TKDA Suppl. 2 by KAREPUBLISHING

ISSN - 1016 - 5169

Ekim / October 2013

SUPPLEMENTUM ARB’lerin hipertansiyon tedavisi ve kardiyovasküler süreçteki yeri The position of ARBs in the hypertension treatment and cardiovascular continuum Güncel kılavuzlar eşliğinde hipertansiyon tedavisi ve ARB’lerin gelişen rolü Hypertension treatment and evolving role of ARBs in recent guidelines Kabakcı G ARB’lerin kardiyovasküler süreçteki yerleri The role of ARBs in cardiovascular processes Yalçın R

¡ KARE YAYINCILIK

Kombinasyon tedavisinde ARB’ler ARB’s in combination therapy Abacı A

http://www.tkd.org.tr

TÜRK KARDİYOLOJİ DERNEĞİ ARŞİVİ

ARCHIVES OF THE TURKISH SOCIETY OF CARDIOLOGY Cilt/Volume 41, Supplementum 2

HPL_TKD_200x275mm_FINAL_PressQuality.pdf

CMY

17.09.2013

11:20

HPL_TKD_200x275mm_FINAL_PressQuality.pdf

CMY

17.09.2013

11:20

TÜRK KARDİYOLOJİ DERNEĞİ ARŞİVİ ARCHIVES OF THE TURKISH SOCIETY OF CARDIOLOGY Yıl / Year 2013

Cilt / Volume 41

Supplementum 2

Editör Editor Dr. Vedat Sansoy Önceki Editör Former Editor Dr. Altan Onat Editör Yardımcıları Associate Editors

Dr. Doğan Erdoğan Dr. Orhan Önalan Dr. H. Murat Özdemir Dr. Dilek Ural Dr. Aylin Yıldırır

İstatistik Danışmanı Statistical Consultant

Salih Ergöçen

Sahibi

Türk Kardiyoloji Derneği adına Owner on behalf of the Turkish Society of Cardiology

Dr. Ömer Kozan

Yazı İşleri Müdürü

Publishing Manager Dr. Vedat Sansoy Türk Kardiyoloji Derneği’nin yayın organıdır. Issued by the Turkish Society of Cardiology. Ticari faaliyeti TKD İktisadi İşletmesi’nce yürütülmektedir. Yılda sekiz sayı yayınlanır. Published eight issues a year. Yayın Türü: Yaygın Süreli

Yönetim Yeri Adresi Corresponding Address Türk Kardiyoloji Derneği Nish İstanbul A Blok Kat: 8 No: 47-48 Çobançeşme, Sanayi Cad. 11, Yenibosna, Bahçelievler 34196 İstanbul. Tel: +90 212 221 17 30 - 221 17 38 Faks: +90 212 221 17 54 e-posta: tkd@tkd.org.tr URL: http://www.tkd.org.tr

Yayıncı / Publisher KARE YAYINCILIK

www.kareyayincilik.com Tel: +90 216 550 61 11 Faks: +90 216 550 61 12 e-posta: kareyayincilik@gmail.com

Baskı / Press Yıldırım Matbaacılık Basım tarihi: Eylül 2013 Baskı adedi: 3500

Ekim / October

ISSN 1016 - 5169

eISSN 1308 - 4488

Ulusal Bilimsel Danışma Kurulu / National Editorial Board Adnan Abacı, Ankara Mehmet Aksoy, Gaziantep Ömer Akyürek, Ankara Bülent Altunkeser, Konya Dursun Aras, Ankara Alev Arat Özkan, İstanbul Enver Atalar, Ankara Sinan Aydoğdu, Ankara Yücel Balbay, Ankara Cem Barçın, Ankara Mustafa Kemal Batur, Adana Aytül Belgi, Antalya Ahmet Kaya Bilge, İstanbul Abdi Bozkurt, Adana Engin Bozkurt, Ankara Zeynep Canlı Özer, Antalya Yüksel Çavuşoğlu, Eskişehir Turgay Çelik, Ankara Vedat Davutoğlu, Gaziantep Ahmet Duran Demir, Eskişehir Erdem Diker, Ankara Hakan Dinçkal, İstanbul Abdullah Doğan, Isparta Rasim Enar, İstanbul İzzet Erdinler, İstanbul Okan Erdoğan, İstanbul Oktay Ergene, İzmir Cengiz Ermiş, Antalya Mustafa Kemal Erol, İstanbul Ömer Göktekin, İstanbul Deniz Güzelsoy, İstanbul Barış İlerigelen, İstanbul Erdoğan İlkay, Ankara

Atilla İyisoy, Ankara Mehmet Kanadaşı, Adana Mehmet Güngör Kaya, Kayseri Meral Kayıkçıoğlu, İzmir Ömer Kozan, İzmir Merih Kutlu, Trabzon Hakan Kültürsay, İzmir Bülent Mutlu, İstanbul Haldun Müderrisoğlu, Ankara Sanem Nalbantgil, İzmir Tuğrul Okay, İstanbul Emir Özgür Barış Ökçün, İstanbul Mehmet Özaydın, Isparta Nazan Özbarlas, Adana Ramazan Özdemir, Malatya Mehmet Özkan, İstanbul Seçkin Pehlivanoğlu, İstanbul Bahar Pirat, Ankara Leyla Elif Sade, Ankara Murat Sezer, İstanbul Serdar Soydinç, Diyarbakır İzzet Tandoğan, Sivas İstemihan Tengiz, İzmir Kürşad Tokel, İstanbul Lale Tokgözoğlu, Ankara Ercan Tutar, Ankara Omaç Tüfekçioğlu, Ankara Mehmet Sıddık Ülgen, Diyarbakır Ahmet Vural, Kocaeli Oğuz Yavuzgil, İzmir Ertan Yetkin, Mersin Mehmet Birhan Yılmaz, Sivas Remzi Yılmaz, Şanlıurfa

Uluslararası Bilimsel Danışma Kurulu / International Editorial Board Begenc Annayev, Ashgabat, TM Mohamad Samir Arnaout, Beirut, LB Talantbek Batyraliyev, KG George A. Beller, Charlottesville, USA Walid Bsata, Aleppo, SY Elie Chammas, Beirut, LB Irfan Daullxhiu, Prishtina, XK Mirza Dilic, Sarajevo, BA Roberto Ferrari, Ferrara, IT Hasan Garan, New York, USA Firdowsi Ibrahimli, Baku, AZ Huseyin Ince, Rostock, DE Marc Josephson, Boston, USA Sasko Kedev, Skopje, MK

Basil S. Lewis, Haifa, IL Robert W. Mahley, S. Francisco, USA Mehman Mamedov, Baku, AZ Franz H. Messerli, New York, USA Davor Milicic, Zagreb, HR Georgios Parcharides, Thessaloniki, GR Fausto J. Pinto, Lisbon, PT Bogdan Popescu, Bucharest, RO Zeljko Reiner, Zagreb, HR Jos R.T.C. Roelandt, Rotterdam, NL Patrick W.J. Serruys, Rotterdam, NL Mohamed A. Sobhy, Cairo, EG Zeynep Özlem Soran, Pittsburgh, USA Murat Tuzcu, Cleveland, USA

Index Medicus, EMBASE (Excerpta Medica), Index Copernicus, TÜBİTAK ULAKBİM Türk Tıp Dizini ve Türkiye Atıf Dizini’nde yer almaktadır. Included in Index Medicus, EMBASE (the Excerpta Medica database), Index Copernicus, Turkish Medical Index, and Turkey Citation Index.

Bu dergide kullanılan kağıt ISO 9706: 1994 standardına uygundur. (Permanence of Paper)

National Library of Medicine biyomedikal yayın organlarında asitsiz kağıt (acid-free paper / alkalin kağıt) kullanılmasını önermektedir.

TÜRK KARDİYOLOJİ DERNEĞİ ARŞİVİ ARCHIVES OF THE TURKISH SOCIETY OF CARDIOLOGY

İÇİNDEKİLER

CONTENTS

ARB’lerin hipertansiyon tedavisi ve kardiyovasküler süreçteki yeri The position of ARBs in the hypertension treatment and cardiovascular continuum

Güncel kılavuzlar eşliğinde hipertansiyon tedavisi ve anjiyotensin reseptör blokörlerinin gelişen rolü Hypertension treatment and evolving role of angiotension receptor blockers in recent guidelines Kabakcı G

10 Anjiyotensin reseptör blokörlerinin kardiyovasküler süreçteki yerleri The role of angiotensin-receptor blockers in cardiovascular processes Dursun H, Kozan Ö 18 Kombinasyon tedavisinde ARB’ler ARB’s in combination therapy Abacı A

Türk Kardiyol Dern Arş - Arch Turk Soc Cardiol 2013;41 Suppl 2:1-9

Özet– Hipertansiyon, dünya çapında yaklaşık 1 milyar insanı etkilemekte ve bu rakamın 2025 yılında 1.5 milyar olacağı tahmin edilmektedir. Hipertansiyon kardiyovasküler mortalite ve morbidite için en önemli risk föktörüdür. Kan basıncı ile kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişki, sürekli, tutarlı ve diğer risk faktörlerinden bağımsızdır. Kan basıncı yükseldikçe kalp krizi, kalp yetersizliği, inme ve böbrek hastalığı riski artmaktadır. Aterosklerozun gelişmesinde en başta gelen risk faktörlerinden olan arteriyel hipertansiyonda antihipertansif tedavinin temel amacı kardiyovasküler ve renal morbidite ve mortalitenin azaltılmasıdır. Bu derlemede güncel kılavuzlar eşliğinde hipertansiyonun farmakolojik tedavisinin ana prensipleri ve anjiyotensin reseptör blokörlerinin gelişen rolünden bahsedilecektir.

ipertansiyon, günümüzde dünya çapında yaklaşık 1 milyar insanı etkilemektedir. Bu rakamın artan obezite ve yaşam süresiyle ilişkili olarak 2025 yılında 1.5 milyara çıkacağı öngörülmektedir. Kardiyovasküler hastalıklar tüm dünyada ölümlerin bir numaralı sorumlusudur. Hipertansiyon ise, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde, kardiyovasküler hastalıklara (inme, koroner kalp hastalığı, kalp yetersizliği, periferik damar hastalığı) ve kronik böbrek hastalığına yol açan nedenler arasında birinci sırada yer almaktadır.[1,2] Ülkemizde de kardiyovasküler hastalıklar nedeniyle ölümler, tüm ölümlerin yaklaşık %48’ini oluşturmaktadır. Sağlık Bakanlığı’nın 2004 yılı verilerine göre Türkiye’deki ölümlerin %25’inden hipertansiyon sorumludur.[3] Aterosklerozun gelişmesinde en başta gelen risk faktörlerinden olan arteriyel hipertansiyonda antihipertansif tedavinin temel amacı kardiyovasküler ve renal morbidite ve

Summary– It was estimated that, total number of adults with hypertension was approximately 1 billion worldwide. This number was predicted to increase to a total of 1.5 billion in 2025. Hypertension is the most important risk factor for cardiovascular morbidity and mortality. The relationship between blood pressure and risk of cardiovascular events is continuous, consistent, and independent of other risk factors. The higher the blood pressure, the greater the possibility of heart attack, heart failure, stroke, and kidney diseases. The main purpose of hypertension treatment is to reduce the cardiovascular and renal morbidity and mortality. In this review, the principles of pharmalogical therapy and evolving role of angiotension receptor blockers in hypertension will be summarised according to recent guidelines.

mortalitenin azaltıl- Kısaltmalar: masıdır. Kan basın- AII Anjiyotensin II cı (KB) ile kardi- ACE Anjiyotensin dönüştürücü enzim ARB Anjiyotensin reseptör blokörleri yovasküler hastalık DKB Diyastolik kan basıncı (KVH) arasındaki KB Kan basıncı ilişki, sürekli, tu- KVH Kardiyovasküler hastalık RAAS Renin anjiyotensin aldosteron sistemi tarlı ve diğer risk SKB Sistolik kan basıncındaki faktörlerinden bağımsızdır. Kan basıncı yükseldikçe miyokart enfarktüsü, kalp yetersizliği, inme ve böbrek hastalığı riski artmakta ve 40-70 yaşlarındaki bireylerde, 115/75 ve 185/115 mmHg sınırları içinde, sistolik kan basıncındaki (SKB) her 20 mmHg veya diyastolik kan basıncındaki (DKB) her 10 mmHg’lik artış KVH riskini iki katına çıkarmaktadır. SKB ve DKB’nin <140/90 mmHg hedefinin altına düşürülmesi KVH komplikasyonlarında azalma ile ilişkilidir.[4]

Türk Kardiyol Dern Arş

Kan basıncı hedefine ulaşmaya çalışırken yaşam biçimi değişikliklerinin yanısıra uygun endikasyonda uygun ilaç(lar)ın kullanımı önemlidir. Bu yazıda primer hipertansiyonu olan hastalarda Avrupa Kardiyoloji ve Avrupa Hipertansiyon Dernekleri tarafından 2013 yılında yayınlanan kılavuz (ESC/ESH/2013)[5] temel alınarak uygun ilaç kullanımı özetlenmeye çalışılacak ve son yıllarda giderek daha sıklıkla ilk tercih olarak kullanılan anjiyotensin reseptör blokörlerinin (ARB) özelliklerinden bahsedilecektir. Kan basıncı sınıflaması ve tedavi hedefi ESC/ESH/2013 kılavuzunda KB sınıflamasında değişiklik yapılmamıştır (Tablo 1). Geçtiğimiz yıllarda yapılan klinik çalışmaların sonuçları gözönüne

alınarak tedavi hedeflerinde bazı değişiklikler önerilmiştir (Tablo 2). Tedaviye başlama Antihipertansif tedaviye başlama kararı iki ölçüte dayanmaktadır; (i) sistolik ve diyastolik kan basıncı düzeyi ve (ii) toplam kardiyovasküler risk düzeyi.[1,5] Hipertansif hastalarda tedavinin birincil hedefi, kardiyovasküler hastalığa ilişkin uzun dönemdeki toplam riskte en yüksek düzeyde azalma sağlanmasıdır. Bu amaç, artan kan basıncının kendisinin ve ilişkili tüm geri dönüşlü risk faktörlerinin tedavisini gerektirir. Hedef kan basıncı düzeyine daha kolay erişmek için, antihipertansif tedavi kardiyovasküler hasar gelişmeden önce başlatılmalıdır.[1] ESC/ESH/2013

Tablo 1. Kan basıncı sınıflaması (ESC/ESH/2013 Kılavuzu)

Kategori

Sistolik

Diyastolik

(mmHg)

Optimal

<120

<80

Normal

120-129

80-84

Yüksek normal

130-139

85-89

Evre 1 hipertansiyon (hafif)

140-159

90-99

Evre 2 hipertansiyon (orta)

160-179

100-109

Evre 3 hipertansiyon (şiddetli)

≥180

≥110

İzole sistolik hipertansiyon

≥140

<90

Tablo 2. Kan basıncı hedefleri (ESC/ESH/2013 Kılavuzu) (ESC/ESH/2013 Kılavuzu)

Çoğu hasta için SKB hedefi

Düşük- orta KV riskli hastalarda

Diabetes mellitus

İnme veya GİA geçirmiş hastalarda

Kronik böbrek yetersizliği

Diyabetik veya nondiyabetik KBY

<140/90 mmHg

Yaşlılar için SKB hedefi

80 yaş ve altı

Başlangıç SKB ≥160 mmHg

140-150 mmHg

Dinç (fit) yaşlılar için uygun SKB hedefi

80 yaş ve altı

<140 mmHg

SKB ≥160 mmHg olan yaşlılarda (>80 yaş) SKB hedefi

140-150 mmHg

Çoğu hasta için DKB hedefi

<90 mmHg

DM’li hastalar için DKB hedefi

<85 mmHg

SKB: Sistolik kan basıncı; DM: Diabetes mellitus; GiA: Geçici iskemik atak; KBY: Kronik böbrek yetersizliği; DKB: Diyastolik kan basıncı.

Güncel kılavuzlar eşliğinde hipertansiyon tedavisi ve anjiyotensin reseptör blokörlerinin gelişen rolü

İlaç tedavisi

kılavuzuna göre risk belirleme Tablo 3’de ve belirlenen risk düzeyine göre uygulanması gereken tedavi yaklaşımı Tablo 4’de belirtilmiştir.

2007 ESH/ESC hipertansiyon kılavuzunun en çarpıcı noktalarından birisini tedavi stratejisi oluşturmaktadır. Buna göre “antihipertansif ilaç tedavisinin başlıca yararı kullanılan ilaçtan bağımsız olup, büyük ölçüde kan basıncındaki düşüşe aittir” cümlesiyle tedaviye bakış açısı özetlenmektedir. Bu bağlamda tekli veya kombinasyon tedavisi olarak diüretikler (tiyazid grubu, klortalidon ve indapamid), beta-blokörler, kalsiyum kanal blokörleri, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ve ARB’lerin hepsi antihipertansif tedavinin başlatılması ve sürdürülmesi için uygundur.

Tedavi Hipertansiyon tedavisi hastaya özgü olmalıdır.[6] Tedavi, yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavisi olarak özetlenebilir. Tedavi düzenlenirken hedef, mortalite ve morbidite nedeni olan KVH risklerinin azaltılması ve kan basıncı değerlerinin kabul edilebilir bir düzeyin altına çekilmesidir. Yaşam tarzı değişiklikleri Tüm hipertansif hastalara yaşam tarzı değişikliklerinin önemi anlatılmalı ve her kontrolde bu değişiklikler özenle vurgulanmalıdır. Yaşam tarzı değişiklikleri Tablo 5’te belirtilmiştir.

Kılavuza göre bu beş grup ilaç da ilk tedavi olarak kullanıldıklarında kan basıncında yeterli düşüş sağlayıp kardiyovasküler sonlanımlarda anlamlı ve önemli azalma sağlamaktadır. Antihipertansif ilaçlar

Tablo 3. Kan basıncı sınıflaması (ESC/ESH/2013 Kılavuzu) Kan Basıncı (mmHg) Diğer risk faktörleri, OH veya hastalık

Yüksek normal SKB 130-139 veya DKB 85-89

Başka RF yok

Evre 1 HT SKB 140-159 veya DKB 90-99

Evre 2 HT SKB 160-179 veya DKB 100-109

Evre 3 HT SKB ≥180 veya DKB ≥110

Düşük risk

Orta-yüksek risk

Yüksek risk

Düşük risk

Orta risk

Orta-yüksek risk

Yüksek risk

3 veya daha fazla RF

Düşük - orta risk

Orta - yüksek risk

Yüksek risk

OH, 3. evre KBY, DM

Orta - yüksek risk

Yüksek risk

Yüksek çok yüksek risk

Çok yüksek risk

1-2 RF

Semptomatik KV, 4. evreden ileri KBY veya OH/RF ile DM

OH: Organ hasarı; SKB: Sistolik kan basıncı; DKB: Diyastolik kan basıncı; HT: Hipertansiyon; RF: Risk faktörü; KBY: Kronik böbrek yetersizliği; DM: Diyabet.

Türk Kardiyol Dern Arş

Tablo 4. Tedavi yaklaşımı (ESC/ESH/2013 Kılavuzu) Kan Basıncı (mmHg) Diğer risk faktörleri, OH veya hastalık

Yüksek normal SKB 130-139 veya DKB 85-89

Evre 1 HT SKB 140-159 veya DKB 90-99

Evre 2 HT SKB 160-179 veya DKB 100-109

Evre 3 HT SKB ≥180 veya DKB ≥110

• Birkaç ay süre ile yaşam şekli değişikliği • <140/90’ı hedefleyerek ilaç ekleyin

• Birkaç hafta süre ile yaşam şekli değişikliği • <140/90’ı hedefleyerek ilaç ekleyin

• Yaşam şekli değişiklikliği • Hedef <140/90 olacak şekilde hemen ilaç tedavisi

• Birkaç ay süre ile yaşam şekli değişikliği • <140/90’ı hedefleyerek ilaç ekleyin

• Birkaç hafta süre ile yaşam şekli değişikliği • <140/90’ı hedefleyerek ilaç ekleyin

• Yaşam şekli değişiklikliği • Hedef <140/90 olacak şekilde hemen ilaç tedavisi

Başka RF yok

Tedavi yok

1-2 RF

Yaşam şekli değişikliği İlaç yok

3 veya daha fazla RF

Yaşam şekli değişikliği İlaç yok

OH, 3. evre KBY, DM

Yaşam şekli değişikliği İlaç yok

• Yaşam şekli değişikliği • <140/90 olacak şekilde ilaç tedavisi

• Yaşam şekli değişikliği

Semptomatik KV, 4. evreden büyük KBY veya OH/RF ile DM

Yaşam şekli değişikliği İlaç yok

• Yaşam şekli değişikliği • <140/90 olacak şekilde ilaç tedavisi

• Birkaç ay süre ile yaşam şekli değişikliği • <140/90’ı hedefleyerek ilaç ekleyin

• Yaşam şekli değişikliği • <140/90’ı hedefleyerek ilaç tedavisi

• <140/90 olacak şekilde ilaç tedavisi

• Yaşam şekli değişiklikliği • Hedef <140/90 olacak şekilde hemen ilaç tedavisi • Yaşam şekli değişiklikliği • Hedef <140/90 olacak şekilde hemen ilaç tedavisi

• Yaşam şekli değişiklikliği • Hedef <140/90 olacak şekilde hemen ilaç tedavisi

RF: Risk faktörü; KB: Kan basıncı; HT: Hipertansiyon; SKB: Sistolik kan basıncı; DKB: Diyastolik kan basıncı; OH: Organ hasarı; KBY: Kronik böbrek yetersizliği; DM: Diyabet; KV: Kardiyovaskuler hastalık.

kendilerine özgün avantajları ve kısıtlılıkları ile hastaların özellikleri dikkate alınarak ve zorlayıcı endikasyonlar göz önünde bulundurularak kullanılmalıdır. ESC/ESH/2013 kılavuzunda da bu konuya aynı şekilde vurgu yapılmıştır. Yani hipertansiyon tedavisi hastaya özgü olmalı, hipertansiyona eşlik eden klinik durumlar, risk faktörleri, hastanın yaşı, cinsiyeti ilaç seçimi öncesinde dikkate alınmalıdır. Tablo 6 hangi durumda hangi ilacın tercih edilmesi konusunda yol göstericidir.[5] Renin anjiyotensin aldosteron sistemi ve anjiyotensin reseptör blokörleri Hipertansiyonun patogenezinde ve kardiyovasküler hasarın meydana gelmesinde rol oynayan en önem-

li mekanizmalardan birisi renin anjiyotensin aldosteron sisteminin (RAAS) aktivasyonudur. Klasik RAAS aktivasyonu ile birlikte anjiyotensin I, ACE ile anjiyotensin II’ye (AII) dönüşür (Şekil 1).[7,8] Anjiyotensin II vazokonstriksiyon, aldosteron salınımı, sempatik sinir sistemi aktivasyonu ve diğer etkileriyle bu sistemin istenmeyen etkilerinin önemli bir kısmından sorumludur (Tablo 7).[9] AII istenmeyen bu etkilerinin çoğunu AII tip 1 reseptörleri (AT1) üzerinden gerçekleştirir. Anjiyotensin II oluşumunun ACE dışı yollarla da meydana geldiği bilinmektedir (Şekil 1). ACE dışı yolların aktivitesinde artış, ACE’den bağımsız olarak AII düzeylerinde ve anjiyotensin II reseptör aktivasyonunda artışa neden olur. Ayrıca AII, hem AT1 hem de AT2 reseptörlerini aktive ettiğinden, ACE inhibitörleri ile

Güncel kılavuzlar eşliğinde hipertansiyon tedavisi ve anjiyotensin reseptör blokörlerinin gelişen rolü

Tablo 5. Yaşam tarzı değişiklikleri

Kan basıncını ve/veya kardiyovasküler risk faktörlerini azaltmak için öneriler Tuz alımı

Kısıtlı: 5-6 gr/gün

Alkol alımının azaltılması

20-30 g/gün (erkek)

10-20 g/gün (kadın)

Sebze, meyve artırılmalı, az yağlı süt ürünleri tüketilmeli

Beden kütle indeksi hedefi

25 kg/m2

Bel çevresi hedefi

Erkek: <102 cm

Kadın: <88 cm

En az 30 dakika, haftada 5-7 gün

Egzersiz hedefleri

(orta derecede, dinamik egzersiz)

Sigarayı bırakmak

Tablo 6. Özel durumlarda tercih edilmesi gereken ilaçlar

Tercih edilen ilaç

Subklinik organ hasarı

Sol ventrikül hipertrofisi

ACEİ, KA, ARB

Asemptomatik ateroskleroz

KA, ACEİ

Mikroalbüminüri

ACEİ, ARB

Böbrek disfonksiyonu

ACEİ, ARB

Klinik olay

İnme öyküsü

Herhangi bir KB düşürücü ilaç

ME öyküsü

BB, ACEİ, ARB

Angina pektoris

BB, KA

Kalp yetersizliği

Diüretik, BB, ACEİ, ARB, aldosteron antagonistleri

Aort anevrizması

Atriyum fibrilasyonu önleme

ARB, ACEİ, BB veya aldosteron antagonisti

Atriyum fibrilasyonu hız kontrolü

BB, dihidropridin olmayan KA

SDBY/Proteinüri

ACEİ, ARB,

Periferik arter hastalığı

ACEİ, KA

Diğer

İSH (yaşlılarda)

Diüretik, KA

Metabolik sendrom

ACEİ, ARB, KA

Diabetes mellitus

ACEİ, ARB

Gebelik

Metildopa, BB, KA,

Siyah ırk

Diüretikler, KA

ACEİ: Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü; BB: Beta blokör; ARB: Anjiyotensin reseptör blokörü; KA: Kalsiyum antagonisti; ME: Miyokart enfarktüsü; KB: Kan basıncı; SDBY: Son dönem böbrek yetersizliği; İSH: İzole sistolik hipertansiyon.

AII inhibisyonu her iki reseptörün de aktivitesini azaltır. Anjiyotensin II reseptör blokörleri (ARB) selektif olarak AT1 reseptörlerinin aktivitesini azaltırlar. Bu farklılığın önemli sonuçlarından biri, ARB’lerin kinin

metabolizmasına karışmamaları ve ACE inhibitörlerinin önemli bir yan etkisi olan öksürüğün ARB’lerinin kullanımında görülmemesidir. Ayrıca ARB ile tedavi sırasında ortamda artan AII olumlu etkileri olduğu

Türk Kardiyol Dern Arş

Tablo 7. Anjiyotensin II’nin AT1 ve AT2 reseptör stimülasyonu sonucu meydana gelen etkileri

AT1 reseptör stimülasyonu

• Vazokonstriksiyon (özellikle koroner, renal, serebral)

• Sodyum retansiyonu (anjiyotensin, aldesteron yapımı)

• Su retansiyonu (vazopressin salınımı)

• Renin supresyonu (negatif feedback)

• Miyosit ve düz kas hücre hipertrofisi

• Vasküler ve miyokardiyal fibrozis stimülasyonu

• İnotropik/kontraktil

• Kronotropik/aritmojenik(kardiyomiyosit)

• PAİ- stimülasyonu

• Süperanoksid yapımının stimülasyonu

• Sempatik sinir sistemi aktivasyonu

• Endotelin sekresyonunda artma

ARB’ler iyi tolere edilen ve yan etkileri az olan ilaçlardır. Etkilerini yukarda belirtildiği gibi AT1 reseptörlerini bloke ederek gösterirler. Yapılan birçok çalışmada bu ilaçların hipertansiyon tedavisinde etkili oldukları ortaya konulmuştur. ARB’lerin klinik kullanımı sonucunda gösterdikleri başlıca etkileri; a. Düz kas gevşemesi b. Natriüretik ve diüretik etki c. Plazma hacminde azalma d. Ventrikül hipertrofisinde azalma e. Diyastolik disfonksiyonda iyileşme f. Ventrikül aritmilerinde azalma g. Mikroalbminüride azalma ve böbrek fonksiyonlarında iyileşme olarak özetlenebilir.

AT2 reseptör stimülasyonu

• Antiproliferasyon/hücre büyümesinin inhibisyonu

• Hücre farklılaşması

• Doku onarımı

• Apoptozis

• Vazodilatasyon

• Böbrek ve idrar yollarının gelişimi

düşünülen AT2 reseptörlerini stimüle etmeye de devam eder (Tablo 7, Şekil 1). Günümüzde RAAS’nin çok daha karmaşık olduğu (Şekil 2), AT1 ve AT2 reseptörlerinden başka çok sayıda reseptör bulunduğu bilinmekte[7,8] ve bu konudaki araştırmalar çok geniş kapsamda devam etmektedir. Konumuz dışında kaldığından bu sistemin ayrıntılarına değinilmeyecektir.

PAİ-1- Plazminojen aktivatör inhibitör-1; AT1- Anjiyotensin II tip 1 reseptörü; AT2-Anjiyotensin II tip 2 reseptörü.

ARB’lerin klinik kullanıma sunulmasından sonra yapılan klinik çalışmalar ve yukarıda belirtilen etkileri, bu ilaçların komplikasyonsun hipertansiyon has-

Anjiyotensinojen Bradikinin

Renin

Non-renin (Tonin-katepsin)

Renin İnhibitörleri

Anjiyotensin I ACE/Kininaz II ACE

Non-ACE (Kimaz) Anjiyotensin II

Enzimatik yollar Blokaj yerleri

AT1 blokörleri

AT2 blokörleri

AT1 reseptör

AT2 reseptör

İnaktif peptidler

Bradikinin reseptörleri

Nitrik oksit

Şekil 1. Renin anjiyotensin aldosteron sistemi. ACE: Anjiyotensin dönüştürücü enzim; AT1: Anjiyotensin II tip reseptörü; AT2: Anjiyotensin II tip 2 reseptörü.

Güncel kılavuzlar eşliğinde hipertansiyon tedavisi ve anjiyotensin reseptör blokörlerinin gelişen rolü

Angiotensinogen Renin ACE2

Ang I CAGE Katepsin G Kimaz

ACE

Ang II

AT1R

AT2R

AT3R

Ang (1-9)

NEP

ACE ACE

ACE2

Ang (1-7)

masR

AT(1-7)R

AT4R

Ang (1-5)

Aldosterone

Şekil 2. Renin anjiyotensin aldosteron sistemi, güncel ve potansiyel hedefler. ACE: Anjiyotensin dönüştürücü enzim; NEP: Nötral endopeptidaz; CAGE: Kimostatin-sensitif angiotensin II-generating enzim.

Tablo 8. ARB farklılıkları-1

ARB

Yiyecek etkileşimi

İlaç etkileşimi

Karaciğer

Böbrek

AT, - Reseptör

yetersizliğinde

bağlanması

doz

Losartan

Biyoyararlanımında

Rifampin,

Başlangıç

Dozda

%10 azalma

fluconazole

dozunu azalt

değişiklik yok

Valsartan

AUC’de ≈ %50

Yok

Dozda

azalma (AD)

değişiklik yok

Irbesartan

Hayır

Dozda

Yok

değişiklik yok

Candesartan

Orta derecede

Dozda

yetmezliği olan

değişiklik yok

Hayır

Yok

hastalarda başlangıç

dozunu azalt Dikkatli kullan

Telmisartan

Biyoyararlanımında

80 mg

%60-%20 azalma

Yok

değişiklik yok

Eprosartan

Emiliminde

Dozda

gecikme (AD)

Yok

Dozda değişiklik yok

Dozda

(Hafif, orta böbrek

fonksiyonu

olanlarda veri yok)

Olmesartan

Dozda

değişiklik yok

Yok

Aşılamaz Aşılamaz Aşılamaz

Aşılamaz Aşılabilir

değişiklik yok

Hayır

Aşılabilir

ARB: Anjiyotensin reseptör blokörü; AUC: İşlem karekteristik eğrisi altında kalan azalma; AD: Anlamlı değil.

Aşılamaz

Türk Kardiyol Dern Arş

Tablo 9. ARB farklılıkları-2

ARB

Yarı ömrü KB etki

P450

Eliminasyon

Biyoya- T maks

24 saat AKBM

(Saat)

Metabolizma

(Yaklaşık)

rarlanım (saatler)

ile SKB/DKB’de azalma (mmHg)

zamanı

(Haftalar)

(%)

Losartan

3-6

6-9

Evet

%35 R, %60 H

(CYP 2C9

ve 3A4)

Valsartan

Bilinmiyor

Irbesartan

11-15

Candesartan 9 Telmisartan

Eprosartan Olmesartan

%13 R, %83 H 10-35

I (metaboliti 11-9/7-5 3-4) 2-4

19-8/12-5

Evet (CYP 2C9) %20 R, %80 H 60-80

1.5-2

11-10/7-6

2-4

Belirgin değil

%33 R, %67 H

3-4

13-11/9-8

Hayır

<%1 R, >%97 H 42-58

0.5-1

15-11/11-7

2-3

Hayır

%7 R, %90 H

1-2

–

1-2

Hayır

%35 -%50 R,

1-3

15-13/11-9

80 mg

%50-%65 H

ARB: Anjiyotensin reseptör blokörü; AKBM: Ambulatuvar kan basıncı monitorizasyonu; SKB: Sistolik kan basıncı; DKB: Diyastolik kan basıncı; CYP: Sitokrom; R: Renal; H: Hepatobiliyer; T maks: Zirve konsantrasyona ulaşma.

talarının yanısıra aşağıda belirtilen klinik durumların eşlik ettiği hipertansif hastalarda da ilk tercih olarak kullanılmasının uygun olacağı sonucunu getirmiştir:[5] ARB kullanım endikasyonları: Kalp yetersizliği Miyokart enfarktüsü sonrası Diyabetik nefropati Proteinüri / mikroalbüminüri Sol ventrikül hipertrofisi Atrial fibrilasyon (önleme) Metabolik sendrom ACE inhibitörüne bağlı öksürük. İngiltere Hipertansiyon Derneği de 2011 yılında yayınladığı yeni kılavuzda belirtilen bu endikasyonların yanısıra ARB’lerin komplikasyonsuz hipertansiyon tedavisinde ilk tercih olarak kullanılabileceğini belirtmiştir.[10] ARB’lerin önemli bir özelliği kan basıncını düşürürken kalp hızı ve debisinde değişikliğe neden olmamalarıdır.[11,12] Kullanıldıkları ilk dozdan itibaren genellikle 2 saat içinde kan basıncında düşme gözlenir ve maksimum etki moleküle göre farklı olarak 1-6 haftada ortaya çıkar. Bu ilaçların etkisi genellikle 24 saat devam eder, bu nedenle günde tek doz alınmaları kullanım kolaylığı sağlamaktadır. ARB kullanımının

aniden bırakılması rebound hipertansiyona yol açmaz ve uzun süreli kullanımda taşiflaksi ve tolerans görülmez. Ülkemizde klinik kullanıma sunulmuş olan ARB’ler; losartan, valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, olmesartan ve eprosartandır. ARB’ler arasındaki bazı farklılıklar Tablo 8 ve Tablo 9’da özetlenmiştir.[13,14] Sonuç Hipertansif hastalarda tedavinin temel amacı, kardiyovasküler ve renal morbidite ve mortalitenin azaltılmasıdır. Tedavi, yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaç tedavisi olarak özetlenebilir. İlaç tedavisi olarak monoterapi veya kombinasyon şeklinde ARB’ler, diüretikler (tiyazid grubu, klortalidon ve indapamid), beta-blokörler, kalsiyum kanal blokörleri, ACE inhibitörlerinin hepsi antihipertansif tedavinin başlatılması ve sürdürülmesi için uygundur. ARB’ler etkin kan basıncı düşürmeleri, hedef organ koruması yapması ve plasebo benzeri yan etkileri nedeniyle günümüzde sıklıkla ilk tercih edilen ilaç grubu olarak görünmektedir. İlgi çakışması (Conflict of interest): Bu yazı İbrahim Ethem Ulagay-Menarini Group tarafından desteklenmiştir.

Güncel kılavuzlar eşliğinde hipertansiyon tedavisi ve anjiyotensin reseptör blokörlerinin gelişen rolü

KAYNAKLAR 1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005;365:217-23. 2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2007;28:1462-536. 3. h t t p : / / w w w . t u s a k . s a g l i k . g o v . t r / p d f / k i t a p l a r / 200704061339590.NBDtr.pdf. 4. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-52. 5. Authors/Task Force Members, Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2013;34:2159-219. 6. Mulrow CD, Pignone M. What are the elements of good treat-

ment for hypertension? BMJ 2001;322:1107-9. 7. Ferrario CM, Strawn WB. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system and proinflammatory mediators in cardiovascular disease. Am J Cardiol 2006;98:121-8. 8. Duprez DA. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and inflammation: a clinical review. J Hypertens 2006;24:983-91. 9. Unger T. The role of the renin-angiotensin system in the development of cardiovascular disease. Am J Cardiol 2002;89:3-10. 10. NICE clinical guidelines 127. Hypertension: clinical management of primary hypertension in adults. www.nice.org.uk/ guidance/CG127). 11. Burnier M, Brunner HR. Angiotensin II receptor antagonists. Lancet 2000;355:637-45. 12. Zaiken K, Hudd TR, Cheng JW. A review of the use of angiotensin receptor blockers for the prevention of cardiovascular events in patients with essential hypertension without compelling indications. Ann Pharmacother 2013;47:686-93. 13. Zaman MA, Oparil S, Calhoun DA. Drugs targeting the renin-angiotensin-aldosterone system. Nat Rev Drug Discov 2002;1:621-36. 14. Munger MA. Use of Angiotensin receptor blockers in cardiovascular protection: current evidence and future directions. P T 2011;36:22-40.

Türk Kardiyol Dern Arş - Arch Turk Soc Cardiol 2013;41 Suppl 2:10-17

Anjiyotensin reseptör blokörlerinin kardiyovasküler süreçteki yerleri The role of angiotensin-receptor blockers in cardiovascular processes Dr. Hüseyin Dursun, Dr. Ömer Kozan Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İzmir

Özet– Anjiyotensin reseptör blokörleri (ARB) günlük kardiyoloji pratiğinde sıklıkla kullanılan ilaçlardır. Güçlü antihipertansif etkileri ve düşük yan etki profilleri ile iyi tolere edilen bu ilaçlar kardiyovasküler alanda birçok endikasyonla kullanılmaktadırlar. Bu yazıda, ARB’lerin etkinliklerinin gösterildiği klinik kullanım alanları ve büyük çaplı klinik çalışmaları özetlenmektedir.

njiyotensin reseptör blokörleri (ARB) renin anjiyotensin aldosteron sistemini (RAAS) inhibe etmek için geliştirilen bir ilaç sınıfıdır. 1970’li yıllarda sınıfın ilk üyesi Kısaltmalar: olan saralazin geliştirilACE Anjiyotensin dönüştürücü miş, ancak parsiyel ago (converting) enzim AF Atriyum fibrilasyonu nistik etkisi, düşük oral ARB Anjiyotensin reseptör biyoyararlanımı ve kısa blokörleri yarı ömrü olması nedenleAT 1 Alt tip 1 riyle pratikte kullanılamaAT 2 Alt tip 2 HCTZ Hidroklorotiyazid mıştır.[1] 1980’li yıllardan IMK İntima-medya kalınlığı itibaren nonpeptit yapılı KAH Koroner arter hastalığı ARB’ler geliştirilmiş ve Kalsiyum kanal KKB blokörleri ilk prototip losartan olKKY Konjestif kalp yetersizliği muştur. Günlük kardiLIFE Losartan Intervention yoloji pratiğinde yaygın For Endpoint Reduction in Hypertension bir biçimde kullanılan LVEF Sol ventrikül fonksiyonu ARB’lerin diğer üyeleri ME Miyokart enfarktüsü ise valsartan, kandesartan, PRoFESS Prevention Regimen for Effectively Avoiding irbesartan, telmisartan, Second Strokes olmesartan, eprosartan ve Renin anjiyotensin RAAS azilsartandır.* aldosteron sistemi SVH

Sol ventrikül hipertrofisi

Anjiyotensin reseptör

Summary– Angiotensin-receptor blockers (ARBs) are frequently used in cardiology practice. Thanks to their potent antihypertensive effects, and lower side effect profiles, these drugs are well tolerated, and used for various indications in the field of cardiovascular medicine. This article summarizes clinical fields, and large-scale clinical studies where efficacy of ARBs has been demonstrated.

blokörleri etkilerini anjiyotensin II alt tip 1 reseptörüne (AT 1) bağlanarak gösterirler. Birçok doku üzerinde etkinliği olan anjiyotensin II’nin (Tablo 1) inhibisyonu ile kan basıncında düşme, sol ventrikül ön ve ardyükünde azalma, inme ve sol ventrikül hipertrofisinde (SVH) gerileme, aritmi sıklığında azalma, endotel fonksiyonlarında düzelme, lipit profili ile insülin duyarlılığında iyileşme gibi sonlanımlar elde edilerek kardiyovasküler korunma amaçlanmıştır.[2] Anjiyotensin dönüştürücü (converting) enzim (ACE) inhibitörleri gibi bradikinin yıkımı engellenmediğinden ARB kullanımında öksürük ve anjiyoödem gibi yan etkiler de nadiren görülmektedir.[3] ARB’ler kardiyovasküler sistemle ilişkili birçok hastalıkta kullanım onayı almışlardır. Çeşitli klinik uygulamaları ve bu uygulamalarla ilişkili büyük çaplı klinik çalışmaları şöyle sıralanmaktadır: Esansiyel hipertansiyon ARB’ler sınıf I endikasyon ile hipertansiyonun başlangıç veya idame tedavisinde monoterapi veya başka bir antihipertansif ajanla kombinasyon halinde kullanılabilirler.[4] ARB’lerin sistolik ve diyastolik

*Azilsartan, 2011 yılında ABD’de kullanıma girmiş yeni bir anjiyotensin reseptör blokörüdür. Henüz ülkemizde kullanımı için onay almamıştır.

Yazışma adresi: Dr. Ömer Kozan. Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, 35340 İnciraltı, İzmir. Tel: 0232 - 464 63 08 e-posta: omer.kozan@deu.edu.tr © 2013 Türk Kardiyoloji Derneği

Anjiyotensin reseptör blokörlerinin kardiyovasküler süreçteki yerleri

Tablo 1. Anjiyotensin II’nin vücuttaki etkileri

Yerleşim

Etki

Damar düz kası

Vazokonstriksiyon, düz kas proliferasyonu

Endotel

Plazminojen aktivator inhibitör 1 (PAI-1) üretiminin artması, fibrinolitik aktivitenin

azalması, LDL oksidasyonu, plak stabilizasyonunun bozulması, nitrik oksit salınımında

azalma, endotel disfonksiyonu

Kalp

İnotropi, kronotropi, fibroblast hiperplazisi, kardiyomiyosit hipertrofisi

Böbrekler

Eferent arterioler vazokonstriksiyon, mezenjial hipertrofi, sodyum geri emilimi

Adrenaller

Aldosteron üretimi ve salınımı

Pankreas

Beta hücrelerinin inhibisyonu, insülin salınımında azalma

Beyin

Vazopresin (ADH) salınımı

Otonom sinir sistemi

Sempatik aktivasyon (Norepinefrin salınımını artırır, gerialımını azaltır)

hipertansiyonda, izole sistolik hipertansiyonda; yaşlı, diyabetik ve/veya metabolik sendromu olan hipertansif hastalarda etkinlikleri gösterilmiştir. Genel olarak majör antihipertansif etki 1 hafta içinde ortaya çıkmakla birlikte tam etkinin ortaya çıkması 3-6 haftayı alabilmektedir.[3,4] ARB’ler kendi aralarında ve ACE inhibitörleri ile antihipertansif etkinlik açısından çeşitli çalışmalarda karşılaştırılmış ve benzer kan basıncı düşüşü sağladıkları görülmüştür.[5,6] Diğer antihipertansif hasta grupları ile olan karşılaştırma çalışmalarından LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) çalışmasında sol ventrikül hipertrofisi saptanan 9193 hipertansif hastada losartan ve atenololün kardiyovasküler morbidite ve mortaliteye etkileri karşılaştırılmıştır. Ortalama 4.8 yıl süren çalışma sonunda losartanın atenolol ile benzer kan basıncı düşüşü sağlamakla birlikte atenolole kıyasla kardiyovasküler ölümleri azalttığı; inme oranını ve sol ventrikül hipertrofisini ise anlamlı bir oranda gerilettiği görülmüştür. Başka bir sonlanım noktası olan yeni diyabet gelişimi de losartan grubunda anlamlı şekilde daha az gerçekleşmiştir. [7] VALUE (The Valsartan Antihypertensive Longterm Use Evaluation trial of cardiovascular events in hypertension) çalışması ise yüksek riskli hipertansif hastalarda (15.245 hasta) yapılan en geniş ARB çalışmasıdır. Valsartan (80-160 mg) ile amlodipin (5-10 mg) çeşitli dozlarda verilmiş, gereklilik halinde tedavilere hidroklorotiyazid eklenmiştir. Erken dönemde amlodipin ile daha fazla kan basıncı düşüşü ortaya çıksa da çalışma sonunda her iki ilaç ile benzer kan basıncı düşüşü sağlanmıştır. İki tedavi rejimi arasında kardiyak morbidite ve mortalite açısından bir farklılık

ortaya çıkmamıştır. Sekonder sonlanım noktaları olan miyokart enfarktüsü ve inmede amlodipin; konjestif kalp yetersizliği (KKY) gelişiminde ise valsartan daha etkin görülmüştür. Bu çalışmada da tip II diyabet gelişimi ARB tedavi kolunda daha az görülmüştür.[8] Anjiyotensin reseptör blokörlerin hidroklorotiyazid (HCTZ), kalsiyum kanal blokörleri (KKB) ve direkt renin inhibitörü aliskiren ile kombinasyon formları bulunmaktadır. HCTZ ve KKB’li kombinasyon tedavilerinde metabolik, elektrolit imbalansı ve periferik ödem gibi yan etkiler, ilaçların ayrı formlarda verilmelerine oranla çok daha az görülmüştür. Ancak şu ana kadar ARB’lerin HCTZ ve KKB kombinasyonlarının kardiyovasküler sonlanımlarının yapıldığı bir çalışma bulunmamaktadır. Yakın zamanda ARB, KKB ve HCTZ veya ARB, aliskiren, HCTZ şeklinde üçlü ilaç kombinasyonları da geliştirilmiştir. İkili kombinasyonlara göre üçlü ilaç kombinasyonlarının antihipertansif etkinlikleri daha fazla bulunmuştur. Ancak belirtilen son kombinasyonun yan etki oranları da yüksek bulunmuştur.[9-11] Sol ventrikül hipertrofisi Sol ventrikül hipertrofisi genellikle kan basıncı düzeyi ile ilişkilidir ve etkili antihipertansif tedavi ile gerilediği gösterilmiştir. Ancak ARB’ler, ACE inhibitörleri, KKB’leri ve bu ilaçların çeşitli kombinasyonlarının diğer antihipertansif ilaç gruplarına oranla SVH’sini daha fazla gerilettiği sistematik bir derlemede gösterilmiştir.[12] Santral aortik basınç ve arteryel sertlik ARB’ler kan basıncı düşüşünden bağımsız şekilde santral aortik basıncı ve nabız dalga hızında daha faz-

Türk Kardiyol Dern Arş

KAH VALIANT ONTARGET TRANSCEND OLIVUS

AKS VALIANT OPTIMAAL

Endotel Disfonksiyonu

Proteinüri ROADMAP

KBY RENAAL IDNT IRMA 2 MARVAL

Hipertansiyon LIFE VALUE

AF CHARM Val-HeFT

KKY Val-HeFT CHARM ELITE HEAAL

SVH LIFE

İnme LIFE MOSES SCOPE PROFESS

Şekil 1. Anjiotensin reseptör blokerlerinin klinik kullanım alanları ve ilişkili büyük klinik çalışmaları. SVH: Sol ventrikül hipertrofisi; KAH: Koroner arter hastalığı; AKS: Akut koroner sendrom; KKY: Konjestif kalp yetersizliği; AF: Atriyum fibrilasyonu; KBY: Kronik böbrek yetersizliği.

la azalmaya neden olmaktadır.[13] ARB’nin KKB ile kombinasyonunun, HCTZ ile kombinasyonuna göre nabız dalga hızını daha fazla azalttığı gösterilmiştir.[14] Hipertansiyonda primer koruma TROPHY (Trial of Preventing Hypertension) çalışmasında 809 prehipertansif hasta kandesartan tedavi grubu ve plasebo grubu olarak ikiye ayrılmıştır. Tedavi koluna iki yıl boyunca 16 mg kandesartan verilmiştir. Tedavi sonlandırıldıktan sonra da iki yıl boyunca izleme devam edilmiştir. Dört yıl süren çalışma sonucunda ilk iki yıl ve sonraki iki yıl içerisinde tedavi kolunda anlamlı şekilde daha az hipertansiyon ortaya çıktığı görülmüştür. Bu etkilerin ilacın antihipertansif etkilerine mi yoksa ARB’nin pleotropik etkilerine mi bağlı olduğu tartışmalıdır.[15] İnme ve kognitif fonksiyonlar Sistematik bir derlemede antihipertansif tedavi ve plasebo alan hastalar kognitif fonksiyonlar açısından karşılaştırılmıştır. Her iki grup arasında bu açıdan anlamlı bir farklılık görülmemiştir. Bu derlemedeki çalışmalardan birisi olan SCOPE (Study on cognition and prognosis in the elderly) çalışmasında 70-89 yaş

aralığındaki hastalarda kandesartan ve diğer antihipertansif tedaviler karşılaştırılmıştır. Kandesartan tedavisi ile hafif düzeyde daha iyi bir kan basıncı düşüşü sağlanmış, inmede %23.6’lık anlamlı bir azalma görülmüştür. Kognitif fonksiyonlarda ise fark görülmemiştir.[16] Aynı zamanda losartan ve eprosartanın da inmeden korunmada etkili oldukları gösterilmiştir.[7,17] Telmisartanın ise PRoFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) çalışmasında tekrarlayan inmede herhangi bir koruyucu etkisi görülmemiştir.[18] Konjestif kalp yetersizliği Artmış RAAS etkinliği ve bunun kardiyovasküler sistemdeki olumsuz etkileri KKY’li hastalarda açık bir şekilde bilinmektedir. ARB’lerin KKY tedavisinde ACE inhibitörü verilemeyen hastalarda beta blokör ve aldosteron antagonisti tedavilerine ilave olarak kullanılmaları Avrupa ve Amerikan Kalp Cemiyetleri kılavuzlarında sınıf I endikasyonla önerilmektedir. Aldosteron antagonisti verilemeyen hastalarda ise ACE inhibitör ve beta blokör tedaviye ilaveten ARB kullanımı Avrupa kılavuzunda sınıf I endikasyon iken, Amerikan Kalp Cemiyeti kılavuzunda sınıf IIb

Anjiyotensin reseptör blokörlerinin kardiyovasküler süreçteki yerleri

endikasyonla önerilmektedir.[19,20] Bu konuda yapılmış büyük çalışmalardan ValHeFT ve CHARM-Added’da 7600 hafif-ciddi düzeyde KKY’li hastaya ACE inhibitörü tedavisine ek olarak plasebo veya bir ARB (Val-HeFT %93 hastaya ve CHARM-Added hastaların tümüne) verilmiştir. İki çalışma da ARB’lerin KKY hospitalizasyonunu anlamlı oranda azalttığını, ama tüm nedenlere bağlı ölümleri değiştirmediklerini gösterdi. CHARMAdded çalışmasında ise kardiyovasküler ölümlerde %16 rölatif risk azalması gösterildi. Bu yararlar kullanılmakta olan diğer ilaçların (diüretik, digoksin, ACE inhibitörü ve beta blokör ile -çok az hasta aldosteron antagonisti) sağladığı yararlara ilaveten ortaya çıkmıştır.[21,22] CHARM-Alternative çalışmasında ise LVEF ≤%40 ve ACE inhibitörüne intoleransı olan 2028 hasta kandesartan ile tedavi edilmiştir. Tedavi ile kandesartan kardiyovasküler ölüm ve KKY’ye bağlı hospitalizasyonunda %23 rölatif risk azalması sağlamıştır. [23] Valsartan da Val-HeFT çalışmasında ACE inhibitörü verilemeyen hastalarda etkin olmuştur. Losartanın KKY’deki etkileri ise ELITE (Evaluation of Losartan In The Elderly) çalışmasında değerlendirildi. Ancak bu çalışmada 50 mg losartan kaptopril (günde üç kez 50 mg) kadar etkili olamamıştır.[24] Ardından yapılan HEAAL (Heart failure Endpoint evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) çalışmasında ise 150 mg losartan 50 mg’lik dozundan daha etkili olmuş ve sonlanımlar lisinopril ile yapılmış olan ATLAS çalışmasına benzer oranlarda bulunmuştur.[25] Korunmuş sol ventrikül fonksiyonu (LVEF >%40) olan semptomatik KKY’li hastaları içeren CHARMPreserved çalışmasında da kandesartan kardiyovasküler ölüm ve KKY nedenli hospitalizasyonu azaltmış; ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmamıştır.[26] Koroner arter hastalığı Koroner arter hastalığı (KAH) veya KAH eşdeğeri hastalıkları olan yüksek riskli bireyleri içeren ARB çalışmaları yapılmıştır. Miyokart enfarktüsü (ME) sonrası gelişen semptomatik ve/veya asemptomatik KKY’li 14.703 hastayı içeren VALIANT (VALsartan In Acute myocardial Infarction) çalışmasında Valsartan, kaptopril ve iki ilacın kombinasyonu arasında tüm nedenlere bağlı ölüm (primer sonlanım), kardiyovasküler ölüm, ME veya KKY nedenli hospitalizasyonda

(sekonder sonlanım) anlamlı farklılık bulunmamıştır. Ancak kombinasyon tedavisinde yan etki oranı (hipotansiyon, nefropati) daha yüksek bulunmuştur. [27] ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global EndPoint Trial) çalışmasında kardiyovasküler hastalığı olan veya yüksek riskli diyabetik hastalarda telmisartan, ramipril ve iki ilacın kombinasyonları karşılaştırılmıştır.[28] Primer sonlanım noktası kardiyovasküler nedenli ölüm, ME, inme veya KKY nedenli hospitalizasyon olan çalışmada telmisartan ve kombinasyonu ramiprile oranla daha fazla kan basıncı düşüşü sağlamıştır. Kardiyovasküler korumada telmisartan ramiprille eş düzeyde bulunmakla birlikte kombinasyon tedavisi yararlı olmadığı gibi yüksek yan etki oranı göstermiştir. Telmisartanın etkinliği yine yüksek riskli ancak ACE inhibitörüne intoleransı olan hastaları içeren TRANSCEND (The Telmisartan Randomized Assessment Study in ACEIntolerant Subjects With Cardiovascular Disease) çalışmasında değerlendirilmiş, telmisartan primer sonlanım noktasında (kardiyovasküler nedenli ölüm, ME, inme ve kalp yetmezliğine bağlı hastane yatış oranı) anlamlı azalma sağlayamamıştır.[29] Ancak HOPE çalışmasında kullanılan sonlanım noktalarına göre değerlendirme yapıldığında telmisartanın %13 oranına istatistiksel olarak anlamlı bir risk azalması sağladığı görülmektedir. Kardiyovasküler sonlanımlar haricinde ARB’lerin aterosklerozun geriletilmesindeki direkt etkilerini inceleyen iki olmesartan çalışması bulunmaktadır. MORE (Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation) çalışmasında hipertansiyonu ve kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda olmesartanın karotis intima-medya kalınlığı (IMK) ve aterosklerotik plak hacimleri üzerindeki etkileri atenolol ile karşılaştırılmıştır.[30] Atenolol ile benzer kan basıncı ve IMK düşüşü sağlamış, ancak üç boyutlu ultrason ile ölçülen aterosklerotik plak hacimlerinde sadece olmesartan belirgin gerileme sağlamıştır. Olmesartanın koroner ateroskleroz gelişimini yavaşlattığı ise OLIVUS (Impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound) çalışmasında gösterilmiştir. Stabil anjinası olan hastaların intravasküler ultrason (IVUS) ile değerlendirildiği çalışmada olmesartanın rutin KAH tedavisine (beta blokör, KKB, nitrat, statin, antidiyabetik ajan vb.) eklendiğinde koroner aterom plağı progresyonunu azalttığı gösterilmiştir.[31]

Türk Kardiyol Dern Arş

Anjiyotensin reseptör blokörleri ve miyokart enfarktüsü paradoksu ARB’ler etkilerini anjiyotensin II’nin AT 1 reseptörüne bağlanarak gösterirler. ARB’lerin anjiyotensin II’nin alt tip 2 reseptörüne (AT 2) etkisi bulunmamaktadır. 9626 hastalık bir metaanalizde, Strauss ve Hall ARB’ler ve plaseboyu karşılaştırmış ve ME’de önemsiz bir artışa rastlamışlardır (p=0.76). ACE inhibitörleri analizinde ise ME’de anlamlı azalma görülmüştür (p<0.0001). Yazarlar ARB’lerin etkisiyle plazmada artan anjiyotensin II seviyesinin ARB’lerin etki yapmadığı AT 2 reseptör aktivitesinde artışa neden olup, koroner olaylardaki artıştan sorumlu olabileceğini bildirmişlerdir.[32] Ancak daha sonra yapılan geniş çaplı metaanalizlerde ARB’lerin ME insidansını artırdığına dair bir bulguya rastlanmamıştır.[33] Atriyum fibrilasyonu Hipertansiyon, atriyal fibrilasyon (AF) gelişiminden sorumlu en önemli risk faktörlerinden biridir. Bazı ARB’lerin yeni AF gelişimini önledikleri çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. ARB’lerin bu etkilerini hem kan basıncını düşürerek hem de RAAS sistemi blokajının hücresel düzeydeki etkileri yoluyla sağladıkları düşünülmektedir. CHARM ve VaLHeFT çalışmalarında ARB’lerin ACE inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanılmaları AF’den korunmada ACE inhibitörlerinden etkili olmuştur.[21,22] Losartanın AF’yi önlemedeki etkisi atenolol ile karşılaştırıldığı LIFE çalışmasında gösterilmiştir.[7] PRoFESS çalışmasında ise telmisartan grubunda AF gelişiminde artış saptanmıştır.[18] Vasküler enflamasyon Çeşitli laboratuvar çalışmalarında anjiyotensin II’nin oksidatif stresi artırarak kan basıncı artışına ve ateroskleroza yol açan C-reaktif proteini de içeren çeşitli enflamatuvarların salınmasına yol açtığı gösterilmiştir.[34] Bu nedenle ARB’lerin vasküler enflamasyonu azaltacakları düşünülmüş, ancak bu açıdan yapılan çalışmalarda birbirini destekleyen sonuçlar alınamamıştır.[35] Yeni tip 2 diyabet gelişimi ARB’lerin de ACE inhibitörleri gibi diğer antihipertansif ilaç gruplarına oranla yeni tip 2 diyabet gelişimine daha az neden oldukları çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir.[7,36-38]

göstergesi olan proteinüri aynı zamanda hipertansif ve diyabetik hastalarda kan basıncı düzeylerinden bağımsız olarak son dönem böbrek yetersizliğinin de belirtecidir. ARB’ler ve ACE inhibitörlerinin proteinüriyi geriletmede diğer ilaç gruplarından daha etkin oldukları gösterilmiştir.[39] Büyük çaplı çalışmalarda losartan, irbesartan, olmesartan ve valsartan proteinüriyi kan basıncından bağımsız şekilde belirgin ölçüde geriletmişlerdir.[40-43] RENAAL (Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy) ve IDNT (Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes) çalışmalarında losartan ve irbesartan hipertansif ve diyabetik hastalarda var olan nefropatinin ilerlemesini yavaşlatmışlardır. Her iki çalışmada bu ilaçlar ACE inhibitörü içermeyen tedavilerin karşısında primer sonlanımlar olan serum kreatin düzeyindeki iki kat artışı, diyaliz gerektiren son dönem böbrek yetmezliğine ilerlemeyi ve ölüm oranlarını azaltmışlardır. IRMA 2 (The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes) çalışmasında ise 150 ve 300 mg dozlarındaki irbesartan mikroalbumiürisi bulunan hipertansif ve diyabetik hastalarda mikroalbumiüriyi ve böbrek fonksiyonlarında bozulmayı yavaşlatmıştır. MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan in patients with Type 2 Diabetes Mellitus) çalışmasında da valsartan amlodipin karşısında diyabetik mikroalbuminürisi olan hipertansif ve normotansif hastalarda antihipertansif etkisinden bağımsız olarak proteinüriyi anlamlı şekilde azaltmıştır.[43] ROADMAP (Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes) çalışmasında ise olmesartan plasebo karşısında tip 2 diyabet ve KAH için en az bir ek risk faktörü olan, ancak nefropatisi olmayan hastalarda mikroalbumiüri gelişimini geciktirmiştir.[44] ARB’lerin nefropatiden korunmada ACE inhibitörleri ile kombinasyonu kan basıncında daha fazla düşüş ve proteinüri seyrinde daha fazla yavaşla sağlamıştır.[28,45] Ancak özellikle yüksek riskli hastalarda gelişebilecek hipotansiyon, senkop ve nefropatide ilerleme nedenleriyle bu kombinasyonun güvenilirliği konusunda hala şüphe bulunmaktadır. Bu gün için bu kombinasyon önerilmemektedir.

Proteinüri

Sonuç

Kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin bir

ARB’lerle ilgili şu değerlendirmeler yapılabilir:

Anjiyotensin reseptör blokörlerinin kardiyovasküler süreçteki yerleri

ARB’ler düşük yan etki profili olan güçlü antihipertansif ajanlardır. Büyük çaplı randomize klinik çalışmalarda çeşitli ARB’lerin hipertansif hastalarda, inmede, AF’den korunmada, KKY, ME sonrası KKY gelişen hastalarda ve diyabetik nefropatide etkinlikleri gösterilmiştir. Ancak bu endikasyonlar açısından ARB’lerde grup etkisinden söz etmek şu anda mümkün değildir. Çalışmaların sonuçlarını yapıldığı ilaçla değerlendirmek en doğru yoldur. ARB’ler ve kombinasyonlarının etkinlik ve güvenilirlikleri ile ilgili büyük çaplı yeni çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. İlgi çakışması (Conflict of interest): Bu yazı İbrahim Ethem Ulagay-Menarini Group tarafından desteklenmiştir. KAYNAKLAR 1. Adam M. Integrating research and development: the emergence of rational drug design in the pharmaceutical industry. Stud Hist Philos Biol Biomed Sci 2005;36:513-37. 2. Opie HL, Pfeffer MA. Angiotensin converting enzyme inhibitors, angiotensin II reseptor blockers, and aldosterone antagonists. In: Opie HL, editor. Drugs for the heart. London: Elsevier; 2009. p. 112-57. 3. Hawa Z, Gradman A. İlaç etkileşimleri ve anjiotensin reseptör blokerleri. In: Gradman A, editor. Kardiyolojide ilaç etkileşimleri. London: Mosby International limited; 1999. p. 27-36. 4. 2013 ESH/ESC guidelines for management of arterial hypertension. http://www.escardio.org/guidelines-surveys/escguidelines/Pages/arterial- hypertension.aspx. 5. Matchar DB, McCrory DC, Orlando LA, et al. Comparative Effectiveness of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs) and Angiotensin II Receptor Antagonists (ARBs) for Treating Essential Hypertension. Agency for Healthcare Research and Quality, 2007AHRQ Publication No. 08-EHC003EF). 6. Giles TD, Oparil S, Silfani TN, Wang A, Walker JF. Comparison of increasing doses of olmesartan medoxomil, losartan potassium, and valsartan in patients with essential hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich) 2007;9:187-95. 7. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003. 8. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsar-

tan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-31. 9. Lacourcière Y, Crikelair N, Glazer RD, Yen J, Calhoun DA. 24-Hour ambulatory blood pressure control with triple-therapy amlodipine, valsartan and hydrochlorothiazide in patients with moderate to severe hypertension. J Hum Hypertens 2011;25:615-22. 10. Geiger H, Barranco E, Gorostidi M, Taylor A, Zhang X, Xiang Z, et al. Combination therapy with various combinations of aliskiren, valsartan, and hydrochlorothiazide in hypertensive patients not adequately responsive to hydrochlorothiazide alone. J Clin Hypertens (Greenwich) 2009;11:324-32. 11. Chrysant SG, Murray AV, Hoppe UC, Dattani D, Patel S, Ritter S, et al. Long-term safety and efficacy of aliskiren and valsartan combination with or without the addition of HCT in patients with hypertension. Curr Med Res Opin 2010;26:2841-9. 12. Ruilope LM, Schmieder RE. Left ventricular hypertrophy and clinical outcomes in hypertensive patients. Am J Hypertens 2008;21:500-8. 13. Karalliedde J, Smith A, DeAngelis L, Mirenda V, Kandra A, Botha J, et al. Valsartan improves arterial stiffness in type 2 diabetes independently of blood pressure lowering. Hypertension 2008;51:1617-23. 14. Matsui Y, Eguchi K, O’Rourke MF, Ishikawa J, Miyashita H, Shimada K, et al. Differential effects between a calcium channel blocker and a diuretic when used in combination with angiotensin II receptor blocker on central aortic pressure in hypertensive patients. Hypertension 2009;54:716-23. 15. Julius S, Nesbitt SD, Egan BM, Weber MA, Michelson EL, Kaciroti N, et al. Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker. N Engl J Med 2006;354:1685-97. 16. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized doubleblind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-86. 17. Schrader J, Lüders S, Kulschewski A, Hammersen F, Plate K, Berger J, et al. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). Stroke 2005;36:1218-26. 18. Diener HC, Sacco RL, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al. Effects of aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double-blind, active and placebo-controlled study. Lancet Neurol 2008;7:875-84. 19. 2012 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. http://www.escardio.org/guidelines-

surveys/esc-guidelines/Pages/acute-chronic- heart -failure. aspx. 20. 2013 ACCF/AHA Guideline fort he management of Heart Failure: A report of the American Collage of cardiology foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. http://circ.ahajournals.org/content/early/2013/06/03/CIR.0b013e31829e8776. 21. McMurray JJ, Ostergren J, Swedberg K, Granger CB, Held P, Michelson EL, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003;362:767-71. 22. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001;345:1667-75. 23. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-6. 24. Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R, Martinez FA, Dickstein K, Camm AJ, Konstam MA, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial-the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355:1582-7. 25. Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K, Drexler H, Komajda M, Martinez FA, et al. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;374:1840-8. 26. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003;362:777-81. 27. Velazquez EJ, Pfeffer MA, McMurray JV, Maggioni AP, Rouleau JL, Van de Werf F, et al. VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion (VALIANT) trial: baseline characteristics in context. Eur J Heart Fail 2003;5:537-44. 28. ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008;358:1547-59. 29. Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators, Yusuf S, Teo K, Anderson C, Pogue J, Dyal L, Copland I, et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008;372:1174-83. 30. Stumpe KO, Agabiti-Rosei E, Zielinski T, Schremmer D,

Türk Kardiyol Dern Arş Scholze J, Laeis P, et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1:97-106. 31. Hirohata A, Yamamoto K, Miyoshi T, Hatanaka K, Hirohata S, Yamawaki H, et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trial. J Am Coll Cardiol 2010;55:97682. 32. Strauss MH, Hall AS. Angiotensin receptor blockers may increase risk of myocardial infarction: unraveling the ARB-MI paradox. Circulation 2006;114:838-54. 33. Bangalore S, Kumar S, Wetterslev J, Messerli FH. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: meta-analyses and trial sequential analyses of 147 020 patients from randomised trials. BMJ 2011;342:d2234. 34. Lee MY, Griendling KK. Redox signaling, vascular function, and hypertension. Antioxid Redox Signal 2008;10:1045-59. 35. Del Fiorentino A, Cianchetti S, Celi A, Dell’Omo G, Pedrinelli R. The effect of angiotensin receptor blockers on C-reactive protein and other circulating inflammatory indices in man. Vasc Health Risk Manag 2009;5:233-42. 36. Elliott WJ, Meyer PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet 2007;369:201-7. 37. Abuissa H, Jones PG, Marso SP, O’Keefe JH Jr. Angiotensinconverting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol 2005;46:821-6. 38. Kjeldsen SE, McInnes GT, Mancia G, Hua TA, Julius S, Weber MA, et al. Progressive effects of valsartan compared with amlodipine in prevention of diabetes according to categories of diabetogenic risk in hypertensive patients: the VALUE trial. Blood Press 2008;17:170-7. 39. Kalaitzidis RG, Bakris GL. The current state of RAAS blockade in the treatment of hypertension and proteinuria. Curr Cardiol Rep 2009;11:436-42. 40. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9. 41. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60. 42. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan

Anjiyotensin reseptör blokörlerinin kardiyovasküler süreçteki yerleri on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8. 43. Viberti G, Wheeldon NM; MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002;106:672-8. 44. Haller H, Ito S, Izzo JL Jr, Januszewicz A, Katayama S, Menne

J, et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med 2011;364:907-17. 45. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW, et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000;321:1440-4.

Türk Kardiyol Dern Arş - Arch Turk Soc Cardiol 2013;41 Suppl 2:18-24

Kombinasyon tedavisinde ARB’ler ARB’s in combination therapy Dr. Adnan Abacı Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara

Özet– Hipertansiyon hastalarının çoğunda, özellikle sistolik kan basıncı ≥160 mmHg veya diyastolik kan basıncı ≥100 mmHg olanlarda, kan basıncının kontrol altına alınabilmesi için kombinasyon tedavisi gerekir. Hipertansiyon kılavuzları kan basıncı kontrolü için etki mekanizması tamamlayıcı, en az iki ilacın kombinasyonunu önerir. Kombinasyon tedavisinde, farklı ilaç grupları arasındaki fizyolojik ve farmakolojik sinerji sayesinde kan basıncında daha az yan etki ile daha fazla düşme sağlanır. Renin anjiyotensin aldosteron sisteminin blokajı antihipertansif tedavinin temellerinden biridir. Birçok çalışma anjiyotensin reseptör blokörlerinin (ARB) hipertansiyon tedavisindeki etkinliğini göstermiştir ve bu ilaçlar sık kullanılan antihipertansif ilaçlar arasındadır. Anjiyotensin reseptör blokeri ile diüretik veya kalsiyum kanal blokeri kombinasyonu tercih edilen kombinasyonlar içindedir. Bu kombinasyonlar etkindir, iyi tolere edilir ve tek ilaç tedavisine göre daha fazla kan basıncı düşmesi ve kan basıncı kontrolü sağlarlar. Olmesartan, hidroklorotiyazid veya amlodipin ile kombinasyonu çeşitli çalışmalarda araştırılmış, antihipertansif etkinliği ve iyi tolere edildiği gösterilmiş bir ARB’dir. Bu derleme yazısında ARB’lerin diüretik ve kalsiyum kanal blokerleri ile kombinasyonu gözden geçirilmiştir.

ipertansiyon hastalarının yaklaşık üçte ikisinde, kan basıncının kontrol altına alınabilmesi için iki veya daha fazla antihipertansif ilacın kombine edilmesi gerekir. Kılavuzlar sistolik kan basıncı hedef değerden 20 mmHg, diyastolik kan basıncı 10 mmHg’den daha yüksek olduğunda, serbest veya sabit ikili ilaç kombinasyonu ile tedaviye başlanmasını önerir.[1-2] En son 2003 yılında yayınlanan ve yakınlarda güncellenmesi beklenen Amerika Birleşik Devletleri Joint National Committee (JNC) VII kılavuzu, ikili kombinasyon tedavisinde diüretik temelli kombinasyonu önermektedir.[1] Bu kılavuzun yayınlanma-

Summary– Combination therapy is needed to achieve adequate control of blood pressure in most patients, especially those with systolic blood pressure ≥160 mmHg or diastolic ≥100 mmHg. Hypertension guidelines recommend the combination of at least two drugs with complementary mechanisms of action to achieve blood pressure control. In combination therapy, there are physiological and pharmacological synergies between different classes of agents, which cause a greater blood pressure reduction and fewer side-effects. Renin-angiotensin-aldosterone system blockade is a cornerstone of antihypertensive therapy. Many studies showed the effectivenes of angiotensin receptor blocker (ARB) in patients with hypertension, and they are among those most widely used in antihypertensive therapy. The combination of ARBs with either a diuretic or a calcium antagonist are among the preferred combinations. These combinations are well tolerated, effective, and causes blood pressure reductions and control rates than those that can be achieved with monotherapy. Olmesartan is an angiotensin II receptor antagonist which is widely examined in combination of either hydrochlorothiazide or amlodipine, showing improvements in antihypertensive efficacy with good tolerability. The aim of this review was to evaluate the combination of ARBs with diuretic and calcium channel blockers.

sından sonra hipertansiyon tedavisi ile ilgili önemli çalışmalar yayınlandı. Bir önceki versiyonu 2007 yılında yayınlanan European Society of Hypertension /European Society of Cardiology (ESC/ESH) hipertansiyon kılavuzunda kombinasyon tedavisine detaylı yer verilmekteydi.[2] Bu kılavuzda kombinasyon tedavisinin temelini diüretikler ile kalsiyum kanal blokerleri (KKB) oluşturmaktadır. ESC/ESH kılavuzu bu sene güncellendi.[3] Kombinasyon tedavisinde bir önceki kılavuza göre bazı küçük değişiklikler yapıldı. Önceki kılavuzda anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) ile anjiyotensin konverting enzim inhibitörü (ACEİ)

Kombinasyon tedavisinde ARB’ler

grubunun kombinasyonu, bazı sınırlılıkları olmakla birlikte yapılabilir olarak belirtilirken yeni kılavuzda bu iki ilacın kombinasyonunun yapılmaması önerildi. Betabloker/KKB kombinasyonu tercih edilecek kombinasyonlar arasından çıkarıldı. Günümüzde sabit kombinasyon kullanımına yönelik bir eğilim vardır. ACEİ veya ARB ile hidroklorotiyazid (HCTZ) grubu bir diüretiğin sabit kombinasyonu en sık kullanılan kombinasyonlardandır. ACEİ/diüretik kombinasyonu ile ACEİ-KKB kombinasyonunu karşılaştıran ACCOMPLISH çalışmasının,[4] ACEİ-KKB lehine çıkması ile bu ilaçların sabit kombinasyonunu içeren ilaçlar da günlük pratikte sık kullanılmaya başlandı. Anjiyotensin reseptör blokerleri Renin anjiyotensin aldosteron sistemi (RAAS), vücutta sodyum/sıvı dengesi ve kan basıncının düzenlenmesinde önemli rolü olan bir sistemdir.[5] Anjiyotensin II, RAAS sisteminin etkin peptididir, anjiyotensin II tip 1 reseptörüne bağlanarak vazokonstriksiyon, aldosteron ve vazopressin salgılanması, sodyum ve su tutulumuna neden olur. Bütün bu etkilerin kan basıncının düzenlenmesinde önemli rolü vardır. Renin anjiyotensin aldosteron sistemi dört aşamada inhibe edilebilir. Direkt renin inhibitörleri, reninin etkisini önlerler, ACEİ’ler anjiyotensin konverting enzimi inhibe ederek anjiyotensin II oluşumunu azaltırlar. ARB’ler anjiyotensin II tip 1 reseptörünü seçici olarak bloker ederek anjiyotensin II’nin bu reseptör aracılığı ile meydana gelen etkilerini önlerler. Aldosteron blokerleri ise aldosteronun reseptörüne bağlanmasını engelleyerek etki gösteririler. Direkt renin inhibitörleri yeni ilaç grubudur. ACEİ grubu hipertansiyon tedavisinde uzun süredir kullanılan etkin ve güvenilir ilaçlardır. ARB grubu ilaçlar yaklaşık 20 yıldır hipertansiyon tedavisinde kullanılmaktadır ve kılavuzlar tarafından ilk tercih edilecek ana ilaç grupları içinde kabul edilir.[1-3] Çok sayıda çalışmada ARB’lerin diyabetik nefropati gelişimini, mikroalbüminürinin ilerlemesini önlediklerini, ACEİ kullanamayan kardiyovasküler riski yüksek hastalarda kardiyovasküler komplikasyonları önledikleri gösterilmiştir.[6-10] Yine ACEİ kullanamayan kalp yetmezliği hastalarında da yararlı oldukları bilinmektedir.[11,12] Anjiyotensin reseptör blokeri grubu ilaçlar ACEİ ve KKB grubu antihipertansif ilaçlar kadar etkindirler. Buna karşın yan etkileri daha azdır ve daha iyi to-

lere edilirler. ACEİ Kısaltmalar: grubu ilaçları tole- ACEİ Anjiyotensin konverting enzim re edemeyen has- inhibitörü talarda ARB’leri ACCOMPLISH Avoiding Cardiovascular Events Through Combination inceleyen 11 Therapy in Patients LIving randomize kont- with Systolic Hypertension Anjiyotensin reseptör blokeri rollü çalışmanın ARB HCTZ Hidroklorotiyazid meta analizinde, IVUS intravasküler ultrasonografi ARB’lerin tolere KKB Kalsiyum kanal blokerleri Renin anjiyotensin aldosteron edilmesi plaseboya RAAS sistemi benzer bulunmuştur.[13] Öksürük ve anjiyoödem yan etkileri de plaseboya benzerdir.[13] Dolayısıyla ACEİ ile yan etki meydan geldiğinde bir başka ACEİ’ye geçmek yerine ARB grubuna geçilmesi önerilir.[13] Kombinasyon tedavisinde ARB’ler Daha önce de belirtildiği gibi, birçok hipertansiyon hastasında kombinasyon tedavisi gerekmektedir. Kombinasyon tedavisindeki en önemli ilaç grubu RAAS blokerleridir. ESC kılavuzu ARB ile diüretik ve ARB ile KKB kombinasyonunu tercih edilmesi gereken kombinasyonlar arasında önermektedir.[3] ARB ile beta bloker ve ARB ile beş ana hipertansiyon grubu dışındaki diğer antihipertansif ilaçların kombinasyonunu ise yapılabilir ancak az denenmiş kombinasyon olarak vermektedir. Klinik sonlanım çalışması olmamasına rağmen ARB ile bir KKB veya diüretiğin kombine edilmesinin etkin kan basıncı düşmesi ve yüksek kan basıncı kontrol oranı sağladığı gösterilmiştir.[14] İki antihipertansif ilaç kombine edildiğinde yan etki de önemlidir. Kombine edilen iki ilacında sık görülen yan etkisi varsa kombinasyon kullanımında yan etki görülme olasılığı yüksek olacaktır. ACEİ’ler etkin antihipertansifler olmasına rağmen yan etki sıklığı ARB’lere göre daha fazladır ve hastaların yaklaşık %20 ’si ACEİ’leri tolere edemezler.[15] Örneğin ACEİ’ye bağlı öksürük, KKB’ye bağlı bacak ödemi sık görülen yan etkilerdir. Bu iki ilaç kombine edildiğinde yan etki görülme olasılığı yüksektir. ARB’lerin yan etkileri çok azdır ve bu özellikleri ile kombinasyon tedavisi için ideal ajanlardır.[15] Öksürük ve anjiyoödem ARB’de daha az görüldüğünden kombinasyonda ACEİ yerine ARB daha iyi tolere edilir.[14] KKB’lerin yan etkisi doz arttıkça artmaktadır. Kombinasyonda KKB dozunun düşük tutulması yan etkilerin az görülmesini sağlar.[15] İlave olarak, KKB’ler ARB ile kombine edildiğinde, en sık yan etkileri olan ödem sıklığı da azalır.[15]

Türk Kardiyol Dern Arş

Serbest ikili kombinasyonda iki tablet almak gerekirken sabit kombinasyonda tek tablet kullanılıyor olması hasta uyumunu artırmaktadır. Bu nedenle sabit kombinasyon kullanımı hızla yaygınlaşmıştır ve özellikle ACEİ/diüretik ve ARB/diüretik sabit kombinasyonları çok sık kullanılmaktadır. Sabit kombinasyonların en önemli dezavantajı dozlamada esnekliğin az olmasıdır. Ancak günümüzde sabit kombinasyonların farklı dozları üretilerek bu sorun büyük oranda aşılmaktadır. Anjiyotensin reseptör blokeri/ Diüretik kombinasyonu Tiyazid diüretikler sodyum atılımını artırarak plazma volümü ve periferik dirençte azalmaya neden olurlar. Bunun sonucunda RAAS aktivasyonu meydana gelir. RAAS aktivasyonu diüretiğin etkinliğini azaltır. [5] Diüretik kullanıldığında, aktive olmuş RAAS’nin ACEİ veya ARB ile inhibisyonu sinerjistik etki sağlar. Diüretiklerin glukoz toleransında bozulma, hipokalemi, hiperürisemi ve lipit değişiklikleri gibi metabolik yan etkileri vardır.[5] Bu yan etkiler genellikle yüksek dozlarda görülmektedir. ARB/diüretik kombine edildiğinde diüretikler daha düşük dozda kullanılır. ARB/ diüretik kombinasyonlarında kullanılan HCTZ dozları 12.5 mg veya 25 mg’dir ve bu dozlarda metabolik yan etkiler az görülür.[16] İlave olarak ARB’ler tiyazid diüretiklerin neden olduğu hipokalemiyi önler.[5] ARB’lerde diyabet gelişimi daha az görülür. Tiyazidler hiperglisemiye neden olur. ARB’lerin tiyazidlerin bu etkisini azaltma potansiyeli vardır.[5] Anjiyotensin reseptör blokeri ile HCTZ’nin 12.5 mg ve 25 mg kombinasyonunun kan basıncını, monoterapiye göre belirgin düşürdüğü birçok çalışmada gösterilmiştir.[5] Ayrıca ARB/diüretik kombinasyonu LIFE, SCOPE gibi büyük hipertansiyon çalışmalarında kullanılmıştır ve etkinliği gösterilmiştir.[5,17,18] Anjiyotensin reseptör blokeri/ KKB kombinasyonu Kalsiyum kanal blokerleri etkin antihipertansif ilaçlardır. KKB’ler diğer antihipertansiflere göre inmeyi daha iyi önlerken, kalp yetersizliğini önleme özellikleri daha azdır.[19] Antihipertansif olarak daha çok uzun etkili dihidropiridin grubu KKB’ler kullanılmaktadır. Dihidropiridin grubu KKB’lerin önemli bir kontrendikasyonu yoktur ve genel olarak iyi tolere edilirler. En sık görülen yan etkileri bacak ödemdir. Amlodipin üçüncü kuşak dihidropiridin grubu

KKB’dir, etkin bir antihipertansiftir, uzun etkilidir ve büyük çalışmalarda denenmiştir.[20,21] ACEİ/KKB veya ARB/KKB kombinasyonlarında genel olarak amlodipin kullanılmaktadır. ARB/KKB kombinasyonunun etkinliği çok sayıda çalışmada gösterilmiştir.[15] Kalsiyum kanal blokerlerine bağlı bacak ödemi, KKB’lerin prekapiller arteriyolleri daha fazla, postkapiller venülleri daha az dilate etmeleri sonucu kapiller hidrostatik basıncın yükselmesine bağlıdır. RAAS blokerleri ise postkapiller venülleri daha fazla dilate ederler. RAAS blokerlerinin prekapiller arteriyol ve postkapiller venüller üzerine olan etkisinin KKB’lerin tersine olduğundan bu iki grubun birlikte kullanılması durumunda KKB’lere bağlı bacak ödemi sıklığının azalması beklenir. Gerçektende gerek ACEİ/KKB gerekse ARB/KKB kombinasyonunda görülen ödem sıklığının tek başına KKB kullanılmasına göre daha az görüldüğü birçok çalışmada gösterilmiştir. ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) çalışmasında yüksek riskli hipertansif hastalarda ACEİ/KKB kombinasyonu (benazepril+amlodipin) ile ACEİ/diüretik (benazepril+HCTZ) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. [4] Çalışmanın benazepril/amlodipin kolunda kardiyovasküler olaylar daha az görüldü. Bu çalışma ACEİ/ HCTZ ve ARB/HCTZ kombinasyonu yanında ACEİ/ KKB ve ARB/KKB kombinasyonunun da yaygın kullanılmasına yol açtı. Şu ana kadar ARB/KKB kombinasyonunun klinik etkinliğini direkt inceleyen büyük bir çalışma yayınlanmamıştır. Buna karşın RENAAL (Reduction of Endpoints in Non insulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan) çalışmasında çoğunlukla KKB içeren antihipertansif tedaviye losartan eklenmesi, renal sonlanım üzerine olumlu etki göstermiştir.[7] Olmesartan Olmesartan eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 13 saat, anjiyotensin tip 1 reseptörüne affinitesi yüksek ve günde tek doz kullanılan etkin bir ARB’dir.[22] Hipertansiyon tedavisinde gerek monoterapi gerekse kombinasyon olarak etkin olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir.[22] Olmesartan ile diğer ARB’leri karşılaştıran 4892 hasta içeren 22 çalışmanın metanalizi, diğer ARB grubu antihipertansiflere üstün veya benzer kan basıncı düşmesi sağladığını göstermiştir.[23] Olmesartan ile yapılan bir başka çalışma OMEGA

Kombinasyon tedavisinde ARB’ler

(the Olmesartan Mega Study to Determine the Relationship Between Cardiovascular Endpoints and Blood Pressure Goal Achievement Study) çalışmasıdır.[24] Çalışmada olmesartan ile tedavi edilen 14721 hipertansif hastada kan basıncı, diyet alışkanlıkları ve metabolik sendrom varlığı ile kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişki incelenmiştir. Bu çalışmada kan basıncı 157.4/88.8 mmHg’den 134.0/76.1 mmHg’ye inmiştir (p<0.0001). Üç yıllık takipte kan basıncının iyi kontrolü ile kardiyovasküler hastalık arasında önemli ilişki gösterilmiştir. Sabah kan basıncı, antihipertansif ilaçların 24 saatlik etkinliğini gösterir ve klinik olayları göstermede klinik kan basıncından daha iyidir. Olmesartan ile yapılan büyük bir çalışma olan HONEST (Home BP measurement with Olmesartan Naive patients to Establish Standard Target blood pressure) çalışması yakınlarda yayınlandı.[25] Çalışmada olmesartan tabanlı tedavinin etkinliği 21341 hastada incelendi. On altı haftalık tedavi sonrası klinik kan basıncı 151.6±16.4’den 135.0±13.7’ye, sabah kan basıncı 153.6±19.0 mmHg’den 135.5±13.7 mmHg’ye düştü (p<0.0001). Olmesartan ile sabah kan basıncının hedef değere ulaşma oranı tüm hastalarda %7.9’dan %38.9’a, diyabetiklerde %9.2’den %34.5’e ve kronik böbrek hastalarında %10.2’den %36.3’e yükselmiştir. Olmesartan’ın enflamatuvar belirteçler üzerine etkisini inceleyen EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis) çalışmasında olmesartan ile enflamatuvar belirteçlerde azalma saptanmıştır.[26] Rezistans arterlerdeki vasküler yeniden şekillenme üzerine etkisini inceleyen VIOS (Vascular Improvement with Olmesartan Medoxomil Study) çalışmasında duvar lümen oranında azalma meydana gelmiştir.[27] Olmesartan ile atenolol’ün karotid aterosklerozu üzerine etkisini karşılaştıran MORE (Multicenter Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation) çalışmasında intima media kalınlığı veya plak volümünde anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır.[28] Ancak bu çalışmada plak volümü ortalamanın üzerinde olan alt grupta plak volümünde anlamlı azalma gözlenmiştir. Mikroalbüminüri üzerine etkisini inceleyen ROADMAP (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) çalışmasında mikroalbüminüride azalma sağlanmıştır.[9] Bu çalışmada kardiyovasküler ölümlerde artış görülmüştür. Bu artış kardiyovasküler

hastalığı olan hastalardaki kan basıncının fazla düşürülmesine bağlanmıştır.[22] OLIVUS (Impact of OLmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound) çalışmasında olmesartanın koroner ateroskleroz progresyonu üzerine etkisi incelenmiştir. [29] Bu çalışmada perkütan koroner girişim gereken kararlı anjina pektorisli koroner arter hastalarının girişim yapılmayan damarına intravasküler ultrasonografi (IVUS) yapılmış ve hastalar olmesartan ve kontrol grubuna randomize edilmiştir. Kontrol grubunda kan basıncı kontrolü RAAS dışı antihipertansif ilaçlar ile sağlanmıştır. Kan basıncı kontrolü iki grupta da benzer bulunmuştur. On dört hafta sonra tekrarlanan IVUS’ta, kontrol grubunda aterom volümünde ilerleme varken olmesartan grubunda ilerleme görülmemiş ve olmesartan ile kontrol grubu arasındaki fark anlamlı bulunmuştur. Son zamanlarda ACEİ’lerin aksine ARB’lerin miyokart enfarktüsü (ME) riskini azaltmadığı iddia edildi. Bu durum ARB ME paradoksu olarak adlandırılmakla birlikte gerçekte böyle bir paradoksun olup olmadığı tartışma konusu oldu. [30-34] OLIVUS çalışmasının sonuçları ARB-ME paradoksunun aleyhine olarak yorumlanabilir. Yakınlarda OLIVUS çalışmasının dört yıllık takip sonuçları da yayınlandı ve kümülatif olaysız yaşam olmesartan grubunda daha iyi bulundu.[35] Olmesartan / HCTZ ve olmesartan / amlodipin kombinasyonu Çok sayıda çalışma olmesartan/HCTZ kombinasyonunun etkin olduğunu göstermiştir.[22] Chrysant ve ark. yaptığı çalışmaya 502 hasta alınmış ve olmesartan monoterapi, HCTZ monoterapi veya olmesartan/ HCTZ kombinasyonuna randomize edilmiştir.[36] Çalışmada kombinasyon tedavi, her iki monoterapiye göre daha fazla kan basıncı düşmesi sağlamıştır. Son yıllarda olmesartan/amlodipin sabit kombinasyonu ile ilgili çok sayıda çalışma yayınlanmıştır. Olmesartan/amlodipin sabit kombinasyonunun etkinlik ve güvenirliğin incelendiği bir çalışmaya, 276 hasta alınmış, amlodipin 10 mg, olmesartan 20 mg ve olmesartan/amlodipin 20/5 mg kollarına randomize edilmiştir.[37] Bu çalışmada lipit profili, insülin duyarlılığı, insülin direnci belirteçleri ve enflamatuvar belirteçler de incelenmiştir. Beklendiği gibi kombinasyon tedavisi monoterapilere göre daha etkin bulunmuştur. Ayrıca kombinasyon kolunda açlık plazma

Türk Kardiyol Dern Arş

insülininde düşme, enflamatuvar belirteçlerde azalma meydana gelmiştir. Olmesartan/KKB kombinasyonunun etkinliğini inceleyen bir diğer çalışma OSCAR (OlmeSartan and Calcium Antagonists Randomized) çalışmasında yüksek doz olmesartan monoterapisine göre olmesartan/KKB (amlodipine veya azelnidipine) kombinasyonu kan basıncını daha fazla düşürmüş ve kardiyovasküler olaylar daha az görülmüştür. [38] Tek ilaç ile kan basıncı kontrol altına alınamayan 999 hastanın alındığı BP-CRUSH (The Blood Pressure Control in All Subgroups With Hypertension) çalışmasında hastalara olmesartan/amlodipin 20/5 mg sabit tek tablet kombinasyonu başlanıyor ve doz dört haftada bir 40/5 ve 40/10 dozlarına titre ediliyor.[39] Gerektiğinde HCTZ ekleniyor. HCTZ eklenmesinden önceki basamakta hastaların yaklaşım dörtte üçünde hedef kan basıncı sağlanıyor. Olmesartan/amlodipin kombinasyonunun etkinliğini inceleyen bir başka büyük çalışma COACH çalışmasıdır.[40] Çalışmaya 1940 hasta alınmış ve olmesartan 10, 20,40 amlodipin 5, 10, olmesartan/amlodipin 10/5, 10/10, 20/5, 20/10, 40/5 ve 40/10 mg dozlarına randomize edilmiştir. Sistolik kan basıncında 23.6 ile 30.1 mmHg arasında, diyastolik kan basıncında 13.8-19 mmHg arasında değişen düşme meydan gelmiştir. Kan basıncını kontrol altına alma oranları tek ilaç tedaviye göre belirgin artmıştır. En sık görülen yan etki bacak ödemidir ve en düşük %9.9 ile olmesartan 20 mg monoterapi grubunda en sık %36.8 ile amlodipin 10 mg monoterapi grubunda görülmüştür. Ödem sıklığı plasebo kolunda %12.3’tür. İkili sabit ilaç kombinasyonlarından sonra, son zamanlarda ARB/KKB/HCTZ’den oluşan üç ilacın tek tablet sabit kombinasyonu kullanımı gündeme gelmeye başlamış ve Amerika Birleşik Devletleri ve Avrupa’da iki ilaç onay almıştır.[41] Bunlar olmesartan/amlodipin/HCTZ ve valsartan/amlodipin/HCTZ üçlü kombinasyonlarıdır. Üç ilacın tek tablette olarak alınabilmesi tedaviyi kolaylaştıracağından kan basıncı kontrolünde iyileşme sağlaması da beklenir. Olmesartan/amlodipin/HCTZ ile TRINITY çalışması,[42] valsartan/amlodipin/HCTZ ile Calhoun ve ark. çalışması gerçekleştirilmiştir.[42,43] Her iki çalışmada da üç ilacın sabit kombinasyonu, üç ilacın ikili kombinasyonlarına göre kan basıncında hızlı ve daha fazla düşme sağlamıştır.[41-43] Her iki çalışmada elde edilen kan basıncı kontrolleri benzerdir, iyi tolere edilmişlerdir ve amlodipin/HCTZ ikili kombinasyonu diğer ikili kombinasyonlara (ARB/HCTZ veya ARB/KKB) göre daha

az etkili bulunmuştur. Bu bulgu ARB/HCTZ ve ARB/ KKB kombinasyonunun etkinliğini de göstermektedir.[41] Bu çalışmalar üç ilaçlı sabit kombinasyonun etkili ve güvenli olduğunu göstermektedir. Valsartan/ amlodipin/HCTZ kombinasyonu kullanılan çalışmadaki dozlar 160/5/12.5 mg, 160/5/25 mg, 160/10/12.5 mg, 160/10/25 mg ve 320/10/25 mg, olmesartan/ amlodipin/HCTZ kombinasyonu kullanılan çalışmadaki dozlar 20/5/12.5 mg, 40/5/12.5 mg, 40/5/25 mg, 40/10/12.5 mg ve 40/10/25 mg’dir. Valsartan dozu beş kombinasyondan dördünde 160 mg iken olmesartan dozu beş kombinasyondan dördünde 40 mg’dir. ARB dozunu yüksek tutmak daha mantıklıdır.[41] Çünkü ARB’lerde doz artımı ile yan etkide önemli artış olmazken, HCTZ (metabolik yan etkiler) veya KKB doz artışında yan etkiler (ödem) doz bağımlı olarak artmaktadır.[41] Böylelikle daha fazla etkinlik gerektiğinde yan etki artışına neden olmaksızın etkiyi artırmak mümkün olur ve bu açıdan olmesartan’lı kombinasyon daha fazla esneklik sağlamaktadır. Yakınlarda olmesartan/amlodipin/HCTZ kombinasyonunu inceleyen 2690 hastalık bir başka çalışma daha yayınlandı ve bu çalışmanın bulguları TRINITY çalışmasındaki bulguları destekledi.[44] ARB/KKB/ HCTZ’den oluşan üçlü sabit doz kombinasyon tedavisi, çok sayıda ilaç gerektiren hipertansiyon hastalarının tedavisinde yaygın kullanım alanı bulacak gibi görünüyor. Sonuç Hipertansiyon hastalarının yaklaşık üçte ikisinde en az iki veya daha fazla antihipertansif ilacın birlikte kullanılması gerekmektedir. ARB grubu antihipertansif ilaçlar etkin, güvenli ve iyi tolere edilen ilaçlardır. Bu özellikleriyle gerek tek ilaç tedavide gerekse kombinasyon tedavisinde yaygın kullanılmaktadırlar. ARB’lerin diüretikle sabit kombinasyonları uzun süredir sık kullanılan kombinasyonlardır. Son zamanlarda ARB/KKB sabit kombinasyonu da artan sıklıkta kullanılmaya başlanmıştır. Bir ARB olan olmesartan’ın gerek monoterapi gerekse sabit kombinasyonlarda etkinliği birçok çalışmada gösterilmiştir. İlgi çakışması (Conflict of interest): Bu yazı İbrahim Ethem Ulagay-Menarini Group tarafından desteklenmiştir. KAYNAKLAR 1. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green

Kombinasyon tedavisinde ARB’ler LA, Izzo JL Jr, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 Report. JAMA 2003;289:2560-71. 2. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al. 2007 ESH-ESC Practice Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: ESH-ESC Task Force on the Management of Arterial Hypertension. J Hypertens 2007;25:1751-62. 3. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281-357. 4. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlöf B, Pitt B, Shi V, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008;359:2417-28. 5. Weir MR, Bakris GL. Combination therapy with ReninAngiotensin-aldosterone receptor blockers for hypertension: how far have we come? J Clin Hypertens (Greenwich) 2008;10:146-52. 6. Parving HH, Lehnert H, Bröchner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S, Arner P; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:870-8. 7. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345:861-9. 8. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345:851-60. 9. Haller H, Viberti GC, Mimran A, Remuzzi G, Rabelink AJ, Ritz E, et al. Preventing microalbuminuria in patients with diabetes: rationale and design of the Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) study. J Hypertens 2006;24:403-8. 10. Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators, Yusuf S, Teo K, Anderson C, Pogue J, Dyal L, Copland I, et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008;372:1174-83. 11. Pfeffer MA, McMurray JJ, Velazquez EJ, Rouleau JL, Køber L, Maggioni AP, et al. Valsartan, captopril, or both in myocar-

23 dial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N Engl J Med 2003;349:1893-906. 12. Granger CB, McMurray JJ, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772-6. 13. Caldeira D, David C, Sampaio C. Tolerability of angiotensinreceptor blockers in patients with intolerance to angiotensinconverting enzyme inhibitors: a systematic review and metaanalysis. Am J Cardiovasc Drugs 2012;12:263-77. 14. Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Burnier M, Caulfield MJ, et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27:2121-58. 15. Parati G. Optimization of hypertension management: the role of angiotensin receptor blocker-calcium channel blocker combinations. J Cardiovasc Pharmacol 2009;53:352-8. 16. Greathouse M. Olmesartan medoxomil combined with hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension. Vasc Health Risk Manag 2006;2:401-9. 17. Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003. 18. Lithell H, Hansson L, Skoog I, Elmfeldt D, Hofman A, Olofsson B, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized doubleblind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-86. 19. Turnbull F; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials. Lancet 2003;362:1527-35. 20. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004;363:2022-31. 21. Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, Caulfield M, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895906. 22. de la Sierra A, Volpe M. Olmesartan-based therapies: an effective way to improve blood pressure control and cardiovascular protection. J Hypertens 2013;31 :13-7. 23. Wang L, Zhao JW, Liu B, Shi D, Zou Z, Shi XY. Antihypertensive effects of olmesartan compared with other angiotensin

receptor blockers: a meta-analysis. Am J Cardiovasc Drugs 2012;12:335-44. 24. Teramoto T, Kawamori R, Miyazaki S, Teramukai S, Shirayama M, Hiramatsu K, et al. Relationship between achieved blood pressure, dietary habits and cardiovascular disease in hypertensive patients treated with olmesartan: the OMEGA study. Hypertens Res 2012;35:1136-44. 25. Kario K, Saito I, Kushiro T, Teramukai S, Ishikawa Y, Hiramatsu K, et al. Effect of the angiotensin II receptor antagonist olmesartan on morning home blood pressure in hypertension: HONEST Study at 16 weeks. J Hum Hypertens 2013. 26. Fliser D, Buchholz K, Haller H; EUropean Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis (EUTOPIA) Investigators. Antiinflammatory effects of angiotensin II subtype 1 receptor blockade in hypertensive patients with microinflammation. Circulation 2004;110:1103-7. 27. Smith RD, Yokoyama H, Averill DB, Schiffrin EL, Ferrario CM. Reversal of vascular hypertrophy in hypertensive patients through blockade of angiotensin II receptors. J Am Soc Hypertens 2008;2:165-72. 28. Stumpe KO, Agabiti-Rosei E, Zielinski T, Schremmer D, Scholze J, Laeis P, et al. Carotid intima-media thickness and plaque volume changes following 2-year angiotensin II-receptor blockade. The Multicentre Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation (MORE) study. Ther Adv Cardiovasc Dis 2007;1:97-106. 29. Hirohata A, Yamamoto K, Miyoshi T, Hatanaka K, Hirohata S, Yamawaki H, et al. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trial. J Am Coll Cardiol 2010;55:97682. 30. Verma S, Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction. BMJ 2004;329:1248-9. 31. Verdecchia P, Angeli F, Gattobigio R, Reboldi GP. Do angiotensin II receptor blockers increase the risk of myocardial infarction? Eur Heart J 2005;26:2381-6. 32. McDonald MA, Simpson SH, Ezekowitz JA, Gyenes G, Tsuyuki RT. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: systematic review. BMJ 2005;331:873. 33. Volpe M, Mancia G, Trimarco B. Angiotensin II receptor blockers and myocardial infarction: deeds and misdeeds. J Hypertens 2005;23:2113-8. 34. Cheung BM, Cheung GT, Lauder IJ, Lau CP, Kumana CR. Meta-analysis of large outcome trials of angiotensin receptor

Türk Kardiyol Dern Arş

blockers in hypertension. J Hum Hypertens 2006;20:37-43. 35. Hirohata A, Yamamoto K, Miyoshi T, Hatanaka K, Hirohata S, Yamawaki H, et al. Four-year clinical outcomes of the OLIVUS-Ex (impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) extension trial. Atherosclerosis 2012;220:134-8. 36. Chrysant SG, Weber MA, Wang AC, Hinman DJ. Evaluation of antihypertensive therapy with the combination of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 2004;17:252-9. 37. Derosa G, Cicero AF, Carbone A, Querci F, Fogari E, D’Angelo A, et al. Evaluation of safety and efficacy of a fixed olmesartan/amlodipine combination therapy compared to single monotherapies. Expert Opin Drug Saf 2013;12:621-9. 38. Ogawa H, Kim-Mitsuyama S, Matsui K, Jinnouchi T, Jinnouchi H, Arakawa K; OlmeSartan and Calcium Antagonists Randomized (OSCAR) Study Group. Angiotensin II receptor blocker-based therapy in Japanese elderly, high-risk, hypertensive patients. Am J Med 2012;125:981-90. 39. Weir MR, Hsueh WA, Nesbitt SD, Littlejohn TJ 3rd, Graff A, Shojaee A, et al. A titrate-to-goal study of switching patients uncontrolled on antihypertensive monotherapy to fixeddose combinations of amlodipine and olmesartan medoxomil ± hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011;13:404-12. 40. Chrysant SG, Melino M, Karki S, Lee J, Heyrman R. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther 2008;30:587-604. 41. de la Sierra A, Barrios V. Blood pressure control with angiotensin receptor blocker-based three-drug combinations: key trials. Adv Ther 2012;29:401-15. 42. Oparil S, Melino M, Lee J, Fernandez V, Heyrman R. Triple therapy with olmesartan medoxomil, amlodipine besylate, and hydrochlorothiazide in adult patients with hypertension: The TRINITY multicenter, randomized, double-blind, 12week, parallel-group study. Clin Ther 2010;32:1252-69. 43. Calhoun DA, Lacourcière Y, Chiang YT, Glazer RD. Triple antihypertensive therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide: a randomized clinical trial. Hypertension 2009;54:32-9. 44. Volpe M, Christian Rump L, Ammentorp B, Laeis P. E f ficacy and safety of triple antihypertensive therapy with the olmesartan/amlodipine/hydrochlorothiazide combination. Clin Drug Investig 2012;32:649-64.

HPL_TKD_200x275mm_FINAL_PressQuality.pdf

CMY

17.09.2013

11:20

HPL_TKD_200x275mm_FINAL_PressQuality.pdf

CMY

17.09.2013

11:20