Epilepsi

Page 1

ISSN 1300-7157 Web of Science

“ESCI”de dizinlenmektedir!

www.epilepsidergisi.com www.epilepsijournal.com



ISSN 1300-7157

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY

Cilt / Volume 24 Sayı / Number 3 Yıl / Year 2018 Editör (Editor-in-Chief) Seher Naz YENİ Yardımcı Editörler (Associate Editors) Sibel VELİOĞLU Gülnihal KUTLU Kemal TUTKAVUL Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Adına Sahibi (On behalf of Turkish Epilepsy Society Owner) Seher Naz YENİ Teknik Editörler (Technical Editors) Sibel VELİOĞLU Demet KINAY Ebru Apaydın DOĞAN Özden KAMIŞLI Hakan KALEAĞASI

Danışma Kurulu - Consulting Editors A. Veysi DEMİRBİLEK, Turkey Anna-Elina LEHESJOKI, Finland Athanasios COVANIS, Greece Ayşe SERDAROĞLU, Turkey Ayşen GÖKYİĞİT, Turkey Ayşın DERVENT, Turkey Aytaç YİĞİT, Turkey Baki ARPACI, Turkey Barış BAKLAN, Turkey Barış KORKMAZ, Turkey Berrin AKTEKİN, Turkey Betül BAYKAN, Turkey Canan Aykut BİNGÖL, Turkey Candan GÜRSES, Turkey Cengiz YALÇINKAYA, Turkey Charlotte DRAVET, France Christoph HELMSTAEDTER, Germany Cıvan IŞLAK, Turkey

Çiğdem ÖZKARA, Turkey Deniz ŞAHİN, Turkey Destina YALÇIN, Turkey Dilek ATAKLI, Turkey Dilek YALNIZOĞLU, Turkey Emilio PERUCCA, Italy Erhan BİLİR, Turkey Esat EŞKAZAN, Turkey Fehim ARMAN, Turkey Filiz ONAT, Turkey Füsun ERDOĞAN, Turkey Giuliano AVANZINI, Italy Güzide TURANLI, Turkey Hacer BOZDEMİR, Turkey Handan Işık Özışık KARAMAN, Turkey Hande ÇAĞLAYAN, Turkey Hikmet YILMAZ, Turkey Holger LERCHE, Germany

Imad NAJM, USA İbrahim BORA, Turkey Işın BARAL KULAKSIZOĞLU, Turkey İbrahim ÖZTURA, Turkey İrsel TEZER, Turkey Kadriye AĞAN, Turkey Lütfü HANOĞLU, Turkey Mehmet KAYA, Turkey Mehmet YILDIRIM, Turkey Meral TOPÇU, Turkey Mine ÖZMEN, Turkey Mustafa UZAN, Turkey Naci KOÇER, Turkey Nana TATISHVILI, Russia Nerses BEBEK, Turkey Neşe DERİCİOĞLU, Turkey Nilgün ARAÇ, Turkey Nilgün CENGİZ, Turkey

Nurbay ATEŞ, Turkey Oğuz Osman ERDİNÇ, Turkey Pavel MARES, Czech Republic Péter HALÁSZ, Hungary Peter WOLF, Denmark Roberto SPREAFICO, Italy S. Naz YENİ, Turkey Serap SAYGI, Turkey Sibel VELİOĞLU, Turkey Sofia KASRADZE, Georgia Soheyl NOACHTAR, Germany Tamer DEMİRALP, Turkey Tanvir SYED, USA Torbjorn TOMSON, Sweden Uğur ÖZBEK, Turkey Yasemin B GÖMCELİ, Turkey Zeki GÖKÇİL, Turkey


Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Yönetim Kurulu Executive Committee of the Turkish Epilepsy Society Başkan (President)

S. Naz YENİ

2. Başkan (2. President)

Nerses BEBEK

Sekreter (Secretary)

İrem YILDIRIM

Sayman (Accountant)

Ebru ALTINDAĞ

Üyeler (Members)

Sibel VELİOĞLU Semih AYTA Kezban ASLAN

ISSN 1300-7157 DÖRT AYDA BİR YAYINLANIR PUBLISHED THREE TIMES A YEAR Yazı İşleri Müdürü (Publishing Manager) Dr. Seher Naz YENİ Yazışma Adresi (Correspondence Address) Türk Epilepsi ile Savaş Derneği (The Turkish Epilepsy Society) Maslak 42, AOS 55. Sok., No: 2/42, Maslak Sitesi A Blok, Da: 277, Sarıyer, İstanbul, Turkey İrtibat: Hafize KELEŞ Tel-Faks: (+90 212) 529 77 80 E-posta: dernek@turkepilepsi.org.tr Yayın Türü (Type of Publication) Yaygın süreli (Periodical) Yayın Koordinasyonu (Coordination) KARE Yayıncılık – KARE Publishing Sayfa Tasarım (Design) Edibe ÇOMAKTEKİN Baskı (Press) Yıldırım Matbaacılık Basım Tarihi (Press Date) Kasım (November) 2018 Baskı Adedi (Circulation) 1350 Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

Epilepsi - Journal of Turkish Epilepsy Society


Cilt / Volume 24 Sayı / Number 3 Yıl / Year 2018

İÇİNDEKİLER / CONTENTS Dergi Editörü’nden...........................................................................................................................................................................................................................v Yazarlara Bilgi.................................................................................................................................................................................................................................. vii Instructions to Authors.....................................................................................................................................................................................................................x

DERLEME / REVIEW Tipik Absans Nöbetleri ve İlişkili Epilepsi Sendromları Typical Absence Seizures and Related Epilepsy Syndromes KINAY D.............................................................................................................................................................................................................................................87

KLİNİK VE DENEYSEL ÇALIŞMALAR / ORIGINAL ARTICLES AND EXPERIMENTAL STUDIES Assessment of the Quality of Life Scores of Operated and Unoperated Patients with Temporal and Extra Temporal Lobe Epilepsy and Their Relatives-Caregivers Epilepsi Cerrahisi Uygulanan ya da Uygulanmayan Temporal ve Ekstratemporal Lob Epilepsisi Olan Hasta ve Yakinlarinin Yaşam Kalitesi Ölçeklerinin Değerlendirilmesi ATASAYAR G, BİCAN DEMİR A, BORA İ, TÜRKEŞ N, DEMİRALAY A, UZABACI E.........................................................................................................98 Short-Term Mortality in Adult Patients With Seizures Admitted to the Emergency Department and a Comparison of the First and Recurrent Seizure Acil Servise Nöbet Nedeniyle Başvuran Hastalarda Erken Dönem Mortalite ve İlk Nöbet-Tekrar Nöbetlerin Karşılaştırıma DEMİR T, ASLAN K, KÖKSALDI ŞAHİN G, KEKEÇ Z, BOZDEMİR H................................................................................................................................107 Epilepsi Tanılı Kadınların Gebelikte Nöbet Sıklığı ve Doğum Sonuçları Prevalence of Seizures in Pregnant Women with Epilepsy and Pregnancy Outcomes TANTİK PAK A, BOZDEMİR H, ASLAN K, PEKÖZ T, BÜYÜKKURT S, ÜNAL İ...............................................................................................................114 Yavru Sıçanlarda Lamotrijin ve Valproatın Davranış ve Pentilentetrazol ile Oluşturulan Nöbetler Üzerine Etkileri Comparison of the Effects of Lamotrigine and Valproate on the Pentylenetetrazole-Induced Seizures and Behaviour of Immature Rats GÖL MF, ERDOĞAN FF, KÜÇÜK A, GÖLGELİ A...................................................................................................................................................................120

OLGU SUNUMLARI / CASE REPORTS Seizure Induced by Extended-Release Bupropion Used for Smoking Cessation at Early Term and Therapeutic Dose Sigara Bırakmada Kullanılan Yavaş Salınımlı Bupropionun Erken Dönem ve Terapötik Dozda Neden Olduğu Nöbet ÖZÖZEN AYAS Z, AKSOY GÜNDOĞDU A............................................................................................................................................................................127 Arı Sokması Sonrası Epileptik Nöbet: Olgu Sunumu Epilepsy After Bee Sting: Case Report POLAT CÇ, YÜCEL S, TAN T, ÖZIŞIN KARAMAN HI............................................................................................................................................................130

EDİTÖRE MEKTUP / LETTER TO THE EDITOR Epilepsi Hastalarında Evlenme ve Çocuk Sahibi Olma Sorunsalı Marriage and Having Children Problem in Epilepsy Patients KAPLAN C......................................................................................................................................................................................................................................132


ISSN 1300-7157

Cilt / Volume 24

Sayı / Number 3

Yıl / Year 2018

www.epilepsidergisi.com www.epilepsijournal.com Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY


ISSN 1300-7157

TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY

Cilt / Volume 24 Sayı / Number 3 Yıl / Year 2018 Editör (Editor-in-Chief) Seher Naz YENİ Yardımcı Editörler (Associate Editors) Sibel VELİOĞLU Gülnihal KUTLU Kemal TUTKAVUL Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Adına Sahibi (On behalf of Turkish Epilepsy Society Owner) Seher Naz YENİ Teknik Editörler (Technical Editors) Sibel VELİOĞLU Demet KINAY Ebru Apaydın DOĞAN Özden KAMIŞLI Hakan KALEAĞASI

Danışma Kurulu - Consulting Editors A. Veysi DEMİRBİLEK, Turkey Anna-Elina LEHESJOKI, Finland Athanasios COVANIS, Greece Ayşe SERDAROĞLU, Turkey Ayşen GÖKYİĞİT, Turkey Ayşın DERVENT, Turkey Aytaç YİĞİT, Turkey Baki ARPACI, Turkey Barış BAKLAN, Turkey Barış KORKMAZ, Turkey Berrin AKTEKİN, Turkey Betül BAYKAN, Turkey Canan Aykut BİNGÖL, Turkey Candan GÜRSES, Turkey Cengiz YALÇINKAYA, Turkey Charlotte DRAVET, France Christoph HELMSTAEDTER, Germany Cıvan IŞLAK, Turkey

Çiğdem ÖZKARA, Turkey Deniz ŞAHİN, Turkey Destina YALÇIN, Turkey Dilek ATAKLI, Turkey Dilek YALNIZOĞLU, Turkey Emilio PERUCCA, Italy Erhan BİLİR, Turkey Esat EŞKAZAN, Turkey Fehim ARMAN, Turkey Filiz ONAT, Turkey Füsun ERDOĞAN, Turkey Giuliano AVANZINI, Italy Güzide TURANLI, Turkey Hacer BOZDEMİR, Turkey Handan Işık Özışık KARAMAN, Turkey Hande ÇAĞLAYAN, Turkey Hikmet YILMAZ, Turkey Holger LERCHE, Germany

Imad NAJM, USA İbrahim BORA, Turkey Işın BARAL KULAKSIZOĞLU, Turkey İbrahim ÖZTURA, Turkey İrsel TEZER, Turkey Kadriye AĞAN, Turkey Lütfü HANOĞLU, Turkey Mehmet KAYA, Turkey Mehmet YILDIRIM, Turkey Meral TOPÇU, Turkey Mine ÖZMEN, Turkey Mustafa UZAN, Turkey Naci KOÇER, Turkey Nana TATISHVILI, Russia Nerses BEBEK, Turkey Neşe DERİCİOĞLU, Turkey Nilgün ARAÇ, Turkey Nilgün CENGİZ, Turkey

Nurbay ATEŞ, Turkey Oğuz Osman ERDİNÇ, Turkey Pavel MARES, Czech Republic Péter HALÁSZ, Hungary Peter WOLF, Denmark Roberto SPREAFICO, Italy S. Naz YENİ, Turkey Serap SAYGI, Turkey Sibel VELİOĞLU, Turkey Sofia KASRADZE, Georgia Soheyl NOACHTAR, Germany Tamer DEMİRALP, Turkey Tanvir SYED, USA Torbjorn TOMSON, Sweden Uğur ÖZBEK, Turkey Yasemin B GÖMCELİ, Turkey Zeki GÖKÇİL, Turkey


Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Yönetim Kurulu Executive Committee of the Turkish Epilepsy Society Başkan (President)

S. Naz YENİ

2. Başkan (2. President)

Nerses BEBEK

Sekreter (Secretary)

İrem YILDIRIM

Sayman (Accountant)

Ebru ALTINDAĞ

Üyeler (Members)

Sibel VELİOĞLU Semih AYTA Kezban ASLAN

ISSN 1300-7157 DÖRT AYDA BİR YAYINLANIR PUBLISHED THREE TIMES A YEAR Yazı İşleri Müdürü (Publishing Manager) Dr. Seher Naz YENİ Yazışma Adresi (Correspondence Address) Türk Epilepsi ile Savaş Derneği (The Turkish Epilepsy Society) Maslak 42, AOS 55. Sok., No: 2/42, Maslak Sitesi A Blok, Da: 277, Sarıyer, İstanbul, Turkey İrtibat: Hafize KELEŞ Tel-Faks: (+90 212) 529 77 80 E-posta: dernek@turkepilepsi.org.tr Yayın Türü (Type of Publication) Yaygın süreli (Periodical) Yayın Koordinasyonu (Coordination) KARE Yayıncılık – KARE Publishing Sayfa Tasarım (Design) Edibe ÇOMAKTEKİN Baskı (Press) Yıldırım Matbaacılık Basım Tarihi (Press Date) Kasım (November) 2018 Baskı Adedi (Circulation) 1350 Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.

Epilepsi - Journal of Turkish Epilepsy Society


Toplantı - Kongre - Duyurular "Epilepsi Dergisi' Web of Science'da!. 2015 yılı sayılarımızdan itibaren Clarivate Analysis'in "Emerging Sources Citation Index"inde (ESCI) dizinleniyoruz...


Editorial

Editör’den

Dear readers,

Değerli Okurlar

We’ve reached the end of another year. It was a difficult year; however, we have maintained regular publication of the journal and there appear to be no problems for continued publication in 2019.

Bir yılın daha sonuna vardık. Zorlukları olan bir yıldı ve 2019 için de bazı endişeler yaşamamıza sebebiyet verdi. Her şeye rağmen, dergimiz bu sene düzenli olarak çıkmaya devam etti ve 2019 için de herhangi bir sorun görünmüyor.

Due to economic and administrative reasons, participation in congresses has gradually decreased, but the possibilities for access to information have not diminished. In this respect, although a compromised source of data, the Internet is still an important source. You can access information with a click. But, even if you can pinpoint the accuracy of the information, can you use it in the most accurate way? Is there a way to prevent the master-apprentice relationship in the practice of medicine? I suppose we all think that there is no way to preclude this mutual relationship. We are right. But how will we overcome this problem in the changing world? Let’s not close our communication channels with each other. Please share your views with us. How can we best satisfy your right to receive educational material?

Ekonomik ve idari sebeplerle kongre katılımlarınız giderek azaldı ancak bilgiye ulaşmanın olanakları azalmadı. İnternet bu açıdan kirli de olsa önemli bir veri kaynağı. Bir tıkla bilgiye ulaşabiliyorsunuz. Peki, bu bilgiyi, doğruluğunu kesin olarak tespit edebilseniz bile, en doğru biçimde uygulayabilir misiniz? Hekimlik pratiğinde ustaçırak ilişkisinin önüne geçebilecek bir yöntem var mıdır? Sanırım hepimiz bu karşılıklı ilişkinin önüne geçebilecek bir yöntem olmayacağını düşünürüz. Haklıyız da. Ama değişen dünyada bu sorunsalı nasıl aşacağız? İletişim kanallarımızı birbirimize kapatmayalım. Bu konudaki görüşlerinizi bizimle paylaşın. Ne yapılırsa eğitim alma hakkınızı tatminkar bir biçimde sürdürmeye devam edeceğinizi düşünüyorsunuz?

Dear colleagues, our journal publishes research as well as review articles. These articles are intended to keep you up to date. Please advise us of the topics you would like to see covered in our journal. We can also invite experts on these topics to the upcoming symposium.

Sevgili meslektaşlar, dergimiz araştırma makaleleri kadar derleme yazılar da yayınlamaktadır. Bu yazılar bilgilerinizi güncel tutmak amaçlıdır. Dergide yer almasını istediğiniz derlemeleri ve konuları bildirişeniz, konunun uzmanlarını davet edebiliriz.

The Turkish Chapter of the International League Against Epilepsy has planned a number of activities for 2019. One is the Fifth Epilepsy Symposium, which will be held in Istanbul, in Şile, May 3-5. We are excited about the interesting topics to be addressed, and we hope you will be, too.

Türk Epilepsi ile Savaş Derneği olarak, 2019 yılı etkinliklerimizin önemli bir kısmını belirledik. Beşinci Epilepsi Sempozyumu İstanbul Şile’de 3-5 Mayıs tarihlerinde gerçekleşecektir. İlginç konu başlıklarımız olduğunu söyleyerek sizleri heyecanlandırmak isterim.

I wish you success and health in the days ahead. Prof. Dr. S. Naz Yeni , Ph.D. Editor-in-Chief

Başarılar ve sağlıklı günler dilerim.

Prof. Dr. S. Naz Yeni Dergi Baş Editörü


Cilt / Volume 24 Sayı / Number 3 Yıl / Year 2018

İÇİNDEKİLER / CONTENTS Dergi Editörü’nden...........................................................................................................................................................................................................................v Yazarlara Bilgi.................................................................................................................................................................................................................................. vii Instructions to Authors.....................................................................................................................................................................................................................x

DERLEME / REVIEW Tipik Absans Nöbetleri ve İlişkili Epilepsi Sendromları Typical Absence Seizures and Related Epilepsy Syndromes KINAY D.............................................................................................................................................................................................................................................87

KLİNİK VE DENEYSEL ÇALIŞMALAR / ORIGINAL ARTICLES AND EXPERIMENTAL STUDIES Assessment of the Quality of Life Scores of Operated and Unoperated Patients with Temporal and Extra Temporal Lobe Epilepsy and Their Relatives-Caregivers Epilepsi Cerrahisi Uygulanan ya da Uygulanmayan Temporal ve Ekstratemporal Lob Epilepsisi Olan Hasta ve Yakinlarinin Yaşam Kalitesi Ölçeklerinin Değerlendirilmesi ATASAYAR G, BİCAN DEMİR A, BORA İ, TÜRKEŞ N, DEMİRALAY A, UZABACI E.........................................................................................................98 Short-Term Mortality in Adult Patients With Seizures Admitted to the Emergency Department and a Comparison of the First and Recurrent Seizure Acil Servise Nöbet Nedeniyle Başvuran Hastalarda Erken Dönem Mortalite ve İlk Nöbet-Tekrar Nöbetlerin Karşılaştırıma DEMİR T, ASLAN K, KÖKSALDI ŞAHİN G, KEKEÇ Z, BOZDEMİR H................................................................................................................................107 Epilepsi Tanılı Kadınların Gebelikte Nöbet Sıklığı ve Doğum Sonuçları Prevalence of Seizures in Pregnant Women with Epilepsy and Pregnancy Outcomes TANTİK PAK A, BOZDEMİR H, ASLAN K, PEKÖZ T, BÜYÜKKURT S, ÜNAL İ...............................................................................................................114 Yavru Sıçanlarda Lamotrijin ve Valproatın Davranış ve Pentilentetrazol ile Oluşturulan Nöbetler Üzerine Etkileri Comparison of the Effects of Lamotrigine and Valproate on the Pentylenetetrazole-Induced Seizures and Behaviour of Immature Rats GÖL MF, ERDOĞAN FF, KÜÇÜK A, GÖLGELİ A...................................................................................................................................................................120

OLGU SUNUMLARI / CASE REPORTS Seizure Induced by Extended-Release Bupropion Used for Smoking Cessation at Early Term and Therapeutic Dose Sigara Bırakmada Kullanılan Yavaş Salınımlı Bupropionun Erken Dönem ve Terapötik Dozda Neden Olduğu Nöbet ÖZÖZEN AYAS Z, AKSOY GÜNDOĞDU A............................................................................................................................................................................127 Arı Sokması Sonrası Epileptik Nöbet: Olgu Sunumu Epilepsy After Bee Sting: Case Report POLAT CÇ, YÜCEL S, TAN T, ÖZIŞIN KARAMAN HI............................................................................................................................................................130

EDİTÖRE MEKTUP / LETTER TO THE EDITOR Epilepsi Hastalarında Evlenme ve Çocuk Sahibi Olma Sorunsalı Marriage and Having Children Problem in Epilepsy Patients KAPLAN C......................................................................................................................................................................................................................................132


Yazarlara Bilgi EPİLEPSİ EPİLEPSİ Dergisi, Türk Epilepsi ile Savaş Derneği’nin yayın organıdır. Epilepsi hastalığı konusunda bilimsel birikime katkısı olan klinik ve deneysel çalışmaları, editöryel yazıları, klinik olgu sunumlarını ve bu konulardaki teknik katkılar ile son gelişmeleri yayınlar. Derleme türü yazılar sadece dergi editöryel kurulu tarafından belirlenmiş konular üzerinde, belirlenmiş yazarlara davetiye gönderilmek suretiyle kabul edilir. Dergi yılda üç sayı yayınlanır (Mart, Temmuz, Kasım). Türkçe ve İngilizce tam metinlere Genel Ağ (Internet) ulaşımı ücretsizdir (www.turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=tur). YAZILARIN TESLİMİ Epilepsi Dergisi online gönderilen yazıları kabul etmektedir. Ancak makalelerin daha geniş kitlelere ulaşabilmesi için İngilizce olması tavsiye edilir. Kullanıcılar yazılarını göndermeden önce derginin internet sitesini (http://www.epilepsidergisi.com) ziyaret ederek bir hesap oluşturmalıdır. İSTENEN DOSYA TÜRLERİ VE MİNİMUM YAZI TESLİM GEREKLİLİKLERİ Elektronik gönderim sistemiyle yazıların tesliminden önce aşağıdaki formatlama özelliklerine göre ayrı ayrı MS Word (.doc) ve Adobe (.pdf ) dosyaları hazırlanmalıdır. Başvuru mektubu ve başlık sayfası olmayan hiçbir yazı kabul edilmeyecektir. 1. Başvuru mektubu: Her türden yazının gönderimi mutlaka bir başvuru mektubunu içermelidir. Başvuru mektubunda yazar(lar) başlık, yazının türü ve yazının gönderim kategorisi ve gönderilen çalışmanın daha önce bir bilimsel bir toplantıda sunulup sunulmadığını belirtmelidir. Bu başvuru mektubu yazı EPİLEPSİ Dergisi tarafından incelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama içermelidir. Ayrıca başvuru mektubunun alt kısmında yazışmadan sorumlu yazarın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri verilmelidir. Başvuru mektubu yazışmadan sorumlu yazar tarafından imzalanmalı, tarayıcıdan geçirilmeli, yazının diğer dosyalarıyla birlikte jpg veya .pdf formatında sunulmalıdır. Başvuru mektubu aşağıdaki gibi düzenlenmelidir: a. Başlık, yazının türü. b. İncelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama. c. Yazışmadan sorumlu yazar(lar)ın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri. d. Yazışmadan sorumlu yazarın imzası. 2. Başlık Sayfası: Gönderilen tüm yazı türleri başlık sayfası dosyasına dahil edilmelidir. Lütfen başlık sayfanızı aşağıdaki unsurları da içeren ayrı bir elektronik dosya şeklinde hazırlayın. a. Yazının başlığı. b. Yazar (Yazarların listesi) lütfen yazarların tam adlarını ve her bir yazar için en fazla iki akademik dereceyi belirtin. Bir kurumda üyelik gibi onursal bağlantıları bu listeye dahil etmeyin. c. Her bir yazarın çalıştığı anabilim dalı veya bölüm, kurum, şehir ve ülke gibi bağlantıları. d. Yazışmalardan sorumlu yazarın (yazarların) tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi gibi iletişim bilgilerini kaydedin. e. Fon tedariki veya başka mali destek hakkında bilgi verilmelidir. f. Çıkar çatışması beyanı: Başlık sayfasının en alt kısmında çıkar çatışması beyanı bulunmalıdır. Lütfen, her bir yazar için ICMJE önerilerine (ICMJE Recommendations) uygun biçimde tüm potansiyel çıkar çatışmaları listesi kaydedilmelidir. Çıkar çatışması yoksa lütfen “Çıkar çatışmaları: Beyan edilmemiştir” ibaresini koyun. 3. Özetler: Özetler sayfasına yazar(lar) sırasıyla özet ve anahtar sözcükler (en az 3 sözcük) yazılmalıdır. Anahtar sözcüklerin Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) standartlarına uygun ve Türkiye Bilim Terimleri’nden (http://www.

bilimterimleri.com) seçilmiş olması gerekmektedir. 4. Ana Metin: Gönderilen her yazı türü için bir ana metin dosyası bulunmalıdır. Bu dosya başlık, özetler sayfası, yazınızın ana metni ve tek bir elektronik dosya haline getirilmiş kaynaklar bölümünü içermelidir. Kaynaklar bölümünden sonra tablolar da ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Ana metnin yapısı yazının türüne göre farklılık gösterir. a. Tablolarla birlikte veya yalnız başına özetler, anahtar sözcükler, ana metin, kaynakları içeren bu birleşik dosya orijinal yazının kimliklerin gizlenmiş olduğu versiyonudur. Yazarların adları, akademik ünvanları, kurumları ve adresleri yazılmaz. Yazının değerlendirme süreci istisna olmak üzere, yazara (yazarlara) ilişkin herhangi bir bilgi içeren yazılar farkına varılır varılmaz rededilecektir. 5. Tablolar: Verileri özetleyen tablolar herhangi bir şablon kullanmaksızın net biçimde formatlandırılmalıdır. Tablolardaki veriler tümüyle metin içinde belirtilmemelidir. a. Tablolar ardışık sırayla numaralandırılmalıdır. b. Metinde her bir tabloya referans verilmiş olunmalıdır. c. Her bir tablonun numarası ve başlığı tablodan önce her sayfanın başına yazılmalıdır. d. Tablolar kaynaklar bölümünden sonra ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Tablolar MS Word (.doc) formatında yüklenmeli ve elektronik dosya buna göre adlandırılmalıdır (Tablolar_xxx_vx.doc). Tablolar pdf, jpeg veya başka bir formatta yüklenmemelidir. e. Tabloları asıl ilgi çekici karşılaştırmalar yatay olarak soldan sağa (standart okuma sırası) olacak şeklinde hazırlayın. Her bir sütun ve yatay sırada sayıları ve uygun görüldüğünde toplam sayıları belirtin. 6. Şekiller: Yazıda şekiller varsa, her yazı türü için her bir Şekil ayrı bir dosya halinde yüklenmelidir. Şekil/görüntülerdeki bilgiler tümüyle tekrar edilmemeli, metinde şekil/görüntüye gönderme yapılmalıdır. a. Teknik gereklilikler i. Şekil alt yazıları kaynaklar bölümünden sonra ayrı bir sayfada belirtilmelidir. ii. Yazı gönderimi sırasında şekillerin hepsi metin dosyasından ayrı bir dosyaya yüklenmeli ve buna göre adlandırılmalıdır (Şekil 1_xxx; Şekil 2_xxx). iii. Şekillerin içine herhangi bir alt yazı veya başlık dahil edilmemelidir. iv. Resimler JPEG, EPS veya TIFF formatında saklanmalıdır. v.

Lütfen fotograflar ve şekilleri en azından 300 nokta/inç çözünürlükte gönderin. TIFF veya EPS formatında gönderilen şekilleri son derece kolay işlemekteyiz.

b. İçeriğe ilişkin gereklilikler i. Verilerin özetlerini gösteren grafikler (örn: pasta grafikleri ortalamaların çubuk grafikleri) yerine, verilerin dağılımını (örn: serpme grafikleri, tek yönlü grafikler, kutu grafikleri) gösteren grafikleri tercih etmekteyiz. Araştırma sonuçları için genellikle pasta grafikleri kullanılmamalıdır. ii. İkişer ikişer eşleşen veriler toplanmışsa (öncesi ve sonrası veya aynı nesnenin 2 farklı ölçümü) verilerin bu içsel eşleşmesini gösteren bir grafik formatını seçin. Bu veriler yine eşleşmeli gösterilmelidir. iii. Arka planda kılavuz çizgiler ve bilgilendirme amaçlı olmayan başka formatlar (örn: fazladan 3-boyutlu formatlar, arka plan gölgelendirme) kullanmaktan kaçının. Veriler 3-boyutlu ifade edilmeye uygun değilse grafikler de 3-boyutlu olmamalıdır. iv. Grafikler içine yatay ve dikey çizgiler çizmeyin. v. Farklı farklı ölçümleri devamlı bir çizgi şeklinde değil tek tek noktalar halinde gösterin.


vi. Uygun yerlerde standart hata yerine (SE), %95 GA güven aralıkları kullanın. vii. Grafiklerde eksenler “0” noktasından başlamalı, başlamıyorsa bu durum eksende boşlukla gösterilmelidir. viii. Olabilirlik oranları bir logaritmik ölçek üzerinde göstermelisiniz. ix. Sağkalım eğrileri risk altındakilerin sayısını x ekseni altında göstermelisiniz. c. Etik gereklilikler i. Fotoğrafın sahibi ve/veya fotografı çekilen hasta onam formunu imzamalıdır. İzin alınmadan başka kaynaklardan şekiller kopyalanmamalıdır. 7. Açıklamalar, izinler ve imzalar a. Çıkar Çatışması Formu: Esas ilgilenilen konuya (hastaların iyilik hali veya araştırmanın geçerliliği) ait mesleki bir karar ikincil bir ilgi kaynağından (örn maddi kazanç) etkilenebildiğinde çıkar çatışması söz konusudur. Finansal ilişkiler kolayca saptanabilir. Ancak kişisel ilişkiler veya rekabetler, akademik yarışmalar veya entelektüel inanışlar nedeniyle de çatışmalar oluşabilmektedir. Çatışma gerçek veya potansiyel olabilir. En güvenli süreç Editöre tam olarak beyan etmekten geçer. Çatışmaları açıklamamak bir Erratum (yazım hatası) hatta yazının geri çekilmesine yol açabilmektedir. EPİLEPSİ Dergisine gönderilen yazıların hepsinde potansiyel veya halen mevcut çıkar çatışmaları olduğu düşünülen tüm ilişkilerin beyan edilmiş olması gerekir. Yazarların hepsinden çıkar çatışmalarını beyan etmeleri istenir. b. Hasta Onam Formu: Hayatta olan tanımlanabilir bir hastaya ait kişisel bilgilerin yayınlanması hasta veya hamisinin açıkça onam vermesini gerektirir. Yazarlardan Kaynaklar menüsündeki Formlar, Şablonlar ve Örnekler sayfasında bulunan standart bir hasta onam formunu kullanmalarını bekleriz. c. Telif Hakkının Nakli Formu: Yazarların tümünden telif hakkının nakli formunu doldurmaları istenir. YAZININ FORMATLANMASI Yazının formatı 2013 Ağustosunda güncellenmiş ICMJE Tıp dergilerinde Bilimsel Çalışmaların Yürütülmesi, Raporlanması, Yayına hazırlanması ve Yayınlanması (ICMJE-Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals) kriterlerine uyumlu olmalıdır. Derginin formatına uymayan yazılar daha fazla gözden geçirilmeden düzelti için yazara iade edilecektir. O halde zaman ve emek kaybından kaçınmak için dergi gönderim kuralları dikkatlice gözden geçirilmelidir. Yazının çatısı WAME kılavuzlarıyla (guidelines of WAME) uyumlu olmalıdır. Genel Format 1. Genel Yazı Stili: o Yazı Microsoft WordTM formatında tek sütun halinde yazılmalıdır. Tıbbi jargonlardan kaçınmak için her çaba gösterilmelidir. 2. Tanıtıcı Bilgilerin Gizlendiği İlk Gözden Geçirme: Yazarların adları ve akademik ünvanlar, kurumlar ve adresler gibi tanımlayıcı bilgiler gizlenir. Yazara (yazarlara) ait herhangi bir bilgi içeren yazılar rededilecektir. 3. İlaçlar: İlaçların jenerik adları kullanılmalıdır. Dozlar ve uygulama yolları belirtilmelidir. Ana metinde bir ilaç, ürün, bilgisayar donanım veya yazılımından söz edildiğinde, ürünün adı, üreticisi, firmanın bulunduğu il ve ülke gibi ürün bilgileri aşağıdaki formata göre parentez içinde belirtilmelidir [“Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, ABD)]” 4. Kısaltmalar: En gerekli olanlar dışında kısaltma kullanılmasını teşvik etmemekteyiz. Yazar için kolaylık olabilmesine rağmen kısaltmalar genellikle okuyucunun yazıyı kolayca anlamasını engeller. Kısaltmaların tümü ilk kez kullanıldığı anda tanımlanmalı (hem özette, hem de ana metinde) ve kısaltmalar tanımlamadan sonra parentezler içinde gösterilmelidir. Yazarlar başlık ve özette kısaltmalar kullanmaktan kaçınmalı, ana metinde de

kullanımları sınırlandırılmalıdır. (http://www.epilepsidergisi.com/ ?p=yazarlarabilgi) 5. Ondalık noktalar veya virgüller: Ondalık sayılar tam sayılardan noktalarla ayrılmalıdır. Yazı boyunca ondalık sayılar için virgül kullanmayınız. 6. Kaynaklar: Kaynaklar metin içinde ilk kez yazıldığı sırayla art arda numaralandırılmalıdır (6 yazardan sonra ve ark. kullanın). Özetleri kaynak göstermekten veya kamu kaynaklarında mevcut olmayan esaslı bilgiler sağlamadıkça “kişisel konuşmadan” alıntı yapmayın. Kaynak göstermeye ilişkin örnekler aşağıda gösterilmiştir: o Makale: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Kitap: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Kitaptan bölüm: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Kurslar ve konferanslar (yayınlanmamış): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: International Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Kişisel İletişim: Kişisel iletişimlerin kullanımından kaçınmalıdır. Gerektiğinde, kaynaklar bölümüne o kişinin adı, akademik ünvanı, iletişimin ay ve yılı ilave edilmelidir. Yazıya referans gösterilen kişinin izin mektubu eklenmelidir. YAZI TÜRLERİ VE SPESİFİK FORMATLAMA KILAVUZLARI Makalenin türü, formatlama ve yazının sözcük sayısı dahil kullanılması gereken kılavuzları belirlediğinden yazı gönderiminde ilk adım makalenin türünün tanımlanmasıdır. Araştırma Makalesi: Epilepside temel bilimler ve klinik araştırmalara ait özgün çalışmalar: Bu makaleler randomize kontrollü çalışmalar, gözleme dayalı çalışmaları (kohort, olgu-kontrollü veya kesitsel), tanısal doğruluk çalışmaları, sistematik derlemeleri ve metaanalizleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları, deneysel hayvan çalışmaları veya başka klinik ve deneysel çalışmaları içerebilir. Araştırma makaleleleri aşağıda belirtilen sayfaları, bölümleri ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlanmış dosyaları içermelidir: 1. Özetler Sayfası: Hem İngilizce hem de Türkçe özetlerin olması gerekir. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve aşağıdaki alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Amaçlar, Gereç ve Yöntemler (çalışma tasarımıyla birlikte), Bulgular ve Sonuç (olgu kontrollü çalışma, kesitsel çalışma, kohort çalışması, randomize kontrollü çalışma, tanısal doğruluk çalışmaları, metaanalizler, ve sistematik derleme, hayvan deneyleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları vs). İstatistiksel analize göre bulgularınızın önemini vurgulayın ideal olarak etki büyüklüğü ve başlıca sonuçlar için güven aralıklarını da bulgulara dahil edin. 2. Ana Metin: Ana metin şu alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Giriş, Gereç ve Yöntemler, Bulgular, Tartışma, Teşekkür, Kaynaklar, Tablolar ve Şekil Alt Yazıları. a. Giriş: Üç paragraflı yapı kullanılmalıdır. Çalışma konusuna ilişkin arka plan bilgileri (1. paragraf ), çalışmanın bağlamı ve çıkarımları (2. paragraf ), çalışmanın varsayımları ve hedefleri (3. paragraf ). Arka plan: Ortamı oluşturan ve sizi konuyu araştırmaya sevk eden koşullar veya tarihsel bağlamı tanımlayın. Bağlam: Araştırmanızın niçin önemli olduğunu, potansiyel çıkarımlarının neler olduğunu, ilk paragrafta ortaya atılan konularla ilişkisini, bu spesifik araştırmanın niçin bir sonraki mantıksal adım olduğunu, çalışmanın hedeflerini anlatın ve araştırmanın spesifik amacını veya varsayımını ve birincil sonuç ölçümünüzü açıkça belirtin. b. Gereç ve Yöntemler: Yöntem bölümü özgün araştırma makalelerinin


en önemli bölümlerinden biri olup yeterince detaylandırılmalıdır. Araştırma yöntemi, çalışma örneği, uygulanmış analizler, kullanılan ticari istatistik programları, ölçüm ve değerlendirmelerin ayrıntıları (örn: biyokimyasal test cihazları ve kitlerin markası ve modeli) tümüyle açık ve net biçimde belirtilmelidir. Prospektif çalışmalar için yerel etik komite ve diğer onay veren yetkili kurumların adları da Yöntemler bölümünde verilmelidir. Yöntemler bölümü mantıksal ve ardışık alt başlıklar şeklinde düzenlenmelidir. c. Bulgular: Çalışma popülasyonunun demografik özellikleri ve hipotez testinin ana ve ikincil bulguları da kaydedilmelidir. Bu bölümde bulguları yorumlamaktan ve literatür bulgularını tartışmaktan kaçınılmalıdır. Analizlerde edinilmiş olabildiğince çok veriyi bir bütün olarak mümkünse grafikler halinde sunun. Testlerde kullanılan istatistikler temelinde bulguların önemini vurgulayın. Bunun için ideal olarak her bir sonuç için etkinin büyüklüğü ve ilişkili %95 güven aralıklarından yararlanın. d. Tartışma: Çalışmanın birincil ve ikincil sonuçları kısaca sunulmalı, literatürdeki benzer bulgularla karşılaştırılmalıdır. Bu bölümde yoğun arka plan bilgileri vermektem kaçınılmalıdır. Yalnızca sonuçlarınızın yorumlanmasıyla doğrudan ilişkili yayınlanmış makaleleri göz önünde bulundurun ve bunları çalışma bağlamına dahil edin. İstatistiksel anlamı klinik önemden fazla vurgulamayın. Bulgularınızı araştırmanızda açıkça incelemediğiniz toplumlar ve koşullara uyarlamayın. Yöntemler ve Bulgular bölümlerinde formel bir maliyet-etkililik analizi sunmadıysanız maliyet ve ekonomik yarar konularında iddialarda bulunmayın. Bir sonraki aşamanın ne olduğunu spesifik olarak belirtmeden. “Daha fazla araştırma gereklidir” önerisinde bulunmayın. İsterseniz “Geriye baktığımızda …” ile başlayan bir paragraf ilave edip içtenlikle çalışmayı tekrarlama fırsatı verilseydi neleri farklı yapmak isterdiniz konusunu tartışarak başkalarının da deneyimlerinizden bir şeyler öğrenebilmesini sağlayabilirsiniz. e. Limitasyonlar: Çalışmanın limitasyonları tartışma sonunda ayrı bir paragraf içinde “Limitasyonlar” altbaşlığı altında belirtilmelidir. Sonuçlarınızın içsel ve dışsal geçerliliğini tehdit eden etmenler de dahil olmak üzere çalışmanızın limitasyonlarını açıkça tartışın. Mümkünse her bir yanlılığın boyut ve yönünü ve sonuçların yorumlanmasını nasıl etkileyebildiğini inceleyin. f. Sonuç: Çalışmanın bulguları ışığında net bir sonuca varılmalıdır. Çalışma sonuçlarının güncel klinik uygulamalar üzerine potansiyel etkileri tek bir cümleyle belirtilmelidir. Çalışmanın sonuçlarıyla desteklenmeyen çıkarımlarda bulunmaktan kaçınılmalıdır. g. Teşekkür: h. Kaynaklar: Kaynaklar ayrı bir sayfada belirtilmelidir. i. Şekil Alt yazıları: Şekil alt yazıları ayrı bir sayfada ana metin içinde belirtilmeli ve bu sayfa ana metin dosyasının sonuna konmalıdır. j. Tablolar: Ana metin dosyasının sonuna ayrı sayfalar veya ayrı bir dosya şeklinde konmalıdır. k. Şekiller: Ana metin dosyasının içine konmamalı ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlandığı gibi ayrı dosyalar halinde yüklenmelidir. l. Etik ve İnceleme Kurulunun Onayı: Yazınız orijinal araştırma ise bir kurumsal inceleme veya etik kurul tarafından onaylandığı veya muaf tutulduğunu doğrulamanız istenecektir. EPİLEPSİ Dergisi onaylanmamış veya muaf tutulmamış yazılara daha fazla dikkate almayacaktır. (Yalnızca daha önce IRB (bağımsız etik kurul) onay veya muafiyeti bulunan üçüncü tarafların anonim veri tabanlarının analizleri bu kapsamın dışındadır.) Olgu Raporları: Nöroloji/epilepsi pratiğinde nadiren rastlanılan ve eğitsel değeri olan klinik olgular veya komplikasyonların kısa anlatımlarıdır. Mevcut literatürde daha önce belgelenmemiş klinik durumları, klinik belirtileri veya komplikasyonları, bilinen tedavi rejimlerinin raporlanmamış yan veya advers etkileri konusunda ileri araştırmayı tetikleyebilen bilimsel bulgular göz

önünde bulundurulacaktır. Olgu raporlarının özetleri 150 sözcüğü geçmemeli, ayrı bir sayfaya yazılmalı ve yapılandırılmamalıdır. Olgu serilerinin ana metni aşağıdaki alt başlıklar altında yapılandırılmalıdır: Giriş, Olgu Sunumları, Tartışma ve Kaynaklar. Kısa Rapor: İlk elde edilen veriler, bulgular veya ileri araştırmaların gerekliliğini gösteren küçük çaplı çalışmaların orijinal raporları. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve araştırma makalesi şeklinde yapılandırılmalıdır. Limitasyonları, en fazla 6 yazar, 4000 sözcük (kaynaklar, tablolar ve şekil alt yazıları dahil) 15 kaynak, 4 tablo ve/ veya şekli içerir. Bu kısıtlamalardan başka, araştırma makalelerin tüm formatları, onay, etik ve yazım kılavuzları kısa raporlar için de geçerlidir. Derleme Makalesi: Derleme türündeki makaleler, sadece derginin editörleri tarafından belirlenen konularda belirlenen yazar(lar) davet edilmek suretiyle kabul edilmektedir. Derleme, güncel epilepsi uygulamasına ilişkin ulusal ve uluslararası literatürü gözden geçiren kapsamlı makalelerdir. Diğer yazarlar derleme makalelerini göndermeden önce editörle iletişime geçmelidir. Derleme makalesi en fazla 2 yazarlı olmalı, kaynaklar, tablolar ve şekil altyazıları dahil 4000 sözcüğü geçmemelidir. Kaynakların sayısı sınırlandırılmamıştır. Editöre Mektup: EPİLEPSİ Dergisi veya başka dergilerde yayınlanmış makalelere ilişkin düşünceler, yorumlar ve önerileri içerir. Mektuplar en fazla 1.000 sözcük içermelidir. Bu tek yazarlı yazılar için en fazla 5 kaynağın referans gösterilmesine izin verilir. Özet yazılması gerekmemektedir. YAZAR KATKI VE İNSAN VE HAYVAN HAKLARI BİLDİRİMİ Bilimsel katkı ve sorumluluklar, ilgili herhangi bir finansal ya da çıkar çatışması varsa belirtilmelidir. Sorumlu yazar, çalışmanın ve yayının hazırlanmasına katkıda bulunan yazarların adlarını içeren formu imzaladıktan sonra yayıncıya göndermelidir. İnsan deneyleri rapor edilirken, yazarlar prosedürlerin 1975 Helsinki Deklerasyonu-2000, 2008 yılında revize edilen- uyarınca insan deneylerinden (kurumsal ve ulusal) sorumlu etik standartlara uygun olarak olup olmadığı belirtmelidir. Hayvanlar üzerindeki deneyler rapor edilirken, yazarlar laboratuvar hayvanlarının bakımı ve kullanımı için kurumsal ve ulusal rehberi uygulayıp uygulamadığını belirtmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Yazar Katkı ile İnsan ve Hayvan Hakları Bildirimi Formu) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. BİLGİLENDİRİLMİŞ ONAM BİLDİRİMİ Bilimsel amaç için gerekli olmadığı sürece, yazılı açıklamalarda, fotoğraflarda ve soy ağacında hastaların isimleri, baş harfleri veya hastane numaralarını içeren tanıtıcı bilgiler yayınlanmamalıdır ve hasta (ailesi ya da vasisi) yayınlanması için yazılı bilgilendirilmiş onam vermelidir. Bu amaç için bilgilendirilmiş onam, tanımlanabilir bir hastaya yayınlanacak makalenin gösterilmesini gerektirir. Yazarlar, yazıma destek sağlayan kişileri belirtmeli ve bu destek için fon kaynağını açıklamalıdır. Tanıtıcı detaylar eğer gerekli değil ise göz ardı edilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz ve hasta veya yakınına formu imzalamalarını rica ettiğiniz formun (Bilgilendirilmiş Onam Bildirimi Formu) çıktısını alın, faks ile veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. TELİF HAKLARI VE ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ Yazarlar makalede bahsedilen materyal ile ilgili herhangi bir finansal kuruluş ile herhangi bir çıkar çatışması olmadığını belirtmelidir. Kabul edilen makaleler için, tüm yazarlar tarafından imzalanmış telif hakkı formu gönderilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Telif Hakkı Devir Formu ve Çıkar Çatışması) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. YAYIN ÜCRETİ EPİLEPSİ erişme açık bir dergidir. Online olarak derginin web sayfasından yazılara ücretsiz olarak ulaşılmaktadır. Yayınlanan sunumlar için yazarlardan herhangi bir ücret talep edilmez.


Instructions to Authors EPILEPSI EPILEPSI is an official publication of the Turkish Epilepsy Society. It is a peer-reviewed periodical that considers for publication clinical and experimental studies, case reports, technical contributions, and letters to the editor. Published three times a year (March, July, and November). Free full-text articles in Turkish and English are available at www. turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=eng. SUBMITTING MANUSCRIPTS EPİLEPSİ accepts online manuscript submission. Users should visit journal’s web site and create an account before submitting their manuscripts. REQUIRED FILETYPES AND MINIMUM SUBMISSION REQUIREMENTS Before submission via electronic submission system, a number of separate MS Word (.doc) and Adobe (.pdf ) files should be prepared with the following formatting properties. No submissions will be accepted without a Cover Letter and a Title Page. 1. Cover Letter: A cover letter file should be included in all types of manuscript submissions. On the cover letter, the author(s) should present the title, manuscript type and manuscript category of the submission, and whether the submitted work had previously been presented in a scientific meeting. The cover letter should contain a statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration by EPILEPSI Journal. In addition, the full name of the corresponding author and his/her contact information including the address, phone number and e-mail address should be provided at the bottom of the cover letter. The cover letter should be signed by corresponding author, scanned and submitted in .jpg or .pdf format with other manuscript files. The order of a cover letter should be as follows: a. Title, manuscript type. b. Statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration. c. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. d. Signature of the corresponding author. 2. Title Page: A title page file should be included in all types of manuscript submissions. Please prepare your title page as a separate electronic file, including the following elements: a. Title of the manuscript b. Author(s) list, please list their full names and up to 2 academic degrees per author; do not include honorary affiliations, such as fellow status in an organization. c. Affiliation(s) of each author, including department or division, institution, city, country. d. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. e. Funding or other financial support should be acknowledged. f. Conflict of interest statement: A conflict of interest statement should be provided in bottom of the title page. Please list of all potential conflicts of interest for each author, in accordance with ICMJE recommendations. In case of no conflicts of interests, please provide a statement such as: "Conflicts of Interest: None declared". 3. Abstracts: On the abstracts page, the author(s) should present abstract and keywords (at least three) in this order. Turkish and English keywords should be chosen from Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) and Türkiye Bilimler Terimleri (http://www.bilimterimleri.com). 4. Main Text: A main text file should be included in all types of manuscript submissions. This file should include title, abstracts page, main text of your manuscript, and the references section

combined into a single electronic file. Tables can be included in this file as separate pages after References section, or may be uploaded separately as you prefer. Structure of the main text differs between manuscripts types. a. This combined file with the sections of abstracts, keywords, main text, references with/without tables should be a blinded version of the original manuscript. The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Apart from the stage of the manuscript evaluation process, manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected as soon as it is noticed. 5. Tables: Tables summarizing the data should be clearly formatted without using any templates. Data presented in the tables should not be included in its entirety in the text. a. Tables must be numbered consecutively. b. Each table must be referred to in the text. c. Number and title of each table should be written at the top of each page before the table. d. Tables can be included in main text file as separate pages after references section, or may be uploaded separately as you prefer. If you prefer a separate file, tables should be uploaded in MS Word (.doc) format and the electronic file should be named accordingly (Tables_xxx_vx.doc). Tables should not be uploaded as pdf, jpeg or else. e. Arrange tables so that the primary comparisons of interest are horizontal, left-to-right (the standard reading order). Provide the N for each column or row and marginal totals where appropriate. 6. Figures: If the manuscript includes figures then each figure should be uploaded as a separate file in all types of manuscript submissions. The information contained in the figure/image should not be repeated in its entirety, however reference to the figure/image must be referred in the text. a. Technical requirements i. Figure legends should appear on a separate page after the references section. ii. During submission, all figures must be uploaded in a separate file from the text file and should be named accordingly (Figure1_xxx; Figure2_xxx). iii. No legends or titles should be included in the figures. iv. Pictures should be saved in JPEG, EPS or TIFF format. v. Please submit photographs and figures with a resolution of at least 300 dots per inch. Figures are easiest for us to process if submitted in TIFF or EPS format. b. Content requirements i. We prefer graphics that show the distribution of data (eg, scatterplots, 1-way plots, box plots) to those showing summaries of data (eg, pie charts, bar graphs of means). Pie charts generally should not be used for research results. ii. If the data collected are paired (eg, pre and post, or 2 different measures on the same subject), then choose a graphical format that conveys the inherent pairing of the data. iii. Avoid background gridlines and other formatting that do not convey information (eg, superfluous use of 3-dimensional formatting, background shadings). Graphs should not be 3-D unless the data are. iv. Omit internal horizontal and vertical rules. v. If measurements are discrete, display as discrete points rather than a continuous line. vi. 95% CIs should be provided whenever appropriate (rather than SE)


vii. For graphs, axes should begin at zero; if they do not, a break should be shown in the axis. viii. Odds ratios should be displayed on a logarithmic scale. ix. Survival curves should include number at risk below x axis c. Ethical requirements i. The owner and/or subject of the photograph must sign the patient consent form. ii. Figures should not be reproduced from other sources without permission 7. Statements, permissions, and signatures: a. Conflict of Interest Form: A conflict of interest exists when professional judgment concerning a primary interest (such as patients’ welfare or validity of research) may be influenced by a secondary interest (such as financial gain). Financial relationships are easily identifiable, but conflicts can also occur because of personal relationships or rivalries, academic competition, or intellectual beliefs. A conflict can be actual or potential, and full disclosure to The Editor is the safest course. Failure to disclose conflicts might lead to publication of an Erratum or even to retraction. All submissions to EPİLEPSİ must include disclosure of all relationships that could be viewed as presenting a potential or actual conflict of interest. All authors are required to provide a conflict of interest statement and should complete a standard form. b. Patient Consent Form: Publication of any personal information about an identifiable living patient requires the explicit consent of the patient or guardian. We expect authors to use a standard patient consent form. c. Copyright Transfer Form: All authors are required to provide a copyright transfer from with complete a standard form. MANUSCRIPT FORMATTING Manuscript format must be in accordance with the ICMJERecommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals(updated in August 2013). Papers that do not comply with the format of the Journal will be returned to the author for correction without further review. Therefore, to avoid loss of time and work, authors must carefully review the submission rules. Manuscript structure should be complient with the guidelines of WAME. General Format 1. General Style: o The manuscript should be typed in a Microsoft Word™ file, singlecolumn format, Every effort should be made to avoid medical jargon. 2. For the Blind Initial Review: The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected. 3. Drugs: Generic names for drugs should be used. Doses and routes for the drugs should be stated. When a drug, product, hardware, or software mentioned within the main text product information, including the name of the product, producer of the product, city of the company and the country of the company should be provided in parenthesis in the following format: “Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, USA)” 4. Abbreviations: We discourage the use of any but the most necessary of abbreviations. They may be a convenience for an author but are generally an impediment to easy comprehension for the reader. All abbreviations in the text must be defined the first time they are used (both in the abstract and the main text), and the abbreviations should be displayed in parentheses after the definition. Authors should avoid abbreviations in the title and abstract and limit their use in the main text. (http://www.epilepsijournal.com/?p=Instruction_to_ Authors) 5. Decimal points or commas: Decimal numbers should be separated from the integers with points. Commas should not be used in decimals throughout the manuscript. 6. References: References should be numbered consecutively in the order in which they are first mentioned in the text (6 authors then "et

al"). Avoid referencing abstracts, or citing a "personal communication" unless it provides essential information not available from a public source. Examples of Referencing are as follows: o Article: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Book: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Book Chapter: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Courses and Lectures (unpublished): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: National Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Personal Communication: Use of personal communications should be avoided. If necessary, the person's name, academic title, and the month and year of the communication should be included in the reference. A letter of permission from the person referred to should accompany the manuscript. o Please check Resources for Authors page for more information. MANUSCRIPT TYPES AND SPECIFIC FORMATTING GUIDELINES Identification of article type is the first step of manuscript submission because article type dictates the guidelines that should be used, including formatting and word limits of the manuscript. The main categories are outlined below: Research Article: Original studies of basic or clinical investigations in epilepsy. These articles can include randomized controlled trials, observational (cohort, case-control or cross-sectional) studies, destructive studies, diagnostic accuracy studies, systematic reviews and meta-analyses, nonrandomized behavioral and public health intervention trials, experimental animal trials, or any other clinical or experimental studies. Submission of research articles should include below mentioned pages, sections and files as defined above in required filetypes section: 1. Abstracts Page: Both English and Turkish (if relevant) abstracts are required. Abstracts should not exceed 250 words and should be structured with the following subheadings: Objectives, Material and Methods (with design), Results, and Conclusion (case control study, cross sectional study, cohort study, randomized controlled trial, diagnostic accuracy study, meta-analysis and systemic review, animal experimentation, non-randomized study in behavioral sciences and public health, etc.). In your results emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally including the size of effect and its confidence intervals for the principal outcomes. 2. Main Text: The main text should be structured with the following subheadings: Introduction, Material and Methods, Results, Discussion, Acknowledgments, References, Tables, and Figure Legends. a. Introduction: A three-paragraph structure should be used. Background information on study subject (1st paragraph), context and the implications of the study (2nd paragraph) and the hypotheses and the goals of the study (3rd paragraph). Background: Describe the circumstances or historical context that set the stage and led you to investigate the issue. Context: Describe why your investigation is consequential. What are its potential implications? How does it relate to issues raised in the first paragraph? Why is this specific investigation the next logical step? Goals of the study: Clearly state the specific research objective or hypothesis and your primary outcome measure. b. Material and Methods: The method section, is one of the most important sections in original research articles, and should contain sufficient detail. The investigation method, study sample, analyses performed, commercial statistical programs used, details of


measurement and evaluation (e.g.: make and model of biochemical test devices and kits) should all be clearly stated. The names of local ethics committee or other approving bodies should be provided in Methods section for prospective studies. The Methods section should be organized with logical and sequential subheadings. c. Results: The demographic properties of the study population, the main and secondary results of the hypothesis testing must be provided. Commenting on the results and discussing the literature findings should be avoided in this section. Present as much data as possible at the level of the unit of analysis, graphically if possible. Emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally using size of effect and associated confidence intervals for each outcome. d. Discussion: The main and secondary results of the study should briefly presented and compared with similar findings in the literature. Providing intensive background information should be avoided in this section. Consider only those published articles directly relevant to interpreting your results and placing them in context. Do not stress statistical significance over clinical importance. Avoid extrapolation to populations or conditions that you have not explicitly studied in your investigation. Avoid claims about cost or economic benefit unless a formal cost-effectiveness analysis was presented in the Methods and Results sections. Do not suggest "more research is needed" without stating what the specific next step is. Optionally, you may include a paragraph "In retrospect, . . ." to candidly discuss what you would do differently if given the opportunity to repeat the study, so others can learn from your experience. e. Limitations: The limitations of the study should be mentioned in a separate paragraph subtitled as the "Limitations" in the end of the discussion. Explicitly discuss the limitations of your study, including threats to the internal and external validity of your results. When possible, examine the magnitude and direction of each bias and how it might affect the interpretation of results. f. Conclusion: A clear conclusion should be made in the light of the results of the study. The potential effects of the results of the study on the current clinical applications should be stated in a single sentence. Inferences that are not supported by the study results should be avoided. g. Acknowledgments: h. References: References section should be in a separate page. i. Figure Legends: Figure legends should be included in the main text in a separate page and this page should be the at the end of the main text file. j. Tables: At the end of the main text file as separate pages or as a separate file. k. Figures: Should not be included in the main text file and should be uploaded as separate files as with the properties describes above in required filetypes section: l. Ethics or Review Board Approval: If your manuscript involves original research, you will be asked to verify approval or exemption by an institutional review or ethics board. EPİLEPSİ Journal will be unable to further consider manuscripts without approval or formal exemption. (The only exceptions are for analyses of third party anonymized databases which already have pre-existing IRB approval or exemption.) Case Reports: Brief descriptions of clinical cases or the complications that are seldom encountered in neurology/epilepsy practice and have an educational value. Consideration will be given to articles presenting clinical conditions, clinical manifestations or complications previously undocumented in the existing literature and unreported side of adverse effects of the known treatment regimens or scientific findings that may trigger further research on the topic. Abstracts of case reports should mainly include information about the case, should not exceed 150 words, must be on a separate page and should be unstructured. The main text of Case Series should be structured with the following subheadings: Introduction,

Case Presentations, Discussion and References. Brief Report: Original reports of preliminary data and findings or studies with small numbers demonstrating the need for further investigation. Abstracts should not exceed 250 words and structured as research articles. Limitations include: maximum 6 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends), 15 references, 4 tables and/or figures. Besides these constraints, all the formatting, approval, ethics and writing guidelines of research articles also applies to brief reports. Review Article: The editors may invite authors to comment on specific topics related to the study of epilepsy. Other authors should contact the editor prior to submission of review articles. Maximum 2 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends). There is no limit to the number of references. Letter to the Editor: Opinions, comments and suggestions made concerning articles published in EPİLEPSİ Journal or other journals. Letters should contain a maximum of 1,000 words and 5 references are allowed for these single author submissions. No abstract is required. AUTHOR CONTRIBUTION & STATEMENT OF HUMAN AND ANIMAL RIGHTS Scientific contribution and responsibilities, any financial or other conflict of interest should be mentioned. Corresponding author should include the names of the authors who contributed to the preparation of the study and the manuscript and send to publisher after signing the form. When reporting experiments on human subjects, authors should indicate whether the procedures followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000 and 2008. When reporting experiments on animals, authors should be asked to indicate whether the institutional and national guide for the care and use of laboratory animals was followed. Please print out the form (Author Contribution & Statement of Human and Animal Rights Form) fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. STATEMENT OF INFORMED CONSENT Patients have a right to privacy that should not be infringed without informed consent. Identifying information, including patients' names, initials, or hospital numbers, should not be published in written descriptions, photographs, and pedigrees unless the information is essential for scientific purposes and the patient (or parent or guardian) gives written informed consent for publication. Informed consent for this purpose requires that a patient who is identifiable be shown the manuscript to be published. Authors should identify Individuals who provide writing assistance and disclose the funding source for this assistance. Identifying details should be omitted if they are not essential. Please print out the form (Statement of Informed Consent Form), fill in the details about the article, ask the patient or next of kin to sign the form, and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. COPYRIGHT & STATEMENT OF CONFLICT OF INTEREST Authors should also state that there is no conflict of interest with any financial organization regarding the material discussed in the manuscript. Transfer of copyright form which is signed by all authors must be sent for accepted manuscripts. Please print out the form (Conflict of Interest & Transfer of copyright form), fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. PUBLISHING FEE EPİLEPSİ is an open access journal. Manuscripts can be reached from the web page of journal without any fees. No additional fee is required from the authors for accepted manuscripts.


Epilepsi 2018;24(3):87-97

DOI: 10.14744/epilepsi.2018.38247

DERLEME / REVIEW

Tipik Absans Nöbetleri ve İlişkili Epilepsi Sendromları Typical Absence Seizures and Related Epilepsy Syndromes Demet KINAY

Dr. Demet KINAY

Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul

Özet Tipik absans (TA) nöbetleri kısa süreli, ani başlayan ve sonlanan, hafif motor bulguların eşlik ettiği farkındalığın kaybı ile karakterize jeneralize nöbetlerdir. Elektroensefalografide (EEG) iki taraflı, senkron, simetrik, 3–4 Hz diken-dalga deşarjları görülür, temel aktivite normaldir. Genellikle çocukluk çağında veya adolesan dönemde başlamasına rağmen, %15 oranında erişkinlerde de görülür. TA nöbetlerinin patofizyolojisini açıklamak için başlıca dört teori ileri sürülmüştür: sentrensefalik teori, talamik saat teorisi, kortikal teori ve kortikoretiküler teoridir. Son zamanlarda, kortikal fokus teorisinin kortikal ve talamik teorileri birleştirdiği ileri sürülmüştür. Bu nöbet tipine karakteristik olan jeneralize diken-dalga deşarjlarının altında yatan mekanizmalar, uyku iğciklerinin oluşum mekanizmalarını açıklamak için geniş ölçüde çalışılan talamakortikal döngüyü içerir. TA nöbetleri, farklı prognoz ve sonuçlara sahip olan genetik jeneralize epilepsi/idiyopatik jeneralize epilepsi sendromlarında görülür. Klinik ve EEG bulguları, sendromlarla ilişkilidir. Tedavide, valproik asit, etosuksimid ve lamotrijin ilk tercih edilecek ilaçlardır. Anahtar sözcükler: Elektroensefalografi; epilepsi; genetik jeneralize epilepsi; idiyopatik jeneralize epilepsiler; tipik absans nöbetleri.

Summary Typical absence (TA) seizures are brief generalized seizures of abrupt onset and termination characterized by loss of awareness with subtle motor features. The EEG reveals bilateral, synchronous, symmetrical 3 to 4 Hz spike-wave discharges on a normal background. They usually start in childhood or adolescence, but occur in around 15% of adults with seizures. Four main theories on the pathophysiology of TA seizures have been proposed: centrencephalic theory, thalamic clock theory, cortical theory, and corticoreticular theory. More recently, it has been suggested that the cortical focus theory of TA seziures bridges cortical and thalamic theories. The mechanisms underlying the generalized spike-wave discharges that characterize this seizure appears to involve thalamocortical circuitry which has been studied extensively in the generation of sleep spindles. TA seizures may be seen in a number of genetic generalized epilepsy/idiopathic generalized epilepsy syndromes which have different prognosis and outcomes. Their clinical and EEG manifestations are syndrome-related. For treatment, valproic acid, ethosuximide and lamotrigine are first-line medications. Key words: Electroencephalography; epilepsy; genetic generalised epilepsy; idiopathic generalised epilepsies; typical absence seizures.

Giriş Tipik absans (TA) nöbetleri, ani başlayan ve sonlanan, paroksizmal bilinç kaybı atakları ve elektroensefalografide (EEG) iki taraflı, senkron, simetrik, 3–4 Hz (>2.5 Hz) diken-dalga deşarjlarının görülmesi ile karakterize jeneralize nöbetlerdir. Çocukluk çağında, tipik olarak 4–10 yaşlarında görülür, ancak ileri yaşlarda da bildirilmiştir.[1] TA nöbetleri, hemen tümüyle genetik jeneralize epilepsi (GJE)/idiyopatik jeneralize epilepsi (İJE) sendromlarında görülür. Hastalarda nörolojik muayene ve nörogörüntüleme bulguları normaldir. Tipik ve atipik absans nöbetleri arasında ayırıcı tanı yapmak önem-

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

lidir, çünkü patofizyolojik mekanizmalar, klinik seyir ve tedaviye yanıt farklıdır. Atipik absans nöbetleri veya yapısal lezyonlara sekonder gelişen absans nöbetlerine yaklaşım bu derlemeye dahil edilmemiştir. Absanslı epilepsiler terimi, TA nöbetleri ile seyreden, başlangıç yaşı, eşlik eden diğer nöbet tipleri, klinik seyir, prognoz, tedaviye yanıt bakımından farklılık gösteren GJE/İJE sendromları için kullanılır. TA nöbetlerinin sıklığı, başlangıç yaşı, semiyolojik özellikleri epilepsi sendromlarının sınıflandırmasına yardımcı olur. Absanslı epilepsilerinin heterojen oluşu ILAE tarafından da kabul edilmiş (1989) ve TA nöbetleri Geliş (Submitted) : 30.05.2017 Kabul (Accepted) : 06.11.2018 İletişim (Correspondence) : Dr. Demet KINAY e-posta (e-mail) : demet.kinay@gmail.com

87


Epilepsi 2018;24(3):87-97

ile birlikte olan epilepsi sendromları; çocukluk çağı absans epilepsisi (ÇAE), juvenil absans epilepsisi (JAE), juvenil miyoklonik epilepsi (JME), miyoklonik absans epilepsisi (MAE) olarak sınıflandırılmıştır.[2] Panayiotopoulos[3] (1994), ILAE tarafından kabul edilen epilepsi sendromları içinde yer almamakla birlikte, TA nöbetleri ile birlikte görülen diğer epilepsi sendromlarını tanımlanmıştır: absanslı göz kapağı miyoklonisi (AGM), absanslı perioral miyokloniler, fantom absanslı İJE vb. Bu derlemede, TA nöbetlerinin patofizyolojik mekanizmaları, klinik ve elektrofizyolojik özellikleri ve eşlik ettiği epilepsi sendromları gözden geçirilmiştir.

Tarihçe Absans nöbetlerinin temel klinik özelliklerini içeren ilk tanımı, 1705’de Poupart tarafından yapılmıştır. Bu tanıma göre, nöbetler ani başlar ve sonlanır, süregiden motor aktivite kas tonusu kaybı olmaksızın aniden durur, nöbet sonunda hasta hiçbirşey olmamış gibi kaldığı yerden devam eder. 1770’de Tissot ilk kez absans nöbetlerinin motor fenomenler ile birlikte görülebileceğini bildirmiş ve eşlik eden anormal göz kapağı hareketlerini tanımlamıştır.[4] ‘’Absans’’ terimi ilk kez 1824’de Calmeil tarafından, ‘’petit mal’’ terimi 1838’de Esquirol tarafından kullanılmıştır. 1854 yılında Delasiauve, absans nöbetlerini düşük şiddetli nöbet tipi olarak derecelendirmiş ve idiyopatik epilepsi kavramını tanıtmıştır. Reynolds (1861) bu terimlerin yerine ‘’epilepsia mitior’’ (hafif epilepsi) terimini, miyokloni veya konvülsiyon gibi major motor bulguların eşlik etmediği nöbetleri tanımlamak için kullanmayı tercih etmiştir.[5] Absans nöbetlerinin ilk modern tanımlaması Binswanger (1899) ve Gower (1901) tarafından yapılmıştır. William Gowers (1901), farkedilmesi zor olan absans nöbetlerinin epileptik olarak tanımlanması için hasta ve yakınlarından ayrıntılı bir klinik öykünün alınmasının önemini vurgulamıştır. Yirminci yüzyılın başında, Sauer (1916), absans nöbetlerin çok sık tekrarlama özelliğine dikkat çekmiş ve piknolepsi terimini kullanmıştır. Hastalığın nörofizyolojik temelleri, ancak 19. yüzyılın sonlarına doğru EEG’nin keşfi ile anlaşılmaya başlanmıştır. 1924’de Brain, hiperventilasyonun absans nöbetlerini tetikleyen bir aktivasyon yöntemi olduğunu bildirmiştir. Aynı yıl Adie,[6] piknolepsinin ‘’çocuklarda görülen iyi seyirli bir epilepsi’’ tipi olarak karakteristik bulgularını tanımlamıştır. 1935’de Gibbs,[7] Davis ve Lennox, TA nöbetlerinin karakteristik EEG bulgusu olan 3 Hz, düzenli diken-dalga deşarjlarını tanımlamış ve EEG bulgularına dayanarak temporal lob epilepsisinde görülen psikomotor nöbetlerden ayırt edilebileceğini ileri sürmüşlerdir.

88

Bununla birlikte, absans nöbetlerinin kesin elektro-klinik korelasyonu ancak video-EEG monitorizasyon teknolojisinin gelişmesi ile birlikte yapılabilmiştir.

Terminoloji ve Sınıflandırma 1981 yılında ILAE’nin Sınıflandırma ve Terminoloji Komisyonu, absans nöbetlerini jeneralize nöbetler arasında sınıflandırmıştır.[8] İJE’lerde görülen TA nöbetlerini, semptomatik jeneralize epilepsiler bağlamında ortaya çıkan atipik absans nöbetlerinden ayırmıştır. TA nöbetlerini, kendi özellikleri olan farklı bir nöbet tipi olarak tanımlamıştır. Bununla birlikte, TA nöbetlerinin eşlik ettiği tüm epilepsileri ‘’sentrensefalik epilepsi’’ formu olarak kabul edilen ‘’petit mal’’ terimi altında toplamış ve daha ileri bir sınıflama yapılmamıştır. 1989 yılında ILAE’nin aynı komisyonu, idiyopatik epilepsileri (olası genetik neden hariç, iyi tanımlanmış bir etiyolojisiye sahip olmayan epilepsiler) başlangıç yaşına göre gruplandırmış ve TA nöbetleri ile seyreden epilepsilerin heterojen olduğunu kabul etmiştir.[2] Böylece, TA nöbetlerinin eşlik ettiği epilepsiler klinik ve EEG bulgularına göre, ÇAE, JAE ve JME olarak başlıca üç GJE/İJE sendromuna ayrılmıştır. İzleyerek, TA nöbetlerinin eşlik ettiği İJE’lerin bu sendromik sınıflandırmasına ilişkin iki karşıt görüş ortaya çıkmıştır. Sendromik yaklaşım, hasta popülasyonunu klinik ve EEG kriterlerine dayanarak nispeten daha homojen alt gruplara ayırır.[3] Bu yaklaşım, prognoz ve tedaviye yanıtın tahmin edilmesine yardımcı olan bilgiler sağlar, ancak alt gruplar arasında gerçek fizyolojik farklılıkları belirlemede yetersiz kalır. Buna karşılık, nörobiyolojik yaklaşım tüm İJE’leri tek bir kavram içinde birleştirir,[9] ancak jeneralize epilepsilerde önemli olan etiyolojik faktörlere ilişkin temel bilgiye hastanın özelliklerini dahil ederek, her bir hasta için benzersiz bir profil oluşturmayı amaçlar. 2017 yılında ILAE, nöbet tiplerinin güncellenmiş sınıflandırmasını yayınlamıştır.[10] Jeneralize nöbetler, ‘’motor ve nonmotor nöbetler’’ olarak ayrılmıştır. TA nöbetleri, jeneralize nonmotor nöbetler arasında sınıflandırılmıştır. Bununla birlikte, bu terim tam olarak doğru değildir, çünkü motor bulgular sıklıkla absans nöbetlerine eşlik etmektedir. Bu yeni sınıflandırmada, 1981 yılı ILAE sınıflandırmasından farklı olarak, absanslı göz kapağı miyoklonileri yeni bir jeneralize nöbet tipi olarak kabul edilmiştir. Böylece jeneralize nonmotor nöbetler başlığı altında absans nöbetleri, tipik, atipik, miyoklonik, gözkapağı miyoklonili olarak alt gruplara ayrılmıştır. ILAE’nin mevcut ve önceki sınıflandırmaları, elektroklinik özelliklere dayanırken, Lüders ve ark.[11] (1998) tarafından önerilen nöbet sınıflandırması yalnızca iktal semiyolojiye dayanır. Bu sınıflandırmaya göre, başlıca iktal bulgunun, motor bulgular eşlik etmeksizin bilinç değişikliği olduğu nöbetler, ‘’dialeptik nöbetler’’ olarak adlandırılmalı-


Tipik Absans Nöbetleri ve İlişkili Epilepsi Sendromları

dır. ‘’Dialeptik’’ terimi, iktal veya interiktal EEG değişikliklerinden bağımsızdır. İktal semiyolojik bulguları temel alan bu sınıflandırma, absans nöbetlerini ‘’jeneralize iktal EEG bulguları ile birlikte olan dialeptik nöbetler’’, kompleks parsiyel nöbetleri ise ‘’fokal iktal EEG bulguları ile birlikte olan dialeptik nöbetler’’ olarak sınıflandırır.

Epidemiyoloji Epilepsili çocuklarda nöbetlerin yaklaşık %10’u TA nöbetleridir.[12] Yıllık insidansı, genel nüfusta 0.7–4.6/100.000 ve 0–15 yaş arası çocuklarda 6-8/100.000 olarak tahmin edilmektedir. Prevalansı, genel nüfusta 5–50/100.000 kişidir. Çocukluklarda kızlarda erkeklerden daha sık görülür.[13] TA nöbetleri, genellikle çocukluk çağı veya adolesan dönemde görülmesine rağmen erişkinlerde de bildirilmiştir. Epilepsili erişkinlerde TA nöbetlerinin eşlik ettiği sendromların prevalansı %15’dir.[13]

Etiyoloji Genetik faktörler, TA nöbetlerinin eşlik ettiği epilepsi sendromlarının etiyolojisinde önemli rol oynar. Birinci derece akrabalarında absans nöbeti öyküsü, hastaların %33’ünde bildirilmiştir.[14] Bununla birlikte, tek yumurta ikizlerinde absans nöbetlerinin uyumunun tam olmaması (%70) nedeniyle, edinilmiş faktörlerin de rol oynadığı düşünülmektedir. [15] Voltaj- kapılı T-tipi kalsiyum kanal geni, GABA-A reseptörü alt üniteleri GABRG2 ve GABRG2 ve CACNA1A geninin absans nöbetlerinin etiyolojisinde rol oynadığı ileri sürülmüştür. Ancak kalıtım şekli ve sorumlu genlerin çoğu halen bilinmemektedir. Birden fazla genin etkilendiği (poligenik) düşünülmektedir.

Tipik Absans Nöbetlerinin Patofizyolojisi Absans nöbetlerinin patogenezine dair güncel bilgilerimiz, 1947’de Jasper ve Droogleever Fortun[16] tarafından önerilen, diken-dalga paterninin ilk deneysel modeline (talamik stimulasyon modeli) dayanır. Kedilerde, talamusun intralaminar çekirdeklerinin saniyede 3 Hz frekansında uyarılması ile kortikal EEG’de iki taraflı, senkron, diken-dalga deşarjlarının oluştuğu gösterilmiştir. İzleyerek TA nöbetlerinin patofizyolojisini açıklamak için başlıca dört teori ileri sürülmüştür. Sentrensefalik teori, 1954’de Penfield ve Jasper[17] tarafından ilk önerilen mekanizmadır. Beyinsapı ve diensefalondan her iki hemisfere yayılan olası bir diffüz nöral sistemin olduğunu ileri sürmüşlerdir. Talamik saat teorisi, sentrensefalik teorinin Buzsáki[18] tarafından 1991’de geliştirilmesi ile ortaya atılmıştır. Retiküler talamik çekirdek, talamik saat için pacemaker hücreler içerir ve kendi ritmini kortekse empoze eder. EEG’de ritmik epileptik deşarjlar, korteksi etkileyen bu intratalamik ağdaki anor-

mal ritmik osilasyonlar sonuçu oluşur. Deneysel absans epilepsi modellerinde (‘’the genetic absence epilepsy rats from Strasbourg’’-GAERS ve ‘’the Wistar Albino Glaxo/Rijswijk rats’’- WAG/Rij) bazı bulgular, talamusun kortikal deşarjların bir jeneratörü olarak hareket etttiği görüşünü desteklemektedir. GAERS’lerde, retiküler talamik çekirdeğin selektif lezyonlarının diken-dalga deşarjlarını baskıladığı gösterilmiştir. [19] Ayrıca, WAG/Rij sıçanlar ve GAERS’lerde, talamokortikal relay çekirdeklerde EEG’deki dikenlerle eşzamanlı faz-kilitli hücre ateşlemesinin, neokortikal hücre ateşlemesinden birkaç milisaniye önce başladığı bildirilmiştir.[20,21] Kortikal teori, Bancaud,[22] Lüders ve ark.,[23] Niedermeyer[24] tarafından ileri sürülmüştür. Bu teoriye göre korteks öncü rol oynar; diken-dalga deşarjları, kortekste fokal olarak başlar ve hızla yayılarak jeneralize olur. Primer jeneralize epilepsilerde, derinlik elektrod kayıtları ile jeneralize diken-dalga deşarjlarının, mesiofrontal kortekste üretildiği ve diğer kortikal bölgelere hızla yayıldığı ileri sürülmüştür. Bu araştırmacılara göre primer jeneralize epilepsi, kortikal anomalilerin sonucudur. EEG kanalları arasındaki zaman kaymasının analizi ile TA nöbetleri sırasında jeneralize diken-dalga deşarjlarında 20 milisaniyeye varan interhemisferik latans farkları ölçülmüş ve bilateral senkroninin tam olmadığı gösterilmiştir. Kortikoretikülar teori, 1968’de Gloor[25] tarafından önerilmiştir. Jeneralize deşarjların oluşumunda, hem korteks hem de beyinsapı ve talamusun retiküler sisteminin temel rol oynadığı düşünülür. Bu teoriye göre, diken-dalga deşarjları uyku iğciklerinin oluşumundan sorumlu olan talamokortikal mekanizmalarla ilişkilidir. Talamusta oluşan ritmik iğcik osilasyonları, korteksin eksitabilitesi diffüz şekilde arttığında diken-dalga deşarjlarına dönüşür. Bu deşarjların iki taraflı senkron şekilde ortaya çıkışını korpus kallosum sağlar. Ancak, korteks veya talamustan hangisinin birincil rol oynadığı ve sürecin ilk önce hangi yapıda başladığı bilinmemektedir. Kortikoretiküler teori, kesin mekanizmaları halen tartışmalı olmakla birlikte en yaygın şekilde kabul gören absans teorisidir. Son zamanlarda, Meeren ve ark.[26] (2002) tarafından ileri sürülen kortikal fokus teorisi, kortikal ve talamik teorileri birleştirir. Bu teoriye göre, diken-dalga deşarjlarının oluşumu için fonksiyonel olarak sağlam bir talamokortikal ağ gereklidir. Korteks veya talamus tek başına jeneralize diken dalga deşarjlarının devamlılığını sağlayamaz. WAG/Rij epileptik sıçanlarda, kortikotalamik ilişkiyi araştırmak amacıyla kullanılan multipl diken-dalga deşarjlarının nonlinear bağlantı sinyal analizleri, somatosensoriyal korteksin perioral bölgesindeki odaktan kaynaklanan nöbet aktivitesinin korteks boyunca hızlı şekilde jeneralize olduğunu göstermiştir. Nöbetin ilk döngüsünde, korteks talamusu harekete geçirir, izleyerek korteks ve talamus birbirini uyarır, böylece ritmik deşarjlar büyür, yayılır ve sürekli hale gelir.

89


Epilepsi 2018;24(3):87-97

Absans nöbetlerinin oluşum mekanizmalarını anlamak için, hem nöbet oluşumuna katılan fonksiyonel hem de hücresel ağların bilinmesi gerekir. Hücresel düzeyde, talamokortikal döngünün nöbet oluşumundan sorumlu mekanizma olduğu düşünülmektedir. Talamokortikal döngü, uyku iğçiklerinin oluşum mekanizmasını açıklamak için geniş ölçüde kullanılmıştır ve jeneralize diken-dalga deşarjlarının oluşumunu anlamamıza yardımcı olur. Talamus, anormal salınımlı (osilasyon), ritmik ateşlenme paterni gösterir ve korteksle yaygın karşılıklı bağlantılara sahiptir. Jeneralize diken-dalga deşarjlarının, başlıca neokortikal piramidal hücreler, talamusun retiküler ve relay çekirdeklerini kapsayan bu talamokortikal döngüde anormal salınımlı ritimler tarafından üretildiği düşünülmektedir. Talamokortikal döngü, dorsal talamustan kaynaklanan eksitatör glutamaterjik nöronlar ile kortekse bilgi taşır. Piramidal hücrelerin VI. katmanından kaynaklanan eksitatör kortikal glutaminerjik nöronlar ise talamusa geri projekte olur. Bu devrenin inhibisyonu, talamusun retiküler çekirdeği tarafından sağlanır. Retiküler nöronlar, gamma-aminobütirik asid (GABA) salgılar, böylece korteks ve talamustan gelen eksitatör uyarıları inhibe eder[27] (Şekil 1). Talamokortikal ve retiküler nöronlar arasındaki bu döngüsel ekstitatör (diken) ve inhibitör (dalga) aktivite, voltaj-kapılı, düşük eşikli T-tipi kalsiyum kanalları ile gerçekleşir. Tipik absans nöbetlerinin oluşumunu açıklamak için öne sürülen diğer mekanizmalar: T-tipi kalsiyum kanallarının Kortikotalamik nöronlar +

Kortikal lamina VI. tabaka

Talamik retiküler nükleus

+

– –

+

+

Talamik relay nükleus

Şekil 1. Retiküler talamik çekirdekler (RTÇ), talamus ve korteks arasındaki bilgi akışında görev alır. Kortikal glutamaterjik nöronlar (eksitatör), kortikal tabaka VI’dan köken alır ve RTÇ’e projekte olur. Talamik relay nöronlar, kortikal piramidal nöronlara giden eksitatör projeksiyonlara sahiptir. RTÇ, inhibitor GABAerjik nöronlardan oluşur, diğer RTÇ’lere ve talamik relay çekirdeklere projekte olur, korteksle direkt bağlantıları yoktur. Retiküler nöronlar, talamik relay çekirdeklerden kortekse uzanan talamokortikal liflerin ve serebral korteksin VI. tabakasından talamik relay çekirdeklere uzanan kortikotalamik liflerin aksonal kollaterallerinden glutamaterjik (eksitatör) girdiler alır. Korteks ve talamustan gelen bu eksitatör uyarıları inhibe eder.

90

özelliklerinin değişmesi, GABA-B reseptörlerinin sayısının artması, GABA-A reseptör subunit bileşiminde değişikliklerdir.[27] Tipik absans nöbetlerinin klinik bulguları, hareketsiz şekilde sabit bakma, mental aktivitede durma gibi motor ve kognitif fonksiyonlarda inhibisyon ile karakterize olduğu için altta yatan mekanizmaların snaptik inhibisyonla ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür.[28] Felin jeneralize penisilin modeli, diken-dalga komplekslerindeki yavaş dalgaların, kortikal nöronlarda GABA aracılı- klorür duyarlı inhibitor postsnaptik potansiyeller (IPSPs) ile ilişkili olduğunu göstermiştir. [29] GABA-B reseptörleri, talamusta anormal salınımlı ritmik ateşlemenin başlaması için gerekli olan düşük eşikli kalsiyum kanallarını harekete geçiren hiperpolarizasyona neden olur. Gamma-aminobütirik asid-B agonistleri (baklofen vb.), TA nöbetlerini kötüleştirir, buna karşılık GABA-B antagonistleri baskılar. GABA-B aktivitesini artıran (tiagabin, vigabatrin vb) ilaçların, TA nöbetlerini kötüleştirmesine karşın, seçici şekilde talamusun retiküler çekirdeğindeki nöronlarda GABA-erjik aktiviteyi artıran GABA-A agonistleri (örneğin; benzodiazepinler) absans nöbetlerini baskılar. Retiküler nöronlarda GABA-A reseptörlerinin aktivasyonu, bu hücrelerin pacemaker kapasitesini azaltır. Retiküler nöronlar, GABAerjik aktivasyonun absans nöbetlerini inhibe ettiği tek lokalizasyondur. Ayrıca, T-tip kalsiyum kanallarını baskılayan tedaviler (etosuksimid, valproate vb) etkili anti-absans ilaçlardır. Böylece, absansların oluşumu, inhibitör aktivitenin (başlıca GABA-B) baskın olmasına bağlıdır. Bunun tersine, jeneralize veya fokal konvulsif nöbetler eksitatör aktivitede artma sonucu oluşur.[30] T-tip kalsiyum kanallarını ve GABA reseptörlerini kodlayan genlerin, absanslı epilepsilerin etiyopatogenezinde rol oynadığı düşünülmektedir. Fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme (fMRG) çalışmaları, TA nöbetlerinde etkilenen yapıların oluşturduğu ortak bir fonksiyonel ağ tanımlamıştır.[31] Bu fonksiyonel ağ, talamus, orta hat yapıları, lateral parietal korteks (‘‘Default mode network’’-DMN), kaudat çekirdekler, ponsun retiküler yapılarından oluşur. Talamus, istirahat durumuna göre BOLD (‘’bold oxygen level dependent’’) sinyal artışı gösterir, en belirgin kortikal değişiklik ise DMN’de BOLD sinyal azalmasıdır. Absans nöbetlerinde en erken BOLD sinyal değişikliği, nöbet başlangıçından önce DMN’de görülür. Ayrıca bu bölgede fonksiyonel bağlantılarda değişiklikler vardır. Kranyal MRG ve otopsi çalışmaları, ÇAE ve JAE’li bazı hastalarda mikrodizgenezi ve diğer serebral strüktürel değişiklikler saptamışlardır.[32,33] Bu bulgular, ÇAE gibi benign, yaşa bağlı ve yaş ile sınırlanan epilepsi sendromu ile uyumsuzdur.


Tipik Absans Nöbetleri ve İlişkili Epilepsi Sendromları

Klinik Bulgular Tipik Absans Nöbetlerinin Semiyolojisi Tipik absans nöbetleri, basit ve kompleks absanslar olarak sınıflandırılır. Basit absanslarda sadece bilinç bozukluğu vardır. Kompleks absanslarda ise bilinç bozukluğuna diğer iktal motor bulgular eşlik eder. Çocuklarda kompleks, erişkinlerde ise basit absanslar daha sık görülür, aynı hasta hem basit hem de kompleks absanslara sahip olabilir. 1981 yılında ILAE’nin Sınıflandırma ve Terminoloji Komisyonu, TA nöbetlerinin alt tiplerini tanımlamıştır.[8] Tipik absans nöbetlerinin ayırt edici özellikleri; ani başlar, devam etmekte olan aktivite aniden durur, sabit bir noktaya boş bakar, gözler kısa süreli olarak yukarıya dönebilir. Şayet hasta konuşuyorsa, konuşma yavaşlar veya kesintiye uğrar; yürüyorsa hareketsiz durur; yemek yiyorsa lokmayı ağzına götürürken durur. Hasta bu sırada cevapsızdır. Atak birkaç saniyeden yarım dakikaya kadar sürer ve aniden sonlanır. Hasta olayın farkında değildir, ancak geçen süreyi tahmin edebilir. Hafif seyreden absanslarda, hasta aktivitesini durdurmaz, bununla birlikte reaksiyon zamanı ve konuşması yavaşlayabilir. En hafif formunda, absanslar hasta tarafından belli belirsiz algılanır ve çevresi tarafından farkedilmez. Bunlara ‘’fantom absanslar’’ denir. Sadece bilinç bozulması olan absans: Sadece bilinç değişikliği ile giden basit absanslardır. Hafif klonik veya miyoklonik komponentli absans: Başlangıç yukarıda tanımlanan bulgulardan ayırt edilemez, fakat göz kapakları, ağız kenarı veya diğer kas gruplarında klonik hareketler görülür. Klonik hareketlerin ağırlığı, algılanması zor hafif hareketlerden, jeneralize miyoklonilere kadar değişkenlik gösterebilir. Elde tutulan bir nesne düşebilir. Atonik komponentli absans: Ekstremite ve postürü sürdüren kaslarda tonus azalmasına bağlı olarak, baş düşmesi, nadiren gövdenin öne doğru sallanması, kolların düşmesi, kavramada gevşeklik sonucu eldeki nesnenin düşmesi görülebilir. Tonus azalması nadiren hastanın yere düşmesine neden olur. Tonik komponentli absans: Tipik absans nöbetleri sırasında tonik kas kontraksiyonu görülebilir; ekstansör veya fleksör kasları, simetrik veya asimetrik olarak tutar. Ayakta duran bir hastada, baş geriye doğru çekilebilir ve gövde eğilebilir (retropulsiyon). Baş bir tarafa tonik olarak dönebilir. Tonik özellikler göreceli hafiftir. Jeneralize tonik nöbetlerle karıştırılmamalıdır. Tonik nöbetler tek başına GJE/İJE sendromlarında görülmez. Otomatizmalı absans: Tipik absans nöbetleri sırasında bilinçte yeterli derecede bozulma olduğunda ve nöbet süresi

uzadığında, dudaklarda yalanma, yutkunma, elbisesini çekiştirme, amaçsız yürüme gibi davranışlar görülebilir. Otonomik komponentli absans: Tipik absans nöbeti sırasında perioral solukluk, daha az sıklıkla kızarma, terleme, pupillaların dilatasyonu ve idrar inkontinans görülebilir. Tipik absans nöbetleri ile birlikte olan epilepsi sendromları: Absanslı epilepsiler, ILAE (1989) tarafından temel olarak başlangıç yaşı, klinik seyir, prognoz ve tedaviye yanıta göre 4 GJE/İJE sendromuna ayrılmıştır. Çocukluk çağı absans epilepsisi, TA nöbetleri ile birlikte olan sendromların protipidir. Eşlik eden TA nöbetleri, sık (gün içinde çok sayıda, piknolepsi), ağır (tam bilinç kaybı), kısa süreli (4–30 sn)’dir. Başlangıç, 4–10 yaş (en sık 5–7 yaş) arasındadır. Çocukların %90’ından fazlasında, remisyon 12 yaşından öncedir.[12] Jeneralize tonik klonik nöbetler (JTKN), sadece adolesan dönemde görülebilir. Absans status görülmez. Juvenil absans epilepsisinde TA nöbetleri, ÇAE’li hastalara göre daha hafiftir, birçok hastada JTKN’ler ve seyrek miyokloniler eşlik eder. Başlangıç 7–16 yaş (en sık 10–12 yaş) arasındadır. Yaşam boyu süren bir hastalıktır, ancak yaşla birlikte absansların şiddeti azalma eğilimdedir. JAE’li hastalar, ÇAE’si ile karşılaştırıldığında, TA nöbetlerinin sıklığı daha azdır (spanioleptik), JTKN’ler absanslardan önce görülebilir. JAE’de prognoz ÇAE’ye göre daha kötüdür. JAE’sinin kızlarda görülme oranı (%61), ÇAE’ye göre (%55) daha fazladır.[34] Ayrıca ışığa duyarlılık JAE’de (%56), ÇAE’ye göre (%44) daha sıktır.[35] Bu farklar, genetik olarak farklı özellikleri yansıtır. Juvenil miyoklonik epilepsi (JME), uyanma sonrası miyokloniler, hemen hemen tüm hastalarda JTKN’ler, hastaların üçte birinden fazlasında TA nöbetleri ile karakterizedir. Her iki cinste eşit oranda görülür. Nöbetler, yaşla ilişkili bir başlangıça sahiptir; ilk önce TA nöbetleri başlar (çocukluk çağı veya adolesans döneminde), izleyerek 14–15 yaşlarında miyokloniler ve JTKN’ler görülür. Nöbetler, uykusuzluk, yorgunluk, alkol, ışık, mental ve psikolojik stres ile tetiklenir. Absans nöbetlerinin eşlik ettiği diğer epilepsi sendromları ile karşılatırıldığında TA nöbetleri baskın nöbet tipi değildir, çok hafiftir, basit tiptedir (otomatizm eşlik etmez), bilinç etkilenmesi belli belirsizdir. Adolesan dönemde, JAE ve JME arasında ayırıcı tanı yapmak zor olabilir. JAE’de TA nöbetleri majör nöbet tipidir, daha sıktır ve bilinç kaybı daha ağırdır. Bununla birlikte, JME’de absanslar çocukluk çağında, miyokloniler ve JTKN’lerden önce başladığında daha ağır olabilir ve ÇAE’yi taklit edebilir.[36] Hastalık ömür boyu sürer, ancak absanslar yaşla daha hafif hale gelir, miyokloniler ve JTKN’ler dördüncü dekat sonrasında azalma eğilimindedir. Miyoklonik absans epilepsisi (MAE), absanslara eşlik eden bilateral, ritmik miyokloniler ve tonik kontraksiyonlar ile ka-

91


Epilepsi 2018;24(3):87-97

rakterize nadir bir epilepsi sendromudur. Miyoklonik absans nöbetleri, idiyopatik, kriptojenik, semptomatik nedenlere bağlı olabilir, kromozom anomalileri sonucu görülebilir. Hastaların sadece üçte biri idiyopatik olgulardır. Başlangıç, yedi yaşındadır, erkeklerde daha sık görülür. Nöbetler, günde çok sayıda tekrarlar. Miyokloniler başlıca omuz, kol ve bacakları tutar, eşlik eden tonik kontraksiyonlar, başlıca omuz ve deltoid kaslarını etkiler ve kolların yukarıya kalkmasına neden olabilir. Kriptojenik veya semptomatik formunda prognoz kötüdür, nöbetler tedaviye dirençlidir. Hastaların yarısında mental retardasyon görülür. İdiyopatik formu uygun şekilde tedavi edilirse prognoz iyidir. ILAE tarafından kabul edilen epilepsi ve epilepsi sendromları içinde yer almamakla birlikte, TA nöbetleri ile birlikte görülen diğer epilepsi sendromları da tanımlanmıştır.[3] Absanslı göz kapağı miyoklonisi (Jeavons sendromu), sıklıkla absansların eşlik ettiği göz kapağı miyoklonisi ile karakterizedir. Başlangıç çocukluk çağındadır, kızlar daha fazla etkilenir. Göz kapağı miyoklonisi, göz kapaklarının belirgin, ritmik, sıçrayıcı hareketleridir, göz kürelerinin sıçrayıcı tarzda yukarıya dönmesi ve başın geriye doğru çekilmesi ile birliktedir. Bu miyoklonik tipte nöbetler, tek başına görülebilir (göz kapağı miyoklonisi) veya kısa süreli, hafif bilinç bozukluğu eşlik edebilir (absanslı göz kapağı miyoklonisi), genellikle göz kapama sonrası ortaya çıkar, hergün çok sayıda tekrarlar. Tüm hastalar ışığa duyarlıdır. JTKN’ler uzun süreli klinik seyir sırasında tüm hastalarda görülür. Nöbetler, genellikle uykusuzluk, yorgunluk, alkol gibi tetikleyici faktörler ve uygunsuz antiepilepileptik ilaç kullanımı ile uyarılır. Ekstremitelerin miyoklonik sıçramaları görülebilir, ancak seyrektir. Hastaların beşte birinde absans statusu epizodları görülür. AGM, tedaviye dirençlidir ve ömür boyu sürer. Absanslı perioral miyokloniler, çocukluk çağı veya erken adolesan dönemde başlayan, perioral yüz ve çiğneme kaslarında ritmik miyoklonilerin eşlik ettiği TA nöbetleri ile karakterize İJE sendromudur. Absanslar kısa sürelidir, ancak absans statusu sık görülür. Tüm hastalarda JTKN’ler görülür, genellikle seyrektir, TA nöbetlerinden önce veya aynı yaşta başlar. JTKN’ler sıklıkla kümeler halinde gelen absans nöbetlerini veya absans statusunu izler. Absanslar ve JTKN’ler, tedaviye dirençli olabilir, iyileşme olmaksızın erişkin yaşlarda da devam eder. Işığa duyarlılık yoktur. Erken çocukluk çağının absans epilepsisi, ilk tanımı Doose ve ark.[37] (1994) tarafından yapılmıştır. Erken çocukluk döneminde (5 yaşından önce) başlayan absanslar ve sıklıkla eşlik eden JTKN’ler ve/veya miyoklonik-astatik nöbetler, düzensiz 2–3 Hz diken-dalga deşarjları ile karakterize bir sendromdur. Prognoz genellikle kötüdür. Erken başlangıçlı ÇAE veya tipik/atipik absans nöbetlerinin eşlik ettiği diğer sendromlar

92

ile ortak özellikleri olan, İJE’ler içinde heterojen bir alt grup olduğu ileri sürülmüştür.[37] Fantom absanslı idiyopatik jeneralize epilepsi, fantom absanslar, genellikle erişkin yaşta başlayan JTKN’ler ve absans status epileptikus ile karakterize bir sendromdur. Fantom absanslar, TA nöbetleridir, hastayı etkilemeyecek ve çevresi tarafından algılanmacak kadar hafif bilinç bozukluğunun eşlik ettiği nöbetlerdir. Video-EEG kayıtlarında hiperventilasyon sırasında hasta sayı sayarken, duraksama, gecikme, yanlış yapma ile anlaşılabilir. Klinik olarak uzun süre tanınmadan kalabilir, genellikle ancak erişkin dönemde JTKN’ler ve absans status ile bulgu verir.

Elektroensefalografi Bulguları İnteriktal EEG: Temel aktivite normaldir, bununla birlikte oksipital intermitent ritmik delta aktivitesi (OİRDA) görülebilir, genellikle simetriktir ve göz açmakla bloke olur. ÇAE’de iyi prognoz işaretidir. Tipik olarak, iki taraflı senkron ve simetrik, kısa süreli, 3 Hz diken-dalga deşarjları görülür, frontosantral bölgelerde veya daha az sıklıkla oksipital bölgelerde baskın olabilir. Bu deşarjlar aniden ortaya çıkar ve kaybolur. Hiperventilasyon, en önemli tetikleyici faktördür. Uyku sırasında (NREM evre 2–3), diken-dalga kompleksleri sık ve kısa sürelidir, parçalanmış olarak ortaya çıkabilir ve çoklu diken-dalga aktivitesi görülebilir. REM uykusunda ise azalır veya kaybolur. TA nöbetli hastaların bazılarında nadir olarak selim santrotemporal dikenler görülebilir. İktal EEG: TA nöbetlerinin EEG bulguları, eşlik ettiği epilepsi sendromlarına göre bazı farklar gösterebilir.[38] Çocukluk çağı absans epilepsisinde TA nöbetlerinin morfolojisi 3 Hz (2.5–4 Hz), ritmik, jeneralize diken-dalga deşarjlarından oluşur (Şekil 2a, b). İktal deşarjların frekansı nöbet başlangıçında (ilk 500 ms-2 sn) hızlıdır, asimetrik veya asenkron olabilir. Bazen, özellikle de başlangıçta, çoklu diken bileşeni (≤3 diken) görülebilir. Nöbet oksipital (OIRDA dizilerini izleyerek) veya frontal alanlardan başlayabilir. Nöbet süresi, genellikle 20 saniyeden kısadır. Kısa süreli açılış fazından sonra deşarjların frekansı düzenlidir, başlangıçtan deşarjın sonlanmasına kadar frekansta kademeli ve düzenli yavaşlama görülür. JME’de olduğu gibi düzensiz parçalanmalar (fragmantasyon) yoktur. Jeneralize diken-dalga deşarjlarını bazen kısa süreli, bilateral frontal bölgelerde, ritmik, 2.5–3.5 Hz yavaş dalga aktivitesi izleyebilir (ringing etkisi) (Şekil 2c). Juvenil absans epilepsisi TA nöbetlerinde, morfoloji 3–3.5 Hz jeneralize diken-dalga deşarjlarından oluşur. Başlangıç ve bitiş, ÇAE’ye benzer. Nöbet süresi değişkendir. Ancak ÇAE’den daha uzun olabilir, bazen 30 saniyeyi aşar. Bilinç bozulması ağırdır, ancak ÇAE’ye göre daha hafiftir. Çoklu diken bileşeni (>3 diken), ÇAE’den daha belirgin olabilir, fakat


Tipik Absans Nöbetleri ve İlişkili Epilepsi Sendromları

(a)

(b)

Şekil 3. On yedi yaşında JME’li hastada disorganize TA nöbeti: Düzenli ve ritmik deşarjların, araya giren yavaş dalgalar, farklı frekansta ve/veya morfolojideki komplekslerle düzeninin bozulması.

(c)

Şekil 4. On yaşında AGM’li çocukta fotik stimulasyon sırasında göz kapamayı izleyerek kısa süreli, yüksek amplütüdlü, 4–5 Hz jeneralize çoklu diken dalga deşarjları.

Şekil 2. Sekiz yaşında ÇAE’li hastada düzenli, organize TA nöbeti: (a, b) Jeneralize, senkron, simetrik, frontosantral bölgelerde baskın, 3 Hz diken dalga deşarjı aniden ortaya çıkar ve kaybolur. Konuşma ve diğer istemli aktiviteler, iktal deşarjın ilk 3 saniyesinde durur. (c) Jeneralize diken-dalga deşarjlarını bazen kısa süreli, bilateral frontal bölgelerde, ritmik, 2.5–3.5 Hz yavaş dalga aktivitesi ile sonlanır (ringing etkisi).

JME’den farklı olarak yavaş dalgalarla daha sabit bir ilişkisi vardır. JAE’de, absanslar tipik olarak uzun süreli olduğundan, ÇAE’ye benzer şekilde otomatizmler sıktır. Juvenil miyoklonik epilepside absanslar kısa sürelidir, genellikle 3–5 saniyedir, tipik olarak hafif ve basittir. Hiperventilasyon sırasında sayı sayma hafif absansları ortaya çıkarabilir. JME’de TA nöbetlerinde iktal deşarjlar, ÇAE ve JAE’de görülenlerden farklıdır.[38] Jeneralize çoklu diken dalga deşarjlarından (>3 diken) oluşmuştur, çoklu dikenler karakteristik sıkıştırılmış büyük W görünümü alır. Dikenlerin sayısı ve amplütüdü, deşarjlar arasında değişkenlik gösterir.

Deşarjların frekansı hızlıdır, ancak değişkendir, düzensiz parçalanması sık ve karakteristiktir (disorganize absans nöbeti) (Şekil 3). İntermitent fotik stimulasyonda fotoparoksizmal yanıt, hastaların %35’inde görülür.[38] Absanslı göz kapağı miyoklonisinde iktal deşarjlar, aydınlatılmış bir odada göz kapamayı izlerek 0.5–2 saniye içinde görülür, yüksek amplütüdlü, 3–6 Hz jeneralize çoklu dikenler veya çoklu diken dalga deşarjları şeklindedir (Şekil 4). Karanlıkta kaybolur. Kısa sürelidir, 1–6 saniye arasında değişmekle birlikte, genellikle 2–3 saniye sürer. Deşarjlar hiperventilasyon ile artar. Deşarjlar sırasında, göz kapağı miyoklonisi görülür. Fotoparoksizmal yanıt, tüm tedavisiz genç hastalarda kaydedilir, ancak tedavi altında ileri yaşta kaybolabilir. Işığa duyarlılık ve fiksasyon-off duyarlılığı (FOS) eş zamanlı görülebilir. EEG ve klinik bulgular uyanmayı izleyerek kötüleşir. Fantom absanslar sırasında jeneralize çoklu diken-dalga deşarjları görülür, tipik olarak kısa sürelidir (2-4 sn). Hiperventilasyon, özellikle uyanma sonrasında uygulandığında, en önemli uyarıcı faktördür. Ancak, fantom absanslar, JTKN’ler ve sık absans status ile giden bu İJE sendromunda, ışığa duyarlılık beklenen bir özellik değildir.

93


Epilepsi 2018;24(3):87-97

Tipik Absans Statusu Tipik absans statusu, GJE/İJE’li hastalarda, bilinç, yanıtlılık ve davranışta gözlenebilen veya subjektif olarak algılanan değişikliklerle birlikte olan, hemen hemen devamlı ritmik veya aritmik ≥2.5 Hz jeneralize diken veya çoklu diken-dalga deşarjlarının eşlik ettiği bir durumdur. Yavaş diken-dalga deşarjlarının eşlik ettiği atipik absans statusundan faklıdır. TA statusu, jeneralize bir nöbet tipidir, kendiliğinden ortaya çıkabilir, GJE/İJE’lerde görülen diğer nöbet tipleri ile aynı tetikleyici faktörleri paylaşabilir veya antiepileptik ilaçların uygunsuz kullanımı sonuçu olabilir. Tipik absans status atakları, birkaç dakikadan günler, nadiren haftalar sürebilir, JTKN’ler ile kesintiye uğrayabilir veya sonlanabilir. Hafif göz kapağı miyoklonileri sıklıkla gözlenir. TA statusunun prevalansı ve klinik bulguları, GJE/İJE sendromları ile ilişkilidir, absanslı perioral miyokloniler ve fantom absanslı İJE’de sık, JME’de ise nadirdir.[39] Tipik absans statusu tanısı, ya video-EEG’de kaydedilmesi ile doğrudan ya da GJE/İJE’lerin klinik veya EEG bulguları (absans, miyokloni, JTKN, EEG’de jeneralize diken-dalga deşarjları) olduğu bilinen hastalarda uzun süren konfüzyon atakları öyküsü ile dolaylı olarak konulur.[40] Tipik absans statusu, geç başlangıçlı, durumla ilişkili de novo absans statusundan ayırt edilmelidir. De novo absans statusu, diğer akut semptomatik nöbetlere benzer şekilde, bir epilepsi sendromunun nöbet tipi olarak kabul edilmez, daha önce epilepsi öyküsü olmayan orta yaşlı veya yaşlı hastalarda görülür, karakteristik olarak toksik veya metabolik faktörlerle tetiklenir, bu faktörlerin düzeltilmesi ile tekrarlamaz, uzun süreli antiepileptik ilaç tedavisine gerek yoktur. Hastalar genellikle psikiyatrik öyküsü olan ve çok sayıda psikotropik ilaç kullanan kişilerdir.[41] Acil EEG’nin tanısal

değeri vardır, ancak iktal aktivite nadiren 3 Hz jeneralize diken-dalga deşarjları şeklindedir, genellikle iktal deşarjlarının frekansı 1–2.5 Hz arasındadır. Bu nedenle, gerçek iktal aktivitenin interiktal veya diğer iktal olmayan EEG deşarjlarından (örneğin, hepatik ensefalopatide veya ilaça bağlı ensefalopatilerde trifazik keskin dalgalar gibi) ayırt edilmesi için IV benzodiazepin enjeksiyonu ile doğrulanması gerekir. Absans status epilepsi (ASE), tetikleyici faktörler olmadan ortaya çıkan, tekrarlayıcı absans status atakları ile karakterize bir sendromdur.[42] Hastaların çoğunda JTKN’ler, absans status atakları ile ilişkili veya bağımsız olarak görülür, ilk aşikar klinik bulgu olabilir, ancak seyrektir, klinik tabloda baskın nöbet tipi değildir. Az sayıda hastada ise seyrek absans nöbet öyküsü bulunabilir. Fantom absanslar ve miyokloniler, bu sendromun bir parçası değildir, fotosensitivite bildirilmemiştir. Adolesan ve erken-orta erişkinlik döneminde başlar, kendiliğinden sınırlayıcı olmamakla birlikte uygun seçilen antiepileptik ilaç tedavisine yanıt iyidir.

Ayırıcı Tanı Tipik absans nöbetleri, kısa süreli olması, ani başlayıp sonlanması, günde sayısız defa tekrarlaması, hiperventilasyon sırasında uyarılması ile kolayca tanınır. Ancak, bazen çocuklarda dikkat eksikliği veya epileptik olmayan davranış bozukluğu sanılarak yanlış teşhis edilebilir. TA nöbetli tedavi edilmemiş çocukların yaklaşık %90’ında karakteristik EEG bulguları tanıyı doğrular.[12] Tipik absans nöbetleri, iktal motor komponenti asimetrik olduğunda, otomatizmli uzun süren nöbetlerde ve özellikle hastalar erişkinse fokal nöbetler ile karışabilir. Ancak, fokal nöbetlerde genellikle auralar vardır, bir dakikadan uzun sürer, izleyerek postiktal konfüzyon görülür. Frontal lob epilepsisinde ani başlayan ve sonlanan, kısa süreli absans benzeri nöbetler (frontal absans) görülebilir, genellikle me-

Tablo 1. Antiepileptik ilaçların nöbet tiplerine etkileri VPA Lamotrijin Etosuksimid Klonazepam

Anti-absans Mekanizması§

TA nöbetleri

JTKN

Miyokloni

T-tipi Ca kanalı Voltaj-duyarlı Na kanal blokajı T-tipi Ca2+ kanalı NRT’de GABA-A aracılı inhibisyonda artma

%75 %50–60 %70 %50–60

%70 %50–60 − ±

%75 ± ± %90

2+

VPA: Valproik asit; JTKN: Jeneralize tonik klonik nöbet; TA: Tipik absans nöbetleri, RTÇ: Retiküler talamik çekirdek; ±: Bazen faydalı olmasına rağmen, hastaların 1/3’den fazlasında kötüleştirici etki, −: Etkisiz veya kötüleştirici etki. §: VPA etki mekanizması bilinmemektedir, ancak geniş spektrumlu antiepileptik aktivitesi çeşitli mekanizmaların kombinasyonu ile açıklanabilir. GABAerjik inhibisyonu artırıcı etkisi diğer nöbet tipleri üzerine etkinliğini açıklasa da, GABAerjik ilaçların proabsans etkisi nedeniyle absans nöbetleri için geçerli bir etki mekanizması değildir. Bu nedenle, VPA’nın absans nöbetleri üzerinde etkili olduğu en olası mekanizmanın, etosuksimide benzer şekilde, talamik hücrelerde T-tipi Ca2+ kanalına direkt etki ile düşük eşikli kalsiyum akımını azaltması olduğu düşünülür. Lamotrijinin, şimdiye kadar bildirilmiş tek etki mekanizması, voltaj-duyarlı sodyum kanallarını bloke ederek eksitatör nörotransmiter (başlıca glutamat) salınımını inhibe etmesidir. Ancak, bu mekanizma tek başına absans nöbetleri üzerine etkisini açıklamakta yetersiz kalmaktadır. Klonazepam, RTÇ’de GABA-A aracılı inhibisyonu artırarak talamik relay nükleusta GABA-B aracılı inhibisyonu ve düşük eşikli kalsiyum akımını azaltır. Bu nedenle, GABAerjik ilaçların proabsans etkilerine karşın, RTÇ’de GABA-A reseptörlerinin aktivasyonu anti-absans etkiye sahiptir.

94


Tipik Absans Nöbetleri ve İlişkili Epilepsi Sendromları

sial frontal ve fronto-orbital bölgeden köken alır. Temporal lob epilepsisinde otomatizm veya diğer motor bulgular eşlik etmeden, harekette durma ve bilinç bozukluğu ile giden nöbetler (psödo-absans) görülebilir. Tipik absans nöbetleri, semptomatik veya kriptojenik epilepsilerde görülen atipik absans nöbetlerinden bazı özelliklerle kolayca ayırt edilebilir. Atipik absans nöbetleri, başlıca öğrenme güçlüğü olan, diğer nöbet tiplerinin (atonik, tonik, miyoklonik nöbetler) de eşlik ettiği semptomatik veya kriptojenik epilepsili çocuklarda (Lennox-Gastaut sendromu) görülür, tedaviye dirençlidir. Nöbetin başlangıç ve bitişi ani değildir, tonus değişiklikleri belirgindir. İktal EEG’de, yavaş diken dalga deşarjları (<2.5 Hz) görülür, sıklıkla asimetriktir, diğer paroksizmal aktiviteler (hızlı ritmler) eşlik eder, temel aktivite anormaldir.

Tedavi Tipik absans nöbetlerinin tedavisinde, valproik asit, etosuksimid ve lamotrijin tek başına veya kombinasyon halinde ilk tercih edilecek ilaçlardır (Tablo 1). Bu ilaçlar arasından seçim yapılırken, eşlik eden diğer jeneralize nöbet tipleri ve yan etki profilleri dikkate alınmalıdır.[12] Valproik asit, tüm jeneralize nöbet tiplerinin (absans, JTKN, miyokloni) tedavisinde en etkili ilaçtır. Lamotrijin, absans nöbetlerini ve JTKN’leri kontrol etmede daha az etkilidir, hastaların ancak yaklaşık yarısı nöbetsiz kalır, miyoklonileri ise kötüleştirebilir. Etosuksimid, absans nöbetlerini kontrol etmede valproik asit ile benzer etkinliğe sahiptir, ancak JTKN’lerde etkisizdir. Klonazepam, özellikle miyoklonik komponentli absans nöbetlerinde ve miyoklonilerin eşlik ettiği epilepsi sendromlarında etkilidir. Ancak tek başına JTKN’leri baskılamaz, tersine arttırabilir. Levetirasetam, antimiyoklonik ve antifotosensitif etkileri olan bir ilaçtır, hayvan modellerinde jeneralize diken-dalga deşarjlarını baskılar, ancak absans nöbetlerine etkisi bilinmemektedir. Karbamazepin, okskarbazepin, gabapentin, pregabalin, fenitoin, vigabatrin ve tiagabin, absans nöbetlerinin tedavisinde kontrendikedir. Özellikle, vigabatrin ve tiagabin, GABAerjik ilaçlar olduğundan absans nöbetlerini kötüleştirir ve absans statusuna neden olur. Tedaviye monoterapi ile başlanmalıdır. Monoterapi, maksimum tolere edilebilecek doza ulaşıldığından emin olmadan, yetersiz olarak kabul edilmemelidir. Monoterapi yetersiz olursa veya istenmeyen bir yan etki ile karşılaşılırsa diğer bir ilaçla değiştirilmelidir. Monoterapinin yetersiz kaldığı dirençli olgularda, farmokodinamik etkileşimlerinden dolayı valproik asidin lamotrijin ile kombinasyonu en iyi tedavi seçeneğidir. Valproik aside düşük dozlarda eklenen lamotrijin dramatik yarar sağlar. Valproik asit, hepatik glukuroni-

dasyonla rekabet ettiği için lamotrijin metabolizmasını inhibe eder ve plazma yarı ömrünü arttırır. Bu kombinasyon sırasında yan etkilerin artmasını önlemek için lamotrijin düşük dozlarda eklenmelidir. Lamotrijinin en sık ve ciddi yan etkisi alerjik deri döküntüsüdür, genellikle tedavinin ilk sekiz haftasında ortaya çıkar, acilen ilaçın kesilmesini gerektirir. Çocuklar bu yan etkiye daha duyarlıdır, risk başlangıç titrasyonunun hızlı yapılması durumunda artar. Lamotrijin monoterapisi, valproik asitten daha az etkili olmasına rağmen, kadınlarda, özellikle valproik asidin yan etkilerine duyarlı olanlarda (polikistik over sendromu, saç dökülmesi, tremor, kilo artışı, teratojenite vb.) kullanılabilir. Bilişsel işlevler üzerindeki etkinliği açısından daha iyi tolere edilebilir. Bununla birlikte, hastaların çoğu her iki ilaça da ihtiyaç duyar, valproik asidin azaltılması veya kesilmesi ile birlikte nüksler bildirilmiştir. Diğer yararlı bir kombinasyon tedavisi, valproik asidin etosuksimide eklenmesidir. Valproik asidin etosuksimide eklenmesi, etosuksimid serum konsantrasyonu ve toksisiteyi artırabilir. Aksine, etosuksimidin eklenmesi, serum valproik asid konsantrasyonunu azaltır. Etosuksimidin yan etkileri doza bağımlıdır; gastrointestinal bozukluklar, anoreksi, kilo kaybı, fotofobi, başağrısı, davranış ve psikotik bozukluklar görülebilir. Nadir görülen yan etkileri; aplastik anemi, deri reaksiyonları, renal ve hepatik yetersizliktir. Tipik absans nöbetlerinin eşlik ettiği epilepsi sendromları, ÇAE haricinde ömür boyu sürer, hastaların nöbetsiz kaldıktan sonra da uzun yıllar ilaç kullanması gerekebilir. Bununla birlikte, ÇAE’de ilaç tedavisi, tüm nöbetler kontrol altına alındıktan 2–3 yıl sonra, EEG kontrolü ile kademeli olarak 3–6 ayda yavaşça azaltılıp kesilebilir. TA nöbetlerinin eşlik ettiği diğer epilepsi sendromlarında, nöbetler seyrek ve hafif ise son nöbetten 2–3 yıl sonra ilaç kesilmesi düşünülebilir, ancak nüksler kaçınılmazdır. Hasta, absans ve miyokloni gibi minör nöbetlerin tekrar ortaya çıkmasının tedaviyi sürdürmeyi zorunlu kılacağı yönünde uyarılmalıdır. Absanslı göz kapağı miyoklonisi ve hafif atonik bileşenli absans nöbetleri, diğerlerine göre nispeten tedaviye dirençlidir. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Yoktur.

Kaynaklar 1. Marini C, King MA, Archer JS, Newton MR, Berkovic SF. Idiopathic generalised epilepsy of adult onset: clinical syndromes and genetics. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74(2):192–6. 2. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Commission on Classification and Terminol-

95


Epilepsi 2018;24(3):87-97

ogy of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1989;30(4):389–99. 3. Panayiotopoulos CP. Syndromes of idiopathic generalized epilepsies not recognized by the International League Against Epilepsy. Epilepsia 2005;46 Suppl 9:57–66. 4. SAD Tissot. Traité de l’épilepsie. A Lausanne: Chez François Grasset. Available at: https://openlibrary.org/books/OL24339645M/ Traité_de_l’épilepsie. Accessed Dec 7, 2018.

20. Inoue M, Duysens J, Vossen JM, Coenen AM. Thalamic multipleunit activity underlying spike-wave discharges in anesthetized rats. Brain Res 1993;612(1-2):35–40. 21. Seidenbecher T, Staak R, Pape HC. Relations between cortical and thalamic cellular activities during absence seizures in rats. Eur J Neurosci 1998;10:1103–12.

5. Brigo F, Trinka E, Lattanzi S, Bragazzi NL, Nardone R, Martini M. A brief history of typical absence seizures - Petit mal revisited. Epilepsy Behav 2018;80:346–53.

22. Bancaud J. Physiopathogenesis of generalized epilepsies of organic nature (steeoencephalographic study). In: Gastaut H, Jasper HH, Bancaud J, Waltregny A, editors. The Physiopathogenesis of the Epilepsies. 3rd ed. Springfield: Charles C Thomas Publisher; 1969. p. 158–85.

6. Adie WJ. Pyknolepsy; A form of Epilepsy in Children, with a good Prognosis. Proc R Soc Med 1924;17:19–25.

23. Lüders H, Lesser RP, Dinner DS, Morris HH. Generalized epilepsies: a review. Cleve Clin Q 1984;51(2):205–26.

7. Gibbs FA, Davis H, Lennox WB. The electroencephalogram in epilepsy and in conditions of impaired consciousness. Arch Neurol Psychiatry 1935;34:1133–48.

24. Niedermeyer E. The Generalized Epilepsies: A Clinical Electroencephalographical Study. Springfield, Ill: Charles C Thomas Publisher; 1972.

8. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. From the Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981;22:489–501.

25. Gloor P. Generalized cortico-reticular epilepsies. Some considerations on the pathophysiology of generalized bilaterally synchronous spike and wave discharge. Epilepsia 1968;9(3):249– 63.

9. Berkovic SF, Andermann F, Andermann E, Gloor P. Concepts of absence epilepsies: discrete syndromes or biological continuum? Neurology 1987;37(6):993–1000.

26. Meeren HK, Pijn JP, Van Luijtelaar EL, Coenen AM, Lopes da Silva FH. Cortical focus drives widespread corticothalamic networks during spontaneous absence seizures in rats. J Neurosci 2002;22(4):1480–95.

10. Fisher RS, Cross JH, French JA, Higurashi N, Hirsch E, Jansen FE, et al. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology. Epilepsia 2017;58(4):522–530.

27. Snead OC. Basic mechanisms of generalized absence seizures. Ann Neurol 1995;37(2):146–57. 28. Fromm GH. Role of inhibitory mechanisms in staring spells. J Clin Neurophysiol 1986;3(4):297–311.

11. Lüders H, Acharya J, Baumgartner C, Benbadis S, Bleasel A, Burgess R, et al. Semiological seizure classification. Epilepsia 1998;39(9):1006–13.

29. Giaretta D, Avoli M, Gloor P. Intracellular recordings in pericruciate neurons during spike and wave discharges of feline generalized penicillin epilepsy. Brain Res 1987;405(1):68–79.

12. Panayiotopoulos CP. Treatment of typical absence seizures and related epileptic syndromes. Paediatr Drugs 2001;3(5):379– 403.

30. Manning JP, Richards DA, Bowery NG. Pharmacology of absence epilepsy. Trends Pharmacol Sci 2003;24(10):542–9.

13. Jallon P, Latour P. Epidemiology of idiopathic generalized epilepsies. Epilepsia 2005;46 Suppl 9:10–4. 14. Berkovic SF, Howell RA, Hay DA, Hopper JL. Epilepsies in twins: genetics of the major epilepsy syndromes. Ann Neurol 1998;43:435–45. 15. Vadlamudi L, Andermann E, Lombroso CT, Schachter SC, Milne RL, Hopper JL, et al. Epilepsy in twins: insights from unique historical data of William Lennox. Neurology 2004;62(7):1127–33. 16. Jasper HH, Droogleever-Fortun J. Thalamo-cortical systems and the electrical activity of the brain. Fed Proc 1948;7(1 Pt 1):61. 17. Penfield WG, Jasper HH. Epilepsy and functional anatomy of the human brain. 1st ed. Boston: Little Brown & Co; 1954. 18. Buzsáki G. The thalamic clock: emergent network properties. Neuroscience 1991;41(2-3):351–64. 19. Avanzini G, de Curtis M, Marescaux C, Panzica F, Spreafico R, Vergnes M. Role of the thalamic reticular nucleus in the generation of rhythmic thalamo-cortical activities subserving spike and waves. J Neural Transm Suppl 1992;35:85–95.

96

31. Carney PW, Jackson GD. Insights into the mechanisms of absence seizure generation provided by EEG with functional MRI. Front Neurol 2014;5:162. 32. Woermann FG, Sisodiya SM, Free SL, Duncan JS. Quantitative MRI in patients with idiopathic generalized epilepsy. Evidence of widespread cerebral structural changes. Brain 1998;121(Pt 9):1661–7. 33. Meencke HJ, Janz D. The significance of microdysgenesia in primary generalized epilepsy: an answer to the considerations of Lyon and Gastaut. Epilepsia 1985;26(4):368–71. 34. Mullins GM, O’sullivan SS, Neligan A, McCarthy A, McNamara B, Galvin RJ, et al. A study of idiopathic generalised epilepsy in an Irish population. Seizure 2007;16(3):204–10. 35. Lu Y, Waltz S, Stenzel K, Muhle H, Stephani U. Photosensitivity in epileptic syndromes of childhood and adolescence. Epileptic Disord 2008;10(2):136–43. 36. Panayiotopoulos CP, Obeid T, Waheed G. Absences in juvenile myoclonic epilepsy: a clinical and video-electroencephalographic study. Ann Neurol 1989;25(4):391–7. 37. Doose H. Absence epilepsy of early childhood-genetic aspects.


Tipik Absans Nöbetleri ve İlişkili Epilepsi Sendromları

Eur J Pediatr 1994;153(5):372–7. 38. Sadleir LG, Scheffer IE, Smith S, Carstensen B, Farrell K, Connolly MB. EEG features of absence seizures in idiopathic generalized epilepsy: impact of syndrome, age, and state. Epilepsia 2009;50(6):1572–8. 39. Agathonikou A, Panayiotopoulos CP, Giannakodimos S, Koutroumanidis M. Typical absence status in adults: diagnostic and syndromic considerations. Epilepsia 1998;39(12):1265–76.

40. Andermann F, Robb JP. Absence status. A reappraisal following review of thirty-eight patients. Epilepsia 1972;13(1):177–87. 41. Thomas P, Beaumanoir A, Genton P, Dolisi C, Chatel M. ‘De novo’ absence status of late onset: report of 11 cases. Neurology 1992;42(1):104–10. 42. Genton P, Ferlazzo E, Thomas P. Absence status epilepsy: delineation of a distinct idiopathic generalized epilepsy syndrome. Epilepsia 2008;49(4):642–9.

97


Epilepsi 2018;24(3):98-106

DOI: 10.14744/epilepsi.2018.60352

ORIGINAL ARTICLE / KLİNİK ÇALIŞMA

Assessment of the Quality of Life Scores of Operated and Unoperated Patients with Temporal and Extra Temporal Lobe Epilepsy and Their Relatives-Caregivers

Gülfer ATASAYAR, M.D.

Epilepsi Cerrahisi Uygulanan ya da Uygulanmayan Temporal ve Ekstratemporal Lob Epilepsisi Olan Hasta ve Yakınlarının Yaşam Kalitesi Ölçeklerinin Değerlendirilmesi Gülfer ATASAYAR,1 Aylin BİCAN DEMİR,1 İbrahim BORA,1 Nevin TÜRKEŞ,2 Ahmet DEMİRALAY,2 Ender UZABACI3

Department of Neurology, Uludağ Universty Faculty of Medicine, Bursa, Turkey Department of Neurology, Neuropsychology Laboratory, Uludağ Universty Faculty of Medicine, Bursa, Turkey 3 Department of Biostatistics, Uludağ Unıversty Faculty of Veterinary, Bursa, Turkey 1 2

Summary Objectives: We investigated how seizure syndromes and treatment methods correlated with the quality of life and social functioning of patients with epilepsy and their relatives-caregivers. Methods: A total of 203 patients with epilepsy and their relatives-caregivers were divided into four groups. The patients were administered the following assessments: Quality of Life in Epilepsy Inventory and the Social Functioning Scale. The patients and their relatives-caregivers were administered the Hamilton Depression and Anxiety Rating Scale. The Kruskal–Wallis Test and Mann–Whitney U Test were used for statistical analysis. Results: When the quality of life and social functioning subscales were evaluated, the patient group with resistant temporal lobe epilepsy (TLE) had the lowest scores, while the highest scores occurred in the TLE group that had undergone surgical intervention and had entered remission with medical treatment. For both patients and their relatives-caregivers, the anxiety and depression scores were the highest in the resistant TLE group and the lowest in the surgical and remission group. Conclusion: Control of seizures was the most important variable affecting the quality of life of patients with epilepsy and their relativescaregivers. Treatment plans for epilepsy patients should encompass the quality of life considerations, including measures to increase social functioning such as assessments of comorbid psychiatric conditions like anxiety and depression. Keywords: Anxiety in epilepsy; depression in epilepsy; social functioning in epilepsy; Quality of Life in Epilepsy Inventory.

Özet Amaç: Farklı nöbet sendromlarının ve tedavi yönetimlerinin hastanın yaşam kalitesi, sosyal işlevselliği, hasta ve yakınının depresyon ve anksiyete düzeyleri ile ilişkisini inceledik. Gereç ve Yöntem: Komplek parsiyel nöbet nedeni ile takip edilen 203 hasta ve hasta yakınlarıı 4 gruba ayrıldı. Tüm hastalara Epilepside Yaşam Kalitesi Ölçeği, Sosyal İşlevsellik Ölçeği uygulandı. Ayrıca hasta ve yakınlarına Hamilton Depresyon ve Anksiyete Derecelendirme Ölçeği uygulandı. İstatiksal analizde Kruskal-Wallis Test ve Mann-Whitney U Testi kullanıldı. Bulgular: Çalışmamızda yaşam kalitesi ve sosyal işlevsellik alt ölçekleri değerlendirildiğinde en düşük puanların dirençli TLE olan grupta, en yüksek puanların cerrahi uygulanan TLE ve medikal tedavi ile remisyona giren TLE olan grupta olduğu gözlendi. Hem hasta hem de yakınlarında anksiyete ve depresyon puanları en yüksek dirençli TLE, en düşük cerrahi ve remisyon grubunda saptandı. Sonuç: Nöbetleri kontrol altına alınan bireylerin yaşam kalitesi ve sosyal işlevsellik düzeylerinin normal popülasyona yakın olmasına rağmen dirençli nöbetleri olan bireylerin nöbetleri kontrol altında olan epileptik bireylere oranla yaşam kalitesi ve sosyal işlevselliklerinin istatiksel anlamlılık yaratacak derecede düşük olması, yaşam kalitesini etkileyen en önemli değişkenin nöbet kontrolü olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak hastaların yaşam kalitesini artırmaya yönelik yapılan planlarda hastanın sosyal işlevselliğinin arttırılmasına yönelik tedbirlerin alınması, hasta ve yakınlarının anksiyete ve depresyon gibi psikiyatrik komorbid durumlar açısından incelenmesi gerekmektedir. Anahtar sözcükler: Anksiyete; depresyon; sosyal işlevsellik; Epilepside Yaşam Kalitesi Ölçeği.

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

98

Submitted (Geliş) : 23.05.2018 Accepted (Kabul) : 04.09.2018 Correspondence (İletişim): Gülfer ATASAYAR, M.D. e-mail (e-posta): drgulfer@gmail.com


Quality of Life Scores of Temporal and Extratemporal Lobe Epilepsy

Introduction Quality of life scales have been developed in recent years in relation to many diseases, including epilepsy, both to improve the satisfaction and life standard of patients and to reduce the cost incurred due to the disease.[1] Epilepsy is not only a disease involving psychosocial difficulties, but it is also a chronic neurological condition with the risk of developing psychiatric disorders.[2] Depression and anxiety are seen more commonly in patients with epilepsy than in patients with other chronic diseases; moreover, depression and anxiety levels have also been observed to be high in individuals providing care to the patient. It is known that the anxiety and depression experienced by patient relatives affect the life and social functioning of the individual, and such depression and anxiety of the caregiver reflect on the patient directly by raising his or her depression and anxiety levels even further and, as a result, negatively affecting his or her quality of life and social functioning.[3] In this study, we investigated the effects of epilepsy on the quality of life in the context of social functioning and comorbid psychiatric conditions, such as anxiety and depression, both in patients and their relatives-caregivers. We aimed to detect the existence of comorbid psychiatric conditions in patients who have temporal lobe epilepsy (TLE) and extra temporal lobe epilepsy (ETLE), as well as their relativescaregivers. In addition, we aimed to examine whether there was a significant correlation between the quality of life and social functioning, sociodemographic characteristics, antiepileptic drugs, resistance to drugs, epilepsy surgery, and duration of the disease.

Materials and Methods This study was conducted at the Uludag University Faculty of Medicine (with the approval of the Uludag University Ethics Committee for Medical Research on February 18, 2014, approval number 2014-4/4) in accordance with the Declaration of Helsinki principles. The main purpose and nature of the study were explained, and the patients and their relatives-caregivers provided willing consent to participate. The study included a total of203 epilepsy patients observed between March 2014 and February 2015 to have complex partial seizures. A detailed medical history was available for the patients based on their previous hospital visits. Accompanied by their relatives-caregivers, the patients received a full neurological examination, including a cranial magnetic

resonance imaging according to the Epilepsy Protocol, a 21 Channel electroencephalography, and neuropsychomotric test. During these examinations, neurologists administered the following assessments: the Epilepsy Evaluation Form, the Sociodemographic Information Form; the Hamilton Depression Rating Scale, and Hamilton Anxiety Rating Scale. In addition, expert psychologists and neurologists also administered the Quality of Life in Epilepsy Inventory (QOLIE-89, version 1.0) and the Social Functioning Scale (SFS). This research included the patients with epilepsy between the ages of 18 and 65 who did not have any other medical or psychological issues affecting their quality of life and who received antiepileptic treatment, were voluntary participants, were able to answer the questions on the information forms, and had not had a craniotomy within the previous year. Out of 203 qualified patients, 102 were female, and 101 were male; the age average was 36.07 (range, 18–65). All patients were literate. The patients were classified into four groups (Fig. 1). The following assessments were used in the study: 1. The Epilepsy Evaluation Form Designed by the Department of Neurology at the Uludag University Faculty of Medicine, the Epilepsy Evaluation Form assesses the type of epileptic seizures suffered by a patient and evaluates the efficacy and side effects of the patient’s current treatments. 2. The Sociodemographic Information Form The Sociodemographic Information Form was created and applied by the researcher to assess the sociodemographic (education level, marital status) and clinical characteristics of the study participants. 3. The Quality of Life in Epilepsy Inventory The QOLIE-89 version 1.0 evaluates the factors affecting the quality of life of patients with epilepsy. This survey was developed in 1993 by the QOLIE-89 Developmental Group and Cramer et al.; it has been used around the world and has been translated into several languages. This survey was shown to be a reliable, valid, and sensitive test for the use in patients with epilepsy in Turkey by Mollaoğlu et al.[4] The Quality of Life in Epilepsy Inventory consists of 89 items that form 17 subscales, including the overall quality of life (2 questions); emotional well-being (5 questions); role limitations: emotional (5 questions); social support (4 questions);

99


Epilepsi 2018;24(3):98-106

Partial seizure (n=203)

Temporal Lobe Epilepsy (TLE) (n=155)

TLE Going Into Remission With Antiepileptic Treatment (n=57) Group 2

Extra Temporal Lobe Epilepsy (n=48) Group 4

TLE Resistant to Antiepileptic Treatment (n=98)

Operated TLE Resistant to Antiepileptic Treatment (n=49) Group 1

Unoperated TLE Resistant to Antiepileptic Treatment (n=49) Group 3

Fig. 1. Patient selection (n: number of patients).

social isolation (2 questions); energy/fatigue (4 questions); seizure worry (5 questions); medication effects (3 questions); health discouragement (2 questions); work/driving/ social function (11 questions); attention/concentration (9 questions); language (5 questions); memory (6 questions); physical function (10 questions); pain (2 questions); role limitations: physical (5 questions); and health perceptions (2 questions). The total quality of life score ranges from 0 to 100. Higher scores indicate a higher quality of life.

social activities, such as sports) (33 questions); recreation (engagement in a range of common hobbies, interests, and pastimes) (15 questions); independence–competence (ability to perform skills necessary for independent living) (13 questions); independence–performance (performance of skills necessary for independent living) (13 questions); employment/occupation (engagement in productive employment or a structured program of daily activity) (2 questions). Higher scores indicate improvement in social functioning.

4. The Social Functioning Scale Developed by Birchwood et al.[5] in 1900, the SFS is a tool enabling the quantitative assessment of a patient’s social skills, performance, main capacities, and social manners. The SFS assesses the presence or absence of key skills and social behaviors. This scale was shown to be a reliable, valid, and sensitive measure of social functioning in Turkish in 2001 by Serpil Yaprak Erakay.[6]

5. The Hamilton Depression Rating Scale This questionnaire was designed for adults by Max Hamilton and is used to rate the severity of their depression by probing mood, feelings of guilt, suicide ideation, insomnia, agitation or retardation, anxiety, weight loss, and somatic symptoms. Hamilton insisted that his scale should not be used as a diagnostic instrument.[7] The survey contains 17 rated items, and each is scored on a 0-to-4-point scale. The validity and credibility of the scale in Turkish was provided by Akdemir et al.[8] Higher scores indicate higher levels of depression.

The SFS is a self-administered questionnaire that consists of 7 subscales: social engagement/withdrawal (time spent alone, initiation of conversation, social avoidance) (5 questions); interpersonal behavior (number of friends, having a romantic partner, quality of communication) (4 questions); prosocial activities (engagement in a range of common

100

6. The Hamilton Anxiety Rating Scale The Hamilton Anxiety Scale was developed by Max Hamilton to quantify the severity of anxiety symptoms. The scale


Quality of Life Scores of Temporal and Extratemporal Lobe Epilepsy

is a clinician-rated evaluation[9] and consists of 14 items designed to assess the severity of a patient’s anxiety. The validity and credibility of the scale in Turkish was provided by Yazıcı et al.[10] (1998). Higher scores indicate higher levels of anxiety. Statistical analysis Statistical analysis was performed using the IBM SPSS 22.0 program. Categorical variables were indicated as the number (n) and percentage (%). For intergroup comparisons, Pearson’s Chi-squared and Fisher’s Exact–Freeman Halton tests were applied. To compare more than two groups that did not follow a normal distribution, the Kruskal–Wallis test was used. To determine the statistical significance among groups, the groups were compared in doubles using the Mann–Whitney U test. Descriptive statistics were provided

as a median (minimum–maximum). The credibility of the scale points was recalculated, and for each scale, a Cronbach α value was assessed. The Spearman’s correlation analysis was used to examine the correlation among variables. The results of the analysis were interpreted considering p<0.05 to be statistically significant.

Results A statistically significant difference was detected among the groups in terms of the marital status, age, and gender (p<0.05). The sociodemographic characteristics of the studied patients are provided in Table 1. Cronbach’s α coefficient of the Quality of Life in Epilepsy Inventory was recalculated and found to be 0.979. The sur-

Table 1. Comparison of intergroup demographic data

Total (n=203)

Age (year), (min-max) Gender Female Male Marital status Single Married/living together Level of education Primary education Secondary education Higher education Employment status Unemployment Employed (paid) Complex partial seizure frequency seizure free ≥1 year ≤1 seizure/1 months >1 seizure/1 months Secondarily generalized seizure frequency seizure free ≥1 year ≤1 seizure/1 months >1 seizure/1 months Antiepileptic treatment Monotherapy Polytherapy

Surgery

Remission

Resistant TLE

Resistant ETLE

p

Median n (%)

Median n (%)

Median n (%)

Median n (%)

36.3 (18–65)

35.43 (18–64)

36.58 (18–65)

37.49 (19–65)

36.06 (18–65)

0.936

102 (50.2) 101 (49.8)

20 (40.8) 29 (59.2)

28 (49.1) 29 (50.9)

28 (57.1) 21 (42.9)

26 (54.2) 22 (45.8)

0.402

84 (41.4) 119 (58.6)

20 (40.8) 29 (59.2)

23 (40.4) 34 (59.6)

23 (47.0) 26 (53.1)

18 (37.5) 30 (62.5)

0.809

131 (64.5) 37 (18.2) 35 (17.2)

33 (67.3) 4 (8.2) 12 (24.5)

26 (45.6) 15 (26.3) 16 (28.1)

37 (75.5) 9 (18.4) 3 (6.1)

35 (72.9) 9 (18.8) 4 (8.3)

0.008

116 (57.1) 87 (42.9)

21 (42.9) 28 (57.1)

27 (47.4) 30 (52.6)

39 (79.6) 10 (20.4)

29 (60.4) 19 (39.6)

0.001

75 (36.9) 48 (23.6) 80 (39.4)

41 (83.7) 8 (16.3) 0 (0)

34 (59.6) 23 (40.4) 0 (0)

0 (0) 6 (12) 43 (87.8)

0 (0) 11 (22.9) 37 (87.1)

<0.001

126 (62.1) 66 (32.5) 11 (5.4)

49 (100) 0 (0) 0 (0)

56 (98.2) 1 (1.8) 0 (0)

7 (14.3) 34 (69.4) 8 (16.3)

14 (62.1) 31 (32.5) 3 (5.4)

<0.001

69 (33.9) 134 (66.0)

19 (39.4) 30 (61.2)

49 (86.0) 8 (14.0)

0 (0) 49 (100)

1 (2.1) 47 (97.9)

<0.001

n: Number of Patients; TLE: Temporal lobe epilepsy; ETLE: Extra temporal lobe epilepsy.

101


Epilepsi 2018;24(3):98-106

the average social functioning scores were the highest in the surgical and remission groups (with similar results for both), while the resistant TLE group had the lowest number of points. Intergroup comparisons of the social functioning subscales are presented in Table 3.

vey was accepted to be valid and credible for the patients included into the study. When the subscales of the intergroup comparisons were analyzed, the average quality of life scores for the surgical and remission groups were the highest (with similar results for both), while the resistant TLE group had the lowest number of points (Table 2). The intergroup comparisons of the quality of life subscales are presented in Table 2.

Cronbach’s α coefficient for the two Hamilton scales was recalculated for the patients with epilepsy, resulting in 0.882 for the depression scale and 0.877 for the anxiety scale. For relatives-caregivers, the Cronbach’s α coefficient was 0.815 for the depression scale and 0.870 for the anxiety scale. The scale was accepted to be valid and credible for the patients included into the study. When the intergroup comparisons of the sub-

Cronbach’s α coefficient of the SFS was recalculated and found to be 0.925. The scale was accepted to be valid and credible for patients included into the study. When the subscales of the intergroup comparisons were analyzed,

Table 2. QOLIE-89 average points of subscales for intergroup comparisons

I

II

III

IV

Surgical

Remission

Resistant TLE

Resistant ETLE

Median Median Median Median (min-max) (min-max) (min-max) (min-max)

Health perceptions Overall quality of life Physical function Role imitations: physical Role limitations: emotional Pain Social function Energy Emotional well–being Attention Health discouragement Seizure worry Memory Language Medication effects Social support Social isolation

63.79 60.31 43.35 (20–100) (12.5–100) (8.3–87.5) 68.67 71.49 40 (22–100) (37.5–100) (0–100) 88.37 86.6 64.39 (45–100) (0–100) (0–100) 75.1 73.33 36.94 (0–100) (0–100) (0–100) 72.49 72.28 36.73 (0–100) (0–100) (0–100) 79.54 74.78 52.76 (22–100) (0–100) (0–100) 71.11 74.36 37.24 (8–100) (18.1–100) (0–97.3) 59.54 58.95 40.03 (10.–100) (0–100) (0–90) 58.45 60.91 43.35 (12–100) (0–100) (0–92) 68.2 65.65 47.53 (18–100) (2.2–100) (2.2–92.7) 72.65 72.63 33.88 (0–100) (0–100) (0–100) 66.14 56.89 34.67 (0–100) (0–100) (0–100) 70.41 69.04 42.28 (6.6–100) (5.5–100) (3.3–93.3) 81.04 78.88 53.55 (0–100) (4–100) (0–100) 63.66 64.57 37.87 (0–100) (0–100) (0–100) 64.54 75.22 54.46 (6.2–100) (12.5–100) (0–100) 75.92 85.96 65.1 (10–100) (0–100) (0–100)

42.81 (0–87.5) 41.41 (0–87.5) 69.06 (10–100) 46.46 (0–100) 38.92 (0–100) 57.86 (0–100) 52.48 (4–100) 41.56 (0–90) 49.58 (0–92) 49.69 (0–97.2) 43.33 (0–100) 36.22 (0–100) 44.67 (0–100) 55.67 (0–100) 44.91 (0–100) 55.73 (0–100) 61.46 (0–100)

Bilateral comparison* p-value

I vs II

I vs III

I vs IV

II vs III

II vs IV

III vs IV

0.19 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.78 0.50 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.71 0.55 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.51 0.92 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.25 0.71 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.75 0.32 <0.001 <0.001 <0.001 0.01

0.47

0.61 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.01 0.94 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.80 0.56 <0.001 0.07 <0.001 <0.001 0.18 0.74 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.65 0.92 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.23 0.08 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.75 0.78 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.78 0.44 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.64 0.93 <0.001 0.01 <0.001 <0.001 0.26 0.01 0.06 0.15 <0.001 <0.001 0.67 0.05 0.10 0.02 <0.001 <0.001 0.50

*In bilateral comparisons; Mann–Whitney U test was used. p<0.05; TLE: Temporal lobe epilepsy; ETLE: Extra temporal lobe epilepsy. QOLIE: Quality of Life in Epilepsy Inventory.

102


Quality of Life Scores of Temporal and Extratemporal Lobe Epilepsy

Table 3. Intergroup comparison of SFS subscales SFS subscales

I

II

III

IV

Surgical

Remission

Resistant TLE

Resistant ETLE

Median Median Median Median (min-max) (min-max) (min-max) (min-max)

Social withdrawal 9.14 9.37 8.33 (5–12) (6–13) (4–13) Interpersonal behavior 6.63 6.74 5.12 (1–9) (0–9) (0–9) Prosocial activity 17.47 22.65 13.31 (3–47) (1–46) (0–50) Recreation 16.37 17.96 13.18 (4–28) (0–34) (1–28) Independence-competence 35.73 34.88 32 (15–39) (0–39) (4–39) Independence-performance 28.31 27.07 20.1 (4–39) (0–39) (0–39) Employment/occupation 8.1 7.56 3.31 (0–10) (0–10) (0–10)

8.69 (4–14) 5.73 (0–9) 14.96 (0–40) 14.6 (2–32) 32.17 (7–39) 25.4 (1–39) 6.17 (0–10)

Bilateral comparison* p–valeu

I vs II

I vs III

I vs IV

II vs III

II vs IV

III vs IV

0.623 0.084 0.124 0.029 0.05 0.708 0.686 0.002 0.029 <0.001 0.03 0.071 0.004 0.006 0.138 <0.001 <0.001 0.266 0.157 0.010 0.103 <0.001 0.01 0.457 0.543 <0.001 0.003 0.001 0.01 0.543 0.859 <0.001 0.272 0.001 0.35 0.020 0.374 <0.001 0.016 <0.001 0.08 <0.001

*In bilateral comparisons; Mann–Whitney U test was used. p<0.05; TLE: Temporal lobe epilepsy; ETLE: Extra temporal lobe epilepsy. SFS: Social Functioning Scale.

Table 4. Bilateral intergroup comparison of level of anxiety and depression in patients and relatives-caregivers

I

II

III

IV

Surgical

Remission

Resistant TLE

Resistant ETLE

Patient depression HAMA total HAMA somatic HAMA psychic Relatives-caregivers depression Relatives-caregivers HAMA Total Relatives-caregivers HAMA somatic Relatives-caregivers HAMA psychic

Median Median Median Median (min-max) (min-max) (min-max) (min-max) 5.06 (0–27) 6.02 (0–25) 3.29 (0–15) 2.73 (0–10)

5.09 (0–28) 6.32 (0–33) 3.19 (0–22) 3.12 (0–11)

10.1 (0–26) 10.76 (1–28) 6.08 (0–16) 4.67 (0–12)

9.44 (0–30) 11.4 (2–23) 6.23 (0–17) 5.17 (1–10)

Bilateral comparison* p–valeu

I vs II

I vs III

I vs IV

II vs III

II vs IV

III vs IV

0.72 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.58 0.62 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.43 0.93 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.73 0.51 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 0.23

4.76 4.28 6.2 (0–33) (0–15) (0–15)

5.54 (0–19)

6.29 5.88 (0–42) (0–20)

7.45 (0–18)

7.27 (0–24) 0.63 0.01 0.02 0.01 0.02 0.72

3.16 3 (0–27) (0–11)

3.86 (0–12)

3.94 (0–21) 0.29 0.01 0.01 0.03 0.05 0.80

3.12 (0–15)

3.59 (0–8)

3.33 (0–6)

2.88 (0–9)

0.86 <0.001 <0.001 <0.001 0.02

0.30

0.782 0.117 0.190 0.029 0.051 0.639

*In bilateral comparisons; Mann–Whitney U test was used. p<0.05; TLE: Temporal lobe epilepsy; ETLE: Extra temporal lobe epilepsy. HAMA: Hamilton Anxiety Rating Scale.

scales indicating the anxiety and depression levels in patients and their relatives-caregivers were analyzed, the surgical and remission groups had the lowest levels, while the resistant TLE group had the highest levels. The intergroup comparisons of the Hamilton depression and anxiety subscales for patients and their relatives-caregivers are shown in Table 4.

The scoring systems used in this study were evaluated using the Spearman’s correlation analysis. In all groups, there was a positive correlation between the quality of life scores and social functioning scores. These factors had a negative correlation with the levels of anxiety and depression in patients and their relatives-caregivers. In all groups, there was a neg-

103


Epilepsi 2018;24(3):98-106

ative correlation between the social functioning scores and the anxiety and depression levels in patients and their relatives-caregivers. Finally, in all groups, there was a positive correlation between the level of anxiety and depression in patients and the level of anxiety and depression in their relatives-caregivers.

Discussion We investigated whether there was a difference in the quality of life scores of patients with TLE and ETLE and whether the TLE groups differed based on their response to treatment. The existing literature, to the best of our knowledge, reveals this to be the first study to use such a broad range of surveys (the Quality of Life in Epilepsy Inventory QOLIE-89, the SFS, the Hamilton Depression Rating Scale, and the Hamilton Anxiety Rating Scale) on such a large study population (203 patients with complex partial seizures), with analysis divided into four patient groups. This study is also unique in terms of including the patient relatives-caregivers in the quality of life analysis. A statistically significant difference was not detected among the groups in terms of marital status, age, gender, and family epilepsy history (p>0.05). Epilepsy has been the focus of several quality of life studies. Previous studies have shown that individuals with epilepsy tend to have a lower quality of life compared to healthy participants and to the general reference population.[11–13] In addition, patients with drug-resistant epilepsy tend to have a lower quality of life compared to both other epilepsy groups and the general reference population. In contrast, many studies have shown that the quality of life for patients with epilepsy whose seizures were under control was nearly the same as the general reference population.[14] However, as the seizure frequency increased, the patient’s general health perception became impaired, especially in physicalsocial activities and emotional well-being. In accordance with the literature, we found that a patient’s response to treatment (going into remission with medical or surgical treatment) was the most important factor affecting the patient’s quality of life. In nearly all subscales of the questionnaires, the average scores of the surgical and remission groups whose seizures were controlled showed that they had the highest quality of life. Meanwhile, there was a statistically significant difference in the quality of life subscale points for the resistant TLE and ETLE groups whose seizures

104

were not controlled (Table 2). The results of this study demonstrate that control of seizures is the most important factor affecting the quality of life of a patient with epilepsy. Although the quality of life for ETLE patients was higher than that of TLE patients, the absence of a statistical significance shows that many factors, apart from the anatomical localization of the seizures, affect the quality of life of a patient with epilepsy. Studies conducted on related subjects have suggested that social withdrawal, a decrease in interpersonal relationships, a decrease in recreational activities, and a loss of employment functionality are more often seen in patients with resistant seizures. In accordance with the literature, this study found that the resistant TLE group had the lowest SFS scores. Compared to the surgical and remission groups, the social functioning scores of the resistant ETLE patients were lower. The surgical and remission groups had similar scores and ranked the highest in terms of social functioning. A statistical significance was found in the average social functioning scores for the surgical and resistant TLE patients, the remission and resistant TLE patients, and the remission and resistant ETLE patients (Table 3). These results indicate that the ability to control seizures improved social functioning, interpersonal relations, competence, performance, and the level of independence. It also affected employment/occupation in a positive manner. In a study conducted by Wang et al.[15] (2015) that included 107 epilepsy patients based on the Social and Occupational Functioning Scale for Epilepsy, social functioning was found to be low in patients with epilepsy. In that study, a positive correlation was observed between social functioning, low mental test scores, and quality of life scores (QOLIE-31). Similarly, we found a low level of social functioning in epilepsy patients and a positive correlation between social functioning scores and quality of life scores (QOLIE-89) (p<0.05, p<0.01). We observed that patients whose social functioning was low also had a low quality of life, while patients who ranked high on interpersonal relations, independence, and level of employment had a higher quality of life. Consequently, social relations, job performance, and competence, as well as the elimination of workplace inequalities, are important factors in improving the quality of life of a patient with epilepsy. The low quality of life and social functioning of patients with epilepsy are influenced by comorbid psychiatric disorders that lead to anxiety and depression in both the patients and


Quality of Life Scores of Temporal and Extratemporal Lobe Epilepsy

their relatives-caregivers.[15,16] Studies have suggested that the most frequently observed comorbid psychiatric disease in epilepsy patients is depression and that the anxiety levels of epilepsy patients are 2.4 times higher than in healthy individuals.[17–19] Studies based in Canada, Italy, the United States, and the United Kingdom have shown that depression and anxiety are the most frequently found disorders in patients with epilepsy.[20] In studies conducted in Italy and the United States, the levels of anxiety and depression were found to be higher in treatment-resistant TLE patients than in other groups. Depression in the resistant TLE patients was 33%, compared to 6% in the remission group, while anxiety in the resistant TLE patients was 11%–25%, compared to 7%–11% in the remission group.[20–22] Studies have also suggested that anxiety and depression levels in the relatives-caregivers of patients with epilepsy were higher than the normal population and that the caregivers’ anxiety and depression affected the quality of life and social functioning of patients with epilepsy.[23] Studies have found anxiety and depression to be the two most important factors affecting the variability in the quality of life of patients with epilepsy.[24,25] Since our patients were not examined by psychiatrists, we used numerical values to assess anxiety and depression levels. This made it easier to correlate the anxiety and depression levels with the quality of life assessments. For patients with epilepsy, the quality of life has a significant negative correlation with anxiety and depression. In accordance with the literature, we found high levels of anxiety and depression in our epilepsy patients, particularly in the resistant TLE group. In contrast, the surgical and remission groups had lower levels of depression and anxiety (Table 4). A negative correlation was detected between the depression and anxiety in relatives-caregivers and the quality of life and social functioning scores in the patients with epilepsy, while those factors had a positive correlation with the depression and anxiety scores in the patients with epilepsy. When seizures were under control, patients with epilepsy and their relatives-caregivers were less affected by comorbid psychiatric conditions such as depression and anxiety. The principles of the biopsychosocial model indicate that improving patient’s quality of life and social functioning is a critical aspect of epilepsy treatment. As such, the patient’s family is an important component that should be supported when necessary. Conclusions Although there are some parallels to previous studies con-

ducted in Western countries, this study is unique because it included a wide range of variables reflecting both qualitative and quantitative data, and it divided patients into groups based on their responses to treatment. The study also investigated the effects of the psychological conditions of relatives-caregivers on the quality of life of patients with epilepsy and analyzed the overall effects of those factors on the social functioning of the patients. Successful treatment of patients with epilepsy should be evaluated in multifactorial terms that consider both neurobiotic and psychosocial factors. To improve the quality of life for both patients and their relatives-caregivers, comorbid psychological conditions should be detected and treated aggressively. Neurologists, psychiatrists, and psychologists should examine and direct their patients from a multidisciplinary perspective. Ethics Committee Approval Ethics committee approved. Peer-review Externally peer-reviewed. Conflict of interest The authors declare that they have no conflict of interest. Authorship Contributions Concept: G.A., A.B.D.,İ.B., E.U.; Design: G.A., E.U.; Supervision: İ.B., A.B.D.; Materials: G.A., N.T., A.D.; Data collection &/or processing: G.A., N.T., A.D.; Analysis and/or interpretation: G.A., N.T., A.D., E.U.; Literature search: G.A.; Writing: G.A.; Critical review: İ.B., A.B.D.

References 1. Baker GA. Assessment of quality of life in people with epilepsy: some practical implications. Epilepsia 2001;42(Suppl 3):66–9. 2. Pulsipher DT, Seidenberg M, Jones J, Hermann B. Quality of life and comorbid medical and psychiatric conditions in temporal lobe epilepsy. Epilepsy Behav 2006;9(3):510–4. 3. Bressi C, Cornaggia CM, Beghi M, Porcellana M, Iandoli II, Invernizzi G. Epilepsy and family expressed emotion: results of a prospective study. Seizure 2007;16(5):417–23. 4. Mollaoğlu M, Durna Z, Eşkazan E. Quality of Life of Patients with Epilepsy: Assessment with the Use of the Quality of Life in Epilepsy Inventory-89 (QOLIE-89) Epilepsi 2001;(7):73–80. 5. Birchwood M, Smith J, Cochrane R, Wetton S, Copestake S. The Social Functioning Scale. The development and validation of a newscale of social adjustment for use in family intervention programmes with schizophrenic patients. Br J Psychiatry 1990;157(6):853–9. 6. Erakay Y. Şizofreni tanılı hastalarda sosyal işlevsellik ölçeği (SİÖ)

105


Epilepsi 2018;24(3):98-106

Türkçe formunun geçerlilik ve güvenirliliğinin araştırılması. İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İzmir. 2001.

depressive symptoms in patients with epilepsy. Acta Neurol Scand 2014;129(5):343–9.

7. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960;23:56–62.

17. Ettinger A, Reed M, Cramer J; Epilepsy Impact Project Group. Depression and comorbidity in community-based patients with epilepsy or asthma. Neurology 2004;63(6):1008–14.

8. Akdemir A, Örsel SD, Dağ İ, Türkçapar MH, İşcan N, Ozbay H. Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği’nin (HDDÖ) geçerliği-güvenirliği ve klinikte kullanımı. Psikiyatri Psikoloji Psikofarmakoloji Dergisi 1996;4(4): 251-9. 9. Hamilton M. A. The Assessment of anxiety states by rating. Br J of Med Psychol 1959;32(1):50–5. 10. Yazıcı KM, Demir B, Tanrıverdi N. Hamilton Anksiyete Değerlendirme Çalışması, Türk Psikiyatri Dergisi 1997;(9):114–8. 11. Mulhern B, Rowen D, Snape D, Jacoby A, Marson T, Hughes D, et al. Valuations of epilepsy-specific health states: a comparison of patients with epilepsy and the general population. Epilepsy Behav 2014;36:12–7. 12. Koponen A, Seppälä U, Eriksson K, Nieminen P, Uutela A, Sillanpää M, et al. Social functioning and psychological well-being of 347 young adults with epilepsy only--population-based, controlled study from Finland. Epilepsia 2007;48(5):907–12. 13. Leone MA, Beghi E, Righini C, Apolone G, Mosconi P. Epilepsy and quality of life in adults: A review of instruments. Epilepsy Ress 2005;66(1-3):23–44.

18. Gaitatzis A, Trimble MR, Sander JW. The psychiatric comorbidity of epilepsy. Acta Neurol Scand 2004;110(4):207–20. 19. Tellez-Zenteno JF, Patten SB, Jetté N, Williams J, Wiebe S. Psychiatric comorbidity in epilepsy: a population-based analysis. Epilepsia 2007;48(12):2336–44. 20. Kobau R, Gilliam F, Thurman DJ. Prevalence of self-reported epilepsy or seizure disorder and its associations with self-reported depression and anxiety: results from the 2004 HealthStyles Survey. Epilepsia 2006;47(11):1915–21. 21. de Araújo Filho GM, Gomes FL, Mazetto L, Marinho MM, Tavares IM, Sales LO, et al. Major depressive disorder as a predictor of a worse seizure outcome one year after surgery in patients with temporal lobe epilepsy and mesial temporal sclerosis. Seizure 2012;21(8):619–23. 22. Chen J, Zhang Y, Hong Z, Sander JW, Zhou D. Marital adjustment for patients with epilepsy in China. Epilepsy Behavior 2013;28(1):99–103.

14. Birbeck GL, Hays RD, Cui X, Vickrey BG. Seizure reduction and quality of life improvements in people with epilepsy. Epilepsia 2002;43(5):535–8.

23. Mahrer-Imhof R, Jaggi S, Bonomo A, Hediger H, Eggenschwiler P, Krämer G, et al. Quality of life in adult patients with epilepsy and their family members. Seizure 2013;22(2):128–35.

15. Wang WH, Yu HY, Yen DJ, Lin YY, Kwan SY, Chen C, et.al. The Social and Occupational Functioning Scale for Epilepsy (SOFSE): a brief measure of functional status in a Taiwanese sample with epilepsy. Epilepsia 2013;54(5):888–97.

24. Suurmeijer TP, Reuvekamp MF, Aldenkamp BP. Social functioning, psychological functioning, and quality of life in epilepsy. Epilepsia 2001;42(9):1160–8.

16. Peng WF, Ding J, Li X, Mao LY, Wang X. Clinical risk factors for

106

25. La France WC Jr, Kanner AM, Hermann B. Psychiatric comorbidities in epilepsy. Int Rev Neurobiol 2008;83:347–83.


Epilepsi 2018;24(3):107-113

DOI: 10.14744/epilepsi.2018.47113

ORIGINAL ARTICLE / KLİNİK ÇALIŞMA

Short-Term Mortality in Adult Patients With Seizures Admitted to the Emergency Department and a Comparison of the First and Recurrent Seizure

Turgay DEMİR, M.D.

Acil Servise Nöbet Nedeniyle Başvuran Hastalarda Erken Dönem Mortalite ve İlk Nöbet-Tekrar Nöbetlerin Karşılaştırıma Turgay DEMİR,1

Kezban ASLAN,1

Gonca KÖKSALDI ŞAHİN,2

Zeynep KEKEÇ,3

Hacer BOZDEMİR1

Department of Neurology, Çukurova University Faculty of Medicine, Adana, Turkey Department of Emergency Medicine, University of Health Sciences, Adana City Hospital, Adana, Turkey 3 Department of Emergency Medicine, Çukurova University Faculty of Medicine, Adana, Turkey 1 2

Summary Objectives: Patients with seizures constitute 1%–2% of all emergency department (ED) admissions. The purpose of this study was to compare demographic and clinical characteristics and short-term mortality in patients with unprovoked first and recurrent seizures, admitted to the ED. Methods: This prospectively planned study was conducted in a university hospital ED between January and December, 2015, and included patients with unprovoked seizures. Demographic characteristics, neurological examination findings, etiological risk factors, seizure type, and frequency, electroencephalography and neuroimaging findings, hospitalization rate, duration of hospitalization, short-term mortality, and medical and family history data were recorded. Results: A total of 125 patients (62.4% male, n=78) with a mean age of 40.10±17.09 years (range, 18–86) were included in the study. The level of patients presenting due to first lifetime seizure was 23.2%. The short-term mortality rate in patients with status epilepticus (SE) was 7.69%. The most common finding at electroencephalography was interictal epileptic discharges. Conclusion: A careful evaluation of cases presenting due to first lifetime seizure and initiation of antiepileptic drug therapy in the early period will significantly reduce the risk of seizure recurrence and also prevent complications, such as SE that can even result in death. Keywords: Electroencephalography; emergency; first-seizure; mortality; status epilepticus; unprovoked seizure.

Özet Amaç: Acil servis başvurularının %1–2’si nöbet geçirme nedeniyle başvuran hastalardan oluşmaktadır. Bu çalışmada acil servise ilk nöbet ya da rekürren nöbet nedeniyle başvuran hastalarda klinik ve demografik özelliklerin karşılaştırılması ve bu hastalarda kısa dönem mortalitenin belirlenmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: İleriye yönelik olarak planlanan bu çalışmaya bir üniversite hastanesinin acil servisine Ocak 2015–Aralık 2015 arasında nonprovoke nöbet nedeniyle başvuran hastalar alınmıştır. Başvuru nöbet sıklığına göre hastalar tek nöbet, sık nöbet ve status epileptikus olarak üç gruba ayrıldı. Demografik özellikler, özgeçmiş ve soygeçmiş özellikleri, nörolojik muayene, epilepsi risk faktörleri, nöbet tipi ve sıklığı, elektroensefalografi, nörogörüntüleme, hastaneye yatış oranı, ortalama yatış süresi ve kısa dönem mortalite veri formuna kaydedildi. Bulgular: Çalışmaya yaş ortalaması 40.10±17.09 (18–86) olan toplam 125 hasta (%62.4’ü erkek, n=78) alındı. Hastaların %23.2’si (n=29) ilk nöbet nedeniyle başvurdu. Status epileptikus olgularında kısa dönem mortalite oranı %7.69 idi. En sık elektroensefalografi bulgusu interiktal epileptik boşalımlar olarak dikkati çekti. Sonuç: Acil servise nöbet nedeniyle başvuran hastalarda doğru ve hızlı tanı konulmalı, gerekirse yatış yapılarak nöbet gözlemlenmeye çalışılmalıdır. İlk nöbet ile başvuran hastalarda dikkatli bir değerlendirme ve erken dönemde antiepileptik tedavi başlanması hem nöbet tekrarını hem de status epileptikus ve onun yıkıcı bir komplikasyonu olan mortalite riskini azaltacaktır. Anahtar sözcükler: Elektroensefalografi; acil servis; ilk nöbet; mortalite non-provoke nöbet; status epileptikus.

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

Submitted (Geliş) : 18.04.2018 Accepted (Kabul) : 04.09.2018 Correspondence (İletişim): Turgay DEMİR, M.D. e-mail (e-posta): drtdemir@gmail.com

107


Epilepsi 2018;24(3):107-113

Introduction Approximately 8%–10% of the population undergoes at least one seizure during the afebrile period.[1] Patients with seizures are generally first evaluated in the emergency department (ED). Approximately 1%–2% of ED patients are reported to have epileptic seizures.[2] Not all attacks described as seizures by patients or relatives are epileptic seizures. They can also be provoked seizures, syncope, or non-epileptic psychogenic attacks. Provoked seizures are acute transient seizures occurring in the central nervous system for metabolic, toxic, structural, infectious, or inflammatory reasons, and therefore with a temporal relation between them (generally the first 7 days).[3] Provoked seizures recur very rarely and do not generally require antiepileptic drug (AED) therapy.[4,5] In addition, some patients may experience a first lifetime seizure. The incidence of seizure recurrence in first-seizure patients is reported to range between 3% and 10% in acute symptomatic or provoked seizures, and between 23% and 71% in unprovoked seizures.[6–8] Seizure symptomatology and electroencephalography (EEG) and neuroimaging findings must not be overlooked in terms of early and accurate diagnosis and early initiation of AEI therapy, especially in patients presenting to the ED with first-seizure. However, EEG is not always available in the early period of the disease, especially in the ED. It is frequently performed in outpatient clinics in the following days, although some patients are not referred to the outpatient clinic, so epilepsy may be either diagnosed late or not at all. Status epilepticus (SE) is defined in the 2015 International League Against Epilepsy guideline as recurring seizures exceeding 5 min (generalized convulsive SE) or 10 min (focal SE) in duration or not permitting a return to baseline status. [9] SE is the second most common neurological emergency, and it has high mortality and morbidity risk.[10] Seven percent of these patients are referred to the ED with SE.[11] The management of SE in the ED is particularly important in terms of clinical course and prognosis. The mortality rate in the first month after SE was reported to be 31.7% by Hocker et al.,[12] 21% by Classen,[13] 16.9% by Moghaddasi et al.,[10] and 3.45% by Koubeissi.[14] The purpose of this prospective study was to determine demographic and clinical features, electroencephalo-

108

graphic and neuroimaging findings and mortality in the acute period of patients admitted to the ED with seizure, and to compare the first unprovoked seizures and recurrent seizures.

Materials and Methods This single-center, prospective observational study was conducted between January and December, 2015, in a university hospital. Unprovoked and provoked seizures, syncope, and non-epileptic psychogenic attacks were diagnosed by a neurologist specializing in epilepsy. Informed consent forms were obtained from patients or their relatives. The study was approved by the University Ethics Committee. Participants Consecutive patients aged 18 years or older who provided informed consent forms (either personally or from firstdegree relatives) were included in the study. Patients with recurrent ED admissions were included only once in the study, represented by the first presentation. Since seizures in the first 7 days associated with alcohol dependence, medication discontinuation, metabolic disease (such as hyponatremia, hypocalcemia, uremia, and advance stage live disease), and acute cerebral lesions (such as acute stroke) were regarded as provoked seizures, these were not included in the study. Additionally, patients diagnosed with syncope or non-epileptic psychogenic attack were excluded from the study. Following emergency measures and clinical stabilization, patients and their relatives were asked about the history of seizures. Patients were also divided into three groups, depending on the frequency of seizures on admission: a single-seizure group, a frequent seizure group, and a SE group. Patients who had two or more seizures on the admission day, but were not diagnosed as SE, were considered to constitute the frequent seizure group. Demographics, etiological risk factors, seizure type and frequency, hospitalization, AEDs, and medical and family history data were recorded. Etiological risk factors investigated included head trauma, febrile convulsions, interventional or difficult birth, a family history of epilepsy, parental consanguinity, central nervous system infection, cerebrovascular disease, and tumor. In addition, cases presenting to the ED due to first lifetime seizure and patients with a previous history of seizures were identified. Patients with first-seizure were referred to


Short-Term Mortality in Patients with Seizure and Comparison of First and Recuurent Seizures

the epilepsy outpatient clinic and evaluated for appropriate antiepileptic therapy on the basis of a detailed seizure history, neurological examination, and laboratory findings. Focal and generalized seizures were classified depending on the seizure type. Examinations EEG All patients underwent EEG within the first 24 h after admission. This was performed using the international 10–20 system with a 16-channel, 21-electrode digital EEG device. Thirty-minute routine EEG recordings, including hyperventilation and photic stimulation, were performed by certified EEG technicians. Cases were classified as normal, interictal epileptic discharges, and focal or generalized slowing, depending on the EEG traces. Neuroimaging Magnetic resonance imaging (MRI) of the brain was performed in all patients in the first 7 days after admission. MRI findings were evaluated by a radiologist blinded to the patient’s clinical status. Patients were divided into two groups, based on the neuroimaging results: Group 1, normal; Group 2, abnormal. Statistical analysis A statistical analysis was performed using the Statistical Package for the Social Sciences version 16.0 software (SSPS Inc., Chicago, IL, USA). Normal distribution of data was assessed using the Kolmogorov–Smirnov test. Parametric tests were applied in the analysis of normally distributed data, and non-parametric tests were applied for non-normal distribution. Descriptive statistics (number–percentage, mean, standard deviation, and minimum–maximum) were used in the evaluation of continuous and censored variables. The chi-squared and Fisher’s exact tests were used to compare categorical variables between groups. Statistical significance was set at p<0.05.

Results A total of 253 consecutive patients were evaluated in the ED due to seizure. One hundred and three patients diagnosed with provoked seizure, non-epileptic psychogenic attack, or syncope, and 25 cases assessed as non-provoked seizures, but in which investigations could not be completed, were excluded from the study. One hundred and twenty-five patients diagnosed with unprovoked seizures, 62.4% male (n=78), with a mean age of 40.10±17.09 years (range, 17– 86), were finally included in the study. The mean age at the onset of seizure was 30.86±22.54 years (range, 1–85) (Table 1). In terms of seizure frequency on admission, 49.6% (n=50) of patients were in the single-seizure group, 40% (n=62) in the frequent seizure group, and 10.4% (n=13) in the SE group. In this study, non-convulsive SE was diagnosed with EEG findings in two cases of consciousness impairment after a generalized tonic-clonic seizure. A previous history of seizures before presentation to the ED was present in 76.8% (n=96) of patients, while 23.2% (n=29) of cases presented to the ED due to first lifetime seizure. Fifty-four percent (n=27) of patients in the single-seizure group described at least one previous unprovoked seizure, while 46% (n=23) presented with the first lifetime seizure. In addition, 23.1% (n=3) of the patients in the SE group presented due to firstseizure and described no previous history of seizures. Head injury (15.2%), febrile convulsions (13.6%), and parental consanguinity (14.4%) were the three most common etiological risk factors for epilepsy. In terms of prevalence of presentation seizures, a history of febrile convulsion was more common in the frequent seizure and status group compared to the single-seizure group (p=0.05) (Table 2). Partial and generalized seizures were similar in frequency (44% vs. 56%) compared to referral seizure types. Generalized seizures were more common than partial seizures in all three groups, although there was no statistically sig-

Table 1. Demographic characteristics n (%) Sex, n (%) Female Male Mean age Mean age at onset of seizure

Single seizure

Frequent seizure

Status epilepticus

Total

50 (40)

62 (49.6)

13 (10.4)

125

22 (44) 28 (56) 44.66±18.95 37.98±24.03

22 (35.5) 40 (64.5) 34.77±13.31 22.9±17.49

3 (23.1) 10 (76.9) 47.92±18.73 41.46±26.01

47 (37.6) 78 (62.4) 40.1±17.09 30.86±22.54

p

0.34 0.02 <0.01

109


Epilepsi 2018;24(3):107-113

Table 2. Comparison of clinical features in terms of seizure frequency on admission

Single Frequent Status seizure seizure epilepticus

Total

p

Risk factors for epilepsy n (%) Head trauma 1 (7.7) 12 (19.4) 6 (46.2) 19 (15.2) NS Febril convulsion 1 (7.7) 13 (21) 3 (23.1) 17 (13.6) 0.05 Brain tumor 6 (12) 5 (8.1) 3 (23.1) 14 (11.2) NS Stroke 3 (6) 5 (8.1) 2 (15.4) 10 (8) NS Difficult delivery 2 (4) 8 (12.9) 1 (7.7) 11 (8.8) NS CNS infection 6 (12) 6 (9.7) 2 (15.4) 14 (11.2) NS Family history of epilepsy 5 (10) 7 (11.3) 0 12 (9.6) NS Parental consanguinity 9 (18) 9 (14.5) 0 18 (14.4 NS Seizure type Focal 20 (40) 29 (46.8) 6 (46.2) 55 (44) Generalized 30 (60) 33 (53.2) 7 (53.8) 70 (56) NS EEG (%) Normal 16 (32) 15 (22.6) 1 (7.6) 32 (25.6) Interictal epileptic discharges 25 (50) 34 (54.8) 6 (46.2) 65 (52) Focal slowing 3 (6) 5 (8) 0 28 (6.4) Generalized slowing 6 (12) 8 (13) 6 (46.2) 20 (16) 0.01 Neuroimaging (MRI/CT) n (%) Normal 20 (40) 27 (43.5) 3 (23.1) 50 (39.2) Abnormal 30 (60) 35 (56.5) 10 (76.9) 75 (60.8) NS Cerebral infarction, ischemic changes, gliosis 13 (26) 16 (25.8) 5 (38.4) 34 (27.6) Cerebral-cerebellar atrophy 1 (2) 3 (4.8) 2 (15.3) 6 (4.9) Tissue defect, postoperative changes, leukomalasia 7 (14) 10 (16.1) 3 (23) 20 (16.2) Intracranial tumor, arachnoid cyst 6 (12) 4 (6.4) 0 10 (8.1) Developmental anomaly 3 (6) 2 (3.2) 0 5 (4) AED treatment status Patients declared regular treatment 22 (44) 49 (79) 7 (53.8) 78 (62.4) Untreated or irregular treatment 28 (56) 13 (21) 6 (46.2) 47 (37.6) 0.001 CNS: Central nervous system; CT: Computerized tomography; EEG: Electroencephalography; AED: Antiepileptic drug; MRI: Magnetic resonance imagination; NS: Not significant.

nificant difference between the groups in terms of seizure types (p>0.05). Interictal epileptic discharges was the most common (52%) EEG finding among all groups. Interictal epileptiform discharges were not related to MRI findings. Generalized seizures were seen in the majority of patients with interictal epileptiform discharges. Cerebral MRI results were compared between the groups according to the seizure frequency on admission, and 60.8% of patients had abnormal findings at MRI. The EEG findings in the majority of patients with abnormal MR findings were also abnormal, although there was no correlation between MRI findings and seizure types. There was no difference between the groups in terms of frequency of seizures on admission at neuroimaging (p=0.39). In terms of treatment status, 46.2% (n=6) of the SE group, 21% (n=13) of the frequent

110

seizure group and 56% (n=28) of the single-seizure group received no or irregular treatment. Since 79% (n=49) of the patients in the frequent seizure group were referred due to frequent seizures while declared regular treatment, this suggests that treatments should be further reviewed for effective AED therapy. The incidence of untreated patients or non-compliant patients was greater in the single-seizure or status group compared to the frequent seizure group (p=0.001) (Table 2). Women constituted 62.1% (n=16) of the patients presenting with first lifetime seizure and 31.3% (n=31) of the recurrent seizure group (p=0.005). The mean age and age at the onset of seizure were higher in the first lifetime seizure group compared to the recurrent seizure group (p=0.006


Short-Term Mortality in Patients with Seizure and Comparison of First and Recuurent Seizures

Table 3. Comparison of clinical and demographic features in patients presenting with first-seizure and recurrent seizures

Recurrent seizure

First seizure

Sex, n (%) Male 29 (30.2) 18 (62.1) Female 67 (69.8) 11 (37.9) Mean age 37.52±15.33 49.88±20.04 Mean age at onset of seizure 26.39±20.59 49.88±20.04 Risk factors for epilepsy, n (%) Head trauma 17 (17.2) 2 (7.7) Febrile convulsion 16 (16.2) 1 (3.8) Brain tumor 11 (11.1) 3 (11.5) Stroke 8 (8.1) 2 (7.7) Difficult delivery 11 (11.1) 0 CNS infection 10 (10.1) 4 (15.4) Family history of epilepsy 11 (11.1) 1 (3.8) Parental consanguinity 13 (13.1) 5 (19.2) Neurological exam Normal 63 (65.3) 17 (59.7) Abnormal 33 (34.7) 12 (41.3) Seizure type, n (%) Focal 43 (44.7) 12 (41.3) Generalized 53 (55.3) 17 (59.7) Electoencephalography, n (%) Normal 24 (25) 8 (27.7) Interictal epileptic discharges 53 (55.2) 12 (41.3) Focal slowing 5 (4.7) 4 (13.7) Generalized slowing 14 (15.1) 5 (17.3) Neuroimaging, n (%) Normal 39 (40.6) 11 (37.9) Abnormal 57 (59.4) 18 (62.1) Cerebral infarction, ischemic changes, gliosis 28 (29.1) 7 (24.1) Cerebral-cerebellar atrophy 4 (4.2) 3 (10.3) Tissue defect, postoperative changes, leukomalasia 18 (18.7) 3 (10.3) Intracranial tumor, arachnoid cyst 5 (5.2) 4 (13.8) Developmental anomaly 2 (2.1) 1 (3.7)

p

0.005 0.006 <0.001 NS 0.06 NS NS 0.07 NS NS NS

NS

NS

NS

NS

NS: Not significant.

and p<0.001, respectively). When the two groups were evaluated in terms of epilepsy risk factors, histories of febrile convulsions, and of difficult birth were higher in the recurrent seizure group (p=0.06 and p=0.07, respectively). No statistically significant difference was observed between the recurrent- and first-seizure groups in terms of seizure type, EEG, or neuroimaging findings (p>0.05) (Table 3).

Discussion The number of patients admitted to the ED with seizure symptoms is very high. Seizures account for 1% of all ED admissions in the United States.[2] However, the number of cases evaluated as unprovoked seizures is much lower. Approximately, 6% of these patients are SE, whereas 24% of them are first seizures.[15] In our study, 10.3% of the patients

In this study, 10.4% of patients had SE, one of whom died. The mortality rate among our SE patients was 7.69%. Ischemic stroke and subsequent pneumonic sepsis were regarded as the cause of death in a 76-year-old patient.

had SE, and 23.2% had the first-seizure, in agreement with the previous literature. It was also noteworthy that the three patients presenting with first-seizure presented with a manifestation of SE.

111


Epilepsi 2018;24(3):107-113

Epilepsy risk factors vary depending on age. Head trauma, central nervous system infections, and brain tumors are antagonistic as risk factors for all age groups.[16] Cerebrovascular diseases are the most common risk factor in patients over 60.[17] Annegers et al.[18] reported that the most common seizure etiologies were head trauma (16%), cerebrovascular diseases (16%), and infections (15%). The most common risk factors for epilepsy identified in our study were head trauma, febrile convulsion history, and parental consanguinity. Paliwal et al.[19] reported 29.4% abnormal EEG in 136 firstseizure patients, and focal epileptiform abnormality is the most seen abnormal EEG finding. They reported abnormal neuroimaging in 14.7% of patients. In our study, abnormal EEG was found in 72.3% of the first-seizure patients, and the most common abnormal EEG finding is interictal epileptic discharges. We found abnormal neuroimaging in 62.1% of first-seizure patients. Paliwal et al. used MRI as neuroimaging in 33.6% of patients, although we used MRI in all of our patients. This can be explained by the fact that abnormal MRI findings are more common in our patients. The presence of abnormal EEG and neuroimaging in patients undergoing first unprovoked seizures are important factors indicating a high risk of recurrence.[8] Some studies have reported rates of epileptiform activity changes between 20% and 50% at EEG performed within the first 24–48 h among ED patients with first-seizure symptoms.[5,20–22] In this study, the presence of interictal epileptic discharges at EEG was 42.3% in patients with first seizures. In first-seizure patients, early EEG is more likely to be epileptic than late EEG (50% vs. 34%).[20] In our study, EEG was performed in the early period. Successful seizure control is achieved with initial monotherapy in 47% of patients referred for first epileptic seizures and diagnosed with epilepsy.[23] Wyman et al.[24] reported that 24% (n=17) of 71 patients presenting with first-seizure were started on AEDs and that epilepsy was diagnosed in 88% of patients receiving AED therapy based on EEG findings. Abnormal but nonepileptic EEG findings were detected in 25% of patients. In our study, EEG was normal in 26.9% of first-seizure patients, while in 30.8% of cases, EEG was not epileptic, but focal, or subcortical slowing was detected. It has been reported that the risk of recurrence is high in the first-seizure patients with EEG abnormalities, a prior brain lesion, a significant brain imaging abnormality, and a nocturnal seizure.[3] The 1-year risk of seizure recurrence

112

has been reported to decrease between 35% and 57% with AED therapy in patients identified as undergoing non-provoked seizures, while the 3-year risk of seizure recurrence decreased between 50% and 72%.[25] The most important issue to be decided in the ED in patients with seizures is whether or not the subject is provoked for seizure. In addition, whether the patient is undergoing a first episode, and whether this first episode is unprovoked, require careful neurological evaluation in terms of epilepsy. In our study, AED therapy was initiated in 55.1% of the first-seizure group. Unfortunately, our patients with first-seizure did not have long-term follow-ups. The risk of life-long acute symptomatic seizures has been reported at 5.0% in men and 2.7% in women in the United States, and it is 1.85-fold higher in men than women.[18] However, the risk of epileptic seizures is only slightly higher in men than in women.[26] In this study, the male-to-female ratio was 1.65 in patients presenting to the ED due to an epileptic seizure. First 30-day mortality rates ranging between 2.7% and 32% have been reported in SE cases.[27] A mortality rate for refractory SE is three times greater than for non-refractory SE.[28] In this study, the mortality rate was 7.69% among SE patients, and the patient who died was diagnosed with refractory SE. Our study limitations were the number of patients and the lack of long-term follow-ups of first-seizure patients. Conclusions A careful and detailed evaluation of patients with first seizures is important for diagnosis of epilepsy. A detailed history of seizures, completion of examinations with hospitalization if necessary, observation of the seizure for a sufficient length of time for diagnosis in this patient group, and immediate initiation of AED therapy in subjects diagnosed with epilepsy are most important in terms of the course and prognosis of the disease. The next presentation by a patient with inadequate treatment or not receiving AED therapy may be due to frequent seizures or SE, sometimes resulting in long-term hospitalization, and even worse, in mortality and morbidity. Ethics Committee Approval Ethics committee approved. Peer-review Externally peer-reviewed.


Short-Term Mortality in Patients with Seizure and Comparison of First and Recuurent Seizures

Conflict of interest The authors declare that they have no conflict of interest. Authorship Contributions Concept: T.D., K.A., H.B.; Design: T.D., K.A.; Supervision: H.B., Z.K.; Materials: T.D., G.K.Ş.; Data collection &/or processing: T.D., G.K.Ş.; Analysis and/or interpretation: T.D., K.A., G.K.Ş.; Literature search: T.D., K.A.; Writing: T.D., K.A.; Critical review: H.B., Z.K.

References 1. Hauser WA, Rich SS, Annegers JF, Anderson VE. Seizure recurrence after a 1st unprovoked seizure: an extended follow-up. Neurology 1990;40(8):1163–70. 2. Pallin DJ, Goldstein JN, Moussally JS, Pelletier AJ, Green AR, Camargo CA Jr. Seizure visits in US emergency departments: epidemiology and potential disparities in care. Int J Emerg Med 2008;1(2):97–105. 3. Beghi E, Carpio A, Forsgren L, Hesdorffer DC, Malmgren K, Sander JW, et al. Recommendation for a definition of acute symptomatic seizure. Epilepsia 2010;51(4):671–5. 4. Hesdorffer DC, Benn EK, Cascino GD, Hauser WA. Is a first acute symptomatic seizure epilepsy? Mortality and risk for recurrent seizure. Epilepsia 2009;50(5):1102–8. 5. Krumholz A, Wiebe S, Gronseth GS, Gloss DS, Sanchez AM, Kabir AA, et al. Evidence-based guideline: Management of an unprovoked first seizure in adults: Report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology 2015;84(16):1705–13. 6. Berg AT, Shinnar S. The risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure: a quantitave review. Neurology 1991;41(7):965–72. 7. Elwes RD, Chesterman P, Reynolds EH. Prognosis after a first untreated tonic-clonic seizure. Lancet 1985;2(8458):752–3. 8. Kim LG, Johnson TL, Marson AG, Chadwick DW; MRC MESS Study group. Prediction of risk of seizure recurrence after a single seizure and early epilepsy: further results from the MESS trial. Lancet Neurol 2006;5(4):317–22. 9. Trinka E, Cock H, Hesdorffer D, Rossetti AO, Scheffer IE, Shinnar S, et al. A definition and classification of status epilepticus—Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus. Epilepsia 2015;56(10):1515–23. 10. Moghaddasi M, Joodat R, Ataei E. Evaluation of Short-term Mortality of Status Epilepticus and Its Risk Factors. J of Epilepsy Res 2015;5(1):13–16. 11. Sloan E, Silva J, Rosenberg M. Outcome in adult seizure patients treated in the emergency setting. Ann Emerg Med 1999;34(4):S101. 12. Hocker SE, Britton JW, Mandrekar JN, Wijdicks EF, Rabinstein AA. Predictors of outcome in refractory status epilepticus. JAMA Neurol 2013;70(1):72–7. 13. Claassen J, Lokin JK, Fitzsimmons BF, Mendelsohn FA, Mayer SA. Predictors of functional disability and mortality after status

epilepticus. Neurology 2002;58(1):139–42. 14. Koubeissi M, Alshekhlee A. In-hospital mortality of generalized convulsive status epilepticus: a large US sample. Neurology 2007;69(9):886–93. 15. Huff JS, Morris DL, Kothari RU, Gibbs MA; Emergency Medicine Seizure Study Group. Emergency department management of patients with seizures: a multicenter study. Acad Emerg Med 2001;8(6):622–8. 16. Duncan JS, Sander JW, Sisodiya SM, Walker MC. Adult Epilepsy. Lancet 2006;367(9516):1087–100. 17. Granger N, Convers P, Beauchet O, Imler D, Viallon A, Laurent B, et al. First epileptic seizure in the elderly: electroclinical and etiological data in 341 patients. [Article in French]. Rev Neurol (Paris) 2002;158(11):1088–95. 18. Annegers JF, Hauser WA, Lee JR, Rocca WA. Incidence of acute symptomatic seizures in Rochester, Minnesota, 1935–1984. Epilepsia 1995;36(4):327–33. 19. Paliwal P, Wakerley BJ, Yeo LL, Ali KM, Ibrahim I, Wilder-Smith E, et al. Early electroencephalography in patients with Emergency Room diagnoses of suspected new-onset seizures: Diagnostic yield and impact on clinical decision-making. Seizure 2015;31:22–6. 20. King MA, Newton MR, Jackson GD, Fitt GJ, Mitchell LA, Silvapulle MJ, et al. Epileptology of the first seizure presentation: a clinical, electroencephalographic, and magnetic resonance imaging study of 300 consecutive patients. Lancet 1998;352(9133):1007–11. 21. Pohlmann-Eden B, Newton M. First seizure: EEG and neuroimaging following an epileptic seizure. Epilepsia 2008;49(Suppl 1):19–25. 22. Sierra-Marcos A, Toledo M, Quintana M, Edo MC, Centeno M, Santamarina E, et al. Diagnosis of epileptic syndrome after a new onset seizure and its correlation at long-term follow-up: longitudinal study of 131 patients from the emergencyroom. Epilepsy Res 2011;97(1-2):30–6. 23. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342(5):314–9. 24. Wyman AJ, Mayes BN, Hernandez-Nino J, Rozario N, Beverly SK, Asimos AW. The First-Time Seizure Emergency Department Electroencephalogram Study. Ann Emerg Med 2017;69(2):184–91. 25. Marson A, Jacoby A, Johnson A, Kim L, Gamble C, Chadwick D, et al. Immediate versus deferred antiepileptic drug treatment for early epilepsy and single seizures: a randomised controlled trial. Lancet 2005;365(9476):2007–13. 26. Kotsopoulos IA, van Merode T, Kessels FG, de Krom MC, Knottnerus JA. Systematic review and meta-analysis of incidence studies of epilepsy and unprovoked seizures. Epilepsia 2002;43(11):1402–9. 27. Neligan A, Shorvon SD. Prognostic factors, morbidity and mortality in tonic-clonic status epilepticus: a review. Epilepsy Res 2011;93(1):1–10. 28. Rossetti AO, Lowenstein DH. Management of refractory status epilepticus in adults: still more questions than answers. Lancet Neurol 2011;10(10):922–30.

113


Epilepsi 2018;24(3):114-119

DOI: 10.14744/epilepsi.2018.64325

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Epilepsi Tanılı Kadınların Gebelikte Nöbet Sıklığı ve Doğum Sonuçları Prevalence of Seizures in Pregnant Women with Epilepsy and Pregnancy Outcomes

Dr. Aygül TANTİK PAK

Aygül TANTİK PAK,1 Hacer BOZDEMİR,2 Kezban ASLAN,2 Taylan PEKÖZ,2 Selim BÜYÜKKURT,3 İlker ÜNAL4

Gaziosmanpaşa Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, İstanbul Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Adana 3 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı, Adana 4 Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Balcalı Hastanesi, Halk Sağlığı Anabilim Dalı, Adana 1 2

Özet Amaç: Epilepsi tanılı gebe hastaların yönetimi zordur. Yüksek oranda sağlıklı (%92–96) çocuk doğurmalarına rağmen, prematüre doğum, fetal ve neonatal ölüm riski, konjenital malformasyonlar ve gelişme geriliği oranları normal populasyona göre artış göstermektedir. Epilepsi tanılı kadın hastaların büyük kısmında gebelik döneminde nöbet sıklıkları değişmemektedir. Bu çalışmada amaç epilepsi tanılı gebelerin, gebelik dönemindeki nöbet sıklıkları ve bu nöbetlerin yenidoğan bebeğin gelişim parametrelerine etkisinin ve yenidoğan bebekte karşılaşılabilecek malformasyonların belirlenmesidir. Gereç ve Yöntem: On dört Şubat 2014–14 Şubat 2016 tarihleri arasında doğumu gerçekleşen 55 epilepsi tanılı gebe hasta çalışmaya alındı. Nöbet tipi, sıklıkları, kullandıkları anti epileptik ilaçlar, bebeklerin ölçüleri, bebeklerdeki malformasyonlar kaydedildi. Bulgular: Gebelik süresince; hastaların %56,4 (n=31)’ünün nöbet sıklığının değişmediği, %21.8’inin (n=12) nöbet sıklığının arttığı, %21.8’inin (n=12) nöbet sıklığının azaldığı belirlendi. Bebeklerden %3.6’sı intrauterin eksitus oldu. Bebeklerin %7.3’ünde malformasyon saptandı. Sonuç: Gebelerin sadece %21.8’inde nöbet sıklığının arttığı saptanmıştır. Jeneralize nöbeti olan hastaların bebeklerinde malformasyon ve mortalite oranı daha yüksek bulundu. Monoterapi kullanan hastaların, politerapi kullananlara göre daha yüksek oranda sağlıklı bebek doğurdukları gözlendi. Anahtar sözcükler: Antiepileptik ilaçlar; epilepsi; gebelik; malformasyon; nöbet sıklığı; yenidoğan.

Summary Objectives: Management of pregnant patients with epilepsy is difficult. Despite the high healthy birth rate (92–96%); prematurity, fetal or neonatal death, congenital malformations and developmental failure rates are higher than the average population. The seizure rates of the majority of the patients with epilepsy do not change during pregnancy. The purpose of this study is to determine the frequency of epileptic seizures of the patients during pregnancy and rate of malformations that may be encountered in newborn babies. Methods: 55 pregnant patients with epilepsy who were born between February 2014 and February 2016 were included in the study. Types of seizures, frequency, anti-epileptic drugs used, measures of infants, malformations in infants were recorded. Results: During pregnancy; it was determined that the frequency of seizure was 56.4% (n=31), and 21.8% of patients (n=12) had increased seizure frequency whereas 21.8% (n=12) had lower seizure frequency. 3.6% of infants were lost in intrauterine. 7.3% of infants had a malformation. Conclusion: Only 21.8% of the pregnant women had an increase in seizure frequency. Malformation and mortality rates were higher in infants of patients with generalised seizures. It was observed that patients who used monotherapy gave birth to more healthy babies than those using polytherapy. Keywords: Antiepileptic drugs; epilepsy; pregnancy; malformation; seizure frequency; newborn.

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

114

Geliş (Submitted) : 16.08.2018 Kabul (Accepted) : 04.09.2018 İletişim (Correspondence): Dr. Aygül TANTİK PAK e-posta (e-mail): aa.aygultantik@hotmail.com


Epilepsi Tanılı Kadınların Gebelikte Nöbet Sıklığı ve Doğum Sonuçları

Giriş Epilepsi; kronik, sıklıkla hayat boyu süren bir hastalıktır. Epilepsi kadın hastanın yaşamını; cinsel gelişimi, menstruasyon düzenini, doğum kontrolünü, fertiliteyi, gebelik ve fetusun gelişimini, süt verme dönemini ve menapoz gibi birçok noktada etkiler.[1] Gebelikte epilepsi tanılı kadın hastanın nöbetlerinin yönetimi ilaç düzenlemesinin yapılması fetusun yakın takibi oldukça önemlidir. En önemli konuda gebelik döneminde etkin olan minimum dozda antiepiletik ilaç(AEİ) kullanımının düzenlenmesidir. Fetusun nöbetten ve kullanılan AEİ’dan zarar görmesini engellemek amaçlanmalıdır. Gebelik döneminde epilepsi tanılı kadın hastaların büyük bir kısmında nöbetlerde değişiklik olmaz.[2–4] Literatür incelendiğinde idiyopatik jeneralize epilepsilerin gebelik döneminde nöbet kontrolünün daha iyi olduğu gözlenmiştir.[5,6]

7. Bebeğe ait doğum sonuçları (ağırlık, boy, kafa çevresi, malformasyon varlığı, bebeğin beslenmesi) not edilmiştir. İstatistiksel analiz Verilerin istatistiksel analizinde IBM SPSS Statistics Versiyon 20.0 paket programı kullanıldı. Kategorik ölçümler sayı ve yüzde olarak, sayısal ölçümler ise ortalama ve standart sapma (gerekli yerlerde ortanca ve minimum-maksimum) olarak özetlendi. Kategorik ölçümlerin gruplar arasında karşılaştırılmasında ki-kare test istatistiği kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen sayısal ölçümlerin iki grup arasında karşılaştırmasında Mann-Whitney U testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen sayısal ölçümleri, ikiden fazla grup arasında genel karşılaştırmada Kruskal-Wallis testi kullanıldı. Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi 0.05 olarak alındı.

Bulgular Bu çalışmada amacımız gebelik dönemindeki epilepsi tanılı hastaların nöbet tipine göre nöbet sıklığının belirlenmesi ve uygun dozda en uygun AEİ tedavinin kullanılması konusuna dikkati çekmektir.

Gereç ve Yöntem Çalışma prospektif olarak yapılmış olup, etik kuruldan çalışma için onay alınmıştır. Helsinki Deklarasyon prensiplerine uygun olarak yapılmıştır. Çalışmaya polikliniğimizden takipli epilepsi tanılı gebe hastalar ile Kadın Hastalıkları ve Doğum polikliniğine başvuran gebe hastalardan epilepsi tanısı kliniğimizce doğrulanan hastalar alınmıştır. Çalışma da 14 Şubat 2014 ile 14 Şubat 2016 tarihleri arasında doğumu gerçekleşen 55 hasta incelenmiştir. Hastalara, çalışmanın amacı sözlü ve yazılı olarak anlatılmış ve onamları alınmıştır. Çalışmada, bu amaç ile hazırlanan yapılandırılmış soru formları ile hastaların bilgileri toplanmıştır. Bu formda aşağıda tanımlanan bilgiler hastalardan, dosya bilgilerinden elde edilmiştir. 1. Hastaların anamnez ve klinik bulguları göz önüne alınarak ILAE’nin (1981) epilepsi sınıflamasına göre nöbet tipi, 2. Nöbet tipi, epilepsi süresi, etiyolojisi, almakta olduğu AEİ ve dozları, 3. Fizik ve nörolojik muayene, 4. Elektroensefalografi (EEG), 5. Radyolojik görüntüleme; Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) 6. Gebelik öncesi, gebelikte nöbet sıklıkları,

Çalışmaya alınan 55 kadın hastanın yaş ortalaması 28.51±6.1 (min: 17, maks: 40)’di. Çalışmaya dahil edilen hastaların gebelikleri süresince %61.8’i (n=34) monoterapi, %29.1’i (n=5) politerapi tedavisi aldıkları ve %9.1’inin (n=5) ise gebelik süresinde antiepileptik ilaç almadıkları belirlendi. Hastaların kullandıkları tedaviye (monoterapi/politerapi/ilaç almayan) göre demografik ve klinik bilgileri Tablo1’de görülmektedir (Tablo 1). Gebelik öncesi folik asit kullanan 8 (%14.5), gebeliği öğrendikten sonra folik asit başlayan 43 (%78.2), hiç folik asit kullanmayan 4 (%7.3) hasta vardı. Gebelik öncesi multivitamin kullanan 6 (%10.9), gebeliği öğrendikten sonra multivitamin başlayan 43 (%78.2), hiç multivitamin kullanmayan 6 (%10.9) hasta vardı. Kullanılan AEİ’lar şu şekildeydi; monoterapi kullananlar [%61.8 (n=34): valproik asit (VPA): 8, karbamazepin (KBZ): 11, lamotrijin (LTG): 6, topiramat (TPM): 1, levatirasetam (LEV): 4, okskarbazepin (OKZ): 3], politerapi alanlar [%29.1 (16); VPA+LTG: 3, KBZ+LTG:4, KBZ+LEV:4, VPA+KBZ:2, LTG+ LEV:1, TPM+LEV:1, LEV+OKZ:1, LTG+TPM:1], %9.1’inin (5) ise ilaç kullanmadığı belirlendi. Hastaların %45.5’inde (n=25) parsiyel, %54.5’inde (30) jeneralize özellikte nöbetlerinin olduğu belirlendi. Parsiyel ve jeneralize özellikte nöbetleri olan hastaların kullanmakta oldukları AEİ grupları (politerapi/monoterapi) açısından istatistiksel farklılık yoktu (p=0.36).

115


Epilepsi 2018;24(3):114-119

Tablo 1. Çalışmaya dahil edilen hastaların demografik ve klinik özellikleri

Monoterapi %61.8 (n=34)

Politerapi %29.1 (n=16)

İlaç almayan %9.1 (n=5)

Toplam

Yaş ortalaması±SS (min-maks) 29.06±5.9 29.0±6.8 23.2±1.9 28.51±6.1 (17–40) (18–39) (21–26) (17–40) Nöbet başlama yaşı 17.5±8.9 16.3±5.2 14.0±7.6 (1–40) (5–25) (2–23) Hastalık süresi (yıl) 11.9±9.05 11.3±5.6 9.2±9.1 (0–31) (2–24) (0.08–24) AEİ kullanma süresi (yıl) 11.7±9.07 12.3±7.3 1.8±2.02 (0.17–31) (0.08–24) (0–4) Nöbet tipi, % (n) Parsiyel epilepsi 60 (15) 36 (9) 4 (1) 45.5 (25) Jeneralize epilepsi 62.1 (18) 24.1 (7) 13.8 (4) 54.5 (30) Gebelik sayısı Nullipar, % (n) 66.7 (18) 22.2 (6) 11.1 (3) 49 (27) Multipar, % (n) 5.2 (2) 44. 7 (17) 23.7 (9) 51 (28) Elektroensefalografi, % (n) Normal 46.2 (6) 46.2 (6) 7.7 (1) 23.6 (13) Anormal (fokal yavaşlama, epileptik akt. vb) 17.9 (7) 71.8 (28) 10. 3 (4) 76.4 (42) Serebral görüntüleme, % (n) Anormal 70 (7) 30 (3) 0 (0) 18.2 (10)

p 0.12 0.6 0.7 0.1

0.36

0.34

0.6

0.5

SS: Standart sapma; Min: Minimum; Maks: Maksimum.

Tablo 2. Gebelikteki nöbet sıklığı ile bebek doğum ağırlığı, kafa ölçümü, bebek boy ölçümleri arasındaki ilişki Bebek doğum ağırlığı (kg) Bebek kafa ölçümü (cm) Bebek boy (cm)

Gebelikteki nöbet sıklığı: Değişmedi/azaldı/arttı Değişmedi Azaldı

p Arttı

Ort.±SS Ort.±SS Ort.±SS Med (Min-Maks) Med (Min-Maks) Med (Min-Maks) 3074±636 3205 (1380–4200) 34.117±2.479 35 (25–37) 48.47±3.451 50 (40–53)

3110±767 3110 (1100–4100) 33.955±1.980 34 (30–37) 49.08±3.777 49 (41–51)

3102±665 3420 (1810–3600) 33.667±2.269 35 (29–35) 47.75±3.306 49 (41–51)

0.812 0.832 0.626

Ort.: Ortalama; SS: Standart sapma; Med: Median; Min: Minimum; Maks: Maksimum.

Hastaların %23.6’sının (n=13) EEG’si normal, %76.4’ünün

Gebelik süresince; hastaların %56.4’ünün (n=31) nöbet sıklı-

(n=42) anormal (fokal yavaşlama, fokal epileptik, sekonder

ğının değişmediği, %21.8’inin (n=12) nöbet sıklığının arttığı,

jeneralize epileptik aktivite) olarak belirlendi. Serebral gö-

%21.8’inin (n=12) nöbet sıklığının azaldığı belirlendi. İstatis-

rüntülemede hastaların %18.2’sinin (n=10) incelemesinde

tiksel olarak anlamlı olmasa da, monoterapi alan hastalarda,

fokal lezyon saptandı [bulunan MRG anormallikleri; kortikal

nöbet sıklığı artan hasta sayısının daha fazla olduğu dikkati

vende trombüs, frontalde kortikal subkortikal sinyal patolo-

çekti. Gebelik döneminde nöbet sıklığı ile bebek doğum

jisi, inaktif demiyelinizan plaklar, frontalde venöz anjiyom,

ağırlığı, bebek kafa ölçümü, bebek boy ölçümleri arasındaki

temporalde kistik astrositom, serebellar atrofi, sol frontalde

ilişki incelendiğinde p değeri >0.5 bulunmuş olup anlamlı

sekel doku kaybı şeklinde idi].

olmadığı düşünülmüştür (Tablo 2).

116


Epilepsi Tanılı Kadınların Gebelikte Nöbet Sıklığı ve Doğum Sonuçları

Tablo 3. Malformasyon ve intrauterin eksitus oranlarının nöbet sıklığı ile karşılaştırılması

Nöbet sıklığı Nöbet sıklığı Nöbet sıklığı artan değişmeyen azaldı

Fasial malformasyon Organ malformasyonu Fasial+organ malformasyonu İntrauterin eksitus

– – – %1.8 (n=1)

– %3.6 (n=2) %1.8 (n=1) %1.8 (n=1)

%1.8 (n=1) – – –

Total

p

%1.8 (n=1) %3.6 (n=2) %1.8 (n=1) %3.6 (n=2)

>0.05

Tablo 4. Malforme ya da ölü doğum ile sonuçlanan bebekleri olan hastaların klinik verileri

Nöbet tipi

Gebelikte nöbet sıklığı

1. hasta Jeneralize epilepsi Arttı 2. hasta Jeneralize epilepsi Değişmedi 3. hasta Parsiyel epilepsi Azaldı (Sekonder jeneralize) 4. hasta Parsiyel epilepsi Değişmedi (Sekonder jeneralize) 5. hasta Jeneralize epilepsi Değişmedi 6. hasta Jeneralize epilepsi Değişmedi Bebeklerden %3.6’sı (n=2) intrauterin [birinci bebek; 12. haftada polihidroamniyos ve ikinci bebek; 35. haftada gastroşizis nedeni ile] eksitus oldu. Bunlardan biri monoterapi(KBZ) diğeri ise politerapi (VPA+LMT) ilaç kullanan grupta idiler. Totalde bebeklerin %7.3’ünde (n=4) malformasyon saptandı. Malformasyon oranı; ilaç almayan grupta %20 (n=1), politerapi grubunda %12.5 (n=2), monoterapi grubunda %3 (n=1) olarak bulunmuştur. Gebelik öncesi folikasit/multivitamin başlanan hastalar ve gebelikte hiç folik asit/mutivitamin kullanmayan hastaların bebeklerinde malformasyon gelişmedi. Gebelik öğrenilince başlayanlardan üçünde (%4.6) yüz malformasyonu gelişti (p=0.642). Gebelik öğrenilince folik asit/multivitamin başlanan hastaların bebeklerinden üçünde (%7) organ malformasyonu gelişti (p=0.548). Bebekleri intrauterin eksitus olan hastaların %1.8’inde (1/55) gebelikte nöbet sıklığı değişmezken, %1.8’inde (1/55) nöbet sıklığı azalmıştı (p=0.542). Gebelikte nöbet sıklığı artan hastaların bebeklerinden %1.8’inde (1/55) yüz malformasyonu gelişirken, gebelikte nöbet sıklığı değişmeyen hastaların bebeklerinin %3.6’sında (2/55) yüz malformasyonu gelişti (p=0.623). Gebelikte nöbet sıklığı artan hastaların bebeklerinde organ malformasyonu saptanmazken, gebelikte

Kullandığı ilaç

Sonuç

KBZ 900 mg/gün VPA 500 mg/gün LMT50 mg/gün KBZ 1000 mg/gün, LMT 200 mg/gün KBZ 400 mg/gün

İntrauterin exitus (Gastroşizis) İntrauterin exitus (Polihidroamniyos) Dudak damak yarığı

VPA 1250 mg/gün LMT 800 mg/gün İlaç kullanımı yok

Secundum ASD

Fallot tetralojisi, basık burun

Pnömotoraks, hipotiroidi

nöbet sıklığı değişmeyen hastaların %3.6’sında (2/55) organ malformasyonu gelişti (p=0.188) (Tablo 3).

Tartışma Çalışmamızda malformasyon oranı %7.3 (n=4), intrauterin eksitus oranı %3.6 (n=2) olarak saptanmıştır. Toplam sağlıksız doğum oranı %10.9 (6/55)’dur. Vajda ve ark.nın[6] (2017) yaptığı bir çalışmada 2064 gebelik incelendiğinde spontan abortus oranını AEİ kullananlarda %4.5, AEİ kullanmayanlarda %3.4 olarak bildirilmiştir. Monoterapi alan hastalara bakıldığında KBZ (%4.7) tedavisi alan grubun spontan abortus oranının en yüksek olduğu bildirilmiştir. Güveli ve ark.[7] 117 gebe hastanın dahil edildiği retrospektif çalışmada, monoterapi alan hastaların %5.3’ünde (4/76), politerapi alanların %20’sinde (3/15), ilaçsız izlem altında olan gebe epilepsi hastalarının %3.8’inde (1/26) majör anomali saptandığını bildirmişlerdir. Çalışmamızda; ölü doğum ve malformasyonlu bebek doğurma oranları, politerapi alan hastalarda, monoterapi alan hastalara göre daha yüksek olarak saptandı. Malforme bebeklerin anneleri; sırasıyla VPA+KBZ, KBZ+ LTG, KBZ, VPA+LTG kullanmakta idi. Kullanılan AEİ ile malformasyon ilişkisini 2017’deki çalışmamızda ayrıntılı olarak tartıştık.[8]

117


Epilepsi 2018;24(3):114-119

Literatür incelendiğinde, epilepsi tanılı gebelerin üçte birinde, gebelik sırasında nöbet sıklığında artma olduğu rapor edilmiştir.[9] Parsiyel epilepsisi olan veya çoklu AEİ tedavisi uygulanan hastalarda, gebelik sırasında nöbet geçirme riskinin oldukça yüksek olduğu bildirilmiştir. Bununla birlikte, epilepsi hastası olan gebelerin yaklaşık yarısının bu dönemde nöbet geçirmedikleri görülebilmektedir.[10,11]

rilmektedir.[18] Biz hasalarımıza günde 5 mg folik asit desteği başladık. Gebelik öncesi folik asit kullanmaya başlayanlarda malformasyon gelişmediği gözlendi.

Melikova ve ark.nın[12] yaptığı çalışmada (2018) gebelik döneminde 24/94’ünde (%25.5) gebelikte nöbet sıklığı artmış, %74.6’ sında azalmış, aynı kalmış veya nöbetsiz olarak saptanmış.

Sonuç Çalışmamızda, epilepsi tanılı hastaların %50’den fazlasının düzenli ilaç kullanımı ve sıkı izlemleri ile nöbet sıklıklarının gebelik döneminde değişmediği saptanmıştır. Jeneralize nöbeti olan hastaların bebeklerinde malformasyon ve mortalite oranı daha yüksek bulunmuştur. Monoterapi alan hastaların, AEİ politerapisi alan hastalara göre daha yüksek oranda sağlıklı bebek doğurdukları gözlenmiştir. Folik asit tedavisini gebelik öncesi başlayanlarda malforme bebek doğurma riski daha düşük bulunmuştur.

EURAP’un (2013) 42 ülkenin katılımıyla gerçekleşen çalışmasında 3784 epilepsi tanılı gebe hasta takip edilmiş olup bunların %66.6’sı nöbetsiz seyretmiştir. Gebeliklerin %15.8’inde nöbetlerde artış saptanmıştır. Nöbetlerde artış parsiyel epilepsilerde idiyopatik jeneralize tonik klonik nöbeti olanlara göre daha fazla saptanmıştır.[4] Çalışmamızda gebelik döneminde nöbet sıklığı değişimleri incelendiğinde; %56.4’ünün nöbet sıklığının değişmediği, %21.8’inin nöbet sıklığının azaldığı, bununla birlikte gebelerin sadece %21.8’inde nöbet sıklığının arttığı dikkati çekmiştir. Çalışmamızda intrauterin eksitus (%6.9) ile sonuçlanan gebeliklere sahip olan iki annenin jeneralize özellikte epileptik nöbetleri olduğu, parsiyel özellikte nöbeti olanlarda ise bebek kaybının olmadığı belirlenmiştir. Jeneralize nöbeti olan hastaların %4’ünün bebeğinde organ malformasyonu, %4’ünün bebeğinde yüz ve organ malformasyonu gelişir iken, parsiyel nöbeti olan hastaların %3.4’ünün bebeğinde yüz malformasyonu, %3.4’ünün bebeğinde ise organ malformasyonu gelişmiştir. Bu bulgular literatür ile uyumlu olup, konvülsif nöbetlerin teratojenik etkisinin daha fazla olduğunu düşündürmektedir.[13–16] Folik asit fetusun santral sinir sisteminin gelişiminde gereklidir, özellikle hızlı hücre bölünmesi gebeliğin ilk trimesterinde önemlidir. Folik asit eksikliği olan gebelerin bebeklerinde, düşük doğum ağırlığı, prematür doğum, nöral tüp defekti gibi sorunların görülme sıklığı artmaktadır. Gebelik öncesinden başlayarak, gebelikte devam eden folik asit desteğinin, intrauterin dönemde antiepileptik ilaca maruz kalan çocukları, kognitif bozulmaya karşı da koruduğu düşünülmektedir.[17] Epilepsi tanısı olan gebe kadınlara günde 0.4–0.5 mg folik asit desteği önerilmektedir. Özellikle VPA ve KBZ kullanan ve nöral tüp defekti görülme riski yüksek olan gebelere ise günde 4–5 mg dozunda folik asit takviyesi öne-

118

Tablo 4’te malforme ya da ölü doğum ile sonuçlanan bebekleri olan hastaların klinik verileri ayrıntılı olarak görülmektedir (Tablo 4).

Yaptığımız çalışmanın daha uzun süre, daha fazla sayıda hastaya ve daha çok merkezle bir arada yapılması ile daha güvenilir sonuçlara ulaşılabilmektedir. Ayrıca öncelikle AEİ alan gebelerin ve doğurganlık çağındaki epilepsi tanılı kadınların izleminin öneminin hasta ve yakınlarına anlatılması gerekmektedir. Etik Komite Onayı Etik kurul onayı alındı. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Yoktur. Yazarlık Katkıları Konsept: H.B., A.T.P., K.A.; Dizayn: H.B., A.T.P.; Veri Toplama veya İşleme: A.T.P., T.P., S.B.; Analiz ve Yorumlama: H.B., A.T.P., İ.Ü.; Literatür Arama: H.B., A.T.P.; Yazan: H.B., A.T.P.

Kaynaklar 1. Morrell MJ. Epilepsy in women: the science of why it is special. Neurology 1999;53(4Suppl1):S42–8. 2. Morrel M, Montouris GD. Reproductive disturbances in patients with epilepsy. Cleveland Clinic J Medicine 2004;71(Suppl2):19–24. 3. Crawford P. Epilepsy and pregnansy. Seizure 2001;11SupplA:212–9. 4. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, et al. Seizure control and treatment changes in pregnancy:


Epilepsi Tanılı Kadınların Gebelikte Nöbet Sıklığı ve Doğum Sonuçları

observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Epilepsia 54(9):1621–7. 5. EURAP Study Group. Seizure control and treatment in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Neurology 2006;66(3):354–60. 6. Vajda FJE, O’Brien TJ, Graham J, Hitchcock AA, Lander CM, Eadie MJ. Anti-epileptic drug exposure and risk of fetal death in utero. Acta Neurol Scand 2018;137(1):20–3. 7. Güveli BT, Rosti RÖ, Güzeltaş A, Tuna EB, Ataklı D, Sencer S, et al. Teratogenicity of Antiepileptic Drugs. Clin Psychopharmacol Neurosci 2017;15(1):19–27. 8. Tantik Pak A, Bozdemir H, Aslan K, Peköz T, Ünal İ, Büyükkurt S. Maternal and Obstetric Outcome of Women with Epilepsy. Turkiye Klinikleri Journal of Neurology 2017;12(3):64–70. 9. Thomas SV. Management of epilepsy and pregnancy. J Postgrad Med 2006;52(1):57–64. 10. Thomas SV. Managing epilepsy in pregnancy. Neurol India 2011;59(1):59–65. 11. Thomas SV, Sindhu K, Ajaykumar B, Sulekha Devi PB, Sujamol J. Maternal and obstetric outcome of women with epilepsy. Seizure 2009;18(3):163–6. 12. Shahla M, Hijran B, Sharif M. The course of epilepsy and seizure control in pregnant women. Acta Neurol Belg

2018;118(3):459–64. 13. Adab N, Tudur SC, Vinten J, Williamson P, Winterbottom J. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD004848. 14. Mawer G, Briggs M, Baker GA, Bromley R, Coyle H, Eatock J, et al; Liverpool & Manchester Neurodevelopment Group. Pregnancy with epilepsy: obstetric and neonatal outcome of a controlled study. Seizure 2010;19(2):112–9. 15. Rauchenzauner M, Ehrensberger M, Prieschl M, Kapelari K, Bergmann M, Walser G, et al. Generalized tonic-clonic seizures and antiepileptic drugs during pregnancy-a matter of importance for the baby? J Neurol 2013;260(2):484–8. 16. Cassina M, Dilaghi A, Di Gianantonio E, Cesari E, De Santis M, Mannaioni G, et al. Pregnancy outcome in women exposed to antiepileptic drugs: teratogenic role of maternal epilepsy and its pharmacolojic treatment. Reprod Toxicol 2013;39:50–7. 17. Brodtkorb E, Reimers A. Seizure control and pharmacokinetics of antiepileptic drugsin pregnant women with epilepsy. Seizure 2008;17(2):160–5. 18. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Clayton-Smith J, Kalayjian LA, et al. Foetal antiepileptic drug exposure and verbal versus non-verbal abilities at three years of age. Brain 2011;134(Pt 2):396–404.

119


Epilepsi 2018;24(3):120-126

DOI: 10.14744/epilepsi.2018.55477

KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE

Yavru Sıçanlarda Lamotrijin ve Valproatın Davranış ve Pentilentetrazol ile Oluşturulan Nöbetler Üzerine Etkileri Comparison of the Effects of Lamotrigine and Valproate on the Pentylenetetrazole-Induced Seizures and Behaviour of Immature Rats Mehmet Fatih GÖL,1

Füsun Ferda ERDOĞAN,1

Ayşegül KÜÇÜK,2

Dr. Mehmet Fatih GÖL

Asuman GÖLGELİ3

Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Kayseri Dumlupınar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dalı, Kütahya 3 Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fizyoloji Anabilim Dalı, Kayseri 1 2

Özet Amaç: Epilepsi hastaları özelliklede çocuklar davranış bozukluklarına daha yatkındır. Epilepsi ile ilişkili faktörler, psikososyal problemler, tedavi yan etkileri bu tür bozuklukları daha da kötüleştirebilir. Bu çalışmada, yavru sıçanlarda (21 günlük erkek) lamotrijin ve valproatın pentilentetrazol (PTZ) ile indüklenen nöbetler ve davranış üzerine etkisi araştırıldı. Gereç ve Yöntem: Yirmi bir günlük 3 grup wistar albino sıçan çalışmaya alındı. Bir ay boyunca valproat grubuna (n=13) 400 mg/kg/gün oral sodyum valproat, lamotrijin grubuna (n=14) 10 mg/kg/gün oral lamotrijin, ve kontrol grubuna (n=14) oral serum fizyolojik uygulandı. Bir ay sonra sıçanların davranış özellikleri açık alan testi ile karşılaştırıdı ve tüm sıçanlara 100 mg/kg PTZ intraperitoneal (ip) enjekte edilerek bu iki ilacın nöbet üzerine etkileri değerlendirildi. Bulgular: Açık alan testinde valproat ve lamotrijin alan sıçanların kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede emosyonel davranış özellikleri gösterdiği saptandı. Valproat alan grup ile kontrol grubu arasında nöbet özellikleri ve nöbet süresi açısından fark saptanamazken lamotirijin alan grupta jeneralize tonik-klonik nöbetlerin tonik fazının belirgin şekilde inhibe olduğu ve lamotrijin grubunda nöbet sırasında hayatta kalma süresinin anlamlı derecede diğer iki gruptan daha uzun olduğu saptandı. Sonuç: Bu çalışma yavru sıçanlarda valproat ve lamaotrijinin epilepsiden bağımsız olarak anksiyeteye yol açtığını ve ayrıca lamotrijinin valproattan farklı olarak PTZ ile oluşturulan jeneralize nöbetlerin tonik fazını önlediğini ve sıçanların hayatta kalım süresini uzattığını göstermektedir. Anahtar sözcükler: Anksiyete; davranış; lamotrijin; pentilenetetrazol ile uyarılan epilepsi; sıçan; valproat.

Summary Objectives: Epileptics, especially children, are more prone to behavioural deficits. Epilepsy related factors, psychosocial problems, treatment side effects may aggravate such deficits. We investigated the effects of lamotrigine and valproate on the behaviour, and pentylenetetrazol (PTZ)-induced seizures on immature rats (21-day-old male). Methods: Three groups 21 day old wistar albino rats were included in this study. In valproate group (n=13), valproate was administered 400 mg/kg/day orally, in lamotrigine group (n=14) lamotrigine was administired 10 mg/kg/day orally, and in control group (n=14) was taken salin orally. All drugs were administered regularly during one month. The behavioral changes of the rats were evaluated by open field test after one month and 100 mg/kg intraperitoneal PTZ were used for induce the seizures. After injection of the PTZ the seizures were evaluated in three groups. Results: Valproate and lamotrigine groups have more emotional activity than the control group. The valproate and the control groups were no different in terms of seizure types and durations. In lamotrigine group, the tonic phase of generalized tonic-clonic seizures did not appear, and the survival during seizures were significantly longer. Conclusion: In this study, demonstrate that valproate and lamotrigine cause anxiety reactions in immature rats and lamotrigine causes longer survival and eliminates the tonic phase of PTZ-induced generalized tonic-clonic seizures. Keywords: Anxiety; behaviour; lamotrigine; pentylenetetrazol induced epilepsy; rat; valproate.

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

120

Geliş (Submitted) : 03.01.2018 Kabul (Accepted) : 01.06.2018 İletişim (Correspondence): Dr. Mehmet Fatih GÖL e-posta (e-mail): m-fatih-gol@hotmail.com


Lamotrijin ve Valproatın Davranış, Nöbet Üzerine Etkileri

Giriş Epilepsi nöronlarda tüm beyine yayılabilen anormal epizodik elektriksel aktivite ile sonuçlanan bir bozukluktur. Bu anormal nöronal aktivite etkilenen kişilerde normal kognitif süreçler ve davranış üzerine önemli etkilere sahiptir.[1,2] Epilepsili kişilerde nörokognitif ve emosyonel süreçler nöronal düzeyde iktal ve interiktal deşarjlardan etkilenir, davranış düzeyinde ise nöbetler kişinin psikososyal fonksiyonlarını etkilemektedir. Anormal elektriksel deşarjlar temel kognitif, emosyonel süreçler ve davranışın temelini oluşturan nöronal ağlarda fonksiyonel bozukluklara yol açarak bu nöronal ağların hücresel yapılanmasında yapısal değişikliklerin oluşumuna ve kalıcı fonksiyonel değişikliklere öncülük eder.[3,4] Davranışsal/duygusal sendromlar epilepsi hastalarında yaygın olarak gözükmektedir. Epilepsi hastalarında yaygın olarak görülen davranışsal/duygusal sendromlar arasında depresyon, anksiyete, psikoz ve dikkat eksikliği yer alır. Ayrıca bazı hastalarda iktal deşarjlar korku, anksiyete ve agresyon gibi geçici emosyonel durumlarla birlikte görülmektedir.[5] Nöbetlerin olumsuz etkilerinin yanı sıra hastaların yaşam tarzlarını etkileyen psikososyal faktörler ve tedavi de istenmeyen kognitif ve davranışsal etkilere yol açabilir. Antiepileptik ilaçlar (AEİ’ler) bu tür morbiditelerin yaygın nedenleri arasında yer almaktadır.[6,7] Epilepsi sıklıkla çocukluk çağında başladığından epilepsi ile ilgili morbiditeler çocuklar için özellikle önem taşımaktadır. Epilepsili çocuklar kognisyon ve davranışla ilgili çeşitli problemler açısından önemli riskler ile karşı karşıyadır. Epilepsili çocuklarda görülen kognisyon ve davranışla ilgili problemler epilepsiye neden olan etiyolojik faktörlerle açıklanmasına rağmen iyi kontrol edilemeyen epileptik nöbetlerde zamanla IQ (intelligence quotient)’da progresif azalma, davranış ve psikiyatrik bozuklukların oluştuğunu gösteren deliller mevcuttur. Ancak bu bozuklukların AEİ’lerden, nöbetlerden sorumlu olan altta yatan ensefalopatideki ilerlemeden ya da nöbetlerin bizzat kendisinden mi kaynaklandığı bilinmemektedir.[8] AEİ’lerin psikiyatrik ve davranışlarla ilgili yan etkilerini, bu yan etkilerin gerçek sıklığını belirleyebilmek ve bu ilaçların yan etkilerini birbirleriyle direkt olarak karşılaştırabilmek çeşitli metodolojik faktörlerden dolayı neredeyse imkansızdır. Bu metodolojik güçlükler: farklı gereksinimler nedeniyle

klinik çalışmalardaki verilerin niteliğinin düzenlenmesindeki farklılıklar, çalışmalardaki farklı hasta popülasyonları, çalışma planlanmasındaki farklılıklar, istatistiksel problemler olarak sıralanabilir.[9] Fenitoin, karbamazepin (CBZ), valproat (VPA), fenobarbital ve benzodiazepinler konvansiyonel AEİ’lerdir. Bu ilaçların kognitif yan etkileri ılımlıdır ve terapötik dozlarda, monoterapide kognitif yan etki riski azalmaktadır.[10] Bu ilaçların davranışla ilgili etkileri konusunda çelişkili yazılar mevcuttur, bu çelişkili etkilere pozitif ve negatif psikotropik etkiler, VPA’nın ruhsal durumu stabilize edici etkileri ile panik ve obsessif-kompulsif bozukluk tedavisinde faydalı etkilerinin olması örnek gösterilebilir.[11] Yeni AEİ’lerin daha az yan etkiye sahip olduğu ileri sürülmektedir, ancak bu konuda veriler yetersizdir. Bu ilaçlardan lamotrijin (LTG) ile yapılan çalışmalarda kognitif yan etkilerin konvansiyonel AEİ’lere göre belirgin olarak az olduğu, dikkat, hafıza, afektif semptomlar ve yaşam kalitesi skorlarının daha iyi olduğu gösterilmiştir.[12,13] LTG psikolojik iyilik halinde rol oynamakta,[13] bipolar bozukluk tedavisinde etkili olmakta[14] ciddi kognitif defisiti olan ya da otistik epilepsili çocuklarda davranış problemlerinin düzelmesine katkıda bulunmaktadır.[15] Deney hayvanlarında davranış değişiklikleri açık alan testi ile değerlendirilebilir. Açık alan testi orijinal çevre ortamında davranış değişikliklerini ve motor yeteneklerini değerlendirmede kullanılır. Bu test, hayvanın yeni ortamı araştırma ve etrafı duvarlarla çevrilerek kaçması önlenmiş bu yeni ortamdan hoşlanmama duygularının çatışması temeline dayanır. Bu ortamdan kaynaklanan uyaranlar aynı zamanda deney hayvanlarının anksiyete ve araştırma davranışlarını harekete geçirir.[16] Lokomotor aktivite, araştırma aktivitesi ve korku seviyesi açık alan testinde değerlendirilebilir. Açık alan parametreleri kullanılarak anksiyetenin olup olmadığı anlaşılabilir.[17] Çocuklar AEİ’lerin davranışla ilgili yan etkilerine daha hassastırlar ve klinik çalışmalarda AEİ’lerin bu tür yan etkilerinin tam olarak değerlendirilmesi oldukça zordur. Bu nedenle çalışmamızda konvansiyonel AEİ’lerden VPA ve yeni AEİ grubundan LTG’nin nöbetlerden bağımsız olarak davranış üzerine etkileri ve bu iki antiepileptiğin pentilentetrazol (PTZ) ile oluşturulan jeneralize nöbetler üzerine olan etkileri yavru sıçanlarda değerlendirildi. Çalışmamız düzenli oral antiepileptik ilaç kullanımı sonrası yüksek doz PTZ ile indüklenen nöbetler üzerine etkisini inceleyen ilk çalışmadır ve özgündür.

121


Epilepsi 2018;24(3):120-126

Gereç ve Yöntem Çalışma Erciyes Üniversitesi Hayvan Deneyleri Yerel Etik Kurul onayı (2014-175 sayılı) alınarak Deneysel ve Klinik Araştırma Merkezi’nde gerçekleştirildi. Önceki deneysel araştırmalar dikkate alınarak istatistiksel olarak anlamlı olan, evreni temsil eden en az sayıda sıçan çalışmaya alındı. 21 günlük erkek 41 adet wistar albino sıçan VPA (n=13), LTG (n=14), kontrol grubu (n=14) olarak 3 gruba ayrıldı. Deney hayvanları 12 saatlik karanlık-aydınlık siklusunde yiyecek ve suyun serbest olduğu ortamda bulunmakta idiler. Tüm deneyler saat 10.00–12.00 arasında oda sıcaklığı 22–24ºC iken gerçekleştirildi. Literatüre uygun olarak VPA ve LTG dozu belirlendi.[18] VPA grubuna 400 mg/kg/gün oral VPA solüsyon, LTG grubuna oral 10 mg/kg/gün LTG süspansiyon şeklinde gavaj ile verildi. Kontrol grubuna ise gavaj ile günde iki doz olarak oral serum fizyolojik uygulandı. Bir ay boyunca tüm denekler her gün aynı dozda ilaç aldılar ve sonrasında sıçanların davranış özellikleri açık alan testi ile karşılaştırıldı. Açık alan testi Açık alan plastikten yapılmış, 100x100cm ebatlarında, 16 eşit kareye ayrılmış ve kenarları 30 cm yüksekliğinde yine plastik ile kapatılmış, üzeri açık bir araçtır. Sıçanlar açık alanın aynı köşesinden bırakılarak bu alanı araştırmalarına izin verilir. Hayvanın aktivite seviyesi (lokomotor yanıt) 5 dakika süre içerisinde geçtiği kare sayısı ile araştırma aktivitesi yine aynı sürede iki arka ayağı üzerine kalkarak etrafı inceleme hareketi (rearing) sayısı ile korku seviyesi de 5 dakika süresince bu alan içerisinde yaptığı defekasyon sayısı ile ölçülür.[17,19] Lokomotor yanıt ve araştırma aktivitesinde artış ile defekasyon sayısındaki azlık emosyonel aktivitede azalma olarak, tersi durum yani lokomotor yanıt ve araştırma aktivitesinde azalma ile defekasyon sayısındaki artış ise anksiyete (emosyonel aktivitede artış) olarak değerlendirilir.[20,21] Her bir sıçan açık alanda değerlendirildikten sonra araç alkol ile temizlenir, çünkü bir önceki hayvana ait koku daha sonraki hayvanın davranışlarını etkileyebilir.[22] Açık alan testi yapıldıktan sonraki gün tüm sıçanlara 100 mg/kg PTZ intraperitoneal enjekte edilerek bu iki ilacın nöbet üzerine etkileri değerlendirildi.[23] PTZ enjeksiyonundan sonra açığa çıkan nöbetlerin şiddeti aşağıdaki skala ile değerlendirildi:[16] Evre 0. Cevap yok Evre 1. Kulaklar ve yüzde seyirmeler Evre 2. Tüm vücutta görülen konvülsif dalga(vücutta görülen hafif şiddette sıçramalar).

122

Evre 3. Miyoklonik jerkler, arka ayaklar üzerinde şaha kalkma. Evre 4. Jeneralize klonik nöbet, bulunduğu pozisyonda dönme. Evre 5. Ters tarafa dönme, jeneralize tonik-klonik nöbet. İstatistiksel Analiz İstatistiksel analiz Sosyal Bilimler İçin İstatistiksel Paket (SPSS) yazılımı (sürüm 16, SPSS, Inc, Chicago, IL, ABD) kullanılarak yapıldı. Açık alan testinden elde edilen veriler MannWhitney U testi kullanılarak karşılaştırıldı. PTZ ile indüklenen nöbetlere antiepileptik ilaçların etkisinin karşılaştırılması için nöbet latansı ve nöbet süresi açısından karşılaştırmalar unpaired student t-testi kullanılarak yapıldı.

Bulgular Açık alan testi Açık alan testinde sıçan tam ortaya bırakıldıktan sonra, açık alanda 5 dakika süre içerisinde geçtiği kare sayısı, arka ayaklar üzerine kalkarak etrafı inceleme hareketinin sayısı ve defekasyon sayısı değerlendirildi. Bir aylık ilaç kullanımından sonra uygulanan açık alan testinde hem VPA hem de LTG alan hayvanlarda istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde lokomotor yanıt ve araştırma aktivitesinde azalma saptandı (p<0.05). Ortalama defekasyon sayısı VPA grubunda 3.3, LTG grubunda 2.7, kontrol grubunda 2 olarak izlendi (p>0.05). Bu bulgular anksiyete ile uyumlu olarak saptandı (Şekil 1). Nöbet özellikleri Bir aylık düzenli ilaç kullanımı sonrasında VPA alan sıçanların tüylerinde belirgin dökülmeler izlendi. VPA grubundan 3 sıçan ilaç kullanımının 15–20. günleri arasında kafeslerinde ölü olarak bulundu ve çalışmadan çıkarıldı. Araştırmanın ilk aşamasında LTG alan sıçanlar ve kontrol grubu sıçanlarda ölüm izlenmedi. Araştırmanın ikinci aşamasında 100 mg/kg dozunda intraperitoneal yolla uygulanan PTZ sonrası VPA alan grup ile kontrol grubunda nöbetler evre 4. ve 5 özellikleri göstermiş olup, nöbet evresi ve nöbet süresi (nöbet sırasındaki sağ kalım) açısından fark saptanmadı (p>0.05). LTG alan grupta jeneralize tonik-klonik nöbetlerin (Evre 5) tonik fazının belirgin şekilde inhibe olduğu ve LTG grubunda nöbet sırasında hayatta kalma süresinin anlamlı derecede diğer iki gruptan daha uzun olduğu gözlendi. Nöbet latansları ortalama olarak VPA alan grupta 54 saniye(sn), LTG alan grupta 45 sn, kontrol grubunda 57.8 sn saptandı. Gruplar arasında nöbet latansı açısıdan fark izlenmedi (Şekil 2). PTZ sonrası nöbet geçiren sıçanlarda mortalite %100 olarak saptandı.


Lamotrijin ve Valproatın Davranış, Nöbet Üzerine Etkileri

45

Lamotrijin grubu Valproat grubu Kontrol grubu

Açık alan parametreleri (sayısal değer olarak)

40 35 30 25 20 15 10 5 0

Geçilen kare sayısı

Arka ayakta şahlanma (rearing)

Defekasyon

Şekil 1. Lamotrijin, valproat ve kontrol gruplarındaki araştırma aktivitesi, motor aktivite ve defekasyon sayısının karşılaştırılması. Her kolon, ortalama±SEM’i temsil eder. Örneklem sayıları valproat grubu için n=10, lamotrijin grubu ve kontrol grubu için n=14. Rear (arka ayaklarında şahlanma) araştırma aktivitesni, açık alanda geçilen kare sayısı lokomotor aktiviteyi, defekasyon ise korku skorunu göstermektedir. Lamotrijin ve valproat gruplarında araştırma aktivitesi (Mann-Whitney U=12.9, p<0.05) ve motor aktivite (Mann-Whitney U=15.5 p<0.05) anlamlı olarak azaldı. Korku skorunda istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmedi. SEM: Standard error of mean. 3000

Nöbet süresi* Nöbet latansı

Süre (saniye)

2500 2000 1500 1000 500 0

Valproat grubu

Lamotrijin grubu

Kontrol grubu

Şekil 2. Lamotrijin, valproat ve kontrol gruplarının nöbet latansları ve sürelerinin karşılaştırılması. Her kolon, ortalama ± SEM’i temsil eder. Örneklem sayıları valproat grubu için n=10, lamotrijin grubu ve kontrol grubu için n=14. Valproat ve kontrol grubuna göre lamotrijin grubunda nöbet sırasında sağkalım daha uzun olarak izlendi(Lamotrijin ve valproat grubunun karşılaştırılmasında t=3,3, p=0.005, lamotrijin ile kontrol grubunun karşılaştırılmasında t=3,3, p=0.004 olarak hesaplandı). Üç grup arasında PTZ sonrası nöbet latasları açısıdan istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmedi. SEM: Standard error of mean. *Bir ay süreyle AEİ uygulanmasının ardından 100 mg/kğ dozda uygulan PTZ sonrası gözlenen nöbet süresini göstermektedir. Bu süre aynı zamanda nöbet sırasındaki hayatta kalma süresini göstermektedir (Nöbetler %100 mortal seyretmiştir).

Tartışma Bu yazıda konvansiyonel AEİ’lerden VPA ve yeni AEİ grubundan LTG’nin nöbetlerden bağımsız olarak yavru sıçanlarda davranış üzerine etkileri ve PTZ ile oluşturulan jeneralize nöbetler üzerindeki etkileri iki aşamalı olarak değerlendirildi. Çalışmanın ilk aşamasında bir aylık düzenli ilaç kullanımını takiben sıçanlara, davranışlarını değerlendirmek için açık alan testi yapıldı. İkinci aşamada ise bir aylık AEİ ilaç kullanımını takiben yavru sıçanlara intraperitoneal PTZ uygulanarak VPA ve LTG’nin nöbet tipine ve nöbet süresi üzerine etkisi (sağ kalım süresi) değerlendirildi. Zihinsel engelli olan yetişkinlerde epilepsi prevalansı, genel popülasyondan 20 kat yüksektir.[24] Bakıcılar (hemşire, hasta bakıcı, aile bireyi vb.) ile yapılan yakın tarihli bir ankette, özellikle uyku hali, hafıza sorunları, depresyon gibi AEİ tedavisinden kaynaklanan yan etkilerin varlığı kaygı uyandırmıştır.[25] Yapılan bir çalışmada zihinsel engelli olan hastaların zihinsel engelli olmayan hastalara göre, bilişsel yan etkileri bildirme oranının düşük olduğu saptanmıştır.[26] Klinikte epileptik kişilerde depresyon, anksiyete, agresyon, psikoz gibi davranış bozukluklarının hangi faktörden kaynaklandığı (nöbetler, psikososyal etkiler, antiepileptik ilaçların yan etkileri v.b) tam olarak bilinmemektedir. Özellikle çocuk hastalar bu tür yan etkilere daha hassastırlar. Zihinsel engelli bireylerde bu durum sıklıkla hekimin gözünden kaçmaktadır.[26] Bu veriler birlikte değerlendirildiğinde, çocuklarda ve zihinsel engeli olanlarda AEİ yan etkileri açısından daha dikkatli olmamız gerektiği yadsınamaz bir gerçektir. Yapılan çalışmalar VPA’nın duygu-durum düzenleyici ve anksiyeteyi azaltıcı etkilerini ortaya koymuştur.[27] Bu çalışmalar erişkinlerde VPA’nın anksiyete azaltıcı etkisi olduğunu göstermiştir, ancak yavru hayvanlarda ve çocuklarda konuyla ilgili yeterince veri bulunmamaktadır. Açık alan testinde ise bizim çalışmamızda olduğu gibi VPA’nın farelerde lokomotor aktiviteyi azalttığına dair veriler mevcuttur.[28] LTG ise yine erişkinlerden elde edilen veriler davranış üzerine sağlıklı kişilerde CBZ ve VPA’dan daha az yan etkisi bulunduğunu göstermiş,[18,19] epilepsili çocuklarda ise LTG’nin davranış üzerinde irritabilitenin azalması gibi olumlu etkileri olduğu bildirilmiştir.[29] LTG ile yapılan hayvan çalışmalarında ise şartlı emosyonel cevap testinde erişkin sıçanlarda LTG’nin anksiyolitik etkisi

123


Epilepsi 2018;24(3):120-126

gösterilmiştir, ancak yavru sıçanlar değerlendirilmemiştir. Aynı çalışmada VPA’nın böyle bir etkisi bulunmadığı[30] ve LTG’nin intaperitoneal olarak 6 günlük uygulamasından sonra açık alan testinde yavru sıçanların motor performanslarında herhangi bir etkilenme olmadığı gösterilmiştir.[31] Klinik çalışmalardan elde edilen veriler özellikle LTG’nin mental retarde, otistik ve hiperaktif epilepsili çocuklarda nöbetler ve davranış üzerine olumlu etkileri olduğunu ve bu etkinin nöbet sıklığındaki azalma ile bağlantılı olabileceğini göstermektedir.[29,32] Çalışmamızın ilk aşamasında bir aylık düzenli ilaç kullanımını takiben sıçanların davranışları için yapılan açık alan testinde VPA ve LTG grubunda, kontrol grubuna göre lokomotor aktivite ve araştırma aktivitesi anlamlı derecede azalmış olarak saptandı. Defekasyon sayısında ise istatistiksel olarak anlamlı olmasa da artış mevcut idi. Sonuçta her iki antiepileptiğin de yavru hayvanlarda nöbet etkisinden bağımsız olarak anksiyeteye yol açtığı izlendi. 2017 yılında yayınlanan bir derleme yazısında antiepileptiklerin yan etkileri ayrıntılı olarak değerlendirilmiş, sekiz çalışmada antiepileptiklerin entellektüel disabilite üzerine etkisi incelendiği belirtilmiştir. Bu çalışmalardan dört tanesinde LTG entellektüel disabilite üzerine etkisiyle ilgili olup, sadece bir çalışmada LTG’nin yan etki olarak emosyonel değişiklik yaptığı izlenmiştir.[33,34] Literatürden anlaşıldığı gibi antiepileptik ilaçların çocuk ve erişkinlerde sağlıklı ve epileptik bireylerde davranış üzerine etkileri net olarak bilinmemektedir, bu konuda yapılan çalışmalar halen yetersiz görülmektedir. Çalışmamızın ikinci aşamasında PTZ ile indüklenen nöbet üzerine VPA ve LTG’nin etkinliği değerlendirildi. PTZ klora bağlı tip A γ-aminobütirik asit (GABA) reseptör blokajı yaparak nöbet oluşturmaktadır.[35] PTZ ile indüklenen nöbetler genetik kökenli nöbetler dışında jeneralize epilepsi modelini oluşturur.[36] Konvansiyonel AEİ VPA nöronal düzeyde GABA konsantrasyonunu artırarak ve sodyuma bağlı aksiyon potansiyeli oluşumunu inhibe ederek deşarjların yayılımını önler. LTG eksitatör nörotransmitter salınımını önleyerek, sodyum, kalsiyum kanallarını bloke ederek membran stabilizasyonu sağlayarak ve dopamin, seratonin, asetil kolin geri alımını bloke ederek etkilidir, ayrıca GABAerjik aktivite gösterir.[30] Bu çok yönlü etki mekanizması ile nörolojik ve psikiyatrik hastalıklarda etkili olmaktadır. LTG’nin tonik-klonik nöbetlerin tonik fazını belirgin şekilde inhibe ettiği, erişkin ve gelişmekte olan hayvanlarda PTZ ile oluşturulan nöbet mo-

124

delinde bildirilmiştir.[37] VPA ile yapılan önceki çalışmalarda ise doza bağlı olarak önce arka ekstremitelerde, daha yüksek dozlarda ise ön ekstremitelerde tonik ekstansiyonun ortadan kalktığı saptanmıştır.[38] Bizim çalışmamızda bir aylık düzenli terapötik dozlarda oral uygulanan VPA tedavisinden sonra tüy dökülmesi gibi yan etkiler görülürken, PTZ ile oluşturulan jeneralize nöbetlerde sağ kalım süreleri ile nöbet evresi açsından VPA ve kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark izlenmedi. LTG ise nöbetin tonik fazını önlemekte ve belirgin olarak hayatta kalma süresini uzatmaktadır. Literatürde PTZ ile indüklenen status epileptikus modelinde 40 mg/kg intraperitoneal PTZ uygulandıktan sonra 20 mg/kg ek doz yapılmış ve sonrasında nadiren 10 mg/kg ek dozlara ihtiyaç duyulmuştur. 120 mg/kg kümülatif doz sadece %10 sıçana uygulanmıştır ve tüm sıçanlarda status epileptikus oluşturulmuştur.[21] Diğer bir çalışmada ise PTZ toplam dozu 70-80 mg/kg olduğunda status epileptikusun indüklendiği ve saatler sürdüğü bildirilmiştir.[39] Çalışmamızda 100 mg/kg intraperitoneal PTZ uygulanmıştır. Mortalitenin %100 olmasının ve nöbetlerin çok uzun sürmemesinin nedeni PTZ dozunun yüksek olması ve kronik oral antiepileptik ilaç kullanımı sonrası uygulanması olabilir. Yani kronik terapötik dozlarda oral uygulanan antiepileptik ilaçlar, akut yüksek doz intraperitoneal uygulanan PTZ’nin oluşturduğu iktogenezisi baskılamakta yetersiz kalmaktadır. Sonuç olarak yavru sıçanlarda bir ay süre ile oral uygulanan VPA ve LTG sonrası lokomotor yanıt ve araştırma aktivitesinde azalma saptanmıştır (p<0.05). PTZ ile indüklenen jeneralize nöbetlere karşı ise LTG grubunda özellikle evre 5 nöbetin tonik fazını ortadan kalktığı ve nöbet sırasında hayatta kalım süresinin uzadığı görülmüştür (p=0.004). VPA alan grupta ise nöbet tipi (Evre 4-5 nöbet) ve nöbet sırasında hayatta kalma süresi açısından kontrol grubuna göre belirgin bir farklılık izlenmemiştir (p>0.05). Bu bulgulara göre yavru hayvanlarda jeneralize tonik-klonik nöbetlerde LTG nöbet kontrolünde VPA’dan daha etkilidir, ancak davranış üzerine yan etkiler açısından VPA ile benzerlik göstermekte ve her iki ilaç da yavru hayvanlarda anksiyeteye yol açmaktadır. Etik Komite Onayı Etik kurul onayı alındı. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Yoktur.


Lamotrijin ve Valproatın Davranış, Nöbet Üzerine Etkileri

Yazarlık Katkıları Konsept: F.F.E., A.G.; Dizayn: F.F.E., A.G., A.K.; Veri Toplama veya İşleme: M.F.G., A.K.; Analiz ve Yorumlama: M.F.G., F.F.E., A.K.; Literatür Arama: M.F.G., F.F.E.; Yazan: M.F.G., F.F.E.

Kaynaklar 1. Kwan P, Brodie MJ. Neuropsychological effects of epilepsy and antiepileptic drugs. Lancet 2001;357(9251):216–22. 2. Meador KJ. Cognitive outcomes and predictive factors in epilepsy. Neurology 2002;58(8 Suppl 5):S21–6. 3. Jokeit H, Ebner A. Long term effects of refractory temporal lobe epilepsy on cognitive abilities: a cross sectional study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;67(1):44–50. 4. Marsh L, Morrell MJ, Shear PK, Sullivan EV, Freeman H, Marie A, et al. Cortical and hippocampal volume deficits in temporal lobe epilepsy. Epilepsia 1997;38(5):576–87. 5. Devinsky O, Tarulli A. Progressive cognitive and behavioral changes in epilepsy. In: Devinsky O, Westbrook L, editors. Epilepsy and developmental disabilities. Boston: ButterworthHeinemann; 2002. p. 133–49. 6. Drane DL, Meador KJ. Cognitive and behavioral effects of antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2002;3(5S):49–53. 7. Motamedi G, Meador K. Epilepsy and cognition. Epilepsy Behav 2003;4:25–38. 8. Holmes GL. Epilepsy in the developing brain: lessons from the laboratory and clinic. Epilepsia 1997;38(1):12–30. 9. Glauser TA. Effects of antiepileptic medications on psychiatric and behavioral comorbidities in children and adolescents with epilepsy. Epilepsy Behav 2004;5:25–32. 10. Ortinski P, Meador KJ. Cognitive side effects of antiepileptic drugs. Epilepsy Behav 2004;5:S60–5. 11. Ketter T, Post R, Theodore W. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders. Neurology 1999;53(5 Suppl 2):S53–67. 12. Meador K, Loring D, Ray PG, Murro AM, King D, Perrine K, et al. Differential cognitive and behavioral effects of carbamazepine and lamotrigine. Neurology 2001;56:1177–82. 13. Aldenkamp A, Arends J, Bootsma H, Diepman L, Hulsman J, Lambrechts D, et al. Randomized double-blind parallel-group study comparing cognitive effects of a low-dose lamotrigine with valproate and placebo in healthy volunteers. Epilepsia 2002;43(1):19–26. 14. Calabrese JR, Suppes T, Bowden CL, Sachs GS, Swann AC, McElroy SL, et al. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine in rapid-cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group. J Clin Psychiatry 2000;61(11):841–50. 15. Ettinger AB, Weisbrot DM, Saracco J, Dhoon A, Kanner A, Devinsky Y. Positive and negative psychotropic effects of lamotrigine in patients with epilepsy and mental retardation. Epilepsia 1998;39(8):874–7. 16. Grecksch G, Becker A, Rauca C. Effect of age on pentylenetetrazol-kindling and kindling-induced impairments of learning

performance. Pharmacol Biochem Be 1997;56(4):595–601. 17. Huang LT, Yang SN, Liou CW, Hung PL, Lai MC, Wang CL, et al. Pentylenetetrazol-induced recurrent seizures in rat pups: time course on spatial learning and long-term effects. Epilepsia 2002;43(6):567–73. 18. Røste LS, Taubøll E, Berner A, Isojärvi JI, Gjerstad L. Valproate, but not lamotrigine, induces ovarian morphological changes in Wistar rats. Experimental and Toxicologic Pathology 2001;52(6):545–52. 19. Harro J, Häidkind R, Harro M, Modiri A-R, Gillberg P-G, Pähkla R, et al. Chronic mild unpredictable stress after noradrenergic denervation: attenuation of behavioural and biochemical effects of DSP-4 treatment. Eur Neuropsychopharmacol 1999;10(1):5– 16. 20. Mechan AO, Moran PM, Elliott MJ, Young AM, Joseph MH, Green RA. A study of the effect of a single neurotoxic dose of 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA; “ecstasy”) on the subsequent long-term behaviour of rats in the plus maze and open field. Psychopharmacology (Berl) 2002;159(2):167–75. 21. Erdoğan F, Gölgeli A, Arman F, Ersoy AÖ. The effects of pentylenetetrazole-induced status epilepticus on behavior, emotional memory, and learning in rats. Epilepsy Behav 2004;5(3):388– 93. 22. Phillips KM. Effects of time and administration of ethanol on open field behavior in hamsters. Physiol Behav 1982;29(5):785– 7. 23. Haugvicová R, Kubová H, Mares P. Does vigabatrin possess an anticonvulsant action against pentylenetetrazolinduced seizures in developing rats? Physiological research 2002;51(4):363–70. 24. Emerson E, Glover G, Copeland A. Health Checks for People with Learning Disabilities. Learning Disability Observatory 2008/9 & 2009/10. Durham: Improving Health & Lives: Learning Disabilities Observatory; 2010. 25. Thompson R, Linehan C, Glynn M, Kerr MP. A qualitative study of carers’ and professionals’ views on the management of people with intellectual disability and epilepsy: a neglected population. Epilepsy Behav 2013;28(3):379–85. 26. Javed A, Cohen B, Detyniecki K, Hirsch LJ, Legge A, Chen B, et al. Rates and predictors of patient-reported cognitive side effects of antiepileptic drugs: an extended follow-up. Seizure 2015;29:34–40. 27. Davis LL, Bartolucci A, Petty F. Divalproex in the treatment of bipolar depression: a placebo-controlled study. J Affect Disord 2005;85(3):259–66. 28. Rao S, Rajesh K, Joseph T. Effect of antiepileptic drugs valproic acid, carbamazepine and ethosuccimide on exploratory behaviour in mice. Indian J Exp Biol 1991;29(2):127–30. 29. Buchanan N. The efficacy of lamotrigine on seizure control in 34 children, adolescents and young adults with intellectual and physical disability. Seizure 1995;4(3):233–6. 30. Mirza N, Bright J, Stanhope K, Wyatt A, Harrington N. Lamotrigine has an anxiolytic-like profile in the rat conditioned

125


Epilepsi 2018;24(3):120-126

emotional response test of anxiety: a potential role for sodium channels? Psychopharmacology (Berl) 2005;180(1):159–68.

the expression of NMDA or benzodiazepine receptors. Pharmacol Biochem Be 2000;65(4):743–50.

31. Mikulecká A, Kubová H, Mares P. Lamotrigine does not impair motor performance and spontaneous behavior in developing rats. Epilepsy Behav 2004;5(4):464–71.

36. Franke H, Kittner H. Morphological alterations of neurons and astrocytes and changes in emotional behavior in pentylenetetrazol-kindled rats. Pharmacol Biochem Behav 2001;70(23):291–303.

32. Uvebrant P, Bauzienè R. Intractable epilepsy in children. The efficacy of lamotrigine treatment, including non-seizure-related benefits. Neuropediatrics 1994;25(6):284–9. 33. Copeland L, Meek A, Kerr M, Robling M, Hood K, McNamara R. Measurement of side effects of anti-epileptic drugs (AEDs) in adults with intellectual disability: A systematic review. Seizure 2017;51:61–73. 34. McKee J, Sunder T, FineSmith R, Vuong A, Varner J, Hammer A, et l. Lamotrigine as adjunctive therapy in patients with refractory epilepsy and mental retardation. Epilepsy Behav 2003;4(4):386–94. 35. Atack JR, Cook SM, Hutson PH, File SE. Kindling induced by pentylenetetrazole in rats is not directly associated with changes in

126

37. Staňková L, Kubová H, Mareš P. Anticonvulsant action of lamotrigine during ontogenesis in rats. Epilepsy Res 1992;13(1):17–22. 38. Tulloch I, Walter D, Hown G, Howe S. The relationship between plasma concentration of valproic acid and its anticonvulsant and behavioural effects in the rat. Neuropharmacology 1982;21(6):555–62. 39. Deng Y, Wang M, Wang W, Ma C, He N. Comparison and effects of acute lamotrigine treatment on extracellular excitatory amino acids in the hippocampus of PTZ-kindled epileptic and PTZ-induced status epilepticus rats. Neurochem Res 2013;38(3):504–11.


Epilepsi 2018;24(3):127-129

DOI: 10.14744/epilepsi.2018.04796

CASE REPORT / OLGU SUNUMU

Seizure Induced by Extended-Release Bupropion Used for Smoking Cessation at Early Term and Therapeutic Dose Sigara Bırakmada Kullanılan Yavaş Salınımlı Bupropionun Erken Dönem ve Terapötik Dozda Neden Olduğu Nöbet Zeynep ÖZÖZEN AYAS,1 1 2

Zeynep ÖZÖZEN AYAS, M.D.

Aslı AKSOY GÜNDOĞDU2

Department of Neurology, Sakarya University Training and Research Hospital, Adapazarı, Turkey Department of Neurology, Namık Kemal University Faculty of Medicine, Tekirdağ, Turkey

Summary Bupropion inhibits reuptakes of dopamine and noradrenaline. Since it is also a nicotine receptor antagonist, it acts as a drug used for smoking cessation. Bupropion is commonly preferred because of no side effects on weight, sexual function, and the lack of sedative effect. Immediate and sustained-release bupropion forms may trigger seizure activity. In the present article, we report a case of a 30-year-old man presenting with generalized tonic clonic seizures induced by extended-release bupropion. We also emphasized that extended-release bupropion, which is commonly used for smoking cessation therapy, may cause seizure at early term and therapeutic dose. Key words: Extended-release bupropion; seizure; smoking cessation treatment.

Özet Bupropion, dopamin ve noradrenalin geri alımlarını inhibe etmektedir. Aynı zamanda bir nikotin reseptör antagonisti olduğu için sigara bırakma için kullanılan bir ilaç olarak işlev görür. Bupropion kilo, cinsel fonksiyon üzerine yan etkisi olmaması ve sedatif etkisi olmamasından dolayı yaygın olarak tercih edilmektedir. Hızlı ve sürekli salınan bupropion formları nöbet aktivitesini tetikleyebilir. Bu yazıda, 30 yaşında erkek hastada yavaş salınımlı bupropiyonun neden olduğu jeneralize tonik klonik nöbet sunulmaktadır. Ayrıca sigarayı bırakma tedavisinde yaygın olarak kullanılan yavaş salınan bupropiyonun erken dönemde ve terapötik dozda nöbete neden olabileceğini vurguladık. Anahtar sözcükler: Yavaş-salınımlı bupropion; nöbet; sigara bırakma tedavisi.

Introduction Bupropion is commonly used both for depression and recently, for smoking cessation. It inhibits the reuptakes of dopamine, and noradrenalin; it also antagonizes acetylcholine in neuronal nicotinic receptors.[1] Bupropion has three formulations on the basis of drug release kinetics. Immediate, sustained, and extended-release as a new form has been approved by Food and Drug Administration. In this article, we report a 30-year-old man who presented with generalized tonic clonic seizures that appeared six

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

days after starting extended-release bupropion as part of smoking cessation therapy.

Case Report A 30-year-old man presented to our hospital with generalized tonic clonic seizure activity. He had no history of epilepsy or any other systemic disease. Detailed medical profile indicated not any history of head trauma, febrile convulsions, or family history of epilepsy. He had a history of smoking for 10 years. Bupropion therapy was started for smoking cessation.

Submitted (Geliş) : 06.10.2017 Accepted (Kabul) : 13.03.2018 Correspondence (İletişim): Zeynep ÖZÖZEN AYAS, M.D. e-mail (e-posta): zozozen@hotmail.com

127


Epilepsi 2018;24(3):127-129

He had taken bupropion 150 mg for 4 days, after which the dose had been increased to 300 mg, and on that day he had seizure. His neurological examination was normal, and his vital signs were stable; he had normal hemogram, biochemistry blood tests and brain computerized tomography. Brain magnetic resonance imaging (MRI) and electroencephalography (EEG) examination results were within normal limits. The patient was taken to follow-up; bupropion was stopped due to the possibility of inducing seizure. He had no recurrent seizures at the one-year follow-up period.

Discussion Bupropion hydrochloride acts by inhibiting selective dopamine and noradrenalin reuptake. It is also a secondgeneration antidepressant that antagonizes nicotine receptors. It is considered to be beneficial in smoking cessation therapy as it increases dopamine concentration in nucleus accumbens.[2,3] It is particularly popular compared with other antidepressants largely owing to the lack of sedative effect and adverse effects on sexual function. The most common side effects include dry mouth, nausea, agitation, and insomnia.[1] It is believed that the immediate and sustained-release forms induce seizure activity more easily. Conversely, extended-release forms only rarely induce seizure.[4] Seizures due to immediate-release bupropion were reported within the first six weeks of treatment.[5] We think that our patient who had no predisposing factor for epilepsy and no abnormality in detailed tests, brain MRI, and EEG had seizure due to extended-release bupropion formulation. The patient had bupropion-induced seizure which did not include epilepsy criteria for diagnosis. Tricyclic antidepressants and monoamine oxidase inhibitors, imipramine, amitriptyline are known to lower seizure threshold and increase seizure risk. A study reported that bupropion was the third-highest drug (9.49%) to be associated with adverse drug reactions6. Bupropion can lower seizure threshold even at therapeutic doses of 150−450 mg/d.[1] When immediate-release bupropion was administered at single doses greater than 150 mg or at daily doses greater than 450 mg, seizures occured more commonly6. Reports exist mostly on seizure episodes due to bupropion overdose and intoxication.[7,8] Our patient developed seizure activity at a therapeutic drug dose. The risk of having seizure due to bupropion depends on its dose.[9]

128

Similarly, our patient developed this complication after his dose had been increased to 300 mg/day. Two cases were reported that seizure due to extended-release bupropion at therapeutic doses.[4,10] One of the patients experienced seizure at two months,[4] the other one at six months after beginning bupropion.[10] Our patient experienced seizure on sixth days of bupropion administration. Seizure occurred at early term and in therapeutic dose, which suggests that extended-release bupropion form may be as risky as other formulations. Bupropion also inhibits glutamate release in cerebrocortical nerve terminals in rats. A study reported that it possessed anti-seizure and anti-excitotoxic action through kainic acid. [11] These results surprisingly suggest that bupropion plays a role in the treatment of disorders characterized by seizure episodes and excitotoxicity.[11] It must be remembered that extended-release bupropion, which is commonly used for smoking cessation can induce seizures in therapeutic doses and at early term. Informed Consent Written informed consent was obtained from the patient who participated in this study Peer-review Externally peer-reviewed. Conflict of interest The authors declare that they have no conflict of interest. Authorship Contributions Concept: Z.Ö.A, A.A.G.; Design: Z.Ö.A, A.A.G.; Materials: Z.Ö.A, A.A.G.; Data collection &/or processing: Z.Ö.A, A.A.G.; Analysis and/or interpretation: Z.Ö.A, A.A.G.; Literature search: Z.Ö.A, A.A.G.; Writing: Z.Ö.A, A.A.G.; Critical review: Z.Ö.A, A.A.G.

References 1. Dwoskin LP, Rauhut AS, King-Pospisil KA, Bardo MT. Review of the pharmacology and clinical profile of bupropion, an antidepressant and tobacco use cessation agent. CNS Drug Rev 2006;12(3-4):178–207. 2. Hurt RD, Sachs DP, Glover ED, Offord KP, Johnston JA, Dale LC, et al. A comparison of sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. N Eng J Med 1997;337(17):1195–202. 3. Johnston AJ, Ascher J, Leadbetter R, Schmith VD, Patel DK, Durcan M, et al. Pharmacokinetic optimisation of sustained-release


Seizure Induced by Bupropion Used for Early Term and Therapeutic Dose

bupropion for smoking cessation. Drugs 2002;62:11–24. 4. Dedeoğlu E, Bayram B, Kızıler AU, Dedeoğlu B. Generalized ton-

seizure, coma and EEG burst-suppresion from suicidal bupropion intoxication. Epileptic Disord 2017;19(1):109–13.

ic-clonic seizure induced by the extended- release bupropion

8. Weerdenburg K, Finkelstein Y. A 12-year-old girl with seizures

hydrochloride formulation [Article in Turkish]. Bulletin of Clini-

after intentional drug overdose. Bupropion overdose. Pediatr

cal Psychopharmacology 2011;21(4):362–3.

Emerg Care 2015;31(3):217–9.

5. Alper K, Schwartz KA, Kolts RL, Khan A. Seizure incidence in

9. Johannessen Landmark C, Henning O, Johannessen SI. Pro-

psychopharmacological clinical trials: an analysis of Food and

convulsant effects of antidepressants-What is the current evi-

Drug Administration (FDA) summary basis of approval reports. Biol Psychiatry 2007;62(4):345–54.

dence? Epilepsy Behav 2016;61:287–91. 10. Rissmiller DJ, Campo T. Extended-release bupropion induced

6. Heard K, Hurlbut KM. Bupropion. In: Dart RC, editor. The

grand mal seizures. J Am Osteopath Assoc 2007;107(10):441–2.

5-Minute Toxicology Consult. Philadelphia, Pa: Lippincott Wil-

11. Lin KC, Wang CC, Wang SJ. Bupropion attenuates kainic acid-

liams & Wilkins; 2000. p. 278. 7. Noda AH, Schu U, Maiere T, Knake S, Rosenow F. Epileptic

induced seizures and neuronal cell death in rat hippocampus. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2013;45:207–14.

129


Epilepsi 2018;24(3):130-131

DOI: 10.14744/epilepsi.2018.35693

OLGU SUNUMU / CASE REPORT

Arı Sokması Sonrası Epileptik Nöbet: Olgu Sunumu Epilepsy After Bee Sting: Case Report Cemre Çağan POLAT, Selma YÜCEL, Handan Işın ÖZIŞIN KARAMAN

Tülay TAN,

Dr. Cemre ÇAĞAN POLAT

Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Çanakkale

Özet Arı zehirlenmeleri en sık karşılaşılan böcek zehirlenmeleri arasındadır. Sıklıkla ani yanıcı bir ağrı ve takiben o bölgede lokal enflamasyon bulguları görülür. Daha nadir olarak; anaflaksi, anksiyete bozukluğu, baş ağrısı, göğüs ağrısı, miyokart enfarktüsü, organ yetersizlikleri ve nörolojik hastalıklar bildirilmiştir. Arı zehirinin birçok bileşeni bulunur ve bu bileşenlerin sinir sistemi üzerine farklı etkileri vardır. Anahtar sözcükler: Arı sokması; arı zehri; nöbet.

Summary Bee envenomations are one of the most common in all insect venomations. The usual clinical manifestation is local inflamation findings with a sudden burning pain. Rarely anaphylaxis, anxiety disorders, headache, chest pain, myocardial infarction, organ dysfunction and neurological disorders are reported. Bee venom has many components and these components have different effect on nervous system. Key words: Bee sting; bee venom; seizure.

Giriş Hymenoptera cinsi (zar kanatlılar) böcek zehirlenmeleri sık gözlenen zehirlenmelerdir.[1] Hymenoptera cinsi Apis (bal arıları), Vespids (yaban arıları) ve Ants (karıncalar) alt türlerine ayrılmaktadır.[2] Arı zehiri bir çok enzim amin ve peptit içerir. Bal arıları ve yaban arılarının zehir içeriği açısından minör komponentleri aynı olsa da majör komponentler açısından farklılık gösterir. Melittin bal arısı (apis) zehirinin %50’sini oluşturan bir amin türevidir. Ağrıya neden olur ve membran bütünlüğünü bozar. Yaban arısında ise melittin yerine mastoparan bulunur. Mastoparan da mellitin gibi membran bütünlüğünü bozan bir peptiddir. Mast hücrelerinden histamin, trombositlerden serotonin ve kromaffin hücrelerden katekolamin salınımını artırır. Ayrıca G protein bağımlı reseptörler aracılığı ile hücrenin Ca+ aracılı apopitoz ve nekrozuna neden olur.[3,4] Fosfolipaz A2 ise majör allerjen olup membran lipitlerini yıkar. Hyalorinidaz enzimi doku matriksini yıkarak zehrin yayılımını kolaylaştırır, Mast Cell

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

130

Degranulating Protein mast hücre granüllerini boşaltarak histamin salınımına neden olur. Bunların dışında zehir içeriğinde minör bileşenler olarak, asit fosfataz, lizofosfolipaz ve apamine bulunur.[3] Çeşitli komponentler içeren hymenoptera zehirinin sinir sistemi üzerindeki etkilerinin patogenezi henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Arı zehiri insan organizmasında birçok mediatör salınımını uyararak alerjik reaksiyonlara neden olur. Nörolojik hasarın da bu sistemik reaksiyonlara sekonder geliştiği düşünülür. Arı zehirlenmeleri sonrası sıklıkla lokal reaksiyonlar ortaya çıkar. Sistemik olarak en sık görülen reaksiyon ise anaflaksidir. Nörolojik semptomlar daha nadirdir. Arı zehiri santral ve periferik sinir sisteminde hasara yol açar. İskemik inme, epileptik nöbet, optik nörit, fasial paralizi Guillain Barre sendromu, ensefalopati, akut dissemine ensefalomiyelit, plexopati, parkinsonizm olgu sunumları ile bildirilen nörolojik tutulumlar arasındadır.[5–13] Yaban arısı sokması sonrası jeneralize tonik klonik nöbet geçiren olgu, nöbetin arı sokmasının ender bir komplikasyonu olması nedeniyle sunuldu.

Geliş (Submitted) : 16.01.2018 Kabul (Accepted) : 01.06.2018 İletişim (Correspondence) : Dr. Cemre Çağan POLAT e-posta (e-mail) : caganpolat@comu.edu.tr


Arı Sokması Sonrası Epileptik Nöbet

Olgu Sunumu Yirmi üç yaşında kadın hasta bir buçuk saat arayla iki defa yaklaşık bir dakika süren jeneralize tonik klonik nöbet sonrasında, bir ampül diazepam yapılarak acil servisimize getirildi. Alınan öyküde hastanın bir yaban arısı tarafından el parmak ucundan sokulduktan yaklaşık yarım saat sonrasında ilk nöbetini geçirdiği öğrenildi. Hastanın özgeçmişinde febril konvülziyon ve madde kullanım öyküsü yoktu. Ailesinde bildiği kadarı ile epilepsi hastası bulunmuyordu. Acil serviste yapılan nörolojik muayenesinde anormal bulgu saptanmadı. Laboratuvar sonuçları normaldi. Hasta nöbet takibi amacıyla nöroloji servisine yatırıldı. Nöbetin arı zehirine bağlı olduğu düşünüldüğü için antiepileptik tedavi başlanmadı. Zehirin eliminasyonunu hızlandırmak amacıyla hastaya izotonik sıvı başlandı. Hastanın yatışının on altıncı saatinde iki saatlik uyku aktivasyonlu EEG’si çekildi ve fizyolojik sınırlarda değerlendirildi. Klinik takipte ve taburculuk sonrası poliklinik izleminde hastada nöbet gelişimi gözlenmedi.

Tartışma

lama: C.Ç.P., S.Y.; Literatür Tarama: C.Ç.P.; Yorumlama: C.Ç.P., H.I.Ö.K.; Yazan: C.Ç.P., H.I.Ö.K.

Kaynaklar 1. Park R. Hymenoptera Stings. Available at: https://emedicine. medscape.com/article/768764-overview. Accessed Jun28, 2018. 2. Pollack RJ, Norton SA. Ectoparasite Infestations and Arthropod Injuries. In: Kasper D, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jamesson JL, Loscalzo. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 19th ed. New York: Mc Graw Hill; 2015. p. 2744–51. 3. Vetter RS, Visscher PK, Camazine S. Mass Envenomations by Honey Bees and Wasps. West J Med 1999;170(4):223–7. 4. Moreno M, Giralt E. Three valuable peptides from bee and wasp venoms for therapeutic and biotechnological use: melittin, apamin and mastoparan. Toxins (Basel) 2015;7(4):1126–50. 5. Rubí-Callejón J, Arjona A, Serrano-Castro PJ, Alonso-Verdegay G, Huete-Hurtado A. Acute disseminated encephalomyelitis due to hymenoptera stings [Article in Spanish]. Rev Neurol 2006;42(7):408–10. 6. Sachdev A, Mahapatra M, D’Cruz S, Kumar A, Singh R, Lehl SS. Wasp sting induced neurological manifestations. Neurol India 2002;50(3):319–21.

Nöbet çeşitli etiyolojik faktörlere bağlı olarak ortaya çıkan bir semptomdur. Birçok kimyasal maddenin nöbetleri tetiklediği bilinmektedir ve her geçen yıl literatürde nöbetleri tetikleyen yeni kimyasal maddeler tanımlanmaktadır. Kompleks yapıda olan ve birçok kimyasal molekül içeren arı zehiri de bunlardan biridir. Arı sokması sonrası epileptik nöbet geçiren az sayıda olgu bildirilmiştir. Arı zehirinin bu tabloları nasıl ortaya çıkardığına dair çeşitli hipotezler ortaya konulsa da kesin mekanizma henüz bilinmemektedir. Farelere enjekte edilen Fosfolipaz A2’nin EEG anormalliklerine ve nöbet gelişimine yol açtığı bildirilmiştir.[14] Arı zehirinin epileptik etkisi fosfolipaz A2’den kaynaklanıyor olabilir. Fakat diğer bileşenlerin nörolojik etkileri de bilinmemektedir. Mastoparan’ın Ca+ artışı ile tüm hücrelerde mediatör salınımını artırdığı göz önünde bulundurulduğunda beyinde eksitatör nörotransmitter salınımının artmasına bağlı nöbet gelişimi de hipotezler arasında sayılabilir.

7. Wani M, Saleem S, Verma S, Yousuf I, Wani M, Asimi R, et al.

Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız.

13. Yurtseven A, Güvenç A. Seizure and Ischemic Attack Following

Çıkar Çatışması Yoktur. Yazarlık Katkıları Konsept: C.Ç.P., H.I.Ö.K.; Hasta Takibi: C.Ç.P., S.Y., T.T.; Veri top-

Multiple cerebral infarctions with severe multi-organ dysfunction following multiple wasp stings. Ann Indian Acad Neurol 2014;17(1):125–7. 8. Guzel M, Akar H, Erenler AK, Baydin A, Kayabas A. Acute ischemic stroke and severe multiorgan dysfunction due to multiple bee stings. Turk J Emerg Med 2016;16(3):126–8. 9. Lee HJ, Park IS, Lee JI, Kim JS. Guillain-Barré syndrome following bee venom acupuncture. Intern Med 2015;54(8):975–8. 10. Schiffman JS, Tang RA, Ulysses E, Dorotheo N, Singh SS, Bahrani HM. Bilateral ischaemic optic neuropathy and stroke after multiple bee stings. Br J Ophthalmol 2004;88(12):1596–8. 11. Hesdorffer DC, Logroscino G, Benn EK, Katri N, Cascino G, Hauser WA. Estimating risk for developing epilepsy: a population-based study in Rochester, Minnesota. Neurology 2011;76(1):23–7. 12. Mittal R, Munjal S, Khurana D, Gupta A. Parkinsonism following Bee Sting: A Case Report. Case Rep Neurol Med 2012;2012:476523. Bee Sting [Article in Turkish]. Turk J Neurol 2015;21(3):138–40. 14. Oliveira DA, Harasawa C, Seibert CS, Casais e Silva LL, Pimenta DC, Lebrun I, et al. Phospholipases A2 isolated from Micrurus lemniscatus coral snake venom: Behavioral, electroencephalographic, and neuropathological aspects. Brain Res Bull 2008;75(5):629–39.

131


Epilepsi 2018;24(3):132

DOI: 10.14744/epilepsi.2018.66049

EDİTÖRE MEKTUP / LETTER TO THE EDITOR

Epilepsi Hastalarında Evlenme ve Çocuk Sahibi Olma Sorunsalı Marriage and Having Children Problem in Epilepsy Patients

Dr. Cengiz KAPLAN

Cengiz KAPLAN

Bursa İlker Çelikcan Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Bursa

Sayın Editör, Epilepsi Dergisi Cilt 24, Ek Sayı 1’de Dr. Ayşe Özlem ÇOKAR tarafından kaleme alınan ‘Epilepsili Hasta Yönetiminde Cinsiyetin Rolü’ başlıklı derlemeyi ilgiyle okudum. Derlemenin son bölümü olan ‘Epilepsili Olgularda Cinsiyetin Yaşam Kalitesi ve Sosyal Yaşam Üzerine Etkisi’ başlığı altında verilen bilgilere katkıda bulunmak istiyorum. İlgili bölümde epilepsi hastalarında evlenme ve çocuk sahibi olma oranlarının düşük olmasının nedenlerinden seksüel problemler tartışılmıştır. Ancak, bu oranın düşük olmasının diğer ve daha önemli nedenleri damgalanmadır. Epilepsi hastalarının sosyal statüleri ile bilişsel ve zihinsel kapasiteleri ile ilgili toplum tarafından yanlış inanışlar evlenme ve çocuk sahibi olma oranındaki düşüklüğe seksüel problemlerden daha çok etki etmektedir. Bulaşıcı bir hastalık olduğu,

© 2018 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2018 Turkish Epilepsy Society

132

bazı özel genetik geçişli epilepsi tipleri haricinde genetik bir hastalık olduğu, zihinsel kapasitelerinin düşük olduğu için evlendiğinde ve çocuk sahibi olduğunda eşine ve çocuklarına gerekli ilgi ve özeni gösteremeyeceği gibi yanlış inanışlar, epilepsi hastalarının toplumdaki genel statüleri konusunda kısıtlamaya neden olmaktadır. Bunun yanında epilepsi hastalarının iş bulma güçlükleri, hastalığının ve kullanılan ilaçların neden olduğu nörolojik ve psikiyatrik yan etkileri, düşük sosyoekonomik durum gibi diğer etkenlerde hem hastanın hem de yakınları tarafından evlenme ve çocuk sahibi olma konusundaki çekincelere neden olmaktadır. Konuyla ilişkili toplumsal eğitici platformlar değerlidir ve önemlidir.

Kaynaklar 1. Ay R. Epilepsy and Stigmatization: A review. J Clin Psy 2017;20(2):129–36.

Geliş (Submitted) : 13.06.2018 Kabul (Accepted) : 15.10.2018 İletişim (Correspondence): Dr. Cengiz KAPLAN e-posta (e-mail): cengizkaplan_gata@yahoo.com


Turn static files into dynamic content formats.

Create a flipbook
Issuu converts static files into: digital portfolios, online yearbooks, online catalogs, digital photo albums and more. Sign up and create your flipbook.