TJ ONCOL 2014 / 2

ISSN 1300-7467

Türk Onkoloji Dergisi TURKISH JOURNAL of ONCOLOGY

Türk Radyasyon Onkolojisi Derneği’nin yayın organıdır.

www.onkder.org

EMBASE/Excerpta Medica, Index Copernicus, DOAJ, Scopus, Gale/Cengage Learning, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini ve Türkiye Atıf Dizini’nde yer almaktadır.

Indexed in EMBASE/Excerpta Medica, Index Copernicus, DOAJ, Scopus, Gale/Cengage Learning, the Turkish Medical Index of TUBITAK-ULAKBIM and the Turkish Citation Index.

Cilt (Vol.) 29 • No 2 • Yıl (Year) 2014

Editör (Editor) Dr. Sedat KOCA

Yardımcı Editörler (Associate Editors) Dr. Sevil BAVBEK • Dr. Esra KAYTAN SAĞLAM

Bilimsel Danışma Kurulu (Consulting Editors) Dr. Işık ADALET, İstanbul Dr. Leyla AĞAOĞLU, İstanbul Dr. Fulya Y. AĞAOĞLU, İstanbul Dr. Fadıl AKYOL, Ankara Dr. Melih AKTAN, İstanbul Dr. Fadime AKMAN, İzmir Dr. Müge AKMANSU, Ankara Dr. Canan AKYÜZ, Ankara Dr. Mehmet ALAKAVUKLAR, İzmir Dr. Hilmi ALANYALI, İzmir Dr. Canan ALATLI, İstanbul Dr. Osman ALDEMİR, İstanbul Dr. Musa ALTUN, İstanbul Dr. Haluk ANDER, İstanbul

Dr. İrfan ÇİÇİN, Edirne Dr. Nejad DALAY, İstanbul Dr. Emin DARENDELİLER, İstanbul Dr. Gökhan DEMİR, İstanbul Dr. Fazilet ÖNER DİNÇBAŞ, İstanbul Dr. Maktav DİNÇER, İstanbul Dr. Dilek DİNÇOL, Ankara Dr. Rian DİŞÇİ, İstanbul Dr. Sühendan EKMEKÇİOĞLU, Houston, ABD Dr. Kayıhan ENGİN, İstanbul Dr. Yeşim ERALP, İstanbul Dr. Mustafa ERELEL, İstanbul Dr. Melek ERKİŞİ, Adana Dr. Mustafa ESASSOLAK, İzmir Dr. Tarık ESEN, İstanbul Dr. Yavuz ANACAK, İzmir Dr. Burhan FERHANOĞLU, İstanbul Dr. Banu ARUN, Houston, ABD Dr. Dinçer FIRAT, İstanbul Dr. Işık ASLAY, İstanbul Dr. Gülyüz ATKOVAR, İstanbul Dr. Ayfer HAYDAROĞLU, İzmir Dr. İnci AYAN, İstanbul Dr. Fikri İÇLİ, Ankara Dr. Adnan AYDINER, İstanbul Dr. Sevgi KALAYOĞLU, İstanbul Dr. N. Faruk AYKAN, İstanbul Dr. Mehmet KANTAR, İzmir Dr. Mert BAŞARAN, İstanbul Dr. Ahmet KARADENİZ, İstanbul Dr. Çiçek BAYINDIR, İstanbul Dr. Rejin KEBUDİ, İstanbul Dr. Sevil BAVBEK, İstanbul Dr. Gönül KEMİKLER, İstanbul Dr. Önder BERK, İstanbul Dr. Münir KINAY, İzmir Dr. Bülent BERKARDA, İstanbul Dr. Ahmet KİZİR, İstanbul Dr. Sinan BERKMAN, İstanbul Dr. Sedat KOCA, İstanbul Dr. Hatice BİLGE, İstanbul Dr. Zafer KOÇAK, Edirne Dr. Nijad BİLGE, İstanbul Dr. Sıdıka KURUL, İstanbul Dr. Bilge BİLGİÇ, İstanbul Dr. Tezer KUTLUK, Ankara Dr. Dursun BUĞRA, İstanbul Dr. Osman MANAVOĞLU, Bursa Dr. Evin BÜYÜKÜNAL, İstanbul Dr. Nil MOLİNAS MANDEL, İstanbul Dr. Sema CANTEZ, İstanbul Dr. Ayşe MUDUN, İstanbul Dr. Sait OKKAN, İstanbul Dr. Mustafa CENGİZ, Ankara Dr. Namık ÇEVİK, İstanbul Dr. Haluk ONAT, İstanbul Dr. Sadettin ÇIKRIKÇIOĞLU, İstanbul Dr. Ethem N. ORAL, İstanbul

Dr. Ahmet ÖBER, İstanbul Dr. Faruk ÖZCAN, İstanbul Dr. Mustafa ÖZGÜROĞLU, İstanbul Dr. Vahit ÖZMEN, İstanbul Dr. Nakiye ÖZTÜRK, İstanbul Dr. Enis ÖZYAR, İstanbul Dr. Gökhan ÖZYİĞİT, Ankara Dr. Pınar SAİP, İstanbul Dr. Süheyla SERDENGEÇTİ, İstanbul Dr. Burak ŞAKAR, İstanbul Dr. Mehmet ŞEN, İngiltere Dr. Nuri TENEKECİ, İstanbul Dr. Erkan TOPUZ, İstanbul Dr. Cemalettin TOPUZLU, İstanbul Dr. Gökhan TÖRE, İstanbul Dr. Candas TUNALI, Adana Dr. Atadan TUNACI, İstanbul Dr. Mehtap TUNACI, İstanbul Dr. Sıtkı TUZLALI, İstanbul Dr. Sedat TÜRKAN, İstanbul Dr. Cüneyt TÜRKMEN, İstanbul Dr. Kazım UYGUN, Edirne Dr. Ömer UZEL, İstanbul Dr. Reha UZEL, İstanbul Dr. Necdet ÜSKENT, İstanbul Dr. Şuayib YALÇIN, Ankara Dr. Deniz YALMAN, İzmir Dr. Sümer YAMANER, İstanbul Dr. Vildan YASASEVER, İstanbul Dr. Hülya YAZICI, İstanbul Dr. Ferah YILDIZ, Ankara Dr. İnci YILDIZ, İstanbul Dr. Dilek YILMAZBAYHAN, İstanbul Dr. İdris YÜCEL, Samsun Dr. Abdullah Faruk ZORLU, Ankara Dr. Bülent ZÜLFİKAR, İstanbul

Cilt (Volume) 29 • Sayı (Number) 2 • Haziran (June) • 2014 • ISSN 1300 - 7467 Türk Radyasyon Onkolojisi Derneği (Turkish Society for Radiation Oncology)

Başkan (President)

Başkan Yardımcısı (Vice President)

Dr. Serdar ÖZKÖK

Genel Sekreter (Secretary General)

Dr. Esra KAYTAN SAĞLAM

Sayman (Treasurer)

Dr. Süleyman ALTIN

Yönetim Kurulu Üyesi (Member)

Dr. Mustafa CENGİZ

Dr. Rıza ÇETİNGÖZ

Dr. Yıldız YÜKSELEN GÜNEY

Dr. Eda KÜÇÜKTÜLÜ

Dr. Lütfi ÖZKAN

Dr. Melek Nur YAVUZ

Dr. Sedat KOCA

Türk Radyasyon Onkolojisi Derneği Yayın Organı (Issued by the Turkish Society for Radiation Oncology) Sahibi (Owner) Türk Radyasyon Onkolojisi Derneği adına: Dr. Emin DARENDELİLER Yazı İşleri Müdürü: Dr. Esra KAYTAN SAĞLAM

İletişim (Correspondence) Türk Radyasyon Onkolojisi Derneği (TROD) Halaskargazi Cad., Şişlisarayı Apt., No: 141, Kat: 4, Da: 8, Osmanbey, Şişli, İstanbul, Turkey Tel: +90 - 212 - 219 63 82 / +90 - 212 - 219 63 84 Faks (Fax): +90 - 212 - 219 63 43 e-posta (e-mail): editor@onkder.org web: www.onkder.org Yayına hazırlama (Publisher): KARE Yayıncılık | www.kareyayincilik.com Basım tarihi (Press date): Haziran (June) 2014 • Üç ayda bir yayınlanır (Published four times a year) Yayın türü (Type of publication): Süreli yayın (Periodical) • Baskı adedi (Circulation): 1000 • Sayfa tasarımı (Design): Ali CANGÜL • Baskı (Press): Yıldırım Matbaacılık Bu dergi EMBASE/Excerpta Medica, Index Copernicus, DOAJ, Scopus, Gale/Cengage Learning, TÜBİTAK-ULAKBİM Türk Tıp Dizini ve Türkiye Atıf Dizini’nde yer almaktadır. • Indexed in EMBASE/Excerpta Medica, Index Copernicus, DOAJ, Scopus, Gale/Cengage Learning, the Turkish Medical Index of TUBITAK-ULAKBIM and Turkish Citation Index • Bu dergide kullanılan kağıt ISO 9706: 1994 standardına uygundur. (This publication is printed on paper that meets the international standart ISO 9706: 1994) • National Library of Medicine biyomedikal yayın organlarında asitsiz kağıt kullanılmasını önermektedir • (National Library of Medicine encourages the use of permanent, acid-free paper in the production of biomedical literature) • Türkçe ve İngilizce tam metinlere Genel Ağ (Internet) ulaşımı ücretsizdir (www.onkder.org). Free full-text articles in Turkish and English are available at www.onkder.org.

KARE

Türk Onkoloji Dergisi 2014;29(2)

İÇİNDEKİLER (CONTENTS)

vi

Yazarlara Bilgi

ÇALIŞMA (ORIGINAL ARTICLES) Menenjiomlarda CyberKnife ile stereotaktik radyoterapi sonuçları: Tek merkez deneyimi Stereotactic radiotherapy results of menengiomas with a CyberKnife: a single center experience Naciye ÖZŞEKER IŞIK, Alpaslan MAYADAĞLI, Kemal EKİCİ, Mihriban KOÇAK

33

Beyin metastazlı hastaların tüm beyin radyoterapi sonuçları ve prognostik faktörlerinin incelenmesi Whole brain radiotherapy results of patients with brain metastases and investigation of their prognostic factors Gökhan YILMAZER, Maruf NART, Mustafa İZMİRLİ, Alpaslan YAVUZ, Alper CAN

39

Kraniyospinal tümör tedavisinde step and shoot IMRT ve helikal tomoterapi plan karşılaştırması A comparative planning study of step -and -shoot IMRT versus helical tomotherapy IMRT in the treatment of craniospinal tumor Özgehan ONAY, Ayşegül ÜNAL KARABEY, Yasemin MORGÜL, Mehmet Sinan KARABEY

46

OLGU SUNUMU (CASE REPORT) Tüberküloz ve hepatit B birlikteliğiyle seyreden non-Hodgkin lenfoma olgusu A case of non-Hodgkin lymphoma coexisting with both hepatitis B and tuberculosis İbrahim YILDIZ, Umut VAROL, Yelda VAROL, Mert BAŞARAN

53

DERLEME (REVIEW) Rektal kanserlerde radyoterapi zamanlaması Radiation therapy schedule for rectal cancer Fatih DEMİRCİOĞLU, Kılıç DİCLEHAN

57

Kolorektal kanserde anjiyogenez ve anti-anjiyogenik tedaviler Angiogenesis and anti-angiogenic treatments in colorectal cancer Sedef Hande AKTAŞ, Hakan AKBULUT

67

Information for the Authors

80

v

YAZARLARA BİLGİ Türk Onkoloji Dergisi, Türk Radyasyon Onkolojisi Derneği’nin yayın organıdır. Dergi cerrahi, radyasyon, tıbbi ve pediatrik onkoloji ile ilgili araştırma ve klinik uygulama sonuçlarını, mezuniyet öncesi ve sonrası eğitim konularını, olgu sunumları ve teknik katkıları, onkolojideki gelişmeleri, okuyucu mektuplarını, yurtiçi ve yurtdışı önemli makalelerin özetlerini yayınlar.

ları görevin yazılması gerekmektedir. Eğer yazar(lar)’ın görevi çalışmanın yapıldığı tarihten sonra değişmişse, yeni görev de belirtilmelidir. İstatistik hesaplar ayrı bir kimse tarafından yapılmış ve/ veya denetlenmişse, bu kişinin kimliği ve görevi hakkında bilgi verilmelidir. Yazarlara araştırma konusunda parasal destek sağlayan kaynak hakkında da kısaca bilgi verilmesi gereklidir.

Derginin yazı dili Türkçe ve İngilizcedir. Yurtdışı dergilerde red gören İngilizce makaleler değerlendirmeye gönderilmemelidir. Dergi üç ayda bir olmak üzere yılda dört sayı yayınlanır. Türkçe ve İngilizce tam metinlere Internet ulaşımı ücretsizdir (www.onkder.org).

Türkçe özet, Amaç, Gereç ve Yöntem, Bulgular, Sonuç ve Anahtar Sözcükler başlıklarını; İngilizce özet Background, Methods, Results, Conclusion ve Key words başlıklarını içermelidir. Özetin uzunluğu 200 sözcüğü aşmamalıdır.

Türk Onkoloji Dergisi EMBASE/Excerpta Medica, Index Copernicus, DOAJ, Scopus, Gale/Cengage Learning TÜBİTAKULAKBİM Türk Tıp Dizini ve Türkiye Atıf Dizini’nde yer almaktadır.

Anahtar sözcükler yazının niteliğine göre PubMed MeSH veya Türkiye Bilim Terimleri web sitelerinden yararlanarak özenle seçilmelidir.

Türk Onkoloji Dergisi’ne http://onkder.org/submit/ adresinden online yazı kabul edilmektedir. Tüm yazılar önce editör tarafından ön değerlendirmeye alınır; daha sonra incelenmesi için danışma kurulu üyelerine gönderilir.

İlaçların jenerik adları kullanılmalıdır. Ticari isim ancak, yazıyla doğrudan ilgili olduğu takdirde kullanılabilir.

Başlıkta veya özette kısaltma kullanılmamalıdır; metinde kullanılan kısaltma sayısı ise mümkün olduğunca az olmalıdır.

On-line yazı gönderirken, toplam dokuz basamaklı bir süreç izleyerek, yazınızı iki parça olarak gönderebilirsiniz. Birinci bölüm yazının künyesidir. İlk yedi basamakta sırasıyla yazının türü, kurumları, yazarları, başlığı, özeti, anahtar kelimeleri, üst yazı gibi bilgiler girilmektedir.

Tablolar: Her biri ayrı sayfada, çift aralık kullanarak hazırlanmalıdır. Bütün tabloların, metinde kullanış sıralarına göre numaralanması ve başlıkların yazılması gerekir. Eğer tablo tek bir sayfaya sığmazsa, diğer sayfada, başlığın ve (devam) ibaresinin kullanılmasıyla devam ettirilebilir.

Yazıların orijinal çalışma ve araştırma olup, daha önce başka kitap ve dergilerde yayınlanmamış olması gerekmektedir.

Şekiller: Dijital formatlı şekiller, jpeg kayıtlı ve 300 dpi çözünürlüğünde olmalı, metinde kullanılış sırasına göre numaralandırılmalıdır. Şekillere ait numara ve açıklayıcı bilgiler ana metinde ilgili bölüme yazılmalıdır. Mikroskobik şekillerde resmi açıklayıcı bilgilere ek olarak, büyütme oranı ve kullanılan boyama tekniği de belirtilmelidir. Şekil altları, yine çift aralıklı olarak, her biri ayrı bir standart beyaz bir dosya kağıt üzerine, en fazla 40 kelime olacak şekilde yazılmalıdır.

Dergide yayınlanmış veya yayınlanacak olan tüm yazıların yayın hakkı Türk Onkoloji Dergisi’ne aittir; Yayın Kurulunun izni olmadan yazıların tümü veya herhangi bir bölümü, tabloları, resim/şekilleri yayınlanamaz.

Yazıya eşlik edecek sunuş mektubunda, eğer yazı çok sayıda yazar tarafından hazırlanmışsa bunlardan bir tanesinin (yazı kurulu başkanı) tam adresi ve telefon numarası yer almalıdır. Bütün yazarlar, yapılan çalışmaya ve yazının hazırlanmasın katkıda bulunmuş olmalıdır. Yine bütün yazarlar, dergiye gönderilen en son şekli iyice bilmek ve gerektiğinde orada yer alan görüşleri savunmak durumundadır.

Başka yayınlardan alınan tablo ve resimler varsa, alınan kaynak mutlaka belirtilmelidir. Ayrıca, orijinal yayımcının, bunların yayınlanması konusunda verdiği izin belgesinin de yazıya eklenmesi gerekir.

Kaynaklar: Kaynaklar metinde kullanılış sırasına göre numaralanmalı, alfabetik sıra izlenmemelidir. Makale içinde geçen kaynak numaraları köşeli parantezle ve küçültülmeden belirtilmelidir.

Kaynak listesinde yalnızca yayınlanmış ya da yayınlanması kabul edilmiş çalışmalar yer almalıdır. Kaynak bildirme “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” (http:// www.icmje.org) adlı kılavuzun en son güncellenmiş şekline uymalıdır. Kaynakların listesi hazırlanırken Index Medicus’taki kısaltmalar ve yazım şekli kullanılmalıdır. Altı ya da daha az sayıda olduğunda tüm yazar adları verilmeli, daha çok yazar durumunda altıncı yazarın arkasından “et al.” ya da “ve ark.” eklenmelidir.

Türk Onkoloji Dergisi’nde yayınlanmak üzere kabul edilen tüm yazılar, derginin kendi normlarına göre yayına hazırlanır. Derginin dil bütünlüğünü sağlamak için gerekli düzeltmeleri yapma hakkı yayıncıda saklıdır.

Yazı tipleri

Araştırma ve inceleme yazılarının düzenlenmesi, özet, İngilizce özet, giriş, gereç ve yöntem, bulgular, tartışma, kaynaklar şeklinde olmalıdır.

Genel onkoloji konuları ile mezuniyet öncesi ve sonrası onkoloji eğitimini içeren derleme yazılar yayınlama kurulu tarafından seçilerek işlenecektir.

Örnekler:

1. Safai B, Johnson KG, Myskowski PL, Koziner B, Yang SY, Cunningham-Rundles S, et al. The natural history of Kaposi’s sarcoma in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1985;103(5):744-50.

Okuyucu mektupları dergide daha önce yayınlanmış yazılarla veya önemli bir onkoloji konusu ile ilgili olup 400 kelimeyi geçmemelidir.

Onkoloji ile ilgili yurtiçi ve yurtdışı kongre, sempozyum ve seminer gibi toplantı duyuruları kronolojik bir sıra içinde ayrı sayfada bulunacaktır.

2. Mueller B, Shad AT, Magrath IT, Horowitz ME. Malignancies in children with HIV infection. In: Pizzo PA, Wilfert CM, editors. Pediatric AIDS: The challenge of HIV infection in infants, children and adolescents. 2nd ed. Baltimore: Williams&Wilkins; 1994. p. 603-22.

Yazıların hazırlanması

Metin dosyası için herhangi bir yazı editörü kullanılabilir (Word, Notepad, NeoOffice,...). Tüm yazılı metinler 12 punto büyüklükte “Times New Roman” yazı karakterinde iki satır aralıklı olarak yazılmalıdır. Başlık sayfası, özet metin, teşekkür, kaynaklar, resim/şekil altları ve tablolar hep bu şekilde hazırlanmalıdır.

Bilgilendirerek onay alma (Etik): Deneysel çalışmaların sonuçlarını bildiren yazılarda, çalışmanın yapıldığı gönüllü ya da hastalara uygulanacak prosedür(lerin) özelliği tümüyle anlatıldıktan sonra, onaylarının alındığını gösterir bir cümle bulunmalıdır. Yazarlar, bu tür bir çalışma söz konusu olduğunda, uluslararası alanda kabul edilen kılavuzlara ve T.C. Sağlık Bakanlığı tarafından getirilen yönetmelik ve yazılarda belirtilen hükümlere uyulduğunu belirtmeli ve kurumdan aldıkları Etik Komitesi onayını göndermelidir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda ağrı, acı ve rahatsızlık verilmemesi için neler yapıldığı açık bir şekilde belirtilmelidir.

Yazıdaki her bölümün yeni bir sayfadan başlaması gerekir. Sayfalar sağ yukarı köşelerinden numaralanmalı ve bu numaralama işlemine başlık sayfasından başlanmalıdır.

Başlık sayfasına bütün yazarların adlarının, soyadlarının o güne kadar aldıkları en yüksek akademik derecenin ve halen bulunduk-

vi

Türk Onkoloji Dergisi 2014;29(2):33-38

doi: 10.5505/tjoncol.2014.917 KLİNİK ÇALIŞMA ORIGINAL ARTICLE

Menenjiomlarda CyberKnife ile stereotaktik radyoterapi sonuçları: Tek merkez deneyimi Stereotactic radiotherapy results of menengiomas with a CyberKnife: a single center experience

Naciye ÖZŞEKER IŞIK,1 Alpaslan MAYADAĞLI,1 Kemal EKİCİ,1 Mihriban KOÇAK2 1

Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi Kliniği, İstanbul; 2 İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi Kliniği, İzmir

AMAÇ

OBJECTIVES

Menenjiomlar kraniyal tümörlerin %13-26’sını oluşturmaktadır. Tedavi seçenekleri arasında cerrahi rezeksiyon, eksternal radyoterapi, stereotaktik radyoterapi/radyocerrahi (SRT) bulunmaktadır. Bu çalışmamızın amacı menenjiomlarda Cyberknife (Accuray Incorporated, Sunnyvale, CA, USA) ile stereotaktik radyoterapinin etkinliğini ve toksisite profilini değerlendirmektir.

Menengiomas constitute 13-26% of cranial tumors. Surgical resection, external raiotherapy, and stereotactic radiotherapy/ radiosurgery (SRT) are the various treatment options. The aim of this study is to evaluate the effectivity and toxicity profiles of stereotactic radiotherapy in menengiomas using a CyberKnife (Accuray Incorporated, Sunnyvale, CA, USA).

GEREÇ VE YÖNTEM

METHODS

Ocak 2009 ile Ocak 2012 arasında menenjiom nedeniyle 28 hastaya stereotaktik radyoterapi uygulandı. Hastalara Cyberknife cihazı ile ortalama 3 (1-5) fraksiyonda ortalama 20 (1525) Gy prescribe doz uygulandı.

Stereotactic radiotherapy was applied to 28 patients with menengiomas between January 2009 and January 2012. The patients were administered an average dose of 20 (15-25) Gy with a CyberKnife machine using an average of 3 (1-5) fractions.

BULGULAR

RESULTS

On iki hasta primer tedavi amaçlı, 6 hastaya rest, 10 hastaya nüks nedeni ile steriotaktik radyoterapi uygulandı. SRT sonrası medyan izlem süresi 24 (12-40) ay idi. Takiplerde radyolojik 12 parsiyel yanıt elde edildi, 15 hastada ise lezyon stabil kaldı, 1 hasta da ise progresyon saptandı. Lokal kontrol %96 bulundu.

Stereotactic radiotherapy was applied to 12 patients for primary treatment, 6 patients for residual tumors, and 10 patients for recurrent tumors. The median follow-up duration after SRT was 24 (12-40) months. Radiological follow up was obtained in partial response (12 patients), stable response (15 patients) and progressive response (1 patient). The local control was 96%.

SONUÇ

CONCLUSION

Sonuçlar gösteriyor ki, menenjiomalarda Cyberknife ile stereotaktik radyoterapi oldukça etkili ve güvenli bir tedavi seçeneğidir. SRT özellikle küçük hacimli tümörlerde daha etkindir.

The results show that stereotactic radiotherapy with a CyberKnife is a highly effective and safe treatment option in menengiomas. SRT is especially more effective for small volume tumors.

Anahtar sözcükler: Menenjiom; stereotaktik radyoterapi/radyocerrahi; tedavi.

Key words: Menengioma; stereotactic radiotherapy/radiosurgery; treatment.

İletişim (Correspondence): Dr. Kemal EKİCİ. Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi Kliniği, İstanbul, Turkey.

Tel: +90 - 216 - 441 39 00 e-posta (e-mail): drkemal06@hotmail.com © 2014 Onkoloji Derneği - © 2014 Association of Oncology.

33

Türk Onkoloji Dergisi

Menenjiomlar intrakraniyal tümörlerin %1326 sını oluştururlar; prevalans %0.9’dur. Menenjiomlarda yaklaşık %6 oranında atipik ve malin histolojik karakter görülmektedir. Sıklığı yaşla artmakta ve özellikle 50 yaşından sonra görülmektedir. Kadınlarda erkeklerden daha sık görülmektedir. Semptomsuz olan hastalar, tümörün yavaş büyümesinden dolayı takip edilebilirler. Hızlı çoğalan ve genç hastalarda cerrahi rezeksiyon esas tedavidir.[1-4] Lokalizasyonundan veya komorbiditesinden dolayı cerrahi uygulanamayan hastalarda stereotaktik radyoterapi/radyocerrahi (SRT) bir alternatif tedavi seçeneğidir. SRT Cyberknife robotik cihaz ile yapılabilmektedir. Cyberknife (Accuray, Sunnyvale, CA, USA) yaklaşık 20 yıl önce stereotaktik radyoterapi uygulamaları için geliştirilmiş çerçevesiz yeni bir radyocerrahi sistemidir.

Cihaz 6 eklemli robotik kolu üzerine yerleştirilmiş bir 6MV X enerjili lineer akseleratör sayesinde ışınlama yapabilmektedir.[5]

leme ile füzyon tümörün kontrast tuttuğu ve daha iyi görüntülendiği Gadolinium bağımlı T1 ağırlıklı kesitlerle yapıldı. MR ve BT görüntüleri üzerinden hastaların hedef tümör hacimi GTV (Gross Tumor Volume) ve kritik organları çizildi. Kritik organlar olarak tüm hastalarda gözler, lensler, optik sinirler, kiazma ve beyin sapı çizildi. Planlanan tümör hacimi PTV (Planning Target Volume) GTV’ye 1-2 mm marj verilerek belirlendi. Seçilen tedavi planının değerlendirilmesinde homojenite indeksi ve konformalite indeksi gibi faktörler göz önünde bulunduruldu (Şekil 1a, b). Bu tömürlere boyut ve kritik organ yakınlığı ile ilişkili olarak 1-5 fraksiyonda median 20 (18-28 Gy) Gy doz verildi. Fraksiyon sayısındaki değişkenlik tümörün kritik organlara yakınlığı ve hastanın performansı göz önüne alınarak belirlendi. Tümöre verilen doz %70 ile %90 arasında reçete “prescribe” edildi.

Hastalara ödem gelişmesini engellemek amaçlı medikasyon olarak kortizon tedavinin ilk günü başlandı. Tedavide izleme metodu olarak 6D_ SKULL kullanıldı. Tedaviler arasında en az 24 saat ara verildi. Tedaviye başlamadan önce çekilen portal filmlerle hastaların doğru pozisyonda tedavi alıp almadığı kontrol edildi.[6,7] Hasta takipleri ilki tedavide iki ay sonra, diğerleri üç ayda bir olmak üzere MR görüntüleme ile yapıldı. Tedavi yanıtları RECIST kriterlerine göre tam yanıt, parsiyel yanıt, progrese hastalık ve stabil hastalık olarak değerlendirildi. Lokal kontrol MR görüntüleme ile tedavi alanı içinde progresyon gözlenmemesi olarak tanımlandı.

Bu çalışmada Cyberknife ile SRT uyguladığımız 28 hastanın sonuçlarını literatür bilgileri ışığında değerlendirdik.

HASTALAR VE YÖNTEM Ocak 2009 ile Ocak 2012 tarihleri arasında 28 menenjiom tanılı hasta SRT ile tedavi edilerek değerlendirildi. Bu hastalar manyetik rezonans (MR) görüntülemede kontrast tutan lezyonu SRT ile tedavi edildi.

Başlangıçta tüm hastalar cerrahi rezeksiyon şansı varsa, cerrahi uygulandı. Lokalizasyon veya komobirditesinden dolayı cerrahi uygulanamayan, cerrahi sonrası rezidüel kitle saptanan, nüks eden ve cerrahi uygulanamayan hastalara SRT uygulandı.

Primer sonlanım noktası olarak lokal kontrol belirlendi. Lokal kontrol SRT’nin uygulandığı tarih ile progeson saptanan radyolojik incelemei veya son kontrol tarihi olarak belirlendi. Kaplan-Meier metodu sağkalımları belirlemek için kullanıldı. İstatistiksel analizler için “SPSS for Windows” programı 17.0.0 versiyonu kullanıldı.

Hastalar CyberKnife tedavi cihazı ile tedavi edildi. Hastalara termoplastik baş boyun maskeleri ile immobilizasyon uygulandı. Simülasyon CT (General Electric) 1.25 mm kesit aralıklarla ve intavenöz kontrast verilerek çekildi. Bilgisayarlı tomografi (BT) görüntüleri ve MR görüntüleri Cyberknife planlama bilgisayar sistemine transfer edildi. Her hasta için bireyselleştirilmiş tedavi planı oluşturuldu. Hedef hacimi daha iyi belirlemek için hastaların MR görüntüleri ile BT görüntüleri üst üste çakıştırılarak füzyon yapıldı. MR görüntü-

BULGULAR Hastaların erkek/kadın oranı 1/2.5 medyan yaşı 54 (min 29-maks 87), Karnofsky performans statüsü 70 ile 100 arasında idi. Yerleşim olarak 10 (%36) parasellar, kavernöz sinüs, 10 (%36) posterior fossa, sekiz (%28) konveksite ve serebral hemisfer yerleşimi saptanmıştır. On iki hasta primer 34

Menenjiomlarda CyberKnife ile stereotaktik radyoterapi sonuçları

(a)

(b)

Şekil 1. (a, b) Bir hastaya ait tedavi planlama görüntüsü.

tedavi amaçlı, altı hastaya rest, 10 hastaya nüks nedeni ile stereotaktik radyoterapi uygulanmıştır.

Tümör hacimi (13-46 mm3) median 17 mm3 saptanmıştır. SRT sonrası medyan izlem süresi 24 (1240) ay idi. Takiplerde radyolojik 12 parsiyel yanıt elde edilmiş, 15 hastada ise lezyon stabil kalmış,

bir hasta da ise progresyon saptanmıştır. Lokal kontrol %96’dır. Progrese olan hastaya ikinci seri stereotaktik radyoterapi ile kurtarma tedavisi uygulanmıştır. Bu hastada kavernöz sinüs yerleşimli intrakraniyal kanama, bir hastada ise radyasyon nekrozu saptanmıştır.

35

Türk Onkoloji Dergisi

Stereotaktik radyoterapi/radyocerrahi özellikle 3-4 cm altında, belirli sınırı olan ve kritik organlardan güvenli bir uzaklıkta olan tümörlerde uygulanabilir. 972 hastanın alındığı büyük bir çalışmada 1045 intrakraniyal menenjioma SRT uygulanmıştır. Hastalara SRT primer tedavi veya nüks sonrası lokal kontrolü artırmak için uygulanmıştır. DSÖ grade 1’de tümör kontrolü %97, DSÖ grade 2’de %50, DSÖ grade 3’de %17 bulunmuştur. Benin menenjiomlarda 10 yıllık kontrol %91 oranında bulunmuştur. Bu çalışmada yazarlar semptomlu, küçük-orta hacimli, yeni tanı alan veya nükslü hastalarda SRT’nin etkin olduğunu bildirmişlerdir.[17]

TARTIŞMA Menenjiomlar en sok görülen santral sinir sitemi tümörlerindendir. Menenjiomlarda origin genellikle belli değildir. Araknoid hücrelerden köken aldıkları belirtilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) sınıflaması 2007 yılında revize olarak menenjiomları üç gruba ayırmıştır. DSÖ I selim menenjiom, DSÖ atipik menegiom ve DSÖ 3 malin menenjiom olarak sınıflandırılmıştır. Benin menegiomlar %70-85 oranında görülürler ve 10 yıldan daha uzun sağkalıma sahiptirler. Dağılım olarak bir çalışmada menenjiomlar en sıksırasıyla parasagittal falx, konveksity, multiple alanlar, sfenoid kanatlar ve posterior fossada tespit edilmişlerdir.

Bu tümörlerden en çok komplet rezeksiyon uygulanabilen tümörler; konveksity ve orbita tutulumu olanlardır. Kavernöz sinüs ve petroklival bölge tümörleri ise genellikle unrezektabldır ve sıklıkla stereotaktik radyoterapi önerilir.[8-10]

Hakim ve ark.[18] yaptıkları bir çalışmada 127 hastaya linak bazlı SRT uygulamış ve beş yıllık tümör kontrolünü %89 ve komplikasyon oranını %5 bulmuşlardır. Çalışmamızda lokal kontrol %96, komplikasyon oranı %7 saptanmıştır.

Menenjiomlarda küçük hacimli, stabil, semptomsuz ve yavaş progrese olan tümörler takip edilebilir. Bu hastalara sıkı klinik ve radyolojik takip yapılmalıdır.[8]

Stereotaktik radyoterapi/radyocerrahide hipofraksiyone uygulama imkanı sunmasından dolayı komşu organ hasarı daha azdır. Bunun için optik kılıf menenjiomlarında görme fonksiyonuna minimum hasar için SRT uygun bir tedavi seçeneğidir. Çalışmamızın %36’sı kavernoz sinüs, kafa tabanı, parasellar bölge yerleşimli olup total rezeksiyonu güç olan bölgededir.

Menenjiomlarda cerrahi rezeksiyon, stereotaktik radyoterapi/radyocerrahi, eksternal radyoterapi tedavi seçeneği olabilir. Cerrahi rezeksiyonda dura, yumuşak doku komponenti ve kemik ile birlikte tümörün geniş rezeksiyonu kabul edilen prosedürdür ve yüksek lokal kontrol oranları ile birliktedir.

Lokal rezeksiyonun nüksetmeyle ilişkisi Simpson tarafından sınıflandırılmıştır. Buna göre tam cerrahi prosedür uygulanan hastalarda nüks %9 iken, parsiyel rezeksiyon uygulananlarda %44 civarındadır. Benin memengiomalarda gross total rezeksiyon tek başına küratifdir.[9,11-13] Yalnızca subtotal rezeksiyon sonrası ise 10 yıllık progresyon oranları %55-63 arasındadır.[13,14]

Bir çalışmada 317 intrakraniyal menenjiomlu hastaya SRT uygulanmıştır. SRT hastaların 97’sine primer tedavi, 38 hastaya subtotal rezeksiyon sonrası, 41 hastaya biyopsi sonrası ve 141 hastaya ise nüks sonrası uygulanmıştır. Tedavi sonrası hastaların 72 tanesinde parsiyel yanıt ve 223 hastada satbil yanıt elde edilmiştir, 4.5 yıllık takip sonucunda hastaların 22 tanesinde (%6.9) lokal tümör progresyonu gelişmiştir. Yazarlar histoloji ve tümör hacimini prognostik faktör olarak belirtmişlerdir.[19]

Radyoterapi lokal kontrolü artırır. Cerrahi sonrası radyoterapi kararı; rezeksiyon genişliği, grade ve histolojik subtipe göre verilir.[6] Çalışmalarda radyoterapi subtotal rezeksiyon sonrası adjuvan, rekürren tümörlerde ve primer cerrahi yapılamayan tümörlerde faydalı bulunmuştur.[8] Benin menenjiomlarda subtotal rezeksiyon sonrası radyoterapi tümör progresyonunu azaltırken sağkalıma faydası yoktur.[7,15,16]

DiBiase ve ark.[20] yaptıkları bir çalışmada tümör hacimi 10 cm3 ve altında olan hastalara uyguladıkları SRT sonrası 5 yıllık progresyonsuz sağkalımı %92 bulmuşlardır. 10 cm3 üzeri tümör hacmi olanlarda bu oran %68 bulunmuştur (dibase). Çalışmalarda kullanılan doz ortalama 10 ile 18 Gy arasındadır. Ganz ve ark.[21] yaptıkları bir çalışmada periferal tümör dozunun 10 Gy altında olması 36

Menenjiomlarda CyberKnife ile stereotaktik radyoterapi sonuçları

yüksek nüksle birliktelik göstermiş, 12 Gy ve üzeri dozlar ile lokal kontroller artmıştır. Günümüzde en çok kullanılan dozlar 12 ile 16 Gy arası dozlardır.

1996;29(3):197-205.

2. Whittle IR, Smith C, Navoo P, Collie D. Meningiomas.

Lancet 2004;363(9420):1535-43.

3. Vernooij MW, Ikram MA, Tanghe HL, Vincent AJ, Hofman A, Krestin GP, et al. Incidental findings on brain MRI in the general population. N Engl J Med 2007;357(18):1821-8.

4. Alexiou GA, Gogou P, Markoula S, Kyritsis AP. Management of meningiomas. Clin Neurol Neurosurg 2010;112(3):177-82.

5. Andrews DW, Bednarz G, Evans JJ, Downes B. A review of 3 current radiosurgery systems. Surg Neurol 2006;66(6):559-64.

6. Louis DN, Scheithauer BW, Budka H. Meningiomas.

In: Kleihues P, Cavenee WK, editors. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Nervous System. Lyon: IARC Press; 2000. p. 176-84.

7. Alexiou GA, Gogou P, Markoula S, Kyritsis AP. Management of meningiomas. Clin Neurol Neurosurg 2010;112(3):177-82.

8. Rogers L, Mehta M. Role of radiation therapy in treating intracranial meningiomas. Neurosurg Focus 2007;23(4):E4.

9. Mirimanoff RO, Dosoretz DE, Linggood RM, Ojemann RG, Martuza RL. Meningioma: analysis of recurrence and progression following neurosurgical resection. J Neurosurg 1985;62(1):18-24.

10. Pollock BE, Stafford SL, Link MJ. Gamma knife radiosurgery for skull base meningiomas. Neurosurg Clin N Am 2000;11(4):659-66.

11. SIMPSON D. The recurrence of intracranial meningiomas after surgical treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1957;20(1):22-39.

12. Condra KS, Buatti JM, Mendenhall WM, Friedman WA, Marcus RB Jr, Rhoton AL. Benign meningiomas: primary treatment selection affects survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;39(2):427-36.

13. Stafford SL, Perry A, Suman VJ, Meyer FB, Scheithauer BW, Lohse CM, et al. Primarily resected meningiomas: outcome and prognostic factors in 581 Mayo Clinic patients, 1978 through 1988. Mayo Clin Proc 1998;73(10):936-42.

14. Wara WM, Sheline GE, Newman H, Townsend JJ, Boldrey EB. Radiation therapy of meningiomas. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 1975;123(3):4538.

15. Aghi MK, Carter BS, Cosgrove GR, Ojemann RG, Amin-Hanjani S, Martuza RL, et al. Long-term recurrence rates of atypical meningiomas after gross total resection with or without postoperative adjuvant radiation. Neurosurgery 2009;64(1):56-60.

Çalışmalarda eksternal radyoterapi ile 5 ve 10 yıllık hastalıksız sağkalımlar %80-100 arasında iken, SRT ile %75-100 arasındadır. Sibtain ve ark.

[22] kavernöz sinüs menenjiomlarında SRT ile eksternal radyoterapiyi karşılaştırmışlardır. Genellikle tümör çapı 3 cm olanlarda SRT, 3 cm üzeri olanlarda ise eksternal radyoterapi daha uygun bulmuşlardır.

Başlangıçta yüksek hacimli tömürlere ve önceden cerrahi uygulanan hastalarda SRT uygulanması ile oldukça fazla beyin ödemi ve kraniyal sinir defisitleri gelişmiştir. Az olmakla birlikte radyasyon nekrozu, peritümöral kist formasyonu, karotis arter stenozu, hipotalamik disfonsiyon görülmüştür. Yazarlar 14-16 Gy dozlarla kraniyal defisitlerin %8 oranında görülebileceğini belirtmişlerdir.

[8,23-25] Beyin ödemi SRT sonrası oldukça yüksek oranlarda görülebilmektedir. Basal menenjiom, parasagittal yerleşim, fraksiyon dozunun 15 Gy ve üzerinde olması, tümör çapının 3 cm üzeri olması veya hacminin 4 cm3 üzeri olması ve tedavi sonrası ödem riskini artırmaktadır. Ödem hastalarda %2578 oranında gelişebilmektedir. SRT ile komplikasyon gelişme oranı yaklaşık %3 civarındadır. En sık yan etkiler kavernöz sinüs menenjiomlarında trigeminal sinir defisiti ve göz hareketleri ilgili komplikasyonlardır.[7,26-28] Çalışmamızda ikinci seri SRT uygulanan bir hastada kanama, bir hastada ise nekroz saptanmıştır.

Menenjiomlu hastalarda etkili bir kemoterapi seçeneği bulunmamaktadır. Bununla ilgili çalışmalar devam etmektedir. Habis tümörlerde kemoterapi, immünoterapi ve hormonoterapi uygulanmış fakat sağladığı fayda tartışmalıdır.[7,29] Sonuç olarak, SRT cerrahi uygulanamayan hastalarda primer tedavi, nükslü hastalarda veya subtotal rezeksiyon uygulanan hastalarda güvenli toksisite profiliyle uygulanabilecek tedavi seçeneklerinden biridir.

KAYNAKLAR 1. Bondy M, Ligon BL. Epidemiology and etiology of intracranial meningiomas: a review. J Neurooncol 37

T端rk Onkoloji Dergisi

16. Yang SY, Park CK, Park SH, Kim DG, Chung YS, Jung HW. Atypical and anaplastic meningiomas: prognostic implications of clinicopathological features. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79(5):574-80.

17. Malik I, Rowe JG, Walton L, Radatz MW, Kemeny AA. The use of stereotactic radiosurgery in the management of meningiomas. Br J Neurosurg 2005;19(1):13-20.

18. Hakim R, Alexander E 3rd, Loeffler JS, Shrieve DC, Wen P, Fallon MP, et al. Results of linear acceleratorbased radiosurgery for intracranial meningiomas. Neurosurgery 1998;42(3):446-54.

19. Milker-Zabel S, Zabel A, Schulz-Ertner D, Schlegel W, Wannenmacher M, Debus J. Fractionated stereotactic radiotherapy in patients with benign or atypical intracranial meningioma: long-term experience and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(3):809-16.

20. DiBiase SJ, Kwok Y, Yovino S, Arena C, Naqvi S, Temple R, et al. Factors predicting local tumor control after gamma knife stereotactic radiosurgery for benign intracranial meningiomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60(5):1515-9.

21. Ganz JC, Backlund EO, Thorsen FA. The results of Gamma Knife surgery of meningiomas, related to size of tumor and dose. Stereotact Funct Neurosurg 1993;61 Suppl 1:23-9.

22. Sibtain A, Plowman PN. Stereotactic radiosurgery. VII. Radiosurgery versus conventionally-fractionated ra-

diotherapy in the treatment of cavernous sinus meningiomas. Br J Neurosurg 1999;13(2):158-66.

23. Kondziolka D, Niranjan A, Lunsford LD, Flickinger JC. Stereotactic radiosurgery for meningiomas. Neurosurg Clin N Am 1999;10(2):317-25.

24. Spiegelmann R, Nissim O, Menhel J, Alezra D, Pfeffer MR. Linear accelerator radiosurgery for meningiomas in and around the cavernous sinus. Neurosurgery 2002;51(6):1373-80.

25. Stafford SL, Pollock BE, Foote RL, Link MJ, Schomberg PJ. Stereotactic radiosurgery for meningioma. In: Pollock BE, editor. Contemporary stereotactic radiosurgery: technique and evaluation. Armonk, NY: Futura Publishing; 2002. p. 157-71.

26. Wang X, Cai BW, You C, He M. Microsurgical management of lateral ventricular meningiomas: a report of 51 cases. Minim Invasive Neurosurg 2007;50(6):3469.

27. Lyngdoh BT, Giri PJ, Behari S, Banerji D, Chhabra DK, Jain VK. Intraventricular meningiomas: a surgical challenge. J Clin Neurosci 2007;14(5):442-8.

28. Coke CC, Corn BW, Werner-Wasik M, Xie Y, Curran WJ Jr. Atypical and malignant meningiomas: an outcome report of seventeen cases. J Neurooncol 1998;39(1):65-70.

29. Newton HB, Scott SR, Volpi C. Hydroxyurea chemotherapy for meningiomas: enlarged cohort with extended follow-up. Br J Neurosurg 2004;18(5):495-9.

38

Türk Onkoloji Dergisi 2014;29(2):39-45

doi: 10.5505/tjoncol.2014.1080 KLİNİK ÇALIŞMA ORIGINAL ARTICLE

Beyin metastazlı hastaların tüm beyin radyoterapi sonuçları ve prognostik faktörlerinin incelenmesi Whole brain radiotherapy results of patients with brain metastases and investigation of their prognostic factors Gökhan YILMAZER,1 Maruf NART,1 Mustafa İZMİRLİ,1 Alpaslan YAVUZ,2 Alper CAN3 1

Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, Van; 2 Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyoloji Anabilim Dalı, Van; 3 Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Van

AMAÇ

OBJECTIVES

Çalışmamızda beyin metastazlı hastaların tüm beyin radyoterapi sonrası “recursive partitioning analysis (RPA)” sınıflamasına ve diğer prognostik faktörlere göre sağkalım oranlarını değerlendirdik.

To assess the survival ratios of patients with brain metastasis after whole brain radiotherapy according to recursive partitioning analysis (RPA) classification and other prognostic factors.

GEREÇ VE YÖNTEM

METHODS

Beyin metastazlı 62 hastanın tüm beyin radyoterapi sonuçları ve prognostik faktörleri geriye dönük olarak incelendi.

Whole brain radiotherapy results and prognostic factors of 62 patients with brain metastasis were studied retrospectively.

BULGULAR

RESULTS

Çalışmamızda ortanca sağkalım 6.9 aydı. Tek değişkenli analizde; cinsiyet olarak kadın, Karnofsky performans skala değeri 70 ve üzerinde, primer hastalığın kontrol altında, RPA sınıf I ve primer hastalığın meme karsinomu olan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı sağkalım sonuçları elde edilmiştir (p<0.05). Çok değişkenli analiz sonuçlarına bakıldığında da cinsiyet olarak kadın, yaş 65 ve altı, tek metastazlı ve cerrahi yapılmış hastalarda istatistiksel olarak anlamlı sağkalım sonuçları elde edilmiştir (p<0.05).

The median survival rate in our study was 6.9 months. Single variation analysis demonstrated statistically significant survival results independently in female patients, with Karnofsky performance scale value of 70 and over, patients with controlled primary disease, RPA class I, and diagnosed with breast cancer (p<0.05). The results obtained from multi-variation analysis demonstrated statistically significant survival results among female patients, patients with an age of 65 years old and below as well as patients with solitary metastasis and who had undergone surgery (p<0.05).

SONUÇ

CONCLUSION

Beyin metastazlarının tedavisinde radyocerrahi veya cerrahi rezeksiyon ve/veya tüm beyin radyoterapisi seçeneklerinden en uygun olanı hastaların prognostik faktörleri göz önüne alınarak seçilmelidir.

Prognostic factors of patients must be considered in the treatment of brain metastases by selecting the most suitable process through radiosurgical, surgical resection, and/or whole brain radiotherapy.

Anahtar sözcükler: Beyin metastazı; prognostik faktörler; RPA; sağkalım.

Key words: Brain metastasis; prognostic factors; RPA; survival.

İletişim (Correspondence): Dr. Gökhan YILMAZER. Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, Van, Turkey.

Tel: +90 - 432 - 215 04 70 e-posta (e-mail): dryilmazer@gmail.com © 2014 Onkoloji Derneği - © 2014 Association of Oncology.

39

Türk Onkoloji Dergisi

Beyin metastazları, kanser hastaları içinde morbidite ve mortalitenin en önemli nedenidir. En yaygın görülen intrakraniyal tümörler beyin metastazlarıdır ve erişkin kanser hastalarının yaklaşık %10-30’unda gelişir.[1] Beyin metastazlarının prognozu kötüdür ve nörolojik fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak hastaların yaşam kaliteleri önemli derecede etkilenir.[2] Beyin metastazlı hastalarda kafa içi basıncının artmasına bağlı semptomlar ve fokal nörolojik yetersizlikler, baş ağrısı, kusma, güçsüzlük ve nöbetler görülür.[3] En yaygın beyin metastazı yapan primer tümörler; akciğer, meme, kolon karsinomu ve melanomdur.[2]

primer hastalığın kontrolü, RPA sınıflaması ve doz fraksiyonasyon durumları ele alındı.

Hastaların kontrastlı beyin manyetik rezonans (MR) görüntülemesi ile metastazlar belirlendi. Tek beyin metastazlı ve cerrahi açıdan uygun olan hastalar cerrahiye yönlendirildi.

Beyin metastazı tespit edilerek kliniğimize başvuran hastalara simülasyon için bilgisayarlı tomografi (BT) çekilerek 3D konformal planlamalar yapıldı. Beyine 1 cm sınır konularak yapılan karşılıklı paralel yan alanlar ile en uygun plan seçildi.

Tüm hastaların tedavisinde kobalt-60 gama ışını ya da lineer akseleratörde 6 MV foton enerjisi kullanılarak, ortanca doz 30 Gy (20-39) ve günlük fraksiyon dozu 3-4 Gy olacak şekilde TBRT uygulandı.

Radyoterapi sırasında hastalara 8-16 mg arasında deksametazon tedavisi uygulandı ve radyoterapi sonrasında doz azaltılarak kesildi. Hastalar radyoterapi öncesi ve sonrasında nörolojik açıdan değerlendirildi ve ayrıca birinci ay kontrollerinde karşılaştırmalı beyin MR ile hastaların radyolojik sonuç değerlendirilmesi yapıldı.

Beyin metastazlarının palyatif tedavisinde hastaların yaşam kalitesini azaltan semptomlara hızla müdahale gerekir. Beyin ödemini hızla geriletmek için ilk seçenek intravenöz kortikosteroid uygulamasıdır. Fakat tek tedavi seçeneği olarak kortikosteroidlerin başarısı azdır ve ortanca sağkalım süresi bir ile üç ay arasında değişir.[3] Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), recursive partitioning analysis (RPA) sınıflama protokolüne göre ortanca sağkalım RPA I için 7.1 ay, RPA II için 4.2 ay ve RPA III için 2.3 ay olarak bildirilmiştir.[4]

RPA sınıflamasında hastalar yaş, KPS ve primer hastalık durumuna göre; Sınıf I; KPS >=70, yaş <65 ve primer hastalığı kontrol altında olanlar.

Sınıf III; KPS <70 olan hastalar ve Sınıf II; diğer tüm hastalar olarak üç sınıfta tanımlanmıştır.[4]

Beyin metastazlı hastaların tedavisinde tüm beyin radyoterapisi (TBRT), stereotaktik radyocerrahi (SRC) ve cerrahi rezeksiyon seçenekleri uygulanır. Tek beyin metastazlı ve RPA sınıf I hasta grubunda cerrahi rezeksiyona eklenen TBRT agresif uygun bir tedavi yöntemi iken çoklu beyin metastazlı ve herhangi bir RPA sınıfındaki hastalarda standart tedavi seçeneği TBRT’dir.[3]

Sağkalım hastanın tüm beyin radyoterapisine başladığı gün ile son kontrol tarihi ya da ölüm tarihi arasındaki süreye göre belirlendi. İstatistiksel analizler SPSS (Statistical Package for Social Sciences) programı kullanılarak yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler için ortanca (medyan) değerler ve yüzde (%) değerleri kullanıldı. Sağkalım analizinde Kaplan-Meier testi, prognostik faktörlerin değerlendirilmesinde tek değişkenli analizlerden Log-Rang testi ve çok değişkenli analizlerden Cox regresyon test metodları kullanıldı. İstatistiksel değer olarak p’nin 0.05’den küçük olduğu değerler (p<0.05) anlamlı olarak kabul edildi.

Bu çalışmamızda TBRT almış beyin metastazlı hastaların RTOG RPA sınıflamasına ve diğer prognostik faktörlere göre sağkalım oranlarını değerlendirdik.

HASTALAR VE YÖNTEM Mayıs 2008 ile Ekim 2013 tarihleri arasında Radyasyon Onkolojisi Kliniği’ne başvuran beyin metastazlı 62 hastanın, prognostik faktörlerini ve radyoterapi sonuçlarını geriye dönük olarak inceledik. Prognostik faktörlerin değerlendirilmesinde; cinsiyet, yaş, KPS (Karnofsky Performance Durumu), primer tümör lokalizayonu, beyindeki lezyon sayısı, cerrahi, ekstrakraniyal metastaz durumu,

BULGULAR Çalışmamıza 62 hasta dahil edildi bu hastaların 10’u halen hayattadır. Hastaların ortanca yaşı 57 (23-74) olup 65 yaş altı 49 hasta (%79) ve 65 yaş 40

Beyin metastazlı hastaların tüm beyin radyoterapi sonuçları ve prognostik faktörlerinin incelenmesi

Tablo 1

Tablo 2

Tüm Beyin Radyoterapisi almış 62 hastanın özellikleri

Tüm beyin radyoterapisi almış 62 hastanın ortanca sağkalım süreleri (Kaplan - Meier yöntemi)

Cinsiyet Erkek Kadın Yaş ≤65 >65 KPS <70 ≥70 Ekstrakraniyal metastaz Yok Var RPA I II III Cerrahi Yok Var Primer hastalıkta kontrol Yok Var Nörolojik cevap Yok Stabil Var Radyolojik cevap Yok Stabil Var Metastaz sayısı Çoklu Tek Fraksiyonasyon Fraksiyon <10 Fraksiyon >=10 Primer hastalık cinsi Akciğer kanseri Diger kanserler Meme kanseri

%

Sayı

69.4 30.6

43 19

79.0 21.0

49 13

45.2 54.8

28 34

59.7 40.3

37 25

24.2 30.6 45.2

15 19 28

77.4 22.6

48 14

69.4 30.6

43 19

11.3 61.3 27.4

7 38 17

11.3 64.5 24.2

7 40 15

71.0 29.0

44 18

14.5 85.5

9 53

58.0 21.0 21.0

36 13 13

Ortanca sagkalım (ay)

p

Cinsiyet Erkek 4.2 0.001 Kadın 12.1 Yaş ≤65 6.9 0.942 >65 5.7 KPS <70 3.6 0.015 ≥70 8.0 Ekstrakraniyal metastaz Yok 6.3 0.685 Var 7.7 RPA I 14.4 0.001 II 5.7 III 3.6 Cerrahi Yok 4.6 0.151 Var 9.0 Primer hastalıkta kontrol Yok 4.1 0.001 Var 11.0 Nörolojik cevap Yok 3.7 0.824 Stabil 6.1 Var 6.9 Radyolojik cevap Yok 3.7 0.519 Stabil 6.1 Var 7.7 Metastaz sayısı Çoklu 4.3 0.102 Tek 8.6 Fraksiyonasyon Fraksiyon <10 7.4 0.333 Fraksiyon ≥10 3.0 Primer hastalık cinsi Akciğer kanseri 5.4 0.044 Diğer kanserler 4.5 Meme kanseri 13.8

üstü 13 hasta (%21) vardı. Cinsiyete göre 43 erkek (%69) ve 19 kadın (%31) hasta vardı. Hastaların 36’sı akciğer kanseri (%58) 13’ü meme kanseri (%21) ve kalan 13’ü de diğer kanser (%21) tiplerindendi. Beyindeki metastaz sayısına göre hastaların 44’ünde çoklu beyin metastazı (%71)

saptanmışken 18’inde ise tek metastaz (%29) saptandı. Hastaların 14’üne cerrahi (%23) yapılmışken kalan 48 hastaya (%77) cerrahi uygulama yapılmadı. Hastaların 37’sinde (%60) sadece beyin metastazı varken 25 hastada (%40) ekstrakranial metastaz tespit edildi. Primer hastalık inceleme41

Türk Onkoloji Dergisi

Tablo 3 Tüm Beyin Radyoterapisi almış 62 hastanın Cox regresyon testi sonuçları

p

Cinsiyet Kadın/Erkek Yaş ≤65 >65 KPS ≥70 <70 Ekstrakraniyal metastaz Var/Yok Cerrahi Var/Yok Primer hastalıkta kontrol Var/Yok Metastaz sayısı Tek/Çok sayıda

Odds oranı

%95 güven aralığı Alt

Üst

0.001

4.416

1.788

10.903

0.005

4.139

1.553

11.027

0.196

1.808

0.737

4.433

0.331

1.479

0.672

3.259

0.020

2.860

1.183

6.915

0.817

0.860

0.238

3.100

0.014

2.756

1.225

6.202

sinde 19 hastanın (%31) primer hastalığı kontrol altında iken 43 hastanın (%69) primer hastalığının kontrol altında olmadığı görüldü. KPS değeri 34 hastada (%55) 70 ve üzerinde iken 28 hastada (%45) 70’in altındaydı. Nörolojik ve radyolojik açıdan cevap değerlendirilmesinde; 17 hastada (%27) nörolojik ve 15 hastada (%24) ise radyolojik yanıt elde edildi. Ortanca takip süresi 6.3 (149.7) ay olup ortanca genel sağkalım süresi 6.9 ay, altı aylık ve bir yıllık sağkalım sonuçlar sırasıyla %54.2 ve %26.2 idi.

(p=0.005), tek metastazlı (p=0.014) ve cerrahi yapılmış hastalarda (p=0.020) istatistiksel olarak anlamlı sağkalım sonuçları elde edildi (Tablo 3).

TARTIŞMA En sık görülen intrakraniyal tümörler beyin metastazlarıdır. Kanserli hastaların yaklaşık %1030’unda görülür.[1] Beyin metastazlı hastaların prognozu kötüdür ve tedavi edilmemiş beyin metastazlı hastalarda ortanca sağkalım yaklaşık bir aydır.[5] Tanı aldıktan sonra tedavi edilmiş hastalarda ortanca sağkalım dört aydır.[6] Çalışmamızdaki hastaların ortanca sağkalım süresi ise 6.9 aydı.

Çalışmamızdaki hastaların RTOG RPA sınıflamasına göre 15’i RPA I (%24), 19’u RPA II (%31) ve 28’i RPA III (%45) olarak değerlendirildi (Tablo 1). RPA sınıflaması yapıldıktan sonra ortanca sağkalım sürelerine bakıldığında RPA I, II ve III’e göre sırasıyla 14.4, 5.7 ve 3.6 aydı (p=0.001) (Şekil 1a). Cinsiyet olarak kadın (p=0.001), KPS değeri 70 ve üzerinde (p=0.015), primer hastalığı kontrol altında (p=0.001) ve primer hastalığı meme karsinomu (p=0.044) olan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı sağkalım sonuçları elde edildi (Tablo 2).

Primer tümör tipine göre beyin metastazı gelişim riski en fazla akciğer kanserinde görülür ve beyin metastazlarının yaklaşık yarısından çoğunun primeri akciğer kanseridir.[7] Bizim çalışmamızda da hastaların %58’i akciğer kanseriydi. Çoklu metastazlar tek metastazlara göre daha yaygın görülür.[2] Çoklu beyin metastazlı hastaların tedavisinde en yaygın kullanılan yöntem TBRT’dir. TBRT’nin kullanımı ile birçok nörolojik semptomda hızla gerileme ve yaşam kalitesin-

Çok değişkenli analiz sonuçlarına bakıldığında cinsiyet olarak kadın (p=0.001), yaş 65 ve altı 42

Beyin metastazlı hastaların tüm beyin radyoterapi sonuçları ve prognostik faktörlerinin incelenmesi

(a)

RPA 1 2 3 1-Censored 2-Censored 3-Censored

1.0

0.8

Survival Functions

0.8

0.6

0.4

0.6

0.4

0.2

0.2

0.0

0.0 0

300

600

900

1200

Cerrahi Var Yok Var-Censored Yok-Censored

1.0

Cum Survival

Cum Survival

(b)

Survival Functions

1500

0

300

600

Gun

(c)

KPS 70 <70 >70 <70-Censored >70-Censored

1.0

0.8

0.4

0.6

0.4

0.2

0.2

0.0

0.0 600

1500

900

1200

Primer.Hst AC Diğer Mema Ca Ac-Censored Diğer-Censored Meme Ca-Censored

0.8

0.6

300

1200

Survival Functions 1.0

Cum Survival

Cum Survival

(d)

Survival Functions

0

900 Gun

1500

0

Gun

300

600

900

1200

1500

Gun

Şekil 1. Tüm beyin radyoterapisi almış 62 hastanın (a) RPA sınıflamasına göre sağkalım grafiği, (b) cerrahi rezeksiyon durumuna göre sağkalım grafiği, (c) KPS durumuna göre sağkalım grafiği, (d) primer hastalık lokalizasyonuna göre sağkalım grafiği.

sayede nörolojik problemlerin olasılığını azaltığı bildirilmiştir.[10] Birçok çalışmada cerrahi sonrası TBRT ile nüks oranlarında azalmaya neden olduğu ve iki çalışmada da hayatta kalma sürelerinde uzamaya neden olduğu bulunmuştur.[11,12]

de artma gösterilmiştir.[8,9] Bizim çalışmamızda da hastaların %27.4’ünde nörolojik cevap elde edildi. Cerrahi rezeksiyon ya da radyocerrahi sonrası uygulanan TBRT’nin beyin metastazlarında lokal kontrolü sağlayarak tedavide etkili olduğu ve bu 43

Türk Onkoloji Dergisi

ve diğer kanser türlerine göre istatistiksel anlamlı olarak (p=0.044) daha iyi sağkalım gösterdi (Şekil 1d).

Tek beyin metastazlı olgular ile yapılan üç randomize çalışmada TBRT ile cerrahiye eklenen TBRT’nin karşılaştırılmasında kombine modalitenin sağkalım oranlarında artış tespit edilmiştir.[12-14] Opere tek beyin metastazlı hastalarda TBRT’nin amacı rezeksiyon bölgesindeki mikroskopik rezidüel kanser hücrelerini ve beyinin diğer lokalizasyonundaki kanser hücrelerini yok etmektir. Bir çalışmada cerrahi sonrası yapılan TBRT ile hastalar arasında anlamlı bir şekilde sağkalım avantajı gösterilmiştir.[15] Bizim çalışmamızda da cerrahi sonrası TBRT yapılan hastalarda sağkalım avantajı görüldü (Şekil 1b).

Cinsiyet açısından da kadın hastalar erkek hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı (p=0.001) olacak şekilde avantajlı görüldü ve bu durumun meme kanserli kadın hastaların yüksek sağkalım göstermelerinden kaynaklandığı düşünüldü.

Bizim çalışmamızda SRC uygulanan hasta yoktu. Ancak son yıllarda yapılan çalışmalarda TBRT sonrası yapılan SRC beyin metastazlı hastalarda bir tedavi opsiyonu olarak kabul görmüştür. Andrews ve ark.[24] faz 3 çalışmasında (RTOG 9508) 1-3 beyin metastazlı, KPS 70 ve üzeri olan 331 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Bu çalışmada 164 hasta yalnız TBRT almasına karşın 167 hasta TBRT izleyen SRC uygulanarak karşılaştırılması yapılmıştır.

Her iki grup da TBRT ile 15 fraksiyonda 37.5 Gy doz alırken SRC uygulamasında lezyonların büyüklüğüne göre 15-24 Gy arası doz almış ve tek metastazlı hastalarda yalnız TBRT’ye göre TBRT eklenen SRC ile anlamlı (4.9 vs 6.5 ay) sağkalım avantajı göstermiştir.[24] Bu yüzden TBRT’ye eklenen SRC tek metastazlı hastaların tedavisinde iyi bir alternatiftir.[3]

Radiation Therapy Oncology Group farklı randomize çalışmalar ile beyin metastazlı hastalar için optimal doz fraksiyonasyon programı belirlemek için girişimde bulunsa da tüm bu denemelerde farklı doz ve fraksiyonasyonlarda sağkalım avantajı görülmemiştir.[16-18] Bizim çalışmamızda da doz fraksiyonasyon açısından sağkalım avantajı görülmedi (p=0.33).

Hastaların RPA sınıflaması yapıldıktan sonra ortanca sağkalım sürelerine bakıldığında RTOG protokolüne benzer sonuçlar elde edildi. Çalışmamızda RPA I’de 14.4 ay, RPA II’de 5.7 ay ve RPA III’te 3.6 ay (p=0.001) bulunmuş olup istatistiksel olarak anlamlı sağkalım avantajı görüldü (Şekil 1a). Diğer bir prognostik faktör incelemesinde yüksek KPS değeri (p=0.015) ve primer hastalığın kontrol altında (p=0.001) olması da çalışmamızda sağkalım avantajlarını gösterdi (Şekil 1c). Literatür çalışmalarına bakıldığında farklı prognostik faktörler açısından ve RPA sınıflamasına göre yapılan sağkalım değerlendirmelerinde yüksek KPS değeri, tek metastaz, cerrahi rezeksiyon yapılması ve RPA sınıf I olan hastalarda diğer yazarlar tarafından da daha iyi sağkalım avantajı olduğu gösterilmiştir.[10,15,19-22]

Yinelemiş beyin metastazlı hastalarda ölümler en sık santral sinir sistemine bağlı olsa da lokal tümör kontrolü başarılı hastaların çoğunluğunda ölümler ekstrakranial hastalığın progresyonundan kaynaklanır.[9,10] Tüm beyin radyoterapisi primeri kontrol altında olmayan ya da çoklu beyin metastazlı hastalarda seçilen en uygun tedavi şeklidir.[2,4,25] TBRT ile metastatik tümör progresyonunu sınırlamak ve ortanca sağkalım süresini dört-altı aya ulaştırmak amaçlanır.[2]

Meme kanseri, akciğer kanserinden sonra en sık beyin metastazı yapan ikinci kanserdir. Metastatik meme kanserli hastalarda sağkalım iki-dört yıl olmakla birlikte, beyin metastazı olanlar yaygın metastatik hastalık olarak kabul edilmekte ve sağkalım 4-13 ay arasında değişmektedir.[23] Bizim çalışmamızda da meme kanseri akciğer kanserinden sonra ikinci sırada yer almaktadır ve bu hastaların ortanca sağkalımı 13.8 ay olup akciğer kanseri

Sonuç olarak beyin metastazlı hastaların tedavisinde radyocerrahi veya cerrahi rezeksiyon ve/ veya tüm beyin radyoterapisi seçeneklerinden en uygun olanı hastaların prognostik faktörleri göz önüne alınarak seçilmelidir.

KAYNAKLAR 1. Wen PY, Black PM, Loeffler JS. Cancer in metastatic brain cancer. In: DeVita V, Hellman S, Rosenberg SA. 44

Beyin metastazlı hastaların tüm beyin radyoterapi sonuçları ve prognostik faktörlerinin incelenmesi

14. Mintz AH, Kestle J, Rathbone MP, Gaspar L, Hugenholtz H, Fisher B, et al. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis. Cancer 1996;78(7):1470-6.

15. Saito EY, Viani GA, Ferrigno R, Nakamura RA, Novaes PE, Pellizzon CA, et al. Whole brain radiation therapy in management of brain metastasis: results and prognostic factors. Radiat Oncol 2006;1:20.

16. Chang SD, Sakamoto GT. The role of radiosurgery for hemangiopericytomas. Neurosurg Focus 2003;14(5):e14.

17. Hadjipanayis CG, Kondziolka D, Flickinger JC, Lunsford LD. The role of stereotactic radiosurgery for lowgrade astrocytomas. Neurosurg Focus 2003;14(5):e15.

18. Patrice SJ, Tarbell NJ, Goumnerova LC, Shrieve DC, Black PM, Loeffler JS. Results of radiosurgery in the management of recurrent and residual medulloblastoma. Pediatr Neurosurg 1995;22(4):197-203.

19. Wroński M, Arbit E, McCormick B. Surgical treatment of 70 patients with brain metastases from breast carcinoma. Cancer 1997;80(9):1746-54.

20. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Dempsey RJ, Mohiuddin M, Kryscio RJ, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA 1998;280(17):1485-9.

21. Swift PS, Phillips T, Martz K, Wara W, Mohiuddin M, Chang CH, et al. CT characteristics of patients with brain metastases treated in RTOG study 79-16. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;25(2):209-14.

22. Gaspar LE, Scott C, Murray K, Curran W. Validation of the RTOG recursive partitioning analysis (RPA) classification for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(4):1001-6.

23. Guarneri V, Conte PF. The curability of breast cancer and the treatment of advanced disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31 Suppl 1:S149-61.

24. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, Flanders AE, Gaspar LE, Schell MC, et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004;363(9422):1665-72.

25. El Kamar FG, Posner JB. Brain metastases. Semin Neurol 2004;24(4):347-62.

Principles and practice of oncology. 6nd ed. Philadelphia, PA, Lippincott: WIlliams&Wilkins; 2001. p.

2655-70.

2. Patchell RA. The management of brain metastases.

Cancer Treat Rev 2003;29(6):533-40.

3. Okunieff P, Milano MT, Porter AT, David M. Metastatic disease: bone, spinal cord, brain, liver, and lung. In: Gunderson LL, Tepper JE, editors. Clinical radiation oncology. 3nd ed. Elsevier Saunders; 2007. p. 421-38.

4. Gaspar L, Scott C, Rotman M, Asbell S, Phillips T, Wasserman T, et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37(4):745-51.

5. Sundström JT, Minn H, Lertola KK, Nordman E. Prognosis of patients treated for intracranial metastases with whole-brain irradiation. Ann Med 1998;30(3):296-9.

6. Chao JH, Phillips R, Nickson JJ. Roentgen-ray therapy of cerebral metastases. Cancer 1954;7(4):682-9.

7. Zimm S, Wampler GL, Stablein D, Hazra T, Young HF. Intracerebral metastases in solid-tumor patients: natural history and results of treatment. Cancer 1981;48(2):384-94.

8. Patchell RA, Regine WF. The rationale for adjuvant whole brain radiation therapy with radiosurgery in the treatment of single brain metastases. Technol Cancer Res Treat 2003;2(2):111-5.

9. Arbit E, Wroński M, Burt M, Galicich JH. The treatment of patients with recurrent brain metastases. A retrospective analysis of 109 patients with nonsmall cell lung cancer. Cancer 1995;76(5):765-73.

10. Wen PY, Loeffler JS. Management of brain metastases.

Oncology (Williston Park) 1999;13(7):941-54, 957-69.

11. Smalley SR, Schray MF, Laws ER Jr, O’Fallon JR. Adjuvant radiation therapy after surgical resection of solitary brain metastasis: association with pattern of failure and survival. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13(11):1611-6.

12. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW, Dempsey RJ, Maruyama Y, Kryscio RJ, et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990;322(8):494-500.

13. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM, Padberg GW, Voormolen JH, Hoekstra FH, et al. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? Ann Neurol 1993;33(6):58390.

45

Türk Onkoloji Dergisi 2014;29(2):46-52

doi: 10.5505/tjoncol.2014.1059 KLİNİK ÇALIŞMA ORIGINAL ARTICLE

Kraniyospinal tümör tedavisinde step and shoot IMRT ve helikal tomoterapi plan karşılaştırması A comparative planning study of step -and -shoot IMRT versus helical tomotherapy IMRT in the treatment of craniospinal tumor Özgehan ONAY,1 Ayşegül ÜNAL KARABEY,2 Yasemin MORGÜL,2 Mehmet Sinan KARABEY3 1

İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, İstanbul; 2 Kocaeli Devlet Hastanesi, Radyoterapi Ünitesi, Kocaeli; 3 Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, Kocaeli

AMAÇ

OBJECTIVES

Bu çalışmada, Prowess Panter, Eclipse ve tomoterapi planlama sistemlerinde oluşturulan kraniyospinal IMRT planlarının plan kaliteleri karşılaştırılıp, kritik organların aldığı dozlar incelendi.

In this study, we compared the plan qualities of craniospinal IMRT plans created in the Prowess Panther, Eclipse and tomotherapy treatment planning systems, and analyzed the doses received by critical organs.

GEREÇ VE YÖNTEM

METHODS

Daha önce Prowess Panther DAO (V5.01, Prowess Inc., USA) planlama sistemi ile IMRT planı yapılıp tedavi edilen hastanın Eclipse ve tomoterapi tedavi planlama istasyonlarında oluşturulan IMRT planları karşılaştırdı. Planlanan hedef hacme 36Gy 20 fraksiyonda verildi. Her PTV hacminin tamamı tanımlanan dozun en az %95’ini (V%95) kapsayacak şekilde optimizasyon yapıldı Tüm planların DHİ (doz homojenite indeks) değerleri karşılaştırılabilir düzeydedir.

IMRT plans created in tomotherapy treatment plannin stations of the previously treated patients using Prowess Panther DAO (V5.01, Prowess Inc., USA) planning system were compared.

The prescription dose of 36Gy was delivered in 20 fractions to the target volume planned. The optimization was performed so as to deliver at least the 95% of the predetermined dose (V95%) to the total volume of each PTV. DHI (dose homogeneity index) values of all planesare comparable.

BULGULAR

RESULTS

Konformite indeksleri arasında eclipse ve tomoterapi planları arasında anlamlı fark gözlemlenmemesine rağmen tomoterapi planı konformite indeksi nispeten daha iyidir. Tüm vücut integral doz tomoterapi planında daha fazla olarak bulundu.

Although a significant difference was not observed between planning systems as for conformity indices tomotherapy has a relatively better conformity index is relatively better. Whole body integral dose was found to be much higher in the tomotherapy planning.

SONUÇ

CONCLUSION

Tomoterapi IMRT planı, eclipse ve prowess IMRT planlarına göre daha kolay yapılabilir olmasına rağmen tedavi süresi IMRT planlamasına göre çok daha uzundur. Işınlama zamanının tomoterapide fazla olması intrafraksiyon harekete sebep olabilir.

Although tomoterapy IMRT plan is easy to perform when compared with eclipse, and prowess IMRT plans, treatment time is longer. Prolonged radiation time in tomotherapy can induce intrafraction motion.

Anahtar sözcükler: IMRT; kraniyospinal; tomoterapi.

Key words: IMRT; craniospinal; tomotherapy.

İletişim (Correspondence): Dr. Özgehan ONAY. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, İstanbul, Turkey.

Tel: +90 - 212 - 414 30 00 e-posta (e-mail): onayozge@yahoo.com © 2014 Onkoloji Derneği - © 2014 Association of Oncology.

46

Kraniyospinal tümör tedavisinde step and shoot IMRT ve helikal tomoterapi plan karşılaştırması

Radyoterapide, teknolojideki ilerlemeler ve değişik ışınlama teknikleri ile amaç, hedef organa tanımlanan dozun tamamını verirken çevresini saran kritik yapılara olabildiğince düşük doz vermektir.

Konvansiyonel yaklaşımda, Intensity-Modulated Radiation Therapy’de (IMRT) değişen yoğunluklu tedavi alanları kullanılır. Değişen yoğunluk ile hedef hacim şeklini alacak şekilde yüksek doz bölgesi oluşturulur. IMRT birçok kanser türü için umut vericidir.[1]

Eclipse Tedavi Planlama Sistemi IMRT Planı IMRT planları Eclipse tedavi planlama sisteminde oluşturuldu (Eclipse TPS V8.6.23, Varian Medical Sysetm Inc., Palo Alto, CA, USA). Kranyal ve spinal PTV’leri oluşturan planlar 3 izomerkezli olarak planlandı. Alan çıkışları hastanın omuz bölgesinden geçmeyecek şekilde düzenlendi. İlk izomerkez kranyal PTV içerisine, ikinci ve üçüncü izomerkezler ise spinal PTV içerisine yerleştirildi. Üç izomerkez de hasta orta hattinda konumlandırıldı. Kranyum planı 3D forward IMRT tekniği ile sağ iki lateral simetrik alan ile planlandı. Alan altı C2 altında kesildi ve her alana 10 derece kolimasyon açısı verilerek spinal alan ile kesişimi önlendi.

Spinal PTV iki parçaya bölündü. Üst alan C2 altından L3 altına kadar açıldı ve plan optimizasyonunda 145, 156, 180, 204, 220 dereceli alanlar, alt spinal PTV ise L3 altından S3altına kadar açıldı ve optimizasyonda 129, 180 ve 226 derecelerden IMRT alanları kullanıldı. Üst spinal PTV IMRT planında alan başı 10 segment, alt IMRT planında ise alan başı 15 segment kullanıldı. Spinal PTV IMRT planları TIJJ (three-isocenter jagged junction) metoduna göre oluşturuldu.[8] Tüm spinal PTV alanları için kolimatör açısı sıfır derecedir.

Teknolojideki gelişmeler ile tıbbi görüntüleme ve dozimetrik yazılımlar, hedef hacimde tanımlanan dozun istenilen bir şekilde dağılmasına olanak sağlamaktadır. Farklı planlama sistemlerinde oluşturulan planlar doz hacim histogramları ve izodoz eğrileri ile incelenebilmektedir. Homojenite indeks ve konformite indeks, konformal radyoterapide tedavi plan analizlerini yapmamıza yardımcı olurlar.[2] Yoğunluk ayarlı radyoterapi ve tomoterapi ileri teknoloji radyasyon tedavisi teknikleridir. Yapılan çalışmalar, IMRT’nin IMRT olmayan tekniklere göre kritik organ dozları üzerinde önemli ölçüde düşürücü etkisi olduğunu göstermiştir.[3,4] Helikal tomoterapi ilk olarak Mackie tarafından oluşturuldu ve şimdi TomoTherapy (TomoTherapy Inc, Madison, WI, USA) tarafından ticari olarak sunulmaktadır.[5] Tomoterapi’de masa bor içerisine hareket ettirilirken fan demet radyasyonu hasta etrafında döner. Demet doz aktarımı sırasında helikal bir yol izler ve binari mlc’ler ile şekillenir.

Tedavi 51 projeksiyonda optimize edilir.[6]

Prowess Panther Tedavi Planlama Sistemi IMRT Planı Imrt planları Elekta Synergy -80 lif cihazına göre hazırlanmış Prowess Panther 5.01 (Prowess Inc., USA) tedavi planlama sisteminde yapıldı.

Prowess Panther planlama sisteminde Collapse Cone Convolution algoritma ve Direct Aperture Optimization (DAO) tekniği kullanılarak tedavi planı hazırlandı. Oluşturulan tedavi planında kranyal alan için 90 ve 270 derecedeki açılarda, üst vertebra alanı için 145, 156, 180, 204, 220 derecelerdeki açılarda, alt vertabra alanı için 129, 180, ve 226 derecelerdeki açılarda ışınlar kullanılarak optimizasyon yapıldı. Üç farklı izomerkezli step and shoot ışınlama tekniği kullanıldı. Kranyal alan, omuz hizasında, üst vertebra alanı ise L3 seviyesinde sonlandırıldı. Üst vertebra alanında toplamda 30 segment, alt vertebra alanında ise toplamda 12 segment kullanıldı. Oluşturulan tedavi alanlarında masa veya kolimatör açısı kullanılmadı.

Tomoterapi ile ilk hasta 2002 yılında tedavi edilmiştir.[7] Bu çalışmada, kranyospinal için IMRT ve tomoterapi planlarını oluşturup, plan performanslarını ve integral dozlarını karşılaştırdık.

GEREÇ VE YÖNTEM Simülasyon GE LightSpeed RT16 bilgisayarlı tomografi cihazında supin pozisyonda 3 mm kesit aralığında, kranyum üstünden iskial tüberositis altına kadar hasta tarandı. Hasta immobilizasyonunda termoplastik maske ve başaltı şeffaf yastık kullanıldı.

47

Türk Onkoloji Dergisi

RTOG’ye göre

Helikal Tomoterapi IMRT Planı

HI= Imaks/RI

Hasta yapıları ve tomografi verileri tomoterapi planlama istasyonuna V4.2.1 (TomoTherapy Inc., Madison, WI) aktarıldı. Doz hacim sınırlamaları, öncelik, önem ve penalti faktörleri hedef ve kritik organlar için belirlendi. Doz hesaplamasında süperpozisyon konvulusyon algoritması kullanıldı.

Tedavi parametrelerini etkileyen fan demet genişliği, modülasyon faktörü ve pitch genişliği optimal olarak ayarlandı. 5cm fan demet genişliğinde 0,430 pitch değerinde, modülasyon faktörü de 2 olacak şekilde tomoterapi IMRT planı oluşturuldu.

Imakx: maksimum izodoz, RI: referans izodoz Eğer homojenite indeks ≤2 ise tedavi, protokol ile uyumludur, eğer indeks 2 ile 2.5 arasında ise protokolden minör olarak sapma vardır, eğer homojenite indeks 2.5 değerini aşıyor ise protokolden önemli derecede sapma gerçekleşmiştir, ama yine de kabul edilebilir olabilir.[10] Homojenite indeks için değişik formülasyonlar mevcuttur. Farklı tedavi planlarını veya ışınlama tekniklerini karşlaştırırken hedef hacme bağlı olduğundan dolayı aynı formülasyonu kullanmak gereklidir.[11] Hesaplamalarımızda her seferinde PTV hacmini kullandık.

Plan Değerlendirme Üç farklı planlama sisteminde oluşturulan planlar hedef hacimler için homojenite indeks ve konformite indeks olarak değerlendirildi. İntegral dozları, tedavi süreleri ve kritik organların aldığı dozlar da karşılaştırıldı. Şekil 1’de planlama sistemlerine ait doz dağılımları gözükmektedir.

HI=D5/D95 D5 PTV’nin %5’inin aldığı minimum doz (maksimum doz), D95 PTV’nin %95’inin aldığı minimum doz (minimum doz). Homojenite indeks 1’e ne kadar yakın olursa doz homojenite o kadar iyidir.

Homojenite İndeks Homojenite indeks, hedef hacimdeki doz dağılımının homojenliğini gösteren nesnel bir objedir.

Literatürde değişik formülasyonlar homojenite indeksi tanımlamak için kullanıldı.[9]

Diğer bir formül ise: HI= (D2-D98)/Dp*100

Şekil 1. Planlama sistemlerine göre doz dağılımları. Soldaki resim prowess panter TPS, ortadaki resim eclipse TPS ve sağdaki resim tomoterapi TPS ile elde edilen doz dağılımlarını göstermektedir.

48

Kraniyospinal tümör tedavisinde step and shoot IMRT ve helikal tomoterapi plan karşılaştırması

mite indeksi tanımlamak gerekirse, tedavi edilen hacmin tamamının tanımlanan doz ile sarıldığından bahsedebiliriz.[18]

D2: hedef hacmin %2’sini aldığı minimum doz (maksimum doz), D98: hedef hacmin %98’inin aldığı minimum doz (minimum doz). Dp ise tanımlanan dozdur.[12]

Paddick ve ark.nın tanımladığı konformite indeksine göre:

Homjenite indeks limiti için kabul edilebilir bir fikir birliği yoktur. İkiden küçük değerler (RTOG (Dmax/Dp) yerel yetmezliği ve nörolojik hasar riskini dengelemek içindir.[13] HI tümör lokasyonu ve tedavi hacminden bağımsızdır.[9]

CITV, TVpi, tanımlanan izodoz içerisinde bulunan hedef hacim, PI tanımlanan izodoz hacmi ve TV de hedef hacimdir.[19] Bu tanıma göre en ideal durum TVpi= PI=TV olduğu durumdur. Biz de çalışmamızda Paddick konformite indeksini kullandık.

Biz çalışmamızda ICRU homojenite indeks formulünü kullanacağız:[14] ICRU hi= (D2%-D98%)/D50%

İntegral Doz

D50%: hedef hacmin %50’sinin aldığı doz. Homojenite indeks sıfıra ne kadar yakın olursa o kadar homojen bir plan olduğu anlamına gelir.[15]

İntegral doz, doz voksellerin toplamının, kütlesi ile çarpımına eşittir. Çakır ve ark.nın yaptığı çalışmaya göre vücut eşdeğeri fantom için vücut ortalama yoğunluğu 1.075 g/cm3’tür. Biz de çalışmamızda vücut yoğunluğu için ortalama değer kullandık.[6]

Konformite İndeks RTOG kriterine göre konformite indeks 1’e eşit olduğu durumlarda ideal doz dağılımından bahsedebiliriz. Konformite indeks 1’den büyük ise ışınlanan hacim hedef hacimden büyük olduğu anlamına gelir. KI 1’den küçük ise hedef hacim kısmi olarak ışınlanıyordur. RTOG yayınları konformite indeksi planın uygunluk derecesini tahmin etmede kullanır. Konformite indeks 1 değeri nadir olarak elde edilir. İndeks değeri 1-2 arasında ise tedavi plan ile uyumludur. 2-2.5 arası ise veya 0.9-1 arası ise küçük sapma mevcuttur. İndeks 0.9 dan küçük veya 2.5 değerinden büyük ise büyük sapma olduğundan bahsedebiliriz. Bu indeksin büyük sakıncası iki hacmin uzaysal ayrımını veya şekillerini hesaba katamaz, konformite indeks tek başına bir bilgi vermez. Bu indeks tomografi kesitlerine bakarak ve doz hacim histogramı gözlemlenerek tedavi planının uygunluğuna bakılabilir.[16,17]

Eintegral=İ=1NDi*mi=N*Dmean*mvoksel=mbody*Dmea =Vbody*1,075*Dmean,body n,body

Tablo 1 Farklı planlama sistemlerine ait PTV doz değerleri

HT

Eclipse

Prowess

Dmax(cGy) 3813.0 4112.0 Dmin(cGy) 2712.0 3291.5 Dmean(cGy) 3668.0 3666.8 HI 0.049 0.054 CI 0.705 0.705

4348.5 3590.0 4030.2 0.047 0.632

Dmax: PTV maksimum dozu; Dmin: PTV mimimum dozu; Dmean: PTV ortalama dozu; HI: Homojenite indeks; CI: Konformite indeks değerini göstermektedir.

RTOG kriterlerine göre:

İntegral doz

300 İntegral Doz (İ)

RTOG KI= VRI/TV VRI: Referans izodozun hacmi TV: Hedef hacim Konfomite indeks, ilk olarak Knöös ve ark. tarafından 3 boyutlu olarak tedavi edilen 57 hasta için uygulandı.[4] Konformite indeks optimizasyon işleminin bir parçası olarak kullanılabilir. Konfo-

250 200 150 100 50 0

HT

Eclipse TPS

Prowess

Şekil 1. Planlama sistemlerine göre integral doz dağılımı.

49

10.00 9.00 8.00 7.00 6.00 5.00 4.00 3.00 2.00 1.00 0

Tedavi süreleri

CI

Süre (dk)

Türk Onkoloji Dergisi

HT

Eclipse TPS

Prowess

0.72 0.7 0.68 0.66 0.64 0.62 0.6 0.58

Konformite indeks

HT

Eclipse TPS

Prowess

Şekil 2. Tedavi planlama sistemlerine göre tedavi sürelerinin değişimi.

Şekil 3. Planlama sistemlerine göre konformite indeks değişimi.

Yukarıdaki denkleme göre; N voksel sayısını, Dmean vücut ortalama dozu, mvoksel bir vokselin kütlesi, Vbody vucüt hacmidir.

PTV’lerin aldığı minimum, maksimum, ortalama doz, homojenite ve konformite indeks değerleri Tablo 2’de gösterildi.

BULGULAR

Şekil 1’de tomoterapi, Eclipse ve Prowess tedavi planlama istasyonlarında yapılan planların sagital kesitte doz dağılımları gözükmektedir. Eclipse, tomoterapi ve Prowess tedavi planlama istasyonunda PTV hacminin %95’ini tanımlanan dozun %100’ü kapsayacak şekilde optimizasyon yapıldı.

Kraniyospinal tümör olgusuna ait tomoterapi, Eclipse ve Prowess tedavi planlama istasyonlarında IMRT planları yapıldı ve planlar dozimetrik olarak birbiri ile karşılaştırıldı. Planların doz karşılastırmaları Tablo 1’de görülmektedir. Tomoterapi maksimum doz olarak daha avantajlıdır. Planlama sistemleri arasında kritik organ dozlarında, tiroit dışında arasında büyük farklar yoktur. Eclipse ve Prowess IMRT planlamalarında tiroit dozu daha yüksek çıkmıştır.

TARTIŞMA Sharma ve ark.nın yaptığı IMRT ve helikal tomoterapi plan karşlaştırmasında kritik organ dozlarının tomoterapi planlamasında daha iyi korunduğunu gösterdiler. Tomoterapi planlarının alan kesişim yeri olmadan daha homojen ve hedefi saran doz sağladığını bulmuşlardır. Tedavi süresi linak ile yapılan IMRT’de daha kısadır. Çocuk hasta olmasından dolayı linak IMRT’si tedavi seçeneği

Yapılan IMRT planlarının integral dozlarının, tedavi sürelerinin ve konformite indeks değerlerinin karşılaştırması Şekil 2, Şekil 3 ve Şekil 4’de gösterildi.

Tablo 2 Planlama sistemlerine göre kritik organların aldığı maksimum ve ortalama dozlar

Dmax (cGy)

Kritik organ

HT

Eclipse

Prowess

Karaciğer Sağ böbrek Sol böbrek Kalp Sağ lens Sol lens Tiroid Sağ göz Sol göz Sağ akciğer Sol akciğer

1809 1953.5 1758 1461.2 1560 1308.6 1284 1456.3 374 371.4 350 398.8 1758 2364.6 2724 3336.6 2522 3390 3326 2610 3319 2367.7

1889.3 1383.3 1505.5 1394.9 309 313 2183.6 3883.7 3817.4 2473.1 1968

50

Dmean (cGy) HT

Eclipse

560 358.7 528 269.7 488 207 526 540.7 305 350.4 286 356.2 568 1633.9 960 753.5 929 759.3 731 500.6 683 386.2

Prowess 330.6 122.9 231.6 431.1 270.7 271.7 1502.1 1319.8 1166.3 450.4 328.4

Kraniyospinal tümör tedavisinde step and shoot IMRT ve helikal tomoterapi plan karşılaştırması

içerisinde olabilir. Dozimetrik olarak daha üstün bir plan olmasına rağmen tedavi süresinin uzun olması intrafraksiyon organ hareketine sebep olabileceği düşüncesini doğurmaktadır.[20,21] Bizim çalışmamızda da tedavi süresi IMRT planlarına göre oldukça yüksek çıkmıştır. Ayrıca yapılan çalışmada tomoterapi ile yapılan planda tüm vücut dozu diğer planlama sistemlerine göre daha fazla çıktığı görüldü. Bizim yaptığımız çalışmada da integral doz diğer planlama sistemleri ile yapılan çalışmalara göre daha fazla çıktı (Şekil 2).

bulundu (Şekil 4). Öte taraftan, Sharma ve ark.nın yaptığı çalşmada ise IMRT ile yapılan planların konformite indeksi tomoterapi ile yapılan planlara göre daha iyi çıkmıştır.[21] Bizim yaptığımız çalışmada da tomoterapi ile yapılan planda konformite indeks daha iyi çıkmıştır. Tablo 1’de her planlama sistemine ait doz homojenite indeksi, konformite indeksi ve PTV değerleri görülmektedir.

Sharma ve ark.nın[21] yapmış olduğu çalışmada, kritik organ dozlarını tomoterapi planlama sistemi ile yapılan planlarda daha iyi bulmuşlardır. Bizim yaptığımız çalışmada tiroit dışında kritik organ dozları planlama sistemleri arasında değişiklik göstermektedir. Tiroit tomoterapi ile daha iyi korunmuştur. Sharma ve ark. kalp ortalama dozunu 7.5Gy IMRT planı için, 5Gy tomoterapi planı için bulmuşlardır. Bizim çalışmamızda tomoterapi, Eclipse ve Prowess için sırası ile kalp IMRT ortalama dozu 5.3, 5.4, 4.3 Gy olarak bulunmuştur (Tablo 2).

Helikal tomoterapi ile uzun tedavi alanları alan kesişim problemi olmadan ışınlanabilmektedir.[22,23] Eclipse ve Prowess tedavi planlama sistemleri ile yapılan planlarda 3 PTV optimizasyonu alan büyüklüğü sebebi ile tek izomerkezden yapılamadı ve üç farklı izomerkez kullanıldı. Bu da hem planlama aşamasında fizikçiyi zorlayan, hem de set up aşamasında çok dikkat edilmesi gereken bir durumdur.

Bu ayrıca alan kesişiminin olmasının yanıda üç farklı izomerkez olduğundan dolayı üç farklı setup gibi de düşünülmelidir. Bu sebeple alan kesişimi olmaması ve tedavinin aralıksız devam etmesi kraniyospinal ışınlama için bir avantajdır.

Tomoterapi de doz banyosundaki artış nedeniyle karaciğer, akciger gibi büyük hacimli organların korunmasının, hacimleri küçük ve yerleşimleri hedef hacme yakın olan organlar kadar iyi olmadığı sonucuna varılmıştır. Özellikle çocuk hastalardaki kranyospinal işinlamalarda PTV sarımı kadar doz banyosununda önem kazandığı düşünülürse, yapılacak tedavi planlarında kritik organ dozlarının yanında çevre doku dozlarındaki artışın da göz önünde bulundurulması gerektiği sonucuna varılmıştır.

Myers ve ark.nın[20] yaptığı çalışmaya göre tomoterapi planları, 5 cm alan genişliği, 0.287 pitch değerinde ve 2 modülasyon faktöründe oluşturuldu. Tedavi sürelerini ortalamada 1902.1s olarak buldular. Çalışmamızda, tomoterapi IMRT planını 5 cm alan genişliği ve 0.430 pitch değerinde, modülasyon faktörü 2 olacak şekilde oluşturduk.

Planımızın pitch faktörünü 0.430 olması tedavi süresine önemli ölçüde düşürücü etki yaptı ve süreyi 546s olarak bulduk (Şekil 3).

KAYNAKLAR 1. ICRU report 83. Prescribing, recording and reporting photon beamm IMRT. Oxford, UK: 2010.

2. Feuvret L, Noël G, Mazeron JJ, Bey P. Conformity index: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006;64(2):333-42.

3. RTOG 0534. A Phase III Trial of Short Term Androgen Deprivation With Pelvic Lymph Node or Prostate Bed Only Radiotherapy (SPPORT) in Prostate Cancer Patients With a Rising PSA After Radical Prostatectomy.

4. Knöös T, Kristensen I, Nilsson P. Volumetric and dosimetric evaluation of radiation treatment plans: radiation conformity index. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42(5):1169-76.

5. Wu QR, Wessels BW, Einstein DB, Maciunas RJ, Kim EY, Kinsella TJ. Quality of coverage: conformity measures for stereotactic radiosurgery. J Appl Clin Med

Sugie ve ark.[24] tomoterapi ve linak IMRT planlarını karşılaştırmışlardır. Yaptıkları çalışmaya göre tomoterapi ile linak planlarına göre PTV içerisinde daha iyi bir doz dağılımı elde etmişlerdir.

Bizim çalışmamızda homojenite indeks bakımından anlamlı fark gözükmese de prowess ile yapılan planda PTV içerisinde daha homojen bir doz dağılımı elde edildi (Tablo 1).

Hong ve ark.nın[25] yaptığı çalışmaya göre tomoterapi ile daha homojen PTV doz dağılımı elde edildi. Konformite indeksi de daha üstün olarak 51

Türk Onkoloji Dergisi

17. Gong Y, Wang J, Bai S, Jiang X, Xu F. Conventionallyfractionated image-guided intensity modulated radiotherapy (IG-IMRT): a safe and effective treatment for cancer spinal metastasis. Radiat Oncol 2008;3:11.

18. van’t Riet A, Mak AC, Moerland MA, Elders LH, van der Zee W. A conformation number to quantify the degree of conformality in brachytherapy and external beam irradiation: application to the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;37(3):731-6.

19. Shaw E, Kline R, Gillin M, Souhami L, Hirschfeld A, Dinapoli R, et al. Radiation Therapy Oncology Group: radiosurgery quality assurance guidelines. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993;27(5):1231-9.

20. Myers P, Stathakis S, Gutiérrez AN, Esquivel C, Mavroidis P, Papanikolaou N. Dosimetric comparison of craniospinal axis irradiation (CSI) treatments using helical tomotherapy, smartarc, and 3D conventional radiation therapy. IJMPCERO 2013;2(1):30-8.

21. Sharma DS, Gupta T, Jalali R, Master Z, Phurailatpam RD, Sarin R. High-precision radiotherapy for craniospinal irradiation: evaluation of three-dimensional conformal radiotherapy, intensity-modulated radiation therapy and helical TomoTherapy. Br J Radiol 2009;82(984):1000-9.

22. Kataria T, Sharma K, Subramani V, Karrthick KP, Bisht SS. Homogeneity Index: An objective tool for assessment of conformal radiation treatments. J Med Phys 2012;37(4):207-13.

23. Reinstein LE, Wang XH, Burman CM, Chen Z, Mohan R, Kutcher G, et al. A feasibility study of automated inverse treatment planning for cancer of the prostate.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40(1):207-14.

24. Sugie C, Shibamoto Y, Ayakawa S, Mimura M, Komai K, Ishii M, et al. Craniospinal irradiation using helical tomotherapy: evaluation of acute toxicity and dose distribution. Technol Cancer Res Treat 2011;10(2):18795.

25. Hong JY, Kim GW, Kim CU, Cheon GS, Son SH, Lee JY, et al. Supine linac treatment versus tomotherapy in craniospinal irradiation: planning comparison and dosimetric evaluation. Radiat Prot Dosimetry 2011;146(13):364-6.

Phys 2003;4(4):374-81.

6. Cakır T, Gür A, Arasoğlu A. The comparison of absobed dose measurements for water and artificial body fluid. Iran J Radiat Res 2012;10(3-4):157-64.

7. Bauman G, Yartsev S, Coad T, Fisher B, Kron T. Helical tomotherapy for craniospinal radiation. Br J Radiol 2005;78(930):548-52.

8. Wang Z, Jiang W, Feng Y, Guo Y, Cong Z, Song B, et al. A simple approach of three-isocenter IMRT planning for craniospinal irradiation. Radiat Oncol 2013;8(1):217.

9. Nutting CM, Convery DJ, Cosgrove VP, Rowbottom C, Padhani AR, Webb S, et al. Reduction of small and large bowel irradiation using an optimized intensitymodulated pelvic radiotherapy technique in patients with prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3):649-56.

10. Oliver M, Ansbacher W, Beckham WA. Comparing planning time, delivery time and plan quality for IMRT, RapidArc and Tomotherapy. J Appl Clin Med Phys 2009;10(4):3068.

11. Mackie TR, Holmes T, Swerdloff S, Reckwerdt P, Deasy JO, Yang J, et al. Tomotherapy: a new concept for the delivery of dynamic conformal radiotherapy.

Med Phys 1993;20(6):1709-19.

12. Fenwick JD, Tomé WA, Soisson ET, Mehta MP, Rock Mackie T. Tomotherapy and other innovative IMRT delivery systems. Semin Radiat Oncol 2006;16(4):199208.

13. Rodrigues G, Yartsev S, Chen J, Wong E, D’Souza D, Lock M, et al. A comparison of prostate IMRT and helical tomotherapy class solutions. Radiother Oncol 2006;80(3):374-7.

14. ICRU Report 62. Prescribing, recording and reporting photon beam therapy (supplement to ICRU report 50).

15. Dushko L, Krstevska V, Petkovska S. A treatment planning comparison of two different 3d conformal techniques for irradiation of head and neck cancer patients.

Procedings of the 2nd Conference on Medical Physics and Biomedical Engineering. 2010. p. 44.

16. ICRU Report 50: Prescribing, recording and reporting photon beam therapy. International Commission on Radiation Units and Measurements 1993. p. 72.

52

Türk Onkoloji Dergisi 2014;29(2):53-56

doi: 10.5505/tjoncol.2014.966 OLGU SUNUMU CASE REPORT

Tüberküloz ve hepatit B birlikteliğiyle seyreden non-Hodgkin lenfoma olgusu A case of non-Hodgkin lymphoma coexisting with both hepatitis B and tuberculosis

İbrahim YILDIZ,1 Umut VAROL,1 Yelda VAROL,2 Mert BAŞARAN3 İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Bölümü, İzmir; İzmir Dr. Suat Seren Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Kliniği, İzmir; 3 İstanbul Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü, Tıbbi Onkoloji Kliniği, İstanbul 1

2

Tüberkülozun birçok habis hastalıkla birlikteliği bilinmektedir. Her iki hastalık grubunda da benzer belirti ve bulgular gözlenebildiğinden, tanılardan birisi gözden kaçabilir. Tedavi başarısızlığı ile karşılaşıldığında, bu iki hastalığın eş zamanlı görülebileceği akılda tutulmalıdır. Kronik hepatit B tanılı erkek hastamızın akciğer grafisinde mediastinal genişleme izlenmesi üzerine çekilen toraks tomografisinde sağ paratrakeal alanda kitle saptandı. Kitlenin histopatolojik incelemesinde tüberkülozu destekleyen nekrotizan granülomatöz enflamasyon izlendi. Bunun üzerine hastaya standart antitüberküloz tedavi başlandı. Ancak tedaviden üç ay sonra periferik lenfadenopatilerin ortaya çıkmasıyla tekrar incelenen ve ilaveten lenfoma tanısı da konan hastanın tedavisi her üç hastalığı da kapsayacak şekilde planlandı.

Tuberculosis may coexist with malign diseases. Because of the similar symptoms and signs, it is often difficult to diagnose one from the other during the treatment period. In one case report, a paratracheal mass was detected using thorax computed tomography in a man with chronic hepatitis B disease after a mediastinal enlargement was shown on his chest X-ray. Histopathologic examination revealed necrotizing granulomatous inflammation, supporting tuberculosis.

Then standard anti-tuberculosis treatment was initiated. At the third month of therapy, the patient was admitted to the hospital with swelling in his peripheral lymph nodes. Axillary excisional biopsy was consistent with large B-cell lymphoma.

Anahtar sözcükler: Hepatit B; non-Hodgkin lenfoma; tüberküloz.

Key words: Hepatitis B; non-Hodgkin lymphoma; tuberculosis.

Tüberküloz (Tbc), en sık akciğerler olmak üzere bütün organları tutabilen, klinik tablosu ve prognozu çok değişken bir hastalıktır. Alışılmış radyolojik ve klinik tablosu dışında, lenfoma da dahil, tüm habis hastalıkları, sarkoidozu, kronik enfeksiyonları ve bağ doku hastalıklarını, tanıda sorun yaratacak kadar taklit edilebilir.[1-6]

üç ay sonra periferik lenfadenopatilerin (LAP) ortaya çıkmasıyla incelenip, ilaveten lenfoma tanısı da konan hastanın tanı ve tedavisindeki güçlükler sunuldu.

OLGU SUNUMU Kırk yaşında erkek hasta sırt ağrısı, nefes darlığı ve terleme yakınması ile incelenirken posteroanterior (PA) akciğer grafisinde mediastinal kitle saptandı. On paket/yıl sigara öyküsü olan hasta, üç

Bu yazıda, ülkemizde endemik olduğundan, nekrotizan granülomatoz iltihap saptandığı için antitüberküloz tedavisi başlanan, ancak tedaviden

İletişim (Correspondence): Dr. Umut VAROL. İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Tıbbi Onkoloji Bölümü, İzmir, Turkey.

Tel: +90 - 232 - 244 44 44 e-posta (e-mail): varolumut@yahoo.com © 2014 Onkoloji Derneği - © 2014 Association of Oncology

53

Türk Onkoloji Dergisi

aydır fluksetin ve anksiyolitik olarak mezoridazin almaktaydı. Hastanın fizik muayenesinde akciğer sesleri normaldi. Organomegali ya da periferik lenfadenopatisi yoktu. Diğer fizik muayene bulguları normaldi.

yardımlı torakoskopik cerrahi ile paratrekeal kitle eksizyonu için ameliyat edilen hastanın frozen incelemesinde; PAS, Grocott ve EZN boyalamaları yapıldı, etken saptanamadı ve malignite görülmedi. Frozen sonrası gönderilen mediastinal eksizyon materyalinin patolojik incelemesinde nekrotizan granülomatöz iltihap saptandı. Hastaya bu bulgularla ön planda tüberküloz düşünülerek dörtlü antitüberküloz tedavi (izoniazid-rifampisin-pyrazinamid-etambutol) başlandı.

Laboratuvar bulguları; lökosit 6400/mm3 (N:4000-1000), hemoglobin 12 gr/dl (N: 11-18), hematokrit %34 (N: 41-53), trombosit 207000/ mm3 (N: 15000-400000), sedimentasyon 62 mm/ saat, SGOT 51 U/L (N: 8-40), SGPT 22 U/L (N: 5-40), LDH 1215 U/L (N: 225-450), total bilirubin 0.81 mg/dl (N: 0-1.2), ALP 115 U/L (N: 64-306), GGT 24 U/L (11-50), albümin 4.5 gr/dl (N: 3.55.5), AFP 1.42 ng/ml (N: 0-9) ve β-HCG 0.01 mIU/ ml (N: 0.5-2.67) olarak bulundu. Kan gazı değerleri ve solunum fonksiyon test parametreleri normaldi. Karaciğer enzim yüksekliği nedeniyle bakılan serolojik testlerde HBsAg ve Anti-HCV’nin her ikisi de pozitif saptandı. Diğer hepatit testlerinden; HbeAg negatif ve Anti-HBe pozitifti. Viral yük nedeniyle bakılan kantitatif HBV DNA ve kantitatif HCV RNA ise negatif olarak bulundu.

Antitüberküloz tedaviden üç ay sonra, Ocak 2010’da, hastanın boyun ve aksillasında yeni şişlikler meydana geldi. Sol servikal LAP’den yapılan ince iğne aspirasyon biyopsi sonucu lenfoid doku hücrelerinden zengin materyal saptandı. Tanıyı kesinleştirmek için aksiller bölgeden eksizyonel biyopsi yapıldı. Histopatolojik incelemede büyük B hücreli lenfoma tanısı kondu. Ayrıca patolojik değerlendirmede, neoplastik hücrelerde immünfenotipik olarak CD20 (+), pax-5 (+) saptanırken, PLAP (–), CD3 (–), CD38 (–), Pansitokeratin (–) ve miyeloperoksidaz (–) saptandı. Ki-67 proliferasyon indeksi %60-70 civarında bulundu.

Morfolojik ve immünofenotipik olarak [bcl 2 (+), bcl 6 (+) ve CD23 (+)] foliküler lenfoma grade 2-3 olarak tanısı teyit edildi. Nisan 2010’da çekilen toraks BT’de anterior mediastinal alanda, en büyüğü 60x48 mm olan ve prevasküler, paratrakeal, sağ hiler ve iki taraflı aksiller lenf nodları saptandı.

Evreleme amacıyla pozitron emisyon tomografisi (PET BT) istendi. PET BT incelemesinde sternumda, bir ve ikinci kostada, akciğerde, pankreasta, dalakta, boyunda iki taraflı juguler zincirde, mediastende, iki taraflı aksillada, batın içinde çoklu sayıda lenf nodlarında, pelviste ve iki taraflı iliak zincirde yoğun artmış FDG tutulumları saptandı.

Hastaya yapılan kemik iliği biyopsisinde infiltrasyon görülmedi.

Posteroanterior akciğer grafisindeki mediasten genişliği nedeniyle çekilen toraks bilgisayarlı tomografisinde (BT) sağ paratrakeal alanda vena kava superior posteriorunda yerleşim gösteren, 6x4 cm boyutunda, düşük dansiteli lezyon saptandı (Şekil 1). Vena kava superiora bası bulguları mevcuttu, ancak iki taraflı akciğer parankiminde patoloji saptanmadı. Bu dönemde yapılan karın ultrasonografisinde lenfadenopati ve metastaz lehine malignite bulguları yoktu. Hastaya yapılan fiberoptik bronkoskopik muayenede ve alınan biyopside malignite lehine bulgu görülmedi. Bronkoalveolar lavajda, aside rezistan bakteri görülmedi. Video

Hastaya R-CHOP (Retuksimab-Siklofosfomid, Doksorubisin, Vinkristin, Prednizon) tedavisi planlandı. Hasta HbsAg ve Anti-HCV pozitifliği nedeniyle gastroenteroloji ile konsülte edildi. Hastaya, kemoterapiden 15 gün önce lamivudin tedavisine başlaması ve kemoterapi bittikten bir yıl sonrasına kadar devam edilmesi önerildi. Sonuç olarak hastaya, antitüberküloz tedavi yanında, lamivudin ile

Şekil 1. Mediastendeki lezyonun arka-ön akciğer ve toraks bilgisayarlı tomografi görüntüleri.

54

Tüberküloz ve hepatit B birlikteliğiyle seyreden non-Hodgkin lenfoma olgusu

beraber altı kür R-CHOP ve iki yıla tamamlanıncaya kadar üç ayda bir retuksimab verilmesi planlandı. İlk kürde periferik LAP’ler büyük ölçüde kayboldu. Dört kür R-CHOP tedavisi sonunda çekilen kontrol PET BT ile tam yanıt alındığı izlenen hastanın R-CHOP tedavisi altı küre tamamlandı. Hastada var olan hepatit taşıyıcılığına ilaveten çoklu antitüberküloz ilaçlarla ve retuksimab gibi hepatotoksik bir ajanla tedaviye rağmen tedavi süresince ilaçlara ara verdirecek hepatotoksisite görülmedi.

Hastanın idame retuksimab tedavisinin 12. ayında hastalıksız olarak takibine devam edildi.

Özellikle kuvvetle akciğer tüberkülozu düşünülen ancak balgam yayma ve kültür negatif olgularda, diğer etiyolojik nedenler ekarte edilirse; patolojik değerlendirmeler tanı aşamasında yardımcı bir parametre olarak kullanılabilmektedir. Bu nedenle de invaziv bir girişim olmasına rağmen, biyopsi spesifik ve duyarlı bir tanı aracı olarak önemini korumaktadır.[12,13] Hematolojik maliniteye sahip hastalarda tuberkülozun daha sık görülmesinin nedeni hücresel bağışıklığın bu hasta grubunda baskılanmış olmasıdır.[14] Hücresel bağışıklığın baskılanmasında malinitenin kendisinin rolü olduğu gibi, tedavide kullanılan kortikosteroid ve kematerapetiklerin de etkisi vardır.[15] Non-Hodgkin lenfomalı hastaların büyük çoğunluğunda tedaviyle başarı sağlanmakla birlikte, tedavinin kısa ve uzun süreli toksik etkilerinin yakından takibi büyük önem taşımaktadır.

[16,17] Özellikle kemoterapetiklere bağlı gelişebilen hepatotoksisite ve nefrotoksisite bu sorunların başında yer almaktadır. Bizim olgumuzda, karaciğere toksik olabilen kemoterapi ajanları kullanıldığı gibi eşzamanlı antitüberküloz antibiyotikler de kullanılmıştır. Ayrıca, retuksimab gibi potansiyel hepatotoksisitesi olan ve hepatit reaktivasyonuna sebep olabilen bir hedefleyici molekül de tedaviye eklenmiştir. Bütün bunlara ilaveten hastanın kronik Hepatit B’sinin de olduğu düşünülürse, karaciğer fonksiyon testlerinin çok yakın takip edilmesi gerekliliği ortadadır. Bununla beraber, tüm bu durumlar, böyle bir hastanın her üç hastalığının optimal tedavisinin yapılması konusunda bahsedilen sebeblerden dolayı cesaret kırıcı olabilse de, olgumuzda herhangi bir toksisite yaşanmamış ve doz kısıtlama ve/veya ara verme gerekliliği oluşmamıştır.

TARTIŞMA Tüberküloz hastalığı hala gelişmekte olan ülkelerde en önemli halk sağlığı problemlerinden biridir. Bulaşıcı olması ve dirençli olguların sayısının artması nedeniyle tedavisi her geçen gün zorlaşan, morbidite ve mortalitesi yüksek bir hastalıktır. Bu nedenle olguların erken tanısı çok önemlidir. Özellikle tüberkülozun endemik olduğu bölgelerde non Hodgkin lenfoma ile birlikte görüldüğü olgulara literatürde rastlanmaktadır.[7-9] Tedavilerinin gecikmemesi gereken bu iki hastalığa kronik hepatit B’nin de eklenmesiyle ortaya çıkan karmaşık tablonun tedavisinde çok dikkatli olunması gerektiği ortadadır.

Non-Hodgkin lenfomalı hastaların izleminde tanıdan önce, tanı sırasında veya tanıdan sonra tüberküloz hastalığı ortaya çıkabilir. Bu iki hastalığın birlikteliği lenfomanın rezistan ve relaps hastalık ayrımının da yapılmasını güçleştirmektedir.[10] Ateş, öksürük, gece terlemesi ve halsizlik şeklindeki klinik bulgular, her iki hastalıkta da olabileceğinden, aktif tüberkülozlu kişiyle temas ve balgamda aside dirençli bakterinin gösterilmesi tanı için önemlidir. Ancak balgamın elde edilebilme güçlüğü tanıda karşılaşılabilecek bir sorundur.

PPD ayırıcı tanıda önemli olmakla birlikte, hücresel immünitenin baskılanması nedeniyle negatif bulunabilir. Akciğer grafisi her zaman tüm lezyonları görüntüleyemeyebilir. Toraks BT, daha duyarlı olmasına rağmen, lenf bezi tüberkülozu ve non Hodgkin lenfoma arasındaki spesifik ayrımı sağlayamaz. PET BT tanıda kullanılabilmesine rağmen, hipermetabolik lezyonlar malign dokulara spesifik olmadığından, ayırıcı tanıda yeterli olamazlar.[11]

Tüberküloz tanısıyla takip ve tedavi edilen hastaların bu süreçte diğer hastalıklardan muaf olmadığı her zaman akılda tutulmalıdır. Non-Hodgkin lenfoma ve lenf bezi tüberkülozu birlikte görülebilen hastalıklardır ve ayırıcı tanı yapılabilmesi için ileri inceleme gerekebilmektedir.[18,19] Ayırıcı tanı fizik muayene, laboratuvar bulguları, PPD testi veya görüntüleme ile yapılabilir. Fakat, bu incelemelerin yetersiz olduğu hastalarda biyopsi veya eksizyonel doku tanısı uygulanabilir. Bizim 55

Türk Onkoloji Dergisi

olgumuzda olduğu gibi özellikle antitüberküloz tedaviye yeterli yanıt alınamayan hastalarda, tüberkülozun lenfoma ve benzeri diğer hastalıklarla birlikteliği takip ve tedavi sırasında mutlaka göz önünde bulundurulmalıdır.

gata N, Nakanishi Y, et al. Mantle cell lymphoma involvement of the pleura and tuberculous pleurisy with pulmonary tuberculosis: a case report and literature review. J Infect Chemother 2012;18(2):258-64.

10. Fanourgiakis P, Mylona E, Androulakis II, Eftychiou C, Vryonis E, Georgala A, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma and tuberculosis coexistence in the same organs: a report of two cases. Postgrad Med J 2008;84(991):2767.

11. Bakheet SM, Powe J, Ezzat A, Rostom A. F-18-FDG uptake in tuberculosis. Clin Nucl Med 1998;23(11):73942.

12. Klein TO, Soll BA, Issel BF, Fraser C. Bronchus-associated lymphoid tissue lymphoma and Mycobacterium tuberculosis infection: an unusual case and a review of the literature. Respir Care 2007;52(6):755-8.

13. Karakas Z, Agaoglu L, Taravari B, Saribeyoglu E, Somer A, Guler N, et al. Pulmonary tuberculosis in children with Hodgkin’s lymphoma. Hematol J 2003;4(1):78-81.

14. Lanjewar DN, Lanjewar SD, Chavan G. Coexistent lymphoma with tuberculosis and Kaposi’s sarcoma with tuberculosis occurring in lymph node in patients with AIDS: a report of two cases. Indian J Pathol Microbiol 2010;53(3):551-4.

15. Tufan A, Ranci O, Sungur A, Topeli A, Haznedaroglu I, Cöplü L. Concurrent presentations of the sarcoidosis, tuberculosis and lymphoma in a single patient. Respir Med 2006;100(5):951-3.

16. Centkowski P, Sawczuk-Chabin J, Prochorec M, Warzocha K. Hodgkin’s lymphoma and tuberculosis coexistence in cervical lymph nodes. Leuk Lymphoma 2005;46(3):471-5.

17. Lam KY, Chan AC, Chu SM. Tuberculosis and lymphoma of the ileum: unusual association and challenge to diagnosis. Aust N Z J Surg 1999;69(7):543-4.

18. Petousi N, Mathew J, Thomas EC. A patient presenting with generalised lympadenopathy-sarcoidosis, lymphoma or tuberculosis? BMJ Case Rep 2012;2012.

19. Costa LJ, Gallafrio CT, França FO, del Giglio A. Simultaneous occurrence of Hodgkin disease and tuberculosis: report of three cases. South Med J 2004;97(7):696-8.

KAYNAKLAR 1. Yang ZG, Min PQ, Sone S, He ZY, Liao ZY, Zhou XP, et al. Tuberculosis versus lymphomas in the abdominal lymph nodes: evaluation with contrast-enhanced CT. AJR Am J Roentgenol 1999;172(3):619-23.

2. Pitlik SD, Fainstein V, Bodey GP. Tuberculosis mimicking cancer--a reminder. Am J Med 1984;76(5):8225.

3. Jadvar H, Mindelzun RE, Olcott EW, Levitt DB. Still the great mimicker: abdominal tuberculosis. AJR Am J Roentgenol 1997;168(6):1455-60.

4. Ozgüroğlu M, Celik AF, Demir G, Aki H, Demirelli F, Mandel N, et al. Primary splenic tuberculosis in a patient with nasal angiocentric lymphoma: mimicking metastatic tumor on abdominal CT. J Clin Gastroenterol 1999;29(1):96-8.

5. Baka M, Doganis D, Pourtsidis A, Tsolia M, Bouhoutsou D, Varvoutsi M, et al. Successful treatment in a child with anaplastic large cell lymphoma and coexistence of pulmonary tuberculosis. Case Rep Pediatr 2013;2013:928701.

6. Inoue M, Iwaki Y, Hua J, Hagihara M. Pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma coexisting with intratumoral tuberculosis. [Article in Japanese] Rinsho Ketsueki 2012;53(11):1921-5. [Abstract] 7. Minomo S, Tachibana K, Tsuji T, Tsuyuguchi K, Kitaichi M, Hayashi S, et al. Enlargement of intrathoracic diffuse large B-cell lymphoma during treatment of pulmonary tuberculosis: a case report. [Article in Japanese] Kekkaku 2012;87(10):663-7. [Abstract] 8. Tang SS, Yang ZG, Deng W, Shao H, Chen J, Wen LY. Differentiation between tuberculosis and lymphoma in mediastinal lymph nodes: Evaluation with contrastenhanced MDCT. Clin Radiol 2012;67(9):877-83.

9. Anai S, Hashisako M, Ikegame S, Wakamatsu K, Na-

56

Türk Onkoloji Dergisi 2014;29(2):57-66

doi: 10.5505/tjoncol.2014.948 DERLEME REVIEW

Rektal kanserlerde radyoterapi zamanlaması Radiation therapy schedule for rectal cancer Fatih DEMİRCİOĞLU,1* Kılıç DİCLEHAN2 1

Recep Tayyip Erdoğan Üniversitesi, Rize Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi Kliniği, Rize; 2 Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Radyasyon Onkolojisi Anabilim Dalı, Ankara

Rektal kanserler günümüzde multimodalite tedavi gerektiren bir kanser türüdür. Bu tedavi şeması içerisinde radyoterapi, lokal kontrol oranını artırmada, hastalıksız ve genel sağkalım sürelerini iyileştirmede ve organ fonksiyonu korunmasında önemli rol oynamaktadır. Tedavi cevap oranlarını artırmak için birçok çalışma yapılmıştır. Bunlar arasında en çok incelenen konuların başında radyoterapi zamanlaması gelmektedir. Önceleri lokal kontrol oranını artırmak amacı ile ameliyat sonrası uygulamalara karşı ameliyat öncesi uygulamaların avantaj ve dezavantajları gösterilmeye çalışılmıştır. Ameliyat öncesi uygulamalarda ise kısa ve uzun süreli uygulamalar incelenmiştir.

Burada bu konuyla ilgili yapılan çalışmalar değerlendirilerek en uygun radyoterapi şekli ve zamanlamasının belirlenmesi amaçlanmıştır. Sonuç olarak lokal ileri evre rektal kanserli olgularda standart yaklaşım ameliyat öncesi uzun süreli kemoradyoterapi olarak kabul görmüştür. Kısa süreli radyoterapinin ameliyat sonrası radyoterapiye üstünlükleri gösterilse de uzun süreli kemo-radyoterapi ile kıyaslandığında ancak rezektabl kT3 kanserlerde bir alternatif olarak gözükmektedir.

Presently, rectal cancer requires a multimodality approach to therapy. In this scheme, radiation therapy may play an important role in increasing the local control rate, improving disease-free and overall survival rates, and protection of organ function. Many studies have been conducted to improve treatment response rates. Radiation therapy schedule is the most studied issues among them. The advantages and disadvantages of preoperative radiotherapy when compared to postoperative administration have been studied in several phase II and phase III studies. In addition, it has been demonstrated that the preoperative approach increases the local control rates with a reduction in acute and late toxicity. Preoperative radiotherapy can be either applied as long-term or short-term. The main advantage of the long-term approach is that it can be applied with concomitant chemotherapy which results in higher response rates and complete pathological reduction. The aim of this review article is to summarize the evidence in literature and determine the most appropriate form of radiotherapy in the management of rectal cancer.

Anahtar sözcükler: Ameliyat öncesi radyoterapi; ameliyat sonrası radyoterapi; rektal kanser.

Key words: Preoperative radiotherapy; postoperative radiotherapy; rectal cancer.

Rektal kanserler tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de insidansı gittikçe artan malignansilerdendir. Geçmişte çoğu olguda tek başına cerrahi ile kür sağlanmaya çalışılmış ancak lokal başarısızlık oranlarını belirleyen klinik deneyimler ve yapılan çalışmaların sonuçları ek lokal tedavilere gereksinim olduğunu ortaya çıkarmıştır. Sadece cerrahi uygulaması ile evre I hastalarda %80-90 oranında beş yıllık sağ kalım oranları elde edilirken evre II

ve III hastalarda bu oran sırasıyla %50-60 ve %3040’lara kadar düşmektedir.[1-3] Cerrahi olarak total mezorektal eksizyon (TME) uygulaması bu oranların yüksek olmasında önemli rol oynamaktadır.

[1-3] Teknikten bağımsız olarak metastatik olmasa da çıkarılan lenf nodu sayısı, perikolik ve satellit tümör depozitleri, vasküler ve lenfatik invazyon varlığı, rezidü tümör, cerrahi sınır pozitifliği ve karsinoembriyonik antijen (CEA) değerinin 5 ng/

*Şimdiki kurumu: Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi Kliniği, İstanbul İletişim (Correspondence): Dr. Fatih DEMİRCİOĞLU. Recep Tayyip Erdoğan Üniversitesi Rize Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Radyasyon Onkolojisi, Rize, Turkey.

Tel: +90 - 464 - 213 04 91 e-posta (e-mail): fthdemircioglu@yahoo.com © 2014 Onkoloji Derneği - © 2014 Association of Oncology.

57

Türk Onkoloji Dergisi

rens riskini belirleyen en önemli parametreler halen primer tümörün rektal duvara invazyon derinliği ve bölgesel lenf nodlarının durumudur. Kolon kanserinden farklı olarak rektum kanserinde lokal bölgesel nüksler ön planda olmaktadır. Sebebi ise rektumun pelvik yapı ve organlara yakın komşulukta olması, rektumu çevreleyen serozanın olmaması ve bu anatomik lokalizasyonda geniş cerrahi paylarla rezeksiyon için teknik zorlukların bulunmasıdır.

Müskülaris propriya veya daha ötesine uzanımla perikolik yağ dokusu invazyonu olan, komşu yapılarda ve lenf nodlarında tutulum mevcut olan, pozitif (R1 veya R2) veya yetersiz (yakın) cerrahi sınırı bulunan rektal kanserli olgularda ameliyat sonrası RT endikasyonu mevcuttur.[4]

ml’nin üzerinde olması önemli prognostik faktörlerdir.

Hastalığın doğal seyrinin daha iyi anlaşılması ve gerek görüntüleme gerekse tedavi tekniklerindeki gelişmeler sonucunda günümüzde radyoterapi (RT) ve kemoterapi (KT), rektal kanserlerin küratif tedavisinde daha belirleyici tedavi modaliteleri olarak yer almaktadır. Başta güncel organ koruma protokolleri olmak üzere hemen her evredeki rektal kanser olgusunda farklı gayelerle etkin rol almaktadır. Rektum kanserlerinin tedavisinde öncelikle kür sağlanması, sonra hastalık rekürrenslerinin önlenmesi ve hastalıksız ve genel sağkalım sürelerinin iyileştirilmesi yanısıra tedaviler öncesi barsak fonksiyonunun ve hasta yaşam kalitesinin korunması temel hedeftir. Bu nedenle her hastaya standart, kitabi bilgilerle tedavi yapılmaması, hasta ve hastaya özgü, hastalığın durum ve koşullarına uygun tedavi (kişiselleştirilmiş tedavi) uygulamaları hastalıktan ziyade bir hastayı (bireyi) tedavi ettiğimizi vurgulaması açısından önem teşkil etmektedir. Onkolojik tanı ve tedavilerdeki ilerlemelere paralel olarak gelişen/geliştirilen yeni tedavi protokolleri aynı lokal kontrol ve sağkalım başarısını sağlayacak organ koruyucu protokollerin doğmasına vesile olmuştur. Birçok kanser tipinde popüler olan organ koruyucu yaklaşımlarda güncel cerrahi tekniklerin yanı sıra RT teknoloji ve uygulamalarındaki ilerlemeler ve yeni kemoterapötik ajanların geliştirilmesi de rol oynamaktadır. Bunun yanında radyoterapi zamanlaması da önemli bir araştırma konusu olmuştur. Önceleri lokal kontrolü artırmak amacı ile kullanılan ameliyat sonrası radyoterapiye alternatif olarak organ koruma protokolleri içerisinde planlanan ameliyat öncesi radyoterapi gündeme gelmiştir. Bu doğrultuda radyoterapi zamanlamasının birbirlerine karşı avantaj ve dezavantajları ve uygulanması gereken en etkin ve uygun tedavi seçimi araştırılmıştır.

Ameliyat sonrası RT konusunda tek merkeze ait seriler olacak şekilde çok fazla sayıda geriye dönük ve randomize olmayan tek kollu ileriye yönelik çalışma sonuçları mevcuttur.[5-7] Ancak lokal kontrol oranlarında iyileşme sağlayamadıkları, sağkalım üzerine etki saptayamadıkları için ve uygulandıkları yıllardaki cerrahi ve RT teknikleri göz önüne alındığında çoğu serinin arşiv kaydı dokümantasyonu olarak literatürde yer alması dışında fazla önemi de kalmamıştır. Ancak bildirildikleri/ yayınlandıkları zaman diliminden sonraki ileriye yönelik, randomize çalışmaların bu eski çalışmaların bulgularından feyiz aldığı gerçeği de vurgulanmalıdır. Yapılan randomize çalışmalarla cerrahiye adjuvant RT eklenmesiyle lokal nükslerin azaldığı belirlenmiştir, ancak sadece bir çalışmada istatiksel olarak anlamlı fark tespit edilmiştir (Tablo 1). Hiçbir çalışmada cerrahiye ameliyat sonrası RT eklenmesiyle sağkalım avantajı saptanamamıştır. Bu çalışmalar daha sonra farklı yönleriyle eleştirilmişlerdir. “Gastrointestinal Tumor Study Group”un (GITSG) çalışmasında protokol dışı tedavi uygulanan hastalar da RT kolunda değerlendirilmiş, 40 ve 48 Gy olmak üzere iki farklı dozda tedavi uygulanmıştır.[8] Rotterdam çalışmasında ise “split-course” RT uygulanmış ve hastaların çoğu randomize edilmemiştir.[9] Genel olarak tüm çalışmalardaki tedavi standart değildir.

Danimarka çalışmasında tek başına cerrahi kolundaki lokal nüks oranı dikkat çekici düşüklüktedir.

[10] Çalışma dizaynı ve hasta seçiminin düzgün yapıldığı, RT doz ve tekniklerinin homojen olduğu

Ameliyat Sonrası Radyoterapi Radikal cerrahi sonrası lokal-bölgesel ile sistemik başarısızlık ve buna bağlı sağkalımda bozulma öngörülen olgularda cerrahiye ek olarak lokal ve sistemik adjuvant tedavilere ihtiyaç bulunmaktadır.

Birçok parametre belirlenmesine rağmen güncel evreleme sisteminin de temelini oluşturan ve rekür58

Rektal kanserlerde radyoterapi zamanlaması

Tablo 1 Ameliyat sonrası radyoterapi ile yalnız cerrahiyi kıyaslayan randomize çalışmalar

Çalışma [kaynak]

Sayı

Tedavi (Gy)

Odense[10] 494 50 GITSG[8] 202 40-48 NSABP R01[11] 368 46-47 MRC 469 40 Rotterdam 172 50

Lokal nüks (%)

Sağkalım (%)

Cerrahi

Cerrahi RT

9 25 24* 34** 33

RT 6 16 16 21 24

65 69 27 43 - 31 47 60 55

RT: Radyoterapi; GITSG:”Gastrointestinal Tumor Study Group”; NSABP: “National Surgical Adjuvant Bowel and Breast Project”; MRC: “Medical Research Council”. *: p=0.06; **: p<0.05. Diğer referanslar için meta-analize bakınız.[9]

GITSG-7175 kodlu çalışmasının sonuçlarına göre KRT kolu hem lokal kontrol (p<0.009) hem de genel sağkalım açısından (p=0.005) kontrol grubuna kıyasla üstün bulunmuştur.[12,13] Kemoterapik ajan olarak radyosensitiviteyi artırmak amacı ile florourasil ve metil-CCNU kullanılmıştır. Bu çalışma erken kapatılan, küçük bir çalışmadır. Ölümle sonuçlanan akut toksisiteler rapor edilmiştir. “North Central Cancer Treatment Group” (NCCTG)-79-47-51 kodlu KRT ile tek başına RT’nin kıyaslandığı ameliyat sonrası RT öncesi ve sonrası dönemde toplam altı kür metil-CCNU ve 5-FU uygulanmıştır.[14] Radyoterapi planlaması 45 Gy pelvik RT sonrasında tümör lojuna 5.4 Gy ek doz şeklinde yapılmıştır. Bir kür KT’den sonra RT’ye başlanmıştır ve RT’nin birinci ve beşinci haftasında bolus 5-FU konkomitant olarak uygulanmıştır. Bu çalışmada kemoterapi uygulamasının yalnız başına RT’ye göre lokal kontrol (p<0.0025) ve hastalıksız sağkalım (p<0.025) açısından üstün olduğu bulunmuştur. Diyare başta olmak üzere akut toksisite kombine kolda daha yüksek tespit edilmiştir (diyare için grade 3-4 toksisite %22’ye karşılık %4, p=0.001).[15]

gruplarda yapılan çalışmalarda anlamlı istatiksel fark bulunmuştur.[9,11] “National Surgical Adjuvant Bowel and Breast Project” (NSABP)-R01 en fazla sayıda hastayı içeren, tamamlanması neredeyse bir dekat süren bir çalışmadır.[11] Hastalar; tek başına cerrahi, ortalama 47 Gy’lik adjuvant pelvik RT ve metil-CCNU, vinkristin ve 5-FU’dan oluşan adjuvant KT gruplarına randomize edilmişlerdir. RT ve sadece cerrahi uygulanan grup arasında lokal kontrol açısından istatiksel olarak anlamsız, fakat RT eklenmesinin avantajı olduğuna dair bir eğilim saptanırken (p=0.06), sağkalım açısından herhangi bir fark saptanmamıştır. Ortalama 64 aylık izlemle KT kolunda sadece cerrahi uygulanan gruba kıyasla daha iyi hastalıksız sağkalım oranı tespit edilmiştir (p=0.05). Altmış beş yaş altı erkeklerde sağkalım avantajı olduğu bildirilmiştir.

Ameliyat Sonrası Kemoradyoterapi Rektal kanserli olgularda lokal-bölgesel kontrolün sağlanmasıyla sistemik nükslerde artma göze çarpmış ve uzun süreli kür için lokal-bölgesel yanı sıra sistemik kontrolün de sağlanması gündeme gelmiştir. Adjuvant RT’ye kemoterapi (KT) eklenmesini konu alan randomize çalışmalarda evre 2-3 rektal kanserli olgularda lokal kontrol, hastalıksız ve genel sağkalımda düzelme sağlanmıştır (Tablo 2).[11-15] Bu çalışmalarda kullanılan 5-FU ve metilCCNU’nun radyosensitif etkileri bulunmaktadır.

Konkomitan kullanımda radyoterapinin neden olduğu subletal hasar tamirini inhibe etmektedir ve aditif etki oluşmaktadır.

Tüm bu çalışmalar sonucunda adjuvant KRT’nin tek başına cerrahi veya tek başına ameliyat sonrası RT ile KT’ye göre daha başarılı olduğu kabul görülmüştür. Bu çalışmalar topluca değerlendirilmiş ve 1990 yılında düzenlenen Amerikan Ulusal Sağlık Enstitüsü (National Institute of Health-NIH) Konsensüs Konferansında görüşülerek sonrasında “Negatif cerrahi sınırla küratif cerrahi uygulanmış pT3-4 ve/veya nod pozitif hastalık için ameliyat 59

Türk Onkoloji Dergisi

Tablo 2 Ameliyat sonrası kemoradyoterapinin önemini vurgulayan randomize çalışmalar Çalışma [Kaynak]

Tedavi

n

GITSG 7175 Kontrol

RT (40-48 Gy)

KT (MF)

RT+KT NSABP R01[11] Kontrol

RT (46-47 Gy)

KT (MOF) NCCTG 79-47-51[14] RT (45+5.4 Gy ek)

RT+KT(MF)+5FU Norveç ARCPG[15] Kontrol

RT+5FU [12]

LN (%)

HS (%)

GS (%)

58 24 46 45 50 20 52 52 48 27 54 56 46 11* 70* 59* 185 25 30 42 184 16 35 41 187 21 41 53 100 25 38 48 104 1.5* 58* 58* 72 30 46 50 72 12* 64* 64*

Sonuç 5 yıllık lokal nüks, HS ve GS’te KRT ile düzelme (p<0.01) 5 yıllık GS sonuçlarında fark yok/sınırda anlamlılık (p=0.05) 5 yıllık GS sonuçlarında anlamlı fark (p=0.04) 5 yıllık LN (p=0.01), HS (p=0.04) GS (p=0.05) anlamlı farklı

n: Hasta sayısı; LN: Lokal nüks; HS: Hastalıksız sağkalım; GS: Genel sağkalım; GITSG:“Gastrointestinal Tumor Study Group”; RT: Radyoterapi; KT: Kemoterapi; MF: Metil CCNU + 5FU; 5FU: 5fluorourasil; MOF: Metil CCNU + vinkristin + 5FU; NSABP: “National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project”; NCCTG: “North Central Cancer Treatment Group”. *: İstatiksel anlamlı farklı grup.

sonrası standart adjuvant tedavi kombine KRT’dir” şeklinde bildirilmiştir.[16]

çalışmada tüm hastalar cerrahi sonrası; 1- MOF, 2MOF+RT, 3-5 FU-LV, 4-5 FU-LV+RT olacak şekilde dört gruba randomize edilmişlerdir. NSABPR01’deki erkek ve kadınlar arasındaki çarpıcı lokal kontrol oranı farklılığı nedeniyle lokal ileri evre rektum karsinomalı 694 olgu cinsiyet, pozitif lenf nodu sayısı ve yaşa göre alt grup analizlerine tabii tutulmuşlardır. Sekiz yıllık izlem sonunda KRT grubunda lokal kontrol oranları anlamlı daha yüksek (p=0.02) bulunmasına rağmen sağkalım açısından avantaj tespit edilmemiştir (p=0.17). 5-FU’yu erkeklerin daha kolay tolere ettiği saptanmıştır.

Daha sonra yapılan GITSG 7189 ve NCCTG 86-47-51 çalışmalarında metil CCNU’nun sağkalıma katkısının olmadığı ve RT sırasında 5-FU’nun devamlı infüzyon şeklinde verilmesine göre hastalıksız ve genel sağkalım açısından daha üstün olduğu gösterilmiştir (Tablo 3).[17,18] RT’ye KT eklenmesinin sağkalım üzerindeki etkilerini ve 5FU-LV rejimini NSABP-R01’de kullanılan metilCCNU+5-FU+vinkristin (MOF) ile kıyaslamak için NSABP-R02 çalışması düzenlenmiştir.[19] Bu

Tablo 3 Kemoradyoterapi protokolünde farklı kemoterapi rejimlerini irdeleyen randomize çalışmalar

Çalışma [Kaynak]

n

GITSG 7189 210

NCCTG 86-47-51[18] 453

INT 0114[4] 1792

[17]

Tedavi

Sonuç

RT+5FU--FU RT+MF--MF MF--RT+5FU--MF 5FU--RT+5FU--5FU (5FU için bolus vs Dİ) 5FU--RT+5FU--5FU 5FU+LV--RT+5FU+LV--5FU+LV 5FU+LEV--RT+5FU--5FU+LEV 5FU+LEV--RT+5FU+LEV--5FU+LEV

Üç yıllık HS MF-%45 5FU-%69 Medyan 46 aylık takiple MF 5FU’ya üstün değil Dİ, bolus 5FU’ya üstün Üç yıllık LK, S, toksisite açısından fark yok

RT: Radyoterapi; n: Hasta sayısı; HS: Hastalıksız sağkalım; S: Sağkalım; LK: Lokal kontrol; Dİ: Devamlı infüzyon; FU: Fluorourasil; LV: Lökovorin; LEV: Lamisol; MF: Metil CCNU + fluorourasil; GITSG: “Gastrointestinal Tumor Study Group”; NCCTG: “North Central Cancer Treatment Group”; INT: “İntergroup”.

60

Rektal kanserlerde radyoterapi zamanlaması

INT-0114 no’lu “intergroup” (INT) çalışması 1990 yılında NIH konsensüs konferansında ameliyat sonrası standart tedavi KRT olarak kabul edildikten sonra[16] standart protokol oluşturma çabasıyla aynı sene konferans sonrasında başlatılmıştır.

[4] Tüm hastalara bir kür KT sonrası (NCCTG 79-47-51 ve 86-47-51’dekine benzer olarak) 5054 Gy’lik RT ve konkomitant KT uygulanmıştır.

Her kolda teste edilen KT rejimi farklıdır (Tablo 3). Bu çalışmanın erken sonuçları herhangi bir fark saptanmadığı yönünde rapor edilmiştir.[4] Aynı çalışmanın uzun dönem sonuçlarında da eşzamanlı KRT’de 5-FU’ya lökoverin veya levamizol eklenmesinin ek fayda sağlamayacağı sonucuna varılmıştır. Tam doz KRT’ye rağmen %56 yedi yıllık sağkalım ve %17 lokal başarısızlık oranları saptanmıştır.[20]

Standart radikal cerrahi uygulanmış olgularda N0 hastalık varlığının kabul edilmesi için en az 12-14 lenf nodunun disseke edilerek histopatolojik olarak incelenmesi gereklidir.[20] Tüm dünyada kabul edilen standart radikal cerrahi şekli TME’dir.

Cerrahın tekniği ve tecrübesi yapılan çalışmalarda lokal kontrol ve sağkalımı etkileyen önemli bir prognostik faktör olarak saptanmıştır.[24-26] Eşzamanlı uygulanan kemoterapötik olarak üzerinde en fazla çalışılan ajan fluoropirimidinlerdir. Bu konudan farklı bir bölümde bahsedileceğinden detaya girilmeyecek ancak eşzamanlı uygulamadaki önemli hususlar belirtilecektir. Yapılan çalışmalarda 5FU’ya LV eklenmesinin ek katkısı olmadığı gösterilmiştir.[20] Bolus yerine devamlı infüzyon şeklinde (Dİ) 5-FU uygulamasıyla hematolojik toksisitede azalma sağlanmaktadır.[27] Geçmişteki ameliyat sonrası KRT çalışmalarından elde edilen sonuç ise ameliyat sonrası dönemde bolus yerine Dİ KT uygulaması ile sağkalımda anlamlı artış olmasıdır. Bu çalışmadaki olguların çoğunluğunun nod pozitif olduğu vurgulanmalıdır.[18]

Ameliyat sonrası KRT uygulanacak olguların belirlenmesinde NCI konsensüs konferansında pT3/4 ve/veya nod pozitif olgular belirtilse de konsensüs raporunda bildirilen “tam küratif rezeksiyonla cerrahi uygulanmış” ibaresi dikkat edilmesi gereken bir vurgulamadır.[16] Rektum kanserinde cerrahi sonrası lokal kontrolü etkileyecek risk faktörleri değerlendirildiğinde cerrahi sınır payları, nodal hastalık durumunu değerlendirme metodu, cerrah ve kullandığı tekniğin önem arz ettiği fark edilmektedir. Yeterli cerrahi sınır payı ile rezeksiyonla kastedilen barsak duvarı boyunca uzunlamasına (longitudinal) olacak şekilde tümörün proksimal ve distal ucu ile çıkarılan spesmenin aynı taraftaki ucu arasında histopatolojik 3-5 cm’lik normal dokunun bulunmasıdır.[21] Her ne kadar güncel uygulamalarda çok aşağı yerleşimli tümörlerde 1-2 cm pay verilerek intersfinkterik rezeksiyonla sfinkter/organ koruyucu cerrahi rezeksiyonlarla başarılı onkolojik yaklaşımlara ait çalışmalar bildirilse de bu çalışmaların hemen tamamında daha sonrasında anlatılacak ameliyat öncesi KRT’nin tedavi protokolünde bulunduğu da göz ardı edilmemelidir.[22,23] Bağırsak çevresinde (sirkümferensiyal radyal) tümör ile kesi yapılan kısım arasında en az 2 mm’lik ideali 5 mm’lik cerrahi sınır payı olması gerekmektedir.[21] Radyal cerrahi sınırın 1 mm ve altında saptandığı durumlarda cerrahi R1 (mikroskobik redidü mevcut) olarak değerlendirilmeli ve ameliyat sonrası RT protokolü buna göre ayarlanmalıdır.

Ameliyat Öncesi Radyoterapi Ameliyat öncesi (neoadjuvant) tedavi rektal kanserde dünyada üzerinde en çok araştırma yapılan ve kabul gören tedavi modalitesidir. Ameliyat öncesi tedavi kapsamında iki metot bulunmaktadır: kısa süreli (5 fraksiyonda 25 Gy) RT (KSRT) ve uzun süreli (28 fraksiyonda 50,4 Gy) RT ile eşzamanlı KT (kombine tedavi) (USKRT). KSRT’nin tarihsel gelişimine baktığımızda 1970’lerde “Memorial Sloan-Kettering” ve “Veterans Administration” tarafından ilk çalışmaların yapıldığı farkedilmektedir. Ancak ülkelerin sağlık politikalarına paralel olarak Kuzey Amerika’da ameliyat sonrası tedaviler daha sık kullanılmaktadır. Ayrıca 1980’de kolon ve rektum kanserinde cerrahiye KT eklenmesiyle %10-15’lik sağkalım artışı gösterilmesi nedeniyle ameliyat sonrası RT’ye KT de eklenmiştir. RT’ye KT eklenmesiyle ilave %10-15’lik sağkalım artışı daha sağlanması bu konuya olan ilgiyi artırmıştır. Kuzey Amerika’da ameliyat sonrası KRT uzun süre standart tedavi protokolü olarak devam etmiştir.[16] Kolon ve rektum kanserinde KT’nin deneysel olduğunun düşünüldüğü Hollanda, İngiltere ve İskandinav ülkelerinde kısa süresi 61

Türk Onkoloji Dergisi

ile uygulanması daha kolay ve ucuz olan KSRT yaygın kabul görmüştür. Dolayısıyla bu konudaki birçok çalışma kuzey Avrupa ile İskandinav ülkelerinde gerçekleştirilmiştir.

lışmadaki (14’ü ameliyat öncesi ve sekizi ameliyat sonrası RT çalışması) 8507 hastayı kapsayan bir diğer meta-analizde dozlar kıyaslanmak üzere biyolojik efektif dozları (BED) hesaplanarak “Linear Quadratic” zamanlarına (LQ-time) göre sıralanmıştır.[9] Meta-analiz asıl olarak çelişkili sonuçları nedeniyle hangisinin daha etkin olduğuna karar verilemeyen ameliyat öncesi ve sonrası RT uygulamalarını kıyaslama amacıyla dizayn edilmiş olmasına rağmen gruplardaki RT doz ve fraksiyonasyonun heterojenitesi araştırıcıları radyobiyolojik hesaplamalara yönlendirmiştir. Bu analizdeki ameliyat öncesi RT araştırmaları LQ-zamanlarına göre 20 Gy altı, 20-30 Gy arası ve 30 Gy üzerinde (maksimum 37.5 Gy) olmak üzere üç grupta toplanmıştır. BED; fraksiyon başına düşen doz, toplam doz ve toplam süre gibi radyobiyolojik parametrelere dayanan bir kavramdır. Lokal nüksler; ameliyat sonrası RT’ye kıyasla 30 Gy ve üzerinde BED’i bulunan ameliyat

Radyoterapi uygulanmış bir tümörde hücre nekrozu gerçekleşmesi için zamana ihtiyaç vardır. Bu sayede nodal hastalık ve primer tümör boyutunda azalma sağlanarak tümör evresi geriletilebilmekte (downstaging) ve anrezektabl/ sınırda rezektabl tümörlere radikal cerrahi uygulanabilmekte, alt rektum yerleşimli çok distal tümörlerde sfinkter korunmaya çalışılabilmektedir. Bu durum KSRT uygulamasından hemen sonra cerrahi uygulanan yöntem de çok seyrek sağlanabilmektedir. Bu olgularda USKRT’nin endike olduğu bilinmektedir.

Dolayısıyla KSRT ancak rezektabl kT3 kanserlerde USKRT’ye bir alternatif olarak gözükmektedir.

Adjuvant RT’nin uygulandığı 22 randomize ça-

Tablo 4 Ameliyat öncesi-sonrası radyoterapinin avantaj ve dezavantajları[33] Ameliyat öncesi radyoterapi avantajları: 1. Primer tümör hacmini azaltarak cerrahi rezeksiyonun yapılabilmesini sağlar.

2. Bölgesel lenf nodlarında kontrolü sağlar.

3. Sfinkter koruyucu cerrahiye olanak sağlayabilir.

4. Oksijenlenmenin daha iyi olması nedeniyle radyoterapi etkinliği daha fazladır.

5. Cerrahi sırasında ekilebilecek canlı tümör hücresi oranını azaltır.

6. Akut ince bağırsak hasarları daha az görülür.

7. Lokal bölgesel nüksleri azaltır.

8. Işınanmış dokular rezeke edilerek sağlıklı doku ile anastomoz oluşturulabilir.

Ameliyat öncesi radyoterapi dezavantajları: 1. Erken evre veya metastatik tümörlerde gereksiz tedavi olabilir.

2. Yanlış cerrahi teknik seçimine yönlendirebilir.

3. Asıl tedavi olan cerrahiyi geciktirir.

4. Ameliyat sonrası perineal komplikasyonlar artar.

5. Yara iyileşmesi bozulabilir.

Ameliyat sonrası radyoterapi avantajları: 1. Histopatolojik bulgulara dayanarak hasta seçimi daha uygun yapılır.

2. Lokal nüksleri azaltır.

3. Kalıntı hastalık durumunda tümör kontrolünü sağlar.

4. Yüksek riskli bölgeler cerrahi klipsle belirlenir.

5. İnce bağırsaklar cerrahi sırasında radyoterapi alanı dışına alınarak hasar oranı azaltılabilir.

Ameliyat sonrası radyoterapi dezavantajları: 1. Vaskülaritenin bozulması nedeniyle radyoduyarlılık azalır.

2. Rezektabiliteyi artırıcı veya organ koruyucu cerrahilere yönlendirici bir etkisi yoktur.

3. Cerrahiden kaynaklanan yapışıklıklar nedeniyle ince barsak hasar riski artar.

4. Abdominoperineal rezeksiyon sonrasında perineal skarın tedaviye alınması ve radyoterapi alanlarının büyümesi gerekebilir.

5. Anastomozun tamamı ışınlandığından stenoz gelişebilir.

62

Rektal kanserlerde radyoterapi zamanlaması

uygulamalarında %6-12 olan patolojik tam yanıt (pTY) oranları USKRT ile %15-26’lara yükselmiştir.[28,29] Tedaviler öncesinde abdominoperineal rezeksiyon (APR) önerilen kT3N0 olgularda sfinkterin korunabilmesi amacıyla uygulanan faz II ameliyat öncesi USKRT çalışma sonuçları Tablo 5’te sunulmaktadır.

öncesi RT grubunda tek başına cerrahi uygulanan olgulara kıyasla lokal kontrolde anlamlı artış saptanmıştır (p=0.01). Ameliyat sonrası RT ile lokal nüksler %37 oranında azaltılmakta iken bu oran ameliyat öncesi RT kolunda %57’dir (p=0.01).

Ameliyat öncesi RT grubunda rektum kanserine bağlı ölümler %46 iken cerrahi kolunda %50 olarak bildirilmiştir (p=0.0003). Kansere bağlı ölüm açısından ameliyat öncesi RT ile tek başına cerrahiye kıyasla anlamlı azalma (p=0.00002) saptanırken ameliyat sonrası RT’ye kıyasla fark (p=0.2) tespit edilmemiştir. Sağkalım analizlerinde cerrahiye RT eklenmesiyle (ameliyat öncesi veya sonrası) sağkalımda sınırda artma sağlanırken (p=0.06), ameliyat sonrası RT uygulamasının sağkalıma katkısı saptanmamıştır (p=0.4). Ameliyat öncesi RT eğer 30 Gy ve üzeri BED’le de uygulanmışsa sağkalım avantajı sağlamaktadır (p=0.04). Tüm çalışmalar bir arada değerlendirildiğinde ameliyat öncesi RT ile lokal kontrol, hastalıksız ve genel sağkalımda artma kaydedilmiştir. Bu meta-analizin vurguladığı en can alıcı husus ise yeterli dozlarda uygulanan ameliyat öncesi RT’nin biyolojik etki açısından ameliyat sonrası RT’ye üstün olmasıdır. Başka bir deyişle göreceli düşük doz ameliyat öncesi RT yüksek doz ameliyat sonrası RT’den daha etkindir.

Her iki modalitenin avantaj ve dezavantajları mevcuttur (Tablo 4).

Uzun süreli KRT sonuçları yüz güldürmeye devam ettikçe çalışmacılar Kuzey Amerika’da standart olan ameliyat sonrası KRT’yi sorgulamaya başlayıp ikisini kıyaslayan çalışmalar düzenlemişlerdir. Bu konuda düzenlenmiş üç büyük randomize çalışma mevcuttur. Bunlardan ilki olan “Intergroup 0417 çalışması yetersiz hasta alımı nedeniyle 53 hasta ile kapatılmıştır. Diğer çalışma “National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project” (NSABP) R-03 çalışmasıdır. Bu çalışmaya primer sonlanım noktaları açısından 900 hasta alımı planlanmışken 267 hasta sonrası çalışmaya hasta katılımının kötü olması nedeniyle erken kapatılmıştır (130 olgu ameliyat öncesi, 137 olgu ameliyat sonrası kolda). Yaş ve cinsiyete göre tabakalandırma yapılarak randomize edilmiş 253 olguya ait veriler analiz edilerek bildirilmiştir. Ön sonuçlarında USKRT uygulaması ile artmış pTY bildirilmiştir.

[30] Beş yıllık sonuçlarına göre ameliyat öncesi ve sonrası KRT sırasıyla sfinkterin korunması %48’e karşılık %39 (p=0.17), pTY %17’ye karşılık %0 (p<0.0001), pelvik nüks %5’e karşılık %9 (p=0.50), genel sağkalım %74’e karşılık %66 (p=0.44) ve hastalıksız sağkalım %64’e karşılık %53 (p=0.08) şeklinde rapor edilmiştir.[31,32]

Ameliyat sonrası RT’ye KT eklenmesiyle elde edilen başarılı sonuçlar çalışmacıları Faz II ameliyat öncesi KRT (USKRT) açısından yüreklendirmiştir. Bu çalışmalarda 1.8-2 Gy’lik fraksiyonlarla toplam 45-50,4 Gy RT eşzamanlı KT ile beraber uygulanmakta, KRT bitiminden dört-sekiz hafta sonrasında cerrahi yapılmaktadır. Tek başına RT

Ameliyat sonrası KRT’ye kıyasla ameliyat öncesi KRT’nin yerini net belirleyen çalışma Alman Rektal Kanser Grubu’nun CAO/ARO/A10-94

Tablo 5 APR öngörülen kT3 olgularda preoperatif KRT faz II çalışma sonuçları Çalışma [Kaynak] n RT (Gy)

Lokal kontrol (%)

Sfinkter korunma (%)

GS (%)

Bağırsak fonksiyonları

Wagman 1998[29] Rounet 1995[35] Mohiuddin 1998[36] Bosset 2000[37]

100 (5y) 93 86 92 (5y)

77 78 – 58

64 5y 83 2y 85 5y 60 5y

%85 iyi – %90 kabul edilebilir kabul edilebilir

16 27 52 60

50.4 60 45-60 45

63

Türk Onkoloji Dergisi

Tablo 6 Alman Rektal Kanser Grubu CAO/ARO/AIO-94 çalışması beş yıllık sonuçları

Parametre

Ameliyat öncesi KRT (%)

Planlanan şekilde RT’yi tamamlama Planlanan şekilde KT’yi tamamlama Gr 3/4 akut toksisite Gr 3/4 geç toksisite Patolojik tam yanıt Sfinkter korunması** Pelvik nüks Uzak metastaz Hastalıksız sağkalım Genel sağkalım

Ameliyat sonrası KRT (%)

92 89 27 14 8 39 6 36 65 74

p

54 <0.001 50 <0.001 40 0.001 24 0.01 0 <0.001 19 0.004 13 0.006 38 Anlamsız 68 Anlamsız 76 Anlamsız

[33]* CAO/ARO/AIO: Chirurgie Arbeitsgemeinschaft für Onkologie/Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie/Arbeitsgemein schaft Internistische Onkologie; RT: Radyoterapi; KRT: Kemoradyoterapi; Gr: grade. *: Olguların %18’inde (1. koldaki) pT1-2N0 hastalık saptanmıştır. **: Distal rektum yerleşimli 194 olguya ait analiz sonuçlarını göstermektedir.

kodlu çalışması olmuştur (Şekil 1).[33] Çalışmada her iki kolda da pelvik 50.4 Gy’lik RT uygulanmış, ameliyat sonrası kolda 5.4 Gy’lik boost alanı eklenmiştir. KT 5-FU 1 g/m2/gün dozlarında RT’nin birinci ve beşinci haftalarında 120 saatlik

devamlı infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Her iki koldaki olgular sonrasında 500 mg/m2/gün’den her dört haftada bir beş gün olacak şekilde toplam dört kür ameliyat sonrası KT almışlardır. Çalışmadaki tüm cerrahlar TME konusunda eğitimli ve tecrü-

EUS ile kT3/T4 veya nod+ 805 olgu

Randomizasyon

Grup 1Cerrahi - TME

Grup 2RT + Dİ 5FU

PT1 - 2 N0 (%18)

pT3/4, N+

Takip

RT+Dİ 5FU (Ameliyat sonrası 4 hafta içerisinde)

Cerrahi - TME (KRT’den 4-6 hafta sonrasında)

adjuvant 5FUx4 Şekil 1. Alman Rektal Kanser Grubu CAO/ARO/AIO-94 çalışması dizaynı.[73] EUS: Endorektal ultrasonografi; TME: Total mezorektal eksizyon; RT: Radyoterapi; Dİ: Devamlı infüzyon; FU: Fluorourasil; KRT: Kemoradyoterapi; CAO/ARO/AIO: Chirurgie Arbeitsgemeinschaft für Onkologie/Arbeitsgemeinschaft Radiologische Onkologie/Arbeitsgemein schaft Internistische Onkologie.

64

Rektal kanserlerde radyoterapi zamanlaması

beli ekipten oluşmaktadır ve tedaviler öncesinde öngörülen cerrahi açısından görüşleri istenmiştir. Çalışmaya ait beş yıllık sonuçlar Tablo 6’da sunulmaktadır. Bu çalışma ile ameliyat sonrası tedaviye kıyasla ameliyat öncesi KRT’nin tümör evresinde belirgin gerileme sağladığı (down-staging), lokal kontrolde artış olduğu, hasta toleransının daha iyi olduğu, daha az akut-geç toksisite ve azalmış ameliyat sonrası tedaviyi tamamlama zorluğu olduğu ve distal yerleşimli tümörlerde muhtemel artmış sfinkter korunma oranları bildirilmiştir. Sağkalım sonlanım noktalarının en az ameliyat sonrası KRT’ye benzer olduğu ve pTY oranlarının artırılması için yeni ajanların tedaviye eklenmesine ihtiyaç olduğu konusu da bu çalışma sonuçları ile gündeme gelmiş diğer önemli bulgulardır.

Hurley R, et al. Adjuvant post-operative radiotherapy in rectal cancer: results from the ANZ Bowel Cancer Trial (Protocol 8202). Australas Radiol 1991;35(1):61-5.

7. Arnaud JP, Nordlinger B, Bosset JF, Boes GH, Sahmoud T, Schlag PM, et al. Radical surgery and postoperative radiotherapy as combined treatment in rectal cancer. Final results of a phase III study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer.

Br J Surg 1997;84(3):352-7.

8. Adjuvant therapy of colon cancer--results of a prospectively randomized trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. N Engl J Med 1984;310(12):737-43.

9. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8,507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001;358:1291-304.

10. Balslev I, Pedersen M, Teglbjaerg PS, Hanberg-Soerensen F, Bone J, Jacobsen NO, et al. Postoperative radiotherapy in Dukes’ B and C carcinoma of the rectum and rectosigmoid. A randomized multicenter study.

Cancer 1986;58:22-8.

11. Fisher B, Wolmark N, Rockette H, Redmond C, Deutsch M, Wickerham DL, et al. Postoperative adjuvant chemotherapy or radiation therapy for rectal cancer: results from NSABP protocol R-01. J Natl Cancer Inst 1988;80(1):21-9.

12. Prolongation of the disease-free interval in surgically treated rectal carcinoma. Gastrointestinal Tumor Study Group. N Engl J Med 1985;312(23):1465-72.

13. Douglass HO Jr, Moertel CG, Mayer RJ, Thomas PR, Lindblad AS, Mittleman A, et al. Survival after postoperative combination treatment of rectal cancer. N Engl J Med 1986;315(20):1294-5.

14. Krook JE, Moertel CG, Gunderson LL, Wieand HS, Collins RT, Beart RW, et al. Effective surgical adjuvant therapy for high-risk rectal carcinoma. N Engl J Med 1991;324(11):709-15.

15. Tveit KM, Guldvog I, Hagen S, Trondsen E, Harbitz T, Nygaard K, et al. Randomized controlled trial of postoperative radiotherapy and short-term time-scheduled 5-fluorouracil against surgery alone in the treatment of Dukes B and C rectal cancer. Norwegian Adjuvant Rectal Cancer Project Group. Br J Surg 1997;84(8):1130-5.

16. NIH consensus conference. Adjuvant therapy for patients with colon and rectal cancer. JAMA 1990;264(11):1444-50.

17. Radiation therapy and fluorouracil with or without semustine for the treatment of patients with surgical adjuvant adenocarcinoma of the rectum. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Clin Oncol 1992;10(4):549-57.

18. O’Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, Krook JE, Macdonald JS, Haller DG, et al. Improving adjuvant

Yapılan birçok çalışma verilerinin yayınması sonrasında Kuzey Amerika da dahil tüm dünyada lokal ileri evre rektal kanserli olgularda standart yaklaşım ameliyat öncesi USKRT olarak kabul görmüştür. KSRT’nin ameliyat sonrası RT’ye üstünlükleri gösterilse de USKRT ile kıyaslandığında ancak rezektabl kT3 kanserlerde bir alternatif olarak gözükmektedir.

Kaynaklar 1. Rich T, Gunderson LL, Lew R, Galdibini JJ, Cohen AM, Donaldson G. Patterns of recurrence of rectal cancer after potentially curative surgery. Cancer 1983;52(7):1317-29.

2. Minsky BD, Mies C, Recht A, Rich TA, Chaffey JT. Resectable adenocarcinoma of the rectosigmoid and rectum. I. Patterns of failure and survival. Cancer 1988;61(7):1408-16.

3. Willett CG, Lewandrowski K, Donnelly S, Shellito PC, Convery K, Eliseo R, et al. Are there patients with stage I rectal carcinoma at risk for failure after abdominoperineal resection? Cancer 1992;69(7):1651-5.

4. Tepper JE, O’Connell MJ, Petroni GR, Hollis D, Cooke E, Benson AB 3rd, et al. Adjuvant postoperative fluorouracil-modulated chemotherapy combined with pelvic radiation therapy for rectal cancer: initial results of intergroup 0114. J Clin Oncol 1997;15(5):2030-9.

5. Janoray P, Faivre J, Milan C, Horiot JC, Klepping C, Koeklin M, et al. Postoperative radiotherapy of rectal cancer. A retrospective study within the population of the Department of Côte-d’Or. [Article in French] Gastroenterol Clin Biol 1983;7(5):451-6. [Abstract] 6. Mameghan H, Gray BN, de Zwart J, Richer R, Burns I, 65

Türk Onkoloji Dergisi

therapy for rectal cancer by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med 1994;331(8):502-7.

19. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, Colangelo L, Dimitrov NV, Romond EH, et al. Randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol R-02. J Natl Cancer Inst 2000;92(5):388-96.

20. Tepper JE, O’Connell M, Niedzwiecki D, Hollis DR, Benson AB 3rd, Cummings B, et al. Adjuvant therapy in rectal cancer: analysis of stage, sex, and local control--final report of intergroup 0114. J Clin Oncol 2002;20(7):1744-50.

21. Nagtegaal ID, Marijnen CA, Kranenbarg EK, van de Velde CJ, van Krieken JH; Pathology Review Committee; Cooperative Clinical Investigators. Circumferential margin involvement is still an important predictor of local recurrence in rectal carcinoma: not one millimeter but two millimeters is the limit. Am J Surg Pathol 2002;26(3):350-7.

22. Rullier E, Denost Q, Vendrely V, Rullier A, Laurent C. Low rectal cancer: classification and standardization of surgery. Dis Colon Rectum 2013;56(5):560-7.

23. Kuo LJ, Hung CS, Wang W, Tam KW, Lee HC, Liang HH, et al. Intersphincteric resection for very low rectal cancer: clinical outcomes of open versus laparoscopic approach and multidimensional analysis of the learning curve for laparoscopic surgery. J Surg Res 2013;183(2):524-30.

24. Tepper JE, O’Connell M, Niedzwiecki D, Hollis DR, Benson AB 3rd, Cummings B, et al. Adjuvant therapy in rectal cancer: analysis of stage, sex, and local control--final report of intergroup 0114. J Clin Oncol 2002;20(7):1744-50.

25. Martling AL, Holm T, Rutqvist LE, Moran BJ, Heald RJ, Cedemark B. Effect of a surgical training programme on outcome of rectal cancer in the County of Stockholm. Stockholm Colorectal Cancer Study Group, Basingstoke Bowel Cancer Research Project.

Lancet 2000;356(9224):93-6.

26. Martling A, Cedermark B, Johansson H, Rutqvist LE, Holm T. The surgeon as a prognostic factor after the introduction of total mesorectal excision in the treatment of rectal cancer. Br J Surg 2002;89(8):1008-13.

27. Unsal D, Tunc E, Uner A, Mentes B, Pak Y. Prognostic factors for survival in patients treated with postoperative adjuvant radiotherapy for colorectal cancer. In: 7th World Congress on Gastrointestinal Cancer final program, summaries and abstract book. June 15-18,2005, Barcelona; 2005. p. 175.

28. Smalley SR, Benedetti JK, Williamson SK, Robertson

JM, Estes NC, Maher T, et al. Phase III trial of fluorouracil-based chemotherapy regimens plus radiotherapy in postoperative adjuvant rectal cancer: GI INT 0144. J Clin Oncol 2006;24(22):3542-7.

29. Minsky BD, Cohen AM, Kemeny N, Enker WE, Kelsen DP, Reichman B, et al. Enhancement of radiationinduced downstaging of rectal cancer by fluorouracil and high-dose leucovorin chemotherapy. J Clin Oncol 1992;10(1):79-84.

30. Wagman R, Minsky BD, Cohen AM, Guillem JG, Paty PP. Sphincter preservation in rectal cancer with preoperative radiation therapy and coloanal anastomosis: long term follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42(1):51-7.

31. Hyams DM, Mamounas EP, Petrelli N, Rockette H, Jones J, Wieand HS, et al. A clinical trial to evaluate the worth of preoperative multimodality therapy in patients with operable carcinoma of the rectum: a progress report of National Surgical Breast and Bowel Project Protocol R-03. Dis Colon Rectum 1997;40(2):131-9.

32. Roh MS, Colangelo L, Wieand S, O’Connell M, Petrelli N, Smith R, et al. Response to preoperative multimodality therapy predicts survival in patients with carcinoma of the rectum. In: 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology June 05-08, 2004, New Orleans, LA, J Clin Oncol 2004. p. 246.

33. Roh MS, Colangelo LH, O’Connell MJ, Yothers G, Deutsch M, Allegra CJ, et al. Preoperative multimodality therapy improves disease-free survival in patients with carcinoma of the rectum: NSABP R-03. J Clin Oncol 2009;27(31):5124-30.

34. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rödel C, Wittekind C, Fietkau R, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004;351(17):1731-40.

35. Ünsal D, Akmansu M. Kolorektal kanserlerde adjuvant RT. Hematoloji-Onkoloji Güncel Derleme Dergisi 2003;5(4):181-92.

36. Rouanet P, Fabre JM, Dubois JB, Dravet F, Saint Aubert B, Pradel J, et al. Conservative surgery for low rectal carcinoma after high-dose radiation. Functional and oncologic results. Ann Surg 1995;221(1):67-73.

37. Mohiuddin M, Regine WF, Marks GJ, Marks JW. High-dose preoperative radiation and the challenge of sphincter-preservation surgery for cancer of the distal 2 cm of the rectum. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40(3):569-74.

38. Bosset JF, Magnin V, Maingon P, Mantion G, Pelissier EP, Mercier M, et al. Preoperative radiochemotherapy in rectal cancer: long-term results of a phase II trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;46(2):323-7.

66

Türk Onkoloji Dergisi 2014;29(2):67-79

doi: 10.5505/tjoncol.2014.1066 DERLEME REVIEW

Kolorektal kanserde anjiyogenez ve anti-anjiyogenik tedaviler

Angiogenesis and anti-angiogenic treatments in colorectal cancer Sedef Hande AKTAŞ, Hakan AKBULUT Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara

Kanserde anjiyogenez hastalığın ilerlemesinde son derece önemli bir süreçtir. Anjiyogenezi baskılayarak tümörlerin gerilemesini sağlamaya yönelik tedavi yaklaşımları üzerinde uzun zamandan beri araştırmalar devam etmektedir. Kolorektal kanserli hastalarda gerek tekli tedavi (monoterapi) ya da kemoterapi tedavisine ek olarak verilen monoklonal antikorların gerekse tirozin kinaz inhibitörlerinin sağkalımı artırdığı bilinmektedir. Bu hedefe yönelik tedavilerin anlaşılması ve geliştirilmesi son derece önem arz etmektedir.

Angiogenesis is extremely important in cancer progression.

The therapeutic approaches that target regression of tumors through suppression of angiogenesis have been under investigation for a long time. In addition to chemotherapy, monotherapy as well as monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors increase the survival of patients with colorectal cancer. Considering this point of view, understanding the intrinsic molecular mechanisms will afford great opportunity to develop targeted therapies to combat colorectal cancer.

Anahtar sözcükler: Anjiyogenez; anti-anjiyogenik tedavi; anti-anjiyogenik tedavi direnci; kolorektal kanser; tirozin kinaz inhibitörü.

Key words: Angiogenesis; anti-angiogenic treatment; resistance to anti-angiogenic treatment; colorectal cancer; tyrosine kinase inhibitors.

Kolorektal kanserler gelişmiş ülkelerde önemli bir sağlık sorunudur. Ülkemizde de Sağlık Bakanlığı 2008 yılı istatistiklerine göre erkeklerde dördüncü (insidansı yüzbinde 20.8) kadınlarda ise üçüncü (insidansı yüzbinde 13.2) en sık görülen kanser türüdür.[1] Erken evrelerde tanı alan hastalarda şifa oranları %40-90 arasında değişmektedir.

Son yıllarda özellikle cerrahi tekniklerde ve adjuvan tedavilerdeki gelişmeler kolorektal kanserlerde şifa oranlarını artırmıştır. Fakat yine de tüm bu gelişmelere karşın tanı konulan hastaların yaklaşık yarısı bu hastalıktan kaybedilmektedir.

anahtar rol oynayan vasküler endotelyal büyüme faktörü’ne (VEGF) karşı geliştirilen monoklonal antikor (bevasizumab) ile VEGF ve plasental büyüme faktörü (PlGF) bağlayan ziv-aflibercept kolorektal kanserli hastalarda kemoterapi ile birlikte kullanıldığında sağkalım sürelerinde anlamlı bir artış sağlamıştır. Yine VEGF yolağında yer alan bir çok molekülün tirozin kinaz aktivitesini inhibe eden regorafenib tek başına kullanıldığında kolorektal kanserli hastalarda etkili olduğu gösterilmiştir.

Kanserde anjiyogenez hastalığın ilerlemesinde son derece önemli bir süreçtir. Anjiyogenezi baskılayarak tümörlerin gerilemesini sağlamaya yönelik tedavi yaklaşımları üzerinde uzun zamandan beri araştırmalar devam etmektedir. Anjiyogenezde

Tümör hücreleri karsinojenik etkiyle malin potansiyel kazanıp kontrolsüz çoğalmaya başlayana kadar oldukça uzun ve sessiz bir dönem geçirirler. Bu dönemden sonra özellikle damarlanmayla birlikte tümörlerde hızlı bir progresyon dönemi

Anjiyogenez ve Kanser

İletişim (Correspondence): Dr. Sedef Hande AKTAŞ. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı, Ankara, Turkey.

Tel: +90 - 312 - 595 71 18 e-posta (e-mail): shaktas@ankara.edu.tr © 2014 Onkoloji Derneği - © 2014 Association of Oncology.

67

Türk Onkoloji Dergisi

başlar. Tümör hücreleri kapiller damarlar etrafında oksijenin diffüzyon mesafesi olan 200-300 mikron mesafeye kadar dizilirler. Bulundukları dokuda yeni damar oluşumuna gerek duymadan ancak 2-3 mm büyüklüğe kadar ulaşabilirler.[2] Daha fazla büyüyebilmeleri için yeni damar oluşumuna (anjiogenez) gereksinim vardır. Yeni damar gelişimi olmayan tümörler asemptomatik lezyonlar olarak kalır. Tümörler çok sayıda anjiyojenik faktör (epidermal büyüme faktörü; EGF, fibroblast büyüme faktörü-1, -2, -3, -4; FGF-1, -2, -3, -4, granülosit koloni uyarıcı faktör; G-CSF, interlökin-8; IL-8, hepatosit büyüme faktörü; HGF, transforme edici büyüme faktör-a, -b; TGF-a, -b, vasküler-endotelyal büyüme faktörü; VEGF gibi) salgılar ve bunların çoğu komşu küçük damarlara diffüze olarak endotel hücreleri üzerindeki reseptörlerine bağlanır ve sonuçta yeni damar oluşumu ile sonuçlanacak olaylar dizisini aktive ederler.[2,3] Endotel hücre aktivasyonunun yanı sıra tümör hücreleri[2] matriksi eritici enzimleri ile endotel hücrelerinin invazyonunu kolaylaştırır,[3] salgıladıkları bir takım kemotaktik faktörlerle ilave anjiyojenik faktör salgılayabilecek olan makrofajları ve mast hücrelerinin kendilerine çekerler ve[4] stromadaki fibroblastları proanjiyojenik moleküller yapmalarını uyarmak suretiyle de anjiyogenezi hızlandırırlar.[4]

kazanılmasında pek çok hücrede onkogenler rol oynamaktadır. Onkogenlerin en belirgin etkisi tümör hücrelerinde anjiyogenetik faktörlerin yapımlarını ve salgılanmalarını uyarmalarıdır (ör. H-ras – G-CSF, IGF-1, VEGF, N-ras – TNF-a, G-CSF, v-src – VEGF gibi).[5,6] Endotel hücrelerinin aktivasyonunda esas rolü oynayan faktör VEGF’dir. VEGF molekül ailesi ligandları (VEGF-A (VEGF), VEGF-B, -C, -D, -E ve plasental büyüme faktörü (PlGF)-1 ve -2’nin damar ve lenfatiklerdeki endotel hücreleri üzerinde bulunan reseptörlerine bağlanırlar. Reseptör tirozin kinaz grubunda yer alan ve VEGF ligandlarını bağlayan başlıca üç tane VEGF reseptörü tanımlanmıştır.

VEGFR-1 (Flt-1) endotel hücreleri ile bazı tümör hücrelerinde eksprese edilir ve esas olarak VEGF nin endotel migrasyonunu uyarıcı etkisine aracılık eder. VEGFR-2 (KDR, FLK-1) endotel hücreleri, primitif hematopoietik kök hücreler ve bazı tümör hücreleri ile az sayıda erişkin hücresinde eksprese edilir ve VEGF ligandlarının (VEGF, VEGF-C ve VEGF-D) endotel hücrelerinin proliferasyonu, sağ kalımı ve damar geçirgenliği etkilerine aracılık eder. VEGFR-3 (Flt-4) esas olarak VEGF-C ve VEGF-D’yi bağlar, lenfatik ve tümör endotel hücrelerinde eksprese edilir ve lenfanjiyogenezin gelişmesinden sorumludur. Tümör anjiyogenezinde başlıca sorumlu VEGFR-2 aracılı sinyal iletim yoludur. VEGFR-2 nin bloke edilmesi hücre proliferasyonu, migrasyonu ve sağkalımını ve damar permeabilitesini azaltığı bilinmektedir VEGFR-1 (Flt-1) in tümör anjiyogenezinin yanı sıra tümör hücrelerinin proliferasyonu, invazyonu ve metastazında da rol oynaması nedeniyle kanser tedavisinde önemli hedefler arasında yer almaktadır.[7]

Normal hücreler anjiyojenik değildirler çünkü normalde az miktarda anjiyogenetik faktör salgılayabilirken daha fazla miktarlarda anjiyogenez inhibitörleri (anjiostatin, interferonlar, interlökin 1, 12, retinoik asit, protamin, platelet faktör 4; PF4, trombospondin; TSP-1, doku metalloproteinaz inhibitörü; TIMP gibi) salgılarlar. Dolayısıyla normal bir hücrenin malin transformasyona uğrarken aynı zamanda anjiyojenik fenotip de kazanması da gerekmektedir. Anjiyogenez olayında önemli rol oynayan endotel hücreleri ise salgıladıkları bazı büyüme faktörleri (ör. Bazik fibroblast büyüme faktörü; bFGF, granülosit-stimüle edici faktör; G-CSF, platelet-kaynaklı büyüme faktörü, PDGF, insülin-benzeri büyüme faktörü; IGF, heparin-bağlayıcı epidermal büyüme faktörü benzeri büyüme faktörü gibi) vasıtasıyla kendi aktivasyonlarını artırırken aynı zamanda bu faktörler tümör hücreleri için de parakrin büyüme faktörleri olarak rol oynar.

Malin transformasyonda anjiyojenik özelliklerin

Nitrik oksitin anjiyogenez sürecinde önemli rol oynadığı uzun zamandır bilinmektedir.[8,9] Nitrik oksitin VEGFR1 tarafından uyarılan bir aracı molekül olduğu bilinmektedir. Ayrıca VEGFR2 de NO’yu uyararak endotel hücre proliferasyonunu inhibe etmektedir. Proanjiyojenik moleküllerden bFGF, angiopoietin1 ve anjiyopoetin bağlantılı peptid1, yine endotel hücrelerinde salgılanan endotelyal nitrik oksit sentetazı (eNOS, NOS3) aktive ederek NO yapımını artırır ve anjiyogenezi uyarır.[10,11] 68

Kolorektal kanserde anjiyogenez ve anti-anjiyogenik tedaviler

Tablo 1 NCCN kılavuzunda (Version 1, 2014) anti-anjiyojenik ilaçların kolorektal kanserli hastalarda kullanımı ile ilgili öneriler[54]

Yoğun kemoterapiye uygun hastalarda birinci basamak tedavide

İkinci basamak tedavide

Üçüncü basamak tedavi önerileri

FOLFOX ya da CapeOX +/- bevasizumab FOLFIRI ± ziv-aflibercept Regorafenib Irınotekan±ziv-aflibercept Setuksimab**/ FOLFOX +/- panitumumab* panitumumab** FOLFORI +/- bevasizumab FOLFIRI ± setuksimab**/

Panitumumab** * FOLFORI +/- cetuximab ya da panitumumab Csetuxksimab**/Panitumumab** 5-FU/LV ya da capecitabine +/- bevasizumab FOLFOXIRI +/- bevasizumab Yoğun kemoterapiye uygun OLMAYAN hastalarda birinci basamak tedavide 5-FU/LV ya da capecitabine +/- bevasizumab Panitumumab*/Setuksimab* *Sadece K-ras yabanıl tip; **KRAS yabanıl tip ve daha önceki basamaklarda bu ilaçları almadı ise.

yükü fazla olan hastalarda VEGF düzeyleri daha yüksek bulunmakla birlikte bunun bağımsız bir prognostik faktör olabileceği yönünde güçlü veriler bulunmamaktadır. Ayrıca serum VEGF düzeyleri ile anti-VEGF antikor (bevasizumab) tedavisinin etkinliği arasında da anlamlı bir bağlantı da ortaya konamamıştır.[17]

NO bu etkisini çözünür guanil siklaz ve cGMP yolağındaki molekülleri aktive ederek gösterir. Potent endojen anjiyogenez inhibitörleri olan trombospondin-1 ve 2 (TSP1 ve TSP2) CD36 ve CD47 reseptörleri aracılığıyla NO’nun endotel hüreleri ve düz kas hücreleri üzerindeki etkilerini antagonize eder.[12,13] Nitrik oksit yolağı ve özellikle NOS3 tümör anjiyogenezinde önemli bir hedef haline gelmiştir. Daha önce yaptığımız bir çalışmada kolorektal kanserli hastalarda NO ile hastalığın klinik evresi arasında bir ilişki olduğunu ve özellikle tümör yüküne paralel olarak VEGF ve bFGF düzeylerini de içeren bir anjiyogez indeksinin hastalığın prognozunu belirlemede anlamlı olabileceğini göstermiştik (Şekil 1).[14] Söz konusu çalışmamızda, o dönemde henüz endikasyonu olmadığı için, hastalar anti-anjiyojenik tedavi almamışlardı.

Pek çok çalışmada dolaşımdaki anjiyogenetik faktörlerin anti-anjiyogenik tedavi etkinliğini be-

1.0 .9 Kümülatif sağkalım

.8

Biyobelirteç Olarak Anjiyogenez Solid tümörlerde anjiyogenezin prognostik rolü son yıllarda geniş bir şekilde araştırılmıştır. Özelikle anti-anjiyojenik tedavi modalitelerinin rutin tedaviye girmesi ile birlikte bunların etkinliğini önceden belirleyebilecek biyomarker çalışmaları da hız kazanmıştır. Anjiyogenezde anahtar rol oynayan VEGF ile ilgili çalışmalar bu faktörün kan düzeylerinin prognostik rolü konusunda çelişkili sonuçlar ortaya koymuştur.[15,16] Genellikle tümör

Düşük

.7 .6 .5 .4

Yüksek

.3 .2 .1 .0

0

10

20 Aylar

30

40

Şekil 1. Erken evre kolon kanserli hastalarda anjiyogenez indeksinin prognostik rolü. Düşük AI sahip hastaların yüksek AI sahip hastalara göre daha anlamlı sağkalımını gösteren ortalama DFS ve iki yıllık DFS oranı (AI) (p=0.021) ve p=0.039.[14] 69

Türk Onkoloji Dergisi

lirlemedeki rolü araştırılmıştır. VEGFA düzeyleri ile prognoz arasında birçok tümör tipinde ilişki gösterilirken, tedavi yanıtı ile bir ilişkisi gösterilememiştir.[18-20] Vücuttaki toplam VEGF-A düzeyinde, tümörlerin katkısı çok net olmadığı için plazma VEGF düzeyleri ile yapılan çalışmalar tedavi etkinliğini değerlendirmede genellikle yetersiz kalmaktadır. Bu çalışmalarda daha çok VEGF’nin 165 aa lik uzun izoformları çalışılmıştır. Sadece VEGF-A’nın kısa izoformunun plazmada ELISA ile ölçümünün sınırlı yararı gösterilmiştir. VEGFA nın kısa izoformları özellikle heparan sülfat proteoglikanlara bağlanmadan daha uzun mesafelere diffüze olabilmektedir. Kısa izoformları ile yapılan çalışmalarda VEGF121’in anti-anjiyojenik tedavi yanıtını belirlemede yararlı olabileceğini gösteren çalışmalar vardır.[21,22] Bevasizumab direncinde bağlı olmayan-VEGF’nin rolü olduğu düşünülmekle birlikte bu konu çok net değildir. Fakat bu ilişki başta kolorektal kanser olmak üzere bazı tümörlerde ise gösterilememiştir.

bine kullanılması ise farelerde tümör damarlanmasını belirgin azaltmış ve tedavi etkinliğini belirgin olarak artırmıştır.[29] VEGFa’nın ayrıca nöropilinlerin aracılığıyla kanser kök hücrelerini uyarabileceği gösterilmiştir.[30] Anti-anjiyogenez tedavi etkinliğini değerlendirmede genetik değişikliklerin de rolü incelenmiştir. Özellikle endotel hücrelerinin bu ilaçlara cevabını belirlemede bazı SNP lerin rolü olabileceği ortaya konmuştur. Örneğin meme kanserli hastalarda VEGFA ile ilişkili rs699947 ve rs1570360 mutant taşıyıcılarında bevasizumab alan kolda genel sağkalım daha iyi bulunmuştur.[31] Kolorektal kanserli hastalarda da benzer sonuçlar bulunmuştur.[32] Fakat gerek meme gerekse kolorektal kanserli hastalarda sağkalım açısından anlamlı fark bulunurken bevasizumab yanıtı ile bir ilişki gösterilememiştir. Başta VEGF reseptörleri olmak üzere IL-8 ve CXCR2 vb kemokinler dahil diğer anjiyojenik faktörlerle ilgili SNP analizlerinde değişik sonuçlar elde edilmiştir. Henüz genel kabul görmüş ve tüm tümör gruplarında anti-anjiyofenik tedavi etkinliğini belirlemede kullanılabilecek bir genetik faktör tanımlanamamıştır. Başta bevasizumab olmak üzere TKI anjiyogenez inhibitörleri ile yapılan klinik çalışmalarda bu konuda biyomarker bulma çalışmaları devam etmektedir.

Bevasizumab tedavisinin ayrıca PlGF düzeylerinde artışa yol açtığı ve artış izlenen hastalarda yanıtın daha iyi olduğu gösterilmiştir.[23] Glioblastomalı hastalarda anti-anjiyojenik TKI ajan olan sediranib ile yapılan bir çalışmada PlGF ve basic FGF yanıt ile ilişkisi gösterilmiştir.[24]

VEGFR1 hücre içine sinyalleri ileterek ya da VEGFR2’nin transfosforilasyonunu dolaylı olarak artırarak tümör anjiyogenezini uyarır.[26] Dokularda bulunan sVEGFR1 tümörden kaynaklanan VEGFA’yı bağlayıp ekstraselüler matriksde tutarak bunların bevasizumab tarafından nötralize edilmesini engelleyebilmektedir. Dolayısıyla VEGFR1 ifadesindeki artış ilaç direncinde etkili faktörlerden biri olabilmektedir.[27]

Kolorektal kanserli hastalarda VEGFA geni amplifikasyonunun kötü bir prognostik faktör olduğu gösterilmiş olmakla birlikte randomize çalışmalarda bu net olarak ortaya konamamıştır.[33] ECOG2100 randomize meme kanseri çalışmasında VEGFA gen amplifikasyonunun tek-değişkenli analizinde sağkalım ve progresyonsuz yaşam açısından anlamlı olduğu bulunurken çok değişkenli analizde anlamlı bulunmamıştır.[34] Yakın zamanda yapılan bir çalışmada dokularda VEGF-bağımlı genler (VBG) olarak adlandırılabilecek VEGF sinyal yolağında bulunan genlerin mikrodizin analizi ile incelenmesi fare tümör modellerinde ve yine klinik çalışmalardan elde edilen hasta doku örneklerinde bu genlerin ifadesinin arttığı olgularda anti-VEGF tedavilerden yarar görebileceği gösterilmiştir.[35]

NRP1 ve VEGF-A arasındaki bağlantıyı bloke eden antikorlar tümör gelişimini yavaşlatmaktadır.

[28] Anti-NRP1 ve anti-VEGFA antikorlarının kom-

2013 yılındaki bir araştırma bevasizumabın kemoterapi ile birlikte kullanıldığında karşılaşılan en sık yan etkilerinden olan ve bu etkideki mekaniz-

Akciğer kanserli hastalarda TKI- olan pazopanib ile yapılan bir başka çalışmada çok sayıda anjiyojenik faktörün prognostik ve prediktif değeri araştırılmış bunlardan sadece sVEGFR2 ve IL-4 ün tedavi cevabı ile korelasyon gösterdiği bulunmuştur.[25]

70

Kolorektal kanserde anjiyogenez ve anti-anjiyogenik tedaviler

ması tam olarak anlaşılamayan arteriyal hipertansiyonun hastalığın sağkalım ve cevap açısından anlamlı bir prognostik faktör olabileceğini ifade etmektedir.[36]

dotel hücre proliferasyonunu ve tümör dokusunda mikrodamar yoğunluğunu azalttığı gösterilmiştir.

[38,39] Buna karşılık oxaliplatin ve 5-fluorourasilin doza bağımlı olmak üzere tümör hücre hatlarında VEGF ekspresyonu üzerinde farklı etkileri olabileceği gösterilmiştir.[40,41] Okzaliplatin ve 5-FU özellikle düşük dozlarda hem anti-anjiyojenik ve hem de anti-tümöral etkinlik gösterebilmektedir.

[42] Tümör hücre hatlarında yakın zamanda yaptığımız bir çalışmada irinotekan ve oxaliplatinin metronomik dozlarda uygulandığında kolon kanseri hücrelerinde VEGF sekresyonunu baskıladığını gösterdik.[43] Bu dozlarda irinotekan ve oxaliplatinin bevasizumab ve diğer anti-anjiyojenik ilaçlarla kombine edilerek klinik çalışmalarda test edilmesi gerekmektedir.

Kemoterapi ve Anjiyogenez Kemoterapi ilaçları genellikle tümör hücrelerine maksimum sitotoksisite gösteren maksimum tolere edilebilen dozlarda kullanılmaktadır. Sitotoksik ilaçlar tümör hücrelerinin yanı sıra endotel hücrelerinde de apoptozu artırmakta ve hatta dolaşımdaki endotel hücresi sayısını azaltmaktadır.[37] Kolon kanseri tedavisinde kullanılan irinotekan, okzalioplatin ve fluorourasilin anjiyogenez üzerindeki etkileri le ilgili farklı sonuçlar bildirilmiştir. Örneğin irinotekanın TSP-1 ekspresyonunu uyararak en-

Şekil 2. Bazı kemoterapötik ilaçların VEGF sekresyonuna etkisi.[43] (Bu şekil “World Biomedical Frontiers 2013” de yayınlanan çalışma özetinde yer almış olup 43 no.lu kaynak makalede yer almamaktadır).

71

Türk Onkoloji Dergisi

(anti-EGFR antikoru) gibi monoklonal antikorlar da rutin tedaviye girmiştir. Anti-anjiyogenik bir ajan olan bevasizumab metastatik kolorektal kanserli hastalarda sitotoksik kemoterapiye eklendiğinde sağkalım oranlarını anlamlı oranda uzatmıştır.[47] Yine ikinci ve üçüncü basamak tedavi seçenekleri olarak kullanıldığında anjiyogenez yolaklarını hedefleyen regorafenib (VEGFR2 ve TIE2 tirozin kinaz inhibitörü) ve VEGF-A, VEGF-B ve PlGF ü bağlayan bir füzyon proteini olan aflibercept de sağkalımda artış sağlamıştır.

Kolorektal Kanserlerde Güncel Tedavi Seçenekleri Hastalığın seyrini belirleyen en önemli prognostik parametre günümüzde hala hastalık evresidir. Metastatik hastalık evresinde ise hastaların performansı ve hastalık yaygınlığı önemli prognostik parametreler olarak göze çarpmaktadır.[44] Bu parametreler özellikle sitotoksik kemoterapinin uygulanabileceği hastaları seçmek açısından önemlidir.

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda kemoterapi yaşam süresini önemli ölçüde uzatmaktadır.

Kemoterapi uygulanmayan hastalarda medyan sağkalım süresi altı-yedi ay civarında iken 5-fluorourasil ile tek ajan olarak tedavi uygulananlarda bu süre üç-altı ay arasında uzamaktadır. Bu hastaların tedavisinde uzun yıllar tek başına 5-fluorourasil kullanılmıştır. 1990’lı yılların sonlarına doğru klinik kullanıma giren okzaliplatin ve irinotekan ile 5-fluorourasil ve daha sonraları geliştirilen oral 5-FU preparatları (kapesitabin vb) kombinasyonları standart tedavi seçenekleri arasına girmiştir. İrinotekan ve okzaliplatinin 5-FU ile kombinasyonlarında (FOLFOX, FOLFIRI) yanıt oranları %40-50’ye ve ortalama sağkalım oranları ise 1518 aya kadar çıkmıştır.[45,46]

Bu ilaçların sağkalım artışı istatistiksel olarak anlamlı olsa da hastaların önemli bir kısmı da (yaklaşık %50-60) yarar görmemektedir. Vasküler komplikasyonları ve tedavi maliyetleri düşünüldüğünde hastaların hemen hemen yarısından fazlasında hiçbir yarar beklenmemesine rağmen tedavi toksisitesine maruz kalmakta ve ülke ekonomisine de yük getirmektedir. Anti-anjiyojenik tedavilerden yarar görebilecek hastaların önceden belirlenebilmesi bu açıdan büyük önem taşımaktadır.

Tirozin Kinaz İnhibitörlerinin Kolorektal Kanserde Kullanımı Tirozin kinaz inhibitörleri (TKI), sinyal iletim kaskadı ile pek çok proteinin aktive edilmesinden sorumlu bir enzim ailesi olan tirozin kinazları inhibe ederek işlev gösteren küçük moleküllü ilaçlardır.

Klinikte kullanılan tüm tirozin kinaz inhibitörleri, ilgili hedef protein tirozin kinazların ATP bağlama bölgesine bağlanarak etki gösterir. Bilinen VEGF reseptörlerinde ortak bir mekanizma olarak tirozin kinaz aktivitesi bulunması nedeniyle TKI’nın anjiyogenezin hedeflenmesinde de kullanılması söz konusu olmuştur. Bu inhibitörler kullanıldığında hücre iletişimi ve çoğalması yavaşlamakta ve tümör çoğalmasının durması ile sonuçlanan kanserli hücre çoğalması azalmaktadır. Sonuçta apoptoz uyarılmakta ve anjiyogenez süreci kırılmaktadır.

Böylece kanserli hücreler yıkıma uğratılarak ve tümörün gelişimine zemin hazırlayan anjiyogenez süreci kırılarak tümörün gelişimi önlenmiş olmaktadır. Özetle; bu inhibitörler kanser hücrelerinde tümör kitlesinin küçülmesini sağlayarak spesifik etkilere sahip olan hedefli terapiler olarak karşımıza çıkmaktadır. Ancak başka birçok hücresel reseptör sinyal yolaklarında da tirozin kinaz aktivitesine

Kanserde anjiyogenez hastalığın ilerlemesinde son derece önemli bir süreçtir. Anjiyogenezi baskılayarak tümörlerin gerilemesini sağlamaya yönelik tedavi yaklaşımları üzerinde uzun zamandan beri araştırmalar devam etmektedir. Anjiyogenezde anahtar rol oynayan vasküler endotelyal büyüme faktörü’ne (VEGF) karşı geliştirilen monoklonal antikor (bevasizumab) kolorektal kanserli hastalarda kemoterapi ile birlikte kullanıldığında sağkalım sürelerinde anlamlı bir artış sağlamıştır. Klinik etkinliğinin randomize çalışmalarda da gösterilmesi ile bevasizumab, kolorektal kanserli hastalarda kemoterapi ile birlikte kullanılmak üzere ruhsat almıştır. Ülkemizde de Sağlık Bakanlığı, birinci basamak tedavide kemoterapi ile kombine olarak kullanılmasına ruhsat vermiştir.

Metastatik hastalıkta sitotoksik kemoterapinin yanı sıra bevasizumab (anti-VEGF antikoru), setüksimab (anti-EGFR antikoru), panitumumab 72

Kolorektal kanserde anjiyogenez ve anti-anjiyogenik tedaviler

sahip proteinler yer aldığı için TKI kullanımının istenmeyen yan etkileri de mevcuttur. Bu ilaçların kullanımı ile ilgili olarak sıklıkla izlenen yan etkiler; hipertansiyon, proteinüri ve hemoraji şeklindedir. Ancak genelde bu yan etkiler tolere edilebilecek düzeylerde kalmakta olup nadiren ilaç kesilmesini ya da doz azaltılmasını gerektirmektedir.

kolorektal kanserde birinci basamak tedavide kemoterapi ile kombine olarak kullanılmakta ve adjuvant kullanımına ilişkin klinik çalışmalar halen devam etmektedir.

Regorafenib 2012 yılında metastatik kolorektal kanser tedavisinde kullanılmak üzere FDA onayı alan ve oral olarak kullanılan bir tirozin kinaz inhibitörüdür. VEGF inhibitörü ve antineoplastik kategorisinde yer almaktadır. Daha önce fluoropirimidin, oxaliplatin ve irinotekan temelli kemoterapi, anti-VEGF terapi ve KRAS yabanıl tip varsa anti EGFR terapi almış olan hastalarda kullanılmak üzere endikasyon almıştır. Kolorektal kanserde rutin tedavide onaylanmış tek tirozin kinaz inhibitörü olan regorafenib çoklu bir tirozin kinaz inhibitörü olup hedeflediği moleküller başlıca RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alpha, PDGFRbeta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 ve Abl’dir. Regorafenib FDA endikasyonu dışında

Anti anjiyogenez tedavisinde kullanılan ilaçlar başlıca iki ana kategori altında incelenebilir;

Kolorektal Kanser Tedavisinde Kemoterapi ve Anti-Anjiyogenik Tedavide Güncel Durum

1- Hücreler arasındaki sinyalleri etkileyen ilaçlar. a. Vasküler endotelyal büyüme faktörünü bloke eden ilaçlar b. Plasental büyüme faktörünü bloke eden ilaçlar 2- Hücre içi sinyal iletimini bloke eden ilaçlar.

Vasküler endotelyal büyüme faktörünü bloke eden ilaçlara örnek olarak bevasizumab ve zivaflibercept verilebilir. Bevasizumab rekombinant humanize monoklonal IgG1 antikorudur. İnsan VEGF’nin biyolojik aktivitesini inhibe eder. İnsan IgG1 molekülünün iskeletini ve VEGF’nin bağlandığı kısımlarında fare antikoruna ait komple-

HEDEF ÇEŞİTLİLİĞİ KEMOTERAPİ

DNA

Topoizomerazlar

Mikrotübüller

Antianjiyogenik tedavi

Büyüme faktörleri VEGF Bfgf IL-8 . . . .

İntegrinler Reseptör tirozin kinazlar

Proteazlar Hücre adezyon molekülleri

Enzimler Membran glikoproteinleri

KDR flt-1 tie-2 . . .

Mikrotübüller DNA

PSMA ED-B (FN) FB5

Şekil 3. Kemoterapötik ilaçlarda ve anti-anjiyojenik tedavilerde belli başlı bazı hedefler (48 no.’lu kaynak makaleden uyarlanmıştır).

73

Türk Onkoloji Dergisi

Her ne kadar tedavi kılavuzlarında yer almasa da metronomik kemoterapi uygulamalarında, kemoterapi ilaçlarının düşük dozlarda kullanılması ile başta VEGF olmak üzere bazı anjiyogenik moleküllerin sentezinin ve salgısının baskılanabildiği gösterilmiştir.[51] Daha önce yaptığımız bir çalışmada kolorektal kanser tedavisinde kullanılan 5-fluorourasil, oksaliplatin ve irinotekanın tümör hücrelerini öldürmeyen düşük dozlarında in-vitro olarak VEGF yapımını baskıladığını göstermiştik.[52]

menter tanımlayıcı bölgeleri içerir. Ziv-aflibercept insan VEGF reseptörleri 1 ve 2’nin hücre dışı etki kısımlarındaki damar endotelyal büyüme faktörü (VEGF) bağlama bölgeleri ile insan immunoglobulin G1’in Fc parçalarının füzyonu sonucu oluşturulan bir rekombinant füzyon proteinidir. Hem VEGF’yi ve hem de Plasental growth faktörü (PlGF) bağlar ve Vegf trap olarak adlandirilir. ZivAflibercept, Ağustos 2012’den beri FDA tarafından kullanımına onay verilen daha once oxaliplatin rejimi almış yada dirençli olan metastatik kolorektal kanserli hastalarda 5-FU, lökovorin ve irinotekan (FOLFORI) kombinasyonu ile birlikte rutin tedavide kullanılan bir ilaçtır.[49] Bevasizumab içeren tedavi rejimleri NCCN klavuzunda birinci basamak tedavide öneri olarak yer almaktadır.[50] Yine VEGF trap olarak adlandırılan ziv-aflibercept de NCCN klavuzunda ikini basamak tedavide irinotekan içeren kemoterapi rejimleri ile kombine kullanımda öneri olarak yer almaktadır.[50]

Hücre içindeki anjiyogenez sürecini uyaran sinyal iletimini bloke eden ilaçlara örnek olarak tirozin kinaz inhibitörleri verilebilir. Bunlar BCLABL tirozin kinaz inhibitörleri, epidermal büyüme faktörü tirozin kinaz inhibitörleri, vasküler endotelyal büyüme faktörü tirozin kinaz inhibitörleridir.

Vasküler endotelyal büyüme faktörü tirozin kinaz inhibitörlerine örnek olarak ise semaxinib, vatalanib, sunitinib, sorafenib ve regorafenib verilebilir.

Bu moleküllerden yalnızca regorafenib kolorektal

Endotelyal hücreler

Perisitler

PDGF VEGF Vascular stability DLL4

Plateletler PDGF Fibrinogen

HGF MIH-1-a

Plasminogen PAI-1

Vitronectin

RANTES

U-PA

Factor V Laminin-8

IL-8 GRO-a

Osteonectin HRG

Factor IX Multimerin

ENA 78 MCP3

MMP-4 Thrombospondin-1

Gas6 IGF-1 VEGF FGF

APO-1

EGF

PDGF

VEGF Vascular stability

Tümör hücreleri

IL-1β IGFBP3 CDYOL

Beyaz kan hücreleri Tie-2 Bv8 VEGF CD11b

p53 PIGF

PHD PDGF

MET Pl3k/Akt/MTOR

VEGF APO-1

MCP-β SDF-1

EGF IGF-1

APO-2

HIF1-a

IL8

FGF Ephrin

Glut-1 AldoA AKT

GCSF Osteopontin

Damarların tümöre doğru çekilmesi

Şekil 4. Anjiyogenez sürecinde rol oynayan hücreler ve salgıladıkları moleküller. Bu moleküller çoğu zaman anti-anjiyojenik tedavide uyarılmış alternatif anjiyogenez yolakları olarak da karşımıza çıkmaktadır.[71]

74

Kolorektal kanserde anjiyogenez ve anti-anjiyogenik tedaviler

kanserde FDA onayı almıştır.

tikor cevabı gelişmesi bu tür ilaçların etkinliğini değiştirebilmektedir. Örneğin romatoid artrit tedavisinde kullanılan anti-TNF monoklonal antikorlarına (infliximab, etanercept, adalimumab) karşı gelişen antikorların bu ilaçların kan düzeylerinin düşmesinde ve tedavi etkinliğinin azalmasında rol oynadığı gösterilmiştir.[56] Bevasizumab tedavisi esnasında bu ilaca karşı antikor cevabı gelişip gelişmediği ve gelişebilecek bu antikor cevabının ilaç direncindeki rolü henüz iyi bilinmemektedir.

Vitreus içine uygulanan bevasizumaba karşı nötralizan antikorlar gelişebildiği ve bu antikorların da bevasizumab etkinliğini değiştirebileceği gösterilmiştir.[57]

Preklinik çalışmalardan başarılı bir şekilde çıkan antianjiyogenez ilaçlarından bevasizumab ise klinik safhaya geçtiğinde preklinik çalışmalarda gözlemlenen sonuçlardan farklı olarak yalnızca/ çoğunlukla kemoterapi ile kombine edildiğinde daha iyi sonuç vermiştir. Bu da çoğunlukla tümör damar ağını normalize ederek kemoterapi ilacının tümör dokusunda daha iyi dağılımını sağlaması ile ilişkilidir. Tirozin kinaz inhibitörlerinin ise farklı pek çok hedefi olduğu için tekli tedavi olarak uygulanabilmektedir. TKI lerin diğer kemoterapi ajanları ile kombinasyonu da denenmektedir ancak tek başlarına kullanıldıklarında da etkili olabilmektedirler. Ayrıca çok yakın bir zamanda yayınlanan bir randomize faz II çalışmada metastatik kolorektal kanserli hastalarda birinci basamak tedaviden yarar göremeyen ve modifiye FOLFOX-6 ya da FOLFIRI tedavisine axitinib yada bevasizumab eklenen hastalarda bevasizumabın daha iyi tolere edildiğini göstermektedir.[53]

Antianjiyogenik tedaviler kanser tedavisinde faydalı olmakla beraber hangi hastanın direnç geliştireceğinin tam olarak öngörülememesi bu tedavinin kullanım alanını sınırlandırmaktadır.

Tümörlerin antianjiyogenik tedavilerden kaçış mekanizmaları tam olarak aydınlatılabilmiş değildir. Çok sayıda faktörün bu mekanizmalarda rol oynadığı düşünülmektedir. Bunlardan biri tümör anyiyogenezinde rol oynayan alternatif sinyal iletim yolaklarının harekete geçmesidir. Anjiyogenez oluşumunu sağlayan en potent uyaran tümörlerin istirahat halindeki endotel hücrelerini bölünmeye teşvik ederek yeni kan damarları oluşturmasını sağlayan VEGF’dir.[58] VEGF yolağından farklı olarak anjiyogenezde çok önemli rolleri olan anjiyopoietinler (Ang-1 ve Ang-2), notch ve integrin yolakları gibi yolaklar da bulunmaktadır.[59] Ayrıca plasental büyüme faktörü (PIGF) endotelyal hücreleri, perisitleri ve düz kas hücrelerini uyarmak suretiyle patolojik anjiyogenezi doğrudan ve makrofaj ve kemik iliği öncü hücreleri çekerek de dolaylı olarak aktive etmektedir.[60] VEGF’nin değişik boyutlarda varyantlarının sentezlenmesi ise bir başka direnç mekanizmasıdır. mRNA düzeyinde alternative birleşmeler farklı VEGF izoformları oluşturmaktadır.

[61] İlaç direncinden hangi izoformların sorumlu olduğunu bilmek dirençli hastalarda alternative tedavi stratejileri geliştirmek açısından önemli olabilir.

VEGF tek nükleotid (SNPs) polimorfizmleri kanser gelişiminde, anti-anjiyogenik tedavilere cevapta ve yan etkilerde rol oynayabilecek olası faktörler arasında yer alır.[62] Hipoksi ve HIF bağımlı cevapların antianjiyogenik ajanlara dirençte önemli ro-

Benzer şekilde regorafenib de metastatik kolorektal kanserli hastalarda üçüncü basamak tedavide tek ajan olarak NCCN klavuzunda kategori 2b düzeyinde öneri olarak yer almıştır.

Anti-Anjiyogenik Tedavi Direncini Etkileyen Faktörler Bevasizumab ile başta kolon kanseri olmak üzere diğer kanser türlerinde de başlangıçta yanıt elde edilen hastalarda bir süre sonra tümör yanıtında bir duraklama ve takiben tümörde büyüme izlenmektedir. Klinik ilaç direnci olarak adlandırılan bu durum kemoterapi ilaçları için iyi tanımlanmış bir antite olmakla birlikte bevasizumab için net olarak tanımlanmış ilaç direnç mekanizmaları bulunmamaktadır. Deneysel çalışmalarda ve bazı klinik çalışmalarda bevasizumab alan ve klinik olarak direnç gelişen hastalarda bazı sitokinlerin ve proanjiyojenik faktörlerin (plasental büyüme faktörü (PlGF), matriksmetalloproteinaz-9 (MMP-9), bazik fibroblast büyüme faktörü (bFGF), platelet-kaynaklı büyüme faktörü (PDGF), hepatosit büyüme faktörü (HGF) vb) arttığı gösterilmiştir.[20,55] Bevasizumab humanize bir monoklonal antikordur. Monoklonal antikorlara karşı hastada an75

Türk Onkoloji Dergisi

bu ilaçlar kolorektal kanserli hatalarda sağkalım oranlarını artırmakla birlikte etkilerine karşı direnç gelişmesi ya da bu ilaçlara karşı primer direnç antianjiyojenik tedavilerde tedavi başarısızılığına yol açan en önemli etkenlerden biridir. Tümörlerin kullanılan ilaçlara karşı direnç mekanizmaları geliştirerek hedefe yönelik bu tedavileri kendi lehine çevirebilecekleri de göz önünde bulundurulmalıdır. Bu gibi durumlarda tedavi şemalarına yeni hedefe yönelik ilaçların eklenmesi bir çıkış yolu olabilir. Nitekim hedefe yönelik ilaçların kombine kullanımları ile ilgili klinik çalışmalar halen devam etmekedir. Özellikle VEGF yolağındaki reseptör tirozin kinazları hedefleyen ilaçların bevasizumab, aflibercept gibi ilaçlarla kombine eden çalışmaların sonuçları bize anti-anjiyojenik tedavilerin daha rasyonel kullanımı konusunda yol gösterici olacaktır. Ayrıca yeni geliştirilecek olan anti-anjiyogenik tedaviler gibi hedefe yönelik tedavi kombinasyonları ile hastalar klasik kemoterapi kombinasyonlarına göre daha az ilaç yan etkisine maruz kalacak ve daha fazla klinik fayda sağlayabileceklerdir.

lünün olabileceği düşünülmektedir. Anjiyogenez inhibisyonu ile ortaya çıkan hipoksinin tümörleri daha agresif ve metastatik forma dönüştüren yolakları tetiklediği öngörülmektedir. Tek ajanlı antianjiyogenik tedavi ile uyarılan hipoksinin diğer proanjiyogenik faktörleri artırdığı ve ilaca direnç gelişimi ile sonuçlandığı gösterilmiştir.[63] Fibroblast, perisit, mezenkimal ve hematopoietik hücreler gibi pro-anjiyogenik stromal hücrelerin artışı (upregulation) bazı mekanizmalar ile tümör gelişimini desteklemektedir. Tümör bağlantılı fibroblastların (TAFs) VEGF ve PDGF-C üreterek antianjiyogenik tedaviye dirençte önemli rollerinin olabileceği xenograflar ile yapılan çalışmalarda gösterilmiştir.

Ayrıca makrofajların ve tümörü infiltre eden nötrofillerin hipoksik tümör alanında birikerek tümör anjiyogenezine yardımcı olan sitokinler salgılamaları da antianjiyogenik tedaviye dirençte önemlidir.

[64,65] Antianjigenik tedavi sonrası damar regresyonu sonucu oluşan hipoksi, tümör endotelyumunu oluşturan kemik iliği kaynaklı hücrelerin (BMDCs) artışına sebep olur.[66] CD11b+Gr1+ myeloid hücreleri kemik iliği kaynaklı hücrelerin bir türüdür ve Bv8 proteini de dahil olmak üzere bazı anjiyogenik faktörler salgılamaktadır.[67] Bunun yanısıra mutant p-53 genine sahip tümörlerin anlamlı oranda daha fazla vasküler yoğunluğa sahip olduğu gösterilmiştir. Anjiyogenez protein dizisi (array) çalışmları mutant p-53 genine sahip tümörlerin trombospondin- 1, koagülasyon faktörü III, serpin E1’de anlamlı artışlara neden olurken MMP-9 da anlamlı azalmaya neden olduğunu göstermiştir. Ayrıca bu durumda apoptoza direnç de geliştiği için sonuç olarak antianjiyogenik tedaviye direnç geliştiği gösterilmiştir.[68,69]

Kaynaklar 1. Yılmaz HH, Yazıhan N, Tunca D, Sevinç A, Olcayto EÖ, Ozgül N, et al. Cancer trends and incidence and mortality patterns in Turkey. Jpn J Clin Oncol 2011;41(1):10-6.

2. Folkman J. Angiogenesis. Annu Rev Med 2006;57:118.

3. Liu Y, Deisseroth A. Tumor vascular targeting therapy with viral vectors. Blood 2006;107(8):3027-33.

4. Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis. Semin Oncol 2002;29(6 Suppl 16):15-8.

5. Yu JL, May L, Klement P, Weitz JI, Rak J. Oncogenes as regulators of tissue factor expression in cancer: implications for tumor angiogenesis and anti-cancer therapy. Semin Thromb Hemost 2004;30(1):21-30.

6. Arbiser JL. Molecular regulation of angiogenesis and tumorigenesis by signal transduction pathways: evidence of predictable and reproducible patterns of synergy in diverse neoplasms. Semin Cancer Biol 2004;14(2):81-91.

7. Kaliberov SA, Kaliberova LN, Stockard CR, Grizzle WE, Buchsbaum DJ. Adenovirus-mediated FLT1targeted proapoptotic gene therapy of human prostate cancer. Mol Ther 2004;10(6):1059-70.

8. Fukumura D, Gohongi T, Kadambi A, Izumi Y, Ang J, Yun CO, et al. Predominant role of endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial growth factor-

Dirençte bir diğer önemli konu ilaç taşınımı konusudur. ABC (ATP bağlama kaseti) taşıyıcılarının çoklu direnç gelişiminde (MDR) önemli rollerinin olduğu bilinmektedir. P-glikoprotein en çok çalışılan akış pompasıdır. Yapılan bir çalışmada p-glikoproteinin platelet aktive edici faktörü salgılaması yoluyla ant-I-anjiyojenik ilaç direnci gelişimine katkı sağlayabileceği ortaya konmuştur.[70] Sonuç olarak günümüzde kolorektal kanserde anti-anjiyogenik tedavilerin etkinliği gösterilmiş ve bu ilaçlar rutin tedaviye girmiştir. Söz konusu 76

Kolorektal kanserde anjiyogenez ve anti-anjiyogenik tedaviler

induced angiogenesis and vascular permeability. Proc Natl Acad Sci U S A 2001;98(5):2604-9.

9. Powell JA, Mohamed SN, Kerr JS, Mousa SA. Antiangiogenesis efficacy of nitric oxide donors. J Cell Biochem 2000;80(1):104-14.

10. Babaei S, Teichert-Kuliszewska K, Monge JC, Mohamed F, Bendeck MP, Stewart DJ. Role of nitric oxide in the angiogenic response in vitro to basic fibroblast growth factor. Circ Res 1998;82(9):1007-15.

11. Babaei S, Teichert-Kuliszewska K, Zhang Q, Jones N, Dumont DJ, Stewart DJ. Angiogenic actions of angiopoietin-1 require endothelium-derived nitric oxide. Am J Pathol 2003;162(6):1927-36.

12. Isenberg JS, Yu C, Roberts DD. Differential effects of ABT-510 and a CD36-binding peptide derived from the type 1 repeats of thrombospondin-1 on fatty acid uptake, nitric oxide signaling, and caspase activation in vascular cells. Biochem Pharmacol 2008;75(4):875-82.

13. Isenberg JS, Romeo MJ, Maxhimer JB, Smedley J, Frazier WA, Roberts DD. Gene silencing of CD47 and antibody ligation of thrombospondin-1 enhance ischemic tissue survival in a porcine model: implications for human disease. Ann Surg 2008;247(5):860-8.

14. Akbulut H, Altuntas F, Akbulut KG, Ozturk G, Cindoruk M, Unal E, et al. Prognostic role of serum vascular endothelial growth factor, basic fibroblast growth factor and nitric oxide in patients with colorectal carcinoma. Cytokine 2002;20(4):184-90.

15. Kuroi K, Toi M. Circulating angiogenesis regulators in cancer patients. Int J Biol Markers 2001;16(1):5-26.

16. Poon RT, Fan ST, Wong J. Clinical implications of circulating angiogenic factors in cancer patients. J Clin Oncol 2001;19(4):1207-25.

17. Bergsland E, Dickler MN. Maximizing the potential of bevacizumab in cancer treatment. Oncologist 2004;9 Suppl 1:36-42.

18. Ljungberg B, Jacobsen J, HäggstrÜm-Rudolfssson S, Rasmuson T, Lindh G, Grankvist K. Tumour vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA in relation to serum VEGF protein levels and tumour progression in human renal cell carcinoma. Urol Res 2003;31(5):33540.

19. Stimpfl M, Tong D, Fasching B, Schuster E, Obermair A, Leodolter S, et al. Vascular endothelial growth factor splice variants and their prognostic value in breast and ovarian cancer. Clin Cancer Res 2002;8(7):2253-9.

20. Kopetz S, Hoff PM, Morris JS, Wolff RA, Eng C, Glover KY, et al. Phase II trial of infusional fluorouracil, irinotecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance. J Clin Oncol 2010;28(3):453-9.

21. Miles DW, de Haas SL, Dirix L, Chan A, Pivot X, Tomczak P, et al. Plasma biomarker analyses in the AVADO Phase III randomized study of first-line bevacizumab + docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor (HER) 2-negative metastatic breast cancer. Cancer Res 2010;(Suppl 2; abstr P2-16-04):70.

22. Jayson GC, de Haas S, Delmar P, Miles DJ, Shah MA, Van Cutsem E, et al. Evaluation of plasma VEGF-A as a potential predictive pan-tumour biomarker for bevacizumab. Proceedings of the 2011 European Multidisciplinary Cancer Congress, Stockholm, Sweden, September 23-7, 2011 (abstr 804).

23. Loupakis F, Cremolini C, Fioravanti A, Orlandi P, Salvatore L, Masi G, et al. Pharmacodynamic and pharmacogenetic angiogenesis-related markers of first-line FOLFOXIRI plus bevacizumab schedule in metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2011;104(8):1262-9.

24. Batchelor TT, Duda DG, di Tomaso E, Ancukiewicz M, Plotkin SR, Gerstner E, et al. Phase II study of cediranib, an oral pan-vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2010;28(17):2817-23.

25. Nikolinakos PG, Altorki N, Yankelevitz D, Tran HT, Yan S, Rajagopalan D, et al. Plasma cytokine and angiogenic factor profiling identifies markers associated with tumor shrinkage in early-stage non-small cell lung cancer patients treated with pazopanib. Cancer Res 2010;70(6):2171-9.

26. Autiero M, Waltenberger J, Communi D, Kranz A, Moons L, Lambrechts D, et al. Role of PlGF in the intra- and intermolecular cross talk between the VEGF receptors Flt1 and Flk1. Nat Med 2003;9(7):936-43.

27. Mazzone M, Dettori D, Leite de Oliveira R, Loges S, Schmidt T, Jonckx B, et al. Heterozygous deficiency of PHD2 restores tumor oxygenation and inhibits metastasis via endothelial normalization. Cell 2009;136(5):839-51.

28. Bagri A, Tessier-Lavigne M, Watts RJ. Neuropilins in tumor biology. Clin Cancer Res 2009;15(6):1860-4.

29. Pan Q, Chanthery Y, Liang WC, Stawicki S, Mak J, Rathore N, et al. Blocking neuropilin-1 function has an additive effect with anti-VEGF to inhibit tumor growth.

Cancer Cell 2007;11(1):53-67.

30. Beck B, Driessens G, Goossens S, Youssef KK, Kuchnio A, Caauwe A, et al. A vascular niche and a VEGFNrp1 loop regulate the initiation and stemness of skin tumours. Nature 2011;478(7369):399-403.

31. Schneider BP, Wang M, Radovich M, Sledge GW, Badve S, Thor A, et al. Association of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor-2 genetic polymorphisms with outcome in a trial of paclitaxel compared with paclitaxel plus 77

Türk Onkoloji Dergisi

42. Fioravanti A, Canu B, Alì G, Orlandi P, Allegrini G, Di Desidero T, et al. Metronomic 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan in colorectal cancer. Eur J Pharmacol 2009;619(1-3):8-14.

43. Aktas SH, Akbulut H, Akgun N, Icli F. Low dose chemotherapeutic drugs without overt cytotoxic effects decrease the secretion of VEGF by cultured human tumor cells: a tentative relationship between drug type and tumor cell type response. Cancer Biomark 20122013;12(3):135-40.

44. Compton CC, Fielding LP, Burgart LJ, Conley B, Cooper HS, Hamilton SR, et al. Prognostic factors in colorectal cancer. College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med 2000;124(7):979-94.

45. Goldberg RM. Therapy for metastatic colorectal cancer. Oncologist 2006;11(9):981-7.

46. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, Rosen LS, Fehrenbacher L, Moore MJ, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N Engl J Med 2000;343(13):905-14.

47. Saltz LB, Clarke S, Díaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008;26(12):2013-9.

48. Kerbel RS, Yu J, Tran J, Man S, Viloria-Petit A, Klement G, et al. Possible mechanisms of acquired resistance to anti-angiogenic drugs: implications for the use of combination therapy approaches. Cancer Metastasis Rev 2001;20(1-2):79-86.

49. Patel A, Sun W. Ziv-aflibercept in metastatic colorectal cancer. Biologics 2014;8:13-25.

50. Strickler JH, Hurwitz HI. Palliative treatment of metastatic colorectal cancer: what is the optimal approach?

Curr Oncol Rep 2014;16(1):363.

51. Calleri A, Bono A, Bagnardi V, Quarna J, Mancuso P, Rabascio C, et al. Predictive Potential of Angiogenic Growth Factors and Circulating Endothelial Cells in Breast Cancer Patients Receiving Metronomic Chemotherapy Plus Bevacizumab. Clin Cancer Res 2009;15(24):7652-7.

52. Aktas SH, Akbulut H, Akgun N, Icli F. Low dose chemotherapeutic drugs without overt cytotoxic effects decrease the secretion of VEGF by cultured human tumor cells: a tentative relationship between drug type and tumor cell type response. Cancer Biomark 20122013;12(3):135-40.

53. Bendell JC, Tournigand C, Swieboda-Sadlej A, Barone C, Wainberg ZA, Kim JG, et al. Sobrero, axitinib or bevacizumab plus FOLFIRI or modified FOLFOX-6 after failure of first-line therapy for metastatic

bevacizumab in advanced breast cancer: ECOG 2100.

J Clin Oncol 2008;26(28):4672-8.

32. Koutras AK, Antonacopoulou AG, Eleftheraki AG, Dimitrakopoulos FI, Koumarianou A, Varthalitis I, et al. Vascular endothelial growth factor polymorphisms and clinical outcome in colorectal cancer patients treated with irinotecan-based chemotherapy and bevacizumab. Pharmacogenomics J 2012;12(6):468-75.

33. Vlajnic T, Andreozzi MC, Schneider S, Tornillo L, Karamitopoulou E, Lugli A, et al. VEGFA gene locus (6p12) amplification identifies a small but highly aggressive subgroup of colorectal cancer [corrected] patients. Mod Pathol 2011;24(10):1404-12.

34. Schneider BP, Gray RJ, Radovich M, Shen F, Vance G, Li L, et al. Prognostic and predictive value of tumor vascular endothelial growth factor gene amplification in metastatic breast cancer treated with paclitaxel with and without bevacizumab; results from ECOG 2100 trial. Clin Cancer Res 2013;19(5):1281-9.

35. Brauer MJ, Zhuang G, Schmidt M, Yao J, Wu X, Kaminker JS, et al. Identification and analysis of in vivo VEGF downstream markers link VEGF pathway activity with efficacy of anti-VEGF therapies. Clin Cancer Res 2013;19(13):3681-92.

36. Cai J, Ma H, Huang F, Zhu D, Bi J, Ke Y, Zhang T. Correlation of bevacizumab-induced hypertension and outcomes of metastatic colorectal cancer patients treated with bevacizumab: a systematic review and metaanalysis. World J Surg Oncol 2013;11:306.

37. Shaked Y, Emmenegger U, Man S, Cervi D, Bertolini F, Ben-David Y, et al. Optimal biologic dose of metronomic chemotherapy regimens is associated with maximum antiangiogenic activity. Blood 2005;106(9):3058-61.

38. Koizumi F, Kitagawa M, Negishi T, Onda T, Matsumoto S, Hamaguchi T, et al. Novel SN-38-incorporating polymeric micelles, NK012, eradicate vascular endothelial growth factor-secreting bulky tumors. Cancer Res 2006;66(20):10048-56.

39. Bocci G, Falcone A, Fioravanti A, Orlandi P, Di Paolo A, Fanelli G, et al. Antiangiogenic and anticolorectal cancer effects of metronomic irinotecan chemotherapy alone and in combination with semaxinib. Br J Cancer 2008;98(10):1619-29.

40. Fan F, Gray MJ, Dallas NA, Yang AD, Van Buren G 2nd, Camp ER, et al. Effect of chemotherapeutic stress on induction of vascular endothelial growth factor family members and receptors in human colorectal cancer cells. Mol Cancer Ther 2008;7(9):3064-70.

41. Riedel F, Götte K, Goessler U, Sadick H, Hörmann K. Targeting chemotherapy-induced VEGF up-regulation

by VEGF antisense oligonucleotides in HNSCC cell lines. Anticancer Res 2004;24(4):2179-83.

78

Kolorektal kanserde anjiyogenez ve anti-anjiyogenik tedaviler

63. Mancuso MR, Davis R, Norberg SM, Oâ&#x20AC;&#x2122;Brien S, Sennino B, Nakahara T, et al. Rapid vascular regrowth in tumors after reversal of VEGF inhibition. J Clin Invest 2006;116(10):2610-21.

64. Shojaei F, Ferrara N. Role of the microenvironment in tumor growth and in refractoriness/resistance to anti-angiogenic therapies. Drug Resist Updat 2008;11(6):21930.

65. Liang WC, Wu X, Peale FV, Lee CV, Meng YG, Gutierrez J, et al. Cross-species vascular endothelial growth factor (VEGF)-blocking antibodies completely inhibit the growth of human tumor xenografts and measure the contribution of stromal VEGF. J Biol Chem 2006;281(2):951-61.

66. Kerbel RS. Tumor angiogenesis. N Engl J Med 2008;358(19):2039-49.

67. Shojaei F, Singh M, Thompson JD, Ferrara N. Role of Bv8 in neutrophil-dependent angiogenesis in a transgenic model of cancer progression. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105(7):2640-5.

68. Yu JL, Rak JW, Coomber BL, Hicklin DJ, Kerbel RS. Effect of p53 status on tumor response to antiangiogenic therapy. Science 2002;295(5559):1526-8.

69. Teodoro JG, Evans SK, Green MR. Inhibition of tumor angiogenesis by p53: a new role for the guardian of the genome. J Mol Med (Berl) 2007;85(11):1175-86.

70. Raggers RJ, Vogels I, van Meer G. Multidrug-resistance P-glycoprotein (MDR1) secretes platelet-activating factor. Biochem J 2001;357(Pt 3):859-65.

71. Bottsford-Miller JN, Coleman RL, Sood AK. Resistance and escape from antiangiogenesis therapy: clinical implications and future strategies. J Clin Oncol 2012;30(32):4026-34.

colorectal cancer: a randomized phase II study. Clinical Colorectal Cancer 2013;12(4):239-47.

54. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_ guidelines.asp.

55. Bagley RG, Ren Y, Weber W, Yao M, Kurtzberg L, Pinckney J, et al. Placental growth factor upregulation is a host response to antiangiogenic therapy. Clin Cancer Res 2011;17(5):976-88.

56. Jamnitski A, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, Hart MH, Dijkmans BA, Aarden L, et al. Patients non-responding to etanercept obtain lower etanercept concentrations compared with responding patients. Ann Rheum Dis 2012;71(1):88-91.

57. Forooghian F, Chew EY, Meyerle CB, Cukras C, Wong WT. Investigation of the role of neutralizing antibodies against bevacizumab as mediators of tachyphylaxis.

Acta Ophthalmol 2011;89(2):e206-7.

58. Ferrara N, Gerber HP, LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med 2003;9(6):669-76.

59. Ferrara N. Pathways mediating VEGF-independent tumor angiogenesis. Cytokine Growth Factor Rev 2010;21(1):21-6.

60. Adini A, Kornaga T, Firoozbakht F, Benjamin LE. Placental growth factor is a survival factor for tumor endothelial cells and macrophages. Cancer Res 2002;62(10):2749-52.

61. Olsson AK1, Dimberg A, Kreuger J, Claesson-Welsh L. VEGF receptor signalling - in control of vascular function. Nat Rev Mol Cell Biol 2006;7(5):359-71.

62. Jain RK, Duda DG, Willett CG, Sahani DV, Zhu AX, Loeffler JS, et al. Biomarkers of response and resistance to antiangiogenic therapy. Nat Rev Clin Oncol 2009;6(6):327-38.

79

INFORMATION FOR THE AUTHORS The desired position of figures and tables should be indicated in the text. Legends should be included in the relevant part of the main text and those for photomicrographs and slide preparations should indicate the magnification and the stain used.

Color pictures and figures will be published if they are definitely required and with the understanding that the authors are prepared to bear the costs. Line drawings should be professionally prepared. For recognizable photographs, signed releases of the patient or of his/her legal representatives should be enclosed; otherwise, patient names or eyes must be blocked out to prevent identification.

The Turkish Journal of Oncology (TJ Oncol) is an official publication of the Association of Oncology. It is a peer-reviewed periodical journal that considers for publication clinical and experimental studies, case reports, technical contributions, and letters to the editor.

Manuscripts may be submitted in Turkish or in English. Four issues are published annually.

TJ Oncol is indexed in EMBASE, Excerpta Medica, Index Copernicus, DOAJ, Scopus, Gale/Cengage Learning, Turkish Citation Index and the Turkish Medical Index of TUBITAKULAKBIM.

References: All references should be numbered in the order of mention in the text. All reference figures in the text should be given in brackets without changing the font size. References should only include articles that have been published or accepted for publication. Reference format should conform to the “Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals” (http://www.icmje.org) and its updated versions (February 2006). Journal titles should be abbreviated according to Index Medicus. Journal references should provide inclusive page numbers. All authors, if six or fewer, should be listed; otherwise the first six should be listed, followed by “et al.” should be written. The style and punctuation of the references should follow the formats below:

TJ Oncol accepts only on-line submission via the official web site (please click, www.onkder.org/ [Online Makale]) and refuses printed manuscript submissions by mail.

The author(s) transfer(s) the copyright to the Association of Oncology to be effective if and when the manuscript is accepted for publication. The author(s) guarantee(s) that the manuscript will not be published elsewhere in any other language without the consent of the Association.

All submissions are initially reviewed by the editor, and then are sent to reviewers. All manuscripts are subject to editing and, if necessary, will be returned to the authors for answered responses to outstanding questions or for addition of any missing information to be added. For accuracy and clarity, a detailed manuscript editing is undertaken for all manuscripts accepted for publication. Final galley proofs are sent to the authors for approval.

Journal article: Safai B, Johnson KG, Myskowski PL, Koziner B, Yang SY, Cunningham-Rundles S, et al. The natural history of Kaposi’s sarcoma in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med 1985;103(5):744-50.

No reprints will be sent to the author(s).

Manuscript preparation

Chapter in book:

The title page should include title of the paper, full names, highest academic degrees, and institutional affiliations of all authors. A correspondence mailing address together with telephone number, fax number, and e-mail address (if available) should be included.

Mueller B, Shad AT, Magrath IT, Horowitz ME. Malignancies in children with HIV infection. In: Pizzo PA, Wilfert CM, editors.

Pediatric AIDS: The challenge of HIV infection in infants, children and adolescents. 2nd ed. Baltimore: Williams&Wilkins; 1994. p. 603-22.

Manuscripts should have double-line spacing, leaving sufficient margin on both sides. The font size (12 points) and style (Times New Roman) of the main text should be uniformly taken into account. All pages of the main text should be numbered consecutively.

Review articles: Review articles must include the title, summary, text, and references sections. Any accompanying tables, graphics, and figures should be prepared as mentioned above.

Case reports: The presented case(s) should be educative and of interest to the readers, and should reflect an exclusive rarity. Case reports should contain the title, summary, and the case, discussion, and references sections. These reports may consist of maximum five authors.

The abstract should be structured and serve as an informative guide for the methods and results sections of the study.

It must be prepared with the following subtitles: Background, Methods, Results and Conclusions. Abstracts should not exceed 200 words.

Letters to the Editor: The letters should not exceed 500 words.

In the use of drugs, the generic names should be written.

Laboratory measurements are reported in International System Units (US; Systeme Internationale; SI).

Informed consent - Ethics: Manuscripts reporting the results of experimental studies on human subjects must include a statement that informed consent was obtained after the nature of the procedure(s) had been fully explained. Manuscripts describing investigations in animals must clearly indicate the steps taken to eliminate pain and suffering. Authors are advised to comply with internationally accepted guidelines, stating such compliance in their manuscripts and to include the approval by the local institutional human research committee.

The cover letter must contain a brief statement that the manuscript has been read and approved by all authors, that it has not been submitted to, or is not under consideration for publication in, another journal. It should contain the names and signatures of all authors.

Figures, illustrations and tables: All figures and tables should be numbered in the order of appearance in the text.

80