Epilepsi 2016 / 2 by KAREPUBLISHING

ISSN 1300-7157

Cilt / Volume 22

Sayı / Number 2

Yıl / Year 2016

www.epilepsidergisi.com www.epilepsijournal.com Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY

ISSN 1300-7157

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY

Cilt / Volume 22 Sayı / Number 2 Yıl / Year 2016

Editör (Editor-in-Chief) Seher Naz YENİ Yardımcı Editörler (Associate Editors) Sibel VELİOĞLU Nerses BEBEK Gülnihal KUTLU Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Adına Sahibi (On behalf of Turkish Epilepsy Society Owner) Seher Naz YENİ

Danışma Kurulu - Consulting Editors A. Veysi DEMİRBİLEK, Turkey Abdurrahman CİĞER, Turkey Anna-Elina LEHESJOKI, Finland Athanasios COVANIS, Greece Ayşe SERDAROĞLU, Turkey Ayşen GÖKYİĞİT, Turkey Ayşın DERVENT, Turkey Aytaç YİĞİT, Turkey Baki ARPACI, Turkey Barış BAKLAN, Turkey Barış KORKMAZ, Turkey Berrin AKTEKİN, Turkey Betül BAYKAN, Turkey Canan Aykut BİNGÖL, Turkey Candan GÜRSES, Turkey Cengiz YALÇINKAYA, Turkey Charlotte DRAVET, France Christoph HELMSTAEDTER, Germany

Cıvan IŞLAK, Turkey Çiğdem ÖZKARA, Turkey Destina YALÇIN, Turkey Dilek ATAKLI, Turkey Dilek YALNIZOĞLU, Turkey Dilşad TÜRKDOĞAN, Turkey Emilio PERUCCA, Italy Erhan BİLİR, Turkey Esat EŞKAZAN, Turkey Fehim ARMAN, Turkey Filiz ONAT, Turkey Füsun ERDOĞAN, Turkey Giuliano AVANZINI, Italy Güzide TURANLI, Turkey Hacer BOZDEMİR, Turkey Handan Işık Özışık KARAMAN, Turkey Hande ÇAĞLAYAN, Turkey Hikmet YILMAZ, Turkey

Holger LERCHE, Germany Imad NAJM, USA İbrahim BORA, Turkey Işın BARAL KULAKSIZOĞLU, Turkey Kadriye AĞAN, Turkey Lütfü HANOĞLU, Turkey Mehmet KAYA, Turkey Meral ÖZMEN, Turkey Meral TOPÇU, Turkey Mine ÖZMEN, Turkey Mustafa UZAN, Turkey Naci KOÇER, Turkey Nalan KAYRAK, Turkey Nana TATISHVILI, Russia Nerses BEBEK, Turkey Nilgün ARAÇ, Turkey Nilgün CENGİZ, Turkey Nurbay ATEŞ, Turkey

Oğuz Osman ERDİNÇ, Turkey Pavel MARES, Czech Republic Péter HALÁSZ, Hungary Peter WOLF, Denmark Rezzan AKER, Turkey Roberto SPREAFICO, Italy S. Naz YENİ, Turkey Serap SAYGI, Turkey Sezer KOMSUOĞLU, Turkey Sibel VELİOĞLU, Turkey Sofia KASRADZE, Georgia Soheyl NOACHTAR, Germany Tamer DEMİRALP, Turkey Tanvir SYED, USA Torbjorn TOMSON, Sweden Uğur ÖZBEK, Turkey Yasemin B GÖMCELİ, Turkey Zeki GÖKÇİL, Turkey

Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Yönetim Kurulu Executive Committee of the Turkish Epilepsy Society Başkan (President) 2. Başkan (2. President)

S. Naz YENİ Nerses BEBEK

Sekreter (Secretary)

Kezban ASLAN

Sayman (Accountant)

Ebru ALTINDAĞ

Üyeler (Members)

İrsel TEZER Kadriye AĞAN Kemal TUTKAVUL

ISSN 1300-7157 DÖRT AYDA BİR YAYINLANIR PUBLISHED THREE TIMES A YEAR Yazı İşleri Müdürü (Publishing Manager) Dr. Seher Naz YENİ Yazışma Adresi (Correspondence Address) Türk Epilepsi ile Savaş Derneği (The Turkish Epilepsy Society) Cerrahpaşa Mah., Etyemez Tekke Sok., Merih İş Merkezi, No: 45/37, Fatih, İstanbul, Turkey İrtibat: Hafize KELEŞ Tel-Faks: (+90 212) 529 77 80 E-posta: dernek@turkepilepsi.org.tr Yayın Türü (Type of Publication) Yaygın süreli (Periodical) Yayın Koordinasyonu (Coordination) KARE Yayıncılık – KARE Publishing Sayfa Tasarım (Design) Ali CANGÜL Baskı (Press) Yıldırım Matbaacılık Basım Tarihi (Press Date) Temmuz (July) 2016 Baskı Adedi (Circulation) 1500 Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

Epilepsi - Journal of Turkish Epilepsy Society

Toplantı - Kongre - Duyurular Epilepsi Dergisi Web of Science'da taranıyor! Dergimiz 2015 yılı sayılarımızdan itibaren Thomson Reuters'in Emerging Sources Citation Index (ESCI)'de dizinlenmeye başlamıştır.

Türk Epilepsi ile Savaş Derneği, Epilepsi dergisinde yayınlanan 2 araştırma makalesine 2018 Avrupa Epilepsi Kongresine katılım ödülü verecektir. Kriterler 1. Epilepsi Dergisinde yayınlanan tüm “Epilepsi” ile ilgili “Temel Bilimler” ya da “Klinik Bilimler” alanlarında yapılmış makaleler ödüle adaydır. 2. Çalışmayı birden fazla araştırmacı gerçekleştirmişse, ödül çalışmayı yapanlar arasından 40 yaş altındaki bir araştırmacıya verilecektir. 3. Yarışmaya dahil olan sayılar; Epilepsi dergisi 2016 yılı 2. ve 3. sayılar, 2017 tüm sayılar ve 2018-1. sayı.

Sayın Meslektaşlarımız, Sizleri Epilepsi cerrahisi çalışma grubu farkındalık anketi’ne katılmaya davet ediyoruz. Türk Nöroloji Derneğinin web sayfasında çalışma grubu başlığı altında epilepsi grubunun sayfasına girdiğinizde anket görülmektedir. www.noroloji.org.tr

Editorial

Editör’den

Dear colleague,

Değerli Meslektaşlarım,

The results of the recent Epilepsy journal article contest were announced at the June national congress. We congratulate the two authors whose works were selected and wish them continued success. In the coming years, as the official publication of the Turkish Chapter of the International League Against Epilepsy (ILAE), our journal will continue to promote and reward creative work in our field with the support of our affiliated epilepsy association. We have already started to make some related announcements. If you visit the journal website (www.epilepsidergisi.com), you will find more information about upcoming events.

Epilepsi dergimizin yarışması sonlandı. Kazanan iki araştırmacı ve makaleleri, Ulusal Epilepsi kongresinde açıklandı. Kendilerini tebrik ediyor, başarılarının devamını diliyoruz. Dergimiz bundan sonraki yıllarda da Türk Epilepsi ile Savaş Derneği’nin resmi yayın organı olarak derneğin destekleri ile, ödül ve teşvik vermeye devam edecek. Şimdiden, bu duyuruyu yapmaya başladık bile. Dergimizin web sitesine girdiğiniz takdirde www.epilepsidergisi.com, yarışma hakkında bilgi edinebilirsiniz.

The Epilepsy journal not only accepts manuscripts related to clinical and basic science work related to epilepsy, we also publish research about epilepsy-related social problems, relevant legal issues such as patients obtaining a driving license, etc. We are trying to reach all those who have an interest in epilepsy. Therefore, all articles in the archives of our website are freely accessible. You may find these articles to be of great benefit to research you have already done or will perform in the future.

Epilepsi dergisi epilepsi ile ilgili klinik bilimler, temel bilimler alanında her türlü çalışmayı kabul etmektedir. Ama buna ilaveten, dergi epilepsi ile ilgili sosyal alanlar, mesela yaşam kalitesi, epilepsili hastanın ehliyet alma vb. sorunları hakkındaki araştırmaları da yayınlamaktadır. Epilepsiye gönül veren tüm bilim insanlarına ulaşabilmeye çalışıyoruz. Bu nedenle web sitemizde arşivde yer alan tüm makalelere ulaşım ücretsizdir. Bu makaleleri takip ettiğiniz takdirde, gerçekleştirmiş olduğunuz (olacağınız) araştırmalar için bu arşivden de faydalanabileceğinizi göreceksiniz.

Most of the time we use Turkish in articles published in our journal. However, we have set high goals for ourselves. We want to increase our recognition level in other countries in our region, and we plan to join the list of journals included in the SCI-E. For this reason, we recommend that you use English in your manuscripts, if possible. You will be making an important contribution to the future of the journal and the fight against epilepsy.

Dergimizde yayınlanan makalelerde yaygın olarak Türkçe dilini kullanıyoruz. Ancak hedeflerimiz yüksek. Öncelikle bölge ülkelerinde tanınırlığımızı artırmak, sonrasında da Science Citation Index-E yayınlar arasına girmek istiyoruz. Bu nedenle makale dili olarak İngilizce dilini tavsiye etmekteyiz. Mümkün olduğunca yazılarınızı İngilizce olarak gönderirseniz dergiye önemli bir katkı yapmış olacaksınız.

The summer months are here; I wish you all a nice holiday.

Önümüz yaz ve hepinize iyi tatiller diliyorum.

Prof. S Naz Yeni, M.D. Editor-in-Chief

S. Naz Yeni Baş Editör

Cilt / Volume 22 Sayı / Number 2 Yıl / Year 2016

İÇİNDEKİLER / CONTENTS Dergi Editörü’nden...........................................................................................................................................................................................................................v Yazarlara Bilgi.................................................................................................................................................................................................................................. vii Instructions to Authors.......................................................................................................................................................................................................................x

DERLEME / REVIEW Juvenil Miyoklonik Epilepsi Hastalarında Duysal Uyandırılmış Potansiyeller Somatosensory Evoked Potentials In Patients With Juvenile Myoclonic Epilepsy AYDIN ÖZEMİR Z, MATUR Z, BAYKAN B, ÖGE AE................................................................................................................................................................41

KLİNİK VE DENEYSEL ÇALIŞMALAR / ORIGINAL ARTICLES AND EXPERIMENTAL STUDIES Sporadik Creutzfeldt-Jacob Hastalığı: On Altı Hastanın Dökümü Sporadic Creutzfeldt-Jacob Disease: Analysis of 16 Patients AYKAÇ Ö, ARICA POLAT BS, ERDOĞAN S, SORGUN MH, DELEN F, TUNCAY E, YİĞİT A...........................................................................................46 Monoterapi Alan Epilepsi Hastalarında Nöropsikolojik Profilin Değerlendirilmesi: Bir Ön Çalışma Neurocognitive Evaluation in Epilepsy Patients Treated with Monotheraphy: A Preliminary Report EVLİCE A, DEMİR T, BOZDEMİR H, ASLAN K..........................................................................................................................................................................51 Non-Epileptik Psikojen Nöbetlerde Tanı Güçlüğü Yaratan Durumlar Diagnostic Challenges of Psychogenic Nonepileptic Seizures UYGUR KÜÇÜKSEYMEN E, ERDAL A, GENÇ F, BİÇER GÖMCELİ Y, KUTLU G................................................................................................................55 Epilepsi Tedavisinde Klasik ve Yeni Antiepileptik İlaç Seçimindeki Eğilimler Trends in Choosing Conventional Versus New Antiepileptic Drugs in Epilepsy Treatment GENÇ G, ARSLAN Ö, AKGÜN H, BEK S, GÖKÇİL Z, ODABAŞI Z........................................................................................................................................61

OLGU SUNUMLARI / CASE REPORTS Aksiyon Miyoklonusu ve Renal Parankimal Hastalık Birlikteliği: Olgu sunumu Action Myoclonus and Renal Parenchymal Disease: A Case Report ASLAN K, KAFADAR M, BAĞIR E, GÖNLÜŞEN G, BOZDEMİR H.......................................................................................................................................67 A Case of Delusion During Epilepsy Treatment Following Lamotrigine Add-On Epilepsi Tedavisi Sırasında Lamotrijin Ekleme ile Ortaya Çıkan Sanrılar ÖZEN ME, ÇELİK M, KALENDEROĞLU A.................................................................................................................................................................................72

Yazarlara Bilgi EPİLEPSİ EPİLEPSİ Dergisi, Türk Epilepsi ile Savaş Derneği’nin yayın organıdır. Epilepsi hastalıkları konularında bilimsel birikime katkısı olan klinik ve deneysel çalışmaları, editöryel yazıları, klinik olgu sunumlarını ve bu konulardaki teknik katkılar ile son gelişmeleri yayınlar. Dergi yılda üç sayı yayınlanır (Mart, Temmuz, Kasım). Türkçe ve İngilizce tam metinlere Genel Ağ (Internet) ulaşımı ücretsizdir (www.turkepilepsi.org.tr/jvi. aspx?plng=tur). YAZILARIN TESLİMİ Epilepsi Dergisi online gönderilen yazıları kabul etmektedir. Ancak makalelerin daha geniş kitlelere ulaşabilmesi için İngilizce olması tavsiye edilir. Kullanıcılar yazılarını göndermeden önce derginin internet sitesini (http://www.epilepsidergisi.com) ziyaret ederek bir hesap oluşturmalıdır. İSTENEN DOSYA TÜRLERİ VE MİNİMUM YAZI TESLİM GEREKLİLİKLERİ Elektronik gönderim sistemiyle yazıların tesliminden önce aşağıdaki formatlama özelliklerine göre ayrı ayrı MS Word (.doc) ve Adobe (.pdf ) dosyaları hazırlanmalıdır. Başvuru mektubu ve başlık sayfası olmayan hiçbir yazı kabul edilmeyecektir. 1. Başvuru mektubu: Her türden yazının gönderimi mutlaka bir başvuru mektubunu içermelidir. Başvuru mektubunda yazar(lar) başlık, yazının türü ve yazının gönderim kategorisi ve gönderilen çalışmanın daha önce bir bilimsel bir toplantıda sunulup sunulmadığını belirtmelidir. Bu başvuru mektubu yazı EPİLEPSİ Dergisi tarafından incelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama içermelidir. Ayrıca başvuru mektubunun alt kısmında yazışmadan sorumlu yazarın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri verilmelidir. Başvuru mektubu yazışmadan sorumlu yazar tarafından imzalanmalı, tarayıcıdan geçirilmeli, yazının diğer dosyalarıyla birlikte jpg veya .pdf formatında sunulmalıdır. Başvuru mektubu aşağıdaki gibi düzenlenmelidir: a. Başlık, yazının türü. b. İncelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama. c. Yazışmadan sorumlu yazar(lar)ın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri. d. Yazışmadan sorumlu yazarın imzası. 2. Başlık Sayfası: Gönderilen tüm yazı türleri başlık sayfası dosyasına dahil edilmelidir. Lütfen başlık sayfanızı aşağıdaki unsurları da içeren ayrı bir elektronik dosya şeklinde hazırlayın. a. Yazının başlığı. b. Yazar (Yazarların listesi) lütfen yazarların tam adlarını ve her bir yazar için en fazla iki akademik dereceyi belirtin. Bir kurumda üyelik gibi onursal bağlantıları bu listeye dahil etmeyin. c. Her bir yazarın çalıştığı anabilim dalı veya bölüm, kurum, şehir ve ülke gibi bağlantıları. d. Yazışmalardan sorumlu yazarın (yazarların) tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi gibi iletişim bilgilerini kaydedin. e. Fon tedariki veya başka mali destek hakkında bilgi verilmelidir. f. Çıkar çatışması beyanı: Başlık sayfasının en alt kısmında çıkar çatışması beyanı bulunmalıdır. Lütfen, her bir yazar için ICMJE önerilerine (ICMJE Recommendations) uygun biçimde tüm potansiyel çıkar çatışmaları listesi kaydedilmelidir. Çıkar çatışması yoksa lütfen “Çıkar çatışmaları: Beyan edilmemiştir” ibaresini koyun. 3. Özetler: Özetler sayfasına yazar(lar) sırasıyla özet ve anahtar sözcükler (en az 3 sözcük) yazılmalıdır. Anahtar sözcüklerin Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) standartlarına uygun ve Türkiye Bilim Terimleri’nden (http://www. bilimterimleri.com) seçilmiş olması gerekmektedir.

4. Ana Metin: Gönderilen her yazı türü için bir ana metin dosyası bulunmalıdır. Bu dosya başlık, özetler sayfası, yazınızın ana metni ve tek bir elektronik dosya haline getirilmiş kaynaklar bölümünü içermelidir. Kaynaklar bölümünden sonra tablolar da ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Ana metnin yapısı yazının türüne göre farklılık gösterir. a. Tablolarla birlikte veya yalnız başına özetler, anahtar sözcükler, ana metin, kaynakları içeren bu birleşik dosya orijinal yazının kimliklerin gizlenmiş olduğu versiyonudur. Yazarların adları, akademik ünvanları, kurumları ve adresleri yazılmaz. Yazının değerlendirme süreci istisna olmak üzere, yazara (yazarlara) ilişkin herhangi bir bilgi içeren yazılar farkına varılır varılmaz rededilecektir. 5. Tablolar: Verileri özetleyen tablolar herhangi bir şablon kullanmaksızın net biçimde formatlandırılmalıdır. Tablolardaki veriler tümüyle metin içinde belirtilmemelidir. a. Tablolar ardışık sırayla numaralandırılmalıdır. b. Metinde her bir tabloya referans verilmiş olunmalıdır. c. Her bir tablonun numarası ve başlığı tablodan önce her sayfanın başına yazılmalıdır. d. Tablolar kaynaklar bölümünden sonra ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Tablolar MS Word (.doc) formatında yüklenmeli ve elektronik dosya buna göre adlandırılmalıdır (Tablolar_xxx_vx.doc). Tablolar pdf, jpeg veya başka bir formatta yüklenmemelidir. e. Tabloları asıl ilgi çekici karşılaştırmalar yatay olarak soldan sağa (standart okuma sırası) olacak şeklinde hazırlayın. Her bir sütun ve yatay sırada sayıları ve uygun görüldüğünde toplam sayıları belirtin. 6. Şekiller: Yazıda şekiller varsa, her yazı türü için her bir Şekil ayrı bir dosya halinde yüklenmelidir. Şekil/görüntülerdeki bilgiler tümüyle tekrar edilmemeli, metinde şekil/görüntüye gönderme yapılmalıdır. a. Teknik gereklilikler i. Şekil alt yazıları kaynaklar bölümünden sonra ayrı bir sayfada belirtilmelidir. ii. Yazı gönderimi sırasında şekillerin hepsi metin dosyasından ayrı bir dosyaya yüklenmeli ve buna göre adlandırılmalıdır (Şekil 1_xxx; Şekil 2_xxx). iii. Şekillerin içine herhangi bir alt yazı veya başlık dahil edilmemelidir. iv. Resimler JPEG, EPS veya TIFF formatında saklanmalıdır. v.

Lütfen fotograflar ve şekilleri en azından 300 nokta/inç çözünürlükte gönderin. TIFF veya EPS formatında gönderilen şekilleri son derece kolay işlemekteyiz.

b. İçeriğe ilişkin gereklilikler i. Verilerin özetlerini gösteren grafikler (örn: pasta grafikleri ortalamaların çubuk grafikleri) yerine, verilerin dağılımını (örn: serpme grafikleri, tek yönlü grafikler, kutu grafikleri) gösteren grafikleri tercih etmekteyiz. Araştırma sonuçları için genellikle pasta grafikleri kullanılmamalıdır. ii. İkişer ikişer eşleşen veriler toplanmışsa (öncesi ve sonrası veya aynı nesnenin 2 farklı ölçümü) verilerin bu içsel eşleşmesini gösteren bir grafik formatını seçin. Bu veriler yine eşleşmeli gösterilmelidir. iii. Arka planda kılavuz çizgiler ve bilgilendirme amaçlı olmayan başka formatlar (örn: fazladan 3-boyutlu formatlar, arka plan gölgelendirme) kullanmaktan kaçının. Veriler 3-boyutlu ifade edilmeye uygun değilse grafikler de 3-boyutlu olmamalıdır. iv. Grafikler içine yatay ve dikey çizgiler çizmeyin. v. Farklı farklı ölçümleri devamlı bir çizgi şeklinde değil tek tek noktalar halinde gösterin. vi. Uygun yerlerde standart hata yerine (SE), %95 GA güven aralıkları

kullanın. vii. Grafiklerde eksenler “0” noktasından başlamalı, başlamıyorsa bu durum eksende boşlukla gösterilmelidir. viii. Olabilirlik oranları bir logaritmik ölçek üzerinde göstermelisiniz. ix. Sağkalım eğrileri risk altındakilerin sayısını x ekseni altında göstermelisiniz. c. Etik gereklilikler i. Fotoğrafın sahibi ve/veya fotografı çekilen hasta onam formunu imzamalıdır. İzin alınmadan başka kaynaklardan şekiller kopyalanmamalıdır. 7. Açıklamalar, izinler ve imzalar a. Çıkar Çatışması Formu: Esas ilgilenilen konuya (hastaların iyilik hali veya araştırmanın geçerliliği) ait mesleki bir karar ikincil bir ilgi kaynağından (örn maddi kazanç) etkilenebildiğinde çıkar çatışması söz konusudur. Finansal ilişkiler kolayca saptanabilir. Ancak kişisel ilişkiler veya rekabetler, akademik yarışmalar veya entelektüel inanışlar nedeniyle de çatışmalar oluşabilmektedir. Çatışma gerçek veya potansiyel olabilir. En güvenli süreç Editöre tam olarak beyan etmekten geçer. Çatışmaları açıklamamak bir Erratum (yazım hatası) hatta yazının geri çekilmesine yol açabilmektedir. EPİLEPSİ Dergisine gönderilen yazıların hepsinde potansiyel veya halen mevcut çıkar çatışmaları olduğu düşünülen tüm ilişkilerin beyan edilmiş olması gerekir. Yazarların hepsinden çıkar çatışmalarını beyan etmeleri istenir. b. Hasta Onam Formu: Hayatta olan tanımlanabilir bir hastaya ait kişisel bilgilerin yayınlanması hasta veya hamisinin açıkça onam vermesini gerektirir. Yazarlardan Kaynaklar menüsündeki Formlar, Şablonlar ve Örnekler sayfasında bulunan standart bir hasta onam formunu kullanmalarını bekleriz. c. Telif Hakkının Nakli Formu: Yazarların tümünden telif hakkının nakli formunu doldurmaları istenir. YAZININ FORMATLANMASI Yazının formatı 2013 Ağustosunda güncellenmiş ICMJE Tıp dergilerinde Bilimsel Çalışmaların Yürütülmesi, Raporlanması, Yayına hazırlanması ve Yayınlanması (ICMJE-Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals) kriterlerine uyumlu olmalıdır. Derginin formatına uymayan yazılar daha fazla gözden geçirilmeden düzelti için yazara iade edilecektir. O halde zaman ve emek kaybından kaçınmak için dergi gönderim kuralları dikkatlice gözden geçirilmelidir. Yazının çatısı WAME kılavuzlarıyla (guidelines of WAME) uyumlu olmalıdır. Genel Format 1. Genel Yazı Stili: o Yazı Microsoft WordTM formatında tek sütun halinde yazılmalıdır. Tıbbi jargonlardan kaçınmak için her çaba gösterilmelidir. 2. Tanıtıcı Bilgilerin Gizlendiği İlk Gözden Geçirme: Yazarların adları ve akademik ünvanlar, kurumlar ve adresler gibi tanımlayıcı bilgiler gizlenir. Yazara (yazarlara) ait herhangi bir bilgi içeren yazılar rededilecektir. 3. İlaçlar: İlaçların jenerik adları kullanılmalıdır. Dozlar ve uygulama yolları belirtilmelidir. Ana metinde bir ilaç, ürün, bilgisayar donanım veya yazılımından söz edildiğinde, ürünün adı, üreticisi, firmanın bulunduğu il ve ülke gibi ürün bilgileri aşağıdaki formata göre parentez içinde belirtilmelidir [“Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, ABD)]” 4. Kısaltmalar: En gerekli olanlar dışında kısaltma kullanılmasını teşvik etmemekteyiz. Yazar için kolaylık olabilmesine rağmen kısaltmalar genellikle okuyucunun yazıyı kolayca anlamasını engeller. Kısaltmaların tümü ilk kez kullanıldığı anda tanımlanmalı (hem özette, hem de ana metinde) ve kısaltmalar tanımlamadan sonra parentezler içinde gösterilmelidir. Yazarlar başlık ve özette kısaltmalar kullanmaktan kaçınmalı, ana metinde de kullanımları sınırlandırılmalıdır. (http://www.epilepsidergisi.com/

?p=yazarlarabilgi) 5. Ondalık noktalar veya virgüller: Ondalık sayılar tam sayılardan noktalarla ayrılmalıdır. Yazı boyunca ondalık sayılar için virgül kullanmayınız. 6. Kaynaklar: Kaynaklar metin içinde ilk kez yazıldığı sırayla art arda numaralandırılmalıdır (6 yazardan sonra ve ark. kullanın). Özetleri kaynak göstermekten veya kamu kaynaklarında mevcut olmayan esaslı bilgiler sağlamadıkça “kişisel konuşmadan” alıntı yapmayın. Kaynak göstermeye ilişkin örnekler aşağıda gösterilmiştir: o Makale: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Kitap: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Kitaptan bölüm: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Kurslar ve konferanslar (yayınlanmamış): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: International Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Kişisel İletişim: Kişisel iletişimlerin kullanımından kaçınmalıdır. Gerektiğinde, kaynaklar bölümüne o kişinin adı, akademik ünvanı, iletişimin ay ve yılı ilave edilmelidir. Yazıya referans gösterilen kişinin izin mektubu eklenmelidir. YAZI TÜRLERİ VE SPESİFİK FORMATLAMA KILAVUZLARI Makalenin türü, formatlama ve yazının sözcük sayısı dahil kullanılması gereken kılavuzları belirlediğinden yazı gönderiminde ilk adım makalenin türünün tanımlanmasıdır. Araştırma Makalesi: Epilepside temel bilimler ve klinik araştırmalara ait özgün çalışmalar: Bu makaleler randomize kontrollü çalışmalar, gözleme dayalı çalışmaları (kohort, olgu-kontrollü veya kesitsel), tanısal doğruluk çalışmaları, sistematik derlemeleri ve metaanalizleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları, deneysel hayvan çalışmaları veya başka klinik ve deneysel çalışmaları içerebilir. Araştırma makaleleleri aşağıda belirtilen sayfaları, bölümleri ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlanmış dosyaları içermelidir: 1. Özetler Sayfası: Hem İngilizce hem de Türkçe özetlerin olması gerekir. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve aşağıdaki alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Amaçlar, Gereç ve Yöntemler (çalışma tasarımıyla birlikte), Bulgular ve Sonuç (olgu kontrollü çalışma, kesitsel çalışma, kohort çalışması, randomize kontrollü çalışma, tanısal doğruluk çalışmaları, metaanalizler, ve sistematik derleme, hayvan deneyleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları vs). İstatistiksel analize göre bulgularınızın önemini vurgulayın ideal olarak etki büyüklüğü ve başlıca sonuçlar için güven aralıklarını da bulgulara dahil edin. 2. Ana Metin: Ana metin şu alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Giriş, Gereç ve Yöntemler, Bulgular, Tartışma, Teşekkür, Kaynaklar, Tablolar ve Şekil Alt Yazıları. a. Giriş: Üç paragraflı yapı kullanılmalıdır. Çalışma konusuna ilişkin arka plan bilgileri (1. paragraf ), çalışmanın bağlamı ve çıkarımları (2. paragraf ), çalışmanın varsayımları ve hedefleri (3. paragraf ). Arka plan: Ortamı oluşturan ve sizi konuyu araştırmaya sevk eden koşullar veya tarihsel bağlamı tanımlayın. Bağlam: Araştırmanızın niçin önemli olduğunu, potansiyel çıkarımlarının neler olduğunu, ilk paragrafta ortaya atılan konularla ilişkisini, bu spesifik araştırmanın niçin bir sonraki mantıksal adım olduğunu, çalışmanın hedeflerini anlatın ve araştırmanın spesifik amacını veya varsayımını ve birincil sonuç ölçümünüzü açıkça belirtin. b. Gereç ve Yöntemler: Yöntem bölümü özgün araştırma makalelerinin en önemli bölümlerinden biri olup yeterince detaylandırılmalıdır.

Araştırma yöntemi, çalışma örneği, uygulanmış analizler, kullanılan ticari istatistik programları, ölçüm ve değerlendirmelerin ayrıntıları (örn: biyokimyasal test cihazları ve kitlerin markası ve modeli) tümüyle açık ve net biçimde belirtilmelidir. Prospektif çalışmalar için yerel etik komite ve diğer onay veren yetkili kurumların adları da Yöntemler bölümünde verilmelidir. Yöntemler bölümü mantıksal ve ardışık alt başlıklar şeklinde düzenlenmelidir. c. Bulgular: Çalışma popülasyonunun demografik özellikleri ve hipotez testinin ana ve ikincil bulguları da kaydedilmelidir. Bu bölümde bulguları yorumlamaktan ve literatür bulgularını tartışmaktan kaçınılmalıdır. Analizlerde edinilmiş olabildiğince çok veriyi bir bütün olarak mümkünse grafikler halinde sunun. Testlerde kullanılan istatistikler temelinde bulguların önemini vurgulayın. Bunun için ideal olarak her bir sonuç için etkinin büyüklüğü ve ilişkili %95 güven aralıklarından yararlanın. d. Tartışma: Çalışmanın birincil ve ikincil sonuçları kısaca sunulmalı, literatürdeki benzer bulgularla karşılaştırılmalıdır. Bu bölümde yoğun arka plan bilgileri vermektem kaçınılmalıdır. Yalnızca sonuçlarınızın yorumlanmasıyla doğrudan ilişkili yayınlanmış makaleleri göz önünde bulundurun ve bunları çalışma bağlamına dahil edin. İstatistiksel anlamı klinik önemden fazla vurgulamayın. Bulgularınızı araştırmanızda açıkça incelemediğiniz toplumlar ve koşullara uyarlamayın. Yöntemler ve Bulgular bölümlerinde formel bir maliyet-etkililik analizi sunmadıysanız maliyet ve ekonomik yarar konularında iddialarda bulunmayın. Bir sonraki aşamanın ne olduğunu spesifik olarak belirtmeden. “Daha fazla araştırma gereklidir” önerisinde bulunmayın. İsterseniz “Geriye baktığımızda …” ile başlayan bir paragraf ilave edip içtenlikle çalışmayı tekrarlama fırsatı verilseydi neleri farklı yapmak isterdiniz konusunu tartışarak başkalarının da deneyimlerinizden bir şeyler öğrenebilmesini sağlayabilirsiniz. e. Limitasyonlar: Çalışmanın limitasyonları tartışma sonunda ayrı bir paragraf içinde “Limitasyonlar” altbaşlığı altında belirtilmelidir. Sonuçlarınızın içsel ve dışsal geçerliliğini tehdit eden etmenler de dahil olmak üzere çalışmanızın limitasyonlarını açıkça tartışın. Mümkünse her bir yanlılığın boyut ve yönünü ve sonuçların yorumlanmasını nasıl etkileyebildiğini inceleyin. f. Sonuç: Çalışmanın bulguları ışığında net bir sonuca varılmalıdır. Çalışma sonuçlarının güncel klinik uygulamalar üzerine potansiyel etkileri tek bir cümleyle belirtilmelidir. Çalışmanın sonuçlarıyla desteklenmeyen çıkarımlarda bulunmaktan kaçınılmalıdır. g. Teşekkür: h. Kaynaklar: Kaynaklar ayrı bir sayfada belirtilmelidir. i. Şekil Alt yazıları: Şekil alt yazıları ayrı bir sayfada ana metin içinde belirtilmeli ve bu sayfa ana metin dosyasının sonuna konmalıdır. j. Tablolar: Ana metin dosyasının sonuna ayrı sayfalar veya ayrı bir dosya şeklinde konmalıdır. k. Şekiller: Ana metin dosyasının içine konmamalı ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlandığı gibi ayrı dosyalar halinde yüklenmelidir. l. Etik ve İnceleme Kurulunun Onayı: Yazınız orijinal araştırma ise bir kurumsal inceleme veya etik kurul tarafından onaylandığı veya muaf tutulduğunu doğrulamanız istenecektir. EPİLEPSİ Dergisi onaylanmamış veya muaf tutulmamış yazılara daha fazla dikkate almayacaktır. (Yalnızca daha önce IRB (bağımsız etik kurul) onay veya muafiyeti bulunan üçüncü tarafların anonim veri tabanlarının analizleri bu kapsamın dışındadır.) Olgu Raporları: Nöroloji/epilepsi pratiğinde nadiren rastlanılan ve eğitsel değeri olan klinik olgular veya komplikasyonların kısa anlatımlarıdır. Mevcut literatürde daha önce belgelenmemiş klinik durumları, klinik belirtileri veya komplikasyonları, bilinen tedavi rejimlerinin raporlanmamış yan veya advers etkileri konusunda ileri araştırmayı tetikleyebilen bilimsel bulgular göz

önünde bulundurulacaktır. Olgu raporlarının özetleri 150 sözcüğü geçmemeli, ayrı bir sayfaya yazılmalı ve yapılandırılmamalıdır. Olgu serilerinin ana metni aşağıdaki alt başlıklar altında yapılandırılmalıdır: Giriş, Olgu Sunumları, Tartışma ve Kaynaklar. Kısa Rapor: İlk elde edilen veriler, bulgular veya ileri araştırmaların gerekliliğini gösteren küçük çaplı çalışmaların orijinal raporları. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve araştırma makalesi şeklinde yapılandırılmalıdır. Limitasyonları, en fazla 6 yazar, 4000 sözcük (kaynaklar, tablolar ve şekil alt yazıları dahil) 15 kaynak, 4 tablo ve/ veya şekli içerir. Bu kısıtlamalardan başka, araştırma makalelerin tüm formatları, onay, etik ve yazım kılavuzları kısa raporlar için de geçerlidir. Derleme Makalesi: Güncel epilepsi uygulamasına ilişkin ulusal ve uluslararası literatürü gözden geçiren kapsamlı makalelerdir. Genellikle EPİLEPSİ Dergisi yalnızca davetli yazarların derleme makalelerini yayınlamaktadır. Diğer yazarlar derleme makalelerini göndermeden önce editörle iletişime geçmelidir. Derleme makalesi en fazla 2 yazarlı olmalı, kaynaklar, tablolar ve şekil altyazıları dahil 4000 sözcüğü geçmemelidir. Kaynakların sayısı sınırlandırılmamıştır. Editöre Mektup: EPİLEPSİ Dergisi veya başka dergilerde yayınlanmış makalelere ilişkin düşünceler, yorumlar ve önerileri içerir. Mektuplar en fazla 1.000 sözcük içermelidir. Bu tek yazarlı yazılar için en fazla 5 kaynağın referans gösterilmesine izin verilir. Özet yazılması gerekmemektedir. YAZAR KATKI VE İNSAN VE HAYVAN HAKLARI BİLDİRİMİ Bilimsel katkı ve sorumluluklar, ilgili herhangi bir finansal ya da çıkar çatışması varsa belirtilmelidir. Sorumlu yazar, çalışmanın ve yayının hazırlanmasına katkıda bulunan yazarların adlarını içeren formu imzaladıktan sonra yayıncıya göndermelidir. İnsan deneyleri rapor edilirken, yazarlar prosedürlerin 1975 Helsinki Deklerasyonu-2000, 2008 yılında revize edilen- uyarınca insan deneylerinden (kurumsal ve ulusal) sorumlu etik standartlara uygun olarak olup olmadığı belirtmelidir. Hayvanlar üzerindeki deneyler rapor edilirken, yazarlar laboratuvar hayvanlarının bakımı ve kullanımı için kurumsal ve ulusal rehberi uygulayıp uygulamadığını belirtmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Yazar Katkı ile İnsan ve Hayvan Hakları Bildirimi Formu) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. BİLGİLENDİRİLMİŞ ONAM BİLDİRİMİ Bilimsel amaç için gerekli olmadığı sürece, yazılı açıklamalarda, fotoğraflarda ve soy ağacında hastaların isimleri, baş harfleri veya hastane numaralarını içeren tanıtıcı bilgiler yayınlanmamalıdır ve hasta (ailesi ya da vasisi) yayınlanması için yazılı bilgilendirilmiş onam vermelidir. Bu amaç için bilgilendirilmiş onam, tanımlanabilir bir hastaya yayınlanacak makalenin gösterilmesini gerektirir. Yazarlar, yazıma destek sağlayan kişileri belirtmeli ve bu destek için fon kaynağını açıklamalıdır. Tanıtıcı detaylar eğer gerekli değil ise göz ardı edilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz ve hasta veya yakınına formu imzalamalarını rica ettiğiniz formun (Bilgilendirilmiş Onam Bildirimi Formu) çıktısını alın, faks ile veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. TELİF HAKLARI VE ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ Yazarlar makalede bahsedilen materyal ile ilgili herhangi bir finansal kuruluş ile herhangi bir çıkar çatışması olmadığını belirtmelidir. Kabul edilen makaleler için, tüm yazarlar tarafından imzalanmış telif hakkı formu gönderilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Telif Hakkı Devir Formu ve Çıkar Çatışması) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. YAYIN ÜCRETİ EPİLEPSİ erişme açık bir dergidir. Online olarak derginin web sayfasından yazılara ücretsiz olarak ulaşılmaktadır. Yayınlanan sunumlar için yazarlardan herhangi bir ücret talep edilmez.

Instructions to Authors EPILEPSI EPILEPSI is an official publication of the Turkish Epilepsy Society. It is a peer-reviewed periodical that considers for publication clinical and experimental studies, case reports, technical contributions, and letters to the editor. Published three times a year (March, July, and November). Free full-text articles in Turkish and English are available at www. turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=eng. SUBMITTING MANUSCRIPTS EPİLEPSİ accepts online manuscript submission. Users should visit journal’s web site and create an account before submitting their manuscripts. REQUIRED FILETYPES AND MINIMUM SUBMISSION REQUIREMENTS Before submission via electronic submission system, a number of separate MS Word (.doc) and Adobe (.pdf ) files should be prepared with the following formatting properties. No submissions will be accepted without a Cover Letter and a Title Page. 1. Cover Letter: A cover letter file should be included in all types of manuscript submissions. On the cover letter, the author(s) should present the title, manuscript type and manuscript category of the submission, and whether the submitted work had previously been presented in a scientific meeting. The cover letter should contain a statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration by EPILEPSI Journal. In addition, the full name of the corresponding author and his/her contact information including the address, phone number and e-mail address should be provided at the bottom of the cover letter. The cover letter should be signed by corresponding author, scanned and submitted in .jpg or .pdf format with other manuscript files. The order of a cover letter should be as follows: a. Title, manuscript type. b. Statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration. c. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. d. Signature of the corresponding author. 2. Title Page: A title page file should be included in all types of manuscript submissions. Please prepare your title page as a separate electronic file, including the following elements: a. Title of the manuscript b. Author(s) list, please list their full names and up to 2 academic degrees per author; do not include honorary affiliations, such as fellow status in an organization. c. Affiliation(s) of each author, including department or division, institution, city, country. d. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. e. Funding or other financial support should be acknowledged. f. Conflict of interest statement: A conflict of interest statement should be provided in bottom of the title page. Please list of all potential conflicts of interest for each author, in accordance with ICMJE recommendations. In case of no conflicts of interests, please provide a statement such as: "Conflicts of Interest: None declared". 3. Abstracts: On the abstracts page, the author(s) should present abstract and keywords (at least three) in this order. Turkish and English keywords should be chosen from Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) and Türkiye Bilimler Terimleri (http://www.bilimterimleri.com). 4. Main Text: A main text file should be included in all types of manuscript submissions. This file should include title, abstracts page, main text of your manuscript, and the references section

combined into a single electronic file. Tables can be included in this file as separate pages after References section, or may be uploaded separately as you prefer. Structure of the main text differs between manuscripts types. a. This combined file with the sections of abstracts, keywords, main text, references with/without tables should be a blinded version of the original manuscript. The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Apart from the stage of the manuscript evaluation process, manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected as soon as it is noticed. 5. Tables: Tables summarizing the data should be clearly formatted without using any templates. Data presented in the tables should not be included in its entirety in the text. a. Tables must be numbered consecutively. b. Each table must be referred to in the text. c. Number and title of each table should be written at the top of each page before the table. d. Tables can be included in main text file as separate pages after references section, or may be uploaded separately as you prefer. If you prefer a separate file, tables should be uploaded in MS Word (.doc) format and the electronic file should be named accordingly (Tables_xxx_vx.doc). Tables should not be uploaded as pdf, jpeg or else. e. Arrange tables so that the primary comparisons of interest are horizontal, left-to-right (the standard reading order). Provide the N for each column or row and marginal totals where appropriate. 6. Figures: If the manuscript includes figures then each figure should be uploaded as a separate file in all types of manuscript submissions. The information contained in the figure/image should not be repeated in its entirety, however reference to the figure/image must be referred in the text. a. Technical requirements i. Figure legends should appear on a separate page after the references section. ii. During submission, all figures must be uploaded in a separate file from the text file and should be named accordingly (Figure1_xxx; Figure2_xxx). iii. No legends or titles should be included in the figures. iv. Pictures should be saved in JPEG, EPS or TIFF format. v. Please submit photographs and figures with a resolution of at least 300 dots per inch. Figures are easiest for us to process if submitted in TIFF or EPS format. b. Content requirements i. We prefer graphics that show the distribution of data (eg, scatterplots, 1-way plots, box plots) to those showing summaries of data (eg, pie charts, bar graphs of means). Pie charts generally should not be used for research results. ii. If the data collected are paired (eg, pre and post, or 2 different measures on the same subject), then choose a graphical format that conveys the inherent pairing of the data. iii. Avoid background gridlines and other formatting that do not convey information (eg, superfluous use of 3-dimensional formatting, background shadings). Graphs should not be 3-D unless the data are. iv. Omit internal horizontal and vertical rules. v. If measurements are discrete, display as discrete points rather than a continuous line. vi. 95% CIs should be provided whenever appropriate (rather than SE)

vii. For graphs, axes should begin at zero; if they do not, a break should be shown in the axis. viii. Odds ratios should be displayed on a logarithmic scale. ix. Survival curves should include number at risk below x axis c. Ethical requirements i. The owner and/or subject of the photograph must sign the patient consent form. ii. Figures should not be reproduced from other sources without permission 7. Statements, permissions, and signatures: a. Conflict of Interest Form: A conflict of interest exists when professional judgment concerning a primary interest (such as patients’ welfare or validity of research) may be influenced by a secondary interest (such as financial gain). Financial relationships are easily identifiable, but conflicts can also occur because of personal relationships or rivalries, academic competition, or intellectual beliefs. A conflict can be actual or potential, and full disclosure to The Editor is the safest course. Failure to disclose conflicts might lead to publication of an Erratum or even to retraction. All submissions to EPİLEPSİ must include disclosure of all relationships that could be viewed as presenting a potential or actual conflict of interest. All authors are required to provide a conflict of interest statement and should complete a standard form. b. Patient Consent Form: Publication of any personal information about an identifiable living patient requires the explicit consent of the patient or guardian. We expect authors to use a standard patient consent form. c. Copyright Transfer Form: All authors are required to provide a copyright transfer from with complete a standard form. MANUSCRIPT FORMATTING Manuscript format must be in accordance with the ICMJERecommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals(updated in August 2013). Papers that do not comply with the format of the Journal will be returned to the author for correction without further review. Therefore, to avoid loss of time and work, authors must carefully review the submission rules. Manuscript structure should be complient with the guidelines of WAME. General Format 1. General Style: o The manuscript should be typed in a Microsoft Word™ file, singlecolumn format, Every effort should be made to avoid medical jargon. 2. For the Blind Initial Review: The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected. 3. Drugs: Generic names for drugs should be used. Doses and routes for the drugs should be stated. When a drug, product, hardware, or software mentioned within the main text product information, including the name of the product, producer of the product, city of the company and the country of the company should be provided in parenthesis in the following format: “Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, USA)” 4. Abbreviations: We discourage the use of any but the most necessary of abbreviations. They may be a convenience for an author but are generally an impediment to easy comprehension for the reader. All abbreviations in the text must be defined the first time they are used (both in the abstract and the main text), and the abbreviations should be displayed in parentheses after the definition. Authors should avoid abbreviations in the title and abstract and limit their use in the main text. (http://www.epilepsijournal.com/?p=Instruction_to_ Authors) 5. Decimal points or commas: Decimal numbers should be separated from the integers with points. Commas should not be used in decimals throughout the manuscript. 6. References: References should be numbered consecutively in the order in which they are first mentioned in the text (6 authors then "et

al"). Avoid referencing abstracts, or citing a "personal communication" unless it provides essential information not available from a public source. Examples of Referencing are as follows: o Article: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Book: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Book Chapter: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Courses and Lectures (unpublished): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: National Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Personal Communication: Use of personal communications should be avoided. If necessary, the person's name, academic title, and the month and year of the communication should be included in the reference. A letter of permission from the person referred to should accompany the manuscript. o Please check Resources for Authors page for more information. MANUSCRIPT TYPES AND SPECIFIC FORMATTING GUIDELINES Identification of article type is the first step of manuscript submission because article type dictates the guidelines that should be used, including formatting and word limits of the manuscript. The main categories are outlined below: Research Article: Original studies of basic or clinical investigations in epilepsy. These articles can include randomized controlled trials, observational (cohort, case-control or cross-sectional) studies, destructive studies, diagnostic accuracy studies, systematic reviews and meta-analyses, nonrandomized behavioral and public health intervention trials, experimental animal trials, or any other clinical or experimental studies. Submission of research articles should include below mentioned pages, sections and files as defined above in required filetypes section: 1. Abstracts Page: Both English and Turkish (if relevant) abstracts are required. Abstracts should not exceed 250 words and should be structured with the following subheadings: Objectives, Material and Methods (with design), Results, and Conclusion (case control study, cross sectional study, cohort study, randomized controlled trial, diagnostic accuracy study, meta-analysis and systemic review, animal experimentation, non-randomized study in behavioral sciences and public health, etc.). In your results emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally including the size of effect and its confidence intervals for the principal outcomes. 2. Main Text: The main text should be structured with the following subheadings: Introduction, Material and Methods, Results, Discussion, Acknowledgments, References, Tables, and Figure Legends. a. Introduction: A three-paragraph structure should be used. Background information on study subject (1st paragraph), context and the implications of the study (2nd paragraph) and the hypotheses and the goals of the study (3rd paragraph). Background: Describe the circumstances or historical context that set the stage and led you to investigate the issue. Context: Describe why your investigation is consequential. What are its potential implications? How does it relate to issues raised in the first paragraph? Why is this specific investigation the next logical step? Goals of the study: Clearly state the specific research objective or hypothesis and your primary outcome measure. b. Material and Methods: The method section, is one of the most important sections in original research articles, and should contain sufficient detail. The investigation method, study sample, analyses performed, commercial statistical programs used, details of

measurement and evaluation (e.g.: make and model of biochemical test devices and kits) should all be clearly stated. The names of local ethics committee or other approving bodies should be provided in Methods section for prospective studies. The Methods section should be organized with logical and sequential subheadings. c. Results: The demographic properties of the study population, the main and secondary results of the hypothesis testing must be provided. Commenting on the results and discussing the literature findings should be avoided in this section. Present as much data as possible at the level of the unit of analysis, graphically if possible. Emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally using size of effect and associated confidence intervals for each outcome. d. Discussion: The main and secondary results of the study should briefly presented and compared with similar findings in the literature. Providing intensive background information should be avoided in this section. Consider only those published articles directly relevant to interpreting your results and placing them in context. Do not stress statistical significance over clinical importance. Avoid extrapolation to populations or conditions that you have not explicitly studied in your investigation. Avoid claims about cost or economic benefit unless a formal cost-effectiveness analysis was presented in the Methods and Results sections. Do not suggest "more research is needed" without stating what the specific next step is. Optionally, you may include a paragraph "In retrospect, . . ." to candidly discuss what you would do differently if given the opportunity to repeat the study, so others can learn from your experience. e. Limitations: The limitations of the study should be mentioned in a separate paragraph subtitled as the "Limitations" in the end of the discussion. Explicitly discuss the limitations of your study, including threats to the internal and external validity of your results. When possible, examine the magnitude and direction of each bias and how it might affect the interpretation of results. f. Conclusion: A clear conclusion should be made in the light of the results of the study. The potential effects of the results of the study on the current clinical applications should be stated in a single sentence. Inferences that are not supported by the study results should be avoided. g. Acknowledgments: h. References: References section should be in a separate page. i. Figure Legends: Figure legends should be included in the main text in a separate page and this page should be the at the end of the main text file. j. Tables: At the end of the main text file as separate pages or as a separate file. k. Figures: Should not be included in the main text file and should be uploaded as separate files as with the properties describes above in required filetypes section: l. Ethics or Review Board Approval: If your manuscript involves original research, you will be asked to verify approval or exemption by an institutional review or ethics board. EPİLEPSİ Journal will be unable to further consider manuscripts without approval or formal exemption. (The only exceptions are for analyses of third party anonymized databases which already have pre-existing IRB approval or exemption.) Case Reports: Brief descriptions of clinical cases or the complications that are seldom encountered in neurology/epilepsy practice and have an educational value. Consideration will be given to articles presenting clinical conditions, clinical manifestations or complications previously undocumented in the existing literature and unreported side of adverse effects of the known treatment regimens or scientific findings that may trigger further research on the topic. Abstracts of case reports should mainly include information about the case, should not exceed 150 words, must be on a separate page and should be unstructured. The main text of Case Series should be structured with the following subheadings: Introduction,

Case Presentations, Discussion and References. Brief Report: Original reports of preliminary data and findings or studies with small numbers demonstrating the need for further investigation. Abstracts should not exceed 250 words and structured as research articles. Limitations include: maximum 6 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends), 15 references, 4 tables and/or figures. Besides these constraints, all the formatting, approval, ethics and writing guidelines of research articles also applies to brief reports. Review Article: Comprehensive articles reviewing national and international literature related to current epilepsy practice. Generally EPİLEPSİ Journal publishes only invited review articles. Other authors should contact the editor prior to submission of review articles. Maximum 2 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends). There is no limit to the number of references. Letter to the Editor: Opinions, comments and suggestions made concerning articles published in EPİLEPSİ Journal or other journals. Letters should contain a maximum of 1,000 words and 5 references are allowed for these single author submissions. No abstract is required. AUTHOR CONTRIBUTION & STATEMENT OF HUMAN AND ANIMAL RIGHTS Scientific contribution and responsibilities, any financial or other conflict of interest should be mentioned. Corresponding author should include the names of the authors who contributed to the preparation of the study and the manuscript and send to publisher after signing the form. When reporting experiments on human subjects, authors should indicate whether the procedures followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000 and 2008. When reporting experiments on animals, authors should be asked to indicate whether the institutional and national guide for the care and use of laboratory animals was followed. Please print out the form (Author Contribution & Statement of Human and Animal Rights Form) fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. STATEMENT OF INFORMED CONSENT Patients have a right to privacy that should not be infringed without informed consent. Identifying information, including patients' names, initials, or hospital numbers, should not be published in written descriptions, photographs, and pedigrees unless the information is essential for scientific purposes and the patient (or parent or guardian) gives written informed consent for publication. Informed consent for this purpose requires that a patient who is identifiable be shown the manuscript to be published. Authors should identify Individuals who provide writing assistance and disclose the funding source for this assistance. Identifying details should be omitted if they are not essential. Please print out the form (Statement of Informed Consent Form), fill in the details about the article, ask the patient or next of kin to sign the form, and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. COPYRIGHT & STATEMENT OF CONFLICT OF INTEREST Authors should also state that there is no conflict of interest with any financial organization regarding the material discussed in the manuscript. Transfer of copyright form which is signed by all authors must be sent for accepted manuscripts. Please print out the form (Conflict of Interest & Transfer of copyright form), fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. PUBLISHING FEE EPİLEPSİ is an open access journal. Manuscripts can be reached from the web page of journal without any fees. No additional fee is required from the authors for accepted manuscripts.

Epilepsi 2016;22(2):41-5

DOI: 10.5505/epilepsi.2016.20982

DERLEME / REVIEW

Juvenil Miyoklonik Epilepsi Hastalarında Duysal Uyandırılmış Potansiyeller Somatosensory Evoked Potentials In Patients With Juvenile Myoclonic Epilepsy

Dr. Zeynep Aydın Özemir

Zeynep AYDIN ÖZEMİR,1 Zeliha MATUR,2 Betül BAYKAN,1 Ali Emre ÖGE1 1 2

İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Klinik Nörofizyoloji Bilim Dalı, İstanbul İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul

Özet Jüvenil miyoklonik epilepsi (JME) hastalarında literatürde az sayıda bildirilmiş olan duysal (somatosensoryel) uyandırılmış potansiyel (SEP) çalışmalarında bazı JME hastalarında primer somatosensoryel kortekste hipereksitabiliteye işaret eden bulgular saptanmıştır ve bu bulguların elde edilmesinin altında yatan süreçler henüz aydınlatılmamıştır. Jüvenil miyoklonik epilepsi hastalarının tümünde değil de bazılarında kortikal SEP yanıtlarının yüksek saptanması ve hatta bunların içlerinden bazılarında da “dev SEP” olarak tanımlanan çok yüksek amplitüdlü yanıtların bulunması, SEP bulgularının JME olguları içerisinde bir klinik ve olası genetik heterojeniteye işaret ettiği izlenimi oluşturmaktadır. Bu yazıda, JME hastalarında şimdiye kadar yapılmış SEP çalışmalarının bulguları değerlendirildi ve JME etiyopatogenezi ve klinik tablo açısından olası önemi tartışıldı. Anahtar sözcükler: Dev SEP; duysal uyandırılmış potansiyeller; juvenil miyoklonik epilepsi.

Summary While a small number of studies dealing with somatosensory evoked potential (SEP) have demonstrated hyperexcitability in the primary somatosensory cortex of juve-nile myoclonic epilepsy (JME) patients, the underlying mechanisms have yet to be illuminated. Determination of higher cortical SEP responses in some JME patients and recordings of very high amplitude responses, called “giant SEP,” in a specific subgroup may indicate a clinical and possibly genetic heterogeneity within JME patients. In the present review, the findings of previous studies concerned with SEP in JME patients are summarized, and their importance regarding JME etiopathogenesis and related clinical findings is discussed. Keywords: Giant SEP; somatosensory evoked potentials; juvenile myoclonic epilepsy.

Giriş Juvenil miyoklonik epilepsi (JME) hastalarında duysal ya da sık kullanılan adıyla somatosensoryel uyandırılmış potansiyellere (SEP) ilişkin bildirilmiş çalışmalar literatürde halen çok sınırlı sayıdadır ve bulunan özelliklerin etiyopatogenezi aydınlatılamamıştır.[1–5] Farklı hipotez, yöntem ve olgu grupları olan bu çalışmalarda saptanan ortak bulgulardan en çarpıcı olanları; bazı JME’li hastaların SEP incelemelerinde elde edilen kortikal yanıt amplitüdlerinde anlamlı yükseklik ve bazı hastalarda da “dev SEP”[6] olarak adlandırılan çok yüksek amplitüdlü yanıtların olmasıdır.[1] Öte yandan

dev SEP tanımı için halen geçerli ve genel kabul görmüş ölçütler mevcut değildir. Somatosensoryel uyandırılmış potansiyel bilindiği gibi periferik duyusal sinir liflerinden somatosensoryel kortekse kadar duyu yollarının fonksiyonunu değerlendirmek için kullanılan non-invaziv, ucuz ve ağrısız bir yöntemdir. Uyandırılmış potansiyeller, duysal stimülasyona karşı sinir sisteminde oluşan elektriksel cevaplardır. Bu cevaplar, ortalaması alınmış traselerde latans ve amplitüdlerine göre değerlendirilen bir dizi defleksiyondan oluşmaktadır.[7–9] Bu yazıda literatürde mevcut olan JME’de SEP çalışmaların-

Geliş (Submitted) : 06.11.2015 Kabul (Accepted) : 08.02.2016 İletişim (Correspondence) : Dr. Zeynep AYDIN ÖZEMİR e-posta (e-mail) : drzeynepaydin@yahoo.com

Epilepsi 2016;22(2):41-5

da elde edilen bulgular gözden geçirildi, JME hastaları için önemi değerlendirildi.

Median SEP incelemesinde kortikal potansiyeller karşı taraftaki C3’/C4’-Fz bağlantısından kaydedilir (bazı laboratuvarlar referans olarak ortak kulak/mastoid elektrolarını ya da sefalik olmayan bağlantıları kullanır). SEP kaydında aktif disk elektrodlar, daha çok, 10–20 sistemindeki klasik yerlerine göre 2 cm arkaya yerleştirilir, bu durumda parietal elektrod yerleşimleri C3’ ve C4’ olarak adlandırılır. Böylece ön parietal bölgeden kayıt yapılmış olur. Elektriksel uyarımla tetiklenen ardarda 100–250 trasenin üst üste ortalamalarının alınmasıyla spontan EEG aktivitesi silinirken, kafatası üzerindeki elektrodlara bağlı kanallardan uyarıma zamansal olarak kilitli bir dizi uzak alan potansiyelleri ortaya çıkar çıkar. Bunlardan klinik kullanım açısından en önemli olanlar N20 dalgası (ortalama latansı 20 ms olan negatif dalga) ve onu izleyen P25 dalgasıdır. Bu dalgaları N35, P45 izlemektedir. N20 ve P25 potansiyeli primer somatosensoryel korteksteki nöronlarda afferent talamokortikal yayılım sonucu oluşan postsinaptik potansiyelleri yansıtmaktadır.

Somatosensoryal Uyandırılmış Potansiyeller ile İlgili Genel Bilgiler Karma sinir uyarımıyla yapılan standart SEP incelemesinde kaydedilen potansiyellerden sorumlu olan yapılar, periferik sinir sisteminde kalın miyelinli lifler, merkezi sinir sisteminde (MSS) ise arka kordon-medial lemniskus sistemidir.[7–9] En çok uygulananlar; median ve ulnar sinirlerin bilekten, tibial sinirin ayak bileği, peroneal sinirin diz düzeyinden uyarılması ile yapılan SEP incelemeleridir. Sinirlerin uyarımında hafif bir parmak hareketi oluşturmaya yetecek kadar uyaran şiddeti yeterli olur. Kayıt elektrodları periferik nöral yapıların (median ve ulnar SEP için Erb noktası, tibial SEP için dizardı), omurganın (median ve ulnar SEP’de servikal, tibial SEP’de lomber düzeyde orta hatta) ve kafatasının üzerine (karşı parietal bölge veya verteks) yerleştirilerek kayıt cihazının farklı kanallarına bağlanır. Referans elektrodları ise kafatası üzerinde ve/veya dışındaki noktalara yapıştırılır.

Somatosensoryel Uyandırılmış Potansiyellerde Anormalliğe Neden Olan Patolojik Süreçler Somatosensoryel uyandırılmış potansiyel incelemesinde periferik ve merkez sinir sistemini tutan patolojik süreçlere ilişkin bilgiler elde edilebilir.[10,11] Periferik sinirlerin proksimal kesimlerini tutan lezyonlarda SEP, elektromiyografi incelemesinin sağladığı bilgilere katkı sağlayabilir. Merkezi sinir sistemi lezyonları içinde en çok SEP anormalliğine neden olan patolojik süreçler omuriliği tutanlardır.[11]

Somatosensoryel uyandırılmış potansiyel incelemesinde bir anomaliyi en çok gösteren bulgu, lezyon düzeyinden ve bunun rostralinden kaynaklanan potansiyellerin kaybolması veya latanslarının uzamasıdır.[7–9] Ayrıca sağ ve sol taraf uyarımı ile elde edilen dalgalar arasında anlamlı latans farkı bulunması tek taraflı lezyonlar için değerli bir SEP bulgusudur.[7–9] Somatosensoryel uyandırılmış potansiyel dalgalarının latansları vücut boyu, ekstremite sıcaklığı, sinir iletim hızları ve hasta yaşı gibi faktörlerden etkilendiğinden, incelemede anormal sonuçlar elde edildiğine karar vermeden önce bulguların bu faktörlere göre düzeltilmesi gerekir.[7–9]

normal

Miyoklonik epilepsilerde kortikal SEP komponentlerinde normallere göre 10 kat yükseklik izlenebilmektedir, ilk kortikal pik (N20) diğer komponentlerden daha az yükselme gösterir.[11] Bu ‘dev’ potansiyeller daha çok progresif miyok-

JME

PME

C3-Cz

Cz-Fz

C4-Cz

C4-Cz tenar

tenar 5µV

5µV 10ms

C refleksi 5µV

10ms

Şekil 1. Kliniğimizde epilepsi hastaları için hazırlanan somatosensoryal uyandırılmış potansiyel (SEP) protokolü ile yapılmış kayıt örnekleri. Sağ median SEP incelemesi. Kortikal SEP amplitüdleri juvenil miyoklonik epilepsi hastasında normale göre daha yüksektir, progresif miyoklonik epilepsi hastasında ise 75 µV’u bulan dev yanıtlar mevcuttur.

Juvenil Miyoklonik Epilepsi Hastalarında Duysal Uyandırılmış Potansiyeller

lonik epilepsiler olmak üzere juvenil miyoklonik epilepsi,[1–5] postanoksik miyokloni.[12] Alzheimer hastalığı, ileri dönem Creutzfeldt-Jacob hastalığı, metabolik ensefalopatiler, olivo-pontoserebellar atrofi ve Rett sendromunda görülebilmektedir.[10] Şekil 1’de dev SEP örneği görülmektedir.

Juvenil Miyoklonik Epilepsili Hastalarda SEP Çalışmaları ile Elde Edilen Bulgular Juvenil miyoklonik epilepsi hastalarında SEP çalışması literatürde halen çok sınırlı sayıdadır[1–5] ve bulunan özelliklerin etiyopatogenezi aydınlatılamamıştır. Farklı hipotez, yöntem ve olgu grupları olan bu çalışmaların ana bulguları tabloda özetlenmiştir (Tablo 1). Saptanan ortak bulgulardan birincisi bazı JME’li hastaların

SEP incelemelerinde P25 ve N33 amplitüdlerinde anlamlı yükseklik ve %14–21,6 hastada “dev SEP” bulgusu olmasıdır. Dev SEP tanımı için halen geçerli ve genel kabul görmüş ölçütler mevcut değildir. Literatürde N20-P25 veya N25-P35 dalgasının amplitüdünün ortalama iki standart sapma veya üç standart sapma üzeri ‘Dev SEP’ olarak kabul edilmektedir. [1,5,6,13] Ancak yaptığımız bir çalışma sırasında ortalama değeri yüksek olmayan gruplarda iki standart seviyenin üzeri ‘dev SEP’ dalgası olarak kabul edildiğinde literatürde bildirilen amplitüd değerlerinin altında kalınabildiğini deneyimledik, bu nedenle üç standart sapma üzerinin ‘dev SEP’ olarak kabul edilmesinin daha güvenilir olduğu kanaatindeyiz.[14] Dev SEP’lerin muhtemel patogenezi olarak inhibitör kortikal internöronlarda veya subkortikal yapıların inhibitör mekanizmalarında bir bozukluk olabileceği düşünülmüştür.[1]

Tablo 1. JME hastalarında SEP çalışmaları Çalışmanın yazarları ve

Olgu sayısı ve grupları

Bulgular

dergi adı, yılı Salas-Puig ve ark. 35 JME, Epilepsia, 1992[1] 26 İJE, 24 SK

N19-P25 intervali IJE grubunda anlamlı uzun. P25 ve N33 amplitüdleri JME grubunda anlamlı yüksek N19 amplitüdünde fark yok. JME grubunda 5 hastada ‘dev SEP’ (%14).

Kanazawa , Nagafuji H. Psychiatry Clin Neurosci. 1997[2]

VPA tedavisi ile N20-P25 amplitüdünde düşme.

2 JME

Erdem ve ark. VPA alan 23 JME’li, Ups J Med Sci. 2001[3] VPA almayan 8 JME’li hasta, 20 SK.

VPA alan JME’lilerde N20, P24, and N34 latansları kontrol grubuna göre iki taraflı anlamlı uzun. Tedavisiz hastalarda P24 ve N34 latansları iki taraflı, N20-P24 interpik latansı sağda kontrollere göre uzun. Tedavisiz JME’lilerde iki yanlı N20-P24 amplitüdleri, P24-N34 amplitüdü sağ tarafta kontrol grubuna göre yüksek. SEP latansları tedavi ile değişmezken, sağ N20-P24 amplitüdü anlamlı olmayarak VPA tedavisi ile düşmüş.

Sendrowski K ve ark. Adv Med Sci.[4]

N9, N13, N20, P25 latansları ve periferik ve santral ileti zamanları arasında epileptik ve epileptik olmayan çocuklar arasında fark yok.

20 idyopatik/kriptojenik epilepsili çocuk, 9’u CBZ, 11’i VPA tedavisi altında, İlaç plasma düzeyleri tedavi aralığında. Kontrol grubu; 24 gerilim tipi başağrısı olan çocuk.

Ataklı D ve ark. 37 JME hastası Epileptic Disord. 1999[5] 27 hastanın 48 asemptomatik akrabaları, 14 SK

N20 latansları arasında fark yok. N20/P25 amplitüdleri JME ve asemptomatik yakınlarında yüksek. Dev SEP 37 JME hastasının 8’inde (%21,6), 48 JME akrabasının 10’unda (%20,8) izlenmiş.

İJE: İdyopatik jeneralize epilepsi; JME: Juvenil miyoklonik epilepsi; KBZ: Karbamazepin; SEP: Duysal uyandırılmış potansiyeller; SK: Sağlıklı kontrol; VPA: Valproik asit.

Epilepsi 2016;22(2):41-5

Ayrıca bazı SEP çalışmalarıyla JME’li hastalarda tedavi öncesinde hafif derecede artmış kortikal eksitabilitenin sodyum valproat tedavisi ile düzelebileceği kanaatine varılmıştır. [3,4] Bununla birlikte, ortalama sekiz ay karbamazepin (CBZ) veya valproat (VPA) monoterapisi alan çocuklarda SEP ile incelenebilen somatosensoryal yollardaki iletimin periferik ve santral kısmında bozukluk olmadığı bildirilmiştir.[4] Bu çalışma bir süre kullanılan antiepileptik tedavinin SEP dalgalarını etkilemediğini düşündürmektedir. Ülkemizde yapılmış diğer bir çalışmada JME’li hasta grubu ile bu grubun içerisindeki bazı hastaların semptomsuz yakınları ve kontrol grupları arasında N20 latansında belirgin bir farklılık bulunmazken JME grubu ile semptomsuz yakınlarında kontrol grubuna göre N20-P25 amplitüdlerinde yükseklik saptanmıştır. Juvenil miyoklonik epilepsi grubu hastaların %21.6’sında, semptomsuz akraba grubunun %20 .8’inde dev SEP belirlenmiştir.[5] Bu çalışma altta yatan genetik bir özelliğe dikkat çekmesi açısından önemlidir. Uzun yıllardır araştırılmasına rağmen JME genetiği aydınlatılabilmiş değildir. Bunun altında yatan ana faktör heterojen klinik sendromun altında yatan farklı genotiplerin varlığı olabilir. Bu nedenle SEP bulguları gibi endofenotipik işaretleyicilerin dikkatle incelenmesi ve ileriki çalışmalarda ele alınması önem taşımaktadır. Progresif miyoklonik epilepsilerde daha belirgin derecede yüksek bulunan kortikal SEP yanıtı amplitüdlerinin JME’de de yüksek olması her ikisinde ortak olabilecek bir etiyopatogenezi düşündürmektedir.[15,16] Aslında JME’de miyokloniden sorumlu mekanizma da henüz tam olarak aydınlatılamamıştır, bu mekanizmanın progresif miyoklonik epilepsiler gibi ağır patolojik durumlardakine benzer şekilde primer olarak neokortikal jeneratöre bağlı olduğu düşünülmektedir. Bununla birlikte transkranyal manyetik stimülasyon (TMS) ile kortikal uyarım çalışmaları iki durum arasında farklılıklar göstermiştir. Juvenil miyoklonik epilepside erken kortikal inhibisyon yani GABA-A aracılı inhibisyon bozuk olarak saptanırken progresif miyoklonik epilepsilerde GABA-B aracılı inhibisyon bozuk bulunmuştur.[17,18] Buna ilaveten JME olgularını da içeren idiyopatik jeneralize epilepsi gruplarında kortikal uyarılabilirliğe yönelik TMS çalışmaları ile düşük motor eşik ve kortikal inhibisyonun azaldığı gösterilmiştir.[19] Juvenil miyoklonik epilepsi ve progressif myoklonik epilepsi (PME) sendromlarının her ikisinde de inhibisyon bozukluğu sonucu yükselmiş SEP amplitüdleri saptanması bu bulguların altında yatan etiyopatogenezin kortikal hipereksitabilite olduğu izlenimini vermektedir. Bu sonuca yol açan mekanizmalar ve olası genetik belirleyicilerin araştırılması gerekmektedir.

Sonuç Görüldüğü gibi JME olgularında farklı çalışmalarda SEP amplitüdlerinde yükseklik ve bazı olgularda dev SEP bulgusu tutarlı şekilde saptanmaktadır. Ancak bu bulgunun klinik karşılıklarına ilişkin yeterince tutarlı veri yoktur. Ayrıca bu bulguların altında yatan patofizyolojik mekanizma da henüz bilinmemektedir. Bu objektif bulgunun endofenotipik bir işaretleyici olarak kullanıldığı ileri çalışmalara gerek vardır. Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir. Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız. Yazar Katkıları: Fikir - Z.A.Ö., B.B.; Tasarım - Z.A.Ö., Z.M., B.B.; Kaynaklar - Z.A.Ö., B.B.; Malzemeler - Z.A.Ö., Z.M., B.B.; Veri toplanması ve/veya işlemesi - Z.A.Ö., Z.M., B.B., A.E.Ö.; Literatür taraması - Z.A.Ö., B.B., A.E.Ö.; Yazıyı yazan - Z.A.Ö., Z.M.; Eleştirel İnceleme - Z.A.Ö., Z.M., B.B., A.E.Ö.

Kaynaklar 1. Salas-Puig J, Tuñon A, Diaz M, Lahoz CH. Somatosensory evoked potentials in juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsia 1992;33(3):527–30. 2. Kanazawa O, Nagafuji H. Valproate lowered the amplitude of visual and somatosensory evoked potentials in two cases of untreated juvenile myoclonic epilepsy. Psychiatry Clin Neurosci 1997;51(6):425–9. 3. Erdem H, Yiğit A, Culcuoğlu A, Mutluer N. Effect of sodium valproate on somatosensory evoked potentials in juvenile myoclonic epilepsy. Ups J Med Sci 2001;106(3):197–203. 4. Sendrowski K, Sobaniec W, Boćkowski L Kułak W, SmigielskaKuzia J. Somatosensory evoked potentials in epileptic children treated with carbamazepine or valproate in monotherapy-a preliminary study. 2010 Adv Med Sci 2010;55:212–21. 5. Atakli D, Soysal A, Atay T, Altintas H, Arpaci B, Baybas S. Somatosensory evoked potentials and EEG findings in siblings of juvenile myoclonic epilepsy patients. Epileptic Disord 1999;1(3):173–7. 6. Ragazzoni A, Ferri R, Di Russo F, Del Gracco S, Barcaro U, Navona C. Giant somatosensory evoked potentials in different clinical conditions: scalp topography and dipole source analysis. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1999;49:81–9. 7. Carter JL, Stenens JC. Somatosensory evoked potantials. In: Daube JR, Rubin DI, editors. Clinical neurophysiology. 3rd ed. Oxford: Oxford University Press; 2009. p. 257–69. 8. Kimura J. Somatosensory and motor evoked potentials and monitoring procedures. In: Kimura J, editor. Electrodiagnosis in diseases of nerve and muscle. 4th ed. Oxford: Oxford University Press; 2013. p. 477–510. 9. Öge AE, Yayla V. Uyandırılmış potansiyeller. İçinde: Öge AE, Baykan B, editörler. Nöroloji. 2. baskı. İstanbul: Nobel Tıp

Juvenil Miyoklonik Epilepsi Hastalarında Duysal Uyandırılmış Potansiyeller

Kitapevleri Ltd. Şti; 2011. p. 146–50. 10. Shibasaki H, Hallett M. Electrophysiological studies of myoclonus. Muscle Nerve 2005;31(2):157–74. 11. Walsh P, Kane N, Butler S. The clinical role of evoked potentials. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:16–22. 12. Bouwes A, van Poppelen D, Koelman JH, Kuiper MA, Zandstra DF, Weinstein HC, et al. Acute posthypoxic myoclonus after cardiopulmonary resuscitation. BMC Neurol 2012;12:63. 13. Ikeda A, Shibasaki H, Nagamine T, Xu X, Terada K, Mima T, et al. Peri-rolandic and fronto-parietal components of scalp-recorded giant SEPs in cortical myoclonus. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1995;96(4):300–9. 14. Aydın Özemir Z. Juvenil miyoklonik epilepside tremor. Yükseklisans tezi. İstanbul: Tez no: 391113;2015. p. 9–14. 15. Canafoglia L, Ciano C, Panzica F, Scaioli V, Zucca C, Agazzi P, et

al. Sensorimotor cortex excitability in Unverricht-Lundborg disease and Lafora body disease. Neurology 2004;63(12):2309–15. 16. Visani E, Canafoglia L, Rossi Sebastiano D, Agazzi P, Panzica F, Scaioli V, et al. Giant SEPs and SEP-recovery function in Unverricht-Lundborg disease. Clin Neurophysiol 2013;124(5):1013–8. 17. Valzania F, Strafella AP, Tropeani A, Rubboli G, Nassetti SA, Tassinari CA. Facilitation of rhythmic events in progressive myoclonus epilepsy: a transcranial magnetic stimulation study. Clin Neurophysiol 1999;110(1):152–7. 18. Badawy RA, Macdonell RA, Jackson GD, Berkovic SF. Can changes in cortical excitability distinguish progressive from juvenile myoclonic epilepsy? Epilepsia 2010;51(10):2084–8. 19. Caramia MD, Gigli G, Iani C, Desiato MT, Diomedi M, Palmieri MG, et al. Distinguishing forms of generalized epilepsy using magnetic brain stimulation. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1996;8:14–9.

Epilepsi 2016;22(2):46-50

DOI: 10.5505/epilepsi.2016.25338

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Sporadik Creutzfeldt-Jacob Hastalığı: On Altı Hastanın Dökümü Sporadic Creutzfeldt-Jacob Disease: Analysis of 16 Patients Özlem AYKAÇ,1 Büşra Sümeyye ARICA POLAT,2 Seyda ERDOĞAN,3 Mine Hayriye SORGUN,3 Firuze DELEN,4 Elif TUNCAY,5 Aytaç YİĞİT6

Dr. Özlem Aykaç

Bursa Çekirge Devlet Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Bursa Ankara Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Ankara 3 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Ankara 4 Yüksekova Devlet Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Hakkari 5 Balıkesir Bandırma Devlet Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Balıkesir 6 Medical Park Gaziosmanpaşa Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul 1 2

Özet Amaç: Creutzfeldt–Jakob Hastalığı (CJH), demans ve nöropsikiyatrik bulguların görüldüğü, hızlı seyirli nadir bir nörodejeneratif hastalıktır. Bu yazıda, sporadik CJH (sCJH) tanısının klinik bulgu ve tanı yöntemleri gözden geçirilerek, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi kliniğinde izlenmiş 16 olgu sunuldu. Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada Ocak 1990–Ocak 2015 yılları arasında tanı konarak izlenmiş olan 16 sCJH olgusu geriye dönük olarak incelendi. Tüm hastaların yaş ve cinsiyetleri, demans ve/veya miyoklonus varlığı, piramidal, ekstrapiramidal, serebellar, görsel, akinetik mutizm açısından klinik özellikleri, elektroensefalografide (EEG) periyodik keskin dalga kompleksleri (PKDK) varlığı, BOS’ta 14.3.3 proteini varlığı ve kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulguları kaydedildi. Bulgular: Çalışmaya 16 sCJH (6 [%37.5] kadın, 10 [%62.5] erkek, ortalama yaş 64±9.5 yıl) alındı. Hastaların hepsinde bunama belirtileri ve miyoklonus, 14’ünde ekstrapiramidal veya piramidal belirtiler, 13’ünde serebellar (n=10) ve/veya görsel belirtiler (n=6), 10’unda ise akinetik mutizm bulundu. Hastaların 13’ünün EEG’sinde PKDK, 13’ünün MRG’sinde sinyal artışı gösteren anormallikler vardı. Beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesi yapılan 7 hastanın 6’sında BOS’ta 14-3-3 proteini saptandı. Hastanede yatan 9 hasta, belirtilerin başlangıcından itibaren ortalama 3 ay (1–6 ay) içinde kaybedildi. Sonuç: Hızlı ilerleyen demans olgularında CJH tanısının akla gelmesi ve buna yönelik incelemelerin yapılması tanının konmasında önemlidir. Anahtar sözcükler: 14.3.3 proteini; Creutzfeldt–Jakob Hastalığı, periyodik keskin dalga kompleksleri.

Summary Objectives: Creutzfeldt-Jacob Disease (CJD) is a rare neurodegenerative disorder. This study is a review of clinical findings and diagnostic procedures used for 16 patients diagnosed with sporadic CJD (sCJD) at Ankara University School of Medicine. Methods: Medical records of 16 patients who were diagnosed with sCJD between January 1990 and January 2015 were analyzed. Clinical features, periodic sharp and slow wave complexes (PSSW) in electroencephalography (EEG), finding of 14-3-3 protein in cerebrospinal fluid (CSF) and brain magnetic resonance imaging (MRI) of all patients were assessed. Results: Study included 16 patients with sCJD: 6 females (37.5%) and 10 males (62.5%), with mean age 64±9.5 years. All patients had dementia and myoclonus; 14 patients had extrapyramidal or pyramidal signs, 13 had cerebellar (n=10) and/or visual signs (n=6), and 10 patients had akinetic mutism. PSSW were present in EEG of 13 patients. Brain MRI of 13 patients showed abnormalities and 14-3-3 protein was detected in CSF of 6 of 7 patients. Within an average period of 3 months from the onset of signs, 9 hospitalized patients died. Conclusion: It is important to consider diagnosis of sCJD in patients with rapidly progressive dementia. Keywords: 14-3-3 protein; Creutzfeldt-Jacob disease; periodic sharp and slow wave complexes.

Geliş (Submitted) : 02.11.2015 Kabul (Accepted) : 28.02.2016 İletişim (Correspondence): Dr. Seyda ERDOĞAN e-posta (e-mail): dr_seyda@yahoo.com

Sporadik Creutzfeldt-Jacob Hastalığı

Giriş Creutzfeldt–Jakob Hastalığı (CJH), demans ve nöropsikiyatrik bulguların görüldüğü, hızlı seyirli nadir bir nörodejeneratif hastalıktır. Sporadik, ailesel, varyant ve iyatrojenik olmak üzere dört formu mevcuttur. Sporadik CJH (sCJH) %85 oranında en sık görülen formudur.[1,2] Yıllık görülme sıklığı 1/1.000.000’dir.[3,4] Prion proteini, insanlarda 20. kromozomda yer alan bir gen tarafından kodlanır. Hastalığın varyantlarının oluşmasında, 129. kodon polimorfizminin etkili olduğu düşünülmektedir.[5] Prion hastalıklarında, hücresel prion proteininin (PrPc) posttranslasyonel modifikasyonu sonucu ortaya çıkan PrpSc denilen patolojik bir izoform, beyinde birikir. Biriken bu izoformun hastalığa yol açtığı bilinmektedir.[6] Ortalama 60 yaşlarında başlayan ataksi, miyoklonus ve demans, sCJH’nin tipik klinik bulgularıdır. Psikiyatrik, görsel, serebellar, piramidal ve ekstrapiramidal belirti ve bulgular da görülebilir. Son evrede mutizm gelişir ve hasta kaybedilir. [7] Hastaların %90’ının klinik belirtilerin başlangıcından itibaren bir yıl içinde kaybedildiği bildirilmiştir.[8,9] Tanısal incelemeler arasında manyetik rezonans görüntüleme (MRG), elektroensefalografi (EEG) ve beyin omurilik sıvısında (BOS) 14-3-3 proteini gibi biyobelirteçler yer alır. [9,10] ‘Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) ve difüzyon ağırlıklı MRG’de bazal gangliyonlarda, serebral kortekste ve serebellumda intensite artışı görülebilir. Elektroensefalog-

rafide periyodik keskin dalga kompleksleri (PKDK) özellikle hastalığın orta-geç evresinde karakteristiktir. Bazı olgularda BOS’deki 14-3-3 proteini tanıyı aydınlatabilir. Bununla birlikte kesin tanı için biyopsi ya da otopsi gereklidir.[3] Creutzfeldt–Jakob Hastalığı tanısı için belirlenen ölçütler Tablo 1’de özetlenmiştir.[11] Bu çalışmada, kliniğimizde sCJH tanısıyla izlenen 16 olgu ile ilgili klinik tecrübemizi paylaşmayı ve sCJH’nin klinik bulgu ve tanı yöntemlerini gözden geçirmeyi amaçladık. Bu hastalardan üçü daha önce sunulmuştur.[12,13]

Gereç ve Yöntem Bu çalışmada, Ocak 1990–Ocak 2015 yılları arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Hastanesi’nde tanı konarak izlenmiş olan 16 sCJH olgusu geriye dönük olarak incelendi. Sporadik CJH tanısı “MRG-CJD Consortium” Kriterlerine göre konmuştur.[11] Tüm hastaların yaş ve cinsiyetleri, demans, miyoklonus, piramidal ve ekstrapiramidal, serebellar, görsel, akinetik mutizm açısından klinik özellikleri, EEG’de PKDK varlığı, BOS’de 14.3.3 proteini varlığı ve kraniyal MRG bulguları kaydedildi.

Bulgular Çalışmaya alınan 16 CJH tanılı hastanın 6’sı (%37.5) kadın, 10’u (%62.5) erkekti. Hastaların yaş ortalaması 64±9.5 (51– 82) yıl idi (Tablo 2). İki hastanın CJH tanısı patolojik incelemeyle doğrulandı (kesin CJH), diğer 14 hastaya ise SCJH için “MRI-CJD Consortium” Kriterlerine göre olası CJH tanısı konuldu.

Tablo 1. MRI-CJD Consortium Kriterleri (2009) Olası sCJH: A’nın en az ikisi + B’nin en az 1’i Mümkün sCJH: A’nın en az ikisi + sürenin 2 yıldan kısa olması A Klinik bulgular 1. Demans 2. Serebellar veya görsel 3. Piramidal ekstrapiramidal 4. Akinetik mutizm B Laboratuvar testleri 1. Pozitif EEG: Periyodik keskin dalga komleksleri 2. Pozitif BOS: 2 yıldan daha kısa süren hastalığı olan hastalarda 14.3.3 proteini 3. Pozitif MRG: Difüzyon MR veya FLAIR’de kaudat nükleus ve putamende veya en az iki kortikal alanda (temporal-parietal-oksipital) yüksek sinyal anormallikleri BOS: Beyin omurilik sıvısı; MRG: Manyetik rezonans görüntüleme; EEG: Elektroensefalografi; FLAIR: Fluid attenuated inversion recovery.

Epilepsi 2016;22(2):46-50

Tablo 2. sCJD olgularının demografik, klinik ve laboratuvar bilgileri Hasta Yaş/Cinsiyet Demans Nörolojik bulgu

EEG Kranial MRG BOS’da 14-3-3 bulgusu

1 60 / K + Serebellar ataksi + irkilme, rijidite, hiperrefleksi, Akinetik mutizm 2 56 / E + Serebellar ataksi, + irkilme, Akinetik mutizm 3 57 / E + Yürüme güçlüğü, + irkilme Akinetik mutizm 4 65 / E + Dizartri – Serebellar ataksi İrkilme, rijidite 5 72 / E + Dizartri – İrkilme, rijidite Babinski Akinetik mutizm 6 65 / E + Dizartri, irkilme + hipofoni, hipomimi, rijidite, bradikinezi, istirahat tremoru 7 51 / K + İrkilme, rijidite + 8 55 / E + Görsel halusinasyonlar + İrkilme Akinetik mutizm 9 57 / E + Görme keskinliğinde – azalma, görsel halusinasyonlar, ataksi, disdiadokokinezi, intensiyonel tremor, irkilme, Babinski işareti 10 80 / E + Görsel halusinasyonlar, + irkilme, rijidite, arefleksi, Akinetik mutizm 11 68 / K + Görme keskinliğinde + azalma, oküler apraksi, ataksi, irkilme, distoni, rijidite 12 72 / K + Oküler apraksi, irkilme, rijidite, + Akinetik mutizm 13 69 / E + Serebellar ataksi + 14 73 / K + Solda istemsiz hareketler, + Akinetik mutizm 15 51 / K + Myoklonus, + Akinetik mutizm 16 63 / E + Serebellar ataksi + Dizartri Diplopi Akinetik mutizm

–

Gönderilmemiş

4 ay

–

Gönderilmemiş

1 ay

Sağ putamende lakün

Gönderilmemiş

Belirsiz

3 ay

Gönderilmemiş

2 ay

Gönderilmemiş

3 ay

Gönderilmemiş

Belirsiz

–

Belirsiz

3 ay

İskemik gliotik odaklar

6 ay

Putamen ve kaudat çekirdekte intensite artışı, Kaudat çekirdek ve putamende, korpus kallosumda intensite artışı Kortikal dantel görünümü ile bazal ganglionlarda hiperintensite Kortikal dantel görünümü ile bazal ganglionlarda hiperintensite Nodüler ve lineer tarzda periventrikuler, korpus kallosum ve subkortikal ve kortikal bölgelerde yaygın sinyal artışı İki taraflı kaudat nükleuslarda difüzyon görüntülerde hafif intensite artışı

5 ay

3 ay

Gönderilmemiş

Belirsiz

Gönderilmemiş

Belirsiz

Gönderilmemiş

Belirsiz

Korpus kallosum spleniumunda difüzyon kısıtlanması Fronto-temporo- parietal bölgede, serebellar hemisferde, mezensefalonda difüzyon kısıtlanması Bazal gangliyonlarda golf sopası görünümünde hiperintensite Kortikal atrofi, ribbot sign Kaudat çekirdekte ve putamende hiperintensite –

E: Erkek; K: Kadın; BOS: Beyin omurilik sıvısı; MRG: Manyetik rezonans görüntüleme; EEG: Elektroensefalografi; FLAIR: Fluid attenuated inversion recovery.

Ölümüne kadar geçen süre (ay)

Sporadik Creutzfeldt-Jacob Hastalığı

Hastaların hepsinde demans belirtileri, 14’ünde ekstrapiramidal veya piramidal belirtiler, 13’ünde serebellar (n=10) ve/veya görsel belirtiler (n=6), 10’unda ise akinetik mutizm bulundu. Hastalarımızın 14’ünde miyoklonus mevcuttu. On iki hastada dış uyaranlarla tetiklenen irkilme cevabı varken, 1 hastada tek taraflı, 1 hastada ise yaygın miyoklonik kasılmalar mevcuttu. Hastaların 13’ünün EEG’sinde PKDK görüldü. Üç hastanın kraniyal MR bulguları normaldi. İki hastada iskemik lezyonlar mevcuttu. Difüzyon MR incelemesinde 4 hastada difüzyon kısıtlanması vardı. Diğer hastalarda putamende ve kaudat nükleusta hiperintensite izlendi. Beyin omurilik sıvısı incelemesi yapılan 7 hastanın 6’ında BOS’ta 14-3-3 proteini saptandı. Hastanede yatan 9 hasta, belirtilerin başlangıcından itibaren ortalama üç ay (1–6 ay) içinde kaybedildi. Taburcu edilen 6 hastanın akıbeti bilinmemektedir; yeni tanı konan 1 hasta ise yaşamaktaydı.

Tartışma Prion hastalıkları, yanlış katlanmış prion proteinleri nedeni ile ortaya çıkan fatal seyirli nörodejeneratif bir hastalık grubudur.[6] Hastalığın klinik özelliklerinin farklılık göstermesi tanı koyma aşamasında güçlüğe neden olmaktadır. Hastalığın prodrom döneminde davranış problemleri, korku, baş ağrısı, kilo kaybı, psikotik semptomlar görülebilir. Hastalar bu nedenle psikiyatri kliniklerinde depresyon veya psikoz tanısı alabilirler. Demans, ataksi, miyoklonus, piramidal ve ekstrapiramidal bulgularla birlikte ilerleyen dönemlerde ise akinetik mutizm görülebilir.[11] Hastalarımızın hepsinde demans belirtileri mevcuttu. Hırçınlık, korkular, uykusuzluk, huzursuzluk, depresif duygudurum, psikotik semptomlar gibi psikiyatrik bulgular hastalarımızda görüldü. On dört hastamızda piramidal ve ekstrapiramidal belirtiler saptandı. On iki hastamızda dış uyaranlarla tetiklenen irkilme cevabı varken, 1 hastada tek taraflı, 1 hastada ise yaygın miyoklonik kasılmalar mevcuttu. İki hastada miyoklonus gözlenmedi. Yedi hastada parkinsonizm, 13 hastada serebellar belirtiler ve 9 hastada ataksi gözlendi. Üç hastada görsel halüsinasyonlar ve 2 hastada oküler apraksi saptandı. Hastaların 10’u akinetik mutizm tablosundaydı. Creutzfeldt–Jakob hastalığı ayırıcı tanısında nörodejeneratif, otoimmün, infeksiyöz, toksik, metabolik, etiyolojiler yer alır. Viral ensefalitler, paraneoplastik bozukluklar, depres-

yon, periferik vertigo, Alzheimer hastalığı, inme, demansın diğer nedenleri, santral sinir sistemi vasküliti, periferik nöropati, Hashimato ensefaliti gibi hastalıklar ayırıcı tanıda gözden geçirilmelidir.[14] Olgularımız öykü, fizik-nörolojik muayene, laboratuvar ve görüntüleme yöntemleri ile ayırıcı tanı açısından gözden geçirildi. Creutzfeldt–Jakob Hastalığı tanısında kraniyal MRG’de etkilenen serebral kortekste, talamusta veya bazal ganglionlarda artmış sinyal görülmektedir. Özellikle nukleus kaudatus ve putamende belirgin olan simetrik iki taraflı sinyal artışı tanıyı güçlendirmektedir. Posterior talamusta (pulvinar) görülen sinyal artışı da (pulvinar işareti) özgüllüğü yüksek bir bulgudur. CJH tanısında diffüzyon ağırlıklı MRG’nin özgüllük ve duyarlılığı en yüksek teknik olduğu düşünülmektedir. Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) inceleme ve T2 ağırlıklı görüntüleme de sırasıyla özgüllüğü yüksek olan diğer MRG teknikleridir. Özellikle serebral korteksteki kurdele benzeri hiperintensite alanlarının (kortikal kurdele belirtisi) bu teknik ile daha iyi saptandığı belirtilmektedir. Difüzyon ağırlıklı MRG’nin hızlı seyreden demans bulguları ile başvuran hastalarda rutin olması gerektiği vurgulanmaktadır. [15–18] Hastaların 13’ünde MRG bulgularında bozukluk saptandı. Dört hastada difüzyon kısıtlanması mevcuttu. Diğer hastalarda putamende ve kaudat nükleusta hiperintensite izlendi. Creutzfeldt–Jakob Hastalığı tanısında EEG rutin laboratuvar incelemelerinden biridir. Özgüllüğü %74–94, duyarlılığı %64–67 oranında bildirilmiştir.[19] Elektroensefalografide erken dönemde zemin ritminde yavaşlama gibi özgül olmayan bulgular görülebilir; buna karşılık hastalığın orta ve ileri dönemlerinde, tipik olan, 0.5–2 saniyede bir ortaya çıkan bifazik veya trifazik periyodik keskin dalga deşarjları belirir. Periyodik keskin dalga kompleksleri, sCJH olgularının %70’inde görülür.[20,21] İlk EEG incelemesinde patoloji bulunmayabilir. Klinik şüphenin varlığında haftalık EEG çekimleri önemlidir. Hastalarn 13’ünde EEG’de PKDK görülmüştür. Creutzfeldt–Jakob Hastalığı olgularının BOS incelemelerinde 14.3.3 proteini, S-100 proteini, nöron spesifik enolaz bakılmasının hastalığın tanısının konmasında önemli yeri vardır. Bu testlerin duyarlılığı yüksek olmasına karşın özgüllüğü düşüktür. Çünkü beyin hasarı olan diğer nörolojik hastalıklarda da yüksekliği bildirilmiştir.[22] Hastaların 7’sinden BOS’de 14.3.3 proteini incelemesi istenmiş ve 6 hastada pozitif sonuç bulunmuştur. Daha önce kliniğimizden sunulan

Epilepsi 2016;22(2):46-50

ilk 3 olguda BOS’de 14.3.3 proteini istenmemiştir. Hastalık hızla ilerleyerek ortalama 1 yılda ölümle sonuçlanır. Kesin tanısı biyopsi veya otopsi ile konur.[23] İki hastada beyin biyopsisi ile nöropatoloji gösterilmiştir. Hastaların 9’u ortalama 3 ayda yaşamını yitirmiştir. Bir hasta yaşamını sürdürürken, diğer hastalar takipten çıkmıştır. Hızlı ilerleyen demans olgularında CJH tanısının akla gelmesi ve buna yönelik incelemelerin yapılması tanının konmasında önemlidir. Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir. Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız.

Kaynaklar 1. Brandel JP, Delasnerie-Lauprêtre N, Laplanche JL, Hauw JJ, Alpérovitch A. Diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease: effect of clinical criteria on incidence estimates. Neurology 2000;54(5):1095–9. 2. Gambetti P, Kong Q, Zou W, Parchi P, Chen SG. Sporadic and familial CJD: classification and characterisation. Br Med Bull 2003;66:213–39. 3. Jubelt B, Miller JR. Viral infections in Rowland LP: Merrit’s Textbook of Neurology. Williams and Wilkins 1995;142–79. 4. Johnson RT. Prion diseases. Lancet Neurol 2005;4(10):635–42. 5. Bosque P. Molecular types of Creutzfeldt-Jakob disease: the strange diversity of prions. Neurology 2005;65(10):1520–1. 6. Collins SJ, Lawson VA, Masters CL. Transmissible spongiform encephalopathies. Lancet 2004;363(9402):51–61. 7. Van Everbroeck B, Pals P, Dziedzic T, Dom R, Godfraind C, Sciot R, et al. Retrospective study of Creutzfeldt-Jakob disease in Belgium: neuropathological findings. Acta Neuropathol 2000;99(4):358-64. 8. Glatzel M, Stoeck K, Seeger H, Lührs T, Aguzzi A. Human prion diseases: molecular and clinical aspects. Arch Neurol 2005;62(4):545–52. 9. Collinge J. Prion diseases of humans and animals: their causes and molecular basis. Annu Rev Neurosci 2001;24:519–50. 10. Steinhoff BJ, Räcker S, Herrendorf G, Poser S, Grosche S, Zerr I, et al. Accuracy and reliability of periodic sharp wave complexes

in Creutzfeldt-Jakob disease. Arch Neurol 1996;53(2):162–6. 11. Zerr I, Kallenberg K, Summers DM, Romero C, Taratuto A, Heinemann U, et al. Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Brain 2009;132(Pt 10):2659–68. 12. Yiğit A, Şener Ö, Avunduk M, Çağlar İ, Bacacı K. CreutzfeldtJakob hastalığı: Vaka takdimi. Nöroloji 1992;19:101–4. 13. Yiğit A, Demirci S, Mutluer N. Creutzfeldt-Jakob hastalığı: İki vaka takdimi ve Türkçe literatürün gözden geçirilmesi. Türk Nörol Derg 1995;1:91–4. 14. Paterson RW, Torres-Chae CC, Kuo AL, Ando T, Nguyen EA, Wong K, et al. Differential diagnosis of Jakob-Creutzfeldt disease. Arch Neurol 2012;69(12):1578–82. 15. Shiga Y, Miyazawa K, Sato S, Fukushima R, Shibuya S, Sato Y, et al. Diffusion-weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2004;63(3):443–9. 16. Young GS, Geschwind MD, Fischbein NJ, Martindale JL, Henry RG, Liu S, et al. Diffusion-weighted and fluid-attenuated inversion recovery imaging in Creutzfeldt-Jakob disease: high sensitivity and specificity for diagnosis. AJNR Am J Neuroradiol 2005;26(6):1551–62. 17. Ukisu R, Kushihashi T, Kitanosono T, Fujisawa H, Takenaka H, Ohgiya Y, et al. Serial diffusion-weighted MRI of CreutzfeldtJakob disease. AJR Am J Roentgenol 2005;184(2):560–6. 18. Wile D, Dhaliwal H, Sarna JR, Molnar CP, Scott JN, Costello F, et al. Diaschisis as the presenting feature in sporadic CreutzfeldtJakob disease. JAMA Neurol 2013;70(3):408–9. 19. Zerr I, Pocchiari M, Collins S, Brandel JP, de Pedro Cuesta J, Knight RS, et al. Analysis of EEG and CSF 14-3-3 proteins as aids to the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2000;55(6):811–5. 20. Wieser HG, Schindler K, Zumsteg D. EEG in Creutzfeldt-Jakob disease. Clin Neurophysiol 2006;117(5):935–51. 21. Verma R, Junewar V, Sahu R. Creutzfeldt-Jakob disease presenting with visual symptoms: a case of the ‘Heidenhain variant’. BMJ Case Rep 2013. 22. Poser S, Zerr I, Schroeter A, Otto M, Giese A, Steinhoff BJ, Kretzschmar HA. Clinical and differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Arch Virol Suppl 2000;(16):153–9. 23. Brown P, Cathala F, Castaigne P, Gajdusek DC. Creutzfeldt-Jakob disease: clinical analysis of a consecutive series of 230 neuropathologically verified cases. Ann Neurol 1986;20(5):597–602.

Epilepsi 2016;22(2):51-4

DOI: 10.5505/epilepsi.2016.18894

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Monoterapi Alan Epilepsi Hastalarında Nöropsikolojik Profilin Değerlendirilmesi: Bir Ön Çalışma Neurocognitive Evaluation in Epilepsy Patients Treated with Monotheraphy: A Preliminary Report

Dr. Ahmet Evlice

Ahmet EVLİCE, Turgay DEMİR, Hacer BOZDEMİR, Kezban ASLAN

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Adana

Özet Amaç: Bu çalışmada, parsiyel veya jeneralize epilepsi tanısı alan karbamazepin (KBZ) veya valproik asit (VPA) kullanan olguların nörokognitif profilleri değerlendirildi. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya 2013–2015 yılları arasında epilepsi polikliniğine başvuran, KBZ veya VPA monoterapisi alan epilepsi hastaları ve sağlıklı kontrol grubu alındı. Sağlıklı kontrol, KBZ ve VPA gruplarının nörokognitif verileri birbiriyle karşılaştırıldı (Minimental durum testi, saat çizme testi, sözel ve görsel bellek testleri, sayı menzili testi, sözel akıcılık testi). Bulgular: Çalışmaya toplam 30 epilepsi olgusu (17 KBZ, 13 VPA kullanan), 21 sağlıklı kontrol grubu alındı. KBZ kullanan grupta saat çizme testinde (p=0.024), VPA grubunda ise ileri sayı menzilinde (p=0.039) kontrol grubuna göre farklılık saptandı. VPA ve KBZ grubu birbiriyle karşılaştırıldığında tüm nörokognitif testler açısından anlamlı farklılık gözlenmedi. Sonuç: KBZ ve VPA grupları arasında kognitif açıdan bir fark olmaması, tedaviye başlarken ilaç seçiminin nöbet tipine göre belirlenmesi gerektiğini göstermiştir. Anahtar sözcükler: Epilepsi; karbamazepin; nörokognitif değerlendirme; valproik asit.

Summary Objectives: The present study evaluated neurocognitive profile of patients with epilepsy treated with carbamazepine (CBZ) and valproic acid (VPA). Methods: Epilepsy patients who were treated with CBZ and VPA at outpatient clinic between 2013 and 2015 and a healthy control group were included in the study. Neurocognitive findings (mini-mental state examination [MMSE], clock-drawing test, verbal and visual memory tests, digit span test, verbal fluency test) of the groups were compared. Results: Thirty patients with epilepsy treated with CBZ (n=17) and VPA (n=13) and healthy control group (n=21) were included in the study. Clock drawing test score was lower in CBZ group (p=0.024) and forward digit span test score was lower in VPA group (p=0.039) than the healthy controls. There was no significant difference in neurocognitive findings between CBZ and VPA groups. Conclusion: The lack of difference in cognitive findings between CBZ and VPA groups suggests that when beginning treatment, the choice of antiepileptic drug should be determined based on type of seizure. Keywords: Carbamazepine; epilepsy; neurocognitive evaluation; valproic acid.

Geliş (Submitted) : 31.12.2015 Kabul (Accepted) : 29.02.2016 Çevrimiçi yayınlanma (Available Online): 30.06.2016 İletişim (Correspondence): Dr. Turgay DEMİR e-posta (e-mail): drtdemir@gmail.com

Epilepsi 2016;22(2):51-4

Giriş

Gereç ve Yöntem

Epilepsi hastalarında kognitif fonksiyonlarda bozulmanın sağlıklı insanlara göre daha sık gözlendiği bilinmektedir. Bu durumun nedeni, altta yatan patoloji yanısıra, sık nöbet geçirme ve kullanılan antiepileptik ilaçlar (AEİ) olabilmektedir. AEİ’ler nöronal eksitabiliteyi azaltarak nöbetleri kontrol altına alırken aynı zamanda kognitif yan etkilere neden olmaktadırlar.[1] Kognitif yan etkiler psikomotor hız, bellek ve dikkat üzerinde yoğunlaşmaktadır.[2] AEİ’ler gençlerde öğrenme güçlüğüne neden olabilirken, yaşlılarda var olan kognitif kaybı artırma eğilimindedir. Bu nedenle antiepileptik ilaçlara başlanırken kognitif açıdan olası yan etkiler gözden geçirilmeli ve ilaç seçimi buna göre yapılmalıdır.[3] Birinci jenerasyon AEİ’lerden özellikle barbiturat ve benzodiazepinlerin daha fazla kognitif yan etkiye neden olduğu, fenitoin (DFH), karbamazepin (KBZ) ve valproik asitin (VPA) daha tolere edilebilir oldukları bilinmektedir.[1]

Çalışmaya 2013–2015 yılları arasında epilepsi polikliniğine başvuran, KBZ veya VPA monoterapisi alan, en az 5 yıl eğitim almış (ilkokul mezunu) epilepsi hastaları ve sağlıklı kontrol grubu alındı. Eğitimsiz hastalar, kognitif fonksiyonları etkileyebilecek ilaç kullananlar (antipsikotik, antidepresan), ilaç kötüye kullanımı, madde kullanımı, kafa travması, obstrüktif uyku apne sendromu, ciddi sistemik hastalık veya psikiyatrik hastalık öyküsü olanlar, inme, diabetes mellitus, hipertansiyon, mental retardasyon, DSM 4’e göre demans tanısı alanlar, beyin manyetik rezonans görüntülemesi (MRG), tiroid fonksiyon testleri, vitamin B12 ve folat değerlerinde anormallik olan hastalar çalışmaya dahil edilmedi. Olgulara Türkçe’ye uyarlanmış minimental durum testi (MMSE),[4] ileri ve geri sayı menzili,[5] fonemik akıcılık (bir dakika içerisinde ‘’K’’ harfiyle başlayan özel isim dışındaki tüm kelimelerin sayılması), semantik akıcılık (bir dakika içerisinde tüm hayvan isimlerinin sayılması),[6] saat çizme testi,[7] sözel bellek (beş kelime ezberletilmesi sonrasında serbest ve ipucu ile hatırlamanın sorgulanması) ve

Bu yazıda, parsiyel veya jeneralize epilepsi tanısı alan KBZ veya VPA kullanan olguların nörokognitif profilleri değerlendirildi.

Tablo 1. Gruplar arası demografik ve nörokognitif verilerin karşılaştırılması

Kontrol grubu KBZ VPA (n=21) (n=17) (n=13)

KG-KBZ

KG-VPA

KBZ-VPA

Yaş 32.43±8.77 34.93±11.08 32.23±10.36 0.58 0.49 0.80 (19–49) (20–59) (20–60) Cinsiyet (Erkek/Kadın) 13/8 8/9 7/6 0.77 0.64 0.86 Serum düzeyi (µg/ml) 6.00±1.87 52.45±19.73 (3.3–9.0) (14.3–79.9) MMSE 29.10±1.37 29.00±2.03 28.46±2.53 0.44 0.86 0.49 (24–30) (23–30) (23–30) İleri 6.19±1.23 5.79±1.12 5.31±1.25 0.18 0.039* 0.32 (4–7) (4–7) (4–7) Geri 4.43±0.97 4.07±1.26 4.31±1.31 0.32 0.98 0.51 (3–6) (2–6) (2–6) Semantik akıcılık 16.86±3.80 17.93±4.35 16.69±4.67 0.34 0.92 0.46 (10–25) (10–24) (7–23) Fonemik akıcılık 12.29±4.70 12.71±4.40 9.38±5.67 1.00 0.11 0.15 (2–21) (4–25) (3–20) Saat çizme testi 9.76±1.09 8.79±1.88 9.54±1.19 0.024* 0.33 0.21 (5–10) (5–10) (6–10) Sözel bellek serbest hatırlama 3.48±1.56 4.00±1.61 3.31±1.31 0.24 0.63 0.08 (0–5) (0–5) (0–5) Sözel bellek ip ucu ile hatırlama 457±0.97 4.50±1.01 4.46±0.77 1.00 0.40 0.54 (2–5) (2–5) (3–5) Görsel bellek serbest hatırlama 2.67±0.48 2.93±0.26 2.92±027 0.75 0.92 0.95 (2–3) (2–3) (2–3) KG: Kontrol; KBZ: Karbamazepin; VPA: Valproik asit; MMSE: Minimental durum testi; İleri: İleri sayı menzili; Geri: Geri sayı menzili.

Monoterapi Alan Epilepsi Hastalarında Nöropsikolojik Profilin Değerlendirilmesi

görsel bellek testleri (üç şekil ezberletilmesi sonrasında serbest hatırlamanın sorgulanması)[8] uygulandı. Sağlıklı kontrol, KBZ ve VPA gruplarının nörokognitif verileri birbiriyle karşılaştırıldı. Tüm olgulardan yapılan testler öncesinde onam formu alındı ve çalışma öncesinde Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik kurul komitesinden onay alındı (02.05.2013/19/3). İstatistiksel Analiz Verilerin istatistiksel analizinde SPSS v.20 paket programı kullanıldı. Kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak, sayısal ölçümlerse ortalama ve standart sapma (gerekli yerlerde ortanca ve minimum-maksimum) olarak özetlendi. Kategorik ölçümlerin gruplar arasında karşılaştırılmasında ki-kare testi kullanıldı. Sayısal ölçümlerin normal dağılım varsayımını sağlayıp sağlamadığı Kolmogrov Smirnov testi ile test edildi. Gruplar arasında sayısal ölçümlerin karşılaştırılmasında varsayımların sağlanması durumunda bağımsız gruplarda t-testi, varsayımların sağlanmaması durum”unda ise Mann-Whitney U-testi kullanıldı. Bazı sayısal ölçümlerin normal dağılım varsayımını sağlamaması nedeniyle bu sürekli ölçümler arasındaki korelasyon Sperman Korelasyon katsayısı ile incelendi. İkiden fazla grubun sayısal ölçümlerinin genel karşılaştırılmasında varsayımların sağlanması durumunda tek yönlü varyans analizi, varsayımların sağlanmaması durumunda ise Kruskal-Wallis testi kullanıldı. Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi 0.05 olarak alındı.

Bulgular Çalışmaya toplam 30 epilepsi olgusu (17 KBZ, 13 VPA kullanan) ve 21 sağlıklı kontrol grubu alındı. Olguların demografik verileri karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmedi (p>0.05) (Tablo 1). Kullanılan antiepileptik ilaçların serum düzeyleri KBZ grubunda 6.00±1.87 µg/ml (3.3–9.00), VPA grubunda ise 52.45±19.73 µg/ml (14.3–79.90) saptandı. Karbamazepin (n=17) ve VPA grubu (n=13) kontrol grubuyla nörokognitif test skorları açısından karşılaştırıldığında KBZ kullanan grupta saat çizme testinde (p=0.024), VPA grubunda ise ileri sayı menzilinde (p=0.039) kontrol grubuna göre farklılık saptandı (Tablo 1). Valproik asit ve KBZ grubu birbiriyle karşılaştırıldığında tüm nörokognitif testler açısından anlamlı farklılık gözlenmedi (p>0.05) (Tablo 1). Alınan antiepileptik ilaçların serum düzeyleri ile nörokognitif test skorları arasında anlamlı korelasyon gözlenmedi (p>0.05).

Tartışma Karbamazepin ve VPA’nın nörokognitif yan etkileriyle ilgili literatürde çelişkili yayınlar mevcuttur, 264 hasta üzerinden yapılmış bir çalışmada KBZ ve VPA’nın benzer kognitif yan etkileri olduğu gösterilmiştir. Ancak bu çalışmaya kontrol grubu alınmamış, olgular tedavi öncesi ve tedavi sonrası karşılaştırıldığında tedavi sonrasında kognitif fonksiyonlarda ılımlı etkilenme olmasına rağmen kullanılan antiepileptik ilaçlar (KBZ-VPA) arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir.[9] Bizim çalışmamızda ise yine KBZ ve VPA grupları arasında nörokognitif testler açısından anlamlı farklılık gözlenmemiştir. Ayrıca çalışmamıza KBZ ve VPA gruplarına ek olarak sağlıklı kontrol grubu da dahil edilmiştir. Sonuçta VPA kullananlarda kontrol grubuna göre ileri sayı menzilinde, KBZ kullananlarda ise saat çizme testinde bozulma gözlenmiştir. İleri sayı menzili sıklıkla sağ dorsolateral prefrontal korteks lezyonlarında bozulan ve basit dikkati (ya da anlık belleği) değerlendiren bir testtir.[10,11] Saat çizme testi ise birçok kognitif alanı (yürütücü işlevler, vizyospasyal yeti, motor programlama, dikkat ve konsantrasyon) değerlendirebilen, sağ hemisferin anterior lezyonlarında etkilendiği kabul edilen bir testtir.[12] Sonuç olarak her iki ilacın da sağ hemisfer üzerine etki ederek dikkati azalttığı ve dikkate sekonder unutkanlık yaptığı söylenebilir. Literatürde yüksek doz antiepileptik kullanımıyla kognitif yan etkilerin artış gösterdiği bildirilmiştir.[1] Bizim çalışmamızda ise VPA ya da KBZ grubunda kognitif fonksiyonlarla doz artışı arasında herhangi bir korelasyon gözlenmemiştir. Bu durum olgu sayısının kısıtlılığına bağlanmıştır. Çalışmanın devamında olgu sayısı artırılarak daha sağlıklı sonuçlar elde edilecektir. Elde ettiğimiz her iki sonuç da KBZ ve VPA’nın özellikle frontal lobu etkileyerek dikkat daralmasına neden olduğunu ve dikkate sekonder unutkanlığa zemin hazırladığını göstermektedir. Ayrıca KBZ ve VPA karşılaştırıldığında nörokognitif testler açısından her iki grup arasında anlamlı farklılık gözlenmemesi tedaviye başlarken KBZ veya VPA seçiminin nöbet tipine göre belirlenmesi gerektiğini, kognitif açıdan bir fark olmadığını göstermiştir. İlaç dozuyla kognitif testler arasında ilişki ise olgu sayısının artışıyla çalışmanın devamında netlik kazanacaktır. Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir. Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız.

Epilepsi 2016;22(2):51-4

Yazar Katkıları: Fikir: A.E., T.D. , H.B., K.A.; Tasarım: A.E., T.D., K.A.; Denetleme: K.A., H.B.; Kaynaklar: A.E., T.D.; Malzemeler: A.E., T.D.; Veri toplanması ve/veya işlenmesi: A.E., T.D.; Analiz ve/veya Yorum: A.E., T.D., H.B., K.A.; Literatür Taraması: A.E., T.D., H.B., K.A.; Yazıyı Yazan: A.E.; Eleştirel İnceleme: H.B., K.A.

Kaynaklar 1. Meador KJ, Gilliam FG, Kanner AM, Pellock JM. Cognitive and behavioral effects of antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2001;2(4):1–17. 2. Loring DW, Marino S, Meador KJ. Neuropsychological and behavioral effects of antiepilepsy drugs. Neuropsychol Rev 2007;17:413–25.

Univesity Press; 1995. 7. Leazak D. Neuropsychological assesment. New York: New York Univesity Press; 1983. 8. Carlesimo GA, Caltagirone C, Gainotti G. The Mental Deterioration Battery: normative data, diagnostic reliability and qualitative analyses of cognitive impairment. The Group for the Standardization of the Mental Deterioration Battery. Eur Neurol 1996;36(6):378–84. 9. Prevey ML, Delaney RC, Cramer JA, Cattanach L, Collins JF, Mattson RH. Effect of valproate on cognitive functioning. Comparison with carbamazepine. The Department of Veterans Affairs Epilepsy Cooperative Study 264 Group. Arch Neurol 1996;53(10):1008–16.

3. Hirsch E, Schmitz B, Carreño M. Epilepsy, antiepileptic drugs (AEDs) and cognition. Acta Neurol Scand Suppl 2003;180:23– 32.

10. Gerton BK, Brown TT, Meyer-Lindenberg A, Kohn P, Holt JL, Olsen RK, et al. Shared and distinct neurophysiological components of the digits forward and backward tasks as revealed by functional neuroimaging. Neuropsychologia 2004;42(13):1781–7.

4. Keskinoglu P, Ucku R, Yener G, Yaka E, Kurt P, Tunca Z. Reliability and validity of revised Turkish version of Mini Mental State Examination (rMMSE-T) in community-dwelling educated and uneducated elderly. Int J Geriatr Psychiatry 2009;24(11):1242–50.

11. Aleman A, van’t Wout M. Repetitive transcranial magnetic stimulation over the right dorsolateral prefrontal cortex disrupts digit span task performance. Neuropsychobiology 2008;57(12):44–8.

5. Wechsler D. Wechsler adult intelligence scale. 3rd ed. (WAIS Ш): Test Manual 3rd ed. New York: Psychological corporation; 1997.

12. Freedman M, Leach L, Kaplan E, Winocur G, Shulman K, Delis DC. Clock Drawing; A Neuropsychological Analysis. New York: Oxford University Press, 1994.

6. Lezak MD. Neuropsychological assesment. Oxford, UK: Oxford

Epilepsi 2016;22(2):55-60

DOI: 10.5505/epilepsi.2016.53215

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Non-Epileptik Psikojen Nöbetlerde Tanı Güçlüğü Yaratan Durumlar Diagnostic Challenges of Psychogenic Nonepileptic Seizures

Dr. Elif Uygur Küçükseymen

Elif UYGUR KÜÇÜKSEYMEN,1 Abidin ERDAL,1 Fatma GENÇ,1 Yasemin BİÇER GÖMCELİ,1 Gülnihal KUTLU2 1 2

Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Antalya Muğla Sıtkı Koçman Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Muğla

Özet Amaç: Non-epileptik psikojen nöbet (NEPN), epilepsi merkezlerine başvuran hastalarda sıklıkla karşılaştığımız bir sorun olup, tanı ve tedavi karmaşasına yol açmaktadır. Bu yazıda, ilk değerlendirmelerde tanı sorunu yaşanıp epilepsi polikliniğine yönlendirilen ve izlem döneminde tanı alan NEPN hastaları değerlendirildi. Gereç ve Yöntem: Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji-Epilepsi Polikliniği’ne epilepsi ön tanısı ile yönlendirilen 1140 hasta geriye dönük olarak tarandı. Non-epileptik psikojen nöbet tanısı almış tüm hastaların demografik özellikleri, risk faktörleri, tanı yöntemleri incelendi. Bulgular: Elli dördü (%77.1) kadın, 16’sı (%22.9) erkek olmak üzere toplam 70 hastanın NEPN tanısı aldığı görüldü. Yirmi dört hastada (%34.3) sadece NEPN görülürken, 46 hastada (%65.7) epilepsi + NEPN birlikteliği vardı. Pür NEPN hastalarının 10’unda (%41.6) anormal elektroensefalografi (EEG) bulguları, beşinde (%20.8) kraniyal manyetik rezonans (MR) görüntülemesinde nonspesifik değişiklikler, altısında (%25) öyküde epilepsi risk faktörü ve yedisinde (%29.2) aile öyküsü vardı. Sonuç: NEPN tanısında en çok tereddüt oluşturan hasta grubu risk faktörü, EEG veya MRG anormallikleri olan hastalardır. Hem epilepsi tanısıyla takip edilen hastalarda hem ilk başvuruda NEPN’ler her zaman akılda bulundurulmalı ve nöbete ait öykü, semiyolojik özellikler ve objektif veriler dikkatle değerlendirilmelidir. Anahtar sözcükler: EEG; epilepsi; konversiyon bozukluğu; non epileptik psikojen nöbet.

Summary Objectives: Psychogenic nonepileptic seizures (PNES) resemble epileptic seizures. Accurate diagnosis of PNES can be challenging, and misdiagnosis and treatment confusion is common. This article is a review of patients with PNES who were initially diagnosed with epilepsy. Methods: Records of 1140 patients referred to the epilepsy center at Antalya Education and Research Hospital with diagnosis of epilepsy were retrospectively reviewed. Demographic characteristics, risk factors, and diagnostic methods were analyzed. Results: A total of 70 patients, 54 (77.1%) female and 16 (22.9%) male patients, were diagnosed with PNES. In 24 patients (34.3%), PNES alone was diagnosed, 46 patients (65.7%) had epilepsy and PNES. In the strictly PNES patients, there were abnormal electroencephalogram (EEG) findings in 10 (41.6%) patients, nonspecific changes in cranial magnetic resonance imaging (MRI) of 5 (20.8%), risk factors were found in 6 (25%), and 7 (29.2%) patients had family history of seizures. Conclusion: It is important to keep PNES in mind if epilepsy is suspected when evaluating patients with risk factors or EEG or MRI abnormalities in order to avoid misdiagnosis. History of seizures, semiological features and objective data should all be carefully evaluated to determine appropriate treatment plan. Keywords: Conversion disorder; EEG; epilepsy; psychogenic nonepileptic seizures.

Geliş (Submitted) : 20.02.2016 Kabul (Accepted) : 28.03.2016 Çevrimiçi yayınlanma (Available Online): 29.06.2016 İletişim (Correspondence): Dr. Elif UYGUR KÜÇÜKSEYMEN e-posta (e-mail): eelifuygur@gmail.com

Epilepsi 2016;22(2):55-60

Giriş Non-epileptik psikojen nöbetler (NEPN), gerçek epileptik nöbetlere benzeyen fakat herhangi bir epileptiform deşarjın ve EEG değişikliğinin izlenmediği ataklar olarak tanımlanabilir.[1] Genel popülasyonda NEPN sıklığı çok fazla olmamasına rağmen (yılda yaklaşık 1.5/100.000 kişi), epilepsi ön tanısı ile ayaktan başvurularda bu oran %5–20,[2] 3. basamak sağlık merkezlerine dirençli epilepsi ile başvuran hastalarda ise %25–30’lara ulaşmaktadır.[3–5] Non-epileptik psikojen nöbetlerin temelinde psikolojik stres yatmakta olup, bu tablo sık karşılaşılan, epileptik nöbetler gibi ciddi özürlülük yaratabilen ve tanınıp tedavi edilmesi zor olan konversiyon bozukluklarındandır.[6] Tanı gecikmesinde ise gereksiz yere kullanılan antiepileptik ilaçların yan etkileri, gecikmiş psikiyatrik tedavi ve yüklü mali giderler ortaya çıkmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri’nde NEPN’nin gözden kaçıp, yanlış epilepsi tanısı almanın tahmini yıllık maliyetinin 650 milyon dolar ile 4 milyar dolar arasında olduğu düşünülmektedir.[7] Non-epileptik psikojen nöbet ve epileptik nöbet birlikteliği veya hastanın özgeçmişinde epileptik nöbetlerin oluşu, ayırıcı tanıdaki zorlukların başında gelir.[8] Son yıllarda NEPN ve epileptik nöbet ayrımı birçok ipucu sayesinde yapılabilmektedir. Özellikle eş zamanlı video-elektroensefalografi (EEG) monitorizasyon (VEM) ayırıcı tanıyı kolaylaştırmış ve tanıda altın standart haline gelmiştir.[3,8,9] Ancak VEM merkezlerinin sınırlı sayısı, uzun bekleme süresi ve mali yükü açısından her hastaya uygulamak mümkün değildir. Klinik pratikte özellikle risk faktörü, aile öyküsü, EEG veya manyetik rezonans görüntüleme (MRG) anormalliği olan hastalarda ciddi tanı sorunları yaşanmaktadır. Bu çalışmada epilepsi polikliniğimize dış merkez ve hastanemizin nöroloji polikliniklerinden epilepsi ön tanısı ile yönlendirilmiş hastalarda epilepsi konusunda deneyimli hekimlerce yapılan ilk değerlendirmelerde tanı sorunu yaşanan ve takip periyodunda tanı alabilen NEPN hastalarını değerlendirdik. Tanı güçlüğü yaşanmasına neden olan özellikler, tanı koymada kullanılan yöntemler ve takip sürecinde nasıl bir yol izlenildiğini araştırmayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem Bu çalışmada epilepsi polikliniğinde konusunda deneyimli epilepsi uzmanlarınca ilk değerlendirmede epilepsi şüphesi

olan ve takiplerinde NEPN tanısı alan hastalar geriye dönük olarak değerlendirildi. Klinik pratiğimizde epilepsi polikliniğimizde bir hastanın takibe alınması için önce rutin nöroloji polikliniğinde değerlendirilmesi veya dış merkezden tanı ve tedavi sorunu ile refere edilmesi gerekmektedir. Epilepsi polikliniğine randevu verilirken hastalara muayene sırasında yanlarında nöbetlerine şahit olan bir yakını ve EEG başta olmak üzere eski incelemeleri olması şartı koşulur. Epilepsi konusunda deneyimli uzmanlarca detaylı öykü, amatör videolar ve tetkikler değerlendirildikten sonra hastanın epilepsisi olduğuna karar verilir veya şüphesi oluşur ise dosya açılır ve hasta takibe alınır. Tanıda şüphe halinde amatör video kayıtlarının istenmesi, başka şahitlerin dinlenmesi, yeni incelemeler (uyku deprivasyonu, kardiyak değerlendirme, psikojen nöbeti tetikleyecek uyarıcı faktör ve telkin ile çekilen EEG gibi) planlanarak hasta izlenir. Nonepileptik olduğuna karar verilen (senkop, NEPN gibi) hastalar dosya açılmadan bu aşamada ilgili alana yönlendirilir. Epilepsi polikliniğimizde NEPN tanısı koyarken izlenen yöntemlerden ilki; epilepsi konusunda deneyimli uzmanlarca öykü yanında klinik veriler ile yani; ya atak amatör kamera kayıtlarından izlenerek ya da poliklinik muayenesi esnasında/sıra beklerken şahit olunarak konulur ki bu bazen aylar süren takipler gerektirir. Diğer yöntemler ise, uyaran aracılığı ile EEG (telkinle beraber intravenöz serum fizyolojijk, hiperventilasyon veya fotik stimülasyon ile) veya sık ataklar için VEM takibidir. Çalışma planlandıktan sonra epilepsi polikliniğinde takip etmekte olduğumuz 1140 hastanın dosyaları geriye dönük olarak tarandı. Öykü ve klinik veriler, uyaran aracılığı ile EEG veya VEM yapılarak NEPN tanısı alan hastalar çalışmaya dahil edildi. Bu çalışmaya halihazırda ayırıcı tanı sorunu yaşanan hastalar dahil edilmedi. Çalışmaya alınan hastaların yaş, cinsiyet, aile öyküsü, risk faktörleri, nöbet tipi, MRG ve EEG bulguları, kullandığı antiepileptik ilaçlar (AEİ), NEPN tanı koyma yöntemi, öğrenim-istihdam durumu ve eşlik eden depresyon varlığı incelendi. Bu çalışmanın yapılabilmesi için Sağlık Bilimleri Üniversitesi, Antalya Eğitim ve Araştırma Hastanesi etik kurulundan onam alındı.

Bulgular Elli dördü kadın (%77.1), 16’sı erkek (%22.9) olmak üzere toplam 70 hastanın NEPN tanısı aldığı görüldü. Bu hastaların 24’ünde (%34.3) sadece NEPN görülürken, 46 hastada (%65.7) Epilepsi + NEPN birlikteliği vardı. Saf NEPN tanısı

Non-Epileptik Psikojen Nöbetlerde Tanı Güçlüğü Yaratan Durumlar

alan 24 hastanın 22’si kadın (%91.7), yaş ortalaması 35.22 idi. Altı hastada (%25) risk faktörü, yedi hastada (%29.2) aile öyküsü vardı. Beş hastanın (%20.8) kranial MRG’sinde nonspesifik değişiklikler mevcuttu ve 10 hastada (%41.6) anormal EEG bulguları saptanmıştı. İlk nöbetleri ile tanı alma arasındaki süreleri ortalama 3.5 yıl idi (Tablo 1). Non-epileptik psikojen nöbet + epilepsi tanısı alan hastaların ise 32’si (%71.1) kadın cinsiyetti. Yaş ortalaması 35.31 ve nöbet geçirme süreleri ortalama 13.48 yıldı. Yirmi iki hastada (%47.8) risk faktörü, 32 hastada (%71.1) aile öyküsü mevcuttu. Ondo kuz hastanın (%42.2) EEG’si ve 29 (%63) hastanın MRG’si normaldi (Tablo 1). Yirmi hastada (%44.4) kompleks parsiyel - sekonder jeneralize nöbet (KPN-SJN),

dokuz hastada (%20) KPN, altı hastada (%13.3) jeneralize epileptik nöbet görülürken, altı hastanın (%13.3) ise nöbet tipi sınıflandırılamamıştı. Saf NEPN saptanan 24 hastadan 22’si başvurusu sırasında AEİ tedavisi alıyordu (20’si monoterapi, 2’si politerapi). Antiepileptik ilaç kullanan saf NEPN hastalarının 10’unda (%45.4) EEG, birinde (%4.5) MRG, dördünde (%18) ise hem EEG hem MRG anormalliği mevcuttu. Elektroensefalografi ve MRG anormalliği olmayan yedi hastada ise (%31.8) risk faktörü ve aile öyküsü vardı (Tablo 1). Epilepsi +NEPN tanısı alan 46 hastanın 27’si (%60) politerapi alırken, 17’si (%37.8) monoterapi alıyordu. Saf NEPN tanısı, 15 hastada (%62.5) öykü ve klinik veriler, sekiz hastada (%33.3) uyaran

Tablo 1. Pür NEPN ve Epilepsi+NEPN hastalarının risk faktörleri, aile öyküsü, MRG-elektroensefalografi bulguları

Pür NEPN

Epilepsi+NEPN

n % n %

Risk faktörleri Febril nöbet Kafa travması Serebrovasküler hastalık Aile öyküsü Manyetik rezonans görüntüleme Normal Nonspesifik değişiklikler Diğer* Elektroensefalografi Normal Nonspesifik paroksismal bozukluk Jeneralize keskin dalgalar Tek taraflı keskin dalgalar Diffüz yavaşlama Jeneralize diken dalgalar

6 1 4 1 7

25 4.3 16.6 4.3 29.2

22 8 12 2 32

47.8 17.8 26 4.3 71.1

19 5 –

79.16 20.8 –

29 6 11

63 13 24

14 58.3 19 42.2 2 8.3 3 6.7 1 4.16 1 2.2 7 29.2 11 24.4 – – 6 13.3 – – 4 8.9

*Hipokampal atrofi/skleroz, postoperatif değişiklikler, tümör, hidrosefali. NEPN: Non-epileptik psikojen nöbet; MRG: Manyetik rezonans görüntüleme.

Tablo 2. Pür NEPN ve Epilepsi+NEPN hastalarında tanı koyma yöntemi ve tanı sonrası tedavi değişiklikliği

Pür NEPN

Tanı koyma yöntemi Öykü+klinik Uyaran aracılı EEG Video-EEG monitorizasyon Tedavi değişikliği İlaç kesimi İlaç azaltılması

Epilepsi+NEPN

n % n %

15 8 1

62.5 33.3 4.2

16 24 6

34.8 52.2 13

10 –

41.6 –

– 25

– *54.3

*21 hastada politerapiden monoterapiye geçiş, dört hastada ilaç doz azaltımı. NEPN: Non-epileptik psikojen nöbet; EEG: Elektroensefalografi.

Epilepsi 2016;22(2):55-60

aracılı EEG ve bir hastada (%4.2) ise VEM yapılarak konuldu (Tablo 2). Epilepsi + NEPN birlikteliğinde NEPN’lerin tanısı 16 hastada öykü ve klinik veriler ile (%34.8), 24 hastada (%52.2) uyaran aracılı EEG ile ve altı hastada ise (%13) VEM yapılarak konuldu (Tablo 2). Öyküsü nedeni ile tanıda şüpheye düştüğümüz bir hastamız, üst üste nöbet geçirerek acil servis başvurusunda entübe edilmişti. Bu atağın hemen ardından VEM’de yedi gün süreli takibinde hastanın psikojen nöbetleri izlenirken gerçek nöbeti hiç izlenmedi. Ama çok belirgin sol temporal interiktal anormallikleri ve VEM sırasındaki nöbetleri dışında tanımlanan çok farklı prezentasyonda nöbet öyküsü nedeni ile bu hastada epilepsi dışlanamadı ve bu gruba dahil edildi. Saf NEPN’li tüm hastalara psikiyatrik destek alması önerildi ve takipleri sırasında 10 hastanın AEİ tedavisi kesilerek nöbetsizlik sağlandı (Tablo 2). Ancak AEİ kullanan ve ilaç kesimi planlanan diğer 12 hasta takiplere gelmeyi bıraktı. Epilepsi + NEPN tanısı alan hastaların 25’inde (%54.3) takipleri sırasında dirençli nöbetlerinin NEPN olduğu belirlendi. Bu hastaların 21’inde politerapiden monoterapiye geçildi, dördünde (%8.6) doz azaltımı yapıldı (Tablo 2). Saf NEPN hastalarında eğitim düzeylerine bakıldığı zaman dört hastanın (%17.4) üniversite mezunu olduğu, bir hastanın ise (%4.3) hiç eğitim almadığı görüldü. On üç hasta (%54.2) çalışmıyordu ve üç hasta (%12.5) öğrenci idi. Hastaların sekizinde (%33.3) depresyon öyküsü vardı. Epilepsi +NEPN hastalarında ise altı hastanın (%13.3) üniversite mezunu olduğu, dört hastanın ise (%8.9) hiç eğitim almadığı görüldü. Yirmi üç hasta (%51.1) çalışmıyordu ve beş hasta (%11.1) öğrenci idi. On dokuz hastada (%42.2) depresyon öyküsü vardı.

Tartışma Non-epileptik psikojen nöbetler, epilepsi pratiğinde oldukça sık karşılaşılan ve oldukça heterojen bir klinik gösterdikleri için ayırıcı tanı zorlukları yaşanan tablolardır.[10] Non-epileptik psikojen nöbeti olan hastaların 4’de 3’ünün kadın olduğu ve daha çok 30–40’lı yaşlarda ortaya çıktığı belirtilmiştir.[3] Bizim çalışmamızda da literatürle uyumlu olarak yaş ortalamasının 35.49 ve hastaların 54’ünün (%77.1) kadın olduğu görüldü. Epilepsi ön tanısı ile başvuran hastalarda NEPN prevelansına bakıldığı zaman bazı çalışmalarda bu oran %25–30’lara ula-

şırken,[3–5] bazı çalışmalarda ise %5–20 arasında olduğu görülmektedir.[2] Bizim çalışmamızda ise epilepsi polikliniğinde takibe aldığımız hastaların %2.1’inin sadece NEPN tanısı aldığı görüldü. Bu düşük oranın sebebi ise epilepsi polikliniği takibine aldığımız hasta popülasyonundan kaynaklanmaktadır. Sadece epilepsi tanısından emin olduğumuz veya epilepsi şüphesi olan hastalar epilepsi dosyası açılarak takibe alınmaktadır ve bunlar arasında takip sürecinde NEPN tanısı konan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Tanıda ilk basamak klinik şüphe duyulmasıdır. Sadece öykü ve klinik bulgular ile daha ileri incelemelere gerek duyulmadan ayrıcı tanı yapılarak zaman ve mali yönden kazanç sağlanabilir. Öyküde nöbetlerin genellikle kalabalık ortamda olması ve hastanın duygudurumuna göre sıklık veya şiddetinin değişmesi, genellikle stres, üzüntü gibi tetikleyici faktörlerin olması bizi epileptik nöbetten uzaklaştırarak NEPN’ye yönlendirir. Epilepsi tanısı olan hastalarda ise nöbet kontrolü sağlanmışken aniden nöbetlerin tekrar başlaması, tipik nöbetlerinden farklı yeni nöbet tiplerinin ortaya çıkması şüphe uyandırmalıdır.[11] Hastada nöbet boyunca farkındalığın korunması, gözlerin kapalı olması (özellikle sıkma şeklinde) veya kırpıştırma hareketi izlenmesi, nöbetin ağlama atakları ile başlaması veya sonlanması, başın iki yana hareketi, debelenme, yuvarlanma, pelvik itme hareketi (pelvik thrusting), opistotonik postür gibi atipik klinik özellikler içermesi NEPN lehine değerlendirilebilecek bulgulardır. [8,12,13] Bizim de 32 hastamız (%45.7) öykü ve klinik bulgular ile NEPN tanısı almıştı. Tanı, epilepsi konusunda deneyimli uzmanlarca öyküde tanımlanan detaylar eşliğinde ya atak amatör kamera kayıtlarından izlenerek ya da poliklinik muayenesi esnasında/sıra beklerken izlenerek konmuştu. Öykü ve klinik bulgular ile tanı konulamayan hastalarda ise uyaran aracılığı ile yapılan EEG ve tanıda altın standart olan VEM yapılabilir. Uyaran aracılı EEG çekiminde hiperventilasyon (HPV), fotik stimulasyon ve serum fizyolojik (SF) kullanılarak plasebo uygulaması yapılabilir. Reuber ve ark. nın[4] çalışmasında plasebo infüzyonunun psikojen nöbet izlenme şansını yaklaşık %75 oranında artırdığı, diğer uyaran yöntemlerine göre daha başarılı olduğu gösterilmiştir. Bizim de uyaran aracılı EEG ile tanı koyduğumuz 32 hastanın (%45.7) üçüne HPV, ikisine fotik stimülasyon ve 27 hastaya ise SF infüzyonu yapılmıştır. Her ne kadar VEM altın standart olsa da maliyeti, randevu için uzun süre beklenmesi ve her merkezde olmaması bu yöntemin uygulanmasındaki zorlukları oluşturur ki bu yüzden her merkezde olduğu gibi biz

Non-Epileptik Psikojen Nöbetlerde Tanı Güçlüğü Yaratan Durumlar

de sadece ayırıcı tanıda ciddi şüpheye düştüğümüz olgularda VEM yapmaktayız. Literatürde de uygun AEİ tedavisine rağmen, nöbet sıklığında değişme olmayan tüm hastalara VEM önerilmektedir.[14] Non-epileptik psikojen nöbet ve epilepsi birlikteliği sık olup, psikojen nöbeti olan hastalarda yaklaşık %5–40 oranında gerçek epileptik nöbetlerin de bulunduğu veya geçmişlerinde epileptik nöbet öyküsü olduğu unutulmamalıdır.[8] Non-epileptik psikojen nöbetlerin tanı almasındaki en büyük enegellerden biri de hastaların gerçek epileptik nöbetlerinin olmasıdır. Bizim çalışmamızda da NEPN saptadığımız 70 hastanın, 46’sında (%65.7) epilepsi ve NEPN birlikteliği vardı. Tanısını VEM ile koyduğumuz altı hastanın dördünde bu komorbid durum ile karşılaştık. Saf NEPN tanısı alan hastalarımızın üçünde (%12.5) sadece risk faktörü, dördünde (%16.6) sadece aile öyküsü, ikisinde (%8.3) ise ikisi birden mevcuttu. NEPN’si olan hastaların az bir kısmında kafa travması olmasına rağmen, kafa travması geçiren kişiler incelendiğinde psikojen nöbet görülme oranlarının epileptik nöbetlerden daha fazla olduğu görülmüştür.[15] Westbrook ve ark.nın yaptığı çalışmada NEPN olan hastaların %32’sinde, Barry ve ark.nın yapmış olduğu çalışmada ise %24’ünde kafa travması öyküsü olduğu bildirilmiştir.[16,17] Bizim hastalarımızın da 16’sında (%22.8) kafa travması öyküsü vardı ve EEG’sinde nonspesifik paroksizmal bozukluklar görülen altı hastamızın dördünde kafa travması öyküsü pozitifti.

mizde tanı koyduğumuz saf NEPN hastalarının da ilk nöbetten ortalama 3.5 yıl sonra tanı aldıkları görüldü. Bu oranının EEG ve MRG anormalliği olan hastalarda (dört hasta) 7.3 yıl, sadece EEG anormalliği olanlarda (10 hasta) 3.7 yıl, her ikisi de normal olanlarda 1.3 yıl olduğu izlendi. Sadece MRG anormalliği olan bir hastamız vardı ve tanı gecikmesi altı yıldı. Epilepsi+NEPN birlikteliğinde ise NEPN’lerin başlangıç periyodu, gecikme süresi hakkında objektif değerlendirme yapılamadı. Benbadis ve ark.nın yaptığı bir çalışmada VEM ile tanı alan NEPN hastalarının %80’inin AEİ tedavisi aldığı görülmüştür. [21] Tarafımızca saf NEPN tanısı koyulan hastalardan da 22’si (%91.6) polikliniğimize başvurduğunda AEİ tedavisi alıyordu. Bu hastaların 10’unda (%45.4) EEG, birinde (%4.5) MRG, dördünde (%18) ise hem EEG hem MRG anormalliği mevcuttu. Elektroensefalografi ve MRG anormalliği olmayan iki hastada (%9) risk faktörü ve aile öyküsü, üç hastada (%13.6) sadece aile öyküsü, iki hastada (%9) ise sadece risk faktörü vardı. Non-epileptik psikojen nöbet ve epilepsi birlikteliği epilepsi tedavisinde yalancı direncin önemli nedenlerinden biridir.[22] Gerçekten de çalışmamıza dahil edilen epilepsi + NEPN tanısı alan hastaların 25’inde (%54.3) direnç gösteren nöbetlerin NEPN olduğu belirlenerek, 21’inde politerapiden monoterapiye geçilmiş, dördünde ilaç dozları azaltılmıştı.

Bazı çalışmalarda NEPN’si olan hastaların normal popülasyona göre EEG’sinde daha fazla nonspesifik epileptiform anormallikler olduğu saptanmıştır. Reuber ve ark.nın yaptığı bir çalışmaya göre NEPN’si olan hastaların EEG’sinde nonspesifik anormalliklerin sağlıklı kontrollere göre 1.8 kat fazla olduğu bildirilmiş.[18] Çalışmamızda Saf NEPN tanısı alan 24 hastanın 10’unda (%41.6) EEG anormalliği mevcuttu ve ayırıcı tanıda güçlü bir çeldirici olduğu dikkat çekti.

Non-epileptik psikojen nöbet olan hastaların sosyokültürel seviyesinin normal popülasyona göre daha düşük olduğu bulunmuştur.[23,24] Ayrıca hastaların özgeçmişindeki travma, kötü aile ilişkisi, kişilik bozuklukları, ailede epilepsi öyküsü gibi predispozan faktörlerin de psikojen nöbetlerin ortaya çıkmasında etkili olduğu görüşüne varılmıştır.[11] Bizim çalışmamızda da literatürü destekler şekilde hastaların düşük sosyokültürel düzeyde oldukları (sadece %14.3’ü üniversite mezunu) ve yüksek oranda (%30) ailede epilepsi öyküsü olduğu izlendi.

Non-epileptik psikojen nöbetli hastalar, tanı almada ciddi zaman kaybı yaşayan ve genellikle dirençli epilepsi olarak tanımlandıkları için oldukça fazla AEİ tedavisi alan hastalardır. Yapılan bir çalışmada NEPN tanısını koymada 2’ler kuralının bu konuda kolaylık sağlayabileceği belirtilmiştir. Buna göre hastanın en az iki EEG çekiminin normal olması, en az iki AEİ tedavisine dirençli olması ve haftada en az iki kez nöbetinin izlenmesi NEPN tanısı için %85 pozitif prediktör değere sahiptir.[19] Hastaların NEPN tanısı almalarında ortalama 7.2 yıl gecikildiği görülmüştür.[20] Epilepsi polikliniği-

Hastada eşlik eden veya geçmişte yaşamış olduğu bir psikiyatrik bozukluk olması da NEPN olasılığını artırmaktadır. Hastaların yaklaşık %89’unda somatoform bozukluk, %64’ünde duygudurum bozuklukları, %49’unda travma sonrası stres bozukluğu, %42’sinde madde bağımlılığı ve %47’sinde diğer anksiyete bulguları görülmektedir.[25] Bizim hastalarımızın 27’sinde (%38.6) psikiyatri tarafından konulmuş depresyon tanısı vardı. Depresyon tanısının epilepsi+NEPN grupta, saf NEPN grubuna göre daha sık izlenmesi dikkat çekiciydi (sırasıyla %42.2, %33.3).

Epilepsi 2016;22(2):55-60

Sonuç olarak, NEPN epilepsi pratiğinde sık olarak karşımıza çıkmaktadır. Non-epileptik psikojen nöbet tanısında en çok tereddüt oluşturan hasta grubu; risk faktörü, aile öyküsü, EEG veya MRG anormalliklerinin varlığı olup gerçekten saf NEPN alan 24 hastamızın hepsinde bunlardan biri veya daha fazlası mevcuttu. Bu çalışmada epilepsi konusunda deneyimli hekimler tarafından yapılan değerlendirmelerde de bu tablolardan birisi varken NEPN tanısına temkinli yaklaşıldığı, daha çok ipucu arandığı dikkat çekti. Epilepsi tanısı koyarken çok aceleci davranılmaması, objektif veriler toplanmaya çalışılması hastaların gereksiz tedavilere maruz kalmasını engellemek için çok önemlidir. Non-epileptik psikojen nöbetlerin tanı almasında en büyük engellerden biri hastanın gerçek nöbetlerinin varlığıdır. Epilepsi ve NEPN’lerin birlikteliğine oldukça sık rastlanmakta olup, epilepside yalancı direncin en önemli nedenlerinden biri olduğu akılda bulundurulmalıdır. Takipli ve bilinen epilepsi hastalarında AEİ ekleme veya doz artırma kararları verilirken süregelen nöbetlerin semiyolojik özellikleri her poliklinik vizitinde detaylı değerlendirilmelidir. Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir. Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız. Yazar Katkıları: Fikir - E.U.K.; Tasarım - Y.B.G.; Denetleme G.K.; Kaynaklar - A.E., F.G.; Malzemeler - A.E.; Veri toplanması; E.U.K., F.G.; Analiz ve Yorum - Y.B.G., G.K.; Literatür Taraması E.U.K., F.G.; Yazıyı yazan - E.U.K.; Eleştirel inceleme - Y.B.G., G.K.

Kaynaklar 1. Brown RJ, Trimble MR. Dissociative psychopathology, non-epileptic seizures, and neurology. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69(3):285–9. 2. Benbadis SR, Allen Hauser W. An estimate of the prevalence of psychogenic non-epileptic seizures. Seizure 2000;9(4):280–1. 3. Bodde NM, Brooks JL, Baker GA, Boon PA, Hendriksen JG, Mulder OG, et al. Psychogenic non-epileptic seizures--definition, etiology, treatment and prognostic issues: a critical review. Seizure 2009;18(8):543–53. 4. Reuber M, Elger CE. Psychogenic nonepileptic seizures: review and update. Epilepsy Behav 2003;4(3):205–16. 5. Witgert ME, Wheless JW, Breier JI. Frequency of panic symptoms in psychogenic nonepileptic seizures. Epilepsy Behav 2005;6(2):174–8. 6. LaFrance WC Jr, Baird GL, Barry JJ, Blum AS, Frank Webb A, Keitner GI, et al. Multicenter pilot treatment trial for psychogenic nonepileptic seizures: a randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2014;71(9):997–1005. 7. Nowack WJ. Epilepsy: a costly misdiagnosis. Clin Electroen-

cephalogr 1997;28(4):225–8. 8. Iriarte J, Parra J, Urrestarazu E, Kuyk J. Controversies in the diagnosis and management of psychogenic pseudoseizures. Epilepsy Behav 2003;4(3):354–9. 9. Cragar DE, Berry DT, Schmitt FA, Fakhoury TA. Cluster analysis of normal personality traits in patients with psychogenic nonepileptic seizures. Epilepsy Behav 2005;6(4):593–600. 10. Reuber M. Psychogenic nonepileptic seizures: answers and questions. Epilepsy Behav 2008;12(4):622–35. 11. Çakıl D, İnanır S, Baykan H, Aygün H, Kozan R. Psychogenic non epileptic seizures on differential diagnosis of epilepsy. Göztepe Tıp Dergisi 2013;28(1):41–7. 12. Genç F, Yılmaz N, Gömceli YB, Özen KH, Kurtuluş F, Yaman A, et al. The Diagnostic and Prognostic Value of Induction Methods in Patients with Psychogenic Nonepileptic Seizures. Epilepsi 2013;19(3):114–20. 13. Alsaadi TM, Thieman C, Shatzel A, Farias S. Video-EEG telemetry can be a crucial tool for neurologists experienced in epilepsy when diagnosing seizure disorders. Seizure 2004;13(1):32–4. 14. Benbadis SR, LaFrance WC Jr, Papandonatos GD, Korabathina K, Lin K, Kraemer HC. Interrater reliability of EEG-video monitoring. Neurology 2009;73(11):843–6. 15. Mayor R, Brown RJ, Cock H, House A, Howlett S, Singhal S, et al. Short-term outcome of psychogenic non-epileptic seizures after communication of the diagnosis. Epilepsy Behav 2012;25(4):676–81. 16. Westbrook LE, Devinsky O, Geocadin R. Nonepileptic seizures after head injury. Epilepsia 1998;39(9):978–82. 17. Barry E, Krumholz A, Bergey GK, Chatha H, Alemayehu S, Grattan L. Nonepileptic posttraumatic seizures. Epilepsia 1998;39(4):427–31. 18. Reuber M, Fernández G, Bauer J, Singh DD, Elger CE. Interictal EEG abnormalities in patients with psychogenic nonepileptic seizures. Epilepsia 2002;43(9):1013–20. 19. Davis BJ. Predicting nonepileptic seizures utilizing seizure frequency, EEG, and response to medication. Eur Neurol 2004;51(3):153–6. 20. Reuber M, Fernández G, Bauer J, Helmstaedter C, Elger CE. Diagnostic delay in psychogenic nonepileptic seizures. Neurology 2002;58(3):493–5. 21. Benbadis SR, O’Neill E, Tatum WO, Heriaud L. Outcome of prolonged video-EEG monitoring at a typical referral epilepsy center. Epilepsia 2004;45(9):1150–3. 22. Kutlu G, Erdal A, Gomceli YB, Inan LE. Pseudo-refractory epilepsy. Neurosciences (Riyadh) 2013;18(3):284–6. 23. Moore PM, Baker GA, McDade G, Chadwick D, Brown S. Epilepsy, pseudoseizures and perceived family characteristics: a controlled study. Epilepsy Res 1994;18(1):75–83. 24. Lesser RP. Psychogenic seizures. Neurology 1996;46(6):1499– 507. 25. Bowman ES. Pseudoseizures. Psychiatr Clin North Am 1998;21(3):649–57.

Epilepsi 2016;22(2):61-6

DOI: 10.5505/epilepsi.2016.14890

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Epilepsi Tedavisinde Klasik ve Yeni Antiepileptik İlaç Seçimindeki Eğilimler Trends in Choosing Conventional Versus New Antiepileptic Drugs in Epilepsy Treatment

Dr. Gençer Genç

Gençer GENÇ,1 Özgür ARSLAN,2 Hakan AKGÜN,3 Semai BEK,4 Zeki GÖKÇİL,3 Zeki ODABAŞI3

Gümüşsuyu Asker Hastanesi, Nöroloji Servisi, İstanbul Diyarbakır Asker Hastanesi, Nöroloji Servisi, Diyarbakır 3 Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Nöroloji Anabilim Dalı, Ankara 4 Başkent Üniversitesi Adana Uygulama ve Araştırma Merkezi, Nöroloji Anabilim Dalı, Adana 1 2

Özet Amaç: Çalışmamızın amacı epilepsi tedavisinde klasik ve yeni antiepileptik ilaç (AEİ) seçimindeki eğilimleri değerlendirmektir. Gereç ve Yöntem: 2007–2012 yılları arasında polikliniğimizde epilepsi tanısı ile takip edilen hastaların kayıtları geriye dönük olarak incelendi. Bulgular: Toplam 1126 hasta verisi değerlendirildi. 624 (%55) hasta tek, 449 (%40) hasta çoklu AEİ tedavisi kullanırken, hastaların 53’ü (%5) ise hiç ilaç kullanmamaktaydı. İlaç kullanan hastaların 916’sı (%81) klasik, 447’si (%40) yeni AEİ kullanmaktaydı. Hastaların 887’si (%79) klasik AEİ’den valproik asit ve/veya karbamazepin kullanmaktaydı. Tek AEİ kullanan 624 hastanın 523’ü (%84) klasik, 101’i (%16) ise yeni AEİ kullanmaktaydı. Sonuç: Bir önceki çalışmada yazarlar yeni AEİ’leri seçme yüzdelerinin 1994 yılından önce %1, 1995-2000 arasında %10 ve 2000-2007 arasında ise %14 olduğunu saptamıştır. Bu çalışma yeni AEİ’lerin 2007-2002 yılları arasında kullanımında %40’a varan bir artış olduğunu bildirmiş olmasına rağmen en azından Türkiye’deki klinik uygulamada konvansiyonel AEİ’lerin hâlâ ilk tedavi seçeneği olduğunu belirtmektedir. Ancak hem epileptolojistler hem de hastalar yeni AEİ’lerle deneyim kazandıkça eğilimin değişmesi olasıdır. Anahtar sözcükler: Antiepileptik ilaçlar; epilepsi; tedavi.

Summary Objectives: An analysis of clinical practice trends in use of conventional drugs to treat epilepsy versus newer antiepileptic drugs (AEDs) was conducted. Methods: Medical records of patients who presented at the clinic with diagnosis of epilepsy 2007-2012 were investigated retrospectively. Results: Data of 1126 patients were evaluated. Among them, 624 (55%) patients were treated using monotherapy, 449 (40%) patients received polytherapy, and 53 (5%) patients had no therapy. While 916 (81%) of the patients were using conventional AEDs, 447 (40%) of the patients were using newer AEDs. A total of 887 (79%) of the patients were using either valproate or carbamazepine. Of the 624 patients using monotherapy, 523 (84%) were on conventional AEDs and 101 (16%) patients were taking newer AEDs. Conclusion: In a previous study, the authors found the percentage choosing newer AEDs to be 1% before 1994, 10% in the period 1995– 2000, and 14% in the period 2000–2007. Although the present study indicates that there was an increase (40%) in the use of newer AEDs in 2007–2012, it seems that conventional AEDs are still a first-line treatment choice, at least in Turkish clinical practice. Yet as both epileptologists and patients gain experience with newer AEDs, the trend is likely to change. Keywords: Anticonvulsants; epilepsy; therapeutics.

Geliş (Submitted) : 20.12.2015 Kabul (Accepted) : 29.03.2016 Çevrimiçi yayın (Available online): 29.06.2016 İletişim (Correspondence): Dr. Gençer GENÇ e-posta (e-mail): gencerg@gmail.com

Epilepsi 2016;22(2):61-6

Giriş Epilepsi toplumda sık görülen bir hastalık olup, beyin damar hastalıklarından sonra en sık görülen nörolojik hastalık olarak sınıflandırılmaktadır.[1]

Jeneralize tonik klonik Basit-kompleks parsiyel

1990 yılına kadar yalnızca altı klasik ilaç (karbamazepin, etosüksimid, fenobarbital, valproik asit, fenitoin, primidon) epilepsi tedavisi için kullanılabilirken, yeni ilaçların (vigabatrin, felbamat, gabapentin, lamotrijin, topiramat, tiagabin, okskarbazepin, levetirasetam, zonisamid, pregabalin, lakozamid) klinik kullanıma girmesiyle tedavi seçenekleri artmıştır. [2] Klasik antiepileptik ilaçlar (AEİ) son yıllarda yerlerini yeni antiepileptik ilaçlara bırakıyor gibi görünmektedir.[3,4] Çalışmamızın amacı, daha önce yapılan ilaç etkinlik çalışmalarından çıkan bu sonucun ülkemizde klinik pratiği yansıtıp yansıtmadığını değerlendirmek ve bu çalışmanın yazarlarının bir kısmının da yer aldığı, 1994 yılı ve öncesi, 1995–1999 ve 2000–2007 yılları arasında ülkemizde epilepsi tedavisinde klasik ve yeni antiepileptik ilaç seçimi ile ilgili bilgiler sunan çalışmadan[1] sonra 2007–2012 yılları arasında AEİ seçimi açısından nasıl bir değişim olduğunu araştırmaktır.

Gereç ve Yöntem 2007–2012 yılları arasında Etimesgut Asker Hastanesi ve Erzurum Mareşal Çakmak Asker Hastanesi’nde Nöroloji Poliklinikleri’ne başka merkezler tarafından epilepsi tanısı konarak askerlik hizmeti için hakkında karar verilmek üzere yönlendirilen ve epilepsi tanısı ile askerlikten muafiyet kararı verilen tüm hastaların kayıtları geriye dönük olarak incelendi. Askerlikten muafiyet kararı, klinikte epileptik nöbeti gözlenen hastalar veya epilepsi tanısı ile takip ve tedavi edildiğini gösterir nöroloji uzmanına kesin kanaat getiren tıbbi belgeleri olan hastalar veya anamnezi epilepsi ile uyumlu olup da elektroensefalografide (EEG) sık tekrarlayan diken, çoklu-diken, keskin–yavaş dalga tarzında anormalliği olan hastalar için verilmektedir.[5] Çalışma kohortumuza askerlikten muafiyet kararı alan tüm hastalar dahil edildi. Klasik ve yeni AEİ kullanımı, monoterapi ve politerapi uygulamasına göre hastalar gruplandırıldı.

Miyoklonik Absans

Şekil 1. Hastaların nöbet tipine göre dağılımı.

zurum Mareşal Çakmak Asker Hastanesi tüm Doğu Anadolu ve Doğu Karadeniz Bölgesi’nden gelen hastalara, Etimesgut Asker Hastanesi tüm İç Anadolu Bölgesi, Batı Karadeniz ve Akdeniz Bölgesi’nden gelen hastalarla ilgili askerlikten muafiyet kararı vermektedir. Çalışmaya alınan hastaların hepsi erkek olup yaş ortalaması 23.12±4.2 idi. Ortalama hastalık süresinin 9.3±5.3 yıl olduğu gözlendi. Her ne kadar çalışmamızda epileptik sendrom tanımlaması ayrıntılı olarak yapılamasa da, dosyalardan elde edilen kayıtlar incelendiğinde 1126 hastanın 673’ünün (%59.7) jeneralize tonik klonik (JTK) nöbet, 334’ünün (%29.7) basitkompleks parsiyel nöbet, 80’inin (%7.1) miyoklonik nöbet ve 39’unun (%3.5) da absans nöbete sahip olduğu saptandı (Şekil 1). Elektroensefalografi patolojileri değerlendirildiğinde 1126 hastanın 446’sının (%39.6) normal EEG’ye, 401’inin (%35.6) anormal jeneralize, 279’unun (%24.8) anormal fokal EEG patolojilerine sahip oldukları gözlendi. Tedavisiz 53 (%5)

Politerapi 449 (%40)

Monoterapi 624 (%55)

Bulgular Toplam 1126 hasta verisi değerlendirildi. 811 hasta verisi Ankara Etimesgut Asker Hastanesi’nden, 315 hasta verisi Erzurum Mareşal Çakmak Asker Hastanesi’nden elde edildi. Er-

Şekil 2. Hastaların politerapide, monoterapide yada ilaçsız olmalarına göre sınıflaması.

Epilepsi Tedavisinde Klasik ve Yeni Antiepileptik İlaç Seçimindeki Eğilimler

Tablo 1. İkili, üçlü ve dörtlü politerapide olan hastalarda klasik ve yeni AEİ kullanım oranları

Klasik AEİ

Yeni AEİ

Toplam ilaç

n % n % n %

2 AEİ kullanan hastalar (n=374) 3 AEİ kullanan hastalar (n=71) 4 AEİ kullanan hastalar (n=4)

444 106 10

59.4 49.7 62.5

304 107 6

40.6 50.3 37.5

748 213 16

100 100 100

AEİ: Antiepileptik ilaç.

Kohortumuzda 624 (%55) hasta tek, 449 (~%40) hasta çoklu AEİ tedavisi kullanmakta iken, hastaların 53’ü (~%5) ise hiç ilaç kullanmamaktaydı (Şekil 2). Monoterapi ya da politerapi ayrımı yapılmadan tüm ilaç kullanan hastalar ele alındığında, çalışmaya alınan hastaların 916’sı (%81) tek başına ya da kombinede klasik antiepileptik ilaç, 447’si (%40) tek başına ya da kombinede yeni antiepileptik ilaç kullanmaktaydı. Çalışmaya alınan hastaların 887’si (%79) klasik antiepileptik ilaçlardan valproik asit ve/veya karbamazepin kullanmaktaydı. Monoterapi Tek antiepileptik ilaç kullanan 624 hastanın 523’ü (%84) klasik, 101’i (%16) ise yeni antiepileptik ilaç kullanmaktaydı (Şekil 3). Monoterapide olan hastaların ortalama hastalık süresi 8.65±5.3 idi. Tek antiepileptik ilaç kullanan 624 hastanın 314’ü (%50.3) valproik asit, 194’ü (%31.1) karbamazepin, 48’i (%7.7) okskarbazepin, 30’u (%4.8) levetirasetam, 13’ü (%2.1) lamotrijin, 12’si (%1.9) fenitoin, dört hasta topiramat (%0.6), dört hasta (%0.6) klonazepam, iki hasta (%0.3) fenobarbital, bir hasta (%0.2) primidon, bir hasta (%0.2) barbeksaklon,

bir hasta (%0.2) gabapentin tedavisi almaktaydı (Şekil 4). Monoterapide olan 624 hastanın hiçbirisi vigabatrin, etosüksimid, zonisamid, klobazam ve pregabalin tedavilerini almamaktaydı. Politerapi Politerapide olan toplam 449 hasta mevcuttu. Bu hastaların ortalama hastalık süresi 10.3±5.3 olup monoterapide olan hastalara göre daha uzundu. Politerapide olan hastaların nöbet tipleri incelendiğinde 240’ının (%53.5) JTK, 170’inin (%37.9) basit-kompleks parsiyel nöbet, 26’sının (%5.8) miyoklonik, 13’ünün (%2.9) absans nöbet tipine sahip oldukları gözlendi. 374 hasta ikili AEİ, 71 hasta üçlü AEİ, dört hasta dörtlü AEİ kullanmaktaydı. İkili AEİ kullanan 374 hastanın toplam ilaçları incelendiğinde ilaçların %40.6’sının yeni AEİ olduğu görüldü. Üçlü AEİ kullanan 71 hastanın toplam ilaçları incelendiğinde ise ilaçların yarısının (%50.3) yeni AEİ’lerden oluştuğu dikkati çekti. Dörtlü AEİ kullanan dört hastanın toplam ilaçları incelendiğinde ilaçların %37.5’inin yeni AEİ olduğu görüldü (Tablo 1). İkili AEİ altında olan hastaların kaçının sadece yeni AEİ, kaçı-

60 Yeni antiepileptik ilaç 101 (%16)

Yüzde

40 30 20

Klasik antiepileptik ilaç 523 (%84)

Va lp Ka roi rb k a am si az t ep i Le Fen n i ve to tir i as n e To tam Ok pi sk ram ar ba at z La epi m n o Fe no triji ba n rb Pr ita Ba im l rb ido ek n Kl sak on lo ez n Ga epa ba m pe nt in

Şekil 3. Monoterapide olan hastaların klasik ve yeni antiepileptik ilaçlara göre sınıflaması.

Antiepileptik ilaçlar

Şekil 4. Monoterapide olan hastaların kullandığı ilaçlar.

Epilepsi 2016;22(2):61-6

20 Yüzde

Yüzde

10 20

Klasik+klasik

Klasik+yeni Yeni+klasik Kombinasyon

Va Ka lpr rb oik am a az sit Le F ep ve en in tir ito a in Ok Top seta sk ira m ar m ba a La zep t Fe mo in no t r ba ijin r Ba Pri bita rb mi l ek do Vi sak n Kl gab lon on at Ga eze rin ba pa m Zo pen ni tin s Kl am o i Pr baz d eg am ab al in

Yeni+yeni

Antiepileptik ilaçlar

Şekil 5. İkili antiepileptik ilaç kullanan hastalarda kombinasyon seçimleri (klasik ve yeni antiepileptik ilaç olarak).

Şekil 6. Monoterapiye ilk eklenen ilaçların etken maddeye göre dağılımı.

nın klasik + yeni AEİ, kaçının sadece klasik AEİ altında olduğu da incelendi. Hastaların %30.2’sine mevcut klasik AEİ’sine klasik AEİ eklendiği, %49.2‘sine mevcut klasik AEİ’sine yeni AEİ eklendiği, %9.1‘ine mevcut yeni AEİ’sine klasik AEİ eklendiği, %11.5‘ine ise yeni AEİ’sine yine yeni bir AEİ eklendiği saptandı (Şekil 5).

nabilmektedir.[6,7] Yeni antiepileptik ilaçlar, daha etkin tedavi sağlamak ve klasik antiepileptik ilaçların yan etkilerini azaltmak amacıyla geliştirilmişlerdir. Epilepside ilaç seçiminde ana faktörler değişik nöbet tiplerine ve epilepsi sendromlarına karşı etki spektrumu, efikasite, yan etki profili, etkileşim potansiyeli, kullanım kolaylığı, komorbidite ve maliyettir.[1]

Monoterapiye ilk hangi ilacın eklendiğini araştırdığımızda ise ek tedavi olarak en fazla levetirasetamın eklendiği görüldü. Ek tedavide ikinci ilaç olarak hastaların 128’i levetirasetam, 88’i karbamazepin, 68’i lamotrijin, 46’sı valproik asit, 42’si okskarbazepin, 23’ü topiramat, 20’si fenitoin, 12’si barbeksaklon, altısı primidon, dördü klonezepam, üçü fenobarbital, üçü gabapentin, ikisi zonisamid, ikisi vigabatrin, biri klobazam, biri pregabalin kullanmaktaydı (Şekil 6).

İlaç seçiminde nörologların eğilimlerini inceleyen çok az sayıda çalışma vardır. İngiltere’de de yeni AEİ reçete edilme oranı 1991 yılında %0–1 iken, 2002 yılında bu oran %20’ye çıkmıştır.[8] Bu çalışmanın yazarlarının bir kısmının da yer aldığı, Bek ve ark.nın yaptığı ülkemizin verilerini yansıtan çalışmada, monoterapi ya da politerapi ayrımı yapılmadan tüm AEİ kullanan hastalar tedaviye başlanma tarihlerine göre gruplandırıldığında, 1995 yılı öncesinde yeni AEİ’ler henüz kullanılmaya başlandığı dönemde %1 sıklıkla tercih edilirken, 1995–2000 yılından sonra tedavi başlanan hastalarda bu oranın %5’e, 2000–2007 yılları arasında ise %14’e çıktığı saptanmıştır. Bu çalışmamızdaki verilerimize göre ise

Tartışma Antiepileptik ilaçlar ile epileptogenez tersine çevrilememekte olup ancak belirli olgularda cerrahi tedavi ile sağla-

Tablo 2. Yıllara göre yeni antiepileptik ilaç tercih edilme oranları Tüm antiepileptik ilaç kullanan hastalar Tek antiepileptik ilaç kullanan hastalar Monoterapide valproik asit kullanan hastalar Monoterapide karbamazepin kullanan hastalar Politerapide klasik + klasik seçimi Politerapide klasik + yeni seçimi Politerapide yeni + yeni seçimi

1995 yılı öncesi 1995–2000 2000–2007 2007–2012 (Bek ve ark.[1] %) (Bek ve ark.[1] %) (Bek ve ark.[1] %) (Mevcut çalışma %) 1 1 17 64 98 2 0

5 4 38 46 91 9 0

14 10 41 38 56 41 3

40 16 50.3 31.1 30.2 58.3 11.5

Epilepsi Tedavisinde Klasik ve Yeni Antiepileptik İlaç Seçimindeki Eğilimler

2007–2012 yılları arasında antiepileptik kullanan hastalarda yeni antiepileptiklerin kullanım oranı %40 olarak tespit edilmiştir. Bir önceki çalışmamızda tek AEİ kullanan hastalarda 2000–2007 yılları arasında yeni AEİ kullanan hastaların oranı %10 iken, bu çalışmamızda bu oran %16’ya çıkmıştır. Bu da bize yeni AEİ’lerin hala daha çok ek tedavi olarak tercih edildiğini göstermektedir. Diğer yandan her ne kadar yeni antiepileptik ilaç kullanımının arttığı görülse de, klasik antiepileptik ilaçlar tedavi seçiminde halen ilk sırada yer almaktadır. Dikkat çekici bir nokta, yıllar içerisinde monoterapide valproik asitin tercih edilme oranının artması, karbamazepinin de halen ikinci sırada tercih edilen AEİ olmasına rağmen tercih edilme oranında düşme gözlenmesidir. Ayrıca geçmişte politerapide klasik + klasik kombinasyonu ön planda iken klasik + yeni AEİ kombinasyonu son yıllarda daha çok tercih edilir bir yaklaşım olmuştur. Tablo 2’de yıllar içerisindeki bu değişim karşılaştırmalı olarak sunulmuştur. Çalışmamızın kısıtlılıkları vardır. Birincisi, çalışmamızın geriye dönük bir çalışma olmasıdır. Bu nedenle buradan elde edilen sonuçlarla genelleme yapmak kolay olmayabilir. İkincisi, çalışmada sadece epileptik erkeklerin bulunmasıdır. AEİ seçiminde cinsiyet de rol oynayabilmektedir. Özellikle üreme çağındaki kadınlarda tercihler daha değişik olabilir. Diğer kısıtlılıklar ise, ilaç tercihlerinin epilepsi tiplerine göre ayrılmaması ve çalışmanın 2007 ile 2012 yıllarını yansıtıyor olmasıdır. Geçen üç yıl içerisinde yeni AEİ tercih edilme oranının biraz daha artacağı, geçmiş yıllardan gelen artış trendine bağlı olarak söylenebilir. Merkezlerimizde görülen hastalar Türkiye’nin değişik coğrafi merkezlerinden başvuran, askerlik vazifesi ile ilgili hakkında karar verilmesi gereken epilepsi hastaları olduğu için sonuçlarımızın ülke genelindeki nörologların tercihlerini yansıttığını düşünmekteyiz. Erzurum Mareşal Çakmak Asker Hastanesi tüm Doğu Anadolu ve Doğu Karadeniz Bölgesi’nden gelen hastalara, Etimesgut Asker Hastanesi tüm İç Anadolu Bölgesi, Batı Karadeniz ve Akdeniz Bölgesi’nden gelen hastalarla ilgili askerlikten muafiyet kararı vermektedir. Çalışmamızın kısıtlılıklarından diğer bir tanesi de Marmara, Ege ve Güneydoğu Anadolu Bölgesi’nin sonuçlarını yansıtmıyor olmasıdır. Hekimlerin AEİ seçiminde coğrafi bölgelerinin rolu olup olmadığını bilmiyoruz. Ancak hastanın düşük sosyoekonomik düzeyine bağlı olarak hekimin yeni AEİ’lere göre nispeten daha ucuz konvansiyonel ilaçları tercih etmesi yönünde bir yaklaşım olabileceği de akla gelmektedir.

Her ne kadar yurtdışında bu konu ile ilgili az sayıda çalışma mevcut ise de, yurtdışında yapılan çalışmaların verilerinin ülkemizin verileri ile birebir örtüştüğünü söylemek ve doğrudan kabul etmek doğru bir yaklaşım değildir. Çalışmamızın en önemli özelliği ülkemizde yeni kuşak antiepileptik ilaçların tercihi konusunda kendi verilerimizi ortaya koyuyor olmasıdır. Diğer bir önemli özelliği ise, literatürde yaygın olarak yer alan epileptogeneze yönelik çalışmalar ve ilaç faz çalışmalarından ziyade doğrudan günlük klinik pratiği yansıtıyor olmasıdır. Daha önceki çalışmamızda klasik antiepileptik ilaçların daha çok tercih edilmelerini, yeni ilaçların yüksek maliyetlerine, tam olarak bilinmeyen teratojenitelerine, klasik AEİ’lere üstünlüklerinin karşılaştırmalı çalışmalarla gösterilmemelerine ve hekimlerin gerek etki, gerekse yan etkilerini daha çok bildiği ilaçları öncelikle tercih etmesine bağlamış ve yeni AEİ’lerin daha çok kombine tedavide klasik AEİ’lere ek olarak kullanıldığı izlenimini edinmiştik.[1] Bu çalışmamızda da 2007 yılındaki verilerimize göre yeni antiepileptik ilaç kullanımının belirgin şekilde arttığını görüyoruz. Bunun nedeni olarak, ülkemizdeki nörologların yeni antiepileptiklerin etki ve yan etkileri konusunda yıllar geçtikçe daha tecrübeli olmaları ve ilaçları reçete ederken kendilerini daha çok güvende hissetikleri yorumu yapılabilir. Diğer yandan, 2007–2012 yılları arasında da, aynı daha önceki çalışmaya benzer şekilde, yeni AEİ’lerin klasik AEİ’lerin yerini henüz alamadıkları görünmektedir. Ancak yıllar içerisindeki yeni AEİ kullanımının belirgin artış göstermesi bu ilaçların gelecekte daha da yaygın kullanılacağını öngörmektedir. Sonuç Her ne kadar yeni antiepileptiklerin monoterapide tercih edilme oranı artsa da (%10’lardan %16’lara), yakın bir gelecekte monoterapide hala üstünlüğünü belirgin şekilde koruyan klasik antiepileptiklerin yerini almaları zor gözükmektedir. Ancak monoterapi ya da politerapi ayrımı yapılmadan tüm yeni antiepileptik ilaç kullanan hastaların oranının belirgin artış göstermesi (%14’lerden %40’lara) ile birlikte epileptologlar ve hastalar tarafından elde edilen deneyimler de arttıkça bu ilaçların tahta çıkmaya aday oldukları da açıktır. Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir. Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız. Yazar Katkıları: Fikir ve Tasarım - Ö.A.; Denetleme - S.B.; Malzemeler - G.G., Ö.A., H.A.; Veri toplaması ve işlemesi -

Epilepsi 2016;22(2):61-6

G.G., Ö.A., H.A.; Analiz ve/veya yorum - G.G., Ö.A., H.A.; Literatür taraması - G.G.; Yazıyı Yazan - G.G.; Eleştirel İnceleme - S.B., Z.G., Z.O.

Kaynaklar 1. Bek S, Kaşıkçı T, Koç G, Genç G, Gökçil Z, Odabaşı Z. Epilepsi tedavisinde klasik ve yeni antiepileptik ilaç seçimi. Turk Norol Derg 2009;15:71–7. 2. Onat F, Eşkazan E. Antiepileptik ilaçlar. Bora İ, Yeni SN, Gürses C (editörler). Epilepsi. İstanbul: Nobel Matbaacılık; 2008. s. 595– 607. 3. Beghi E. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs: comparison of two recent guidelines. Lancet Neurol

2004;3(10):618–21. 4. Tomson T. Drug selection for the newly diagnosed patient: when is a new generation antiepileptic drug indicated? J Neurol 2004;251(9):1043–9. 5. Bek S, Gökçil Z. Epilepsy and military service. Epilepsi 2007;13(1):12–6. 6. Saygı S. Reoperation after epilepsy surgery. Epilepsi 2012;18(Ek: 1):73–6. 7. Erdoğan E, Gökçil Z, Akın R, Ünay B, Bulakbaşı N, Okan S (GATA Epilepsi Cerrahi Grubu). Çocuk ve yetişkinlerde GATA epilepsi cerrahisi tecrübesi. 24. Ulusal Klinik Nörofizyoloji EEG- EMG Kongresi,Antalya 16-20 Mayıs 2007. Kongre Kitabı 2007. p. 36. 8. Perucca E. Marketed new antiepileptic drugs: are they better than old-generation agents? Ther Drug Monit 2002;24(1):74–80.

Epilepsi 2016;22(2):67-71

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.34254

OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Aksiyon Miyoklonusu ve Renal Parankimal Hastalık Birlikteliği: Olgu sunumu Action Myoclonus and Renal Parenchymal Disease: A Case Report

Dr. Kezban Aslan

Kezban ASLAN,1 Miray KAFADAR,1 Emine BAĞIR,2 Gülfiliz GÖNLÜŞEN,2 Hacer BOZDEMİR1 1 2

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Adana Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı, Adana

Özet Progresif miyoklonik epilepsiler, kötü prognozlu nadir hastalıklarıdan biridir. Bu yazıda, aksiyon miyoklonusu olan progresif myloklonik epilepsili ve geç yaşta nefrotik sendrom tanısı almış genç bir hasta tanımlandı. Hasta akraba evliliğinden doğan ailenin beşinci çocuğuydu. Ailede nefrotik sendrom ya da böbrek yetersizliği tanılı bir yakını yoktu. Renal ince iğne biyopsisi kollabe glomerülopatinin olduğu fokal segmental glomerüloskleroz ile sonuçlandı. Hasta 25 yaşında nefrotik sendroma sekonder son evre böbrek yetersizliği sonrası yaşamını yitirdi. Anahtar sözcükler: Aksiyon; miyoklonus; nefropati.

Summary Progressive myoclonic epilepsies are a devastating group of rare disorders. The case of a young man who presented with a late-diagnosed nephrotic syndrome, progressive myoclonic seizures with action myoclonus, is described in the present report. He was the fifth child of a consanguineous marriage, and there was no familial history of nephrotic syndrome or end-stage renal failure. Renal biopsy showed focal segmental glomerulosclerosis with collapsing glomerulopathy. The patient died at 25 years of age in a context of end-stage renal function consistent with nephrotic syndrome. Keywords: Action; myoclonus; nephropathy.

Giriş

likte giden oldukça nadir görülen formlardan biri olarak tanımlanmıştır.

Progresif miyoklonik epilepsi (PME), oldukça nadir görülen, hastada klinik olarak günlük yaşam aktivitesinde yıkım oluşturacak bulguların ortaya çıkmasına neden olan hastalıklardan biridir. Ana semptomu, istirahat halinde gözlenen ses, ışık veya dokunsal uyaranlar ile artış gösteren, aksiyon miyoklonusudur. Tanı için diğer nörolojik bulguların olması şart değildir. Jeneralize tonik klonik nöbet, progresif ataksi veya demans semptomları eşlik edebilir. Progresif miyoklonik epilepsilerin bir çoğu benzer semptomlara sahip olmakla birlikte genetik olarak heterojendir.

Aksiyon miyoklonusu-renal yetmezlik sendromu ilk kez 1986 yılında Andermann ve ark. tarafından, Fransız kökenli Kanadalı bir ailede tanımlanmıştır.[1] Daha sonra Badhwar ve ark.nın farklı ülkelerden 15 olguyu bildirmeleri ile bu konu hakkındaki bilgiler artmış ve sendroma açıklık getirilmiştir.[2] Başlangıçta sadece Fransız kökenli Kanadalılar da görüldüğü vurgulansa da, ardı sıra tanımlanan diğer olgular ile bu sendromun daha geniş ve farklı etnik kökenli olgularda da olabileceği ön görülmüştür. Hastalık otozomal resesif geçişlidir.[1–3]

Aksiyon miyoklonusu-renal yetmezlik (AMRY) sendromu, PME içerisinde sınıflandırılmış olup renal yetmezlik ile bir-

Ağır aksiyon miyoklonusu ve ataksisi olan olgu nadir rastlanan AMRY sendromu nedeniyle sunuldu.

Geliş (Submitted) : 19.05.2015 Kabul (Accepted) : 05.08.2015 İletişim (Correspondence) : Dr. Kezban ASLAN e-posta (e-mail) : kezbanaslan@hotmail.com

Epilepsi 2016;22(2):67-71

Olgu Sunumu Yirmi üç yaşında erkek hasta, konuşma bozukluğu, kol ve bacaklarda istemsiz kasılma, titreme ve dengesiz yürüme yakınması ile kliniğimize yatırıldı. Öyküsünden, ilk kez on sekiz yaşında nefrotik sendrom tanısı aldığı, bir yıl sonra jeneralize tonik klonik özellikte nöbetler geçirmeye başladığı, son iki yıldır kollarında ani irkilmeler ve titremelerin eklendiği öğrenildi. Jeneralize nöbet öncesinde her iki üst ekstremitede ani irkilmelerin ardından, jeneralize tonik klonik nöbet geçireceğini fark ettiği bildirildi. Özellikle el-kol ve bacaklarda titreme tarzında irkilme, sesinde titreme yakınmalarının artış göstermesi nedeni ile zamanla konuşma ve yürüme güçlüğünün eklendiği belirtildi. Tarif edilen nöbetleri nedeni ile dört yıl önce valproik asit başlandığı, zamanla dozunun artırıldığı ve farklı antiepileptik ilaçlar eklendiği öğrenildi. Hasta kliniğimize başvurduğunda son üç–dört aydır valproat 4500 mg/gün, lamotrigin 100 mg/gün ve klonazepam 6 mg/gün almaktaydı. Nörolojik muayenede bilinci açık olan olguda ses ve çene tremoru gözlendi, göz dibi muayenesi normal ve gözler konverjanstan kaçıyordu, gözün sakkadik hareketleri sırasında nistagmus gözlendi. Motor sistem muayenesinde

güç kaybı yoktu, derin tendon refleksleri (DTR) alınıyor, patolojik refleks yoktu, serebellar testler iki taraflı anormaldi ve yüzeyel dokunma duyusu ile derin duyu normal olarak değerlendirildi. Hastanın kollarını 90 derece önde tutması istendiğinde kaba amplitüdlü negatif miyoklonik irkilmeleri gözlendi. Öte yandan miyoklonilerin emosyonla artış gösterdiği görüldü. Gövde ataksisi nedeni ile tek başına mobilize olamadığı, ayakta durmaya çalıştığı sırada bacaklarda ve daha sonra gövdede ortaya çıkan salınımlar halinde miyoklonik tremorun olduğu gözlendi. Laboratuvar incelemelerinde hastanın ilk yatışı ve daha sonraki yatışlarına ait minimal ve maksimal sonuçlar; açlık kan şekeri: 99–123 mg/dl, BUN: 35–47 mg/dL, AST: 45 U/L, ALT: 34 U/L, serum total protein: 3.1–5.5 g/dL, albümin: 1–2.2 g/ dl, amonyak: 33 ug/ml kalsiyum: 7.1 mg/dl kreatinin: 1.88– 3.38 mg/dl sedimantasyon: 12 mm/hr, 24 saatlik idrarda total protein düzeyi: 312 mg/dl, idrar protein değerleri: 3744– 7176 mg/gün olarak belirlendi. Hastanın ilk başvurusundan itibaren proteinürisi, hipoalbuminemisi, hipoproteinemisi mevcuttu. Torasik, abdominopelvik tomografi görüntülemeleri ve ekokardiyografisi normaldi. Renal arter-ven renkli dopler incelemesinde iki taraflı renal parankimal hastalık lehine bulgular belirlendi.

Şekil 1. Elektroensefalografi: Yavaş aktivitenin yer aldığı diffüz zemin ritmi düzensizliği.

Aksiyon Miyoklonusu ve Renal Parankimal Hastalık Birlikteliği

Mitokondrial hastalık taramasında serum laktik asit, pürivik asit, idrar ve kan aminoasit kromotografisi normal düzeyde bulundu. Cilt biyopsisinde lafora cisimciği belirlenmedi ve normal sınırlarda olduğu raporlandı. Kollojen doku ve vaskülit parametreleri (ANA, ani-DNA, ANCA profili, antifosfolipidler, antikardiyolipinler) negatifti. İlk elektroensefalografide (EEG) yavaş aktivitenin yer aldığı diffüz zemin ritmi düzensizliği (Şekil 1), manyetik rezonans görüntülemede (MRG) serebral atrofi (Şekil 2), EMG/ENG incelemesinde, üst ve alt ekstremitede incelenen kaslarda yaygın nörojenik değişiklikler ve dev ünitler, motor sinir iletimlerinde yavaşlama veya latans gecikmesi, F yanıtında gecikme/yitiklik, H refleksinde gecikme saptandı.

lamotrigin ve klonazepam kesildi, valproik asit dozu 1500 mg/gün’e düşüldü ve primidon 500 mg/gün ile miyoklonilerin belirgin şekilde azaldığı, kendi başına kısa mesafede mobilize olabildiği görüldü. İkinci yatışından ve böbrek ince iğnre biyopsisinden sonra nefroloji kliniğinin önerileri doğrultusunda hastaya metilprednizolon 32 mg/gün başlandı. Hasta ikinci kez taburcu edildikten sonra aralıklı olarak nöroloji ve nefroloji poliklinik kontrollerine alındı. Böbrek fonksiyonlarında bozulmanın artması üzerine birinci yılın sonunda endoksan tedavisi başlandı. Tanı konulduktan bir yıl sonra miyoklonik jerklerde ve atakside artış olması nedeni ile yatağa bağımlı hale geldi. İkinci yıl içinde bulundu-

Hastanın ikinci yatışında böbrek iğne biyopsisi yapıldı. Böbrek wedge biyopsi örneginin mikroskobik incelemesinde intertisyumda hafif derecede iltihabi hücre infiltrasyonu izlendi (Şekil 3, H-E x 100). 11–12 glomerülün ikisinde tam skleroz, diğer glomerül yumaklarında irileşme, mezengial matriks ve hücre artımı, bazal membran kalınlaşması ve bazı glomerüllerde fibrinoid nekroz görüldü (Şekil 4, H-E x 400). Direkt immünfloresan incelemede; IgM ile segmenter (+) ve C4 ile 2 glomerülde (+) boyanma izlenirken C3, IgG, IgA, C1q, kappa, lambda ve fibrinojende boyanma izlenmedi. Olgu bu morfolojik ve immünfloresan bulgular ile fokal segmenter nekrotizan glomerulonefrit olarak degerlendirildi. Hasta bu bulgular ile aksiyon miyoklonusu renal yetmezlik sendromu olarak tanındı. Sağaltımda ilk yatışı döneminde,

Şekil 2. Serebral manyetik rezonans görüntüleme: Serebral atrofi.

Şekil 3. İnce iğne biyopsisi (H-E x 100). İntertisyumda hafif derecede iltihabi hücre infiltrasyonu, glomerül yumaklarında irileşme, mezengial matriks ve hücre artımı, bazal membran kalınlaşması ve bazı glomerüllerde fibrinoid nekroz.

Şekil 4. İnce iğne biyopsisi (H-E x 400). Glomerül yumaklarında irileşme, mezengial matriks ve hücre artımı, bazal membran kalınlaşması ve fibrinoid nekroz alanları.

Epilepsi 2016;22(2):67-71

ğu ilde genel durumda kötüleşme, aspirasyon pnömonisi tanıları ile yatırıldıktan sonra solunum yetersizliği, böbrek fonksiyon bozukluğunda artış gibi bulgular ile ventilatöre bağlandığı öğrenildi. Hasta ventilatöre bağlı şekilde hastanemize transfer edildi. Yoğun bakımda izlemi sırasında diyalize alındı, takiplerde kronik böbrek yetersizliği, aspirasyon pnömonisine sekonder septik tablo ile kaybedildi.

Tartışma Progresif miyoklonik epilepsilerde genetik geçiş olduğu bilinmektedir, bazı formlarda ise sadece proteinüri saptanabildiği bildirilmiştir.[3,4] Aksiyon miyoklonusu-renal yetmezlik sendromu, ikinci veya üçüncü dekatta ortaya çıkar. Otozomal resesif geçişli olan hastalıkta, nörolojik bulgular nefrolojik bulguların önüne geçerse doğru tanının konması daha uzun bir süre alır. Bu grup hastada renal tutulum öyküsü yok ise proteinüri veya renal fonksiyonlarda bozulmanın gösterilmiş olması gerekir.[3] Hastalarda tremor ilk semptom olabilir. Tremor, etiyolojik olarak oldukça uzun bir listeye sahip olmakla birlikte, tanı kliniğin progresif olması, miyokloni ve ataksinin eşlik etmesi ile konulabilmektedir. Aksiyon miyoklonusu-renal yetmezlik sendromunda klinik bulgular bağımsız olarak böbrek yetersizliğine neden olan glomerüloskleroz ve aksiyon miykolonusuna neden olan santral sinir sistemi tutuluşu ile semptomlu olur. Bu semptomların ilerleyici formda olması progresif miyoklonik epilepsi (PME) veya progresif miyoklonik ataksi (PMA) ile sonuçlanmaktadır.[5,6] Aksiyon miyoklonusu-renal yetmezlik sendromu geni farklı iki çalışmada belirlenmiş ve SCARP2 geninde, lizozomal integral membran protein tip 2’de (LİMP-2) mutasyon olduğu gösterilmiştir.[7,8] Hastamızın öyküsünden 18 yaşında protein kaybettiren nefropati tanısı aldığı, nörolojik semptomların ise yaklaşık bir yıl sonra jeneralize tonik klonik vasıflı nöbetler şeklinde başladığı öğrenildi. Bununla birlikte sendromun tipik bulgularından olan tremorun üç yıl sonra başladığı ve gittikçe şiddetlendiği bu amaçla farklı ilaç kombinasyonlarını yüksek dozda kullandığı belirlendi. Hasta kliniğe yatırıldığında; başlangıçta yüksek dozda kullanmakta olduğu valproik asit önerilen doza indirildi ve lamotrigin kesildi. Başlangıçta oldukça yüksek düzeyde valproik asit almasına rağmen serum ilaç düzeyi normal sınırlarda bulundu. Bunun nedeninin kısmen proteine bağlanma oranı yüksek olan valproik asitin, protein kaybettiren nefropati döneminde böbrek yolu ile atılımı olduğu düşünüldü. Hastanın öyküsünden nöbetleri

başladıktan ve antiepileptik olarak valproik asit kullandıktan sonra tremorlarının başlaması, tremorun valproik asit kullanımına sekonder geliştiğini düşündürdü. Ancak, tremorun zamanla artış göstermesi, emosyon ve aksiyonla tetiklenmesi, ek nörolojik bulguların ortaya çıkarak progresyon göstermesi, klinik bulguların daha çok hastalığın progresif özelliğinden kaynaklandığı sonucuma varılmasına neden oldu. Bu amaçla antiepileptik ilaç sağaltımının düzenlendiği sırada, serebro-renal veya tremor ile birlikte giden serebro-hepato-renal sendroma neden olabilecek metabolik-sistemik hastalıklar araştırıldı. Özellikle hepatik kökenli olmak üzere serebral tutuluşla giden diğer sistemik hastalıklar dışlandı. Öykü, muayene ve klinik bulgular ile hastada PMA veya PME tanıları tartışıldı. Hastanın daha önce böbrek hastalığı öyküsünün olması aksiyon miyoklonusu-renal yetmezlik sendromu düşünülmesine neden oldu. Böbrek iğne biyopsisi sonucunun segmental nekrotizan glomerülonefrit olarak gelmesi tanıyı destekledi. Aksiyon miyoklonusu-renal yetmezlik sendromu için spesifik bir tanı yöntemi yoktur. Bu nedenle, PME veya PMA kliniği olan hastalarda renal fonksiyonların ve klinik progresyonun takibi önemlidir.[4,5] LIMP-2 enziminin lizozomal hidrolaz β-glukoserobridaz (GCase)’ın mebranlarda doğru şekilde tasnif olması için reseptör görevi gördüğü düşünülür ve Gaucher hastalarının bir çoğunda eksik olan enzim olduğu bilinmektedir. Santral ve/veya periferik sinir sisteminde glukoseramid birikimi sonucu biyokimyasal değerler bozulur. Hastada genetik inceleme yapamadık, ancak bulguları klinik olarak PME lehine yorumladık. Tanı bir kez konulduktan sonra antiepileptik ilaçlar ile miyoklonilerin ve nöbetlerin kontrol altına alınması yaşam kalitesini artırır. Hastada jeneralize tonik klonik nöbetler ve miykolonileri kontrol etmek üzere valproik asiti uygun dozda verdik, akabinde primidon başladık ve tedricen 500 mg/ gün’e çıktık. İkinci yatışında klonazepam (4 mg/gün) sağaltıma eklendi. Bu sağaltım şekli ile hastanın daha iyi mobilize olabildiği, destek ile kısa mesafe yürüyebildiği belirlendi. Hastaların tedavisinde nöbetlerin kontrolü yanı sıra böbrek fonksiyonları açısından takibi, gerekirse diyaliz veya böbrek transplantasyonu gerekir ancak söz konusu işlemlerin nefrolojik semptomların kontrolünde yararı olmakla birlikte nörolojik bulgular üzerinde rolünün olmadığı bilinmektedir. [2,7] Hastamız tanı aldıktan yaklaşık iki yıl sonra nöbetlerde sıklaşma, bilinç bozukluğu ve böbrek fonksiyonlarında bozulma bulguları ile dahiliye yoğun bakıma yatırıldı. Takiplerde aspirasyon pnömonisi, septik tablo ile hasta kaybedildi.

Aksiyon Miyoklonusu ve Renal Parankimal Hastalık Birlikteliği

Olgunun sunulma nedeni, epilepsi hastalarında nöbetlerin kontrol edilememesi ve yeni nörolojik semptomların eklenmesi durumunda, hastaların sistemik etkilenme açısından araştırılmasının önemini vurgulamaktır. Böylece, sendromik olarak sınıflandırılabilen hastaların prognozu hakkında ön görü oluşabilecek ve uygun tedavi daha erken dönemlerde düzenlenebilecektir.

4. Dibbens LM, Michelucci R, Gambardella A, Andermann F,

Çıkar Çatışması: Yazarlar çıkar çatışması bildirmemiştir.

6. Rubboli G, Franceschetti S, Berkovic SF, Canafoglia L, Gambar-

Rubboli G, Bayly MA, et al. SCARB2 mutations in progressive myoclonus epilepsy (PME) without renal failure. Ann Neurol 2009;66(4):532–6. 5. Chaves J, Beirão I, Balreira A, Gaspar P, Caiola D, Sá-Miranda MC, et al. Progressive myoclonus epilepsy with nephropathy C1q due to SCARB2/LIMP-2 deficiency: clinical report of two siblings. Seizure 2011;20(9):738–40.

Hakem değerlendirmesi: Dış bağımsız.

Kaynaklar

della A, Dibbens LM, et al. Clinical and neurophysiologic features of progressive myoclonus epilepsy without renal failure caused by SCARB2 mutations. Epilepsia 2011;52(12):2356–63. 7. Balreira A, Gaspar P, Caiola D, Chaves J, Beirão I, Lima JL, et al. A

1. Andermann E, Andermann F, Carpenter S, Wolfe LS, Nelson R,

nonsense mutation in the LIMP-2 gene associated with prog-

Patry G, et al. Action myoclonus-renal failure syndrome: a pre-

ressive myoclonic epilepsy and nephrotic syndrome. Hum Mol

viously unrecognized neurological disorder unmasked by advances in nephrology. Adv Neurol 1986;43:87–103.

Genet 2008;17(14):2238–43. 8. Gaspar P, Kallemeijn WW, Strijland A, Scheij S, Van Eijk M, Aten

2. Badhwar A, Berkovic SF, Dowling JP, Gonzales M, Narayanan

J, et al. Action myoclonus-renal failure syndrome: diagnostic

S, Brodtmann A, et al. Action myoclonus-renal failure syndro-

applications of activity-based probes and lipid analysis. J Lipid

me: characterization of a unique cerebro-renal disorder. Brain 2004;127(Pt 10):2173–82.

Res 2014;55(1):138–45. 9. Balreira A, Gaspar P, Caiola D, Chaves J, Beirão I, Lima JL, et al. A

3. Vadlamudi L, Vears DF, Hughes A, Pedagogus E, Berkovic SF. Ac-

nonsense mutation in the LIMP-2 gene associated with prog-

tion myoclonus-renal failure syndrome: a cause for worsening

ressive myoclonic epilepsy and nephrotic syndrome. Hum Mol

tremor in young adults. Neurology 2006;67(7):1310–1.

Genet 2008;17(14):2238–43.

Epilepsi 2016;22(2):72-4

DOI: 10.5505/epilepsi.2015.97269

CASE REPORT / OLGU SUNUMU

A Case of Delusion During Epilepsy Treatment Following Lamotrigine Add-On Epilepsi Tedavisi Sırasında Lamotrijin Ekleme ile Ortaya Çıkan Sanrılar

Dr. Murat Eren Özen

Murat Eren ÖZEN,1 Musrafa ÇELİK,2 Aysun KALENDEROĞLU2 1 2

Özel Adana Hastanesi, Psikiyatri Kliniği, Adana Adıyaman Üniversitesi, Psikiyatri Kliniği, Adıyaman

Summary Epilepsy may appear in comorbidity with other neurological disorders. Nevertheless, epileptic seizures and antiepileptic drugs may be responsible for the development of cognitive dysfunctions and mental disorders. Some epileptic seizures may develop with mood disorders, including depressive symptoms. Described in the present report is the case of a 23-year-old male patient with an 8-year history of partial epilepsy and a familial history of bipolarity. He had been treated for partial-onset seizures with carbamazepine and oxcarbazepine, and lamotrigine (LTG) was gradually added to treat depressive symptoms, reaching a twice-daily dosage of 100 mg. The patient developed paranoid delusions involving his neighbors, delusions which subsided after dosage was decreased to 150 mg/day. Seizure control was good, and psychiatric symptoms resolved when the dosage was decreased. Psychotic episodes resulting from rapid increase in LTG serum level has been documented. Keywords: Acute psychosis; bipolar disorder; epilepsy; delusion; lamotrigine.

Özet Epilepsi ruhsal bozukluklarla birlikte görülebilir, bununla beraber epileptik ataklar ve antiepileptik ilaçlar epilepsisi olan hastalarda bilişsel ve ruhsal bozuklukların gelişiminde sorumlu tutulabilmektadır. Bazı epileptik ataklar, depresif semptomlar dahil duygudurum bozukluklarına eşlik edebilir. Yirmi üç yaşında, sekiz yıllık parisyel başlangıçlı epilepsi öyküsü olup karbamazepin ve okskarbazepin alırken kontrolden çıkan ve kardeşinde bipolar bozukluk olan 23 yaşındaki erkek hastaya depresif semptomlarının da olması nedeniyle lamotrijin (LTG) eklenmiş ve kademeli olarak günde 2x100 mg dozuna çıkartılmış, 200 mg/g dozunda, hastada komşuları tarafından takip edildiği ve dinlendiği yönünde paranoid sanrılar çıkmış, LTG’nin 150 mg/g dozuna düşürüldüğümde psikiyatrik bulgu ve belirtiler kaybolmuştur. Lamotrijinin azaltılmasından sonraki bir hafta içinde hezeyanların hafiflemesi ve giderek kaybolması nedeniyle psikiyatrik bir tedavi planlanmadı. Literatürde bildirilen benzer olgular gibi olan bu olguda da genellikle LTG dozunun hızlı artırılması sonucunda psikotik ataklara ve pikiyatrik sunumların başlamasına neden olabileceğini ve ayrca birlikte kullanılan tedavilerin LTG serum seviyelerinde artışa neden olabileceğini düşündürmektedir. Anahtar sözcükler: Akut psikoz; bipolar bozukluk; hezeyan; epilepsi; lamotrijin.

Intraduction Epilepsy may appear in comorbidity with other neurological disorders. Due to interaction with antiepileptic treatment, patients with seizures may develop cognitive dysfunction

and mood disorders that include depressive symptoms. Lamotrigine (LTG) has been approved to treat a variety of seizure types in adults and children, including partialonset seizures.[2] The main psychiatric guidelines highlight

[1]

Submitted (Geliş) : 19.03.2015 Accepted (Kabul) : 11.08.2015 Correspondence (İletişim) : Dr. Murat Eren ÖZEN e-mail (e-posta) : drmuraterenozen@gmail.com

Delusions During Epilepsy Treatment After Lamotrigine Add-On

the considerable usefulness of the drug as mood stabilizer for the treatment of patients with bipolar disorder.[3] However, psychiatric problems have been reported in epileptic patients, or those with mental disorders, primarily bipolar disorder.[4]

Case Report The case of a 23-year-old male patient with an 8-year history of partial-onset seizures and a sibling with bipolar disorder is described in the present report. While he experienced depressive episodes, the patient had no history of behavioral problems, psychotic features, or mental retardation. Seizures had been uncontrolled for 3 months, despite treatment of carbamazepine 2x400 mg and oxcarbazepine 2x300 mg initiated 7 years prior. LTG was added to treat accompanying depressive symptoms. Following administration of LTG 25 mg per week, dosage was increased to 100 mg twice daily, and seizures ceased. The patient’s mother grew anxious about her son’s fears that the neighbors were following him. Mental assessment revealed that the patient also believed the neighbors were listening to him through the walls of his home. He was diagnosed with paranoid delusions caused by LTG treatment. Delusions gradually subsided within 1 week of dosage being decreased to 150 mg per day, and no additional psychiatric treatment was needed. Informed consent was taken from the patient.

Discussion Psychiatric problems have been reported in epileptic patients or patients with mental disorders, primarily bipolar disorder, treated with LTG. Affective switches of bipolar patients following LTG add-on has been reported, as has the resolution of symptoms following cessation of LTG without the need for additional psychiatric treatment.[5–8] Margolese et al.[8] reported hypomanic symptoms in a patient with epilepsy who was partially responsive to bupropion after LTG add-on. It was concluded that LTG has potentiating antidepressant properties, likely through its ability to decrease glutamate release, and that it is an effective adjunctive treatment in partially responsive unipolar depression.

addition of 500 mg LTG. In each case, symptoms resolved after LTG treatment was ceased, without additional medical psychiatric intervention. Brandt et al.[10] reported 6 similar cases of psychotic episodes. Martin et al.[11] also reported psychotic symptoms following addition of LTG to treatment of epilepsy, and Polselli et al.[12] reported epileptic attack with loss of consciousness, delusional thinking, auditory hallucinations, and agitation. It was suggested that by reducing glutamate release, LTG triggered acute psychosis. This risk may be higher in patients prone to psychiatric disorders, particularly those with a history of mood disorder such as bipolarity. It has been reported that LTG may cause affective switches and acute psychotic episodes, including delusions and/or hallucinations. Some affective episodes or symptoms of depression may cause or trigger epileptic seizures, as in the present case. Psychiatric problems may occur, particularly in patients genetically vulnerable to mood disorders, due to rapid dose increases, or with changes to medication that increases LTG serum levels. These may be resolved by reduction or cessation of LTG treatment. In the present case, psychotic features occurred with rapid onset and resolved with decrease in LTG dose, in accordance with reported findings. It is recommended that LTG be administered as slowly as possible, particularly in patients with family history of psychotic disorders, particularly bipolar disorder, and in cases of polypharmacy. Conflict of Interest: None declared. Peer-review: Externally peer-reviewed. Author Contributions: Concept - M.E.Ö.; Design - M.E.Ö.; Supervision - M.E.Ö; Materials - M.E.Ö.; Data Collection and/ or Processing - M.Ç.; Literature Review - A.K.; Writing - M.E.Ö., M.Ç.; Critical Review - A.K., M.Ç.

References 1. Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded ran-

Matsuo et al.[9] described an epileptic patient who experienced psychotic episodes after 300 mg LTG was added to treatment and 3 others who experienced delusions after

domised controlled trial. Lancet 2007;369(9566):1000–15. 2. Bowden CL, Calabrese JR, Sachs G, Yatham LN, Asghar SA, Hompland M, et al. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrig-

Epilepsi 2016;22(2):72-4

ine and lithium maintenance treatment in recently manic or

8. Margolese HC, Beauclair L, Szkrumelak N, Chouinard G. Hy-

hypomanic patients with bipolar I disorder. Arch Gen Psychia-

pomania induced by adjunctive lamotrigine. Am J Psychiatry

try 2003;60(4):392–400.

2003;160(1):183–4.

3. American Psychiatric Association. Practice guideline for the

9. Matsuo F, Bergen D, Faught E, Messenheimer JA, Dren AT, Rudd

treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psy-

GD, et al. Placebo-controlled study of the efficacy and safety of

chiatry 2002;159(4 Suppl):1–50. 4. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs G, Yatham LN, Behnke K, Mehtonen OP, et al. A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 2003;64(9):1013–24. 5. Desarkar P, Sinha VK. Lamotrigine-induced severe manic switch. Aust N Z J Psychiatry 2006;40(8):718. 6. Savas HA, Selek S, Bulbul F, Kaya MC, Savas E. Successful treatment with lamotrigine in bipolar depression: a study from Turkey. Aust N Z J Psychiatry 2006;40(5):498–500. 7. Selek S, Savas HA. Lamotrigine-induced manic switches have already been reported. Aust N Z J Psychiatry 2007;41(2):195.

lamotrigine in patients with partial seizures. U.S. Lamotrigine Protocol 0.5 Clinical Trial Group. Neurology 1993;43(11):2284– 91. 10. Brandt C, Fueratsch N, Boehme V, Kramme C, Pieridou M, Villagran A, et al. Development of psychosis in patients with epilepsy treated with lamotrigine: report of six cases and review of the literature. Epilepsy Behav 2007;11(1):133–9. 11. Martin M, Muñoz-Blanco JL, Lopez-Ariztegui N. Acute psychosis induced by lamotrigine. Epilepsia 1995;36:118 12. Polselli GM, Pennisi EM, Figà Talamanca L, Roberti R, Garelli FF, Bandinelli PL. Psychotic disorder after lamotrigine. Ital J Neurol Sci 1998;19(2):124–5.