilmelidir. Prospektif çalışmalar için yerel etik komite ve diğer onay veren yetkili kurumların adları da Yöntemler bölümünde verilmelidir. Yöntemler bölümü mantıksal ve ardışık alt başlıklar şeklinde düzenlenmelidir. c. Bulgular: Çalışma popülasyonunun demografik özellikleri ve hipotez testinin ana ve ikincil bulguları da kaydedilmelidir. Bu bölümde bulguları yorumlamaktan ve literatür bulgularını tartışmaktan kaçınılmalıdır. Analizlerde edinilmiş olabildiğince çok veriyi bir bütün olarak mümkünse grafikler halinde sunun. Testlerde kullanılan istatistikler temelinde bulguların önemini vurgulayın.

Bunun için ideal olarak her bir sonuç için etkinin büyüklüğü ve ilişkili %95 güven aralıklarından yararlanın. d. Tartışma: Çalışmanın birincil ve ikincil sonuçları kısaca sunulmalı, literatürdeki benzer bulgularla karşılaştırılmalıdır. Bu bölümde yoğun arka plan bilgileri vermektem kaçınılmalıdır. Yalnızca sonuçlarınızın yorumlanmasıyla doğrudan ilişkili yayınlanmış makaleleri göz önünde bulundurun ve bunları çalışma bağlamına dahil edin. İstatistiksel anlamı klinik önemden fazla vurgulamayın.

Bulgularınızı araştırmanızda açıkça incelemediğiniz toplumlar ve koşullara uyarlamayın. Yöntemler ve Bulgular bölümlerinde formel bir maliyet-etkililik analizi sunmadıysanız maliyet ve ekonomik yarar konularında iddialarda bulunmayın. Bir sonraki aşamanın ne olduğunu spesifik olarak belirtmeden. “Daha fazla araştırma gereklidir” önerisinde bulunmayın. İsterseniz “Geriye baktığımızda …” ile başlayan bir paragraf ilave edip içtenlikle çalışmayı tekrarlama fırsatı verilseydi neleri farklı yapmak isterdiniz konusunu tartışarak başkalarının da deneyimlerinizden bir şeyler öğrenebilmesini sağlayabilirsiniz. e. Limitasyonlar: Çalışmanın limitasyonları tartışma sonunda ayrı bir paragraf içinde “Limitasyonlar” altbaşlığı altında belirtilmelidir.

Sonuçlarınızın içsel ve dışsal geçerliliğini tehdit eden etmenler de dahil olmak üzere çalışmanızın limitasyonlarını açıkça tartışın.

Mümkünse her bir yanlılığın boyut ve yönünü ve sonuçların yorumlanmasını nasıl etkileyebildiğini inceleyin. f. Sonuç: Çalışmanın bulguları ışığında net bir sonuca varılmalıdır. Çalışma sonuçlarının güncel klinik uygulamalar üzerine potansiyel etkileri tek bir cümleyle belirtilmelidir. Çalışmanın sonuçlarıyla desteklenmeyen çıkarımlarda bulunmaktan kaçınılmalıdır. g. Teşekkür: h. Kaynaklar: Kaynaklar ayrı bir sayfada belirtilmelidir. i. Şekil Alt yazıları: Şekil alt yazıları ayrı bir sayfada ana metin içinde belirtilmeli ve bu sayfa ana metin dosyasının sonuna konmalıdır. j. Tablolar: Ana metin dosyasının sonuna ayrı sayfalar veya ayrı bir dosya şeklinde konmalıdır. k. Şekiller: Ana metin dosyasının içine konmamalı ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlandığı gibi ayrı dosyalar halinde yüklenmelidir. l. Etik ve İnceleme Kurulunun Onayı: Yazınız orijinal araştırma ise bir kurumsal inceleme veya etik kurul tarafından onaylandığı veya muaf tutulduğunu doğrulamanız istenecektir. EPİLEPSİ Dergisi onaylanmamış veya muaf tutulmamış yazılara daha fazla dikkate almayacaktır. (Yalnızca daha önce IRB (bağımsız etik kurul) onay veya muafiyeti bulunan üçüncü tarafların anonim veri tabanlarının analizleri bu kapsamın dışındadır.)

Olgu Raporları: Nöroloji/epilepsi pratiğinde nadiren rastlanılan ve eğitsel değeri olan klinik olgular veya komplikasyonların kısa anlatımlarıdır. Mevcut literatürde daha önce belgelenmemiş klinik durumları, klinik belirtileri veya komplikasyonları, bilinen tedavi rejimlerinin raporlanmamış yan veya advers etkileri konusunda ileri araştırmayı tetikleyebilen bilimsel bulgular göz

önünde bulundurulacaktır. Olgu raporlarının özetleri 150 sözcüğü geçmemeli, ayrı bir sayfaya yazılmalı ve yapılandırılmamalıdır. Olgu serilerinin ana metni aşağıdaki alt başlıklar altında yapılandırılmalıdır: Giriş, Olgu Sunumları, Tartışma ve Kaynaklar.

Kısa Rapor: İlk elde edilen veriler, bulgular veya ileri araştırmaların gerekliliğini gösteren küçük çaplı çalışmaların orijinal raporları. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve araştırma makalesi şeklinde yapılandırılmalıdır. Limitasyonları, en fazla 6 yazar, 4000 sözcük (kaynaklar, tablolar ve şekil alt yazıları dahil) 15 kaynak, 4 tablo ve/ veya şekli içerir. Bu kısıtlamalardan başka, araştırma makalelerin tüm formatları, onay, etik ve yazım kılavuzları kısa raporlar için de geçerlidir.

Derleme Makalesi: Güncel epilepsi uygulamasına ilişkin ulusal ve uluslararası literatürü gözden geçiren kapsamlı makalelerdir.

Genellikle EPİLEPSİ Dergisi yalnızca davetli yazarların derleme makalelerini yayınlamaktadır. Diğer yazarlar derleme makalelerini göndermeden önce editörle iletişime geçmelidir. Derleme makalesi en fazla 2 yazarlı olmalı, kaynaklar, tablolar ve şekil altyazıları dahil 4000 sözcüğü geçmemelidir. Kaynakların sayısı sınırlandırılmamıştır.

Editöre Mektup: EPİLEPSİ Dergisi veya başka dergilerde yayınlanmış makalelere ilişkin düşünceler, yorumlar ve önerileri içerir. Mektuplar en fazla 1.000 sözcük içermelidir. Bu tek yazarlı yazılar için en fazla 5 kaynağın referans gösterilmesine izin verilir. Özet yazılması gerekmemektedir.

YAZAR KATKI VE İNSAN VE HAYVAN HAKLARI BİLDİRİMİ Bilimsel katkı ve sorumluluklar, ilgili herhangi bir finansal ya da çıkar çatışması varsa belirtilmelidir. Sorumlu yazar, çalışmanın ve yayının hazırlanmasına katkıda bulunan yazarların adlarını içeren formu imzaladıktan sonra yayıncıya göndermelidir. İnsan deneyleri rapor edilirken, yazarlar prosedürlerin 1975 Helsinki Deklerasyonu-2000, 2008 yılında revize edilen- uyarınca insan deneylerinden (kurumsal ve ulusal) sorumlu etik standartlara uygun olarak olup olmadığı belirtmelidir.

Hayvanlar üzerindeki deneyler rapor edilirken, yazarlar laboratuvar hayvanlarının bakımı ve kullanımı için kurumsal ve ulusal rehberi uygulayıp uygulamadığını belirtmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Yazar Katkı ile İnsan ve Hayvan Hakları Bildirimi Formu) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin.

BİLGİLENDİRİLMİŞ ONAM BİLDİRİMİ Bilimsel amaç için gerekli olmadığı sürece, yazılı açıklamalarda, fotoğraflarda ve soy ağacında hastaların isimleri, baş harfleri veya hastane numaralarını içeren tanıtıcı bilgiler yayınlanmamalıdır ve hasta (ailesi ya da vasisi) yayınlanması için yazılı bilgilendirilmiş onam vermelidir. Bu amaç için bilgilendirilmiş onam, tanımlanabilir bir hastaya yayınlanacak makalenin gösterilmesini gerektirir. Yazarlar, yazıma destek sağlayan kişileri belirtmeli ve bu destek için fon kaynağını açıklamalıdır.

Tanıtıcı detaylar eğer gerekli değil ise göz ardı edilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz ve hasta veya yakınına formu imzalamalarını rica ettiğiniz formun (Bilgilendirilmiş Onam Bildirimi Formu) çıktısını alın, faks ile veya elektronik olarak yayıncıya gönderin.

TELİF HAKLARI VE ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ Yazarlar makalede bahsedilen materyal ile ilgili herhangi bir finansal kuruluş ile herhangi bir çıkar çatışması olmadığını belirtmelidir. Kabul edilen makaleler için, tüm yazarlar tarafından imzalanmış telif hakkı formu gönderilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Telif Hakkı Devir Formu ve Çıkar Çatışması) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin.

YAYIN ÜCRETİ EPİLEPSİ erişme açık bir dergidir. Online olarak derginin web sayfasından yazılara ücretsiz olarak ulaşılmaktadır. Yayınlanan sunumlar için yazarlardan herhangi bir ücret talep edilmez.

Instructions to Authors EPILEPSI EPILEPSI is an official publication of the Turkish Epilepsy Society. It is a peer-reviewed periodical that considers for publication clinical and experimental studies, case reports, technical contributions, and letters to the editor. Published three times a year (March, July, and November).

Free full-text articles in Turkish and English are available at www. turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=eng.

SUBMITTING MANUSCRIPTS EPİLEPSİ accepts online manuscript submission. Users should visit journal’s web site and create an account before submitting their manuscripts.

REQUIRED FILETYPES AND MINIMUM SUBMISSION REQUIREMENTS Before submission via electronic submission system, a number of separate MS Word (.doc) and Adobe (.pdf ) files should be prepared with the following formatting properties. No submissions will be accepted without a Cover Letter and a Title Page.

1. Cover Letter: A cover letter file should be included in all types of manuscript submissions. On the cover letter, the author(s) should present the title, manuscript type and manuscript category of the submission, and whether the submitted work had previously been presented in a scientific meeting. The cover letter should contain a statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration by EPILEPSI Journal. In addition, the full name of the corresponding author and his/her contact information including the address, phone number and e-mail address should be provided at the bottom of the cover letter. The cover letter should be signed by corresponding author, scanned and submitted in .jpg or .pdf format with other manuscript files. The order of a cover letter should be as follows: a. Title, manuscript type. b. Statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration. c. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. d. Signature of the corresponding author.

2. Title Page: A title page file should be included in all types of manuscript submissions. Please prepare your title page as a separate electronic file, including the following elements: a. Title of the manuscript b. Author(s) list, please list their full names and up to 2 academic degrees per author; do not include honorary affiliations, such as fellow status in an organization. c. Affiliation(s) of each author, including department or division, institution, city, country. d. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. e. Funding or other financial support should be acknowledged. f. Conflict of interest statement: A conflict of interest statement should be provided in bottom of the title page. Please list of all potential conflicts of interest for each author, in accordance with ICMJE recommendations. In case of no conflicts of interests, please provide a statement such as: "Conflicts of Interest: None declared".

3. Abstracts: On the abstracts page, the author(s) should present abstract and keywords (at least three) in this order. Turkish and English keywords should be chosen from Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) and Türkiye Bilimler Terimleri (http://www.bilimterimleri.com).

4. Main Text: A main text file should be included in all types of manuscript submissions. This file should include title, abstracts page, main text of your manuscript, and the references section

combined into a single electronic file. Tables can be included in this file as separate pages after References section, or may be uploaded separately as you prefer. Structure of the main text differs between manuscripts types. a. This combined file with the sections of abstracts, keywords, main text, references with/without tables should be a blinded version of the original manuscript. The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Apart from the stage of the manuscript evaluation process, manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected as soon as it is noticed.

5. Tables: Tables summarizing the data should be clearly formatted without using any templates. Data presented in the tables should not be included in its entirety in the text. a. Tables must be numbered consecutively. b. Each table must be referred to in the text. c. Number and title of each table should be written at the top of each page before the table. d. Tables can be included in main text file as separate pages after references section, or may be uploaded separately as you prefer. If you prefer a separate file, tables should be uploaded in MS Word (.doc) format and the electronic file should be named accordingly (Tables_xxx_vx.doc). Tables should not be uploaded as pdf, jpeg or else. e. Arrange tables so that the primary comparisons of interest are horizontal, left-to-right (the standard reading order). Provide the N for each column or row and marginal totals where appropriate.

6. Figures: If the manuscript includes figures then each figure should be uploaded as a separate file in all types of manuscript submissions.

The information contained in the figure/image should not be repeated in its entirety, however reference to the figure/image must be referred in the text. a. Technical requirements i. Figure legends should appear on a separate page after the references section. ii. During submission, all figures must be uploaded in a separate file from the text file and should be named accordingly (Figure1_xxx; Figure2_xxx). iii. No legends or titles should be included in the figures. iv. Pictures should be saved in JPEG, EPS or TIFF format. v. Please submit photographs and figures with a resolution of at least 300 dots per inch. Figures are easiest for us to process if submitted in TIFF or EPS format. b. Content requirements i. We prefer graphics that show the distribution of data (eg, scatterplots, 1-way plots, box plots) to those showing summaries of data (eg, pie charts, bar graphs of means). Pie charts generally should not be used for research results. ii. If the data collected are paired (eg, pre and post, or 2 different measures on the same subject), then choose a graphical format that conveys the inherent pairing of the data. iii. Avoid background gridlines and other formatting that do not convey information (eg, superfluous use of 3-dimensional formatting, background shadings). Graphs should not be 3-D unless the data are. iv. Omit internal horizontal and vertical rules. v. If measurements are discrete, display as discrete points rather than a continuous line. vi. 95% CIs should be provided whenever appropriate (rather than SE)

vii. For graphs, axes should begin at zero; if they do not, a break should be shown in the axis. viii. Odds ratios should be displayed on a logarithmic scale. ix. Survival curves should include number at risk below x axis c. Ethical requirements i. The owner and/or subject of the photograph must sign the patient consent form. ii. Figures should not be reproduced from other sources without permission 7. Statements, permissions, and signatures: a. Conflict of Interest Form: A conflict of interest exists when professional judgment concerning a primary interest (such as patients’ welfare or validity of research) may be influenced by a secondary interest (such as financial gain). Financial relationships are easily identifiable, but conflicts can also occur because of personal relationships or rivalries, academic competition, or intellectual beliefs. A conflict can be actual or potential, and full disclosure to The Editor is the safest course. Failure to disclose conflicts might lead to publication of an Erratum or even to retraction. All submissions to EPİLEPSİ must include disclosure of all relationships that could be viewed as presenting a potential or actual conflict of interest. All authors are required to provide a conflict of interest statement and should complete a standard form. b. Patient Consent Form: Publication of any personal information about an identifiable living patient requires the explicit consent of the patient or guardian. We expect authors to use a standard patient consent form. c. Copyright Transfer Form: All authors are required to provide a copyright transfer from with complete a standard form.

MANUSCRIPT FORMATTING Manuscript format must be in accordance with the ICMJERecommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals(updated in August 2013). Papers that do not comply with the format of the Journal will be returned to the author for correction without further review. Therefore, to avoid loss of time and work, authors must carefully review the submission rules.

Manuscript structure should be complient with the guidelines of WAME. General Format 1. General Style: o The manuscript should be typed in a Microsoft Word™ file, singlecolumn format, Every effort should be made to avoid medical jargon.

2. For the Blind Initial Review: The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected.

3. Drugs: Generic names for drugs should be used. Doses and routes for the drugs should be stated. When a drug, product, hardware, or software mentioned within the main text product information, including the name of the product, producer of the product, city of the company and the country of the company should be provided in parenthesis in the following format: “Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, USA)” 4. Abbreviations: We discourage the use of any but the most necessary of abbreviations. They may be a convenience for an author but are generally an impediment to easy comprehension for the reader. All abbreviations in the text must be defined the first time they are used (both in the abstract and the main text), and the abbreviations should be displayed in parentheses after the definition. Authors should avoid abbreviations in the title and abstract and limit their use in the main text. (http://www.epilepsijournal.com/?p=Instruction_to_ Authors) 5. Decimal points or commas: Decimal numbers should be separated from the integers with points. Commas should not be used in decimals throughout the manuscript.

6. References: References should be numbered consecutively in the order in which they are first mentioned in the text (6 authors then "et

al"). Avoid referencing abstracts, or citing a "personal communication" unless it provides essential information not available from a public source. Examples of Referencing are as follows: o Article: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy.

Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Book: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Book Chapter: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies.

In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Courses and Lectures (unpublished): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: National Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management.

Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Personal Communication: Use of personal communications should be avoided. If necessary, the person's name, academic title, and the month and year of the communication should be included in the reference. A letter of permission from the person referred to should accompany the manuscript. o Please check Resources for Authors page for more information.

MANUSCRIPT TYPES AND SPECIFIC FORMATTING GUIDELINES Identification of article type is the first step of manuscript submission because article type dictates the guidelines that should be used, including formatting and word limits of the manuscript. The main categories are outlined below: Research Article: Original studies of basic or clinical investigations in epilepsy. These articles can include randomized controlled trials, observational (cohort, case-control or cross-sectional) studies, destructive studies, diagnostic accuracy studies, systematic reviews and meta-analyses, nonrandomized behavioral and public health intervention trials, experimental animal trials, or any other clinical or experimental studies. Submission of research articles should include below mentioned pages, sections and files as defined above in required filetypes section: 1. Abstracts Page: Both English and Turkish (if relevant) abstracts are required. Abstracts should not exceed 250 words and should be structured with the following subheadings: Objectives, Material and Methods (with design), Results, and Conclusion (case control study, cross sectional study, cohort study, randomized controlled trial, diagnostic accuracy study, meta-analysis and systemic review, animal experimentation, non-randomized study in behavioral sciences and public health, etc.). In your results emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally including the size of effect and its confidence intervals for the principal outcomes.

2. Main Text: The main text should be structured with the following subheadings: Introduction, Material and Methods, Results, Discussion, Acknowledgments, References, Tables, and Figure Legends. a. Introduction: A three-paragraph structure should be used.

Background information on study subject (1st paragraph), context and the implications of the study (2nd paragraph) and the hypotheses and the goals of the study (3rd paragraph). Background: Describe the circumstances or historical context that set the stage and led you to investigate the issue. Context: Describe why your investigation is consequential. What are its potential implications?

How does it relate to issues raised in the first paragraph? Why is this specific investigation the next logical step? Goals of the study: Clearly state the specific research objective or hypothesis and your primary outcome measure. b. Material and Methods: The method section, is one of the most important sections in original research articles, and should contain sufficient detail. The investigation method, study sample, analyses performed, commercial statistical programs used, details of

measurement and evaluation (e.g.: make and model of biochemical test devices and kits) should all be clearly stated. The names of local ethics committee or other approving bodies should be provided in Methods section for prospective studies. The Methods section should be organized with logical and sequential subheadings. c. Results: The demographic properties of the study population, the main and secondary results of the hypothesis testing must be provided. Commenting on the results and discussing the literature findings should be avoided in this section. Present as much data as possible at the level of the unit of analysis, graphically if possible.

Emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally using size of effect and associated confidence intervals for each outcome. d. Discussion: The main and secondary results of the study should briefly presented and compared with similar findings in the literature.

Providing intensive background information should be avoided in this section. Consider only those published articles directly relevant to interpreting your results and placing them in context. Do not stress statistical significance over clinical importance. Avoid extrapolation to populations or conditions that you have not explicitly studied in your investigation. Avoid claims about cost or economic benefit unless a formal cost-effectiveness analysis was presented in the Methods and Results sections. Do not suggest "more research is needed" without stating what the specific next step is. Optionally, you may include a paragraph "In retrospect, . . ." to candidly discuss what you would do differently if given the opportunity to repeat the study, so others can learn from your experience. e. Limitations: The limitations of the study should be mentioned in a separate paragraph subtitled as the "Limitations" in the end of the discussion. Explicitly discuss the limitations of your study, including threats to the internal and external validity of your results. When possible, examine the magnitude and direction of each bias and how it might affect the interpretation of results. f. Conclusion: A clear conclusion should be made in the light of the results of the study. The potential effects of the results of the study on the current clinical applications should be stated in a single sentence. Inferences that are not supported by the study results should be avoided. g. Acknowledgments: h. References: References section should be in a separate page. i. Figure Legends: Figure legends should be included in the main text in a separate page and this page should be the at the end of the main text file. j. Tables: At the end of the main text file as separate pages or as a separate file. k. Figures: Should not be included in the main text file and should be uploaded as separate files as with the properties describes above in required filetypes section: l. Ethics or Review Board Approval: If your manuscript involves original research, you will be asked to verify approval or exemption by an institutional review or ethics board. EPİLEPSİ Journal will be unable to further consider manuscripts without approval or formal exemption. (The only exceptions are for analyses of third party anonymized databases which already have pre-existing IRB approval or exemption.)

Case Reports: Brief descriptions of clinical cases or the complications that are seldom encountered in neurology/epilepsy practice and have an educational value. Consideration will be given to articles presenting clinical conditions, clinical manifestations or complications previously undocumented in the existing literature and unreported side of adverse effects of the known treatment regimens or scientific findings that may trigger further research on the topic. Abstracts of case reports should mainly include information about the case, should not exceed 150 words, must be on a separate page and should be unstructured. The main text of Case Series should be structured with the following subheadings: Introduction,

Case Presentations, Discussion and References.

Brief Report: Original reports of preliminary data and findings or studies with small numbers demonstrating the need for further investigation. Abstracts should not exceed 250 words and structured as research articles. Limitations include: maximum 6 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends), 15 references, 4 tables and/or figures. Besides these constraints, all the formatting, approval, ethics and writing guidelines of research articles also applies to brief reports.

Review Article: Comprehensive articles reviewing national and international literature related to current epilepsy practice. Generally EPİLEPSİ Journal publishes only invited review articles. Other authors should contact the editor prior to submission of review articles.

Maximum 2 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends). There is no limit to the number of references.

Letter to the Editor: Opinions, comments and suggestions made concerning articles published in EPİLEPSİ Journal or other journals.

Letters should contain a maximum of 1,000 words and 5 references are allowed for these single author submissions. No abstract is required.

AUTHOR CONTRIBUTION & STATEMENT OF HUMAN AND ANIMAL RIGHTS Scientific contribution and responsibilities, any financial or other conflict of interest should be mentioned. Corresponding author should include the names of the authors who contributed to the preparation of the study and the manuscript and send to publisher after signing the form. When reporting experiments on human subjects, authors should indicate whether the procedures followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000 and 2008. When reporting experiments on animals, authors should be asked to indicate whether the institutional and national guide for the care and use of laboratory animals was followed. Please print out the form (Author Contribution & Statement of Human and Animal Rights Form) fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form.

STATEMENT OF INFORMED CONSENT Patients have a right to privacy that should not be infringed without informed consent. Identifying information, including patients' names, initials, or hospital numbers, should not be published in written descriptions, photographs, and pedigrees unless the information is essential for scientific purposes and the patient (or parent or guardian) gives written informed consent for publication. Informed consent for this purpose requires that a patient who is identifiable be shown the manuscript to be published. Authors should identify Individuals who provide writing assistance and disclose the funding source for this assistance. Identifying details should be omitted if they are not essential.

Please print out the form (Statement of Informed Consent Form), fill in the details about the article, ask the patient or next of kin to sign the form, and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form.

COPYRIGHT & STATEMENT OF CONFLICT OF INTEREST Authors should also state that there is no conflict of interest with any financial organization regarding the material discussed in the manuscript. Transfer of copyright form which is signed by all authors must be sent for accepted manuscripts. Please print out the form (Conflict of Interest & Transfer of copyright form), fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form.

PUBLISHING FEE EPİLEPSİ is an open access journal. Manuscripts can be reached from the web page of journal without any fees. No additional fee is required from the authors for accepted manuscripts.

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):1-6

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.73645

DERLEME / REVIEW

Epilepsi ve Otoimmünite: Temel Fizyopatolojik Mekanizmalar Epilepsy and Autoimmunity: Basic Physiopathological Mechanisms

Dr. Ebru Nur VANLI YAVUZ

Ebru Nur VANLI YAVUZ,1 Erdem TÜZÜN2 1 2

Koç Üniversitesi Hastanesi, Nöroloji Bölümü, İstanbul İstanbul Üniversitesi, Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul

Özet Otoimmünite ve inflamasyon epilepsi dışında farklı nörolojik sendromlarla ilişkilendirilmiş olmakla birlikte, epilepsinin tek veya hakim klinik tablo olduğu olgularda da giderek artan sıklıkla saptanmaktadır. Epilepsi etiyolojisinde otoimmünitenin rolüne dair bilgilerimiz olsa da, epilepside temel otoimmün mekanizmalara dair bilgiler kısıtlıdır. Temel fizyopatolojik mekanizamların gözden geçirilmesi epileptogenezisi anlamak klinik tanı ve yeni tedavi seçenekleri geliştirilmesi açısından önemlidir. Bu yazının amacı temel fizyopatolojik mekanizmaların epileptogenezdeki yerini açığa kavuşturmaktır.

Anahtar sözcükler: Epilepsi; inflamasyon; mekanizma; otoimmünite.

Summary Autoimmunity and inflammation have been linked with different neurological syndromes apart from epilepsy, but they are also increasingly observed in cases where epilepsy occurs alone as the dominant clinical feature. There is some evidence that inflammation and autoimmunity contribute to the etiology of epilepsy. On the other hand the basic physiopathological mechanisms are still unclear. Reviewing these basic mechanisms is important to understand the role of inflammation and autoimmunity on epilepsy to contribute to clinical diagnosis and future treatment options of epilepsy. The aim of this article is to elucidate these mechanisms on epileptogenesis.

Keywords: Epilepsy; inflammation; mechanism; autoimmunity.

Giriş Farmakolojik ve cerrahi tedavide ilerlemeye rağmen epilepside nöbet oluşum mekanizmaları hakkında bilinenler azdır.

Ancak son yıllarda epilepsi patofizyolojisinde elde edilen kanıtlar inflamasyon ve otoimmüniteye olan ilgiyi giderek artırmaktadır. Bu kanıtlar inflamatuvar cevap sonrasında tekrarlayan nöbetler ve nöbetlerle ilgili hücre hasarı da geliştiğini göstermektedir. Epilepsi etyopatogenezinin ve tedavi seçeneklerinin geliştirilmesinde bu mekanizmaların anlaşılması önemli bir basamağı oluşturmaktadır. Bu yazının amacı epilepside inflamasyon ve otoimmüniteye ait temel fizyopatolojik mekanizmaların rolünü gözden geçirmektir.

Epileptik süreçte inflamasyon ve otoimmüniteden sorum-

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

lu yapılar olarak kan beyin bariyeri, siklooksijenaz (COX)- 2 salınımı, ve ilişkili prostoglandinler, klasik sitokinler ve hedefleri, ayrıca “Toll-like” reseptörler gösterilmektedir. Deneysel çalışmalarla epileptogenez ve nöbetin ortaya çıkışında immün mediyatörlerin (IL-1 ß, TNF-α ve toll- like reseptör 4) belirgin rolü olduğu, IL-1 ß’nın febril nöbet ve febril status epileptikusa neden olduğu gösterilmiştir. Endojen salınan IL-1 ß’nın deneysel febril status sırasında hipokampusta üretildiği gösterilmiştir. Nöbet eşiğini düşürdüğü, nöbetleri ve statusu tetiklediği düşünülmektedir. Ayrıca nöbet sonrası 48 saate kadar yüksek olması da dikkat çekicidir.[1–5] TNF-α ise uzun dönemde gelişen değişikliklerde rol almakta ve hayvan beyinlerinde glutamat reseptörü üzerinden etki etmektedir. Nöbet yayılımında ve tekrarında önemli olan

Geliş (Submitted) : 22.09.2015 Kabul (Accepted) : 12.10.2015 İletişim (Correspondence) : Dr. Ebru Nur VANLI YAVUZ e-posta (e-mail) : ebruvanli@hotmail.com

1

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):1-6

Toll- like reseptör 4 ise glia tarafından aktive edilen hasarlı ya da ölü nöronlardan salınmaktadır. TGF-ß ise özellikle kan beyin bariyerinin açılmasıyla ilişkilidir. Ayrıca TNF-α ilişkili medyatörlerin hayvan beynine lipopolisakkarit uygulandıktan uzun süre sonra glutamat ilişkili reseptörlerde değişiklik görülmektedir. Ayrıca AMPA ilişkili reseptörleri de tetiklediği düşünülmektedir. Tüm bu mediyatörlerin epilepside olası rolü olması sebebiyle inflamasyonla ilişkili artan sayıda belirteçler olabileceği akla gelmektedir.[1,6–8] Ayrıca nöron ve glia hücrelerinden salınan high-mobility box-1 (HMGB1) içeren ve diğer bir farklı inflamasyonda görevli medyatör olan toll- like reseptör 4 (TLR4) de prokonvulzan bir yolakta rol alır. HMGB1 ve TLR4 antagonistleri nöbet oluşumunu geciktirir ve kronik nöbet oluşumunu

azaltır. HMGB1’in prokonvulzan etkileri, IL-1 ß gibi kısmı olarak ifenprodil duyarlı NMDA reseptörleri ile ilişkilidir.

Bundan dolayı HMGB1-TLR4 sinyalleri nöbet oluşumuna ve yayılımına katkıda bulunur ve ilaca dirençli epilepsilerde hedeflenen antiepileptik ilaç mekanizmalarında göz önünde bulundurulmalıdır.[9–11] Hayatın herhangi bir döneminde SSS’nin kronik inflamatuvar bir kaskadının aktivasyonuyla epileptik olayın oluşmasına zemin hazırlayan patolojik olayların akışı Şekil 1’de gösterilmektedir.[12] Kortikal gelişimsel malformasyonlar ve hipokampal sklerozda (HS) inflamatuvar süreçlerin etkili olduğu bilinmektedir.

ILAE ‘nin tanımlamasında CA1 ve endfolyumda nöronal hüc-

Başlangıç hasar

MSS (İnfeksiyon, travma, inme, febril nöbet)

Perifer (infeksiyon, otoimmünite İnflamasyon (Sitokinler, tehlike sinyalleri, komplemen, C:X, kemokinler, hücre adezyon molekülleri)

Lökositler

Glia/Nöronlar

Kan beyin bariyeri yıkımı (albumin, Ig G) Transkripsiyonel

Non transkripsiyonel Astrositler: İyonik imbalans Glutamat alımı azalması

Nöronlar: İyon kanalları Glutamat/GABA reseptörü

Astrositler: Glutamat salınımı

Nöronlar/Glia: Nörogenesis Filizlenme Anjiogenez Astrosit disfonksiyonu

Artmış eksitabilite Nöbetler

Epilepsi

İnflamasyon

Şekil 1. İnflamasyondan başlayıp epilepsiye neden olan patolojik olayların akışı.[12] GABA: γ-amino butyric acid; MSS: Merkezi sinir sistemi; IgG: Immunglobulin G; COX: Siklooksijenaz.

2

Epilepsi ve Otoimmünite: Temel Fizyopatolojik Mekanizmalar

re kaybı ve gliozis rapor edilmiştir. Astrogliozis HS’nin major bulgusudur ve glial fibriler asidik proteinle doğrulanabilir.

Kronik epilepsili hastalarda nöbet sonrasında serumda ve BOS’ta IL-6 ve IL-1 reseptör antagositlerinin artması tanıda bu sitokinlerin belirteç olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca IL-6’nın kompleks parsiyel nöbet geçiren temporal lob epilepsili (TLE) hastalarda artmış olmasına rağmen temporal lob dışı epilepsili hastalarda artmaması ilgi çekicidir. Hayvan gen ekspresyon analizleriyle TLE’de klasik inflamatuvar yolakların aktive olduğu gösterilmiştir. Bu kalıcı kompleman aktivasyonu etkilenen yolakları hareketli hale getirip inflamatuvar yanıtın devam etmesine katkıda bulunur. IL-1 ß, kompleman komponentleri ve plazminojen aktivatörlerinin hassas olan kan beyin bariyerini etkileği söylenebilir. Bu mekanizmalar sırasında da TLR4’ e dikkat çekmek gerekir.[13–15]

Başlangıç hasarı Epileptojenik lezyon

Latent periyot (epileptogenez)

Epilepsi (spontan nöbetler)

Hastalık modifikasyonu

Dirençli epilepsiyle seyreden fokal kortikal displazilerde ve hipokampal sklerozda inflamatuvar sürecin ve immün cevap aktivasyonu olduğuna dair elimizde kanıtlar mevcuttur. Özellikle pediatrik fokal kortikal displazilerde apopitotik ve nekrotik hücre ölümüyle ilerleyici hücre hasarı sonrası dirençli epilepsiler ortaya çıkmaktadır.[13] Proinflamatuvar sitokinlerin ve birçok otoantikorların TLE’lerle ilişkili olduğu bilinmektedir.[16,17] Birçok immünolojik ürünün epilepsi ve TLE üzerindeki etkisi Şekil 2’de özetlenmiştir.

Normal şartlar altında KBB’nin fonksiyonunu devam ettirebilmesi perisitlerin, perivasküler mikrogliaların, astrosit ve bazal tabakanın devamlılığını sağlamasına bağlıdır. SSS’de sirkumventriküler alanlar ve koroid pleksus gibi bazı alanlarda KBB yoktur ya da kısmi olarak bulunur. BOS koroid

Immünolojik lezyon (örn: limbik ensefalit) Travmatik beyin hasarı Serebrovasküler hastalık Yapısal bozukluk

İnflamasyon Gliozis Nöronal kayıp Plastisite Moleküler reorganizasyon

Dirençli temporal lop epilepsi

NMDA VGKC kompleksi GAD Nörotrofik virüsler

IL-1β IL-6 TNF-a IL-1RA iNOS

Kontrollü epilepsi

Kognitif ve mood bozukluğu

Doğuştan immünite BAPP, IL-1β, IL-1RA, NFκB, IDO Adaptif immünite GAD, GM1, gluten antikoru, IgA

Şekil 2. İmmunolojik aktivasyonun epilepsinin çeşitli basamaklarındaki rolü.[18] NMDA: N-metil-D-aspartat; VGKC: Voltaj bağımlı potasyum kanalı; GAD: Glutamik asit dekarboksilaz; IL-1α: İnterlökin 1 alfa; TNF-α: Tümör nekroz faktör alfa; IL-1RA: İnterlökin 1 reseptör antagonisti; iNOS: İndüklenebilir nitrik oksit sentaz; βAPP: β Amiloid Prekürsör Protein; NFκB: Nükleer faktör kappa B; IDO: İdolamin 2,3 -dioksigenaz; GM1: monosialogangliozid 1 antikoru; Ig A: Immunglobulin A.

3

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):1-6

Tablo 1. İnflamasyon ve immünitenin epilepsideki rolü, anahtar sorular, olası yanıtlar ve gelecekte yanıtlanacak sorular Sorular, ihtiyaçlar ve gelecekteki yönergeler

Yanıtlar

Beyin inflamasyonu neye sebep olur?

A- Rekürren nöbetler B- Epileptik beyin hasarı (travmatik beyin hasarı, inme,infeksiyon) C- Hücre ölümü (febril nöbetlerde)

İnflamatuvar mediyatörlerin kaynakları hangileridir?

A- Yerleşik parenkimal hücreler: mikroglia,astrosit, nöronlar B- KBB’nin endotelyal hücreleri C- Hedef hücre tipleri

Hangi koşullar altında inflamasyon beyin dokusuna zarar verir?

A- İnflamatuvar mediyatörlerin nöronal eksitabilite üzerine direkt etkileriyle B- Perivasküler glia ya da lökosit-endotelyal hücre interaksiyonu tarafından üretilen inflamatuvar moleküller yoluyla kan beyin bariyer hasarı C- Nöronal proteinlere karşı otoantikorlar: adaptif immünitenin disfonksiyonu D- Sinaptik, moleküler, hücresel plastisiteyi içeren genlere bağlı transkripsiyonel aktivasyon E- mTOR aktivasyonu • Ek inflamatuvar mekanizmaların belirlenmesi • İnflamatuvar yollardaki değişimle birlikte transgenik

modellerdeki nöronal eksitabilite çalışmaları • Nöronal eksitabilitenin bozulmasıyla genetik modellerde

spesifik inflamatuvar yol çalışmaları Birçok hayvan epilepsi modelinde spesifik inflamatuvar yolak çalışmaları

İhtiyaçlar ve gelecekteki yönergeler

Epileptik sürecin her basamağı inflamatuvar mekanizmaları kapsar mı? İhtiyaçlar ve gelecekteki yönergeler

A- Proepileptojenik hasardan sonra, akut ve kronik tekrarlayan nöbetlerde ve epileptogenez sırasında beyin inflamasyonu belgelenmiştir • Epileptogenezde inflamasyonun rolü • Epileptik süreçte lökositlerin rolü • Epileptik süreçte koruyucu otoimmünitenin rolü

Her hastada aynı derecede beyin inflamasyonu var mı? İhtiyaçlar ve gelecekteki yönergeler

A- Etyolojiye bağlı olarak farklı kaynaklarda ve farklı derecede inflamasyon bulgusu • Farklı etyolojili epilepsilerde inflamasyon derecesi ve

kaynakların değerlendirilmesi

Beyin inflamasyonu saptayan biyomarkerlar var mı?

Tanı ve tedavi amaçlı

A- Görüntüleme yöntemleri (MRG/ MRS/ PET) B- BOS’ta inflamatuvar markerların ölçümü C- Otoantikorlar • Bu markerların kanıtlanması

İlaca dirençli epilepsiler için yeni anti-inflamatuvar tedavi tasarlayabilir miyiz?

A- Antisitokinler (reseptör bloke ediciler, sentez inhibitörleri), antikor nötralizanları B- Anti PG-E2 reseptörleri C- Anti hücre adhezyon molekülleri D- Kan beyin bariyerinin yeniden mühürlenmesi E- Anti mTOR • Farklı epilepsi modellerinde olası hedeflerin belirlenmesi • Farklı epilepsi modellerinde olası hedeflerin belirlenmesi • Yeterli klinik verilerin tasarlanması

İhtiyaçlar ve gelecekteki yönergeler

KBB: Kan beyin bariyeri; mTOR: Memeli hedef rapamisin; MRG/MRS: Magnetik rezonans görüntüleme/spektroskopi; PET: Pozitif Emisyon Tomografi; BOS: Beyin omurilik sıvısı; PGE2: prostoglandin E2.

4

Epilepsi ve Otoimmünite: Temel Fizyopatolojik Mekanizmalar

pleksus epitel hücrelerinde apikal sıkı bağlanma seviyesinde BOS bariyeri bulunur. Fizyolojik şartlarda KBB’i SSS’nin sıkı regülasyonunu plazmadan kaynaklanan maddelerin girişini düzenleyerek sağlar. Bir çok SSS hasarında (nöbetler, infeksiyonlar, travmatik ve iskemik olaylarda) KBB fizyolojisinde ve yapısında bozulma olduğunda geçici değişiklikler olur. Özellikle KBB geçirgenliğinin kaybında ve inflamasyon sürecindeki olaylar geç ortaya çıkan epilepsilerle ilişkilidir.

Ayrıca COX-2 ve kompleman sisteminin upregülasyonu da beyin parenkiminde gösterilmiştir.[19–21] Glutamat beyindeki en önemli eksitatör nörotransmitterlerdendir. İyonotropik glutamat reseptörleri eksitatatör transmisyonu yönetir. Yüksek düzeydeki glutaminerjik eksitasyon yenidoğan beynin hızlıca gelişmesini sağlar. Ancak kognitif yıkımla giden yaşa özgü nöbetlere yatkınlık sağlar. Üç tip iyonotrofik glutamat reseptörü vardır. N-metil-Daspartat reseptörleri (NMDA), kainat (KA) ve alpha-amino3-hydroksi-5-methyl-4-isoxazolepropionik asid (AMPA).

NMDA eksitotoksisitenin en önemli medyatörlerindendir.

Fizyolojik aktivasyonu hücre için gerekli olsa da fazla aktivitesi hünre ölümüne yol açar. Mitokondriyal disfonksiyon, kalsiyum bağımlı enzim aktivasyonu, mitojenin aktive ettiği protein kinaz yolak aktivasyonu sinaptik transmisyonda ve plastisitede kritik rolleridir. İki altunitesinde NR1 subuniti glisine, NR2 (A,B,C,D) sununiti ise glutamata bağlanır. NR1 ve NR2 subuniti kalıcı farmolojik özellikleriyle reseptör subtiplerini oluşturmak için birleşirler. Eksitotoksisiteye neden olarak NMDA reseptörünün fazla aktivite göstermesi epilepsi, demans, inme gibi hastalıklara yol açarken, az çalışması ise şizofreni semptomlarını ortaya çıkarabilmektedir.[22,23] AMPAR memelilerde en hızlı eksitatör transmisyonu yapan, iyonotropik glutamat reseptörüdür. Nöbet oluşumunda ve nöbet aktivitesinin yayılımında rol alır. GluR1, 2, 3 ya da 4 subunitleri vardır ve yüksek oranda sinaptik hipokampus CA3CA1 alanlarında en yüksek düzeyde GluR1/2 ve GluR2/3 reseptörleri bulunur.[20,21] Her bir alt tipin etkili olduğu alan vardır. Eğer GluR2 alt ünitesi eksik olursa sodyum, potasyum ve kalsiyuma geçirgen hale gelir. Tüm nöronlar birbirlerini AMPA reseptörleri sayesinde aksiyon potansiyeli oluşturarak ateşleyebilir. Ayrıca AMPAR dirençli epilepsi ve status epileptikus patogenezisinde önemli bir role sahiptir. Kensini sınırlayan tek bir nöbetin yayılımında AMPA reseptör eksternalizasyonu ve γ-amino butyric acid (GABA) internalizasyonuna neden olabilir. Geçiş fazında GABA reseptörleri sitoplazmik membrana geçer.[24,25]

Glutamik asit dekarboksilaz (GAD) eksitatör bir transmitter olan glutamatı inhibitör olan gama bütirik aside çeviren katalizör son enzimdir. Her biri kendi geni tarafından kodlanan GAD65 ve GAD67 isimli iki formu vardır. GAD 67 hücre sitoplazmasından üretilirken GAD 65 sinir terminali yakınında bulunur. Sinaptik aktivite ve nörotransmisyonda gerekli olan gaba aminobutirik asidi (GABA) oluşturur. GABAB reseptörlerinin GABAB1 VE GABAB2 olmak üzere presinaptik inhibisyon yapan 2 alt grubu vardır. Postsinaptik GABAB reseptörleri yavaş inhibitör postsinaptik potansiyel üretir ve benzer mekanizmaları inhibe eder. GABAerjik nöron hasarına ikincil GAD enziminin beyin omurilik sıvısına salınması ve buna bağlı gelişen anti-GAD antikor üretimi olası mekanizmalar olarak öne sürülmüştür. Beyinde ve medulla spinaliste geniş bir dağılımı olan GABAB reseptörleri hipokampus, talamus ve serebellumda daha fazla bulunur.[26,27] Voltaj Bağımlı Potasyum kanal kompleksi yapısında LGI1, CASPR2 ve Contactin- 2 yer almaktadır. Kompleksin %70 ‘ini LGI1, %20’sini CASPR2, %10’unu ise contactin-2 oluşturur.

Kompleks memeli kortikal nöronal membranlarından salınır.

VGKC antikorları direkt olarak kendileri VGKC’larına bağlanmaz. Bu bağlanma sırasında lösinden zengin inaktif gliom 1 (LGI1) ve CASPR2 gibi proteinlerine bağlanır. Bu kompleksin en önemli parçasını presinaptik terminalden salınan glikoprotein olan LGI1 oluşturur. LGI özellikle hipokampus ve neokortekste üretilir. CASPR2 hücre adezyon molekülü olarak davranan mebran proteinidir. Nöral jukstparanodelarda VGKC lokalizasyonunda gereklidir. CASPR2 contactin-2 isimli diğer bir adezyon proteini ile etkileşime girer. Contactin-2 sinir sistemi boyunca glia hücreleri ve aksonlarda üretilir.

Contactin-2 and CASPR2 ranvier nodonun parçası olarak tanımlanmış olsa da SSS’de de önemli rolleri vardır.[28–30] Sonuç olarak nörotravma, inme, febril nöbet, status epileptikus gibi olaylarla beyin dokusunda inflamasyonun tetiklendiği gösterilmiştir. Bu hasarların da epilepsi gelişmesinde risk faktörü olduğu düşünülmektedir. Eğer subklinik olarak ortaya çıkan bu olaylar varsa kronik bir kaskadı aktive edip kronik epilepsiye yol açacağı düşünülmektedir. İnflamasyon ve immünitenin epilepsideki rolü, anahtar sorular, olası yanıtlar ve gelecekte yanıtlanacak sorular Tablo 1’de yer almaktadır.[31] Klinik pratikte ise klasik antiepileptiklerle kontrol altına alınamayan dirençli epilepsilerin steroid ve ACTH gibi ajanlarla

5

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):1-6

kontrol altına alınması, bu ilaçların kısmen de olsa etkilerini antiinflamatuvar özellikleriyle gösterdiğini desteklemektedir.

Sitokinlerin etkisiyle ilgili yapılacak çalışmalar sadece nöbet oluşum mekanizmasını değil, hastalıklardaki inflamatuvar sinyalin aktivasyonunu blokajda da yeni gelişmeler kaydetmeyi sağlar. Böylece özellikle mevcut tedavilere yanıt alınamayan epilepsilerde yeni tedavi yaklaşımlarına ışık tutabilir.[12]

Kaynaklar 1. Friedman A, Dingledine R. Molecular cascades that mediate the influence of inflammation on epilepsy. Epilepsia 2011;52 Suppl 3:33–9.

2. Dubé CM, Ravizza T, Hamamura M, Zha Q, Keebaugh A, Fok K, et al. Epileptogenesis provoked by prolonged experimental febrile seizures: mechanisms and biomarkers. J Neurosci 2010;30(22):7484–94.

3. Dubé CM, Brewster AL, Richichi C, Zha Q, Baram TZ. Fever, febrile seizures and epilepsy. Trends Neurosci 2007;30(10):490–6.

4. Auvin S, Mazarati A, Shin D, Sankar R. Inflammation enhances epileptogenesis in the developing rat brain. Neurobiol Dis 2010;40(1):303–10.

5. Auvin S, Shin D, Mazarati A, Sankar R. Inflammation induced by LPS enhances epileptogenesis in immature rat and may be partially reversed by IL1RA. Epilepsia 2010;51 Suppl 3:34–8.

6. Harré EM, Galic MA, Mouihate A, Noorbakhsh F, Pittman QJ. Neonatal inflammation produces selective behavioural deficits and alters N-methyl-D-aspartate receptor subunit mRNA in the adult rat brain. Eur J Neurosci 2008;27(3):644–53.

7. Beas-Zárate C, Rivera-Huizar SV, Martinez-Contreras A, FeriaVelasco A, Armendariz-Borunda J. Changes in NMDA-receptor gene expression are associated with neurotoxicity induced neonatally by glutamate in the rat brain. Neurochem Int 2001;39(1):1–10.

8. Zhou M, Baudry M. Developmental changes in NMDA neurotoxicity reflect developmental changes in subunit composition of NMDA receptors. J Neurosci 2006;26(11):2956–63.

9. Maroso M, Balosso S, Ravizza T, Liu J, Aronica E, Iyer AM, et al.

Toll-like receptor 4 and high-mobility group box-1 are involved in ictogenesis and can be targeted to reduce seizures. Nat Med 2010;16(4):413–9.

10. Scaffidi P, Misteli T, Bianchi ME. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation. Nature 2002;418(6894):191–5.

11. Park JS, Svetkauskaite D, He Q, Kim JY, Strassheim D, Ishizaka A, et al. Involvement of toll-like receptors 2 and 4 in cellular activation by high mobility group box 1 protein. J Biol Chem 2004;279(9):7370–7.

12. Vezzani A. Epilepsy and inflammation in the brain: overview and pathophysiology. Epilepsy Curr 2014;14(1 Suppl):3–7.

13. Aronica E, Crino PB. Inflammation in epilepsy: clinical observations. Epilepsia 2011;52 Suppl 3:26–32.

14. Aronica E, Boer K, van Vliet EA, Redeker S, Baayen JC, Spliet WG, et al. Complement activation in experimental and human tem-

6

poral lobe epilepsy. Neurobiol Dis 2007;26(3):497–511.

15. Rodgers KM, Hutchinson MR, Northcutt A, Maier SF, Watkins LR, Barth DS. The cortical innate immune response increases local neuronal excitability leading to seizures. Brain 2009;132(Pt 9):2478–86.

16. Alapirtti T, Rinta S, Hulkkonen J, Mäkinen R, Keränen T, Peltola J. Interleukin-6, interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-1beta production in patients with focal epilepsy: A videoEEG study. J Neurol Sci 2009;280(1-2):94–7.

17. Liimatainen S, Fallah M, Kharazmi E, Peltola M, Peltola J. Interleukin-6 levels are increased in temporal lobe epilepsy but not in extra-temporal lobe epilepsy. J Neurol 2009;256(5):796–802.

18. Liimatainen S, Lehtimäki K, Palmio J, Alapirtti T, Peltola J. Immunological perspectives of temporal lobe seizures. J Neuroimmunol 2013;263(1-2):1–7.

19. Vezzani A, Granata T. Brain inflammation in epilepsy: experimental and clinical evidence. Epilepsia 2005;46(11):1724–43.

20. Ballabh P, Braun A, Nedergaard M. The blood-brain barrier: an overview: structure, regulation, and clinical implications. Neurobiol Dis 2004;16(1):1–13.

21. Abbott NJ, Friedman A. Overview and introduction: the bloodbrain barrier in health and disease. Epilepsia 2012;53 Suppl 6:1–6.

22. Waxman EA, Lynch DR. N-methyl-D-aspartate receptor subtypes: multiple roles in excitotoxicity and neurological disease.

Neuroscientist 2005;11(1):37–49.

23. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7(12):1091–8.

24. Szczurowska E, Mareš P. NMDA and AMPA receptors: development and status epilepticus. Physiol Res 2013;62 Suppl 1:21–38.

25. El Desoky ES. The AMPA receptor antagonist perampanel is a new hope in the treatment for epilepsy. Fundam Clin Pharmacol 2014;28(5):473–80.

26. Lancaster E, Lai M, Peng X, Hughes E, Constantinescu R, Raizer J, et al. Antibodies to the GABA(B) receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the antigen.

Lancet Neurol 2010;9(1):67–76.

27. Stagg CJ, Lang B, Best JG, McKnight K, Cavey A, Johansen-Berg H, et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in patients with epilepsy are associated with low cortical GABA levels. Epilepsia 2010;51(9):1898–901.

28. Vincent A, Bien CG, Irani SR, Waters P. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: new developments and future challenges. Lancet Neurol 2011;10(8):759–72.

29. Fukata Y, Lovero KL, Iwanaga T, Watanabe A, Yokoi N, Tabuchi K, et al. Disruption of LGI1-linked synaptic complex causes abnormal synaptic transmission and epilepsy. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107(8):3799–804.

30. Poliak S, Gollan L, Martinez R, Custer A, Einheber S, Salzer JL, et al. Caspr2, a new member of the neurexin superfamily, is localized at the juxtaparanodes of myelinated axons and associates with K+ channels. Neuron 1999;24(4):1037–47.

31. Vezzani A, Rüegg S. General conclusions. Epilepsia 2011;52 Suppl 3:52–3.

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):7-13

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.95866

DERLEME / REVIEW

Epilepsi ile İlişkili Anti-Nöronal Otoantikorlar ve İlişkili Nörolojik Sendromlar Anti-Neuronal Autoantibodies Associated with Epilepsy and Related Neurological Syndromes

Dr. Arzu ÇOBAN

Arzu ÇOBAN,1 Erdem TÜZÜN2 1 2

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul İstanbul Üniversitesi Deneysel Tıp Araştırma Enstitüsü (DETAE), Sinirbilim Anabilim Dalı, İstanbul

Özet Otoimmünite ve inflamasyon sebebi bilinmeyen epilepsilerin etyolojik faktörleri olarak gösterilebilir. Belli otoimmün hastalıklar ile nöbetler arasında açık bir ilişki olduğu son yıllarda ortaya konulmuştur. Epilepsi hastalarının serumlarında otoantikorların tespit edilmesi bu fikri desteklemektedir. Antikorların çoğu nöronal yüzey moleküllerine karşı oluşur. Diğer otoantikorlar hücre içi antijenleri hedefler. Bu makale, epilepsi ile ilişkili olan başlıca anti-nöronal otoantikorları ve ilişkili nörolojik sendromları özetlemektedir.

Anahtar sözcükler: Epilepsi; otoantikor; otoimmünite.

Summary Autoimmunity and inflammation can be shown as causative factors of epilepsies of unknown cause. The clear relationship between seizures and certain autoimmune diseases has been revealed in recent years. The detection of autoantibodies in the serum of patients with epilepsy supports this notion. Most of the epilepsy-associated antibodies occur against molecules on the surface of neurons, whereas the remaining autoantibodies target intracellular antigens. In this article, we summarize anti-neuronal autoantibodies associated with epilepsy and associated neurological syndromes.

Keywords: Epilepsy; autoantibody; autoimmunity.

Giriş Epilepsi ya da epileptik nöbetler, pek çok otoimmün ya da inflamatuvar hastalığın seyrinde ortaya çıkabilir. Primer hastalık patolojisinin direkt bir sonucu olarak ya da proinflamatuvar olaylara sekonder olarak ortaya çıkabilen nöbetler ile belli otoimmün hastalıklar arasında açık bir ilişki bulunmaktadır.[1] Bu hastalıklarda çoğunlukla temporal loblar etkilenerek limbik ensefalit (LE) veya kronik temporal lob epilepsisi ortaya çıkabilir ya da daha yaygın beyin bölgelerinin etkilendiği nöbetler ile kendini gösteren diffüz ensefalopatiler görülebilir.[2] Epilepsi hastalarının serumlarında farklı otoantikorlar saptanmıştır. Bu antikorlar klinik tablonun otoimmün kökenli

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

olduğunu desteklemektedir. Başlıca iyon kanalı ya da reseptör proteinleri gibi membran proteinlerine karşı ortaya çıkan otoantikorlar aynı zamanda patojenik olma potansiyeline de sahiptir.[3] Voltaj bağımlı potasyum kanal (VGKC) kompleksi, N-metil-D-aspartat reseptörü (NMDAR), alfa-amino-3hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropiyonik asit reseptörü (AMPAR), gama-aminobütirik asit reseptörü (GABAR) ve glisin reseptörüne (GlyR) karşı gelişen nöronal yüzey antikorları epilepsi ile ilişkili başlıca otoantikorlardır.[3] Ayrıca hücre içi antijenlere karşı gelişen antikorlar da [glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimi antikorları ve onkonöral antikorlar] epilepsi hastalarında saptanabilen diğer otoantikorlardır (Tablo 1).[3] Bu yazıda epilepsi ile ilişkili olan başlıca anti-nöronal otoantikorlar ve ilişkili nörolojik sendromlar literatür eşliğinde incelenmiştir.

Geliş (Submitted) : 17.09.2015 Kabul (Accepted) : 04.10.2015 İletişim (Correspondence) : Dr. Arzu ÇOBAN e-posta (e-mail) : arzucoban2002@yahoo.com

7

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):7-13

Tablo 1. Epilepsi ile ilişkili anti-nöronal antikorlar ve klinik sendromlar Antijen Demografik özellikler

Klinik sendromlar

Tümör ilişkisi

NMDAR Kadın > erkek; Limbik ensefalit, Teratom (%20-50)

Ortalama yaş: 20 hareket bozukluğu,

otonomik bulgular

LGI1 Erkek > kadın; Limbik ensefalit Timoma (<%10)

Ortalama yaş: 60

CASPR2 Erkek > kadın; Limbik ensefalit, Timoma, KHAK (%30-40)

Ortalama yaş: 60 Morvan sendromu,

nöromiyotoni Kadın > erkek; Limbik ensefalit KHAK, timoma, AMPAR

Ortalama yaş: 60 meme kanseri (%70)

GABAR Erkek = kadın; Limbik ensefalit, KHAK (%50)

Ortalama yaş: 60 serebellar dejenerasyon,

opsoklonus-myoklonus GlyR Erkek > kadın; Progresif ensefalomiyelit, Timoma, Hodgkin

Ortalama yaş: 45 rijidite, myoklonus (PERM) lenfoma (nadir) GAD Erkek = kadın; Limbik ensefalit, Çok nadir

Ortalama yaş: 40 stiff-person sendromu,

serebellar ataksi Onkonöral Erkek = kadın; Limbik ensefalit, KHAK, jinekolojik Ortalama yaş: 60 ensefalomiyelit, beyinsapı tümörler, testis kanseri, antijenler (Hu, CV2, ensefaliti, serebellar meme kanseri (>%95) Ri, Ma2, dejenerasyon, amfifizin) opsoklonus-miyoklonus

Epilepsi ile ilişkisi %80 olguda epileptik nöbet, izole nöbet sık, “extremedelta brush” bulgusu, temporal nöbet Fasiobrakial distonik nöbet, izole nöbet nadir, MTS’de bildirilmiş Temporal nöbetler sık, izole nöbet sık, MTS’de bildirilmiş Sık epilepsi atakları, izole nöbet yok, temporal nöbetler sık İzole nöbet mümkün

İzole nöbet sık, MTS’de bildirilmiş Temporal nöbet sık, izole nöbet mümkün İzole nöbet çok seyrek

AMPAR: α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionik asit reseptörü; CASPR2: Contactin-associated protein-like 2; GABAR: γ-aminobütirik asit reseptörü; GlyR: Glisin reseptörü; LGI1: leucine-rich glioma inactivated 1; NMDAR: N-metil-D-aspartat reseptörü; GAD: Glutamik asit dekarboksilaz; KHAK: Küçük hücreli akciğer kanseri; MTS: Mezial temporal skleroz.

Nöronal Yüzey Otoantikorları ve İlişkili Nörolojik Sendromlar 1. Anti-VGKC Kompleksi Antikorları Nöronal eksitabilitede anahtar protein olarak görev alan VGKC kompleksi, hücre yüzey membranlarında bulunur.

VGKC kompleksine karşı gelişen otoantikorlar, radyoaktif dendrotoksin işaretli VGKC Kv1 alt birimlerinin kullanıldığı immünopresipitasyon yöntemiyle tespit edilir.[2] Ancak otoantikorların çoğunlukla Kv1 alt ünitelerinden ziyade VGKC kompleksinin nöronal membranda stabilizasyonunu ve uygun konfigürasyonunu sağlayan yakın komşuluktaki “leucine rich glioma inactivated 1” (LGI1) ve “contactin-associated protein 2” (CASPR2) proteinlerine bağlandıkları gösterilmiştir. Bu antikorlar başlıca edinsel nöromiyotoni, LE ve daha nadir olarak da Morvan sendromu olan hastalarda saptan-

8

mıştır.[2] Limbik ensefalit ve temporal lob epilepsisi olan hastaların çoğunun LGI1 antikoru taşıdıkları bildirilmiştir.[4] Hastalık sıklıkla 30-80 yaş arasında ve %65 oranında erkeklerde görülür. Yüksek titrede antikor taşıyan hastaların bazılarında temporal lob nöbetleri ya da diğer tipik LE belirtilerinden önce yüz ve kolda distonik nöbetler (fasiobrakial distonik nöbetler) ortaya çıkabilir. Gün içinde çok sayıda olabilen nöbetler eş zamanlı yüzde buruşma ve aynı taraf kolda distoni şeklinde oldukça kısa süreli epizotlar halindedir. VGKCkompleksi antikorları ile ilişkili diğer nadir nöbet tipleri iktal bradikardi ve pilomotor nöbetlerdir.[5] Hastaların iktal EEG incelemelerinde kontralateral bölgelerde ritmik frontotemporal diken dalga aktiviteleri izlenebilir. BOS genellikle normal olmakla birlikte %40 oranında inflamatuvar bulgular saptanabilir. Kranyal MRG’de karakteristik olarak medial temporal loblarda %85 oranında sinyal artışı görülebilir.

Epilepsi ile İlişkili Anti-Nöronal Otoantikorlar ve İlişkili Nörolojik Sendromlar

Serum VGKC otoantikorlarının yüksek bulunması tanının doğrulanmasında önemlidir. İmmünterapi ile [intra venöz immünuglobulin (IVIG) ya da kortikositeroid] nöbetler kontrol altına alınarak hastaların remisyona girmesi sağlanır.[5] 2. Anti-NMDAR Antikoru Ligand bağımlı katyon kanalı ve iyonotropik glutamat reseptörlerinin alt tipi olan NMDAR sinaptik geçiş ve nöronal plastisitede önemli rol oynar. Glisin bağlayan NR1 ve glutamat bağlayan NR2 alt ünitelerinden oluşan heteromer yapısında bir reseptördür.[6,7] Başlıca amigdala, hipotalamus, prefrontal korteks ve hipokampüs nöronlarında olmak üzere yüksek yoğunlukta NMDAR eksprese edilmektedir. AntiNMDAR antikoru ilk olarak 2007 yılında over teratomu ile ilişkili ensefaliti olan genç kadın hastalarda tanımlanmıştır.

[8] Anti-NMDAR antikoru ile ilişkili LE sıklıkla 40 yaşın altındaki kadınlarda görülmekle birlikte; erkeklerde, çocuklarda ve yaşlılarda da sıklıkla altta bir kanser olmaksızın görülebilir.[9-11] Genellikle nonspesifik grip benzeri prodromal belirtilerden bir-iki hafta sonra ortaya çıkan klinik tablo stereotipik özellikte akut psikiyatrik bozukluklar (deliryum, delüzyon, agresyon, irritabilite gibi), epileptik nöbetler ve bellek kayıpları ile karakterizedir. Hastaların %80’inde ilk haftalarda görülen epileptik nöbetler genellikle ekstratemporal orijinlidir. Daha ileri aşamada ise katatoni, orofasyal diskinezi, distoni, atetoz, afazi, otonomik bozukluklar, santral hipoventilasyon ve koma tabloları görülebilir.[9-15] Olguların yaklaşık %50’sinde over teratomu saptanabilir. Pediatrik başlangıçlı NMDAR ensefaliti olgularının %80’ine tümörün eşlik etmediği gösterilmiştir.[16] Olguların çoğunda BOS inflamatuvar özelliktedir.

EEG incelemeleri asimetrik interiktal epileptiform anomaliler ve yaygın yavaşlamalarla karakterizedir. Yaygın delta dalgalarının üzerine eklenen beta dalga patlamalarından oluşan ve “extreme delta brush” olarak adlandırılan EEG bulgusu NMDAR ensefaliti olgularının yaklaşık 1/3’ünde saptanmış ve kötü prognoz ile ilişkilendirilmiştir. Yüzde otuz beş olguda MRG’de medial temporal bölge, korteks, serebellum ve beyin sapı ve bazal ganglialarda anormal sinyaller görülebilir. Olguların %80’i immünterapiye oldukça iyi cevap verir.

En sık kullanılan tedavi seçenekleri kortikositeroid, IVIG ve plazma değişimi olmakla birlikte, rituksimab ve siklofosfamid de son zamanlarda denenen diğer ajanlardır.[14] Anti-NMDAR antikoru ile ilişkili olarak nöropsikiyatrik tutulumun olmadığı pür epileptik nöbetler ile karakterize farklı

olgular da tanımlanmıştır. Bu hastalar nonkonvulzif status epileptikus ya da dirençli temporal lob epilepsisi şeklinde ortaya çıkabilirler.[2] 3. Anti-AMPAR Antikoru İyonotropik bir glutamat reseptörü olan AMPA reseptörü, dört farklı alt birimden oluşan heterotetramer yapısındadır ve hızlı eksitatör nörotransmisyonda rol alır. Anti-AMPAR antikorları GluR1 ve GluR2 alt ünitlerine karşı oluşur.[17,18] Anti-AMPAR antikoru ile ilişkili olarak sıklıkla tipik LE görülebilirken, hızlı progresif demans tabloları da bildirilmiştir.

[17] Klinik olarak 40 yaşın üzerindeki kadınlarda klasik LE bulguları, temporal lob nöbetleri ve atipik psikoz tablosu görülmesine rağmen, klinik olarak nöbetle başvuru olasılığı daha azdır.[17,19-21] Olguların %70’den fazlasında eşlik eden bir kanser (en çok akciğer kanseri) saptanır. BOS genellikle inflamatuvar özelliktedir. MRG’de mediyal temporal bölgelerde anormal bulgular görülebilir. İmmünterapiye cevap oldukça iyi olmasına rağmen, tedavi sonrası %70 oranında atak tekrarı görülebilir.[17] 4. Anti-GABAR Antikorları Ana inhibitör nörotransmiter olan GABA, GABAA ve GABAB reseptörleri ile etkileşime girer. Metabotropik GABABR, G-protein bağlı bir reseptördür ve kalsiyum ile potasyum iyon kanallarını düzenleyerek presinaptik inhibisyona aracılık eder.[22] Sıklıkla 40 yaşın üzerindeki kadınlarda tedaviye dirençli temporal lob nöbetleri ile karakterize epileptik nöbetlerin ön planda olduğu klasik LE bulguları ile ortaya çıkan klinik tablolar GABABR antikoru ile ilişkilidir.[23-26]Ayrıca ensefalit dışında yine GABABR antikoru ile ilişkili olarak serebellar ataksi, status epileptikus, opsoklonus-miyoklonus olguları da bildirilmiştir.[26,27] Limbik ensefalit olgularının yaklaşık yarısı paraneoplastik iken (en sık rastlanan tümör küçük hücreli akciğer kanseri), %90 olguda inflamatuvar BOS bulguları ve %65 olguda ise anormal MRG bulguları görülebilir.[26] EEG incelemelerinde ise zemin aktivitesinde genel bir yavaşlama ile birlikte temporal bölgelerde epileptik aktiviteler saptanabilir.[26] İmmünterapi ile oldukça iyi sonuçlar alınırken, atakların tekrarlama olasılığı da azdır.[23,26] İyonotropik GABAAR ise farklı alt ünitelerden oluşan heteropentamerik yapıda olup beyinde hızlı inhibitör sinaptik geçişe aracılık eden bir reseptördür.[28,29] Ayrıca GABAAR alt ünitelerinde olan mutasyonlar genetik epilepsi sendromla-

9

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):7-13

rına da yol açabilmektedir.[30] GABAAR antikorunun nöroimmünolojik hastalıklarla ilişkisi son yıllarda gösterilmiştir. Klinik olarak yüksek serum ve BOS GABAAR antikorları ile ilişkili olan ağır LE tabloları bildirilmiştir. Epileptik nöbetler ya da dirençli status epileptikus tablosu da hastaların öne çıkan özellikleridir.[28,29] Beyin MRG’de tek ya da iki yanlı temporal bölgelerde anormal sinyal artışları saptanabilir.[28,29] Olgulara genellikle tümör eşlik etmemekle birlikte, invaziv timoma saptanan iki olgu bildirilmiştir.[29] Semptomatik tedavi ya da immünterapiye tam ya da kısmi cevap alınabilmektedir.[28,29] 5. Anti-GlyR Antikoru Ligand bağımlı iyon kanalı ailesinden olan glisin reseptörleri iki alt üniteden oluşan heteropentamerik proteinlerdir.

[31] Glisin reseptörleri esas olarak beyin sapı, medulla spinalis ve retina’da bulunurlar.[32,33] Reseptör aktivasyonu, membran potansiyelinin hiperpolarizasyonu ve eksitasyonda azalma ile sonuçlanır. Son zamanlarda yeni tanımlanan glisin reseptör alfa 1antikorlarının erişkin ve çocuk olgularda spinal kord ve beyin sapı hastalıkları, progresif ensefalomiyelit rijidite ve miyoklonus (PERM) ile kuvvetli olarak ilişkili olduğu gösterilmiştir.[34,35] Bu olgularda klinik tablo klasik PERM’den daha geniş kapsamlıdır. Sık olmamakla beraber epileptik nöbetler görülebildiği gibi, “stiff-person” sendromu, LE ve optik nöropati de bildirilmiştir.[34-36] BOS bulguları değişken, MRG genellikle normaldir. Nadiren tümör eşlik edebilir. Olguların kortikosteroid ya da IVIG gibi immünterapiye cevabı oldukça iyi olmakla birlikte haftalar sonra ataklar tekrarlayabilir.[37]

Hücre İçi Antijenlere Karşı Gelişen Antikorlar ve İlişkili Nörolojik Sendromlar 1. Anti-GAD Antikoru Gutamik asit dekarboksilaz, gama-amino bütirik asit sentezinde hız sınırlayıcı enzimdir. Anti-GAD antikorları stiffperson sendromu, serebellar ataksi, palatal tremor ve epilepsi gibi immün aracılı nörolojik hastalıklarla ilişkili olabilir.

[2] Akut ya da subakut başlangıçlı epileptik nöbetlere eşlik eden kognitif ve psikiyatrik bozukluklarla karakterize LE kliniği olan hastalarda yüksek titrede anti-GAD antikorları saptanabilir.[38] Sıklıkla paraneoplastik olmayan bu olgularda LE için tipik olan mediyal temporal yapılarda anormal sinyal artışları görülebilir.[38] Diğer antikorlarla ilişkili ensefalitlere göre anti-GAD antikorları ile ilişkili LE olguları daha genç olmakla birlikte; kognitif ya da psikiyatrik bozukluklara göre temporal lob nöbetleri de daha sık görülmektedir. Ani-GAD antikoru saptanan epilepsi hastalarının antikonvülzan ya da

10

immünterapiye olan dirençleri diğer iyon kanalı antikorlarına göre daha fazladır.[38] Ayrıca inflamasyonun klinik ya da radyolojik bulgularının olmadığı kronik epilepsi hastalarında da yüksek titrede GAD antikorları tespit edilmiştir.[39] Antikor düzeyleri ile epilepsi şiddeti arasında açık bir ilişki olmamakla birlikte ilaca dirençli kronik epilepsisi olan bir grup hastada yüksek serum antikor düzeyleri saptanmıştır.[39] Ayrıca yine bu grupta immünterapiye verilen yanıt belirsiz olmakla birlikte; bazı iyi cevaplı olgular da bildirilmiştir.[39] 2. Onkonöral Antikorlar Sıklıkla subakut başlayan temporal lob nöbetleri, amnezi, psikiyatrik bulgular ya da ensefalomiyelit ile karakterize olan klasik LE; Hu, Ri, Ma2, CV2 ve amfifizin gibi direkt hücre içi antijenlere karşı gelişen onkonöral antikorlar ile ilişkili olabilir.[2] Bu antikorların saptandığı olgularda izole epilepsi nadir olarak görülmekle birlikte Hu ya da CV2 antikoru ile ilişkili bir kaç hasta bildirilmiştir.[2,40] Sık olmamakla birlikte Hu antikoru ile ilişkili olan tablolara kompleks parsiyel nöbetler eşlik edebilir.[41] Onkonöral antikorlarla ilişkili klinik tablolar, genellikle monofazik ve hızlı ilerleyici bir seyre sahiptir; olguların neredeyse tamamında tümör saptanır ve tedavi altta yatan tümöre yöneliktir. Ancak antikorlar direkt patojenik olmayıp, tümörle ilişkili biyolojik işaretleyicidir. Bu antikorların saptanması altta yatan olası bir tümör ile ilgili inceleme yapılmasını gerektirmektedir.[42,43] Bu nedenle hücre içi antijenlere karşı gelişen antikorlara yönelik immünoterapilere verilen cevap genellikle iyi değildir.[44,45]

Otoantikorlar ve Epilepsi ile İlişkili Klasik Otoimmün Ensefalit Sendromları Anti-nöronal antikor ilişkili epileptik nöbetler sıklıkla paraneoplastik kökenli olan veya olmayan otoimmün ensefalit tablolarının bir parçası olarak karşımıza çıkarlar. Epileptik nöbetlerin gözlendiği başlıca otoimmün ensefalit sendromları LE ve ensefalomiyelittir.

Ensefalomiyelit olguları santral sinir sisteminin birden fazla bölgesinde nöronal kayıp ve inflamasyon bulguları ile başvururlar. Ön planda hipokampus, serebellum, beyinsapı ve medulla spinalis alanlarında tutulum olması beklenir. Ayrıca bazı olgularda dorsal kök-ganglion (duysal nöronopati) ve sempatik/parasempatik sinir ve ganglionların (ortostatik hipotansiyon, gastrointestinal parezi, aritmi, erektil disfonksiyon) da etkilendiği bilinmektedir. Ensefalomiyelit olgula-

Epilepsi ile İlişkili Anti-Nöronal Otoantikorlar ve İlişkili Nörolojik Sendromlar

rının çoğunda küçük hücreli akciğer kanseri ve Hu antikorları saptanır. Ayrıca CV2, amfifizin ve Ri antikorları ile ilişkili olgular da bildirilmiştir. Ensefalomiyelit olgularının bir kısmı ılımlı ve fokal bulgularla başvurabilir. Epilepsia partialis continua ve non-konvülzif epileptik status ile başlayıp ilerleyen olgular bildirilmiştir. Ensefalomiyelit olgularının BOS incelemelerinde hemen daima lenfositik pleositoz, yüksek protein konsantrasyonu, yüksek IgG indeksi ve oligoklonal bantlar saptanır. MR incelemesinde tutulan bölgelerde ve bazen klinik olarak sessiz bölgelerde T2 ve FLAIR ağırlıklı kesitlerde hiperintens lezyonlar görülür.[43-45]

protein artışı, lenfositoz, yüksek IgG indeksi ve oligoklonal bant bulguları olan, beyin biyopsisi yapılmışsa inflamasyonla uyumlu bulgular saptanan, epileptik nöbetlerin başlangıcından önce ateş veya üst solunum yolu infeksiyonu gibi prodromal bulguların olduğu ve eşlik eden organa spesifik otoimmün hastalığı bulunan epilepsi olgularında antikor bulunma olasılığının yüksek olduğu bildirilmiştir. Bu olgularda antikor taraması yapılması, antikorun pozitif bulunması durumunda immünoterapi denemesinde bulunulması ve altta yatabilecek tümörlerin saptanması için görüntüleme incelemelerine başvurulması önerilmiştir.[42]

Limbik ensefalitte gözlenen başlıca bulgular yakın bellek kaybı, epileptik nöbetler ve davranış değişikliğidir. Davranış değişikliği kapsamında konfüzyon, irritabilite, depresyon, halüsinasyon ve psikoz görülebilir. Hu, Ma2, CV2 ve amfifizin gibi hücre içi antijenlere karşı antikorlarla karakterize LE olgularına hemen daima bir kanser eşlik eder ve tedaviye yanıt genellikle kötüdür. Hücre yüzeyi antijenlerine karşı gelişen LE olgularının önemli bir kısmında kanser saptanmaz ve tedaviye yanıt oldukça iyidir. Tek ve iki yanlı medial temporal lob hiperintensitesi LE olgularında sıklıkla karşılaşılan bir MRG bulgusudur. Ayrıca bazal frontal lob ve limbik sistem dışı alanlarda da hiperintensite saptanabilir. PET incelemesi ile temporal loblarda hipermetabolizma gösterebilir.

Ensefalomiyelitte olduğu gibi LE olgularında da inflamatuvar bulgular saptanır.[46]

Kronik epilepsi olgularında ise antiepileptiklere dirençli, yeni başlangıçlı ve sebebi açıklanamayan status epileptikus ve fokal epilepsisi olan, otonomik semptomlu nöbetleri olan, postiktal veya interiktal psikoz ile başvuran, non-konvülzif status atakları olan epilepsi hastalarında antikor saptanma olasılığının yüksek olduğu bildirilmiştir.[2,47,48]

Klinik Tanıda Antikorların Yeri-Klinik Özellikler LGI1 antikoru ile ilişkili olan fasiobrakial distonik nöbetler ve NMDAR antikoru ile ilişkili olan “extreme deltra brush” aktivitesi gibi nadir klinik ve paraklinik özellikler bir tarafa bırakılırsa, epileptik nöbetlerle başvuran olguların altında otoimmün temelli fizyopatolojik mekanizmaların bulunduğunu düşündürecek çok sayıda bulgu yoktur. Antikor saptanan epilepsi olgularının önemli bir kısmında klasik bir otoimmün ensefalit tablosu olmaması ve sıklıkla bu olguların monosemptomatik veya atipik bulgularla başvurabilmeleri tanıda güçlüklere sebep olmaktadır. Geçtiğimiz yıllarda yapılan birkaç çalışmada hangi epilepsi olgularında antikor taramasının yapılması gerektiği konusunda bazı önerilerde bulunulmuştur.

On iki haftadan kısa epilepsi öyküsü olan, klasik otoimmün ensefalit sendromlarından (LE veya ensefalomiyelit) birine sahip olan, MR veya PET incelemesinde medial temporal loblarda sinyal değişikliği saptanan, BOS incelemesinde

VGKC-kompleksi antikorları ile ilişkili otoimmün ensefalit ile başvurup izlemi sırasında aylar içerisinde mezial temporal skleroz geliştiren çok sayıda olgu tanımlanmıştır. Ayrıca mezial temporal skleroz olgularında yüksek oranda anti-nöronal antikor (genellikle CASPR2, GlyR ve NMDAR antikorları) saptanmış ve bu olguların bir kısmının immünoterapi ile nöbet sıklıklarının azaldığı gösterilmiştir.[47] Bu sebeple tedaviye yanıtlı veya atipik özellikleri olan epilepsi olgularının bir kısmının otoimmün kökenli olabileceği akılda tutulmalıdır.

Sonuç Sebebi bilinmeyen epilepsi olgularında, klinik ve laboratuar bulguları ile inflamatuvar belirteçlerin ve özellikle de otoantikorların saptanması altta yatan olası patolojiyi işaret edebilir. Bu durumda tedavide erken immünterapiye başlanarak nöronal hücre ölümünü engellemek ve böylece hastaların klinik seyirlerini olumlu yönde geliştirmek en önemli hedeftir. Tedaviye dirençli olgularda klinik tablodan henüz ortaya koyulmamış yeni antikorlar da sorumlu olabilir. İnflamasyona katkıda bulunan tüm faktörlerin saptanması için yeni çalışmalar gerekmektedir.

Kaynaklar 1. Vincent A, Crino PB. Systemic and neurologic autoimmune disorders associated with seizures or epilepsy. Epilepsia 2011;52 Suppl 3:12–7.

2. Bien CG, Scheffer IE. Autoantibodies and epilepsy. Epilepsia 2011;52 Suppl 3:18–22.

11

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):7-13

3. Cojocaru IM, Cojocaru M. Reactions of the immune system in epilepsy. Maedica (Buchar) 2010;5(3):201–6.

4. Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, Graus F, Bataller L, Balice-Gordon R, et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol 2010;9(8):776–85.

5. Irani SR, Michell AW, Lang B, Pettingill P, Waters P, Johnson MR, et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis. Ann Neurol 2011;69(5):892–900.

6. Hunt DL, Castillo PE. Synaptic plasticity of NMDA receptors: mechanisms and functional implications. Curr Opin Neurobiol 2012;22(3):496–508.

7. Waxman EA, Lynch DR. N-methyl-D-aspartate receptor subtypes: multiple roles in excitotoxicity and neurological disease.

Neuroscientist 2005;11(1):37–49.

8. Dalmau J, Tüzün E, Wu HY, Masjuan J, Rossi JE, Voloschin A, et al.

Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007;61(1):25–36.

9. Irani SR, Vincent A. NMDA receptor antibody encephalitis. Curr Neurol Neurosci Rep 2011;11(3):298–304.

10. Peery HE, Day GS, Dunn S, Fritzler MJ, Prüss H, De Souza C, et al.

Anti-NMDA receptor encephalitis. The disorder, the diagnosis and the immunobiology. Autoimmun Rev 2012;11(12):863–72.

11. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangué T, Glaser C, Iizuka T, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013;12(2):157–65.

12. Kleinig TJ, Thompson PD, Matar W, Duggins A, Kimber TE, Morris JG, et al. The distinctive movement disorder of ovarian teratoma-associated encephalitis. Mov Disord 2008;23(9):1256–61.

13. Smith JH, Dhamija R, Moseley BD, Sandroni P, Lucchinetti CF, Lennon VA, et al. N-methyl-D-aspartate receptor autoimmune encephalitis presenting with opsoclonus-myoclonus: treatment response to plasmapheresis. Arch Neurol 2011;68(8):1069–72.

14. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011;10(1):63–74.

15. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7(12):1091–8.

16. Irani SR, Bera K, Waters P, Zuliani L, Maxwell S, Zandi MS, et al. Nmethyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes. Brain 2010;133(Pt 6):1655–67.

17. Lai M, Hughes EG, Peng X, Zhou L, Gleichman AJ, Shu H, et al.

AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol 2009;65(4):424–34.

18. Lu W, Shi Y, Jackson AC, Bjorgan K, During MJ, Sprengel R, et al.

Subunit composition of synaptic AMPA receptors revealed by a single-cell genetic approach. Neuron 2009;62(2):254–68.

12

19. Bataller L, Galiano R, García-Escrig M, Martínez B, Sevilla T, Blasco R, et al. Reversible paraneoplastic limbic encephalitis associated with antibodies to the AMPA receptor. Neurology 2010;74(3):265–7.

20. Graus F, Boronat A, Xifró X, Boix M, Svigelj V, García A, et al. The expanding clinical profile of anti-AMPA receptor encephalitis.

Neurology 2010;74(10):857–9.

21. Wei YC, Liu CH, Lin JJ, Lin KJ, Huang KL, Lee TH, et al. Rapid progression and brain atrophy in anti-AMPA receptor encephalitis.

J Neuroimmunol 2013;261(1-2):129–33.

22. Benarroch EE. GABAB receptors: structure, functions, and clinical implications. Neurology 2012;78(8):578–84.

23. Lancaster E, Lai M, Peng X, Hughes E, Constantinescu R, Raizer J, et al. Antibodies to the GABA(B) receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the antigen.

Lancet Neurol 2010;9(1):67–76.

24. Boronat A, Sabater L, Saiz A, Dalmau J, Graus F. GABA(B) receptor antibodies in limbic encephalitis and anti-GAD-associated neurologic disorders. Neurology 2011;76(9):795–800.

25. Jeffery OJ, Lennon VA, Pittock SJ, Gregory JK, Britton JW, McKeon A. GABAB receptor autoantibody frequency in service serologic evaluation. Neurology 2013;81(10):882–7.

26. Höftberger R, Titulaer MJ, Sabater L, Dome B, Rózsás A, Hegedus B, et al. Encephalitis and GABAB receptor antibodies: novel findings in a new case series of 20 patients. Neurology 2013;81(17):1500–6.

27. Jarius S, Steinmeyer F, Knobel A, Streitberger K, Hotter B, Horn S, et al. GABAB receptor antibodies in paraneoplastic cerebellar ataxia. J Neuroimmunol 2013;256(1-2):94–6.

28. Petit-Pedrol M, Armangue T, Peng X, Bataller L, Cellucci T, Davis R, et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor: a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies.

Lancet Neurol 2014;13(3):276–86.

29. Ohkawa T, Satake S, Yokoi N, Miyazaki Y, Ohshita T, Sobue G, et al. Identification and characterization of GABA(A) receptor autoantibodies in autoimmune encephalitis. J Neurosci 2014;34(24):8151–63.

30. Macdonald RL, Kang JQ, Gallagher MJ. Mutations in GABAA receptor subunits associated with genetic epilepsies. J Physiol 2010;588(Pt 11):1861–9.

31. Carvajal-González A, Leite MI, Waters P, Woodhall M, Coutinho E, Balint B, et al. Glycine receptor antibodies in PERM and related syndromes: characteristics, clinical features and outcomes.

Brain 2014;137(Pt 8):2178–92.

32. Baer K, Waldvogel HJ, Faull RL, Rees MI. Localization of glycine receptors in the human forebrain, brainstem, and cervical spinal cord: an immunohistochemical review. Front Mol Neurosci 2009;2:25.

33. Lynch JW. Molecular structure and function of the glycine receptor chloride channel. Physiol Rev 2004;84(4):1051–95.

34. Mas N, Saiz A, Leite MI, Waters P, Baron M, Castaño D, et al.

Antiglycine-receptor encephalomyelitis with rigidity. J Neurol

Epilepsi ile İlişkili Anti-Nöronal Otoantikorlar ve İlişkili Nörolojik Sendromlar

Neurosurg Psychiatry 2011;82(12):1399–401.

35. Damásio J, Leite MI, Coutinho E, Waters P, Woodhall M, Santos MA, et al. Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus: the first pediatric case with glycine receptor antibodies. JAMA Neurol 2013;70(4):498–501.

36. McKeon A, Martinez-Hernandez E, Lancaster E, Matsumoto JY, Harvey RJ, McEvoy KM, et al. Glycine receptor autoimmune spectrum with stiff-man syndrome phenotype. JAMA Neurol 2013;70(1):44–50.

ated paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. A clinical study of 71 patients. Medicine (Baltimore) 1992;71(2):59–72.

42. Zuliani L, Graus F, Giometto B, Bien C, Vincent A. Central nervous system neuronal surface antibody associated syndromes: review and guidelines for recognition. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83(6):638–45.

43. Graus F, Saiz A, Dalmau J. Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS. J Neurol 2010;257(4):509–17.

37. Stern WM, Howard R, Chalmers RM, Woodhall MR, Waters P, Vincent A, et al. Glycine receptor antibody mediated Progressive Encephalomyelitis with Rigidity and Myoclonus (PERM): a rare but treatable neurological syndrome. Pract Neurol 2014;14(2):123–7.

44. Graus F, Keime-Guibert F, Reñe R, Benyahia B, Ribalta T, Ascaso C, et al. Anti-Hu-associated paraneoplastic encephalomyelitis: analysis of 200 patients. Brain 2001;124(Pt 6):1138–48.

38. Malter MP, Helmstaedter C, Urbach H, Vincent A, Bien CG. Antibodies to glutamic acid decarboxylase define a form of limbic encephalitis. Ann Neurol 2010;67(4):470–8.

46. Bataller L, Kleopa KA, Wu GF, Rossi JE, Rosenfeld MR, Dalmau J. Autoimmune limbic encephalitis in 39 patients: immunophenotypes and outcomes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007;78(4):381–5.

39. Liimatainen S, Peltola M, Sabater L, Fallah M, Kharazmi E, Haapala AM, et al. Clinical significance of glutamic acid decarboxylase antibodies in patients with epilepsy. Epilepsia 2010;51(5):760–7.

40. Senties-Madrid H, Vega-Boada F. Paraneoplastic syndromes associated with anti-Hu antibodies. Isr Med Assoc J 2001;3(2):94– 103.

41. Dalmau J, Graus F, Rosenblum MK, Posner JB. Anti-Hu-associ-

45. Graus F, Dalmau J. Paraneoplastic neurological syndromes: diagnosis and treatment. Curr Opin Neurol 2007;20(6):732–7.

47. Ekizoglu E, Tuzun E, Woodhall M, Lang B, Jacobson L, Icoz S, et al. Investigation of neuronal autoantibodies in two different focal epilepsy syndromes. Epilepsia 2014;55(3):414–22.

48. Bien CG. Value of autoantibodies for prediction of treatment response in patients with autoimmune epilepsy: review of the literature and suggestions for clinical management. Epilepsia 2013;54 Suppl 2:48–55.

13

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):14-29

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.69672

DERLEME / REVIEW

Olası İmmünolojik Mekanizmalı Epileptik Sendromlar (Rasmussen Ensefaliti, FIRES, West Sendromu, Landau-Kleffner Sendromu) Dr. Demet KINAY Epileptic Syndromes With Possible Immunological Mechanisms (Rasmussen Encephalitis, FIRES, West Syndrome, Landau-Kleffner Syndrome)

Demet KINAY,1 Pınar TEKTÜRK2 1 2

Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Çocuk Nörolojisi Bilim Dalı, İstanbul

Özet Çocukluk çağında görülen epileptik sendromlardan birkaçı immün tedaviye iyi yanıt vermeleriyle ve histopatolojik bulguları nedeniyle immünolojik nedenleri akla getirmektedir. Rasmussen ensefaliti, FIRES, West sendromu ve Landau-Klefner sendromu gibi, her biri çoğunlukla ağır epileptik ensefalopati tablosuyla seyreden bu sendromlar, fizyopatoloji, klinik, EEG, laboratuvar, tedavi ve prognostik özellikleri açısından güncel literatür eşliğinde incelenmiştir.

Anahtar sözcükler: FIRES; Landau Klefnerr sendromu; Rasmussen ensefaliti; West sendromu.

Summary Some of childhood epileptic syndromes reminds immunological etiologies with their good response to immuno-therapy and histopathological findings. These syndromes, such as Rasmussen encephalitis, FIRES, West syndrome, and Landau-Kleffner syndrome each of which are proceeding with severe epileptic encephalopathy are discussed with their physiopathological, clinical, EEG, laboratory, treatment and prognostic characteristics by the help of current literatüre.

Keywords: FIRES; Landau-Kleffner syndrome; Rasmussen encephalitis; West syndrome.

Giriş ‘’Kronik ensefalit ve epilepsi’’ ilk kez 1958’de Theodore Rasmussen tarafından çocukluk çağında fokal motor nöbetler ile başlayan, progresif hemiparezi, bilişsel işlevlerde bozulma ve progresif tek taraflı serebral atrofinin eşlik ettiği dirençli fokal epilepsi olarak tanımlandı.[1] Antiepileptik ilaçların nöbetleri kontrol altına almakta yetersiz kaldığı, ancak hemisferektomi ile hastalık sürecinin durdurulabildiği bildirildi. Patolojik incelemede perivasküler lenfosit (başlıca T lenfositleri) infiltrasyonu, mikroglial nodüller ve lenfosit infiltrasyonu ile kalınlaşmış meninksler görüldü. Bu bulgulara dayanılarak viral etiyoloji düşünülmekle birlikte, beyin

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

14

örneklerinde viral parçacıkları tespit etmek için yapılan çalışmalar sonuçsuz kaldı. 1980’lerden itibaren birçok araştırmacı Rasmussen ensefaliti (RE) veya Rasmussen sendromu kavramını benimsedi.[2] Bununla birlikte tanımlanmasından bu yana 50 yıldan fazla zaman geçmesine rağmen nedeni bilinmemektedir. Son yıllarda hastalığın otoimmün kökenli olduğu düşündülmektedir.

Etiyoloji ve Patogenez RE, orijinal tanımlamasından beri kronik inflamatuvar bir hastalık olarak bilinmesine rağmen etyopatogenezi halen tam olarak anlaşılmamıştır.

Geliş (Submitted) : 21.10.2015 Kabul (Accepted) : 03.11.2015 İletişim (Correspondence) : Dr. Pınar TEKTÜRK e-posta (e-mail) : pinartopaloglu2000@yahoo.com

Olası İmmünolojik Mekanizmalı Epileptik Sendromlar

RE’de inflamatuvar süreci başlatan olay bilinmemektedir.

Viral etiyoloji, erken dönemde RE’de görülen klasik histopatolojik bulgulara (perivasküler lenfositik infiltrasyon ve mikroglial nodüller), hastaların %50’sinde önceki infeksiyöz veya inflamatuvar bir olayın görülmesine ve Rus bahar yaz meningoensefaliti (flavivirüs etken ajan) ile benzerliğe dayanılarak öne sürülmüştür.[3] Bununla birlikte, şimdiye kadar beyin örneklerinde patojenik viral ajanının belirlenmesi için yapılan tüm çalışmalar çelişkili veya yetersiz kalmıştır.

Mevcut bilgiler RE patogenezinde immün aracılı mekanizmaları düşündürmektedir. Bununla birlikte, RE’li hastalarda görülen anormal immün yanıt profillerinden hangisinin direkt olarak doku hasarına katkıda bulunduğu veya hangisinin doku hasarının sonucu olduğu tartışması sürmektedir. Humoral (otoantikorlar) ve/veya hücresel faktörlerin (sitotoksik T hücreleri) etkili olabileceği düşünülmüştür.

Erken çalışmalarda, bir hastanın kortikal patolojisinde immünglobulin (Ig) depozitlerinin gösterilmesine dayanılarak humoral (antikor aracılı) mekanizmalar ileri sürülmüştür.[4] İzleyerek, postsnaptik GluR3 proteinine karşı otoantikorların serum düzeylerinde artma bildirilmiştir.[5] Başlangıç beyin hasarı (olasılıkla sistemik enfeksiyon veya daha önceden varolan patolojik bir lezyon veya hatta nöbetin kendisi sonucu gelişen primer nöronal hasara bağlı olarak) kan-beyin bariyerinde bozulmaya neden olur. Kan-beyin bariyerinin bozulması dolaşan patojenik antikorların beyine girişine izin verir. Antikorun neden olduğu hasar nöbetleri daha fazla arttırır. Böylece kapalı bir döngü oluşturur.[2,3] Bununla birlikte, GluR3 antikorları (serumda ve beyin omurilik sıvısında), tüm RE hastalarda görülmediği gibi diğer dirençli epilepsilerde de bulunabildiği gösterilmiştir.[6–8] Bu nedenle, doku hasarına neden olmaktan çok, doku hasarına yanıt olduğu düşünülmüştür. Daha sonra, bir grup RE’li hastada α7 nikotinik asetilkolin reseptörlerine (α7nAChR) karşı serum IgG otoantikorlarınun bulunduğu bildirilmiş, nöronal α7nAChR fonksiyonunu (kan beyin bariyeri regülasyonunda rol oynayan inflamatuvar düzenleyici) spesifik olarak bloke ettiği ileri sürülmüştür.[9] Ayrıca, bazı RE’li hastalarda presnaptik SM (Sec1/Munc18-like) protein Munc-18 karşı serum antikorları erken hastalık evresinde gösterilmiş ve nörotransmiter salınımını değiştirdiği bildirilmiştir.[10] İlerleyen yıllarda, dolaşan antikorların varlığının serebral hasara sekonder olabileceği, humoral immün mekanizmaların primer rolü olmadığı ileri sürülmüştür.

B hücreleri/plazma hücreleri ve antikorların olası katkısının yanısıra, RE’de inflamatuvar lezyonların immünohistokimyasal analizine dayanılarak efektör T hücrelerinin de etkilendiği düşünülmüştür. Inflamatuvar lenfositlerin çoğu granzyme B içeren sitotoksik CD8 T+ hücreleridir. Bu hücrelerin bir bölümü MHC class I-pozitif nöronlar ile yakın temas halindedir. Granzyme B bir serin proteazıdır, aktif sitotoksik T hücrelerinden hedef hücre içine salgılanır ve apopitoz gerçekleşir.[11] Sitotoksik T hücre saldırısı nöronlara karşı olduğu gibi astrositlere karşı da olabilir. Son zamanlarda korteks ve beyaz maddede astrosit apopitozu gözlenmiştir. Gerçekten Granzyme B içeren lenfositler, astrositler ile yakın temas halindedir ve granüller astrosit membranlarına doğru polarize olur. Apopitotik astrositler ve astrosit kaybının eşlik ettiği lezyonlar, diğer epilepsi formlarında (mesial temporal skleroz, fokal kortikal displazi) görülmez. Bu nedenle astrositlerin T hücre aracılı kaybının RE için spesifik bir bulgu olduğu düşünülmüştür. Astrositlerin çok sayıdaki fonksiyonel rolleri dikkate alındığında, astrosit dejenerasyonu nöronal kaybı arttırır, nöbet oluşumuna katkıda bulunur.[12] Bu bulgular, önemli patojenik mekanizmaların antijen-driven, MHC class I- restricted CD8 T+ hücrelerini, olasılıkla hem CD4 (Th1) hem de CD8 (Tc1) T hücrelerinin interferon-γ yanıtlarını kapsadığını düşündürmüştür. Hedef antijenler (henüz bilinmiyor), santral sinir sisteminde nöronlar ve/veya astrositlerdir.[13,14] RE’nin patogenezinde immün mekanizmaların katkısını düşündüren diğer bir kanıt, yıllardır ampirik olarak kullanılan immün tedavi (yüksek doz kortikostreoid, IgG immünoadsorpsiyon, IVIg, plazmaferez, takrolimus) tecrübeleridir. Bu tedaviler, en azından bazı hastalarda hastalığın özellikle akut döneminde kullanıldığında, bir miktar klinik iyileşmeyi ve/veya stabilleşmeyi sağlar.[15] Rituksimab, anti-CD20 monoklonal antikordur, dolaşımdaki B hücrelerini tüketir, bunun sonuçu olarak, CD4+ ve CD8+ T hücre yanıtlarını etkiler, bir olguda nöbet kontrolünde etkili olduğu bildirilmiştir.[16] Son zamanlarda bazı RE’li hastalarda veya ailerinde ikinci bir otoimmün hastalık görüldüğü bildirilmiştir. RE ve Behçet hastalığının birinci derece akrabalarda görülmesi, RE’nin diğer otoimmün hastalıklarla genetik bir yatkınlık paylaştığını düşündürmüştür.[17] Ayrıca, dört RE’li hastanın seyri sırasında diğer otoimmün hastalıkların (Hashimoto tiroiditi, ülseratif kolit, Crohn hastalığı, sistemik lupus eritematozus) geliştiği bildirilmiştir.[18] Aynı hastada RE ve komorbid immün

15

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):14-29

aracılı hastalıkların ardarda gelişimi, bu olayın talihsiz bir tesadüf mü ya da bazı ortak patofizyolojik mekanizmaları mı yansıttığı sorusunu gündeme getirmiştir. Birçok kompleks otoimmün hastalığın etiyolojisinin, hem genetik hem de çevresel faktörleri içerdiği düşünülmektedir. Genetik yatkınlığa, çok sayıda, ancak her biri göreceli az miktarda risk oluşturan genler neden olur. Yaygın görülen otoimmün hastalıklar (Tip 1 diabet, inflamatuvar barsak hastalıkları, multipl skleroz), sürece eşlik eden hücresel yanıtlar ve moleküler immün yollar dikkate alındığında bazı benzer özellikleri paylaşır. Aynı kişide veya aynı aile içinde birden fazla immün aracılı hastalığın görülmesi ortak kalıtsal faktörleri akla getirir. RE’nin komorbid otoimmün hastalıklarla ilişkisi, benzer immünogenetik ve/veya çevresel risk faktörler dahil olmak üzere ortak duyarlılık mekanizmalarını düşündürür.

Klinik ve Tanı RE, tipik olarak çocukluk çağında başlar (1–14 yaş), ortalama başlangıcı 5 yaştır.[2] Görülme oranında cinsler arasında önemli bir fark yoktur. Hastaların %50’sinde başlangıçtan önce (sıklıkla 6 ay içinde) inflamatuvar bir olay (örneğin, üst solunum yolları enfeksiyonu, otitis media veya tonsillit) mevcuttur. Nöbet en sık başlangıç bulgusudur. Başlangıç nöbet tipi hastaların yaklaşık beşte birinde jeneralize veya fokal status epileptikus, üçte birinde jeneralize tonik klonik nöbet ve diğerlerinde parsiyel nöbetlerdir. Hastalığın seyri sırasında, hastaların dörtte üçünde fokal motor nöbetler, hastaların yarısından fazlasında epilepsia parsiyalis kontinua (EPK) görülür. Todd paralizisi yerleşmiş nörolojik hasarın gelişiminden önce sıktır. Hastalığın erken döneminde hemiparezi, postiktal ve geçicidir. Kompleks parsiyel nöbetler de görülebilir. Nöbetler genellikle dirençlidir, antiepileptik ilaçlara yanıt vermez. Hastalık seyri sırasında zamanla değişik nöbet tipleri gelişir, nöbet sıklığı gittikçe artar.

Hastalığın ilerlemesi ile hemiparezi ve görme alanı defekti gelişir. Hemiparezi fokal motor nöbetlerle aynı taraftadır.

Hastaların yaklaşık %40’da başlangıçtan sonra bir yıl içinde görülür. Birçok hastada kısa süre sonra bilişsel işlevler ve davranış değişiklikleri ortaya çıkar. Bilişsel işlevlerde bozulma bazen nöbet kontrolündeki kötüleşme ile birliktedir, bazen ise nöbet aktivitesinden bağımsızdır. Konuşma bozukluğu (disfazi, dizartri) ve kortikal duyu kaybı, hangi hemisferin tutulduğuna bağlı olarak görülen hastalığın sık bulgularıdır.

Progresyon yavaştır, epilepsi başlangıcından sonra 3 ay-10 yıl arasında değişen bir dönemde gerçekleşir. Progresif nörolojik bozulma için ortalama süre 3 yıldır. Hastalığın baş-

16

langıçtaki progresif seyrine rağmen, hastalık süreci orta-ağır nörolojik hasar gelişimini izleyerek sonunda kendi kendine söner. Bu dönemde daha ileri nörolojik hasar görülmez, nöbet sıklığı ve ağırlığı azalır. Bien ve arkadaşları nöbet sıklığında artma ve progresif hemiparezi ile karakterize akut hastalık döneminin daha kısa süreli (ortalama süre 8 ay) olduğunu bildirmişlerdir.[19] Bu çalışmada hastalık süreci 3 döneme ayrılmıştır: başlangıç prodromal dönem görece sıklığı az olan nöbetler ile karakterizedir, çoğunlukla hemiparezi yoktur veya hafiftir (ortalama süre. 7.1 ay); akut dönem sık basit parsiyel motor nöbetler ve hemiparezi gelişimi ile karakterizedir (ortalama süre 8 ay); rezidüel dönem hemiparezi sabit kalır, nöbet sıklığı azalır.

Hastalığın orjinal tanımlanmasını izleyerek, bazı atipik bulguları olan olgular bildirilmiştir. Birkaç hastada, hastalık başlangıçından önce veya erken hastalık döneminde uveit saptanmıştır ve altta yatan viral etiyolojiyi desteklediği düşünülmüştür. Hareket bozuklukları (örneğin, kore, atetoz, distoni) bazı olgularda bildirilmiştir. Bu hastalarda, RE için karakteristik olan frontal ve perisilviyen atrofiye ilaveten ipsilateral kaudat ve lentiform nukleuslarda belirgin atrofi gösterilmiştir. RE’de hareket bozukluklarının şimdiye kadar var olduğundan daha az bildirildiğini savunulmuştur.[20] Sol fokal motor nöbet ve sol hemiparezi gelişiminden 2 ay sonra bilateral eksternal oftalmopleji, azalmış öğürme (gag) refleksi, santral hipoventilasyon ile bulgu veren beyin sapı ensefalitli bir olgu bildirilmiştir.[21] Nöropatolojik incelemede beklenmedik şekilde bilateral mezyal skleroza rastlanılmıştır. Ayrıca RE’nin ayırıcı özelliği olan nöbetlerden aylarca önce sadece progresif hemiparezi, kontralateral hemisferik atrofi ile seyreden biyopside RE’nin patolojik bulgularının görüldüğü iki hasta bildirilmiştir.[22] RE çocukluk çağı hastalığı olarak bilinmesine rağmen adolesan ve erişkin başlangıçlı olgular bildirilmiştir. Montreal serisine göre tüm RE olgularının %10’nu oluşturduğu tahmin edilir.[23] Şimdiye kadar bildirilmiş en yaşlı hasta 54 yaşındadır.[24] Birçok hastada klinik bulgular çocukluk çağında görülen forma benzer. Klinik, histopatolojik, elektrofizyolojik, nörogörüntüleme bulguları ortaktır. Ancak, daha uzun süren ve daha hafif klinik seyir görülür, residüel fonksiyonel defisit ve hemiatrofinin derecesi daha azdır. Oksipital lob nöbet başlangıcı daha sıktır. Bilateral hastalık oranı artmıştır.

Dual patolojili olgular Montreal serisinin yaklaşık %10’nu oluşturur.[25] Bu hastalarda RE’nin tipik değişikliklerine ilaveten ikinci patolojiler (örneğin, kortikal displazi, tübe-

Olası İmmünolojik Mekanizmalı Epileptik Sendromlar

roskleroz, kavernöz hemangioma benzer vasküler malformasyonlar, düşük dereceli tümörler) görülür. Dual patoloji nörogörüntüleme bulgularına dayanılarak şüphelenilir, ancak her zaman histopatoloji (biyopsi veya cerrahi) ile doğrulanması gerekir. RE’nin nadir görülen bir hastalık olduğu göz önüne alınırsa bu birliktelik tesadüf değildir. Yapısal lezyon kan beyin bariyerinde değişikliğe neden olur. Kan beyin bariyerinin bozulması viral enfeksiyon riskini artırarak veya anormal immün yanıt gelişimine neden olarak kronik enfeksiyon ile sonuçlanır. Hastaların çoğunda hastalık tek hemisferi etkiler. Bu sınırlamanın nedeni bilinmemektedir.

Bununla birlikte zaman içinde kontralateral klinik ve elekrofizyolojik bulgular (örneğin, fokal nöbetlerin kontralateral yayılımı, kontralateral interiktal epileptiform deşarjlar) ve hafif kontralateral serebral atrofi görülebilir. Seri MRG ile yapılan volümetrik çalışmada, immün tedavi gören 11 hastada sadece etkilenen değil karşı hemisferde de progresif atrofi saptanmıştır. Bununla birlikte kontralateral hemisferdeki atrofi belirgin ölçüde hafiftir.[26] Kontraletaral hemisferde görülen değişiklikler, kommisürel liflerin Wallerian dejenerasyonuna, anoksi ve travmaya neden olan tekrarlayan nöbetlerin etkisine ve immün tedaviye bağlı olabilir.[3] Bilateral hastalık sekonder epileptogenezden ayırt edilmelidir, uzun süreli epilepsi öyküsü olan hastalarda görülür, kontralateral tarafta inflamatuvar değişiklikler eşlik etmez ve hemisferektomi sonrası devam edebilir (F. Andermann, kişisel gözlemi).

Bilateral RE terimi, her iki hemisferde inflamatuvar lezyonların görüldüğü hastalar için saklanmalıdır. Vücudun her iki tarafını dönüşümlü olarak etkileyen infantile EPK olan iki erkek kardeş bildirilmiştir. Bu çocuklarda hızlıca ciddi psikomotor retardasyon ve serebral atrofi gelişmiştir. Bu çocukların ailesinde akraba evliliği öyküsü mevcuttur.[27] Histopatoloji Robitaille (1991) standart histokimyasal boyama tekniklerini kullanarak, hastalık sürelerine göre Montreal beyin materyellerini 4 gruba ayırdı.[28] Grup 1’de (erken olgular), çok sayıda mikroglial nodüllerin eşlik ettiği inflamasyon mevcuttur. Buna nöronofaji, perivasküler lenfositler ve glial skar eşlik edebilir veya etmeyebilir; Grup 2, birkaç mikroglial nodül, perivasküler lenfositik manşetler (‘’cuff’’), en az bir tam nekrozlu girus segmenti ile karakterizedir; Grup 3, nöronal kayıp ve gliozis, orta derecede perivasküler lenfositler ve az sayıda mikroglial noduller; Grup 4’te (geç olgular), mikroglial nodüller ya az sayıda veya hiç yok, nöronal kayıp, hafif perivasküler inflamasyon, gliozis görülür. RE’li beyinde hücre infiltrasyon hemen tamamen T lenfositlerinden oluşur.

Kantitatif histopatolojik-immünohistokimyasal yaklaşımla, T hücreleri, mikroglial nodüller, aktif astrositlerin dansititesi hastalık süresi ile ters orantı olduğu gösterilmiştir.[29] Nörogörüntüleme İncelemeleri Kranyal Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) Beyin BT’de değişik derecede progresif hemiatrofi görülür, genellikle temporoinsular bölgeden başlar, temporal boynuz ve silviyen fissürün genişlemesi eşlik eder, yayılarak hemisferin geri kalanını kapsar.

MRG’de, bu değişikliklere ek olarak, gliozis ile uyumlu olarak proton ve T2 ağırlıklı incelemelerde yüksek sinyal şiddeti görülür. Bien ve arkadaşları, RE’li 10 hastada seri MRG incelemelerinin sonuçlarını bildirdiler.[29] MRG’de zaman içindeki değişiklikleri 4 evreye ayırdılar: İlk değişiklik (Evre 1), kortekste şişme ve T2/FLAIR sekanslarında hiperintens sinyaldi. Evre 2’de, normal volüm ve hiperintens sinyal; Evre 3’te, atrofi ve hiperintens sinyal; Evre 4’te, progresif atrofi ve normal sinyal izlendi. Erken dönemlerden itibaren takip edilen 5 hastada anormaliklerin fokal olarak başladığı ve hemisfer boyunca yayıldığı görüldü. İlk değişiklikler üç hastada temporal lobta (bir hastada insulayı da kapsayacak şekilde) ve iki hastada frontotemporal bölgedeydi. Histopatolojik değişiklikler ile MRG bozuklukları korele edilmeye çalışıldı. MRG anormalliklerinin olduğu bölgelerden alınan beyin örneklerinde inflamatuvar hücre yoğunluğu ve reaktif astrositozis kantitatif olarak değerlendirildi. Erken dönemlerde (Evre 2 ve 3) biyopsilerde histopatolojik bulgular RE için tipikti. Sinyal artışı gözlenen alanlarda belirgin inflamasyon mevcuttu, T hücreler, mikroglial nodüller ve GFAP+ astrositlerde artma mevcuttu. Bununla birlikte ileri atrofinin olduğu, sinyal artışının kaybolduğu kronik olarak etkilenen alanlarda (Evre 4) sadece birkaç T hücresi vardı ve mikroglial nodüller görülmedi.

Farklı kortikal bölgelerin bu evrelerden farklı zamanlarda geçtiği izlendi. Bu hastalığın fokal başlayıp kademeli olarak hemisferin diğer bölgelerine yayıldığını düşündürdü. Doku kaybının çoğunun akut hastalık döneminin başlangıcından sonra ilk 12 ayda olduğunu bildirdiler.[19,29] Granata ve arkadaşları, hastalık başladıktan sonra ilk 4 ay içinde fokal atrofi (insular bölgede veya çevresinde belirgin), beyaz maddede hiperintens sinyal, ipsilateral kaudat başında atrofi saptadılar.[30] Birkaç hastada erken dönemde fokal kortikal ödem mevcuttu. İzleyerek atrofi ve sinyal değişikliğinin etkilenen hemisfer içinde yayıldığı gözlendi. İmmunoterapi alan 11 hastada erken dönemlerde seri MRG’lerin volümetrik incelemesinde, etkilenen hemisferde ortalama doku kaybı her yıl

17

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):14-29

için 29.9 cm3 ve etkilenmeyen hemisferde ise 6.8 cm3’idi.[26] RE’de gadolinyum kontrast tutulumu çok nadirdir.

Morfolojik MRG Dışındaki Nörogörüntüleme İncelemeleri Flurodeoksiglukoz – positron emisyon tomografi (FDGPET)’de anormallikler, etkilenen hemisfere sınırlıdır. Birçok olguda geniş hipometabolizma alanları görülür. EPK’lı hastalarda iktal dönemdeki çalışmalarda, fokal hipermetabolizma alanları gösterilmiştir. Erken dönemde FDG-PET değişiklikleri (hastalık süresi bir yıla kadar), frontotemporal bölgededir. İleri dönemlerde, posterior kortikal bölgeler de etkilenir.[31] Positron emisyon tomografi (PET) incelemesinin, özellikle erken dönemde, MRG bulgularının normal veya şüpheli olduğu olgularda, biyopsiye rehberlik edebileceği ileri sürülmüştür.[31] İnteriktal ve iktal spektroskopi (SPECT) incelemesinde, PET ile benzer bulgulara ve yorumlara ulaşılmıştır. İnteriktal dönemde görülen hipoperfüzyon alanı, klinik ve EEG bulgularının işaret ettiği epileptogenez alanı ile ilişkili bulunmuştur. İktal dönemde, serebral kan akımında artma gösterilmiştir.

SPECT incelemesinde, MRG normal olduğunda da değişiklikler görülebileceğine ve tanı için faydalı olabileceğine dikkat çekilmiştir. RE için spesifik MR spektroskopi bulguları tanımlanmamıştır. MR spektroskopide, --asetilaspartat (NAA) düzeyinde azalma, normal veya artmış kolin piki, NAA/kolin oranında azalma ile sonuçlanır, nöronal kaybı veya fonksiyon bozukluğunu düşündürür. Laktat düzeyinde artış EPK ile ilişkili olabilir.[32,33] PET, SPECT, MRG spektroskopi teknikleri, bu durumun inflamatuvar doğasını tanımlamak için uygun değildir. Bununla birlikte, erken dönemde şüpheli RE bulgularının tek hemisfere sınırlı özelliğini doğrulamada yardımcı olabilirler.

Laboratuvar Testleri RE tanısını desteklemek için kullanılan bir laboratuvar testi yoktur. GluR3 antikorları (serumda ve beyin omurilik sıvısında), RE ve inflamatuvar olmayan epilepsileri ayırt edemez.

[6–8] Ayrıca, GluR3’ün varlığı veya yokluğu, spesifik patojen ile ilgili ipucu vermez. Bu nedenle spesifik tedavinin seçimi için kullanılmamalıdır.

Beyin Omurilik Sıvısı (BOS) Testleri BOS bulgularını bildiren en geniş seri Montreal grubuna aittir.[2] Hastaların yaklaşık yarısında hücre ve protein düzey-

18

leri normaldir. Diğerlerinde, hücre sayısında artma (16–70 hücre/μl, başlıca lenfosit) veya protein artışı (50–100 mg/dl) görülür. Anormal BOS testlerinin sadece %15’inde tüm bu parametrelerde bozukluk saptanır. Oligoklonal band değişken bir bulgudur. Bu nedenle, BOS testleri RE tanısını doğrulamak için uygun değildir. Serolojik BOS testleri genellikle bilinen nörotrofik ajanlarla oluşan santral sinir sistemi infeksiyonlarını dışlamak için kullanılır.

Beyin Biyopsisi Beyin biyopsisi tüm RE olgularında gerekmez, çünkü diğer kriterler tanı için yeterlidir.[15] Hastalığın sönmek üzere olduğu ileri evrede, beyin biyopsisi spesifik sonuç vermez ve immünomodulatör tedavinin başlanması için yol gösterici olmaz. RE tanı kriterlerini doldurmayan olgularda ve nadir görülen RE formlarında beyin biyopsisi tanıya katkıda bulunur.

Beyin biyopsisi sırasında normal ve anormal doku elemanlarının yakın yerleşimli olabileceği akılda tutulmalıdır. Bu nedenle stereotaktik iğne biyopsisi yalancı negatif sonuç verebilir. Şayet kontrendikasyon yoksa, meninks, gri ve beyaz maddeyi içeren açık biyopsi tercih edilir. Şüpheli olgularda histoloji lenfositik inflamasyonu ve mikroglial (nodüler) aktivasyonu açıkça göstermiyorsa seri kesitlerin değerlendirilmesi gerekebilir. Biyopsi ‘’eloquent’’ olmayan alandan, MRG’de artmış T2 ve FLAIR sinyal bölgesinden alınmalıdır.

[15,19] Belirgin MRG lezyonlarının olmadığı olgularda, PET ve SPECT biyopsi yerini belirlemekte yardımcıdır.[31] Özellikle erken olgularda, inflamasyon şiddeti frontotemporalden oksipitale doğrudur. Bu nedenle, frontal veya temporal biyopsiler tercih edilir. Bununla birlikte parietal veya oksipital tutulumun baskın olduğu olgular da mevcuttur.[19] RE’nin histopatolojik ayırıcı tanısında kronik viral ensefalitler, paraneoplastik ensefalit ve paraneoplastik olmayan limbik ensefalit göz önünde bulundurulmalıdır. Şayet beyin biyopsi sonuçları yetersiz olursa, klinik ve MRG izlemi (örneğin, her 6 ayda bir) yapılmalıdır.

Tanı RE tanısı klinik, elektrofizyolojik (EEG), MRG ve bazı olgularda histopatolojik bulgulara dayanır. Kronik hastalarda (hastalık süresi >1 yıl) ayırıcı tanıda pek fazla zorluk çekilmez. Özellikle erken dönemde (progresif hemiatrofi ve nörolojik fonksiyonlarda progresif kayıp gelişmeden önce) hastalığın tanınması zordur. Bununla birlikte, immünosupresif tedavi

Olası İmmünolojik Mekanizmalı Epileptik Sendromlar

daha etkili olduğu için erken dönemde tanı konulması istenir. Tanı kriterleri erken ve kronik olguları ayırt edebilmeli, erken dönemde tanıyı sağlayabilmeli ve biyopsi kullanımını diğer yöntemlerle tanısı aydınlatılamayan olgularla sınırlamalıdır. RE tanı kriterleri ilk kez Hart ve ark., (1994) tarafından tanımlanmış, izleyerek Bien ve ark., (2005) tarafında geliştirilmiştir (Tablo 1).[15,34] Tanı kriterleri 2 bölüme ayrılır: 1) RE şüphesi olan herhangi bir hasta karakteristik klinik, EEG, MRG bulguları açısından değerlendirilmelidir (Bölüm A). Şayet bu kombinasyon bulunursa RE tanısı, hastalığın progresif seyrini göstermek için daha ileri incelemeler ve ve beyin biyopsisine gerek duyulmaksızın konulabilir. Bölüm A kriterleri erken olgular için karakteristiktir. 2) Farklı bulguları olan RE’li olguları ayırt etmek için tabloya ikinci aşama (Bölüm B) eklenmiştir. Şayet hasta ‘’Bölüm A’’ kriterlerini dolduramazsa ‘’Bölüm B’’ kriterleri için değerlendirilmelidir. ‘’Bölüm B’’ klinik ve MRG bulgularının progresif özelliğini ve beyin biyopsisini değerlendirir. İki aşamalı olaran bu kriterler erken olguları, hastalığın sönmek üzere olduğu kronik olgular ve nadir görülen RE formlarını kapsar. Sadece çok nadir bilateral RE olguları bu kriterlerin dışında kalır. Bu kriterler doldurulduğunda diğer hastalıklar dışlanmış olur. Çok sayıda parenkimal makrofajlar, B hücreleri veya plazma hücreleri veya viral inklüzyon cisimcikleri RE tanısını dışlar.

RE tanısı, Bölüm A: 3/3 veya Bölüm B: 2/3 kriter varlığında konulur. İlk önce Bölüm A’daki kriterler değerlendirilir, şayet bu kriterleri doldurmuyorsa Bölüm B’deki kriterler değerlendirilir. Bundan başka, şayet biyopsi yapılmayacaksa, kontrastlı kranyal MRG ve kranyal BT yapılması gerekir. Kontrast tutulumunun ve kalsifikasyonların görülmemesi tek taraflı hemisferik vaskulit ayırıcı tanısını dışlar.[35] Progresif terimini karşılaması için ardarda gelen en az 2 klinik bulgu veya MRG çalışmasının karşılaştırılması gereklidir.

Ayırıcı tanıda göz önünde bulundurulması gereken durumlar: Tek hemisfere snırlı olan sendromlar (kortikal displazi, hemimegalensefali, tüberoskleroz, Sturge-Weber sendromu, inme, hemikonvulsiyon-hemipleji-epilepsi sendromu); metabolik hastalıklara bağlı epilepsiya parsiyalis kontinua (ketotik/non-ketotik hiperglisemi, Tip I diabet ve anti-GAD-65 antikorları, renal ve hepatik ensefalopati); metabolik veya dejeneratif progresif nörolojik hastalıklar (MELAS ve diğer mitokondriyal bozukluklar, Alpers sendromu, Kufs hastalığı); inflamatuvar/infeksiyöz hastalıklar (Lupus eritematozus gibi sistemik konnektif doku hastalıklarındaki

Tablo 1. RE için tanı kriterleri Bölüm A 1. Klinik: Fokal nöbetler (EPC ±) ve unilateral kortikal defisit 2. EEG: Tek hemisferde yavaşlama (epileptiform aktivite ±) ve unilateral nöbet kaydı 3. MRG: Tek hemisferde fokal kortikal atrofi ve şunlardan en az birinin olması: Gri-beyaz maddede T2/FLAIR hiperintens sinyal veya ipsilateral kaudat başında atrofi.

Bölüm B 1. Klinik: EPK veya progresif unilateral kortikal defisit 2. MRG: Progresif tek hemisferde fokal kortikal atrofi 3. Histopatoloji: T hücre baskın ensefalit, microglial hücreler (tipik olarak, ancak mutlak olmayan nodüller oluşumu) ve reaktif astrogliozis.

serebral vaskülitler, SSPE, paraneoplastik sendromlar, Rus bahar yaz meningoensefaliti, multipl skleroz, Creutzfeldtjakob hastalığı).

EEG Bulguları Montreal serisinde, 1950 ve 1988 tarihleri arasında izlenen RE’li 49 hastanın EEG bulguları bildirildi.[2] Hastaların büyük çoğunluğunda temel aktivite bozukluğu görülür. Temel aktivite bozukluğu genellikle bilateral olmasına rağmen asimetriktir. Polimorfik delta aktivitesi sıktır, genellikle bilateral, bir tarafta baskındır. İnteriktal epileptiform deşarjlar, sıklıkla bir hemisfer üzerinde, lateralize, çoklu, bağımsız odaklar şeklindedir. Bilateral çoklu, bağımsız epileptiform deşarjlar veya bilateral, senkron, düzensiz diken-dalga veya keskin ve yavaş dalga deşarjları daha az sıklıkla görülür. Montreal serisinde 32 hastada nöbet kaydı yapılmıştır. Hastaların %69’unda nöbet başlangıcı bir hemisfere lateralizedir, ancak multifokal özelliktedir. Sadece 5 hastada fokal elektrografik başlangıç görülmüştür. Diğer durumlarda olduğu gibi, RE’de EPK’ya yüzey EEG’de her zaman ritmik EEG deşarjları eşlik etmez.

Andrews ve ark. (1997), 2 hastanın seri EEG bulgularını tanımladı.[36] İnteriktal epileptiform aktivite hastalığın erken döneminde etkilenen hemisferdeydi. Hastalık ilerledikçe bilateral senkron ve kontralateral epileptiform aktivitede artma görüldüğü bildirildi. Araştırmacılar, EEG’nin tedavi yanıtını değerlendirmedeki önemini vurguladılar. Plazmaferez tedavisini izleyerek epileptiform aktivitede geçici azalma saptandığı gösterildi.

19

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):14-29

Granata ve ark., (2003) RE’li 12 hastada, hastalık başladıktan sonra 4 ay gibi erken bir süre içinde, belirgin EEG değişiklikleri olduğunu bildirdiler.[30] Etkilenen hemisferde polimorfik delta aktivitesi mevcuttu, başlıca temporal ve santral lokalizasyonluydu, hastaların 9’u aynı zamanda epileptiform anomaliye sahipti. Başlangıçta düzensiz olan temel aktivite hastalık ilerledikçe düzleşme gösterdi. Hastaların çoğunda kontralateral asenkron yavaş dalga aktivitesi ve epileptiform deşarjlar görülmesine rağmen, kontralateral iktal paternler görülmediği bildirildi.

EEG hastalığın erken döneminde RE tanısına yardım edebilir. RE tanısını akla getiren tek taraflı hemisferik bulgular şunlardır: temel aktivitede ve uyku iğciklerinde bozulma, fokal yavaş aktivite, multifokal iktal deşarjlar ve subklinik iktal deşarjlardır. Bağımsız kontralateral nöbet başlangıcının gösterilmesi bilateral hastalık şüphesini arttırır.

Tedavi ve Prognoz RE’de tedavinin iki amacı vardır; nöbetlerin kontrol altına alınması ve progresif nörolojik hasarın durdurulmasıdır.

Antiepileptik ilaç (AEİ) tedavisi: AEİ’lar EPK’da etkisizdir. Bununla birlikte diğer nöbet tiplerinde bir ölçüde etkili olabilir.

Spesifik bir tedavi önerisi yoktur.

Epilepsi Cerrahisi: Epilepsi cerrahisi tedavide önemli rol oynar. Hastalık progresyonunu durduran tek tedavi yöntemidir. RE’de fokal rezeksiyon etkisizdir. Hemisferektomi, nöbet kontrolü sağlamada en etkili tedavidir. Diskonnektif teknikler (fonksiyonel hemisferektomi), anatomik hemisferektomi tekniklerine göre mortaliteyi ve komplikasyon oranını azaltır. Bununla birlikte yetersiz diskonneksiyon nöbet kontrolünü sağlamakta başarısız kalır. İmmunoterapi: Kortikosteroidler, intravenöz immünoglobulin (IVIG), kombine kortikosteroidler ve (IVIG) kullanımı, plazmaferez veya protein IgG immünoabsorpsiyon tedavileri denenebilir. IVIG tedavisi birinci seçenektir. Özellikle geç başlangıçlı olgularda önerilir. Kullanım şekli 0.4 g/kg/ gün dozunda ardarda 3 veya 5 gün süresince, izleyerek her ay 0.4–2.0 g/kg dozunda 1–5 ardarda gelen güne yayılarak uygulanır. IVIG tedavisinin yan etkileri nadirdir. Bunların yanısıra RE’de T lenfosit aracılı hücre hasarının gözlenmesi üzerine, T hücrelerini inhibe eden bir immünosupresan olan takrolimus tedavisi denenmiştir. Takrolimus tedavisinin nörolojik fonksiyonun önlenmesi ve MRG’de serebral hemiat-

20

rofinin progresyon hızının yavaşlatılmasında etkili olduğu, ancak nöbet kontrolünde üstünlük göstermediği bildirilmiştir.[37]

FIRES Giriş Ateşli Enfeksiyonla İlişkili Epilepsi Sendromu (Febrile infection-related epilepsy syndrome – FIRES), öncesinde sağlıklı çocuklarda birkaç günlük ateşli enfeksiyonu takiben oluşan nöbetlerle karakterizedir.[38] Bu nöbetler kısa zamanda yoğunlaşıp status epileptikus tablosu gelişir ve hastalar ilaca dirençli nöbetler ve kognitif yıkım ile takip edilirler.[39] Awaya and Fukuyama’nın ilk olarak 1986’da tanımladığı olgulardan sonra dünyanın çeşitli yerlerinden çok sayıda FIRES olgusu tanımlanmıştır.[40–48] Bu özgün sendrom, günümüze kadar, yeni-başlangıçlı dirençli status epileptikus (New-Onset Refractory Status Epilepticus (NORSE)), okul çağı çocuklarının yıkıcı epileptik ensefalopatisi (Devastating Epileptic Encephalopathy in School Aged Children (DESC)), dirençli, tekrarlayıcı parsiyel nöbetlerle seyreden akut ensefalit (Acute Encephalitis with Refractory Repetitive Partial Seizures (AERRPS)), ateşli enfeksiyonla ilişkili epilepsi sendromu (febrile infection- related epilepsy syndrome (FIRES)) ve okul çağı çocuklarının ateşle tetiklenen dirençli epileptik ensefalopatisi (Fever-Induced Refractory Epileptic Encephalopathy of School-Age Children (FIRES) olmak üzere çok çeşitli başlıklar altında tartışılmıştır.[39,42,44,47,49,50] Son yıllarda FIRES en çok kullanılan ve kabul gören tanım olmuştur.

Etiyoloji ve Patogenez Tam olarak açıklığa kavuşturulamamış olsa da FIRES etiyolojisinde nöroinflamatuvar mekanizmaların etkili olduğu düşünülmektedir. Bunu destekleyen bulgulardan biri hastaların beyin biyopsilerinin bir kısmında leptomeningeal inflamatuvar birikimlerin görülmüş olmasıdır.[51] Fakat, bilinen bakteriyel, viral ve parazitik enfeksiyöz ajanların tespiti için yapılmış olan direk bakı, polimeraz zincir reaksiyonu ve serolojik çalışmalar sonucunda herhangi bir patojene rastlanmamıştır.[48] Ateşli bir dönem sonrasında akut bir biçimde status epileptikus tablosunun gelişmesi, mitokondriyal solunum zinciri disfonksiyonu veya yağ asidi oksidasyon, üre ve sitrik asit siklus bozuklukları gibi mitokondriyal metabolik yolları etkileyerek enerji defektine neden olan hastalıkları akla getirmektedir.[52]

Olası İmmünolojik Mekanizmalı Epileptik Sendromlar

Sistemik lupus eritematozus, vaskülit gibi altta yatan sistemik romatolojik ve otoimmün hastalıkların araştırılması için yapılan tetkikler de negatif sonuçlanmıştır. Kanda ve BOS’ta aranan NMDA, AMPA, GABA, voltaj bağımlı potasyum kanalı (VGKC) gibi nöronal hücre yüzeyi epitoplarına karşı oluşmuş otoantikor çalışmaları yapılmıştır. VGKC ve bir hücre içi antikor olan GAD’a karşı antikor tespit edilen birkaç olgu tanımlanmış olsa da bunlar düşük orandadır.[45,50] Klinik olarak epileptik ensefalopatiye neden olduğu belirlenmiş birçok genden FIRES ile benzer özellikler gösteren PCDH19 ve SCN1A mutasyonlarıyla ilgili yapılan çalışmalar sonucunda da net bir ilişki bulunamamıştır.[51] Klinik ve Tanı Hemen hemen tüm olgularda ateşli bir enfeksiyon sonrasındaki birkaç gün içinde nöbetler gelişir.[44] Hastaların yaklaşık yarısında ilk nöbet geliştiğinde ateş kaybolmuştur.[39] Nöbetlerde baş deviasyonu gibi fokal başlangıç ve otonom bulgular olabilir. Ağızda ve ekstemitelerde operküler bölgenin tutulumunu işaret eden klonik nöbetler olabilir. Nöbetler, gün içinde onlarca defa tekrarlayabildikleri gibi çoğunlukla tedaviye dirençlidir ve status epileptikus tablosunu yoğun bakım şartlarında, genel anestetiklerle takip etmek gerekir. BOS’ta mm3’te 2–100 arası hücre görülebilmesine rağmen hastaların %75’inde pleositoz görülmez. Polimeraz zincir reaksiyonu çalışmaları ve oligoklonal band negatiftir. Bu dönemde hastalarda MRI görüntülemede mezial temporal bölgelerde ödem nedeniyle T2 kesitlerde hiperintensite görülebilir.

Klinik başlangıcından itibaren birkaç hafta ya da ay içinde nöbetler azalır ve bilinç normale dönmeye başlar. Nöbetler eski sıklığında olmasa da devam etme eğilimindedir. Kognitif olarak yürütücü işlevler, epizodik hafıza ve konuşma etkilenir.[42] Kronik dönemde (≥6 ay) kranyal MRG’de T2 hiperintesiteler kaybolarak yerini bilateral mezial temporal atrofiye bırakır. PET’te bilateral orbitofrontal ve temporoparietal bölgelerde yaygın hipometabolizma görülür.[53] EEG Bulguları Nöbetler her iki hemisferden kaynaklanabilir. Genellikle temporal ve frontal bölgelerde multi-fokal deşarjlar görülür. İnteriktal EEG’de temel aktivite yaygın olarak yavaştır. Fronto-temporal ve fronto-polar bölgelerde ritmik delta dalgaları ve hızlı aktivite görülebilir ve bu aktivite her iki hemisferde birbirinden bağımsızdır.[38] Kronik dönemde nöbetler kümeleşerek devam eder ve EEG akut dönemde status epileptikus tablosundaki aynı bölgeleri tutar.

Tedavi ve Prognoz Status epileptikus tablosu konvansiyonel anti-epileptik tedavilere dirençlidir. Genel anestezi faydalı olabilir fakat kognitif olarak negatif prognostik etkendir. En dirençli olgularda 1–2 ay süren dirençli nöbetler sonrasında ölüm görülebilir.

Bu hastaların postmortem beyin biyopsilerinde lenfosit varlığından çok hücre kaybı görülmüştür. Bu da ensefalit yerine ensefalopati tanımını desteklemektedir.[39] Haftalar veya aylar içinde nöbetler kontrol altına alındıkça, hastaların şuuru açılır fakat kognitif yıkım kalıcıdır.

Ketojenik diyet, geç dönemde de hastaların yaklaşık yarısında etkinliği kanıtlanmış en iyi tedavi seçeneklerinden biridir.[46]

İnfantil Spazmlar ve West Sendromu Giriş Karakteristik EEG paterni olan hipsaritmi, West sendromu klinik olarak tanımlandıktan yaklaşık 100 yıl sonra tespit edilebilmiştir.[54] İnsidansı 10 000 canlı doğumda 2–5 ve yaşa bağlı prevalansı 10 yaşındaki çocuklarda 1–2’dir.[55,56] Başlangıç yaşı, olguların %50–77’sinde 3–7 aydır fakat doğum sonrası erken dönemde ve hatta 5 yaşta da görülen nadir olgular bildirilmiştir.[57] Etiyolojisinde prenatal nedenlerin yattığı olgular, postnatal olanlardan daha erken dönemde başlar.[58] Etiyoloji ve Patogenez İnfantil spazmlar semptomatik ve kriptojenik / idiopatik olmak üzere ikiye ayrılır (Tablo 2). Prognozu genellikle altta yatan neden belirler. Herhangi bir nedenin bulunamadığı olgular idiopatik olarak sınıflandırılırsa da günümüzde bu olguların genetik olarak sınıflandırılması tartışılmaktadır.

[59,60] Etiyolojide çok sayıda hastalık grubu olmakla beraber en sık görülenler arasında hipoksik iskemik ensefalopati (%10), kromozomal anormallikleri (%8), malformasyonlar (%8), perinatal inme (%8), tüberoskleroz (%7), periventriküler lökomalazi ve kanama (%5) bulunmaktadır.[61] Son zamanlarda, infantil spazmları olan 4 aylık bir kız çocuğunda, bu sendromun immün mekanizmalarla ilişkili olabileceğini akla getiren, yüksek oranda voltaj bağımlı potasyum kanal kompleksi antikoru tespit edilmiştir.[62] Diğer nedenler, biyotidinaz eksikliği, piridoksin eksikliği, mitokondriyal hastalıklar, Menkes hastalığı, konjenital glikozilazyon tip III defekti, fenilketonüri de dahil olmak üzere organik asidüri ve aminoasidüriler, peroksizomal hastalıklar ve lizozomal hastalıklardır (Tablo 2).[63–69]

21

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):14-29

Tablo 2. Semptomatik West Sendromu nedenleri Prenatal nedenler -Nörokütane hastalıklar Tuberoskleroz Nörofibromatozis Sturge-Weber sendromu Inkontinentia pigmenti -Displaziler Aicardi sendromu Agiri, pakigiri, polimikrogiri Hemimegalensefali, fokal kortikal displazi, şizensefali -Kromozomal anormallikler Down sendromu, Miller-Dieker, CHARGE -Konjenital infeksiyonlar -Hipoksik-iskemik ensefalopati -Metabolik, mitokondriyal sitopati Perinatal nedenler: Hipoksik-iskemik ensefalopati İntraserebral kanama Enfeksiyon Travma Postnatal nedenler: Piridoksin bağımlılığı Nonketotik hiperglisinemi Akçaağaç şurubu hastalığı Biyotidinaz eksikliği Fenilketonüri Mitokondriyal ensefalopatiler İnfeksiyonlar (menenjit, ensefalit) Travma Süt çocukluğu döneminde tümörler Dejeneratif hastalıklar Semptomatik WS’nin olası nedenleri sıralanmıştır Covanis ve ark., 2012’den alınan tablo Türkçe’ye çevirilerek kullanılmıştır.[90] CHARGE; kolobama, nazal konka atrezisi, büyüme ve gelişme geriliği, genital ve üriner sistem anormallikleri, kulak anormallikleri ve sağırlık (Coloboma, Atresia, Choanae, Genital, Ear).

Ailesel özellik olguların sadece %4’ünde görülür.[70,71] Bu olguların çoğunluğu lökodistrofi, tüberoskleroz ve X’e bağlı lizensefali ve band heterotopi gibi iyi tanımlanmış genetik hastalıklar olmakla beraber daha nadir görülen bazı mutasyonlar da bildirilmiştir. Yayınlara göre West sendromu ile ilişkili genler ARX, CDKL5, SLC25A22, SPTAN1, PLCβ1, MAGI2 ve PNKP’dir.[72] Gün geçtikçe yeni mutasyonlar tanımlanmaya devam etmektedir. Fakat şimdiye kadar tanımlanan bu mutasyonların çoğu Dravet sendromu dışında sadece küçük hasta gruplarını içermekte ve tüm infantil spazm ve West sendro-

22

mu etiyolojilerinin düşük bir yüzdesini oluşturmaktadırlar.

Dolayısıyla genetik kökenli ve semptomatik olguların dışında etiyolojisi açıklanamamış büyük bir grup halen etiyolojisinin aydınlatılmasını beklemektedir.

Klinik ve Tanı Klasik WS triadı, infantil spazmlar, gelişme geriliği ve EEG’de hipsaritmi paternidir.[73] İnfantil spazmlar, sıklıkla kümeler halinde oluşan, kısa süreli (0.2–2 sn), fleksiyon daha sık olmak üzere, fleksiyon, ekstansiyon veya her ikisinin birlikte olduğu, üst ekstremitelerde fleksiyon, alt ekstremitelerde ekstansiyon şeklinde hareketlerdir. Buna boyunda fleksiyon ve ekstansiyon hareketi de eşlik eder. Elektromiyografi kayıtlarında tüm olgularda hem fleksör, hem de ekstensör kasların tutulduğu gösterilmiştir. Bu ani kasılmayı genellikle ağlama takip eder. Nadiren sadece boyuna veya gözlerde yukarı deviasyona neden olan spazmlar olabilir. Tonik spazmlar da infantil spazmlar gibidir fakat genellikle daha uzun sürelidir. Ani aksiyal kontraksiyonu yaklaşık 10 saniyelik bir tonik faz takip eder.[74] Asimetrik spazmlar genellikle lateralize beyin lezyonlarından kaynaklansa da tek taraflı lezyonların simetrik spazmlar yaptığı da görülmüştür.[75] Başka tiplerde nöbetler de tabloya eşlik edebilir. Çocukların %70’inde gelişme geriliği spazmlardan önce başlar.[76] Bu gerilik birkaç aylık bir bebekte baş tutmanın gerçekleşmemesi, objeleri yakalayamama, sosyal gülümsemenin yokluğu, göz temasının kaybı ve otistik bulgularla kendini gösterir. İnfantil spazmlar, daha nadir görülen diğer erken başlangıçlı ve kötü prognozlu durumlardan ayırt edilmelidir. Bu durumların başında erken infantil epileptik ensefalopati ve erken miyoklonik ensefalopati gelir.

Hastalığın tanısı için klinik ve EEG bulguları yeterlidir. Altta yatan nedenin belirlenmesinde anamnez dışında, özellikle MRG olmak üzere görüntüleme yöntemleri ve klinik şüphe varlığında genetik ve diğer analizlerden faydalanılabilir.

EEG Bulguları Spazmlar sırasında EEG’de tipik olarak yüksek amplitüdlü jeneralize keskin dalgaları jeneralize bir elektrodekrement yanıt izler.[74] EEG’de iktal patern spazmlar sırasında jeneralize, düşük amplitüdlü, hızlı ritm veya yüksek amplitüdlü yavaş dalga şeklinde kendini gösterebilir.[77,78] Olguların üçte birinde spazmlar sırasında EEG normaldir.[79] Asimetrik ve asenk-

Olası İmmünolojik Mekanizmalı Epileptik Sendromlar

ron spazmlarda, baskın bölge en önemli kortikal beyin lezyonunun yerini gösterir. Bir spazm kümesinin tek bir nöbet mi yoksa birbirinden bağımsız ayrı nöbetler mi olduğunu ayırt etmek güçtür. Bazı ebeveynler spazmlardan önce huzursuzluk gibi davranış değişiklikleri tarif ederler ve bu durum ilk spazmdan önce farklı olası bir iktal aktivitenin gerçekleştiğini ve iktal aktivitenin tüm küme boyunca devam ettiğini düşündürür.[74] Diğer durumlarda, poligrafik kayıtlar tüm kümelerde, spazmlar arasında interiktal aktivitenin geri geldiğini gösterir ve bu ayrım etiyolojik nedenler için ipucu olabilir.[59] Bir spazm kümesinden önce fokal deşarj görülebilir.[80] Olguların %12–42,3’ünde jeneralize tonik veya fokal nöbetler gibi diğer nöbetler görülebilir.[81,82] İnteriktal EEG’de ise tipik hipsaritmi paterni görülür (Şekil 1).

Bu patern, çok yüksek amplitüdlü (500–1000 µV), iyi organize olmayan ve yavaş zemin aktivitesi üzerinde multifokal epileptiform deşarjlar ile karakterizedir. Sıklıkla yavaş ve kes-

kin yavaş dalgalar jeneralize olmakla birlikte ritmik ve organize bir özellik göstermemektedir. Hipsaritmi bu sendromda en sık görülen EEG paterni olsa da bazı hastalarda fokal veya multifokal diken-dalga, hızlı ve yavaş ritim, fokal depresyon ve boşalım da görülebilmektedir.[73,83] Hipsaritminin yokluğu epileptik spazm tanısını dışlamaz. Karakteristik EEG bulguları, özellikle epilepsinin erken döneminde, yalnızca non-REM uyku sırasında görülebilir. Bu nedenle uzun uyku EEG’si ve uyku kayıtlaması tanı için en önemli araçlardır.[84] Tedavi ve Prognoz Adrenokortikotropik hormon (ACTH), halen en iyi tedavi seçeneğidir.[85] IS’nin kısa süreli tedavisi için ilk seçenek olmasına rağmen 3 hafta gibi bir sürede yavaş yavaş azaltılarak uygulanır. Halen etkin dozu ve kullanım süresi ile ilgili kesin bir görüş birliği yoktur fakat son yıllarda kısa süreli kullanımda düşük doz ACTH’ın (20–39 IU/gün), yüksek doz ACTH (150 IU/gün) kadar etkili olduğu belirtilmektedir.[86] Oral kor-

Şekil 1. Tipik bir hipsaritmi örneği.

23

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):14-29

tikosteroidlerin etkinliği konusunda yeterli kanıt yoktur ve hipotalamik-pitüiter-adrenal disfonksiyon nedeniyle oluşan ciddi yan etkilerinden dolayı ACTH tercihi daha uygundur.

Steroidlerin ve ACTH’ın hipokampal eksitabiliteyi azaltıp, gaba-amino butirik asit (GABA) aktivitesini arttırıp, kalsiyum kanallarının transkripsiyonun regüle edip, anti-inflamatuvar özellikleriyle etkili oldukları öne sürülmektedir.[87] Retinal toksisite yapmasına rağmen, vigabatrin de halen ACTH ile birlikte en etkin ajandır. Etiyolojide tüberoskleroz olan hastalarda vigabatrinin ilk tedavi seçeneği olması gerektiği görüşü mevcuttur.[88,89] Vigabatrin dozu 3–5 gün içinde 125 mg/kg/gün dozuna kadar yükseltilebilir.[90] Semptomatik hastalarda %0–50, kriptojenik hastalarda %50–100 oranında etkin bulunmuştur.[91] Valproik asit, vigabatrinden sonra, ACTH ile birlikte kullanılması ve ACTH sonrası tedavinin devamında uygun bir ajandır. Yapılan birkaç çalışmada 25–100 mg/kg/gün dozlarında spazmların %73, hipsaritminin de %91 kaybolmasını sağladığı bildirilmiştir.[92] Kullanılan diğer ilaçlar ise piridoksin, benzodiazepinler, zonisamid, intravenöz immünglobulin (IVIG), topiramat ve Türkiye’de olmayan nitrazepam’dır. Ayrıca, ACTH ve vigabatrin, ACTH ve valproat, hidrokortizon ve valproat gibi kombinasyon tedavileri de denenmektedir.[89] Flunarizinin, IS’li çocuklarda nöroprotektif olduğu belirtilmiştir.[93] ACTH’a dirençli olgularda “pulse” rapamisin tedavisi tüberoskleroz sıçan modellerinde IS’lerin durdurulmasında etkin olmuştur.[94] Ketojenik diyet de infantil spazm tedavisinde denenmiş ve refrakter epilepsilerin bir kısmında olduğu gibi bazı olgularda (%20) etkili olmuştur.[95] Spazmların devam süresi tedaviye yanıta, remisyona veya diğer nöbet tiplere dönüşme oranına göre değişebilir.

Spontan remisyon çok nadirdir. Olguların %50’sinde spazmlar 3 yaşından önce, %90’ında ise 5 yaşından önce kaybolurlar.[96] Fakat 5 yaşına gelen hastaların %75’inde fokal anormallikler kalır.[97] ACTH tedavisi sonlandıktan sonra üçte bir hastada spazmlar geri döner.[79] İlk iki yıl içinde, hastaların %20’sinde altta yatan etiyolojiye bağlı olarak ölüm görülebilir. Hastaların %50–60’ı, spazm veya diğer tipteki nöbetleri geçirmeye devam eder veya aylar ya da yıllar süren bir nöbetsiz dönemden sonra yeniden nöbetleri başlayarak kronik epileptik olurlar.[77,97] İlk çalışmalarda, nöbetlerin parsi-

24

yelden (%10–32) çok jeneralize (%42–90) olduğu, olguların %40–60’ının Lennox-Gastaut Sendromuna (LGS), %23’ünün de multifokal epilepsiye dönüştüğü gösterilmiştir.[98,99] Başta ACTH ve vigabatrin yardımıyla nöbet kontrolünün sağlanması LGS’ye progresyon oranını düşürmüştür.[100] Etiyolojiye göre değerlendirildiğinde, kriptojenik olguların %51’ine karşın, semptomatik olguların yalnızca %7’si normal gelişim göstermektedir. Bazı serilerde olguların yaklaşık %17’si LGS’ye dönüşmektedir.[101]

Landau Klefner Sendromu ve Yavaş Uyku Sırasında Sürekli Diken Dalga Aktivitesi (ESES) Landau Klefner Sendromu (LKS) ve yavaş uyku sırasında sürekli diken dalga aktivitesi (ESES) tablolarının her ikisi de, okul yaşındaki çocuklarda görülen, gelişimsel ve davranışsal geriliğe yol açan sendromlardır. 2001’deki ILAE bildirisi, LKS ve ESES’i EE başlığı altında sınıflamıştır.[102] 2006’da ise LKS’nin, ESES başlığı altına girdiği yorumu yapılmıştır.[103] En son 2010 raporuna göre ise yeniden her iki hastalık çocukluk çağındaki ayrı sendromlar olarak sınıflandırılmıştır.[104] LKS, nadir görülen, sinsi veya ani başlangıçlı, konuşma yeteneğinin edinsel kaybı ile seyreden bir EE’dir. Önce anlama bozulur (işitsel agnozi), daha sonra buna verbal ekspresyon bozukluğu, kognitif yıkım ve global davranış değişiklikleri eklenir.[105,106] LKS’nin başlangıç yaşı 3–7 yaştır. CSWS’nin de başlangıç yaşı 3–5 yaştır ve genellikle noktürnal, fokal nöbetlerle başlar.

Etiyoloji Genellikle, LKS hastalarında altta yatan intrakranyal bir lezyon yoktur. Hastalarda semptomların başlangıcı öncesinde normal motor-mental gelişim öyküsü ve normal nöro-görüntüleme bulguları vardır. LKS’nin bilinen bir etiyolojisi bulunmamaktadır. Buna karşın, ESES’li bazı çocuklarda, altta yatan genetik, metabolik ve yapısal anormallikler mevcuttur.[107] Polimikrogiri ve porensefali ESES’te bildirilmiş olan bazı kranyal lezyonlardır.[71] Klinik ve Tanı LKS’de, başlangıçta beliren konuşmaları anlama güçlüğünü, progresif veya dalgalı seyirli bir verbal ekspresyon bozukluğu takip eder. ESES’teki kognitif yıkım daha globaldir ve özellikle ekzekutif fonksiyonlar etkilenir.[84] Hastaların %60’ında fokal nöbetler ilk semptomu oluşturur ama olguların %25’inde nöbet yoktur. ESES’te tablo sinsi başlar. Rolandik nöbetlere benzeyen, noktürnal, fokal nöbetler gelişir.

Bu nöbetlerden birkaç ay sonra da EEG’de ESES ile beraber,

Olası İmmünolojik Mekanizmalı Epileptik Sendromlar

atipik absanslar ve atonik ataklar tabloya eklenir. Bu dönemde, kognitif gerilik, dikkat eksikliği, hiperaktivite, linguistik problemler ve otistik bulgular gelişebilir. Nöbetlerin şiddeti değişkenlik gösterse de LKS’de ve ESES de genellikle puberte veya genç erişkin döneminde kaybolurlar.[90] Remisyon, linguistik ve kognitif disfonksiyonlarda kısmi düzelme olmasını sağlar. Epileptiform deşarjlar ne kadar uzun sürerse, kognitif yıkım da o kadar kalıcı ve fazladır. Çocukluk çağının sentrotemporal dikenli selim çocukluk çağı epilepsisinin, ESES veya LKS’ye dönebileceği bildirilmiştir.[108] EEG Bulguları İnteriktal EEG’de her iki sendromda yavaş uyku sırasında elektriksel status epileptikus tablosu vardır. Yavaş uyku sırasında sürekli epileptiform deşarjlar görülür. Bu EEG paternini görmek tanı koymak için şarttır. Uyanıklık sırasında temel aktivite fokal veya yaygın olarak yavaştır, interiktal epileptiform deşarjlar bu temel aktiviteye eşlik edebilir. ESES’teki epileptiform deşarjlar genellikle frontal bölgelerde görülür

ve bu da yürütücü işlev bozukluklarını açıklayabilir.[84] LKS’de uyanıklık sırasında EEG normal bile olabilir. Fokal epileptiform deşarjlar görülebilir ve bunlar en çok fronto-sentral ve temporal bölgelerde görülür. ESES’teki gibi, temel aktivitede yaygın veya fokal yavaşlık görülebilir. Uyku sırasında sürekli, temporal bölgelerde belirgin, diken-dalga aktivitesi vardır (Şekil 2).

LKS ve ESES’te, hastalarda bazen hiç nöbet olmayabilir. Eğer nöbet gelişirse, diğer fokal nöbetlere benzeyen ve spesifik olmayan bulgularla karşılaşılır.

Tedavi ve Prognoz LKS’de, uzun süreli (>3 ay) ve yüksek dozlarda ACTH veya steroid kullanımının EEG ve dil gelişimi üzerine olumlu etkileri gösterilmiştir.[109] Azalan dozlarla yapılan enjeksiyonlar majör yan etkilerden korunmayı sağlayabilir. Benzodiazepinler, valproik asit, etosüksimid ve ilginç olarak immünglobulinlerin olumlu etkileri gösterilmiştir.[76] ESES olgula-

Şekil 2. Bir ESES olgusunda, yavaş uykuda bilateral temporal bölgelerde belirgin sürekli diken dalga aktivitesi.

25

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):14-29

rında, altta yatan kortikal displazi gibi intrakranyal lezyonu olan seçilmiş olgularda cerrahi denenebilir. Multipl subpial transeksiyonlar, bazı seçilmiş LKS olgularında uzun süreli remisyon sağlamıştır.[110] LKS’de konuşma terapisi de önerilmektedir.

Klinik ve EEG relapslarına rağmen, diğer EE olgularına göre LKS ve ESES olgularının nörolojik tablosu ve konuşması iyi yönde gelişebilir. Erişkin döneme gelindiğinde genelde ESES ve LKS’nin EEG ve nöbetleri spontan düzelir fakat gelişme geriliği tamamen normale dönmeyebilir.[84]

Kaynaklar 1. Rasmussen T, Olszewskı J, Lloydsmıth D. Focal seizures due to chronic localized encephalitis. Neurology 1958;8(6):435–45.

2. Andermann F. editor. Chronic encephalitis and epilepsy. Rasmussen’s syndrome. Boston: Butterworth-Heinemann; 1991.

3. Hart Y. Rasmussen’s 2004;6(3):133–44.

encephalitis.

Epileptic

Disord

4. Andrews JM, Thompson JA, Pysher TJ, Walker ML, Hammond ME. Chronic encephalitis, epilepsy, and cerebrovascular immune complex deposits. Ann Neurol 1990;28(1):88–90.

5. Rogers SW, Andrews PI, Gahring LC, Whisenand T, Cauley K, Crain B, et al. Autoantibodies to glutamate receptor GluR3 in Rasmussen’s encephalitis. Science 1994;265(5172):648–51.

6. Wiendl H, Bien CG, Bernasconi P, Fleckenstein B, Elger CE, Dichgans J, et al. GluR3 antibodies: prevalence in focal epilepsy but no specificity for Rasmussen’s encephalitis. Neurology 2001;57(8):1511–4.

7. Mantegazza R, Bernasconi P, Baggi F, Spreafico R, Ragona F, Antozzi C, et al. Antibodies against GluR3 peptides are not specific for Rasmussen’s encephalitis but are also present in epilepsy patients with severe, early onset disease and intractable seizures. J Neuroimmunol 2002;131(1-2):179–85.

8. Watson R, Jiang Y, Bermudez I, Houlihan L, Clover L, McKnight K, et al. Absence of antibodies to glutamate receptor type 3 (GluR3) in Rasmussen encephalitis. Neurology 2004;63(1):43– 50.

9. Watson R, Jepson JE, Bermudez I, Alexander S, Hart Y, McKnight K, et al. Alpha7-acetylcholine receptor antibodies in two patients with Rasmussen encephalitis. Neurology 2005;65(11):1802–4.

sen’s encephalitis. Ann Neurol 2007;62(1):67–80.

13. Schwab N, Bien CG, Waschbisch A, Becker A, Vince GH, Dornmair K, et al. CD8+ T-cell clones dominate brain infiltrates in Rasmussen encephalitis and persist in the periphery. Brain 2009;132(Pt 5):1236–46.

14. Owens GC, Huynh MN, Chang JW, McArthur DL, Hickey MJ, Vinters HV, et al. Differential expression of interferon-γ and chemokine genes distinguishes Rasmussen encephalitis from cortical dysplasia and provides evidence for an early Th1 immune response. J Neuroinflammation 2013;10:56.

15. Bien CG, Granata T, Antozzi C, Cross JH, Dulac O, Kurthen M, et al. Pathogenesis, diagnosis and treatment of Rasmussen encephalitis: a European consensus statement. Brain 2005;128(Pt 3):454–71.

16. Bar-Or A, Fawaz L, Fan B, Darlington PJ, Rieger A, Ghorayeb C, et al. Abnormal B-cell cytokine responses a trigger of T-cellmediated disease in MS? Ann Neurol 2010;67(4):452–61.

17. Kinay D, Bebek N, Vanli E, Gurses C, Gokyigit A, Andermann F. Rasmussen’s encephalitis and Behcet’s disease: autoimmune disorders in first degree relatives. Epileptic Disord 2008;10(4):319–24.

18. Amrom D, Kinay D, Hart Y, Berkovic SF, Laxer K, Andermann F, et al. Rasmussen encephalitis and comorbid autoimmune diseases: A window into disease mechanism? Neurology 2014;83(12):1049–55.

19. Bien CG, Widman G, Urbach H, Sassen R, Kuczaty S, Wiestler OD, et al. The natural history of Rasmussen’s encephalitis. Brain 2002;125(Pt 8):1751–9.

20. Andermann F. Rasmussen Syndrome and movement disorder.

Mov Disord 2002;17(3):437–8.

21. McDonald D, Farrell, McMenamin J.Rasmussen’s syndrome associated with chronic brain stem encephalitis. Eur J Paediatr Neurol 2001;5(5):203–6.

22. Korn-Lubetzki I, Bien CG, Bauer J, Gomori M, Wiendl H, Trajo L, et al. Rasmussen encephalitis with active inflammation and delayed seizures onset. Neurology 2004;62(6):984–6.

23. Hart YM, Andermann F, Fish DR, Dubeau F, Robitaille Y, Rasmussen T, et al. Chronic encephalitis and epilepsy in adults and adolescents: a variant of Rasmussen’s syndrome? Neurology 1997;48(2):418–24.

24. Vadlamudi L, Galton CJ, Jeavons SJ, Tannenberg AE, Boyle RS. Rasmussen’s syndrome in a 54 year old female: more support for an adult variant. J Clin Neurosci 2000;7(2):154–6.

10. Yang R, Puranam RS, Butler LS, Qian WH, He XP, Moyer MB, et al.

Autoimmunity to munc-18 in Rasmussen’s encephalitis. Neuron 2000;28(2):375–83.

25. Hart YM, Andermann F, Robitaille Y, Laxer KD, Rasmussen T, Davis R. Double pathology in Rasmussen’s syndrome: a window on the etiology? Neurology 1998;50(3):731–5.

11. Bien CG, Bauer J, Deckwerth TL, Wiendl H, Deckert M, Wiestler OD, et al. Destruction of neurons by cytotoxic T cells: a new pathogenic mechanism in Rasmussen’s encephalitis. Ann Neurol 2002;51(3):311–8.

26. Larionov S, König R, Urbach H, Sassen R, Elger CE, Bien CG. MRI brain volumetry in Rasmussen encephalitis: the fate of affected and “unaffected” hemispheres. Neurology 2005;64(5):885–7.

12. Bauer J, Elger CE, Hans VH, Schramm J, Urbach H, Lassmann H, et al. Astrocytes are a specific immunological target in Rasmus-

26

27. Silver K, Andermann F, Meagher-Villemure K. Familial alternating epilepsia partialis continua with chronic encephalitis: another variant of Rasmussen syndrome? Arch Neurol

Olası İmmünolojik Mekanizmalı Epileptik Sendromlar

1998;55(5):733–6.

28. Robitaille Y. Neuropathologic aspects of chronic encephalitis.

In: Andermann F, editor. Chronic encephalitis and epilepsy. Rasmussen’s syndrome. Boston: Butterworth-Heinemann; 1991. p.

79–110.

29. Bien CG, Urbach H, Deckert M, Schramm J, Wiestler OD, Lassmann H, et al. Diagnosis and staging of Rasmussen’s encephalitis by serial MRI and histopathology. Neurology 2002;58(2):250–7.

30. Granata T, Gobbi G, Spreafico R, Vigevano F, Capovilla G, Ragona F, et al. Rasmussen’s encephalitis: early characteristics allow diagnosis. Neurology 2003;60(3):422–5.

31. Lee JS, Juhász C, Kaddurah AK, Chugani HT. Patterns of cerebral glucose metabolism in early and late stages of Rasmussen’s syndrome. J Child Neurol 2001;16(11):798–805.

32. Cendes F, Andermann F, Silver K, Arnold DL. Imaging of axonal damage in vivo in Rasmussen’s syndrome. Brain 1995;118 ( Pt 3):753–8.

33. Chiapparini L, Granata T, Farina L, Ciceri E, Erbetta A, Ragona F, et al. Diagnostic imaging in 13 cases of Rasmussen’s encephalitis: can early MRI suggest the diagnosis? Neuroradiology 2003;45(3):171–83.

34. Hart YM, Cortez M, Andermann F, Hwang P, Fish DR, Dulac O, et al. Medical treatment of Rasmussen’s syndrome (chronic encephalitis and epilepsy): effect of high-dose steroids or immunoglobulins in 19 patients. Neurology 1994;44(6):1030–6.

35. Derry C, Dale RC, Thom M, Miller DH, Giovannoni G. Unihemispheric cerebral vasculitis mimicking Rasmussen’s encephalitis.

Neurology 2002;58(2):327–8.

36. Andrews PI, McNamara JO, Lewis DV. Clinical and electroencephalographic correlates in Rasmussen’s encephalitis. Epilepsia 1997;38(2):189–94.

37. Bien CG, Gleissner U, Sassen R, Widman G, Urbach H, Elger CE. An open study of tacrolimus therapy in Rasmussen encephalitis. Neurology 2004;62(11):2106–9.

38. Tektürk P, Baykan B, Tüzün E. Febrile infection related epilepsy syndrome (FIRES) in adults imitating limbic encephalitis. J Neurol Sci 2015;32(1):818–24.

39. Nabbout R. FIRES and IHHE: Delineation of the syndromes. Epilepsia 2013;54 Suppl 6:54–6.

40. Awaya Y, Fukuyama Y. Epilepsy sequelae of acute encephalitis or encephalopathy (3rd report). Jpn J Psychiatry Neurol 1986;40:385–87.

41. Baxter P, Clarke A, Cross H, Harding B, Hicks E, Livingston J, et al.

Idiopathic catastrophic epileptic encephalopathy presenting with acute onset intractable status. Seizure 2003;12(6):379–87.

42. Mikaeloff Y, Jambaqué I, Hertz-Pannier L, Zamfirescu A, Adamsbaum C, Plouin P, et al. Devastating epileptic encephalopathy in school-aged children (DESC): a pseudo encephalitis. Epilepsy Res 2006;69(1):67–79.

43. Shyu CS, Lee HF, Chi CS, Chen CH. Acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures. Brain Dev 2008;30(5):356–

61.

44. van Baalen A, Stephani U, Kluger G, Häusler M, Dulac O. FIRES: febrile infection responsive epileptic (FIRE) encephalopathies of school age. Brain Dev 2009;31(1):92–3.

45. van Baalen A, Häusler M, Boor R, Rohr A, Sperner J, Kurlemann G, et al. Febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): a nonencephalitic encephalopathy in childhood. Epilepsia 2010;1(7):1323–8.

46. Nabbout R, Mazzuca M, Hubert P, Peudennier S, Allaire C, Flurin V, et al. Efficacy of ketogenic diet in severe refractory status epilepticus initiating fever induced refractory epileptic encephalopathy in school age children (FIRES). Epilepsia 2010;51(10):2033–7.

47. Sakuma H, Awaya Y, Shiomi M, Yamanouchi H, Takahashi Y, Saito Y, et al. Acute encephalitis with refractory, repetitive partial seizures (AERRPS): a peculiar form of childhood encephalitis. Acta Neurol Scand 2010;121(4):251–6.

48. Kramer U, Chi CS, Lin KL, Specchio N, Sahin M, Olson H, et al.

Febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES): pathogenesis, treatment, and outcome: a multicenter study on 77 children. Epilepsia 2011;52(11):1956–65.

49. Wilder-Smith EP, Lim EC, Teoh HL, Sharma VK, Tan JJ, Chan BP, et al. The NORSE (new-onset refractory status epilepticus) syndrome: defining a disease entity. Ann Acad Med Singapore 2005;34(7):417–20.

50. Nabbout R, Vezzani A, Dulac O, Chiron C. Acute encephalopathy with inflammation-mediated status epilepticus. Lancet Neurol 2011;10(1):99–108.

51. Pardo CA, Nabbout R, Galanopoulou AS. Mechanisms of epileptogenesis in pediatric epileptic syndromes: Rasmussen encephalitis, infantile spasms, and febrile infection-related epilepsy syndrome (FIRES). Neurotherapeutics 2014;11(2):297– 310.

52. Bindoff LA, Engelsen BA. Mitochondrial diseases and epilepsy.

Epilepsia 2012;53 Suppl 4:92–7.

53. Mazzuca M, Jambaque I, Hertz-Pannier L, Bouilleret V, Archambaud F, Caviness V, et al. 18F-FDG PET reveals frontotemporal dysfunction in children with fever-induced refractory epileptic encephalopathy. J Nucl Med 2011;52(1):40–7.

54. Gibbs FA, Gibbs EL. Atlas of electroencephalography. vol 2, Epilepsy. Reading: Addison Wesley; 1952.

55. Trevathan E, Murphy CC, Yeargin-Allsopp M. The descriptive epidemiology of infantile spasms among Atlanta children. Epilepsia 1999;40(6):748–51.

56. Lux AL. Latest American and European updates on infantile spasms. Curr Neurol Neurosci Rep 2013;13(3):334.

57. Lacy JR, Penry JK. Infantile spasms. New York: Raven Press; 1976.

58. Hrachovy RA, Frost JD Jr, Gospe SM Jr, Glaze DG. Infantile spasms following near-drowning: a report of two cases. Epilepsia 1987;28(1):45–8.

59. Dulac O, Plouin P, Jambaque I, Motte J. Benign epileptic infan-

27

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):14-29

tile spasms. [Article in French] Rev Electroencephalogr Neurophysiol Clin 1986;16(4):371–82. [Abstract] 60. Vigevano F, Fusco L, Cusmai R, Claps D, Ricci S, Milani L. The idiopathic form of West syndrome. Epilepsia 1993;34(4):743–6.

61. Pavone P, Striano P, Falsaperla R, Pavone L, Ruggieri M. Infantile spasms syndrome, West syndrome and related phenotypes: what we know in 2013. Brain Dev 2014;36(9):739–51.

62. Suleiman J, Brenner T, Gill D, Troedson C, Sinclair AJ, Brilot F, et al. Immune-mediated steroid-responsive epileptic spasms and epileptic encephalopathy associated with VGKC-complex antibodies. Dev Med Child Neurol 2011;53(11):1058–60.

63. Sadleir LG, Connolly MB, Applegarth D, Hendson G, Clarke L, Rakshi C, et al. Spasms in children with definite and probable mitochondrial disease. Eur J Neurol 2004;11(2):103–10.

64. Shah NS, Mitchell WG, Boles RG. Mitochondrial disorders: a potentially under-recognized etiology of infantile spasms. J Child Neurol 2002;17(5):369–72.

65. Prasad AN, Levin S, Rupar CA, Prasad C. Menkes disease and infantile epilepsy. Brain Dev 2011;33(10):866–76.

66. Stibler H, Gylje H, Uller A. A neurodystrophic syndrome resembling carbohydrate-deficient glycoprotein syndrome type III. Neuropediatrics 1999;30(2):90–2.

67. Low NL, Bosma JF, Armstrong MD. Studies on phenylketonuria.

VI. EEG studies in phenylketonuria. AMA Arch Neurol Psychiatry 1957;77(4):359–65.

68. Wolf NI, García-Cazorla A, Hoffmann GF. Epilepsy and inborn errors of metabolism in children. J Inherit Metab Dis 2009;32(5):609–17.

69. Buoni S, Zannolli R, Waterham H, Wanders R, Fois A. D-bifunctional protein deficiency associated with drug resistant infantile spasms. Brain Dev 2007;29(1):51–4.

70. Sugai K, Fukuyama Y, Yasuda K, Fujimoto S, Ohtsu M, Ohta H, et al. Clinical and pedigree study on familial cases of West syndrome in Japan. Brain Dev 2001;23(7):558–64.

71. Guerrini R, Pellock JM. Age-related epileptic encephalopaties.

In: Stefan H, Theodore WH, editors. Handbook of clinical neurology. Vol. 107 (3rd series). Epilepsy, Part 1. Elsevier BV; 2012.

72. Paciorkowski AR, Thio LL, Dobyns WB. Genetic and biologic classification of infantile spasms. Pediatr Neurol 2011;45(6):355–67.

73. Hrachovy RA, Frost JD Jr. Severe encephalopathic epilepsy in infants: infantile spasms (West Syndrome). In: Pellock JM, Bourgeous BFD, Dodson WE, editors. Pediatric epilepsy: diagnosis and therapy. New York: Demos Medical Publishing; LLC 2008. p.

249–68.

74. Dulac O, Tuxhorn I. Infantile spasms and West syndrome. In: Roger J, Bureau M, Dravet C, Genton P, Tassinari CA, Wolf P, editors. Epileptic syndromes in infancy: childhood and adolescence. Paris: John Libbey & Co Ltd.; 2002.

75. Kramer U, Sue WC, Mikati MA. Focal features in West syndrome indicating candidacy for surgery. Pediatr Neurol 1997;16(3):213–7.

76. Guerrini R. Epilepsy in children. Lancet 2006;367(9509):499–

28

524.

77. Jeavons PM, Bower BD. Infantile spasms: A review of the literature and a study of 112 cases. In: Clinics in developmental medicine. Vol. 15. London: William Heinemann Medical Books, Ltd; 1964. p. 1–82.

78. Fusco L, Vigevano F. Ictal clinical electroencephalographic findings of spasms in West syndrome. Epilepsia 1993;34(4):671–8.

79. Gastaut H, Roger J, Soulayroy R, Pinsard N. L’encephalopathie myoclonique infantile avec hypsarythmie (syndrome de West).

Paris: Masson; 1964.

80. Plouin P, Jalin C, Dulac O, Chiron C. Ambulatory 24-hour EEG recording in epileptic infantile spasms. [Article in French] Rev Electroencephalogr Neurophysiol Clin 1987;17(3):309–18. [Abstract] 81. Lombroso CT. A prospective study of infantile spasms: clinical and therapeutic correlations. Epilepsia 1983;24(2):135–58.

82. Matsumoto A, Watanabe K, Negoro T, Sugiura M, Iwase K, Hara K, et al. Infantile spasms: etiological factors, clinical aspects, and long term prognosis in 200 cases. Eur J Pediatr 1981;135(3):239–44.

83. Hrachovy RA, Frost JD Jr. Infantile epileptic encephalopathy with hypsarrhythmia (infantile spasms/West syndrome). J Clin Neurophysiol 2003;20(6):408–25.

84. Wong-Kisiel LC, Nickels K. Electroencephalogram of age-dependent epileptic encephalopathies in infancy and early childhood. Epilepsy Res Treat 2013;2013:743203.

85. Pellock JM, Hrachovy R, Shinnar S, Baram TZ, Bettis D, Dlugos DJ, et al. Infantile spasms: a U.S. consensus report. Epilepsia 2010;51(10):2175–89.

86. Riikonen R. Recent advances in the pharmacotherapy of infantile spasms. CNS Drugs 2014;28(4):279–90.

87. Reddy DS. Role of hormones and neurosteroids in epileptogenesis. Front Cell Neurosci 2013;7:115.

88. Jambaqué I, Chiron C, Dumas C, Mumford J, Dulac O. Mental and behavioural outcome of infantile epilepsy treated by vigabatrin in tuberous sclerosis patients. Epilepsy Res 2000;38(23):151–60.

89. Mackay MT, Weiss SK, Adams-Webber T, Ashwal S, Stephens D, Ballaban-Gill K, et al. Practice parameter: medical treatment of infantile spasms: report of the American Academy of Neurology and the Child Neurology Society. Neurology 2004;62(10):1668– 81.

90. Covanis A. Epileptic encephalopathies (including severe epilepsy syndromes). Epilepsia 2012;53 Suppl 4:114–26.

91. Fejerman N, Cersósimo R, Caraballo R, Grippo J, Corral S, Martino RH, et al. Vigabatrin as a first-choice drug in the treatment of West syndrome. J Child Neurol 2000;15(3):161–5.

92. Siemes H, Spohr HL, Michael T, Nau H. Therapy of infantile spasms with valproate: results of a prospective study. Epilepsia 1988;29(5):553–60.

93. Bitton JY, Sauerwein HC, Weiss SK, Donner EJ, Whiting S, Dooley JM, et al. A randomized controlled trial of flunarizine as add-

Olası İmmünolojik Mekanizmalı Epileptik Sendromlar

on therapy and effect on cognitive outcome in children with infantile spasms. Epilepsia 2012;53(9):1570–6.

and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001;42(6):796–803.

94. Raffo E, Coppola A, Ono T, Briggs SW, Galanopoulou AS. A pulse rapamycin therapy for infantile spasms and associated cognitive decline. Neurobiol Dis 2011;43(2):322–9.

103. Engel J Jr. Report of the ILAE classification core group. Epilepsia 2006;47(9):1558–68.

95. Thammongkol S, Vears DF, Bicknell-Royle J, Nation J, Draffin K, Stewart KG, et al. Efficacy of the ketogenic diet: which epilepsies respond? Epilepsia 2012;53(3):55–9.

96. Cowan LD, Hudson LS. The epidemiology and natural history of infantile spasms. J Child Neurol 1991;6(4):355–64.

97. Gibbs EL, Fleming MM, Gibbs FA. Diagnosis and prognosis of hypsarrhytmia and infantile spazms. Pediatrics 1954;33:66–72.

98. Druckman R, Chao D. Massive spasms in infancy and childhood. Epilepsia 1955;4:61–72.

99. Dravet C, Munari C, Roger J. Evolution de 39 cas de syndrome de West en relation avec l’epilepsie ulterieure. In: Lugaresi E, Pazzaglia P, Tassinari CA. Evolution and prognosis of epilepsies, Bologna: Aulo Gaggi; 1973. p. 119–31.

100. Karvelas G, Lortie A, Scantlebury MH, Duy PT, Cossette P, Carmant L. A retrospective study on aetiology based outcome of infantile spasms. Seizure 2009;18(3):197–201.

101. Caraballo R, Vaccarezza M, Cersósimo R, Rios V, Soraru A, Arroyo H, et al. Long-term follow-up of the ketogenic diet for refractory epilepsy: multicenter Argentinean experience in 216 pediatric patients. Seizure 2011;20(8):640–5.

102. Engel J Jr. International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures

104. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010;51(4):676–85.

105. Deonna T. Cognitive and behavioral manifestations of epilepsy in children. In: Wallace SJ, Farrell K, editors. Epilepsy in children.

2nd ed. London: Arnold; 2004. p. 250–57.

106. Caraballo RH, Cejas N, Chamorro N, Kaltenmeier MC, Fortini S, Soprano AM. Landau-Kleffner syndrome: a study of 29 patients.

Seizure 2014;23(2):98–104.

107. Nickels K, Wirrell E. Electrical status epilepticus in sleep. Semin Pediatr Neurol 2008;15(2):50–60.

108. Fejerman N, Caraballo R, Tenembaum SN. Atypical evolutions of benign localization-related epilepsies in children: are they predictable? Epilepsia 2000;41(4):380–90.

109. Buzatu M, Bulteau C, Altuzarra C, Dulac O, Van Bogaert P. Corticosteroids as treatment of epileptic syndromes with continuous spike-waves during slow-wave sleep. Epilepsia 2009;50 Suppl 7:68–72.

110. Grote CL, Van Slyke P, Hoeppner JA. Language outcome following multiple subpial transection for Landau-Kleffner syndrome.

Brain 1999;122 ( Pt 3):561–6.

29

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):30-36

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.28190

DERLEME / REVIEW

Otoimmün Ensefalit ve Paraneoplastik Nörolojik Sendromlarda Sık Karşılaşılan EEG Özellikleri Common EEG Patterns in Autoimmune Encephalitis and Paraneoplastic Neurological Syndromes

Dr. Leyla BAYSAL KIRAÇ

Leyla BAYSAL KIRAÇ,1 Ebru ALTINDAĞ2 1 2

Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul İstanbul Florence Nightingale Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul

Özet Otoimmün ensefalitler subakut başlangıçlı bellek bozukluğu, konfüzyon ve sık nöbetlerle karakterize paraneoplastik ya da immünolojik etyolojili bir grup sendromdur. Otoimmün limbik ensefalit tanılı hastaların neredeyse yarısında nöbetler, özellikle tedaviye dirençli nonkonvülzif nöbetler ve nonkonvülzif status epileptikus tabloları izlenmektedir. Otoimmün ensefalit düşünülen bir hastanın tanısı ve takibinde EEG önemli bir tanı aracıdır. Bu derlemenin amacı ilgili literatür ışığında otoimmün ensefalit ve paraneoplastik nörolojik sendromlarda sık karşılaşılan EEG özelliklerini gözden geçirmektir.

Anahtar sözcükler: EEG; otoimmün ensefalit; paraneoplastik sendrom.

Summary Autoimmune encephalitis is a group of syndromes with subacute onset of amnesia, confusion and prominent seizures which may have paraneoplastic or immune-mediated etiology. Nearly half of the patients diagnosed with autoimmune limbic encephalitis have experienced seizures, prominently refractory nonconvulsive seizures and nonconvulsive status epilepticus. EEG is an important diagnostic tool in diagnosis and follow-up of the patients with autoimmune encephalitis. Here, we aim to review the EEG findings which were detected in the different autoimmun encephalitis and paraneoplastic neurological syndromes.

Keywords: EEG; autoimmune encephalitis; paraneoplastic syndrome.

Giriş Otoimmün ensefalitler subakut başlangıçlı bellek bozukluğu, konfüzyon ve sık nöbetlerle karakterize paraneoplastik ya da immünolojik etyolojili bir grup sendromdur.[1] Otoimmün limbik ensefalit tanılı hastaların neredeyse yarısında nöbetler, özellikle tedaviye dirençli nonkonvülzif nöbetler ve nonkonvülzif status epileptikus (NKSE) tabloları izlenmektedir.

omurilik sıvısında, beyin görüntülemesinde ya da biyopside santral sinir sistemi (SSS) inflamasyonu bulgusunun saptanması, neoplazi öyküsü veya diğer antikor bağımlı hastalıkların varlığı, nörolojik tablonun öncesinde viral enfeksiyon benzeri bir prodromal dönemin olması ve manyetik rezonans görüntülemede (MRG) nonspesifik ak madde değişikliklerinden bir veya daha fazlasının olması durumunda otoimmün etiyolojilerin araştırılması önerilmektedir.[1-4]

Subakut başlangıçlı nörolojik bulgular (davranış değişiklikleri ve somnolans ile karakterize ensefalopatiler, hareket bozuklukları, sık nöbetler, psikoz, otonom bozukluk), beyin

Otoimmün ensefalitlerin tanısında MRG yanında EEG bulgularının da önemi vardır. EEG ensefalopatinin NKSE ile ayırıcı tanısının yapılmasında, ensefalopatinin ağırlığı-

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

30

Geliş (Submitted) : 05.10.2015 Kabul (Accepted) : 06.10.2015 İletişim (Correspondence) : Dr. Leyla BAYSAL KIRAÇ e-posta (e-mail) : baysalleyla@gmail.com

Otoimmün Ensefalit ve Paraneoplastik Nörolojik Sendromlarda Sık Karşılaşılan EEG Özellikleri

nın ve lokalizasyonunun değerlendirilmesinde, interiktal ya da iktal epileptiform aktivitenin monitorizasyonunda yararlıdır.[5] Baysal-Kirac ve ark. antinöronal antikor sapta-

Voltaj Bağımlı Potasyum Kanal Kompleks (VGKC) Antikorlarına Eşlik Eden Ensefalitler

nan otoimmün ensefalit ve epilepsi tanılı bir grup hasta-

VGKC-kompleks antikorları ilk olarak periferik sinir hiperek-

nın EEG bulgularını seronegatif, benzer klinik özellikleri

sitabilitesi ile karakterize edinsel nöromiyotoni ve kramp-

olan epilepsi ve ensefalopati nedeniyle izlenen hastalarla

fasikülasyon sendromu tanılı hastaların serumlarında sap-

karşılaştırmışlardır. Bu çalışmada EEG bulgularının sero-

tanmış, daha sonra Morvan sendromu, limbik ensefalit ve az

pozitif gruba spesifik bulgular olmayıp, otoimmün etiyo-

sayıda otoimmün disotonomi olgusunda tanımlanmıştır.[7-10]

lojili ensefalit/ensefalopati tablolarını diğer ensefalopatilerden ayırt etmeye yeterli olmadığı sonucuna varılmıştır.

Anti-VGKC antikorunun eşlik ettiği otoimmün ensefalit

Ancak seropozitif grupta EEG’de devamlı teta ve delta

tablolarında sıklıkla jeneralize temel aktivite yavaşlaması

ritmleri ve frontal intermitan ritmik delta aktivitesi (FIR-

ve üzerine eklenen unilateral ya da bilateral temporal ya-

DA) daha sık olarak izlenmiştir ve bu grupta NKSE ve fokal

vaş dalga ve diken aktivitesinden oluşan nonspesifik EEG

motor status ile izlenen hastaların olması dikkati çekmiş-

aktivitesi eşlik eder.[7,8,11-16] Geschwind ve ark. hızlı progresif

tir (Şekil 1a-d).

demans, miyoklonus, ekstrapiramidal disfonksiyon, görsel

[6]

halüsinasyonlar, nöbetler ve psikiyatrik bulgularla prezente Aşağıda farklı antikor spesifik otoimmün ensefalit ve para-

olan ve Creutzfeld Jakop hastalığı tanı kriterlerini karşılayan

neoplastik nörolojik sendromlarda sık karşılaşılan EEG özel-

15 hasta bildirmişlerdir. Daha sonraki incelemelerde VGKC

likleri tartışılacaktır.

otoantikorlarının eşlik ettiği ensefalopati tanısı alan bu has-

Şekil 1. (a) NMDAR (+) ensefalitli hastanın EEG incelemesinde delta brush paternini düşündüren frontal bölgelerde ritmik delta aktivitesi üzerine eklenen hızlı ritmler; (b) GLYR (+) ensefalitli hastanın EEG incelemesinde saptanan frontal bölgelerde aralıklı ritmik delta aktivitesi; (c) Nonkonvülzif status epileptikus tablosu ile karakterize anti-GAD ve anti-recoverin antikor (+) hastanın EEG incelemesinde sol fronto-temporal bölgede nonkonvülzif nöbet aktivitesi; (d) Nonkonvülzif status epileptikus tablosu ile karakterize NMDAR (+) hastanın EEG incelemesinde her iki hemisfer üzerinde yaygın organizasyon bozukluğu zemininde devamlı, hemisfer ön yarıları üzerinde belirgin olmak üzere her iki hemisfer üzerinde jeneralize, düzensiz, 1.5-2 Hz sivri-yavaş dalga kompleksi. GAD: Glutamik asid dekarboksilaz; GLYR: Glisin reseptör; NMDAR: N-Metil-D-Aspartat-Resepör.

31

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):30-36

taların EEG’lerinde yaygın yavaşlama, fokal epileptojenik aktivite ve FIRDA izlenirken hiçbir hastada Creutzfeld Jakop hastalığına spesifik periyodik keskin dalga komplekslerinin olmaması tanısal açıdan dikkat çekicidir.[14] Yüksek düzeyde VGKC-kompleks antikorlarının eşlik ettiği erişkin hastalarda çok sayıda kısa süreli (<3 sn) yüz buruşturma “grimace” ve eş zamanlı ipsilateral kol distonisi atakları tanımlanmıştır. Bu ataklara ‘epileptik nöbet’ denilmesi tartışmalı olsa da bu klinik tablo fasyobrakiyal distonik nöbetler (FBDS) olarak adlandırılmıştır. Bu hastaların çoğunda takiplerinde amnezi, tipik meziyal temporal lob nöbetleri ve bazen jeneralize tonik klonik (JTK) nöbetlerin eşlik ettiği limbik ensefalit tablosu gelişir. Spesifik hedef olguların %90’ında leucine-rich glioma inactivated 1 (LGI-1)’dir.[10,17] EEG incelemelerinde olguların yaklaşık ¼’ünde frontotemporal, temporal ya da frontal bölgelerde fokal iktal epileptiform anormallikler izlenmiştir. Ancak hastaların 1/3’ünde hiçbir EEG anormalliği saptanmamıştır.[10] Andrade ve ark. anti-LGI-1 limbik ensefaliti tanılı 3 hastada uzun süreli anormal myokloni benzeri ya da spazm benzeri yüz, kol, omuz ve ekstremite hareketleri sırasında tonik nöbetler için tipik bir EEG paterni olan jeneralize elektrodekremental aktivite izlemişlerdir.[18] Bu hareketlerin ekstrapiramidal bir hareket bozukluğunu işaret etmediğini ve uygun anti-epileptik tedaviye yanıt verebileceğini bildirmişlerdir.

Vliet ve ark. jeneralize nöbetler, bellek bozukluğu, depresyon ve insomni yakınmalarıyla başvuran beyin görüntüleme ve beyin omurilik sıvısı (BOS) bulguları normal bulunan, daha sonraki tektiklerinde VKGC otoantikoru pozitif saptanan bir hasta bildirmişlerdir.[19] Bu hastanın EEG’sinde yaygın zemin ritmi yavaşlaması ve bilateral frontal ve temporal intermitan ritmik delta aktivitesi (TIRDA) izlenmiş, 24 saatlik kayıtta uyku aktivitesi ve uyku elemanları görülmemiştir.[19] VGKC otoantikorunun eşlik ettiği Morvan sendromlu hastaların uyku sırasında çekilen EEG kayıtlarında da derin uyku elemanları izlenmemiş ve bu hastalarda atoninin olmadığı anormal REM uykusu bildirilmiştir.[20] Limbik ensefalit tanılı hastalarda limbik status epileptikusun (LSE) çoğu zaman gözden kaçtığı EEG’de izlenen ritmik delta aktivitesinin (RDA) nonspesifik olsa da limbik nöbetleri ya da NKSE’yi işaret edebileceği öne sürülmüştür.[21] Derinlik elektrodları yerleştirilen meziyal temporal epilepsi olgularında hipokampusta ve diğer meziyal temporal yapılarda ortaya çıkan uzun epileptik deşarjlar sırasında skalp EEG’de

32

RDA kaydedilebilmektedir.[22] Bu nedenle fokal ya da lateralize RDA benzodiazepinlere hızlıca yanıt veren olgularda NKSE’yi gösterebileceği akılda tutulmalıdır.[21]

N-Metil-D-Aspartat-Resepör (NMDAR) Antikorlarına Eşlik Eden Ensefalitler NMDAR antikorları ilk olarak genç kadınlarda altta yatan teratomun NMDAR eksprese etmesine eşlik eden paraneoplastik bir ensefalopati ile ilişkili olarak tanımlanmıştır.[23] Daha sonra bu antikorların paraneoplastik olmayan hastalıklara da eşlik ettiği ve erişkin erkeklerin ve çocukların da sık olarak etkilenebildiği ortaya konmuştur.[24] Tipik tablo nöbetler ve akut nöropsikiyatrik bulguları (deliryum, agresyon ve iritabilite gibi) izleyen hareket bozukluğu (orofasiyal ve lingual diskinezi, diğer hiperkinetik hareket bozuklukları, distoni) ile disotonomi ve bilinç değişikliğinden oluşur.

[1] Nöbetler hastaların yaklaşık %80’inde görülür ve sıklıkla ekstratemporal bölge başlangıçlıdır.[25] EEG hastaların %90’ından fazlasında anormaldir.

Dalmau ve ark. anti-NMDAR ensefaliti olguları tanımladıkları çalışmada hastaların %77’sinin EEG’sinde epileptik deşarjlar olmaksızın jeneralize ya da frontotemporal düzensiz, delta ve teta frekansında yavaş dalga aktivitesi izlendiği belirtilmiştir.[26] Bir başka seride hastaların %91’inde zemin aktivitesinde yaygın yavaşlama, %39’unda ağır düzeyde yaygın yavaşlama, %47’sinde ise jeneralize RDA bildirilmiştir.[27] Hastaların %30’unun EEG’lerinde prematür yenidoğan EEG’lerindeki dalga paternine benzeyen ve ‘extreme delta brush’ olarak adlandırılan bir EEG paterni izlenmiş ve bu bulgunun uzamış hastalık süresiyle ilişkili olduğu öne sürülmüştür.[27,28] Bu paternde simetrik ve senkron olarak uyku-uyanıklık sikluslarından bağımsız ortaya çıkan 1-3 hz frekanslı RDA ve her delta dalgasının üzerinde 20-30 hz frekanslı beta dalgalarının olduğu dikkati çekmiştir.[27] Baysal-Kıraç ve ark’nın çalışmasında da NMDAR antikoru pozitif saptanan 2 olguda delta brush aktivitesini düşündüren RDA üzerine eklenen hızlı aktivite görülmüştür (Şekil 1a).[6] Deiva ve ark. 4 yaşında fokal motor nöbetlerin ardından izole konuşma güçlüğü ve Broca afazisi ortaya çıkan bir olguda BOS’ta NMDAR antikorları saptamışlardır. Bu hastanın uyanıklık EEG’sinde unilateral sol hemisferik yavaşlama izlenirken, uyku EEG’sinde posterio-temporal bölgeden başlayan ardından sol hemisfere yayılan repetitif fokal teta ritmleri dikkat çekmiştir.[29] Gitiaux ve ark. anti-NMDAR ensefaliti tanılı 9 çocukta hastalığın başlangıcından itibaren uyku ve

Otoimmün Ensefalit ve Paraneoplastik Nörolojik Sendromlarda Sık Karşılaşılan EEG Özellikleri

uyanıklıktaki EEG özelliklerini incelemişlerdir.[30] Bu hastalarda en az bir hemisferde normal fizyolojik zemin aktivitesinin korunduğu unilateral ya da fokal anormallikler orta şiddette unilateral hareket bozuklukları iyi prognozla ilişkili bulunurken, fizyolojik zemin aktivitesinin olmadığı yaygın anormallikler ağır nörolojik bozukluk ve kötü prognozla ilişkili bulunmuştur.[30] EEG’de uyanıklıkta ağır nörolojik ve kognitif bozukluğa eşlik eden yüksek amplitüdlü yavaş dalgaların izlenmesi NMDAR’ın glutamerjik intrakortikal bağlantılarla desteklediği aktif kortikal durumu sağlamasındaki rolüyle ilişkilendirilmiştir. Bu hastalarda NREM uykusunda fizyolojik yavaş dalga bileşenlerinin azaldığı, fokal ya da yaygın teta-alfa bandında ritmlerinin ortaya çıktığı izlenmiş bu durum ise NMDAR’ın uykuda kortikal yavaş dalga osilasyonunun ortaya çıkması ve talamik yavaş dalgaların kortikal yavaş osilasyonu indüklemesi ve senkronizasyonu ile ilgili rolüyle ilişkili bulunmuştur. Hastaların 8’inde subklinik ya da distonik ve miyoklonik hareketlerin artışına eşlik eden ritmik, fokal ya da hemisferik yavaş dalga ya da diken dalga deşarjları izlenmiştir. Bu deşarjların patofizyolojisi çok iyi bilinmemekle beraber sıklıkla epileptik kabul edilip bu şekilde tedavi edilirler.[31,32] Ritmik yavaş dalga aktivitesi ise ağır, katatonik hastalarda sık olarak izlenmekte, anormal hareketlere eşlik etmemekte ve anti-epileptik tedaviye yanıt vermemektedir.[33] NMDAR antikorları ile ilişkili NKSE ya da refrakter temporal lob epilepsisi (TLE) görülebilir.[6,24,31,34] Kirkpatrick ve ark. ilaca dirençli nonkonvülziv nöbetleri olan ve anti-NMDAR antikorları ve mediastinal teratom saptanan bir hastada EEG’de morfoloji ve frekans değiştiren RDA izlemişlerdir.[31] Mediasten yerleşimli teratomu nedeniyle opere olan ve uzun süreli antiepileptik ve immünsupresif tedavi sonrası bilinci açılan ve EEG paterni tekrarlamayan bu hastada delta aktivitesinin iktal olduğu öne sürülmüştür.[31] Probasco ve ark. ise tekrarlayıcı limbik ensefalit atakları olan BOS bakısında anti-NMDAR antikorları saptanan bir hastada yüzeyel EEG’de afazi ve sağ kol güçsüzlüğü ile korele sol temporal bölgede, epileptifom deşarjların eklenmediği aralıklı delta aktivitesi izlemişlerdir.

[35] Antiepileptik ve immünsupresif tedaviye dirençli bu EEG aktivitesi sol amigdala ve hipokampus yerleşimli derinlik elektrodları ile değerlendirildiğinde yüzeyel EEG aktivitesi ile korele neredeyse devamlı semi-ritmik ya da ritmik delta aktivitesi izlenmiştir. Bu aktivitenin anti-NMDAR ensefalitinde NKSE’ye işaret edebileceği belirtilmiştir.[35] Sakakibara ve ark. status epileptikus sonrası 14 aydan uzun süren sağ hemisferik periyodik lateralize epileptiform deşarjlar (PLED) ve

eşlik eden hafif sol hemiparezisi ve sol hemispasyal ihmali olan bir hastada BOS’ta NMDAR antikorları saptamışlardır.

[36] Steroid tedavisi sonrası sol hemispasyal ihmal düzelmiş ve PLED aktivitesi kaybolmuş, periyodik delta aktivitesine dönüşmüştür.[36] Holzer ve ark.’da çok merkezli bir çalışmada 8 olguda NMDAR ensefalitine bağlı status epileptikus bildirmiştir.[37] Bu hastaların interiktal EEG’lerinde genellikle devamlı reaktif olmayan irregüler teta ve yavaş dalgaları dikkat çekmiştir, bir hastada belirgin yavaşlamanın yanı sıra jeneralize epileptik aktivite izlenmiştir.[37] Bu hastaların 4’ünde NKSE olduğu bildirilmiştir. İktal EEG’lerde ritmik monomorf diffüz delta aktivitesi, değişkenlik gösteren ritmik anterior delta aktivitesi, birbirinden bağımsız, bilateral, multifokal ya da hemisferik nöbet aktivitesi ve bifrontal ve jeneralize epileptik aktivite izlenmiştir.[37]

Glutamik Asit Dekarboksilaz’a (GAD) Karşı Antikorlar ve Epilepsi GAD ana inhibitör nörotransmitter olan gamma-aminobütirik asitin (GABA) sentezi için hız kısıtlayıcı bir enzimdir ve otoantikorlar otoimmün bir hastalık olan tip 1 diyabetes mellitus (DM) tanılı hastaların %80’inde ve poliendokrin otoimmün sendromda düşük düzeylerde bulunur. Yüksek düzeyde GAD antikorları (tip 1 DM’de tipik olarak bulunanın 100 katından fazlası >1000 ünite/ml) “stiff person” tanılı hastaların yaklaşık %80’inde, bazı izole serebellar ataksi tanılı hastalarda (genelde tip 1 DM ya da poliendokrin otoimmün sendroma eşlik eder) ve aşağı vuran nistagmus, palatal tremor, beyin sapı disfonksiyonu gibi diğer nörolojik bozukluklarda saptanabilir.[17] Yüksek düzeyde GAD antikorlarına akut ve/veya subakut başlangıçlı epilepsi ve MRG’de meziotemporal ensefalit bulgularının izlendiği paraneoplastik olmayan limbik ensefalit tablosunda da rastlanılabilir.[38] Açıklanmayan erişkin başlangıçlı epilepsi tanılı hastaların yaklaşık %12’sinin serumlarında GAD antikorları saptanmıştır. Bazıları temporal tipte fokal ve jeneralize nöbetleri olan bu hastaların interiktal EEG’lerinde temporal bölgelerde keskin ve yavaş dalga deşarjları, iktal EEG’de ise temporal ve frontosantral bölgelerde ritmik teta ya da delta frekansında yavaş dalga deşarjları dikkat çekmiştir.[39] Başka bir çalışmada epilepsi tanılı hastalarda hastaların %2.5’inde GAD antikorları saptanmıştır. Bu hastaların 4’ü nedeni bilinmeyen TLE tanılıdır ve EEG’lerinde temporal odak izlenmiştir.[40] Mcknight ve ark. epilepsi ve nöbetle ilişkili hastalıkları olan hastaların %2.1’inin serumlarında yüksek düzeyde GAD antikorları saptamıştır. Bu hastalar kronik uzun süreli ilaca

33

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):30-36

dirençli epilepsi tanılıdır ve EEG’lerinde frontal ya da temporal fokal aktivite izlenmiştir.[41] Cikrikçili ve ark. somnolans ve psikiyatrik bulguları ile başvuran, kranyal MRG bulguları normal olan daha sonra serumunda yüksek düzeyde GAD antikoru saptanan bir hastada EEG’de bilinçte bozulmaya eşlik eden NKSE ile uyumlu her iki hemisferin arka yarısında belirgin jeneralize neredeyse devamlı 1.5-2 Hz frekanslı diken ve yavaş dalgaları izlemişlerdir.[42] Hastanın klinik ve EEG bulguları immünsupresif tedavi sonrası düzelmiştir.

Baysal-Kirac ve ark. somnolans ve konfüzyon kliniğiyle başvuran MRG’de bilateral temporal ve kortikal bölgelerde yüksek T2 ve FLAIR sinyal değişiklikleri izlenen bir hastada EEG’de NKSE ile uyumlu olarak devamlı ritmik teta ve delta yavaş dalgaları, FIRDA aktivitesi ve bilateral birbirinden bağımsız subklinik nöbet aktivitesi bildirmişlerdir.[6] (Şekil 1b) Bu hasta da immünmodulatuvar tedavi sonrası tama yakın düzelmiştir.

Nadir Görülen Sinaptik Proteinlere Karşı Otoimmünite Tabloları GABA A reseptör ensefaliti hızlı progresif ensefalopati, dirençli nöbetler, refrakter status epileptikus ya da epilepsia parsiyalis kontinua (EPC) klinik tablosuyla başvuran çocuk ve erişkinlerde tanımlanmıştır. BOS’ta lenfositik pleositoz, artmış protein konsantrasyonu ve daha nadiren oligoklonal bantlar izlenir. MRG’de limbik sistemi tutan diğer otoimmün ensefalitlerden farklı olarak FLAIR ve T2’de multifokal ya da yaygın anormallikler vardır. Nadiren tümör eşlik eder, eşlik eden tümör varsa bu genelde timomadır. Bu hastaların EEG’lerinde jeneralize yavaşlama, jeneralize periyodik deşarjlar, temporal, parietal, frontal, oksipital ya da multifokal iktal aktivite dikkat çekmiştir.[43] Alpha-amino-3-hidroksil-5-metil-4-isoksazole proprionikasid reseptör (AMPA) antikorları hücre yüzey antijenlerini hedefleyen bir otoantikor olup sıklıkla akciğer, meme ya da timüs tümörü olan ve limbik ensefalit ya da psikoz kliniğiyle başvuran hastalarda bildirilmiştir. Antikorlar reseptörün Glu R1 ya da Glu R2 subünitelerine karşı oluşur ve reseptör fonksiyonunu inhibe eder. Sıklıkla tedaviye yanıt veren ancak relapsların da izlendiği bu hastaların EEG’lerinde difüz teta aktivitesine eşlik eden temporal epileptik aktivite, frontotemporal delta ve yavaş alfa aktivitesi, posterior temporal teta ve bilateral temporal keskin aktivite dikkat çekmiştir.[44] Tümörle ilişkili antikorlar ve limbik ensefalitte EEG bulguları Tip 1 antinöronal nükleer antikor (ANNA-1 ya da Anti-Hu se-

34

ropozitif ) nörolojik otoimmünitenin IgG biyobelirtecidir ve tipik olarak küçük hücreli akciğer kanserine eşlik eder.[45,46] Bu hastalarda bellek kaybı, yeni başlangıçlı nöbetler, psikiyatrik ve davranışsal değişikliklerle seyreden santral sinir sistemi tutulumu sık olarak izlenir.[45,46] Anti-Hu seropositif hastaların %9’unda fokal nöbetler %3’ünde ise fokal NKSE bildirilmiştir.[45] Nöbet semiyolojisi ve EEG bulguları temporal lob nöbetleri ile uyumlu hastalar olduğu gibi, bu hastalarda ekstratemporal EEG anormallikleri de sık olarak izlenmektedir.[47] Tümörler ilgili diğer antikorlara da ensefalopati tablosu ve nöbetler eşlik edebilir. Ancak EEG bulguları ve nöbetlerle ilgili detayları bildiren az sayıda olgu vardır.

Hashimato Ensefalopatisi ve EEG Bulguları Hashimato ensefalopatisi tiroperoksidaz antikorlarına eşlik eden steroid yanıtlı ensefalopati (SREAT) olarak da isimlendirilir, hastaların %80’i kadındır. Klinik bulgular konfüzyon, psikoz, bellek problemleri, yürüyüş bozuklukları, psikiyatrik bulgular ve kognitif gerileme ile seyreden subakut ya da kronik ensefalopati ile karakterizedir. Hastaların yarısından fazlasında fokal, jeneralize ya da miyoklonik nöbetler ya da SE izlenebilir.[48-50] Aydin-Ozemir ve ark. tedaviye dirençli multifokal motor SE, kuadriparezi ve ataksi ile prezente olmuş, Hashimoto ensefalopatili kadın hastanın steroid tedavisi sonrası düzeldiğini bildirmişlerdir.[51] Schäuble ve ark. otoimmün tiroidit ile ilişkili steroide yanıtlı ensefalopatisi olan subakut ya da kronik başlangıçlı kognitif bozukluk, multifokal miyoklonus, ataksi, halüsinasyonlar, fokal ya da jeneralize nöbetler ile başvuran 17 hastanın EEG’lerinde çoğunlukla orta ya da ağır düzeyde teta ve delta yavaşlaması, bazı hastalarda ise FIRDA, multifokal PLED, trifazik dalgalar ve fotoparoksizmal yanıt izlediklerini bildirmişlerdir. İmmünsupresif tedavi ile bu hastaların büyük kısmında klinik ve EEG bulguları gerilemiştir.[52]

Sonuç Epilepsi, status epileptikus ve özellikle tedaviye dirençli NKSE tablolarına eşlik eden diğer nörolojik bulguları olan hastalarda olası immün mekanizmaların aydınlatılması bu hastaların immünmodulatuvar tedavilerden yararlanabilmesi açısından önemlidir. Bu hastalarda tanısal açıdan klinik özellikler ve görüntüleme bulguları, paraneoplastik ve nonparaneoplastik antikor panelleri önem taşımaktadır. EEG bulguları tanı koydurucu olmamakla beraber ritmik delta aktivitesi, delta brush paterni, devamlı teta/delta yavaşlaması ve NKSE olası otoimmün etiyoloji ile ilişkili olabilir.

Otoimmün Ensefalit ve Paraneoplastik Nörolojik Sendromlarda Sık Karşılaşılan EEG Özellikleri

Kaynaklar 1. Irani SR, Bien CG, Lang B. Autoimmune epilepsies. Curr Opin Neurol 2011;24(2):146–53.

2. Zuliani L, Graus F, Giometto B, Bien C, Vincent A. Central nervous system neuronal surface antibody associated syndromes: review and guidelines for recognition. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83(6):638–45.

3. Ramanathan S, Bleasel A, Parratt J, Orr C, Dale RC, Vincent A, et al. Characterisation of a syndrome of autoimmune adult onset focal epilepsy and encephalitis. J Clin Neurosci 2014;21(7):1169–75.

4. Ekizoglu E, Tuzun E, Woodhall M, Lang B, Jacobson L, Icoz S, et al. Investigation of neuronal autoantibodies in two different focal epilepsy syndromes. Epilepsia 2014;55(3):414–22.

5. Sutter R, Fuhr P, Grize L, Marsch S, Rüegg S. Continuous videoEEG monitoring increases detection rate of nonconvulsive status epilepticus in the ICU. Epilepsia 2011;52(3):453–7.

6. Baysal-Kirac L, Tuzun E, Altindag E, Ekizoglu E, Kinay D, Bilgic B, et al. Are There Any Specific EEG Findings in Autoimmune Epilepsies? Clin EEG Neurosci 2015.

7. Thieben MJ, Lennon VA, Boeve BF, Aksamit AJ, Keegan M, Vernino S. Potentially reversible autoimmune limbic encephalitis with neuronal potassium channel antibody. Neurology 2004;62(7):1177–82.

8. Vincent A, Buckley C, Schott JM, Baker I, Dewar BK, Detert N, et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis. Brain 2004;127(Pt 3):701–12.

9. Viallard JF, Vincent A, Moreau JF, Parrens M, Pellegrin JL, Ellie E. Thymoma-associated neuromyotonia with antibodies against voltage-gated potassium channels presenting as chronic intestinal pseudo-obstruction. Eur Neurol 2005;53(2):60–3.

10. Irani SR, Michell AW, Lang B, Pettingill P, Waters P, Johnson MR, et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis. Ann Neurol 2011;69(5):892–900.

11. Buckley C, Oger J, Clover L, Tüzün E, Carpenter K, Jackson M, et al. Potassium channel antibodies in two patients with reversible limbic encephalitis. Ann Neurol 2001;50(1):73–8.

12. Pozo-Rosich P, Clover L, Saiz A, Vincent A, Graus F. Voltage-gated potassium channel antibodies in limbic encephalitis. Ann Neurol 2003;54(4):530–3.

13. Tüzün E, Dalmau J. Limbic encephalitis and variants: classification, diagnosis and treatment. Neurologist 2007;13(5):261–71.

14. Geschwind MD, Tan KM, Lennon VA, Barajas RF Jr, Haman A, Klein CJ, et al. Voltage-gated potassium channel autoimmunity mimicking creutzfeldt-jakob disease. Arch Neurol 2008;65(10):1341–6.

15. Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, Graus F, Bataller L, Balice-Gordon R, et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. Lancet Neurol 2010;9(8):776–85.

16. Shin YW, Lee ST, Shin JW, Moon J, Lim JA, Byun JI, et al. VGKC-

complex/LGI1-antibody encephalitis: clinical manifestations and response to immunotherapy. J Neuroimmunol 2013;265(12):75–81.

17. Bien CG, Scheffer IE. Autoantibodies and epilepsy. Epilepsia 2011;52 Suppl 3:18–22.

18. Andrade DM, Tai P, Dalmau J, Wennberg R. Tonic seizures: a diagnostic clue of anti-LGI1 encephalitis? Neurology 2011;76(15):1355–7.

19. van Vliet J, Mulleners W, Meulstee J. EEG leading to the diagnosis of limbic encephalitis. Clin EEG Neurosci 2012;43(2):161–4.

20. Liguori R, Vincent A, Clover L, Avoni P, Plazzi G, Cortelli P, et al.

Morvan’s syndrome: peripheral and central nervous system and cardiac involvement with antibodies to voltage-gated potassium channels. Brain 2001;124(Pt 12):2417–26.

21. Kaplan PW, Rossetti AO, Kaplan EH, Wieser HG. Proposition: limbic encephalitis may represent limbic status epilepticus.

A review of clinical and EEG characteristics. Epilepsy Behav 2012;24(1):1–6.

22. Elliott B, Joyce E, Shorvon S. Delusions, illusions and hallucinations in epilepsy: 2. Complex phenomena and psychosis. Epilepsy Res 2009;85(2-3):172–86.

23. Dalmau J, Tüzün E, Wu HY, Masjuan J, Rossi JE, Voloschin A, et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007;61(1):25–36.

24. Irani SR, Bera K, Waters P, Zuliani L, Maxwell S, Zandi MS, et al. Nmethyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes. Brain 2010;133(Pt 6):1655–67.

25. Niehusmann P, Dalmau J, Rudlowski C, Vincent A, Elger CE, Rossi JE, et al. Diagnostic value of N-methyl-D-aspartate receptor antibodies in women with new-onset epilepsy. Arch Neurol 2009;66(4):458–64.

26. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7(12):1091–8.

27. Schmitt SE, Pargeon K, Frechette ES, Hirsch LJ, Dalmau J, Friedman D. Extreme delta brush: a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis. Neurology 2012;79(11):1094–100.

28. Di Capua D, García-Ptacek S, García-García ME, Abarrategui B, Porta-Etessam J, García-Morales I. Extreme delta brush in a patient with anti-NMDAR encephalitis. Epileptic Disord 2013;15(4):461–4.

29. Deiva K, Pera MC, Maurey H, Chrétien P, Archambaud F, Bouilleret V, et al. Sudden and isolated Broca’s aphasia: a new clinical phenotype of anti NMDA receptor antibodies encephalitis in children. Eur J Paediatr Neurol 2014;18(6):790–2.

30. Gitiaux C, Simonnet H, Eisermann M, Leunen D, Dulac O, Nabbout R, et al. Early electro-clinical features may contribute to diagnosis of the anti-NMDA receptor encephalitis in children.

35

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):30-36

Clin Neurophysiol 2013;124(12):2354–61.

31. Kirkpatrick MP, Clarke CD, Sonmezturk HH, Abou-Khalil B. Rhythmic delta activity represents a form of nonconvulsive status epilepticus in anti-NMDA receptor antibody encephalitis.

Epilepsy Behav 2011;20(2):392–4.

32. Gataullina S, Plouin P, Vincent A, Scalais E, Nuttin C, Dulac O. Paroxysmal EEG pattern in a child with N-methyl-D-aspartate receptor antibody encephalitis. Dev Med Child Neurol 2011;53(8):764–7.

33. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011;10(1):63–74.

34. Johnson N, Henry C, Fessler AJ, Dalmau J. Anti-NMDA receptor encephalitis causing prolonged nonconvulsive status epilepticus. Neurology 2010;75(16):1480–2.

35. Probasco JC, Benavides DR, Ciarallo A, Sanin BW, Wabulya A, Bergey GK, et al. Electroencephalographic and fluorodeoxyglucose-positron emission tomography correlates in anti-N-methyl-d-aspartate receptor autoimmune encephalitis. Epilepsy Behav Case Rep 2014;2:174–8.

36. Sakakibara E, Takahashi Y, Murata Y, Taniguchi G, Sone D, Watanabe M. Chronic periodic lateralised epileptic discharges and anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibodies. Epileptic Disord 2014;16(2):218–22.

37. Holzer FJ, Rossetti AO, Heritier-Barras AC, Zumsteg D, Roebling R, Huber R, et al. Antibody-mediated status epilepticus: a retrospective multicenter survey. Eur Neurol 2012;68(5):310–7.

38. Malter MP, Helmstaedter C, Urbach H, Vincent A, Bien CG. Antibodies to glutamic acid decarboxylase define a form of limbic encephalitis. Ann Neurol 2010;67(4):470–8.

39. Lilleker JB, Biswas V, Mohanraj R. Glutamic acid decarboxylase (GAD) antibodies in epilepsy: diagnostic yield and therapeutic implications. Seizure 2014;23(8):598–602.

40. Errichiello L, Perruolo G, Pascarella A, Formisano P, Minetti C, Striano S, et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase (GAD) in focal and generalized epilepsy: A study on 233 patients. J Neuroimmunol 2009;211(1-2):120–3.

41. McKnight K, Jiang Y, Hart Y, Cavey A, Wroe S, Blank M, et al. Se-

36

rum antibodies in epilepsy and seizure-associated disorders.

Neurology 2005;65(11):1730–6.

42. Cikrikçili U, Ulusoy C, Turan S, Yildiz S, Bilgiç B, Hanagasi H, et al. Non-convulsive status epilepticus associated with glutamic acid decarboxylase antibody. Clin EEG Neurosci 2013;44(3):232–6.

43. Petit-Pedrol M, Armangue T, Peng X, Bataller L, Cellucci T, Davis R, et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor: a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies.

Lancet Neurol 2014;13(3):276–86.

44. Lai M, Hughes EG, Peng X, Zhou L, Gleichman AJ, Shu H, et al.

AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol 2009;65(4):424–34.

45. Dalmau J, Graus F, Rosenblum MK, Posner JB. Anti-Hu--associated paraneoplastic encephalomyelitis/sensory neuronopathy. A clinical study of 71 patients. Medicine (Baltimore) 1992;71(2):59–72.

46. Lucchinetti CF, Kimmel DW, Lennon VA. Paraneoplastic and oncologic profiles of patients seropositive for type 1 antineuronal nuclear autoantibodies. Neurology 1998;50(3):652–7.

47. Rudzinski LA, Pittock SJ, McKeon A, Lennon VA, Britton JW. Extratemporal EEG and MRI findings in ANNA-1 (anti-Hu) encephalitis. Epilepsy Res 2011;95(3):255–62.

48. Chong JY, Rowland LP, Utiger RD. Hashimoto encephalopathy: syndrome or myth? Arch Neurol 2003;60(2):164–71.

49. Ferlazzo E, Raffaele M, Mazzù I, Pisani F. Recurrent status epilepticus as the main feature of Hashimoto’s encephalopathy.

Epilepsy Behav 2006;8(1):328–30.

50. Kaplan PW, Sutter R. Electroencephalography of autoimmune limbic encephalopathy. J Clin Neurophysiol 2013;30(5):490– 504.

51. Aydin-Ozemir Z, Tüzün E, Baykan B, Akman-Demir G, Ozbey N, Gürses C, et al. Autoimmune thyroid encephalopathy presenting with epilepsia partialis continua. Clin EEG Neurosci 2006;37(3):204–9.

52. Schäuble B, Castillo PR, Boeve BF, Westmoreland BF. EEG findings in steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis. Clin Neurophysiol 2003;114(1):32–7.

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):37-45

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.96268

DERLEME / REVIEW

İmmünoterapiye Yanıtlı Epilepsiler: Genel Klinik Özellikler, Sık Saptanan Antikorlar ve Tedavi Çalışmaları Immunotherapy Responsive Epilepsies: General Clinical Features, Commonly Detected Antibodies and Treatment Studies

Dr. Esme EKİZOĞLU

Esme EKİZOĞLU, Betül BAYKAN

İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul

Özet Epilepside immünite ve enflamasyonun rolü üzerinde uzun zamandır durulmakta olup, son yıllarda özellikle geleneksel antiepileptik ilaçlara dirençli olgularda birtakım nöronal antijenlere karşı gelişen antikorların saptanması ile “otoimmün epilepsi” kavramı doğmuştur. Otoimmün etiyolojiden şüphelenilen olgularda immün tedavinin başarılı olduğu görülmüştür. Bu yazıda otoimmün boyutu bilinen epilepsi tablolarının yanısıra, son yıllarda önemi artan immüntedaviye yanıtlı nöronal otoantikorlarla ilişkili tablolar ve tedavi seçenekleri özetlenmiştir.

Anahtar sözcükler: Epilepsi; immün tedavi; otoantikorlar; otoimmünite.

Summary The role of immunity and inflammation in epilepsy has long been considered and in recent years, discovery of some antibodies against to various neuronal antigens especially in cases refractory to conventional anti-epileptic drugs raised the concept of “autoimmune epilepsy”.

Immunotherapy may lead to significant benefits in cases with suspicion of autoimmune etiology. In this paper, epileptic pictures with a known autoimmune aspect as well as those pictures with recent increased awareness due to the discovery of neuronal auto-antibodies responding to immunotherapies and their management options are summarized.

Keywords: Epilepsy; immunotherapy; autoantibodies; autoimmunity.

Giriş Epilepsi, dünya üzerinde yaklaşık 50 milyon kişiyi etkileyen ve kısıtlılığa neden olan nörolojik tablolardan biridir. Ayrıca epileptik nöbetler, birçok nörolojik hastalığın bulgusu olarak ortaya çıkabilmekte, bunların bir kısmında ise otoimmün mekanizmalar sorumlu tutulmaktadır. Otoimmün mekanizmalara son yıllarda ilgi giderek artmıştır.

Bebeklik ve çocukluk çağı epilepsilerinde steroidlerin antikonvülzan etkinliğinin görülmüş olması nedeniyle, epilepside immünite ve enflamasyonun rolü üzerinde zaten uzun zamandır durulmaktadır.[1,2] İmmün tedavinin kullanıldığı West ve Landau-Kleffner sendromlarının[3,4] yanı sıra immün

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

aracılı enflamasyonun söz konusu olduğu bilinen, ancak tüm patojenik zincirlerin aydınlatılamadığı Rasmussen ensefaliti ya da patogenezi halen belirlenememiş olan febril enfeksiyonla ilişkili epilepsi sendromu (FIRES) ve hemikonvülziyon hemipleji sendromu gibi farklı sendromlar da tanımlanmıştır.[5] Ayrıca son yıllarda, epileptik nöbet görülen çeşitli hasta gruplarında, birtakım nöral antijenlere karşı gelişen antikorların saptanması ile “otoimmün epilepsi” kavramı ortaya atılmıştır. Özellikle de tedaviye dirençli olgularda, immün etiyolojiye yönelik araştırmalar ve immün tedavi girişimleri önem kazanmıştır.[6] Pek çok yeni antiepileptik ilaç (AEİ) tedavisi geliştirilmiş olsa da %20-30 hasta, tedaviye dirençli nöbetler geçirmeGeliş (Submitted) : 01.10.2015 Kabul (Accepted) : 04.10.2015 İletişim (Correspondence) : Dr. Esme EKİZOĞLU e-posta (e-mail) : esmeekizoglu@yahoo.com

37

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):37-45

ye devam etmektedir.[7,8] Otoimmün etiyolojiden şüphelenilen olgularda geleneksel AEİ tedaviye yanıt alınamadığı ve immün tedavinin başarılı olduğu görülmüş olup, erken dönemde verilen immün tedavi ile daha iyi sonuçlar elde edilebileceği öne sürülmektedir.[9] Bu hasta gruplarında immün tedavi seçenekleri olarak başlıca kortikosteroidler, intravenöz immünglobulin (IVIG), plazmaferez ve azatioprin yer almakta olup, son yıllarda ikinci basamak tedavi olarak da siklofosfamid ve rituksimab, efalizumab, natalizumab v.b. monoklonal antikorlar gibi ajanlar da kullanılmaktadır.[9] Otoimmün boyutu bilinen epilepsi tablolarına kısaca değinildikten sonra son yıllarda bilgi birikimi artan nöronal otoantikorlarla ilişkili tablolar ve tedavi seçeneklerinin yönetimi üzerinde durulacaktır.

Rasmussen Ensefaliti Rasmussen ensefaliti, sadece tek bir hemisferin tutulduğu, ilerleyici nörolojik kötüleşme ve dirençli fokal nöbetlerin ve en tipik olarak epilepsiya parsiyalis kontinua tablosunun görüldüğü immün aracılı ciddi bir nörolojik tablodur. Glutamat reseptörü subünitesi 3’e karşı oluşan antikor (anti-Glu3R) saptanabilir, ancak bu hastalık için spesifik değildir. Bu ağır tabloya yönelik en etkili müdahalenin hemisferektomi ya da hemisferotomi olduğu bildirilse de[10,11] özellikle motor fonksiyonların henüz bozulmadığı hastaların başta IVIG ve plazmaferez olmak üzere steroid ya da takrolimus gibi immün tedavi seçeneklerinden faydalandığı gösterilmiştir.[11-13]

West Sendromu İnfantil spazmlar, mental gerilik ve EEG’de hipsaritmi denen kaotik tablo ile karakterize bu sendromda etkinliği kanıtlanmış immün tedavi seçenekleri adrenokortikotropik hormon (ACTH), kortikosteroid ve ayrıca vigabatrin tedavileridir.[14,15] İmmün boyutunun mekanizması ise henüz gösterilebilmiş değildir. Olabilecek en iyi gelişimsel sonuca ulaşmak için infantil spazmların erken ve etkin tedavisi önem taşımaktadır.[16,17]

Landau-Kleffner Sendromu Gelişim çağında ortaya çıkan bu nadir ensefalopati tablosunda, normal gelişmekte olan bir çocukta edinsel afazi ve bunu izleyen nöbetler görülür. Patolojisi henüz aydınlatılamamış bu tabloda steroid tedavisi ile konuşma fonksiyonlarında belirgin düzelme izlenmiş[18] ve IVIG tedavisinden

38

yarar sağlandığı gösterilmiştir.[19,20] Etiyolojiye yönelik araştırmalar henüz sonuç vermekten uzaktır.

Hemikonvülziyon-Hemipleji Sendromu Genellikle yaşamın ilk iki yılı içinde başlar, semptomatik epilepsilerin nadir bir formudur. Ateşli bir hastalık döneminde uzun süreli tek yanlı klonik nöbetler olur. Bunu takiben ise tek yanlı spastik hemipleji gelişir. Etiyoloji ve patofizyolojisi henüz aydınlatılamamıştır.[21] Yakın dönemde bildirilen, hemikonvülsiyon-hemipleji sendromu tanılı bir olguda ACTH tedavisi ile nöbet kontrolü sağlanmıştır.[22]

Nöronal Antikorlarla İlişkili Ensefalit ve Epilepsi Tabloları a. Genel Klinik Özellikler Santral sinir sistemini (SSS) hedef alan diğer bilinen otoimmün hastalıkların yanı sıra son yıllarda, hücre içi proteinler[23] ile nöronal yüzey antijenleri de denilen plazma membran proteinlerini hedef alan antikorlar ve bunlarla ilişkili tablolar tanımlanmıştır.[23,24] Hüçre içi antijenlere yönelik antikorların patojenik olmayıp, altta yatan otoimmün yanıtın birer belirteci olduğu, öte yandan nöronal yüzey antikorlarının patojenik gücünün olduğu düşünülmektedir.[25] Bu antinöronal antikorların sıklıkla limbik ensefalit tablosu ile ilişkili olarak nöbetlere neden oldukları görülmüştür. Öte yandan, limbik ve ekstralimbik ensefalit sendromunun tüm tipik bulgularının mevcut olmayıp, yeni başlangıçlı epileptik nöbetlerin tek belirti olabildiği tablolar da görülmüştür.

Dolayısıyla bu durum tanıda gecikmeye yol açabilmektedir.

[26] Bu hastalarda başlıca klinik ipuçları: Akut veya subakut başlangıç, olağandışı yüksek nöbet sıklığı, aynı olguda değişken veya çok odaklı nöbetlerin varlığı, AEİ’lara direnç, hasta bireyde veya ailesinde ek otoimmün hastalık ya da neoplazi öyküsü; şeklinde sıralanmaktadır. Tanıya yardımcı diğer bulgular; nöronal antikorların pozitif bulunması, radyolojik olarak meziyotemporal enflamasyonun gösterilmesi ve beyin omurilik sıvısında (BOS) nöroenflamasyon bulgularının varlığıdır.[27] Ayrıca son yıllarda, AEİ’lara dirençli olup ensefalit kliniği öyküsü olmayan kronik dönemdeki epilepsi formlarında da antinöronal antikorların varlığı gösterilmiştir.[6,28,29] Quek ve ark. başlıca ve özellikli bulgunun epilepsi olduğu ve BOS veya MR incelemelerinin enflamasyonu desteklediği ya da nöronal bir antikor saptanması ile otoimmün patogenez-

İmmünoterapiye Yanıtlı Epilepsiler

den şüphelenilen tabloları otoimmün epilepsi olarak adlandırmıştır.[27] Bunun yanı sıra, tarafımızdan fokal epilepsi hastalarında yapılan bir çalışmada seropozitif olgularda psikotik belirti ve MR’da nonspesifik ak madde değişiklikleri de anlamlı sıklıkta bulunmuştur.[30]

tognomonik kabul edilen bu nöbetleri tanımak önem taşımaktadır, çünkü erken tanı ile immün tedaviye başlanması durumunda tipik limbik ensefalit tablosuna ilerleyişin önlenebildiği bildirilmiştir.[40] AEİ’lara dirençli olan bu hastaların kortikosteroidlere iyi yanıt verdiği görülmüştür.[40,41]

Sözü geçen antikorların erken evrelerde limbik ensefalit, geç evrelerde ise kronik epilepsi tablosuna yol açtıkları öne sürülmektedir.[31] Erişkin başlangıçlı hipokampal sklerozlu temporal lob epilepsisi tanılı hastalarda geçirilmiş limbik ensefalit öyküsü bildirilmiş olup, voltaj bağımlı potasyum kanalı kompleksine (VGKCc) karşı gelişmiş antikorların saptandığı limbik ensefalit tablosunda da iki yanlı meziyal temporal skleroz geliştiği gösterilmiştir.[32,33] Öte yandan tanımlanan bu antikorların subklinik seyretmiş bir ensefalit tablosunun bir göstergesi olup olmadığı ve patogenezdeki rolleri tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu antikorların tesadüfi eşlikçiler olabilecekleri üzerinde de durulmaktadır.[30]

NMDA-R ensefalitinde, çoğu limbik ensefalit tablosundan farklı olarak genellikle çocuk ya da genç kadınlar hastalanmakta, bu hastalarda öncelikle akut anksiyete, kişilik değişimleri ve psikoz bulguları, ardından nöropsikolojik bozukluklar ve genellikle ekstratemporal tipte nöbetler gelişmektedir.[42] Çocuklarda kişilik değişimlerinin yanı sıra diskineziler de ilk bulgu olarak görülebilmektedir.[43] Ayrıca NMDA-R antikoru saptanan non-paraneoplastik olguların %20-25’inde yıllar sonra nüksler bildirilmiştir.[42,44]

Hücre içi antijenlere karşı gelişmiş antikorların pozitif olduğu hastaların çoğunda tümör saptanmaktadır. Onkonöral antikorlar olarak da tanımlanan bu antikorlarla sıklıkla ilişkili olan paraneoplastik limbik ensefalit tablosunda, prognozun ve immün tedaviye yanıtın kötü olduğu bildirilmiştir. Oysa nöronal yüzey antikorlarının saptandığı otoimmün ensefalit tablolarında immüntedaviye daha iyi yanıt alındığı, prognozun daha iyi olduğu ve hatta spontan remisyon gelişebildiği görülmüştür. Bununla birlikte, bu olgularda da değişken sıklıklarla malignite varlığına rastlanmıştır.[26] Nöronal yüzey antijenlerine karşı gelişen antikorlarla ilişkili SSS hastalıklarının ¾’ü epileptik nöbetler ile ortaya çıkmaktadır.[6] AEİ’lara dirençli epilepsi hastalarında en sık, VGKCc [lösin açısından zengin glioma-aktive protein 1 (LGI1) veya kontaktin-ilişkili protein 2 (CASPR-2)], glutamik asit dekarboksilaz (GAD) ve N-metil-D-aspartat reseptörü (NMDAR)’ne bağlanan nöral antikorların varlığı bildirilmiştir.[27,28] b. Saptanan Antikorlara İlişkin Ayırıcı Klinik Özellikler Nöronal yüzey antikorları ile ilişkili limbik ensefalit grubunda ilk olarak VGKCc antikoru pozitif olan limbik ensefalit tabloları tanımlanmıştır.[34,35] Bu kompleks ile ilişkili temel moleküller LGI1 ve CASPR-2’dir. LGI1 antikoru saptanan hastalarda nöbet gelişiminin, CASPR-2 pozitif olanlarla karşılaştırıldığında daha fazla olduğu görülmüştür.[36] Fasyobrakiyal distonik nöbetlerin görüldüğü hastaların %89’unda LGI1 antikoru saptanmıştır.[37-39] Bu grup hastalar için pa-

Hücre içi yerleşimli GAD’a karşı antikor saptanan limbik ensefalit hastalarının VGKCc pozitif hastalarla karşılaştırıldıklarında daha genç oldukları ve ayrıca bu hastaların bir kısmında temporal nöbetlerin ilk bulgu olabildiği bildirilmiştir.

[45] GAD antikoru limbik ensefalit kliniği olmaksızın yeni başlangıçlı ya da kronik epilepsili olgularda da yüksek saptanmıştır.[46-48] Çeşitli epilepsi gruplarını inceleyen iki büyük çalışmada, GAD antikoru özellikle kriptojenik epilepsi tanılı hastalarda pozitif bulunmuştur.[49,50] Ayrıca, G-amino bütirik asit reseptörleri (GABA-R) ve α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazolpropionik asit reseptörleri (AMPA-R)’ne karşı gelişen antikorların saptandığı limbik ensefalit ve temporal epilepsili olgular da görülmektedir.[51,52] Öte yandan AMPA-R antikorları saptanan hastalarda epileptik nöbetlere daha az rastlanmıştır.[52] Yakın dönemde, kriptojenik epilepsi tanılı hastalarda da, klasik olarak “rijidite ve miyoklonusla birlikte progresif ensefalomiyelit” sendromu ile birlikteliği bilinen[53] Glisin reseptörü (Gly-R)’ne karşı gelişmiş antikorlar saptanmıştır.[30] Ancak bu hastalarda yapılmış immün tedavi denemesi sınırlıdır. c. Tedavi Yaklaşımları Otoimmün epilepside immün tedavinin tek başına değil AEİ’larla birlikte kullanılması gerektiği düşünülmektedir.[27] Tedaviye yanıtlı veya kısmen yanıtlı olduğu bildirilen nöronal antikorlar, epilepsi hastalarında görülme sıklıkları, ilişkili oldukları nörolojik tablolar ve tümör birlikteliği Tablo 1’de verilmiştir.

Yakın dönemde yapılan bir çalışmada, AEİ’lara dirençli ve

39

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):37-45

Tablo 1. Tedaviye yanıtlı veya kısmen yanıtlı olduğu bildirilen nöronal antikorlar[26,37,53]

Epilepsi grubunda prevalans

Tümör İlişkili nörolojik tablolar birlikteliği

VGKCc %6.5-%11.5 <%20 LGI1 CASPR-2 NMDA-R %2.5-%7 Değişken

sıklıkta

AMPA-R %70 GABA-R %70 Gly-R Nadir

GAD %1.6-%8.7 <%5

Ma1, Ma2 >%90

Limbik ensefalit, demans, hiponatremi, fasyobrakiyal distonik nöbetler, periferik sinir hipereksitabilite sendromları Psikiyatrik bozukluklar, diskineziler, katatoni, sentral hipoventilaston ve otonom instabilite, opsoklonus-miyoklonus Limbik ensefalit, nistagmus Limbik ensefalit, orolingual diskineziler Rijidite ve miyoklonusla birlikte progresif ensefalomiyelit sendromu Limbik/kortikal ensefalit, Stiff-person sendromu, beyinsapı ensefaliti, serebellar dejenerasyon Limbik ensefalit, ensefalomiyelit, beyinsapı ensefaliti, periferal nöropati

İmmüntedaviye yanıt İyi İyi İyi*

İyi İyi İyi* Ilımlı

Ilımlı

*Nüks bildirilmiştir.[53,54]

antikor saptanan hastaların %75’i immün tedaviye yanıt vermiş ve bunların çoğunda nöronal yüzey antijenlerine karşı gelişen antikorlar saptanmıştır.[25] Antikorlarla ilişkili otoimmün epilepsilerde, klinik bulgular bilinen klinik sendromlar için tipik olmasa bile immün tedaviden yanıt alınabildiği kabul edilmektedir.[27] Bununla birlikte, hasta grupları içinde otoantikor farklılıkları ve hastalık süresindeki değişimler nedeni ile bir heterojenite olabilmekte ve bu da tedavi yanıtlarında farklılaşmalara yol açabilmektedir.[55] Bunun yanı sıra bazı yazarlar, otoimmün epilepsi tanısı ve tedaviye başlamak için otoantikor varlığını göstermenin şart olmadığını savunmuştur.[26,56] Özellikle akut ve subakut gelişen ağır vakalarda immün aracılı bir tablodan şüphelenildiğinde, spesifik inceleme sonuçlarını beklemeden ampirik immün tedavi başlanması önerilmiştir.[57] Çocuk yaş grubunda yapılan bir çalışmada, tedaviye dirençli epilepsi tanılı 14 hastaya etiyolojisine bakılmaksızın intravenöz metilprednizolon (IVMP) (5 gün süreyle 15 mg/kg/gün, ve sonraki 3 ay boyunca ayda 1 kez) verilmiş; Rasmussen sendromu ve perinatal hipoksi tanılı olanlar dışındaki hastalarda nöbet sıklığında %50 oranında azalma görülmüştür.[58] Öte yandan, immün tedavi yanıtının otoimmün epilepsi tanısı koymakta kullanılması netlik kazanmamıştır. İnfantil spazmlar gibi altta yatan ek otoimmün patoloji düşünülmeyen olgularda ACTH gibi immün tedavi ajanlarının nöbet önleyici etkinlikleri bilinmektedir. Bu nedenle immün tedavi

40

yanıtının otoimmün epilepsi tanısında yalancı pozitiflik ya da yalancı negatifliğinin olabileceği öne sürülmüştür.[55] Bu konuda çalışmalar ve tartışmalar halen devam etmektedir.

Otoimmün epilepsi düşünülen vakalarda önerilen güncel ve kliniğimizde kullandığımız tedavi algoritması Şekil 1’de verilmiştir. Ancak ilaç seçimi, ikinci ilaç tedavisine geçiş endikasyonları ve tedavi süresine ilişkin kanıta dayalı ve genel kabul görmüş kılavuzlar halen oluşturulabilmiş değildir.

Epilepside tedavi başarısının kabul görmüş ölçütleri otoimmün epilepsilerde de geçerlidir; nöbet sıklığında azalma ve kognitif iyileşme bu hasta grubunda tedaviye yanıtın temel belirleyicilerini oluşturmaktadır.[59] Ayrıca MR incelemesinde inflamatuvar değişiklikler görülen ve immün tedaviye yanıt veren seropozitif olguların önemli bir kısmında MR bulgularında tedavi sonrası düzelme bildirilmiştir.[26,27] İmmün tedavi süresince tekrarlanan antikor düzeyleri ise bilgilendirici olmakla birlikte, iyileşme ile ilişkisi halen aydınlatılamamıştır.[59] Quek ve ark.nın çalışmasında immün tedavi sonrasında hastaların 1/3’ünde (10/27, %37) antikor düzeyine tekrar bakılabilmiş; bu hastaların çoğunda antikor seviyelerinin düştüğü ya da ölçülemediği bildirilmiştir.[27] Şekil 2’de Glisin reseptör antikoru pozitif kriptojenik parsiyel epilepsi tanılı bir olgumuzun immün tedavi sonrası nöbet sıklığında ve antikor seviyelerinde gelişen değişiklikler verilmiştir. Bu olgu Glisin reseptörüne karşı otoantikor nedeniyle tedavi gören dirençli epilepsi hastalarının ilkini oluşturmaktadır.[30]

İmmünoterapiye Yanıtlı Epilepsiler

Otoimmün epilepsi düşünülen hasta Nöronal antikor araştırması

Hücre içi antijenleri hedef alan antikorlar seropozitif

Plazma membran proteinlerini hedef alan antikorlar seropozitif: NMDA-R, VGKCc (LGI1, CASPR-2), AMPA-R, GABA-R

Altta yatan tümörün saptanarak tedavisi ve T hücre baskılanması

GAD antikoru seropozitif

Seronegatif

Altta yatan tümörün saptanarak tedavisi

İmmün tedavi*: IVMP Status epileptikus, koma+otoimmün

(1g/gün 3-5 gün, sonra 1g/hafta 4-6 hafta)

epilepsi ile iyi ilişkilendirilmiş

ya da

sendrom ve/veya antikor varlığı:

IVIG

İmmün tedavi başarısız olursa erken

0.4/kg/gün

dönemde (günler/haftalar)

ya da

rituksimab veya siklofosfamid

Plazmaferez

tedavisi düşünülmeli

(IVMP veya IVIG’den fayda görmeyen ağır hastalarda)

Uzun dönem tedavi: Rituksimab veya siklofosfamid

Alternatif bir ajanla tedavi

Belirgin iyileşme yok Klinik düzelme (Nöbetsizlik ya da nöbet sıklığında >%50 azalma)

Otoimmün epilepsi tanısını doğrular; Uzun dönem tedavi açısından değerlendirme: IVMP ya da IVIG ile devam, 4-6 ay içinde doz azaltımı ve azatioprin başlanması

Şekil 1. Otoimmün epilepsi düşünülen vakalarda önerilen tedavi algoritması.[26] NMDA-R: N-metil-D-aspartat reseptörü; VGKCc: Voltaj bağımlı potasyum kanalı kompleksi; LGI1: Lösin açısından zengin glioma-aktive protein 1; CASPR-2: Kontaktin-ilişkili protein 2; AMPA-R: α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazolpropionik asit reseptörleri; GABA-R: G-amino bütirik asit reseptörleri; GAD: Glutamik asit dekarboksilaz; IVMP: İntravenöz metilprednizolon; IVIG: İntravenöz immünglobulin. *Çocuk hastalarda 30mg/ kg/gün, 3 gün süreyle IVMP ya da 2 g/kg total doz olmak üzere 2 gün süreyle IVIG; 1-2 haftalık izlem sonrası hastanın durumu ağır seyrediyorsa ek doz IVIG ya da plazmaferez önerilmekte. Birinci basamak tedaviye hiç yanıt alınmaz ya da kısmen yanıt var ise ikinci basamak tedavi önerilmekte.[57]

Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, otoimmün epilepsi ön tanısı olan 29 hastanın 26’sında antinöronal antikor saptanmış, bunların yaklaşık yarısı birinci basamak tedaviden fayda görmüştür. Nöronal yüzey antikoru saptanan hastaların %87.5’inde, hücre içi antikor saptanan ya da antikor bulun-

mayan hastaların ise %33’ünde immün tedaviye yanıt alınmıştır.[60] Seronegatif hastalarda görülen bu yanıtın henüz keşfedilmemiş antikor tipleri ile ilişkili olduğu öne sürülmektedir.[57] Bununla birlikte benzer klinik ve radyolojik bulgular görülse de farklı antikorların varlığında immün tedaviye

41

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):37-45

20

Ortalama nöbet sayısı

18

Antikor titresi (x10)

16

Pulse steroid tedavisi

14

IVIG

12 10 8 6 4 2

.a y

ı id

ön

em

-1

ı so

nr as IG -IV fta

nr ak

So

4.

ha

-IV fta

ha 2.

nr as

i IG

so

ön

ce s

fta IG

ha

IV

n

fta

9.

ha 7.

n

gü

gü m

-o

ra l

M

P

28 P M

ra l

fta

5.

ha

-o fta ha

3.

8

m

sü n gü

(5 P M

IV n gü

g/

re y

i1 ce k ön n de av i te d

g/

ün

-1

m

fta

1.

ha

İm

g/

) le

yıl

0

Şekil 2. Glisin reseptör antikoru pozitif bulunan kriptojenik parsiyel epilepsili olguda immün tedavi sonrası nöbet sıklığında ve antikor seviyelerinde görülen değişiklikler. IVMP: İntravenöz metilprednizolon; IVIG: İntravenöz immunglobulin.

yanıt ve nüks oranlarında farklılık olduğu, bu nedenle saptanan antikor ve ilişkili sendroma özgü bir tedavi belirlemek gerektiği,[61] antikor tipinin belirlenmesinin immün tedaviye yanıtı ve prognozu öngörmede önem taşıdığı belirtilmiştir.

[25] Örneğin, LGI1 pozitif limbik ensefalit vakaları steroidlere oldukça iyi yanıt verirken rituksimab tedavisine yanıt alınamamıştır, NMDA ensefalitinde ise tümör araştırmasının birkaç yıl süreyle 6 ayda bir tekrarlanması önerilmektedir.[56] Diğer yandan GAD, Ma1 ve Ma2’ye karşı gelişmiş antikorların saptandığı olgularda immün tedaviye yanıtın kötü olduğu görülmüştür.[60] Benzer şekilde çocuk hastalarda nöronal yüzey antikoru saptanan hastaların tümü immün tedaviye yanıt verirken, antikor negatif hastaların ancak yarısında yanıt alınabilmiştir.[57] Ayrıca tedaviye yanıtsız olgularda, nöbet başlangıcı ile immün tedaviye başlanması arasında geçen sürenin uzunluğu negatif bir prognostik faktör olarak bildirilmiştir.[60] Nöronal yüzey antikoru ilişkili ensefalitlerde hastaların çoğu birinci basamak tedaviye haftalar içinde yanıt vermişlerdir.

Ancak NMDA-R ensefalitinde bu yanıt daha da yavaş gelişebilmektedir. Dalmau ve ark. NMDA-R ensefalitinde birinci basamak tedaviye 10 gün içinde yanıt alınmazsa vakit kay-

42

betmeden ikinci basamak tedavilere geçilmesini önermiştir.

Bu hasta grubunda birinci basamak tedavileri takiben verilen ikinci basamak tedavinin iyileşmeye olumlu katkısı olduğu da öne sürülmüştür.[62] Ayrıca ilk tedavi rejiminde immünsüpresan alan hastalarda nüks sıklığında azalma bildirilmiştir.[63] AEİ’lere dirençli epilepsili hasta grubunda ilk aşamada rituksimab ve uzun dönemde prednizon tedavisi ile NMDA-R antikoru saptanan bir hastada nöbetlerin durduğu;[25] otoimmün etiyoloji düşünülen epilepsi grubunda yapılan bir çalışmada da NMDA-R antikoru pozitif bir hastada IVMP tedavisi ile 5 aylık nöbetsizlik hali izlenmiştir.[27] [42]

VGKCc antikorlarının saptandığı hastalarda ise geleneksel AEİ’lerle karşılaştırıldığında immün tedaviye yanıt daha iyi olup, bu hastaların büyük çoğunluğu (%80’den fazlasının) immün tedaviden fayda görmektedir.[6,27,41,64] Erişkin başlangıçlı meziyal temporal lob epilepsisi tanılı, limbik ensefalit ile ilişkili olduğu düşünülen ancak kognitif tutulumun geri planda olduğu, VGKCc antikoru pozitif bir hastada, steroid tedavisi (3 gün süreyle, 1g/gün IVMP) sonrası klinik ve radyolojik bulguların düzeldiği, antikor düzeyinin düştüğü bildirilmiştir.[65] Otoimmün epilepsi düşünülen 110 kişilik bir hasta grubunda 11 kişide CASPR-2, 1’inde de LGI1 anti-

İmmünoterapiye Yanıtlı Epilepsiler

korları pozitif saptanmış ve bu hastaların tümü steroid veya IVIG tedavisine yanıt vermiştir.[60] Öte yandan VGKCc antikoru ilişkili ensefalit tanılı çocuk hastalardan birinde steroid ve IVIG’den oluşan immün tedavi sonrası nüks gelişirken, diğerinde immün tedavi verilmeksizin kendiliğinden iyileşme görülmüştür.[57] LGI1 ve CASPR-2 antikoru negatif ancak VGKCc antikoru pozitif bir olguda ise, tiroid papiller karsinomu tespit edilmiş, hasta opere edildikten sonra nöbetleri durmuş; bir diğer seropozitif hastada ise 2. AEİ tedavisinin eklenmesi ile nöbetler kontrol altına alınmıştır.[27] GAD’ın hücre içi yerleşimli olmasına rağmen, seropozitif otoimmün epilepsili olguların bazılarında immün tedaviye yanıt görülmüştür.[25,27,60] Nonkonvülzif status epileptikus saptanan önce psikiyatriye başvuran bir hastamızda da AEİ’lere yanıt alınamazken anti-GAD antikoru saptanması sonrasında yapılan immün tedaviler ile nöbetler ve EEG düzelmiş bunun yanı sıra kognitif ve psikiyatrik tabloda da belirgin düzelme eşlik etmiştir.[66] Bu durumun, tedaviye yanıtlı seropozitif hastalarda henüz tanımlanmamış bir plazma membranı antijenine karşı gelişmiş antikorların, eş zamanlı varlığına bağlı olduğu düşünülmektedir.[60] GABA-R ve Gly-R’ye karşı gelişen antikorlar ilişkili ensefalit ve epilepsi tablolarında da steroid ve /veya IVIG tedavilerine değişken yanıtlar elde edilmiştir.[30,67-69] İmmün tedavi seçeneklerinin çok sayıda yan etkisi olduğundan tedavide yarar zarar dengesi gözetilmeli ve yan etkiler açısından dikkatle monitorizasyon yapılmalıdır. Tedaviden yarar gören hastalarda tedavinin devamı süresince de bu açıdan aynı dikkat devam etmelidir. Uzun süreli steroid kullanımına bağlı bilinen yan etkiler ya da rituksimab kullanımına bağlı hipogamaglobulinemi bildirilmiştir.[57] Bazı yazarlar ise yüksek komplikasyon risklerinden dolayı plazmaferezi birinci basamak tedavi olarak uygulamaya çekindiklerini bildirmiştir.[42] Sonuç olarak otoimmün epilepsi tanısı alan hastalarda; sıklıkla AEİ tedavisine dirençli nöbetler görülmekte, nöropsikiyatrik değişiklikler veya enflamasyonu destekleyen laboratuar ve radyolojik bulgular saptanabilmekte, birinci basamak immün tedavilere yanıt vermeyen hastalarda birinci basamaktaki diğer bir ilaca ya da ikinci basamak tedaviye geçilmesi önerilmekte, erken tanı ve tedavi daha olumlu prognoza neden olmaktadır. Öte yandan antikor tiplerine özgü tedavi yanıtı farklılıkları dikkati çekmektedir. Bu hastalarda otoimmün epilepsinin doğal seyri, immün tedaviden

en çok yararlanabilecek epilepsi hastalarının belirlenmesindeki kriterler, tedaviye başlama zamanı ve uzun dönem tedavinin optimal süresi gibi konular henüz netleşmemiştir ve çalışmalar devam etmektedir.

Kaynaklar 1. Aarli JA. Epilepsy and the immune system. Arch Neurol 2000;57(12):1689–92.

2. Eeg-Olofsson O. Virological and immunological aspects of seizure disorders. Brain Dev 2003;25(1):9–13.

3. Sinclair DB. Prednisone therapy in pediatric epilepsy. Pediatr Neurol 2003;28(3):194–8.

4. Sinclair DB, Snyder TJ. Corticosteroids for the treatment of Landau-kleffner syndrome and continuous spike-wave discharge during sleep. Pediatr Neurol 2005;32(5):300–6.

5. Nabbout R. Autoimmune and inflammatory epilepsies. Epilepsia 2012;53 Suppl 4:58–62.

6. Irani SR, Bien CG, Lang B. Autoimmune epilepsies. Curr Opin Neurol 2011;24(2):146–53.

7. Kossoff EH. Intractable childhood epilepsy: choosing between the treatments. Semin Pediatr Neurol 2011;18(3):145–9.

8. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342(5):314–9.

9. Melvin JJ, Huntley Hardison H. Immunomodulatory treatments in epilepsy. Semin Pediatr Neurol 2014;21(3):232–7.

10. Bien CG, Granata T, Antozzi C, Cross JH, Dulac O, Kurthen M, et al. Pathogenesis, diagnosis and treatment of Rasmussen encephalitis: a European consensus statement. Brain 2005;128(Pt 3):454–71.

11. Takahashi Y, Yamazaki E, Mine J, Kubota Y, Imai K, Mogami Y, et al. Immunomodulatory therapy versus surgery for Rasmussen syndrome in early childhood. Brain Dev 2013;35(8):778–85.

12. Bittner S, Simon OJ, Göbel K, Bien CG, Meuth SG, Wiendl H. Rasmussen encephalitis treated with natalizumab. Neurology 2013;81(4):395–7.

13. Bien CG, Tiemeier H, Sassen R, Kuczaty S, Urbach H, von Lehe M, et al. Rasmussen encephalitis: incidence and course under randomized therapy with tacrolimus or intravenous immunoglobulins. Epilepsia 2013;54(3):543–50.

14. Mackay MT, Weiss SK, Adams-Webber T, Ashwal S, Stephens D, Ballaban-Gill K, et al. Practice parameter: medical treatment of infantile spasms: report of the American Academy of Neurology and the Child Neurology Society. Neurology 2004;62(10):1668– 81.

15. Go CY, Mackay MT, Weiss SK, Stephens D, Adams-Webber T, Ashwal S, et al. Evidence-based guideline update: medical treatment of infantile spasms. Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Practice Committee of the Child Neurology Society.

Neurology 2012;78(24):1974–80.

16. Riikonen R. Long-term outcome of patients with West syn-

43

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):37-45

drome. Brain Dev 2001;23(7):683–7.

17. Kivity S, Lerman P, Ariel R, Danziger Y, Mimouni M, Shinnar S. Long-term cognitive outcomes of a cohort of children with cryptogenic infantile spasms treated with high-dose adrenocorticotropic hormone. Epilepsia 2004;45(3):255–62.

18. Granata T, Cross H, Theodore W, Avanzini G. Immune-mediated epilepsies. Epilepsia 2011;52 Suppl 3:5–11.

19. Villani F, Avanzini G. The use of immunoglobulins in the treatment of human epilepsy. Neurol Sci 2002;23 Suppl 1:33–7.

20. Mikati M, Fayad M, Choueri R. IVIG in Landau-Kleffner syndrome. Pediatr Neurol 1998;19(5):399–400.

21. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010;51(4):676–85.

22. Shimakawa S, Nomura S, Ogino M, Fukui M, Kashiwagi M, Tanabe T, et al. ACTH therapy on intractable epilepsy in Hemiconvulsion-Hemiplegia-Epilepsy syndrome. Brain Dev 2015;37(7):733–7.

23. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, Eichen J, Posner JB, Dalmau J. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumour association in 50 patients.

Brain 2000;123 ( Pt 7):1481–94.

24. Majoie HJ, de Baets M, Renier W, Lang B, Vincent A. Antibodies to voltage-gated potassium and calcium channels in epilepsy.

Epilepsy Res 2006;71(2-3):135–41.

25. Iorio R, Assenza G, Tombini M, Colicchio G, Della Marca G, Benvenga A, et al. The detection of neural autoantibodies in patients with antiepileptic-drug-resistant epilepsy predicts response to immunotherapy. Eur J Neurol 2015;22(1):70–8.

26. Toledano M, Pittock SJ. Autoimmune Epilepsy. Semin Neurol 2015;35(3):245–58.

27. Quek AM, Britton JW, McKeon A, So E, Lennon VA, Shin C, et al.

Autoimmune epilepsy: clinical characteristics and response to immunotherapy. Arch Neurol 2012;69(5):582–93.

28. Brenner T, Sills GJ, Hart Y, Howell S, Waters P, Brodie MJ, et al.

Prevalence of neurologic autoantibodies in cohorts of patients with new and established epilepsy. Epilepsia 2013;54(6):1028– 35.

29. McKnight K, Jiang Y, Hart Y, Cavey A, Wroe S, Blank M, et al. Serum antibodies in epilepsy and seizure-associated disorders.

Neurology 2005;65(11):1730–6.

girl. Epileptic Disord 2009;11(1):54–9.

33. Bien CG, Urbach H, Schramm J, Soeder BM, Becker AJ, Voltz R, et al. Limbic encephalitis as a precipitating event in adult-onset temporal lobe epilepsy. Neurology 2007;69(12):1236–44.

34. Vincent A, Buckley C, Schott JM, Baker I, Dewar BK, Detert N, et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis. Brain 2004;127(Pt 3):701–12.

35. Thieben MJ, Lennon VA, Boeve BF, Aksamit AJ, Keegan M, Vernino S. Potentially reversible autoimmune limbic encephalitis with neuronal potassium channel antibody. Neurology 2004;62(7):1177–82.

36. Irani SR, Alexander S, Waters P, Kleopa KA, Pettingill P, Zuliani L, et al. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan’s syndrome and acquired neuromyotonia. Brain 2010;133(9):2734–48.

37. Correll CM. Antibodies in epilepsy. Curr Neurol Neurosci Rep 2013;13(5):348.

38. Sansing LH, Tüzün E, Ko MW, Baccon J, Lynch DR, Dalmau J. A patient with encephalitis associated with NMDA receptor antibodies. Nat Clin Pract Neurol 2007;3(5):291–6.

39. Zuliani L, Graus F, Giometto B, Bien C, Vincent A. Central nervous system neuronal surface antibody associated syndromes: review and guidelines for recognition. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83(6):638–45.

40. Irani SR, Stagg CJ, Schott JM, Rosenthal CR, Schneider SA, Pettingill P, et al. Faciobrachial dystonic seizures: the influence of immunotherapy on seizure control and prevention of cognitive impairment in a broadening phenotype. Brain 2013;136(Pt 10):3151–62.

41. Irani SR, Buckley C, Vincent A, Cockerell OC, Rudge P, Johnson MR, et al. Immunotherapy-responsive seizure-like episodes with potassium channel antibodies. Neurology 2008;71(20):1647–8.

42. Dalmau J, Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Rosenfeld MR, Balice-Gordon R. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis. Lancet Neurol 2011;10(1):63–74.

43. Florance NR, Davis RL, Lam C, Szperka C, Zhou L, Ahmad S, et al.

Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents. Ann Neurol 2009;66(1):11–8.

30. Ekizoglu E, Tuzun E, Woodhall M, Lang B, Jacobson L, Icoz S, et al. Investigation of neuronal autoantibodies in two different focal epilepsy syndromes. Epilepsia 2014;55(3):414–22.

44. Irani SR, Bera K, Waters P, Zuliani L, Maxwell S, Zandi MS, et al. Nmethyl-D-aspartate antibody encephalitis: temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes. Brain 2010;133(Pt 6):1655–67.

31. Vincent A, Bien CG, Irani SR, Waters P. Autoantibodies associated with diseases of the CNS: new developments and future challenges. Lancet Neurol 2011;10(8):759–72.

45. Malter MP, Helmstaedter C, Urbach H, Vincent A, Bien CG. Antibodies to glutamic acid decarboxylase define a form of limbic encephalitis. Ann Neurol 2010;67(4):470–8.

32. Kröll-Seger J, Bien CG, Huppertz HJ. Non-paraneoplastic limbic encephalitis associated with antibodies to potassium channels leading to bilateral hippocampal sclerosis in a pre-pubertal

46. Giometto B, Nicolao P, Macucci M, Tavolato B, Foxon R, Bottazzo GF. Temporal-lobe epilepsy associated with glutamic-acid-decarboxylase autoantibodies. Lancet 1998;352(9126):457.

44

İmmünoterapiye Yanıtlı Epilepsiler

47. Peltola J, Kulmala P, Isojärvi J, Saiz A, Latvala K, Palmio J, et al.

Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in patients with therapy-resistant epilepsy. Neurology 2000;55(1):46–50.

response in patients with autoimmune epilepsy: review of the literature and suggestions for clinical management. Epilepsia 2013;54 Suppl 2:48–55.

48. Falip M, Carreño M, Miró J, Saiz A, Villanueva V, Quílez A, et al.

Prevalence and immunological spectrum of temporal lobe epilepsy with glutamic acid decarboxylase antibodies. Eur J Neurol 2012;19(6):827–33.

60. Toledano M, Britton JW, McKeon A, Shin C, Lennon VA, Quek AM, et al. Utility of an immunotherapy trial in evaluating patients with presumed autoimmune epilepsy. Neurology 2014;82(18):1578–86.

49. Errichiello L, Perruolo G, Pascarella A, Formisano P, Minetti C, Striano S, et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase (GAD) in focal and generalized epilepsy: A study on 233 patients. J Neuroimmunol 2009;211(1-2):120–3.

61. Irani SR, Gelfand JM, Bettcher BM, Singhal NS, Geschwind MD. Effect of rituximab in patients with leucine-rich, glioma-inactivated 1 antibody-associated encephalopathy. JAMA Neurol 2014;71(7):896–900.

50. Liimatainen S, Peltola M, Sabater L, Fallah M, Kharazmi E, Haapala AM, et al. Clinical significance of glutamic acid decarboxylase antibodies in patients with epilepsy. Epilepsia 2010;51(5):760–7.

62. Titulaer MJ, McCracken L, Gabilondo I, Armangué T, Glaser C, Iizuka T, et al. Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis: an observational cohort study. Lancet Neurol 2013;12(2):157–65.

51. Lancaster E, Lai M, Peng X, Hughes E, Constantinescu R, Raizer J, et al. Antibodies to the GABA(B) receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the antigen.

Lancet Neurol 2010;9(1):67–76.

63. Gabilondo I, Saiz A, Galán L, González V, Jadraque R, Sabater L, et al. Analysis of relapses in anti-NMDAR encephalitis. Neurology 2011;77(10):996–9.

52. Lai M, Hughes EG, Peng X, Zhou L, Gleichman AJ, Shu H, et al.

AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol 2009;65(4):424–34.

53. Kyskan R, Chapman K, Mattman A, Sin D. Antiglycine receptor antibody and encephalomyelitis with rigidity and myoclonus (PERM) related to small cell lung cancer. BMJ Case Rep 2013.

54. Mas N, Saiz A, Leite MI, Waters P, Baron M, Castaño D, et al.

Antiglycine-receptor encephalomyelitis with rigidity. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011;82(12):1399–401.

55. Rüegg S, Panzer JA. Immune therapy for pharmacoresistant epilepsy: ready to go? Neurology 2014;82(18):1572–3.

56. Suleiman J, Dale RC. The recognition and treatment of autoimmune epilepsy in children. Dev Med Child Neurol 2015;57(5):431–40.

57. Suleiman J, Brilot F, Lang B, Vincent A, Dale RC. Autoimmune epilepsy in children: case series and proposed guidelines for identification. Epilepsia 2013;54(6):1036–45.

58. Sevilla-Castillo RA, Palacios GC, Ramirez-Campos J, Mora-Puga M, Diaz-Bustos R. Methylprednisolone for the treatment of children with refractory epilepsy. Neuropediatrics 2009;40(6):265– 8.

59. Bien CG. Value of autoantibodies for prediction of treatment

64. Lancaster E, Martinez-Hernandez E, Dalmau J. Encephalitis and antibodies to synaptic and neuronal cell surface proteins. Neurology 2011;77(2):179–89.

65. Toyota T, Akamatsu N, Tsuji S, Nishizawa S. Limbic encephalitis associated with anti-voltage-gated potassium channel complex antibodies as a cause of adult-onset mesial temporal lobe epilepsy. J UOEH 2014;36(2):129–33.

66. Cikrikçili U, Ulusoy C, Turan S, Yildiz S, Bilgiç B, Hanagasi H, et al. Non-convulsive status epilepticus associated with glutamic acid decarboxylase antibody. Clin EEG Neurosci 2013;44(3):232–6.

67. Petit-Pedrol M, Armangue T, Peng X, Bataller L, Cellucci T, Davis R, et al. Encephalitis with refractory seizures, status epilepticus, and antibodies to the GABAA receptor: a case series, characterisation of the antigen, and analysis of the effects of antibodies.

Lancet Neurol 2014;13(3):276–86.

68. Damásio J, Leite MI, Coutinho E, Waters P, Woodhall M, Santos MA, et al. Progressive encephalomyelitis with rigidity and myoclonus: the first pediatric case with glycine receptor antibodies. JAMA Neurol 2013;70(4):498–501.

69. Wuerfel E, Bien CG, Vincent A, Woodhall M, Brockmann K. Glycine receptor antibodies in a boy with focal epilepsy and episodic behavioral disorder. J Neurol Sci 2014;343(1-2):180–2.

45

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):46-52

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.59354

DERLEME / REVIEW

Temporal Lob Epilepsisi ve Otoimmünite Temporal Lobe Epilepsy and Autoimmunity Mine SEZGİN, Betül BAYKAN

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul

Dr. Mine SEZGİN

Özet Epilepsi yaşam kalitesini etkileyen, ülkemizde ve dünyada en sık görülen nörolojik hastalıklardan biridir. Temporal lob epilepsisi sıklığı, tedaviye gösterdiği direnç ve etkilediği geniş yaş grubu açısından özellikle dikkate değerdir. Otoimmün mekanizmalar ile temporal lob epilepsisi arasındaki ilişki her geçen gün yeni oluşan kanıtlar eşliğinde ortaya konmaktadır. Bu otoimmün mekanizmaların anlaşılması temporal lob epilepsisi etyopatogenezi, tanısı ve tedavisine ilişkin yeni kavramların geliştirilmesine katkı sağlayacaktır.

Anahtar sözcükler: Antinöronal otoantikor; otoimmün epilepsi; temporal lob epilepsisi.

Summary Epilepsy is one of the most frequent neurological diseases affecting quality of life in our country and in the world. Temporal lobe epilepsy is especially remarkable in terms of its frequency, resistance to treatment and large spectrum of the affected age groups. There are recent increasing new evidences on the relationship between autoimmune mechanisms and temporal lobe epilepsy. Understanding the autoimmune mechanisms will contribute to create new concepts for the etiopathogenesis, diagnosis and treatment of temporal lobe epilepsy.

Keywords: Anti-neuronal antibodies; autoimmune epilepsy; temporal lobe epilepsy.

Giriş Temporal lob epilepsisi (TLE) epilepsi polikliniğinde en sık karşımıza çıkan, medikal tedaviye direnç nedeniyle dikkat çeken bir tablodur.[1] Temporal lob epilepsisi, meziyal temporal skleroz ya da diğer adıyla hipokampal skleroz başta olmak üzere tümör, vasküler sorunlar, kortikal gelişimsel anomaliler ve kafa travması sekelleri gibi çeşitli patolojik lezyonları içeren heterojen etyolojik grupları kapsar.[2] Öte yandan geniş bir kriptojenik yani nedeni bilinmeyen grubun varlığı dikkat çekicidir ve TLE etyolojisinin karanlık kısımlarının aydınlatılabilmesi için yeni çalışmalara gerek olduğuna işaret etmektedir.

ler son yıllarda öne çıkan nedenler arasında yer almıştır.[4] Limbik ensefalitin TLE’ye ve hipokampal sklerozdan ayırt edilemeyecek MR görünümüne evolüsyonu hem erişkinlerde hem de çocuklarda gösterilmiştir.[5-7] TLE patogenezinde otoimmüniteye yönelik çalışmaların son yıllarda hız kazanması ile birlikte daha önce belirleyemediğimiz pek çok etyolojik faktör anlaşılabilir hale gelmektedir. Hem sistemik otoimmün hastalıklar, hem santral sinir sistemini hedef alan immünite TLE’ye neden olabilmektedir.

TLE olgularının %65’i hipokampal sklerozla ile ilişkilidir.[1] Mevcut yeni antiepileptik ilaç tedavilerine rağmen hastaların yaklaşık yarısında yeterli nöbet kontrolü sağlanamamaktadır ve epilepsi cerrahisi bu grupta önemli bir seçenektir.[3] Başlangıç yaşı, altta yatan nedene bağlı değişken olmakla birlikte erişkin başlangıçlı olgularda otoimmün ensefalit-

İmmün tedaviye verdikleri iyi yanıtlar nedeni ile erken tanınmaları önem kazanmış olan nöronal otoantikorlar hem kronik gidişli TLE’ye hem de otoimmün ensefalitlere neden olabilmektedir. Yeni tanı almış TLE olguları bu nedenle ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmelidir.[8] Bu hastalarda nöbetler ana semptom ya da daha karmaşık bir klinik semptomatolojinin bir parçası olabilir.[9] N metil D aspartik asit (NMDA) reseptör antikoru, voltaj kapılı potasyum kanal kompleksi (VGKC) antikoru, glutamik asid dekarboksilaz (GAD) antikorları, daha eski dönemlerde dikkat çekmiş olan GM1 ve son olarak ek-

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

Geliş (Submitted) : 19.10.2015 Kabul (Accepted) : 20.10.2015 İletişim (Correspondence) : Dr. Mine SEZGİN e-posta (e-mail) : szgnmn@gmail.com

46

Temporal Lob Epilepsisi ve Otoimmünite

lenen Glisin reseptör antikorları epilepsi ve özellikle TLE ile ilişkisi en iyi bilinen (anti GAD intraselüler yerleşimli olmak üzere) nöronal yüzey antikorlarıdır.[9,10] Akut başlangıçlı ve bilateral TLE olguları limbik ensefalite sekonder tablolarda daha sık karşımıza çıkar.[11] Bu yazıda başlıca nöronal yüzey otoantikorları ve TLE ilişkisi üzerinde durulacak, otoimmün süreçleri tetikleyen sitokinler ve TLE’ye neden olduğu bilinen sistemik hastalıklardan da kısaca bahsedilecektir.

İmmün Yanıt ve Temporal Lob Nöbetleri İmmün cevap beyinde doğal immünite ve kazanılmış (adaptif ) immünite olmak üzere 2 farklı şekilde karşımıza çıkar (Şekil 1). Doğal immün cevabı interlökinler, sitokinler, kemokinler, interferonlar, komplemanlar, prostaglandinler vb oluştururken kazanılmış immünite daha spesifik immün cevabı oluşturmakla görevli olan B ve T lenfositler veya mikroglial hücrelerle oluşturulur.[12] Doğal immünitenin epilepsi patogenezinde daha önemli rolü olduğu düşünülmektedir.[12] Sitokinlerden özellikle interlökin 1beta (IL-1β), IL-6, tümör nekroz faktör-alfa (TNF-a) limbik nöbetlerle ilişkili bulunmuştur. TNF-a’nın düşük konsantrasyonlarının antikonvülzan etkisi varken, sürekli ve yüksek konsantrasyonlu salınımının nöbete neden olduğu gösterilmiştir.[13] Proinflamatuvar sitokinler aynı zamanda astrositlere glutamat geri alımını azaltarak ve aktive glial hücrelerden eksitatör nörotransmitterlerin salınımını arttırarak nöronal hipereksitibiliteyi arttırır. Uzun dönemde proinflamatuvar sitokinlerin varlığı kan beyin bariyeri geçirgenliğinin değişimine katkıda bulunur.[14] IL-1β’nın, kompleman moleküllerinin ve doku plazminojen aktivatörünün kan beyin bariyeri geçirgenliğini değiştirdiği gösterilmiştir.[15] Öte yandan antikorla ilişkili ensefalitlerde kazanılmış immünite daha baskındır. Bien ve ark.’nın (2012) yaptığı bir çalışmada intraselüler, intranükleer ve nöronal yüzeyel otoantikor pozitifliği saptanmış toplam 17 hastanın beyin dokusu immünhistokimyasal yöntemlerle incelenmiş ve tüm hastalarda sağlıklı kontrollere göre artmış oranda T hücreleri, B hücreleri, plazma hücreleri, makrofaj ve mikrogial hücrelerinin saptandığı gösterilmiştir. Ayrıca sitotoksik T lenfosit aracılı immün cevap ile temporal lob nöbetlerine neden olan ensefalitler arasındaki hipotetik ilişki bu çalışmada yeniden doğrulanmıştır.[16]

İnterlökinlerle beyinde inflamasyon oluşumu ve membranda yer alan reseptörler arasındaki ilişki açısından bakıldığında 1999 yılında yapılan bir hayvan deneyi çalışması ile IL-1β’nın NMDA reseptörleri aracılığıyla hipokampüste elektrofizyolojik nöbetlere yol açtığı ve bu nöbet aktivitesinin IL-1Ra (interlökin1 reseptör antagonisti) aracılığıyla durdurulabildiği gösterilmiştir.[17] Benzer bir hayvan deneyi çalışmasında intrahipokampal olarak GABA A reseptör antagonistinin (bikukulin) uygulanması sonrası 2. ve 4. saatlerinde sırasıyla prokonvulzan olan IL-1β ve onun güçlü bir antagonisti ve aynı zamanda antikonvulzan etkinliği olan IL-1Ra’nın düzeylerinin immünhistokimyasal olarak arttığı gösterilmiştir.[18] Ayrıca Liimatainen ve ark. (2009) çalışmasında IL-6 seviyesi ile eksitatör bir nörotransmitter olan glutamik asit miktarları arasında da korelasyon olduğu ve düzeylerin TLE’de arttığı ancak ekstratemporal epilepsilerde bu durumun olmadığı bulunmuştur.[19] Başka bir klinik çalışma ile IL-6’nın hem fokal hem de jeneralize nöbetlerden sonra plazmadaki miktarının arttığı gösterilmiştir.[20] TLE ile sitokinler arasındaki ilişkiyi araştıran bir diğer klinik çalışmada da dirençli fokal epilepsilerde postiktal dönemde TLE grubunda IL-6 değerleri artmış olarak saptamış ancak TLE dışındaki diğer gruplarda plazma IL-6 seviyesinde artış saptanmamıştır.[21] Bütün bu çalışmalar interlökinlerin epilepsi nöbetleri ve TLE ile ilişkisinin önemine dikkat çekmektedir. İnterlökin polimorfizmleri ve epileptogenez ilişkisi genelde postravmatik

İmmünolojik cevabı başlatan olay Ensefalitler (viral, limbik, paraneoplastik vb), otoantikorlar (nöronal yüzey, intraselüler, intranükleer) SVH, travma, hipoksi, status epileptikus vb.

Doğal İmmün yanıt; IL-1b, IL-6, TNF-a

Refrakter TLE

İnflamasyon Gliozis nöronal kayıp vb

TLE

Psikiyatrik Bozukluklar

Adaptif immün yanıt; sitotoksik T hücreleri

Bellek Bozuklukları

Şekil 1. SVH: Serebrovasküler hastalıklar; IL-1b: İnterlökin 1Beta; IL-6: İnterlökin 6; TNF-a: Tümör nekroz faktör; TLE: Temporal lob epilepsisi.

47

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):46-52

epilepsi ve febril nöbetlerde ayrıca TLE de dahil olmak üzere pek çok alt başlık altında ayrıntılı olarak çalışılmıştır. Ancak polimorfik işaretleyicilerin farklı etnik gruplarda değişmesi ve çok yüksek hasta ve kontrol sayılarının gerekmesi nedeniyle sonuçlar genelde tartışmalı kalmıştır ve klinik pratiğe ışık tutmaktan uzaktır. Yurdumuzda yapılmış küçük bir olgu grubunu içeren (47 TLE olgusu ile 99 sağlıklı kontrol) bir çalışmada Türk popülasyonunda IL-1a ve IL1b polimorfizmlerinin hipokampal sklerozlu TLE olgularında güçlü bir rolü olmadığı gösterilmiştir.[22] Diğer etnik gruplarla yapılan çeşitli bilimsel çalışmalarda da benzer bulgular saptanmıştır.[23,24]

Anti-Nöronal Antikorlarla İlişkili Limbik Ensefalit ve Temporal Lob Epilepsisi Voltaj Kapılı Potasyum Kanalı Kompleksine Karşı Otoantikorlar Voltaj kapılı potasyum kanalı (VGKC) kompleksi 3 ayrı ana proteinden oluşur; CASPR2, LGI1 ve Contactin-2. CASPR2 ve LGI1, VGKC antikorlarının şu an bilinen ana hedefleridir.

VGKC ile ilişkili limbik ensefalitin prodromal döneminde ekstratemporal özellikteki fasiyobrakiyal distonik nöbetler dikkat çekici bir nöbet tipi olarak karşımıza çıkar. Klinik iyileşme görülen hastalarda serum antikor düzeyi düşme eğilimdedir. Nöbetler sıklıkla antiepileptik tedaviler ile kontrol altına alınamazken, steroid, IVIG, plazmaferez gibi immün tedaviler ile nöbet kontrolü sağlanabilir.[25-27] Öte yandan VGKC ilişkili ensefalitlerde MR görüntülemelerinde meziyal temporal lob ve amigdalada belirgin sinyal artışı ve ödem dikkati çekmektedir. İlerleyen zamanlarda hipokampüste atrofi ve sinyal artışı gözlenir.[5] Bu çarpıcı veriler ışığında yeni başlayan etyolojisi açıklanamamış TLE olgularında VGKC ilişkili limbik ensefalit ayırıcı tanılar arasında mutlaka düşünülmelidir. Sadece TLE kliniği ile karşımıza çıkan öyküde limbik ensefalit anlatılmayan VGKC antikor pozitif olgular da bildirilmiştir. Bu olguların genel klinik özellikleri, erişkin yaşta başlama, subakut gelişme, sık nöbet geçirme ile epizodik bellek problemleri ya da eşlik eden nöropsikiyatrik bulgular olarak sıralanabilir.[28] Majoie ve ark. yaptığı bir çalışmada ise nöbet tipi, nöbet başlangıç yaşı, epilepsi süresi antikor pozitif ve negatif hasta grupları arasında karşılaştırılmış ancak 2 grup arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır.

[29] Yine bu çalışmada MRG’de meziyal temporal lobta sinyal artışı ve eşlik eden hiponatremi bulunmuştur.

Kliniğimizde yapılan bir çalışmada ise literatüre benzer şekilde VGKC antikorları pozitif hastaların antiepileptik teda-

48

viye direncinin kontrol grubuna göre istatistiksel düzeyde olmasa da artmış olduğu gösterilmiştir.[9] Aynı çalışmada seropozitif hastalarda MRG’de saptanmış ak madde bozuklukları seronegatif grup ile karşılaştırıldığında anlamlı ölçüde artmış olarak saptanmıştır (Şekil 2). Bu çalışmada ayrıca meziyal temporal sklerozlu olgularda potasyum kanallarına karşı otoantikorların ön planda olduğu dikkati çekmiştir; araştırılan 26 MTS olgusu içinden 4 olguda CASPR-2 ve bir olguda VGKC kompleksine karşı otoantikor saptanırken taranan tüm diğer antikorlar negatif kalmış sadece bir glisin reseptör otoantikoru bulunmuştur.[9] Epileptik hastalarda psikiyatrik bozuklukların sıklıkla görülebildiği bilinmektedir. Bu tablolar için en gürültülü seyreden psikotik bozuklukların nöbetlerle zamansal ilişkisi önemlidir. Bu zamansal ayrıma göre sınıflanmış olan interiktal, iktal ve postiktal psikoz, TLE’ye daha büyük oranda eşlik eder.[30] Nöbet aktivitesi ile kan beyin bariyeri geçirgenliğinin arttığı gösterilmiştir.[31] Postiktal psikozda da önem taşıyan bu durum nedeniyle TLE olgularında psikoz izlendiğinde oto antikor taranması önem taşımaktadır. İlginç olarak sadece VGKC antikorlarının değil VGKC mutasyonlarının da çeşitli nörolojik hastalıklara sebep olduğu gösterilmiştir. Benign ailesel neonatal konvulziyon bu hastalıklardan biridir. TLE açısından bakıldığında da LGI1 mutasyonlarının otozomal dominant lateral TLE ile ilişkisi bilinmektedir.[32] VGKC antikor pozitifliği saptanmış bazı olguların timoma ve küçük hücreli akciğer kanserine ikincil gelişen paraneoplastik sendromlar dahilinde olabileceği akılda tutulmalıdır.[33] Potasyum kanalları bilindiği gibi nöronal hipereksitabilite, istirahat membran potansiyeli ve aksiyon potansiyelinin hızlı depolarizasyonu için kritik öneme sahiptir. K kanalları ile otoimmün epilepsi ve özellikle TLE arasında ilişkinin temelinde de muhtemelen bu mekanizmalar yatmaktadır.[34] N- metil-D-Aspartat (NMDA) Reseptörüne Karşı Otoantikorlar NMDA reseptörleri glutamat kapılı katyon kanallarıdır. Sinaptogenezis, sinaptik geçirgenlik ve plastisiteden sorumlu olan NMDA reseptörü NR1, NR2, NR3 ailelerini içeren heteromerik komplekslerden oluşur. İmmünreaktivite ağırlıklı olarak NR1 ve NR2 alt ünitelerine karşı oluşmuş olup; NMDA ilişkili ensefalitlerde diskinezi, bellek, kognitif sorunlar ve epilepsi ile ilişkisinin yanında psikiyatrik ve davranışsal semptomlar, hipoventilasyon ve otonomik instabilite ile

Temporal Lob Epilepsisi ve Otoimmünite

OLGU: Elli altı yaşında kadın hasta ilk olarak fokal nöbetini 10 yıl önce geçirdi. Özgeçmişinde hipotiroidi dışında özellik yoktu. Manyetik rezonans görüntülemede yaygın ak madde bozuklukları saptandı. Elektroensefalografi incelemesinde her iki frontotemporal bölgede birbirinden bağımsız epileptojenik odakları vardı (Şekil 2). Voltaj kapılı potasyum kanal kompleksi antikoru (VGKC) pozitifti. Üçlü antiepileptik tedavi ile (Levetirasetam 3000 mg/gün, Okskarbazepin 900 mg/ gün, Lakozamid 250 mg/gün) yeterli nöbet kontrolü sağlanamayan hasta intravenöz metilprednizolon ve intravenöz immunglobulin (IVIG) tedavisinden kısmen fayda gördü.

seyreden tablolar tanımlanmıştır.[35,36] NMDA ile ilişkili ensefalitlerde patoloji diğer antikorla ilişkili ensefalitlerden daha farklıdır; inflamatuvar hücre miktarı daha az, hücre ölümü daha ılımlı ve nöronal atrofi daha hafiftir. Bir çalışmada 4 erkek hastanın sadece birinde hipokampüste nöron kaybı saptanmıştır.[37] NMDAR-ensefalitlerinde ayrıca semiritmik göz, ağız, gövde ve ekstremite hareketleri ile opistotonus ve distoni karşımıza çıkan hareket bozukluklarıdır.[36,37] Ensefalit öncesinde prodromal dönemde başağrısı, üst solunum yolu (a)

(e)

(b)

enfeksiyonu, gastrointestinal sistem enfeksiyonu karşımıza çıkabilir. NMDA ensefaliti tanısı almış hastalarda cinsiyet dominansı kadın lehine olup, bu hastalarda over teratomu sıklığı artmıştır. Kadın hastalarda klinik başlangıcında sıklıkla psikiyatrik ve davranışsal semptomlar izlenirken erkek hastalarda nöbet ile başlangıç görece sık olarak gözlenir.[37] Akut başlangıçlı psikozla seyreden olgularda da NMDA-R antikor pozitifliği bildirilmiştir.[9,38] NMDA otoantikorlarının TLE ile ilişkisi VGKC otoantikorlarına göre daha geri planda gibi görünmekle ile birlikte Dalmau ve ark.nın (2008) bildirdiği 100 hastalık NMDA ensefaliti serisinde 79 hastada nöbet saptanmıştır. Elektrosensefalografi (EEG) incelemelerinde 77 hastada yaygın ya da frontotemporal bölgelerde yavaşlama, 21 hastada ise epileptojenik odak bulunmuştur. MRG’de 22 hastada meziyal temporal bölge sinyal değişiklikleri dikkati çekmiştir. On dört hastanın doku patolojisi incelenebilmiş ve 12 hastada hafif perivasküler inflamasyon ve onunda mikroglial aktivasyon saptanmıştır.[39] Glutamik Asid Dekarboksilaza Karşı Otoantikorlar Glutamik asit dekarboksilaz (GAD) otoantikoru limbik ensefalit, dirençli epilepsi, geç başlangıçlı serebellar ataksi ve “stiff person” sendromu, palatal miyokloni, paraneoplastik (c)

(d)

(f)

Şekil 2. (a-d) Kranyal MR görüntülerinde FLAIR ve T2 sekanslarında aksiyal ve koronal kesitlerde yaygın nonspesifik görünümlü ak madde bozukluğu. (e) Elektroensefalografi incelemesinde temporal bölgeden başlayan iktal kayıt (f) iki yanlı fronto temporal bölgelerde birbirinden bağımsız interiktal epileptojenik odaklar.

49

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):46-52

sendrom gibi heterojen bir grup nörolojik hastalığın etyolojisinde rol oynayan patogenezi tam olarak aydınlatılamamış hücre içi yerleşimli bir antikordur. GAD glutamik asidi gama aminobütirik asite (GABA) çeviren anahtar enzimdir. Ana inhibitör nörotransmitterlerden biri olan GABA antiepileptik ilaçların da ana hedeflerinden biridir.[40-42] GAD otoimmünitesi dirençli epilepsi tablolarıyla özellikle TLE ile yakından ilişkilidir. İmmunsüpresif tedaviye yanıt farklı serilerde değişken olmakla birlikte anti GAD’ın tedaviye dirençli fokal nöbetlere neden olduğu düşünülmektedir.[43] Anti-GAD ilişkili TLE olgularının patogeneze katkısını düşündüren mekanizmalardan biri GAD antikorlarının hipokampüsteki GABAerjik sinaptik bağlantılara artmış ilgisidir.

[43] Nöbet kontrolünü sağlamak için immünsüpresif tedavi sıklıkla gerekir. IV metilprednizolon, IVIG, plazmaferez, siklofosfamid dirençli olgularda nöbet kontrolü sağladığı bildirilen immünsupresif ajanlardır.[40-42] Diğer Antikorlar Yukarıda ayrıntılı olarak bahsedilmiş olan antikorlara ek olarak AMPA (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4isoxazolepropionic acid) ve glisin reseptörü de otoimmün epilepsi olgularında saptanmış diğer nöronal yüzel antikorlarının hedef aldığı yapılardır. Bu hastalarda epilepsi diğer gruplara oranla daha az sıklıkta görülmektedir.[9,44] Glisin reseptörüne karşı otoantikorlar çalışmamızda TLE tanılı bir olguda saptanarak şu an için doğrulanmayı bekleyen bu ilişkiye dikkat çekmiştir.[9] Bu otoantikorların patojenik özellikte olup olmadığı halen tartışılmakta ve henüz bilinmeyen otoimmün sorunların eşlikçileri olabileceği de ileri sürülmektedir.

Meziyal Temporal Skleroz ve Nöronal Otoantikorlar Yukarda da anlatıldığı gibi meziyal temporal sklerozun otoantikorlarla ilişkisi limbik ensefaliti izleyerek ortaya çıkabilmesinin dışında rutin epilepsili olgularda da gösterilmiştir.

Bu tabloda ön planda yer alan VGKC kompleksi dışında antiGAD ve NMDA-R antikorlarına da rastlanabilmektedir.[45,46] Quek ve arkadaşları ön planda LGI1 antikorları saptarken yakın zamanda yapılan bir çalışmada ise VGKC-kompleksine karşı antikorlar daha ön planda bulunmuş ve bu antikorları olanlarda LGI1 ve CASPR-2 nin negatif olduğu dikkati çekmiştir.[47] Bizim çalışmamızda da VGKC antikoru taşıyan bir olguda diğer antikorlar negatifken 4 CASPR-2 olgusunda da benzer şekilde diğer potasyum kanalı antikorları saptanma-

50

mıştır.[9] Bu durum potasyum kanal otoimmünitesinin tüm kanala yönelik değil fakat farklı hastalarda farklı membran proteinlerine karşı geliştiğini göstermektedir. Çalışmamız 26 olgu ile bugüne dek bildirilen en geniş meziyal temporal sklerozla giden TLE serisini nöronal otoantikorlar açısından incelemiş olup %19.2 oranında potasyum kanalı otoantikoru saptayarak en azından bir alt grubunda ciddi bir otoimmün boyut olduğunu desteklemiştir.[9] Otoimmün boyutun varlığı bu hastaların epilepsi cerrahisi açısından sorular oluşturmakla birlikte opere edilen olgularda başarılı sonuçlar da bildirilmiştir.[9,47] Sistemik Otoimmün Hastalıklar ve Temporal Lob Epilepsisi Sistemik otoimmün hastalıklar ile epilepsi ilişkisi araştırmacıların her zaman ilgisini çekmiştir. Bu hastalıklarda vaskülitik süreçler, anti-nöronal antikorlar, immün kompleks birikimleri, sitokinler, metabolik bozukluklar, enfeksiyonlar sıklıkla karşımıza çıkan olası nöbet nedenleridir. Yine bu olgularda en sık olarak temporal lob fokal nöbetleri ve EEG bulguları dikkati çekmektedir.[48] Sistemik lupus eritromatozus (SLE) olguları hastalık süresi boyunca %15 sıklıkla nöbet geçirir. Nöbetler artmış mortalite ve morbidite ile ilişkili olup sıklıkla jeneralize nöbetlerdir. Nöropsikiyatrik SLE ve epilepsi birlikteliğinin araştırıldığı 519 hastayı içeren bir çalışmada %11,7 hastada epileptik nöbet gözlenmiştir. Bu hastalardan 7’sinde tekrarlayan nöbetler görülmüş olup EEG incelemelerinde özellikle temporal ve frontotemporal bölgeye lokalize anomaliler saptanmıştır. SLE tanısı öncesi epilepsi tanısı ile takip edilen 5 hasta çalışmaya dahil edilmemiş ve bu 5 hastanın 3’ünde meziyal temporal skleroz saptanmıştır.[49] Benzer şekilde başka bir çalışmada SLE ile takip edilen 175 hastanın 17’sinde epilepsi saptanmıştır; bu hastaların 7’si meziyal temporal lob epilepsisi tanısı ile izlenmektedir.[50] Nöro-Behçet hastalığı tanılı 223 hastayı içeren bir çalışmamızda %4,46 oranında epilepsi saptanmıştır. Bu olguların %30’ında EEG incelemesinde temporal lob üzerinde epileptik aktivite görülmüştür.[51] Ayrıca Sjögren sendromu, Wegener granülomatozu, sarkoidoz, Hashimato ensefaliti gibi vaskülitik ve inflamatuvar tutulumla giden sistemik hastalıklarda da hem erişkin hem de pediatrik popülasyonda nöbet görülme sıklığı artmıştır.[52]

Temporal Lob Epilepsisi ve Otoimmünite

Sonuç Bu yazıda genel olarak otoimmün kökenli TLE’ye neden olan olası mekanizmalar üzerinde durulmuştur. İnflamasyonun neden yoğunlukla temporal loba lokalize olduğu ve spesifik inflamatuvar yolaklar halen bilinmemektedir. Meziyal temporal skleroz tablosunun potasyum kanallarında yer alan farklı yapılara karşı otoimmün yanıt gösteren bir alt grubu olduğu dikkati çekmektedir. Refrakter temporal lob nöbetlerinde otoimmün etyolojiler ayırıcı tanılar içinde yer almalı ve bu hastalar immün tedavi seçenekleri açısından değerlendirilmelidir.

Kaynaklar 1. Wieser HG; ILAE Commission on Neurosurgery of Epilepsy. ILAE Commission Report. Mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Epilepsia 2004;45(6):695–714.

2. Cascino GD. When drugs and surgery don’t work. Epilepsia 2008;49 Suppl 9:79–84.

3. Kwan P, Brodie MJ. Clinical trials of antiepileptic medications in newly diagnosed patients with epilepsy. Neurology 2003;60(11 Suppl 4):2–12.

4. Bien CG, Urbach H, Schramm J, Soeder BM, Becker AJ, Voltz R, et al. Limbic encephalitis as a precipitating event in adult-onset temporal lobe epilepsy. Neurology 2007;69(12):1236–44.

5. Bien CG, Elger CE. Limbic encephalitis: a cause of temporal lobe epilepsy with onset in adult life. Epilepsy Behav 2007;10(4):529– 38.

6. Kröll-Seger J, Bien CG, Huppertz HJ. Non-paraneoplastic limbic encephalitis associated with antibodies to potassium channels leading to bilateral hippocampal sclerosis in a pre-pubertal girl. Epileptic Disord 2009;11(1):54–9.

13. Probert L, Akassoglou K, Kassiotis G, Pasparakis M, Alexopoulou L, Kollias G. TNF-alpha transgenic and knockout models of CNS inflammation and degeneration. J Neuroimmunol 1997;72(2):137–41.

14. Bauer J, Vezzani A, Bien CG. Epileptic encephalitis: the role of the innate and adaptive immune system. Brain Pathol 2012;22(3):412–21.

15. Yepes M, Sandkvist M, Moore EG, Bugge TH, Strickland DK, Lawrence DA. Tissue-type plasminogen activator induces opening of the blood-brain barrier via the LDL receptor-related protein.

J Clin Invest 2003;112(10):1533–40.

16. Bien CG, Vincent A, Barnett MH, Becker AJ, Blümcke I, Graus F, et al. Immunopathology of autoantibody-associated encephalitides: clues for pathogenesis. Brain 2012;135(Pt 5):1622–38.

17. Vezzani A, Conti M, De Luigi A, Ravizza T, Moneta D, Marchesi F, et al. Interleukin-1beta immunoreactivity and microglia are enhanced in the rat hippocampus by focal kainate application: functional evidence for enhancement of electrographic seizures. J Neurosci 1999;19(12):5054–65.

18. Vezzani A, Moneta D, Conti M, Richichi C, Ravizza T, De Luigi A, et al. Powerful anticonvulsant action of IL-1 receptor antagonist on intracerebral injection and astrocytic overexpression in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2000;97(21):11534–9.

19. Liimatainen S, Fallah M, Kharazmi E, Peltola M, Peltola J. Interleukin-6 levels are increased in temporal lobe epilepsy but not in extra-temporal lobe epilepsy. J Neurol 2009;256(5):796–802.

20. Lehtimäki KA, Keränen T, Huhtala H, Hurme M, Ollikainen J, Honkaniemi J, et al. Regulation of IL-6 system in cerebrospinal fluid and serum compartments by seizures: the effect of seizure type and duration. J Neuroimmunol 2004;152(1-2):121–5.

21. Alapirtti T, Rinta S, Hulkkonen J, Mäkinen R, Keränen T, Peltola J. Interleukin-6, interleukin-1 receptor antagonist and interleukin-1beta production in patients with focal epilepsy: A videoEEG study. J Neurol Sci 2009;280(1-2):94–7.

7. Suleiman J, Brenner T, Gill D, Troedson C, Sinclair AJ, Brilot F, et al. Immune-mediated steroid-responsive epileptic spasms and epileptic encephalopathy associated with VGKC-complex antibodies. Dev Med Child Neurol 2011;53(11):1058–60.

22. Ozkara C, Uzan M, Tanriverdi T, Baykara O, Ekinci B, Yeni N, et al. Lack of association between IL-1beta/alpha gene polymorphisms and temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis. Seizure 2006;15(5):288–91.

8. Toyota T, Akamatsu N, Tsuji S, Nishizawa S. Limbic encephalitis associated with anti-voltage-gated potassium channel complex antibodies as a cause of adult-onset mesial temporal lobe epilepsy. J UOEH 2014;36(2):129–33.

23. Jin L, Jia Y, Zhang B, Xu Q, Fan Y, Wu L, Shen Y. Association analysis of a polymorphism of interleukin 1 beta (IL-1 beta) gene with temporal lobe epilepsy in a Chinese population. Epilepsia 2003;44(10):1306–9.

9. Ekizoglu E, Tuzun E, Woodhall M, Lang B, Jacobson L, Icoz S, et al. Investigation of neuronal autoantibodies in two different focal epilepsy syndromes. Epilepsia 2014;55(3):414–22.

24. Buono RJ, Ferraro TN, O’Connor MJ, Sperling MR, Ryan SG, Scattergood T, et al. Lack of association between an interleukin 1 beta (IL-1beta) gene variation and refractory temporal lobe epilepsy. Epilepsia 2001;42(6):782–4.

10. Bien CG, Bauer J. Autoimmune epilepsies. Neurotherapeutics 2014;11(2):311–8.

11. Free SL, Li LM, Fish DR, Shorvon SD, Stevens JM. Bilateral hippocampal volume loss in patients with a history of encephalitis or meningitis. Epilepsia 1996;37(4):400–5.

25. Bien CG. Value of autoantibodies for prediction of treatment response in patients with autoimmune epilepsy: review of the literature and suggestions for clinical management. Epilepsia 2013;54 Suppl 2:48–55.

12. Liimatainen S, Lehtimäki K, Palmio J, Alapirtti T, Peltola J. Immunological perspectives of temporal lobe seizures. J Neuroimmunol. 2013;263(1-2):1–7.

26. Vincent A, Buckley C, Schott JM, Baker I, Dewar BK, Detert N, et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of limbic enceph-

51

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):46-52

alitis. Brain 2004;127(Pt 3):701–12.

27. Thieben MJ, Lennon VA, Boeve BF, Aksamit AJ, Keegan M, Vernino S. Potentially reversible autoimmune limbic encephalitis with neuronal potassium channel antibody. Neurology 2004;62(7):1177–82.

28. Vincent A, Bien CG. Temporal lobe seizures, amnesia and autoantibodies - identifying a potentially reversible form of non-paraneoplastic limbic encephalitis. Epileptic Disord 2005;7(3):177–9.

29. Majoie HJ, de Baets M, Renier W, Lang B, Vincent A. Antibodies to voltage-gated potassium and calcium channels in epilepsy.

Epilepsy Res 2006;71(2-3):135–41.

30. Pollak TA, Nicholson TR, Mellers JD, Vincent A, David AS. Epilepsy-related psychosis: a role for autoimmunity? Epilepsy Behav 2014;36:33–8.

31. Librizzi L, Noè F, Vezzani A, de Curtis M, Ravizza T. Seizure-induced brain-borne inflammation sustains seizure recurrence and blood-brain barrier damage. Ann Neurol 2012;72(1):82–90.

32. Morante-Redolat JM, Gorostidi-Pagola A, Piquer-Sirerol S, Sáenz A, Poza JJ, Galán J, et al. Mutations in the LGI1/Epitempin gene on 10q24 cause autosomal dominant lateral temporal epilepsy. Hum Mol Genet 2002;11(9):1119–28.

33. Tan KM, Lennon VA, Klein CJ, Boeve BF, Pittock SJ. Clinical spectrum of voltage-gated potassium channel autoimmunity. Neurology 2008;70(20):1883–90.

34. D’Adamo MC, Catacuzzeno L, Di Giovanni G, Franciolini F, Pessia M. K(+) channelepsy: progress in the neurobiology of potassium channels and epilepsy. Front Cell Neurosci 2013;7:134.

35. Benarroch EE. NMDA receptors: recent insights and clinical correlations. Neurology 2011;76(20):1750–7.

36. Dalmau J, Tüzün E, Wu HY, Masjuan J, Rossi JE, Voloschin A, et al. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol 2007;61(1):25–36.

37. Viaccoz A, Desestret V, Ducray F, Picard G, Cavillon G, Rogemond V, et al. Clinical specificities of adult male patients with NMDA receptor antibodies encephalitis. Neurology 2014;82(7):556– 63.

38. Kayser MS, Titulaer MJ, Gresa-Arribas N, Dalmau J. Frequency and characteristics of isolated psychiatric episodes in anti– N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis. JAMA Neurol 2013;70(9):1133–9.

39. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, et

52

al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7(12):1091-8.

40. Liimatainen S, Peltola M, Sabater L, Fallah M, Kharazmi E, Haapala AM, et al. Clinical significance of glutamic acid decarboxylase antibodies in patients with epilepsy. Epilepsia 2010;51(5):760–7.

41. Errichiello L, Striano S, Zara F, Striano P. Temporal lobe epilepsy and anti glutamic acid decarboxylase autoimmunity. Neurol Sci 2011;32(4):547–50.

42. Falip M, Carreño M, Miró J, Saiz A, Villanueva V, Quílez A, et al.

Prevalence and immunological spectrum of temporal lobe epilepsy with glutamic acid decarboxylase antibodies. Eur J Neurol 2012;19(6):827–33.

43. Vianello M, Bisson G, Dal Maschio M, Vassanelli S, Girardi S, Mucignat C, et al. Increased spontaneous activity of a network of hippocampal neurons in culture caused by suppression of inhibitory potentials mediated by anti-gad antibodies. Autoimmunity 2008;41(1):66–73.

44. Lai M, Hughes EG, Peng X, Zhou L, Gleichman AJ, Shu H, et al.

AMPA receptor antibodies in limbic encephalitis alter synaptic receptor location. Ann Neurol 2009;65(4):424–34.

45. McKnight K, Jiang Y, Hart Y, Cavey A, Wroe S, Blank M, et al. Serum antibodies in epilepsy and seizure-associated disorders.

Neurology 2005;65(11):1730–6.

46. Quek AM, Britton JW, McKeon A, So E, Lennon VA, Shin C, et al.

Autoimmune epilepsy: clinical characteristics and response to immunotherapy. Arch Neurol 2012;69(5):582–93.

47. Brenner T, Sills GJ, Hart Y, Howell S, Waters P, Brodie MJ, et al.

Prevalence of neurologic autoantibodies in cohorts of patients with new and established epilepsy. Epilepsia 2013;54(6):1028– 35.

48. Devinsky O, Schein A, Najjar S. Epilepsy associated with systemic autoimmune disorders. Epilepsy Curr 2013;13(2):62–8.

49. Appenzeller S, Cendes F, Costallat LT. Epileptic seizures in systemic lupus erythematosus. Neurology 2004;63(10):1808–12.

50. Toyota T, Akamatsu N, Tanaka A, Shouzaki T, Tsuji S, Saito K, et al.

Mesial temporal lobe epilepsy as a neuropsychiatric syndrome of systemic lupus erythematosus. Epilepsia 2013;54(3):33–6.

51. Aykutlu E, Baykan B, Serdaroglu P, Gökyigit A, Akman-Demir G. Epileptic seizures in Behçet disease. Epilepsia 2002;43(8):832– 5.

52. Valencia I. Epilepsy in systemic autoimmune disorders. Semin Pediatr Neurol 2014;21(3):226–31.

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):53-66

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.15807

DERLEME / REVIEW

Epilepsi İle İlişkili Sistemik Otoimmün Hastalıklar Autoimmune Diseases Associated with Epilepsy Murat KÜRTÜNCÜ,1 Burcu ALTUNRENDE,2 Gülşen AKMAN DEMİR2 1 2

Dr. Murat KÜRTÜNCÜ

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul

Özet Sistemik otoimmün hastalıkların seyrinde merkezi sinir sistemi (MSS) nadir olmayarak tutulmaktadır. Bu hastalıklar içinde sistemik lupus eritematozus (SLE), romatoid artrit, Behçet hastalığı gibi bağ dokusu hastalıkları, sarkoidoz, granülomatöz anjit gibi granülomatöz hastalıklar, inflamatuvar bağırsak hastalıkları, Çölyak hastalığı gibi otoimmün bağırsak hastalıkları, Hashimoto ve Graves hastalığı gibi tiroid hastalıkları vardır. Bu hastalıkların seyrinde MSS tutulumuna bağlı lezyonlara sekonder epileptik nöbetler izlenebileceği gibi SLE gibi hastalıklarda belirgin bir lezyon olmadan da epilepsi ortaya çıkabilmektedir. Bu derlemede sistemik otoimmün hastalıklarda izlenen nörolojik tutulum, epileptik olaylar temel alınarak özetlenmektedir.

Anahtar sözcükler: Behçet hastalığı; çölyak hastalığı; diabetes mellitus; epilepsi; granülomatöz anjit; Hashimoto hastalığı; inflamatuvar bağırsak hastalıkları; romatoid artrit; sarkoidoz; sistemik lupus eritematozus; sistemik otoimmün hastalıklar; Sjögren sendromu.

Summary Involvement of the central nervous system (CNS) during the course of systemic autoimmune diseases is not rare. Connective tissue disorders such as systemic lupus erythematosus (SLE), rheumatoid arthritis, Behçet’s disease; granulomatous disorders such as sarcoidosis, granulomatous angitis; autoimmune bowel disorders such as inflammatory bowel and Celiac diseases; thyroid disorders such as Hashimoto and Graves diseases are best examples of the autoimmune diseases in this category. Epileptic seizures may be observed in patients with and without any obvious lesions in these disorders. In this review, we will summarize patterns of neurological involvement in systemic autoimmune diseases associated with epilepsy.

Keywords: Behçet’s disease; Celiac disease; diabetes mellitus; epilepsy; granulomatous angitis, Hashimoto disease; inflammatory bowel diseases; rheumatoid arthritis; sarcoidosis; systemic lupus erythematosus; systemic autoimmune diseases; Sjögren’s syndrome.

Giriş Son yıllarda otoimmünite ve epilepsi birlikteliği hakkında yapılan çalışmalar giderek artmaktadır. Otoimmün hastalıkların merkezi sinir sisteminde (MSS) oluşturduğu lezyonlara sekonder epileptik nöbetler kadar, başka otoimmün mekanizmaların da epilepsi eşiğini düşürdüğü görüşü yaygınlık kazanmaktadır. Bu mekanizmalar içinde en önemli sırayı anti-nöronal antikorlar almaktadır. Bu antikorların nöronal hasarla ortaya saçılan antijenlere karşı immün sistemin uyarılması veya otoimmüniteye yatkın bir bireyde immün uyarılma yelpazesinin genişlemesi zemininde ortaya çıktığı düşüncesi hakimiyet kazanmıştır. Anti-nöronal antikorlar dışında ortamda bulunan sitokin ve kemokinlerin de nöro-

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

nal hipereksitabiliteyi kolaylaştırdığı düşünülmektedir. Bu derlemede en sık izlenen sistemik otoimmün hastalıkların seyrinde ortaya çıkan epilepsi tabloları özetlenmektedir.

Sistemik Lupus Eritematozus Sistemik lupus eritematozus (SLE) yaygın organ tutulumu ile giden, otoimmün bir hastalıktır. En sık deri ve eklem bulguları izlenen SLE’de esas morbidite renal, nörolojik, kardiyovasküler, gastrointestinal ve oftalmolojik tutulum nedeni ile olmaktadır (Tablo 1).[1] SLE sinir sisteminde beyin, omurilik, meninksler ve periferik sinir sisteminde hasar ortaya çıkarabilmektedir.

Geliş (Submitted) : 11.10.2015 Kabul (Accepted) : 02.11.2015 İletişim (Correspondence) : Dr. Murat KÜRTÜNCÜ e-posta (e-mail) : kurtuncum@gmail.com

53

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):53-66

Tablo 1. Sistemik lupus eritematozusun tanı kriterleri. Amerikan Romatoloji Koleji’nden uyarlanmıştır (1997)[1] Aşağıdakilerden dördünün olması gereklidir 1. Malar rash 2. Diskoid lupus 3. Fotosensitivite 4. Oral veya nazofarengeal ülserler 5. İkiden fazla eklemde nonerozif artrit 6. Serozit 7. Böbrek tutulumu 8. Nörolojik tutulum 9. Hematolojik tutulum 10. Anti-dsDNA, anti-Smith veya anti-fosfolipid antikor pozitifliği 11. ANA pozitifliği Hastalığın merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumuna nöropsikiyatrik-SLE (NP-SLE) adı verilmektedir. Nöropsikiyatrik tutulum SLE tanı kriterleri içinde yer almaktadır.

Amerikan Romatoloji Koleji (‘’American College of Rheumatology’’) tarafından SLE’de izlenen 19 nöropsikiyatrik belirti tanımlanmıştır (Tablo 2). Epileptik nöbetler de bu belirtilerden biridir.[2] SLE hastalarının %14-57’sinde MSS tutulumu izlenmektedir.

Tutuluma ait bulgular da hastaların %77’sinde ilk iki yılda ortaya çıkmaktadır. Hastalarda izlenen en sık nörolojik yakınmalar başağrısı (%48) ve psikiyatrik belirtilerdir (%23).

Bunları epileptik nöbetler ve serebrovasküler hastalıklar takip etmektedir.[4] [3,4]

SLE hastalarında 20’yi aşkın anti-nöronal antikor saptanmıştır.

[5] Bu antikorların pozitiflik oranı da nörolojik tutulumu olan hastalarda yaklaşık olarak 2/3 oranındadır. Bu oran nörolojik tutulumu olmayan SLE hastalardaki orana göre 2 kat daha fazladır.[6] Bu antikorlar içinde ön plana çıkanların başında glutamaterjik sisteme karşı gelişen antikorlar gelmektedir.

SLE hastalarının %14-35’inde anti-NMDA-NR2A/B antikorunun olduğu saptanmıştır.[7-9] Hatta bu antikorların bazılarının anti-dsDNA ile çapraz reaksiyon gösterdiği de saptanmıştır.[10] MSS’nin majör eksitatör nörotransmitteri olan glutamatın, ortamda fazla miktarda bulunmasının eksitotoksisite ile hücre hasarına yol açtığı uzun zamandır bilinmektedir. Anti-NMDANR2A/B antikorunun glutamaterjik reseptörlerden zengin olan hipokampal nöronlarda disfonksiyona neden olmasının altında yatan sebep bu olabilir. Hatta bu durum SLE hastalarında izlenen psikiyatrik sorunların kaynağı da olabilir.[11]

54

Tablo 2. Sistemik lupus eritematozusta izlenen nöropsikiyatrik sendromlar[2] Merkezi sinir sistemi Aseptik menenjit Serebrovasküler hastalık Demiyelinizan sendromlar Başağrısı (migren ve benign intrakranyal hipertansiyon) Hareket bozuklukları (kore) Epileptik nöbetler Akut konfüzyonel durum Miyelopati Kaygı bozukluğu Duygudurum bozukluğu Psikoz Periferik sinir sistemi Akut inflamatuvar demiyelinizan poliradikülopati (Guillain-Barre´ sendromu) Otonom nöropati Mononöropati veya mononöritis multipleks Myastenia gravis Kranyal nöropati Pleksopati Polinöropati

Anti-NMDA dışında NP-SLE hastalarının %39’unda α–tübuline karşı antikor olduğu da gösterilmiştir. Bu oran nörolojik tutulumu olmayan hastalara göre 9 kat daha fazladır.[12] Mikrotübulin proteinlerinin yapı taşı olan α–tübulin, hücre iskeletinin morfolojisini ve organellerin transportunda rol oynayan önemli proteinlerden biridir. Bu yapıya karşı gelişen antikorların patojen olup olmadığı henüz netlik kazanmamış olsa da, anti-α-tübulin antikorlarının nöronal disfonksiyona neden olma olasılıkları yüksektir.

Sekonder antifosfolipid sendromu nedenlerinin başında yer alan SLE’de anti-fosfolipid antikorlarını nörolojik tutulum ile ilişkilendiren çalışmalar da mevcuttur. Buna karşın halen anti-fosfolipid antikorları ile NP-SLE arasındaki ilişki net değildir. Bu konuda yapılan araştırmalar en azından, SLE hastalarında izlenen nörolojik tutulumdan sorumlu en önemli faktörün anti-fosfolipid antikorlarının olmadığını telkin etmektedir.[13-15] NP-SLE’de beyinde aseptik menenjit ve vaskülite sekonder iskemik ve demiyelinizan lezyonlar izlenebilir. Lezyonlu hastalarda parenkimal irritasyon zemininde semptomatik epilepsi de ortaya çıkabilmektedir. Bunların yanısıra MSS’de

Epilepsi İle İlişkili Sistemik Otoimmün Hastalıklar

lezyon olmadan da nöropsikiyatrik bulgular ve epileptik nöbetler de ortaya çıkabilmektedir.[16] SLE hastalarında epileptik nöbetler hastaların %6,714,4’ünde, özellikle hastalığın ilk yıllarında ortaya çıkmaktadır.[17-19] Nadir olmayarak nöbetler hastalığın ilk bulgusu da olabilmektedir.[2,20] Tayvan Ulusal Sağlık Enstitüsü’nde kayıtlı 32.301 hastalık bir seride epilepsi insidansının 9,1:10.000 hasta yılı olduğu saptanmıştır. SLE’nin kendi başına epilepsi insidansını 2,9 kat arttırdığı ve bu artışın da genellikle genç nüfusta daha belirgin olduğu ortaya konmuştur.[21] SLE Uluslararası Ortak Çalışma Klinikleri (“The Systemic Lupus International Collaborating Clinics”) tarafından yapılan, 30 merkezin dahil edildiği 1.631 SLE hastalık bir çalışmada, epileptik nöbet geçiren hasta oranının %4,6 olduğu bildirilmiştir.[22] Çalışmada kaydedilen nöbetlerin %66’sı jeneralize %44’ü ise parsiyel nöbet şeklindedir. Hastaların çoğu ilk nöbetlerini hastalığın ilk yıllarında geçirmişlerdir.

Sistemik antikorların hiçbiri ile epilepsi arasında bir ilişki olmadığının saptanması ve tek başına anti-malarial ilaç kullanan hastalarda nöbet sıklığının daha az olması dikkat çekicidir. Ayrıca çalışmada hastaların sadece %21’inde rekürrens izlenmiştir. Kadınlarda, düşük eğitimli ve genç yaştaki hastalarda rekürrens oranı da daha yüksek bulunmuştur. Buna karşın yaşın epileptik nöbetlerin ortaya çıkışı ile ilgisi bulunmamaktadır.[23] 142 hastalık başka bir çalışmada hastaların %77’inin tonikklonik, %12’sinin kompleks parsiyel, %7’sinin basit parsiyel, %4’ünün sekonder tonik-klonik nöbet geçirdiği bildirilmiştir.[24] Rekürrens oranı %43-53’tür[24,25] ve bu durumun serebrovasküler hastalığı olan veya parsiyel nöbetli hastalarda daha sık olduğu dikkati çekmektedir. Ayrıca rekürrens izlenen hastaların %85’inin ikinci nöbetleri ilk yıl içinde gerçekleşmektedir.

rik serebral aktivite, yaygın organizasyon bozukluğu gibi nonspesifik bulgular izlenmektedir.[23] İlginç olarak, anti-fosfolipid antikoru pozitif olan hastaların EEG’lerinde bir patoloji bulunma olasılığı da daha yüksektir.[27] Nöropsikiyatrik-SLE seyrinde epileptik nöbetlerin izlenmesinin dışında antiepileptiklerin de lupus benzeri tablolara neden olabileceği akılda tutulmalıdır. Bu ilaçlar içinde karbamazepin, difenilhidantoin, etosüksimid ve pirimidon en iyi bilinenleridir.[28-30] Bunlar dışında nadir olmakla birlikte valproat, zonisamid ve lamotrijin ile NP-SLE gelişen vaka bildirileri de mevcuttur.[31-33] İlaçlara bağlı lupusta her ne kadar ANA pozitifliği sık olsa da, anti-DNA antikorlarının varlığı nadirdir. İlaçların hangi mekanizma ile otoimmün yanıtı başlattığı açık olmasa da epigenetik mekanizmaların ortaya çıkardığı değişikliklerin bu süreci başlatabileceğine dair hipotezler mevcuttur. Örneğin valporoat uzun zamandan beri çok iyi bilinen bir histon deasetilaz inhibitörüdür. Bu enzimin inhibisyonunun histonlarda modifikasyon yaparak progenitör genlerin aktivasyonunu sağladığı gösterilmiştir.[34] Ayrıca valproat %80 oranında proteinlere bağlanmaktadır.

Renal tutulumu olan SLE hastalarında hipoalbuminemi nedeni ile serbest valproat düzeyi hızlıca yükselebilmektedir.

Bu nedenle, zaten terapötik aralığı dar bir ilaç olan valproatın renal tutulumu olan hastalarda kullanımına dikkat edilmelidir.[35]

Bir başka çalışmada hastaların yarısında inmeye bağlı semptomatik epilepsi, yarısında da mezial temporal lob epilepsisinin olduğu bildirilmiştir. Mezial temporal lob epilepsisi olan hastaların yarısında da mezial temporal skleroz olduğu saptanmıştır.[26] Bu hastalarda nöbetler valproat ile yeterli düzeyde kontrol altına alınamamış, ve bir hastaya da amigdalohippokampektomi cerrahisi uygulanmıştır.

NP-SLE hastalarının tedavisinde yüksek doz metilprednizolon uygulanmaktadır. Bu tedavi ile remisyona sokulan hastalarda relapsların engellenmesi için immünsüpresan tedavilere geçilmelidir. Bu tedaviler içinde en sık kullanılanı siklofosfamiddir. Bu tedavi aylık pulse tedaviler şekilde verilmektedir. Her ne kadar kullanılan dozda genelgeçer bir anlaşma olmasa da, kliniğimizde aylık 1000 mg’lık doz rapelleri şeklinde, hastanın klinik yanıtına göre 6-12 aylık kürler uygulanmaktadır. Siklofosfamid tedavisi sonrasında da hastaların bir oral immünsüpresan tedavi altında tutulması gereklidir. Bu tedaviler içinde de en sık olarak kullanılan ilaçlar azatioprin ve mikofenolat mofetildir. Nörolojik tutulumlu SLE hastaları için her ne kadar immünsüpresan tedavi süresi net olmasa da sık olarak uygulanan süre en az 5 yıldır. Son yıllarda SLE tedavisinde rituksimabın da etkin olduğunu gösteren vaka bildirileri vardır.[36]

Epileptik NP-SLE’li hastaların çoğunda elektroensefalografi (EEG) normaldir. EEG’si bozuk hastalarda da sıklıkla asimet-

Nöropsikiyatrik-SLE hastalarında epilepsinin prognozunun iyi olduğu, çoğu zaman uzun süreli antiepileptik tedaviye

55

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):53-66

ihtiyaç duyulmadığı söylenebilir.[22] Ayrıca epileptik hastaların sadece %24’ünde politerapi gerekmektedir.[29] Buna karşın nadir olmakla birlikte status epileptikus gibi ağır tabloların da ortaya çıkabileceği akılda tutulmadır.[37,38]

Anti-Fosfolipid Sendromu Antifosfolipid sendromu (APS) arteryel ve venöz trombozların izlendiği otoimmün bir hastalıktır. Hastalık tanısı için trombotik olaylar veya gebelik komplikasyonuna eşlik eden hastalığa spesifik antikorların varlığı gereklidir. Bu antikorlar içinde anti-fosfolipid (aPL), antikardiolipin veya anti-ß2 glikoprotein-I antikorları vardır.

APS primer veya sekonder nedenlerle ortaya çıkabilmektedir (Tablo 3).[39] Avrupa fosfolipid projesinde 1000 hastanın %53’ünün primer APS, %36’sının SLE’ye sekonder, %11’inin başka hastalıklar ile ilişkili olduğu bildirilmiştir.[40] Hastaların çoğunda trombotik olaylar hastalığın ilk yılı içinde ortaya çıkmaktadır. En sık izlenen hastalık inme, geçici iskemik atak, derin ven trombozu ve pulmoner embolidir. Ayrıca hastalarda epilepsi, migren, kore, depresyon, psikoz, demans, Guillain–Barré sendromu, transvers miyelit, multipl skleroz (MS) benzeri beyin lezyonları, polinöropati, idiopatik intrakranyal hipertansiyon, sensorinöral işitme kaybı, Sneddon sendromu, livedo retikülaris, trombositopeni, deri ülserleri, amorosis fugaks, retinal arter ve ven trombozu, miyokard enfarktüsü, kalp kapak vejetasyonları, ve otoimmün hemolitik anemi izlenebilmektedir.[39,41-43] Hastaların 10 yıllık sağkalım oranı %91’dir. Her ne kadar APS sinsi seyretse de nadiren çoklu organ yetmezliği şeklinde katastrofik seyreden vakalar da bildirilmiştir.

APS’de ortaya çıkan birçok nörolojik belirtiyi sadece trombotik olaylarla açıklamak mümkün değildir.[43] Antifosfolipid antikorları (aPL) ve anti-kardiolipin antikorları nöral dokuya bağlanmaktadır.[44,45] Ayrıca aPL’nin glutamaterjik serebellar granüler hücrelerin aktivitesini NMDA glutamat reseptörlerini fazla aktive ederek bozduğu da gösterilmiştir.[46] Bunlar dışında aPL ATP’ye bağlanıp nöronal disfonksiyon ve GABA inhibisyonuna da neden olmaktadır.[47,48] Bu mekanizmalar hastalık seyrinde ortaya çıkan epilepsinin patogenezinde rol oynayabilir.

Epileptik nöbetler hastaların %7.0-13.8’inde görülmektedir.[40,49] Bu hastaların da yarısı ilk yılda ortaya çıkmaktadır.

APS’de nöbetler parsiyel veya jeneralize olabilmektedir.

[50] Ayrıca epilepsi SLE’ye sekonder gelişen APS’de primer

56

Tablo 3. Antifosfolipid sendromunun nedenleri[39] Sistemik hastalıklar Sistemik lupus eritematozus Lupus benzeri sendromlar Sneddon sendromu Behçet hastalığı Sjögren Psöriasis Romatoid artrit Temporal artrit Skleroderma Enfeksiyonlar HIV, HCV, EBV, CMV, HSV, Parovovirüs B19, lyme, lepra, sifilis, aşı sonrası Tümörler Timoma, kronik lenfositik lösemi, Waldenström hastalığı İlaçlar Prokainamid, fenotiazinler, kinin, oral kontraseptifler, anti-TNF ajanlar HIV: Human immunodeficiencency virus; HCV: Hepatit C virusu; EBV: Ebstein-Barr virusu; HSV: Herpes simpleks virusu.

APS’ye göre yaklaşık olarak 2 kat daha sık izlenmektedir.[51] Epilepsisi olan APS’lerde vasküler olaylar, trombositopeni, livedo retükülaris ve valvüler kalp hastalığı da epilepsisi olmayan APS’li hastalara göre daha sıktır.[51] Antifosfolipid sendromu ile ilişkili epilepside antiepileptik seçiminde antikoagülanlar ile etkileşmeyecek bir tedavinin seçilmesi uygundur. Bu nedenle levetirasetam iyi bir alternatif olabilir.[52] APS her ne kadar otoimmün bir hastalık olsa da immünoterapinin işe yaradığını gösteren bir çalışma yoktur. Bu nedenle hastalarda immünoterapi rutin olarak önerilmemektedir.

Serebrovasküler hastalık (SVH) izlenen APS hastalarında önerilen tedavi uzun süreli antikoagülan tedavidir. Serebrovasküler hastalık izlenmemiş hastalarda ise aspirin tedavisi warfarin tedavisi kadar inme proflaksisi sağlamaktadır.[43,53]

Sjögren Sendromu Sjögren sendromu (SS) tükürük ve gözyaşı bezlerinin lenfositik infiltrasyonunun izlendiği otoimmün bir hastalıktır.

SS’nin sıklığı 0.1-0.6 düzeyindedir ve romatoid artritten (RA) sonra toplumdaki en sık otoimmün hastalıktır. Kadın/erkek oranı 9’dur ve genellikle 4.-5. dekadlarda ortaya çıkmaktadır.

[54] Sjögren sendromu primer veya sekonder olarak, başka

Epilepsi İle İlişkili Sistemik Otoimmün Hastalıklar

hastalıkların seyrinde ortaya çıkabilir. Tanısında 2002’de yayınlanmış olan Amerika-Avrupa ortak tanı kriterleri kullanılmaktadır (Tablo 4).[55] SS’nin seyrinde anti-SSa (Ro), anti-SSb (La), ANA ve monoklonal IgMκ immünoglobülin kriyoglobinleri izlenmektedir.

Anti-SSa ve Anti-SSb antikorları yaklaşık olarak hastaların yarısında pozitiftir.[56] Hastalık için anti-SSb anti-SSa’ya göre daha spesifiktir.[57] Buna karşın anti-SSa’ya sahip hastaların nörolojik olarak klinikleri de daha ağır seyretmektedir.[58] Primer SS hastalarının %15-28’inde nörolojik tutulum izlenmektedir. Nörolojik bulgular hastaların %25-81’inde sistemik yakınmalardan önce ortaya çıkmaktadır.[59,60] En sık nörolojik bulgu ise periferik nöropatidir. Bu da özellikle duysal polinöropati veya ince lif nöropatisi şeklinde olmaktadır. Hastalık seyrinde ayrıca parkinsonizm, epilepsi, nöromiyelitis optika (NMO), aseptik menenjit, kranyal nöropatiler ve miyelit de bildirilmiştir.[57,61] Bu hastalıklar içinde ilginç olarak primer SS ile NMO hastalığının birlikteliğini gösteren yayınlar her geçen yıl artmaktadır. Patofizyolojisinde aquaporin-4’e karşı antikorların rol oynadığı NMO ile SS’nin koinsidansının yüksek olmasının nedeni, tükürük bezlerinde fazla miktarda bulunan aquaporin-5 ile çapraz reaksiyon olabilir.[62] Primer SS hastalarında epileptik nöbetler oldukça nadirdir (%3-7).[63,64] Epileptik nöbetler genellikle sicca semptomla-

Tablo 4. Sjögren Sendromu (SS) Amerika-Avrupa ortak tanı kriterleri 2002[55] Primer SS 1. Aşağıdaki 6 maddeden 4’ünün ve histopatoloji veya serolojinin pozitif bulunması 2. Objektif kriterden 3’ünün pozitif olması Sekonder SS Potansiyel olarak SS’ye neden olabilen bir hastalığın varlığında 1. veya 2. maddelerden biri ve 3., 4 . ve 5. maddelerden ikisinin olması Subjektif kriterler 1. Oküler semptomlar 2. Oral semptomlar Objektif kriterler 3. Oküler belirtiler (pozitif Schirmer veya diğer göz kuruluk skor yüksekliği) 4. Pozitif histopatoloji 5. Pozitif siyalografi, tükürük bezi sintigrafisi veya miktar olarak azalmış tükürük sıvısı 6. Pozitif Ro (Ssa) veya La (SSb)

rından önce başlamaktadır[60] ve kompleks parsiyel nöbetler şeklinde ortaya çıkmaktadır. Hastaların hemen hepsinin beyin manyetik rezonans görüntülemelerinde (MRG) lezyon izlenmektedir. Aslında SS hastalarının %48-80’inin beyin MRG’sinde ak madde lezyonları izlenmektedir. Bu durum yaş ile uyumlu sağlıklı kontrollere göre belirgin olarak yüksektir.[65,66] Bu nedenle epileptik nöbetler gerçekte lezyonlara sekonder gelişmiyor olabilir.

SS ile epilepsi ilişkisini vurgulayan literatür oldukça yetersizdir. Beyin lezyonu olmayan epileptik hastalarda SS’nin araştırılmasının yersiz olduğu söylenebilir. Yayınlanan az sayıdaki hastadan çıkarılabilecek ortak görüş epileptik SS hastalarının genel olarak iyi seyrettiği yönündedir.

Behçet Hastalığı Behçet hastalığı başlıca oral aft, üveit, genital ülserler ve cilt lezyonları ile karakterize, sistemik inflamatuvar bir hastalıktır.

Etiyolojisi bilinmemekle beraber, oto-inflamatuvar bir hastalık olabileceği düşünülmektedir.[67] Büyük serilerde Behçet hastalarının %5-10’unda nörolojik tutulum görülebileceği gösterilmiştir. Nörolojik tutulumu olan olguların dörtte üçünde parenkimal nöro-Behçet olarak adlandırdığımız beyinsapı-diensefalik lezyonlar görülmektedir. Geri kalanın büyük bir kısmında dural sinüs trombozu, çok daha seyrek olarak da arteriyel MSS tutulumu veya aseptik menenjit gibi tablolar görülebilmektedir.[68] Parenkimal nöro-Behçet hastalarında tipik olarak beyinsapı-diensefalon-bazal ganglia bölgesi lezyonları görülür; kortikal lezyonlar son derece nadirdir.[69] Nöro-Behçet seyrinde epileptik nöbetler çok seyrek olarak görülür. İkiyüzyirmiüç nöro-Behçet hastasından oluşan bir seride 10 hastada epileptik nöbetler gözlenmiş, bunların sadece 5’i (%2,2) nöro-Behçet hastalığı ile doğrudan ilişkilendirilebilmiştir; geri kalan 5 hastada idiyopatik epilepsi veya metabolik nedenlerle tetiklenen epileptik nöbetler gözlenmiştir. Nöro-Behçet hastalığı seyrinde epileptik nöbetlerin bu denli seyrek görülmesinin önemli bir nedeninin gerek klinik, gerek radyolojik, gerekse histopatolojik olarak korteks tutulumunun çok geri planda olması olduğu düşünülmektedir. Ancak, ilginç olarak nöro-Behçet ile ilişkili nöbetlerin daha yüksek bir mortalite ile ilişkili olduğu saptanmıştır; bu 5 hastadan 4’ü nöbetlerin ortaya çıkmasından sonra 1-5 yıl içinde kaybedilmiştir.[70] Dural sinüs trombozlu Behçet hastalarında da epileptik nöbetler çok seyrek görülmektedir. Behçet hastalığına bağ-

57

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):53-66

lı dural sinüs trombozu olguları ile diğer nedenlere bağlı dural sinüs trombozu olgularının karşılaştırıldığı bir çalışmada, birinci grupta 36 olgudan sadece birinde (%3) epileptik nöbetler görülürken, diğer grupta bu oran %50 bulunmuştur.[71] Bunun nedeni Behçet hastalığına bağlı sinüs trombozunda venöz enfarktın çok seyrek görülmesi olabilir. Farklı toplumlardan nöro-Behçet hastalarında %17-20 gibi daha yüksek epileptik nöbet oranları da bildirilmiştir.

[72] Nöro-Behçet hastalarında bir alt gruba özellikle dikkat çekmek gerekir; siklosporin kullanan hastalarda parenkimal nörolojik tutulumun tetiklenebileceği bilinmektedir.

Siklosporin kullanımına bağlı gelişen parenkimal nöroBehçet tablosunda siklosporin toksisitesindekine benzer şekilde kortikal lezyonlar ve yaklaşık %30’unda epileptik nöbetler görülebilmektedir; ancak bu hastalarda tipik beyinsapı lezyonları da bulunmaktadır.[72,73] Bunlardan dolayı, parenkimal nöro-Behçet hastalarında siklosporin kullanılması önerilmemektedir.

Nöro-Behçet hastalığı tedavisinde yüksek doz iv. steroid ile birlikte uzun süreli oral steroidler ve immünsüpresan tedaviler kullanılmaktadır.[74] Ayrıca refrakter hastalarda interferon alfa, anti-tümör nekroz faktör tedaviler, anti-interlökin 1 gibi seçenekler kullanılabilmektedir. Hastalık seyri esnasında epileptik nöbet geçiren olgularda nöbet tipine göre seçilen antiepileptikler kullanılabilir. Behçet hastalarında çoklu ilaç kullanımı sık görüldüğünden, mümkün olduğunca ilaç etkileşimi düşük tedaviler tercih edilmelidir.

Sarkoidoz Sarkoidoz etyolojisi bilinmeyen multisistemik nonkazeifiye granulomlarla seyreden inflamatuvar bir hastalıktır. Ön planda akciğerleri etkiler; ancak, farklı organ tutulumları da olabilir. Olguların yaklaşık %5-15’inde sinir sistemi de etkilenebilir ve bu durum nöro-sarkoidoz olarak adlandırılmaktadır;[75] otopsi serilerinde bu oran %25’leri bulabilir. Akciğer tutulumu olmaksızın sadece sinir sisteminde sarkoidoz görülmesi %1 oranında söz konusudur.[76] Buna karşın, nöro-sarkoidoz olgularının yaklaşık %50’sinde ön planda nörolojik tutulum görülmektedir.[72] Sarkoidoz tanısı genellikle histopatolojik doğrulamaya dayanmaktadır; bunun yapılamadığı durumlarda tanı güçlükleri ile karşılaşılabilmektedir.

Zajicek ve ark. nöro-sarkoidoz için tanı kriterleri önermiştir.

Buna göre, kesin nöro-sarkoidoz diyebilmek için sarkoidozla uyumlu klinik bulguların olması, diğer olasılıkların dışlanması ve sinir sistemi tutulumuna dair histopatolojik kanıt

58

gerekmektedir. Sarkoidozla uyumlu klinik bulguların olması, inflamatuvar sinir sistemi hastalığına dair laboratuar kanıtların varlığı, ancak sinir sistemi dışına dair histopatolojik kanıt varsa olası nöro-sarkoidozdan, , yukarıdaki kriterlerin tamamlanmadığı durumlarda muhtemel nöro-sarkoidozdan sözedilebilir.[75] Sarkoidozda MSS, periferik sinir sistemi ve kaslar tutulabilir; hastalar tutulum bölgesine göre farklı klinik tablolarla karşımıza gelmektedir. En sık görülen bulgular arasında sırasıyla multipl kranyal nöropatiler, tümör benzeri granülomatöz lezyonlar, aseptik menenjit ve hipotalamo-hipofizer aksın etkilenmesi sonucu ortaya çıkan endokrin bozukluklar yer almaktadır. Hastalık seyri içinde obstrüktif hidrosefali, poliradikülopati ve farklı tiplerde polinöropati veya miyopati de gelişebilir. Epileptik nöbetler görece seyrektir; hastaların yaklaşık %15’inde epileptik nöbetler görülmektedir ve bunun daha kötü prognozla ilişkili olduğu düşünülmektedir;[72,76] çocuklarda epileptik nöbetler biraz daha sık görülür.[72] Nöro-sarkoidoz hastalığı tedavisinde yüksek doz iv. steroid ile birlikte uzun süreli oral steroidler ve immünsupresan tedaviler kullanılmaktadır.[75,77] Ayrıca refrakter hastalarda anti-tümör nekroz faktör tedaviler de önerilmektedir.[77] Periferik sinir hastalığı varsa (intravenöz immünoglobülin) IVIg kullanılabilir. Hastalık seyri esnasında epileptik nöbet geçiren olgularda nöbet tipine göre seçilen antiepileptikler kullanılabilir. Dirençli olgularda epilepsi cerrahisi gündeme gelebilir.[72]

Romatoid Artrit Romatoid artrit (RA) daha çok eklemlerin tutulumu ile giden otoimmün bir hastalıktır. Buna karşın hastalarda birçok ekstraartiküler bulgular da izlenmektedir. Bunlar içinde deri, göz, akciğer ve sistemik vasküler yapıların tutulumuna sekonder bulgular bulunmaktadır.

RA hastalarının %48’inde nöropsikiyatrik bulgular olduğu saptanmıştır[78] ancak bunların çoğu psikiyatrik yakınmalardır ve başağrısı dışındaki gerçek nörolojik yakınmalar hastaların sadece %5’inde izlenmektedir. Bunların da çoğu polinöropatidir.[78] RA’da nörolojik tutulum son derece nadirdir. Bunlar içinde periferik nöropati, ensefalopati, miyelopati, serebral vaskülit, medüller bası, kranyal nöropati, optik nöropati, pakimenenjit ve tuzak nöropatileri sayılabilir.[79]

Epilepsi İle İlişkili Sistemik Otoimmün Hastalıklar

Romatoid serebral vaskülit küçük ve orta büyüklükteki damarların nekrotizan vaskülitidir. Son derece nadir olarak izlenmektedir ve her zaman seropozitif hastalarda ortaya çıkmaktadır. Bu hastaların seyrinde ensefalopati, nörolojik defisit ve epilepsi sıktır. RA epilepsi açısından 1,5 kat daha fazla risk oluşturmaktadır. Uzun süreli nonsteroid tedavi alanlarda da epilepsi daha nadir görülmektedir.[80] Literatürde pakimenenjit, menenjit ve serebral vaskülit zemininde epileptik nöbetler izlenen hastalar bulunmaktadır.[79,81,82] Ayrıca metotreksat tedavisi alan RA hastalarında ilaca bağlı olarak geliştiği düşünülen epileptik nöbetler de bildirilmiştir.[83] RA zemininde izlenen serebral vaskülit tedavisiz oldukça ağır seyreden bir klinik tablodur. Tedavisinde yüksek doz steroidler, siklofosfamid, metotreksat, azatioprin ve son yıllarda IVIg kullanılmaktadır.

Granülomatoz polianjitis (Wegener Granülomatosis) Granülomatöz polianjit (GP) anti-nötrofilik antikor (ANCA) ile ilişkili, küçük damarları tutan sistemik bir vaskülittir. Hastalık özellikle üst solunum yolları ve akciğerleri tutmaktadır.

Bunun dışında hastalarda böbrek, göz, kalp ve beyin tutulumu da izlenmektedir. Hastalık seyrinde ortaya çıkan ANCA antikoru özellikle nötrofil ve monositlerdeki proteinaz3 (PR3) antijenine karşı gelişmektedir.[84] GP hastalarının %34-50’sinde nörolojik tutulum izlenmektedir. Bu durum da genellikle periferik sinir sisteminde mononöritis multipleks şeklinde olmaktadır. Hastalık ayrıca kranyal nöropati, pakimenenjit, koroid pleksit ve vaskülitik beyin lezyonları şeklinde tutulumla da seyredebilmektedir.[85-87] GP’in MSS tutulumu nadirdir ve hastaların sadece onda birinde izlenmektedir. Hastalık MSS’de vaskülit dışında granülomlar şeklinde lezyonlara neden olmaktadır. Hastalarda başvuru sırasında izlenen en sık yakınma başağrısıdır. Bunu motorduysal yakınmalar, vestibüler bulgular, işitme kaybı, psikiyatrik bulgular ve diabetes insipidus takip etmektedir.[88] MSS tutulumu izlenen hastalarda %9’a varan oranlarda semptomatik epileptik nöbetler de ortaya çıkabilmektedir.[86,89] Ancak epileptik nöbetin izlenmediği vaka serileri de vardır.

İnflamatuvar Bağırsak Hastalıkları İnflamatuvar bağırsak hastalıkları (İBH), gastrointestinal kanalın kronik, idiyopatik inflamasyonu ile karakterize has-

talıklardır; Crohn hastalığı (CH) ve ülseratif kolit (ÜK) olmak üzere iki major klinik formdan oluşur.

Crohn hastalığı gastrointestinal kanalı segmenter tarzda, arada sağlam bölgeler bırakarak tutarken, ülseratif kolit, kolonu rektumdan proksimale doğru sağlam kısım bırakmadan tutar. İnflamatuvar bağırsak hastalığı, remisyon ve alevlenmelerle seyreden, kronik granülomatoz inflamasyonun olduğu T hücre aracılı hastalıklardır.

Her iki hastalıkta da gastrointestinal sistem dışında %20-40 oranında sistemik bulgular görülebilir.[90] Crohn hastalığında %3-6 oranında epileptik nöbet görüldüğü bildirilmektedir.

[90-92] Nöbet tipleri çoğunlukla tonik-kloniktir ama kompleks parsiyel nöbetler de görülebilmektedir. İnflamatuvar bağırsak hastalığı tanısı olan 84 hastanın retrospektif değerlendirilmesinde, CH olan 3 hastanın 2’sinde jeneralize, 1’inde fokal epileptik nöbetler görüldüğü bildirilmiştir.[90] CH olan 253 hastalık bir seride de 15 (%5.9) hastada epileptik nöbet görüldüğü ve 10 hastada nöbet tipinin jeneralize nöbetler olduğu belirtilmektedir.[91] Hastalarının yaklaşık %20’sinde epileptik nöbetler, İBH’nın akut alevlenme dönemlerinde görülür.[93] İnflamatuvar bağırsak hastalığının tedavisinde kullanılan ilaçlar, aminosalisilatlar, kortikosteroidler, immünmodülatör ilaçlar ve antibiyotiklerdir. Hastalık seyri esnasında epileptik nöbet geçiren olgularda fenitoin, benzodiazepinler veya nöbet tipine göre seçilen diğer antiepileptikler kullanılabilir.

Çölyak Hastalığı Çölyak hastalığı buğday, arpa, çavdar aracılığıyla, gliadin adı verilen gluten veya glutenle ilişkili protein alımından sonra ince bağırsak malabsorbsiyonu ile karakterize otoimmün bir hastalıktır. Çölyak hastalığında genetik faktörlerin patogenezde önemli bir rol oynadığı bilinmektedir ve çoğu olguda HLA-DQ2 alleli mevcuttur. Gluten alımına bağlı olarak gelişen inflamatuvar yanıt, bağırsak villuslarında hasara yol açarak, malabsorbsiyona ve gastrointestinal bulgulara neden olur. Çölyak hastalığı, %10 hastada ataksi, nöropati, vestibüler disfonksiyon, nöbet, migren ve demans gibi nörolojik hastalıklara yol açar.[94] Çölyak hastalığında epilepsi prevelansı %1 ile 5,5 arasındadır.[95-98] 29.000 çölyak hastası ve 143.000 kontrolle yapılan epidemiyolojik bir çalışmada, Çölyak hastalığında epilepsi riskinin 1,4 kat arttığı bildirilmiştir.[99]

59

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):53-66

Hastalarda genellikle miyoklonilerin de olduğu jeneralize tonik-klonik nöbetler, absans ve parsiyel nöbet tipleri de görülebilir.[97,98,100] İtalya, İspanya ve Arjantin gibi coğrafi bölgelerde, Çölyak hastalığı oksipital kalsifikasyonlar ve epilepsi ile ilişkilidir.[97,98] İkiyüzden az sayıda olgunun olduğu bu hasta grubunda oksipital nöbetler en sık görülen nöbet tipidir.

Nöbetlerin etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte, gluten nörotoksisitesi, veya malabsorbsiyona bağlı gelişen nutrisyonel eksikliğin, piridoksin veya folat eksikliğinin nöbetlere yol açabileceği öne sürülmektedir.[101,102] Çölyak hastalarında yapılan postmortem çalışmalar, MSS’de özellikle serebellumda ve periferik sinir sisteminde immün aracılı bir patogenez olduğunu göstermiştir; periferde dolaşan aktive T hücrelerinin kan beyin bariyerini geçerek miyelin ve miyelini yapan hücrelerin hasarında rol oynayabileceği, bunun yanısıra inflamatuvar sitokinlerin veya beyinde damar duvarlarında IgA birikimlerinin ve perivasküler inflamasyonun kan beyin bariyerini bozarak dolaşan antikorların MSS’ye geçişini sağlayabileceği ve MSS hasarını artırabileceği öne sürülmektedir.

Serebral kalsifikasyonu ve epilepsisi olan hastalarda da, hem bağırsak hem de kalsifikasyonun olduğu oksipital lobda 123I-IL-2 tutulumunun olduğu gösterilmiştir. Bu durum, lokal inflamasyon veya IL-2 eksprese eden glial hücrelere bağlanılması ile açıklanabilir. Ayrıca serebral kalsifikasyonun, kronik immün-kompleks aracılı endothelial inflamasyona bağlı olabileceği de öne sürülmektedir, dolaşan sitokinlerin prokonvülzan etkileri ile nöbetlerin tetiklenebileceği, bu mekanizmaların biri ya da hepsinin nöbetlere yol açabileceği de öne sürülmektedir.

Biyopsi ile kanıtlanmış çölyak hastalığı olan 75 çocuk hastanın %20’sinin MRG’sinde bilateral T2 ağırlıklı görüntülerde ak madde lezyonları görülmüştür ancak MRG bulguları ve nöbetler arasında bir ilişki saptanmamıştır.[103] Çölyak hastalığı tanısı serolojik olarak genellikle IgA or IgG antigliadin antikorlarının veya IgA anti-transglutaminaz veya anti-endomisyal antikor gibi diğer otoantikorlarının saptanması ile konur. Tanı için ince bağırsak biyopsisi altın standarttır.[104] Günümüzde Çölyak hastalığının tek tedavisi ömür boyu sıkı glutensiz diyettir. Diyet tedavisi ile epileptik nöbetler de genellikle kontrol altına alınabilir.[105] Çoğu olguda nö-

60

betler kolaylıkla kontrol edilir; diğerlerinde nöbetler ilaçlara dirençlidir ve hastalarda tablonun kötüleşmesi ile epileptik ensefelopati de gelişebilir.

Tip 1 Diabetes Mellitus Tip 1 diabetes mellitus (T1DM), sık görülen, pankreatik adacık hücrelerinin otoimmün hasarı ile ortaya çıkan bir hastalıktır. T- hücre aracılı inflamasyona, glutamik asit dekarboksilaz (GAD) ve ada hücre antijeni 512 gibi ada hücre antijenlerine karşı gelişen otoantikorların eşlik ettiği bilinmektedir. Tip1 DM’de GAD antikorlarının varlığı ilk kez epileptik nöbetlerle de ilişkili stiff person sendromu olan bir hastada gösterilmiştir.[1] Tip1DM’de %60-70 hastada GAD antikor pozitifliği görülebilmektedir. Epilepsisi olan kişlerde de %6 oranında pozitif saptanmıştır ve yüksek serum titreleri epilepsinin ağırlığı ile ilişkilidir. GAD antikorları sadece stiff person sendromunda değil serebellar ataksi ve özellikle temporal lob epilepsi nöbetlerinin sık olduğu limbik ensefalit formunda ve epilepsi dahil birçok nörolojik hastalıkta görülmektedir.

Tip1 DM’de epilepsi görülme sıklığı ile ilgili yapılan çalışmalarda çelişkili sonuçlar olduğu; hiç ilişkinin olmadığı ya da hafif artmış epilepsi riskinin bildirildiği çalışmalar mevcuttur.

[106] Tip1DM’si olan 518 vakalık bir seride 7 hastada, ya juvenil miyoklonik epilepsi ya da jeneralize tonik klonik nöbetler görülmüş; ve epilepsi insidansının (1,6:1.000) kontrol popülasyonuna göre beklenenin üstünde olduğu bildirilmiştir.[107] Diyabetik pediyatrik 1384 hastalık kohortta yapılan çalışmada epilepsi prevalansının %0,9 olduğu bulunmuş ve genel popülasyon ile benzer oranlar görüldüğü bildirilmiştir.[106] Kontrol grubunun olmadığı daha az sayıda hasta ile yapılan başka bir çalışmada ise %2,4 gibi yüksek bir prevalans bildirilmiştir.[108] Daha yakın zamanda yapılan, 16 yaş altında 285 hastalık bir seride 1000’de 21 prevalans ile 6 hastada epilepsi görüldüğü ve genel popülasyona göre daha yüksek olduğu saptanmıştır.[109] Ong ve ark.nın yaptığı çalışmada da T1DM’si olan 1354 pediyatrik hastada %1,4 oranında epilepsi görüldüğü ve bu oranın DM’si ve otoimmün hastalığı olmayan çocuklara göre 4 kat yüksek olduğu bildirilmiştir.[110] Yine tekli vaka bildirimlerinde de çeşitli fokal epilepsilerin görüldüğü bildirilmektedir. Sonuç olarak epilepsi genç diyabet hastalarında çok sık görülen bir bulgu olmamakla birlikte, insidansında hafif bir artış olduğu söylenebilir.

Endokrin hastalıklarda etiyolojik açıdan nöbetlerin metabolik bozukluk veya nöroinflamasyon/otoimmüniteye bağlı olarak ortaya çıkabileceği akla gelse de hem diyabet hem

Epilepsi İle İlişkili Sistemik Otoimmün Hastalıklar

de jeneralize epilepsi ile ilişkili JCNJ11, veya POLG1, veya MELAS’taki genetik mutasyonların da nöbetlerle ilişkili olabileceği öne sürülmüştür. Bu hastalarda hipo ve hiperglisemi de nöbetleri tetikliyor olabilir. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, hipoglisemik nöbetlerin (%0.87) ve epilepsinin (%0.87) T1DM’de nadir görüldüğünü ve anti-GAD antikorlarının genel popülasyondan farklı olmadığını bildirmişlerdir.[111] Epileptik nöbetlerin tedavisinde metabolik kontrolün sağlanmasının yanısıra antiepileptik tedaviler de kullanılabilir.

GAD antikorunun pozitifliği ve epilepsi birlikteliğinin olduğu bazı olgularda immünsupresif tedavilerin etkin olabileceği bildirilmiştir. Antiepileptik seçiminde, etki mekanizması GABA üzerinden olan ilaçların tercih edilmesi, etki mekanizmaları göz önüne alındığında daha akla yatkın gibi görülmektedir. Ayrıca dirençli epilepsisi ve T1DM’si olan 2 vaka bildirisinde, epileptik nöbetlerin kontrolü için ketojenik diyetin insülin tedavisi ile kombine bir şekilde hastalarda kan şekeri regülasyonu sağlanarak uygulanabileceği belirtilmiştir.[112,113]

Miyastenia Gravis Miyastenia gravis (MG), çoğunlukla postsinaptik yerleşimli nikotinik asetilkolin reseptörlerine (AChR) karşı gelişen antikor aracılığı ile oluşan, klinik olarak öncelikle okülobulber kasların tutulduğu, hareketle artan kas güçsüzlüğü ile karakterize otoimmün bir hastalıktır. Hashimoto tiroiditi ve diabetes mellitus gibi diğer otoimmün hastalıklarla birlikte görülebilmektedir.

Miyastenia gravis’te epileptik nöbet prevalansının tekrarlayan nöbetler (epilepsi) için %1’e, izole nöbetler için %10’a kadar olduğu bildirilmektedir.[1] MG’de yapılan bazı çalışmalarda artmış epilepsi insidansı ve EEG anormallikleri bildirilse de, çoğunda epileptik nöbet etiyolojisi MG dışında farklı nedenlerle açıklanmıştır. EEG çalışmalarında da sıklıkla görülen bulgunun, özellikle yaşlı hastalarda veya timektomi sonrasında hafif diffüz bir yavaşlama olduğu bildirilmiştir ancak bu çalışmalar kör olarak ve kontrol grubu ile yapılan çalışmalar olmadığından EEG anormalliği yine farklı nedenlere bağlanmıştır.[114] Onaltı yaş ve altında çocukluk çağı MG’si olan 119 hastadan oluşan bir seride ise %2,5 oranındaki hastada epileptik nöbetlerin görüldüğü bildirilmiştir.

[115] Çok yakın zamanda yapılan 2,5 milyondan fazla kişinin olduğu toplum bazlı retrospektif kohort çalışmasında da, MG’li hastalarda epilepsi gelişme riskinin 5 kat fazla olduğu bildirilmektedir.[110]

Hashimoto Tiroiditi Hashimoto tiroiditi, toplumda sık görülen, tiroid bezinin otoimmün inflamatuvar hastalığıdır. Hashimoto tiroiditinin, her ne kadar günümüzde giderek daha tartışmalı hale gelmeye başlasa da, nadiren ensefalopatiye yol açtığı düşünülmektedir. Hashimoto ensefelopatisi (HE), hayatı tehdit edebilen, progresif veya ataklı seyir gösterebilen bir ensefelopatiye yol açar ve delirium, epileptik nöbetler, bilişsel bozukluk, depresyon ve ajitasyonla karakterizedir. İstemsiz hareketler (koreatetoz, miyoklonus, tremor) ve ataksi görülebilir.[116] HE’de nöbetler %66 oranında görülmektedir.[117-119] Nöbet tipleri ya jeneralize tonik-klonik veya kompleks parsiyel olabilir ama basit parsiyel, absans ve miyoklonik nöbetler de ortaya çıkabilir. Konvülzif veya non-konvulzif status epileptikus (SE) da nadir olarak izlenmektedir.[120] Yapılan bir çalışmada SE’si olan 7 HE hastasının; 4’ünde konvulzif, 2’sinde kompleks parsiyel ve 1 hastada da absans SE ve epilepsia parsiyalis kontinua görülmüştür.[72] HE’si olan genç bir kadın hastada IVIg infüzyonunun 2 hafta aksamasıyla ortaya çıkan rekürren kompleks parsiyel SE görüldüğü bildirilmiştir.[121] EEG anormalliği HE’de %98 oranında görülür.[117] Her ne kadar görülen EEG anormallikleri non spesifik (fokal veya diffüz yavaşlama, FIRDA, trifazik dalgalar ve epileptiform deşarjlar) olsa da EEG bulgularının ağırlığı ensefalopatinin ağırlığı ile paralellik göstermektedir. Bu EEG değişiklikleri genellikle immünoterapi ile geri dönüşümlü olabilmektedir.

Beyin omurilik sıvısı (BOS) bulguları %80 vakada anormaldir, lenfositik pleositoz, artmış protein ve oligoklonal band varlığı da izlenebilir.[122] Beyin MRG genellikle normaldir ama bazen fokal veya diffüz atrofi, subkortikal ak madde değişiklikleri veya ödem görülebilmektedir.[117] HE’nin ve HE ile ilişkili nöbetlerin patofizyolojisi tam olarak bilinmemektedir. HE genellikle anti-tiroid peroksidaz antikorları ile ilişkilidir. Diğer yeni tanımlanan antikorlar da alfa-enolazın NH2-terminaline karşı olan antikorlardır. Bu antikorlar, HE hastalarının %44’ünde görülmektedir. Bu hasta grubunda da en sık prezentasyonun akut ensefelopati olduğu bildirilmiştir.[116] Bu tiroid otoantikorlarının, BOS’ta gösterilemediği takdirde patojenik olmaktan çok altta yatan otoimmüniteyi gösteren bir biyobelirteç oldukları da düşünülmektedir. HE patogenezinde olası mekanizmalar

61

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):53-66

arasında dolaşan immünkompleksler, anti-GAD gibi diğer otoantikorların varlığı ve otoimmün vaskülitin rol alabileceği öne sürülmüştür.[123]

tabolik sorun da bulunabileceğinden epileptik nöbetlerin etyolojisinde doğrudan hastalığa bağlı olmayan nedenlerin de bulunabileceği akılda tutulmalıdır. Bu hastalıkların çoğunda çoklu ilaç kullanımı olduğundan epilepsi tedavisinde mümkün olduğunca ilaç etkileşimi en düşük tedaviler tercih edilmelidir.

HE’nin tedavisinde kortikosteroid tedavi en başta gelir ve tedavi yanıtı birkaç gün içerisinde alınır ve tam düzelme genellikle 2 ay sonra görülebilmektedir. Kortikosteroid tedavisinin doz ve süresi antikor titrelerinin takibinden çok, alınan klinik yanıta göre ayarlanır. Kortikosteroide yanıtsız ya da bağımlı olgularda IVIg, immünsüpresan ilaçlar veya plasma değişimi uygulanabilir.

Kaynaklar

Epileptik nöbetler için antiepileptik tedavi başlanabilir ancak atakların olduğu dönemde tek başına antiepileptiklerle nöbet kontrolü sağlamak mümkün olmayabilir. Bu durumda steroidlerle inflamasyonun baskılanması ile yanıt sağlanabilir. Arya ve ark.’nın yaptığı bir çalışmada valproat, klonozepam ve steroid kombinasyonuna yanıt veren myoklonik nöbetler olduğu bildirmiştir.[124]

3. Sanna G, Bertolaccini ML, Cuadrado MJ, Laing H, Khamashta MA, Mathieu A, et al. Neuropsychiatric manifestations in systemic lupus erythematosus: prevalence and association with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 2003;30(5):985–92.

Graves Hastalığı Graves hastalığı otoimmün bir hastalıktır ve diffuz guatr, hipertiroidi ve infiltratif oftalmopati ile karakterizedir. Hastaların %60’ında otoimmün tiroid hastalığının aile öyküsü vardır. Graves hastalığı ile beraber görülebilen diğer hastalıklar; Hashimato tiroiditi, vitiligo, sistemik lupus eritematozis, romatoid artrit, Addison hastalığı, myastenia gravis, tip 1 diabetes mellitus ve pernisiyöz anemidir.

Epilepsi, Graves hastalığında nadiren ortaya çıkmaktadır.

Hashimoto tiroiditinde nöbetler Graves hastalığına göre daha sık izlenmektedir. Ong ve ark.’nın yaptıkları 2,5 milyondan fazla kişinin olduğu toplum bazlı retrospektif bir kohort çalışmasında, 4,7 odds oranı ile artmış bir risk olduğu bildirilmiştir.[110] Nöbet tipi genellikle jeneralize nöbetlerdir. Song ve ark. hipertiroidisi olan 3382 hastada sadece 6 epileptik Graves hastası olduğunu bildirmiştir.[125] Graves hastalığı ve jeneralize nöbetleri olan 18 yaşındaki bir hastada, nöbetlerin ötiroid durumda da olabileceği izlenmiştir.[126] Sonuç olarak sistemik otoimmün hastalıkların seyrinde epilepsinin sık olduğu unutulmamalı, bu hastalıkların ortaya çıkışlarından sorumlu tek faktörün beyinde oluşan lezyonlar olmadığı bilinmelidir. Önümüzdeki yıllarda bu hastalıkların immün mekanizmalarının daha iyi anlaşılması, hangi hastalarda nörolojik bulguların ortaya çıkacağı konusunda daha yetkinleşmemezi sağlayacaktır. Bu hastalarda pek çok me-

62

1. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40(9):1725.

2. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum 1999;42(4):599–608.

4. Xuan Z, Yi D, Fu-Lin T, Fen-Chun Z. Central nervous system involvement in systemic lupus erythematosus in a hospitalbased study of 171 cases: the possible therapeutic role of intrathecal therapy. J Clin Rheumatol 1999;5(6):314–9.

5. Aszalós Z. Neurological and psychiatric manifestations of systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome.

[Article in Hungarian] Orv Hetil 2011;152(15):597–605. [Abstract] 6. Kang EH, Shen GQ, Morris R, Metzger A, Lee EY, Lee YJ, et al. Flow cytometric assessment of anti-neuronal antibodies in central nervous system involvement of systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. Lupus 2008;17(1):21–5.

7. Hanly JG, Robichaud J, Fisk JD. Anti-NR2 glutamate receptor antibodies and cognitive function in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2006;33:1553–8.

8. Harrison MJ, Ravdin LD, Lockshin MD. Relationship between serum NR2a antibodies and cognitive dysfunction in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2006;54(8):2515–22.

9. Kozora E, West SG, Maier SF, Filley CM, Arciniegas DB, Brown M, et al. Antibodies against N-methyl-D-aspartate receptors in patients with systemic lupus erythematosus without major neuropsychiatric syndromes. J Neurol Sci 2010;295(1-2):87–91.

10. Levite M, Ganor Y. Autoantibodies to glutamate receptors can damage the brain in epilepsy, systemic lupus erythematosus and encephalitis. Expert Rev Neurother 2008;8(7):1141–60.

11. Levite M. Glutamate receptor antibodies in neurological diseases: anti-AMPA-GluR3 antibodies, anti-NMDA-NR1 antibodies, anti-NMDA-NR2A/B antibodies, anti-mGluR1 antibodies or anti-mGluR5 antibodies are present in subpopulations of patients with either: epilepsy, encephalitis, cerebellar ataxia, systemic lupus erythematosus (SLE) and neuropsychiatric SLE, Sjogren’s syndrome, schizophrenia, mania or stroke. These autoimmune anti-glutamate receptor antibodies can bind neurons in few brain regions, activate glutamate receptors, decrease gluta-

Epilepsi İle İlişkili Sistemik Otoimmün Hastalıklar

mate receptor’s expression, impair glutamate-induced signaling and function, activate blood brain barrier endothelial cells, kill neurons, damage the brain, induce behavioral/psychiatric/ cognitive abnormalities and ataxia in animal models, and can be removed or silenced in some patients by immunotherapy. J Neural Transm (Vienna) 2014;121(8):1029–75.

12. Ndhlovu M, Preuss BE, Dengjel J, Stevanovic S, Weiner SM, Klein R. Identification of α-tubulin as an autoantigen recognized by sera from patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Brain Behav Immun 2011;25(2):279–85.

13. Toubi E, Khamashta MA, Panarra A, Hughes GR. Association of antiphospholipid antibodies with central nervous system disease in systemic lupus erythematosus. Am J Med 1995;99(4):397–401.

14. Formiga F, Moga I, Canet R, Pac M, Mitjavila F, Pujol R. Antiphospholipid antibodies and epilepsy in patients with systemic lupus erythematosus. [Article in Spanish] Rev Clin Esp 1996;196(11):734–6. [Abstract] 15. Herranz MT, Rivier G, Khamashta MA, Blaser KU, Hughes GR. Association between antiphospholipid antibodies and epilepsy in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1994;37(4):568–71.

16. Pan M, Tang HD, Zhu HQ, Dong J, Gill J, Zheng J. Partial epilepsy as an initial manifestation in bullous systemic lupus erythematosus. Lupus 2011;20(8):886–90.

17. Appenzeller S, Cendes F, Costallat LT. Epileptic seizures in systemic lupus erythematosus. Neurology 2004;63(10):1808–12.

18. Andrade RM, Alarcón GS, González LA, Fernández M, Apte M, Vilá LM, et al. Seizures in patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic cohort (LUMINA LIV). Ann Rheum Dis 2008;67(6):829–34.

19. Honczarenko K, Budzianowska A, Ostanek L. Neurological syndromes in systemic lupus erythematosus and their association with antiphospholipid syndrome. Neurol Neurochir Pol 2008;42(6):513–7.

20. Butler S, Malone RJ. Seizure as a presenting symptom in neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Am J Phys Med Rehabil 2010;89(4):349.

21. Tsai JD, Lin CL, Lin CC, Sung FC, Lue KH. Risk of epilepsy in patients with systemic lupus erythematosus - a retrospective cohort study. Neuropsychiatr Dis Treat 2014;10:1635–43.

22. Hanly JG, Urowitz MB, Su L, Gordon C, Bae SC, Sanchez-Guerrero J, et al. Seizure disorders in systemic lupus erythematosus results from an international, prospective, inception cohort study. Ann Rheum Dis 2012;71(9):1502–9.

25. Mikdashi J, Krumholz A, Handwerger B. Factors at diagnosis predict subsequent occurrence of seizures in systemic lupus erythematosus. Neurology 2005;64(12):2102–7.

26. Toyota T, Akamatsu N, Tanaka A, Shouzaki T, Tsuji S, Saito K, et al.

Mesial temporal lobe epilepsy as a neuropsychiatric syndrome of systemic lupus erythematosus. Epilepsia 2013;54(3):33–6.

27. Lampropoulos CE, Koutroumanidis M, Reynolds PP, Manidakis I, Hughes GR, D’Cruz DP. Electroencephalography in the assessment of neuropsychiatric manifestations in antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2005;52(3):841–6.

28. Crespel A, Velizarova R, Agullo M, Gélisse P. Ethosuximideinduced de novo systemic lupus erythematosus with antidouble-strand DNA antibodies: a case report with definite evidence. Epilepsia 2009;50(8):2003.

29. Antonov D, Kazandjieva J, Etugov D, Gospodinov D, Tsankov N. Drug-induced lupus erythematosus. Clin Dermatol 2004;22(2):157–66.

30. Verma SP, Yunis N, Lekos A, Crausman RS. Carbamazepineinduced systemic lupus erythematosus presenting as cardiac tamponade. Chest 2000;117(2):597–8.

31. Mutoh K, Hidaka Y, Hirose Y, Kimura M. Possible induction of systemic lupus erythematosus by zonisamide. Pediatr Neurol 2001;25(4):340–3.

32. Kilfoyle DH, Anderson NE, Wallis WE, Nicholls DW. Recurrent severe aseptic meningitis after exposure to lamotrigine in a patient with systemic lupus erythematosus. Epilepsia 2005;46(2):327–8.

33. Gigli GL, Scalise A, Pauri F, Silvestri G, Diomedi M, Placidi F, et al.

Valproate-induced systemic lupus erythematosus in a patient with partial trisomy of chromosome 9 and epilepsy. Epilepsia 1996;37(6):587–8.

34. Krämer OH, Zhu P, Ostendorff HP, Golebiewski M, Tiefenbach J, Peters MA, et al. The histone deacetylase inhibitor valproic acid selectively induces proteasomal degradation of HDAC2. EMBO J 2003;22(13):3411–20.

35. Sleegers MJ, Beutler JJ, Hardon WJ, Berden JH, Verhave JC, Conemans JM, et al. Reversible rapidly progressive dementia with parkinsonism induced by valproate in a patient with systemic lupus erythematosus. J Am Geriatr Soc 2010;58(4):799–801.

36. Weide R, Heymanns J, Pandorf A, Köppler H. Successful longterm treatment of systemic lupus erythematosus with rituximab maintenance therapy. Lupus 2003;12(10):779–82.

37. Benavente E, Paira S, Roverano S, Saredo G. Encephalitis and status epilepticus in a patient with systemic lupus erythematosus. Reumatol Clin 2013;9(2):123–7.

23. Vieira-Karuta SC, Silva IC, Liberalesso PB, Bandeira M, Janz L Jr, Löhr A Jr. Epileptic seizures and EEG features in juvenile systemic lupus erythematosus. Arq Neuropsiquiatr 2008;66(3A):468– 70.

38. Tsuji M, Tanaka H, Yamakawa M, Sagawa R, Azuma H. A case of systemic lupus erythematosus with complex partial status epilepticus. Epileptic Disord 2005;7(3):249–51.

24. González-Duarte A, Cantú-Brito CG, Ruano-Calderón L, GarcíaRamos G. Clinical description of seizures in patients with systemic lupus erythematosus. Eur Neurol 2008;59(6):320–3.

39. De Maeseneire Ch, Duray MC, Rutgers MP, Gille M. Neurological presentations of the antiphospholipid syndrome: three illustrative cases. Acta Neurol Belg 2014;114(2):117–23.

63

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):53-66

40. Cervera R, Serrano R, Pons-Estel GJ, Ceberio-Hualde L, Shoenfeld Y, de Ramón E, et al. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 10-year period: a multicentre prospective study of 1000 patients. Ann Rheum Dis 2015;74(6):1011–8.

41. Taipa R, Santos E. Primary antiphospholipid antibody syndrome presenting with encephalopathy, psychosis and seizures. Lupus 2011;20(13):1433–5.

42. Rodrigues CE, Carvalho JF, Shoenfeld Y. Neurological manifestations of antiphospholipid syndrome. Eur J Clin Invest 2010;40(4):350–9.

43. Arnson Y, Shoenfeld Y, Alon E, Amital H. The antiphospholipid syndrome as a neurological disease. Semin Arthritis Rheum 2010;40(2):97–108.

44. Chapman J, Cohen-Armon M, Shoenfeld Y, Korczyn AD. Antiphospholipid antibodies permeabilize and depolarize brain synaptoneurosomes. Lupus 1999;8(2):127–33.

45. Sun KH, Liu WT, Tsai CY, Liao TS, Lin WM, Yu CL. Inhibition of astrocyte proliferation and binding to brain tissue of anticardiolipin antibodies purified from lupus serum. Ann Rheum Dis 1992;51(6):707–12.

46. Riccio A, Andreassi C, Eboli ML. Antiphospholipid antibodies bind to rat cerebellar granule cells: the role of N-methyl-Daspartate receptors. Neurosci Lett 1998;257(2):116–8.

47. Chapman J, Soloveichick L, Shavit S, Shoenfeld Y, Korczyn AD. Antiphospholipid antibodies bind ATP: a putative mechanism for the pathogenesis of neuronal dysfunction. Clin Dev Immunol 2005;12(3):175–80.

48. Liou HH, Wang CR, Chou HC, Arvanov VL, Chen RC, Chang YC, et al. Anticardiolipin antisera from lupus patients with seizures reduce a GABA receptor-mediated chloride current in snail neurons. Life Sci 1994;54(15):1119–25.

49. Cervera R, Boffa MC, Khamashta MA, Hughes GR. The EuroPhospholipid project: epidemiology of the antiphospholipid syndrome in Europe. Lupus 2009;18(10):889–93.

ander EL, Carsons SE, et al. Classification criteria for Sjögren’s syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis 2002;61(6):554–8.

56. Mavragani CP, Tzioufas AG, Moutsopoulos HM. Sjögren’s syndrome: autoantibodies to cellular antigens. Clinical and molecular aspects. Int Arch Allergy Immunol 2000;123(1):46–57.

57. Bhattacharyya S, Helfgott SM2. Neurologic complications of systemic lupus erythematosus, sjögren syndrome, and rheumatoid arthritis. Semin Neurol 2014;34(4):425–36.

58. Alexander EL, Ranzenbach MR, Kumar AJ, Kozachuk WE, Rosenbaum AE, Patronas N, et al. Anti-Ro(SS-A) autoantibodies in central nervous system disease associated with Sjögren’s syndrome (CNS-SS): clinical, neuroimaging, and angiographic correlates. Neurology 1994;44(5):899–908.

59. Delalande S, de Seze J, Fauchais AL, Hachulla E, Stojkovic T, Ferriby D, et al. Neurologic manifestations in primary Sjögren syndrome: a study of 82 patients. Medicine (Baltimore) 2004;83(5):280–91.

60. Moreira I, Teixeira F, Martins Silva A, Vasconcelos C, Farinha F, Santos E. Frequent involvement of central nervous system in primary Sjögren syndrome. Rheumatol Int 2015;35(2):289–94.

61. Dong Y, Yang JL, Zhang NZ. The manifestations of the nervous system in primary Sjogren syndrome. [Article in Chinese] Zhonghua Nei Ke Za Zhi 1992;30(10):619-21, 658. [Abstract] 62. Yoshimura S, Nakamura H, Horai Y, Nakajima H, Shiraishi H, Hayashi T, et al. Abnormal distribution of AQP5 in labial salivary glands is associated with poor saliva secretion in patients with Sjögren’s syndrome including neuromyelitis optica complicated patients. Mod Rheumatol 2015:1–21.

63. Teixeira F, Moreira I, Silva AM, Vasconcelos C, Farinha F, Santos E. Neurological involvement in Primary Sjögren Syndrome. Acta Reumatol Port 2013;38(1):29–36.

50. Sanna G, Bertolaccini ML, Hughes GR. Hughes syndrome, the antiphospholipid syndrome: a new chapter in neurology. Ann N Y Acad Sci 2005;1051:465–86.

64. Harboe E, Tjensvoll AB, Maroni S, Gøransson LG, Greve OJ, Beyer MK, et al. Neuropsychiatric syndromes in patients with systemic lupus erythematosus and primary Sjögren syndrome: a comparative population-based study. Ann Rheum Dis 2009;68(10):1541–6.

51. Shoenfeld Y, Lev S, Blatt I, Blank M, Font J, von Landenberg P, et al. Features associated with epilepsy in the antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 2004;31(7):1344–8.

65. Morgen K, McFarland HF, Pillemer SR. Central nervous system disease in primary Sjogrens syndrome: the role of magnetic resonance imaging. Semin Arthritis Rheum 2004;34(3):623–30.

52. Seijo-Martínez M, Mosquera-Martínez JA, Romero-Yuste S, Cruz-Martinez J. Ischemic stroke and epilepsy in a patient with Tourette’s syndrome: association with the antiphospholipid syndrome and good response to levetiracetam. Open Neurol J 2008;2:32–4.

66. Akasbi M, Berenguer J, Saiz A, Brito-Zerón P, Pérez-De-Lis M, Bové A, et al. White matter abnormalities in primary Sjögren syndrome. QJM 2012;105(5):433–43.

53. Lim W, Crowther MA, Eikelboom JW. Management of antiphospholipid antibody syndrome: a systematic review. JAMA 2006;295(9):1050–7.

54. Mavragani CP, Moutsopoulos HM. The geoepidemiology of Sjögren’s syndrome. Autoimmun Rev 2010;9(5):A305–10.

55. Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alex-

64

67. Akman-Demir G, Serdaroglu P, Tasçi B. Clinical patterns of neurological involvement in Behçet’s disease: evaluation of 200 patients. The Neuro-Behçet Study Group. Brain 1999;122 ( Pt 11):2171–82.

68. Saip S, Akman-Demir G, Siva A. Neuro-Behçet syndrome.

Handb Clin Neurol 2014;121:1703–23.

69. Akman-Demir G, Bahar S, Coban O, Tasci B, Serdaroglu P. Cranial MRI in Behçet’s disease: 134 examinations of 98 patients. Neu-

Epilepsi İle İlişkili Sistemik Otoimmün Hastalıklar

roradiology 2003;45(12):851–9.

70. Aykutlu E, Baykan B, Serdaroglu P, Gökyigit A, Akman-Demir G. Epileptic seizures in Behçet disease. Epilepsia 2002;43(8):832– 5.

71. Barlas NY, Akman-Demir G, Bahar SZ. Cerebral Venous Thrombosis in the Mediterranean Area in Adults. Role of Behçet’s Disease as an Underlying Cause. Mediterr J Hematol Infect Dis 2011;3(1):e2011044.

a unique neurological manifestation in granulomatosis with polyangiitis (Wegener’s disease). J Rheumatol 2014;41(6):1192– 3.

86. Nishino H, Rubino FA, DeRemee RA, Swanson JW, Parisi JE. Neurological involvement in Wegener’s granulomatosis: an analysis of 324 consecutive patients at the Mayo Clinic. Ann Neurol 1993;33(1):4–9.

72. Devinsky O, Schein A, Najjar S. Epilepsy associated with systemic autoimmune disorders. Epilepsy Curr 2013;13(2):62–8.

87. de Groot K, Schmidt DK, Arlt AC, Gross WL, Reinhold-Keller E. Standardized neurologic evaluations of 128 patients with Wegener granulomatosis. Arch Neurol 2001;58(8):1215–21.

73. Akman-Demir G, Ayranci O, Kurtuncu M, Vanli EN, Mutlu M, Tugal-Tutkun I. Cyclosporine for Behçet’s uveitis: is it associated with an increased risk of neurological involvement? Clin Exp Rheumatol 2008;26(4 Suppl 50):84–90.

88. Yokoyama T, Abe T, Kurakawa E, Kasuga I, Park J, Akata S, et al. A suspected case of Wegener granulomatosis accompanied with pachymeningitis and white matter lesions. [Article in Japanese] No To Shinkei 2005;57(3):221–6. [Abstract]

74. Akman-Demir G, Saip S, Siva A. Behçet’s Disease. Curr Treat Options Neurol 2011;13(3):290–310.

89. De Luna G, Terrier B, Kaminsky P, Le Quellec A, Maurier F, Solans R, et al. Central nervous system involvement of granulomatosis with polyangiitis: clinical-radiological presentation distinguishes different outcomes. Rheumatology (Oxford) 2015;54(3):424–32.

75. Zajicek JP, Scolding NJ, Foster O, Rovaris M, Evanson J, Moseley IF, et al. Central nervous system sarcoidosis--diagnosis and management. QJM 1999;92(2):103–17.

76. Hebel R, Dubaniewicz-Wybieralska M, Dubaniewicz A. Overview of neurosarcoidosis: recent advances. J Neurol 2015;262(2):258–67.

77. Hoyle JC, Jablonski C, Newton HB3 Neurosarcoidosis: clinical review of a disorder with challenging inpatient presentations and diagnostic considerations. Neurohospitalist 2014;4(2):94– 101.

78. Hanly JG, Fisk JD, McCurdy G, Fougere L, Douglas JA. Neuropsychiatric syndromes in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005;32(8):1459– 6.

79. Guadalupe Loya-de la Cerda D1, Avilés-Solís JC, DelgadoMontemayor MJ, Camara-Lemarroy CR, Galarza-Delgado DÁ.

Isolated rheumatoid arthritis-associated cerebral vasculitis: a diagnostic challenge. Joint Bone Spine 2013;80(1):88–90.

80. Chang KH, Hsu YC, Chang MY, Lin CL, Wu TN, Hwang BF, et al.

A Large-Scale Study Indicates Increase in the Risk of Epilepsy in Patients With Different Risk Factors, Including Rheumatoid Arthritis. Medicine (Baltimore) 2015;94(36):e1485.

81. Ikeda K, Takazawa T, Ito H, Ishikawa Y, Miura K, Yoshii Y, et al.

Rheumatoid leptomeningitis: radiological alteration of cerebral hypoperfusion and subarachnoid lesions. Intern Med 2010;49(17):1911–6.

82. Kurne A, Karabudak R, Karadag O, Yalcin-Cakmakli G, Karli-Oguz K, Yavuz K, et al. An unusual central nervous system involvement in rheumatoid arthritis: combination of pachymeningitis and cerebral vasculitis. Rheumatol Int 2009;29(11):1349–53.

83. Gispen JG, Alarcón GS, Johnson JJ, Acton RT, Barger BO, Koopman WJ. Toxicity of methotrexate in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1987;14(1):74–9.

84. Wiik A. What you should know about PR3-ANCA. An introduction. Arthritis Res 2000;2(4):252–4.

85. Sierra S, Luquin N, Tardáguila M, Olivé A. Choroid plexitis as

90. Benavente L, Morís G. Neurologic disorders associated with inflammatory bowel disease. Eur J Neurol 2011;18(1):138–43.

91. Elsehety A, Bertorini TE. Neurologic and neuropsychiatric complications of Crohn’s disease. South Med J 1997;90(6):606–10.

92. Akobeng AK, Miller V, Thomas AG. Epilepsy and Crohn’s disease in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1998;26(4):458–60.

93. Masaki T, Muto T, Shinozaki M, Kuroda T. Unusual cerebral complication associated with ulcerative colitis. J Gastroenterol 1997;32(2):251–4.

94. Cooke WT, Smith WT. Neurological disorders associated with adult coeliac disease. Brain 1966;89(4):683–722.

95. Işıkay S, Kocamaz H. Prevalence of celiac disease in children with idiopathic epilepsy in southeast Turkey. Pediatr Neurol 2014;50(5):479–81.

96. Dai AI, Akcali A, Varan C, Demiryürek AT. Prevalence of resistant occipital lobe epilepsy associated with celiac disease in children. Childs Nerv Syst 2014;30(6):1091–8.

97. Pengiran Tengah DS, Holmes GK, Wills AJ. The prevalence of epilepsy in patients with celiac disease. Epilepsia 2004;45(10):1291–3.

98. Chapman RW, Laidlow JM, Colin-Jones D, Eade OE, Smith CL. Increased prevalence of epilepsy in coeliac disease. Br Med J 1978;2(6132):250–1.

99. Lea ME, Harbord M, Sage MR. Bilateral occipital calcification associated with celiac disease, folate deficiency, and epilepsy.

AJNR Am J Neuroradiol 1995;16(7):1498–500.

100. Fois A, Vascotto M, Di Bartolo RM, Di Marco V. Celiac disease and epilepsy in pediatric patients. Childs Nerv Syst 1994;10(7):450–4.

101. Ludvigsson JF, Zingone F, Tomson T, Ekbom A, Ciacci C. Increased risk of epilepsy in biopsy-verified celiac disease: a population-based cohort study. Neurology 2012;78(18):1401–7.

102. Canales P, Mery VP, Larrondo FJ, Bravo FL, Godoy J. Epilepsy and celiac disease: favorable outcome with a gluten-free diet

65

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):53-66

in a patient refractory to antiepileptic drugs. Neurologist 2006;12(6):318–21.

114. Keesey JC. Does myasthenia gravis affect the brain? J Neurol Sci 1999;170(2):77–89.

Kieslich M, Errázuriz G, Posselt HG, Moeller-Hartmann W, 103.

Zanella F, Boehles H. Brain white-matter lesions in celiac disease: a prospective study of 75 diet-treated patients. Pediatrics 2001;108(2):21.

115. Sri-udomkajorn S, Panichai P, Liumsuwan S. Childhood myasthenia gravis: clinical features and outcomes. J Med Assoc Thai 2011;94 Suppl 3:152–7.

104. Farré C, Humbert P, Vilar P, Varea V, Aldeguer X, Carnicer J, et al. Serological markers and HLA-DQ2 haplotype among firstdegree relatives of celiac patients. Catalonian Coeliac Disease Study Group. Dig Dis Sci 1999;44(11):2344–9.

116. Matsunaga A, Yoneda M. Anti-NAE autoantibodies and clinical spectrum in Hashimoto’s encephalopathy. [Article in Japanese] Rinsho Byori 2009;57(3):271–8. [Abstract] 117. Chong JY, Rowland LP, Utiger RD. Hashimoto encephalopathy: syndrome or myth? Arch Neurol 2003;60(2):164–71.

105. Diaconu G, Burlea M, Grigore I, Anton DT, Trandafir LM. Celiac disease with neurologic manifestations in children. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2013;117(1):88–94.

118. Arain A, Abou-Khalil B, Moses H. Hashimoto’s encephalopathy: documentation of mesial temporal seizure origin by ictal EEG. Seizure 2001;10(6):438–41.

106. O’Connell MA, Harvey AS, Mackay MT, Cameron FJ. Does epilepsy occur more frequently in children with Type 1 diabetes? J Paediatr Child Health 2008;44(10):586–9.

119. Vasconcellos E, Piña-Garza JE, Fakhoury T, Fenichel GM. Pediatric manifestations of Hashimoto’s encephalopathy. Pediatr Neurol 1999;20(5):394–8.

107. McCorry D, Nicolson A, Smith D, Marson A, Feltbower RG, Chadwick DW. An association between type 1 diabetes and idiopathic generalized epilepsy. Ann Neurol 2006;59(1):204–6.

120. Tsai MH, Lee LH, Chen SD, Lu CH, Chen MT, Chuang YC. Complex partial status epilepticus as a manifestation of Hashimoto’s encephalopathy. Seizure 2007;16(8):713–6.

108. Mancardi MM, Striano P, Giannattasio A, Baglietto MG, Errichiello L, Zara F, et al. Type 1 diabetes and epilepsy: more than a casual association? Epilepsia 2010;51(2):320–1.

121. Mayer T, Devinsky O. Seizures, cognitive abnormalities, and abnormal magnetic resonance imaging findings in a 19-year-old woman. Rev Neurol Dis 2006;3(4):190, 195–7.

109. Ramakrishnan R, Appleton R. Study of prevalence of epilepsy in children with type 1 diabetes mellitus. Seizure 2012;21(4):292– 4.

122. Kothbauer-Margreiter I, Sturzenegger M, Komor J, Baumgartner R, Hess CW. Encephalopathy associated with Hashimoto thyroiditis: diagnosis and treatment. J Neurol 1996;243(8):585– 93.

110. Ong MS, Kohane IS, Cai T, Gorman MP, Mandl KD. Populationlevel evidence for an autoimmune etiology of epilepsy. JAMA Neurol 2014;71(5):569–74.

111. Falip M, Miró J, Carreño M, Jaraba S, Becerra JL, Cayuela N, et al.

Hypoglycemic seizures and epilepsy in type I diabetes mellitus.

J Neurol Sci 2014;346(1-2):307–9.

112. Aylward NM, Shah N, Sellers EA. The ketogenic diet for the treatment of myoclonic astatic epilepsy in a child with type 1 diabetes mellitus. Can J Diabetes 2014;38(4):223–4.

113. Aguirre Castaneda RL, Mack KJ, Lteif A. Successful treatment of type 1 diabetes and seizures with combined ketogenic diet and insulin. Pediatrics 2012;129(2):511–4.

66

123. Ferracci F, Moretto G, Candeago RM, Cimini N, Conte F, Gentile M, et al. Antithyroid antibodies in the CSF: their role in the pathogenesis of Hashimoto’s encephalopathy. Neurology 2003;60(4):712–4.

124. Arya R, Anand V, Chansoria M. Hashimoto encephalopathy presenting as progressive myoclonus epilepsy syndrome. Eur J Paediatr Neurol 2013;17(1):102–4.

125. Song TJ, Kim SJ, Kim GS, Choi YC, Kim WJ. The prevalence of thyrotoxicosis-related seizures. Thyroid 2010;20(9):955–8.

126. Vergely N, Garnier P, Guy C, Khalfallah Y, Estour B. Seizure during Graves’ disease. Epileptic Disord 2009;11(2):136–7.

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.76598

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):67-71 OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Sık ve Dirençli Nöbetlerle İzlenen Anti-LGI1 İlişkili Otoimmün Limbik Ensefalit Hastası A Patient with Anti-LGI1 Related Autoimmune Limbic Encephalitis who had Frequent and Drug Resistant Seizures

Dr. Neşe DERİCİOĞLU

Neşe DERİCİOĞLU

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Ankara

Özet Anti-LGI1 otoantikor ilişkili limbik ensefalit hafıza kusuru, çeşitli nöropsikiyatrik semptomlar, davranış bozuklukları ve temporal lob nöbetleri gibi limbik sistemin tutulumuna işaret eden klinik belirtilerle karakterizedir. Nöro-görüntüleme yöntemlerinde mesial temporal yapılar ve/veya bazal ganglionlarda tutulum dikkat çeker. Nöbetler genel olarak antiepileptik ilaçlara dirençlidir. Ancak immün tedavi ile oldukça dramatik bir nöbet kontrolü sağlanabilir. Bu yazıda, merkezimize uzun süreli ve sık nöbetler nedeniyle başvuran 29 yaşında bir erkek hasta sunulmaktadır. Hastanın nöbetleri dörtlü antiepileptik ilaçla kontrol edilemezken, anti-LGI1 ilişkili otoimmün limbik ensefalit olduğunun anlaşılmasından sonra başlanan IV pulse steroid tedavisiyle tam ve hızlı nöbet kontrolü sağlanmıştır. Bu olgu bazında anti-LGI1 ilişkili otoimmün limbik ensefalitin prezentasyonu, tanısı ve tedavisinin bir kez daha vurgulanması amaçlanmıştır.

Anahtar sözcükler: Epilepsi; LGI1, otoimmün limbik ensefalit; steroid.

Summary Anti-LGI1 auto-antibody related limbic encephalitis is characterized by memory deficits, various neuro-psychiatric symptoms, behavioral disorders and temporal lobe seizures that point to involvement of the limbic system. Neuro-imaging studies reveal abnormal signal intensity in the mesial temporal structures and/or basal ganglia. Seizures are frequently resistant to antiepileptic medications. However they can be dramatically controlled by immunological treatment modalities. A 29-year-old male patient was admitted to our medical center due to long lasting frequent seizures that could not be controlled with four different antiepileptic drugs. However soon after the diagnosis of anti-LGI1 related autoimmune limbic encephalitis, he received IV pulse steroid treatment that lead to complete and rapid cessation of his seizures.

Based on this case report, the presenting features, diagnosis and treatment of anti-LGI1 related autoimmune limbic encephalitis are once more stressed.

Keywords: Epilepsy; LGI1; autoimmune limbic encephalitis; steroid.

Giriş Anti-LGI1 otoantikor ilişkili limbik ensefalit (ALLE) subakut hafıza kusuru, çeşitli nöropsikiyatrik semptomlar, davranış bozuklukları ve temporal lob nöbetleri gibi limbik sistemin tutulumuna işaret eden klinik belirtilerle ortaya çıkar.[1] Temporal lob nöbetlerinin yanı sıra oldukça karakteristik bir

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

bulgusu da, epileptik bir fenomen mi yoksa bir tür hareket bozukluğu mu olduğu halen tartışılmakta olan fasiyo-brakial distonik nöbetlerdir.[2] Kranial MRG’de özellikle bilateral mesial temporal alanlarda ve/veya bazal ganglionlarda T2A ve FLAIR kesitlerde hiperintens sinyal değişiklikleri dikkat çeker.[1,2] İmmün tedavinin (özellikle IV pulse steroid) erken başlandığı durumlarda, hastanın prognozu oldukça iyidir.[1] Geliş (Submitted) : 06.10.2015 Kabul (Accepted) : 06.10.2015 İletişim (Correspondence) : Dr. Neşe DERİCİOĞLU e-posta (e-mail) : nesedericioglu@yahoo.com

67

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):67-71

Bu olgu sunumunda Hacettepe Üniversitesi erişkin hastanesi Nöroloji servisinde yatırılarak incelenen ve ALLE saptanarak tedavi edilen bir hasta klinik ve laboratuvar verileriyle sunularak tartışılacaktır.

normal sınırlardaydı. Nöroloji servisine kabulünde yapılan nörolojik muayenesinde hastanın letarjik olduğu, iki basamaklı emirlere kısmen koopere olabildiği, oryantasyonunun bozuk olduğu görüldü. Sık nöbet geçiren hastada bunların dışında kayda değer patolojik bulguya rastlanmadı. Kan tetkiklerinde, spontan gerileyen, 15 500 düzeyinde lökositoz ve 127 mEq/mL dolayında hiponatremi dikkati çekti. BOS protein ve glukozu normal sınırlardaydı. IgG indeksi 0.43 iken, oligoklonal bandı pozitifti. Yaymada lenfomononükleer hücreler görüldü. Viral ve bakteryel enfeksiyon paneli negatifti ve BOS kültüründe üreme olmadı. Kranyal MR görüntüleme tetkikinde bilateral mesial temporal T2A kesitlerde hafif ekspansil, hiperintens sinyal değişiklikleri limbik ensefalit lehine yorumlandı (Şekil 1). Difüzyon kısıtlılığı veya hemoraji gözlenmemesi nedeniyle infeksiyoz etyolojiden çok otoimmün patogenez üzerinde duruldu. Uzun süreli video-EEG kaydında ortalama 6 dakikada bir, daha önce tarif edilen nöbetlerden geçirdiği ve bir nöbetinin sekonder jeneralize olduğu görüldü. İktal EEG’lerde genellikle sağ hemisferde ve posterior kesimlerde (temporo-pariyeto-oksipital) belirgin ritmik delta aktivitesi ile karakterize nöbet başlangıcını takiben yaygın ritmik yavaş dalga veya keskin dalga aktivitesi ile karakterize 40-80 sn süreli nöbet aktivitesi dikkati çekti (Şekil 2). Antiepileptik ilaç (AEİ) tedavisi yeniden düzenlendi. Levetirasetam 2x1500 olarak arttırıldı; 1000 mg/g valproat, 1 mg/g klonazepam ve 200 mg/g lakozamid eklendi. Ancak takipte nöbet sıklığında belirgin bir değişiklik olmadı. Olası paraneoplastik ensefalitler açısından çekilen toraks-abdomen BT ve skrotal USG normal sınırlardaydı. Öyküde anti-voltaj kapılı K+ kanal otoanti-

Olgu Sunumu Yirmi dokuz yaşında erkek hasta davranış değişiklikleri ve uzun süreli, sık nöbetler nedeniyle 25 Aralık 2014 tarihinde hastanemizin acil servisine başvurdu. Ağırlıklı olarak başında sola dönme, sol omuzda abdüksiyon ve sol kolda bazen distonik postürün eşlik ettiği 15-20 sn süren nöbetlerin 5-10 dk’da bir gelmesi üzerine hasta nöroloji servisine yatırılarak izleme alındı. Aslında İngiltere’de yaşamakta olan hastanın öyküsünden, yakınmalarının başvurudan yaklaşık 4 ay önce sol kolda ağrı, kişilik değişikliği, akrabalarını tanıyamama, geceleri uyuyamama ve halüsinasyon görme şeklinde başladığı öğrenildi. Yakınmalarının başladığı günlerde 10 gün kadar devam eden ateş yüksekliği olmuştu. Bunun üzerine bulunduğu şehirde bir yerel hastaneye başvurmuş ve 20 gün kadar yatırılarak izlenmişti. Epikrizinden anlaşıldığı kadarıyla tetkikler sonucunda anti-voltaj kapılı K+ kanal otoantikorları pozitif bulunmuştu ve bir süre steroid tedavisi (oral? intravenöz?) ile birlikte olası sepsis tablosu ihtimaline dayanarak antibiyotik tedavisi almıştı. Burada sol taraflı fokal nöbetlerinin başlaması üzerine levetirasetam (LEV) 2x250 mg başlanarak hastaneden taburcu edilmişti. Ailenin isteği üzerine Türkiye’ye gelen hasta başka bir sağlık merkezine başvurmuş ve LEV 2x1000 mg’a çıkartılmıştı. Öz ve soy geçmişinde özellik olmayan hastanın fizik muayenesi (a)

(b)

Şekil 1. Aksiyel T2A (a) ve FLAIR (b) kesitlerde görülen bilateral mesial temporal hiperintensite limbik ensefalit tanısıyla uyumludur.

68

Sık ve Dirençli Nöbetlerle İzlenen Anti-LGI1 İlişkili Otoimmün Limbik Ensefalit Hastası

Şekil 2. Sağ hemisferde ve özellikle temporo-pariyeto-oksipital bölgelerde belirgin, ritmik delta aktivitesiyle karakterize iktal başlangıç paterni.

Şekil 3. IV pulse steroid sonrası çekilen kontrol EEG 9-10 Hz pariyeto-oksipital alfa aktivitesiyle karakterize; interiktal deşarj veya iktal kayıt yok.

korları pozitifliği nedeniyle yapılan ENMG incelemesinde periferik sinir hipereksitabilitesi saptanmadı. Aynı nedenle ve kranyal MR görüntüleme bulgularına dayanarak hastada non-paraneoplastik limbik ensefalit paneli çalışıldı. Sonuçlar beklenirken hastaya 5 gün IVIg tedavisi uygulandı, nöbet sıklığında bir miktar azalma görüldü. Takipte anti-LGI1 otoantikor titresinin pozitif gelmesi üzerine, önceki tecrübelerimize de dayanarak[3] hastaya 7 gün boyunca 1000 mg/g IV metilprednizolon tedavisi başlandı. Hastanın daha tedavisi sürerken nöbetler giderek azaldı ve sonra tamamen kesildi.

Tedavinin sonlanmasından 3 gün sonra yapılan uzun süreli kontrol video-EEG çekiminde hiç nöbet kaydına rastlanmadı (Şekil 3). Yatışından kısa bir süre sonra yapılan mini mental durum testi 17/30 iken, taburculuk öncesi 26/30 olarak saptandı. Taburculuğundan önce hastanın AEİ azaltılmaya başlandı. Hasta 80 mg/g P.O. metilprednizolon tedavisi ile gönderildi ve poliklinik takiplerinde steroid ve AEİ dozlarının ayarlanmasına karar verildi.

Tartışma Bu olgu sunumunda psikiyatrik semptomlar ve uzun süredir devam eden nöbetlerle başvuran genç bir erkek hasta takdim edilmiştir. Hastanın klinik belirtileri ve kranyal MR görüntüleri limbik ensefalit tanısıyla uyumludur. Hastanın genel durumunun ağır olmaması, MR görüntülerinin oldukça simetrik olması ve hemorajik komponentin eşlik etmemesi HSV gibi enfeksiyoz bir etyolojiyi dışlamasa da uzaklaştırmaktadır. Bu nedenle benzer klinik tabloyla başvuran hastalarda otoimmün kökenli limbik ensefalit tanısı akla gelmeli ve zaman kaybetmeden para-neoplastik veya non-paraneoplastik ensefalit otoantikor paneli çalıştırılmalıdır. Literatürle uyumlu olarak hastamızda da nöbetler AEİ ile kontrol altına alınamamıştır.[2] Nöbetlerin en çok immünsupresif tedavi ile sonlandırılabileceği artık iyi bilinmektedir.

Bu bağlamda ALLE’nin plazmaferez ya da IVIg’ten çok IV pulse steroid tedavisinden yarar göreceği de vurgulanmalıdır.[3]

69

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):67-71

Hastada düzelme sağlandıktan sonra P.O. steroid tedavisinin ne kadar ve ne dozda devam etmesi gerektiği konusunda hala yeterince bilgimiz olmadığından her merkez kendi tecrübelerine göre bir izlem şeması uygulamaktadır. Benzer şekilde AEİ tedavisinin ne kadar sürdürülmesi gerektiği de kesin değildir, ancak rekürens olasılığı düşük olduğundan monoterapi ile kısa süreli izlem belki uygun olabilir. Son zamanlarda giderek artan bilgi birikimi ve tecrübelerimiz sayesinde otoimmün sinaptik ensefalopati hastalarına (LGI1, NMDA, AMPA, Caspr2, voltaj bağımlı K+ kanal kompleksi, GAD, GABA, vs) daha erken tanı konabilmekte ve immünsupresif tedaviyle başarı sağlanabilmektedir.

Anti-LGI1 otoantikor ilişkili limbik ensefalit 2010 yılında Lai ve ark tarafından 57 hastalık bir seride oldukça ayrıntılı bir şekilde tanımlandı.[1] Bu seriden ve diğer yayınlardan anlaşıldığı kadarıyla ALLE geniş bir yaş aralığında görülebilmektedir (30 yaşından 80 yaş üstü hastalara kadar). Kadınlara oranla erkeklerde yaklaşık iki kat daha sıktır.[2,4] Klinik olarak amnezi, konfüzyon, bilinç değişiklikleri ve nöbetlerin yanı sıra daha ender olarak uyku ve otonom sinir sistemi etkilenmesine bağlı bozukluklar da göze çarpmaktadır.[2,4] Hastaların %80’inden fazlasında görülen nöbetler önemli bir bulgudur.[1] İrani ve ark’na göre, ALLE’nin klinik olarak ortaya çıkmasından önce ipsilateral kol ve yüzde, ani ve kısa süreli kasılmayla giden ve gün içinde pek çok kez tekrarlayabilen, yazarların fasiyo-brakial distonik nöbet adını verdikleri oldukça karakteristik bir semiyolojik bulgu ortaya çıkmaktadır.

[2] Bugün için halen bir tür nöbet mi yoksa hareket bozukluğu mu olduğu kesin olarak bilinmemektedir. Genel olarak nöbetlerin AEİ’lere oldukça dirençli oldukları söylenebilir.

Laboratuvar bulgularına bakıldığında hiponatremi oldukça sık (%60) rastlanan bir özelliktir ve uygunsuz ADH sendromu ile ilişkilendirilmektedir.[1] BOS’ta protein artışı (%28) veya lenfositik pleositoz (%17) görmek mümkündür.[1] Kranyal MRG’de bilateral mesial temporal T2A hiperintensitesi %84 oranında saptanmaktadır,[1] ancak hastalığın başlangıç döneminde MRG normal olabilir. FDG-PET çalışmalarında hastaların yaklaşık %70’inde bazal ganglia ve/veya temporal lobda glukoz metabolizmasında (ağırlıklı olarak hipermetabolizma şeklinde) bozukluk bildirilmektedir.[2] EEG’de interiktal epileptiform deşarj (%12) veya nöbet kaydı (%32) sıklıkla görülmektedir.[1] Malignensi taramalarında hastaların ancak %11’nde tümör saptanmaktadır.[1] Değişik immünoterapiler sonrası hastaların %78’inde prognoz oldukça iyidir.[1] Ancak burada dikkat edilmesi gereken konu hastaların

70

IVIg veya plazmaferezden çok IV pulse steroid tedavisinden hızlı bir biçimde ve belirgin yararlanmalarıdır.[3] Bu nedenle daha pahalı ve riskli tedaviler denenmeden önce steroid tedavisiyle başlamakta yarar vardır. Takipte hastaların ancak %18’nde relaps olasılığı bulunmaktadır.[1] Önceleri ALLE’de sorumlu antikorun voltaj bağımlı K+ kanallarına karşı geliştiği düşünülmekteydi. Ancak Lai ve ark antikorların potasyum kanalı Kv1.1 veya Kv1.4 subünitleriyle reaksiyona girmediğini, LGI1’e bağlandığını gösterdiler.[1] LGI1, 63 kDa’luk bir peptittir ve 10q24’e lokalizasyon gösteren bir gen tarafından kodlanmaktadır.[5] 1998’de gliomadaki kanser hücrelerinin motilitesi ve apoptozuyla ilişkili olarak tümör invazyonunu suprese eden bir fonksiyonu olduğu anlaşılmıştır.[6] İsmini de buradan almaktadır: “Leucine-rich Glioma Inactivated”. İlginç olarak, bu gendeki mutasyonların aslında otozomal dominant temporal lob epilepsisine (ODTLE) yol açtıkları daha önce anlaşılmıştı.[5] LGI1’in presinaptik bölgeden salındıktan sonra, presinaptik ADAM23 ve postsinaptik ADAM22 reseptörlerine bağlanarak bir transsinaptik protein kompleksinin oluşumunu sağladığı ve bu şekilde sinaptik transmisyonun gücünü düzenlediği düşünülmektedir.[7] Aynı zamanda nörit gelişimi ve dendritik budanmayla da ilişkili olduğu ve bu nedenle kortikogenezde rolü olabileceğini düşündüren bulgular da vardır.[8] Yine de tüm bu verilere rağmen, neden aynı gendeki disfonksiyonların farklı klinik tablolara yol açtığı ve ODTLE ile ALLE’deki nöbetlerin patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır.

Sonuç olarak, davranış ve bellek bozukluğu, dirençli nöbetler (özellikle fasiyo-brakial distonik nöbetler) nedeniyle başvuran ve kranial MRG bulguları normal ya da limbik ensefalit ile uyumlu bulunan hastalarda gecikmeksizin otoimmün limbik ensefalit paneli çalıştırılmalı ve anti-LGI1 otoantikor varlığında vakit kaybetmeden IV pulse metilprenizolon tedavisine başlanmalıdır. Bu hastalar plazma değişimi veya IVIg tedavisinden daha az yararlanacaklarından bu tedavi seçenekleri dirençli durumlarda, IV steroid kullanımı sonrası denenmelidir. ALLE’de nöbetlerin AEİ’lara yanıt vermeyeceği akılda tutulmalı ve takipte immün tedavi sonrası ilaçlar uygun bir şekilde azaltılarak kesilmelidir. Rekürens riskinin düşük olduğu hastalara bildirilmelidir.

Kaynaklar 1. Lai M, Huijbers MG, Lancaster E, Graus F, Bataller L, Balice-Gordon R, et al. Investigation of LGI1 as the antigen in limbic encephalitis previously attributed to potassium channels: a case

Sık ve Dirençli Nöbetlerle İzlenen Anti-LGI1 İlişkili Otoimmün Limbik Ensefalit Hastası

series. Lancet Neurol 2010;9(8):776–85.

2. Irani SR, Michell AW, Lang B, Pettingill P, Waters P, Johnson MR, et al. Faciobrachial dystonic seizures precede Lgi1 antibody limbic encephalitis. Ann Neurol 2011;69(5):892–900.

3. Kaymakamzade B, Kansu T, Tan E, Dericioğlu N. LGI1 related limbic encephalitis and response to immunosuppressive therapy.

J Neurol 2011;258(11):2075–7.

5. Ottman R, Risch N, Hauser WA, Pedley TA, Lee JH, Barker-Cummings C, et al. Localization of a gene for partial epilepsy to chromosome 10q. Nat Genet 1995;10(1):56–60.

6. Chernova OB, Somerville RP, Cowell JK. A novel gene, LGI1, from 10q24 is rearranged and downregulated in malignant brain tumors. Oncogene 1998;17(22):2873–81.

7. Fukata Y, Lovero KL, Iwanaga T, Watanabe A, Yokoi N, Tabuchi K,

4. Irani SR, Alexander S, Waters P, Kleopa KA, Pettingill P, Zuliani L,

et al. Disruption of LGI1-linked synaptic complex causes abnor-

et al. Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteins

mal synaptic transmission and epilepsy. Proc Natl Acad Sci U S

leucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 in limbic encephalitis, Morvan’s syndrome and acquired neuromyotonia. Brain 2010;133(9):2734–48.

A 2010;107(8):3799–804.

8. Cowell JK. LGI1: from zebrafish to human epilepsy. Prog Brain Res 2014;213:159–79.

71

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.43265

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):72-75 OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Voltaj Bağımlı Potasyum Kanal Antikorlu Bir Limbik Ensefalit Olgusu Voltage-Gated Potassium Channel Antibodies is a Sign of Limbic Encephalitis

Dr. Aylin BİCAN DEMİR

Aylin BİCAN DEMİR,1 Pınar UZUN,1 Özlem TAŞKAPILIOĞLU,1 İbrahim BORA,1 Erdem TÜZÜN2 1 2

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Bursa İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul

Özet Limbik ensefalitin kardinal bulguları yakın bellek kaybı, epileptik nöbet ve davranış değişikliğidir. Ayrıca konfüzyon, irritabilite, depresyon, uyku problemleri, halüsinasyon ve psikoz görülebilir. Limbik ensefalit; metabolik hastalıklar, enfeksiyonlar, vaskülit, tümör gibi hastalıklarla karışabilir. Otoantikor çalışılması ayrıcı tanıda yardımcıdır. Yirmi yaşında olan hasta davranış değişikliği, bellek kaybı ve nöbet geçirme ile tarafımıza başvurmuştur. Hastanın mevcut bulguları, EEG, MR, serum ve BOS incelemeleri sonucunda hastada VGKC pozitif limbik ensefalit saptanmıştır. Tedavi sürecinde kaybedilen olgu literatür eşliğinde tartışılmıştır. Psikiyatrik bulguların ön planda olduğu hastalarda limbik ensefalit ayrıcı tanılar arasında yer almalıdır. Giderek saptanır hale gelen otoimmün ensefalitler ise bu grubun bir parçasıdır. Bu nedenle nöroimmünoloji laboratuvarı olarak son zamanlarda belirli merkezlerden destek alınıyor olması vakaların teşhisi açısından giderek önem kazanmaktadır.

Anahtar sözcükler: Limbik ensefalit; nöbet; psikoz; voltaj bağımlı potasyum kanal antikor.

Summary The cardinal symptoms of limbic encephalitis are amnesia, epileptic seizure and behavioural change. In addition to them, confusion, irritability, depression, sleep problems, hallucination and psychosis can be seen as symptoms. Limbic encephalitis can be confused with metabolic diseases, infections, vasculitis and tumor. The study of autoantibody is helpful on differential diagnosis. The 20 year old patient applied us with the symptoms of behavioural change, amnesia and seizures. As a result of the examination of the available symptoms, EEG, MR, serum and CSF of the patient VGKV positive limbic encephalitis has been confirmed on the patient. The patient who has died on the process of treatment has been discussed in company with literature. For the patients whose pshyciatric symptoms are in the foreground, limbic encephalitis should take place among the differential diagnosis. The autoimmune encephalitis that are being more and more detectable are a part of this group. So, getting help from certain centers as neuroimmunology laboratory is becoming crucial in terms of diagnosis of cases.

Keywords: Limbic ensephalit; seizure; psikosis; voltage-gated potassium channel.

Giriş Limbik ensefalit anterograd amnezi, anksiyete, depresyon, kişilik değişikliği, halüsinasyon gibi psikiyatrik semptomlar, kompleks parsiyel yada sekonder jeneralize nöbetler ile ortaya çıkabilen limbik sisteme ait amigdala, hipokampus, forniks, mamiller cisim, hipotalamus ve singuler girusların inflamatuvar hastalığıdır.[1] Limbik ensefalit enfeksiyonlarla, metabolik hastalıklarla, beyin vasküliti ve tümörlerle karı-

© 2016 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2016 Turkish Epilepsy Society

72

şabilir. Bunlar içinde en sık olanı Herpes simpleks ensefaliti olup ayrıca Creutzfeldt–Jakob hastalığı, Hashimoto ensefalopatisi, Wernicke-Korsakoff hastalığı, progresif multifokal ensefalomiyelit ve iyon kanallarına karşı gelişen antikorlarla ilişkili özellikle voltaja duyarlı potasyum kanalı (voltage-gated potassium channel; VGKC) antikorlarının saptandığı otoimmün ensefalitler de limbik bulgularla başvurabilir. Limbik Geliş (Submitted) : 18.09.2015 Kabul (Accepted) : 04.10.2015 İletişim (Correspondence) : Dr. Aylin BİCAN DEMİR e-posta (e-mail) : aylinbican@mynet.com

Voltaj Bağımlı Potasyum Kanal Antikorlu Bir Limbik Ensefalit Olgusu

ensefalitin tanısı nörolojik sendromun tanınması, ilişkili kanserin gösterilmesi ve serum/BOS antikorlarının saptanması ile konur. Sinir sistemi ve kanserin saptanmasına yönelik görüntüleme, BOS ve EEG incelemeleri tanı sürecinde yararlı olabilecek yöntemlerdir. BOS’ta lenfositik pleositoz, protein artışı, yüksek IgG indeksi ve oligoklonal band varlığı sık karşılaşılan bulgulardır.[2,3]

Olgu Sunumu Yirmi yaşında kadın hasta yakınları tarafından vücutta yaygın kasılma, konuşamama, etrafa tepki vermeme şikayetleri ile getirildi. Çocukluk çağı nörolojik gelişimi normal olup, özgeçmiş ve soygeçmişinde bir özellik ya da toksik madde maruziyeti olmayan hastanın yaklaşık beş ay kadar önce kognitif zorlukları, işlevsellikte azalma olduğu, sürekli bilmiyorum, başaramıyorum gibi kelimeler kullandığı ifade edildi. Bu şikayetlere giderek baş ağrısı, sol elde kasılma ile

beraber kafası öne düşme şeklinde nöbetler eklenen hasta genel durumunun giderek bozulması üzerine klinik takibe alındı. Nörolojik muayenesinde bilinç açık, gözler spontan açık ancak sözel tepki yok göz dibi doğal, pupiller dilate ancak izokorik, boyun ve ekstremite kasları solda belirgin distonik, bilateral babinksi +, derin tendon reflekslerinin hiperaktif olduğu görüldü. Hastanın yapılan kraniyal MR incelemesinde; sağ frontoparietal subkortikal derin beyaz cevherde ve sol sentrium semiovale düzeyinde derin beyaz cevherde, bilateral temporal lob anterior kesimde subkortikal alanlarda T2A ve FLAİR imajlarda intensite artışları olup, kontrast tutulumu izlenmedi. Bulgular öncelikle ensefalit açısından anlamlı kabul edildi (Şekil 1a-c). Hastaya lomber ponksiyon yapıldı. BOS’da hücre görülmedi, BOS protein: 35, glukoz: 60, brusella, sifiliz testleri negatif olarak saptandı.

Rutin kan tetkikleri normal olan hastadan vaskülit markerları ANA, anti-n-DNA, antikardiyolipinler, lyme, ANA profil,

(a)

(b)

(c)

Şekil 1. (a) Hastanı ilk geliş kranyal görüntüleme. (b) Takiplerde yapılan görüntüleme. (c) Klinik durumu ilerlediğinde yapılan görüntüleme.

73

Epilepsi 2016;22(Suppl. 1):72-75

ANCA, HIV çalışılarak negatif saptandı. EEG de sağ temporooksipitalde teta dalgaları ve polimorfik deltalar olduğu görüldü takip EEG’lerinde yaygın yavaşlamalar gözlendi (Şekil 2a, b). Hastaya 1gr/gün metilprednizolon, 750 mg asiklovir

ve levetirasetam başlandı. Klinik bulguların giderek şiddetlendiği hastada kontrol MR takipleri ile beraber otoimmün ensefalit olduğu düşünülerek hastaya 0.4 g/kg/gün IVIG başlandı. Hastadan tanıya yönelik Hu, Ma2, CV2, Ri, amfi-

(a)

(b)

Şekil 2. (a) EEG’de sağ temporooksipitalde teta dalgaları ve polimorfik deltalar. (b) Takip EEG’lerinde yaygın yavaşlamalar gözlendi.

74

Epilepsi 2016;22(Supplement 1):72-75

fizin, NMDAR, LGI1, CASPR2, AMPAR, GABAR, GAD, VGKC antikorları gönderildi. BOS incelemesinde patern 2 oligoklonal band saptandı, HSV tip1-2 PCR BOS’da negatif olarak saptandı. Hastada eşlik edebilecek over teratom şüphesi nedeni ile pelvik BT ve akciğer/timus malignitelerine yönelik toraks BT çekildi. İki incelemede de malignite saptanmadı.

Tetkikleri devam eden, paraneoplastik marker sonuçlarını beklediğimiz hastaya IVIG ve metilprednizolon tedavileri tamamlandıktan 15 gün sonra fayda sağlanamaması üzerine plazmafereze başlandı. Hastanın serum VGKC-antikoru pozitif olarak saptandı. Plazmaferez uygulaması 5 kür olarak tamamlanan hasta genel durumunun giderek bozulması üzerine yoğun bakıma alındı. Yoğun bakım takipleri sırasında kardiyopulmoner arrest nedeni ile eksitus oldu.

Tartışma Limbik ensefalitin kardinal bulguları yakın bellek kaybı, epileptik nöbet ve davranış değişikliğidir ve ayrıca konfüzyon, irritabilite, depresyon, uyku problemleri, halüsinasyon ve psikoz görülebilir.[4] Olgumuz da psikotik bulgular, bellek kaybı ve nöbetler ile başvurdu. Limbik ensefalit klasik bir paraneoplastik sendrom olarak kabul edilmekte ve bu nedenle hastalarda tümör araştırılması erken tedavi açısından önemli görülmektedir. Bunun yanında BOS’da nöronal antikor aranması gereklidir. VGKC antikorları saptanan olgularda hiponatremi, REM uyku bozukluğu, nöromiyotoni ve otonomik bulgular da sıklıkla ortaya çıkar. Bu olguların yaklaşık %20-40’ında tümör (genellikle timoma ve küçük hücreli akciğer kanseri) saptanır.[1,5] Bu sebeple malignite taraması yapılan olgumuzda bir odak tespit edemedik.

Paraneoplastik ve otoimmün ensefalite yönelik tetkiklerimizden VGKC antikoru pozitif olarak sonuçlandı. Sadece antikor pozitif hastalarda limbik ensefalit tedavisi tamamlandıktan sonra yıllık kanser taramaları yapılmalıdır. EEG incelemesi pek çok paraneoplastik ensefalit olgusunda görülebilecek non-konvülzif statusun atlanmaması açısından önemlidir ve özellikle konfüzyon ve bilinç değişikliği ile başvuran olgularda uygulanmalıdır. EEG’de temporal loblarda tek veya iki yanlı epileptik deşarjlar veya yavaşlama gözlenebilir. Bizim olgumuzda EEG’de sağ temporooksipitalde teta dalgaları ve polimorfik deltalar olduğu görüldü ve takip EEG’lerinde yaygın yavaşlamalar gözlendi. Limbik ensefalit olgularının yaklaşık %80’inin MR incelemesinde tek ve iki yanlı medial temporal lob hiperintensitesi gö-

rülür.[6] Nadir olmayarak bazal frontal lob ve limbik sistem dışı alanlarda da hiperintensite saptanabilir. Olgumuzda da takip süresince yapılan kraniyal MR görüntülemelerinde temporallerde belirgin, frontal, derin beyaz cevher ve beyin sapında intensite artışları gözlemledik. FDG-PET incelemesi, MR incelemesinin normal olduğu durumlarda temporal loblarda hipermetabolizma gösterebilir.[6] BOS bulguları ensefalomiyelit olgularındakine benzer ancak, VGKC antikoru ile ilişkili ensefalitte BOS incelemesi genellikle normaldir.[7] Limbik ensefalitin altında yatan neden kanser ise uygun şekilde tedavi edilmelidir. Nörolojik bozukluğun artmış bağışıklık sisteminden kaynaklanması nedeni ile bağışıklık sistemini baskılayan tedaviler, kortizon, IVIG ve/veya patolojik antikorları kandan uzaklaştırmak için plazmaferez uygulanır.

Psikiyatrik bulgularla gelen hastalarda organik nedenin dışlanması tüm bu ön tanılar düşünülmelidir. Ayırıcı tanılar arasında ise otoimmün ensefalitler de mutlaka yer almalıdır.

Bu nedenle nöroimmünoloji laboratuvarı olarak son zamanlarda belirli merkezlerden destek alınıyor olması vakaların teşhisi açısından giderek önem kazanmaktadır.

Kaynaklar 1. Tüzün E, Dalmau J. Limbic encephalitis and variants: classification, diagnosis and treatment. Neurologist 2007;13(5):261–71.

2. Tüzün E. Nörolojik Tutulumla seyreden paraneoplastik sendromlar. Klinik Gelişim Dergisi 2010:3(1);71–6.

3. Dalmau J, Gleichman AJ, Hughes EG, Rossi JE, Peng X, Lai M, et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7(12):1091–8.

4. Gultekin SH, Rosenfeld MR, Voltz R, Eichen J, Posner JB, Dalmau J. Paraneoplastic limbic encephalitis: neurological symptoms, immunological findings and tumour association in 50 patients.

Brain 2000;123(Pt 7):1481–94.

5. Vincent A, Buckley C, Schott JM, Baker I, Dewar BK, Detert N, et al. Potassium channel antibody-associated encephalopathy: a potentially immunotherapy-responsive form of limbic encephalitis. Brain 2004;127(Pt 3):701–12.

6. Kassubek J, Juengling FD, Nitzsche EU, Lücking CH. Limbic encephalitis investigated by 18FDG-PET and 3D MRI. J Neuroimaging 2001;11(1):55–9.

7. Dalmau J, Rosenfeld MR. Paraneoplastic syndromes of the CNS. Lancet Neurol 2008;7(4):327–40.

75