ISSN 1300-7157 Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir.
www.epilepsidergisi.com www.epilepsijournal.com
ISSN 1300-7157
Cilt / Volume 25
Sayı / Number 1
Yıl / Year 2019
www.epilepsidergisi.com www.epilepsijournal.com Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.
TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY
ISSN 1300-7157
TÜRK EPİLEPSİ İLE SAVAŞ DERNEĞİ’NİN YAYIN ORGANIDIR JOURNAL OF THE TURKISH EPILEPSY SOCIETY
Cilt / Volume 25 Sayı / Number 1 Yıl / Year 2019 Editör (Editor-in-Chief) Seher Naz YENİ Yardımcı Editörler (Associate Editors) Sibel VELİOĞLU Gülnihal KUTLU Kemal TUTKAVUL Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Adına Sahibi (On behalf of Turkish Epilepsy Society Owner) Seher Naz YENİ Teknik Editörler (Technical Editors) Sibel VELİOĞLU Demet KINAY Ebru Apaydın DOĞAN Özden KAMIŞLI Hakan KALEAĞASI
Danışma Kurulu - Consulting Editors A. Veysi DEMİRBİLEK, Turkey Anna-Elina LEHESJOKI, Finland Athanasios COVANIS, Greece Ayşe SERDAROĞLU, Turkey Ayşen GÖKYİĞİT, Turkey Ayşın DERVENT, Turkey Aytaç YİĞİT, Turkey Baki ARPACI, Turkey Barış BAKLAN, Turkey Barış KORKMAZ, Turkey Berrin AKTEKİN, Turkey Betül BAYKAN, Turkey Canan Aykut BİNGÖL, Turkey Candan GÜRSES, Turkey Cengiz YALÇINKAYA, Turkey Charlotte DRAVET, France Christoph HELMSTAEDTER, Germany Cıvan IŞLAK, Turkey
Çiğdem ÖZKARA, Turkey Deniz ŞAHİN, Turkey Destina YALÇIN, Turkey Dilek ATAKLI, Turkey Dilek YALNIZOĞLU, Turkey Emilio PERUCCA, Italy Erhan BİLİR, Turkey Esat EŞKAZAN, Turkey Fehim ARMAN, Turkey Filiz ONAT, Turkey Füsun ERDOĞAN, Turkey Giuliano AVANZINI, Italy Güzide TURANLI, Turkey Hacer BOZDEMİR, Turkey Handan Işık Özışık KARAMAN, Turkey Hande ÇAĞLAYAN, Turkey Hikmet YILMAZ, Turkey Holger LERCHE, Germany
Imad NAJM, USA İbrahim BORA, Turkey Işın BARAL KULAKSIZOĞLU, Turkey İbrahim ÖZTURA, Turkey İrsel TEZER, Turkey Kadriye AĞAN, Turkey Lütfü HANOĞLU, Turkey Mehmet KAYA, Turkey Mehmet YILDIRIM, Turkey Meral TOPÇU, Turkey Mine ÖZMEN, Turkey Mustafa UZAN, Turkey Naci KOÇER, Turkey Nana TATISHVILI, Russia Nerses BEBEK, Turkey Neşe DERİCİOĞLU, Turkey Nilgün ARAÇ, Turkey Nilgün CENGİZ, Turkey
Nurbay ATEŞ, Turkey Oğuz Osman ERDİNÇ, Turkey Pavel MARES, Czech Republic Péter HALÁSZ, Hungary Peter WOLF, Denmark Roberto SPREAFICO, Italy S. Naz YENİ, Turkey Serap SAYGI, Turkey Sibel VELİOĞLU, Turkey Sofia KASRADZE, Georgia Soheyl NOACHTAR, Germany Tamer DEMİRALP, Turkey Tanvir SYED, USA Torbjorn TOMSON, Sweden Uğur ÖZBEK, Turkey Yasemin B GÖMCELİ, Turkey Zeki GÖKÇİL, Turkey
Türk Epilepsi ile Savaş Derneği Yönetim Kurulu Executive Committee of the Turkish Epilepsy Society Başkan (President)
S. Naz YENİ
2. Başkan (2. President)
Nerses BEBEK
Sekreter (Secretary)
İrem YILDIRIM
Sayman (Accountant)
Ebru ALTINDAĞ
Üyeler (Members)
Sibel VELİOĞLU Semih AYTA Kezban ASLAN
ISSN 1300-7157 DÖRT AYDA BİR YAYINLANIR PUBLISHED THREE TIMES A YEAR Yazı İşleri Müdürü (Publishing Manager) Dr. Seher Naz YENİ Yazışma Adresi (Correspondence Address) Türk Epilepsi ile Savaş Derneği (The Turkish Epilepsy Society) Maslak 42, AOS 55. Sok., No: 2/42, Maslak Sitesi A Blok, Da: 277, Sarıyer, İstanbul, Turkey İrtibat: Hafize KELEŞ Tel-Faks: (+90 212) 529 77 80 E-posta: dernek@turkepilepsi.org.tr Yayın Türü (Type of Publication) Yaygın süreli (Periodical) Yayın Koordinasyonu (Coordination) KARE Yayıncılık – KARE Publishing Sayfa Tasarım (Design) Edibe ÇOMAKTEKİN Baskı (Press) Yıldırım Matbaacılık Basım Tarihi (Press Date) Mart (March) 2019 Baskı Adedi (Circulation) 1350 Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Türkiye Atıf Dizini’nde dizinlenmektedir. Indexed in Web of Science, Emerging Sources Citation Index (ESCI), CINAHL, EBSCO, Gale, Index Copernicus, DOAJ, CINAHL, TUBITAK-Turkish Medical Index, Turk Medline, Turkish National Citation Index.
Epilepsi - Journal of Turkish Epilepsy Society
ToplantÄą - Kongre - Duyurular
Editorial
Editör’den
Dear colleagues,
Değerli Meslektaşlarım
We are pleased to recommend to you the latest issue of our journal.
Yeni bir sayımızı daha yayınladık ve sizlerle buluşturuyoruz.
In recent years, historical analyses have attracted much attention. The history of both science and scientific developments includes many interesting stories. As the pace of scientific developments gains momentum, it is important to remember that the valid paradigms of today may change and be replaced at any time. The articles published in our journal may not change perspectives concerning our era, neurology, or epilepsy, but I think such a high, ideal achievement should be our goal. I hope you all have similar thoughts about the potential of this journal to be one of high quality and significance.
Son yıllarda tarih okumaları giderek daha ilgimizi çeker hale geldi. Bilim tarihi de ve bilimsel gelişmelerin tarihi de bu bağlamda ilginç hikayeler barındırıyor. Ama en önemlisi, bilimsel gelişmeler giderek hız kazanıyor ve bugünün geçerli paradigmaları her an değişip yerine bir başkasını bırakabiliyor. Dergimizde yayınlanan makaleler henüz çağımızı, nöroloji ve epilepsiye bakışımızı değiştirecek boyutlarda değil. Ancak hedefimiz böyle büyük ve yüksek olmalı diye düşünüyorum. Hepinizin bu dergiyi böyle görmenizi beklerim.
In the near future, the National Congress of Clinical Neurophysiology EEG-EMG will take place, and the 5th Epilepsy Symposium will follow soon afterwards. You are encouraged to submit examples of your work and experience to these congresses. Don’t forget to transform your case reports into articles. I would also like to urge you to send your papers to the Journal of the Turkish Epilepsy Society. I wish you all days full of love, respect, and success. Prof. Dr. S. Naz Yeni , Ph.D. Editor-in-Chief
Önümüzde Ulusal Nörofizyoloji EEG-EMG Kongresi ve hemen ardından 5. Epilepsi Sempozyumu var. Bu kongrelerde bildiriler sunacaksınız. Bildirilerinizi makaleye dönüştürmeyi ihmal etmeyin ve epilepsi dergisine de yollayabileceğinizi hatırlatmak isterim. Hepinize sevgi, saygı ve başarı dolu günler dilerim.
Prof. Dr. S. Naz Yeni Dergi Baş Editörü
Cilt / Volume 25 Sayı / Number 1 Yıl / Year 2019
İÇİNDEKİLER / CONTENTS Dergi Editörü’nden...........................................................................................................................................................................................................................v Yazarlara Bilgi.................................................................................................................................................................................................................................. vii Instructions to Authors.....................................................................................................................................................................................................................x
KLİNİK VE DENEYSEL ÇALIŞMALAR / ORIGINAL ARTICLES AND EXPERIMENTAL STUDIES Absans Epilepsisinin Patofizyolojisinde Rho/Rho-Kinaz Yolağının Olası Rolü The Role of Rho/Rho-Kinase Pathway in the Pathophysiology of Absence Epilepsy ÇARÇAK N, YAVUZ M, ERYİĞİT T, KURT AH, URHAN KÜÇÜK M, ONAT F, BÜYÜKAFŞAR K....................................................................................... 1
Türkiye’de Status Epileptikus Hastalarında Yataklı Tedavi Maliyeti Cost of Inpatient Treatment of Patients with Status Epilepticus in Turkey KESKİN GÜLER S, SAĞLAM R, YOLDAŞ T, EMEKTAR Ü, ÇOKAL BG, GÜLER S, GÜNEŞ HN......................................................................................... 8 Knowledge and Attitudes Toward Epilepsy Among Students of Health Occupations in a University Bir Üniversitede Öğrenim Gören Sağlık Meslek Öğrencilerinin Epilepsiye Yönelik Bilgi ve Tutumları YENİ K, TÜLEK Z, BEBEK N, CAVUŞOĞLU A, GÜVEN H, ŞİMŞEK N, YURTSVEN A, KUBAŞ M, BAYKAN B, YENİ N, ÖNAL E, GÜRSES C, AK G, GÖKYİĞİT A..............................................................................................................................................13
Glioma Hastalarında Perioperatif Epileptik Nöbet İnsidansı Perioperative Epileptic Seizure Incidence in Glioma Patients AKAY A, İŞLEKEL S..........................................................................................................................................................................................................................21
Epilepsy Surgery in Pediatric Patients: A Single-Center Experience Pediatrik Hastalarda Epilepsi Cerrahisi Klinik Tecrübesi......................................................................................................................................................27 TANRIKULU B, IŞIK U, ÖZEK MM
OLGU SUNUMLARI / CASE REPORTS Nöropsikiyatrik Sistemik Lupus Eritematozus İle İlişkili Süper Refrakter Status Epileptikus: Nadir Görülen Bir Olgu Super Refractory Status Epilepticus in Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus: A Rare Case GÖL MF, YETKİN MF, KÖSE EG, ERDOĞAN FF.......................................................................................................................................................................35
Lakozamid Tedavisine Yanıtlı Frontotemporal Demansa Bağlı Epilepsia Parsiyalis Kontinua Olgusu A Case of Frontotemporal Dementia with Epilepsia Partialis Continua Responding to Lacosamide Treatment DİNÇ Y, ÇELİK AKDAĞ G...............................................................................................................................................................................................................40
Yazarlara Bilgi EPİLEPSİ EPİLEPSİ Dergisi, Türk Epilepsi ile Savaş Derneği’nin yayın organıdır. Epilepsi hastalığı konusunda bilimsel birikime katkısı olan klinik ve deneysel çalışmaları, editöryel yazıları, klinik olgu sunumlarını ve bu konulardaki teknik katkılar ile son gelişmeleri yayınlar. Derleme türü yazılar sadece dergi editöryel kurulu tarafından belirlenmiş konular üzerinde, belirlenmiş yazarlara davetiye gönderilmek suretiyle kabul edilir. Dergi yılda üç sayı yayınlanır (Mart, Temmuz, Kasım). Türkçe ve İngilizce tam metinlere Genel Ağ (Internet) ulaşımı ücretsizdir (www.turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=tur). YAZILARIN TESLİMİ Epilepsi Dergisi online gönderilen yazıları kabul etmektedir. Ancak makalelerin daha geniş kitlelere ulaşabilmesi için İngilizce olması tavsiye edilir. Kullanıcılar yazılarını göndermeden önce derginin internet sitesini (http://www.epilepsidergisi.com) ziyaret ederek bir hesap oluşturmalıdır. İSTENEN DOSYA TÜRLERİ VE MİNİMUM YAZI TESLİM GEREKLİLİKLERİ Elektronik gönderim sistemiyle yazıların tesliminden önce aşağıdaki formatlama özelliklerine göre ayrı ayrı MS Word (.doc) ve Adobe (.pdf ) dosyaları hazırlanmalıdır. Başvuru mektubu ve başlık sayfası olmayan hiçbir yazı kabul edilmeyecektir. 1. Başvuru mektubu: Her türden yazının gönderimi mutlaka bir başvuru mektubunu içermelidir. Başvuru mektubunda yazar(lar) başlık, yazının türü ve yazının gönderim kategorisi ve gönderilen çalışmanın daha önce bir bilimsel bir toplantıda sunulup sunulmadığını belirtmelidir. Bu başvuru mektubu yazı EPİLEPSİ Dergisi tarafından incelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama içermelidir. Ayrıca başvuru mektubunun alt kısmında yazışmadan sorumlu yazarın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri verilmelidir. Başvuru mektubu yazışmadan sorumlu yazar tarafından imzalanmalı, tarayıcıdan geçirilmeli, yazının diğer dosyalarıyla birlikte jpg veya .pdf formatında sunulmalıdır. Başvuru mektubu aşağıdaki gibi düzenlenmelidir: a. Başlık, yazının türü. b. İncelenme sürecindeyken başka bir yerde yayınlanmayacağı veya yayınlanmak üzere değerlendirilmeyeceğine ilişkin bir açıklama. c. Yazışmadan sorumlu yazar(lar)ın tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi dahil iletişim bilgileri. d. Yazışmadan sorumlu yazarın imzası. 2. Başlık Sayfası: Gönderilen tüm yazı türleri başlık sayfası dosyasına dahil edilmelidir. Lütfen başlık sayfanızı aşağıdaki unsurları da içeren ayrı bir elektronik dosya şeklinde hazırlayın. a. Yazının başlığı. b. Yazar (Yazarların listesi) lütfen yazarların tam adlarını ve her bir yazar için en fazla iki akademik dereceyi belirtin. Bir kurumda üyelik gibi onursal bağlantıları bu listeye dahil etmeyin. c. Her bir yazarın çalıştığı anabilim dalı veya bölüm, kurum, şehir ve ülke gibi bağlantıları. d. Yazışmalardan sorumlu yazarın (yazarların) tam adı, adresi, telefon numarası ve e-posta adresi gibi iletişim bilgilerini kaydedin. e. Fon tedariki veya başka mali destek hakkında bilgi verilmelidir. f. Çıkar çatışması beyanı: Başlık sayfasının en alt kısmında çıkar çatışması beyanı bulunmalıdır. Lütfen, her bir yazar için ICMJE önerilerine (ICMJE Recommendations) uygun biçimde tüm potansiyel çıkar çatışmaları listesi kaydedilmelidir. Çıkar çatışması yoksa lütfen “Çıkar çatışmaları: Beyan edilmemiştir” ibaresini koyun. 3. Özetler: Özetler sayfasına yazar(lar) sırasıyla özet ve anahtar sözcükler (en az 3 sözcük) yazılmalıdır. Anahtar sözcüklerin Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) standartlarına uygun ve Türkiye Bilim Terimleri’nden (http://www.
bilimterimleri.com) seçilmiş olması gerekmektedir. 4. Ana Metin: Gönderilen her yazı türü için bir ana metin dosyası bulunmalıdır. Bu dosya başlık, özetler sayfası, yazınızın ana metni ve tek bir elektronik dosya haline getirilmiş kaynaklar bölümünü içermelidir. Kaynaklar bölümünden sonra tablolar da ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Ana metnin yapısı yazının türüne göre farklılık gösterir. a. Tablolarla birlikte veya yalnız başına özetler, anahtar sözcükler, ana metin, kaynakları içeren bu birleşik dosya orijinal yazının kimliklerin gizlenmiş olduğu versiyonudur. Yazarların adları, akademik ünvanları, kurumları ve adresleri yazılmaz. Yazının değerlendirme süreci istisna olmak üzere, yazara (yazarlara) ilişkin herhangi bir bilgi içeren yazılar farkına varılır varılmaz rededilecektir. 5. Tablolar: Verileri özetleyen tablolar herhangi bir şablon kullanmaksızın net biçimde formatlandırılmalıdır. Tablolardaki veriler tümüyle metin içinde belirtilmemelidir. a. Tablolar ardışık sırayla numaralandırılmalıdır. b. Metinde her bir tabloya referans verilmiş olunmalıdır. c. Her bir tablonun numarası ve başlığı tablodan önce her sayfanın başına yazılmalıdır. d. Tablolar kaynaklar bölümünden sonra ayrı sayfalar halinde bu dosyaya konulabilir veya tercihinize göre ayrıca elektronik ortama yüklenebilir. Tablolar MS Word (.doc) formatında yüklenmeli ve elektronik dosya buna göre adlandırılmalıdır (Tablolar_xxx_vx.doc). Tablolar pdf, jpeg veya başka bir formatta yüklenmemelidir. e. Tabloları asıl ilgi çekici karşılaştırmalar yatay olarak soldan sağa (standart okuma sırası) olacak şeklinde hazırlayın. Her bir sütun ve yatay sırada sayıları ve uygun görüldüğünde toplam sayıları belirtin. 6. Şekiller: Yazıda şekiller varsa, her yazı türü için her bir Şekil ayrı bir dosya halinde yüklenmelidir. Şekil/görüntülerdeki bilgiler tümüyle tekrar edilmemeli, metinde şekil/görüntüye gönderme yapılmalıdır. a. Teknik gereklilikler i. Şekil alt yazıları kaynaklar bölümünden sonra ayrı bir sayfada belirtilmelidir. ii. Yazı gönderimi sırasında şekillerin hepsi metin dosyasından ayrı bir dosyaya yüklenmeli ve buna göre adlandırılmalıdır (Şekil 1_xxx; Şekil 2_xxx). iii. Şekillerin içine herhangi bir alt yazı veya başlık dahil edilmemelidir. iv. Resimler JPEG, EPS veya TIFF formatında saklanmalıdır. v.
Lütfen fotograflar ve şekilleri en azından 300 nokta/inç çözünürlükte gönderin. TIFF veya EPS formatında gönderilen şekilleri son derece kolay işlemekteyiz.
b. İçeriğe ilişkin gereklilikler i. Verilerin özetlerini gösteren grafikler (örn: pasta grafikleri ortalamaların çubuk grafikleri) yerine, verilerin dağılımını (örn: serpme grafikleri, tek yönlü grafikler, kutu grafikleri) gösteren grafikleri tercih etmekteyiz. Araştırma sonuçları için genellikle pasta grafikleri kullanılmamalıdır. ii. İkişer ikişer eşleşen veriler toplanmışsa (öncesi ve sonrası veya aynı nesnenin 2 farklı ölçümü) verilerin bu içsel eşleşmesini gösteren bir grafik formatını seçin. Bu veriler yine eşleşmeli gösterilmelidir. iii. Arka planda kılavuz çizgiler ve bilgilendirme amaçlı olmayan başka formatlar (örn: fazladan 3-boyutlu formatlar, arka plan gölgelendirme) kullanmaktan kaçının. Veriler 3-boyutlu ifade edilmeye uygun değilse grafikler de 3-boyutlu olmamalıdır. iv. Grafikler içine yatay ve dikey çizgiler çizmeyin. v. Farklı farklı ölçümleri devamlı bir çizgi şeklinde değil tek tek noktalar halinde gösterin.
vi. Uygun yerlerde standart hata yerine (SE), %95 GA güven aralıkları kullanın. vii. Grafiklerde eksenler “0” noktasından başlamalı, başlamıyorsa bu durum eksende boşlukla gösterilmelidir. viii. Olabilirlik oranları bir logaritmik ölçek üzerinde göstermelisiniz. ix. Sağkalım eğrileri risk altındakilerin sayısını x ekseni altında göstermelisiniz. c. Etik gereklilikler i. Fotoğrafın sahibi ve/veya fotografı çekilen hasta onam formunu imzamalıdır. İzin alınmadan başka kaynaklardan şekiller kopyalanmamalıdır. 7. Açıklamalar, izinler ve imzalar a. Çıkar Çatışması Formu: Esas ilgilenilen konuya (hastaların iyilik hali veya araştırmanın geçerliliği) ait mesleki bir karar ikincil bir ilgi kaynağından (örn maddi kazanç) etkilenebildiğinde çıkar çatışması söz konusudur. Finansal ilişkiler kolayca saptanabilir. Ancak kişisel ilişkiler veya rekabetler, akademik yarışmalar veya entelektüel inanışlar nedeniyle de çatışmalar oluşabilmektedir. Çatışma gerçek veya potansiyel olabilir. En güvenli süreç Editöre tam olarak beyan etmekten geçer. Çatışmaları açıklamamak bir Erratum (yazım hatası) hatta yazının geri çekilmesine yol açabilmektedir. EPİLEPSİ Dergisine gönderilen yazıların hepsinde potansiyel veya halen mevcut çıkar çatışmaları olduğu düşünülen tüm ilişkilerin beyan edilmiş olması gerekir. Yazarların hepsinden çıkar çatışmalarını beyan etmeleri istenir. b. Hasta Onam Formu: Hayatta olan tanımlanabilir bir hastaya ait kişisel bilgilerin yayınlanması hasta veya hamisinin açıkça onam vermesini gerektirir. Yazarlardan Kaynaklar menüsündeki Formlar, Şablonlar ve Örnekler sayfasında bulunan standart bir hasta onam formunu kullanmalarını bekleriz. c. Telif Hakkının Nakli Formu: Yazarların tümünden telif hakkının nakli formunu doldurmaları istenir. YAZININ FORMATLANMASI Yazının formatı 2013 Ağustosunda güncellenmiş ICMJE Tıp dergilerinde Bilimsel Çalışmaların Yürütülmesi, Raporlanması, Yayına hazırlanması ve Yayınlanması (ICMJE-Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals) kriterlerine uyumlu olmalıdır. Derginin formatına uymayan yazılar daha fazla gözden geçirilmeden düzelti için yazara iade edilecektir. O halde zaman ve emek kaybından kaçınmak için dergi gönderim kuralları dikkatlice gözden geçirilmelidir. Yazının çatısı WAME kılavuzlarıyla (guidelines of WAME) uyumlu olmalıdır. Genel Format 1. Genel Yazı Stili: o Yazı Microsoft WordTM formatında tek sütun halinde yazılmalıdır. Tıbbi jargonlardan kaçınmak için her çaba gösterilmelidir. 2. Tanıtıcı Bilgilerin Gizlendiği İlk Gözden Geçirme: Yazarların adları ve akademik ünvanlar, kurumlar ve adresler gibi tanımlayıcı bilgiler gizlenir. Yazara (yazarlara) ait herhangi bir bilgi içeren yazılar rededilecektir. 3. İlaçlar: İlaçların jenerik adları kullanılmalıdır. Dozlar ve uygulama yolları belirtilmelidir. Ana metinde bir ilaç, ürün, bilgisayar donanım veya yazılımından söz edildiğinde, ürünün adı, üreticisi, firmanın bulunduğu il ve ülke gibi ürün bilgileri aşağıdaki formata göre parentez içinde belirtilmelidir [“Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, ABD)]” 4. Kısaltmalar: En gerekli olanlar dışında kısaltma kullanılmasını teşvik etmemekteyiz. Yazar için kolaylık olabilmesine rağmen kısaltmalar genellikle okuyucunun yazıyı kolayca anlamasını engeller. Kısaltmaların tümü ilk kez kullanıldığı anda tanımlanmalı (hem özette, hem de ana metinde) ve kısaltmalar tanımlamadan sonra parentezler içinde gösterilmelidir. Yazarlar başlık ve özette kısaltmalar kullanmaktan kaçınmalı, ana metinde de
kullanımları sınırlandırılmalıdır. (http://www.epilepsidergisi.com/ ?p=yazarlarabilgi) 5. Ondalık noktalar veya virgüller: Ondalık sayılar tam sayılardan noktalarla ayrılmalıdır. Yazı boyunca ondalık sayılar için virgül kullanmayınız. 6. Kaynaklar: Kaynaklar metin içinde ilk kez yazıldığı sırayla art arda numaralandırılmalıdır (6 yazardan sonra ve ark. kullanın). Özetleri kaynak göstermekten veya kamu kaynaklarında mevcut olmayan esaslı bilgiler sağlamadıkça “kişisel konuşmadan” alıntı yapmayın. Kaynak göstermeye ilişkin örnekler aşağıda gösterilmiştir: o Makale: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Kitap: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Kitaptan bölüm: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Kurslar ve konferanslar (yayınlanmamış): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: International Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Kişisel İletişim: Kişisel iletişimlerin kullanımından kaçınmalıdır. Gerektiğinde, kaynaklar bölümüne o kişinin adı, akademik ünvanı, iletişimin ay ve yılı ilave edilmelidir. Yazıya referans gösterilen kişinin izin mektubu eklenmelidir. YAZI TÜRLERİ VE SPESİFİK FORMATLAMA KILAVUZLARI Makalenin türü, formatlama ve yazının sözcük sayısı dahil kullanılması gereken kılavuzları belirlediğinden yazı gönderiminde ilk adım makalenin türünün tanımlanmasıdır. Araştırma Makalesi: Epilepside temel bilimler ve klinik araştırmalara ait özgün çalışmalar: Bu makaleler randomize kontrollü çalışmalar, gözleme dayalı çalışmaları (kohort, olgu-kontrollü veya kesitsel), tanısal doğruluk çalışmaları, sistematik derlemeleri ve metaanalizleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları, deneysel hayvan çalışmaları veya başka klinik ve deneysel çalışmaları içerebilir. Araştırma makaleleleri aşağıda belirtilen sayfaları, bölümleri ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlanmış dosyaları içermelidir: 1. Özetler Sayfası: Hem İngilizce hem de Türkçe özetlerin olması gerekir. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve aşağıdaki alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Amaçlar, Gereç ve Yöntemler (çalışma tasarımıyla birlikte), Bulgular ve Sonuç (olgu kontrollü çalışma, kesitsel çalışma, kohort çalışması, randomize kontrollü çalışma, tanısal doğruluk çalışmaları, metaanalizler, ve sistematik derleme, hayvan deneyleri, randomize olmayan davranışsal ve halk sağlığı girişimsel çalışmaları vs). İstatistiksel analize göre bulgularınızın önemini vurgulayın ideal olarak etki büyüklüğü ve başlıca sonuçlar için güven aralıklarını da bulgulara dahil edin. 2. Ana Metin: Ana metin şu alt başlıklar halinde yapılandırılmalıdır: Giriş, Gereç ve Yöntemler, Bulgular, Tartışma, Teşekkür, Kaynaklar, Tablolar ve Şekil Alt Yazıları. a. Giriş: Üç paragraflı yapı kullanılmalıdır. Çalışma konusuna ilişkin arka plan bilgileri (1. paragraf ), çalışmanın bağlamı ve çıkarımları (2. paragraf ), çalışmanın varsayımları ve hedefleri (3. paragraf ). Arka plan: Ortamı oluşturan ve sizi konuyu araştırmaya sevk eden koşullar veya tarihsel bağlamı tanımlayın. Bağlam: Araştırmanızın niçin önemli olduğunu, potansiyel çıkarımlarının neler olduğunu, ilk paragrafta ortaya atılan konularla ilişkisini, bu spesifik araştırmanın niçin bir sonraki mantıksal adım olduğunu, çalışmanın hedeflerini anlatın ve araştırmanın spesifik amacını veya varsayımını ve birincil sonuç ölçümünüzü açıkça belirtin. b. Gereç ve Yöntemler: Yöntem bölümü özgün araştırma makalelerinin
en önemli bölümlerinden biri olup yeterince detaylandırılmalıdır. Araştırma yöntemi, çalışma örneği, uygulanmış analizler, kullanılan ticari istatistik programları, ölçüm ve değerlendirmelerin ayrıntıları (örn: biyokimyasal test cihazları ve kitlerin markası ve modeli) tümüyle açık ve net biçimde belirtilmelidir. Prospektif çalışmalar için yerel etik komite ve diğer onay veren yetkili kurumların adları da Yöntemler bölümünde verilmelidir. Yöntemler bölümü mantıksal ve ardışık alt başlıklar şeklinde düzenlenmelidir. c. Bulgular: Çalışma popülasyonunun demografik özellikleri ve hipotez testinin ana ve ikincil bulguları da kaydedilmelidir. Bu bölümde bulguları yorumlamaktan ve literatür bulgularını tartışmaktan kaçınılmalıdır. Analizlerde edinilmiş olabildiğince çok veriyi bir bütün olarak mümkünse grafikler halinde sunun. Testlerde kullanılan istatistikler temelinde bulguların önemini vurgulayın. Bunun için ideal olarak her bir sonuç için etkinin büyüklüğü ve ilişkili %95 güven aralıklarından yararlanın. d. Tartışma: Çalışmanın birincil ve ikincil sonuçları kısaca sunulmalı, literatürdeki benzer bulgularla karşılaştırılmalıdır. Bu bölümde yoğun arka plan bilgileri vermektem kaçınılmalıdır. Yalnızca sonuçlarınızın yorumlanmasıyla doğrudan ilişkili yayınlanmış makaleleri göz önünde bulundurun ve bunları çalışma bağlamına dahil edin. İstatistiksel anlamı klinik önemden fazla vurgulamayın. Bulgularınızı araştırmanızda açıkça incelemediğiniz toplumlar ve koşullara uyarlamayın. Yöntemler ve Bulgular bölümlerinde formel bir maliyet-etkililik analizi sunmadıysanız maliyet ve ekonomik yarar konularında iddialarda bulunmayın. Bir sonraki aşamanın ne olduğunu spesifik olarak belirtmeden. “Daha fazla araştırma gereklidir” önerisinde bulunmayın. İsterseniz “Geriye baktığımızda …” ile başlayan bir paragraf ilave edip içtenlikle çalışmayı tekrarlama fırsatı verilseydi neleri farklı yapmak isterdiniz konusunu tartışarak başkalarının da deneyimlerinizden bir şeyler öğrenebilmesini sağlayabilirsiniz. e. Limitasyonlar: Çalışmanın limitasyonları tartışma sonunda ayrı bir paragraf içinde “Limitasyonlar” altbaşlığı altında belirtilmelidir. Sonuçlarınızın içsel ve dışsal geçerliliğini tehdit eden etmenler de dahil olmak üzere çalışmanızın limitasyonlarını açıkça tartışın. Mümkünse her bir yanlılığın boyut ve yönünü ve sonuçların yorumlanmasını nasıl etkileyebildiğini inceleyin. f. Sonuç: Çalışmanın bulguları ışığında net bir sonuca varılmalıdır. Çalışma sonuçlarının güncel klinik uygulamalar üzerine potansiyel etkileri tek bir cümleyle belirtilmelidir. Çalışmanın sonuçlarıyla desteklenmeyen çıkarımlarda bulunmaktan kaçınılmalıdır. g. Teşekkür: h. Kaynaklar: Kaynaklar ayrı bir sayfada belirtilmelidir. i. Şekil Alt yazıları: Şekil alt yazıları ayrı bir sayfada ana metin içinde belirtilmeli ve bu sayfa ana metin dosyasının sonuna konmalıdır. j. Tablolar: Ana metin dosyasının sonuna ayrı sayfalar veya ayrı bir dosya şeklinde konmalıdır. k. Şekiller: Ana metin dosyasının içine konmamalı ve yukarıda gerekli dosya türleri bölümünde tanımlandığı gibi ayrı dosyalar halinde yüklenmelidir. l. Etik ve İnceleme Kurulunun Onayı: Yazınız orijinal araştırma ise bir kurumsal inceleme veya etik kurul tarafından onaylandığı veya muaf tutulduğunu doğrulamanız istenecektir. EPİLEPSİ Dergisi onaylanmamış veya muaf tutulmamış yazılara daha fazla dikkate almayacaktır. (Yalnızca daha önce IRB (bağımsız etik kurul) onay veya muafiyeti bulunan üçüncü tarafların anonim veri tabanlarının analizleri bu kapsamın dışındadır.) Olgu Raporları: Nöroloji/epilepsi pratiğinde nadiren rastlanılan ve eğitsel değeri olan klinik olgular veya komplikasyonların kısa anlatımlarıdır. Mevcut literatürde daha önce belgelenmemiş klinik durumları, klinik belirtileri veya komplikasyonları, bilinen tedavi rejimlerinin raporlanmamış yan veya advers etkileri konusunda ileri araştırmayı tetikleyebilen bilimsel bulgular göz
önünde bulundurulacaktır. Olgu raporlarının özetleri 150 sözcüğü geçmemeli, ayrı bir sayfaya yazılmalı ve yapılandırılmamalıdır. Olgu serilerinin ana metni aşağıdaki alt başlıklar altında yapılandırılmalıdır: Giriş, Olgu Sunumları, Tartışma ve Kaynaklar. Kısa Rapor: İlk elde edilen veriler, bulgular veya ileri araştırmaların gerekliliğini gösteren küçük çaplı çalışmaların orijinal raporları. Özetler 250 sözcüğü geçmemeli ve araştırma makalesi şeklinde yapılandırılmalıdır. Limitasyonları, en fazla 6 yazar, 4000 sözcük (kaynaklar, tablolar ve şekil alt yazıları dahil) 15 kaynak, 4 tablo ve/ veya şekli içerir. Bu kısıtlamalardan başka, araştırma makalelerin tüm formatları, onay, etik ve yazım kılavuzları kısa raporlar için de geçerlidir. Derleme Makalesi: Derleme türündeki makaleler, sadece derginin editörleri tarafından belirlenen konularda belirlenen yazar(lar) davet edilmek suretiyle kabul edilmektedir. Derleme, güncel epilepsi uygulamasına ilişkin ulusal ve uluslararası literatürü gözden geçiren kapsamlı makalelerdir. Diğer yazarlar derleme makalelerini göndermeden önce editörle iletişime geçmelidir. Derleme makalesi en fazla 2 yazarlı olmalı, kaynaklar, tablolar ve şekil altyazıları dahil 4000 sözcüğü geçmemelidir. Kaynakların sayısı sınırlandırılmamıştır. Editöre Mektup: EPİLEPSİ Dergisi veya başka dergilerde yayınlanmış makalelere ilişkin düşünceler, yorumlar ve önerileri içerir. Mektuplar en fazla 1.000 sözcük içermelidir. Bu tek yazarlı yazılar için en fazla 5 kaynağın referans gösterilmesine izin verilir. Özet yazılması gerekmemektedir. YAZAR KATKI VE İNSAN VE HAYVAN HAKLARI BİLDİRİMİ Bilimsel katkı ve sorumluluklar, ilgili herhangi bir finansal ya da çıkar çatışması varsa belirtilmelidir. Sorumlu yazar, çalışmanın ve yayının hazırlanmasına katkıda bulunan yazarların adlarını içeren formu imzaladıktan sonra yayıncıya göndermelidir. İnsan deneyleri rapor edilirken, yazarlar prosedürlerin 1975 Helsinki Deklerasyonu-2000, 2008 yılında revize edilen- uyarınca insan deneylerinden (kurumsal ve ulusal) sorumlu etik standartlara uygun olarak olup olmadığı belirtmelidir. Hayvanlar üzerindeki deneyler rapor edilirken, yazarlar laboratuvar hayvanlarının bakımı ve kullanımı için kurumsal ve ulusal rehberi uygulayıp uygulamadığını belirtmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Yazar Katkı ile İnsan ve Hayvan Hakları Bildirimi Formu) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. BİLGİLENDİRİLMİŞ ONAM BİLDİRİMİ Bilimsel amaç için gerekli olmadığı sürece, yazılı açıklamalarda, fotoğraflarda ve soy ağacında hastaların isimleri, baş harfleri veya hastane numaralarını içeren tanıtıcı bilgiler yayınlanmamalıdır ve hasta (ailesi ya da vasisi) yayınlanması için yazılı bilgilendirilmiş onam vermelidir. Bu amaç için bilgilendirilmiş onam, tanımlanabilir bir hastaya yayınlanacak makalenin gösterilmesini gerektirir. Yazarlar, yazıma destek sağlayan kişileri belirtmeli ve bu destek için fon kaynağını açıklamalıdır. Tanıtıcı detaylar eğer gerekli değil ise göz ardı edilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz ve hasta veya yakınına formu imzalamalarını rica ettiğiniz formun (Bilgilendirilmiş Onam Bildirimi Formu) çıktısını alın, faks ile veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. TELİF HAKLARI VE ÇIKAR ÇATIŞMASI BİLDİRİMİ Yazarlar makalede bahsedilen materyal ile ilgili herhangi bir finansal kuruluş ile herhangi bir çıkar çatışması olmadığını belirtmelidir. Kabul edilen makaleler için, tüm yazarlar tarafından imzalanmış telif hakkı formu gönderilmelidir. Lütfen makale ile ilgili detayları doldurduğunuz formun (Telif Hakkı Devir Formu ve Çıkar Çatışması) çıktısını alın ve formu imzaladıktan sonra faks veya elektronik olarak yayıncıya gönderin. YAYIN ÜCRETİ EPİLEPSİ erişme açık bir dergidir. Online olarak derginin web sayfasından yazılara ücretsiz olarak ulaşılmaktadır. Yayınlanan sunumlar için yazarlardan herhangi bir ücret talep edilmez.
Instructions to Authors EPILEPSI EPILEPSI is an official publication of the Turkish Epilepsy Society. It is a peer-reviewed periodical that considers for publication clinical and experimental studies, case reports, technical contributions, and letters to the editor. Published three times a year (March, July, and November). Free full-text articles in Turkish and English are available at www. turkepilepsi.org.tr/jvi.aspx?plng=eng. SUBMITTING MANUSCRIPTS EPİLEPSİ accepts online manuscript submission. Users should visit journal’s web site and create an account before submitting their manuscripts. REQUIRED FILETYPES AND MINIMUM SUBMISSION REQUIREMENTS Before submission via electronic submission system, a number of separate MS Word (.doc) and Adobe (.pdf ) files should be prepared with the following formatting properties. No submissions will be accepted without a Cover Letter and a Title Page. 1. Cover Letter: A cover letter file should be included in all types of manuscript submissions. On the cover letter, the author(s) should present the title, manuscript type and manuscript category of the submission, and whether the submitted work had previously been presented in a scientific meeting. The cover letter should contain a statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration by EPILEPSI Journal. In addition, the full name of the corresponding author and his/her contact information including the address, phone number and e-mail address should be provided at the bottom of the cover letter. The cover letter should be signed by corresponding author, scanned and submitted in .jpg or .pdf format with other manuscript files. The order of a cover letter should be as follows: a. Title, manuscript type. b. Statement that the manuscript will not be published or evaluated for publication elsewhere while under consideration. c. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. d. Signature of the corresponding author. 2. Title Page: A title page file should be included in all types of manuscript submissions. Please prepare your title page as a separate electronic file, including the following elements: a. Title of the manuscript b. Author(s) list, please list their full names and up to 2 academic degrees per author; do not include honorary affiliations, such as fellow status in an organization. c. Affiliation(s) of each author, including department or division, institution, city, country. d. Corresponding author(s) full name, contact information including address, phone, and e-mail address. e. Funding or other financial support should be acknowledged. f. Conflict of interest statement: A conflict of interest statement should be provided in bottom of the title page. Please list of all potential conflicts of interest for each author, in accordance with ICMJE recommendations. In case of no conflicts of interests, please provide a statement such as: "Conflicts of Interest: None declared". 3. Abstracts: On the abstracts page, the author(s) should present abstract and keywords (at least three) in this order. Turkish and English keywords should be chosen from Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/MBrowser.html) and Türkiye Bilimler Terimleri (http://www.bilimterimleri.com). 4. Main Text: A main text file should be included in all types of manuscript submissions. This file should include title, abstracts page, main text of your manuscript, and the references section
combined into a single electronic file. Tables can be included in this file as separate pages after References section, or may be uploaded separately as you prefer. Structure of the main text differs between manuscripts types. a. This combined file with the sections of abstracts, keywords, main text, references with/without tables should be a blinded version of the original manuscript. The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Apart from the stage of the manuscript evaluation process, manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected as soon as it is noticed. 5. Tables: Tables summarizing the data should be clearly formatted without using any templates. Data presented in the tables should not be included in its entirety in the text. a. Tables must be numbered consecutively. b. Each table must be referred to in the text. c. Number and title of each table should be written at the top of each page before the table. d. Tables can be included in main text file as separate pages after references section, or may be uploaded separately as you prefer. If you prefer a separate file, tables should be uploaded in MS Word (.doc) format and the electronic file should be named accordingly (Tables_xxx_vx.doc). Tables should not be uploaded as pdf, jpeg or else. e. Arrange tables so that the primary comparisons of interest are horizontal, left-to-right (the standard reading order). Provide the N for each column or row and marginal totals where appropriate. 6. Figures: If the manuscript includes figures then each figure should be uploaded as a separate file in all types of manuscript submissions. The information contained in the figure/image should not be repeated in its entirety, however reference to the figure/image must be referred in the text. a. Technical requirements i. Figure legends should appear on a separate page after the references section. ii. During submission, all figures must be uploaded in a separate file from the text file and should be named accordingly (Figure1_xxx; Figure2_xxx). iii. No legends or titles should be included in the figures. iv. Pictures should be saved in JPEG, EPS or TIFF format. v. Please submit photographs and figures with a resolution of at least 300 dots per inch. Figures are easiest for us to process if submitted in TIFF or EPS format. b. Content requirements i. We prefer graphics that show the distribution of data (eg, scatterplots, 1-way plots, box plots) to those showing summaries of data (eg, pie charts, bar graphs of means). Pie charts generally should not be used for research results. ii. If the data collected are paired (eg, pre and post, or 2 different measures on the same subject), then choose a graphical format that conveys the inherent pairing of the data. iii. Avoid background gridlines and other formatting that do not convey information (eg, superfluous use of 3-dimensional formatting, background shadings). Graphs should not be 3-D unless the data are. iv. Omit internal horizontal and vertical rules. v. If measurements are discrete, display as discrete points rather than a continuous line. vi. 95% CIs should be provided whenever appropriate (rather than SE)
vii. For graphs, axes should begin at zero; if they do not, a break should be shown in the axis. viii. Odds ratios should be displayed on a logarithmic scale. ix. Survival curves should include number at risk below x axis c. Ethical requirements i. The owner and/or subject of the photograph must sign the patient consent form. ii. Figures should not be reproduced from other sources without permission 7. Statements, permissions, and signatures: a. Conflict of Interest Form: A conflict of interest exists when professional judgment concerning a primary interest (such as patients’ welfare or validity of research) may be influenced by a secondary interest (such as financial gain). Financial relationships are easily identifiable, but conflicts can also occur because of personal relationships or rivalries, academic competition, or intellectual beliefs. A conflict can be actual or potential, and full disclosure to The Editor is the safest course. Failure to disclose conflicts might lead to publication of an Erratum or even to retraction. All submissions to EPİLEPSİ must include disclosure of all relationships that could be viewed as presenting a potential or actual conflict of interest. All authors are required to provide a conflict of interest statement and should complete a standard form. b. Patient Consent Form: Publication of any personal information about an identifiable living patient requires the explicit consent of the patient or guardian. We expect authors to use a standard patient consent form. c. Copyright Transfer Form: All authors are required to provide a copyright transfer from with complete a standard form. MANUSCRIPT FORMATTING Manuscript format must be in accordance with the ICMJERecommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals(updated in August 2013). Papers that do not comply with the format of the Journal will be returned to the author for correction without further review. Therefore, to avoid loss of time and work, authors must carefully review the submission rules. Manuscript structure should be complient with the guidelines of WAME. General Format 1. General Style: o The manuscript should be typed in a Microsoft Word™ file, singlecolumn format, Every effort should be made to avoid medical jargon. 2. For the Blind Initial Review: The names of the authors', and any identifying information including the academic titles, institutions and addresses must be omitted. Manuscripts submitted with any information pertaining to the author(s) will be rejected. 3. Drugs: Generic names for drugs should be used. Doses and routes for the drugs should be stated. When a drug, product, hardware, or software mentioned within the main text product information, including the name of the product, producer of the product, city of the company and the country of the company should be provided in parenthesis in the following format: “Discovery St PET/CT scanner (General Electric, Milwaukee, WI, USA)” 4. Abbreviations: We discourage the use of any but the most necessary of abbreviations. They may be a convenience for an author but are generally an impediment to easy comprehension for the reader. All abbreviations in the text must be defined the first time they are used (both in the abstract and the main text), and the abbreviations should be displayed in parentheses after the definition. Authors should avoid abbreviations in the title and abstract and limit their use in the main text. (http://www.epilepsijournal.com/?p=Instruction_to_ Authors) 5. Decimal points or commas: Decimal numbers should be separated from the integers with points. Commas should not be used in decimals throughout the manuscript. 6. References: References should be numbered consecutively in the order in which they are first mentioned in the text (6 authors then "et
al"). Avoid referencing abstracts, or citing a "personal communication" unless it provides essential information not available from a public source. Examples of Referencing are as follows: o Article: Gülgönen S, Demirbilek V, Korkmaz B, Dervent A, Townes BD. Neuropsychological functions in idiopathic occipital lobe epilepsy. Epilepsia 2000;41(4):405-11. o Book: Bart ML. Current practice of epilepsy. 1st ed. St. Luis, MO: Mosby; 1991. o Book Chapter: Henriksen O. Classification of seizures and epilepsies. In: Wallace S, editor. Epilepsy in children. 1st ed. London: Chapman & Hall Madical; 1996. p. 143-52. o Courses and Lectures (unpublished): Bebek N, Velioğlu S, Kutlu G, Yeni SN. The sensitivity of spike activity on EEG. Course lecture presented at: National Epilepsy Congress, June 7, 2010, İstanbul. o Internet: Kutlu G. Juvenile myoclonic epilepsy and management. Turkish League against Epilepsy. Web site. Available at: http://www. epilepsy.org accessed August 26,1999. o Personal Communication: Use of personal communications should be avoided. If necessary, the person's name, academic title, and the month and year of the communication should be included in the reference. A letter of permission from the person referred to should accompany the manuscript. o Please check Resources for Authors page for more information. MANUSCRIPT TYPES AND SPECIFIC FORMATTING GUIDELINES Identification of article type is the first step of manuscript submission because article type dictates the guidelines that should be used, including formatting and word limits of the manuscript. The main categories are outlined below: Research Article: Original studies of basic or clinical investigations in epilepsy. These articles can include randomized controlled trials, observational (cohort, case-control or cross-sectional) studies, destructive studies, diagnostic accuracy studies, systematic reviews and meta-analyses, nonrandomized behavioral and public health intervention trials, experimental animal trials, or any other clinical or experimental studies. Submission of research articles should include below mentioned pages, sections and files as defined above in required filetypes section: 1. Abstracts Page: Both English and Turkish (if relevant) abstracts are required. Abstracts should not exceed 250 words and should be structured with the following subheadings: Objectives, Material and Methods (with design), Results, and Conclusion (case control study, cross sectional study, cohort study, randomized controlled trial, diagnostic accuracy study, meta-analysis and systemic review, animal experimentation, non-randomized study in behavioral sciences and public health, etc.). In your results emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally including the size of effect and its confidence intervals for the principal outcomes. 2. Main Text: The main text should be structured with the following subheadings: Introduction, Material and Methods, Results, Discussion, Acknowledgments, References, Tables, and Figure Legends. a. Introduction: A three-paragraph structure should be used. Background information on study subject (1st paragraph), context and the implications of the study (2nd paragraph) and the hypotheses and the goals of the study (3rd paragraph). Background: Describe the circumstances or historical context that set the stage and led you to investigate the issue. Context: Describe why your investigation is consequential. What are its potential implications? How does it relate to issues raised in the first paragraph? Why is this specific investigation the next logical step? Goals of the study: Clearly state the specific research objective or hypothesis and your primary outcome measure. b. Material and Methods: The method section, is one of the most important sections in original research articles, and should contain sufficient detail. The investigation method, study sample, analyses performed, commercial statistical programs used, details of
measurement and evaluation (e.g.: make and model of biochemical test devices and kits) should all be clearly stated. The names of local ethics committee or other approving bodies should be provided in Methods section for prospective studies. The Methods section should be organized with logical and sequential subheadings. c. Results: The demographic properties of the study population, the main and secondary results of the hypothesis testing must be provided. Commenting on the results and discussing the literature findings should be avoided in this section. Present as much data as possible at the level of the unit of analysis, graphically if possible. Emphasize the magnitude of findings over test statistics, ideally using size of effect and associated confidence intervals for each outcome. d. Discussion: The main and secondary results of the study should briefly presented and compared with similar findings in the literature. Providing intensive background information should be avoided in this section. Consider only those published articles directly relevant to interpreting your results and placing them in context. Do not stress statistical significance over clinical importance. Avoid extrapolation to populations or conditions that you have not explicitly studied in your investigation. Avoid claims about cost or economic benefit unless a formal cost-effectiveness analysis was presented in the Methods and Results sections. Do not suggest "more research is needed" without stating what the specific next step is. Optionally, you may include a paragraph "In retrospect, . . ." to candidly discuss what you would do differently if given the opportunity to repeat the study, so others can learn from your experience. e. Limitations: The limitations of the study should be mentioned in a separate paragraph subtitled as the "Limitations" in the end of the discussion. Explicitly discuss the limitations of your study, including threats to the internal and external validity of your results. When possible, examine the magnitude and direction of each bias and how it might affect the interpretation of results. f. Conclusion: A clear conclusion should be made in the light of the results of the study. The potential effects of the results of the study on the current clinical applications should be stated in a single sentence. Inferences that are not supported by the study results should be avoided. g. Acknowledgments: h. References: References section should be in a separate page. i. Figure Legends: Figure legends should be included in the main text in a separate page and this page should be the at the end of the main text file. j. Tables: At the end of the main text file as separate pages or as a separate file. k. Figures: Should not be included in the main text file and should be uploaded as separate files as with the properties describes above in required filetypes section: l. Ethics or Review Board Approval: If your manuscript involves original research, you will be asked to verify approval or exemption by an institutional review or ethics board. EPİLEPSİ Journal will be unable to further consider manuscripts without approval or formal exemption. (The only exceptions are for analyses of third party anonymized databases which already have pre-existing IRB approval or exemption.) Case Reports: Brief descriptions of clinical cases or the complications that are seldom encountered in neurology/epilepsy practice and have an educational value. Consideration will be given to articles presenting clinical conditions, clinical manifestations or complications previously undocumented in the existing literature and unreported side of adverse effects of the known treatment regimens or scientific findings that may trigger further research on the topic. Abstracts of case reports should mainly include information about the case, should not exceed 150 words, must be on a separate page and should be unstructured. The main text of Case Series should be structured with the following subheadings: Introduction,
Case Presentations, Discussion and References. Brief Report: Original reports of preliminary data and findings or studies with small numbers demonstrating the need for further investigation. Abstracts should not exceed 250 words and structured as research articles. Limitations include: maximum 6 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends), 15 references, 4 tables and/or figures. Besides these constraints, all the formatting, approval, ethics and writing guidelines of research articles also applies to brief reports. Review Article: The editors may invite authors to comment on specific topics related to the study of epilepsy. Other authors should contact the editor prior to submission of review articles. Maximum 2 authors, 4000 words (including references, tables, and figure legends). There is no limit to the number of references. Letter to the Editor: Opinions, comments and suggestions made concerning articles published in EPİLEPSİ Journal or other journals. Letters should contain a maximum of 1,000 words and 5 references are allowed for these single author submissions. No abstract is required. AUTHOR CONTRIBUTION & STATEMENT OF HUMAN AND ANIMAL RIGHTS Scientific contribution and responsibilities, any financial or other conflict of interest should be mentioned. Corresponding author should include the names of the authors who contributed to the preparation of the study and the manuscript and send to publisher after signing the form. When reporting experiments on human subjects, authors should indicate whether the procedures followed were in accordance with the ethical standards of the responsible committee on human experimentation (institutional and national) and with the Helsinki Declaration of 1975, as revised in 2000 and 2008. When reporting experiments on animals, authors should be asked to indicate whether the institutional and national guide for the care and use of laboratory animals was followed. Please print out the form (Author Contribution & Statement of Human and Animal Rights Form) fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. STATEMENT OF INFORMED CONSENT Patients have a right to privacy that should not be infringed without informed consent. Identifying information, including patients' names, initials, or hospital numbers, should not be published in written descriptions, photographs, and pedigrees unless the information is essential for scientific purposes and the patient (or parent or guardian) gives written informed consent for publication. Informed consent for this purpose requires that a patient who is identifiable be shown the manuscript to be published. Authors should identify Individuals who provide writing assistance and disclose the funding source for this assistance. Identifying details should be omitted if they are not essential. Please print out the form (Statement of Informed Consent Form), fill in the details about the article, ask the patient or next of kin to sign the form, and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. COPYRIGHT & STATEMENT OF CONFLICT OF INTEREST Authors should also state that there is no conflict of interest with any financial organization regarding the material discussed in the manuscript. Transfer of copyright form which is signed by all authors must be sent for accepted manuscripts. Please print out the form (Conflict of Interest & Transfer of copyright form), fill in the details about the article and sent to publisher by fax or electronic submitting system after signing the form. PUBLISHING FEE EPİLEPSİ is an open access journal. Manuscripts can be reached from the web page of journal without any fees. No additional fee is required from the authors for accepted manuscripts.
Epilepsi 2019;25(1):1-7
DOI: 10.14744/epilepsi.2018.30592
DENEYSEL ÇALIŞMA / EXPERIMENTAL STUDY
Absans Epilepsisinin Patofizyolojisinde Rho/Rho-Kinaz Yolağının Olası Rolü The Role of Rho/Rho-Kinase Pathway in the Pathophysiology of Absence Epilepsy
Dr. Nihan ÇARÇAK
Nihan ÇARÇAK,1 Melis YAVUZ,2 Tuğba ERYİĞİT,2 Akif Hakan KURT,3 Meral URHAN KÜÇÜK,4 Filiz ONAT,2 Kansu BÜYÜKAFŞAR4
İstanbul Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, İstanbul Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, İstanbul 3 Sütçüimam Üniversitesi Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, Kahramanmaraş 4 Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dalı, Mersin 1 2
Özet Amaç: Rho/Rho-kinaz (ROCK) hücre içi sinyal yolağının nöroinflamasyon, epileptogenez ve konvülzif tip epilepsilerde nöbetlerle ilişkili olduğu deneysel hayvan modellerinde gösterilmiştir. Ancak bu yolağın absans epilepsisinin patofizyolojisindeki rolü henüz aydınlatılmamıştır. Burada, Strazburg kökenli genetik absans epilepsili sıçanlarda (GAERS) diken-ve-yavaş-dalga deşarjların (DDD) ortaya çıkışından sorumlu beyin bölgelerindeki, ROCK aktivitesinin değerlendirilmesi ve Rho-kinaz enzim inhibitörü Y-27632’in ROCK aktivitesi üzerindeki etkisinin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: ROCK aktivitesi, GAERS sıçanlarda somatosensoriyel korteks, hipokampüs ve talamusta ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) yöntemiyle ölçülmüştür. Bununla birlikte bir grup GAERS sıçana intraserebroventriküler (i.s.v.) olarak 20 nmol/5μl dozunda Y-27632 uygulanmış ve ROCK enzim aktivitesindeki değişiklik değerlendirilmiştir. Ek olarak, i.s.v. yoldan verilen Y-27632’nin DDD’ler üzerindeki etkisinin değerlendirilmesi amacıyla GAERS sıçanlara iki farklı dozda (20 nmol ve 60 nmol) Y-27632 uygulanmış ve EEG kaydı alınmıştır. Bulgular: GAERS sıçanların somatosensoriyel korteksinde ROCK aktivitesi artmıştır ve Rho-kinaz enzim inhibitörü Y-27632 bu artışı baskılamıştır. Buna ek olarak, i.s.v. olarak uygulanan Y-2732 DDD’lerin toplam ve ortalama süresini kontrol grubuna göre anlamlı derecede azaltmıştır. Sonuç: Bulgularımız, Rho-kinaz sinyal yolağının absans nöbetlerin ortaya çıkışında rol alabileceğini ve dahası Y-27632’nin DDD’leri baskılayıcı etkisinin bu yolağın anti-absans etki açısından potansiyel bir terapötik hedef olarak değerlendirilebileceğine işaret etmektedir. Anahtar sözcükler: Absans epilepsi; enzim bağlı immünosorbent deneyi; Rho/Rho-kinaz; Rho-kinaz; Strazburg kökenli genetik absans epilepsili sıçanlar; Y-27632.
Summary Objectives: Rho/Rho-kinase (ROCK) signaling has been shown to contribute to neuroinflammation, epileptogenesis, and seizures in convulsivetype epilepsy models. However, this pathway has not been investigated in the pathophysiology of absence epilepsy. The aim of this study was to investigate ROCK activity in brain regions involved in spike-and-wave discharge (SWD) generation and the effects of the Rho-kinase inhibitor, Y-27632, on ROCK activity in genetic absence epilepsy rats from Strasburg (GAERS). Methods: ROCK activity in the somatosensorial cortex, hippocampus, and thalamus was measured using an enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). An intracerebroventricular (i.c.v.) injection of Y-27632 was administered at a dose of 20 nmol/5 μl and changes in ROCK activity were assessed. To evaluate the effect of Y-27632 on SWDs, i.c.v. 20 nmol and 60 nmol doses of Y-27632 were administered to the GAERS subjects and electroencephalography was performed. Results: ROCK activity was elevated in the somatosensory cortex in the GAERS study subjects, and the Rho-kinase enzyme inhibitor, Y-27632, suppressed this increase. In addition, Y-27632 significantly reduced the total and mean duration of SWDs compared with the control group. Conclusion: The findings indicate that the Rho-kinase pathway may play a role in the generation of absence seizures, and that the suppressive effect of Y-27632 on SWDs may be a potential therapeutic target for this anti-absent effect. Keywords: Absence epilepsy; enzyme-linked immunosorbent assay; Rho/Rho-kinase; Rho-kinase; genetic absence epilepsy rats from Strasburg; Y-27632.
© 2019 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2019 Turkish Epilepsy Society
Geliş (Submitted) : 03.07.2018 Kabul (Accepted) : 03.11.2018 İletişim (Correspondence): Dr. Filiz ONAT e-posta (e-mail): fonat@marmara.edu.tr
1
Epilepsi 2019;25(1):1-7
Giriş Absans epilepsisi, primer idiyopatik jeneralize epilepsiler içinde yer alan ve çocukluk çağında veya erken adolesan dönemde başlayan, ani ve kısa süreli bilinç kaybıyla beraber seyreden jeneralize konvulzif olmayan nöbetlerle ve EEG’de diken-ve-dalga deşarjları (DDD) ile karakterize bir epilepsi tipidir.[1,2] Absans nöbetlerin farklı bir takım genetik mutasyonlar ve kortiko-talamik döngüdeki anormal aktivite sonucu ortaya çıktığı ortaya konulsa da nöbetlerin altında yatan patofizyolojik mekanizmalar bugün hala tam anlamıyla anlaşılamamıştır.[1,3,4] Bununla birlikte farmakolojik tedavinin hastaların %50–80’inde etkili olması,[5,6] ya da nöbetlerin baskılanmasına karşın ileri dönemde kognitif bozuklukların[7] ve tonik-klonik nöbetlerin gelişebilme olasılığı[8] absans epilepsisi için tedavi hedefi olabilecek yeni sinyal yolaklarının aydınlatılmasını ve bu yolaklar üzerinde etkili olabilecek yeni tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesini zorunlu kılmaktadır. Rho/Rho-kinaz (ROCK) yolağı bu açıdan bakıldığında santral sinir siteminde pek çok hücresel olaya aracılık eden ve son zamanlarda önemli olaylara katkı sağladığı gösterilen G-protein aracılı bir hücre içi sinyal ileti mekanizmasıdır. [9] Rho/Rho-kinaz yolağının özellikle konvulzif tip epilepsilerde, nöronal hasarlanmada, astroglial ve mikroglial inflamatuvar cevapta, öğrenme ve bellek, gibi çeşitli santral olaylarda rolü olduğu bilinmektedir.[10–12] Bu yolağın absans epilepsi patofizyolojisindeki rolü henüz yeteri kadar aydınlatılmamıştır ve bu alanda sınırlı sayıda araştırma bulunmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalar absans nöbetlerin ortaya çıkışında inflamatuvar bazı moleküllerin rol oynayabileceğini göstermektedir.[13] Absans epilepsisinin genetik sıçan modellerinde interleukin-1β gibi nöroinflamatuvar moleküllerin özellikle nöbetlerin kortikal başlangıç noktasında farklılık gösterdiği gösterilmiştir.[14] Yakın bir zamanda laboratuvarımızda absans epilepsisini davranışsal ve farmakolojik açıdan en iyi taklit eden bir deneysel model olan.[15,16] Strazburg kökenli genetik absans epilepsili sıçanlar (GAERS) üzerinde yapılan bir çalışmada iki farklı Rho-kinaz inihibitörü Y-27632 ve Fasudil’in ventrikül içerisine lokal olarak verildiğinde DDD’ler üzerindeki baskılayıcı etkisi gösterilmiş ve nöroinflamasyonda rol oynayan bu yolağın absans nöbetler üzerinde etkili olabileceği sonucuna varılmıştır.[17] Bu çalışmada ise daha önce elde edilen bulgular ışığında DDD’lerin ortaya çıkışından sorumlu yapılarda (somato-
2
sensoriyel korteks ve talamus) ve hipokampuste Rho-kinaz enzim (ROCK) aktivitesinin ELISA yöntemiyle ölçülerek değerlendirilmesi ve ventrikül içerisine (i.s.v.) uygulanan Rhokinaz inihibitörü Y-27632’nin ROCK aktivitesi üzerinde meydana getirdiği etkiler araştırılmıştır.
Gereç ve Yöntem Çalışmada 4–7 aylık 250–300 gr ağırlığında epileptik olmayan Wistar ve GAERS suşu erkek sıçanlar kullanılmıştır. Hayvanlar deney süresince 12 saat aydınlık ve 12 saat karanlık döngüsü bulunan sıcaklık kontrollü (21±1ºC) deney hayvanı ünitesinde, standart sıçan yemi ve su alımları serbest olacak şekilde barındırılmıştır. Deney protokolü, Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Hayvan Etik Kurul tarafından onaylanmıştır (29.02.2012/04). GAERS sıçanlarda beynin çeşitli bölgelerinde Rho-kinaz enzim aktivitesinin değerlendirilmesi GAERS sıçanların özellikle beynin epilepsi oluşumunda rol oynayan bölgeleri ile (örneğin, somatosensoriyel korteks ve talamus) epilepsi oluşmasında rolü olmadığı bilinen bölgelerinde (örneğin hipokampüs) Rho-kinaz aktiviteleri ELISA yöntemi ile ölçülmüştür. Kontrol grubu olarak epileptik olmayan Wistar sıçanların beyin bölgeleri kullanılmıştır. Ayrıca ventrikül içerisine Rho-kinaz enzim inhibitörü Y-27632 uygulanan bir grup hayvanda Rho-kinaz enzim aktivitesi değerlendirilmiştir. Wistar (n=4), GAERS (n=4) ve i.s.v olarak 20 nm/5 µl Y-27632 (n=4) verilen GAERS gruplarına ait beyin bölgeleri, deney hayvanları tiyopental (100 mg/kg; i.p.) ötenazi yapıldıktan hemen sonra izole edilerek buz soğukluğunda fosfat tampon çözeltisi (PBS) ile yıkanmış ve ardından hücre lizis tamponu (40 mM HEPES, 10 mM EDTA, 100 mM NaF, 10 mM Na4P2O7 10 H2O, 1 mM Na3VO4, 50 μM okadaik asit, 1% Triton-X 100, 1mM PMSF ve 0.1 mg/ml aprotinin pH 7.5) homojenize edilmiştir. Bunu takiben doku homojenatları 15,000 rpm’de 10 dakika santrifüjlenmiştir. Elde edilen süpernatant ELISA ile analiz için kullanılmıştır. RhoA aktivasyonunun saptanması amacı ile hazır ticari RhoA aktivasyon ölçüm kiti (G-LISA) kullanılmıştır. Wistar, GAERS ve 20 nm/5 µl Y-27632 (i.s.v.) verilen GAERS’lerden elde edilen beyin bölgelerinin homojenatları hazır ticari kitin içindeki pleytlere yüklenmiş ve el kılavuzadaki talimatlara göre bir dizi işlemler yapılarak ELISA okuyucuda 450 nm dalga boyunda örneklerin absorbans ölçümü yapılmış ve sonuçlar optik dansite (OD) cinsinden verilmiştir.
Absans Epilepsisinin Patofizyolojisinde Rho/Rho-Kinaz Yolağının Olası Rolü
Stereotaksik cerrahi Hayvanlar ketamin (100 mg/kg, ip.) ve ksilazin (10 mg/kg, ip.) anestezisi altında stereotaksik cerrahi aletine yerleştirilerek, kafa derileri orta hattan bir insizyonla açılarak, kafatası kemikleri, bregma ve lambda noktaları ortaya çıkarılmıştır. Bregma referans noktası alınarak fronto-parietal korteksten EEG kayıtlarının yapılabilmesi için 4 adet vida elektrot sağ ve sol frontal ve parietal kemikler üzerine ve 1 adet i.s.v. kılavuz kanül ise Anterior-Posterior: 0.8 mm, Lateral: 1.5 mm ve Ventral: 3.5 mm koordinatları[18] doğrultusunda ventrikül içerisine yerleştirilmiştir. Kafatası üzerine yerleştirilen kortikal vida elektrotlar önce bir mikrokonnektöre lehimlenmiş ve daha sonra da kılavuz kanül ile birlikte soğuk dental akrilik kullanılarak kafatası kemiğine sabitlenmiştir. Akrilik başlık iyice kuruyup sertleştikten sonra kılavuz kanül içerisinde bir kör tıpa (dummy) yerleştirilerek kanülün tıkanmasının önüne geçilmiş ve hayvanlar bir hafta süreyle iyileşmeye bırakılmıştır. Ameliyat sonrası dönemde hayvanlara gerekli serum fizyolojik (SF) ve analzejik takviyesi (Karprofen; 5 mg/kg) yapılmıştır.
Aldrich,Hollanda) enjeksiyonu yapılırken kontrol olarak seçilen diğer grup hayvana aynı hacimde (5μl) SF enjeksiyonu yapılmıştır. Enjeksiyonlar için polietilen tüp ucuna yerleştirilmiş olan infüzyon kanülü, kılavuz kanül içerisine yerleştirilerek ve sabitlenmiş, polietilen tüpün serbest ucu 10 μl hacmindeki Hamilton enjektörüne takılarak infüzyon pompası aracılığıyla 5μl/2 dakika hızında gerçekleştirilmiştir. Hayvanlardan enjeksiyon öncesinde 20 dakika bazal, sonrasında ise 120 dakika EEG kaydı alınmıştır.
EEG kaydı ve analizi Stereotaksik cerrahiden sonraki bir haftalık iyileşme döneminin ardından bazal DDD’lerin sayı ve sürelerini belirlemek amacı ile GAERS suşu sıçanlardan enjeksiyon öncesinde bazal EEG kaydı (3 saat) alınmış ve yalnızca EEG’lerinde 7–11 Hz frekansında bilateral senkronize DDD aktivitesi görülen sıçanlar deneye alınmıştır. Enjeksiyon yapılacağı gün pleksiglass kafes içine alınan hayvanlardan, 20 dakikalık bazal EEG kaydının ardından ventrikül içerisine Y-27632 enjeksiyonu yapılmış ve ardından 120 dakika boyunca EEG kaydına devam edilmiştir. Hayvanların kafasına sabitlenmiş mikrokonnektöre bağlanan uzatma kablosu vasıtasıyla alınan EEG sinyalleri Powerlab 8S EEG kayıt sistemi ile kaydedilmiş ve “Chart 7.0 for Windows” programı ile analiz edilmiştir. Kayıt işlemi 1–100 Hz arasında filtre edilerek saniyede 200 örnek olacak şekilde ayarlanmıştır.
İstatistiksel analiz Bütün istatistiksel analizler GraphPad Prism v.5 (GraphPad Software, San Diego, USA) programı ile yapılmıştır. GAERS sıçanlarda Rho-kinaz inhibitörü Y-27632’nin DDD toplam süre ve sayısı üzerindeki etkisinin değerlendirildiği gruplar arası karşılaştırma Wilcoxon signed rank test kullanılarak yapılmıştır. ROCK aktivitesi ELISA yöntemi ile 450 nm dalga boyundaki optik dansite (OD 450 nm) cinsinden kantitatif olarak değerlendirilmiş ve ikili gruplar arasındaki istatistiksel değerlendirme için non-parametrik Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. Tüm veriler ortalama ± ortalamanın standart hatası (SEM) olarak ifade edilmiştir. P<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı olarak kabul edilmiştir.
SF ve Y-27632 enjeksiyonları öncesi ve sonrası kaydedilen kortikal EEG’de GAERS’lerde gözlenen DDD’lerin toplam süresi, sayısı ve tek bir DDD’nin ortalama süresi değerlendirilmiştir. İntraserebroventriküler (i.s.v.) madde enjeksiyonu İ.s.v enjeksiyon öncesinde, GAERS suşu sıçanlar rastgele seçilerek 2 gruba ayrılmıştır. Aynı anda bir gruba 5 μl SF içerisinde çözündürülmüş Y-27632 (20 ve 60 nmol) (Sigma-
İntraserebroventriküler (i.s.v.) yerleşim için histolojik doğrulama İ.s.v enjeksiyonlardan sonra kanüllerin ventrikül içinde olup olmadığını kontrol etmek amacıyla infüzyon kanülü aracılığı ile ventrikül içine 5 μl metilen mavisi verilmiştir. Yaklaşık 1 dk sonra hayvan dekapite edilmiş ve beyinler çıkarılmıştır. Çıkarılan beyinlerden 2 mm’lik kesitler alınarak metilen mavisinin ventriküller boyunca ilerleyişi kontrol edilerek i.s.v. yerleşimin doğrulaması yapılmıştır. Yalnızca yerleşimi doğru olan hayvanlar çalışmaya dâhil edilmiştir.
Bulgular GAERS ve kontrol sıçanların korteks, talamus ve hipokampüs bölgelerinde ROCK aktivitesinin değerlendirilmesi ELISA yöntemi ile ROCK aktivitesinin ölçüldüğü deney serilerinde, GAERS sıçanların korteksinde ROCK aktivitesi Wistar (kontrol) sıçanlara göre artmış bulunmuştur (p=0.028) (Şekil 1a). Rho-kinaz enzim inhibitörü Y-27632 (20 nmol/5µl) bu artışı baskılamış ve bu gruptaki ROCK aktivitesi naive GAERS grubuna kıyasla anlamlı derecede düşük bulunmuştur (p=0.03). Buna karşılık Wistar grubu ile arasında bir farklılık gözlenmemiştir (p=0.657) (Şekil 1a).
3
Epilepsi 2019;25(1):1-7
(a)
(b)
Korteks *
0.10
+
0.06 0.04 0.02
0.08 OD 450 nm
0.08 OD 450 nm
OD 450 nm
*
0.10
0.08
0.00
0.06 0.04 0.02
Wistar
GAERS
Talamus *
*
+
0.10
(c)
Hipokampus
0.00
Y-27632
0.06 0.04 0.02
Wistar
GAERS
0.00
Y-27632
Wistar
GAERS
Y-27632
Şekil 1. ROCK aktivitesinin GAERS ve kontrol (Wistar) sıçanların talamus, korteks ve hipokampüslerinde ELISA yöntemi ile değerlendirilmesi. Wistar (n=4), GAERS (n=4) ve 20 nm/5 µl Y-27632 (ROCK inhibitörü) (n=4) verilen GAERS’lerin korteks (a), Hipokampüs (b) ve talamus (c) bölgelerinde Rho-kinaz enzim aktivitesi. Veriler ortalama ± ortalamanın standart hatası (SEM) olarak gösterilmiştir. İstatistiksel analiz için non-parametrik Mann-Whitney U testi kullanılmıştır. 0.05’ten küçük p değerleri anlamlı kabul edilmiştir. *: p<0.05, Wistar’dan farklı, +: p<0.05 GAERS’ten farklı.
SF 20 nmol 60 nmol
(b)
Nöbet süresi
(c)
Nöbet sayısı 40
600 400
20
*
10
200
* -20
0
20
40
60
80
100
Uygulamadan sonra geçen zaman (dk)
120
-20
Ortalama nöbet süresi 40
30 DDD sayısı
DDD süresi (s)
800
0
20
40
60
80
100
Uygulamadan sonra geçen zaman (dk)
120
Ortalama DDD süresi (s)
(a)
30 20
*
10
-20
0
20
40
60
80
100
120
Uygulamadan sonra geçen zaman (dk)
i.s.v enjeksiyon
Şekil 2. Rho-kinaz Enzim İnhibitörü, Y-27632’nin i.s.v. Uygulamasının GAERS’lerde DDD’ler Üzerine Etkisi. Rho-kinaz enzim inhibitörü Y-27632’nin i.s.v uygulanmasının (SF, 20, 60 nmol/5 µl; her bir grup için n=8) GAERS’lerde Toplam DDD süresi (a), DDD sayısı (b) ve ortalama DDD süresi (c) üzerine etkisi. Veriler ortalama ± ortalamanın standart hatası (SEM) olarak ifade edilmiştir. İstatistiksel karşılaştırma için Wilcoxon-rank test kullanılmıştır. *p<0.05.
Hipokampüste GAERS grubunda ölçülen Rho-kinaz enzim aktivitesi korteksten farklı olarak Wistar sıçanlara göre anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0.02) ve i.s.v. olarak uygulanan Y-27632, GAERS’lerde Rho-kinaz aktivitesinde bir artışa neden olmuştur (Şekil 1b). Talamusta ise hem naive hem de Y-27632 uygulanan gruplarda ölçülen enzim aktivitesi Wistar sıçanlarla kıyaslandığında anlamlı derecede düşük bulunmuş (p=0.029), uygulanan Y-27632 talamustaki ROCK aktivitesi üzerinde anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır (Şekil 1c). Rho-kinaz enzim inhibitörü, Y-27632’nin i.s.v. uygulamasının GAERS’lerde DDD’ler üzerine etkisi Çalışmamızda, GAERS suşu sıçanlarda, Rho-kinaz inhibitörü Y-27632’nin özellikle somatosensoriyel kortekste Wistar sıçanlara göre anlamlı derecede artış gösteren Rho-kinaz enzim aktivitesini anlamlı derecede baskıladığı gösterilmiş ve Rho-kinaz inhibitörünün yapmış olduğu bu baskılamanın
4
absans nöbetler üzerindeki etkisi araştırılmıştır. Bu amaçla iki farklı konsantrasyonda (20 ve 60 nmol) SF içerisinde çözündürülerek hazırlanan Y-27632 solüsyonu 5ul hacim içerisinde i.s.v. olarak lateral ventrikül içerisine verilerek, oluşan etki aynı hacimde serum fizyolojik (SF) verilen GAERS grubu (kontrol) ile kıyaslanmıştır. Randomize olarak GAERS sıçanlara SF içerisinde çözündürülmüş 20 nmol (n=8) ve 60 nmol/5 µl (n=8) Y-27632 veya kontrol olarak yalnızca 5 µl SF (n=8) uygulanmıştır. Daha önce elde edilen veriler ile paralel olarak 20 nmol dozunda uygulanan Rho-kinaz enzim inhibitörü Y-27632 toplam DDD süresini (p=0.042) ve tek bir DDD’nin ortalama süresini (p=0.023) kontrol grubuna göre anlamlı derecede azaltmıştır (Şekil 2a-c).[17] Ancak Y-27632 daha yüksek dozda uygulandığında (60 nmol) sadece DDD sayısında anlamlı bir azalmaya (p=0.039) neden olurken toplam süre ve ortalama DDD süresi üzerinde herhangi bir anlamlı değişiklik gös-
Absans Epilepsisinin Patofizyolojisinde Rho/Rho-Kinaz Yolağının Olası Rolü
termemiştir (Şekil 2a-c). Buna göre ELISA sonuçlarında GAERS’lerde somatosensoriyel kortekste artmış olan enzim aktivitesini anlamlı ölçüde azaltan 20 nmol Y-27632’in, absans nöbetlerin EEG’deki karakteristik bulgusu olan bilateral, senkronize, 7–11 Hz frekansındaki DDD aktivitesi üzerinde de 60 nmol Y-27632’ye göre daha etkili olduğu görülmüştür (Şekil 2a).
Tartışma Çalışmamızda GAERS’lerde DDD’lerin ortaya çıkışından sorumlu yapılardaki ROCK aktivitesi ELISA yöntemiyle ölçülerek ventrikül içerisine uygulanan Rho-kinaz inihibitörü Y-27632’nin hem ROCK aktivitesi hem de absans nöbetler üzerinde meydana getirdiği değişikler araştırılmıştır. Bu çalışmada ilk olarak ELISA yöntemiyle absans nöbetler ile ilişkili beyin bölgelerinde ölçülen ROCK aktivitesinin GAERS’lerin özellikle somatosensoriyel korteks bölgesinde artmış olduğu ve ROCK inhibitörü Y-27632’in ROCK aktivitesini baskılayarak absans nöbetleri etkin bir şekilde azalttığı gösterilmiştir. Bu bulgular, daha önce GAERS’lerde somatosensoriyel kortekste translokasyonu artan RhoA bulgusuyla parelel görünmektedir.[17] Çünkü ROCK enzimi RhoA proteininin bir alt-efektörüdür ve RhoA aktivasyonu, ROCK aktivitesinin artışına aracılık edebilir.[19] Ancak, GAERS’lerin diğer beyin bölgelerinde (talamus ve hipokampüste) ROCK aktivitesi kontrole göre düşük bulunmuştur. Gerçekte RhoA aktivasyonu GAERS sıçanların hipokampüs ve talamusunda Wistar sıçanlarla kıyaslandığında bir değişkenlik göstermemiştir.[17] Bu durumun temel sebebini şu an için henüz bilememekteyiz ancak bir sonraki aşamada GAERS sıçanlarda kortikal, hipokampal ve talamik nöronlardaki RhoA protein ekspresyonunun değerlendirilmesi bu bulgulara bir açıklama getirebilir. Ayrıca, hipokampüs aslında direkt olarak absans nöbetlerin ortaya çıkışından sorumlu kortiko-talamik döngü içerisinde yer almamasına rağmen GAERS sıçanlarda hipokampal nöronlardaki GABAerjik inhibisyon artışının absans nöbetleri baskıladığı bilinmektedir.[20] Mevcut bulgular, diğer tip epilepsilerde olduğu gibi, absans epilepsisine aracılık eden tek bir yapının olmadığını, aslında nöbetlerin farklı beyin bölgelerinin katkılarının bileşkesiyle ortaya çıktığına işaret etmektedir. Diğer taraftan, Rho/Rho-kinaz yolağının, bir hücre içi sinyal transdüksiyon mekanizması olarak, absans epilepsisinde hangi beyin bölgelerinde, hangi upstream aktivatörler tarafından tetiklendiğinin ortaya konulması ve potansiyel bir anti-absans terapötik hedef olarak değerlendirilmesi açısından oldukça önemli olacaktır.
Son yıllarda yapılan çalışmalarda beyindeki istenmeyen inflamasyon yanıtının baskılanması nöbetleri ve hatta epilepsiyi tedavi edici yeni bir strateji olarak değerlendirilmektedir.[21] Genetik absans epilepsili hayvan modellerindeki deneysel çalışmalar absans nöbetler ile nöroinflamasyon oluşumu arasında güçlü bir bağlantı olduğunu işaret etmektedir.[13,14,22,23] Her geçen gün elde edilen kanıtlar, ROCK yolağının inflamatuvar yanıtları düzenleyen nükleer faktör kappa B (NF-κB) yolu ile nöroinflamasyonun düzenlenmesinde önemli bir rol oynadığını da göstermiştir.[24] Bunu destekler şekilde, ROCK inhibitörlerinin anti-inflamatuvar özelliklere sahip olduğu bildirilmiştir.[25–30] Bu nedenle, ROCK inhibitörlerinin absans nöbetler üzerindeki akut baskılayıcı etkileri, anti-inflamatuar özelliklerinden ötürü olabilir, bu da kortiko-talamik ağda nöronal uyarılabilirliği inhibe edebilir. Karşılıklı olarak birbiri ile etkileşen korteks ve talamus absans nöbetlerin ortaya çıkışında anahtar rol oynamaktadır.[31–34] Absans epilepsisinin deneysel hayvan modellerinde[35,36] ve insanda[37,38] korteks üzerinde spesifik bir bölgedeki nöronların absans nöbetlerini başlattığı ortaya konmuştur. Bu kortikal bölgenin çeşitli voltaj kapılı kanal ve reseptör ekspresyonlarında farklılık gösterdiği ve dolayısıyla diğer kortikal alanlara kıyasla daha uyarılabilir olduğu bilinmektedir.[39,40] Korteksin absans nöbetler açısından iktojenik rolü ile tutarlı şekilde, GAERS’lerden alınan hücre içi in-vivo kayıtlar DDD’lerin, somatosensoriyel korteksin perioral bölgesinin derin tabakasındaki (tabaka 5 ve 6) nöronlarda başladığını, nöbetin başlangıcında bu nöronlarda ateşlemenin arttığını[36,41] ve son olarak somatosensoriyel korteksin farmakolojik olarak inhibisyonunun nöbet aktivitesinin ortaya çıkışını önlediğini göstermiştir.[42] Rho/Rhokinaz yolağının, epileptik bir hasarı takiben uyarılabilirliği artan bu kortikal bölgelerde aktive olduğu[43] ve ROCK aktivitesinin inhibisyonunun, glutamat kaynaklı nörotoksisiteyi önlediği gösterilmiştir.[44,45] Bu sonuçlar korteksteki artmış ROCK aktivasyonunun, GAERS’lerde DDD’lerin başlamasından sorumlu olan kortikal uyarılabilirlik artışına katkıda bulunabileceğini göstermektedir. Bu bulgu aynı zamanda, Rho-kinaz inhibitörü Y-27632’nin GAERS’lerde hem artmış olan ROCK aktivitesini hem de DDD’ler üzerindeki baskılayıcı etkileriyle de desteklenmektedir. Bu nedenle elde edilen bulgular doğrultusunda ROCK sinyal yolağı ve hücre içerisinde ilişkili olduğu proteinler, gelecekte absans nöbetlerin tedavisi için yeni ve umut verici bir terapötik hedef olarak görünmektedir.
5
Epilepsi 2019;25(1):1-7
Sonuç Sonuç olarak Rho/Rho-kinaz sinyal yolağı en azından kısmen, deneysel hayvan modellerinde absans nöbetlerin patofizyolojisinde rol oynayabilir. Ayrıca, ROCK inhibitörlerleri potens ve selektivite yönünden geliştirilerek muhtemel yeni anti-absans ilaç adayı molekül olarak değerlendirilebilir. Etik Komite Onayı Etik kurul onayı alındı (29.02.2012/04). Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Yoktur. Yazarlık Katkıları Konsept: F.O., K.B., N.Ç.; F.O., K.B., N.Ç., M.U.K.; Veri Toplama veya İşleme: N.Ç., M.Y., T.E., A.H.K.; Analiz ve Yorumlama: N.Ç., M.Y., T.E., A.H.K., F.O., K.B., M.U.K.; Literatür Arama: F.O., K.B., N.Ç.; Yazan: N.Ç., F.O., K.B.
Kaynaklar 1. Blumenfeld H.. Cellular and network mechanisms of spikewave seizures. Epilepsia 2005;46(Suppl9):21–33. 2. Panayiotopoulos CP, Michael M, Sanders S, Valeta T, Koutroumanidis M. Benign childhood focal epilepsies: Assessment of established and newly recognized syndromes. Brain 2008;131(Pt9):2264–86. 3. Berg AT, Berkovic SF, Brodie MJ, Buchhalter J, Cross JH, van Emde Boas W, et al. Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 2010;51(4):676–85. 4. Crunelli V, Leresche N. Childhood absence epilepsy: genes, channels, neurons and networks. Nat Rev Neurosci 2002;3(5):371–82. 5. Glauser T, Cnaan A, Shinnar S, Hirtz DG, Dlugos D, Masur D, et al; Childhood Absence Epilepsy Study Group. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy. N Engl J Med 2010;362(9):790–9. 6. Glauser TA, Cnaan A, Shinnar S, Hirtz DG, Dlugos D, Masur D, et al; Childhood Absence Epilepsy Study Group. Ethosuximide, valproic acid, and lamotrigine in childhood absence epilepsy: Initial monotherapy outcomes at 12 months. Epilepsia 2013;54(1):141–55.
1996;47(3):802–8. 9. Nakayama AY, Harms MB, Luo L. Small GTPases Rac and Rho in the maintenance of dentritic spines and branches in hippocampal pyramidal neurons. J Neurosci 2000;20(14):5329–38. 10. Inan S, Büyükafşar K. Antiepileptic effects of two Rho-kinase inhibitors, Y-27632 and fasudil, in mice. Br J Pharmacol 2008;155(1):44–51. 11. Mueller BK, Mack H, Teusch N. Rho kinase, a promising drug target for neurological disorders. Nat Rev Drug Discov 2005;4(5):387–98. 12. Roser AE, Tönges L, Lingor P. Modulation of microglial activity by Rho-kinase (ROCK) inhibition as therapeutic strategy in Parkinson’s disease and amyotrophic lateral sclerosis. Front. Aging Neurosci 2017;9:94. 13. Citraro R, Leo A, Marra R, De Sarro G, Russo E. Antiepileptogenic effects of the selective COX-2 inhibitor etoricoxib, on the development of spontaneous absence seizures in WAG/Rij rats. Brain Res Bull 2015;113:1–7. 14. Akin D, Ravizza T, Maroso M, Carcak N, Eryigit T, Vanzulli I, et al. IL-1β is induced in reactive astrocytes in the somatosensory cortex of rats with genetic absence epilepsy at the onset of spike-and-wave discharges, and contributes to their occurrence. Neurobiol Dis 2011;44(3):259–69. 15. Depaulis A, van Luijtelaar G. Genetic models of absence epilepsy in the rat. In: Pitkanen A, Schwartzkroin P, Moshe S, editors. Animal Models of Seizures and Epilepsy. San Diego: Elsevier Inc; 2005. p. 223–48. 16. Depaulis A, David O, Charpier S. The genetic absence epilepsy rat from Strasbourg as a model to decipher the neuronal and network mechanisms of generalized idiopathic epilepsies. J Neurosci Methods 2016;260:159–74. 17. Çarçak N, Yavuz M, Eryiğit Karamahmutoğlu T, Kurt AH, Urhan Küçük M, Onat FY, et al. Suppressive effect of Rho-kinase inhibitors Y-27632 and fasudil on spike-and-wave discharges in genetic absence epilepsy rats from Strasbourg (GAERS). Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2018;391(11):1275–83. 18. Paxinos G, Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. 3rd edition. San Diego: Academic Press; 1998. 19. Zong H, Kaibuchi K, Quilliam LA. The insert region of RhoA is essential for Rho kinase activation and cellular transformation. Mol Cell Biol 2001;21(16):5287–98. 20. Onat FY, van Luijtelaar G, Nehlig A, Snead OC 3rd. The involvement of limbic structures in typical and atypical absence epilepsy. Epilepsy Res 2013; 103(2–3):111–23. 21. Dey A, Kang X, Qiu JG, Du YF, Jiang J. Anti-Inflammatory Small Molecules To Treat Seizures and Epilepsy: From Bench to Bedside. Trends Pharmacol Sci 2016;37(6):463–84.
7. Masur D, Shinnar S, Cnaan A, Shinnar RC, Clark P, Wang J, et al. Pretreatment cognitive deficits and treatment effects on attention in childhood absence epilepsy. Neurology 2013;81(18):1572–80.
22. Kovács Z, Dobolyi A, Juhász G, Kékesi KA. Lipopolysaccharide induced increase in seizure activity in two animal models of absence epilepsy WAG/Rij and GAERS rats and Long Evans rats. Brain Res Bull 2014;104:7–18.
8. Bouma PA, Westendorp RG, van Dijk JG, Peters AC, Brouwer OF, The outcome of absence epilepsy: a meta-analysis. Neurology
23. Russo E, Andreozzi F, Iuliano R, Dattilo V, Procopio T, Fiume G, et al. Early molecular and behavioral response to lipopoly-
6
Absans Epilepsisinin Patofizyolojisinde Rho/Rho-Kinaz Yolağının Olası Rolü
saccharide in the WAG/Rij rat model of absence epilepsy and depressive-like behavior, involves interplay between AMPK, AKT/mTOR pathways and neuroinflammatory cytokine release. Brain Behav Immun 2014;42:157–68.
and thalamus. J Neurophysiol 1998;80(3):1439–55. 35. Meeren HK, Pijn JP, van Luijtelaar EL, Coenen AM, Lopes da Silva FH. Cortical focus drives widespread corticothalamic networks during spontaneous absence seizures in rats. J Neurosci 2002;22(4):1480–95.
24. Segain JP, Raingeard de la Blétière D, Sauzeau V, Bourreille A, Hilaret G, Cario-Toumaniantz C, et al. Rho kinase blockade prevents inflammation via nuclear factor κB inhibition: Evidence in Crohn’s disease and experimental colitis. Gastroenterology 2003;124(5):1180–7.
36. Polack PO, Guillemain I, Hu E, Deransart C, Depaulis A, Charpier S. Deep layer somatosensory cortical neurons initiate spikeand-wave discharges in a genetic model of absence seizures. J Neurosci 2007;27(24):6590–9.
25. Büyükafşar K, Yalçin I, Kurt AH, Tiftik RN, Sahan-Firat S, Aksu F. Rho-kinase inhibitor, Y-27632, has an antinociceptive effect in mice. Eur J Pharmacol 2006;541(1-2):49–52.
37. Tenney JR, Duong TQ, King JA, Ferris CF. FMRI of brain activation in a genetic rat model of absence seizures. Epilepsia 2004;45(6):576–82.
26. Köksel O, Yildirim Ç, Tiftik RN, Kubat H, Tamer L, Cinel L, et al. Rho-kinase (ROCK-1 and ROCK-2) upregulation in oleic acidinduced lung injury and its restoration by Y-27632. Eur J Pharmacol 2005;510(1-2):135–42.
38. Holmes MD, Brown M, Tucker DM. Are “generalized” seizures truly generalized? Evidence of localized mesial frontal and frontopolar discharges in absence. Epilepsia 2004;45(12):1568– 79.
27. He Y, Xu H, Liang L, Zhan Z, Yang X, Yu X, et al. Antiinflammatory effect of Rho kinase blockade via inhibition of NFkappa B activation in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;58(11):3366–76.
39. Klein JP, Khera DS, Nersesyan H, Kimchi EY, Waxman SG, Blumenfeld H. Dysregulation of sodium channel expression in cortical neurons in a rodent model of absence epilepsy. Brain Res 2004;1000(1-2):102–9.
28. Çayan S, Saylam B, Tiftik N, Ünal ND, Apa DD, Efesoy O, et al. Rho-kinase levels in testicular ischemia-reperfusion injury and effects of its inhibitor, Y-27632, on oxidative stress, spermatogenesis, and apoptosis. Urology 2014;83(3):675.e13–8.
40. Kennard JT, Barmanray R, Sampurno S, Ozturk E, Reid CA, Paradiso L, et al. Stargazin and AMPA receptor membrane expression is increased in the somatosensory cortex of Genetic Absence Epilepsy Rats from Strasbourg. Neurobiol Dis 2011;42(1):48–54.
29. Chen J, Yin W, Tu Y, Wang S, Yan, X, Chen Q, et al. L-F001, a novel multifunctional ROCK inhibitor, suppresses neuroinflammation in vitro and in vivo: Involvement of NF-κB inhibition and Nrf2 pathway activation. Eur J Pharmacol 2017;806:1–9.
41. Polack PO, Mahon S, Chavez M, Charpier S. Inactivation of the somatosensory cortex prevents paroxysmal oscillations in cortical and related thalamic neurons in a genetic model of absence epilepsy. Cereb Cortex 2009;19(9):2078–91.
30. Nguyen T, Sherratt PJ, Nioi P, Yang CS, Pickett CB. Nrf2 controls constitutive and inducible expression of ARE-driven genes through a dynamic pathway involving nucleocytoplasmic shuttling by Keap1. J Biol Chem 2005;280(37):32485–92.
42. Sitnikova E, van Luijtelaar G. Cortical control of generalized absence seizures: Effect of lidocaine applied to the somatosensory cortex in WAG/Rij rats. Brain Res 2004;1012(1-2):127–37.
31. Avanzini G, de Curtis M, Marescaux C, Panzica F, Spreafico R, Vergnes M. Role of the thalamic reticular nucleus in the generation of rhythmic thalamo-cortical activities subserving spike and waves. J Neural Transm Suppl 1992;35:85–95. 32. McCormick DA, Contreras D. On the Cellular and Network Bases of Epileptic Seizures. Annu Rev Physiol 2001;63:815–46. 33. Snead OC. Basic mechanisms of generalized absence seizures. Ann Neurol 1995;37(2):146–57. 34. Steriade M, Contreras D. Spike-wave complexes and fast components of cortically generated seizures. I. Role of neocortex
43. Dubreuil CI, Marklund N, Deschamps K, McIntosh TK, McKerracher L. Activation of Rho after traumatic brain injury and seizure in rats. Exp Neurol 2006;198(2):361–9. 44. Kitaoka Y, Kitaoka Y, Kumai T, Lam TT, Kuribayashi K, Isenoumi K, et al. Involvement of RhoA and possible neuroprotective effect of fasudil, a Rho kinase inhibitor, in NMDA-induced neurotoxicity in the rat retina. Brain Res 2004;1018(1):111–8. 45. Jeon BT, Jeong EA, Park SY, Son H, Shin HJ, Lee DH, et al. The Rho-Kinase (ROCK) inhibitor Y-27632 protects against excitotoxicity-induced neuronal death in vivo and in vitro. Neurotox Res 2013;23(3):238–48.
7
Epilepsi 2019;25(1):8-12
DOI: 10.14744/epilepsi.2019.71601
KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE
Türkiye’de Status Epileptikus Hastalarında Yataklı Tedavi Maliyeti Cost of Inpatient Treatment of Patients with Status Epilepticus in Turkey Selda KESKİN GÜLER,1 Recep SAĞLAM,1 Burcu Gökçe ÇOKAL,1 Sertaç GÜLER,2 1 2
Dr. Selda KESKİN GÜLER
Tahir YOLDAŞ,1 Ümmühan EMEKTAR,1 Hafize Nalan GÜNEŞ1
Sağlık Blimleri Üniversitesi, Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Ankara Sağlık Blimleri Üniversitesi, Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Acil Tıp Kliniği, Ankara
Özet Amaç: Status epileptikus (SE) mortalitesi yüksek acil nörolojik hastalıklardandır. Ülkemize ait tedavi maliyeti verileri bulunmamaktadır. Bu çalışmanın amacı SE’nin yataklı tedavi masraflarının incelenmesidir. Gereç ve Yöntem: Ocak–Ağustos 2018 tarihleri arasında nöroloji yoğun bakım ünitesinde yatırılarak tedavi edilmiş hastalar retrospektif olarak incelendi. Kesin SE tanısı konulan hastalar çalışmaya alındı. SE tanısı beş dakika veya daha fazla klinik ve/veya elektrografik nöbet aktivitesinin devam etmesi ve iki nöbet arasında bilincin açılmaması olarak kabul edildi. Hastaların demografik verileri, SE tipi, etiyolojik faktörleri, kullanılan antiepileptik ilaçlar, klinikte ve yoğun bakımda yatış süreleri, yatış sürecinin toplam maliyeti ve ilaç maliyeti kaydedildi. Bulgular: Yaş ortalaması 46.73 olan 15 hasta (kadın/erkek 4/11) incelendi. Yedi hastanın daha önceye ait epilepsi tanısı yoktu ve ilk nöbeti SE tarzındaydı. Nöbet sınıflaması; primer jeneralize konvülsif (n=5), fokal başlayıp jeneralize olan konvülsif (n=6), fokal motor (n=1) ve nonkonvulsif (n=3) SE’idi. Etiyolojide ilaç uyumsuzluğu (n=4), sistemik enfeksiyonlar (n=4), geçirilmiş strok (n=2), akut strok (n=3), metabolik (n=1) ve iyatrojenik (n=1) nedenler saptandı. İki hasta takipleri sırasında hayatını kaybetti. Hastalar ortalama 5.7 gün nöroloji servisinde, 13.2 gün nöroloji yoğun bakım ünitesinde yatırıldı. Toplam tedavi maliyeti ortalama 22.202.86 TL ve ilaç gideri ortalama 4.630.73 TL olarak hesaplandı. Sonuç: Epilepsi hastalığının yatırılarak tedavi giderlerinin büyük oranı SE tedavisi ile ilişkilidir. Etiyolojide akut santral sinir siteminin varlığı ve hastanın yaşının ileri olması tedavi maliyetini çok arttıran birer faktör olarak göze çarpmaktadır. Ülkemize ait daha geniş hasta sayılarını içeren maliyete katkı yapacak risk faktörlerinin incelendiği daha kapsamlı verilere ihtiyaç vardır. Anahtar sözcükler: Epilepsi; maliyet; status epileptikus.
Summary Objectives: Status epilepticus (SE) is a neurological emergency with high mortality. As there are no data on the cost of treatment of SE in this country, the aim of this study was to investigate and analyze these costs. Methods: Patients who were hospitalized in the neurology intensive care unit between January and August 2018 were retrospectively evaluated. Demographic data, SE type, etiological factors, antiepileptic drugs used, duration of hospitalization, total cost of hospitalization, and the cost of medication(s) were recorded. Results: The records of 15 patients (male/female: 4/11) with a mean age of 46.73 years were examined. Seven patients had no previous history of epilepsy and their first seizure was SE-like. The seizures were classified as primary generalized convulsive (n=5), focal onset generalized convulsive (n=6), focal motor (n=1), and non-convulsive (n=3) SE. Medication mismatch (n=4), systemic infection (n=4), previous stroke (n=2), acute stroke (n=3), metabolic causes (n=1), and iatrogenic causes (n=1) were found in the seizure etiology. Two patients died during followup. The mean length of time of hospitalization in the neurology service and intensive care unit was 5.7 and 13.2 days, respectively. The mean total cost of the treatment per patient was TL 22,202.86 and the mean drug cost was TL 4,630.73. Conclusion: The presence of an acute central nervous system etiology and advanced age of the patient are 2 important factors that significantly increased the cost. More comprehensive data are needed to investigate the risk factors that contribute to the cost of larger patient numbers in our country. Keywords: Epilepsy; costs; status epilepticus. © 2019 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2019 Turkish Epilepsy Society
8
Geliş (Submitted) : 05.12.2018 Kabul (Accepted) : 25.02.2019 İletişim (Correspondence): Dr. Selda KESKİN GÜLER e-posta (e-mail): keskinselda@gmail.com
Türkiye’de Status Epileptikus Hastalarında Yataklı Tedavi Maliyeti
Giriş Status epileptikus (SE) epilepsinin önemli bir alt grubunu temsil eder. Yüksek mortalite ve morbidite ile ilişkili, acil nörolojik bir hastalıktır. Farklı insidans çalışmalarında SE sıklığının yaklaşık yılda 9.9–41 epizot/100.000 yetişkin olduğu belirlenmiştir.[1,2] Hastalığın sıklığının çok, morbidite ve mortalitesinin yüksekliğinden ötürü ekonomik yükünün fazla olması muhtemeldir. Epilepsi hastalığında maliyeti değerlendiren yayınların çoğunluğu, bir yıllık maliyet tahmini kullanmıştır. Ülkemizde daha önce ayaktan takip edilen epilepsi hastalarında yıllık tedavi giderleri incelenmiş, en yüksek maliyetli grubun ilaca dirençli olan veya yeni tanı konulan hastalar olduğu gösterilmiştir. Tedavi yanıtı iyi olan hasta grubunda ise tedavi maliyeti en azdır.[3] Kutlu ve ark.[3] tarafından yapılan bu çalışmada yıllık tedavi masrafının ilaca dirençli olanlar için 1830 Euro, tüm epilepsi hastaları için ortalama 799 Euro olduğu bildirilmiştir. Ancak ülkemizde bugüne kadar SE maliyetini tahmin eden bir çalışma yapılmamıştır. Bir hastalığın ekonomik yükünü tahmin etmek için kullanılan yöntemler sıklıkla tetkik, tedavi ve hastane giderleri gibi doğrudan tıbbi maliyetlerin incelenmesini içermektedir. Bunun yanı sıra sağlık merkezine yapılan ziyaretler, rehabilitasyon giderleri, iş gücü kaybı gibi dolaylı masraflar da ek yük oluşturmaktadır. Diğer epilepsi türlerinden farklı olarak, SE hemen her zaman hastaneye yatırıldığından maliyetin en yüksek oranı yataklı servis giderleri tarafından temsil edilir. Böylece hastane maliyetleri kolaylıkla sadece SE’ye atfedilebilir. Buna karşılık, rehabilitasyon ihtiyaçları ve üretkenlik kaybından kaynaklanan dolaylı maliyetler gibi uzun vadeli sekeller, şüphesiz, sadece hastane giderleri gözetilerek açıklanamaz. Bu çalışmada, SE ile ilişkili direkt yatırılarak tedavi maliyetlerinin belirlenmesi ve karakterize edilmesi, ayrıca SE’nin akut tedavisi için ulusal tahminler sağlanması amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem Ocak–Ağustos 2018 tarihleri arasında Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Yoğun Bakım Ünitesi’nde (YBÜ) yatırılarak tedavi edilmiş hastalar retrospektif olarak incelendi. Çalışmaya erişkin SE hastaları dahil edildi. Kesin SE tanısı konulan hastalar çalışmaya alındı. SE tanısı konvülsif tonik klonik SE için beş dakika, fokal SE için 10 dakika, absans SE için 10-15 dakika veya daha fazla klinik ve/veya
elektrografik nöbet aktivitesinin devam etmesi ve iki nöbet arasında bilincin açılmaması olarak kabul edildi.[4] Hastaların demografik verileri, SE tipi, etiyolojik faktörleri, kullanılan antiepileptik ilaçlar, klinikte ve yoğun bakımda yatış süreleri, yatış sürecinin toplam maliyeti ve ilaç maliyeti kaydedildi. Etiyolojik faktörler ilaç uyumsuzluğu, enfeksiyonlar, akut serebrovasküler olaylar ve geç semptomatiknöbetler olarak sınıflandırıldı. Temelde SE akut olarak yatırılıp tedavi edildiği için, tıbbi bakım maliyetlerinin, teşhis ve tedavi ile ilgili hastane yatış giderlerinden ortaya çıkacağını kabul ettik. Maliyeti oluşturan temel giderler hekim muayenesi, hasta bakımı, laboratuvar testleri, eczane masrafları ve acil servis giderleriydi. Sağlık hizmetlerine dolaylı maliyetler ya da hastanın ya da ailenin maruz kaldığı diğer dolaylı maliyetleri yakalamaya çalışmadık. Bu çalışma, hastane faturalarının ve epikriz belgelerinin incelenmesi yoluyla gerçekleştirildi ve yerel etik kurul tarafından onaylandı.
Bulgular Çalışmaya yaş ortalaması 46.73 (20–85 yaş aralığında) olan 15 hasta (kadın/erkek 4/11) alındı (Tablo 1). Hastaların yedisinin daha önceye ait epilepsi tanısı yoktu ve ilk nöbeti SE tarzındaydı (Tablo 2). Alt tipleri incelendiğinde beş hastada primer jeneralize konvülsif SE, altı hastada fokal başlayıp jeneral-ize olan SE, bir
Tablo 1. Hastaların yaş, hastanede yatış süresi ve maliyet özellikleri Yaş/yıl Ortalama Ortanca Aralık Hastanede kalış süresi/gün Ortalama Ortanca Aralık Maliyet/TL Ortalama Ortanca Minumum Maksimum
46.7 40 20–85 18.9 12 4–66 22.202.86 14.948.15 1.579.87 71.886.47
9
10
SE tipi
Epilepsi tanısı
Etiyolojik faktör
BT MRG
LEV VPA LEV LEV VPA+LEV LEV+LOK
DZP MDZ DZP DZP MDZ DZP
PH SVO – KBY
33 3 12 36
15 33
24
2 7 5
4 2
11 3
8
30 0 0 19
0 0
0
3 2 0
0 4
15 0
13
14948.15
10346.75 66615.6 88 3292.75 5761.34 22384.14 12412.49 71886.47
1365.96 16689.8 3483.1 43114.12
2732.74 28920.92
280.3 1579.87 1205.33 9386.98 462.2 3988.45
455.51 4184.61 2242.5 3953.72
21271.93 39746.6 544.29 2350.83
6808.47
Toplam maliyet
AEİ: Antiepileptik ilaç; YB: Yoğun bakım; ASN: Akut semptomlu nöbet; BT: Bilgisayarlı tomografi; CBZ: Karbamezepin; CLZ: Klonezapam; DZP: Diazepam; EEG: Elektroensefalogram; GE: Gastroenterit; GSN: Geç semptomlu nöbet; JTKN: Jeneralize tonik klonik nöbet; KBY: Kronik böbrek yetersizliği; KY: Kalp yetersizliği; LEV: Levetirasetam; LGS: Lennox Gastaut sendromu; LOK: Lokazamid; MDZ: Midozalam; MR: Mental reterdasyon; MRG: Manyetik rezonans görüntüleme; NF: Nörofibromatozus; OXB: Okskarbezepin; PNH: Perinatal hipoksi; PH: Parkinson hastalığı; SAK: Subaraknoid kanama; SekJTK: Sekonder jeneralize tonik klonik nöbet; SVO: Serebrovasküler; VPA: Valproat.
MRG+BT MRG BT MRG
MRG+BT MRG
KY KBY+KY
SVO
LEV
DZP
MRG
NF LGS –
MR –
KY+MR –
PNH
DZP LEV BT MDZ VPA+LEV+LOK MRG+BT DZP VPA+LEV+LOK MRG+BT
VPA+CBZ VPA+LEV
MDZ DZP
BT BT BT
VPA+LEV+LOK
MDZ VPA+CLZ+LEV DZP OXB+LEV
DZP
BZD AEİ Görüntüleme Eşlik eden YB yatış Serviste İlaç tedavisi hastalıklar süresi yatış süresi maliyeti/TL
1 20 Erkek Sek Var İlaç uyumsuz JTKN 2 39 Erkek JTKN Var Ürosepsis 3 40 Erkek Sek Var İlaç uyumsuz JTKN 4 22 Erkek JTKN Var GE 5 48 Erkek NKSE Var Pnomoni+ İlaç uyumsuz 6 20 Kadın JTKN Var İlaç uyumsuz 7 26 Erkek NKSE Var İyatrojenik 8 35 Kadın Sek Var İlaç uyumsuz JTKN 9 80 Erkek Sek Yok GSN JTKN 10 85 Erkek NKSE Yok Kolesistit 11 83 Kadın Sek Yok MCA En-farktı JTKN 12 63 Kadın JTKN Yok Hipopotasemi 13 70 Erkek JTKN Yok GSN 14 41 Erkek Fokal Yok ASN 15 29 Erkek Sek Yok ASN JTKN
Hasta Yaş/ Cinsiyet No yıl
Tablo 2. Status epileptikus hastalarının demografik, klinik, tedavi ve inceleme verileri
Epilepsi 2019;25(1):8-12
Türkiye’de Status Epileptikus Hastalarında Yataklı Tedavi Maliyeti
hastada fokal motor SE ve üç hastada nonkonvülsif SE saptandı (Tablo 2). NKSE hastalarının birinin bilinen Lennox Gastaut Sendromu (LGS) tanısı vardı ve bu hastada atipik absans SE izlendi. Diğer iki NKSE olgusu tipik absans SE tarzında idi. Status epileptikus etiyolojisi incelendiğinde antiepileptik ilaç uyumsuzluğu (n=4), sistemik enfeksiyonlar (n=4), geçirilmiş strok (n=2), akut strok (n=3), metabolik (n=1) ve iyatrojenik (n=1) nedenler saptandı (Tablo 2). Hastalara birinci basamak tedavisi olarak acil serviste intravenöz yoldan benzodiazepin uygulanmıştı. Hastaların tamamına kraniyal görüntüleme yapılmıştı. Tablo 2’de 11 ve 14 numara ile gösterilen iki hasta takipleri sırasında hayatını kaybetti. Kaybedilen ilk hasta 83 yaşında bir kadındı. Akut total orta serebral arter tıkanıklığı saptanan bu hasta YBÜ’de 33 gün yatırıldıktan sonra kaybedildi. İkinci hayatını kaybeden hasta 41 yaşında erkekti, baziler tepe sendromu nedeniyle YBÜ’de takip edilirken yatışının 12. gününde kaybedildi. Akut semptomatik nöbet olarak tanımlanan üç hasta Tablo 2’de 11, 14 ve 15 numara ile gösterildi ve etiyolojide sırası ile akut orta serebral arter enfarktı, baziler tepe sendromu ve spontan subaraknoid kanama tespit edildi. SE maliyeti hastanede yattıkları süre içinde toplam faturaya yansıyan bedel olarak kabul edildi. Hastalar ortalama 13.2 gün nöroloji YBÜ’de ve 5.7 gün nöroloji servisinde yatırıldı. Toplam tedavi maliyeti tek bir SE atağı için kişi başı ortalama 22.202.86 TL ve ilaç gideri ortalama 4.630.73 TL olarak hesaplandı (Tablo 1).
Tartışma Sağlık hizmet kaynaklarının akılcı kullanımı için bilimsel bir temele dayanan güvenilir maliyet tahminleri toplamak zorunlu hale gelmiştir. Çalışma sonuçlarımız SE popülasyonun sağlık hizmet maliyetlerinin doğrudan önemli bir parçası olduğunu göstermektedir. Bir SE hastasının hastanede kalış süresi 12.9–14 gün arasında olabilir.[5] Bizim sonuçlarımıza göre hastanede ortalama kalış süresi 18.9 gün olup, daha uzundur. Çalışmamamızda tek SE atağında ödenen bedel olarak belirlenen ortalama 22 bin TL, ABD’deki 18 bin Dolar’dan ve
Almanya’daki 8.3 bin Euro’dan daha düşüktür.[1,6] Bu durum farklı ülkelerde sağlık maliyetlerinin faturalara farklı yansıyor olmasından kaynaklanıyor olabilir. Amerika Birleşik Devletleri’nde SE için ortalama yıllık doğrudan maliyetler 4 milyar dolar ve Almanya’da yalnızca yetişkinler için 83 milyon Euro olarak tahmin edilmiştir.[5] Türkiye İstatistik Kurumu verilerine göre ülkemizin nüfusu Aralık 2017 itibari ile 80 milyon 810 bin 525 kişidir.[7] SE sıklığının yılda 9.9–41 epizot /100 bin olduğu düşünülür ise bir yılda 8.000–33.132 arasında kişinin ülkemizde SE atağı geçirebileceği öngörülebilir.[2] Bizim çalışmamızın verisine göre tek atağın tedavi maliyeti ortalama 22.202.86 TL olup SE ülkemize yıllık kabaca 178 milyon TL ile 735 milyon TL arası bir tedavi maliyeti oluşturmaktadır. Hasta sayımızın az olması ve ülkemize ait prevalans çalışması bulunmaması nedeni ile bu genellemenin kısıtlı yanları olmakla birlikte sonraki çalışmalar için bir öngörü sunabilir. Status epileptikus maliyetini inceleyen önceki çalışmalarda maliyete etki eden en önemli faktörün akut santral sinir sistemi (SSS) etiyolojisine sahip olmak olduğu gösterilmiştir.[5] Benzer şekilde akut semptomatik nöbet olarak tanımladığımız akut SSS patolojisine sahip üç hastamızın (Tablo 2’de hasta numaraları 11, 14 ve 15) tedavi giderleri fazlaydı (Tablo 2). Dahası bu üç hastanın ikisi hayatını kaybetmişti. Akut semptomatik olayın tetiklediği SE tablosunda, diğer etiyolojik nedenlere göre gerek maliyetin gerekse mortalitenin fazla olacağını işaret etmektedir. Bu çalışmanın kısıtlı kısımları, hasta sayısının azlığının yanı sıra SE’li çocuk ve ergenlerin dahil edilmemiş olmasıdır. Bu önemli hasta grubunda yüksek SE sıklığı göz önünde bulundurulduğunda maliyet tahminlerimiz kısıtlı olabilir. Ayrıca çalışmamızda hesaplanan maliyet, yalnızca hastaneye yatışı ile ilgili akut atağı yansıtmakla birlikte yine de SE’nin potansiyel ekonomik etkisinin bir ölçüsünü sağlamaktadır. Sonuç olarak, bu çalışmanın amacı, SE’nin sağlık sistemindeki ekonomik yükünün bir ölçüsünü elde etmekti. Hastalığın ciddiyeti kadar etkilenen hasta sayısının da fazla olması nedeniyle tedaviye ait maliyetinin öngörülebilmesi hedeflenmişti. Aslında, yeni intravenöz veya oral antiepileptik ilaçların varlığı, yaşlı nüfusun hızla büyümesi ve refrakter SE’de alternatif tedavilerin kullanımı ile maliyet tahminleri daha da önem kazanmıştır. Maliyetle ilişkili olarak SE’ye ve onun sekeline bağlı mortalite verilerini, yaşam kalitesi verilerini, yeni ilaçla-
11
Epilepsi 2019;25(1):8-12
rın etkilerini ve komorbid koşullarının etkilerini daha ayrıntılı olarak belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
berthy L, et al. Prospective population-based epidemiologic study of status epilepticus in Richmond, Virginia. Neurology 1996;46:1029–32.
Etik Komite Onayı Etik kurul onayı alındı. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Yoktur. Yazarlık Katkıları Konsept: S.K.G., R.S., T.Y., Ü.E., B.G.Ç., S.G., H.N.G.; Dizayn: S.K.G., B.G.Ç., H.N.G.; Veri Toplama veya İşleme: S.K.G., R.S., Ü.E.; Analiz ve Yorumlama: S.K.G., T.Y., S.G.; Literatür Arama: S.K.G.; Yazan: S.K.G., S.G.
Kaynaklar 1. DeLorenzo R, Hauser TA, Towne AR, Boggs JG, Pellock JM, Pen-
12
2. Chin RF, Neville BG, Scott RC. A systematic review of the epidemiology of status epilepticus. Eur J Neurol 2004;11(12):800– 10. 3. Kutlu G, Biçer Gömceli Y, Sanivar F, İnan LE. The Cost of Epilepsy in Ankara, the Capital of Turkey. Epilepsi 2010;16(3):147–52. 4. Trinka E, Cock H, Hesdorffer D, Rossetti AO, Scheffer IE, Shinnar S, et al. A definition and classification of status epilepticus--Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus. Epilepsia 2015;56(10):1515–23. 5. Kortland LM, Knake S, Rosenow F, Strzelczyk A. Cost of status epilepticus: A systematic review. Seizure 2015;24(1):17–20. 6. Penberthy LT, Towne A, Garnett LK, Perlin JB, DeLorenzo RJ. Estimating the economic burden of status epilepticus to the health care system. Seizure 2005;14(1):46–51. 7. Türkiye İstatistik Kurumu. Available at: http://tuik.gov.tr/HbGetirHTML.do?id=27587. Accessed November 16, 2018.
Epilepsi 2019;25(1):13-20
DOI: 10.14744/epilepsi.2018.21043
ORIGINAL ARTICLE / KLİNİK ÇALIŞMA
Knowledge and Attitudes Toward Epilepsy Among Students of Health Occupations in a University Bir Üniversitede Öğrenim Gören Sağlık Meslek Öğrencilerinin Epilepsiye Yönelik Bilgi ve Tutumları
Dr. Kübra YENİ
Kübra YENİ,1 Zeliha TÜLEK,2 Nerses BEBEK,3 Aysel CAVUŞOĞLU,3 Hatice GÜVEN,4 Nilay ŞİMŞEK,4 Ayşem YURTSVEN,5 Meryem KUBAŞ,6 Betül BAYKAN,3 Naz YENİ,4 Emel ÖNAL,7 Candan GÜRSES,3 Gülsüm AK,5 Ayşen GÖKYİĞİT3 Department of Medical Nursing, Ondokuz Mayıs University Faculty of Health Science, Samsun, Turkey Department of Medical Nursing, İstanbul University-Cerrahpaşa Florence Nightingale Faculty of Nursing, İstanbul, Turkey 3 Department of Neurology, İstanbul University İstanbul Faculty of Medicine, İstanbul, Turkey 4 Department of Neurology, İstanbul University Cerrahpaşa Faculty of Medicine, İstanbul, Turkey 5 Department of Oral and Maxillofacial Surgery, İstanbul University Faculty of Dentistry, İstanbul, Turkey 6 Department of Neurosurgery, İstanbul University İstanbul Faculty of Medicine, İstanbul, Turkey 7 Department of Public Health, İstanbul University İstanbul Faculty of Medicine, İstanbul, Turkey 1 2
Summary Objectives: The aim of this study was to define knowledge and attitudes toward epilepsy among students of health occupations in a university. Methods: This descriptive study was conducted with a total of 544 university students from different health professions (medicine, nursing, dentistry, physiotherapy, and midwifery). To select the sample of the study, stratified sampling method was used. In this study, Epilepsy Attitude Scale and Epilepsy Knowledge Assessment Form were used. Results: Among the 544 participants, 59.6% were female and the mean age was 21.7 years. While the majority of the sample recognized a generalized tonic-clonic seizure, they did not know about other seizure types. The mean score of the Attitude Scale was 60.2±6.4 (range: 30–70). The attitudes were not different between males and females (p=0.732). The students who had a family member with epilepsy (p=0.004) or witnessed a seizure (p=0.05) and attended upper classes had a more positive attitude (p=0.004). Conclusion: Although the sample of this study which consisted of students from health occupations had moderate to good attitude toward epilepsy; they still have a lack of knowledge in particular areas. Each faculty needs to re-arrange their curriculum to fill this knowledge gap. Keywords: Attitude; epilepsy; health occupations; knowledge; student.
Özet Amaç: Bu çalışmanın amacı bir üniversitede sağlık alanında eğitim gören öğrencilerin epilepsi hakkındaki bilgi, tutum ve davranışlarını değerlendirmektir. Gereç ve Yöntem: Tanımlayıcı nitelikte olan bu çalışma bir üniversitenin farklı sağlık meslek gruplarında öğrenim (tıp, hemşirelik, diş hekimliği, fizyoterapi, ebelik) gören 544 öğrenci ile gerçekleştirildi. Örneklem seçiminde tabakalı örnekleme yöntemi kullanıldı. Çalışmada Epilepsi Tutum Ölçeği ve epilepsi bilgi formu kullanıldı. Bulgular: Çalışmaya dahil edilen 544 öğrencinin %59.6’sı kadın ve yaş ortalaması 21.7 idi. Örneklemin büyük çoğunluğu jeneralize tonik klonik nöbetleri tanıyabilmesine rağmen diğer nöbet çeşitleri hakkında bilgilerinin yetersiz olduğu saptandı. Epilepsi Tutum Ölçeği ortalaması 60.2±6.4 (range: 30–70) olarak bulundu. Tutum puanının cinsiyete göre farklılaşmadığı saptandı (p=0.732). Ancak ailesinde epilepsi hastası olan (p=0.004), nöbete tanık olan (p=0.05) ve üst sınıftaki öğrencilerin tutumlarının daha iyi olduğu belirlendi (p=0.004). Sonuç: Epilepsiye karşı tutumları orta-iyi düzeyde olduğu sapatanan sağlık öğrencilerinin hala bazı konularda yetersiz bilgiye sahip olduğu görüldü. Epilepsi konusundaki bilgi yetersizliğini gidermek için her fakültenin müfredat programını gözden geçirmesi gerekmektedir. Anahtar sözcükler: Tutum; epilepsi; sağlık meslek; bilgi; öğrenci.
© 2019 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2019 Turkish Epilepsy Society
Submitted (Geliş) : 02.07.2018 Accepted (Kabul) : 10.09.2018 Correspondence (İletişim): Zeliha TÜLEK, M.D. e-mail (e-posta): tulekz@yahoo.com
13
Epilepsi 2019;25(1):13-20
Introduction Although epilepsy, which affects 50 million individuals worldwide, may be controlled through medical treatment, incorrect beliefs and insufficient knowledge on the disease increase the stigma level of the patients.[1] Incorrect beliefs about the disease are not limited to the general population; it has been demonstrated that misinformation and negative attitudes are common among health providers as well. In Saudi Arabia, 10.5% of the health workers believe that epilepsy is related to supernatural events, 7.4% do not let children play with those with the disease, and 67.2% oppose the marriage of their family members with individuals with epilepsy.[2] It has been reported in a study conducted in Georgia that 20% of health workers believe that epilepsy is a psychiatric disease, 82% oppose marriage of their family members with individuals that have epilepsy, and 13% do not let their children play with children having this disease.[3] In Nigeria, the attitudes of health workers and the general population toward patients with epilepsy were evaluated, and no significant difference was observed between the groups; the study revealed similarly high rates of negative attitudes.[4] The possibility of meeting patients with epilepsy is higher among health workers or candidates/students compared to other individuals of the population. Therefore, health workers’ knowledge and attitudes toward patients with epilepsy would alter the extent of the professional care and the social support they provide. Naturally, sufficient knowledge and a positive attitude of health workers are extremely important to provide the best care for the patients, to avoid any tendency toward unproven methods that may harm their health, and to reduce stigma.[5–7] With this point of view, studies should be conducted to evaluate the knowledge, attitude, and behavior of health workers or students in any field of health. The literature search indicates that knowledge, attitude, and behaviors toward epilepsy have mostly been studied in teachers, patients and patients’ relatives in the society.[8–18] The number of studies about the knowledge and attitude of students of the health occupations is limited.[5,19–21] The aim of this study was to evaluate the knowledge, attitude, and behavior of students involved in different fields of health toward epilepsy.
Materials and Methods Data collection This descriptive study was conducted on students of
14
health-related faculties (medicine, nursing, dentistry, midwifery, and physiotherapy) of Istanbul University between February and June 2016. Among 3147 students that constituted the universe of the study, the study sample size was calculated using the stratified sampling method, and a total of 544 students were included in the study. Before the data collection, ethical approval was obtained from the ethical board of the university. The students were accessed during the lectures and the aim of the study was explained. Consents of the participating students were obtained. Data collection tools To measure the knowledge and awareness of the students regarding epilepsy, a question pool was formed through literature search, and the questionnaire was reviewed by an expert panel comprising an epilepsy neurologists, neurology nurses, and a public health specialist experienced in measurement and evaluation. The questionnaire was applied on 20 students for pilot testing. The first part of the questionnaire included the sociodemographic characteristics of the students; the second part included questions on their experience and awareness as well as their knowledge on medical issues, and the last part comprised questions on the knowledge of the social impacts of epilepsy. The students were asked to choose from options that were given in the survey form. To determine the attitudes of the students toward epilepsy, the Epilepsy Attitude Scale developed by Aydemir was used. This 14-item-Likert type scale evaluates the attitude toward epilepsy. The scores obtained from the scale vary between 14 and 70, and high scores indicate positive attitudes. The validity and reliability of the scale were confirmed with a Cronbach’s alpha value of 0.84.[22] Data analysis The data analysis was carried out using the SPSS (version 21.0, IBM SPSS Inc, Armonk, NY) program. To define the tests to be used in the comparisons, the normality distribution was carried out using the Kolmogorov–Smirnov Test. Non-parametric tests were used since the data were not fit for the normal distribution. Descriptive statistics (mean, standard deviation, range, numbers, and percentages), the Mann–Whitney U-test, and the Kruskal–Wallis test were used for analysis of the study data.
Results The mean age was 21.7 (±1.57) years; 59.6% were female
Knowledge and Attitudes Toward Epilepsy Among Students of Health Occupations in a University
and 58.6% were students of the medical faculty. Approximately, half of the students had attended a course on neurology and epilepsy (48.3%); however, the vast majority had no internship in the neurology clinics (73.2%). The rate of students having a patient with epilepsy in the family/surrounding was 17.5%, the rate of those who had encountered an epileptic seizure previously was 38.1% and the rate of those who had intervened a seizure was <7.0%. The rate of students who had felt competent for intervening a seizure was 21.9% (Table 1). When the clinical features of various types of seizures were given, and the students were asked to recognize whether it was an epileptic seizure or not, a high rate of students recognized the tonic-clonic seizures (95.8%), whereas a low rate recognized focal seizures (38.1%). Some of the students had stated that epilepsy was related to being overfrightened in the past (38.6%), depression (32.2%), or psychosis (39.7%). With regard to intervening the seizure, they reported making patients smell substances such as onion, garlic or cologne (8.1%), drink water (4.4%), and open the hands and arms of the patients (7.7%). For the questions on factors that trigger epilepsy, many students answered this as situations such as stress (93.9%), insomnia and fatigue (83.5%), and irregular use of the drugs (96.7%). A low rate of students suggested the menstrual cycle as a factor for trigger (42.3%). The rate of students that believed epilepsy was a psychiatric problem was 7.7%, whereas one-third of the students (34.2%) believed that epilepsy impaired cognitive functions even when seizures were under control (Table 2). The students were asked what the proper occupation for patients with epilepsy was and the vast majority answered the question as an accountant (91.7%) and teacher (82.7%); the rates of students who suggested medical secretary or family physician as the proper occupation were 48.3% and 49.4%, respectively. Although motor car driving is forbidden for these patients in Turkey, the rate of those who reported that it was not a legal obstacle was 52.4% (Table 3). The scores for the attitudes of the students toward epilepsy were observed to be nearly good (60.2±6.4, range 30–70). The score obtained from the scale showed no difference between genders (p=0.732). Significantly higher scores were observed among students having a patient with epilepsy
Table 1. Sociodemographic characteristics and experiences related to epilepsy of students Characteristics
n %
Age, Mean±SD (Range) Gender Male Female Faculty Medicine Nursing Dentistry Midwifery Physiotherapy Class 2nd 3rd 4th 5th Attending a course about epilepsy Yes No Internship in the neurology clinic Yes No Having patient with epilepsy in family/surrounding Yes No Witnessing a seizure Yes No Experience of first aid for a seizure Yes No Feeling self-competent in first aid for seizure Yes No
21.7±1.57 (19–31) 220 40.4 324 59.6 321 85 72 31 37
58.6 15.6 13.2 5.7 6.8
90 16.5 191 35.1 63 11.6 200 36.8 263 48.3 281 51.7 146 26.8 398 73.2
95 17.5 449 82.5 207 38.1 337 61.9 38 7.0 506 93.0
119 21.9 425 78.1
SD: Standard deviation.
in the family/surrounding (p=0.004) compared to the students without, and in students who had encountered an epileptic seizure previously (p=0.052) compared to the ones who had not. Higher scores were obtained by students joining an educational activity (such as seminar and class) on epilepsy compared to those who did not (p=0.009) and by students attending higher classes compared to those who did not (p=0.004) (Table 4).
15
Epilepsi 2019;25(1):13-20
Table 2. Studentsâ&#x20AC;&#x2122; knowledge of epilepsy Characteristics Able to recognize types of seizure Tonic-clonic seizures Absence seizures Myoclonic seizures Atonic seizures Focal seizures Etiologic factors of epilepsy Head trauma Cranial tumors Cerebrovascular diseases Genetic Depression Very afraid of something Psychosis Factors that trigger seizures Stress Insomnia and fatigue Menstrual period Irregular use of drugs Use of any additional medication (antibiotics, etc.) What can be done for seizure first aid? Preventing head trauma Checking the consciousness Turning head to one side Trying to open jaw Elevating the foot Having patient sniff onions, garlic, cologne, etc Having patient drink water Trying to open the arm
n % 521 288 303 354 207
95.8 52.9 55.7 65.1 38.1
379 69.7 370 68.0 309 56.8 422 77.6 175 32.2 210 38.6 216 39.7 511 93.9 454 83.5 230 42.3 526 96.7 359
66.0
474 529 446 248 165
87.1 97.2 82.0 45.6 30.3
44 24 42
8.1 4.4 7.7
Discussion The aim of this study conducted on students of different fields of health was to investigate their knowledge, attitude, and behavior toward epilepsy. Among these, 38.1% reported that they had encountered a seizure and only 7% had intervened the seizure. Witnessing an epileptic seizure may affect the attitude and behavior toward this disease. 21.9% of the students had reported that they felt competent to intervene a seizure; hence, a low rate of intervention is an expected situation. However, considering the fact that half of the students had attended courses on epilepsy and one-fourth of them had gone through an internship in the neurology clinics, it is a matter of concern that they did not feel competent to intervene a seizure. It was reported in a
16
Characteristics Which of the following are necessary for follow-up of a patient with epilepsy? Blood levels of antiepileptics quarterly Seizure diary Electroencephalography monthly Biochemistry twice a year Epilepsy is a mental health problem Yes No Epilepsy is a contagious disease Yes No Epilepsy can be controlled with treatment Yes No Epilepsy patients (except at the moment of seizures) are responsible for the crimes they committed Yes No Epilepsy, impairs cognitive function, even if it is under controlled Yes No Epilepsy treatment should be interrupted during pregnancy until birth Yes No
n %
360 66.2 432 79.4 298 54.8 314 57.7 42 7.7 502 92.3 4 0.7 540 99.3
502 92.3 42 7.7
366 67.3 178 32.7
186 34.2 358 65.8
155 28.5 389 71.5
study investigating the knowledge and attitudes of nursing students in Turkey that 43% had felt incompetency and 35% had felt fear when witnessing an epileptic seizure, although 62.5% had attended courses on the subject.[20] With this point of view, it is important to reconsider the content and duration of education on epilepsy in the curriculum. The students were asked to define different types of seizures; almost all (95.8%) could recognize tonic-clonic seizures, however, the rate of recognizing focal seizures was really low (38.1%). In different studies, students have defined epilepsy as generalized tonic-clonic convulsions and loss of consciousness.[3,5,20] In this respect, it was concluded that the students had insufficient knowledge of the types of seizures, which should be improved.
Knowledge and Attitudes Toward Epilepsy Among Students of Health Occupations in a University
Table 3. Students’ knowledge of the impact of epilepsy on social life Characteristics What kind of sport is suitable for patients with epilepsy? Walking Yoga Climbing Diving Parachute jump Which professions would be appropriate for patients with epilepsy? Teacher Accountant Medical secretary Family physician The crane operator Surgeon Nightwatchman Carpenter Electrical technician Children with epilepsy should go to the school providing special education Yes No
n %
525 96.5 529 97.2 123 22.6 30 5.5 36 6.6
450 82.7 499 91.7 263 48.3 269 49.4 71 13.1 58 10.7 171 31.4 142 26.1 112 20.6
94 17.3 450 82.7
Characteristics Patient with epilepsy can be successful in school life Yes No Patient with epilepsy can live alone if their seizures are under controlled Yes No In our country, there is no legal obstacle for the use of motor vehicles by a patient with epilepsy Yes No Which of the following disease would you prefer to have if you have to choose one? Epilepsy Diabetes mellitus Major depression Chronic respiratory problems Chronic cardiac problems Other (specify): None
n %
536 98.5 8 1.5
418 76.8 126 23.2
285 52.4 259 47.6
108 19.9 259 49.0 117 22.1 22 4.2 23 4.3 15 2.8
In the Turkish society, different beliefs (e.g., being overfrightened in the past is believed to trigger the disease) and Factors Mean±SD Z/χ², p folk practices (making the patient smell onion or garlic durEpilepsy attitude scale score 60.2±6.4 30–70 ing the seizure) may be observed on epilepsy and first aid of Gender seizures. In our study, we observed that these wrong beliefs Female 60.4±6.07 Z=−0.343 and behaviors were not limited to the general society only Male 60.0±6.86 p=0.732 and that the students of health were also involved. In parHaving patient with epilepsy ticular, making the patient smell odors to stop the seizure in family/surrounding was observed to be continued by health-care-givers as well, Yes 61.8±5.98 Z=−2.890 although at a low rate (5%), as reported in the study of Yaşar No 59.9±6.44 p=0.004 et al.[23] Wrong beliefs and behaviors toward the disease are Witnessing the epileptic not limited to these, and efforts are being made to open seizure the jaw of the patient or to stop involuntary contractions. In Yes 60.9±6.05 Z=−1.944 this study, 45.6% of the students had mentioned that they No 59.8±6.57 p=0.052 Attending a course about found the effort to open the jaw correctly. It has been obepilepsy served in different studies conducted on students of medi Yes 61.0±6.06 Z=2.597 cal fields that incorrect practices in intervening the seizures No 59.5±6.63 p=0.009 still exist.[19–21,24] It may be concluded that not only students Class but also the health-care personnel and all individuals of the 2nd 58.0±7.24 χ²=13.110 society should be informed about the subject. 3rd 60.2±6.22 p=0.004 4th 60.6±5.37 In a recent study, the attitudes of students that are well 5th 61.1±6.27 informed about the causes and treatment of epilepsy
Table 4. Epilepsy attitude scale and associated factors
17
Epilepsi 2019;25(1):13-20
were found to be more favorable.[5] In this respect, a small percentage of students in our study had (7.7%) defined epilepsy as a psychological disorder, and a very small percentage (0.7%) defined it as an infectious disease, whereas almost all (92.3%) had reported that epilepsy was a treatable disease. Although it is pleasing that epilepsy was not defined as a psychiatric or infectious disease in our study, studies have demonstrated that many students or workers of the medical field believe that it is so.[2,5,19] Students were asked about the factors that trigger epileptic seizures and many of them answered the questions as situations such as stress, insomnia, fatigue, and irregular use of drugs. Small number of students suggested the menstrual cycle as a triggering factor. Due to hormonal change, the menstrual period has been reported as a seizure triggering factor among women, which has been expressed as catamenial epilepsy in the literature;[25] however, students’ knowledge about this subject is limited. Students who will be involved in the treatment and care of patients with epilepsy in the future should be carefully informed about the topic.
half of the students (52.4%) were not aware of this and that they had insufficient knowledge on the medical as well as social aspects of epilepsy. Insufficient information, wrong beliefs, and attitudes on epilepsy bring along prejudgments. For example, in a study evaluating the stigma toward different chronic diseases such as epilepsy and diabetes, prejudgment toward epilepsy was reported to be higher compared to diabetes, and this was related to incorrect beliefs.[30] In our study, the students were asked: “Which disease would you prefer if you were going to have one in the future?” They preferred diabetes to epilepsy, which is similar to the results of the study above.
In addition to the medical knowledge of the students, the questions on the impact of epilepsy on social life were asked. Many of the students believed that being a teacher (82.7%) or accountant (91.7%) was appropriate for patients with epilepsy, whereas they disagreed on being a medical secretary (48.3%) or a family physician (49.4%). Another study on college students have reported that students have positive attitudes toward epilepsy in general but when the issue is work-life attitudes changed to negative.[26] Authors concluded that this finding might be resulted from students’ concerns regarding safety issues rather than an intention to discriminate patients.
In this study evaluating the attitude in addition to the knowledge and awareness on epilepsy, the attitudes of students toward epilepsy were different compared to public or patients with epilepsy (when compared to data of study by Aydemir et al.).[31] It is noticeable that even after a decade; the younger and more educated population can have similar attitudes. Results show how difficult attitudes can change, especially toward stigmatizing diseases. It was observed that students who had encountered an epileptic seizure previously or those who had an epilepsy patient in the family or relatives had better attitudes. In another study conducted on students of the medical fields, it was observed that the attitudes of students who had encountered epilepsy cases previously were more favorable.[5] It was also observed that students who had attended lectures on epilepsy in their curriculum programs had better attitudes. A higher level of knowledge and experience about patients with epilepsy, face-to-face observation of patients in clinical internships and thereby being familiar with the patients positively affect the attitudes of students.
About 17% of the students stated that patients with epilepsy should be educated in special training schools. Although it has been reported that factors such as frequent seizures, medications, and comorbidity affect the academic life of the individuals,[27,28] this does not necessarily mean they would be unsuccessful in their academic lives and that they should be specially trained. These kinds of incorrect beliefs would affect the attitudes toward the patients as well. Therefore, informing students on the subject are crucial. Likewise, although it is forbidden for patients with epilepsy to drive in Turkey,[29] it was observed that almost
Conclusion The attitudes of students being educated in different fields of health sciences toward epilepsy were comparable with the general population and students still had insufficiencies in some of the issues. When it is considered that this insufficient information and wrong beliefs affect the attitudes towards the patients, it is important to emphasize that curriculum programs should be revised, and all individuals of the society, not only students of the medical fields, should be informed on epilepsy using the mass media.
18
Knowledge and Attitudes Toward Epilepsy Among Students of Health Occupations in a University
Ethics Committee Approval Ethics committee approved.
edge and attitudes toward children with epilepsy. Seizure 2014;23(4):280–3.
Peer-review Externally peer-reviewed.
12. Bishop M, Boag EM. Teachers’ knowledge about epilepsy and attitudes toward students with epilepsy: Results of a national survey. Epilepsy Behav 2006;8(2):397–405.
Conflict of interest The authors declare that they have no conflict of interest.
13. Shehata GA, Mahran DG. Knowledge, attitude and practice with respect to epilepsy among school teachers in Assiut city, Egypt. Epilepsy Res 2010;92(2):191–200.
Authorship Contributions Concept: Z.T., K.Y.; Design: Z.T., K.Y., N.B., E.Ö.; Supervision: N.B., B.B., C.G., A.G., N.Y.; Data collection &/or processing: K.Y., A.Ç., H.G., N.Ş., A.Y., M.K.; Analysis and/or interpretation: Z.T., K.Y., EÖ; Literature search: K.Y., Z.T., A.Ç.; Writing: K.Y., Z.T., N.B., B.B., C.G.; Critical review: A.G., G.A., N.B.
References 1. Bandstra NF, Camfield CS, Camfield PR. Stigma of epilepsy. Can J Neurol Sci 2008;35(4):436–40.
14. Teferi J, Shewangizaw Z. Assessment of knowledge, attitude, and practice related to epilepsy: A community-based study. Neuropsychiatr Dis Treat 2015;11:1239–46. 15. Bekiroğlu N, Ozkan R, Gürses C, Arpaci B, Dervent A. A study on awareness and attitude of teachers on epilepsy in Istanbul. Seizure 2004;13(7):517–22. 16. Üçer H, Sucaklı MH, Çelik M, Keten HS. Primary school teachers’ knowledge, attitudes and behaviors about childhood epilepsy. Cukurova Med J 2016;41(3):491–7.
2. Alaqeel A, Alebdi F, Sabbagh AJ. Epilepsy: What do health-care professionals in Riyadh know? Epilepsy Behav 2013;29(1):234– 7.
17. Sivri BB, Öpulat F. İlköğretimde görevli öğretmenlerin epilepsiye ilişkin bilgi, tutum ve davranışları (Knowledge, attitudes and behaviors of the teachers teaching at primary schools about epilepsy). Epilepsi 2013;19(2):71–8.
3. Gzirishvili N, Kasradze S, Lomidze G, Okujava N, Toidze O, de Boer HM, et al. Knowledge, attitudes, and stigma towards epilepsy in different walks of life: A study in Georgia. Epilepsy Behav 2013;27(2):315–8.
18. Yang RR, Wang WZ, Snape D, Chen G, Zhang L, Wu JZ, et al. Stigma of people with epilepsy in China: Views of health professionals, teachers, employers, and community leaders. Epilepsy Behav 2011;21(3):261–6.
4. Ekenze OS, Ndukuba AC. Perception of epilepsy among public workers: Perspectives from a developing country. Epilepsy Behav 2013;26(1):87–90.
19. Falavigna A, Teles AR, Roxo MR, Velho MC, Silva RC, Mazzocchin T, et al. Awareness and attitudes on epilepsy among undergraduate health care students in Southern Brazil. J Epilepsy Clin Neurophysiol 2009;15(1):19–23.
5. Njamnshi AK, Tabah EN, Bissek AC, Yepnjio FN, Angwafor SA, Dema F, et al. Knowledge, attitudes and practices with respect to epilepsy among student nurses and laboratory assistants in the South West region of Cameroon. Epilepsy Behav 2010;17(3):381–8. 6. Chomba EN, Haworth A, Atadzhanov M, Mbewe E, Birbeck GL. Zambian health care workers’ knowledge, attitudes, beliefs, and practices regarding epilepsy. Epilepsy Behav 2007;10(1):111–9. 7. Harimanana A, Chivorakul P, Souvong V, Preux PM, Barennes H. Is insufficient knowledge of epilepsy the reason for low levels of healthcare in the Lao PDR? BMC Health Serv Res 2013;13(1):41. 8. Ullah S, Nabi G. Knowledge, attitude and practices of school teachers towards epileptic school students at district Dir lower, Khyber Pakhtunkhwa, Pakistan. Int J Neurosci Behav Sci 2015;3(1):1–6. 9. Ryu HU, Lee SA, Eom S, Kim HD, Korean QoL in Epilepsy Study Group. Perceived stigma in Korean adolescents with epilepsy: Effects of knowledge about epilepsy and maternal perception of stigma. Seizure 2015;24:38–43. 10. Ezeala-Adikaibe BA, Achor JU, Nwabueze AC, Agomoh AO, Chikani M, Ekenze OS, et al. Knowledge, attitude and practice of epilepsy among community residents in Enugu, South East Nigeria. Seizure 2014;23(10):882–8. 11. Abulhamail AS, Al-Sulami FE, Alnouri MA, Mahrous NM, Joharji DG, Albogami MM, et al. Primary school teacher’s knowl-
20. Özdemir Ö. Öğrenci Hemşirelerin Epilepsiye Ilişkin Bilgi ve Tutumlarının Değerlendirmesi (Evaluation of Knowledge and Attitudes of Student Nurses Regarding Epilepsy). İstanbul Bilim Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü Yüksek Lisans Tezi, (Istanbul Bilim University Institute of Health Sciences Master’s Thesis); 2012. 21. Göktaş SB, Yıldız T, Köse S. First aid knowledge of nursing students in epileptic cases. Int J Basic Clin Med 2015;3(2). 22. Aydemir N. Developing two different measures for assessing knowledge of and attitudes toward epilepsy for the Turkish population. Epilepsy Behav 2008;12(1):84–9. 23. Yaşar H, Tekeli H, Balıbey H, Alay, S. Epilepsi hastaları ve sağlık personelinin epilepsi hastalığı hakkında bilgi ve tutumlarının değerlendirilmesi (Assesment of knowledge and attidudes of patients with epilepsy and health professionals about epilepsy disease). Epilepsi 2013;19(3):127–31. 24. Tedrus GM, Fonseca LC, Vieira AL. Knowledge and attitudes toward epilepsy amongst students in the health area: Intervention aimed at enlightenment. Arq Neuropsiquiatr 2007;65(4B):1181–5. 25. Verrotti A, D’Egidio C, Agostinelli S, Verrotti C, Pavone P. Diagnosis and management of catamenial seizures: A review. Int J Womens Health 2012;4:535–41. 26. Young GB, Derry P, Hutchinson I, John V, Matijevic S, Parrent L,
19
Epilepsi 2019;25(1):13-20
et al. An epilepsy questionnaire study of knowledge and attitudes in Canadian college students. Epilepsia 2002;43(6):652– 8. 27. Jones JE, Siddarth P, Gurbani S, Shields WD, Caplan R. Cognition, academic achievement, language, and psychopathology in pediatric chronic epilepsy: Short-term outcomes. Epilepsy Behav 2010;18(3):211–7. 28. van Rijckevorsel K. Cognitive problems related to epilepsy syndromes, especially malignant epilepsies. Seizure 2006;15(4):227–34.
20
29. Topçuoğlu OB. Türkiye’de epilepsi ve araç kullanimi (epilepsy in Turkey and driving). New Symp 2011;49(4):237–9. 30. Fernandes PT, Salgado PC, Noronha AL, Barbosa FD, Souza EA, Sander JW, et al. Prejudice towards chronic diseases: Comparison among epilepsy, AIDS and diabetes. Seizure 2007;16(4):320–3. 31. Aydemir N, Ünsal P, Özkara Ç. Epilepsisi olan bireylerin epilepsiye dair sahip oldukları tutum, bilgi ve bilgi kaynakları. (Level of knowledge about and attitude toward and sources of information about epilepsy) Epilepsi 2011;17(3):90–6.
Epilepsi 2019;25(1):21-26
DOI: 10.14744/epilepsi.2018.09327
KLİNİK ÇALIŞMA / ORIGINAL ARTICLE
Glioma Hastalarında Perioperatif Epileptik Nöbet İnsidansı Perioperative Epileptic Seizure Incidence in Glioma Patients Ali AKAY,
Dr. Ali AKAY
Sertaç İŞLEKEL
Kent Hastanesi, Nöroşirürji Kliniği, İzmir
Özet Amaç: Bu çalışmanın amacı, glial tümör tanısıyla ameliyat edilen hastalarda epileptik nöbet insidansının, ameliyat öncesi ve ameliyat sonrası dönem içinde değerlendirilmesidir. Gereç ve Yöntem: Bu çalışma, Ocak 2016–Mart 2018 arasında kliniğimizde glial tümör tanısıyla opere edilen 39 hastanın dosya ve ilk üç aylık kontrol verilerinin değerlendirilmesiyle elde edilen verilere dayalı geriye dönük klinik bir çalışmadır. Glial tümör histopatolojik alt grup, IDHmutasyon varlığı, radyolojik olarak fonksiyonel saha, derin veya kortikal yerleşim, uygulanan ameliyat yöntemi gibi değişkenlerde görülen epileptik nöbet insidansı araştırılmıştır. Bulgular: Glial tümör nedeniyle opere edilen ve çalışmaya dahil edilen 39 hasta için erkek/kadın oranı 25/14’dür. Yirmi iki hastaya epileptik nöbet sonrasında, 17 hastaya diğer şikayetler üzerine tanı araştırılarak glial tümör tanısı konmuştur. Ameliyat öncesi dönemde glial tümörlü olgularda fonksiyonel saha yerleşimi, ameliyat sonrası dönemde yüzeyel tümör yerleşimi epileptik nöbet sıklığında istatiksel olarak anlamlı yüksek bulunmuştur. Sonuç: Fonksiyonel alan, yüzeyel yerleşimli, WHO derece II, uyanık kraniotomi uygulanan glioma olgularında ameliyat sonrası nöbet insidansı azalmaktadır. Fakat ameliyat sonrası dönemde bu altgruplarda antiepileptik ilaç kullanılmasına rağmen, epileptik nöbet insidansı %27–50 aralığında değişmektedir. Anahtar sözcükler: Epileptik nöbet; gliom; izositrat dehidrogenaz mutasyon; uyanık kraniotomi.
Summary Objectives: The aim of this study was to evaluate the incidence of epileptic seizures in the perioperative period in patients who were diagnosed with a glial tumor. Methods: This was a retrospective clinical study of the hospital files of 39 patients diagnosed with glial tumors in a single clinic between January 2016 and March 2018 as well as the data of the first 3 months of postoperative control. The glial tumor histopathological subgroup, presence of an isocitrate dehydrogenase mutation, radiological treatment feasibility of the site, deep or cortical location, and operative method were analyzed in relation to the incidence of epileptic seizures. Results: Of the 39 patients included in this study, the male/female ratio was 25/14. In all, 22 patients were diagnosed with a glial tumor after an epileptic seizure and 17 patients were initially examined for other complaints and subsequently diagnosed with a glial tumor. The functional field localization of the glial tumor in the preoperative period and the superficial location in the postoperative period were found to be statistically significant regarding epileptic seizure frequency. Conclusion: Functional level, superficial localization, World Health Organization grade II, and awake craniotomy were correlated with decreased incidence of postoperative seizures in glioma cases. However, despite the postoperative use of antiepileptic drugs in these subgroups, the incidence of epileptic seizures varied between 27% and 50%. Keywords: Epileptic seizure; glioma; isocitrate dehydrogenase mutation; awake craniotomy.
© 2019 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2019 Turkish Epilepsy Society
Geliş (Submitted) : 04.06.2018 Kabul (Accepted) : 06.11.2018 İletişim (Correspondence): Dr. Ali AKAY e-posta (e-mail): dr.aliakay@gmail.com
21
Epilepsi 2019;25(1):21-26
Giriş Glioma hastalarının büyük bir kısmı hastalıkları süresince epilepsi nöbetleri ile mücadele ederler. Epileptik nöbetler, hastaların tanı araştırılmasına sebep olan ilk semptom olabileceği gibi ameliyat öncesi ve sonrasında yaşam kalitesini kötü etkilemektedir.[1] Bu sebeple; epileptik nöbetlerin, glioma tedavisi sırasında kontrol altında tutulması hedeflenir. Beyin tümörü hastalarında gelişen epileptik nöbetlerin kontrolünde; cerrahi rezeksiyon ve onkolojik tedavinin gösterdiği faydalar çalışmalarla ortaya konmuştur.[2,3] Antiepileptik ilaçların (AEİ) semptomlu olmayan glial tümörlü hastalarda kullanımı, tartışmalı olmakla birlikte; cerrahiye ve onkolojik tedaviye bağlı gelişebilecek epileptik nöbetlerin kontrolünde önemlidir. Özellikle fonksiyonel sahalara yerleşmiş gliomaların eksizyonu sırasında ve ameliyat sonrası dönemde gelişebilen epileptik nöbetler onkolojik tedavi süreçlerini de olumsuz etkilemektedir. Bu çalışmada, kliniğimizde opere edilen glioma hastalarının perioperatif dönemde; uygulanan cerrahi yöntem, radyolojik lokalizasyon, histopatolojik tanı ve genetik özellik değişkenlerine göre epileptik nöbet insidansları arasındaki farklılıkları ortaya koymak hedeflendi.
Gereç ve Yöntem Ocak 2016–Mart 2018 tarihleri arasında kliniğimizde opere edilen ve patoloji raporu glioma olarak raporlanan hastaların dosyaları taranarak, geriye dönük bir çalışma yapıldı. On sekiz yaş altı, nüks glial tümör, bilinen epilepsi tanısı olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Ameliyat sonrası dönmede Karnovski Performans Skoru 70 ve üzeri hastalar bu çalışmaya dahil edildi. Hasta dosyalarından; ameliyat öncesi, ameliyat sırasındaki (uyanık kraniotomi yöntemi ile opere edilen hasta grubunda) ve ameliyat sonrası ilk üç ay epileptik nöbet şikayetlerine ulaşıldı. Lezyonların yerleşimine göre (fonksiyonel saha/fonksiyonel olmayan saha, derin/ yüzeyel), seçilen cerrahi yöntemin, genel anestezi altında kraniotomi veya uyanık kraniotomi rezeksiyonları gibi değişkenlerin ameliyat öncesi ve sonrası dönemdeki (ilk üç ay) epileptik nöbet insidansına etkileri araştırıldı. Hastaların ameliyat öncesi manyetik rezonans görüntülerinden (MRG) lezyonların radyolojik yerleşimleri, patoloji raporlarından glial tümör altgrupları ve IDH-1 genetik mutasyonlarına ait bilgiler toplandı.
22
Hasta popülasyonunda araştırılan altgruplar içinde ameliyat öncesi ve sonrası epilepsi insidansı açısından istatiksel anlamlı farklılık ki-kare analizi (SPSS 18.0 wvet) ile belirlendi. P değeri <0.05 anlamlı kabul edildi. Uyanık kraniotomi, fonksiyonel saha yerleşimi olan olgulara uygulandı. Uyguladığımız uyanık kraniotomi yöntemi 2018 yılında Turkish Neurosurgery dergisinde yayınlanmıştır.[4] Fonksiyonel saha olarak; Broca, motor korteks, somatosensoriyel korteks, insula yerleşimleri ve bu bölgelere komşu tümör yerleşimleri kabul edildi. Uyanık kraniotomi sırasında; motor korteks stimülasyonu için 50–80 Hz, somatosensoriyel korteks için 80–90 Hz’lik, 0.5 msn bifazik dalgalar kullanıldı. Stimülasyon için bipolar elektrod kullanıldı (Ojeman kortikal stimülatör, OCS2 Integra Neurosciences, Plainsboro, NJ). Verilen elektriksel akım, 1mA ile başlanarak 0.5 mA’lik artışlarla 5 mA düzeyine kadar çıkıldı. Ameliyat öncesi epileptik nöbeti olan hastalara, ameliyat öncesi olarak AEİ’ye başlandı. Ameliyat öncesi nöbeti olmayan hastalara, AEİ verilmedi. Ameliyat sonrası ilk üç ay tüm hastalar antiepiletik ilaç kullandı. Ameliyat sonrası dönemde üç ay içinde nöbeti olmayan hastalarda, AEİ azaltılarak, kesildi. Ameliyat öncesi dönemde nöbeti olmayan fakat fonksiyonel sahaya yerleşmiş kitle için uyanık kraniotomi uygulanan hastalara, stimülasyona sekonder gelişebilecek epileptik nöbet profilaksisi için ameliyatta intravenöz 500 mg levetiresetam infüze edildi. Levetiresetam ameliyat sonrası dönemde üç ay idame olarak devam edildi.
Bulgular Otuz dokuz glial tümör tanısı alan hastaların 14’ü kadın, 25’i erkekti. Ortalama yaş 45.8 yıl, yaş aralığı 26–82 yıldır. Fonksiyonel saha dışında kitlesi olan 16 (%41) hasta genel anestezi altında kraniotomi ile opere edilmiştir. Fonksiyonel sahaya yerleşmiş tümörü olan 20 (%51.2) hasta uyanık kraniotomi ile ameliyat edilmiştir. Cerrahi eksizyon dışında derin yerleşimli üç hastaya stereotaktik biyopsi ile tanı konulmuştur. Yirmi iki hastaya epileptik nöbet sonrasında glial tümör tanısı konmuştur. Diğer 17 hastaya ise kafa içi basınç artışı sendromuna bağlı baş ağrısı, parezi, kognitif bozukluk vb semptomlar üzerine, araştırılarak tanı konmuştur. On hastada ameliyat sonrası dönemde (ilk üç ay) AEİ kullanılmasına rağmen epileptik nöbet görülmüştür. Tablo 1’de ameliyat edilen hastaların histopatolojik ve IDH1 mutasyonu varlığının altgruplarına göre dağılımı verilmiştir.
Glioma Hastalarında Perioperatif Epileptik Nöbet İnsidansı
Tablo 1. Olguların histopatolojik dağılımı
Tartışma
WHO derece 1 gliom (2) 1 glionöronal tümör (IDH-1 negatif ) 1 pilositik astrositom (IDH-1 negatif ) WHO derece 2 gliom (13) 3 astrositom (3 IDH-1 pozitif ) 3 diffüz astrositom (3 IDH-1 pozitif ) 7 oligodendrogliom (6 IDH-1 pozitif, 1 IDH-1 negatif/ 1p-19q [+]) WHO derece 3 gliom (6) 1 anaplastik gemistositik astrositom (IDH-1 negatif ) 1 anaplastik astrositom (IDH-1 negatif ) 4 anaplastik oligodendrogliom (IDH-1 pozitif ) WHO derece 4 gliom (18) 18 glioblastome multiforme (11 IDH-1 negatif [wild], 7 IDH-1 pozitif [mutant])
Amerikan Nöroloji Akademisi’nin raporuna göre epileptik nöbet öyküsü olmayan yeni tanı almış beyin tümörü hastalarına, AEİ reçete edilmesi önerilmemektedir. Ameliyat sonrasında da epileptik nöbet geçirmeyen hastalarda AEİ’lerin azaltılarak bırakılması tavsiye edilmektedir.[5] Bu konsensüs raporu farklı beyin tümörlerini içeren ve eski jenerasyon AEİ’lerin etkileri üzerine yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Yine Avrupa klavuzunda da ameliyat öncesi dönem dışında profilaksi önerilmemektedir.[6] Beyin tümörlü hastalarda ameliyat öncesi olarak reçetelenen antiepileptik profilaksinin etkinliğini araştıran son çalışmalarda, nöbet kontrolüne yönelik anlamlı bir etki saptanmamıştır.[7,8] Yine bu çalışmalarda da beyin tümörleri gruplarının hetorejen olması, yanıltıcı sonuçlara neden olmaktadır.
WHO: Dünya Sağlık Örgütü; IDH: İzositrat dehidrogenaz.
İstatiksel olarak ameliyat öncesi dönemde fonksiyonel saha yerleşimi olan gliomlarda epileptik nöbet insidansı, istatiksel olarak anlamlı (p<0.05) olarak yüksek bulunmuştur. Ameliyat sonrası dönemde yüzeyel yerleşimli tümörlerin, epileptik nöbet insidansı, istatiksel olarak anlamlı (p<0.05) olarak yüksek bulunmuştur. Değişkenlere göre olguların ameliyat öncesi ve sonrası ilk üç aylık dönemde görülen epileptik nöbet insidanslarına ait veriler ve istatiksel analizle bulunan p değerleri Tablo 2’de sunulmuştur. Uyanık kraniotomi uygulanan 20 hastanın ameliyatı sırasında üç hastada intraoperatif epileptik nöbet görüldü. İki hastada fokal, bir hastada sekonder jeneralize epileptik nöbet intraoperatif olarak görüldü. Bir hastada kortikal, iki hastada subkortikal stimülasyon sırasında nöbetler görüldü. Üç hastada da stimülasyon sırasında elektriksel akım 3mA değerinin üzerinde iken epileptik nöbetler görüldü. Cerrahi rezeksiyon oranları Glial tümör tanısıyla opere edilen hastalara ameliyat sonrası 72 saat içinde yapılan kontrol kranial MRG tetkiklerine göre 21 hastaya gross-total, 12 hastaya totale yakın, üç hastaya subtotal cerrahi rezeksiyon yapılabilmiştir. Üç hastaya ise derin yerleşimli lezyonları nedeniyle stereotaktik biyopsi ile tanı konmuştur. Gross-total rezeksiyon uygulanan 21 hastanın dördünde (%19), totale yakın rezeksiyon uygulanan 12 hastanın dördünde (%33.3), subtotal rezeksiyon uygulanan üç hastanın ikisinde (%66.6) ameliyat sonrası dönemde epileptik nöbet görülmüştür.
Glioma hastalarını içeren hasta gruplarında yapılan çalışmalarda; yavaş büyüyen düşük dereceli gliomalarda, kortikal yerleşimli tümörlerde, fronto-temporal, insüler ve multifokal yerleşimli tümörlerde, hemoraji ve ödem komponenti bulunan tümörlerde, genç hasta gruplarında nöbet riski yüksek bulunmuştur.[1,2,9–11] Rossetti ve ark.[9] yaptıkları derlemede, ameliyat sonrası bir hafta sonrasına kadar yeni jenerasyon ilaçlarla profilaksi önermekle birlikte, yüksek risk grubunda olan hastalarda onkolojik tedavi süresince, eski jenerasyon ilaçlara göre yan etki potansiyeli daha az olan AEİ’lerin kullanımını önermektedir. Bu çalışmanın sonuçlarına göre; fonksiyonel saha ve yakınında lokalize olan glial tümörlerin ameliyat öncesi epileptik nöbet semptomları %72.7 olarak fonksiyonel olmayan lokalizasyonlu tümörlere göre daha yüksek görülmüştür. Hasta popülasyonunda, radyolojik ve anatomik olarak serebral loblara göre dağılım yapılmamıştır. Çünkü glial tümörlerin bir çoğu özellikle FLAİR-T2 sekansının değerlendirilmesine göre diffüz tümörlerdir ve birçok serebral lobu aynı anda radyolojik görüntüde invaze edebilirler. Sonuçlara göre fonksiyonel sahada yerleşmiş tümörlerin cerrahi eksizyonu sonrasında ilk üç ay içinde epilepsi insidansı, ameliyat öncesi döneme göre azalarak %27.3 olarak bulunmuştur. Bu sonuçla doğru orantılı olarak uyanık kraniotomi uygulanan hastalarda, özellikle ameliyat sonrası epileptik nöbet görülme oranı azalmakla birlikte %40 oranında epileptik nöbet görülmektedir. Diğer değişkenlere incelendiğinde de; yüzeyel yerleşimli gliomlarda, IDH-1 mutasyonu pozitif olan hastalarda, WHO (World Health Organization) derece II gliomlarda ameliyat sonrasın-
23
Epilepsi 2019;25(1):21-26
Tablo 2. Değişkenler arası istatistiksel analizi gösteren p değerleri ve epileptik nöbet insidansı Toplam hasta sayısı: 39 (%100) Değişkenlerin sayısı ve yüzdeleri
Ameliyat öncesi dönemde epileptik hasta sayısı n=22 (%56.4) / epileptik olmayan hasta sayısı n=17 (%43.5)
Cinsiyet Erkek 25 (%64.1) Kadın 14 (%35.8) Lokalizasyon (fonksiyonel alan/ fonksiyonel olmayan alan) Fonksiyonel lokalizasyon 22 (%56.4) (Broca, motor korteks, somatosensoriyel korteks, insula) Fonksiyonel olmayan lokalizasyon 17 (%43.5) Lokalizasyon (derin yerleşim/yüzeyel yerleşim) Derin yerleşim 23 (%58.9) (bazal ganglia, insula) Yüzeyel yerleşim 16 (%41) (kortikal) Ameliyat yöntemi Genel anestezi altında 16 (%41) Uyanık kraniotomi 20 (%51.2) Stereotaktik biyopsi 3 (%7.6) WHO 2016 glioma sınıflaması WHO derece I gliom 2 (%5.1) Glionöronal tümör 1 (%2.5) Pilositik astrositom 1 (%2.5) WHO derece II gliom 13 (%33.3) Astrositom 3 (%7.6) Diffüz astrositom 3 (%7.6) Oligodendrogliom 7 (%17.9) WHO derece III gliom 6 (%15.3) Anaplastik gemistositik astrositom 1 (%2.5) Anaplastik astrositom 1 (%2.5) Anaplastik oligodendrogliom 4 (%10.2) WHO derece IV gliom 18 (%46.1) Glioblastome multiforme 18 (%46.1) IDH mutasyon varlığı IDH-pozitif 23 (%58.9) IDH-negatif 16 (%41)
Ameliyat sonrası ilk üç ay epileptik hasta sayısı n=10 (%25.7) / epileptik olmayan hasta sayısı n=29 (%74.3)
p=0.458 p=0.244 13 (%52) / 12 (%48) 8 (%32) /17 (%68) 9 (%64.3) / 5 (%35.7) 2 (%14.3) / 12 (%85.7) p=0.019 p=0.791 16 (%72.7) / 6 (%27.3)
6 (%27.3) / 16 (72.3)
6 (%35.3) / 11 (64.7) p=0.522 12 (%52.2) / 11 (%47.8)
4 (%23.5) / 13 (%76.5) p=0.004 2 (%8.7) / 21 (%91.3)
10 (%62.5) / 6 (%37.5) p=0.686 9 (%56.3) / 7 (%43.8) 12 (%60) / 8 (%40) 1 (%33.3) / 2 (%66.7) p=0.393 2 (%100) / 0 (%100)
8 (%50) / 8 (%50) p=0.098 2 (%12.5) / 14 (%87.5) 8 (%40) / 12 (%60) 0 (%0) / 3 (%100) p=0.125 0 (%0) / 2 (%100)
8 (%61.5) / 5 (%38.5)
6 (%46.2) / 7 (%53.8)
4 (%66.7) / 2 (%33.3)
2 (%33.3) /4 (%66.7)
8 (%44.4) / 10 (%55.6)
2 (%11.1) / 16 (%88.9)
p=0.184 15 (%65.2) / 8 (%34.8) 7 (%43.7) / 9 (%56.3)
p=0.411 7 (%30.4) / 16 (%69.6) 3 (%18.7) / 13 (%81.3)
WHO: Dünya Sağlık Örgütü; IDH: İzositrat dehidrogenaz.
da ilk üç ay içinde epileptik nöbet görülme oranı, ameliyat öncesi döneme göre yüzde olarak azalmakla birlikte yine de dikkate alınacak yüzdelerde varlığını sürdürmektedir. Bu sebeple ameliyat sonrası profilaksinin, ameliyat sonrası dönemde nöbetler kontrol altına alınana dek kullanımı önemlidir. Literatürde ise WHO derece II tümörlerde ameliyat öncesi epileptik nöbet insidansı %60–90 oranında verilmektedir.
24
Bu çalışmada ise WHO derecelerine göre tümörlerin nöbet insidansı, düşük derece gliomalarda %45.4 iken, yüksek dereceli tümörlerde de bu oran %54.5’dir. Düşük dereceli glial tümörlü olgu (15) sayısının, yüksek dereceli gliomalı olgu (24) sayısına göre azlığı, bu oransal düşüşü açıklamaktadır. Düşük dereceli gliomların, yavaş büyümesi, peritümöral infiltrasyonla nöronal değişikliklere yol açması, bu tümörlerde epileptik nöbet görülme sıklığını arttırmaktadır.[1,2,13] [2,9,12]
Glioma Hastalarında Perioperatif Epileptik Nöbet İnsidansı
WHO 2016 glial tümör sınıflamasında genetik incelemelerle IDH mutasyonları yeni sınıflamada yerini almıştır.[14] Bu çalışmada; IDH-1 mutasyonu pozitif olan tümörlerde epileptik nöbet insidansı %65.2 olarak bulunmuştur. Bu sonuç, IDH-1 mutasyonu negatif (%43.8) olan gruba göre daha yüksektir. Feyissa ve ark.[15] 2018’de yayınladıkları çalışmada; IDHmutant genotipin, IDH-wild (negatif ) genotip gliomlardan daha epileptojenik olduğunu savunmuşlardır. Literatürle uyumlu olarak; bazal ganglia ve insula yerleşimli tümörlerde ameliyat öncesi ve sonrası dönemde epileptik nöbet görülme insidansı, kortikal yerleşimli tümörlere göre daha az saptanmıştır. Bu çalışmada tümörlerin çapı veya hacimi ile epilepsi insidansı arasındaki ilişki çalışılmamıştır. Nedeni ise hastalara ait MRG’lerinin çekim merkezlerinin ve çekim kalitelerinin farklılıklar içermesidir. Fakat literatürde düşük tümör hacmi ile artan epileptik nöbet insidansı arasında ilişki kuran çalışmalar vardır.[7,16] Cerrahi rezeksiyon derecesine göre tümör rezeksiyon oranı arttıkça epileptik nöbet kontrolü de artmaktadır. Bu çalışmada; gross-total rezeksiyon ile ameliyat sonrası dönemde epileptik insidans %19 iken, subtotal rezeksiyonda bu oran %66.6’dır. Yerleşimleri nedeniyle cerrahi rezeksiyon şansı olmayan ve stereotaktik biyopsi ile tanı konulan üç hastada ameliyat sonrası dönemde nöbet görülmemesi, bu lezyonların korteksten uzak olması ve derin yerleşimli lezyonlar olmasıyla açıklanabilir. İlgili literatürde cerrahi rezeksiyon oranlarının artmasıyla, ameliyat sonrası nöbet sıklığında azalma ve ameliyat sonrası nöbet kontrolünde anlamlı bir ilişki olduğu gösterilmiştir.[17,18] Fonksiyonel sahaya yerleşmiş glial tümörlerde, uzun sağkalım ve düşük morbitide ile maksimal rezeksiyonun için altın standart yöntem uyanık kraniotomi yöntemidir. Uyanık kraniotomi sırasında kullanılan bipolar kortikal-subkortikal stimülasyonun intraoperatif epilepsiye neden olduğu bilinmektedir. Uyanık kraniotomide stimülasyona bağlı, epileptik nöbet oranı %3–20 arasında bildirilmiştir.[19–23] Bu seride üç (%15) hastada epileptik nöbet görülmüş olup nöbet sonrasında Todd parezisi gelişmiştir. Todd parezisilerinin ilk 72 saat içersinde düzeldiği görüldü. Aynı zamanda bu hastaların ameliyat sonrası yapılan MRG’lerinde T2 sekanslarında cerrahi saha etrafında ödem dikkati çekmektedir. Uyanık kraniotomi ve kortikal-subkortikal stimülasyon uygulanan hastalarda, ameliyat sonrası ilk üç ay içersindeki epileptik insidans (%40), ameliyat öncesi döneme (%60) göre azalmakla birlikte, sorun yaratmaya devam etmektedir. Genel anestezi yöntemi altında yapılan glial tümör eksizyonları sonrasında epileptik nöbet insidansı (%12.5),
ameliyat öncesi döneme (%56.3) göre belirgin azalmaktadır. Uyanık kraniotominin, fonksiyonel saha lezyonlarına uygulanması, ameliyat sonrası dönemdeki epileptik nöbet insidansının genel anestezi yöntemine göre daha yüksek olmasını açıklayabilir. İntraoperatif stimülasyonun parametre değerlerinin (akım gücü, frekans ve faz aralıklarının) ameliyat sonrası epilepsiye etkisini, gelecekte yapılacak çalışmalar ortaya koyabilir. Sonuç Ameliyat sonrası antiepileptik kullanımına rağmen; fonksiyonel, yüzeyel yerleşimli, WHO derece II, uyanık kraniotomi uygulanan gliomalarda ameliyat sonrası nöbet insidansı, ameliyat öncesine göre azalmakla birlikte %27–50 arasında devam etmektedir. Bu sebeple glioma hastalarında AEİ kullanımında, hastaya özel radyolojik ve cerrahi prosedürlere göre antiepileptik protokol oluşturulmalıdır. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Yoktur. Yazarlık Katkıları Konsept: A.A., S.İ.; Dizayn: A.A., S.İ.; Veri Toplama veya İşleme: A.A.; Analiz ve Yorumlama: A.A., S.İ.; Literatür Arama: A.A.; Yazan: A.A.
Kaynaklar 1. Englot DJ, Chang EF, Vecht CJ. Epilepsy and brain tumors. Handb Clin Neurol 2016;134:267–85. 2. Chassoux F, Landre E. Prevention and management of postoperative seizures in neurooncology. Neurochirurgie 2017;63(3):197–203. 3. Vecht CJ, Wilms EB. Seizures in low and high grade gliomas: current management and future outlook. Expert Rev Anticancer Ther 2010;10(5):663–9. 4. Akay A, Islekel S. Awake Craniotomy Procedure: Its Effects on Neurological Morbidity and Recommendations. Turk Neurosug 2018;29(2):186–92. 5. Glantz M, Cole BF, Forsyth PA, Recth LD, Wen PY, Chamberlain MC, et al. Practice parameter: Anticonvulsant prophylaxis in patients with newly diagnosed brain tumors Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000;54(10):1886–93. 6. Stupp R, Brada M, van den Bent MJ, Tonn JC, Pentheroudakis G; ESMO Guidelines Working Group. High-grade glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014;25(3):93–101. 7. Skardelly M, Rother C, Noell S, Behling F, Wuttke TV, Schitten-
25
Epilepsi 2019;25(1):21-26
helm J, et al. Predictors of preoperative and early postoperative seizures in patients with intraaxial primary and metastatic brain tumors: A retrospective observational single center study. Ann Neurol 2015;78(6):917–28.
16. Huang C, Chi XS, Hu X, Chen N, Zhou Q, Zhou D, et al. Predictors and mechanisms of epilepsy occurrence in cerebral gliomas: What to look for in clinicopathology. Exp Mol Pathol 2017;102(1):115–22.
8. Wu AS, Trinh VT, Suki D, Graham S, Forman A, Weinberg JS, et al. A prospective randomized trial of perioperative seizure prophylaxis in patients with intraparenchymal brain tumors. J Neurosurg 2013;118(4):873–83.
17. Pallud J, Audureau E, Blonski M, Sanai N, Bauchet L, Fontaine D, et al. Epileptic seizures in diffuse low-grade gliomas in adults. Brain 2014;137(2):449–62.
9. Rossetti AO, Stupp R. Epilepsy in brain tumor patients. Curr Opin Neurol 2010;23(6):603–9.
18. Englot DJ, Berger MS, Barbaro NM, Chang EF. Predictors of seizure freedom after resection of supratentorial low-grade gliomas. A review. J Neurosurg 2011;115(2):240–4.
10. Englot DJ, Berger MS, Chang EF, Garcia PA, et al. Characteristics and treatment of seizures in patients with high-grade glioma: a review. Neurosurg Clin N Am 2012;23(2):227–35.
19. Duffau H. Contribution of cortical and subcortical electrostimulation in brain glioma surgery: methodological and functional considerations. Neurophysiol Clin 2007;37:373–82.
11. Iuchi T, Hasegawa Y, Kawasaki K, Sakaida T. Epilepsy in patients with gliomas: incidence and control of seizures. J Clin Neurosci 2015;22(1):87–91.
20. Boetto J, Bertram L, Moulinié G, Herbet G, Moritz-Gasser S, Duffau H. Low Rate of Intraoperative Seizures During Awake Craniotomy in a Prospective Cohort with 374 Supratentorial Brain Lesions: Electrocorticography Is Not Mandatory. World Neurosurg 2015;84(6):1838–44.
12. Kerkhof M, Vecht CJ. Seizure characteristics and prognostic factors of gliomas. Epilepsia 2013;54(9):12–7. 13. Lee JW, Wen PY, Hurwitz S, Black P, Kesari S, Drappatz J, et al. Morphological characteristics of brain tumors causing seizures. Arch Neurol 2010;67(3):336–42. 14. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, FigarellaBranger D, Cavenee WK, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol 2016;131(6):803–20. 15. Feyissa AM, Worrell GA, Tatum WO, Mahato D, Brinkmann BH, Rosenfeld SS, et al. High-frequency oscillations in awake patients undergoing brain-tumor-related epilepsy surgery. Neurology 2018;90(13):1119–25.
26
21. Sartorius CJ, Berger MS. Rapid termination of intraoperative stimulation-evoked seizures with application of cold Ringer’s lactate to the cortex. Technical note. J Neurosurg 1998;88(2):349–51. 22. Serletis D, Bernstein M. Prospective study of awake craniotomy used rou- tinely and nonselectively for supratentorial tumors. J Neurosurg 2007;107(1):1–6. 23. Nossek E, Matot I, Shahar T, Barzilai O, Rapoport Y, Gonen T, et al. Intraoperative seizures during awake craniotomy: incidence and consequences: analysis of 477 patients. Neurosurgery 2013;73(1):135–40.
Epilepsi 2019;25(1):27-34
DOI: 10.14744/epilepsi.2018.37167
ORIGINAL ARTICLE / KLİNİK ÇALIŞMA
Epilepsy Surgery in Pediatric Patients: A Single-Center Experience Pediatrik Hastalarda Epilepsi Cerrahisi Klinik Tecrübesi Bahattin TANRIKULU,1
Uğur IŞIK,2
Memet Metin ÖZEK1
Dr. Bahattin TANRIKULU
Department of Neurosurgery, Division of Pediatric Neurosurgery, Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar University Faculty of Medicine, İstanbul, Turkey 2 Department of Pediatrics Division of Pediatric Neurology, Acıbadem University Faculty of Medicine, İstanbul, Turkey 1
Summary Objectives: Epilepsy surgery is one of the treatment options in pediatric patients with drug-resistant epilepsy. Our aim is to share demographic data, surgical outcome, possible surgical complications, and factors that affect surgical outcome in pediatric patients with drug-resistant epilepsy who were operated in our clinic. Methods: In this retrospective study, 85 patients who were operated in Acibadem Hospital Pediatric Epilepsy Surgery Clinic between years 2005 and 2017 were included. We investigated the influence of sex, age at seizure onset, side and frequency of seizures, time to surgery, type of epilepsy surgery, and histopathology on pediatric epilepsy surgery outcome. Surgical outcome was assessed by Engel classification system. Statistical analysis was performed with SPSS 20.0 software. Results: There were 56 male (66%) and 29 female (34%) participants. Median of the age of seizure onset is 2 years (1 day–15 years). Median of age at operation is 6.2 years (3 months–16 years). Median of the duration of seizure until surgery is 3.2 years (3 months–15.5 years). Median follow-up is 5.6 years (3 months–13.5 years). There were permanent motor neurological deficits in 3 patients (3.5%). The best surgical outcome was achieved in patients with resective surgeries (p<0.01). Age at seizure onset was the most important factor that influences surgical outcome in our patients (p<0.05). Conclusion: Epilepsy surgery is one of the safe and effective treatment options in pediatric patients with drug-resistant epilepsy. Keywords: Drug-resistant; epilepsy; pediatric patients; surgery.
Özet Amaç: İlaca dirençli epilepsi hastalığında epilepsi cerrahisi uygun olgularda etkili tedavi yöntemlerinden biridir. Bu çalışmadaki amacımız kliniğimizde epilepsi cerrahisi uygulanan çocukluk çağı ilaca dirençli epilepsi hastalarının demografik veri, ameliyat başarısı, olası cerrahi komplikasyonlar ve ameliyat başarısına etki eden faktörleri araştırmak ve çocukluk çağı epilepsi cerrahisi klinik tecrübemizi paylaşmaktır. Gereç ve Yöntem: Bu geriye dönük çalışmaya kliniğimizde 2005–2017 yılları arasında ilaca dirençli epilepsi nedeni ile epilepsi cerrahisi yapılan 85 çocuk hasta dahil edilmiştir. Yaş, cinsiyet, nöbetin başlama yaşı, tarafı, sıklığı, nöbet başlangıcı ile ameliyat arasındaki zaman, epilepsi cerrahisi çeşidi ve histopatoloji değişkenleri ile cerrahi başarının arasındaki ilişki araştırılmıştır. Cerrahi başarı Engel sınıflaması ile ölçeklendirilmiştir. Veriler SPSS 20.0 programı ile analiz edilmiştir. Bulgular: Araştırmaya dahi edilen hastalarının 56’sı (%66) erkek, 29’u (%34) kadındır. Nöbet başlama medyan yaşı ikidir (1 gün–15 yıl). Ameliyat zamanındaki medyan yaş 6.2’ dir (3 ay–16 yıl). Nöbet başlangıcı ile cerrahi arasında geçen medyan yıl 3.2’dir (3 ay–15.5 yıl). Medyan takip süresi 5.6 yıldır (3 ay–13.5 yıl). Hastaların üçünde (%3.5) kalıcı motor kayıp gelişmiştir. En yüksek cerrahi başarı rezektif cerrahi yapılan hastalarda izlenmiştir (p<0.01). Ameliyat sonrası cerrahi başarıyı en çok etkileyen faktör nöbet başlama yaşıdır (p<0.05). Sonuç: Epilepsi cerrahisi, doğru seçilmiş çocukluk çağı ilaca dirençli epilepsi hastalarında akılda tutulması gereken güvenli ve etkili tedavi seçeneklerinden biridir. Anahtar sözcükler: İlaca dirençli; epilepsi; pediatrik hastalar; cerrahi.
© 2019 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2019 Turkish Epilepsy Society
Submitted (Geliş) : 27.07.2018 Accepted (Kabul) : 04.09.2018 Correspondence (İletişim): Bahattin TANRIKULU, M.D. e-mail (e-posta): bahattintanrikulu@gmail.com
27
Epilepsi 2019;25(1):27-34
Introduction There are 50,000,000 people with epilepsy around the world. Median incidence of epilepsy in patients younger than 14 years of age is about 82/100,000. Nearly 60% of new cases are from developing countries including Turkey. A current number of children and adolescents with epilepsy in Europe are reaching to 1 million.[1–3] Antiepileptic drugs (AEDs) are first-line treatment options in patients with epilepsy. However, unfortunately, those drugs and ketogenic diet work only two-third of epileptic patients. Epilepsy which does not respond current AEDs is called as drug-resistant epilepsy.[4] The International League Against Epilepsy (ILEA) makes more scientific definition of drug-resistant epilepsy as “a failure of adequate trials of two tolerated, appropriately chosen, and used AED schedules (whether as monotherapy or in combination) to achieve sustained seizure freedom.”[5] Drug-resistant epilepsy has detrimental effects on developing brain during childhood in terms of mental and motor development. For this reason, there is a increasing consensus about epilepsy surgery to treat pediatric patients with drug-resistant epilepsy. In this study, we aimed to share the clinical data of 85 pediatric patients with drug-resistant epilepsy who were operated in our clinic between years 2005 and 2017 and to analyze longterm outcome of epilepsy surgery in this study group.
(3D) Turbo-FLAIR T2 with reconstructions, sagittal section 3D turbo flash T1 with reconstructions, and axial section 3D susceptibility-weighted imaging and diffusion tensor imaging tractography (Fig. 1). All patients were evaluated by a clinical pediatric psychologist working with the pediatric neurosurgery team. After all data were collected for each patient, pediatric epilepsy surgery team which includes two pediatric neurosurgeons, a pediatric epileptologist, a neuroradiologist, and a clinical pediatric psychologist discusses the patients in a conference to decide if they benefit from epilepsy surgery or not. In patients without a clear epileptic zone, additional nuclear medicine evaluations such as single-photon emission computerized tomography (SPECT) and positron-emission tomography (PET) were also performed (Fig. 2). Surgery All patients had tailored microsurgical resection of the epileptic zone and/or lesions such as tumor, cortical tuber, and in(a)
(b)
(c)
(d)
Materials and Methods In this retrospective study, we reviewed the medical data of 85 pediatric patients with drug-resistant epilepsy who were operated on at Acibadem Hospital Pediatric Epilepsy Surgery Clinic between 2005 and 2017. This study was approved by the medical ethical committee of Acibadem University Faculty of Medicine. Pre-surgical patient evaluation All drug-resistant epilepsy patients had neurological examination and at least 48-h, 21 channel video electroencephalogram (EEG) monitoring with at least 3 ictal recordings. All the patients had 3 Tesla magnetic resonance imaging (MRI) including sagittal and axial section turbo spin echo (TSE) T2-weighted imaging, coronal section fat-sat TSE T2-weighted diffusion, sagittal section three-dimensional
28
Fig. 1. (a) Three-dimensional reconstruction of cranial magnetic resonance imaging (MRI) of a patient with epilepsy and mass lesion (arrows), (b) Functional MRI of the same patient shows close proximity of mass lesion and motor cortex (arrows), (c) In another patient with drug-resistant epilepsy, two-dimensional reconstruction of cerebral cortex provides clinicians to see whole cerebral cortex in horizontal plane. Red circle indicates the region of polymicrogyria. (d) Another patient with focal cortical dysplasia. Fiber tractography shows the relationship of dysplastic cortex (arrows) with corticospinal tracts.
Epilepsy Surgery in Pediatric Patients
farct zone. We also performed multiple subpial transections (MSTs) in a few patients who have the extension of epileptic networks to the motor cortex in order not to risk the eloquent cortex. Electrocorticography (ECoG) was performed in all patients with resective surgery, during pre-resection and
post-resection period intraoperatively. We also performed invasive EEG recording with subdural grid electrodes in patients with ill-defined epileptogenic zones and in whom it is hard to decide surgical strategy besides all detailed radiological and neurophysiological investigations (Figs. 3â&#x20AC;&#x201C;7).
(a)
Post-operative follow-up Each patient stayed in pediatric neurosurgical intensive care
(b)
(a)
Fig. 2. (a) Axial T2-weighted section of a patient with drugresistant epilepsy which shows suspicious lesion on left mesial frontal lobe. (b) Positron-emission tomography (PET)-computerized tomography of the same lesion shows hypermetabolism which confirms the lesion as an epileptic focus (suspected seizure during PET scan). (a)
(b)
(c)
(d)
(b)
Fig. 4. (a) Video electroencephalogram (EEG) laboratory. (b) Continuous EEG recording in a patient who had invasive subdural grid implantation. (a)
Fig. 3. A patient with right-sided invasive subdural grid implantation surgery. (a) Subdural electrodes are directly placed on the cerebral cortex. (b) Cables of grids exit through skin edges. (c) Lateral skull X-ray shows electrodes on right hemisphere. (d) Lateral skull X-ray shows electrodes on right hemisphere with markers on them which localizes epileptic network. Pink dots designates interictal discharges, whereas dark blue circle and rectangle localize ictal discharges.
(b)
(c)
Fig. 5. (a) Axial section T2-weighted magnetic resonance imaging (MRI) of a child with drug-resistant epilepsy revealed left temporal tumor (arrow), (b) Intraoperative electrocorticography of the patient. (c) Post-operative axial section T2-weighted MRI of the patient shows complete removal of the lesion.
29
Epilepsi 2019;25(1):27-34
(a)
(b)
(a)
(c)
(d)
Fig. 7. (a) Multiple subpial transection needle. (b) A patient who had cortical dysplasia involving occipital, parietal, and frontal lobes with the involvement of the motor cortex (area between dotted lines). Arrows show borders of occipital and parietal lobectomy. Motor cortex was not resected, instead multiple subpial transections within and around the motor cortex was performed (arrowheads).
Fig. 6. (a) A tuberous sclerosis complex (TSC) patient with facial angiofibromas on the forehead (white arrows) and adenoma sebaceum on the nasal region (black arrows). (b) Axial section T2-weighted magnetic resonance imaging of the patient reveals a big left frontal cortical tuber and several small tubers on both hemispheres. (c) Intraoperative ultrasonographic appearance of the cortical tuber on left frontal region. (d) Axial section computerized tomography scan of the patient obtained just after removal of left frontal cortical tuber which was supposed to cause seizures after through epilepsy evaluation (electrocorticography). Please note hyperdense calcified subependymal nodules around lateral ventricles, which are pathognomonic for TSC patients.
unit for 24 h and 3–4 days in the patient ward afterward, depending on the clinical condition of the patient. All patients continued their AEDs with the same doses just after the surgery. Each of them was evaluated by both pediatric neurosurgeon and pediatric epileptologist every 3 months in post-operative year 1, every 6 months in post-operative year 2, and yearly thereafter. All patients had control EEG recordings starting from 3 months after the surgery. Drug dose adjustments were performed according to the EEG results by the pediatric epileptologist. Evaluation of outcome and statistical analysis Seizure outcome was evaluated according to Engel’s classification.[6] Statistical analysis was performed with SPSS 20. Variables evaluated in the statistical analysis were age, sex, age of seizure onset, side of epilepsy surgery (right-left),
30
(b)
Epilepsy surgery numbers by years
25 20 15 10 5 0 2004
2006
2008
2010
2012
2014
2016
2018
Fig. 8. Epilepsy surgery numbers by years in our clinic.
duration of epilepsy till surgery, seizure frequency, type of surgery, and histopathologic results.
Results All patients in the study group were operated only once in our institution. Patients who were previously operated in other institutions were excluded from the study. The total number of patients in the study group was 85 (56 [66%] males and 29 [34%] females). Figure 8 shows the epilepsy surgery numbers by years in our clinic. Median age at seizure onset was 2 years (1 day–15 years). Median age of patients at the time of operation was 6.2 years (3 months–16 years). Median duration of seizure (timeline between seizure onset and operation) was 3.2 years (3 months–15.5 years). All patients still had seizures despite adequate trials of two tolerated, appropriately chosen AED (whether as monotherapy or in combination).
Epilepsy Surgery in Pediatric Patients
Table 1. Demographics Total number of patients Gender Male Female Median age at seizure onset Median age at surgery Median duration of seizure Seizure frequency Daily Weekly Monthly Median follow-up Seizure frequency before surgery was daily (>30 seizures/ month) in 61 patients (72%), weekly (5–30 seizures/month) in 18 patients (21%), and monthly (1–4 seizures/month) in 6 patients (7%) (Table 1). In 82 patients (96.5%), MRI showed anatomical and structural changes. Only in 3 patients (3.5%), brain MRIs were completely normal. Since MRI evaluation was radiologist dependent and it is very hard to eliminate interobserver variability, MRI evaluations were not included in the statistical analysis in this study. In 76 patients (89.5%), routine radiological evaluation and scalp EEG recordings were satisfactory for surgical decision. 63 patients (74.2%) had resective epilepsy surgery including 31 patients with lobectomies and 32 patients with lesionectomies. Four patients with lobectomies also had additional MST during the same surgical session. Eighteen patients (21.2%) had disconnective epilepsy surgery including 11 patients with functional hemispherotomy, 5 patients with hypothalamic hamartoma (HH) disconnection, and 2 patients with callosotomy. Four patients had functional (vagal nerve stimulator implantation) epilepsy surgery. Table 2 details the surgery types. Concurrent ECoG was performed in every patient who had resective epilepsy surgery. In 9 patients (9.5%), invasive EEG recording with subdural grid electrodes was performed. Among those patients, 5 patients had subsequent unilobar resections including 2 patients with frontal lobectomy, 2 patients with temporal lobectomy, and 1 patient with occipital lobectomy, and 4 patients had multilobar (all had temporo-occipital) resections. Within functional hemispherotomy group, 4 patients had Sturge-Weber syn-
n=85 n=56 (66%) n=29 (34%) 2 years (range: 1 day–15 years) 6.2 years (range: 3 months–16 years) 3.2 years (range: 3 months–15.5 years) 61 (72%) patients 18 (21%) patients 6 (7%) patients 5.6 years (range 3 months–13.5 years) drome, 5 patients had hemispheric infarcts, and 2 patients had Rasmussen’s encephalitis. Eight patients (9.4%) had neurocutaneous syndromes, 4 patients were diagnosed with Sturge-Weber syndrome, all of whom had functional hemispherotomy, and 4 patients were diagnosed with tuberous sclerosis complex all of whom had cortical tuber excision. There were no early and late surgical complications such as epidural, subdural, intraparenchymal hematoma or surgical infections. Nine patients (11%) developed temporary motor neurological deficits such as central facial paresis, monoparesis, or hemiparesis just after the surgery. Seven of them were within resective surgery group and 2 of them were within functional hemispherotomy group. The longest period for resolution of deficits was 9 months after the surgery. Permanent motor neurological deficits occurred in 3 patients (3.5%) all in patients who had functional hemispherotomy. Indeed, all of the hemispherotomy patients had moderate hemiparesis before surgery, two of them had an increase in hemiparesis, and one patient had contralateral visual field defect. Histopathological reports were available for 61 of 85 patients. They revealed focal cortical dysplasia in 25 patients (41%), low grade tumor (including dysembryoplastic neuroepithelial tumors, ganglioglioma, and astrocytoma) in 20 patients (32.8%), HH in 7 patients (11.5%), and other pathologies such as cortical tuber, cavernoma, and pial angiomatosis in 9 patients (14.7%). Our study group has post-operative median follow-up of 5.6 years (3 months–13.5 years).
31
Epilepsi 2019;25(1):27-34
Table 2. Surgery types Resective surgery Unilobar resection, n=23 (27.1%) Temporal lobectomy, n=17 Frontal lobectomy, n=5 Occipital lobectomy, n=1 Multilobar resection, n=8 (9.4%) Lesionectomy, n=32 (37.6%) Sum, n=63 (74.1%)
Disconnective surgery
Functional surgery
Sum
Callosotomy, n=2 (2.4%)
VNS implantation, n=4 (4.7%)
Functional hemispherotomy, n=11 (12.9%) Hypothalamic hamartoma, n=5 (5.9%) n=18 (21.2%) n=4 (4.7%)
n=85 (100%)
VNS: Vagal nerve stimulator.
Table 3. Epilepsy surgery outcome according to surgery types Type of surgery
Engel classification I
II
III
Total IV
Resective surgery, n (%) Lesionectomy 23 (71.9) 5 (15.6) 3 (9.4) 1 (3.1) 32 (100) Unilobar resection 16 (69.6) 3 (13) 2 (8.7) 2 (8.7) 23 (100) Multilobar resection 3 (37.5) 2 (25) 3 (37.5) 0 (0) 8 (100) Disconnective surgery, n (%) Callosotomy 0 (0) 2 (100) 0 (0) 0 (0) 2 (100) Functional hemispherotomy 7 (63.6) 2 (18.2) 1 (9.1) 1 (9.1) 11 (100) Hypothalamic hamartoma disconnection 4 (80) 0 (0) 0 (0) 1 (20) 5 (100) Functional surgery, n (%) Vagal nerve stimulator implantation 0 (0) 0 (0) 2 (50) 2 (50) 4 (100) Total (p<0.01) Seizure outcome evaluation yielded that there were 53 patients (62.4%) with Engel class 1, 14 patients (16.5%) in Engel class 2, 11 patients (12.9%) in Engel class 3, and 7 patients (8.2%) in Engel class 4. The pediatric epileptologist discontinued all AED in 22 patients (26%) and reduced either the dose or the number of drugs in 38 patients (44.6%). Statistical analysis revealed that there is no influence of sex, histopathology, age at surgery, duration of epilepsy until surgery, side of epilepsy surgery, or seizure frequency on surgical outcome. On the other hand, resective surgery patients had the highest rate of seizure control, with lesionectomies having the best results, followed by unilobar resections (p<0.01) (Table 3). Patients who had seizures at earlier ages had poorer seizure control in comparison to the ones who had seizures at older ages (p<0.05). Pa-
Discussion Epilepsy surgery for children was accepted as an extreme procedure and reserved only for children with life-threatening and debilitating epilepsy syndromes until the mid-nineteens. [7,8] Today, this concept is totally changed because it became obvious that epilepsy within developing brain interferes with neuronal migration and neuroplasticity, results in memory, learning problems, and speech problems, and consequently results in mental motor retardation.[9â&#x20AC;&#x201C;11] Drug-resistant epilepsy patients use a combination of AEDs with high doses which may also negatively influence the metabolic functions of the growing child. Epilepsy surgery for children and adults has encouraging results today. For this reason, patients with drug-resistant epilepsy are recommended to be evaluated for epilepsy surgery regardless of their age.[12â&#x20AC;&#x201C;14]
tients who had seizures in early ages more likely to have focal cortical dysplasia in comparison to older patients (p<0.05).
32
The ILEA proposed criteria for the evaluation of pediatric epilepsy surgery candidates and structure of epilepsy
Epilepsy Surgery in Pediatric Patients
surgery units. MRI with epilepsy protocol and functional imaging, neuropsychological evaluation, interictal scalp EEG recording, video EEG recording and, in selected patients, invasive EEG recording with subdural grid electrodes are recommended. They also recommend evaluation of all pediatric surgical candidates in a multidisciplinary team including pediatric neurologist, pediatric neurosurgeon, neuroradiologist, and neuropsychologist.[12] In our clinic, we strictly follow these recommendations. Our pediatric epilepsy surgery team has all members that ILEA recommends and all patients have at least 48-h video EEG recording, 3 Tesla cranial MRI with epilepsy protocol, functional MRI, MR tractography imaging as a routine, and PETCT and ictal SPECT as needed. In our study group, patients who had seizures starting at earlier ages had poorer seizure outcomes after surgery. This result is concordant with the literature.[15,16] This supports the theory that developing brain and neural networks are more vulnerable to epileptic discharges. It is hypothesized that, if a developing neuronal network gets an impact, this may trigger the development of new abnormal neuronal networks which end up with wider epileptic networks and more intractable epilepsy.[17,18] We observed the highest seizure control rates in patients who had resective surgeries. Patients with lesionectomies had the best seizure outcome, followed by patients who had unilobar resections and multilobar resections. These findings are also concordant with the results of other studies in the literature.[15,19–21] Our study did not show any influence of sex, histopathology, age at surgery, duration of epilepsy till surgery, side of epilepsy surgery, and seizure frequency on the post-operative epilepsy outcome. There are many papers in literature about the predictors of seizure outcome, but many of them have conflicting results regarding sex, age at surgery, duration of epilepsy till surgery, side of epilepsy, and seizure frequency. Some of studies found several of these variables as predictors of post-operative epilepsy outcome in very homogeneous small cohorts, and some of them did not. For example, seizure frequency is a predictor of epilepsy outcome after surgery in temporal lobectomy patients, whereas it is not in ones with frontal lobectomy.[22] It is well accepted that patients with tumoral lesions have better post-operative seizure outcomes than patients with other pathologies.[23,24] In our study, although patients
with tumoral lesions seem to have better post-operative epilepsy outcomes in comparison to patients with other pathologies, this correlation did not reach a statistical significance. This result may be because of the small number of patient cohort. Epilepsy surgery in pediatric patients is a safe and efficient treatment with low morbidity and mortality.[22,25–27] In our study group, only three patients (3.5%) had permanent neurological deficit, all of whom after hemispherotomy surgery. There was no mortality in our study group. Although satisfactory post-operative epilepsy outcome regardless of antiepileptic treatment is the main aim of pediatric epilepsy surgery, the hope for tapering the doses or totally discontinuation of AEDs is highly encouraging. The burden of antiepileptic treatment both on the growing child’s physiology and on the economy of countries is very high.[28,29] In this study group, our epilepsy surgery team achieved total discontinuation of AEDs in 22 patients (26%), and decreased the doses of AEDs in 38 patients (44.6%). Limitations Our limitations are the small number of the study group, limited number of available neuropsychological test results, and absence of visual field examinations performed on each patient. Conclusion Epilepsy surgery is a safe and effective treatment option in patients with drug-resistant epilepsy. Patients who had resective surgery have better post-operative epilepsy outcome. Age of epilepsy onset is a good predictor of post-operative epilepsy outcome. Ethics Committee Approval This study was approved by Acıbadem University Faculty of Medicine Medical Research Ethical committee. Peer-review Externally peer-reviewed. Conflict of interest The authors declare that they have no conflict of interest. Authorship Contributions Concept: B.T., M.M.Ö.; Design: B.T., M.M.Ö.; Supervision: M.M.Ö.; Materials: B.T., M.M.Ö., U.I.; Data collection &/or processing: B.T., M.M.Ö., U.I.; Analysis and/or interpretation: B.T., M.M.Ö.; Literature search: B.T.; Writing: B.T.; Critical review: M.M.Ö.
33
Epilepsi 2019;25(1):27-34
References 1. Kubova H, Lukasiuk K, Pitkänen A. New insight on the mechanisms of epileptogenesis in the developing brain. Adv Tech Stand Neurosurg 2012;39:3–44. 2. Kotsopoulos IA, van Merode T, Kessels FG, de Krom MC, Knottnerus JA. Systematic review and meta-analysis of incidence studies of epilepsy and unprovoked seizures. Epilepsia 2002;43(11):1402–9. 3. Tonini C, Beghi E, Berg AT, Bogliun G, Giordano L, Newton RW, et al. Predictors of epilepsy surgery outcome: A meta-analysis. Epilepsy Res 2004;62(1):75–87. 4. Berg AT, Mathern GW, Bronen RA, Fulbright RK, DiMario F, Testa FM, et al. Frequency, prognosis and surgical treatment of structural abnormalities seen with magnetic resonance imaging in childhood epilepsy. Brain 2009;132(10):2785–97. 5. Kwan P, Arzimanoglou A, Berg AT, Brodie MJ, Allen Hauser W, Mathern G, et al. Definition of drug resistant epilepsy: Consensus proposal by the ad hoc task force of the ILAE commission on therapeutic strategies. Epilepsia 2010;51(6):1069–77. 6. Engel JJ, Van Ness P, Rasmussen TB, Ojemann LM. Outcome with respect to epileptic seizures. In: Engel JJ, editor. Surgical treatment of th epilepsies. New York: Raven Press; 1993. p. 609– 22. 7. Ito M, Sato K, Ohnuki A, Uto A. Sturge-weber disease: Operative indications and surgical results. Brain Dev 1990;12(5):473–7. 8. Duchowny M, Jayakar P, Resnick T, Harvey AS, Alvarez L, Dean P, et al. Epilepsy surgery in the first three years of life. Epilepsia 1998;39(7):737–43. 9. Naegele J. Epilepsy and the plastic mind. Epilepsy Curr 2009;9(6):166–9. 10. Besag FM. Childhood epilepsy in relation to mental handicap and behavioural disorders. J Child Psychol Psychiatry 2002;43(1):103–31. 11. Covanis A. Epileptic encephalopathies (including severe epilepsy syndromes). Epilepsia 2012;53(4):114–26. 12. Cross JH, Jayakar P, Nordli D, Delalande O, Duchowny M, Wieser HG, et al. Proposed criteria for referral and evaluation of children for epilepsy surgery: Recommendations of the subcommission for pediatric epilepsy surgery. Epilepsia 2006;47(6):952–9. 13. Ryvlin P, Cross JH, Rheims S. Epilepsy surgery in children and adults. Lancet Neurol 2014;13(11):1114–26. 14. Bien CG, Raabe AL, Schramm J, Becker A, Urbach H, Elger CE, et al. Trends in presurgical evaluation and surgical treatment of epilepsy at one centre from 1988-2009. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84(1):54–61. 15. Cossu M, Lo Russo G, Francione S, Mai R, Nobili L, Sartori I, et al. Epilepsy surgery in children: Results and predictors of outcome
34
on seizures. Epilepsia 2008;49(1):65–72. 16. Berg AT, Levy SR, Novotny EJ, Shinnar S. Predictors of intractable epilepsy in childhood: A case-control study. Epilepsia 1996;37(1):24–30. 17. Vasconcellos E, Wyllie E, Sullivan S, Stanford L, Bulacio J, Kotagal P, et al. Mental retardation in pediatric candidates for epilepsy surgery: The role of early seizure onset. Epilepsia 2001;42(2):268–74. 18. Feldt Muldoon S, Soltesz I, Cossart R. Spatially clustered neuronal assemblies comprise the microstructure of synchrony in chronically epileptic networks. Proc Natl Acad Sci U S A 2013;110(9):3567–72. 19. Wyllie E, Comair YG, Kotagal P, Bulacio J, Bingaman W, Ruggieri P, et al. Seizure outcome after epilepsy surgery in children and adolescents. Ann Neurol 1998;44(5):740–8. 20. Kim SK, Wang KC, Hwang YS, Kim KJ, Kim IO, Lee DS, et al. Pediatric intractable epilepsy: The role of presurgical evaluation and seizure outcome. Childs Nerv Syst 2000;16(5):278–85. 21. Jobst BC, Cascino GD. Resective epilepsy surgery for drug-resistant focal epilepsy: A review. JAMA 2015;313(3):285–93. 22. Jehi L, Yardi R, Chagin K, Tassi L, Russo GL, Worrell G, et al. Development and validation of nomograms to provide individualised predictions of seizure outcomes after epilepsy surgery: A retrospective analysis. Lancet Neurol 2015;14(3):283–90. 23. de Tisi J, Bell GS, Peacock JL, McEvoy AW, Harkness WF, Sander JW, et al. The long-term outcome of adult epilepsy surgery, patterns of seizure remission, and relapse: A cohort study. Lancet 2011;378(9800):1388–95. 24. Zaatreh MM, Firlik KS, Spencer DD, Spencer SS. Temporal lobe tumoral epilepsy: Characteristics and predictors of surgical outcome. Neurology 2003;61(5):636–41. 25. Widjaja E, Li B, Schinkel CD, Puchalski Ritchie L, Weaver J, Snead OC, et al. Cost-effectiveness of pediatric epilepsy surgery compared to medical treatment in children with intractable epilepsy. Epilepsy Res 2011;94(1-2):61–8. 26. Téllez-Zenteno JF, Dhar R, Wiebe S. Long-term seizure outcomes following epilepsy surgery: A systematic review and meta-analysis. Brain 2005;128(5):1188–98. 27. Goldring S. Pediatric epilepsy surgery. Epilepsia 1987;28(1):S82– 102. 28. Ngugi AK, Bottomley C, Kleinschmidt I, Sander JW, Newton CR. Estimation of the burden of active and life-time epilepsy: A meta-analytic approach. Epilepsia 2010;51(5):883–90. 29. Haroon A, Tripathi M, Khanam R, Vohora D. Antiepileptic drugs prescription utilization behavior and direct costs of treatment in a national hospital of india. Ann Indian Acad Neurol 2012;15(4):289–93.
DOI: 10.14744/epilepsi.2018.09821
Epilepsi 2019;25(1):35-39 OLGU SUNUMU / CASE REPORT
Nöropsikiyatrik Sistemik Lupus Eritematozus İle İlişkili Süper Refrakter Status Epileptikus: Nadir Görülen Bir Olgu Super Refractory Status Epilepticus in Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus: A Rare Case Mehmet Fatih GÖL,
Mehmet Fatih YETKİN,
Elif Gülşen KÖSE,
Dr. Mehmet Fatih GÖL
Füsun Ferda ERDOĞAN
Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Kayseri
Özet Sistemik lupus eritematozus (SLE) yaygın organ tutulumu ile giden, otoimmün bir hastalıktır. Merkezi sinir sistemi tutulumuna nöropsikiyatrik SLE (NP-SLE) adı verilmekte olup, NP-SLE’de %6.7–14.4 arasında epileptik nöbet görülmektedir. NP-SLE hastalarında epilepsinin prognozu oldukça iyidir, genellikle uzun süreli antiepileptik tedaviye ihtiyaç duyulmaz ve hastaların sadece %24’ünde politerapi gerekmektedir. Nöbetlerin yarısından azı fokal başlangıçlı nöbet şeklinde olup, nöropsikiyatrik-SLE de fokal başlangıçlı nöbete sekonder status epileptikus nadir görülmektedir. On yedi yaşında SLE tanısı konulan sağ alt ekstremitede güçsüzlük ile başvuran takiplerinde farkındalığın bozulduğu fokal başlangıçlı nöbet gözlenen, antiepileptik tedaviye rağmen nöbetleri kontrol altına alınamayan hasta, süper refrakter status epileptikusun tedavi yönetimine dikkat çekmek ve nöropsikiyatrik-SLE’ yi gözden geçirmek için sunulmuştur. Anahtar sözcükler: Fokal nöbetler; sistemik lupus eritematozus; süper refrakter status epileptikus.
Summary Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease with extensive organ involvement. Neuropsychiatric-SLE (NP-SLE) includes the involvement of the central nervous system, and has an epileptic seizure rate of 6.7% to 14.4%. The prognosis of epilepsy in NP-SLE patients is fairly good, usually long-term antiepileptic treatment is not needed and only 24% of patients require polytherapy. Less than half of seizures are focal onset seizures and focal onset seizure secondary status epilepticus is rarely seen in NP-SLE. Presently described is the case of a 17-year-old woman with focal onset seizures and impaired awareness with right lower extremity weakness who had been diagnosed with SLE and whose seizures were not controlled despite antiepileptic treatment. This report was presented to draw attention to the management of super refractory status epilepticus and to review neuropsychiatric-SLE. Key words: Focal seizures; systemic lupus erythematosus; super refractory status epilepticus.
Giriş Sistemik lupus eritematozus (SLE); renal, nörolojik, kardiyovasküler, gastrointestinal ve oftalmolojik tutulumun morbiditeden sorumlu olduğu, yaygın organ tutulumu ile giden otoimmün bir hastalıktır.[1] SLE’nin merkezi sinir sistemi (MSS) tutulumu nöropsikiyatrik (NP)-SLE olarak adlandırılmaktadır. NP-SLE’nin belirtileri içinde epileptik nöbetler de
© 2019 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2019 Turkish Epilepsy Society
yer almaktadır ve nadiren status epileptikus olarak prezentasyon gösterebilir.[2] Beş dakikadan uzun süren nöbet veya nöbetler arasında hastanın nörolojik durumunun bazal düzeye geri gelmemesi durumunda status epileptikus’tan (SE) bahsedilir. Birisi benzodiazepin grubundan olmak üzere uygun seçilen iki antiepileptik ilaca rağmen SE devam ediyor ise refrakter sta-
Geliş (Submitted) : 23.01.2018 Kabul (Accepted) : 10.09.2018 İletişim (Correspondence) : Dr. Mehmet Fatih GÖL e-posta (e-mail) : m-fatih-gol@hotmail.com
35
Epilepsi 2019;25(1):35-39
tus epileptikus (RSE) olarak adlandırılır.[3] Nöbetler, eklenen diğer antiepileptik (AE) ilaçlar ve/veya genel anestetik ajanlara karşın 24 saatten fazla süre ile devam ediyor ise süper refrakter status epileptikus (SRSE) olarak tanımlanır.[4] Bu olgu süper refrakter status epileptikusun tedavi yönetimine dikkat çekmek ve NP-SLE’yi gözden geçirmek için sunulmuştur.
Olgu Sunumu On sekiz yaşında kadın hasta birkaç gün önce başlayıp ilerleyen sol bacağında güçsüzlük şikâyeti ile acil servise başvurdu. Özgeçmişinde yedi ay önce vücudunda morarma olması üzerine başvurduğu hastanede idiyopatik trombositopenik purpura (ITP) tanısı konulduğu ve sonrasında plevral efüzyon ve artrit gelişmesi üzerine SLE tanısı konulup oral hidroksiklorokin ve prednizolon başlandığı öğrenildi. Hastanın muayenesinde sağ alt ekstremitede hipoestezi ve 2/5 kuvvet kaybı saptandı. Beyin MRG incelemesinde sol parietal bölgede parasagital alanda T2, FLAIR ve difüzyon ağırlıklı görüntülerde hiperintens, ADC görüntülerde hipointens, kontrast tutulumu göstermeyen akut infarkt ile uyumlu görünüm izlendi (Şekil 1a, b). Hastaya SLE öyküsü olmasından dolayı düşük molekül ağırlıklı heparin başlandı. Beyin manyetik rezonans (MR) anjiografi ve venografi normal sınırlardaydı. Yirmi dört saatlik Holter ekokardiyografide (EKG) aritmi saptanmadı. Plevral efüzyon öyküsü olan ve nefes darlığı tarif eden hastanın toraks bilgisayarlı tomografisi (BT) ile solunum fonksiyon testi normal sınırlarda bulundu. Hastaya servis takiplerinde sağ kolunda atmaların olduğu, başını sağa çevirdiği, farkındalığın bozulduğu fokal motor nöbeti olması üzerine intravenöz (IV) yolla 10 mg diazepam (a)
yapıldıktan sonra IV levetirasetam (LEV) 1500 mg yüklendi ve idame olarak 2000 mg/gün LEV başlandı. Sonrasında nöbetin tekrarlaması üzerine yoğun bakım şartlarında 10 mg diazepam ve 2000 mg valproik asit IV olarak yüklendi ve sürekli elektroensefalografi (EEG) ile monitorizasyonuna başlandı. EEG’de her iki frontotemporal bölgelerde keskin-yavaş dalgalardan oluşan sürekli epileptiform deşarjlar izlendi (Şekil 2a). Nöbetlerin durmaması üzerin fenitoin 1200 mg ve lakozamid 400 mg iv olarak yüklendi. Nöbetlerin tekrarlaması ve hastanın nöbet aralarında şuurunun açılmaması nedeniyle hasta elektif şartlarda entübe edildi ve mekanik ventilatöre bağlandı. Propofol infüzyonu 2 mg/kg/saat dozunda başlandı. Nöbetlerin ve EEG’de epileptiform deşarjların devam etmesi üzerine propofol dozu 3 mg/kg/saat dozuna çıkıldı. Topiramat 600 mg nazogastrik sonda yolu ile yüklendi. Topiramat 600 mg/gün ve valproik asit 2000 mg/gün tedavilerine devam edildi. Klobazam 3x20 mg başlandı. Nöbetlerin devam etmesi nedeniyle 1000 mg metilprednizolon IV yolla yedi gün süre ile verildi ve tedaviye hidroksiklorokin eklendi. Propofol infüzyon dozu 4 mg/ kg/saate çıkıldı ve midazolam başlandı. Nöbetlerin halen devam etmesi üzerine midazolam dozu 0.5 mg/kg/saat’e çıkarıldı ve karbamazepin 1200 mg başlandı. Bu tedavi ile nöbet kontrolü sağlandı, EEG’de ise epileptik deşarjlarda baskılanma izlendi (Şekil 2b). Nöbet kontrolü sağlandığı için sırasıyla ve yavaş bir şekilde propofol ve midazolam kesildi. Hastanın ateşi çıkması üzerine beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesi yapıldı, BOS mikroskobik incelemesi ve kültürü normal saptandı. Hastaya idrar yolu enfeksiyonu nedeniyle antibiyoterapi başlandı. Takiplerinde kademeli olarak mekanik ventilatörden ayrıldı. Nöbet (b)
Şekil 1. (a, b) Beyin MR incelemesinde sol parietal bölgede parasagittal alanda T2, FLAIR ve difüzyon ağırlıklı görüntülerde hiperintens, ADC görüntülerde hipointens, kontrast tutulum göstermeyen akut infarkt ile uyumlu görünüm izlenmektedir.
36
NP-SLE ile İlişkili Süper Refrakter Status Epileptikus
(a)
(b)
Şekil 2. (a) Elektroensefalografide her iki frontotemporal bölgelerde keskin-yavaş dalgalardan oluşan sürekli epileptiform deşarjlar izlenmektedir. (b) Elektroensefalografide epileptiform deşarjların baskılandığı izlenmektedir.
rekürrensi olmaması üzerine klobazam ve topiramat tedavisi kademeli olarak kesildi. Antinükleer antikor (ANA) ve antifosfolipid antikoru pozitif saptanan hastaya enfeksiyon tedavisini takiben NP-SLE tanısıyla oral prednisolon 16 mg/ gün ve azotiopürin 150 mg/gün başlandı. Nöbet rekürrensi olmayan hastanın kontrol MRG’de lezyonlarında ve muayene bulgularında kısmi düzelme izlendi.
Tartışma Olgumuz, SLE ile ilişkili bildirilen ilk SRSE olgusudur. SLE hastalarının yaklaşık %14–57’sinde MSS tutulumu mevcuttur.[5] MSS tutulumuna ait bulgular çoğu hastada ilk yıllarda ortaya çıkmaktadır. Baş ağrısı ve psikiyatrik belirtiler en sık izlenen nörolojik yakınmalardır.[5] SLE’de izlenen nöropsikiyatrik belirtiler aseptik menenjitten miyastenia gravise kadar değişen geniş bir yelpaze içerisinde bulunurlar.[6] Anti-nöronal antikorların pozitifliği nörolojik tutulumu olan hastalarda nörolojik tutulumu olmayan SLE hastalarından iki kat daha fazladır.[7] MSS’de ana eksitatör rol üstlenen glutamatın, ortamda fazla miktarda bulunmasının eksitotoksisite ile hücre hasarına yol açtığı bilinmektedir. AntiNMDANR2A/B antikorunun glutamaterjik reseptörlerden zengin olan hipokampal nöronlarda disfonksiyona neden olmasının altında yatan sebep bu olabilir.[8] Bizim olgumuzda da dirençli nöbetlerin ortaya çıkmasının sebebi anti-nöronal antikor pozitifliği olabilir. Nöropsikiyatrik-SLE’li bireylerde aseptik menenjit ve vaskülite sekonder iskemik ve demiyelinizan değişiklikler izlenebilir. Beyinde yapısal lezyonu olan hastalarda parenkimal iritasyon zemininde semptomatik epilepsi ortaya çıkabilmekle birlikte, lezyon olmadan da nöbet izlenebilir.[9] Olgumuzda beyin MRG incelemesinde, nöbet tipi ve EEG’deki
odak ile uyumlu olacak şekilde, sol pariyetal bölgede parasagittal alanda akut arteryal infarkt ile uyumlu görünüm mevcuttu. Sistemik lupus eritematozus hastalarında epileptik nöbetler hastaların %6.7–14.4’ünde, hastalığın ilk yıllarında ortaya çıkmaktadır.[10] Bir çalışmada SLE’nin epilepsi insidansını, genç nüfusta daha belirgin olmak üzere yaklaşık 2.9 kat arttırdığı gösterilmiştir.[8] Bizim olgumuzun da yeni tanı almış olması literatür ile uyumludur. Yüz kırk iki hastanın değerlendirildiği bir çalışmada hastaların eski sınıflamaya göre, görülme sıklığı açısından sırasıyla tonik-klonik, kompleks parsiyel, basit parsiyel, sekonder tonik-klonik nöbet geçirdiği bildirilmiştir. Yaklaşık hastaların yarısında, genellikle ilk yıl içinde (%85 hastada) nöbet tekrarlamış olup ve serebrovasküler hastalığı olan veya parsiyel nöbeti olan hastalar, bu nöbet rekürrensi olan hastaların çoğunluğunu oluşturmuştur.[11] Epileptik NP-SLE’li hastaların çoğunda EEG normal olarak izlenir. Anormal olan hastalarda da sıklıkla asimetrik serebral aktivite, yaygın organizasyon bozukluğu gibi nonspesifik bulgular izlenmektedir.[12] Anti-fosfolipid antikoru pozitif olan hastaların EEG’lerinin patolojik olma ihtimali daha fazladır.[13] Anti-fosfolipid antikoru pozitif olan olgumuzun EEG monitörizasyonunda her iki frontotemporal bölgelerde keskin-yavaş dalgalardan oluşan sürekli epileptiform deşarjlar izlendi. Nöropsikiyatrik-SLE‘nin tedavisinde yüksek doz metilprednizolon kullanılmaktadır. Pulse steroid tedavisi sonrası remisyona giren hastalarda relapsların önlenmesi için mutlaka immünsupresan tedaviler uygulanmalıdır. Bu tedaviler içinde en sık kullanılanı aylık intravenöz siklofosfamid’dir.[8]
37
Epilepsi 2019;25(1):35-39
Siklofosfamid tedavisi sonrası hastaların bir oral immünsupresan ile tedavileri düzenlenmelidir. Olgu bazında SLE tedavisinde rituksimab kullanımı etkin olarak gösterilse bile, oral immünsupresanlar olarak azatioprin ve mikofenolat mofetil sıklıkla tercih edilir. Nörolojik tutulumlu SLE hastalarına en az beş yıl immünsupresan tedavi önerilmektedir.[8] Etki mekanizması net olarak bilinmese de birçok çalışmada antimalaryal ilaçların SLE’li hastalarda kısa ve uzun vadede nöbetler üzerine olumlu etkisini göstermiştir.[14,15] Olgumuzda pulse steroid tedavisi ile remisyon sağladıktan sonra hidroksiklorokin ile birlikte oral prednisolon 16 mg/gün ve azotiopürin 150 mg/gün başlandı. Nöbet kontrolünün sağlanmasında antiepileptik ilaçlar ve genel anestetik ajanlar ile yüksek doz steroid ve hidroksiklorokinin de etkisi olduğu düşünülmektedir. Nöropsikiyatrik-SLE’ de epilepsi genellikle selim seyirlidir ve çoğunlukla uzun süreli antiepileptik tedavi gerekmez. [14] Epileptik hastaların %24 gibi küçük bir kısmında politerapi gerekmesine karşın,[16] nadiren status epileptikus gibi ağır kliniklerle prezentasyon görülebilir.[2] Bizim olgumuzda farkındalığın bozulduğu fokal motor nöbetler antiepileptik tedaviye rağmen devam etmiş, hastamız süper refrakter status epileptikus tanısıyla nöroloji yoğun bakım ünitesinde takip edilmişti. Status epileptikus süresi uzadıkça tedaviye direnç, morbidite ve mortalite artar.[17] Refrakter status epileptikus tedavisinde verilecek genel anestetik ajanların GABA-A reseptörleri üzerinden etki etmeleri önemlidir.[18] Steroidler özellikle ilk hafta içinde verildiğinde SE sırasında ortaya çıkan enflamatuvar kaskadı baskılar.[19] Refrakter status epileptikus tedavisinde midazolam 0.2 mg/kg yükleme dozunun ardından 0.2–0.6 mg/kg/saat idame dozunda verilebilirken, propofol ise 2 mg/kg yükleme dozunun ardından 2–5 mg/kg/saat (maksimum 10 mg/kg/saat) idame dozunda verilebilir. Propofol ve midazolam dışında barbitüratlar ve ketamin de tedavide kullanılabilir. Propofol infüzyon sendromundan korunmak için propofol dozununun 5 mg/ kg/saat’ten daha az verilmesi ve propofol doz artışından ziyade tedaviye midazolam eklenmesi önerilmektedir.[20] Olgumuzda tek başına propofol infüzyonu ile nöbetler devam ettiği için, midazolam ve yedi gün boyunca pulse steroid tedavi uygulanarak nöbet kontrolü sağlandı.
olarak intravenöz yüksek doz steroid ve antimalaryal ilaçların nöbet kontrolüne katkı sağlayabileceği akılda tutulmalıdır. Hasta Onayı Hastalardan bilgilendirilmiş onam alındı. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Yoktur. Yazarlık Katkıları Konsept: M.F.G., F.F.E.; Hasta Takibi: M.F.G., F.F.E., M.F.Y., E.G.K.; Veri toplama: M.F.G., M.F.Y., E.G.K.; Literatür Tarama: M.F.G.; Yorumlama: M.F.G., F.F.E., M.F.Y., E.G.K.; Yazan: M.F.G.
Kaynaklar 1. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40(9):1725. 2. Benavente E, Paira S, Roverano S, Saredo G. Encephalitis and status epilepticus in a patient with systemic lupus erythematosus. [Article in English, Spanish]. Reumatol Clin 2013;9(2):123– 7. 3. Hocker S, Tatum WO, LaRoche S, Freeman WD. Refractory and super-refractory status epilepticus--an update. Curr Neurol Neurosci Rep 2014;14(6):452. 4. Holtkamp M. Treatment strategies for refractory status epilepticus. Curr Opin Crit Care 2011;17(2):94–100. 5. Xuan Z, Yi D, Fu-Lin T, Fen-Chun Z. Central Nervous System Involvement in Systemic Lupus Erythematosus in a HospitalBased Study of 171 Cases The Possible Therapeutic Role of Intrathecal Therapy. J Clin Rheumatol 1999;5(6):314–9. 6. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum 1999;42(4):599–608. 7. Kang E, Shen G, Morris R, Metzger A, Lee E, Lee Y, et al. Flow cytometric assessment of anti-neuronal antibodies in central nervous system involvement of systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. Lupus 2008;17(1):21–5. 8. Kürtüncü M, Altunrende B, Akman Demir G. Autoimmune Diseases Associated with Epilepsy. Journal of the Turkish Chapter of International League Against Epilepsy 2016;22(Suppl 1):53–66. 9. Pan M, Tang H, Zhu H, Dong J, Gill J, Zheng J. Partial epilepsy as
Sonuç olarak NP-SLE, SRSE gibi yönetimi zor bir klinikle karşımıza çıkabilir. Zamanında ve doğru müdahale mortalitenin azaltılmasında önemli rol oynar. NP-SLE ile ilişkili dirençli nöbetlerin yönetiminde status epileptikus protokolüne ek
38
an initial manifestation in bullous systemic lupus erythematosus. Lupus 2011;20(8):886–90. 10. Honczarenko K, Budzianowska A, Ostanek L. Neurological syndromes in systemic lupus erythematosus and their associ-
NP-SLE ile İlişkili Süper Refrakter Status Epileptikus
ation with antiphospholipid syndrome. Neurol Neurochir Pol 2008;42(6):513–7. 11. González-Duarte A, Cantú-Brito CG, Ruano-Calderón L, GarcíaRamos G. Clinical description of seizures in patients with systemic lupus erythematosus. Eur Neurol 2008;59(6):320–3. 12. Vieira-Karuta SC, Silva ICB, Liberalesso PBN, Bandeira M, Janz Jr L, Löhr Jr A. Epileptic seizures and EEG features in juvenile systemic lupus erythematosus. Arq Neuropsiquiat 2008;66(3A):468–70. 13. Lampropoulos CE, Koutroumanidis M, Reynolds PP, Manidakis I, Hughes GR, D’cruz DP. Electroencephalography in the assess-
15. Andrade RM, Alarcón GS, Gonzalez LA, Fernandez M, Apte M, Vila LM, et al. Seizures in patients with systemic lupus erythematosus: data from LUMINA, a multiethnic cohort (LUMINA LIV). Ann Rheum Dis 2008;67(6):829–34. 16. Antonov D, Kazandjieva J, Etugov D, Gospodinov D, Tsankov N. Drug-induced lupus erythematosus. Clin Dermatol 2004;22(2):157–66. 17. Agan K, Afsar N, Midi I, Us O, Aktan S, Aykut-Bingol C. Predictors of refractoriness in a Turkish status epilepticus data bank. Epilepsy Behav 2009;14(4):651–4.
ment of neuropsychiatric manifestations in antiphospholipid
18. Rossetti AO, Lowenstein DH. Management of refractory status
syndrome and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum
epilepticus in adults: still more questions than answers. Lancet
2005;52(3):841–6. 14. Hanly JG, Urowitz MB, Su L, Gordon C, Bae S-C, Sanchez-Guerrero J, et al. Seizure disorders in systemic lupus erythematosus results from an international, prospective, inception cohort study. Ann Rheum Dis 2012;71(9):1502–9.
Neurol 2011;10(10):922–30. 19. Davis R, Dalmau J. Autoimmunity, seizures, and status epilepticus. Epilepsia 2013;54(Suppl 6):46–9. 20. Ağan Yıldırım K, Sünter G. Refrakter Status Epileptikus. Turkiye Klinikleri J Neurol-Special Topics 2016;9(3):102–7.
39
Epilepsi 2019;25(1):40-44
DOI: 10.14744/epilepsi.2018.30092
OLGU SUNUMU / CASE REPORT
Lakozamid Tedavisine Yanıtlı Frontotemporal Demansa Bağlı Epilepsia Parsiyalis Kontinua Olgusu A Case of Frontotemporal Dementia with Epilepsia Partialis Continua Responding to Lacosamide Treatment Yasemin DİNÇ,1 1 2
Dr. Yasemin DİNÇ
Gönül ÇELİK AKDAĞ2
Bilecik Devlet Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Bilecik Dumlupınar Üniversitesi Kütahya Evliya Çelebi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Nöroloji Kliniği, Kütahya
Özet Frontotemporal lob dejenerasyonu sendromlarında nöbetler hem klinik fenotip hem de nöropatolojiye göre heterojen bir grup bozukluğu kapsamaktadır. Her ne kadar frontotemporal lob dejenerasyonu sendromlarında elektroensefalografi anormal olsa da, epileptik nöbetler nadiren rapor edilmiştir. Demans patogenezinin daha iyi anlaşılması, epileptogenezin mekanizmalarına ışık tutabilir ve nöbet tedavisine daha rasyonel yaklaşımları kolaylaştırabilir. Demans sendromlarında nöbetlerin tedavisi halen ampiriktir. Epilepsia parsiyalis kontinua “devamlı olan” bir nöbet tipi olarak 2001 ILAE sınıflamasında yer almaktadır. 2017 ILAE sınıflamasına göre hastamızın nöbeti fokal başlangıçlı, bilincin korunduğu, fokal motor klonik nöbet olarak tanımlanmıştır. Yeni başlayan Epilepsia parsiyalis kontinua progresif hastalığın genelde kötü habercisidir. Ayrıca altta yatan sebebe bakılmaksızın kombine yüksek doz antiepileptiklere yanıt vermemesi Epilepsia parsiyalis kontinuanın kötü prognostik özelliğidir. Anahtar sözcükler: Epilepsia parsiyalis kontinua; frontotemporal lobar dejenerasyon; lakozamid.
Summary Seizures may occur in frontotemporal lobar degeneration syndromes as an element of a heterogeneous group of disorders, according to both clinical phenotype and neuropathology. Although electroencephalography results are abnormal in frontotemporal lobar degeneration syndromes, epileptic seizures are rarely reported. A better understanding of the pathogenesis of dementia may shed light on the mechanisms of epileptogenesis and may facilitate more rational approaches to seizure treatment. The treatment of seizures in dementia syndromes is still empiric. Epilepsia partialis continua (EPC) is included in the 2001 International League Against Epilepsy (ILAE) classification as a continuous type of seizure. According to the 2017 ILAE classification, the present patient’s seizure was defined as a focal onset, preserved consciousness, focal motor, clonic seizure. The onset of epilepsia partialis continua is usually a bad predictor of progressive disease. Furthermore, there is often a failure to respond to combined high dose antiepileptics, regardless of the underlying cause. Key words: epilepsia partialis continua; frontotemporal lobar degeneration; lacosamide.
Giriş Frontotemporal lobar dejenerasyon (FTLD) davranış değisiklikleri ya da progresif dil bozukluğunun ana klinik tablo olduğu; frontal lob, anterior temporal lob ya da her iki bölgenin fokal atrofisine neden olan bir klinik sendromdur.[1]
© 2019 Türk Epilepsi ile Savaş Derneği © 2019 Turkish Epilepsy Society
40
FTLD’lerde nöbetler hem klinik fenotip, hem de nöropatolojiye göre heterojen bir grup bozukluğu kapsamaktadır.[2–5] FTLD’lerde her ne kadar elektroensefalografi (EEG) anormal olsa da, epileptik nöbetler nadiren rapor edilmiştir.[6] Epilepsia parsiyalis kontinua (EPC) bilincin korunduğu, vücudun tek tarafına lokalize parsiyel motor nöbetlerdir. Kasılmalar Geliş (Submitted) : 23.09.2017 Kabul (Accepted) : 06.07.2018 İletişim (Correspondence) : Dr. Yasemin DİNÇ e-posta (e-mail) : yaseminden87@hotmail.com
Lakozamid Tedavisine Yanıtlı Frontotemporal Demansa Bağlı Epilepsia Parsiyalis Kontinua Olgusu
klonik şekilde, regüler veya irregüler olabilir ve saatlerce, günlerce hatta haftalarca devam edebilir. EPC yetişkinlerde beyin dokusunun vasküler hastalıkları, tümörleri, enfeksiyonları ile metabolik bozukluklar gibi çeşitli etiyolojik nedenlere bağlı olarak gelişir.[7] Biz FTLD’li bir hastada tedaviye dirençli EPC olgusunu literatür eşliğinde sunmayı planladık.
Olgu Sunumu Elli yaşında kadın hasta sol kol ve bacakta klonik atımlar olması nedeniyle acil servise başvurdu. Klonik atımların üç saat önce başladığı daha önce benzer yakınmasının olmadığı öğrenildi. Özgeçmişinde; üç yıl önce dikkatini sürdürememe, apatik görünme, toplumsal ilişkilerde içe kapanıklık ve konuşma bozukluğu nedeniyle nöroloji bölümüne başvurduğu öğrenildi. Öyküsünde; konuşmada bozukluğun giderek artması, isimlendirmenin bozulması sonrasında kekeleyerek konuşması nedeniyle memur olarak çalıştığı bankadan malulen emekli olduğu öğrenildi. Hastanın iştah artışı, çok fazla şekerleme ve tatlı yeme isteği gibi yeme davranışlarında da değişiklik nedeniyle kilo aldığı öğrenilmişti. Yapılan incelemelerinde; nöropsikolojik test bataryasında dikkat, lisan ve yürütücü işlev kaybının yanı sıra çelinebilirlik, uygunsuz otomotik yanıtı baskılayamama, enterferansa yatkınlık gibi dikkat matriksi bozuklukları mevcutken epizodik bellek bozukluğunun ve görsel mekânsal yeti kaybının olmadığı, antegrad belleğin korunduğu, bellek bozukluğunun hipokampal bellek bozukluğundan daha çok frontal subkortikal tip bellek bozukluğu olduğu izlenmişti. Beyin manyetik rezonans görüntülemesinde (MR) T1 ve T2 sekansında solda daha belirgin frontotemporal atrofisi mevcuttu, beyin pozitron emisyon tomografisisi (PET) normal olarak değerlendirilen hasta FTLD tanısı ile takibe alınmıştı (Şekil 1). Acil servise başvurusundan önce oryantasyonun ve kooperasyonun kısıtlı olduğu, tutuk konuştuğu, mobilize olabildiği ancak özbakımında ailesinin yardımcı olduğu öğrenildi. Muayenesinde; ateşi yoktu, kısmen koopere ve oryante idi. Ense sertliği, meningeal irritasyon bulgusu saptanmadı. Konuşma dizartrik ve tutuktu. Sol üst ve alt ekstremitede sürekli klonik atım mevcuttu. Kan incelemeleri (hemogram, biyokimya, C-reaktif protein) normal olarak sonuçlandı. Beyin tomografisinde frontotemporal atrofi dışında herhangi bir özellik saptanmadı. Lomber ponksiyon yapıldı, beyin omurilik sıvısı (BOS) biyokimyası normal olarak değerlendirildi. Hücre ve mikroorganizma saptanmadı. BOS kültüründe üreme olmadı. Diazepam 10 mg intravenöz (IV) uygulandı. Fenitoin 20 mg/kg IV yükleme yapıldı. EEG’sinde sağ frontosantral bölgede 3–4 Hz senkron diken dalgalar varlığı ile sol
Şekil 1. Beyin manyetik rezonans görüntülemesinde T1 ve T2 sekansında solda daha belirgin frontotemporal atrofi.
hemisfer bölgelerinde 5–6 Hz teta frekansında zemin ritmi izlendi. Levatiresetam 2000 mg IV yükleme yapılarak 2x1000 mg idame dozuna geçildi. Fokal atımlarının devam etmesi üzerine 0.1–0.3 mg/kg midazolam yüklemesi yapılarak, infüzyona geçildi. 24 saat süreli infüzyon sonrası fokal atımları kaybolan hastanın midozalam tedavisi kesilince nöbeti tekrar başladı. Levatiresetam 3000 mg/gün dozuna çıkıldı. Nöbetleri zaman zaman duran hastanın tedavisine karbamazepin 400 mg/gün başlanarak, klinik takibine göre 1200 mg/gün dozuna çıkıldı. Hasta levetirasetam 3000 mg/gün, karbamazepin 1200 mg/gün tedavisi altında nöbeti tekrarlamadı. Nörodejeneratif sürece bağlı epilepsi düşünülerek taburcu edildi. Ancak 10 gün sonra tekrar sol kolda klonik atımlar gelişmesi nedeniyle acil servise başvuran hastanın incelemeleri (hemogram, biyokimya, beyin MR, BOS incele-
41
Epilepsi 2019;25(1):40-44
meleri) tekrarlandı, özellik saptanmadı. Diazepam yüklemesi ile nöbeti kısmen kontrol altına alındı. Hastaya topiramat 100 mg/gün başlanarak, kademeli doz artışı yapıldı. Fokal atımları devam etmesi üzerine lakozamid 200 mg yüklenerek kademeli olarak 300 mg/gün dozuna çıkıldı. Fokal atımları kaybolan hastanın topiramat tedavisi kesildi. Lakozamid 300 mg/gün, levetirasetam 3000 mg/gün, karbamazepin 1200 mg/gün tedavisi altında nöbeti tekrarlamadı. Hasta bir yıldır nöbetsiz olarak izleniyor.
Tartışma Demans sendromlarında nöbetlerin klinik gözlemi uzun süredir yapılmasına rağmen, bununla ilgili çok az sistematik çalışma yapılmıştır. Demansta nöbet patogenezi belirsiz olup muhtemelen işlevsel protein metabolizması, nöronal yapısal değişiklikler ve eş zamanlı serebrovasküler hastalık sonucunda neokortikal ve hipokampal aşırı uyarılma ve senkronize aktivite ile ilişkili olabilir. Demans patogenezinin daha iyi anlaşılması, epileptogenezin mekanizmalarına ışık tutabilir ve nöbet tedavisine daha rasyonel yaklaşımları getirebilir. Demans sendromlarında nöbetlerin tedavisi halen ampiriktir.[8] Epileptik nöbetler FTLD’lerin tanısal kriterlerinde ya da dışlama kriterlerinde yer almamaktadır. Özellikle bu popülasyonda epilepsi insidansını inceleyen bir çalışma bulunmamaktadır. FTLD alt grupları; semantik demans, primer akıcı olmayan afazi epilepsi ile spesifik bir bağlantı göstermemektedir.[9] Epilepsi klasik profilin bir parçası değildir.[10] Epilepsia parsiyalis kontinua ilk kez Aleksei Yakovlevich Kozhevnikov (1836–1902) tarafından “kortikal epilepsinin özel bir formu” olarak 1894’te tarif edilmiştir. Thomas ve ark. EPC’yi vücudun sınırlı bir kısmını etkileyen en az bir saat süren ve 10 saniyeden uzun olmayan aralıklarla tekrarlayan düzenli veya düzensiz kas seyirmeleri olarak tarif etmiştir. [11] Obeso ve ark., EPC’yi serebral kortikal orijinli, spontan düzenli veya düzensiz, bazen aksiyon veya duyusal uyaran ile tetiklenebilen, vücudun bir bölgesine sınırlı saatler, günler veya haftalarca sürebilen klonik seyirmeler olarak tarif etmiştir.[12] Cockerell ve ark., kısaca “devamlı, kortikal orjinli kas seyirmeleri” olarak tanımlamıştır.[13] EPC “devamlı olan” bir nöbet tipi olarak 2001 ILAE sınıflamasında yer almaktadır.[14] 2017 ILAE sınıflamasına göre hastamızın nöbeti fokal başlangıçlı, bilincin korunduğu, fokal motor klonik nöbettir.[15] İskemik inme, intraserebral ven trombozu gibi vaskuler hastalıklar (%24–28), neoplazmlar (%5–16), mitokondriyel hastalıklar, diabetik nonketotik hiperosmolar koma gibi metabolik hastalıklar (%6–14) EPC’nin sebebleri
42
arasındadır. EPC’li hastaların %18–28’inde sebep saptanmayabilir.[16–19] Nörodejeneratif hastalıklarda EPC nadiren rapor edilmiştir. FTLD’de bilindiği kadarıyla rapor edilmemiştir. Bazı yazarlar EPC’ yi nörodejeneratif hastalıklardan Creutzfeld jakop sendromunda gözlemlemişlerdir.[20] EPC’nin net kortikal kökeni, insanlarda klinik, elektrofizyolojik ve nörocerrahi kanıtlarla desteklenmektedir. Neokorteks muhtemelen yanıtların tam olarak lokalize tutulması için tasarlanmış güçlü yanal inhibisyona sahiptir. EPC’nin kasların küçük bir grubuna ve küçük bir korteks alanına tam olarak yerleştiği halde uzun bir süre devam edebilmesinin nedeni bu olabilir. Sinaptik mekanizmalar sadece status epileptikusta çalışılmıştır; EPC’de çalışılmamıştır. Farmakolojik ve cerrahi tedavide ilerlemeye rağmen epilepside nöbet oluşum mekanizmaları hakkında bilinenler azdır.[21,22] Refrakter status epileptikusun gamma-aminobutirik asit (GABA)’erjik inhibisyonun başarısızlığıyla başlayıp eksitatör, özellikle N-metil-D-aspartat (NMDA) sinapslarının yaygın potensiyasyonu ile devam ettiği bildirilmektedir. Bu nedenle, refrakter status epileptikus, NMDA antagonistleri dışındaki tüm ajanlara dirençli olduğu bilinmektedir. Yazarlar EPC’de de benzer bir mekanizma üzerine spekülasyon yapmaktadırlar, burada odağın; glutamat reseptörlerinin uzun vadeli potensiyasyonu ve GABA‘erjik inhibisyon çevrede korunduğu, GABA reseptörlerinin desensitizasyonuyla karakterize edildiğini bildirmektedirler.[23] Glutamat beyindeki en önemli eksitatör nörotransmitterlerdendir. İyonotropik glutamat reseptörleri eksitatatör transmisyonu yönetir. Yüksek düzeydeki glutaminerjik eksitasyon yenidoğan beynin hızlıca gelişmesini sağlar. Ancak kognitif yıkımla giden yaşa özgü nöbetlere yatkınlık sağlar. Eksitotoksisiteye neden olarak NMDA reseptörünün fazla aktivite göstermesi epilepsi, demans gibi hastalıklara yol açabilir.[24] Hücreler arası GAP juctionlarda elektirik sinyalleri dahil küçük moleküllerin geçişi sağlanır ve böylelikle nöronal senkronizasyon için zemin hazırlanır. Invitro olarak bu bölgelerin bloke edilmesi ve güçlendirilmesi epileptiform senkronizasyonu azaltır veya güçlendirebilir. Bu görüşü destekleyenlere göre ^^connexin 43 Mrna^^ insan epileptik dokusunda yüksek bulunmuştur. Connexinler gap juctionların yapısal proteinleridir. Gap juction fonksiyonlarının neokortikal ara nöron aktiviteleri ile senkron olabildiği de gösterilmiştir.[25] Hastamızda nörodejenerasyona bağlı glumat eksitoksisitesi ile nöbetin başladığını, yine nörodejenerasyona bağlı gap juctionlarda ki azalma, senkronize olamama ve inhibitör mekanizmaların yetersizliği nedeniyle dirençli hale geldiği düşünülmüştür. Yeni başlayan EPC progresif nörolojik
Lakozamid Tedavisine Yanıtlı Frontotemporal Demansa Bağlı Epilepsia Parsiyalis Kontinua Olgusu
hastalığın genelde kötü habercisidir.[16] Ayrıca EPC’nin; etiyolojik nedene bakılmaksızın kombine yüksek doz antiepileptiklerle kontrol altına alınması kötü prognoz belirtecidir. [16,17] Hastamızda levatiresetam, fenitoin, karbamazepin ve topiramat tedavisine tam yanıt alınamadığı, lakozomid eklemesi ile EPC durduğu ve tekrarlamadığı görülmüştür.
Kaynaklar
Lakazomid hipersensensitif nöronal membran stabilizasyonu ile sonuçlanan yavaş inaktivasyonu arttırır. Böylece fizyolojik nöronal uyarılabilirlik üzerine etki etmeden nöronal ateşlemede inhibisyona yol açar. Lakozamid ayrıca esas olarak santral sinir siteminde eksprese olan bir fosfoprotein olan collapsing response mediatör protein-2 (CRMP2)‘ye bağlanır. CRMP-2’nin inhibisyonu muhtemelen epileptogenezde nöronal farklılaşma ve ağ oluşturma ile aksonal büyümesinin kontrolünde rol aldığı düşünülmektedir.[26–28] Antiepileptik ilaçlar demansı kötüleştirecek yan etkilere sahiptir. Lakazomidin kognisyon üzerine yapılan çalışmalarda lakazomidin kognisyonu aktive edici özellikleri saptanmış ve bazı yazarlar lakazomidin kognisyonu aktive edici antiepileptikler arasında sınıflandırılması önerilmiştir.[29–32] Lakazomid ve CRMP2’nin hastalığı modifiye edici özelliğini belirlemek amacıyla daha fazla çalışma gereklidir.[26–28]
3. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stad-
Bununla birlikte, demans rahatsızlıklarının patogeneze göre gelecekte sınıflandırılması (örneğin amiloidopati, tauopati, sinükleinopati, TDP-43 proteinopati, prionopati), nöbet patogenezinin anlaşılmasını kolaylaştırabilir ve sonuç olarak tedavi kararlarına rehberlik edebilir.[8] Epileptik nöbetler demans fenotipinin bir parçası olarak görülebileceğinden, lakozamid ve diğer antiepileptik ilaçların değerlendirildiği hem semptomatik hem de patojenik yolakları nasıl etkilediğini araştıran çalışmalara ihtiyaç olduğu düşünülmüştür.
1. Graff-Radford NR, Woodruff BK. Frontotemporal dementia. Semin Neurol 2007;27(1):48–57. 2. Neary D, Snowden JS, Gustafson L, Passant U, Stuss D, Black S, et al. Frontotemporal lobar degeneration: a consensus on clinical diagnostic criteria. Neurology 1998;51(6):1546–54. lan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984;34(7):939–44. 4. Mackenzie IR, Neumann M, Bigio EH, Cairns NJ, Alafuzoff I, Kril J, et al. Nomenclature for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: consensus recommendations. ActaNeuropathol 2009;117(1):15–8. 5. Cairns NJ, Bigio EH, Mackenzie IR, Neumann M, Lee VM, Hatanpaa KJ, et al; Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. Neuropathologic diagnostic and nosologic criteria for frontotemporal lobar degeneration: consensus of the Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration. Acta Neuropathol 2007;114(1):5–22. 6. Chan D, Walters RJ, Sampson EL, Schott JM, Smith SJ, Rossor MN. EEG abnormalities in frontotemporal lobar degeneration. Neurology 2004;62(9):1628–30. 7. Leys D, Bandu L, Hénon H, Lucas C, Mounier-Vehier F, Rondepierre P, et al. Clinical outcome in 287 consecutive young adults (15 to 45 years) with ischemic stroke. Neurology 2002;59(1):26–33. 8. Larner AJ. Epileptic seizures in neurodegenerative dementia syndromes. Journal of neurology and neuroscience 2010;1(1):3. 9. Vercueil L. Epilepsy and neurodegenerative diseases in adults: a clinical review. Epileptic Disord 2006;8(S1):S44-54. 10. Sillantini MG, Van Swieten JC, Goedert M. Tau gene mutations in frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17 (FTDP-17). Neurogenetics 2000;2(4):193–205. 11. Thomas JE, Reagan TJ, Klass DW. Epilepsia partialis continua. A review of 32 cases. ArchNeurol 1977;34(5):266–75.
Hasta Onayı Hastalardan bilgilendirilmiş onam alındı. Hakem Değerlendirmesi Dış bağımsız. Çıkar Çatışması Yoktur. Yazarlık Katkıları Konsept: Y.D., G.Ç.A.; Hasta Takibi: Y.D.; Veri toplama: Y.D., G.Ç.A.; Literatür Tarama: Y.D., G.Ç.A.; Yorumlama: Y.D., G.Ç.A.; Yazan: Y.D., G.Ç.A.
12. Obeso JA, Rothwell JC, Marsden CD. The spectrum of cortical myoclonus. From focal reflex jerks to spontaneous motor epilepsy. Brain 1985;108(Pt 1):193–224. 13. Cockerell OC, Rothwell J, Thompson PD, Marsden CD, Shorvon SD. Clinical and physiological features of epilepsia partialis continua. Cases ascertained in the UK. Brain 1996;119(Pt 2):393–407. 14. Engel J Jr; International League Against Epilepsy (ILAE). A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001;42(6):796–803.
43
Epilepsi 2019;25(1):40-44
15. Fisher RS, Cross JH, D’Souza C, French JA, Haut SR, Higurashi N, et al. Instruction manual for the ILAE 2017 operational classification of seizure types. Epilepsia 2017;58(4):531–42. 16. Bien CG, ChristianE. Epilepsia partialis continua: semiology and differential diagnoses. Epileptic Disord 2008;10(1):3–7. 17. Kato Y, Nakazato Y, Tamura N, Tomioka R, Takahashi Y, Shima-
Neuroscientist 2005;11(1):37–49. 25. Naus CC, Bechberger JF, Paul DL. Gap junction gene expression in human seizure disorder. Exp Neurol 1991;111(2):198–203. 26. Doty P, Hebert D, Mathy FX, Byrnes W, Zackheim J, Simontacchi K. Development of lacosamide for the treatment of partial-onset seizures. Ann NY Acad Sci 2013;1291:56–68.
zu K. Autoimmune encephalitis with anti-glutamate receptor
27. Kelemen A, Halász P. Lacosamide for the prevention of parti-
antibody presenting as epilepsia partialis continua and action
al onset seizures in epileptic adults. Neuropsychiatr Dis Treat
myoclonus: a case report [Article in Japanese]. Rinsho Shinkei-
2010;6:465–71.
gaku 2007;47(7):429–33.
28. Errington AC, Stöhr T, Heers C, Lees G. The investigational
18. Shahar E, Kramer U, Nass D, Savitzki D. Epilepsia partialis con-
anticonvulsant lacosamide selectively enhances slow inac-
tinua associated with widespread gliomatosis cerebri. Pediatr
tivation of voltage-gated sodium channels. Mol Pharmacol
Neurol 2002;27(5):392–6.
2008;73(1):157-69.
19. Bartolomei F, Gavaret M, Dhiver C, Gastaut JA, Gambarelli D, Fi-
29. Helmstaedter C, Witt JA. The longer-term cognitive effects of
garell-Branger D, et al. Isolated, chronic, epilepsia partialis con-
adjunctive antiepileptic treatment with lacosamide in compa-
tinua in an HIV-infected patient. Arch Neurol 1999;56(1):111–4.
rison with lamotrigine and topiramate in a naturalistic outpati-
20. Lee K, Haight E, Olejniczak P. Epilepsia partialis continua in Creutzfeldt-Jakob disease. Acta Neurol Scand 2000;102(6):398– 402. 21. Lamarche M, Chauvel P. Movement epilepsy in the monkey with an experimental motor focus. Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1978;(34):323–8. 22. Chauvel P, Trottier S, Vignal JP, Bancaud J. Somatomotor seizures of frontal lobe origin. AdvNeurol 1992;57:185–232. 23. Mazarati AM, Wasterlain CG. Blockers of NMDA receptor resto-
ent setting. Epilepsy Behav 2013;26(2):182–7. 30. Lancman ME, Fertig EJ, Trobliger RW, Perrine K, Myers L, Iyengar SS, et al. The effects of lacosamide on cognition, quality-of-life measures, and quality of life in patients with refractory partial epilepsy. Epilepsy Behav 2016;61:27–33. 31. Meador KJ, Loring DW, Boyd A, Echauz J, LaRoche S, Velez-Ruiz N, et al. Randomized double-blind comparison of cognitive and EEG effects of lacosamide and carbamazepine. Epilepsy Behav 2016;62:267–75.
re paired-pulse inhibition in the rat dentate gyrus lesioned by
32. IJff DM, van Veenendaal TM, Majoie HJ, de Louw AJ, Jansen
perforant path stimulation. Neurosci Lett 1997;234(2-3):135–8.
JF, Aldenkamp AP. Cognitive effects of lacosamide as ad-
24. Waxman EA, Lynch DR. N-methyl-D-aspartate receptor subt-
junctive therapy in refractory epilepsy. Acta Neurol Scand
ypes: multiple roles in excitotoxicity and neurological disease.
44
2015;131(6):347–54.