08_2006

ORGAN TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY ROK ZA£O¯ENIA 1893 SIERPIEÑ 2006 • TOM 78 • NR 8

W Y D AW C A FUNDACJA POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY

Cz³onkowie Honorowi / Honorary Members Prof. dr Otmar Gedliczka Prof. dr Andrzej Ku³akowski Prof. dr Jan Grochowski Prof. dr Bogdan £azarkiewicz Prof. dr Micha³ Krauss Prof. dr Wac³aw Sitkowski Prof. dr Jan S³owikowski Cz³onkowie / Members Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

dr Jose L. Balibrea (Madrid) Prof. dr Pawe³ Misiuna (Lublin) dr Krzysztof Bielecki (Warszawa) Prof. Mychaj³o Paw³owski (Lviv) dr Micha³ Drews (Poznañ) Prof. dr Tadeusz Popiela (Kraków) dr Maciej Dryjski (Buffalo) Prof. dr Zbigniew Puchalski (Bia³ystok) dr Stanley Dudrick (Waterbury) Prof. dr Frantisek Rehak (Praha) dr John W.L. Fielding (Birmingham) Prof. dr Zbigniew Religa (Warszawa) dr Stanis³aw G³uszek (Kielce) Prof. dr Wojciech Rowiñski (Warszawa) dr Zygmunt Grzebieniak (Wroc³aw) Prof. dr J. Rüdiger Siewert (München) dr James G. Hoehn (Albany) Prof. dr Wies³aw Stryga (Warszawa) dr Svante Horsch (Köln) Prof. dr Paul H. Sugarbaker (Washington) dr Constantine P. Karakousis (Buffalo) Prof. dr Jacek Szmidt (Warszawa) dr Martin S. Karpeh Jr (N.York) Prof. dr Mieczys³aw Szostek (Warszawa) dr Kazimierz Kobus (Polanica) Prof. dr Tadeusz To³³oczko (Warszawa) dr Waldemar Kozuschek (Bochum) Prof. dr Frank Veith (N. York) dr Marek Krawczyk (Warszawa) Prof. dr Grzegorz Wallner (Lublin) dr Pawe³ Lampe (Katowice) Prof. dr Dov Weissberg (Holon) dr Robert £adny (Bia³ystok) Prof. dr Wojciech Witkiewicz (Wroc³aw) dr Keiichi Maruyama (Tokyo) Prof. dr Richard Windle (Leicester) Prof. dr Stanis³aw Zapalski (Poznañ) Redaktor Naczelny / Editor-In-Chief Prof. dr Wojciech Noszczyk Zastêpca Redaktora Naczelnego / Deputy Editor-In-Chief Prof. dr Piotr Andziak Sekretarze Redakcji / Assistant Editors Dr med. Marek Hara Dr hab. med. Maciej Kielar Adres redakcji / Editorial Correspondence 00-235 Warszawa, ul. Nowiniarska 1 lok. 28, tel./fax: (022) 635 45 31 i 831 75 24 e-mail: redakcjappch@poczta.fm http://www.ppch.pl Wydawca / Publisher Fundacja Polski Przegl¹d Chirurgiczny Prezes / President: Prof. Wojciech Noszczyk Kolporta¿ / Subscription Grupa Wydawnicza Infor 05-270 Marki, ul. Okólna 40, tel. (022) 761 31 81, fax (022) 761 30 34 ISSN 0032-373X Przygotowanie i druk / Produced and printed by: Invest Druk, 04-186 Warszawa, ul. Szumna 5, tel./fax: (022) 812 75 55

SPIS

TRE CI

Prace oryginalne Z. Juraszyñski, W. Dyk, J. Wilczyñski, K. Kotliñski, A. Wojno: Pomostowanie têtnic wieñcowych z wykonaniem zespoleñ proksymalnych bez zakleszczania aorty. Komentarz: S. Wo . . . . . . . . . . . . . .

M. Guzy, M. Krejca, A. Dura³ek, J. Skarysz, L. Goliszek, A. Guzy, J. Krauze, E. Konarska, M. Guc, K. Bia³ek, M. Bolkowski, A. Bochenek: Ocena wczesnych i rednio odleg³ych wyników chirurgicznego leczenia pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków serca za pomoc¹ ablacji pr¹dem o czêstotliwo ci radiowej. Komentarz: A. Biederman . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Krejca, P. Szmaga³a, J. Bafeltowska, G. Gaik, J. Bis, M. Guc, K. Bia³ek, M. Guzy, W. Czerwiñski, M. Bolkowski, A. Bochenek, E. Buszman, D. Szurlej: Cefazolina w profilaktyce zabiegów kardiochirurgicznych wp³yw zastosowania kr¹¿enia pozaustrojowego na wahania stê¿eñ leku w surowicy krwi. Komentarz: J. Zas³onka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

R. Pawlaczyk, P. Siondalski, K. Roszak, J. Rogowski, E. Devyatko, P. Simon: Chirurgiczne leczenie choroby wieñcowej ca³kowita têtnicza rewaskularyzacja czy pojedynczy pomost têtniczy i pozosta³e ¿ylne?

Komentarz: A. Bochenek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. A. Karolczak, J. Zió³kowski, B. Motylewicz: Analiza wczesnych pooperacyjnych zaburzeñ rytmu serca u niemowl¹t po korekcji ca³kowitego kana³u przedsionkowo-komorowego. Komentarz: E. Malec . . .

849

861

873 889 898

Spostrze¿enia kliniczne M. Brykczyñski, K. Mokrzycki, T. Jêdrzejczak: Têpy uraz klatki piersiowej jako przyczyna operacji kardiochirurgicznej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

908

Prace pogl¹dowe J. Pa nik, W. Pietrzykowski: Patogeneza sekwestracji neutrofilów w kr¹¿eniu p³ucnym w trakcie zabiegu kardiochirurgicznego z zastosowaniem kr¹¿enia pozaustrojowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. T. Pizon, T. Gburek: Bia³ko szoku cieplnego 70 (HSP-70) w chorobie niedokrwiennej serca i operacjach naczyñ wieñcowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

„Polski Przegląd Chirurgiczny” jest pismem indeksowanym w Excerpta Medica EMBASE Prenumeratorzy otrzymują 5 punktów edukacyjnych

913 923

CONTENTS Original papers Z. Juraszyñski, W. Dyk, J. Wilczyñski, K. Kotliñski, A. Wojno: Off-pump and off-clamp coronary artery bypass grafting. Commentary: S. Wo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Guzy, M. Krejca, A. Dura³ek, J. Skarysz, L. Goliszek, A. Guzy, J. Krauze, E. Konarska, M. Guc, K. Bia³ek, M. Bolkowski, A. Bochenek: Surgical radiofrequency ablation in patients with permanent atrial fibrillation: short- and mid-term results. Commentary: A. Biederman . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Krejca, P. Szmaga³a, J. Bafeltowska, G. Gaik, J. Bis, M. Guc, K. Bia³ek, M. Guzy, W. Czerwiñski, M. Bolkowski, A. Bochenek, E. Buszman, D. Szurlej: Cefazolin as a prophylactic agent during cardiac surgery influence of cardiopulmonary by-pass on serum drug concentrations. Commentary: J. Zas³onka . . . . . . . . . . . . . .

R. Pawlaczyk, P. Siondalski, K. Roszak, J. Rogowski, E. Devyatko, P. Simon: Surgical treatment of coronary artery disease complete arterial revascularization or single arterial and additional venous grafts?

Commentary: A. Bochenek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. A. Karolczak, J. Zió³kowski, B. Motylewicz: Analysis of early, postoperative rhythm disturbances in infants after the correction of the atrioventricular canal. Commentary: E. Malec . . . . . . . . . . . . . . . .

849 861 873 889 898

Case reports M. Brykczyñski, K. Mokrzycki, T. Jêdrzejczak: Blunt chest trauma as the cause of cardiosurgical operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

908

Review papers J. Pa nik, W. Pietrzykowski: Pathogenesis of neutrophil sequestration in pulmonary circulation during cardiac surgery with cardiopulmonary by-pass treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. T. Pizon, T. Gburek: Heat shock protein 70 (HSP-70) in ischemic heart disease and coronary artery surgery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

„Polish Journal of Surgery” is indexed in Excerpta Medica EMBASE

913 923

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2006, 78, 8, 849–860

P R A C E O R Y G I N A L N E O R I G I N A L P A P E R S

POMOSTOWANIE TĘTNIC WIEŃCOWYCH Z WYKONANIEM ZESPOLEŃ PROKSYMALNYCH BEZ ZAKLESZCZANIA AORTY OFF-PUMP AND OFF-CLAMP CORONARY ARTERY BY-PASS GRAFTING

ZBIGNIEW JURASZYŃSKI, WOJCIECH DYK, JANUSZ WILCZYŃSKI, KRZYSZTOF KOTLIŃSKI, ANNA WOJNO Z I Kliniki Kardiochirurgii Instytutu Kardiologii w Warszawie (1st Department of Cardiac Surgery, National Institute of Cardiology in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. A. Biederman

Pomostowanie naczyń wieńcowych jest najpowszechniejszą operacją kardiochirurgiczną. Jednymi z częstszych powikłań pooperacyjnych są powikłania neurologiczne. Ostatnio wprowadzono kilka systemów umożliwiających wykonanie zespolenia proksymalnego bez zakleszczania aorty.

Celem pracy było: 1. Ocena wczesnych wyników zastosowania systemu SJM Symmetry By-pass Connector bez zakleszczania aorty. 2. Wstępna ocena systemu Heartstring, systemu Enclose II także bez konieczności zakleszczania aorty. 3. Wstępna ocena własnej metody do zespoleń proksymalnych bez zakleszczania aorty, bez zastosowania dodatkowych urządzeń.

Materiał i metodyka. Od grudnia 2001 do grudnia 2004 r. wykonano u 53 chorych 72 zespolenia żyły odpiszczelowej z aortą bez jej zakleszczania. U 42 chorych zastosowano system SJM Symmetry Aortic By-pass Connector, u czterech chorych system Heartstring, u trzech system Enclose oraz u czterech własną metodę.

Wyniki. System SJM Symmetry Aortic By-pass Connector – u dwóch chorych sześć miesięcy po operacji wystąpiły bóle dławicowe (w angiografii stwierdzono niedrożność dwóch zespoleń). System Heartstring i system Enclose II – zespolenia nie sprawiały problemów technicznych i były szczelne i w przebiegu pooperacyjnym nie stwierdzano powikłań neurologicznych ani zawałów serca, jak również krwawienia wymagającego retorakotomii. Zespolenia metodą własną – u każdego z tych chorych wykonano po jednym zespoleniu proksymalnym z aortą. W przebiegu pooperacyjnym nie stwierdzano powikłań neurologicznych, zawałów mięśnia sercowego oraz krwawienia wymagającego retorakotomii.

Wnioski. 1. Na podstawie operacji wykonanych u 53 pacjentów stwierdzamy, że jest możliwe wykonanie zespoleń żylnych z aortą bez konieczności jej zakleszczania. 2. Zabieg jest technicznie prosty i nie powoduje nadmiernej utraty krwi. 3. Wczesne wyniki są dobre: brak powikłań neurologicznych, zawałów i krwawienia. 4. Powyższe operacje spełniają kryteria operacji małoinwazyjnych.

Słowa kluczowe: choroba wieńcowa, pomostowanie tętnic wieńcowych bez krążenia pozaustrojowego, zespolenia proksymalne Coronary artery by-pass grafting is the most common cardiovascular procedure. One of the most frequent postoperative complications consists in neurological dysfunction. Recently various systems have been introduced, in order to allow proximal anastomosis without aortic clamping Aim of the study. 1. Evaluation of early results following the use of the SJM Symmetry By-pass Connector System. 2. Initial evaluation following the use of the Heartstring System and Enclose II System.

3. Initial evaluation of our own method for proximal anastomosis without additional equipment.

Material and methods. During the period between December 2001 and December 2004, we performed 72 proximal vein anastomoses in 53 patients without aortic clamping. The SJM Symmetry Aortic By-pass Connector was used in 42, Heartstring System in 4, Enclose System in 3, and own method in 4 patients.

850

Z. Juraszyński i wsp.

Results. The Symmetry Aortic By-pass Connector System – two patients complained of angina six months after the operation (angiography revealed two closed anastomoses). Heartstring System and Enclose II System – there were no intra- and postoperative complications and the anastomoses were tight. In case of anastomoses using our own method – no neurological complications, myocardial infarction or bleeding were reported during the postoperative course.

Conclusions. 1. Considering results obtained from 53 patients it is possible to perform the proximal anastomosis without aortic clamping. 2. The procedure is technically simple and does not cause excessive bleeding. 3. Early results are good – no neurological complications, myocardial infarction or postoperative bleeding were noted. 4. The methods discussed fulfilled the criteria of minimally invasive operations.

Key words: ischemic heart disease, off-pump coronary artery by-pass grafting, proximal anastomosis

Pomostowanie naczyń wieńcowych jest najpowszechniej wykonywaną operacją kardiochirurgiczną. Jednymi z częstszych powikłań występujących po tych operacjach są powikłania neurologiczne związane z uwalnianiem materiału zatorowego. Rozwiązaniem tego problemu może być metoda wykonywania zespoleń proksymalnych nie wymagająca zakleszczania aorty (1). W ostatnich latach wprowadzono do użytku klinicznego kilka różnych systemów umożliwiających wykonanie zespolenia proksymalnego bez zakleszczania aorty.

W pracy omówiono różne sposoby wykonywania zespoleń proksymalnych z aortą bez jej zakleszczania: system SJM Symmetry By-pass Connector, system Heartstring, system Enclose II oraz własną metodę nie wymagającą dodatkowych urządzeń.

Cel pracy 1. Ocena wczesnych wyników zastosowania systemu SJM Symmetry By-pass Connector.

2. Wstępna ocena zastosowania systemu Heartstring.

3. Wstępna ocena zastosowania systemu Enclose II. 4. Wstępna ocena własnej metody do zespoleń proksymalnych bez zakleszczania aorty bez zastosowania dodatkowych urządzeń.

Coronary artery bypass grafting is the most commonly performed cardiac procedure. The most frequent complication after these operations consists in neurological dysfunction. One of the reasons for neurological complications is the clamping of the ascending aorta and release of embolic material from the arteriosclerotic aorta. The solution to this problem might consist in performing proximal anastomosis without aortic clamping (1). During recent years different systems enabling proximal anastomosis without aortic clamping have been introduced into clinical use.

In this study we discussed various methods of proximal anastomoses without aortic clamping: The SJM Symmetry By-pass Connector System, Heartstring System, Enclose II System and our own method requiring no additional equipment.

Aim of the study 1. Evaluation of early results of the SJM Symmetry By-pass Connector system.

2. Initial evaluation of the Heartstring system.

3. Initial evaluation of the Enclose II System.

4. Initial evaluation of our own method for proximal anastomoses without aortic crossclamping with no use of additional equipment.

MATERIAŁ I METODYKA

MATERIAL AND METHODS

Od grudnia 2001 do grudnia 2004 r. w I Klinice Kardiochirurgii Instytutu Kardiologii w Warszawie wykonano u 53 chorych 72 zespolenia żyły odpiszczelowej z aortą bez jej zakleszczania. Metodę tę stosowano u chorych z zaawansowanymi zmianami miażdżycowymi w aorcie wstępującej. Wszystkie operacje przeprowadzono z dostępu poprzez pośrodkową sternotomię na bijącym sercu bez zastosowania

During the period between December 2001 and December 2004, 72 saphenous vein anastomoses without aortic clamping were performed in 53 patients with calcified aortas at the 1st Department of Cardiac Surgery in Warsaw.

The above-mentioned were performed in case of patients with highly calcified aortas. All operations were performed by means of median sternotomy on a beating heart without extra-

Pomostowanie tętnic wieńcowych z wykonaniem zespoleń proksymalnych bez zakleszczania aorty

krążenia pozaustrojowego. Stosowano ogólną heparynizację w dawce 2 mg/kg masy ciała. W pierwszej kolejności wykonywano zespolenia pomostów żylnych z aortą wstępująca w miejscu typowym. W badanej grupie było 47 mężczyzn i 6 kobiet w wieku od 56 do 82 lat, śr. 69 lat.

Chorobę trójnaczyniową stwierdzano u 40 chorych, a dwunaczyniową u 13. Frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła od 10 do 63%.

1. Symmetry Aortic By-pass Connector firmy Saint Jude Medical U 42 chorych wykonano 60 zespoleń za pomocą SJM Symmetry Aortic By-pass Connector. W skład systemu wchodzi specjalny wycinacz umożliwiający wykonanie otworu w aorcie oraz ocenę jej grubości. Po wykonaniu otworu w odpowiednim miejscu wszczepiano żyłę za pomocą aplikatora będącego częścią zestawu (ryc. 1, 2, 3).

851

corporeal circulation (OPCAB). Heparin at a dose of 2 mg/kg/body weight was used. Venous graft anastomoses, typically localized were performed.

The study group comprised 47 male and 6 female patients, aged between 56 and 82 years (average – 69 years).

There were 40 patients with triple-vessel disease and 13 with two- vessel disease. Left ventricular ejection fraction ranged between 10% and 63%.

1. Symmetry Aortic By-pass Connector manufactured by Saint Jude Medical Considering 42 patients, 60 anastomoses using the SJM Symmetry Aortic By-pass Connector were performed. The system includes a special device (cutter) enabling to make a hole in the aorta and evaluation of its thickness.

After making the hole in the appropriate place, the vein was placed by means of an applicator, being part of the kit (fig. 1, 2, 3).

2. The Heartstring System manufactured by Guidant The Heartstring System was used in 4 patients to perform four anastomoses. After cutting out the hole in the aorta by means of an ordinary puncher, the soft umbrella of the thin plastic string was inserted with the help of an applicator. The umbrella opens inside the aorta and is pressed to the aortic wall, closing the hole in the aorta. The effect is that it is possible to perform anastomosis by continuous suture in a bloodless operating field. Just before

Ryc. 1. Wprowadzanie żyły do aplikatora Fig. 1. Introduction of the vein into the applicator

Ryc. 2. Aplikator gotowy do użycia Fig. 2. Applicator ready for use

Ryc. 3. Wewnętrzna strona zespolenia Fig. 3. The inside view of the anastomosis

852

Z. Juraszyński i wsp.

2. System Heartstring firmy Guidant System Heartstring zastosowano u czterech chorych do wykonania czterech zespoleń. Po wycięciu typowym dziurkaczem otworu w aorcie wprowadza się do niego za pomocą aplikatora miękką parasolkę ze zgrzewanej cienkiej plastikowej linki. Parasolka otwiera się wewnątrz aorty i dzięki posiadanej sprężynce jest dociskana do jej ściany zatykając otwór. W efekcie daje to możliwość wykonania zespolenia szwem ciągłym w bezkrwawym polu operacyjnym. Tuż przed zawiązaniem szwu usuwa się sprężynkę, a także parasolkę przez pociągnięcie nitki, której koniec jest na zewnątrz aorty (ryc. 4, 5, 6).

the suture is tied the string and the umbrella are removed by pulling the string, the end being outside the aorta (fig. 4, 5, 6).

3. The Enclose II System manufactured by Medtronic The Enclose System was used in three patients to perform four anastomoses. The system contains two loops: the internal inserted into the aorta and the external, which after compression enables to perform the anastomosis without aortic clamping. This system requires an additional hole in the aorta, which after performing the anastomosis is closed by means of a mattress suture with two teflon substrates (fig. 7, 8).

3. System Enclose II firmy Medtronic System Enclose zastosowano u trzech chorych do wykonania czterech zespoleń. System ten składa się z dwóch pętli: wewnętrznej wprowadzonej do aorty i zewnętrznej, które po dociśnięciu pozwalają na wykonanie zespolenia bez konieczności zakładania zacisku naczyniowego. System ten wymaga wykonania dodatkowego otworu w aorcie, który po wykonaniu zespolenia lub zespoleń jest zszywany szwem materacowym na dwóch podkładkach teflonowych (ryc. 7, 8).

Ryc. 5. Wprowadzanie parasolki do aplikatora Fig. 5. Insertion of the umbrella into the applicator

Ryc. 4. Zestaw Heartstring: aplikator i dziurkacz Fig. 4. Heartstring Kit: applicator and puncher

Ryc. 6. Zespolenie wykonane za pomocą systemu Heartstring Fig. 6. Anastomosis performed with the help of the Heartstring System

Pomostowanie tętnic wieńcowych z wykonaniem zespoleń proksymalnych bez zakleszczania aorty

Ryc. 7. Zestaw Enclose II gotowy do wycięcia otworu w aorcie Fig. 7. Enclose II ready to cut the hole in the aorta

853

Ryc. 8. Zespolenie za pomocą zestawu Enclose II Fig. 8. Anastomosis with the aid of the Enclose II system

4. Zespolenia metodą własną bez zastosowania dodatkowych urządzeń

4. Anastomosis using our own method without the use of additional equipment

Własną metodę zastosowano u czterech chorych i wykonano cztery zespolenia. Zespolenie wykonuje się „na dystans” bez wycinania otworu w aorcie – przekłuwając igłę promieniście przez całą grubość ściany aorty. Po obszyciu w ten sposób całego obwodu żyły przecina się wewnątrz linii szwów ścianę aorty, a następnie za pomocą perforatora wycina się otwór i dociąga szwami pomost żylny do ściany aorty (ryc. 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15).

Our own method was applied in case of four patients and four anastomoses were performed.

The anastomosis is performed „from a distance” without cutting a hole in the aorta - piercing the needle radiantly through the whole thickness of the aortic wall. After completing the suture around the whole vein, the hole in the aorta is made inside the line of the suture and the vein margin is gently but firmly fixed to the wall of the aorta. The suture is then tied (fig. 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15).

Ryc. 9. Początek zespolenia na modelu z protezy dakronowej Fig. 9. The beginning of anastomosis on a model of dacron prosthesis

Ryc. 10. Przygotowanie do wykonania otworu w aorcie Fig. 10. Preparation for making the hole in the aorta

854

Z. Juraszyński i wsp.

Ryc. 11. Nacięcie aorty Fig. 11. Incision of the aorta

Ryc. 12. Wycięcie dziurkaczem otworu w aorcie Fig. 12. Performing the hole in the aorta with a puncher

Ryc. 13. Wycięty otwór w aorcie Fig. 13. The hole in the aorta

Ryc. 14. Dociągnięcie szwu Fig. 14. Tightening the stitches

WYNIKI Wykonano łącznie 72 zespolenia u 53 pacjentów.

System SJM Symmetry Aortic By-pass Connector Pięćdziesiąt osiem z sześćdziesięciu zespoleń z zastosowaniem tej metody wykonano bez powikłań śródoperacyjnych. W dwóch przypadkach z powodu trudności technicznych konieczne było ponowne wykonanie zespolenia. U wszystkich chorych przebieg pooperacyjny był niepowikłany: nie stwierdzono zaburzeń neurologicznych, niedokrwienia oraz krwawienia.

Początkowy czas „ładowania” systemu, czyli wprowadzania żyły odpiszczelowej do aplika-

Ryc. 15. Widok zespolenia od wnętrza pomostu Fig. 15. Anastomosis seen from the inside of the bypass

Pomostowanie tętnic wieńcowych z wykonaniem zespoleń proksymalnych bez zakleszczania aorty

tora, wynosił 5 do 6, a po kilku operacjach skrócił się do około 2 minut. U dwóch chorych sześć miesięcy po operacji wystąpiły bóle dławicowe.

W tomografii komputerowej stwierdzono niedrożność dwóch zespoleń, co zostało potwierdzone w koronarografii.

System Heartstring Wykonano cztery zespolenia za pomocą systemu Heartstring. Zespolenia nie sprawiały problemów technicznych i były szczelne. U żadnego chorego z tej grupy nie stwierdzono w okresie pooperacyjnym powikłań neurologicznych, zawału serca ani krwawienia.

System Enclose II Za pomocą systemu Enclose II wykonano łącznie sześć zespoleń u trzech pacjentów. Zespolenia nie sprawiały trudności technicznych.

U każdego chorego wykonano dwa zespolenia za pomocą jednego zestawu. Po wykonaniu pierwszego zespolenia nie usuwano urządzenia z aorty tylko przemieszczano i wykonywano drugie zespolenie. W dwóch przypadkach z powodu zbyt zwapniałej ściany aorty nie było możliwe uzyskanie pełnej szczelności systemu.

Nie miało to jednak wpływu na stopień trudności i jakość zespoleń. W przebiegu pooperacyjnym nie stwierdzano powikłań neurologicznych ani zawałów serca, jak również krwawienia wymagającego retorakotomii.

Zespolenia metodą własną bez dodatkowych urządzeń

855

RESULTS In total, 72 anastomoses were performed in 53 patients.

The SJM Symmetry Aortic By-pass Connector System Fifty-eight of 60 anastomoses performed by means of this method were free of intraoperative complications. In two cases due to technical difficulties it was necessary to perform the anastomosis twice. In all patients the postoperative course proved uneventful. There were no neurological complications, bleeding or ischemia. The initial period of „preparing” the system, inserting the vein graft into the applicator lasted 5 to 6 minutes, but after several procedures was reduced to only about 2 minutes. In case of two patients, six months after the surgical procedure, angina reappeared.

Computed tomography demonstrated that two proximal anastomoses were closed, which was confirmed by coronary angiography.

The Heartstring System Four anastomoses were performed with the use of the Heartstring System. There were no technical problems and the anastomoses proved tight. None of the patients complained of neurological complications, myocardial infarction or bleeding during the postoperative course.

The Enclose II System

U czterech chorych zastosowano własną metodę zespoleń proksymalnych bez zakleszczenia aorty z powodu licznych blaszek miażdżycowych i braku wyżej omawianych systemów. U każdego z tych chorych wykonano po jednym zespoleniu proksymalnym z aortą.

W przebiegu pooperacyjnym nie stwierdzano powikłań neurologicznych, zawałów mięśnia sercowego, jak również krwawienia wymagającego retorakotomii. U jednego z operowanych tą metodą pacjentów wykonaliśmy w miesiąc po zabiegu kontrolną bypassografię (ryc. 16), w której nie stwierdzono zaburzeń przepływu w miejscu zespolenia.

Four anastomoses in three patients were performed with the use of the Enclose II System. There were no technical problems either.

Each patient had two anastomoses made from one kit. After performing the first anastomosis the device was not removed from the aorta, being only displaced and the second anastomosis was performed. In two cases, due to the calcified aortic wall the full tightness of the system could not be achieved. However, the above-mentioned had no influence on the degree of difficulty or quality of the anastomoses.

During the postoperative period no neurological complications, myocardial infarction or bleeding requiring rethoracotomy were reported.

OMÓWIENIE

Anastomoses using our own method without additional equipment

Powikłania neurologiczne po operacjach pomostowania naczyń wieńcowych powodują konieczność długotrwałej i kosztownej rehabili-

In case of four patients we applied our own method of proximal anastomoses without aor-

856

Z. Juraszyński i wsp.

tic cross-clamping, due to the calcified aorta and lack of above- mentioned systems. Each patient was subjected too one proximal anastomosis with the aorta. During the postoperative period there were no neurological complications, myocardial infarction or bleeding requiring rethoracotomy. One of our patients was subjected to bypassography (fig. 16) one month after the surgical procedure and no abnormalities were observed.

DISCUSSION

Ryc. 16. Angiograficzny obraz zespolenia wykonanego bez zakleszczania aorty i zastosowania dodatkowych urządzeń Fig. 16. Angiographic image of the anastomosis performed without aortic cross-clamping and without additional equipment

tacji. Odsetek powikłań neurologicznych jest niewielki (1-8%), lecz ze względu na dużą liczbę operacji stanowi to bardzo istotny problem (1, 2, 3). Różne są przyczyny występowania tych powikłań i nie wszystkie można wyeliminować.

Dwie z nich są dobrze znane i są czynione próby ich ograniczenia. Pierwsza to krążenie pozaustrojowe (1, 2), druga to uwolnienie materiału zatorowego ze zmiażdżycowanej ściany aorty (1, 2) w wyniku manipulacji przy jej zakleszczaniu klemem bocznym do wykonania proksymalnych zespoleń pomostów żylnych.

W ostatnich latach rysuje się wyraźna tendencja do zmniejszania inwazyjności operacji kardiochirurgicznych. Elementami możliwymi do eliminacji są: – krążenie pozaustrojowe, – zakleszczenie aorty, – sternotomia.

Wprowadzenie do praktyki klinicznej systemów do wykonywania zespoleń proksymalnych bez zakleszczania aorty jest spełnieniem jednego z kryteriów operacji małoinwazyjnych.

W przedstawionej pracy prezentujemy własne doświadczenia z zastosowaniem komercyjnie dostępnych urządzeń umożliwiających wykonanie zespolenia żyły z aortą bez jej zakleszczania oraz własny sposób bez użycia dodatkowych urządzeń.

Wyeliminowanie zakleszczenia aorty przy wykonywaniu zespoleń proksymalnych zmniejsza istotnie ryzyko zatorów spowodowane przez

Neurological complications after coronary by-pass grafting require long-lasting and costly rehabilitation. The percentage of neurological complications is low (1-8%), although because of the large number of procedures it is a significant problem (1, 2, 3). There are different reasons for these complications and not all can be eliminated. Two of them are wellknown and there are attempts to limit them.

The first one is the extracorporeal circulation (1, 2), and the second one is the mobilization of embolic material from the aortic wall during aortic clamping (1, 2).

During recent years there has been a tendency to decrease the invasiveness of cardiac procedures. It is possible to eliminate the following: – ECC, – clamping of the aorta, – sternotomy.

The introduction of proximal anastomoses systems without the clamping of the aorta into clinical practice decreases the invasiveness of these operations.

In this study we presented our experiences with the use of commercially available systems considering proximal anastomoses without aortic clamping and our own method without additional equipment used.

The elimination of aortic clamping during proximal anastomoses considerably reduces the risk of embolism caused by material from the calcified aorta (1, 4). The „no-touch” technique is essential in case of patients with heavily calcified aortas. Some authors suggest in such cases complete arterial revascularization (5).

In our opinion it is also important to work out the technique of venous anastomosis without aortic clamping.

Other important reasons for the use of these techniques include reoperations and MID-

Pomostowanie tętnic wieńcowych z wykonaniem zespoleń proksymalnych bez zakleszczania aorty

materiał uwolniony ze zmiażdżycowanej aorty (1, 4). Istnieją sytuacje, gdzie zastosowanie techniki „no-touch” jest absolutnie konieczne, np. aorta porcelanowa. Wielu autorów proponuje w takich sytuacjach stosowanie całkowitej rewaskularyzacji tętniczej (5). Wydaje się nam, że opracowanie techniki zespoleń żylnych bez zakleszczania jest także ważne.

Ważnym argumentem za zastosowaniem systemów do wykonywania zespoleń pomostów żylnych z aortą jest również utrudniony dostęp do aorty, np. przy reoperacjach czy w operacjach typu MIDCAB. Wstępnej ocenie poddano cztery metody wykonywania zespoleń bez konieczności zakleszczania aorty: system Symmetry Aortic Bypass Connector firmy SJM, system Hearstring firmy Guidant, system Enclose II firmy Medtronic, a także własną metodę nie wymagającą urządzeń dodatkowych. Największą liczbę zespoleń wykonano za pomocą SJM Symmetry By-pass Connector.

Wczesne wyniki zastosowania do zespoleń pomostów żylnych z aortą mechanicznych konektorów były obiecujące (6). W naszej niezbyt licznej grupie do chwili obecnej tylko dwóch pacjentów zgłosiło się z nawrotem dolegliwości. Kontrola drożności pomostów za pomocą 16-rzędowej tomografii komputerowej została wykonana m.in. w celu ograniczenia inwazyjności badania kontrolnego.

Pomosty ocenione jako niedrożne w badaniu komputerowym okazały się być niedrożne lub prawie niedrożne (TIMI 1) w bypassografii.

Wyniki innych autorów (7-11) potwierdzają stosukowo wysoki odsetek niedrożnych pomostów zespalanych za pomocą konektorów w porównaniu do pomostów wykonywanych tradycyjnie.

Zastosowanie konektorów w naszych pierwszych 10 przypadkach było związane z fazą uczenia się nowej metody, natomiast w pozostałych przypadkach była to metoda z wyboru – reoperacje lub zmiażdżycowana aorta wstępująca.

Zarówno system Heartstring (12, 13), jak i Enclose II (14), nie sprawiały trudności w trakcie wykonywania zespoleń bez zakleszczania aorty. System Enclose II pozwala za pomocą jednego zestawu wprowadzonego przez dodatkowy otwór w aorcie na wykonanie nawet trzech zespoleń. System Enclose II w przypadku bardzo zwapniałej aorty może nie dać się w

857

CAB procedures with limited access to the ascending aorta.

The initial evaluation was performed by means of four methods, considering proximal anastomosis without aortic clamping: Symmetry Aortic By-pass Connector System manufactured by Saint Jude Medical, Heartstring System manufactured by Guidant, Enclose II System manufactured by Medtronic, as well as our own technique requiring no additional equipment. Most anastomoses were performed using the SJM Symmetry By-pass Connector system.

Early results following the use of mechanical connectors were promising (6). Considering our small study group only two patients complained of angina recurrence. The two closed anastomoses were recognized on CT and confirmed by coronary angiography (TIMI1).

Other authors (7-11) confirmed the considerably high percentage of closed by-passes performed with the use of connectors, as compared to traditional techniques.

The use of connectors in the initial 10 cases was connected with the learning curve of the new method, while in the remaining cases it was the chosen method – re-operation or cases with calcified aortas.

There were no technical problems with the use of the Heartstring (12, 13) and Enclose II (14) systems during anastomosis without aortic clamping. The Enclose II System allows to perform even three anastomosis with one kit inserted into an additional hole in the aorta.

In case of significant aortic calcification this system may not be fully tight.

The anastomosis performed by means of our own method was only applied in very difficult situations: porcelain aorta, impossible full arterial or hybrid revascularization and lack of necessary equipment for performing anastomoses without aortic clamping.

We did not try to present our own technique as the only one to perform proximal anastomosis, since it is impossible to foresee how the anastomosis will behave in the future. In difficult situations it may be the only solution and perhaps, if distant results are satisfactory, it may become the new method of minimally invasive anastomosis.

There were 72 anastomoses without aortic clamping in 53 patients performed. During the early postoperative period there were no neurological complications, myocardial infarction or bleeding requiring rethoracotomy. We can

858

Z. Juraszyński i wsp.

pełni uszczelnić, ale nie uniemożliwia to wykonania zespolenia.

Zespolenie metodą własną wykonywaliśmy tylko w sytuacjach bez wyjścia –porcelanowa aorta (duże niebezpieczeństwo uszkodzenia aorty lub zatorowości przy użyciu klemu bocznego) oraz brak możliwości wykonania pełnej tętniczej rewaskularyzacji lub zabiegu hybrydowego, jak również brak urządzeń do wykonywania zespoleń bez zakleszczania aorty.

Nie staramy się propagować tej techniki jako jedynej metody wykonywania zespoleń proksymalnych, gdyż nie wiadomo jak zachowa się to zespolenie w odległej obserwacji, ale w sytuacjach trudnych może to stanowić jedyne dostępne rozwiązanie, a być może, jeżeli wyniki bardziej odległe będą dobre, nową metodę wykonywania małoinwazyjnych zespoleń.

Wykonano łącznie 72 zespolenia bez zakleszczania aorty u 53 pacjentów. We wczesnym okresie pooperacyjnym nie stwierdzano powikłań neurologicznych, zawałów mięśnia sercowego czy krwawienia wymagającego retorakotomii. Można więc uznać, że przedstawione powyżej metody zespoleń proksymalnych spełniają kryteria małoinwazyjnej operacji kardiochirurgicznej.

Wszystkie prezentowane w pracy sposoby wykonywania zespoleń pomostów żylnych z aortą zarówno Symmetry, Heartstring, Enclose II, jak i własna, nie wymagające dodatkowych urządzeń, są możliwe tylko w przypadku znalezienia fragmentu aorty ze względnie zdrową ścianą. Przed wykonaniem zespolenia którąkolwiek z wyżej wymienionych metod należy bardzo starannie palpacyjnie ocenić miejsce zespolenia, aby nie trafić na zmianę miażdżycową lub jej pobliże. Przydatne do tego może być epikardialne badanie echograficzne (15, 16).

Nasza metoda w chwili obecnej jest do polecenia jako „koło ratunkowe” w sytuacjach bez wyjścia.

therefore assume that the methods of proximal anastomoses presented above, fulfill the criteria of minimally invasive surgery.

All presented methods of venous-aortic graft anastomoses are only possible in case of finding a small considerably healthy part of the aortic wall (epicardial echocardiography may be useful) (15, 16).

Our method seems to be the „lifebelt” in case of difficult situations.

CONCLUSIONS 1. On the basis of 53 operations we assumed that the use of appropriate equipment or our own method it was possible to perform proximal anastomoses without aortic clamping.

2. These procedures are technically simple and do not lead towards excessive blood loss.

3. The early results are good, free of neurological complications, myocardial infarction or bleeding.

4. The above-mentioned methods fulfilled the criteria of minimally invasive operations.

WNIOSKI 1. Na podstawie operacji wykonanych u 53 pacjentów stwierdzamy, że jest możliwe wykonanie zespoleń żylnych z aortą bez konieczności jej zakleszczania stosując przeznaczone do tego urządzenia lub za pomocą opracowanej przez nas metody.

2. Zabieg jest technicznie prosty i nie powoduje nadmiernej utraty krwi.

3. Wczesne wyniki są dobre: brak powikłań neurologicznych, zawałów i krwawienia.

4. Operacje z zastosowaniem wyżej wymienionych metod spełniają kryteria operacji małoinwazyjnych.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Borger MA, Ivanov J, Weisel RD et al.: Stroke during coronary by-pass surgery: principal role of cerebral macroemboli. Euro J Cardio-thorac Surg 2001; 19: 627-32.

2. John R, Choudhri AF, Weinberg AD et al.: Multicenter Review of Preoperative Risk Factors for Stroke After Coronary Artery By-pass Grafting. Ann Thorac Surg 2000; 69: 30-6 3. Barbut D, Lo YW, Gold JP et al.: Impact of embolisation during coronary artery by-pass grafting on

outcome and length of stay. Ann Thorac Surg 1997; 63: 998-1002.

4. Bertolini P, Santini F, Montalbano G et al.: Single aortic cross-clamp technique in coronary surgery :a prospective randomized study. Eur J Cardio-thorac Surg 1997; 12: 413-18.

5. Tatoulis J, Buxton BF, Fuller JA et al.: Total arterial coronary revascularization: technique and results in 3220 patients. Ann Thorac Surg 1999; 68: 2093-99.

Pomostowanie tętnic wieńcowych z wykonaniem zespoleń proksymalnych bez zakleszczania aorty

6. Carrel T, Engelberger L, Keller D et al.: Clinical and angiographic results after mechanical connection for distal anastomosis in coronary surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 127: 1632-40.

7. Cavendish JJ, Penny WF, Madani MM et al.: Severe Ostial Saphenous Vein Graft Disease Leading to Acute Coronary Syndromes Followin Proximal Aorto-Saphenous Anastomoses With the Symmetry By-pass Conector Device. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 133-39.

8. Traverse JH, Mooney MR, Pedersen WR et al.: Clinical,Angiographic, and Interventional FollowUp of Patients With Aortic –Saphenous Vein Grapt Connectors. Circulation 2003; 108: 452-56.

9. Reutherbuch OT, Kaddner A, Lachat ML et al.: Graft Occlusion After Deployment of the Symmetry By-pass System. Ann Thorac Surg 2003; 75: 1626-29.

10. Carrel TP, Eckstein FS, Engelberger L: Pitfals and Key Lessons With the Symmetry Proximal Anastomotic Device in Coronary Artery By-pass Surgery. Ann Thorac Surg 2003; 75: 1434-36.

11. Donsky AS, Schussler JM, Donsky MS et al.: Thrombotic occlusion of the aortic ostia of saphenous venous grafts early after coronary artery by-

859

pass grafting by using the Symmetry aortic connector system. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 397-99.

12. Vicol C, Oberhoffer M, Nollert G et al.: First Clinical Expirience With the HEARTSTRING, a Device for Proximal Anastomoses in Coronary Surgery.

Ann Thorac Surg 2005; 79: 1732-37.

13. Medalion B, Meierson D, Hauptman E: Initial experience with the Heartstring proximal anastomotic system. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 128: 273-77.

14. Akpinar B, Guden M, Sagbas E: Clinical experience with the Novare Enclose II manual proximal anastomotic device during off-pump coronary artery surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2005; 27: 107073.

15. Murkin JM, Menkis AH, Downey DB et al.: Epiaortic scanning significantly decreases cerebral embolic load associated with instrumentation for cardiopulmonary by-pass. Ann Thorac Surg 2000; 70: 1796.

16. Wareing TH, Davila-Roman VG, Barzilai B et al.: Management of the severely atherosclerotic ascending aorta during cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 103: 453-62.

Pracę nadesłano: 8.12.2005 r.

Adres autora: 04-628 Warszawa, ul. Alpejska 42

KOMENTARZ / COMMENTARY Możliwość wykonywania operacji pomostowania naczyń wieńcowych techniką OPCAB (Off Pump Coronary Artery By-pass) stała się w ciągu ostatniej dekady przedmiotem szczególnego zainteresowania kardiochirurgów na świecie.

Niewątpliwie ogromny wpływ na rozwój tej metody miały nowe technologie wprowadzane na rynek medyczny (stabilizatory, okludery, szanty i konektory).

Autorzy pracy dokonali wstępnej oceny czterech rodzajów konektorów, urządzeń pozwalających na mechaniczne zespolenie pomostów żylnych na aorcie wstępującej.

Najwięcej zespoleń (u 42 chorych) wykonali za pomocą SJM (Symmetry Aortic By-pass Connector). System ten w wielu ośrodkach na świecie jest stosowany rutynowo, a według danych Carella w 2002 roku zostało wykonanych ponad 30 tys. zespoleń pomostowania. Główną zaletą zastosowania takich urządzeń jest uniknięcie zaklemowania aorty oraz skrócenie czasu wykonywanego zespolenia. Oba te czynniki niewątpliwie mogą wpływać na zmniejszenie

The possibility to perform coronary artery bypass grafting by means of the OPCAB (OffPump Coronary Artery By-pass) technique has become of interest during the past decade.

Without doubt the development of the abovementioned method was influenced by novel technologies (stabilizers, occluders, shunts, connectors).

The Authors of the study evaluated four different connecters enabling mechanical anastomoses of venous grafts with the ascending aorta.

Most anastomoses (42 patients) were erformed by means of the SJM system (Symmetry Aortic By-pass Connector). The above-mentioned is routinely used in many centers in the world. According to data elaborated by Carell in 2002, 30 000 such procedures have been performed.

The main advantage of the above-mentioned consists in the absence of aortic clamping and shorter duration of the procedure. Both factors reduce the invasiveness of the surgical intervention.

Another advantage underlined by the Authors is the reduction of neurological complica-

860

Z. Juraszyński i wsp.

inwazyjności postępowania chirurgicznego, co podkreślają także Autorzy pracy.

Kolejną zaletą podkreślaną także przez Autorów jest zmniejszenie powikłań neurologicznych związanych z tzw. zatorowością wewnątrztętniczą, która może się rozwinąć z uruchomienia blaszek miażdżycowych w wyniku zakładania i zwalniania klemu na ścianie aorty. Oczywiście, można zadać sobie pytanie czy rzeczywiście stosowanie takich urządzeń, jakimi są konektory, jest w stanie uchronić chorego przed powikłaniami mózgowymi, zwłaszcza chorych, u których występują zwapnienia w aorcie wstępującej.

Wydaje się jednak, że aby metoda była bezpieczna dla danego pacjenta, w przypadku kalcyfikacji aorty wstępującej, nieodzowna jest szczegółowa lokalizacja zmian oraz grubość ściany aorty. Wybór miejsca dla użycia konektora metodą palpacji może okazać się zdradliwy.

Podobnie jest z precyzyjnym zakotwiczeniem haczyków metalowych obejmujących pełny przekrój ściany aorty. W przypadku zakotwiczenia śródściennego może dojść do osłabienia ściany aorty i być przyczyną następowych rozwarstwień aorty w miejscu zespolenia, zwłaszcza u chorych z nadciśnieniem tętniczym.

Niekiedy dokładna ocena morfologiczna ściany aorty, rozległość zwapnień, niekorzystna ich topografia może wpłynąć na zamianę taktyki postępowania w polu operacyjnym.

Autorzy nie wspominają wykonując zespolenia na materiale klinicznym chorych „zaawansowanymi zmianami miażdżycowymi” na aorcie wstępującej u jakiej liczby chorych odstąpiono od zespoleń na aorcie, a zastosowano jedynie tętnice piersiowe wewnętrzne.

Kolejnym zagadnieniem związanym ze stosowaniem konektorów jest sprawa restenozy zespolenia w odległych badaniach angiograficznych oraz właściwej antykoagulacji. Czy powinna być podobna jak u chorych po stentowaniu?

Czy wystarczy postępowanie antyagregacyjne?

tions, connected with intra-arterial embolism, attributed to the fact of aortic clamping. Is it really true that techniques using connectors might prevent the occurrence of cerebral complications, especially in patients with highly calcified aortas? In order the method be safe in case of ascending aorta calcifications, lesion localization and aortic wall thickness seem essential.

The introduction of metallic hooks encompassing the whole aortic diameter might also pose a problem. In case of intramural anchorage one may observe aortic delamination at the site of the anastomosis, especially in hypertensive patients.

Proper morphological evaluation of the aortic wall, extent of calcifications and their unfavorable topography might influence management.

The Authors did not mention the number of patients with „advanced atheromatous lesions” in whom they abandoned aortic anastomoses for internal thoracic arteries.

Another problem connected with the use of connectors is anastomotic restenosis observed during distant angiographic examinations and proper antithrombotic treatment. Should antithrombotic treatment be similar to that used after stenting?

In conclusion, the above-mentioned devices facilitate the surgeons procedure, although being commercially manufactured, influencing the cost-effectiveness of the surgical management of coronary artery disease.

Podsumowując należy stwierdzić że, są to urządzenia ułatwiające pracę chirurgowi, ale są też produktem komercyjnym mającym określoną cenę, która zawsze będzie się wpisywała w koszty wykonywanej procedury – jaką jest chirurgiczne leczenie choroby wieńcowej.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Setina M, Krchnakowa A, Mokracek A et al.: The second-generation aortic connector: six month’s angiographic follow-up. Ann Thorac Surg 2005; 80: 695-99.

2. Mack MJ, Emery RW, Ley LR et al.: Initial expirience with proximal anastomoses performed with a mechanical connector. Ann Thorac Surg 2003; 75: 1866-71.

3. Carrell TP, Eckstei FS, Englbereger L et al.: Pitfalls and key lessons with the symmetry proximal anastomotic device in coronary artery bypass surgery. Ann Thorac Surg 2003; 75: 1434-36.

Prof. dr hab. Stanisław Woś Kierownik II Kliniki Kardiochirurgicznej Śl. AM w Katowicach

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2006, 78, 8, 861–872

OCENA WCZESNYCH I ŚREDNIO ODLEGŁYCH WYNIKÓW CHIRURGICZNEGO LECZENIA PACJENTÓW Z UTRWALONYM MIGOTANIEM PRZEDSIONKÓW SERCA ZA POMOCĄ ABLACJI PRĄDEM O CZĘSTOTLIWOŚCI RADIOWEJ SURGICAL RADIOFREQUENCY ABLATION IN PATIENTS WITH PERMANENT ATRIAL FIBRILLATION: SHORT- AND MID-TERM RESULTS

MICHAŁ GUZY1, MICHAŁ KREJCA1, ANDRZEJ DURAŁEK1, JANUSZ SKARYSZ1, LESZEK GOLISZEK4, ANNA GUZY3, JOLANTA KRAUZE2, EWA KONARSKA2, MICHAŁ GUC1, KRZYSZTOF BIAŁEK1, MACIEJ BOLKOWSKI1, ANDRZEJ BOCHENEK1 Z I Kliniki Kardiochirurgii Śl. AM w Katowicach1 (1 Department of Cardiac Surgery Silesian Medical University in Katowice) Kierownik: prof. dr hab. A.Bochenek Z I Kliniki Kardiologii Śl. AM w Katowicach2 (1st Department of Cardiology, Silesian Medical University in Katowice) Kierownik: prof. dr hab. M. Trusz-Gluza Z Oddziału Anestezjologii i Intensywnej Terapii Szpitala Powiatowego w Pszczynie3 (Department of Anesthesia and Intensive Care District Hospital in Pszczyna Ordynator: lek. med. T. Golus-Złoty Z Koła STN przy I Klinice Kardiochirurgii Śl. AM w Katowicach4 (Students’ Scientific Society at the 1st Department of Cardiac Surgery in Katowice) Opiekun Koła: dr hab. M. Krejca st

Migotanie przedsionków jest najczęściej występującą arytmią przedsionkową, szczególnie u pacjentów z zaawansowaną niedomykalnością zastawki dwudzielnej. W przypadku oporności na leczenie farmakologiczne metodą przywracania rytmu zatokowego jest przezskórna ablacja ognisk arytmogennych. Natomiast chirurgiczna ablacja wydaje się najkorzystniejsza jako procedura towarzysząca innym zabiegom kardiochirurgicznym.

Celem pracy była ocena skuteczności chirurgicznego leczenia utrwalonego migotania przedsionków za pomocą ablacji prądem o częstotliwości radiowej.

Materiał i metodyka. Badaniem objęto 22 pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków i z istotną wadą mitralną, wymagającą interwencji chirurgicznej. Podczas wymiany/plastyki zastawki mitralnej wykonywano ablację prądem o częstotliwości radiowej w obrębie lewego przedsionka. Za pomocą monopolarnej elektrody z irygacją wykonywano izolację lewych oraz prawych żył płucnych, następnie prowadzono linię łączącą pomiędzy nimi, kolejną pomiędzy żyłami płucnymi lewymi a pierścieniem mitralnym oraz dodatkową linię do zaszytego wcześniej uszka lewego przedsionka. Oceny wyników leczenia dokonywano podczas wizyt kontrolnych za pomocą badań EKG oraz UKG. Wyniki. W okresie wewnątrzszpitalnym uzyskano rytm zatokowy u 14 (63,6%) pacjentów. Czasowa stymulacja serca za pomocą elektrod nasierdziowych była konieczna u połowy pacjentów ze względu na przejściowe zaburzenia rytmu serca po wykonanym zabiegu. U żadnego pacjenta nie było jednak wskazań do stałego wszczepienia układu stymulującego. W półrocznej obserwacji stwierdzono powrót rytmu zatokowego u kolejnych dwóch pacjentów – łącznie 16 (72,7%) osób. Ponadto zaobserwowano znamienny statystycznie wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory oraz zmniejszanie wymiarów lewego przedsionka.

Wnioski. Chirurgiczna ablacja prądem o częstotliwości radiowej jest skuteczną i bezpieczną metodą przywracania rytmu zatokowego. Jako procedura towarzysząca chirurgicznym zabiegom naprawczym

862

M. Guzy i wsp.

w obrębie zastawki mitralnej może być stosowana jako metoda z wyboru u pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków.

Słowa kluczowe: migotanie przedsionków, wada mitralna, ablacja Atrial fibrillation is the most common atrial arrhythmia, especially in patients with severe mitral insufficiency. In case of resistance to pharmacological treatment percutaneous ablation of arrhythmic foci is the method of choice, considering sinus rhythm restoration. Surgical ablation seems most advantageous, as the procedure supplementing other cardiac procedures.

Aim of the study was to evaluate the effectiveness of surgical radiofrequency ablation in patients with permanent atrial fibrillation.

Material and methods. The study group comprised 22 patients with permanent atrial fibrillation and significant mitral failure requiring surgical intervention. During replacement or repair of mitral valves, patients underwent radiofrequency ablation of the left atrium. The left and right pulmonary veins were isolated by means of a monopolar electrode with irrigation, followed by the formation of a line between the above-mentioned, and one between the left pulmonary veins and mitral ring. An additional line was made to the previously sutured auricular appendage of the left atrium. Treatment results were evaluated during follow-up visits when ECG and echocardiography were performed.

Results. During hospitalization sinus rhythm was restored in 14 (63.6%) patients. Temporary cardiac stimulation with epicardial electrodes was necessary in half of the patients, due to transient cardiac arrhythmias. None of our patients required permanent pacemaker implantation. Considering a 6-month observation period sinus rhythm was restored in two other patients – 16 (72.7%) patients in total. Moreover, we noted a statistically significant increase in the left ventricular ejection fraction and decreased left atrial diameter.

Conclusions. Surgical radiofrequency ablation is an effective and safe method of sinus rhythm restoration. As a procedure supplementing cardiac surgery of the mitral valve it could become a preferential method in patients with permanent atrial fibrillation.

Key words: atrial fibrillation, mitral valve disease, ablation

Migotanie przedsionków stanowi najczęstszą tachyarytmię przedsionkową i trzecią w kolejności arytmię serca (1). Częstość jej występowania w populacji jest skorelowana z wiekiem. Według najbardziej reprezentatywnego badania Framingham (badanych poddano w nim 30-letniej obserwacji) w przedziale wieku 55-64 lata migotanie przedsionków dotyczy 34% populacji, natomiast w przedziale 62-90 lat już 5-9% z przewagą u mężczyzn (2). Towarzyszy chorobie niedokrwiennej serca, nadciśnieniu tętniczemu, nabytym wadom zastawkowym. Migotanie przedsionków przy zaawansowanej niedomykalności zastawki dwudzielnej występuje u ok. 75% chorych (3). Sama już jego obecność, niezależnie od współistniejącej choroby serca i innych obciążeń, powoduje wzrost śmiertelności (4, 5). Migotanie przedsionków, oprócz spadku komfortu życia związanego z pogorszeniem samopoczucia – upośledzenie frakcji wyrzutowej serca o ok. 20% oraz przykre uczucie „kołatania” serca – stwarza poważne zagrożenie związane z możliwością występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Szacuje się, że wystąpienie ok. 15% wszystkich udarów mózgu jest związane z migotaniem

Atrial fibrillation (AF) is the most common atrial tachyarrhythmia and the third cardiac arrhythmia (1). The frequency of AF in the human population correlates with age. According to the most representative Framingham study (patients subjected to 30-years of observation), considering patients’ aged between 55 and 64 years, AF was observed in 3-4% of the population, while in subjects aged between 62 and 90 years: 5-9%, mainly males (2). AF accompanies coronary heart disease, arterial hypertension, aquired valvular diseases. It accompanies advanced mitral insufficiency in 75% of cases (3). The presence of AF alone apart from cardiac and non-cardiac concomitant diseases is connected with increased mortality (4, 5). Apart from decreasing the comfort of life (decreasing the ejection fraction by nearly 20% and unpleasant feeling of heart palpitations), atrial fibrillation is connected with increased incidence of thromboembolic complications. It is estimated that about 15% of ischaemic strokes are connected with AF (6).

In AF patient’s concomitant heart insufficiency becomes more significant, increasing the mortality risk (7). Due to the prolonged mean

Chirurgiczne leczenie utrwalonego migotania przedsionków za pomocą ablacji

przedsionków (6). Przy jednoczesnej niewydolności serca następuje jej progresja, co zwiększa ryzyko zgonu (7). Wydłużanie się średniej długości życia sprawia, że problem ten dotyczy coraz większego odsetka pacjentów.

Do zabiegów kardiochirurgicznych kwalifikowani są coraz starsi pacjenci. W I Klinice Kardiochirurgii w Katowicach w 2004 r. hospitalizowano 1669 chorych, w tym 393 pacjentów powyżej 70 r.ż. – stanowili oni 23,5% wszystkich leczonych.

Początki chirurgicznego leczenia migotania przedsionków sięgają 1980 roku. Najbardziej skuteczną chirurgiczną metodą przywracania rytmu zatokowego jest wprowadzona przez Coxa operacja „labiryntowania”, obecnie zmodyfikowana – Maze procedure III – w której osiągana jest ponad 90% skuteczność. Jednak ze względu na stopień komplikacji samych cięć i techniki chirurgicznej, pomimo swojej skuteczności, metoda ta nie jest szeroko stosowana. W Polsce pierwszą operację „labiryntowania” przeprowadził w 1993 r. prof. Kazimierz B. Suwalski (8).

Alternatywą do niej jest ablacja prądem o częstotliwości radiowej – radiofrequency (RF) – w której za pomocą elektrody wytwarzana jest transmuralna blizna naśladująca linie cięć Coxa (9). Uniemożliwia to powstawanie pętli reentry w lewym przedsionku serca wokół żył płucnych (głównej lokalizacji ognisk arytmogennych) (10-12). W I Klinice Kardiochirurgii w Katowicach metoda ta stosowana jest od końca 2003 r. Zebrane w tym czasie doświadczenie oraz obserwacja pacjentów pozwalają na prezentację danych dotyczących wczesnych i średnio odległych wyników leczenia.

Celem pracy była ocena skuteczności i częstości powikłań chirurgicznego leczenia utrwalonego migotania przedsionków za pomocą ablacji prądem o częstotliwości radiowej.

MATERIAŁ I METODYKA Charakterystyka pacjentów Do badania włączono 22 pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków (wg podziału Musiała i wsp. z 1998 r.) (13), trwającym powyżej 6 mies. i z istotną wadą mitralną, wymagającą interwencji chirurgicznej. Podstawową procedurą u wszystkich chorych była wymiana (MVR) lub plastyka (MVP) zastawki mitralnej. Dodatkowo wykonano ablację prą-

863

life-span this problem concerns larger and larger number of patients.

Elderly subjects are subjected to cardiac surgery. At the 1st Department of Cardiac Surgery in Katowice there were 1669 patients hospitalized in 2004. 393 exceeded the age of 70 years, amounting to 23.5% of all patients.

Surgical treatment of atrial fibrillation dates back to 1980. The most effective surgical method of sinus rhythm restoration is the Maze operation introduced by Cox and modified to the Maze III procedure, with effectiveness amounting to 90%. However, due to the number of complications and difficulties with the operative technique the method is not widely applied in practice, despite its effectiveness. In Poland, the first Maze procedure was performed by prof. Kazimierz B. Suwalski (1993) (8).

Radiofrequency ablation (RF) is an alternative to the above-mentioned. Using an electrode transmural scars are performed, imitating Cox’s lines (9). They unable the reentry loop to form around the pulmonary veins in the left atrium (main localization of arrhythmic foci) (10, 11, 12). In the 1st Department of Cardiac Surgery in Katowice this method has been used since the end of 2003. Experience gathered during this time and patient observation enabled to present data concerning short- and mid-term results.

The aim of the study was to evaluate the effectiveness and frequence of surgical complications following radiofrequency ablation in the treatment of permanent atrial fibrillation.

MATERIAL AND METHODS Patient characteristics The study group comprised 22 patients with permanent atrial fibrillation (according to Musiał and associates classification – 1998) (13), lasting more than six months and with significant mitral valve disease requiring surgical intervention. The basic procedure patients were subjected to was mitral valve replacement (MVR) or plasty (MVP). As an additional procedure radiofrequency ablation of the left atrium was performed. Moreover, some patients underwent additional surgical intervention: tricuspid valve plasty (TVP), aortic valve replacement (AVR), atrial septal defect correction (ASD). Table 1 presents the group characteristics.

864

M. Guzy i wsp.

dem o częstotliwości radiowej w obrębie lewego przedsionka. Ponadto u niektórych pacjentów wykonano dodatkowe procedury kardiochirurgiczne: plastyka zastawki trójdzielnej (TVP), wymiana zastawki aortalnej (AVR), korekcja ubytku przegrody międzyprzedsionkowej (ASD). Charakterystykę grupy przedstawia tab. 1.

– – – – –

Excluding criteria were as follows: endocarditis during the last 30 days, calcifications or significant enlargement of the left atrium (>70 mm), massive calcifications of the mitral valve ring, left ventricular ejection fraction <25 %, creatinine concentration >1.6 mg/dl,

Tabela 1. Charakterystyka badanej grupy Table 1. Study group characteristics

Cecha / Feature Liczba pacjentów (n/K:M) / number of patients (n/F:M) redni wiek (lata) / average age (years) BMI (kg/m2) EF (%) LA (mm) LAA (cm2) Leki w okresie przedoperacyjnym / leki przeciwkrzepliwe / anticoagulants preoperative treatment β-adrenolityki / β-blockers digoksyna / digoxin amiodaron / amiodaron statyny / statins diuretyki / diuretics ACE inhibitory / ACE inhibitors

Warto æ / Value 22 / 20:2 58,1 ± 6,5 27,8 ± 3,6 56,2 ± 5,4 52,1 ± 7,7 36,2 ± 7,9 21 (95,4%) 21 (95,4%) 10 (45,4%) 2 (9,1%) 6 (27,3%) 17 (77,3%) 14 (63,6%)

LA – wymiar lewego przedsionka / left atrium diameter, LAA – powierzchnia lewego przedsionka / left atrium area

Do kryteriów wyłączenia należały: – zapalenie wsierdzia w ciągu ostatnich 30 dni, – zwapnienie lub znaczne powiększenie lewego przedsionka (>70 mm), – masywne zwapnienie pierścienia zastawki mitralnej, – frakcja wyrzutowa lewej komory < 25%, – stężenie kreatyniny w surowicy >1,6 mg/dl, – wiek powyżej 75 lat, – nałogi (alkoholizm, narkomania), – podwyższone ryzyko operacyjne (>6 pkt. wg Euroscore).

Badanie uzyskało aprobatę Komisji Bioetycznej Śl. AM w Katowicach. Ponadto, wszyscy pacjenci wyrazili świadomą zgodę na zaproponowane leczenie.

Procedura operacyjna Ablację prądem o częstotliwości radiowej wykonywano podczas zabiegu wymiany/plastyki zastawki mitralnej. Zabiegi wykonywano w krążeniu pozaustrojowym, do zatrzymania serca użyto zimnej, krwistej kardioplegii. Po otwarciu lewego przedsionka wykonywano izolację lewych oraz prawych żył płucnych, następnie prowadzono linię łączącą pomiędzy nimi,

– age> 75 years, – alcohol or drug addictions, – elevated surgical risk (> 6 Euroscore points) The investigation was approved by the Ethical Committee of the Silesian University of Medicine in Katowice. All patients confirmed informed consent to participate in the study.

Operative procedure RF ablation was performed during mitral valve replacement/plasty procedures. The operation was performed on an arrested heart, by the use of cold, bloody cardioplegia. The left atrium was opened and isolation of left and right pulmonary veins was performed, the line between them was formed, the next one between the left pulmonary vein and mitral ring and the last one was directed to the previously sutured auricular appendage of the left atrium.

We used a monopolar electrode with irrigation and a radiofrequency current generator Cardioblate system, Medtronic. The application current power amounted to 20 W. By moving the applicator over the surface of the endocardium we performed scars in the left atrium, which were to become a barrier for pathologi-

865

Chirurgiczne leczenie utrwalonego migotania przedsionków za pomocą ablacji

kolejną pomiędzy żyłami płucnymi lewymi a pierścieniem mitralnym oraz dodatkową linię do zaszytego wcześniej uszka lewego przedsionka.

Użyto monopolarnej elektrody z irygacją oraz generatora prądu o częstotliwości radiowej systemu Cardioblate firmy Medtronic. Moc aplikacji wynosiła 20 W. Przesuwając aplikator po powierzchni wsierdzia, wykonywano blizny w obrębie lewego przedsionka, mające stanowić zaporę dla patologicznie rozchodzących się pobudzeń. Dane operacyjne przedstawia tab. 2.

cal impulse spreading. Table 2 presents the operative data.

Postoperative pharmacotherapy Treatment during the postoperative period is presented in tab. 3. Standard treatment during ICU hospitalization is not included.

Evaluation of the effectiveness of treatment Short- and mid-term results were evaluated during follow-up visits when standard 12-lead ECG and echocardiography were performed.

Echocardiography included left atrium diame-

Tabela 2. Dane operacyjne Table 2. Operative data

Dodatkowe procedury / additional procedures (n/%)

MVR/MVP TVP AVR ASD

Czas zakleszczenia aorty / cross clamping time (min) Czas kr¹¿enia pozaustrojowego / on-pump time (min) Czas ablacji / ablation time (min) Stymulacja pooperacyjna / postoperative stimulation (n/%) Kontrapulsacja wewn¹trzaortalna IABP / intra-aortic balloon pump IABP (n/%) Drena¿ pooperacyjny / postoperative drainage (ml)

Farmakoterapia pooperacyjna W tab. 3 przedstawiono leczenie w okresie pooperacyjnym. Farmakoterapia pooperacyjna nie obejmuje leków podawanych standardowo w trakcie pobytu na OIT. Ocena skuteczności leczenia

Warto æ / Value 20/2 (90,9/9,1%) 5 (22,7%) 1 (4,5%) 2 (9,1%) 84,6 ± 20 116,3 ± 31,2 9,1 ± 1,5 12 (54,5%) 5 (22,7%) 574 ± 192

Tabela 3. Farmakoterapia w okresie pooperacyjnym (przy przekazaniu z OIT) Table 3. Pharmacotherapy during the postoperative period

Leki / Drugs Acenokumarol / acenocumarol Sotalol / sotalol Digoksynan / digoxin Amiodaron / amiodaron β-adrenolityki / β-blockers ACE inhibitory / ACE inhibitors Diuretyki / diuretics Statyny / statins

n/% 22 (100%) 13 (59%) 3 (13,6%) 3 (13,6%) 5 (22,7%) 8 (36,4%) 14 (63,6%) 9 (40,9%)

Oceny krótko- i średnioterminowych rezultatów leczenia dokonano podczas wizyt kontrolnych, wykonując standardowe 12-odprowadzeniowe badanie EKG oraz UKG ze szczególnym uwzględnieniem wymiarów lewego przedsionka oraz frakcji wyrzutowej. Ten sam schemat badania obowiązywał zarówno w okresie przed-, jak i pooperacyjnym (obserwacja po upływie 1 i 6 mies.). Ocena obejmowała ponadto obecność ewentualnych powikłań pooperacyjnych i śmiertelność.

ter and left ventricular ejection fraction. The same protocol was applied to the pre- and postoperative period (one and six-month observation). The evaluation also considered possible postoperative complications and mortality.

WYNIKI

RESULTS

W okresie wewnątrzszpitalnym odnotowano powrót rytmu zatokowego u 14 (63,6%) pacjentów. W kolejnych badaniach kontrolnych

During hospitalization sinus rhythm restoration was observed in 14 (63.3%) patients.

During follow-up visits the number of patients

866

M. Guzy i wsp.

liczba pacjentów z rytmem zatokowym wzrosła do 15 (68,2%) w pierwszym miesiącu obserwacji, a w szóstym miesiącu wynosiła już 16 (72,7%) osób. Przejściowe zaburzenia rytmu serca po wykonanym zabiegu stwierdzono u 19 (86,4%) osób, czasowa stymulacja serca za pomocą standardowo zakładanych elektrod nasierdziowych była konieczna u 12 (54,5%). U żadnego pacjenta nie było jednak wskazań do stałego wszczepienia układu stymulującego.

Wśród opisywanych pacjentów nie wystąpiły inne powikłania pooperacyjne. W półrocznej obserwacji nie odnotowano zgonu, konieczności ponownej hospitalizacji ani wskazań do wszczepienia stymulatora serca.

Kontrolne badania UKG wykazały istotny wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory po 6 mies. od wykonanego zabiegu. Ponadto stwierdzono zmniejszanie się wymiarów lewego przedsionka w okresie objętym obserwacją (tab. 4).

OMÓWIENIE Od roku 1980, kiedy zapoczątkowano leczenie chirurgiczne migotania przedsionków, zostało rozwiniętych wiele technik operacyjnych umożliwiających różne modele leczenia. Od klasycznych cięć chirurgicznych poprzez wykorzystanie prądu o częstotliwości radiowej, mikrofal, krioablacji, aż po wykorzystanie technik z użyciem lasera (14).

Podkreślić należy wysoką skuteczność metod chirugicznych leczenia migotania przedsionków – powrót rytmu zatokowego uzyskuje się u 65% do ponad 90% pacjentów (15-18). Niektóre ośrodki podają skuteczność nawet do 98%, co stawia metody chirurgiczne na pierwszym miejscu (19). Procentowy udział leczenia chirurgicznego nie jest jednak zbyt duży ze względu na to, że jest to i będzie procedura towarzysząca innym zabiegom kardiochirurgicznym.

Jedne z najlepszych wyników ze względu na długość obserwacji i znaczną liczebność grupy (178 pacjentów) przedstawił Cox, który stosując metodę „cut and sew” uzyskał powrót rytmu zatokowego u 93% pacjentów w ośmioletniej obserwacji (15). Powyższa technika, choć uznana za modelową w przypadku leczenia migotania przedsionków, wpływa jednak znacząco na czas trwania zabiegu i jest obarczona ryzykiem powikłań krwotocznych.

Użycie metody „radiofrequency” wymaga przedłużenia czasu operacji o około 15-20 min,

with sinus rhythm increased to 15 (68.2%) during the first month and 16 (72.7%) after six months. Transient arrhythmias after the performed procedure were observed in 19 (86.4%) patients, temporary cardiac stimulation with standard epicardial electrodes was necessary in 12 (54.5%). None of our patients required permanent pacemaker implantation. There were no other operative complications. During the six months observation period there was no death, re-hospitalization or permanent pacemaker implantation required.

Control echocardiography showed significant increase of LV ejection fraction after 6 months from the procedure. Moreover, decreased left atrium diameter was noticed during the follow-up period (tab. 4).

DISCUSSION Since 1980, when surgical treatment of atrial fibrillation began, many surgical techniques offering different treatment models have been developed, including classical surgical incisions by means of radiofrequency current, microwaves, crioablation to laser techniques (14).

We should emphasize the high effectiveness of surgical methods of AF treatment – sinus rhythm restoration is obtained in 65 to over 90% of patients (15-18). Some centers report effectiveness amounting to 98%, which determines surgical methods as most effective (19).

The proportional participation of surgical treatment is not so high, because it is and will be the procedure concommitant too other cardiosurgical interventions.

Tabela 4. Wskaźniki echokardiograficzne w badanej grupie Table 4. Echocardiographic parameters in the study group

EF (%) LA (mm) LAA (cm2) 1-

Przed zabiegiem / Before the procedure 56,2 ± 5,4 52,1 ± 7,7 36,2 ± 7,9

1 mies. po operacji / 1 month after operation 56 ± 7,7 46,1 ± 6,3 1 23,6 ± 6,1 1

6 mies. po operacji / 6 months after operation 61,2 ± 6,6 2, 3 42,9 ± 7,8 2, 3 19,8 ± 3,9 2, 3

p < 0,05 vs przed zabiegiem / before procedure p < 0,05 vs przed zabiegiem / before procedure 3p < 0,05 vs 1 mies. po operacji / 1 month after operation 2-

Chirurgiczne leczenie utrwalonego migotania przedsionków za pomocą ablacji

podczas gdy metoda Cox/Maze III zajmuje 5060 min (20, 21). U pacjentów wymagających oprócz wymiany zastawki mitralnej wykonania innych procedur kardiochirurgicznych (CABG, AVR, TVP) metoda Maze III może okazać się obarczona zbyt dużym ryzykiem związanym z przedłużonym niedokrwieniem mięśnia sercowego.

Jednym ze sposobów wytwarzania blizny, hamującej przewodzenie bodźców jest opisywana przez nas metoda radiofrequency (RF). Podobnie jak inne, posiada kilka modyfikacji, które mogą mieć wpływ na uzyskiwane wyniki.

Różnice dotyczą dostępu (od strony wsierdzia lub nasierdziowo), wzoru linii ablacyjnych oraz czasu aplikacji. Niektóre ośrodki ograniczają się do izolacji tylko żył płucnych nie stosując dodatkowych linii łączących, uzyskując przy tym porównywalne wyniki w przywracaniu rytmu zatokowego. Zastosowanie elektrod bipolarnych pozwala na przeprowadzenie ablacji epikardialnie bez potrzeby otwierania przedsionka.

W I Klinice Kardiochirurgii w Katowicach stosuje się elektrody monopolarne o mocy 20 W. Zastosowanie irygacji umożliwia wykonanie blizny pełnościennej zanim dojdzie do uszkodzenia termicznego tkanki przedsionka. Średni czas wykonywania ablacji w badanej grupie był krótszy niż podają inni autorzy i wynosił 9,1±1,5 min, pozostając bez istotnego wpływu na skuteczność przeprowadzonego zabiegu.

Należy pamiętać o bardzo zróżnicowanej grupie pacjentów prezentowanych przez poszczególnych autorów, co może utrudniać porównanie wyników pochodzących z różnych ośrodków. Ogromne znaczenie wydaje się mieć wiek pacjenta, czas trwania migotania przedsionków i jego rodzaj (napadowe/utrwalone), wady serca i dodatkowe zabiegi (CABG, MVR, AVR, TVP itp.), wymiary lewego przedsionka, stosowana farmakoterapia.

Güden i wsp. (22) podają 92% skuteczność w utrzymaniu rytmu zatokowego po miesiącu od ablacji dotyczącej obu przedsionków serca, natomiast już tylko 71% u pacjentów poddanych ablacji lewego przedsionka. W obu grupach wykonywano dodatkowe niezbędne zabiegi, głównie dotyczące zastawki mitralnej.

Mohr i wsp. (23), jako jedni z pierwszych opisujących metodę RF, przedstawili wyniki uzyskane dla różnych grup pacjentów. W 6miesięcznej obserwacji odnotowali powrót rytmu zatokowego u 97,4% pacjentów poddanych

867

One of the best results, due to the observation period and number of patients (178 patients) was reported by Cox. He used the „cut and sew” technique and obtained sinus rhythm restoration in 93% of patients during the 8-year period. This method recognized as a model in AF treatment significantly prolongs the operative time and is burdened with the risk of hemorrhagic complications.

The radiofrequency method requires prolongation of the surgical time by about 15-20 minutes, while the Cox Maze III procedure needs 50-60 minutes (20, 21). In patients requiring other cardiosurgical procedures apart frommitral valve replacement (CABG, AVR, TVP) the Maze III procedure may prove too risky, relevant to prolonged myocardial ischemia.

One of the methods creating scars, which delays impulse spreading is the radiofrequency method. As other methods it has some modifications, which may affect results. Differences refer to the approach (endo- or epicardial), pattern of ablation lines or application time.

Some centers delimit the procedure only to pulmonary veins isolation without additional connecting lines and obtain comparable results, considering sinus rhythm restoration. The use of a bipolar electrode enables to perform epicardial ablation without entering the atrium.

In the 1st Department of Cardiac Surgery in Katowice we use a monopolar 20 W electrode.

The use of irrigation enables to create a transmural scar before tissue thermal destruction.

The average duration of the ablation procedure was shorter, in comparison to other authors’ data, amounting to 9.1±1.5 minutes without influence on the effectiveness of the procedure.

We should also remember about various patient groups presented by different authors, which renders the comparison of results from different studies difficult. It seems that age, af duration its type paroxymal/permanent valvular anomalies, additional procedures (CABG, MVR, AVR, TVP), left atrium diameter and pharmacotherapy have great influence on results.

Güden and associates (22) demonstrated 92% effectiveness in maintaining sinus rhythm after one month from ablation, considering both atria, although only 71% in patients undergoing ablation of the left atrium. Both groups underwent necessary additional procedures, mainly referring to the mitral valve.

Mohr and associates (23) as one of the first describing the RF method published results ob-

868

M. Guzy i wsp.

wyłącznie zabiegowi ablacji. Zastosowano u nich małoinwazyjną technikę dojścia przez prawą boczną minitorakotomię. W grupie pacjentów poddanych ablacji z jednoczesnym zabiegiem naprawczym zastawki mitralnej uzyskali pozytywny wynik u 77,8% chorych. W przypadku osób poddanych ablacji łącznie z innymi procedurami kardiochirurgicznymi skuteczność wynosiła już tylko 66,7%.

Prezentowana przez nas grupa badanych jest zbyt mała, by dokonać podobnego podziału. Należy jednak zaznaczyć, że u wszystkich operowanych pacjentów wykonano wymianę/ plastykę zastawki mitralnej, a więc uzyskane przez nas wyniki są w dużej mierze porównywalne z doniesieniami powyższych autorów.

Wykonywana przez nas ablacja metodą RF za pomocą elektrody monopolarnej nie jest jednak pozbawiona wad. Istnieją przynajmniej dwa problemy, które należy brać pod uwagę.

Pierwszym, jest brak gwarancji na całkowitą „przezścienność” wytworzonych blizn, drugim, możliwość wytworzenia blizn zbyt głębokich, prowadzących nawet do uszkodzenia przełyku.

Takie powikłania, choć nieobecne w naszym materiale, są opisywane w piśmiennictwie medycznym (24).

Trwająca ciągle debata dotycząca konieczności wytworzenia ciągłej i pełnościennej blizny jak dotąd nie przyniosła ostatecznych rozstrzygnięć. Porównując prace dotyczące klasycznej metody Coxa (w której nie ma wątpliwości co do głębokości blizn) i zabiegów z wykorzystaniem różnego rodzaju energii, stwierdza się lepsze wyniki w przypadku zastosowania skalpela (25). Są to różnice kilkuprocentowe, jednak znamienne statystycznie. Niektóre doniesienia sugerują jednak brak konieczności wytworzenia pełnościennych blizn. Santiago i wsp. (26) wykazali brak związku pomiędzy obrazem histopatologicznym wycinków pobranych w miejscu wytworzenia blizny a utrzymaniem się rytmu zatokowego. W półrocznej obserwacji prawidłowy rytm utrzymywał się u 6 z 10 badanych pacjentów, natomiast bliznę obejmującą pełną grubość ściany przedsionka potwierdzono jedynie u dwóch z nich. U pozostałych obejmowała ona w różnym stopniu mięsień sercowy lub była ograniczona tylko do wsierdzia. Niewielka liczebność badanych każe jednak interpretować te dane z ostrożnością.

Kolejnym aspektem prezentowanej pracy jest poprawa wskaźników hemodynamicznych po wykonanej ablacji. Badania przeprowadzo-

tained from different patient groups. Considering a 6-month observation period they noted sinus rhythm restoration in 97.4% of patients undergoing ablation as the only procedure.

They used minimally invasive techniques with right lateral minithoracotomy. In case of patients undergoing mitral valve replacement at the same time they obtained positive results in 77.8% of patients. When ablation was simultaneously performed with other cardiosurgical procedures the effectiveness amounted to 66.7% Our group of patients was too small to divide it into different groups. However, we should remember that all our patients underwent at least mitral valve replacement or plasty, thus our results are comparable to the data presented by Hohr and Güden.

Ablation performed by means of the RF method with the use of a monopolar electrode is not devoid of defects. There are at least two problems, which should be considered. One of them is the lack of warranty for total transmurality of the scar, and the second is that the scar may be deep enough by cause esophageal perforation. Such complications, not present in our material were reported in literature data (24).

The ongoing debate concerning the necessity of creating a continuous and transmural scar remained undecisive. The comparison of studies concerning the classical Cox method (no doubt in the matter of scar depth) and procedures applying different types of energy, better results were obtained following the use of the scalpel (25). These differences proved statistically significant. However some reports suggested no need to create a transmural scar.

Santiago and associates (26) proved that there was no connection between the histopathological image of segments from area of the scar and sinus rhythm maintenance. During the half- year follow-up period sinus rhythm was noted in 6 of 10 patients, although the scar through the whole thickness of the atrium wall was confirmed in two patients only. Considering the remaining the scar penetrated the myocardium to various depth or was limited to the endocardium. The small number of patients renders difficultties in proper interpretation.

The next aspect of the investigation is the improvement of hemodynamic parameters after the performed ablation. Investigations undertaken on human and animal models proved that the absence of atrial systolic function

Chirurgiczne leczenie utrwalonego migotania przedsionków za pomocą ablacji

ne zarówno na ludziach, jak i na zwierzętach dowodzą, że brak skurczowej funkcji przedsionka, występujący podczas jego migotania, powoduje spadek frakcji wyrzutowej lewej komory nawet o 20% (27, 28). Istotny wpływ na frakcję wyrzutową ma również nieregularny rytm komór, towarzyszący opisywanej arytmii (29).

Oba czynniki mają więc istotne znaczenie w spadku rzutu serca i rozwoju niewydolności krążenia. Efektywny skurcz przedsionków nabiera szczególnego znaczenia dla prawidłowej czynności lewej komory m. in. w przypadku wystąpienia wad zastawkowych serca.

Przywrócenie rytmu zatokowego ma zatem istotne znaczenie dla poprawy funkcji hemodynamicznej lewego przedsionka, a co za tym idzie, również lewej komory serca.

W półrocznej obserwacji pacjentów po przeprowadzonej ablacji zaobserwowaliśmy znamienny statystycznie wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory oraz zmniejszanie wymiarów lewego przedsionka, istotnie powiększonego przed zabiegiem.

Wprawdzie zmniejszenie wymiarów przedsionka uzyskuje się już w momencie jego zamykania po zakończonym zabiegu (wynika to z samej procedury operacyjnej), to jednak dalsze zmniejszenie jego wymiarów w kolejnych miesiącach może wynikać z przywrócenia jego funkcji oraz prawidłowych wartości ciśnień i przepływu krwi.

Powyższe korzystne zmiany są opisywane w piśmiennictwie po skutecznych zabiegach kardiowersji przewlekłego migotania przedsionków. Manning i wsp. donosili o istotnym zmniejszaniu się wymiarów lewego przedsionka po udanej kardiowersji elektrycznej (30).

Istnieją również doniesienia dotyczące wzrostu frakcji wyrzutowej lewej komory po przywróceniu rytmu zatokowego.

Niewątpliwie poprawa opisywanych wskaźników w naszej grupie badanych może być związana z zabiegiem naprawczym zastawki mitralnej. Opierając się na dostępnym piśmiennictwie sądzimy jednak, że przywrócenie rytmu zatokowego odgrywa w tym przypadku również istotną rolę.

Metoda chirurgiczna stanowi uzupełnienie metod leczenia migotania przedsionków. Nie stanowi ona alternatywy do ablacji przezskórnych czy farmakoterapii. W związku z tym, że jest procedurą towarzyszącą zabiegom kardiochirurgicznym można ją zaproponować tylko wyselekcjonowanym pacjentom. Jednak w tej

869

even of which is observed during AF, leads towards a decreased LV ejection fraction even of 20% (27, 28). An irregular ventricular rhythm also influences EF. Both elements are important when decreased cardiac output and progression of circulatory insufficiency are considered. Effective atrial systole comes into special prominence with normal left ventricular function in case of valvular abnormalities.

Sinus rhythm restoration is therefore essential to improve the hemodynamic function of the left atrium and ventricle.

During the six-month observation period after ablation we noticed statistically significant LV ejection fraction increase and decreased left atrium diameter, enlarged before the operation.

However, decreased left atrium diameter is obtained at the moment of atrial closure following ablation (resulting from the operative technique). Further reduction of its diameter during following months could result from the restoration of its function, normal pressure values and blood flow.

The above beneficial changes were described in literature data after effective cardioversion in case of permanent AF. Manning and associaties reported a significant reduction of the left atrium diameter after successful electrical cardioversion. There are also reports concerning the increase of the LV ejection fraction after sinus rhythm restoration.

Undoubtedly, improvement of these parameters could be related to the mitral valve operation. According to literature data sinus rhythm restoration plays an important role.

The surgical method is supplementary to other methods of AF treatment. It is not alternative to percutaneus ablation or pharmacotherapy. It is concomitant with other cardiosurgical procedures and can be offered to selected patients only. In this group of patients considering its effectiveness, surgical ablation should be the method of choice.

CONCLUSIONS 1. Radiofrequency surgical ablation is an effective and safe method of sinus rhythm restoration, in comparison to other treatment method, such as percutaneus ablation, being more advantageous.

2. Considering the method as supplementary to surgical procedures in case of mitral va-

870

M. Guzy i wsp.

grupie, biorąc pod uwagę skuteczność, ablacja chirurgiczna powinna być metodą z wyboru.

lve reparation it may be the method of choice in patients with permanent atrial fibrillation.

WNIOSKI 1. Chirurgiczna ablacja prądem o częstotliwości radiowej jest skuteczną i bezpieczną metodą przywracania rytmu zatokowego.

W porównaniu z innymi metodami leczenia, np. przezskórną ablacją, jest korzystniejsza.

2. Jako procedura towarzysząca chirurgicznym zabiegom naprawczym w obrębie zastawki mitralnej może być stosowana jako metoda z wyboru u pacjentów z utrwalonym migotaniem przedsionków.

PIŚMIENNICTO / REFERENCES 1. Bialy D, Lehman MH, Schumacher DN et al.: Hospitalization for arrhytmias in the United States. Importance of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1992; 19 (suppl A): 41 A. 2. Kannel WB, Abbot RD, Savage DD et al.: Epidemiologic features of atrial fibrillation. The Framingham study. N Engl J Med 1982; 306: 1018-22.

3. Braumwald E: Valvular Heart Disease. W: Braunwald E: Heart Disease. W. B. Saunders Comp Philadelphia, London, Toronto 1980.

4. Benjamin EJ, Wolf PA, Kannel RB et al.: Impact of atrial fibrillation on the risk of death – the Framingham Heart Study. Circulation 1998; 98: 94652.

5. Psaty BM, Manolio TA, Kuller LH et al.: Incidence of and risk factors for atrial fibrillation in elder adults. Circulation 1998; 96: 2455-61.

6. Kannel WB, Wolf PA, Benjamin EJ et al.: Prevalance, incidence, prognosis, and predisposing conditions for atrial fibrillation: population – based estimates. Am J Cardiol 1998; 82: 2N-9N. 7. Dries DL, Exner DV, Gersh BJ et al.: Incteased risk in associated with increased risk for mortality and heart failure progression in patients with asymptomatic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis of the SOLVD trials. Studies of Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 695-703.

8. Suwalski K, Pytkowski M, Majstrak F i wsp.: Chirurgiczne leczenie migotania przedsionków metodą wytworzenia korytarza (Corridoring Procedure). Kardiol Pol 1994; 40: 459-62.

9. Chiappini B, Martin-Suarez S, LoForte A et al.: Cox/Maze III operation versus radifrequency ablation for the surgical treatment of atrial fibrillation: a compartive study: Ann Thorac Surg 2004; 77: 87-92.

10. Haissaguerre M, Jais P, Shah DC et al.: Spontaneous initiation of atrial fibrillation by ectopic beats originating in the pulmonary veins. N Engl J Med 1998; 339: 659-66.

11. Sueda T, Nagata H, Shikata H et al.: Simple left atrial procedure for chronic atrial fibrillation assiociated with mitral valve disease. Ann Thorac Surg 1996; 62: 1796-1800.

12. Melo J, Adragao P, Neves J et al.: Surgery for atrial fibrillation using radiofrequency catheter

ablation: assessment of results at one year. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15: 851-55.

13. Musiał WJ, Banasiak W, Opolski G i wsp.: Migotanie przedsionków – czas na nowy podział. Kardiol Pol 1998; 48: 245-248.

14. Suwalski P, Majstrak F, Suwalski G i wsp.: Chirurgiczne leczenie migotania przedsionków – przez chirurgiczny labirynt do współczesnych technologii. Kardiologia po Dyplomie 2004; 9: 64-68.

15. Cox JL, Schuessler RB, Lappas DG et al.: An 8year clinical experience with surgery for atrial fibrillation. Ann Surg 1996; 224: 267-73.

16. Kobayashi J, Kosakai Y, Nakano K et al.: Improved success rate of the maze procedure in mitral valve disease by new criteria for patients’ selection.

Eur J Cardiothorac Surg 1998; 13: 247-52.

17. Isobe F, Kawashima Y: The outcome and indications of the Cox maze III procedure for chronic atrial fibrillation with mitral valve disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116: 220-27.

18. Arcidi JM, Millar RC: Evolution of the maze III procedure: are modifications necessary. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 47 Suppl. 3: 362-64.

19. Damiano Jr RJ, Gaynor SL, Bailey M et al.: Long term outcome of patients with coronary artery disease and atrial fibrillation undergoing the CoxMaze procedure. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126: 2016-21.

20. Patwardhan AM, Dave HH, Tamhane AA et al.: Intraoperative radiofrequency microbipolar coagulation to replace incisions of maze III procedure for correcting atrial fibrillation in patients with rheumatic valvular disease. Eur J Cardiothorac Surg 1997; 12: 627-33.

21. Handa N, Schaff HV, Morris JJ et al.: Outcome of valve repair and the Cox maze procedure for mitral regurgitation and associated atrial fibrillation.

J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 118: 628-35.

22. Güden M, Akpinar B, Sanisoglu I et al.: Intraoperative saline-irrigated radiofrequency modified maze procedure for atrial fibrillation. Ann Thorac Surg 2002; 74: S 1301-06.

23. Mohr FW, Fabricius AM, Falk V et al.: Curative treatment of atrial fibrillation with intraoperative radiofrequency ablation: short-term and midterm results. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123: 919-27.

Chirurgiczne leczenie utrwalonego migotania przedsionków za pomocą ablacji

24. Gillinov AM, Pettersson G, Rice TW: Esophageal injury during radiofrequency ablation for atrial fibrillation. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122: 1239-40.

25. Khargi K, Hutten B, Lemke B et al.: Surgical treatment of atrial fibrillation; a systematic review.

Eur J Cardiothorac Surg 2005; 27: 258-65.

26. Santiago T, Melo JQ, Gouveia RH et al.: Intraatrial temperatures in radiofrequency endocardial ablation; histolgic evaluation of lesions. Ann Thorac Surg 2003; 75: 1495-1501.

27. Ruskin J, McHale PA, Harley A et al.: Pressureflow studies in man: Effects of atrial systole on left ventricular function. J Clin Invest 1970; 49: 472-78.

871

28. Shinagawa K, Shi YF, Tardif JC et al.: Dynamic nature of atrial fibrillation substrate during development and reversal of heart failure in dogs.

Circulation 2002; 105: 2672.

29. Naito M, David D, Michelson M et al.: The hemodynamic consequences of cardiac arrhythmias: Evaluation of the relative roles of abnormal atrioventricular sequencing, irregularity of ventricular rhythm and atrial fibrillation in canine model. Am Heart J 1983; 106: 284-91.

30. Manning WJ, Leeman DE, Gotch PJ et al.: Pulsed Doppler evaluation of atrial mechanical function after electrical cardioversion of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 1989; 13: 617-23.

Pracę nadesłano: 26.04.2006 r.

Adres autora: 40-635 Katowice, ul. Ziołowa 45/47

KOMENTARZ / COMMENTARY Migotanie przedsionków występuje bardzo często. Ocenia się, że w populacji powyżej 70 r.ż. u 10%, a u pacjentów z wadą mitralną nawet u 50%. Nieregularna i często bardzo szybka czynność serca powoduje niekorzystne skutki hemodynamiczne – obniżając rzut serca nawet o 20%, a przez zastój krwi w sercu stwarza możliwość powstawania skrzeplin i zatorów systemowych.

Migotanie przedsionków jest powodem licznych hospitalizacji i często kosztownego leczenia – możliwość definitywnego wyleczenia poza ewidentną korzyścią dla pacjenta może spowodować korzystne skutki ekonomiczne.

Przywrócenie rytmu zatokowego jest możliwe za pomocą różnych metod – leczenia farmakologicznego, elektryczną kardiowersją synchroniczną, technikami ablacji przeznaczyniowej lub chirurgicznie. Te dwie ostatnie techniki zyskały ogromną popularność ostatnich latach.

Dla pacjentów bez organicznej wady serca idealną metodą jest przeznaczyniowa ablacja żył płucnych prowadząca do wyleczenia znacznej części chorych. Dla pacjentów wymagających operacji serca z innych powodów, dzięki pracom Coxa, Giraudona i Melo, opracowano szereg metod chirurgicznego leczenia migotania przedsionków. Pierwszeństwo w leczeniu migotania przedsionków należy oddać Coxowi. Jego metoda „labiryntu”, czyli przecięcia i zszycia przedsionków w celu przerwania pobudzeń inicjujących czy podtrzymujących migotanie przedsion-

Atrial fibrillation (AF) is a common disorder, with a prevalence of 10% within the population >70 years and almost 50% in patients with mitral valve disease. Irregular and usually fast heart rhythm results in disadvantageous hemodynamics. A 20% reduction in cardiac output and hemostasis increases the risk of thromboembolic complications. Atrial fibrillation is a common cause of hospitalizations and expensive treatment. The possibilities for complete recovery could be of benefit to the patients and reducing the costs of therapy.

Sinus rhythm restoration is possible by means of several different approaches: pharmacological treatment, synchronized electrical cardioversion, percutaneous radiofrequency catheter ablation or surgical ablation. The former and latter methods became very popular during recent years.

Radiofrequency catheter ablation of the pulmonary veins is the method of choice considering patients without organic heart disease. It renders good results in the majority of patients subjected to the procedure. The variety of surgical ablation methods in case of atrial fibrillation were developed by Cox, Giraudon and Melo for patients undergoing heart surgery. The privilage should be granted to Cox’s method (MAZE method), when the atria are transsected and resutured to interrupt the abnormal circuits. However, Cox’s method is time-consu-

872

M. Guzy i wsp.

ków, wykazała niezwykle wysoką skuteczność operacji w wykonaniu autora. Metoda labiryntu jest zabiegiem czasochłonnym i skomplikowanym i innym chirurgom nie udało powtórzyć doskonałych wyników Coxa. Alternatywą dla tej skomplikowanej operacji jest uproszczona metoda wytworzenia w obrębie przedsionka pełnościennych blizn bez jego przecinania za pomocą różnych rodzajów energii – ultradźwięków, lasera, niskich czy wysokich temperatur. Najpopularniejszą jest zastosowana przez Autorów opracowana metoda ablacji prądem o częstotliwości radiowej. Zabieg obecnie dość powszechnie wykonywany u pacjentów z wadą mitralną i utrwalonym migotaniem przedsionków okazał się bardzo skuteczny i prosty. U 60 do 80% chorych udaje się przywrócić rytm zatokowy. Wyniki operacji zależą od wielu czynników – przede wszystkim czasu trwania migotania przedsionków i wielkości lewego przedsionka. Nie można spodziewać się dobrych wyników u pacjentów z wieloletnim wywiadem migotania przedsionków, także u pacjentów ze znacznie powiększonym przedsionkiem.

W I Klinice Kardiochirurgicznej Instytutu Kardiologii w Warszawie stosujemy ten zabieg od roku 2000, z podobnymi rezultatami. Ograniczeniem w rozpowszechnieniu tej metody był do niedawna brak refundacji procedury przez MZ czy NFZ. Zgadzam się ze zdaniem Autorów, że zabieg ablacji przedłuża operację jedynie nieznacznie, a korzyść dla pacjentów ze skutecznie przywróconym rytmem zatokowym jest duża.

Wysoki koszt jednorazowej elektrody do ablacji i niemały odsetek niepowodzeń powinien ukierunkować przyszłe badania nad optymalnym doborem pacjentów aby skuteczność zabiegu była większa.

ming, as well as a complicated procedure and results cannot be reproduced with similar outcome by other surgeons. An alternative to Cox’s procedure consists in a modified procedure that creates a line of conduction block (scar tissue) with alternative energy sources (ultrasound, laser, low or high temperature). The most popular method, used by Authors of this article, involves radiofrequency energy ablation. Currently, this procedure is commonly and succesfully applied to treat patients with mitral valve disease and permanent atrial fibrillation. Sinus rhythm restoration is observed in 60-80% of patients. Surgical results depend on many factors, the two most important consisting in the duration of atrial fibrillation and size of the left atrium. The good outcome of the procedure cannot be expected in patients with a long history of atrial fibrillation and significantly enlarged left atrium.

This procedure has been used at the I Department of Cardiac Surgery, Institute of Cardiology, Warsaw, since 2000 with similar success rates. The major limitation of its common use over the past years was lack of reimbursement by the Ministry of Health or the National Health Fund. I agree with the authors that the ablation procedure only slightly prolongs surgery but is of great benefit to patients with restored sinus rhythm. The high costs of a disposable ablation electrode and inconsiderable percentage of failures should focus future studies on optimizing procedural qualification criteria.

Prof. dr hab. Andrzej Biederman Kierownik I Kliniki Kardiochirurgii Instytutu Kardiologii w Warszawie

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2006, 78, 8, 873–888

CEFAZOLINA W PROFILAKTYCE ZABIEGÓW KARDIOCHIRURGICZNYCH – WPŁYW ZASTOSOWANIA KRĄŻENIA POZAUSTROJOWEGO NA WAHANIA STĘŻEŃ LEKU W SUROWICY KRWI* CEFAZOLIN AS A PROPHYLACTIC AGENT DURING CARDIAC SURGERY – INFLUENCE OF CARDIOPULMONARY BY-PASS ON SERUM DRUG CONCENTRATIONS

MICHAŁ KREJCA1, PRZEMYSŁAW SZMAGAŁA1, JOLANTA BAFELTOWSKA2, GRZEGORZ GAIK3, JAROSŁAW BIS1, MICHAŁ GUC1, KRZYSZTOF BIAŁEK1, MICHAŁ GUZY1, WOJCIECH CZERWIŃSKI1 , MACIEJ BOLKOWSKI1, ANDRZEJ BOCHENEK1, EWA BUSZMAN2, DARIUSZ SZURLEJ3 Z I Kliniki Kardiochirurgii Śl. AM w Katowicach-Ochojcu1 (1 Department of Cardiac Surgery, Silesian Medical University in Katowice-Ochojec) Kierownik: prof. dr hab. A. Bochenek Z Katedry i Zakładu Chemii i Analizy Leków Wydziału Farmaceutycznego i Oddziału Medycyny Laboratoryjnej Śl. AM w Sosnowcu2 (Department of Pharmaceutical Chemistry, Faculty of Pharmacy, Silesian Medical University in Sosnowiec) Kierownik: dr hab. n. farm. E. Buszman, prof. Śl. AM Z Zakładu Kardioanestezji i Intensywnej Terapii Pooperacyjnej Śl. AM w Katowicach-Ochojcu3 (Department of Cardio-anesthesiology and Intensive Care Medicine, Silesian Medical University in Katowice-Ochojec) Kierownik: dr hab. D. Szurlej st

Celem pracy było ustalenie adekwatnego dawkowania cefazoliny jako profilaktyki antybiotykowej podczas operacji pomostowania naczyń wieńcowych oraz weryfikacja wpływu krążenia pozaustrojowego na stężenie leku w surowicy.

Materiał i metodyka. W okresie od kwietnia 2004 do maja 2005 r., u 40 chorych poddanych operacji pomostowania naczyń wieńcowych (coronary artery by-pass grafting – CABG) z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego (cardiopulmonary by-pass – CPB) przeprowadzono prospektywne, randomizowane badanie porównawcze dwóch schematów dawkowania cefazoliny. W grupie kontrolnej pacjenci otrzymywali dożylnie 1 g antybiotyku podczas indukcji znieczulenia oraz 1 g podczas zespalania mostka. W grupie badanej pacjenci otrzymywali dodatkową dawkę antybiotyku z chwilą rozpoczęcia krążenia pozaustrojowego. W siedmiu kolejnych odcinkach czasu, pozyskiwano próbki krwi celem oznaczenia stężenia cefazoliny metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (high-performance liquid chromatography – HPLC). Otrzymane wyniki porównywano z minimalnym stężeniem hamującym (minimal inhibitory concentration – MIC) w stosunku do patogenów najczęściej izolowanych na oddziałach kardiochirurgii.

Wyniki. Średnie wartości stężeń cefazoliny przed rozpoczęciem CPB nie różniły się pomiędzy grupami.

Stężenie cefazoliny w surowicy krwi pacjentów w grupie badanej od momentu rozpoczęcia krążenia pozaustrojowego, utrzymywało się na poziomie powyżej 74,5 µg/ml i ponad trzykrotnie przewyższało wartości stężenia odnotowane w grupie kontrolnej. Okres półtrwania cefazoliny (T0,5) przed rozpoczęciem i w trakcie krążenia pozaustrojowego wynosił odpowiednio: w grupie badanej – przed CPB T0,5 = * Praca oryginalna, współfinansowana ze środków Fundacji dla leczenia dzieci i dorosłych chorych na serce leczonych w G.C.M. Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach-Ochojcu

874

M. Krejca i wsp.

1,006 h, w trakcie CPB T0,5 = 1,787 h; w grupie kontrolnej – przed CPB T0,5 = 1,354 h, w trakcie CPB T0,5 = 3,363 h.

Wnioski. Podanie dodatkowej dawki antybiotyku zabezpiecza odpowiednie, tj. przekraczające wartość MIC poziomy surowicze leku dla wszystkich patogenów, w stosunku do których cefazolina wykazuje skuteczność. Zastosowanie krążenia pozaustrojowego powoduje wydłużenie okresu półtrwania cefazoliny w trakcie zabiegów pomostowania naczyń wieńcowych.

Słowa kluczowe: krążenie pozaustrojowe, profilaktyka antybiotykowa, cefazolina Aim of the study was to establish the adequate dosage regimen using cefazolin for antibacterial prophylaxis during coronary artery by-pass grafting procedures, and to verify the influence of extracorporeal circulation on the serum drug concentration.

Material and methods. The prospective, randomized study comprised 40 patients subjected to coronary artery by-pass grafting (CABG) with the use of cardiopulmonary by-pass (CPB) during the period between april 2004 and may 2005. Control group patients received 1 g of antibiotics during the induction of anesthesia and 1g at chest closure. Considering the experimental group an additional drug dose was administered at the onset of CPB. Blood samples were collected during seven time points of the surgical procedure and high-pressure liquid chromatography (HPLC) was used for drug level evaluation. The results were compared with minimal inhibitory concentrations (MIC) for common bacterial pathogens, isolated in cardiosurgery departments.

Results. Mean cefazolin levels, prior to CPB institution were not significantly different, considering both groups. After CPB initiation drug concentrations in the experimental group exceeded 74.5ìg/ml, and were three times greater than the concentrations in the control group. The half-life periods (T0.5) of cefazolin before and during extracorporeal circulation were as follows: in case of the experimental group – before CPB T0.5 = 1.006 h, during CPB T0.5 = 1,787 h; while in the control group – before CPB T0.5 = 1.354 h, and during CPB T0.5 = 3.363 h.

Conclusions. The administration of an additional dose of cefazolin resulted in increased serum levels exceeding the MIC for all pathogens covered by the antimicrobial agent. The application of extracorporeal circulation leads towards the extension of cefazolin’s half-life period during CABG. Key words: extracorporeal circulation, antibacterial prophylaxis, cefazolin

Powikłania infekcyjne jakie niosą ze sobą zabiegi chirurgiczne oraz inwazyjne badania diagnostyczne, pomimo wprowadzania nowoczesnych metod zapobiegawczych, nadal pozostają niezwykle istotnym problem klinicznym.

Odsetek zakażeń ran pooperacyjnych, stanowiących najbardziej wymierny przejaw infekcyjnego powikłania pozabiegowego w operacjach kardiochirurgicznych, waha się w szerokich granicach od 2,8 do 18% (1, 2, 3).

Jednym z elementów działań, podejmowanych celem zmniejszenia liczby powikłań zakaźnych po zabiegach chirurgicznych, jest okołooperacyjna profilaktyka antybiotykowa.

W antybiotykowej profilaktyce zabiegów kardiochirurgicznych od wielu lat czołowe miejsce ugruntowały sobie cefalosporyny pierwszej i drugiej generacji. Ze względu na szereg zalet związanych z niską toksycznością, szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego oraz niewielkimi kosztami, zostały przyjętą i rekomendowaną przez światowe towarzystwa formą antybiotykowej profilaktyki okołooperacyjnej (4, 5, 6).

In spite of modern methods of prevention, inflammatory complications connected with surgical procedures and invasive diagnostic examinations remain a clinical problem. The percentage of postoperative wound infections, which is the most measurable manifestation of the above-mentioned ranges between 2.8% and 18% (1, 2, 3).

Antibacterial prophylaxis is one of the elements used to decrease the frequency of inflammatory complications connected with surgery.

Cephalosporines of the 1st and 2nd generation are considered as first-line antibiotics used for prophylaxis during cardiacsurgery. The above-mentioned were recommended due to the following: low toxicity, broad microbial coverage and low costs (4, 5, 6).

Cefazolin (1-st generation cephalosporin), which was introduced into surgical prophylaxis in the middle of the seventies of the past century remains one of the most frequently used antibiotics in cardiac and vascular surgery. Cefazolin not only fulfills criteria of the Centers for Disease Control and Prevention

Cefazolina w profilaktyce zabiegów kardiochirurgicznych

Wprowadzona do profilaktyki chirurgicznej w połowie lat siedemdziesiątych cefazolina, przedstawiciel pierwszej generacji cefalosporyn, pozostaje nadal jednym z najczęściej wybieranych antybiotyków w chirurgii serca i naczyń. Cefazolina spełniając wszelkie kryteria leku skutecznego w profilaktyce, zgodnie ze standardami Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (4) oraz rekomendacjami Polskiego Towarzystwa Zakażeń Szpitalnych (7), posiada dodatkowo bardzo korzystne właściwości farmakokinetyczne. Co więcej, badania ostatnich lat dowodzą, iż profilaktyka z wykorzystaniem nowszych generacji cefalosporyn, fluorochinolonów czy glikopeptydów, pomimo ich niewątpliwej skuteczności w leczeniu zakażeń, nie wykazuje wyższości w profilaktyce okołooperacyjnej nad cefazoliną (8-11).

Ogólnie przyjętym celem właściwie rozumianej profilaktyki antybiotykowej jest zastosowanie takiego schematu dawkowania leku, aby zapewnić optymalne stężenie antybiotyku w tkankach (7, 12). Tkankowy poziom leku powinien odpowiadać minimalnemu stężeniu hamującemu w stosunku do patogenów, na które najczęściej może być narażony pacjent i powinien utrzymywać się przez cały czas trwania zabiegu (3, 13). Opisywane w piśmiennictwie rozbieżności metodyczne dotyczące określenia MIC w tkankach sprawiają, iż za miarodajne przyjmuje się wartości stężeń MIC w surowicy krwi (14, 15).

Złożony wpływ warunków operacji kardiochirurgicznych, a w szczególności krążenia pozaustrojowego na wahania stężeń leków powodują, iż trudno o ujednolicenie standardów „adekwatnego dawkowania” antybiotyków oraz o zobiektywizowanie poglądów badaczy.

Nawet w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Zakażeń Szpitalnych dopuszcza się pewną swobodę w doborze schematu profilaktycznego dawkowania antybiotyków, m.in. w odniesieniu do patogenów bakteryjnych najczęściej występujących na oddziale, oporności antybiotykowej, czasu trwania zabiegów czy śródoperacyjnej utraty krwi (7).

Mając na uwadze powyższe względy, zaprojektowano prospektywne, randomizowane badanie porównawcze, obejmujące dwie grupy chorych zakwalifikowanych do zabiegu CABG, celem weryfikacji schematu dawkowania cefazoliny pozwalającego na osiągnięcie optymalnych stężeń leku w surowicy.

875

(CDC) standards (4), and Polish Nosocomial Infections Society recommendations (7), but also has beneficial pharmacokinetic features.

Moreover, recent studies demonstrated that prophylaxis with newer generations of cephalosporines, fluorochinolones or glycopeptides, although their unquestionable effectiveness in treatment do not result in better efficacy, as compared to prophylaxis using cefazolin (8-11).

The primary goal of properly understood prophylaxis is to apply a regimen, which will provide optimal tissue drug concentrations (7, 12). The tissue drug level should correspond with MIC for common pathogens, which the patient is exposed to and should be maintained during the whole surgical procedure (3, 13).

Due to the discrepancies in literature data, considering the determination of tissue MIC, serum MICs are accepted as reliable (14, 15).

The complex influence of cardiac surgical conditions (especially extracorporeal circulation) on drug concentrations causes great trouble in unifying standards of adequate antibiotic dosage. Even recommendations of the Polish Nosocomial Infections Society enable freedom in choosing the regimen: most common pathogens, antibiotic resistance, duration of surgical procedures and blood loss (7).

Bearing these facts in mind, a prospective, randomized study was initiated comparing two patient groups scheduled for CABG, in order to verify the dosage regimen that provides optimal antibiotic serum levels.

MATERIAL AND METHODS The study group comprised 40 patients scheduled for elective CABG with the use of CPB. Patients were operated at the I Department of Cardiac Surgery, Medical University of Silesia in Katowice-Ochojec during the period between April 2004 and May 2005.

The study was approved by the Bioethics Committee of the Medical University of Silesia in Katowice. All enrolled patients were informed about the goals and methods of investigation, and signed the consent forms to participate in the study.

Patients were randomly allocated to one of two groups. Each of the groups was characterized by a different dosage regimen.

Considering the control group (n=20) participants received 1 g of intravenous cefazolin at the induction of anesthesia and 1 g during

876

M. Krejca i wsp.

MATERIAŁ I METODYKA Badanie zostało przeprowadzone u 40 chorych zakwalifikowanych do planowej operacji pomostowania naczyń wieńcowych z zastosowaniem krążenia pozaustrojowego. Badanie przeprowadzono w I Klinice Kardiochirurgii Śl.

AM w Katowicach-Ochojcu od kwietnia 2004 do maja 2005 roku.

Na przeprowadzenie badania uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Śl. AM w Katowicach. Wszystkie badane osoby były uprzednio szczegółowo poinformowane o celu i sposobie przeprowadzenia badania. Od każdego chorego uzyskano pisemną zgodę na udział w badaniu.

Badani zostali przydzieleni losowo do jednej z dwóch grup. Każdą z grup charakteryzował odmienny schemat dawkowania cefazoliny.

W grupie kontrolnej (n=20) chorzy otrzymywali 1 g i.v. cefazoliny w czasie indukcji znieczulenia oraz 1 g i.v. podczas zespalania mostka – schemat aktualnie stosowany w klinice.

W grupie badanej (n=20) zastosowano następujący schemat dawkowania: 1 g i.v. cefazoliny w czasie indukcji znieczulenia, 1 g i.v. po rozpoczęciu krążenia pozaustrojowego oraz 1 g i.v. podczas zespalania mostka.

Kryteria włączenia i wyłączenia Ustalono następujące kryteria włączenia chorych do badania: wiek od 18 do 75 lat, masa ciała pomiędzy 70 a 90 kg, stężenie kreatyniny poniżej 1,5 mg%, aktywność enzymów wątrobowych (ALAT, AspAT) poniżej 30 j.m., poziom białek w granicach od 6 do 8 g/dl.

Z badania wyłączono pacjentów reoperowanych, z cukrzycą, z alergią na penicyliny oraz tych, którzy w okresie 4 tyg. poprzedzających zabieg stosowali antybiotykoterapię.

Pozyskiwanie próbek Od każdego z pacjentów pobrano siedem próbek krwi (każda próbka o objętości 1,5 ml) w kolejnych etapach operacji ujętych w tab. 1.

Krew pozyskiwano z wkłucia do tętnicy promieniowej.

Pozyskane do nieheparynizowanych probówek próbki po uzyskaniu skrzepu odwirowywano z prędkością 5000 g przez 10 minut. Uzyskaną surowicę zamrażano w temp. –20°C i przekazywano do Katedry i Zakładu Chemii i Analizy Leków Wydziału Farmaceutycznego w

chest closure – the regimen being currently used in our department.

Considering the study group (n=20) an additional 1g of cefazolin was administered at the onset CPB. Inclusion and exclusion criteria The following inclusion criteria were considered: patient age between 18 and 75 years, weight ranging between 70 and 90 kg, creatinine level below 1.5 mg%, AlAT and AspAT levels < 30 IU, and protein levels ranging between 6 and 8 g/dl.

Patients were excluded from the study due to reoperation, allergy to penicillin and antibiotic therapy during the four weeks, prior to the operation.

Sample collection Seven blood samples were obtained from every patient (each sample volume of 1.5 ml) during several time intervals of the operation (tab. 1). Blood was obtained from the radial artery.

Specimens were collected into non-heparinized tubes and left untill clot formation, followed by centrifugation at 5000 g for a period of 10 min. Obtained serum samples were stored at a temperature of –20°C and transported to the Department of Pharmaceutical Chemistry, School of Pharmacy, Medical University of Silesia in Sosnowiec, in order to perform quantitative evaluation of cefazolin levels.

Determination of serum cefazolin levels High-performance liquid chromatography (HPLC) was developed for the measurement of cefazolin serum concentrations. The drug was isolated from serum samples using solidphase extraction (SPE). LiChrolut RP-18 (200 mg; 3 ml) columns and a mixture of methanolphosphate buffer pH 7 (1:1) were applied to elute cefazolin in a J.T.Baker vacuum manifold (Holland). Analyses were performed on a liquid chromatographic system controlled by a HPLC-System manager HSM D-7000 (MerckHitachi, Germany). A total of 0.5 ml of each sample was separated on a reversed-phase column (Purospher STAR RP-18; 3 µm, 55 mm x 4 mm) by means of an isocratic system. The mobile phase consisted of 0.01M acetate buffer, pH- 4.8-methanol (85:15), the flow rate was 1.5 ml/min. Cefazolin was detected at a wavelength of 263 nm by means of a DAD detector

877

Cefazolina w profilaktyce zabiegów kardiochirurgicznych Tabela 1. Czas pobierania próbek krwi Table 1. Sample collection

Numer próbki / Sample number 1 2 3 4 5 6 7

Etapy pozyskiwania próbek / Sample collection 10 min po podaniu antybiotyku / 10 minutes after first dose of antibiotic 2 min przed wej ciem na kr¹¿enie pozaustrojowe / 2 minutes before onset of CPB 10 min po wej ciu na kr¹¿enie pozaustrojowe / 10 minutes after CPB onset 45 min po wej ciu na kr¹¿enie pozaustrojowe / 45 minutes after previous sample 5 min po wyj ciu z kr¹¿enia pozaustrojowego / 5 minutes after weaning from CPB przed podaniem kolejnej dawki antybiotyku przed zespoleniem mostka / before 2nd dose administration przed podaniem kolejnej dawki antybiotyku na sali pooperacyjnej / before redosingpostoperative ward

Sosnowcu celem oznaczenia stężenia cefazoliny w badanych próbkach.

Analiza stężeń cefazoliny w surowicy Stężenie cefazoliny w surowicy oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (high-performance liquid chromatography – HPLC). Proces izolacji cefazoliny z surowicy krwi pacjentów prowadzono przy użyciu zestawu do ekstrakcji ciecz-ciało stałe (SPE) firmy J.T. Baker (Holandia). Zastosowano kolumienki ekstrakcyjne LiChrolut RP-18 (200 mg; 3 ml) oraz mieszaninę elucyjną o składzie metanolbufor fosforanowy o pH 7 (1:1). Analizę chromatograficzną prowadzono z wykorzystaniem układu do chromatografii cieczowej sterowanego przez oprogramowanie HPLC System Manager HSM D-7000 (Merck-Hitachi, Niemcy). Do analizy każdorazowo stosowano 0,5 ml surowicy krwi. Rozdział prowadzono z zastosowaniem kolumny z odwróconą fazą (Purospher STAR RP-18; 3 µm, 55 mm x 4 mm) w układzie izokratycznym. Fazę ruchomą stanowiła mieszanina buforu octanowego o pH 4,8 i metanolu (85:15). Prędkość przepływu wynosiła 1,5 ml /min. Detekcję prowadzono w temperaturze pokojowej przy długości fali 263 nm.

Zastosowano detektor absorpcji promieniowania ultrafioletowego z matrycą diodową DAD (diode array detector). Metoda oznaczania cefazoliny w surowicy krwi z wykorzystaniem technik SPE-HPLC jest specyficzna, precyzyjna i pozwala na prowadzenie badań farmakokinetycznych (16).

Uzyskane wyniki stężeń cefazoliny w surowicy krwi pacjentów porównano z wartościami MIC w odniesieniu do najczęstszych patogenów bakteryjnych powodujących zakażenia okołooperacyjne (tab. 2).

(diode array detector). The method of cefazolin determination by SPE-HPLC is specific, precise and enables too conduct pharmacokinetic studies (16).

The assayed cefazolin levels were compared with MIC for most frequent pathogens causing wound infections in cardiac surgery (tab. 2).

Statistical analysis Results and characteristic group parameters were statistically analysed.

Differences between mean values considering both groups were examined using the Student unpaired t test for parametric distributions and Mann-Whitney test for non-parametric distributions. Values were presented as mean + standard deviation. P<0.01 was considered as statistically significant. Qualitative variables were compared using the chi2 and Fischer tests. Spearman’s test was used to determine the correlation between the duration of the procedure and drug concentrations. The database was established using the Excel program (Microsoft). Statistical analysis was performed using the STATISTICA software program (Stat Soft).

Tabela 2. Minimalne stężenia hamujące cefazoliny dla najczęstszych patogenów Table 2. Minimal inhibitory concentrations for common bacterial pathogens in cardiosurgery

Patogeny bakteryjne / Bacterial pathogen S. aureus S. epidermidis Enterobacter E. coli P. mirabilis

MIC90 (µg/ml) 0,8 0,5-4 64 12-64 8-25

878

M. Krejca i wsp.

RESULTS

Analiza statystyczna Uzyskane wyniki dotyczące wartości stężeń cefazoliny w surowicy oraz charakteryzujące poszczególne grupy wskaźniki poddano analizie statystycznej. Znamienność statystyczną różnic między średnimi zmiennych w rozkładzie normalnym oceniono za pomocą testu tStudenta a średnimi zmiennych o rozkładzie różnym od normalnego, testem „U” MannaWhitney’a. Wartości przedstawiono jako średnie arytmetyczne + odchylenie standardowe.

Różnice uznawano za znamienne statystycznie przy poziomie istotności p<0,01. Dla porównania częstości występowania cechy nominalnej wykorzystano test niezależności chi2, uzupełniony dokładnym testem Fishera. Współzależność pomiędzy długością zabiegu a stężeniem oceniano za pomocą współczynnika korelacji rang Spearmana. Bazę danych zbudowano na podstawie arkusza kalkulacyjnego programu Excel firmy Microsoft. Analizę statystyczną przeprowadzono w oparciu na programie STATISTICA firmy Stat Soft.

WYNIKI Charakterystyka i dokładna analiza grup pacjentów zakwalifikowanych do badania nie wykazały różnic pod względem płci, wieku, wagi, czynników ryzyka operacji oraz innych ocenianych parametrów przedstawionych w tab. 3 i 4. Zastosowany schemat znieczulenia, rodzaj i ilości (1200-1500 ml HAES, PWE) użytych płynów wypełniających układ do krążenia pozaustrojowego oraz zastosowana technika chirurgiczna potwierdzają jednorodność grup (tab. 5).

Badania farmakologiczne obejmowały wyznaczenie wartości stałej szybkości eliminacji (Kel) oraz biologicznego okresu półtrwania (T0,5)

Precise analysis of patient groups enrolled into the study revealed no significant differences, considering sex, age, weight, operation-related risk factors and other parameters presented in tables 3 and 4. The anesthetic regimen, type and quantity of fluids (1200-1500 ml HAES, PWE) used for filling the extracorporeal circulation system and surgical technique confirmed the homogeneity of the groups (tab.

5).

Pharmacokinetic cefazolin studies comprised the determination of the elimination rate constant (Kel) and biological half-life periods (T0,5). The Kel and T0,5 properties of cefazolin after intravenous administration were calculated before, during and after CPB. The biological half-life period of cefazolin was prolonged during extracorporeal circulation (tab. 6).

The correlation (r) between the duration of CPB and cefazolin concentrations at chest closure was determined: control group r = –0.7641 (p=0.001) and study group r = –0.4020 (p= 0.058).

Values of cefazolin concentrations presented in tab. 7 demonstrated that until the onset of CPB there were no differences between both groups (p=0.510).

During successive time intervals, from CPB initiation to chest closure, antibiotic study group levels were almost three times greater than values noted in the control group (p<0.001).

Sample results obtained during the postoperative period demonstrated that mean concentration values considering the study group were two-fold higher, in comparison to control group levels (p<0.001).

The highest mean concentration of cefazolin (148.84 µm/ml) was noted in the experimental group 10 minutes after the administration

Tabela 3. Charakterystyka pacjentów Table 3. Patient characteristics

Oceniany wska nik / Parameters Liczebno æ grup (n) Wiek ( r. w latach) / age (mean in years) Waga ( r. w kg) / weight (mean in kg) Czas trwania zabiegu ( r. w min) / duration of operation (mean in minutes) Czas trwania kr¹¿enia pozaustrojowego ( r. w min) / duration of CPB (mean in minutes)

Grupa kontrolna / Control group 20 61,5 ± 8,24 79,36 ± 7,38 178,58 ± 44,1 78,0 ± 18,27

Grupa badana / Znamienno æ Experimental group statystyczna / p 20 ns 59,9 ± 5,35 ns 76,0 ± 6,58 ns 172,8 ± 20,1 ns 71,15 ± 17,5

ns

879

Cefazolina w profilaktyce zabiegów kardiochirurgicznych Tabela 4. Czynniki ryzyka operacji Table 4. Operative risk factors

Oceniany wska nik / Parameters P³eæ (Mê¿czyzna : Kobieta) / sex (Male : Female) Palenie tytoniu (Pal¹cy : Niepal¹cy) / tobacco smoking (Smokers : Non-smokers) Wiek > 60 r. ¿. n (%) / age > 60 years (%) Hipercholesterolemia n (%) / hypercholesterolaemia n (%) Nadci nienie n (%) / hypertension n (%) Wskazanie nag³e (%) / emergency cases (%) Przebyty zawa³ n (%) / history MI n (%) Choroby serca w rodzinie n (%) / cardiac history n (%) Przewlek³a obturacyjna choroba p³uc n (%) / chronic obturative pulmonary disease (%)

Grupa kontrolna / Control group 16 : 4 8 : 12

0,953 1

Grupa badana / Experimental group 17 : 3 8 : 12

n = 13 (65%) n = 9 (45%)

0,747 0,747

n = 11 (55%) n = 7 (35%)

n = 10 (50%) n = 1 (5%) n = 7 (35%) n = 11 (55%)

0,523 0,605 0,523 1

n = 13 (65%) n = 3 (15%) n = 10 (50%) n = 11 (55%)

n = 0 (0%)

1

n = 0 (0%)

p

Tabela 5. Schemat znieczulenia Table 5. Anesthetic regimen

Okres znieczulenia / Period of anesthesia Premedykacja / premedication Indukcja znieczulenia / induction

Stosowane leki / Drugs administered midazolam 15 mg p.o. etomidat 0,3 mg/kg m.c. i.v. fentanyl 1 ml/10 kg m.c. (0,5 µg/kg m.c.) i.v. pankuronium 0,1 mg/kg m.c. i.v. fentanyl 2 mg + midazolam 30 mg wlew kroplowy pankuronium do podtrzymania zwiotczenia / pancuronium to support relaxation

Kondukcja znieczulenia / conduction

of the second antibiotic dose. The highest single value at that time amounted to 210.28 µg/ ml. The lowest mean levels of cefazolin (8.16 µg/ ml) were noted in the control group, considering postoperative samples. The lowest value amounted to 0.44 µg/ml.

Mean antibiotic levels considering both groups, corresponding with appropriate time intervals were presented in the form of a graph.

cefazoliny w surowicy krwi pacjentów grupy kontrolnej i badanej. Wskaźniki Kel i T0,5 cefazoliny w surowicy wyznaczono w okresie przed podłączeniem krążenia pozaustrojowego, w czasie jego trwania oraz po zakończeniu krążenia pozaustrojowego. Stwierdzono wydłużenie biologicznego okresu półtrwania cefazoliny w surowicy krwi w czasie stosowania krążenia pozaustrojowego (tab. 6).

Tabela 6. Oceniane wskaźniki farmakokinetyczne Table 6. Pharmacokinetic parameters

Grupa / Group Kontrolna / control Badana / experimental

1

min. maks. / max. rednia / mean SD min. maks. / max. rednia / mean SD

Przed wej ciem na kr¹¿enie pozaustrojowe / Before onset of CPB T 0,5 [h] 2 Kel [h-1] 1 0,09953 0,25 2,78623 6,96 0,93366 1,354 ±0,65404 ±1,6355 0,43278 0,60 1,15507 1,60 0,75182 1,0061 ±0,22831 ±0,31032

Kel – stała szybkości eliminacji / elimination rate constant, 2 T

0,5

W trakcie kr¹¿enia pozaustrojowego / During CPB Kel [h-1] T 0,5 [h] 0,09333 0,81 0,39173 7,42 0,27705 3,363 ±0,19752 ±1,71739 0,08311 0,58 1,20331 8,34 0,65666 1,787 ±0,31718 ±2,04028

Po wyj ciu z kr¹¿enia pozaustrojowego / After weaning from CPB Kel [h-1] T 0,5 [h] 0,11571 0,21 3,23988 5,99 0,70004 2,576 ±0,96380 ±1,9752 0,01062 0,68 1,01727 65,25 0,60920 1,614 ±0,34313 ±20,15430

– okres biologicznego półtrwania / biological half-life period

880

M. Krejca i wsp.

Oznaczono współczynnik korelacji (r) pomiędzy długością trwania krążenia pozaustrojowego a wartościami stężeń cefazoliny w surowicy w chwili zespalania mostka dla każdej z grup: w grupie kontrolnej r = –0,7641 (p=0,001) i w grupie badanej r = –0,4020 (p=0,058).

Przedstawione w tab. 7 średnie wartości stężeń cefazoliny w surowicy krwi wskazują, iż wyniki w próbkach pobranych przed rozpoczęciem krążenia pozaustrojowego nie wykazują różnic pomiędzy grupami (p=0,510).

W kolejnych punktach czasowych, od momentu inicjacji krążenia pozaustrojowego aż do etapu zespalania mostka, uzyskane wyniki dotyczące poziomów stężeń cefazoliny w grupie badanej prawie trzykrotnie przewyższały war-

These values were compared with minimal inhibitory concentrations (MIC) for pathogens isolated from cardiac surgery departments (fig. 1).

DISCUSSION Antibiotic prophylaxis has become the commonly accepted method of prevention. When we look into the evidence of its effectiveness and principles, discussions concerning the plausibility of its application in surgery seem less justified.

Comparing the efficacy of antibiotics used during prophylaxis with placebo, one observed a significant decrease considering inflamma-

Tabela 7. Średnie wartości stężenia cefazoliny w surowicy krwi pacjentów w badanych odcinkach czasowych Table 7. Cefazolin mean free serum levels (µg/ml)

Oceniana próbka / Sample number 1 2 3 4 5 6 7

Grupa kontrolna / Control group [µg/ml] rednia / odchylenie standardowe mean / standard deviation 125,588 ±39,427 52,235 ±19,292 36,888 ±12,573 30,950 ±13,347 28,777 ±9,722 26,823 ±9,818 8,166 ±4,365

tości stężeń oznaczone w grupie kontrolnej (p<0,001).

Pomiary stężeń cefazoliny w próbkach pobranych na sali pooperacyjnej wskazują, iż średnie wartości stężeń cefazoliny w grupie badanej były w tym punkcie czasowym ponad dwukrotnie wyższe od stwierdzonych w grupie kontrolnej (p<0,001).

Najwyższą średnią wartość stężenia cefazoliny (148,84 µg/ml) odnotowano w grupie badanej w 10 min po podaniu drugiej dawki antybiotyku. Maksymalna oznaczona w tym punkcie wartość stężenia wynosiła 210,28 µg/ ml. Najniższe średnie stężenie cefazoliny (8,16 µg/ml) oznaczono w grupie kontrolnej w próbkach pobranych na sali pooperacyjnej w siódmym punkcie czasowym. Najniższa wartość stężenia wynosiła 0,44 µg/ml. Średnie wartości stężeń cefazoliny w surowicy w obu grupach, odpowiadające poszczególnym punktom czasowym, przedstawiono w

p 0,510 0,460 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,003

Grupa badana / Experimental group [µg/ml] rednia / odchylenie standardowe / mean standard deviation 117,100 ±37,692 57,052 ±19,323 148,842 ±33,658 81,181 ±30,327 76,150 ±17,771 74,600 ±18,213 18,857 ±10,847

Ryc. 1. Średnie stężenie cefazoliny na tle minimalnych stężeń hamujących Fig. 1. Mean serum cefazolin levels corresponding with MIC for common pathogens

Cefazolina w profilaktyce zabiegów kardiochirurgicznych

postaci wykresu, odnosząc otrzymane wyniki do wartości minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla patogenów izolowanych na oddziałach kardiochirurgii (ryc. 1).

OMÓWIENIE Profilaktyka antybiotykowa stała się ogólnie przyjętą metodą postępowania zapobiegawczego, a kontrowersje co do zasadności jej stosowania w chirurgii wydają się mniej uzasadnione, gdy przyjrzymy się dowodom na jej skuteczność oraz poznamy założenia jakimi się kieruje.

Porównując efektywność różnych antybiotyków wykorzystywanych w profilaktyce okołooperacyjnej z placebo, udowodniono wyraźny spadek liczby powikłań infekcyjnych i zmniejszenie odsetka śmiertelności w grupach pacjentów otrzymujących antybiotyki (13, 17-22).

Właściwie rozumiana profilaktyka antybiotykowa nie może być mylona z terapią. Są to dwa odrębne pojęcia rządzące się własnymi prawami. W terapii stosujemy leki o silnym efekcie bakteriobójczym i dużej odporności na bakteryjne enzymy rozkładające, w profilaktyce natomiast te, które pozwolą na skuteczne ograniczenie liczby infekcji pooperacyjnych, nie powodując selekcji szczepów opornych.

Istotą stosowania antybiotyków w profilaktyce zabiegów „czystych”, do których w ogromnej większości zalicza się operacje kardiochirurgiczne, jest ograniczenie wzrostu bakterii poprzez przeciwdziałanie ich przyleganiu do białek gospodarza (23, 24).

Za główne kryterium skutecznie prowadzonej profilaktyki antybiotykowej przyjmuje się takie zastosowanie leku, które zapewni optymalne przedziały stężeń zarówno w surowicy, jak i w tkankach (25, 26). Od czasu badań Polka i Burke’a stało się oczywistym, że warunek ten powinien być spełniony w okresie największego, potencjalnego narażenia na kontaminację (nacięcie powłok), a poziomy leku podczas zabiegu i krótkim okresie pooperacyjnym nie powinny obniżać się poniżej bezpiecznych wartości (15, 27, 28). Wprowadzenie ilościowych metod określających minimalne stężenie hamujące (MIC) izolowanych szczepów szpitalnych pozwoliło na zdefiniowanie wyżej wspomnianych „bezpiecznych” wartości stężeń antybiotyku.

Aktualnie, cefalosporyny są najczęściej stosowanymi antybiotykami w okołooperacyjnej

881

tory complications and mortality in groups receiving antibiotics (13, 17-22).

Properly understood antibacterial prophylaxis should not be confused with therapy. These are two separate conceptions. In case of therapy we administer drugs with strong antimicrobial potential and resistance to bacterial corrupting enzymes, while during prophylaxis those, which are capable of reducing inflammatory complications and cause no selection of resistant bacterial strains.

The essence of prophylactic use of antibiotics during „clean” procedures, including cardiac operations is to limit the growth of bacteria by means of preventing the adhesion to host proteins (23, 24).

The main criterion of effective prophylaxis is the method of drug administration, which will ensure its optimal serum and tissue levels (25, 26). Since the studies undertaken by Polk and Burke it has become obvious that this condition should be fulfilled at the moment of potential exposition to contamination (skin incision), and drug levels during the operation and shortly thereafter should not decrease below safe values (15, 27, 28). The introduction of quantitative methods measuring minimal inhibitory concentrations (MIC) of isolated nosocomial species enabled to define above-mentioned „safe” values.

As mentioned in the beginning, cephalosporines are the most frequently used antibiotics during perioperative prophylaxis of cardiac surgery. When selecting the appropriate dosage regimen of these chemotherapeutics, one should not forget that the bacteriostatic ability of cephalosporines is defined mainly by the duration when their concentrations exceed MIC, and not by their absolute values (2, 29, 30, 31).

The selection of cefazolin as the proper prophylactic antibiotic is based on its favorable pharmacokinetic features, broad microbial coverage, low toxicity and costs. The additional advantage of its prophylactic use is the fact that it is rarely therapeutically administered and therefore, does not cause selection of resistant bacteria (23).

The most crucial substantiation of cefazolin prophylactic use is its comparable efficacy with newer generation antibiotics in the prevention of wound infections.

Bryan et al. and Edwards et al. compared cefazolin with cefamandol and revealed no dif-

882

M. Krejca i wsp.

profilaktyce kardiochirurgicznej. Dobierając właściwy schemat dawkowania tych chemioterapeutyków należy mieć na uwadze fakt, iż bakteriostatyczną zdolność cefalosporyn wyznacza w większym stopniu długość czasu utrzymywania się stężenia powyżej MIC niż jego bezwzględna wartość (2, 29, 30, 31).

Wybór cefazoliny, jako właściwego antybiotyku w prewencji zabiegów kardiochirurgicznych, opiera się na jej korzystnych właściwościach farmakokinetycznych, szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, niskiej toksyczności ogólnej oraz niewielkich kosztach.

Dodatkowym atutem profilaktycznego jej wykorzystania jest fakt, iż jest rzadko stosowana leczniczo, nie powoduje selekcji opornych szczepów szpitalnych (23).

Najbardziej istotnym uzasadnieniem profilaktycznego zastosowania cefazoliny jest jej skuteczność w zapobieganiu powikłaniom infekcyjnym, która jest porównywalna z antybiotykami nowszych generacji. Bryan i wsp. oraz Edwards i wsp. porównywali cefazolinę i cefamandol, nie wykazując różnic w częstości powikłań w badanych grupach (8, 15). W randomizowanym, prospektywnym badaniu przeprowadzonym przez Makiego i wsp. nie udowodniono wyższej efektywności cefamandolu nad cefazoliną, wskazując na wankomycynę, jako skuteczniejszą w zapobieganiu pooperacyjnym infekcjom (32). Badania ostatnich lat nie potwierdzają jednak wyższości glikopeptydów w profilaktyce zabiegów kardiochirurgicznych, wskazując jednocześnie na wzrost selekcji szczepów metycylino-opornych Staphylococci i Enterococci (10, 11). Dodatkową niedogodnością w śródoperacyjnym stosowaniu wankomycyny są spadki ciśnienia tętniczego, o których donoszą badania kilku autorów (10, 32).

Co więcej, w świetle badań Edwardsa i wsp., porównujących cefalosporyny pierwszej i drugiej generacji (cefazolina vs cefuroksym), mała odporność cefazoliny na gronkowcowe b-laktamazy wydaje się mieć mniejsze znaczenie w profilaktycznym jej zastosowaniu (9).

Oprócz wyboru właściwego antybiotyku, wiele kontrowersji budzi ustalenie właściwego schematu ich dawkowania w zabiegach z wykorzystaniem krążenia pozaustrojowego. William i Steele byli pierwszymi badaczami, którzy monitorowali poziom antybiotyków w czasie krążenia pozaustrojowego, celem porównania wartości uzyskiwanych stężeń leków różnych cefalosporyn (14, 33). Analiza wyników

ferences considering the frequency of infections between patient groups (8, 15). Considering the randomized, prospective study performed by Maki et al., better effectiveness of cefamandol, as compared to cefazolin was not proved, showing vancomycin as more effective in the prevention of perioperative infections (32). However, recent studies do not support the advantage of glycopeptides over cefazolin considering prophylaxis during cardiac operations, underlining the increase in the number of meticillin-resistant Staphylococci and Enterococci (10, 11). Another inconvenience in the intraoperative use of vancomycin consists in hypotension, which was reported by several authors (10, 32).

Moreover, in light of studies performed by Edwards et al. comparing cephalosporines of first and second generation (cefuroxime vs cefazolin), low resistance of cefazolin on ß-lactamases seems to be less significant considering its prophylactic use (9).

Besides the selection of a proper antibiotic many controversies arise concerning the establishment of an adequate dosage regimen during operations with the use of extracorporeal circulation. William and Steele were the first scientists who monitored the levels of antibiotics during CPB, in order to compare different cephalosporines (14, 33). Study result analysis showed that the use of extracorporeal circulation irreversibly changed the half-life period of cefazolin, being in convergence with investigations undertaken by other authors (tab.

5) (34).

It is suggested that hypothermia and hemodilution play the most significant role amongst factors, which have primary influence on drug levels during CPB. Decreasing the amount of binding proteins increases the free fraction of cefazolin (2, 34, 35). Buylaert et al and Miller et al. revealed an additional factor that increases the level of free drug, which is the heparin- induced release of free fatty acids competing for protein binding spots (34, 35). Decreased glomerular filtration resulting from reduced cardiac output during CPB leads towards reduction in renal elimination, which additionally increases the distribution of cefazolin (2, 1, 34).

In our study, two different dosage regimens were used. The time of administering the additional dose considering the study group at the onset of CPB was based on above- mentioned facts. It has to be noted, that in spite of the

Cefazolina w profilaktyce zabiegów kardiochirurgicznych

przeprowadzonego badania wykazała, że zastosowanie krążenia pozaustrojowego nieodwracalnie zmienia okres półtrwania cefazoliny, co pozostaje w zbieżności z badaniami innych autorów (34) (tab. 5).

Postuluje się, że wśród czynników mających zasadniczy wpływ na wahania stężeń leków w surowicy krwi podczas CPB, w tym cefazoliny – hipotermia i hemodylucja wydają się odgrywać najważniejszą rolę. Zmniejszając ilość białek wiążących, powodują wzrost stężenia wolnej cefazoliny (2, 34, 35). Buylaert i wsp. oraz Miller i wsp. wykazali, że dodatkowym czynnikiem zwiększającym poziom wolnego leku jest uwalnianie przez heparynę wolnych kwasów tłuszczowych, które konkurują o miejsca wiązania na białkach (34, 35). Zmniejszona filtracja kłębkowa, wynikająca ze zredukowanego rzutu serca podczas krążenia pozaustrojowego, prowadzi do spadku nerkowego wydalania cefazoliny, co dodatkowo zwiększa jej poziom dystrybucji (2, 14, 34).

W naszym badaniu zastosowano dwa odmienne schematy dawkowania cefazoliny, a czas podania dodatkowej dawki antybiotyku w grupie badanej w chwili rozpoczęcia krążenia pozaustrojowego został ustalony m.in. w oparciu na powyższych faktach. Należy zaznaczyć, iż mimo wydłużenia okresu półtrwania cefazoliny w surowicy podczas krążenia pozaustrojowego, w grupie kontrolnej stężenie leku pozostawało na poziomie wartości poniżej MIC dla E. coli, Proteus oraz Enterobacter.

Z danych pochodzących z wewnątrzszpitalnej komórki do spraw zakażeń oraz wiedzy literaturowej wynika, że wyżej wymienione patogeny mogą stanowić przyczynę nawet 30% powikłań infekcyjnych w kardiochirurgii.

Podanie dodatkowej dawki antybiotyku spowodowało wzrost jego stężenia w grupie badanej do poziomu trzykrotnie przekraczającego wartości stężeń oznaczone w grupie kontrolnej. Wartym podkreślenia jest fakt, że tak wysokie wartości stężeń w grupie badanej były wystarczające do przekroczenia MIC dla wszystkich patogenów w czasie planowanego podania trzeciej dawki antybiotyku.

Podczas trwania całego zabiegu tak w grupie kontrolnej, jak i badanej, stężenie cefazoliny utrzymywało się na poziomie powyżej MIC dla S. aureus i S. epidermidis.

Interesujące wnioski płyną z analizy stężeń leku w próbkach pobranych na sali pooperacyjnej. Poziomy stężeń antybiotyku w grupie

883

increase of cefazolin’s half-life time during extracorporeal circulation, control group serum concentrations remained below MIC, considering E. coli, Proteus and Enterobacter.

Data from our Nosocomial Infections Cell and literature demonstrated that these pathogens could cause even as much as 30% of all inflammatory complications in cardiac surgery.

The administration of an additional dose of antibiotics caused an increase of cefazolin concentrations in the study group to levels three times greater than those observed in the control group. It is worth stressing that study group values were elevated exceeding MIC levels for every single pathogen at the moment of the planned third antibiotic dose.

During the whole operation, both in case of the control and study groups, cefazolin concentrations exceeded the MIC, considering S. aureus and S. epidermidis.

Interesting conclusions can be drawn from the analysis of drug concentrations in samples obtained after the operation. Although antibiotic levels in the study group were twice higher, in comparison to the control group (18.86 µg/ ml vs 8.16 µg/ml), they did not exceed MIC values for E. coli, Enterobacter and Proteus. Considering the control group, mean concentrations exceeded MIC values in case of S. aureus and S. epidermidis. However, in two patients the levels were not high enough for protection against these pathogens. Thus, the eight-hour period between the end of the procedure and following antibiotic dose seems to long.

While it is correct to prolong antibiotic prophylaxis during the postoperative period, it should be pursued in a manner to maintain safe drug levels as long as possible (32, 36, 37, 38).

Paying attention to antibiotic levels considering the 6th study group sample, omitting the dose at chest closure and setting a new, shorter time of redosing during the postoperative period should be considered. It is worth noting that the duration of extracorporeal circulation ranged between 37 and 103 min. Such a wide range is a strong argument to determine the time of the third antibiotic dose, based on CPB initiation.

We demonstrated that at the end of the operation drug concentrations negatively correlated with the duration of CPB. In conclusion, it seems essential to establish a new antibiotic regimen: 1 g of cefazolin at the

884

M. Krejca i wsp.

badanej były wprawdzie dwukrotnie wyższe niż w grupie kontrolnej, lecz nie przekraczały MIC dla E. coli, Enterobacter i Proteus (18,86 µg/ml vs 8,17 µg/ml). W grupie kontrolnej średnie wartości stężeń chemioterapeutyku utrzymywały się powyżej MIC dla S. aureus i S. epidermidis, choć co należy podkreślić, u dwóch pacjentów poziomy były niewystarczające do ochrony przed tymi patogenami. Sugerujemy, że ośmiogodzinny okres, jaki upływa od zakończenia operacji do podania kolejnej dawki antybiotyku, jest zbyt długi.

O ile słusznym jest przedłużanie profilaktyki antybiotykowej poza salą operacyjną, to należy ją prowadzić w taki sposób, aby w możliwie jak najdłuższym czasie utrzymywać bezpieczne poziomy antybiotyku (32, 36, 37, 38).

Zwracając uwagę na wartości stężeń leku w próbce szóstej grupy badanej, można rozważyć pominięcie dawki antybiotyku podczas zespalania mostka i ustalenie nowego, krótszego czasu redozowania na sali pooperacyjnej. Warte odnotowania jest, że długość krążenia pozaustrojowego wahała się od 37 do 103 min. Tak duża rozpiętość stanowić może argument za wyznaczaniem czasu podania trzeciej dawki antybiotyku w chwili inicjacji krążenia pozaustrojowego.

Wykazaliśmy, że pod koniec operacji wartości stężeń cefazoliny odwrotnie korelowały z długością trwania krążenia pozaustrojowego.

Podsumowując nasze spostrzeżenia i biorąc po uwagę wszystkie powyższe czynniki, a w szczególności długość biologicznego okresu półtrwania cefazoliny w czasie CPB, postulujemy rozważenie nowego schematu dawkowania antybiotyku: 1 g i.v. podczas indukcji anestezji, kolejna dawka 1 g i.v. przy włączaniu CPB i 1 g cefazoliny i.v. 5 h po rozpoczęciu krążenia pozaustrojowego.

Właściwa ocena skuteczności zastosowanego schematu okołooperacyjnego dawkowania cefazoliny zostanie dokonana po obserwacji klinicznej znacznie większej grupy badanych pacjentów i określeniu odsetka powikłań infekcyjnych.

induction of anesthesia, 1 g at CPB initiation, and 1 g five hours after the onset of CPB. The proper evaluation of the effectiveness of this regimen will be performed after observing a larger group of patients and comparing the rate of infections.

CONCLUSIONS 1. The use of extracorporeal circulation extends the half-life period of cefazolin during coronary artery by-pass grafting.

2. The administration of an additional antibiotic dose maintains serum levels above MIC for all pathogens, which are susceptible to cefazolin.

3. The duration of CPB has crucial influence on the duration of the whole operation, therefore, affects the serum cefazolin concentrations. The moment of CPB initiation should be a determining point for setting the time of redosing.

WNIOSKI 1. Zastosowanie krążenia pozaustrojowego powoduje wydłużenie okresu półtrwania cefazoliny w trakcie zabiegów pomostowania naczyń wieńcowych.

2. Podanie dodatkowej dawki cefazoliny zabezpiecza odpowiednie, tj. przekraczające wartość (MIC) stężenie leku w surowicy w stosunku do wszystkich wrażliwych patogenów.

3. Czas trwania krążenia pozaustrojowego ma zasadniczy wpływ na długość operacji, przez co istotnie oddziaływuje na wartości stężeń cefazoliny w surowicy powodując ich wahania. Rozpoczęcie krążenia pozaustrojowego powinno być wyznacznikiem czasu, po którym należy rozważyć podanie kolejnej dawki antybiotyku.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Bucknell SJ, Mohajeri M, Low J et al.: Single – versus multiple-dose antibiotics prophylaxis for cardiac surgery. Aust N Z J Surg 2000; 70: 409-11.

2. Fellinger EK, Leavitt BJ, Hebert JC: Serum levels of prophylactic cefazolin during cardiopulmonary bypass surgery. Ann Thorac Surg 2002; 74: 1187-90.

Cefazolina w profilaktyce zabiegów kardiochirurgicznych

3. Lonský V, Dominik J, Manïák J et al.: Changes of the serum antibiotic levels during open heart surgery (ceftazidim, ciprofloxacin, clindamycin). Acta Medica 2000; 43: 23-27.

4. Mangram A, Horan TC, Pearson ML et al.: The Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. AJIC 1999; 2: 97-132.

5. Eagle KA, Guyton RA, Davidoff R et al.: ACC/ AHA 2004 guideline update for coronary artery bypass graft surgery. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 114654.

6. Sandford JP, Gilbert DN, Moellering R et al.: The Sanford guide to antimicrobial therapy 2001-2002.

15th edition of the Belgian-Luxembourg version.

Brussels 7. Bulanda M, Cienciała A, Heczko PB et al.: Rekomendacje Polskiego Towarzystwa Zakażeń Szpitalnych dotyczące zapobiegania zakażeniom miejsca operowanego (ZMO). Zakażenia 2002; 3-4: 5-17.

8. Edwards WH Jr, Kaiser AB, Tapper S et al.: Cefamandole versus cefazolin in vascular surgical wound infection prophylaxis: cost-effectiveness and risk factors. J Vasc Surg 1993; 18(3): 470-76.

9. Edwards WH Jr, Kaiser AB, Kernodle DS et al.: Cefuroxime versus cefazolin as prophylaxis in vascular surgery. J Vasc Surg 1992; 15(1): 35-42.

10. Finkelstein R, Rabino G, Mashiah T et al.: Vancomycin versus cefazolin prophylaxis for cardiac surgery in the setting of a high prevalence of methicillin-resistant staphylococcal infections. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123: 326-32.

11. Saginur R, Croteau D, Bergeron MG et al.: Comparative efficacy of teicoplanin and cefazolin for cardiac operation prophylaxis in 3027 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 120: 1120-30.

12. Polk HC Jr, Trachtenberg L, Finn MP: Antibiotic activity in surgical incisions. The basis of prophylaxis in selected operations. JAMA 1980; 19(12): 1353-54.

13. Bergamini TM, Polk HC Jr: Pharmacodynamics of antibiotic penetration of tissue and surgical prophylaxis. Surg Gynecol Obstet 1989; 168(3): 283-89.

14. Menges T, Sablotzki A, Welters I et al.: Concentration of cefamandole in plasma and tissues of patients undergoing cardiac surgery: the influence of different cefamandole dosage. J Cardiothorac Vasc Anesth 1997; 1(5): 565-70.

15. Bryan CS, Smith CW Jr, Sutton JP et al.: Comparison of cefamandole and cefazolin during cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1983; 86(2): 222-25.

16. Bafeltowska J, Buszman E, Krejca M i wsp.: Zastosowanie ekstrakcji ciecz – ciało stałe (SPE) i techniki wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) do oznaczania cefazoliny w surowicy krwi.

XIX Naukowy Zjazd Polskiego Towarzystwa Farmaceutycznego. Wrocław, 22-24 września 2004. Materiały Zjazdowe str. 250-51.

17. Curevet DH, Horan TC, Gaynes RP: Surgical wound infection rates by wound class, operative procedure and patient risk index. Am J Med 1991; 91 (Suppl. 3B): 152S-7S.

885

18. Antimicrobial prophylaxis in surgery. Med Lett Drugs Ther 1995; 37: 79-82.

19. Fong IW, Baker CB, McKee DC: The value of prophylactic antibiotics in aorta-coronary bypass operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1979; 73: 62529.

20. Haessler D, Reverdy ME, Neidecker J et al.: Antibiotic prophylaxis with cefazolin and gentamicin in cardiac surgery for children less than ten kilograms. J of Cardiothor and Vasc Anesth 2003; 2(17): 221-25.

21. Fong IW, Baker CB, McKnee DC: The value of prophylactic antibiotics in aorta-coronary bypass operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1979; 78: 90813.

22. Austin TW, Coles JC, Burnett R et al.: Aortocoronary by-pass procedures and sternotomy infections: a study of antistaphylococcal prophylaxis. Can J Surg 1980; 23: 483-85.

23. Bulanda M, Nowak-Sadzikowska J, Heczko PB: Profilaktyka antybiotykowa w chirurgii. Podstawy patofizjologiczne, zasady stosowania. Pol Przegl Chir 1994; 66(7): 752-57.

24. Dougherty SH, Simmons RL: Endogenous factors contributing to prosthetic device infection. Infect Dis Clin North Am 1989; 3: 199.

25. Nichols RL: Surgical infections: prevention and treatment 1965-1995. Am J Surg 1996; 172: 68-74.

26. Nichols RL: Surgical antibiotic prophylaxis. Med Clin North Am 1995; 79:509-22.

27. Polk RE, Archer GL, Lower R: Cefamandole kinetics during cardiopulmonary by-pass. Clin Pharmacol Ther 1978; 23: 473-80.

28. Burke JF: The effective period of preventive antibiotic action in experimental incisions and dermal lesions. Surgery 1961; 50: 161-68, 18185.

29. Drug Dex System, Thomson Micromedex Inc, greenwood Village, Colorado 1974-1997; Vol. 93.

30. Craig WA: Interrelationship between pharmacocinetics and pharmacodynamics in determining dosage regimens for broad-spectrum cephalosporins. Diagn Microbiol Infect Dis 1995; 22; 89-96.

31. DiPiro JT, Vallner JJ, Bowden TA Jr et al.: Intraoperative serum and tissue activity of cefazolin and cefoxitin. Arch Surg 1985; 120: 829-32.

32. Maki DG, Bohn MJ, Stolz SM et al.: Comparative study of cefazolin, cefamandole, and vancomicin for surgical prophylaxis in cardiac and vascular operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1992; 104:142334.

33. Williams DJ, Steele TW: Cephalotin prophylaxis assay during cardiopulmonary by-pass. J Thorac Cardivasc Surg 1976; 71: 207-11.

34. Miller KW, McCoy HG, Chan KKH et al.: Effect of cardiopulmonary by-pass on cefazolin disposition.

Clin Pharmacol Ther 1980; 4 (27): 550-56.

35. Buylaert WA, Herregods LL, Mortier EP et al.: Cardiopulmonary by-pass and the pharmacokinetics of drugs: an update. Clin Pharmacokinet 1989; 17: 10-26.

886

M. Krejca i wsp.

36. Crossley K, Garden RRA: Antimicrobial prophylaxis in surgical patients. JAMA 1981; 240: 722-26.

37. DiPiro JT, Cheunk RPF, Bowden TA et al.: Single dose systemic antibiotic prophylaxis of surgical wound infections. Am J Surg 1986; 152: 552-59.

38. Maki DG, Lammer JL, Aughey DR: Comparative studies of multiple-dose cefoxitin vs single-dose cefonicid for surgical prophylaxis in patients undergoing biliary tract operations or hysterectomy. Rev Infect Dis 1984; 6 (suppl 4): 887-95.

Pracę nadesłano: 8.08.2006 r.

Adres autora: 40-635 Katowice, ul. Ziołowa 45/47

KOMENTARZ / COMMENTARY W pracy przedstawiono bardzo ważny, często pomijany, aspekt występowania infekcji pooperacyjnych. Zakażenia ran po operacjach kardiochirurgicznych stanowią duży odsetek powikłań, stając się poważnym problemem dzisiejszej kardiochirurgii. Najczęściej nie powodują zagrożenia życia, ale znamiennie przedłużają długość hospitalizacji i opóźniają proces właściwej rehabilitacji, wpływając istotnie na jakość życia chorych w okresie pooperacyjnym.

Przedstawiona praca została przygotowana zgodnie z zasadami Dobrej Praktyki Lekarskiej (GCP), nie budzi zastrzeżeń ani dobór pacjentów, ani sposób opracowania i przedstawienia wyników.

Jedynie na co warto zwrócić uwagę, to zbyt mała liczba osób poddanych badaniu (20 w grupie kontrolnej i badanej), co zawsze może być podstawą do podważenia uzyskanych wyników, a także stwarza niebezpieczeństwo uzyskania niejednorodności grup przy randomizacji chorych (1, 2).

Cefazolina to antybiotyk >-laktamowy, półsyntetyczna cefalosporyna I generacji do podawania parenteralnego. Działa bakteriobójczo na Staphylococcus aureus i S. epidermidis (z wyjątkiem szczepów opornych na meticylinę), Streptococcus spp., Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae. Nie działa na Enterococcus spp., Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Serratia spp. oraz Bacteroides fragilis. Z białkami osocza wiąże się w około 90%. T0,5 we krwi wynosi około 2 godziny. Łatwo przenika m.in. do kości, żółci, płynu opłucnowego, nie przenika do płynu mózgowordzeniowego. Jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej (3).

Jak podkreślają Autorzy pracy jest to jeden z najczęściej stosowanych antybiotyków u chorych poddanym operacjom kardiochirurgicznym, którego działanie i skuteczność jest powszechnie uznawana. Zgodnie z Autorami należy podkreślić, że skuteczność jej działania jest porówny-

The study presented a very important, often omitted, aspect of postoperative infections. Surgical wound infections constitute a large percentage of postoperative complications, becoming a serious problem in current cardiac surgery. In most cases they are not life-threatening, but significantly prolong hospitalization and delay the process of proper rehabilitation, influencing the patients’ quality of life subjected to surgical intervention.

The study, presented in the Polish Journal of Surgery was prepared according to guidelines of Good Clinical Practice (GCP), and patient qualification restrictions, as well as the method of outcomes’ elaboration and presentation arouse no doubts. The only problem consists in the small number of patients (20 in the investigated and control group), which could negatively influence obtained results, generating the danger of group heterogeneity during randomization (1, 2).

Cefazolin is a >-lactamic, semi-syntetic 1st generation cephalosporin for intravenous administration. It exerts its antibacterial activity against Staphylococcus aureus and S. epidermidis (with the exception of methicillin-resistant strains), Streptococcus spp., Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae. It has no effect on Enterococcus spp., Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Serratia spp., and Bacteroides fragilis. Cefazolin binds with serum proteins in nearly 90%. The T0,5 in blood amounts to nearly 2 hours. It easily penetrates to the bones, bile, pleural fluid, without penetration to the cerebrospinal fluid. It is eliminated with urine in the unchanged form (3).

As emphasized by the Authors, it is one of the most often used antibiotics in patients subjected to cardiac surgery, its efficacy being com-

Cefazolina w profilaktyce zabiegów kardiochirurgicznych

walna z innymi, potencjalnie silniejszymi antybiotykami, co wielokrotnie udowodniono w wielu dotychczas opublikowanych pracach (np. vs wankomycyna) (4, 5).

Okazuje się jednak, że sam fakt podawania antybiotyków nie stanowi pełnego zabezpieczenia przed infekcjami pooperacyjnymi, a istota sprawy polega na właściwym dawkowaniu, tak by zabezpieczyć chorego nie tylko w okresie operacji, ale także w okresie pooperacyjnym. Krążenie pozaustrojowe (CPB), co podkreślają Autorzy, istotnie bowiem wpływa na wahania stężenia leków, co powoduje że trudno ujednolicić standardy antybiotykoterapii w tej grupie pacjentów.

Okazuje się także, że istotny wpływ ma również czas trwania CPB, na co zwraca w swojej pracy uwagę m.in. Zanetti i wsp., sugerując konieczność podawania dodatkowej dawki cefazoliny w przypadku operacji trwających powyżej 240 minut (6).

Schemat zaproponowany przez Autorów pracy jest interesujący, ale ze względu na małe grupy chorych wymagałby potwierdzenia w dodatkowych badaniach, nie tylko w większej grupie osób, ale także w co najmniej kilku ośrodkach kardiochirurgicznych. Uzyskane w ten sposób wyniki mogłyby stać się podstawą do zaproponowania zmian dawkowania antybiotyków w aktualnie istniejących standardach. Poszerzenie grupy badanych i wieloośrodkowość jest kluczowa, ponieważ w kilku dotychczas opublikowanych pracach Autorzy proponowali zmianę sposobów dawkowania cefazoliny. Dla przykładu w pracy Miglioligo i wsp.

Autorzy proponują podawanie 2 g cefazoliny 60 minut przed znieczuleniem, udowadniając skuteczność przedstawionego schematu leczenia (7).

Reasumując, problem poruszony przez Autorów jest istotny, a zaproponowany schemat interesujący, niemniej jednak poszerzenie badań jest istotne, by jednoznacznie odpowiedzieć na pytanie, czy proponowany sposób dawkowania cefazoliny właściwie zabezpiecza chorych poddanych operacji kardiochirurgicznej.

887

monly recognized. According to the Authors, it should be noticed that its efficacy is comparable too other, potentially stronger antibiotics, which was demonstrated in many publications (vs. vancomycin) (4, 5).

However, antibiotics administration doesn’t completely influence protection against postoperative infections, and the essence of matter is suitable dosage, in order to protect patients not only during cardiac surgery, but also during the postoperative period. Extracorporeal circulation (CPB) significantly influences drug level fluctuations, thus, it is difficult to unify standards of antibiotic therapy in case of the above-mentioned patients.

The duration of CPB is also very important, being mentioned by Zanetti et al., who suggested the necessity of an additional dose of cefazolin in case of surgery exceeding 240 minutes (6).

The procedure proposed by the Authors is very interesting, although due to the small group of patients outcomes should be confirmed by additional investigations, not only on larger material but also in several cardiosurgical centers. Such results could be considered as the basis to propose changes in antibiotic administration, considering resent standards.

The larger patient group and multi-center character of the study seems fundamental, considering publications proposing different cefazolin doses. Miglioli et al. suggested the administration of 2 g of cefazolin 60 min before surgery, demonstrating the efficacy of the presented method (7).

In conclusion, the problem presented by the Authors is important, and the suggested procedure very interesting. However, the extension of the study is essential to univocally answer the question if the proposed procedure of cefazolin administration is a suitable protection in case of patients subjected to cardiac surgery.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Bitner M, Golański R, Jander S et al.: Mediastinitis after heart surgery on systemic normothermia (years 1995-2000) versus moderate hypothermia (years 1987-1994). Clin Exp Med Lett 2005; 46(4): 5761.

2. Okoński P, Szymańska E, Jaszewski R i wsp.: Łódzka skala ryzyka operacyjnego – praktyczne zastosowanie analizy statystycznej ryzyka leczenia operacyj-

nego choroby wieńcowej. Pol Przegl Chir 2004; 76(9): 899-914.

3. Groppo FC, Castro FM, Pacheco AB et al.: Antimicrobial resistance of Staphylococcus aureus and oral streptococci strains from high-risk endocarditis patients. Gen Dent 2005; 53(6): 410-13.

4. Ostrowski S, Jaszewski R, Iwaszkiewicz A i wsp.: Ocena najczęstszych przyczyn niepowodzeń ope-

888

M. Krejca i wsp.

racyjnego leczenia pacjentów z infekcyjnym zapaleniem wsierdzia. Kardiochir Torakochir Pol 2004; 1(2), Supl.1: 130.

5. Finkelstein R, Rabino G, Mashiah T et al.: Vancomycin versus cefazolin prophylaxis for cardiac surgery in the setting of a high prevalence of methicillin-resistant staphylococcal infections. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123(2): 326-32.

6. Zanetti G, Giardina R, Platt R: Intraoperative redosing of cefazolin and risk for surgical site infec-

tion in cardiac surgery. Emerg Infect Dis 2001; 7(5): 828-31.

7. Miglioli PA, Merlo F, Calabro GB et al.: Cefazolin concentrations in serum during cardiopulmonary bypass surgery. Drugs Exp Clin Res 2005; 31(1): 29-33.

Prof. dr hab. Janusz Zasłonka Kierownik Kliniki Kardiochirurgii Instytutu Kardiologii UM w Łodzi

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2006, 78, 8, 889–897

CHIRURGICZNE LECZENIE CHOROBY WIEŃCOWEJ – CAŁKOWITA TĘTNICZA REWASKULARYZACJA CZY POJEDYNCZY POMOST TĘTNICZY I POZOSTAŁE ŻYLNE? SURGICAL TREATMENT OF CORONARY ARTERY DISEASE – COMPLETE ARTERIAL REVASCULARIZATION OR SINGLE ARTERIAL AND ADDITIONAL VENOUS GRAFTS?

RAFAŁ PAWLACZYK1, PIOTR SIONDALSKI1, KRZYSZTOF ROSZAK1, JAN ROGOWSKI1, ELENA DEVYATKO2, PAUL SIMON2 Z Kliniki Kardiochirurgii Instytutu Kardiologii AM w Gdańsku1 (Cardiac Surgery Clinic of Institute of Cardiology, Medical University in Gdańsk) Kierownik: dr hab. J. Rogowski Z Kliniki Kardiochirurgii Uniwersytetu Wiedeńskiego2 (University Clinic of Surgery, Medical University in Vienna) Kierownik: prof. dr E. Wolner Dla grupy badaczy programu „CARACCASS”

Celem pracy było porównanie wyników całkowitej tętniczej rewaskularyzacji serca z metodą konwencjonalną, czyli pojedynczym pomostem tętniczym i pozostałymi pomostami żylnymi. Sens badania ukryty jest w nazwie CARACCASS – Complete Arterial Revascularization and Conventional Coronary Artery Surgery Study.

Materiał i metodyka. Badanie rozpoczęło się w roku 2000, wkrótce do 14 ośrodków europejskich dołączyła Klinika Kardiochirurgii Instytutu Kardiologii AM w Gdańsku. W ciągu 3 lat (rekrutację zakończono w październiku 2003 r.) włączono w naszej klinice do badania 58 chorych i wykonano 23 koronarografie kontrolne w siódmej dobie pooperacyjnej.

Wyniki. Nie zanotowano zgonów w okresie pooperacyjnym, wystąpił jeden zawał okołooperacyjny z koniecznością mechanicznego wspomagania krążenia. W trakcie kontrolnych angiografii zbadano drożność 83 zespoleń obwodowych: 57 tętniczych – 100% drożności i 26 żylnych – 96,2% drożności.

Wnioski. Wczesne wyniki potwierdzają bezpieczeństwo i skuteczność operacji pomostowania tętnic wieńcowych z użyciem przęseł tętniczych. Kontrolne angiografie po 5 latach mają szansę jednoznacznie wykazać ich wyższość w stosunku do przęseł żylnych.

Słowa kluczowe: pomostowanie tętnic wieńcowych, pomosty tętnicze, pomosty żylne Aim of the study was to compare complete arterial revascularization results with the conventional method – one arterial and the remaining venous grafts. The name of the trial CARACCASS stand for: Complete Arterial Revascularization And Conventional Coronary Artery Surgery Study.

Material and methods. Recruitment started in 2000, and the Department of Cardiosurgery, Institute of Cardiology in Gdańsk joined the other 14 European centers. During the three-year recruitment period, 58 patients fulfilled study inclusion criteria, being subjected to 23 early control angiographies performed.

Results. Postoperative mortality was absent with only one perioperative myocardial infarction requiring mechanical cardiac support. Early control angiographies investigated 83 distal anastomoses: 57 arterial – 100% patency, and 26 venous – 96.2% patency.

Conclusions. Early results confirmed the safety and effectiveness of arterial grafts. Control angiographies scheduled 5 years after the operation may prove that arterial conduits are better.

Key words: coronary artery by-pass, arterial grafts, venous grafts

890

R. Pawlaczyk i wsp.

Chirurgiczne leczenie choroby wieńcowej powoduje u zdecydowanej większości pacjentów ustąpienie objawów dławicy, u wielu z nich znacznie przedłuża życie. Niestety, po 5 latach dławica nawraca u 10-20% operowanych, a po 10 latach niemal u 50% (1, 2). Nawrót dławicy idzie w parze z możliwością wystąpienia zawału i zgonu (3). Reoperacja wieńcowa jest możliwa, ale niesie ze sobą znacznie większe ryzyko niż operacja pierwotna.

Badania koronarograficzne wykonane w odległym czasie po pomostowaniu tętnic wieńcowych wykazały, że pomosty żylne zamykają się szybciej niż pomosty z tętnicy piersiowej wewnętrznej. Około 50% z nich jest zamkniętych po 10 latach (4). Wykonanie przeszczepu z tętnicy piersiowej wewnętrznej na gałąź międzykomorową przednią (LITA-LAD) wyraźnie zmniejsza śmiertelność odległą we wszystkich grupach wiekowych (5, 6). Pojawiają się doniesienia sugerujące, że użycie dwóch tętnic piersiowych wewnętrznych jeszcze bardziej poprawia wyniki odległe (7, 8). Zainteresowanie kardiochirurgów całkowitą tętniczą rewaskularyzacją serca rośnie z roku na rok (9). Oprócz tętnic piersiowych wewnętrznych (LITA, RITA) stosowane mogą być: tętnica promieniowa (RA), tętnica żołądkowo-sieciowa (GEA) i tętnica nabrzuszna dolna (EA).

Wieloośrodkowe badania dowiodły, że chorzy u których wykonano pomosty żylne i jeden pomost z lewej tętnicy piersiowej wewnętrznej na gałąź międzykomorową przednią żyją dłużej niż chorzy, u których wykonano same pomosty żylne. „Złotym standardem” leczenia chirurgicznego choroby wieńcowej stało się wykonanie owego jednego pomostu tętniczego (LITA-LAD) i pozostałych pomostów żylnych.

Nie ma jednak do tej pory danych jednoznacznie wykazujących wyższość całkowitej tętniczej rewaskularyzacji serca nad operacją standardową. Publikacje, w których autorzy próbują to zrobić, są zwykle retrospektywne, nie są randomizowane, często zawierają dorobek tylko jednego chirurga. Istnieje więc pilna potrzeba ustalenia czy intuicyjnie wyczuwana odległa korzyść pełnej tętniczej rewaskularyzacji serca jest faktem naukowym.

MATERIAŁ I METODYKA Badanie jest przeprowadzane w europejskich ośrodkach kardiochirurgicznych wykonujących dużą liczbę zabiegów wieńcowych. W

Patients after coronary artery bypass grafts (CABG) in the majority are free of angina symptoms, and in some cases the operation definitely prolongs their life. Unfortunately, in 10-20% after 5 years, and in nearly 50% after 10 years CABG patients are once again symptomatic (1, 2). Recurrent angina is connected with the possibility of myocardial infarction and cardiac death (3). Reoperation is possible, although the operative risk is higher, in comparison to the primary operation.

Coronary angiograms performed several years after CABG demonstrated that venous grafts were subjected to earlier occlusion, in comparison to the left internal thoracic artery.

Nearly 50% of venous grafts are occluded after 10 years (4). Performing LITA to LAD significantly reduces late mortality considering all patient groups (5, 6). There are publications, suggesting that the use of both thoracic arteries improved long-term results (7, 8). Every year more cardiac surgeons are interested in complete arterial revascularization (9). The field of interest comprises thoracic arteries (LITA, RITA), the radial artery (RA), gastroepiploic artery (GEA), and epigastric artery (EA).

Multi-center trials demonstrated that patients after CABG with the use of LITA live longer than patients with only VSM grafts.

Ever since, surgery with the use of one arterial graft (LITA-LAD) and remaining venous grafts became the „gold standard” of surgical treatment considering coronary artery disease.

However, there is no evidence that complete arterial revascularization is better than standard surgery. Publications concerning the above-mentioned problem are usually retrospective, non- randomized, with material collected by only one surgeon. Thus, the need to establish, whether the advantage of arterial revascularization is a scientific fact?

MATERIAL AND METHODS The study was conducted in European Cardiac Surgery Centers performing an adequate number of coronary procedures. Within 4 years 763 patients were recruited for the study. They will be followed up for at least 5 years. The study is coordinated by the University of Vienna.

After written consent, patients qualified towards CABG meeting inclusion criteria were randomly assigned to one of two groups: co-

Chirurgiczne leczenie choroby wieńcowej

ciągu 4 lat udało się zrekrutować 763 pacjentów. Wyniki odległe będą oceniane przez minimum 5 lat. Praca koordynowana jest przez Uniwersytet w Wiedniu.

Kandydatami do badania byli chorzy zakwalifikowani do leczenia operacyjnego choroby wieńcowej spełniający określone poniżej kryteria. Włączenie do pracy wymagało zgody pacjenta (potwierdzonej pisemnie po udzieleniu wyczerpujących objaśnień) i zgody operującego chirurga (II° specjalizacji z kardiochirurgii).

W sposób losowy chorego przydzielano do jednej z dwóch grup i zoperowano bądź metodą tradycyjną (LITA-LAD oraz pozostałe pomosty żylne), bądź wykonano rewaskularyzację tylko za pomocą pomostów tętniczych. Wybór pomostów tętniczych zależał od operującego chirurga, miał też on prawo do odstąpienia od zasad badania jeśli sytuacja śródoperacyjna wykluczała bezpieczne wykonanie operacji losowo wybraną metodą. Ze względu na konieczność standaryzacji procedury chirurgicznej we wszystkich ośrodkach zabiegi wykonywane były z użyciem krążenia pozaustrojowego. Po operacji w sposób przypadkowy chorzy trafiali do dwóch grup. W pierwszej kontrolowani są wyłącznie w sposób nieinwazyjny; w drugiej w 7 dobie po operacji i w 5 lat po niej będą mieli wykonaną koronarografię w celu oceny drożności wykonanych pomostów naczyniowych.

Kryteria włączenia do pracy Chory z chorobą trzech naczyń wieńcowych zakwalifikowany do leczenia chirurgicznego.

Wiek nie więcej niż 65 lat. Klinicznie stabilna postać dławicy (klasyfikacja CCS 1, 2, 3, 4), dławica niestabilna (klasyfikacja Braunwalda 1B, 2B, 3B), lub udowodnione nieme niedokrwienie mięśnia sercowego.

Kryteria dyskwalifikacji Brak zgody pacjenta. Chory w wieku ponad 65 lat. Udział chorego w innym badaniu klinicznym. Niewielkie prawdopodobieństwo przeżycia 5 lat (np. choroba nowotworowa).

Bardzo obniżona frakcja wyrzutowa lewej komory, tj.<25%. Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 7 dni. Dławica niestabilna (klasyfikacja Braunwalda A i C). Konieczność jednoczasowego wykonania dodatkowej procedury chirurgicznej (tętniak lewej komory, wymiana bądź plastyka zastawki, tętniak aorty, udrożnienie tętnicy szyjnej). Chory uprzednio operowany na sercu. Dializoterapia. Cukrzyca in-

891

nventional (LITA-LAD, and additional vein grafts) or complete arterial revascularization.

The surgical procedure was performed by an experienced cardiac surgeon, who decided about graft details, as well as the need for crossover randomization considering the safety of patients. In order to obtain comparable results only on-pump procedures were permitted. After surgery patients were randomly assigned to the following groups: first group patients were clinically evaluated, while the second was subjected to clinical and angiographic evaluation (the first angiogram was performed 7 days after the operation, the second- 5 years later).

Inclusion criteria The following inclusion criteria were considered: patients with three-vessel coronary artery disease were qualified for surgery, age< 65 years (in some centers <70), stable angina (CCS classification 1, 2, 3, 4), or unstable angina (Braunwald’s classification 1B, 2B, 3B), or silent ischemia.

Exclusion criteria The following exclusion criteria were considered: age> 65 years, participation in other clinical trials, low probability of long-term survival, very low left ventricular ejection fraction (<25%), myocardial infarction within the past 7 days, unstable angina (class A and C, according to Braunwald), concomitant cardiovascular procedures (LV aneurysm, valvular repair or replacement, aortic aneurysm, carotid endarterectomy), Redo procedure, dialysis, diabetes and COPD, diabetes together with obesity, obesity and COPD, significant liver pathologies, emergency procedures (after unsuccessful PTCA). lack of VSM, previous radiotherapy of the chest, as well as central nervous ischemia within the past 2 weeks.

During the three-year recruitment period in Gdansk, participation in the trial was discussed with 111 patients, 60 signing written consent. The study group comprised 59 men and 1 woman, aged between 41 and 63 years (mean age: 51.8 years). The conventional method group (LITA and VSM) comprised 31 patients, while complete arterial revascularization- 29.

Due to unsuccessful e-mail delivery one patient was lost to follow-up, the second was excluded from the study due to additional cardiac procedures required (removal of thrombus from the left ventricle – diagnosis was established

892

R. Pawlaczyk i wsp.

sulinozależna w połączeniu z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Cukrzyca insulinozależna w połączeniu z otyłością. Otyłość w połączeniu z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.

Ciężka choroba wątroby. Operacja w trybie natychmiastowym (np. po nieudanej plastyce tętnicy wieńcowej). Brak żyły odpiszczelowej wielkiej. Stan po naświetlaniach klatki piersiowej i okolic. Niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego w ciągu ostatnich 2 tygodni.

W ciągu 3 lat trwania badania w Gdańsku rozmawiano ze 111 chorymi w sprawie ewentualnego udziału w programie CARACCASS, 60 z nich wyraziło zgodę i przystało na warunki badania. W grupie tej było 59 mężczyzn i jedna kobieta, w wieku od 41 do 63 lat, śr. 51,8 lat.

Do grupy leczenia konwencjonalnego (LITA + VSM) trafiło 31 chorych, natomiast do grupy całkowicie tętniczej rewaskularyzacji 29 osób.

Ze względu na nieskuteczne przekazanie wyniku randomizacji (problem z pocztą elektroniczną) wypadł z badania jeden chory, drugi nie mógł pozostać w badaniu, gdyż procedurę chirurgiczną trzeba było rozszerzyć o otwarcie lewej komory i usunięcie z niej skrzepliny (zdiagnozowanej dzięki śródoperacyjnemu TEE).

Ich przebieg pooperacyjny był niepowikłany, jednak ze względu na założenia badania nie pozostają w kontroli odległej.

Ostatecznie do polskiej podgrupy badania CARACCASS trafiło więc 58 chorych – po 29 w każdym typie rewaskularyzacji. Charakterystykę operowanych przedstawia tab. 1.

WYNIKI Łącznie u 58 chorych wykonano 206 zespoleń obwodowych (średnio 3,55 na jednego chorego) przy użyciu 169 przęseł, w tym 58 z lewej

in the OR). The postoperative period proved uneventful, but because of study criteria they were excluded from follow-up.

Thus, the CARACCASS study group comprised 58 patients, 29 in each revascularization group. Table 1 presented patient characteristics.

RESULTS Considering the 58 procedures 206 distal anastomoses were performed (mean 3.55/ patient), using 169 grafts: 58 – LITA, 53 – VSM, 29 – radial artery, and 26 – RITA. In 4 cases 5 distal anastomoses were performed, while in 24 cases – 4 distal, and in 30 cases – 3 distal.

Comparison of the number of distal anatomoses and grafts it is visible that single grafts were most common, and only 33 were sequential (10LITA, 9-RA, 2-RITA and 12-VSM. Table 2 presented data concerning the operation and postoperative period.

Postoperative mortality was absent and there was only one serious complication – perioperative myocardial infarction requiring IABP and LVAD support. After several days the patient was hemodynamically stable, and on the 14-th postoperative day 14 he was discharged from the hospital for further rehabilitation.

Table 3 presented data concerning postoperative complications.

Postoperative control angiography seven days after the operation was randomly assigned in case of 24 patients. One patient had changed his mind concerning study participation.

Thus, 23 postoperative coronary angiograms were performed. Results were as follows: 100% patency of examined arterial conduits, and 96.2% patency of venous grafts. Table 4 pre-

Tabela 1. Charakterystyka operowanych chorych Table 1. Patient characteristics

Nadci nienie / hypertension Cukrzyca / diabetes Hipercholesterolemia / hypercholesterolemia Przewlek³a obturacyjna choroba p³uc / COPD Choroba naczyñ obwodowych / peripheral vascular disease Choroba naczyñ mózgowych / carotid artery disease Niestabilna choroba wieñcowa / unstable angina Przebyty zawa³ / recent myocardial infarction Uprzednie PTCA / recent PTCA

Europa / Europe 61% 29% 78% 10% 8% 4% 17% 53% 11%

Polska / Poland 67% 5% 82% 3% 10% 3% 25% 63% 2%

893

Chirurgiczne leczenie choroby wieńcowej

tętnicy piersiowej wewnętrznej, 53 z żyły odpiszczelowej wielkiej, 29 z tętnicy promieniowej i 26 z prawej tętnicy piersiowej wewnętrznej. U 4 pacjentów wykonano 5 zespoleń dystalnych, u 24 – 4 zespolenia i u 30 – 3 zespolenia dystalne. Jak widać z liczby zespoleń obwodowych i wykonanych pomostów najczęściej wykonywano przęsła pojedyncze, na 169 przęseł tylko 33 wykonano sekwencyjnie (10 z użyciem LITA, 9 z użyciem RA, 2 z użyciem RITA i 12 z użyciem VSM). Dane na temat operacji i okresie po zabiegu przedstawiono w tab. 2.

Wszyscy chorzy przeżyli okres okołooperacyjny, wystąpiło jedno ciężkie powikłanie pod postacią zawału mięśnia sercowego z zespołem małego rzutu leczonego kontrpulsacją wewnątrzaortalną i pompą centryfugalną. Po kilku dniach mechanicznego wspomagania krążenia chory ustabilizował się hemodynamicznie, w 14 dobie pooperacyjnej w dobrym stanie ogólnym został wypisany do szpitala rejonowego. Dane dotyczące powikłań pooperacyjnych przedstawia tab. 3.

Badanie angiograficzne w 7 dobie pooperacyjnej wylosowało 24 pacjentów. Wykonano 23 koronarografie, gdyż jeden z chorych wycofał swoją wcześniejszą zgodę na ewentualne badanie inwazyjne. Stwierdzono 100% drożność badanych pomostów tętniczych i 96,2% droż-

sented data concerning the patency of all conduits.

DISCUSSION Recruitment for the CARACCASS trial was not easy, although in our center we perform more than 1000 coronary procedures every year. The population of our CABG patients has become older every year. Thus, age <65 proved to be a significant limitation. Younger patients are frequently after successful angioplasty of one vessel – they did not meet the threevessel disease criterion. In many cases obesity and diabetes are a contraindication for harvesting both internal thoracic arteries. Sometimes, patients does not consent to participate in the study (usually elementary education), asking surgeons for venous grafts. Only one patient refused to participate in the study demanding arterial grafts.

Although there are many enthusiasts of complete cardiac arterial revascularization, there is not one single publication that would show (according to Evidence Based Medicine) benefit of arterial conduits except for LITA. The CARACCASS trial is the first multi-center study, since the Veteran Administration Study assessing CABG results. Randomly as-

Tabela 2. Dane na temat zabiegu i okresu pooperacyjnego Table 2. Data concerning surgery and the postoperative course

Czas klemu (minuty) / cross clamp time (minutes) Czas KPU (minuty) / CPB time (minutes) Czas sztucznej wentylacji (godziny) / intubation (hours) Pobyt na OIOM-ie (dni) / ICU hospitalization (days) Pobyt w szpitalu (dni) / total hospitalization (days)

Europa / Europe 46,40 ± 15,52 (14-108) 75,69 ± 21,89 (29-172) 15,02 ± 21,89 (2-2160) 1,94 ± 4,14(1-90) 8,97 ± 7,11

Polska / Poland 46,1 ±11,2 (26-73) 84,6 ±22,5 (42-169) 10,6 ±6,8 (6-52) 1,49 ±0,95 (1-5) 6,7 ± 4,1

Tabela 3. Powikłania pooperacyjne Table 3. Postoperative complications

Powik³ania pooperacyjne / Postoperative complications Krwawienie pooperacyjne (ponad 1000 ml) / postoperative bleeding (>1000 ml) Zespó³ ma³ego rzutu / low cardiac output syndrome Niewydolno æ oddechowa / respiratory failure Infekcje ogó³em / infections Rozej cie siê mostka / sternal dehiscence Arytmie wymagaj¹ce leczenia / arrhythmias Objawy neurologiczne / neurological complications Zawa³ oko³ooperacyjny / perioperative myocardial infarction Zgon / postoperative mortality

Europa / Europe 7,5%

Polska / Poland 6,6%

1,6% 2% 6,9% 2,3% 14,8% 1% 2% 0,9%

3,3% 0% 4,9% 0% 6,6% 1,6% 1,6% 0%

894

R. Pawlaczyk i wsp.

ność pomostów żylnych. Dane dotyczące drożności pomostów oceniane w tych badaniach przedstawia tab. 4.

OMÓWIENIE Rekrutacja do badania CARACCASS napotykała na wiele trudności, mimo że w naszym ośrodku wykonuje się rocznie ponad 1000 operacji pomostowania tętnic wieńcowych. Od kilku już lat populacja chorych, u których leczymy chirurgicznie chorobę wieńcową, bardzo się starzeje – stąd wiek maksymalny 65 lat bardzo ograniczał możliwości naboru. Dość duży odsetek operowanych młodych jest już po skutecznej angioplastyce – stąd brak spełnionego warunku choroby trójnaczyniowej. Często stwierdzamy też współistnienie otyłości z cukrzycą, co również uważane jest za przeciwwskazanie do pobrania obu tętnic piersiowych wewnętrznych.

Ostatnim problemem jest zgoda chorego, najczęściej odmawiali pacjenci z wykształceniem podstawowym, zwykle prosząc o wykonanie pomostów żylnych. Tylko raz odmowa związana była z prośbą o same pomosty tętnicze.

Mimo promowania przęseł tętniczych przez liczne grono entuzjastów, nie ma do dnia dzisiejszego publikacji, która wykazywałaby wyższość innych niż LITA pomostów tętniczych nad pomostami żylnymi zgodnie z zasadami Evidence Based Medicine. Badanie CARACCASS jest pierwszym od czasów Veteran Administration Study dużym wieloośrodkowym badaniem dotyczącym wyników leczenia operacyjnego choroby wieńcowej. Jego mocną stroną są angiografie kontrolne wykonywane w sposób losowy u 25% operowanych. Już wczesne wyniki wykazują wyższość LITA nad innymi pomostami, a zwłaszcza żylnymi (w polskiej podgrupie 100% vs 96,2%). Po podsumowaniu wyników z wszystkich ośrodków różnica ta jest znamienna statystycznie. Również wszystkie inne pomosty tętnicze (z wyjątkiem RA w podsumowaniu danych ze wszystkich ośrodków) cechują się we wczesnym okresie lepszą drożnością niż żylne, jednak tu różnice nie są aż tak istotne. Pozostaje to w zgodzie z niektórymi doniesieniami na temat gorszej drożności tętnicy promieniowej od pomostów żylnych we wczesnym okresie pooperacyjnym (10), chociaż różnice są tu minimalne. Niewątpliwie najciekawszym punktem badania będą koronarografie kontrolne 5 lat po operacji – na ten moment trzeba będzie jednak jeszcze kilka lat poczekać.

Tabela 4. Drożność pomostów Table 4. Graft patency

Dro¿no æ pomostów w % / Graft patency % LITA RITA RA VSM

Europa / Europe 99,3 96 94 95

Polska / Poland 100 100 100 96,2

signed control angiographies in 25% of patients are strong point of the research. Early results confirmed that LITA is superior to other conduits, especially VSM grafts (early patency: 100% versus 96.2%). The difference proved statistically significant. Additionally, other arterial conduits (except for RA) have better early patency, in comparison to venous grafts. Findings concerning worse early RA patency are known in literature data (10), although the difference observed in our study proved insignificant. There are no doubts that control angiographies after five years seem most promising.

However, we need to wait several more years.

Similar initiatives concerning multi-center, randomized, prospective studies comparing CABG results were undertaken by cardiac surgeons from England (The ART study-Arterial Revascularization Trial). The randomization consists in assigning patients to groups with one or both internal thoracic arteries used for revascularization. The operation may be performed under on- or off-pump conditions. After one year (May 2005) the above-mentioned authors recruited 259 patients in 24 centers. Patients will be clinically followed- up during a period of 10 years, control angiographies are not planned. As of today, above-mentioned study results are not accessible.

CONCLUSIONS The CARACCASS trial is the first, multicenter clinical study determining CABG results. It will probably influence the future of coronary surgery. According to expectations we have good early results, and statistically better patency considering LITA grafts, as compared to VSM grafts. We expect control angiographies, which will be performed after five years, to show significant differences between the performed procedures.

895

Chirurgiczne leczenie choroby wieńcowej

Z podobną inicjatywą dotyczącą prospektywnej, randomizowanej pracy oceniającej wyniki leczenia chirurgicznego choroby wieńcowej z użyciem pomostów tętniczych wystąpiła w 2004 r. grupa brytyjskich kardiochirurgów organizując badanie ART (Arterial Revascularization Trial). Porównuje się w nim wyniki leczenia w zależności od użycia jednej lub dwóch tętnic piersiowych wewnętrznych. Operacja może być przeprowadzona zarówno w krążeniu pozaustrojowym, jak i na bijącym sercu. Po roku udało się zrekrutować 259 pacjentów w 24 ośrodkach (maj 2005 r.), okres obserwacji wynieść ma 10 lat. Nie są przewidziane angiografie w ramach programu, ocena ma być dokonywana jedynie na podstawie obserwacji pacjentów (nawroty dławicy, zawał, zgon). Nie ma jeszcze dostępnych publikacji wyników tego badania.

WNIOSKI Badanie CARACCASS jest pierwszym od wielu lat wieloośrodkowym programem badawczym dotyczącym chirurgicznego leczenia choroby wieńcowej i z pewnością będzie ono miało wpływ na dalszy rozwój chirurgii naczyń wieńcowych. Zgodnie z oczekiwaniami uzyskano dobre wyniki wczesne i statystycznie istotną lepszą wczesną drożność pomostów z lewej tętnicy piersiowej wewnętrznej od pomostów z żyły odpiszczelowej. Dopiero angiografie po 5 latach mogą wykazać dalsze istotne różnice w jakości używanych przęseł. Spodziewamy się, że te koronarografie pokażą nie tylko różnice pomiędzy użytymi przęsłami, ale i różnice w zależności od zastosowanych technik operacyjnych, przebiegu klinicznego czy stosowanych leków.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Rogers WJ, Coggin CJ, Gersh BJ et al.: Ten year follow-up of quality of life in patient randomized to recive medical therapy or coronary artery by-pass graft surgery. The Coronary Artery Surgery Study (CASS). Circulation 1990; 82(5): 1647-58.

2. Sergeant P, Lesaffre E, Flameng W et al.: The return of clinically evident ischemia after coronary artery bypass grafting. Eur J Cardiothorac Surg 1991; 5: 447-57.

3. Cameron A, Davis KB, Rogers WJ: Reccurence of angina after coronary artery by-pass surgery: predictors and prognosis (CASS Registry). J AM Coll Cardiol 1995; 26(4): 895-99.

4. Pearson T, Rappaport E, Criqui M et al.: Optimal risk factor management in the patient after coronary artery revascularisation. Circulation 1994; 90: 3125-33.

5. Cameron A, Davis KB, Green G et al.: Coronary by-pass surgery with internal thoracic artery grafts – effects on survival over 15 year period. N Eng J Med 1996; 334(4): 216-19.

6. Loop FD, Lytle BW, Cosgrove DM et al.: Influence of the internal mammary artery graft on 10 year survival and other cardiac events. N Eng J Med 1986; 314: 1-6.

7. Dion R, Etienne PY, Verhelst R et al.: Bilateral mammary grafting: Clinical, functional and angiographic assesment in 400 consecutive patients. Eur J Cardiothorac Surg 1993; 7: 287-94.

8. Carrel T, Horber P, Turina M: Operation for two vessel coronary artery disease: midterm results of bilateral ITA grafting versus unilateral ITA and saphenous vein grafting. Ann Thorac Surg 1996; 62: 1289-94.

9. Calafiore AM, Di Giammarco G, Luciani N et al.: Composite arterial conduits for a wider arterial myocardial revascularization. Ann Thorac Surg 1994; 58: 185-90.

10. Jagielak D, Rogowski J, Roszak K et al.: Ocena drożności pomostu z tętnicy promieniowej w obserwacji średnioodległej. Kardiol Pol 2003; 58(supl. 1): I-13 - I-16.

Pracę nadesłano: 21.09.2005 r.

Adres autora: 80-952 Gdańsk, ul. Dębinki 7

Dodatek 1.

LISTA OŚRODKÓW I BADACZY UCZESTNICZĄCYCH W PROGRAMIE CARACCASS 1. Vienna

Paul Simon, MD Elena Devyatko, MD University Clinic of Surgery, Medical University Vienna

2. Prague

Vilem Rohn MD Jana Vodickova, MD Ivo Skalsky, MD IKEM

896 3. Barcelona

4. Frankfurt

5. Trondheim

6. Bochum

7. Gdańsk

8. Bilbao

R. Pawlaczyk i wsp.

Carlos A. Mestres, MD,PhD Department of Cardiovascular Surgery Hospital Clinico, University of Barcelona Anton Moritz, MD Jeffrey Wood, MD Dept. of Thoracic and Cardiovascular Surgery Johann-Wolfgang Goethe University Alexander Wahba, MD St.Elisabeth Dept. of Heartand Lung Surgery St.Olavs Hospital Norwegian University of Science&Technology Laczkovits Axel, MD Delawer Reber,MD Dept. of Cardiac Surgery Ruhr-University Bochum Rafał Pawlaczyk, MD Krzysztof Roszak, MD Department of Cardiosurgery Medical University in Gdańsk Jose I. Aramendi, MD R. Voces, MD M.A. Rodriguez, MA, MD Department for Cardiac Surgery Hospital de Cruces

9. Linz

Hannes Müller, MD Dept. of Surgery I General Hospital Linz 10. Bad Mitthias Roth, MD 10. Nauheim Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim, Germany 11. Rotenburg Hartmut Oster, MD Heike Lotz-Becker, MD HKZ Rotenburg 12. Linköping Yanqi Yang, MD, PhD Department of Cardiothoracic Surgery University Hospital 13. Salamanca J.M. González Santos, MD, FEACT M.J. Dalmau Sorli, MD J. López-Rodrígues, MD Dept. of Cardiac Surgery University Hospital Salamanca 14. Trinec Piotr Branny, MD M. Janik, MD K. Lukas, MD Dept. of Cardiac Surgery Nemocnice Podlesi, Czech Republic

KOMENTARZ / COMMENTARY Praca Autorów polskich biorących udział w międzynarodowym badaniu CARACCASS jest kolejnym dowodem, że kardiochirurgia w Polsce osiągnęła stopień rozwoju, który pozwala nam na partnerski udział w międzynarodowych badaniach, które wyznaczą standardy postępowania w leczeniu kardiochirurgicznym.

Dynamiczny rozwój kardiologii inwazyjnej zmusił kardiochirurgów do działania i rozpoczęcia wielu randomizowanych badań, które zgodnie z zasadami EBM udzielą odpowiedzi jaką metodę leczenia zastosować, aby skutecznie leczyć chorego.

Wieloletnie doświadczenie z wykorzystaniem lewej tętnicy piersiowej wewnętrznej oraz opublikowane badania, które jednoznacznie wskazują na przewagę tej tętnicy w ocenie odległej drożności w porównaniu z pomostami żylnymi, spowodowały że wykorzystanie tego naczynia stało się standardem chirurgicznego leczenia choroby wieńcowej.

The presented CARACCASS study is evidence that Polish Cardiosurgery has reached a similar level to that of other European countries, rendering possible the participation in numerous international trials delimiting treatment standards, considering cardiosurgical therapy.

The dynamic development of invasive cardiology forced cardiosurgeons to initiate numerous randomized trials, which according to EBM standards will grant answers concerning effective therapeutical methods.

Many years of experience with the use of the left internal mammary artery and published trial results demonstrating the advantage of the above-mentioned over venous grafts, considering distant patency has become standard surgical therapy in the management of coronary heart disease.

Many cardiosurgeons are convinced that the use of two thoracic arteries should decrease the number of complications and distant recurren-

Chirurgiczne leczenie choroby wieńcowej

Wśród wielu kardiochirurgów istnieje przekonanie, że zastosowanie dwóch tętnic piersiowych powinno zmniejszyć liczbę powikłań i odległych nawrotów dolegliwości wieńcowych. To samo przekonanie istnieje w odniesieniu do tętnicy promieniowej i żołądkowo-sieciowej, ale jak na razie to tylko odczucia i doświadczenie poszczególnych chirurgów decydują o wyborze materiału do pomostowania – brakuje nadal standardu.

Pojedyncze nierandomizowane badania, w których ocenia się zastosowanie różnych pomostów tętniczych, dają często sprzeczne wyniki i nie pozwalają na wyznaczenie jednolitej techniki chirurgicznej. Podobnie w przedstawionej pracy, wczesny wynik wskazuje na przewagę pomostowania tętniczego, ale jest to dopiero wynik wczesny, a o przewadze metody będą decydowały obserwacje odległe.

Za bardzo istotne należy uznać obserwacje Autorów wskazujące na trudności z naborem chorych do badania. Wiele czynników wykluczających z grupy badanej może wywołać krytykę, że badanie nie odzwierciedla rzeczywistego profilu leczonych chorych, szczególnie dotyczy to chorych z cukrzycą.

Kolejnym w moim odczuciu słabym punktem jest fakt, że nie każdy chory jest poddawany kontrolnej koronarografii. Te pojedyncze refleksje nie powinny mieć wpływu na ocenę roli, jaką odegra badanie CARACCASS w podejmowaniu decyzji o wykonaniu całkowitej rewaskularyza-

897

ce of angina symptoms. The same might be attributed to the use of the radial and gastroepiploic arteries, although standard guidelines are yet to be established.

Isolated non-randomized trials evaluating different arterial anastomoses provide result discrepancies, rendering impossible one uniform surgical technique. Early results were evidence of the advantage of arterial grafts, although distant observations are required.

Difficulties in patient qualification seem an important problem. Many exclusion criteria might lead towards criticism, especially in case of patients with diabetes.

Unfortunately, not all patients were subjected to control angiography. These reflections should not influence the role of the CARACCASS trial, when undertaking the decision concerning complete arterial revascularization in the surgical treatment of coronary heart disease. The only problem is connected with study results for which we will have to wait for some time.

cji tętniczej w chirurgicznym leczeniu choroby wieńcowej, a jedyny problem to, że na wynik badania musimy jeszcze poczekać.

Prof. dr hab. Andrzej Bochenek Kierownik I Kliniki Kardiochirurgii Śl. AM w Katowicach

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2006, 78, 8, 898–907

ANALIZA WCZESNYCH POOPERACYJNYCH ZABURZEŃ RYTMU SERCA U NIEMOWLĄT PO KOREKCJI CAŁKOWITEGO KANAŁU PRZEDSIONKOWO-KOMOROWEGO ANALYSIS OF EARLY, POSTOPERATIVE RHYTHM DISTURBANCES IN INFANTS AFTER THE CORRECTION OF THE ATRIOVENTRICULAR CANAL

MACIEJ A. KAROLCZAK1, JANUSZ ZIÓŁKOWSKI2, BARBARA MOTYLEWICZ1 Z II Katedry i Kliniki Kardiochirurgii i Chirurgii Ogólnej Dzieci AM w Warszawie1 (Department of Cardiac and General Pediatric Surgery, Medical University in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. M. A. Karolczak Z Katedry Anestezjologii i Intensywnej Terapii AM w Warszawie2 (Department of Anesthesiology and Intensive Therapy, Medical University in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. E. Mayzner-Zawadzka

Zaburzenia rytmu serca są istotnym powikłaniem operacji wad serca z użyciem krążenia pozaustrojowego i powodem niestabilności hemodynamicznej we wczesnym okresie pooperacyjnym. Jest to szczególnie wyrażone w grupie wrodzonych wad serca z współistniejącymi zaburzeniami czynności myocardium będącymi konsekwencją przeciążenia ciśnieniowego lub objętościowego oraz wymagających wspomagania inotropowego.

Celem pracy było przeanalizowanie śródoperacyjnych zaburzeń rytmu serca oraz gotowości układu przewodzącego do podjęcia prawidłowej funkcji bezpośrednio po odkleszczeniu aorty w grupie pacjentów z AVSD (arterioventicular septal defect) poniżej pierwszego roku życia.

Materiał i metodyka. Retrospektywnie przeanalizowano grupę 107 niemowląt (77,2% typ Rastelli A, 16,8% typ C, 6% typ B) zoperowanych w ostatnim dziesięcioleciu. Oceniono jakość pierwszego rytmu serca, notowanego bezpośrednio po odkleszczeniu aorty, oraz częstość i znaczenie wczesnych arytmii śródoperacyjnych. Wyniki śródoperacyjne skonfrontowano z danym z 1, 2 i 3 doby pooperacyjnej.

Wyniki. W zależności od rodzaju pierwszego rytmu serca rejestrowanego natychmiast po odkleszczeniu aorty, pacjentów podzielono na trzy grupy: I = spontaniczny powrót stabilnego rytmu zatokowego (87,8%), II = rytm zatokowy poprzedzony rozkojarzeniem przedsionkowo-komorowym (7,5%), III = całkowity blok AV (4,7%). Jedynie pacjentów z grupy III kwalifikowano do wszczepienia elektrod nasierdziowych i stymulacji serca. W tej grupie u 3/5 obserwowano powrót rytmu zatokowego w ciągu godziny po operacji. Dwóch pacjentów z grupy III zmarło z objawami niskiego rzutu serca w przebiegu kryzy nadciśnienia płucnego. Krótkotrwałe tachyarytmie stwierdzano w grupie I i II u 6 pacjentów w pierwszej dobie, u 7 w drugiej i u 6 w trzeciej dobie pooperacyjnej.

Wnioski. Uważamy, iż wczesny powrót zatokowego rytmu serca po odkleszczeniu aorty u niemowląt operowanych z rozpoznaniem AVSD jest dobrym prognostykiem pooperacyjnym i podstawą do zrezygnowania z rutynowego naszywania elektrod nasierdziowych (grupa I, II).

Słowa kluczowe: zaburzenia rytmu serca, ubytek przegrody przedsionkowo-komorowej, wrodzone wady serca, leczenie chirurgiczne Postoperative rhythm disturbances are significant complications following congenital heart surgery with the use of cardiopulmonary by-pass, and the major cause of hemodynamic instability during the early postoperative period. The above-mentioned is especially pronounced in patients with congenital heart diseases and concomitant myocardium disturbances connected with pressure and/or volume overload, as well as patients requiring inotropic support.

Wczesne pooperacyjne zaburzenia rytmu serca u niemowląt

899

Aim of the study was to analyse intraoperative rhythm disturbances and sinus rhythm restoration immediately after declamping of the aorta in atrioventricular septal defect infants.

Material and methods. Retrospective analysis comprised 107 infants (<1 year) subjected to consecutive primary atrioventricular septal defect (77.2% – Rastelli A, 16.8% – C, 6% – B) surgery during the past 10-year period. Additionally, we evaluated the frequency and prognostic value of early heart dysrrhythmias noted immediately after the phase of cardioplegic cardiac arrest. All corrective procedures were performed by one surgeon using the same surgical strategy. Intraoperative results were compared with data obtained during the 1-st, 2-nd and 3rd postoperative days.

Results. Depending on the „wake-up” rhythm patients were assigned to three subgroups. I – spontaneous recovery of stable sinus rhythm (87.8%), II – sinus rhythm recovery after a short period of atrioventricular block (7.5%), III – complete atrioventricular conduction block (4.7%).

Epicardial pacing electrodes were implanted at the end of the procedure in only five, group III patients, obtaining sinus rhythm restoration within the first hour after surgery in three patients. Two patients from group III died of low cardiac output, due to pulmonary hypertension. Transient tachyarrhythmias were noted in six patients during the first postoperative day, in seven considering the second postoperative day, and in six patients considering the third postoperative day.

Conclusions. The „wake-up” rhythm is of good prognostic value considering postoperative rhythm stability. The implantation of epicardial electrodes after atrioventricular septal defect surgery should only be restricted to patients with severe early rhythm disturbances (group III), and may be omitted in most group I and II patients.

Key words: rhythm disturbances, atrioventricular septal defect, congenital heart disease, surgical treatment

Zaburzenia rytmu serca są wciąż istotnym powikłaniem operacji wad serca z użyciem krążenia pozaustrojowego (1, 2, 3) i powodem niestabilności hemodynamicznej we wczesnym okresie pooperacyjnym. Jest to szczególnie wyrażone w grupie wrodzonych wad serca ze współistniejącymi zaburzeniami czynności myocardium będącymi konsekwencją przeciążenia ciśnieniowego lub objętościowego (4) oraz wymagających wspomagania inotropowego (5).

Techniki chirurgicznej korekcji wspólnego kanału przedsionkowo-komorowego (AVSD – arterioventicular septal defect), wymagające manipulacji w bezpośredniej bliskości węzła przedsionkowo-komorowego i pęczka Hisa, znacząco zwiększają ryzyko pooperacyjnych zaburzeń przewodzenia (6, 7).

Akceptowany powszechnie protokół kwalifikowania do operacji AVSD coraz młodszych pacjentów przyniósł efekt w postaci obniżenia odsetka niepowodzeń, z drugiej zaś strony postawił przed chirurgiem wymóg działania w mniejszym i bardziej wrażliwym na uraz polu operacyjnym. Zachęceni coraz lepszymi wynikami leczenia rozszerzamy spektrum pacjentów kwalifikując obecnie do korekcji AVSD kilkutygodniowe, ciężko chore niemowlęta o niskiej masie ciała z objawami niewydolności oddechowo-krążeniowej, wysokim oporem krążenia płucnego lub nawracającymi zapaleniami płuc.

Rhythm disturbances are one of the most significant complications following surgery for congenital heart diseases using cardiopulmonary bypass (1, 2, 3), and the cause of hemodynamic instability during the early postoperative period. The above-mentioned is especially pronounced in patients with congenital heart diseases and concomitant myocardium disturbances connected with pressure and/or volume overload (4), as well as patients requiring inotropic support (5). Surgical techniques used during the correction of atrioventricular septal defects require direct manipulation in the vicinity of the atrioventricular node and His bundle, being connected with increased postoperative risk of conduction disturbances (6, 7).

The commonly accepted protocol considering patient qualification towards atrioventricular septal defect surgery (younger subjects) reduced the percentage of complications and minimalized the operative field. Encouraged by better treatment results, younger patients are being qualified towards atrioventricular septal defect surgery: several week old infants with low body weight and significant respiratory and circulatory insufficiency, as well as recurrent pneumonias and high pulmonary hypertension resistance.

The aim of the study was to analyse intraoperative rhythm disturbances and sinus rhy-

900

M. A. Karolczak i wsp.

Celem pracy było przeanalizowanie śródoperacyjnych zaburzeń rytmu serca oraz gotowości układu przewodzącego do podjęcia prawidłowej czynności serca bezpośrednio po odkleszczeniu aorty w grupie pacjentów z AVSD poniżej pierwszego roku życia.

thm restoration immediately after declamping of the aorta in atrioventricular septal defect infants (<1 year).

MATERIAL AND METHODS

Między styczniem 1994 a lipcem 2004 r. w II Katedrze i Klinice Kardiochirurgii i Chirurgii Ogólnej Dzieci AM w Warszawie przeprowadzono 107 operacji pierwotnej korekcji AVSD w grupie wiekowej 1-12 mies. Średnia wieku pacjentów wyniosła 4,37±2,7 mies., średnia powierzchnia ciała 0,278±0,05 m2. Masa ciała zamknęła się w przedziale 2,27-9 kg (wartość średnia 4,82±1,43 kg). Rozkład wartości masy ciała i powierzchni ciała przedstawiono na ryc.1 i 2.

W analizowanej grupie zaznaczyła się przewaga płci żeńskiej (58%). Trisomię 21 (zespół Downa) stwierdzano u 98 niemowląt (91,5%).

Istotne nadciśnienie płucne, definiowane echokardiograficznie jako: lewo-prawy międzykomorowy gradient ciśnień <5 mm Hg, ciśnienie rozkurczowe w pniu tętnicy płucnej powyżej wartości 25-30 mm Hg, stosunek AT/ET <0,3 oraz cechy śródskurczowego przymykania płatków tętnicy płucnej, zdiagnozowano u 37 (34,6%) pacjentów. Wśród wad towarzyszących rozpoznano przetrwały przewód tętniczy (n=27), tetralogię Fallota (n=4), dodatkową lewą żyłę główną górną (n=4), hipoplazję części zatokowej prawej komory u dwóch pacjen-

During the period between January 1994 and July 2004, 107 patients were subjected to primary surgical intervention, due to atrioventricular septal defects, at the II Chair and Department of Cardiosurgery and General Surgery, Medical University in Warsaw. Patient age ranged between 1 and 12 months. Mean patient age amounted to 4.37±2.7 months, mean body surface-0.278±0.05 m2. Body weight ranged between 2.27 – 9 kg (mean: 4.82±1.43 kg).

Figure 1 and 2 presented body weight and surface data.

Female patients predominated in the analysed group (58%). Human trisomy 21 (Down syndrome) was diagnosed in 98 infants (91.5%).

Significant pulmonary hypertension, defined echocardiographically as: left-right interventricular pressure gradient <5 mm Hg, diastolic pressure in the pulmonary artery exceeding 2530 mm Hg, the AT/ET ratio <0.3, as well as features of intracontractile pulmonary artery cusp closure, was diagnosed in 37 (34.6%) patients. The following concomitant congenital anomalies were diagnosed: persisting arterial duct (n=27), Fallot’s tetralogy (n=4), additional left superior caval vein (n=4), hypoplasia of the right ventricle in two patients without Down’s syndrome, as well as double-ostium mitral valve (n=1). The atrioventricular sep-

Ryc. 1. Rozkład masy ciała analizowanej grupy pacjentów Fig. 1. Body weight considering the analysed patients

Ryc. 2. Rozkład powierzchni ciała analizowanej grupy pacjentów Fig. 2. Body surface area considering the analysed patients

MATERIAŁ I METODYKA

BW = body weight

BSA = body surface area

Wczesne pooperacyjne zaburzenia rytmu serca u niemowląt

tów bez cech zespołu Downa oraz dwuujściową lewą zastawkę przedsionkowo-komorową (n=1). Wadę sklasyfikowano według Rastelliego jako typ A u 77,2%, typ B u 6% i typ C u 16,8% pacjentów.

Technika operacyjna Wszystkie operacje wykonał ten sam chirurg (pierwszy autor pracy) stosując jednakową technikę operacyjną. Korekcje wykonano przy użyciu krążenia pozaustrojowego w umiarkowanej hipotermii (28°C). Wykorzystano bezpośrednie kaniulowanie obu żył głównych uzyskując tą droga nieskrępowany dostęp do struktur wewnątrzsercowych. Serce zatrzymywano kardiopleginą krystaliczną St.Thomas podawaną bezpośrednio po zakleszczeniu aorty i powtarzaną co 30 min lub w przypadku wcześniejszego pojawienia się aktywności elektrycznej.

Wadę korygowano techniką dwóch łat stosując PTFE 0,4-0,6 mm na komponent komorowy i autologiczne osierdzie do odtworzenia przegrody międzyprzedsionkowej. Szwami materacowymi monofilamentowymi 5-6/0 zamykano tzw. „cleft” lewej części wspólnej zastawki przedsionkowo-komorowej. Łatę międzyprzedsionkową lokowano tak, by pozostawić ujście zatoki wieńcowej w prawym przedsionku (modo McGoon). Po zdjęciu zacisku z aorty i pojawieniu się czynności elektrycznej serca w celu weryfikacji korekcji wykonywano nasierdziowe badanie echokardiograficzne według wcześniej opisanej techniki (8). Elektrokardiogram monitorowano w sposób ciągły z trzech elektrod na klatce piersiowej. Elektrody nasierdziowe naszywano jedynie u pacjentów z przedłużającym się blokiem przewodzenia przedsionkowokomorowego, u których zaburzenia czynności elektrycznej serca były przyczyną niestabilności hemodynamicznej. Z zasady nie naszywano elektrod u pacjentów ze stwierdzanym stabilnym rytmem zatokowym.

Czynność elektryczna serca U wszystkich 107 pacjentów kwalifikowanych do korekcji przedoperacyjnie stwierdzano prawidłową sekwencję pobudzenia mięśnia sercowego oraz rytm zatokowy. W trakcie operacji analizie poddano rodzaj pierwszego rytmu serca, notowanego bezpośrednio po odkleszczeniu aorty (zwanego przez nas „wake-up” rhythm), oraz częstość i znaczenie wczesnych arytmii śródoperacyjnych. Wyniki śródoperacyjne skonfrontowano z danymi z pierwszej,

901

tal defect was based on Rastelli’s classification: type A – 77.2%, type B – 6% and type C – 16.8% patients.

Operative technique All operations were performed by one surgeon using the same surgical technique. Cardiopulmonary bypass corrective surgery was performed under moderate hypothermia (28°C). Both caval veins were cannulated for better access to intracardiac structures. Cardioplegic cardiac arrest was performed using St. Thomas’s crystalline solution administered immediately after aortic clamping, repeated every 30 minutes or in case of electrical activity recurrence. The congenital anomaly was corrected by means of the two-patch technique: PTFE 0.4-0.6 mm patch and autologous pericardium for interatrial septum restoration.

Monofilament mattress sutures (5-6/0) were used for „cleft” closure of the common part of the mitral valve. The interatrial patch was sutured, as to leave the coronary sinus ostium in the right atrium (McGoon’s method). After aortic declamping and appearance of cardiac electrical activity we performed epicardial echocardiography, according to the above-mentioned technique, for anomaly correction verification (8). Electrocardiographic monitoring was performed by means of three electrodes localized on the chest. Epicardial electrodes were required in case of patients with atrioventricular conduction disturbances leading towards hemodynamic instability. Generally, the above-mentioned electrodes were not necessary in case of patients with stable sinus rhythm.

Electrical cardiac activity All 107 patients qualified towards surgical correction were preoperatively diagnosed with proper myocardial stimulation and sinus rhythm. During the operation we evaluated the „wake-up” rhythm (immediately after aortic declamping), as well as the frequency and significance of early intraoperative arrhythmias.

Intraoperative results were confronted with results obtained during the 1-st, 2-nd and third postoperative days at the ICU. Depending on the type of the „wake-up” rhythm, patients were divided into three groups: I – spontaneous sinus rhythm restoration, II – sinus rhythm restoration after a short-lasting atrioventricular dissociation or ectopic

902

M. A. Karolczak i wsp.

drugiej i trzeciej doby pooperacyjnej rejestrowanymi w trakcie pobytu na sali intensywnej opieki pooperacyjnej.

W zależności od rodzaju pierwszego rytmu serca rejestrowanego natychmiast po odkleszczeniu aorty, pacjentów podzielono na trzy grupy: I – spontaniczny powrót stabilnego rytmu zatokowego, II – powrót rytmu zatokowego poprzedzony krótkotrwałym (najwyżej kilkunastominutowym) rozkojarzeniem przedsionkowo-komorowym lub rytmem z ogniska/ognisk ektopowych, III – zaburzenia przewodzenia pod postacią całkowitego bloku AV. W analizie pominięto kilkusekundowe zaburzenia rytmu pojawiające się w następstwie dotykania serca w trakcie manipulacji chirurgicznych lub wykonywania echokardiografii nasierdziowej.

WYNIKI Ze 107 niemowląt pierwsze trzy doby pooperacyjne przeżyło 105 (śmiertelność 1,8%). W okresie 30 dni po operacji z powodu uogólnionego zakażenia zmarło kolejnych 2 pacjentów, co zwiększa odsetek śmiertelności do 3,7%. Średni czas całkowity krążenia pozaustrojowego wynosił 97,9 ± 23,1 min. Średni czas zakleszczenia aorty wyniósł 57,1±14,3 min.

W zależności od pierwszego rytmu pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup.

Grupa I – 94 niemowląt ze spontanicznym powrotem stabilnego rytmu zatokowego (87,8%). W jednym przypadku migotania przedsionków powrót rytmu zatokowego nastapił samoczynnie po kilku minutach okresu reperfuzji.

Grupa II – 8 pacjentów; rytm zatokowy poprzedzony rozkojarzeniem przedsionkowo-komorowym (7,5%). Brak synchronicznej czynności przedsionków i komór ustępował miejsce rytmowi zatokowemu w okresie nie dłuższym niż 5-10 min.

Grupa III – 5 (4,7%) pacjentów; wszyscy z przedziału wiekowego 1-4 mies. W tym: całkowity blok AV u 2 pacjentów, asystolia przechodząca w całkowity blok A-V, a następnie blok A-V 2:1 (1 pacjent), blok A-V 2:1 (1 pacjent) oraz rozkojarzenie A-V po krótkim okresie rytmu zatokowego (1 pacjent). Jedynie pacjentów z grupy III kwalifikowano do wszczepienia elektrod nasierdziowych i stymulacji serca. W tej grupie u 3/5 obserwowano powrót rytmu zatokowego w ciągu godziny po operacji (obydwaj pacjenci z całkowitym blokiem AV). Dwóch

rhythm, III – conduction disturbances, including complete atrioventricular block. Analysis excluded short-lasting rhythm disturbances following heart palpation, connected with surgical manipulation or epicardial echocardiography.

RESULTS Considering the 107 infants, 105 survived the initial three postoperative days (mortality – 1.8%). During the initial thirty days after the operation two other patients died of generalized sepsis, increasing mortality to 3.7%. The mean duration of extracorporeal circulation amounted to 97.9±23.1 min. Mean aortic clamping amounted to 57.1±14.3 min.

Based on the „wake-up” rhythm patients were assigned too one of the three following groups: Group I – 94 infants with spontaneous sinus rhythm restoration (87.8%). In one case of atrial fibrillation spontaneous sinus rhythm recurrence was observed after several minutes of reperfusion.

Group II – 8 patients; sinus rhythm was preceded by atrioventricular dissociation (7.5%).

Absence of synchronous activity of the atria and ventricles lasted no longer than 5-10 minutes followed by sinus rhythm.

Group III – 5 (4.7%) patients; all aged between 1-4 months. The following were observed: complete atrioventricular block in two patients, asystole followed by complete A-V block and 2:1 A-V block (one pacjent), 2:1 A-V block (one pacjent) and A-V dissociation after short lasting sinus rhythm (one pacjent). Only III group patients were qualified towards epicardial electrodes and pacemaker implantation. In 3 of 5 patients sinus rhythm restoration was observed within one hour of the operation (both patients with III A-V block). Two group III patients died, due to low-cardiac output during the course of pulmonary hypertension. (between the 36-96 hour after surgery). What is worth mentioning is the absence of ventricular fibrillation.

During the first, second and third postoperative days no significant rhythm disturbances were noted, except for transient tachyarrhythmias (groups I, II) without influence on stroke volume (6 pts, 7 pts, 6 pts, respectively).

In case of two (1.9%) group I patients, junctional ectopic tachycardia was noted after the operation (three and six hours) requiring in-

Wczesne pooperacyjne zaburzenia rytmu serca u niemowląt

pacjentów z grupy III zmarło z objawami niskiego rzutu serca w przebiegu kryzy nadciśnienia płucnego między 36 a 96 godziną po operacji. W całej analizowanej grupie 107 niemowląt zwraca uwagę brak przypadków migotania komór.

W trakcie pierwszej, drugiej i trzeciej doby pooperacyjnej nie zaobserwowano epizodów istotnych zaburzeń rytmu serca, z wyjątkiem krótkotrwałych tachykardii u pacjentów z grup I i II nieodbijających się na stabilności rzutu serca (6 pacjentów w pierwszej dobie, 7 w drugiej i 6 w trzeciej dobie).

U 2 pacjentów (1,9%) z grupy I w 3 i 6 godzinie po operacji wystąpił epizod JET (junctional ectopic tachycardia) opanowany podaniem amiodaronu i zastosowaniem kontrolowanej hipotermii (32°C). Uzyskano powrót stabilnego rytmu zatokowego.

OMÓWIENIE Korekcja całkowitego kanału przedsionkowo-komorowego, bez względu na zastosowaną technikę operacyjną jednej lub dwóch łat, niesie ze sobą ryzyko uszkodzenia układu bodźcoprzewodzącego serca. Jest to szczególnie wyrażone u pacjentów z trisomią 21. Główną przyczyną jest ich odmienny rozwój i w konsekwencji odmienna anatomia układu przewodzącego mogąca sprzyjać nawet samoistnym blokom AV. W badaniach na ludzkich płodach z AVSD i zespołem Downa po zastosowaniu przeciwciał w stosunku do HNK-1 (human natural killer cell-1), aktyny mięśniowej (HHF-35) i kolagenu VI wykazano wydatnie zwiększony dystans między górną i dolną węzłopodobną częścią prawego pęczka pierścienia przedsionkowokomorowego w porównaniu z płodami zdrowymi. Po 7 tyg. ciąży nie stwierdza się też prawidłowego procesu zbliżania obu tych części węzła AV. Część dolna pozostaje w pozycji przesunięcia grzbietowego leżąc w pobliżu ujścia zatoki wieńcowej wraz z długim nierozgałęziającym się pęczkiem (nonbranching bundle), który przechodząc przez pierścień włóknisty kieruje się w stronę przegrody międzykomorowej (9). Sam ubytek przegrody powoduje dolne przemieszczenie ujścia zatoki wieńcowej i węzła AV. Szczególne znaczenie – w kontekście możliwości chirurgicznego uszkodzenia – ma miejsce połączenia tylnego grzbietu przegrody międzykomorowej (ubytku) z pierścieniem wspólnej zastawki przedsionkowo-komorowej.

903

travenous amiodarone and controlled hypothermia (32°C). Stable sinus rhythm was restored.

DISCUSSION Correction of atrioventricular canal defects, irrespective of the technique used is connected with the risk of cardiac conduction system damage. The above-mentioned is especially pronounced in case of patients with 21 trisomy. This might be attributed to anatomical conduction system differences favoring spontaneous A-V blocks. Investigations undertaken on human fetuses with atrioventricular septal defects and Down syndrome using antibodies against the HNK-1 (human natural killer cell1), muscular actin (HHF-35) and type VI collagen demonstrated a significantly increased distance between the upper and lower right atrioventricular bundle ring, in comparison to healthy fetuses. After seven weeks of pregnancy the nearing of both parts of the atrioventricular node was not observed. The lower part remains localized near the coronary sinus ostium with the non-branching bundle, which pass through the fibrous ring being directed towards the interventricular septum (9). The septal defect leads towards the translocation of the coronary sinus ostium and A-V node. The junction of the interventricular septal defect and ring of the common atrioventricular valve is important. Under the left lower cusp His’s bundle is directed towards the interventricular septum. Sutures should carefully be placed with great precision, as not to damage conduction tracts. On the other hand, conservative techniques are connected with the possibility of continuous interventricular leakage. It seems difficult to answer the question concerning the choice of the interatrial closure technique.

McGoon’s method was considered as the method of choice rendering possible the anatomical correction of the congenital anomaly.

The problem of intraoperative rhythm disturbances in infants with atrioventricular septal defects was not mentioned in specialistic literature. Postoperative electrophysiological cardiac function disturbances (delayed A-V node or His-Purkinje system conduction), prolonged activation of the right ventricular apex and right bundle block, as well as sinus and atrioventricular nodes conduction disturbances were described in 38% of operated patients

904

M. A. Karolczak i wsp.

Tutaj bowiem, pod lewym dolnym płatkiem (LIL) zastawki pęczek Hisa kierując się ku przodowi i ku górze osiąga przegrodę międzykomorową. Tutaj też szczególnej precyzji i ostrożności wymaga umieszczanie szwów mocujących dolno-tylną część obwodu łaty międzykomorowej. Zbyt agresywna technika grozi uszkodzeniem dróg przewodzących, technika zbyt zachowawcza pozostawieniem przecieku międzykomorowego. Trudno nam odpowiedzieć na pytanie dotyczące znaczenia wyboru techniki zamykania międzyprzedsionkowej składowej AVSD, gdyż stosowana przez nas metoda McGoona jest traktowana jako rutynowo stosowana metoda z wyboru zapewniająca w pełni anatomicznie poprawną korekcję wady.

Temat śródoperacyjnych zaburzeń rytmu u niemowląt z AVSD nie jest adresowany w piśmiennictwie specjalistycznym. Pooperacyjne zaburzenia funkcji elektrofizjologicznej serca pod postacią opóźnienia przewodzenia w węźle AV lub w układzie Hisa-Purkinjego, przedłużenia czasu aktywacji koniuszka prawej komory z blokiem prawej odnogi, nieprawidłowej czynności węzła zatokowego czy przedsionkowo-komorowego opisywano natomiast nawet u 38% dzieci operowanych z rozpoznaniem AVSD (10).

Obawa przed arytmiami pooperacyjnymi, a zawłaszcza przed konsekwencjami śródoperacyjnego, mechanicznego uszkodzenia przedsionkowo-komorowych szlaków przewodzenia, jest przyczyną powszechnego naszywania elektrod nasierdziowych w końcowej fazie operacji. Nasze wieloletnie doświadczenie utwierdziło nas w przekonaniu, że podobnie jak w przypadku prostych wad serca (ubytków międzyprzedsionkowych i międzykomorowych), czy tetralogii Fallota, również w odniesieniu do całkowitego kanału przedsionkowo-komorowego, korygowanego w okresie pierwszych dwunastu miesięcy życia, brak uzasadnienia do rutynowego naszywania elektrod.

Uważamy, iż powrót zatokowego rytmu serca tuż po odkleszczeniu aorty u niemowląt korygowanych z rozpoznaniem AVSD jest dobrym prognostykiem pooperacyjnym i podstawą do zrezygnowania z każdorazowej implantacji elektrod nasierdziowych (pacjenci z grupy I i II). Bezdyskusyjnym pozostaje natomiast stosowanie ich w przypadku braku stabilności hemodynamicznej i/lub całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego (grupa III). W prezentowanej analizie wszyscy pacjenci wymaga-

with diagnosis of atrioventricular septal defect (10).

Fear of postoperative arrhythmias, especially during intraoperative mechanical damage to atrioventricular conduction tracts is connected with the implantation of epicardial electrodes at the end of the operation. Many years of experience demonstrated absence of data confirming the need for routine implantation of epicardial electrodes in case of complete atrioventricular canal defects, similarly to simple congenital anomalies (interatrial and interventricular defects), and Fallot’s Tetralogy.

Sinus rhythm restoration immediately after aortic declamping during atrioventricular septal defect operations is a good postoperative prognostic factor. Thus, no need for routine implantation of epicardial electrodes (group I and II patients). The above-mentioned should be used in case of hemodynamic instability and complete atrioventricular block (group III). All our patients requiring epicardial stimulation consisted of the youngest group (1-4 months).

This might have been attributed to difficult intracardiac correction conditions, with no influence on aortic clamping (53-68 min) or total extracorporeal circulation (93-118 min). The above-mentioned were similar to mean values.

The occurrence of junctional ectopic tachycardia (JET) in two (1.9%), group I patients (3 and 6 hours after the operation) required amiodarone administration and controlled hypothermia (32°C), which proved sufficient for sinus rhythm restoration. Dodge-Khatami and co-authors demonstrated the need for atrial stimulation in patients with JET and cardiac hemodynamic instability (7).

Significant postoperative rhythm disturbances were not observed 72 hours after the surgical procedure. None of the patients required electrical stimulation after more than three days since the surgical procedure.

The presented results confirmed the known fact that significant arrhythmias in case of infants subjected to atrioventricular canal defect corrections were rarely observed. Thus, early patient qualification towards corrective procedures seems indispensable.

CONCLUSIONS 1. The „wake-up” rhythm is of good prognostic value considering postoperative rhythm stability.

Wczesne pooperacyjne zaburzenia rytmu serca u niemowląt

jący stymulacji elektrycznej należeli na grupy najmłodszej (1-4 mies.). Fakt ten mógł być wynikiem trudniejszych warunków korekcji wewnątrzsercowej; nie wpływając jednak na długości czasu zakleszczenia aorty (53-68 min) lub całkowitego czasu krążenia pozaustrojowego (93-118 min), które nie odbiegały od wartości średnich.

Fakt wystąpienia u 2 (1,9%) pacjentów z grupy I w 3 i 6 godzinie po operacji epizodu JET (junctional ectopic tachycardia) nie stanowił podstaw do zmiany tej strategii, gdyż leczenie ograniczone do amiodaronu i kontrolowanej hipotermii (32°C) okazało się wystarczające do uzyskania powrotu rytmu zatokowego. Trzeba jednak zauważyć, że takie postępowanie nie jest powszechne. Dodge-Khatami i wsp. z Great Ormond Street zwracają uwagę na stosowanie stymulacji przedsionków u pacjentów z JET i niestabilną hemodynamiczną czynnością serca (7).

Wartym podkreślenia jest natomiast fakt, iż w opisanej grupie niemowląt nie obserwowano istotnych pooperacyjnych zaburzeń rytmu pojawiających się po 3 dobie pooperacyjnej. Żaden pacjent nie wymagał stymulacji elektrycznej serca powyżej 3 doby pooperacyjnej.

Przedstawione wyniki potwierdzają słuszność twierdzenia, iż poważne zaburzenia czyn-

905

2. The implantation of epicardial electrodes after atrioventricular septal defect surgery should only be restricted to patients with severe early rhythm disturbances (group III), and could be omitted in most group I and II patients.

ności elektrycznej serca u niemowląt korygowanych z rozpoznaniem całkowitego kanału przedsionkowo-komorowego należą do rzadkości. Można to uznać za jeszcze jedną przesłankę do wczesnego podejmowania decyzji o kwalifikowaniu do operacji korekcyjnych w tej grupie pacjentów.

WNIOSKI 1. Wczesny powrót zatokowego rytmu serca, bezpośrednio po odkleszczeniu aorty, u niemowląt operowanych z rozpoznaniem AVSD jest dobrym prognostykiem pooperacyjnym.

2. Obecność trwałego rytmu zatokowego w okresie reperfuzji uprawnia do zrezygnowania z rutynowego naszywania elektrod nasierdziowych (niemowlęta z grupy I i II).

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Batra AS, Wells WJ, Hinoki KW et al.: Late recovery of atrioventricular conduction after pacemaker implantation for complete heart block associated with surgery for congenital heart disease. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1291-93.

2. Kailasam R, Palin CA, Hogue CW Jr: Atrial fibrillation after cardiac surgery: an evidence-based approach to prevention. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2005; 9 (1): 77-85.

3. Zimmerman FJ, Starr JP, Koenig PR et al.: Acute hemodynamic benefit of multisite ventricular pacing after congenital heart surgery. Ann Thorac Surg 2003; 75 (6): 1775-80.

4. Lan YT, Lee JC, Wetzel G: Postoperative arrhythmia. Curr Opin Cardiol 2003; 18 (2): 73-78.

5. Rosales AM, Walsh EP, Wessel DL et al.: Postoperative ectopic atrial tachycardia in children with congenital heart disease. Am J Cardiol 2001; 88 (10): 1169-72.

6. Dodge-Khatami A, Miller OI, Anderson RH et al.: Surgical substrates of postoperative junctional ecPracę nadesłano: 8.05.2006 r.

Adres autora: 01-184 Warszawa, ul. Działdowska 1

topic tachycardia in congenital heart defects. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123: 624-30.

7. Dodge-Khatami A, Miller OI, Anderson RH et al.: Impact of junctional ectopic tachycardia on postoperative morbidity following repair of congenital heart defects. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 21 (2): 255-29.

8. Karolczak MA, Mądry W, Smólska I i wsp.: Śródoperacyjna echokardiografia nasierdziowa (IEDCFI) w czasie operacji korekcji wad wrodzonych serca u dzieci – doniesienie wstępne. Kardiol Pol 1995 ,42: 124-29.

9. Blom NA, Ottenkamp J, Deruiter MC et al.: Development of the cardiac conduction system In atrioventricular septal defect in human trisomy 21. Pediatr Res 2005; 58 (3): 516-20.

10. Fournier A, Young ML, Garcia OL et al.: Electrophysiologic cardiac function before and after surgery in children with atrioventricular canal. Am J Cardiol 1986; 1 (13): 1137-41.

906

M. A. Karolczak i wsp.

KOMENTARZ / COMMENTARY Wspólny kanał przedsionkowo-komorowy jest złożoną wrodzona wadą serca o zróżnicowanym obrazie anatomicznym i niejednorodnym przebiegu klinicznym. Wada ta ciągle stanowi wyzwanie dla kardiochirurgów ze względu na ryzyko wystąpienia różnych powikłań w przebiegu pooperacyjnym.

Jednym z istotnych powikłań obserwowanych po korekcji chirurgicznej kanału przedsionkowo-komorowego są zaburzenia rytmu serca lub przewodnictwa. Autorzy w swojej pracy poruszyli więc bardzo ważne zagadnienie, związane z leczeniem tej wady.

Na podkreślenie zasługuje bardzo niska śmiertelność pooperacyjna, a także niezwykle niski odsetek powikłań w postaci zaburzeń rytmu serca w analizowanej populacji dzieci.

Nie ulega najmniejszej wątpliwości, że samoistny powrót zatokowego rytmu serca po przywróceniu krążenia wieńcowego po wykonanej korekcji wady jest niezwykle optymistycznym elementem prognostycznym.

Temat tej niewątpliwie interesującej pracy nasuwa mi kilka uwag, jeśli nie krytycznych to dyskusyjnych. Z pracy wynika, że u wszystkich pacjentów stwierdzono całkowitą postać wspólnego kanału przedsionkowo-komorowego. Zastanawiający jest fakt, że tylko u około 1/3 pacjentów stwierdzono istotne nadciśnienie płucne. Zgodnie z definicją, jednym z kryteriów rozpoznania całkowitego wspólnego kanału przedsionkowo-komorowego jest obecność dużego (nierestrykcyjnego) ubytku przegrody międzykomorowej (1). W związku z tym u wszystkich pacjentów z takim kanałem przedsionkowo-komorowym ciśnienie w tętnicy płucnej jest zbliżone do ciśnienia systemowego.

Druga uwaga dotyczy naszywania elektrod nasierdziowych. Autorzy pozostawiali elektrody tylko u tych pacjentów, u których obserwowano blok przedsionkowo-komorowy współistniejący z niestabilnością hemodynamiczną.

Uważam, że jest to dość ryzykowny sposób postępowania. Z doświadczenia (również Autorów niniejszej pracy) wynika, że zaburzenia rytmu lub przewodnictwa mogą wstąpić w okresie pooperacyjnym nawet u tych pacjentów, u których w czasie operacji lub w bezpośrednim okresie pooperacyjnym obserwowano zatokowy rytm serca. W takiej sytuacji może zaistnieć konieczność stymulacji serca. W ośrodku reprezentowanym przez autora tego komentarza również od-

The common atrioventricular canal is a complex congenital heart defect with a diverse anatomical picture and heterogeneous clinical course. This defect remains a great challenge to cardiac surgeons because of the risk of various complications during the postoperative period.

One of the most significant complications observed after the surgical correction of the AV canal includes rhythm and conduction disturbances. The Authors focused on important issues related to the treatment of this complication.

One should emphasize the fact that the analysis showed a very low postoperative mortality rate and very low incidence of dysrrhythmias in the studied population. After restoring coronary blood flow during the surgical treatment of the AV canal, spontaneous sinus rhythm recurrence is observed.

After reading this undoubtedly interesting article, several comments have come to my attention, though my considerations are by no means critical. All patients were diagnosed with a complete common AV canal. Interestingly, pulmonary hypertension was only confirmed in 1/3 of patients. According to the definition of a complete atrioventricular canal, the major criterion is the presence of a large unrestrictive defect in the ventricular septum. As a result, the pressure in the pulmonary artery is similar to that of the systemic pressure in almost all patients with that form of AV canal (1).

The second comment concerns the placement of epicardial pacing wires. Those were employed in patients with atrioventricular block and hemodynamic instability. I consider this a risky procedure. Previous studies and experience have shown that such patients, having sinus rhythm during and shortly after surgery, can present with dysrrhythmias during the future postoperative period. In such situation it would be necessary to stimulate the heart.

Routine implantation of epicardial pacing wires was not the issue. However, the procedure is performed when transitional arrhythmias are present intraoperatively.

Finally, the Authors presented their results demonstrating the need to promptly qualify infants with AV canal for surgical treatment. On the other hand, their results show that rhythm and conduction disturbances are most common amongst the youngest population (1-4 months).

Wczesne pooperacyjne zaburzenia rytmu serca u niemowląt

stąpiono od rutynowego naszywania elektrod nasierdziowych, ale zasadą jest pozostawienie elektrod u wszystkich pacjentów, u których sródoperacyjnie, nawet przejściowo, wystąpiły zaburzenia rytmu serca lub przewodnictwa.

Ostatnia moja uwaga dotyczy podsumowania pracy, w którym Autorzy stwierdzają, że wyniki przedstawione w komentowanej pracy winny stanowić przesłankę do wczesnego kwalifikowania do operacji niemowląt z kanałem przedsionkowo-komorowym. Wyniki pracy świadczą, że najczęściej zaburzenia rytmu serca stwierdzano w grupie najmłodszych pacjen-

907

This might be connected with the more difficult technical conditions.

Despite the above comments, I consider this study as very valuable.

tów (1-4 mies.). Fakt ten Autorzy tłumaczą trudniejszymi warunkami technicznymi.

Pomimo tych uwag uważam, że jest to cenne, wzbogacające polskie piśmiennictwo doniesienie z zakresu chirurgii wrodzonych wad serca.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Jonas RJ: Comprehensive surgical management of congenital heart disease. Arnold. London 2004; 388-89.

Prof. dr hab. Edward Malec Klinika Kardiochirurgii Dziecięcej Instytutu Pediatrii CM UJ w Krakowie

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2006, 78, 8, 908–912

SPOSTRZEŻENIA KLINICZNE CASE REPORTS

TĘPY URAZ KLATKI PIERSIOWEJ JAKO PRZYCZYNA OPERACJI KARDIOCHIRURGICZNEJ* BLUNT CHEST TRAUMA AS THE CAUSE OF CARDIOSURGICAL OPERATION

MIROSŁAW BRYKCZYŃSKI, KRZYSZTOF MOKRZYCKI, TOMASZ JĘDRZEJCZAK Z Katedry i Kliniki Kardiochirurgii PAM w Szczecinie (Department of Cardiosurgery, Pomeranian Medical University in Szczecin) Kierownik: prof. dr hab. S. Wiechowski

Tępe urazy klatki piersiowej są w społeczeństwach żyjących w czasach pokoju najczęstszymi urazami tego narządu. Są one częstą przyczyną hospitalizacji, natomiast rzadziej przyczyną interwencji chirurgicznej. Należy jednak pamiętać, że brak przerwania ciągłości ściany klatki piersiowej może maskować często poważne obrażenia wewnętrzne.

W pracy przedstawiono problemy diagnostyczne i lecznicze.

Słowa kluczowe: tępy uraz klatki piersiowej Blunt thoracic injuries are the most common injuries occuring during peace conditions. They are frequent reasons for patient hospitalization, although not surgical intervention. One should not forgot that absence of chest wall contivity rupture might mask significant internal injuries.

The study presented diagnostic and therapeutical problems.

Key words: blunt thoracic trauma

Urazy klatki piersiowej stanowią istotny problem w rozpoznawaniu i ich leczeniu. Rana kłuta lub postrzałowa klatki piersiowej jest zawsze bezdyskusyjnym wskazaniem do szybkiej diagnostyki, a często również powodem pilnej operacji chirurgicznej. Natomiast tępy uraz klatki piersiowej rzadziej bywa powodem operacji. W czasie pokoju tępe urazy klatki piersiowej stanowią aż 90% wszystkich urazów klatki piersiowej, a najczęstszą ich przyczyną są wypadki komunikacyjne oraz upadki z wysokości (1). Szacuje się, że w aglomeracji liczącej milion mieszkańców codziennie z powodu poważnego urazu klatki piersiowej hospitali-

Thoracic injuries pose a significant problem considering diagnostics and treatment. Stab or gunshot wounds of the chest require rapid diagnostics and emergency surgical intervention.

On the other hand, blunt thoracic trauma is less frequently responsible for surgical intervention. During peace, blunt thoracic trauma constitutes 90% of all chest injuries, most often connected with motor-vehicle accidents and falls (1). It is estimated that in case of agglomerations exceeding one million, four patients following significant blunt trauma are hospitalized every day (2). Due to the frequency of the above-mentioned patients are hospitalized

* Praca finansowana ze środków statutowych ośrodka / the study was finansed by means obtained by the Department of Cardiosurgery, Pomerian Medical University in Szczecin

Tępy uraz klatki piersiowej jako przyczyna operacji kardiochirurgicznej

zuje się cztery osoby (2). Z uwagi na częstość występowania tępych urazów klatki piersiowej pacjenci po tego typu urazach najczęściej są umieszczani na oddziałach chirurgii ogólnej, urazowej oraz oddziałach ratunkowych. Około 12% ofiar tępych urazów wymaga leczenia operacyjnego. W zdecydowanej większości są to operacje wykonywane z powodu współistniejących urazów płuc i przepony (3). Niewielka część tych chorych wymaga leczenia kardiochirurgicznego.

SPOSTRZEŻENIE WŁASNE Mechanik, został uderzony zderzakiem samochodowym w okolicę mostka podczas przykręcania tablicy rejestracyjnej po przypadkowym uruchomieniu silnika przez współpracownika pracującego wewnątrz kabiny samochodu. Po urazie poszkodowany przytomny, skarżący się na ból w okolicy mostka i żeber został przywieziony do szpitala. Chirurg dyżurny zlecił zdjęcie przeglądowe klatki piersiowej. W czasie diagnostyki około 2 godzin po urazie doszło do nagłego spadku ciśnienia i ostrej niewydolności oddechowej. Chorego zaintubowano i hospitalizowano na Oddziale Intensywnej Terapii. W badaniu przedmiotowym stwierdzono głośny szmer skurczowy w punkcie Erba oraz ciśnienie 60/40 mm Hg, pomimo podawania maksymalnych dawek presorów. Podejrzewając uraz serca lub aorty wykonano badanie ultrasonograficzne serca. Stwierdzono niepowiększoną lewą komorę o dobrej kurczliwości z hipokinezą dolnej ściany. Prawe serce wyraźnie powiększone z niekurczącą się prawą komorą i turbulentnym przepływem lewo-prawym w przedsionku prawym. Podejrzewając pourazowe pęknięcie zatoki Valsalvy chorego przewieziono pilnie na salę operacyjną. W badaniu usg serca przezprzełykowym wykonanym na sali operacyjnej uwidoczniono turbulentny przepływ przez prawą tętnicę wieńcową z patologicznym przepływem w okolicy zastawki trójdzielnej (ryc. 1). Ponadto stwierdzono niedomykalność z wyraźnym wypadaniem płatka spowodowanym oderwaniem mięśnia brodawkowatego (ryc. 2).

Po kaniulacji tętnicy udowej, przecięto podłużnie mostek i otwarto worek osierdziowy.

Odessano krew płynną i usunięto skrzepy.

Stwierdzono krwiak pourazowy na przedniej powierzchni serca oraz znacznie powiększony przedsionek prawy. Uruchomiono krążenie

909

in general surgery, traumatic surgery and emergency medicine departments. Nearly 12% of blunt thoracic trauma victims require surgery. In most cases, such patients undergo surgery, due to concomitant lung and diaphragmatic injuries (3). Only a selected number of patients require cardiosurgical treatment.

CASE REPORT A mechanic was hit by a car bumper at the level of the sternum during the screwing of the license plate following accidental ignition of the vehicle. After the accident the patient was conscious complaining of chest and costal pain, and was transported to the hospital. The consulting surgeon ordered a chest X-ray examination. During diagnostics, two hours after the accident the patient’s blood pressure suddenly decreased, followed by acute respiratory failure. The patient was intubated and hospitalized in the ICU. The physical examination revealed the presence of a loud systolic murmur localized in the Erbium point and blood pressure amounting to 60/40 mm Hg, in spite of maximum catecholamine doses. Echocardiography was performed suspecting heart or aortic trauma. The following findings were noted: hypokinetic inferior wall and good left ventricular contractility. The right heart was significantly enlarged with a non-contracting right ventricle and turbulent left-right shunt in the right atrium. Suspecting posttraumatic rupture of Valsalva’s sinus the patient was transported to the operating room. Transesophageal echocardiography demonstrated a turbulent flow through the right coronary artery in the vicinity of the tricuspid valve (fig. 1), as well as tricuspid regurgitation and papillary muscle rupture (fig. 2).

After femoral artery cannulation, the sternum was longitudinally incised and the pericardial sac opened. Blood was aspirated and clots removed. Posttraumatic hematoma on the anterior surface of the heart and an enlarged right atrium were visualized. Cardiopulmonary bypass surgery was initiated after the cannulation of both caval veins. After the opening of the right atrium significant arterial blood inflow from the right ventricle was observed.

After aortic clamping, cardioplegin was administered into the left coronary artery. When introducing cardioplegin into the right coronary artery its inflow to the right atrium was

910

M. Brykczyński i wsp.

pozaustrojowe po kaniulacji obu żył głównych.

Po otwarciu przedsionka prawego stwierdzono bardzo duży napływ krwi tętniczej od prawej komory. Zaklemowano aortę i po jej otwarciu podano do lewej tętnicy wieńcowej kardiopleginę. Przy podawaniu kardiopleginy do prawej tętnicy wieńcowej stwierdzono jej napływ do prawego przedsionka. Wykluczono uszkodzenie zatoki Valsalvy. Po rozpreparowaniu krwiaka na ścianie prawej komory stwierdzono całkowite przerwanie prawej tętnicy wieńcowej około 1 cm poniżej ujścia aortalnego z zachowanym przepływem krwi do przedsionka prawego. Podwiązano proksymalny odcinek uszkodzonej tętnicy wieńcowej i odtworzono ciągłość prawej tętnicy wieńcowej poprzez wszycie krótkiego żylnego pomostu aortalnowieńcowego. Następnie zrekonstruowano funkcję zastawki trójdzielnej poprzez doszycie urwanego fragmentu mięśnia brodawkowego.

Przebieg pooperacyjny bez istotnych powikłań. Badanie kontrolne wykonano po 2 i 24 mies. wykazało dobrą czynność zastawki trójdzielnej i prawidłową kurczliwość lewej komory.

observed. The Valsalva sinus was not damaged.

After preparation of the anterior right ventricle hematoma we noted complete rupture of the right coronary artery, nearly 1cm below the aortic ostium with maintained blood flow to the right atrium. The proximal part of the damaged coronary artery was ligated and the continuity of the artery restored following the anastomosis of a short venous graft. Tricuspid valve reconstruction was performed with suturing of the ruptured fragment of the papillary muscle.

The postoperative course proved uneventful. Control examinations performed after two and 24 months demonstrated good tricuspid valve functioning and normal left ventricular contractility.

DISCUSSION

Rozległe rany serca powikłane gwałtownym krwotokiem są zazwyczaj śmiertelne. Urazy połączone z uszkodzeniem ściany serca bez przerwania jej ciągłości lub z ograniczonym krwawieniem do worka osierdziowego (tamponada) dają szansę na skuteczne postępowanie lecznicze. Opisana w piśmiennictwie medycz-

Extensive cardiac wounds complicated by massive hemorrhage are usually fatal. Trauma connected with heart wall damage without continuity disruption or limited pericardial sac bleeding (tamponade), render possible effective surgical management. Literature data has mentioned stab and gunshot wounds for more than 100 years. Ludwik Rehn (4, 5) was considered as the first physician managing cardiac wounds. In 2003 (history of cardiac surgery), Stephenson (6) mentioned Williams and Hill as pioneers in the treatment of stab wounds (7, 8). Dynamic development of surgery and qualified medical aid during World War II enabled to effectively manage mediastinal, peri-

Ryc. 1. Niedomykalność zastawki trójdzielnej Fig. 1. Tricuspid regurgitation

Ryc. 2. Przeciek krwi z aorty do prawej komory Fig. 2. Blood shunt from the aorta to the right ventricle

OMÓWIENIE

Tępy uraz klatki piersiowej jako przyczyna operacji kardiochirurgicznej

nym historia leczenia ran kłutych i postrzałowych serca liczy już ponad 100 lat i nadal się zmienia. Współczesny przepływ informacji umożliwia badaczom dotarcie do informacji opublikowanych w przeszłości w niewielkiej liczbie egzemplarzy i odległych od siebie miejscach. Dotychczas uważaliśmy, że po raz pierwszy zaopatrzył chirurgicznie ranę serca Ludwik Rehn (4, 5). W opublikowanej w roku 2003 historii chirurgii serca Stephenson (6) przypomina sylwetki Williamsa i Hilla, którzy wcześniej lub w tym samym czasie zaopatrzyli rany kłute serca (7, 8). Dynamiczny rozwój chirurgii oraz rozwój kwalifikowanej pomocy medycznej na polu walki pozwolił już w czasie II wojny światowej zacząć skutecznie zaopatrywać rany śródpiersia, worka osierdziowego i samego serca (9). Te tragiczne doświadczenia zostały następnie zwielokrotnione w kolejnych konfliktach wojennych XX i XXI wieku.

Tępy uraz serca nie ma tak szerokiej bibliografii, a podręczniki chirurgii traktują go zazwyczaj marginalnie. Najczęstszym następstwem tępych urazów okolicy przedsercowej klatki piersiowej jest wstrząśnienie lub stłuczenie serca. Za wstrząśnienie serca uznajemy uraz, w następstwie którego nie dochodzi do martwicy komórek mięśnia sercowego. Stłuczenie serca polega na uszkodzeniu i martwicy komórek mięśnia sercowego i może podobnie do zawału serca obejmować niewielkie obszary podnasierdziowe aż do pełnej grubości mięśnia sercowego. Przyczyną takiego stanu może być zarówno samo uszkodzenie mięśnia, jak i niedokrwienie spowodowane uszkodzeniem tętnicy wieńcowej. W takich przypadkach, gdy nie mamy uszkodzenia ciągłości ścian jam serca ani krwawienia pozostaje nam zazwyczaj leczenie wstrząsu pourazowego, a rokowanie jest zależne od rozległości obszaru uszkodzenia serca oraz od współistniejących obrażeń innych narządów.

Chory znajdujący się we wstrząsie pourazowym lub krwotocznym wymaga oprócz leczenia postępowania diagnostycznego. Stwierdzenie przy przyjęciu lub pojawienie się w trakcie hospitalizacji szmeru nad sercem, którego nie było w przeszłości, sugeruje poważne uszkodzenie struktur serca, którego leczenie może odbywać się tylko w warunkach wyspecjalizowanych ośrodków kardiochirurgicznych. Badaniem rozstrzygającym o postępowaniu leczniczym jest w takim przypadku badanie ultrasonograficzne. W badaniu tym możemy ocenić aortę, czynność serca, przepływ przez proksy-

911

cardial and cardiac wounds (9). These tragic experiences were increased manifold during following conflicts of the twentieth and twenty-first centuries.

Blunt chest trauma is only marginally mentioned in surgical literature. The most common complication following blunt chest injuries is cardiac concussion and contusion. Heart concussion is considered when trauma does not lead towards myocardial cellular necrosis. Contusion is diagnosed when damage and necrosis of myocardial cells is observed, and similarly to myocardial infarction small subepicardial areas are compromised. The above-mentioned might be connected with direct cardiac damage, and ischemia, due to coronary artery rupture. In cases without continuity disruption of the chamber walls and absence of bleeding, posttraumatic shock treatment should ensue.

Prognosis depends on the extent of myocardial damage, as well as presence of concomitant organ injuries.

Patients with posttraumatic or hemorrhagic shock require diagnostics, apart from treatment. The presence of a cardiac murmur on admission to the hospital, which was absent in the past is suggestive of significant cardiac structures damage, which should be subjected to treatment in highly specialized cardiosurgical centers. Thus, ultrasonography seems to be the decisive examination, considering future management. Based on the examination the following may be evaluated: aorta, functioning of the heart, blood flow through the proximal segments of coronary arteries, as well as presence of blood in the pericardial sac and both pleural cavities. The presence of blood and clots in the pericardial sac is an indication to perform revision cardiac surgery. Patients without pericardial sac blood and vascular damage should be subjected to conservative treatment, in order to minimize „posttraumatic myocardial” complications. When treating patients after blunt trauma one should consider the possibility of arrhythmias and increasing amount of exudate in the pericardial sac. Thus, during treatment heart rate monitoring and several echocardiographic examinations are necessary (10).

912

M. Brykczyński i wsp.

malne odcinki tętnic wieńcowych oraz obecność krwi w worku osierdziowym i opłucnych.

Stwierdzenie krwi płynnej i skrzepów w worku osierdziowym jest wskazaniem operacyjnej rewizji serca. U chorych, u których nie stwierdzimy krwi w worku osierdziowym ani uszkodzenia naczyń, prowadzimy leczenie zachowawcze mające na celu zminimalizowanie

skutków „pourazowego zawału” serca. Lecząc chorego po tępym urazie klatki piersiowej należy zwrócić baczną uwagę na możliwość wystąpienia zaburzeń rytmu serca oraz narastania płynu wysiękowego w worku osierdziowym.

Dlatego w trakcie leczenia konieczne jest monitorowanie rytmu serca i kilkukrotna kontrola usg serca (10).

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Groskin SA: Selected topics in chest trauma.

Sem Ultrasound CT, MRI. 1996; 17; 119-41.

2. Carrero R, Wayne M: Chest trauma. Emerg Med Clin North Amer 1989; 7: 389-418.

3. Balci AE, Kazez A, Eren S et al.: Blunt thoracic trauma in children: review of 137 cases. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 26: 387-92.

4. Rehn L: On penetrating cardiac injuries and cardiac suturing. Arch Klin Chir 1897; 55: 315.

5. Rehn L: Zur chirurgie des herzens und des herzbeutels. Arch Klin Chir 1907; 83:723; quoted from Beck CS: Wounds of the heart: the technic of suture. Arch Surg 1926; 13: 212.

6. Stephenson LW: History of Cardiac Surgery. In: Cohn LH, Edmunds LH jr, eds. Cardiac Surgery in the Adult. New York: McGraw-Hill, 2003, 329.

7. Williams DH: Stab wound of the heart, pericardium – Suture of the pericardium – Recovery – Patient alive three years afterward. Med Record 1897; 1-8.

8. Hill LL: A report of a case of successful suturing of the heart, and table of thirty seven other cases of suturing by different operators with various terminations, and the conclusions drawn. Med Rec 1902; 2: 846.

9. Harken DE: Foreign bodies in and in relation to the thoracic blood vessels and heart, I: techniques for approaching and removing foreign bodies from the chambers of the heart. Surg Gynecol Obstet 1946; 83: 117.

10. Karmy-Jones R, Yen T, Cornejo C. Pericarditis after trauma resulting in delayed cardiac tamponade. Ann Thorac Surg 2002; 74: 239-41.

Pracę nadesłano: 8.12.2005 r.

Adres autora: 70-111 Szczecin, Al. Powstańców Wlkp. 72

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2006, 78, 8, 913–922

P R A C E P O G L Ą D O W E R E V I E W P A P E R S

PATOGENEZA SEKWESTRACJI NEUTROFILÓW W KRĄŻENIU PŁUCNYM W TRAKCIE ZABIEGU KARDIOCHIRURGICZNEGO Z ZASTOSOWANIEM KRĄŻENIA POZAUSTROJOWEGO* PATHOGENESIS OF NEUTROPHIL SEQUESTRATION IN PULMONARY CIRCULATION DURING CARDIAC SURGERY WITH CARDIOPULMONARY BY-PASS TREATMENT

JAROSŁAW PAŚNIK1, WITOLD PIETRZYKOWSKI2 Z Kliniki Pediatrii, Kardiologii Prewencyjnej i Immunologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi1 (Department of Pediatrics, Preventive Cardiology and Clinical Immunology, Medical University in Łódź) Kierownik: prof. dr hab. K. Zeman Z Kliniki Kardiochirurgii Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi2 (Department of Pediatrics Cardiosurgery, Institute of Polish Mother’s Health in Łódź) Kierownik: dr hab. J. Moll

Spośród powikłań po zabiegu kardiochirurgicznym stosunkowo często stwierdza się zespół systemowej odpowiedzi zapalnej (systemic inflammatory response syndrome – SIRS) (1).

Zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Pneumonologicznego i Towarzystwa Medycyny Stanów Nagłych do rozpoznania SIRS upoważnia stwierdzenie dwu lub więcej spośród objawów takich, jak: zmiany temperatury ciała, tachykardia, zaburzenia oddychania i hiperwentylacja, leukocytoza lub leukopenia, zmiany skurczowego ciśnienia tętniczego (2).

W patomechanizmie SIRS, rozwijającego się po zabiegu kardiochirurgicznym, udokumentowany jest udział wielu komórek i mediatorów zapalnych, wytwarzanych po pobudzeniu układu odpornościowego. Szczególną rolę przypisuje się neutrofilom (3). Komórki te narażone są na kontakt z powierzchnią inną niż komórki śródbłonka. Po zetknięciu się z powierzchniami oksygenatora, kaniul i linii do-

Amongst complications following cardiac surgery the systemic inflammatory response syndrome (SIRS) is often observed (1). According to the recommendations of the American College of Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine, SIRS may be diagnosed in the presence of at least two or more symptoms, such as body temperature fluctuations, tachycardia, leucocytosis, leucopenia or systolic arterial blood pressure (2).

Documentary evidence has been gathered concerning the participation of numerous cells and inflammatory mediators produced by the stimulated immune system in the pathomechanism of SIRS, which developed after cardiac surgery. Special significance was attributed to neutrophils (3). They are exposed towards contact with surfaces other than endothelial cells.

Having established contact with the surfaces of the oxygenator, cannulae and tubes supplying and draining blood the above-mentioned

* Praca częściowo finansowana z grantu KBN nr 2 PO5E 081 27 i grantu UM nr 502-15-498 / The study was supported by the KBN grant no. 2 PO5E 081 27 and Medical University grant no. 502-15-498

914

J. Paśnik, W. Pietrzykowski

prowadzających i odprowadzających krew ulegają aktywacji. Prowadzi to do uwalniania w procesie degranulacji mediatorów zapalnych i czynników uszkadzających otaczające tkanki (4, 5). Dochodzi do zwiększenia przepuszczalności śródbłonka naczyniowego, ucieczki płynów do przestrzeni międzykomórkowych i nasilenia działania czynników uszkadzających (6).

Aktywacji ulega także układ krzepnięcia i fibrynolizy, co w dalszym etapie prowadzi do zaburzeń przepływu tkankowego i narządowego oraz do uogólniania się procesu zapalnego.

Zmiany obrzękowe i zatorowe, wynikające z uszkodzenia śródbłonka naczyniowego, są zazwyczaj następstwami przejściowymi i u większości pacjentów ustępują bez trwałych uszkodzeń (7). U części, zwłaszcza młodszych pacjentów, po zabiegu kardiochirurgicznym dochodzi jednak do zespołu niewydolności wielonarządowej (multiple organ dysfunction syndrome – MODS). Jest to najcięższy stan kliniczny w przebiegu SIRS. Wymaga zastosowania wszystkich możliwych metod intensywnej terapii i mimo ich wdrażania nadal obarczony jest dużą śmiertelnością. Dotychczas nie ustalono przyczyn dramatycznego załamania mechanizmów układu odpornościowego doprowadzających do wystąpienia MODS. W ostatnich latach coraz częściej zwraca się uwagę na rolę zjawiska sekwestracji neutrofilów w narządach miąższowych jako możliwej przyczyny tych zaburzeń (3).

Patomechanizmy sekwestracji neutrofilów w narządach miąższowych Pierwsze doniesienia o neutropenii we krwi obwodowej po zabiegu kardiochirurgicznym pojawiły się w 1977 r. (8). W kolejnych latach wykazano, że jej przyczyną jest gromadzenie się – sekwestracja granulocytów obojętnochłonnych w narządach takich, jak: płuca, wątroba, mózg, serce i nerki (9).

Mechanizm sekwestracji tych komórek nie jest dokładnie poznany. Wyniki badań wskazują, że ulegają jej neutrofile aktywowane, o zwiększonych właściwościach adhezyjnych i opsonizujących białka antygenów bakteryjnych. Najważniejsze znaczenie dla prawidłowego przebiegu tego zjawiska mają b2-integryny, takie jak: CD11a/CD18, CD11b/CD18, CD11c/ CD18 i selektyna CD62L. W trakcie aktywacji neutrofila zmienia się ekspresja tych cząstek na komórkach. Proces ten jest niezależny od ekspresji funkcji kodujących je genów (10). Na przykład w początkowym etapie zabiegu z uży-

become activated. This leads towards the release of inflammatory mediators and other factors during the process of degranulation, which damage the surrounding tissues (4, 5). This increases vascular endothelial permeability, leakage of body fluids into the intercellular space and an enhanced effect of the damaging factors (6). In addition, the coagulation-fibrinolytic system is activated, which leads towards disorders of tissue and organ flow, as well as spreading of the inflammatory process.

Swelling and embolic lesions resulting from vascular endothelium damage are usually temporary and in the majority of patients regress without leaving any permanent damage (7).

However, in some cases, especially amongst youngest patients, the multiple organ dysfunction syndrome (MODS), develops after cardiac surgery. This is the most serious clinical condition of SIRS requiring the use of all possible methods of intensive care, and despite their implementation connected with a high mortality. As of today, factors responsible for such dramatic failure of the immune system mechanisms leading towards MODS have not been specified. However, during recent years the significance of the phenomenon of neutrophils sequestration in parenchymal organs has been cited as the possible cause of these disorders (3).

Neutrophil sequestration pathomechanisms in parenchymal organs The first publications concerning peripheral blood neutropenia during cardiac surgery appeared in 1977 (8). During following years granulocyte sequestration in such organs as the lungs, liver, brain, heart and kidneys proved responsible for the above-mentioned (9).

The sequestration mechanism of these cells remains to be established. Thus far, gathered data have shown that activated neutrophils, those with increased adhesive qualities and protein opsonizing bacterial antigens are subjected to sequestration. b2-integrins such as CD11a/CD18, CD 11b/CD18, CD 11c/CD18 and the selection CD 62L play the most important part in the correct functioning of this phenomenon. During the activation of neutrophils, the cellular expression of the above-mentioned molecules changes. This process is independent of the expression of the gene functions, coding them (10). For example, during the initial stage of cardiac surgery with pulmonary bypass a

Patogeneza sekwestracji neutrofilów w krążeniu płucnym w trakcie zabiegu kardiochirurgicznego

ciem (cardiopulmonary by-pass - CPB) obserwuje się istotny wzrost ekspresji integryn na powierzchni tych komórek (11). Ekspresja cząstek adhezyjnych na neutrofilach po zakończeniu zabiegu jest zależna od czasu zastosowanego CPB (11). Zablokowanie cząstek CD18 na neutrofilach przez swoiste przeciwciała monoklonalne hamuje ich sekwestrację podczas zabiegu kardiochirurgicznego i zmniejsza opory w krążeniu płucnym (12, 13). Na gromadzenie się neutrofilów w krążeniu płucnym nie wpływa hamowanie aktywności składowych dopełniacza i blokowanie receptorów dla cytokin zapalnych (14, 15).

Sekwestracja neutrofilów w narządach miąższowych umożliwia im przyłączanie się do komórek śródbłonka. Proces ten przebiega w kilku fazach: powolne toczenie się neutrofilów po powierzchni komórek śródbłonka, aktywacja neutrofilów przez czynniki chemotaktyczne i mediatory zapalne, ścisła adhezja granulocytów i komórek śródbłonka oraz diapedeza. W początkowej fazie zabiegu z użyciem CPB obserwuje się obkurczanie naczyń obwodowych.

Zmniejszenie przepływu krwi przez narządy miąższowe ułatwia marginalizację neutrofilów w pobliżu ścian naczyń i komórek śródbłonka.

Zetknięcie się przepływającego granulocytu z powierzchnią komórki śródbłonka umożliwia przyłączenie się pierwszych par cząsteczek adhezyjnych – przede wszystkim selektyn i ich ligandów (16). Wiązanie tych cząstek charakteryzuje się wysokim powinowactwem i bardzo krótkim czasem trwania (16). Dzięki oddziaływaniu cząsteczek adhezyjnych neutrofile przyczepiają się do powierzchni śródbłonka i natychmiast od niej odczepiają. Prąd krwi napierający na przyczepione neutrofile wprawia je w ruch obrotowy i powoduje ich toczenie się.

Silna adhezja jest etapem poprzedzającym przechodzenie neutrofilów pomiędzy komórkami śródbłonka. O przebiegu tego zjawiska, zwanego inaczej diapedezą, decydują zmiany sił wiązania neutrofilów i komórek śródbłonka, a także zmiana przepuszczalności naczyń. Istotne znaczenie dla właściwego przebiegu diapedezy ma uwalniana w trakcie zabiegu z CPB interleukina 8 (IL-8) (17). Cytokina ta zmniejsza przyleganie neutrofilów do komórek śródbłonka poprzez hamowanie powstawania wiązania pomiędzy b2-integrynami i cząsteczkami adhezji międzykomórkowej (18). Inne mediatory zapalne uwalniane po zabiegu kardiochirurgicznym, takie jak: histamina i bradykini-

915

considerable increase in integrin expression on the surface of these cells may be observed (11).

Adhesion molecular expression on neutrophils after surgery depends on CPB duration (11).

Inhibiting CD18 molecules on neutrophils by means of specific monoclonal antibodies slows down their sequestration during cardiac surgery and diminishes the pulmonary vascular resistance (12, 13). Slowing down the activation of complement components, as well as blocking inflammatory cytokines receptors does not influence the accumulation of neutrophils in the pulmonary circulation (14, 15).

Neutrophils’ sequestration in parenchymal organs enables them to join endothelial cells.

The process proceeds in several stages: the slow rolling of neutrophils over the surface of endothelial cells, neutrophils’ activation by chemotactic agents and inflammatory mediators, strict adhesion of granulocytes and endothelial cells and finally diapedesis. During the initial stage of surgery using CPB, shrinkage of peripheral vessels has been observed. Decreased blood flow through parenchymal organs facilitates neutrophils’ marginalization near vessels and endothelial cellular walls.

The contact of the passing granulocyte with the surface of an endothelial cell facilitates the attachment of the first pairs of adhesion molecules, which are mostly selectins and their ligands (16). The high affinity and very short duration are characteristic of the bonding of these molecules. Due to the influence of adhesion molecules, neutrophils cling momentarily to the surface of endothelial cells and then detach. The blood stream pressing forward onto the clinging neutrophils propels them into a circular movement and makes them roll.

Strong adhesion is the stage which precedes the transition of neutrophils between endothelial cells. This phenomenon is called diapedesis and is dependent on the changes of the strength of the bond of the neutrophils with endothelial cells, as well as vascular permeability changes. IL-8 released during surgery with CPB has crucial significance for the right course of diapedesis. (17). The above-mentioned cytokine diminishes the adhesion of neutrophils to the endothelial cells by delaying the creation of the bond between b2-integrins and intercellular adhesion molecules (18). Other inflammatory mediators released after cardiac surgery, such as histamine and bradykinin, however, cause an increase in vascular perme-

916

J. Paśnik, W. Pietrzykowski

na, powodują natomiast wzrost przepuszczalności naczyń (17, 18). W zjawisku przechodzenia neutrofilów przez ściany naczyń uczestniczą także cząsteczki adhezyjne płytek krwi i śródbłonka obecne na bocznych powierzchniach komórek śródbłonka. Rola tych cząsteczek określanych inaczej jako CD31 polega na wytyczaniu trasy wędrówki neutrofilów pomiędzy komórkami śródbłonka (16, 19). Poruszanie się neutrofilów w przestrzeniach międzykomórkowych zależne jest także od obecności enzymów i cząsteczek pomocniczych, które zwiększają swoją aktywność w trakcie reakcji zapalnej. Spośród nich duże znaczenie przypisuje się obecnie metaloproteinazom i proteazom serynowym (20, 21). W trakcie zabiegu kardiochirurgicznego z CPB obserwuje się istotny wzrost uwalniania tych enzymów do krwi obwodowej (20).

Neutrofile po opuszczeniu naczynia krwionośnego ulegają degranulacji i uwalniają enzymy proteolityczne, takie jak: proteazy, wolne rodniki tlenowe i metabolity kwasu arachidonowego (21, 22, 23). Substancje te stanowią potencjalne zagrożenie dla otaczających tkanek. Im większa jest liczba aktywnych neutrofilów zgromadzonych w narządach miąższowych, tym większa ilość materiału litycznego przedostaje się do tkanek. W trakcie silnej aktywacji granulocytów obojętnochłonnych po zabiegu z CPB dochodzi do uwalniania tak dużych ilości substancji toksycznych, że aktywność mechanizmów obronnych jest niewystarczająca. Dochodzi wówczas do ataku wolnych rodników tlenowych i enzymów proteolitycznych na otaczające tkanki (24). Dotychczasowe obserwacje wskazują, że stopień aktywacji neutrofilów, a tym samym stopień zagrożenia uszkodzeń narządów miąższowych, jest zależny od procedur medycznych stosowanych w trakcie trwania zabiegu kardiochirurgicznego. Czynnikami sprzyjającymi bardziej nasilonej sekwestracji neutrofilów są wydłużone czasy trwania CPB, zaklemowania aorty i zatrzymania krążenia (11, 19, 25). Niewyjaśniony pozostaje natomiast wpływ hipotermii na to zjawisko; obserwuje się zarówno wzrost, jak i obniżenie aktywacji neutrofilów po jej zastosowaniu (26).

Efektem działania elastazy neutrofilowej, katepsyny G, czy też metaloproteinaz, jest trawienie błony podstawnej śródbłonka i dalsza penetracja neutrofilów do otaczających tkanek (27, 28). Powoduje to dalszy rozwój reakcji zapalnej i uszkodzeń narządowych u pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych. Działanie

ability (17, 18). These molecules otherwise referred to as CD 31, mark the passage of neutrophils between the endothelial cells (16, 19).

The movement of neutrophils in the intercellular space depends on the presence of enzymes and supporting molecules, which become more active during inflammation. At present, metalloproteinases and serine proteases are considered most significant (20, 21). During cardiac surgery with CPB, a considerable increase of these enzymes released into peripheral blood has been observed (20).

Neutrophils, having left the blood vessel undergo degranulation, releasing proteolytic enzymes such as proteases, free oxygen radicals and arachidonic acid metabolites (21, 22, 23). These substances constitute potential danger for neighbouring tissues. The higher the number of active neutrophils gathered in parenchymal organs the larger the amount of lytic material passed into tissues. In cases of strong granulocytic activation after CPB surgery, such high amounts of toxic substances are released that the functioning of immune mechanisms is inefficient. This leads towards the attack of free radicals and proteolytic enzymes on neighbouring tissues (24). Observations, which have been conducted thus far, demonstrate that the degree of neutrophil activation and at the same time the scale of danger of damaging parenchymal organs depends on medical procedures used during cardiac surgery. One key factor that encourages increased neutrophils’ sequestration is the extended duration of CPB, aortic cross-clamping and cardiac arrest (11, 19, 25). The influence of hypothermia on this phenomenon, however, remains to be explained. Both an increase and decrease of neutrophils’ activation following the application of hypothermia has been observed (26).

As a result of the activity of neutrophil elastase, cathepsin G or metalloproteinases, the endothelium basement membrane is being digested and neutrophils penetrate further into neighbouring tissues (27, 28). This causes further development of the inflammatory reaction and organ injury in patients after cardiac surgery. The activity of proteolytic enzymes under physiological conditions is limited by natural tissue inhibitors of those enzymes. In cases of massive degranulation, the majority of them become very sensitive to the attack of reactive oxygen species and proteolytic enzy-

Patogeneza sekwestracji neutrofilów w krążeniu płucnym w trakcie zabiegu kardiochirurgicznego

enzymów proteolitycznych w warunkach fizjologii jest ograniczone przez naturalne inhibitory tkankowe tych enzymów. Przy masywnej degranulacji większość z nich staje się bardzo wrażliwa na atak reaktywnych form tlenu i enzymów proteolitycznych. Większość badaczy podkreśla, że moment zaburzenia równowagi pomiędzy proteazami i ich inhibitorami jest kluczowy dla rozpoczęcia procesów destrukcji tkanek (29). Po połączeniu się z substratem enzymy takie jak: elastaza neutrofilowa, metaloproteinazy, stają się odporne na działanie natywnych inhibitorów, co umożliwia dalsze ich działanie. W miejscu uszkodzeń komórek śródbłonka i otaczających tkanek dochodzi do dalszego napływu i aktywacji komórek żernych i pogłębiania reakcji zapalnej.

Efekty sekwestracji neutrofilów w narządach Najczęstszym powikłaniem zapalnym po zabiegach kardiochirurgicznych są zaburzenia w układzie oddechowym. Pierwsze doniesienia dotyczące występowania tego typu powikłań ukazały się w 1977 r. (30). W chwili obecnej częstość występowania tych powikłań zmniejszyła się znacząco. U ok. 2% pacjentów zdarzają się jednak zaburzenia funkcjonowania układu oddechowego po zabiegach kardiochirurgicznych pod postacią ostrego zespołu zaburzeń oddychania (adult respiratory distress syndrome – ARDS) (31). Obraz patomorfologiczny takich zmian w tkance płucnej odpowiada zapaleniu z obrzękiem komórek śródbłonka i odsłonięciem błon podstawnych (6). Uszkodzeniu ulegają elementy błon pęcherzykowo-włośniczkowych, a błony podstawne w pęcherzykach pozbawione są wyściółki komórkowej od strony światła pęcherzyków. Istotnym wskaźnikiem uszkodzenia tkanki płucnej jest także obecność surfaktantu płucnego w świetle naczyń pęcherzykowych (6). W uszkodzonych komórkach śródbłonka, a także w interstycium przegród pęcherzykowych, obserwuje się duże ilości metaloproteinaz (32). U pacjentów dorosłych potwierdzono współzależność stężenia elastazy neutrofilowej w osoczu krwi obwodowej, występowania wzmożonego przecieku płucnego i niewydolności oddechowej po zabiegu kardiochirurgicznym (3). Wykładnikiem klinicznym tych zmian jest wysiłek oddechowy spowodowany wzrostem oporu płucnego i spadkiem podatności płuc. U pacjentów z wysokim poziomem mediatorów zapalnych i proteaz we krwi obwodowej podawanie tlenu może powo-

917

mes. Most investigators point out that the moment of the balance disturbance between proteases and their inhibitors is the key moment for the processes of tissue destruction to begin (29). Having joined the substrate, enzymes such as neutrophil elastase and metalloproteinases become resistant to native inhibitors, which enable their further action. More phagocytes arrive to the area where endothelial cells and neighbouring tissues are damaged and become activated thus, intensifying the inflammatory reaction.

The influence of neutrophils’sequestration on organs The most frequent inflammatory complications following cardiac surgery are respiratory disorders. The first publications concerning these types of complications appeared in 1977 (30). At present, the frequency of occurrence of these complications has considerably decreased. However, after cardiac surgery, respiratory system disorders occur in the form of an acute respiratory disorder syndrome (ARDS) in nearly 2% of cases (31). The pathomorphological picture of lung tissue lesions resembles an inflammation accompanied by swelling of endothelial cells revealing the basement membrane (6). Elements of alveolar-capillary membranes are damaged, whereas, the basement membranes in air vesicles are deprived of the inner-cell lining. The presence of the pulmonary surfactant in the core of vesicle vessels is also a crucial factor indicating damage to lung tissue (6). High numbers of metalloproteinases are observed in the damaged endothelial cells, as well as in interstitial spaces (32). In adult patients, the correlation between the concentration of neutrophil elastase in peripheral blood, and occurrence of an intensive pulmonary shunt, as well as respiratory insufficiency after cardiac surgery have been confirmed (3). Respiratory effort caused by an increase of pulmonary vascular resistance and a decrease of lung susceptibility is the clinical expression of these changes. Oxygen use in patients with high levels of peripheral blood inflammatory mediators and proteases may cause further inactivation and deficiency of protease inhibitors (33).

Damage to kidneys after cardiac surgery is rarely observed. It manifests itself through erythrocyturia, proteinuria and the presence of casts in sediment urine. In severe cases it

918

J. Paśnik, W. Pietrzykowski

dować dalszą inaktywację i niedobór inhibitorów proteaz (33).

Uszkodzenie nerek po zabiegu kardiochirurgicznym występuje rzadko. Objawia się krwinkomoczem, białkomoczem, obecnością wałeczków w osadzie. W ciężkich przypadkach może dojść do retencji ciał azotowych i do niewydolności nerek. Wskaźnikiem predykcyjnym uszkodzenia nerek może być ocena stopnia aktywacji neutrofilów. Badania Rindera i wsp. wykazały współzależność między stopniem uszkodzenia nerek po zabiegu z CPB i ekspresją cząstek adhezyjnych CD11b na neutrofilach mierzoną w trakcie jego trwania (34). Podkreślana jest ochronna rola filtrów leukocytarnych w zapobieganiu wystąpienia powikłań nerkowych po zabiegach z CPB (35).

Aktywowane w trakcie CPB neutrofile kumulują się także w obrębie komórek mięśnia sercowego. Niedokrwienie i reperfuzja mięśnia sercowego są silnymi czynnikami stymulującymi te komórki do wzmożonej adhezji do komórek śródbłonka w naczyniach wieńcowych.

Uwalniane następnie enzymy proteolityczne i wolne rodniki tlenowe powodują często nieodwracalne uszkodzenia miocytów (36). Najlepszym wskaźnikiem uszkodzenia mięśnia sercowego po zabiegu kardiochirurgicznym jest troponina I (37).

Istotne znaczenie dla rozwoju uogólnionych powikłań zapalnych po zabiegu kardiochirurgicznym ma uszkodzenie błony śluzowej jelit.

Jest ono spowodowane występującym w trakcie zabiegu niedotlenieniem. W jego wyniku dochodzi do migracji – translokacji bakterii pochodzących z prawidłowej flory i ich toksyn przez ścianę przewodu pokarmowego, co może wywołać bakteriemię, zakażenia narządowe, a często także posocznicę (38). Potwierdzone są także doniesienia o roli migracji bakterii wywołanej pooperacyjnym uszkodzeniem przewodu pokarmowego w rozwoju ogólnoustrojowych zakażeń oportunistycznych, powodowanych przez fizjologiczną florę bakteryjną (39). Czułym wskaźnikiem infekcji wywołanej przez endotoksyny jest oznaczanie we krwi obwodowej prokalcytoniny. Wzrost stężenia prokalcytoniny u pacjentów po zabiegach z CPB świadczy o rozwoju uogólnionej infekcji, a często także o uszkodzeniach narządowych (40).

Uszkodzenie komórek śródbłonka przez neutrofile gromadzące się w naczyniach miąższowych w trakcie zabiegu z CPB może wywoływać aktywację układu krzepnięcia i fibryno-

may lead towards nitrogen body retention and renal failure. An evaluation of the degree of neutrophils’ activation can be a predictive indicator of kidney damage. Rinder and co-authors demonstrated a correlation between the degree of kidney damage following surgery with CPB and the expression of adhesion molecules CD 11b on neutrophils measured during the surgical procedure (34). The protective role of leukocyte filters to prevent kidney complications after CPB surgery has been stressed (35).

The neutrophils activated during CPB surgery also accumulate within the myocardium cells. Ischemia and reperfusion of the myocardium are strong factors, stimulating these cells towards intensive adhesion to endothelial cells of coronary vessels. Proteolytic enzymes and free radicals, which are released during this time often cause irreversible damage to myocytes (36). The best indicator of myocardial damage following cardiac surgery is troponin I (37).

Damage to the mucous membrane of the intestines has crucial significance for the development of general inflammatory complications following cardiac surgery. It is caused by ischemia occurring during surgery. As a result, it leads towards translocation of bacteria derived from natural bacterial flora, as well as their toxins, through the wall of the digestive system, which may cause bacteriemia, local infection and often, sepsis (38). Reports have confirmed the role of bacterial migration caused by postoperative damage of the digestive tract in the development of opportunistic infections of the whole system caused by physiological bacterial flora (39). The measurement of procalcitonin is a sensitive indicator of infection caused by endotoxins. An increase in the concentration of procalcitonin in patients after CPB surgery indicates the development of a more general infection and often organ damage (40).

Damage of endothelial cells by neutrophils cumulating in parenchymal vessels during CPB surgery may activate coagulation and the fibrinolytic system, which further stimulated may lead towards the disseminated intravascular coagulation syndrome (DIC). Already, during the early stage of CPB surgery, a crucial increase in the activity of plasmin and D-dimers has been observed (41). The influence of free proteolytic enzymes such as elastase on

Patogeneza sekwestracji neutrofilów w krążeniu płucnym w trakcie zabiegu kardiochirurgicznego

lizy, co przy dalszej stymulacji może prowadzić do zespołu wykrzepiania śródnaczyniowego (disseminated intravascular coagulation – DIC).

Już we wczesnej fazie zabiegu z CPB obserwuje się istotny wzrost aktywności we krwi obwodowej plazminy i D-dimerów (41). Działanie wolnych enzymów proteolitycznych, takich jak elastaza na proenzymy układu hemostazy, powoduje dalsze uaktywnienie procesów krzepnięcia i fibrynolizy oraz proteolizę i obniżenie stężenia białek regulatorowych – antytrombiny III, alfa2-inhibitora plazminogenu oraz aktywatora inhibitora plazminogenu, co zwiększa także ryzyko wystąpienia DIC (42, 43).

Metody zapobiegania sekwestracji neutrofilów Ze względu na występowanie powikłań zapalnych po zabiegu kardiochirurgicznym coraz częściej poszukuje się skutecznych metod ograniczających sekwestrację neutrofilów w krążeniu płucnym. W minimalizowaniu efektów tego zjawiska wskazuje się na korzystne działanie metyloprednizonu, pentoksyfiliny i aprotyniny (44, 45, 46). Mechanizm ochronnego działania pentoksyfiliny polega na hamowaniu uwalniania enzymów lizosomalnych i cytokin zapalnych przez makrofagi i hamowaniu przylegania granulocytów do komórek śródbłonka (47, 48). Pentoksyfilina hamuje ponadto wytwarzanie wolnych rodników tlenowych i obniża poziom czynnika martwiczego guza (tumor necrosis factor-a – TNF-a) (49).

Aprotynina jest inhibitorem proteaz serynowych. Zmniejszanie zjawiska sekwestracji neutrofilów w trakcie zabiegu z CPB przy udziale aprotyniny polega na hamowaniu przez nią aktywacji tych komórek, obniżeniu syntezy i uwalniania przez nie TNF-a oraz na hamującym wpływie na ekspresję na neutrofilach cząstek adhezyjnych (50). Podobne działanie na cząstki adhezyjne CD11b na neutrofilach wykazują glikokortykoidy (51, 52).

Zapobieganie retencji neutrofili w krążeniu płucnym polega ponadto na stosowaniu filtrów leukocytarnych. W świetle dotychczasowych doniesień skuteczność tej metody budzi wiele kontrowersji. W badaniach Karaiskosa i wsp. wykazano, że filtry leukocytarne zmniejszają ryzyko wystąpienia powikłań zapalnych i uszkodzeń płuc, przez co skracają okres pobytu na oddziale intensywnej terapii (53). U pacjentów, u których w trakcie CPB stosowano filtry leukocytarne obserwowano spadek stę-

919

the proenzymes of the hemostatic system cause further activation of coagulation and fibrinolysis processes, as well as proteolysis and decrease the concentration of regulator proteins such as antithrombin III, alfa2 plasminogen inhibitor, and also plasminogen inhibitor activator which increases the risk of DIC (42, 43).

Preventive methods of neutrophils’ sequestration Due to the occurrence of inflammatory complications following cardiac surgery effective methods of limiting neutrophils’ sequestration in pulmonary circulation have been more often searched for. Considering the minimalization of the effects of this phenomenon, methylprednisolon, pentoxifylline and aprotinin are cited as having a positive effect (44, 45, 46). The mechanism of the protective functioning of pentoxifylline consists in inhibiting the release of lysosomal enzymes and inflammatory cytokines by macrophages, as well as inhibiting the adhesion of granulocytes to endothelial cells (47, 48). In addition, pentoxifylline slows down the production of free radicals and lowers the level of tumor necrosis factor TNF-a (49).

Aprotinin is a serine protease inhibitor. Limiting the neutrophils’ sequestration phenomenon during CPB surgery by means of applying aprotinin consists in the inhibition of neutrophils’ activation, reduction in the synthesis and release of TNF-a, as well as inhibiting the expression of adhesion molecules on neutrophils (50). Glycocorticoids seem to have a similar influence on adhesion molecules CD 11b (51, 52).

Moreover, the use of leucocyte filters prevents the neutrophils’ retention, considering the pulmonary circulation. According to present research the effectiveness of this method is rather controversial. Karaiskos et al. demonstrated that leucocyte filters diminish the risk of inflammatory complications and lung damage and consequently, shorten ICU hospitalization (53). A decrease in the concentration of metallproteinases and other proteolytic enzymes was observed in patients who had leucocyte filters used during CPB surgery (20). However, other reports do not confirm the usefulness of these filters. On the other hand, evidence has been produced that not only do the filters not eliminate cytokines from peripheral

920

J. Paśnik, W. Pietrzykowski

żenia metaloproteinaz i innych enzymów proteolitycznych we krwi obwodowej (20). Inne doniesienia nie potwierdzają jednak przydatności tych filtrów. Wykazano, że filtry nie eliminują z krwi obwodowej cytokin i same mogą aktywować neutrofile. Dowiedziono, że po zastosowaniu filtrów zwiększa się aktywność fagocytarna i adhezyjna leukocytów pozostających w krążeniu (54).

Inną metodą jest opłaszczanie (coating) powierzchni stykającej się z krwią roztworem heparyny. Wykazano, że taka forma ochrony zmniejsza stopień aktywacji dopełniacza, zmniejsza adhezję neutrofili do komórek śródbłonka i hamuje uwalnianie cytokin zapalnych (55). Podobne działanie przeciwzapalne i hamujące aktywność leukocytów wykazują inne syntetyczne biomateriały stosowane do opłaszczania wewnętrznych powierzchni oksygenatorów (56).

blood, but they can in fact activate neutrophils themselves. It has been proven that after the application of these filters, the phagocytic and adhesive activity of leucocytes remaining in the circulation increases (54).

Another method consists in coating the surface, which comes into contact with the blood using a heparin solution. It has been shown that this protective method diminishes the degree of complement activation, diminishes the neutrophils’ adhesion too endothelial cells and prevents the release of inflammatory cytokines (55). Other synthetic biomaterials used for coating the inner surfaces of oxygenators demonstrate a similar antiinflammatory effect preventing the activity of leucocytes (56).

PODSUMOWANIE

Intensive research is being conducted, aimed at revealing the mechanisms behind the changes occurring inside the patient’s immune system during and after cardiac surgery. Data gathered thus far, regarding changes in neutrophil functioning during and after CPB surgery demonstrate that the response of an organism to surgical trauma depends on many factors.

The specific character of cardiac surgery resulting from incorporating many medical procedures and applying numerous medications is connected with the fact that the sequence of inflammatory reaction stages remains to be established. Amongst cells involved in the inflammatory reaction after CPB surgery neutrophils play a special role. Consequently, understanding the effects of surgery on cellular functioning will enable us in the future, to direct the reaction of the immune system in such a way, as to eliminate life-threatening postoperative complications.

Trwają intensywne badania mające na celu poznanie mechanizmów zmian zachodzących w układzie odpornościowym pacjenta w trakcie i po zabiegu kardiochirurgicznym. Dotychczasowe dane dotyczące zmian funkcji neutrofilów podczas i po zabiegu z CPB wskazują, że odpowiedź ustroju na uraz operacyjny jest zależna od bardzo wielu czynników. Specyfika zabiegu kardiochirurgicznego związana ze stosowaniem wielu procedur medycznych i leków sprawia, że ustalenie sekwencji poszczególnych etapów reakcji zapalnej wciąż jeszcze jest bardzo trudne. Spośród komórek reakcji zapalnej po zabiegu z CPB neutrofil odgrywa rolę szczególną. Dlatego poznanie efektów działania zabiegu na funkcje tej komórki pozwoli w przyszłości na takie kierowanie odpowiedzią układu odpornościowego, aby unikać niebezpiecznych dla życia powikłań pooperacyjnych.

CONCLUSION

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Menasche P: The inflammatory response to cardiopulmonary by-pass and its impact on postoperative myocardial function. Curr Opin Cardiol 1995; 10: 597-600.

2. Muckart DJ, Bhagwanjee S: American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference definitions of the systemic inflammatory response syndrome and allied disorders in relation to critically injured patients. Crit Care Med 1997; 25: 1789-95.

3. Asimakopoulos G, Smith PLC, Ratnatunga CP et al.: Lung injury and acute respiratory distress syndrome after cardiopulmonary by-pass. Ann Thorac Surg 1999; 68: 1107-15.

4. Gu YJ, Schoen P, Tigchelaar I et al.: Increased neutrophil priming and sensitization before commencing cardiopulmonary by-pass in cardiac surgical patients. Ann Thorac Surg 2002; 74: 1173-79.

5. Partrick DA, Moore EE, Fullerton DA et al.: Cardiopulmonary by-pass renders patients at risk for

Patogeneza sekwestracji neutrofilów w krążeniu płucnym w trakcie zabiegu kardiochirurgicznego

multiple organ failure via early neutrophil priming and late neutrophil disability. J Surg Res 1999; 86: 42-49.

6. Wąsowicz M, Sobczynski P, Biczysko W et al.: Ultrastructural changes in the lung alveoli after cardiac surgical operation with the use of cardiopulmonary by-pass (CPB). Pol J Pathol 1999; 50: 186-96.

7. Edmunds LH: Inflammatory response to cardiopulmonary by-pass. Ann Thorac Surg 1998; 66: 1216.

8. Trowbridge AA: Neutropenia: when and when not to treat. Postgrad Med 1977; 61: 208-15.

9. Friedman M, Sellke FW, Wang SY et al.: Parameters of pulmonary injury after total of partial cardiopulmonary by-pass. Circulation 1994; 90: 262-68.

10. Mazzone A, Ricevuti G: Leukocyte CD11/CD18 integrins: biological and clinical relevance. Haematologica 1995; 80: 161-75.

11. Paśnik J, Baj Z, Moll JA et al.: Effects of cardiopulmonary by-pass on the expression of adhesive molecules in children undergoing cardiac surgery due to congenital heart disorders. Kardiol Pol 2004; 60: 123-31.

12. Dreyer WJ, Burns AR, Phillips SC et al.: Intercellular adhesion molecule-1 regulation in the canine lung after cardiopulmonary by-pass. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115: 689-98.

13. Xu N, Rahman A, Minshall RD et al.: 2-integrin blockade driven by E-selectin promoter prevents neutrophil sequestration and lung injury in mice. Circ Res 2000; 87: 254-60.

14. Park KW, Tofukuji M, Metais C et al.: Attenuation of endothelium-dependent dilation of pig pulmonary arterioles after cardiopulmonary by-pass is prevented by monoclonal antibody to complement C5a. Anesth Analg 1999; 89: 42-48.

15. Carney DE, Lutz CJ, Picone AL et al.: Soluble tumor necrosis factor receptor prevents post-pump syndrome. J Surg Res 1999; 83: 113-21.

16. Elliott MJ, Finn AHR: Interaction between neutrophils and the endothelium. Ann Thorac Surg 1993; 56: 1503-08.

17. Baue AE, Durham R, Faist E: Systemic inflammatory response syndrome (SIRS), multiple organ dysfunction syndrome (MODS), multiple organ failure (MOF): are we winning the battle? Shock 1998; 10: 79-89.

18. Hill GE, Pohorecki R, Alonso A et al.: Aprotinin reduces interleukin-8 production and lung neutrophil accumulation after cardiopulmonary by-pass.

Anesth Analg 1996; 83: 696-700.

19. Boyle EMJ, Pohlman TH, Johnson MC et al.: Endothelial cell injury in cardiovascular surgery: The systemic inflammatory response. Ann Thorac Surg 1997; 63: 277-84.

20. Garner JR, Stroud RE, Finklea L et al.: The effects of leukocyte reduction on matrix metalloproteinase release in cardiopulmonary by-pass. J Extra Corpor Technol 2004; 36: 185-90.

21. Calvin SH, Song Wan, Anthony PC et al.: Pulmonary dysfunction after cardiac surgery. Chest 2002; 121: 1269-77.

921

22. Tanita T, Song C, Kubo H et al.: Superoxide anion mediates pulmonary vascular permeability caused by neutrophils in cardiopulmonary by-pass.

Surg Today 1999; 29: 755-61.

23. Jensen RH, Stoorgaard M, Vedelsdal R et al.: Impaired neutrophil chemotaxis after cardiac surgery.

Scand J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 29: 115-18.

24. Royston D: The inflammatory response and extracorporeal circulation. J Cardiothorac Vasc Anesth 1997; 11: 341-54.

25. Blume ED, Nelson DP, Gauvreau K et al.: Soluble adhesion molecules in infants and children undergoing cardiopulmonary by-pass. Circulation 1997; 96: 352-57.

26. Sakao Y, Nakahara Y, Carr FK et al.: Hypothermia augments polymorphonuclear leukocyte degranulation and interleukin 8 production from human umbilical tein endothelial cells and increases lipopolysaccharide-induced polymorphonuclear leukocyte-endothelial cell interaction when followed by normothermia. J Cardiothorac Vasc Anesth 2002; 16: 561-66.

27. Paśnik J, Siniewicz K, Moll JA et al.: Effect of cardiopulmonary by-pass on neutrophil activity in pediatric open hart surgery. Archiv Immunol Therap Exp 2005; 53: 272-77.

28. Carden D, Xiao F, Moak C et al.: Neutrophil elastase promotes lung microvascular injury and proteolysis of endothelial cadherins. Am J Physiol 1998; 275: 385-92.

29. Lin TC, Li CY, Tsai CS et al.: Neutrophil-mediated secretion and activation of matrix metalloproteinase-9 during cardiac surgery with cardiopulmonary by-pass. Anesth Analg 2005; 6: 1554-60.

30. Penncock J, Pierce W, Waldhausen J: The management of the lungs during cardiopulmonary bypass. Surg Gyn Obst 1977; 145: 917-27.

31. Messent M, Sullivan K, Keogh BF: Adult respiratory distress syndrome following cardiopulmonary by-pass: incidence and prediction. Anaesthesia 1992; 47: 267-68.

32. Torii K, Iida K, Miyazaki Y et al.: Higher concentrations of matrix metalloproteinases in bronchoalveolar lavage fluid of patients with adult respiratory distress syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 43-46.

33. Goris RJA: Multiple organ failure: whole body inflammation? Schweiz Med Wschr 1989; 119: 347-53.

34. Rinder CS, Fontes M, Mathew JP et al.: Neutrophil CD11b upregulation during cardiopulmonary by-pass is associated with postoperative renal injury. Ann Thorac Surg 2003; 75: 899-905.

35. Tang AT, Alexiou C, Hsu J et al.: Leukodepletion reduces renal injury in coronary revascularization: a prospective randomized study. Ann Thorac Surg 2002; 74: 372-77.

36. Yeh CH, Lin YM, Wu YC et al.: Inhibition of NFkappaB activation can attenuate ischemia/reperfusion-induced contractility impairment via decreasing cardiomyocytic proinflammatory gene up-regulation and matrix metalloproteinase expression.

J Cardiovasc Pharmacol 2005; 45: 301-09.

922

J. Paśnik, W. Pietrzykowski

37. Li C, Zhao W, Wu K et al.: CD11b may be a less satisfactory indicator for cardiac ischemia-reperfusion injury in coronary artery by-pass graft surgery with cardiopulmonary by-pass than cardiac troponin I. J Clin Anesth 2005; 17: 158-62.

38. Demling RH: The clinical relevance of defining the mechanism for altered gut permeability in a „two-hit” model of injury and infection. Crit Care Med 2004; 32: 2356-57.

39. Spanier T, Tector K, Schwartz G et al.: Endotoxin in pooled pericardial blood contributes to the systemic inflammatory response during cardiac surgery. Perfusion 2000; 15: 427-31.

40. Dorge H, Schondube FA, Dorge P et al.: Procalcitonin is a valuable prognostic marker in cardiac surgery but not specific for infection. Thorac Cardiovasc Surg 2003; 51: 322-26.

41. Chandler WL, Velan T: Plasmin generation and D-dimer formation during cardiopulmonary by-pass.

Blood Coagul Fibrinolysis 2004; 15: 583-91.

42. Czerwińska B, Laskowska-Klita T: Elastaza neutrofilowa. Elastaza a stany zapalne. Med Wiek Rozw 1998; 3: 403-11.

43. Jensen E, Andreasson S, Bengtsson A et al.: Changes in hemostasis during pediatric heart surgery: impact of a biocompatible heparin-coated perfusion system. Ann Thorac Surg 2004; 77: 962-67.

44. Turkoz R, Yorukoglu K, Akcay A et al.: The effect of pentoxifylline on the lung during cardiopulmonary by-pass. Eur J Cardiothorac Surg 1996; 10: 339-46.

45. Dernek S, Tunerir B, Sevin B et al.: The effects of methylprednisolone on complement, immunoglobulins and pulmonary neutrophil sequestration during cardiopulmonary by-pass. Cardiovasc Surg 1999; 7: 414-18.

46. Mojcik CF, Levy JH: Aprotinin and the systemic inflammatory response after cardiopulmonary by-pass. Ann Thorac Surg 2001; 71: 745-54.

47. Butler J, Baigrie RJ, Parker D et al.: Systemic inflammatory responses to cardiopulmonary bypass: a pilot study of the effects of pentoxifylline.

Respir Med 1993; 87: 285-88.

Pracę nadesłano: 8.12.2005 r.

Adres autora: 90-329 Łódź, Al. Piłsudskiego 71

48. Cagli K, Ulas MM, Ozisik K et al.: The intraoperative effect of pentoxifylline on the inflammatory process and leukocytes in cardiac surgery patients undergoing cardiopulmonary by-pass. Perfusion 2005; 20: 45-51.

49. Ege T, Arar C, Canbaz S et al.: The importance of aprotinin and pentoxifylline in preventing leukocyte sequestration and lung injury caused by protamine at the end of cardiopulmonary by-pass surgery. Thorac Cardiovasc Surg 2004; 52: 10-15.

50. Khan TA, Bianchi C, Araujo E et al.: Aprotinin preserves cellular junctions and reduces myocardial edema regional ischemia and cardioplegic arrest.

Circulation 2005; 112 (suppl 9): 196-201.

51. Asimakopoulos G, Kohn A, Stefanou DC et al.: Leukocyte integrin expression in patients undergoing cardiopulmonary by-pass. Ann Thorac Surg 2000; 69: 1192-97.

52. Wu M, Lu YB, Jiang B et al.: Effects of methylprednisolone and aprotinin on phospholipase D activity of leukocytes in systemic inflammatory response induced by cardiopulmonary by-pass. Acta Pharmacol Sin 2001; 22: 913-19.

53. Karaiskos TE, Palatianos GM, Triantafillou CD et al.: Clinical effectiveness of leukocyte filtration during cardiopulmonary by-pass in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Ann Thorac Surg 2004; 78: 1339-44.

54. Ilmakunnas M, Pesonen EJ, Ahonen J et al.: Activation of neutrophils and monocytes by a leukocyte-depleting filter used throughout cardiopulmonary by-pass. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129: 851-59.

55. Johnell M, Elgue G, Thelin S et al.: Cell adhesion and tissue factor upregulation in oxygenators used during coronary artery by-pass grafting are modified by the Corline Heparin Surface. Scand Cardiovasc J 2002; 36: 351-57.

56. Ueyama K, Nishimura K, Nishina T et al.: PMEA coating of pump circuit and oxygenator may attenuate the early systemic inflammatory response in cardiopulmonary by-pass surgery. ASAIO J 2004; 50: 369-72.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2006, 78, 8, 923–932

BIAŁKO SZOKU CIEPLNEGO 70 (HSP-70) W CHOROBIE NIEDOKRWIENNEJ SERCA I OPERACJACH NACZYŃ WIEŃCOWYCH HEAT SHOCK PROTEIN 70 (HSP-70) IN ISCHEMIC HEART DISEASE AND CORONARY ARTERY SURGERY

MAREK T. PIZON, TADEUSZ GBUREK Z Oddziału Kardiochirurgii Samodzielnego Publicznego Szpitala Wojewódzkiego im. Papieża Jana Pawła II w Zamościu (Department of Cardiosurgery, General Hospital in Zamość) Ordynator: dr n. med. T. Gburek

Rodzina białek szoku cieplnego HSPs (ang. heat shock proteins) jest grupą powszechnie występujących wewnątrzkomórkowych białek, które niemal nie zmieniły swojej struktury w toku ewolucji i obecne są zarówno u organizmów eukariotycznych, jak i prokariotycznych.

Białka te pierwotnie wykazane u muszek Drosophila w odpowiedzi na podwyższoną temperaturę są obecnie wykrywane u wielu organizmów, począwszy od bakterii E. coli, a kończąc na ssakach. HSPs są rozpuszczalnymi i występującymi w dużych ilościach białkami wewnątrzkomórkowymi (1 ). Grupa tych białek składa się z izoform o zróżnicowanym ciężarze cząsteczkowym od 66 do 78 kDa. W jej skład wchodzą cztery podstawowe proteiny: HSP-72, HSC-73, BiP i GRP-76. W komórce mięśnia sercowego obecne są jedynie izoformy HSP-72 i HSC-73. Są to obecnie najlepiej poznane klasy białek rodziny HSP-70. HSC-73 to forma konstytutywna, której wewnątrzkomórkowy poziom jest stały, natomiast HSP-72 to forma indukowalna, która jest syntetyzowana w odpowiedzi na patofizjologiczne czynniki stresowe (2 , 3 ). Podstawowy wewnątrzkomórkowy poziom białka HSC-73 jest uwarunkowany genetycznie, choć zależy także od czynników uszkadzających działających w przeszłości oraz aktualnie przyjmowanych leków. Wzrost syntezy HSP-70 może być osiągnięty przez liczne czynniki stymulujące, spośród których główne znaczenie odgrywa niedokrwienie z następu-

The heat shock protein family (HSPs) is a group of common conservative proteins present both in eukaryotes and prokaryotes. These proteins, originally found in the fruit fly Drosophila as a response to increased temperature, are currently detected in many organisms, from E.coli bacteria to mammals. HSPs are soluble and abundant intracellular proteins (1). These proteins are composed of isoforms of different molecular weight, ranging between 66 and 78 kDa. Within the group there are four basic proteins: HSP-72, HSC-73, BiP and GRP-76.

Only isoforms HSP-72 and HSC-73 are present in heart myocytes. These are thus far the best identified HSP-70 family proteins. HSC-73 is a constitutive form whose intracellular level is constant, whereas HSP-72 is an induced form, being synthesized in response to pathophysiological stress factors (2, 3). The basic intracellular level of HSC-73 is genetically determined, although it also depends on past destroying factors and currently administered drugs. An increase in HSP-70 synthesis may be achieved by many stimulating factors, amongst which ischemia followed by reperfusion, oxidative stress, free radicals, hypertension, various drugs, cardioplegia and hyperthermia (2-7), as well as infectious agents (8) and oxidized lipid molecules (oxy-LDL) play the most important role. Mechanical stress which causes cardiomyocyte extension or contraction and an increase in myocardial wall tension are other factors

924

M. T. Pizon, T. Gburek

jącą po nim reperfuzją, stres oksydacyjny, działanie wolnych rodników, nadciśnienie tętnicze, różne leki, kardioplegia, hipertermia (2-7 ), a także czynniki infekcyjne (8 ) i utlenione cząsteczki lipidów (oxy-LDL). Dodatkowym czynnikiem wpływającym na zwiększenie ekspresji HSP-70 w komórkach miokardium jest stres mechaniczny powodujący rozciąganie lub skracanie kardiomiocytów oraz wzrost napięcia ściany mięśnia sercowego. Wymienione czynniki stymulujące odgrywają kluczową rolę w patomechanizmie wielu jednostek chorobowych, do których zalicza się choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego i przewlekła niewydolność krążenia. Odgrywają one też ważną rolę w niektórych procesach o dużym znaczeniu klinicznym zachodzących w sercu podczas operacji kardiochirurgicznych, szczególnie tych przeprowadzonych z użyciem krążenia pozaustrojowego. Indukowalna forma HSP-70 jest wykrywana zarówno wewnątrz komórek, jak i zewnątrzkomórkowo w osoczu krwi krążącej (9 ). W przedziale wewnątrzkomórkowym HSP70 wykrywane jest zarówno w jądrze komórkowym, jąderkach, jak i w cytoplazmie. Badając metodą immunohistochemiczną bioptaty pobrane z prawego przedsionka stwierdzono obecność HSP-70 wyłącznie w kardiomiocytach oraz w komórkach śródbłonka, brak jest go natomiast w pozostałych komórkach tkanek serca. Pojawienie się białek HSP-70 w cytoplazmie komórek po indukcji niedokrwieniem jest cechą charakterystyczną odróżniającą je od innych blisko spokrewnionych protein będących produktami genów wczesnych c-Fos, które indukowane są wyłącznie w jądrze komórkowym (10 ).

Znaczenie wewnątrzkomórkowego HSP-70 Białko HSP-70 jest znane jako podstawowy składnik komórkowej sieci kardioprotekcyjnych cząsteczek opiekuńczych (ang. chaperone molecule), której główną rolą jest ochrona mięśnia sercowego przed skutkami niedokrwienia. Na poziomie komórkowym funkcja ta realizowana jest poprzez udział cząsteczek HSP w prawidłowym gromadzeniu, transporcie, translokacji i procesach naprawczych białek.

Białko to ma zdolność cyklicznego przyłączania i uwalniania innych protein dzięki domenie wiążącej substraty. Proces ten wymaga dostarczenia energii i zależny jest od hydrolizy ATP. HSP-70 w komórce bierze także udział w ochranianiu nowo syntetyzowanych cząsteczek

increasing HSP-70 expression in myocardial cells. The above-mentioned stimulating factors play the key role in the pathomechanism of many ailments, including coronary heart disease, myocardial infarction and chronic heart failure. They also play an important role during selected clinical situations, such as cardiosurgical operations, especially those with the use of cardiopulmonary bypass. The induced HSP-70 form is detected, both intra- and extracellularly in blood serum (9). Considering the intracellular compartment, HSP-70 is detected in the nucleus, nucleoli, as well as the cytoplasm. During immunohistochemical testing of right atrium bioptates, HSP-70 was detected only in cardiomyocytes and in endothelium cells, but not in other heart tissues. The appearance of HSP-70 proteins in the cytoplasm of cells after the induction with ischemia is the characteristic feature differentiating HSP-70 proteins from other closely related proteins produced by c-Fos early genes, which are induced exclusively in the nucleus (10).

The significance of intracellular HSP-70 The HSP-70 protein is known as the basic part of the cellular network of cardioprotective chaperone molecules whose main role is to protect the heart muscle from ischemic effects.

Considering the cellular compartment, this function is executed through the participation of HSP molecules in normal gathering, transportation, translocation and corrective processes of proteins. This protein has the ability to cyclically bind and release other proteins thanks to its substrate-binding domain. The process requires energy and depends on ATP hydrolysis. Inside the cell, HSP-70 also takes part in protecting newly-synthesized proteins from undesired aggregation or incorrect spatial formation, and plays a significant role in reforming previously damaged proteins. Additionally, HSP-70 protects many intracellular heart enzymes from denaturation (11).

Thanks to the above-mentioned mechanisms, which protect cells from destruction, HSP70 presence in cardiomyocytes is responsible for the increase of resistance to negative effects of ischemia and reperfusion. Thus, the protein plays the key role in increasing cell survival and return of normal myocardial contraction and cardiac functional recovery after ischemic events (12). Furthermore, in such situations, the increase of HSP-70 expression in endothe-

Białko szoku cieplnego 70 w chorobie niedokrwiennej serca i operacjach naczyń wieńcowych

białkowych przed niepożądaną agregacją lub nieprawidłowym ukształtowaniem przestrzennym, jak również pełni funkcję w przywracaniu prawidłowej struktury przestrzennej uszkodzonych wcześniej białek. Dodatkowo HSP-70 działa protekcyjnie wobec licznych enzymów obecnych w komórkach serca zapobiegając ich denaturacji (11 ).

Poprzez wspomniane mechanizmy ochrony komórek przed uszkodzeniem białko HSP-70 w kardiomiocytach odpowiada za zwiększenie odporności przed negatywnymi skutkami niedokrwienia i reperfuzji. Dzięki temu jest ono kluczowe dla zwiększenia przeżywalności komórek i powrotu prawidłowej czynności skurczowej mięśnia sercowego po epizodzie niedokrwienia (12 ). Dodatkowo w takich sytuacjach wzrost ekspresji HSP-70 w komórkach śródbłonka jest prawdopodobnie odpowiedzialny za poprawę przepływu w naczyniach wieńcowych poprzez ich śródbłonkowo zależny rozkurcz (wazodylatację) (2).

Indukcja syntezy białka HSP-70 jest jednym z ostatnio poznanych mechanizmów endogennej ochrony mięśnia sercowego zarówno w czasie, jak i po operacjach kardiochirurgicznych.

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca kardioprotekcyjny efekt wysokiego przedoperacyjnego poziomu śródkomórkowego HSP-72 jest związany ze zmniejszeniem pooperacyjnego poziomu typowych markerów uszkodzenia serca (troponina, CK-MB) (9). Klinicznym wykładnikiem tej ochronnej funkcji jest zależność pomiędzy ilością śródkomórkowego HSP-70 a częstością występowania arytmii po zabiegach pomostowania tętnic wieńcowych z użyciem krążenia pozaustrojowego. Niskie przedoperacyjne stężenie HSP-70 wewnątrz komórek mięśnia sercowego jest związane ze zwiększoną częstością pooperacyjnego migotania przedsionków (13 ). Z kolei w czasie operacji kardiochirurgicznych z użyciem płuco-serca i zatrzymaniem czynności serca przy użyciu zimnej kardioplegii dochodzi do znacznego zwiększenia ekspresji HSP-70 mRNA i tym samym do wzrostu śródkomórkowego poziomu tego białka. Stężenie HSP-70 w komórce mięśnia sercowego w czasie operacji wzrasta średnio 2 do 4 razy i jest wprost proporcjonalne do czasu zatrzymania serca i następującej po nim reperfuzji. Jego bezwzględna zawartość w tkance mięśnia sercowego w czasie operacji pomostowania tętnic wieńcowych waha się od 1,5-2‰ całkowitej zawartości białka wewnątrzkomór-

925

lium cells is likely to be responsible for the improvement of blood flow in coronary vessels, due to their endothelium-dependent vasodilatation (2).

The induction of HSP-70 synthesis is one of recently discovered mechanisms of endogenic protection of the heart muscle, both during and after cardiosurgical operations. In patients with ischemic heart disease, the cardioprotective effect of the high preoperative level of intracellular HSP-72 is connected with the decrease of typical postoperative markers of heart damage (troponin, CK-MB) (9). The clinical expression of this protective function consists in the correlation between the amount of intracellular HSP-70 and the frequency of arrhythmias after coronary artery bypass grafting with the use of cardiopulmonary bypass (CABG). A low preoperative HSP-70 level within the myocytes is connected with the increased frequency of postoperative atrial fibrillation (13). In turn, during cardiosurgical operations with the use of a heart-lung machine and cardiac arrest with the use of cold cardioplegia, a significant increase of HSP-70 mRNA expression takes place. The concentration of HSP-70 in myocytes during the operation increases approximately two- to four-fold and is directly proportional to the duration of cardiac arrest and ensuing reperfusion. Its absolute myocardial tissue concentration during CABG fluctuates between 1.5-2‰ of the total intracellular protein, when average aortic crossclamping and reperfusion time amounted to 100 min, and maximum of 6‰ in case of 150 min (10).

The knowledge of synthesis kinetics for the cardiac fraction of HSP-70 protein and the time necessary from induction to attaining the maximum intracellular concentration is significant when the preconditioning of the heart muscle and possibilities to use the protein during clinical practice are considered. The optimal moment of HSP-70 synthesis induction, in order to achieve a high concentration of the protein, which would improve the perioperative protection of the heart muscle equals a minimum of two hours before an ischemic event, due to aortic cross-clamping and cardiopulmonary bypass. Thus, attempts to precondition the heart by means of short ischemic episodes directly before cardioplegia result in unchanged levels of cardiac HSP-70 and no hemodynamic benefits (14). Considering

926

M. T. Pizon, T. Gburek

kowego, przy średnim czasie krążenia pozaustrojowego wynoszącym około 100 min, do maksymalnie 6‰ dla czasu wynoszącego około 150 min (10).

Znajomość kinetyki syntezy sercowej frakcji białka HSP-70 oraz czasu potrzebnego od indukcji do osiągnięcia maksymalnego stężenia wewnątrzkomórkowego jest istotna w aspekcie badań nad hartowaniem mięśnia sercowego (ang. preconditioning) i ewentualnych możliwości terapeutycznego zastosowania tego białka w praktyce klinicznej. Optymalny moment dla indukcji syntezy HSP-70 celem osiągnięcia wysokich stężeń tego białka poprawiających śródoperacyjną ochronę mięśnia sercowego wynosi minimum 2 godziny przed wystąpieniem epizodu niedokrwienia w czasie poprzecznego zaklemowania aorty i krążenia pozaustrojowego. Z tego też powodu próby hartowania serca krótkimi epizodami niedokrwienia bezpośrednio przed podaniem kardioplegii skutkują niezmienionym poziomem sercowego HSP-70 i brakiem hemodynamicznych korzyści (14 ). W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach stwierdzono bezpośrednią korelację pomiędzy ilością indukowanego HSP-70 a zmniejszeniem stopnia uszkodzenia mięśnia sercowego (4). Również w obserwacjach klinicznych zwrócono uwagę, że hartowanie mięśnia sercowego poprzez stymulację syntezy HSP-70 skutkowało poprawą czynności skurczowej komór i redukcją strefy zawału (15 ). Możliwość farmakologicznej stymulacji syntezy tego białka przed planowanymi interwencjami związanymi z czasowym niedokrwieniem i reperfuzją, jak chirurgia serca czy zabiegi angioplastyki wieńcowej, jest interesującym celem dla dalszych badań. Dotychczas publikowane nieliczne dane na temat stymulowanego lekami hartowania serca poprzez wzrost produkcji HSP-70 są jeszcze dalekie od klinicznego zastosowania (16 ).

Znaczenie zewnątrzkomórkowego HSP-70 w osoczu krwi krążącej Pojawienie się zewnątrzkomórkowego HSP-70 jest sygnałem zagrożenia komórek, który powoduje aktywację układu immunologicznego i modyfikuje odpowiedź zapalną. Bierze ono udział w stymulacji monocytów i granulocytów do produkcji cytokin prozapalnych. Poddane stresowi żywe komórki mogą prezentować cząsteczki HSP na swej powierzchni lub uwalniać je do otoczenia przyczyniając się tym samym

experimental studies on animals, the direct correlation between the amount of induced HSP-70 and the decrease of myocardial damage was observed (4). Many clinical observations stressed that cardiac preconditioning through HSP-70 synthesis stimulation resulted in an improvement of ventricular contractility and reduction of the infarction area (15).

The possibility to pharmacologically stimulate the synthesis of this protein before elective interventions leading towards temporary ischemia and reperfusion, including heart surgery and coronary angioplasty, is an interesting aim for further research. The recently published data concerning the topic of cardiac preconditioning by means of drug stimulation, in order to increase HSP-70 production is far from clinical use (16).

The significance of extracellular HSP-70 in circulating plasma The appearance of extracellular HSP-70 is a signal of cellular danger, which activates the immune system and modulates the inflammatory response. It takes part in the stimulation of monocytes and granulocytes to produce proinflammatory cytokines. Viable cells under stress may present HSP molecules on their surface or release them to the environment thus, activating the innate and adaptive response of the immune system (17). A similar mechanism concerns the necrotic cells, which release HSP-70 protein molecules into the circulation, as a result of cell membrane damage.

In vitro experiments prove that the extracellular fraction of HSP-70 is a mediator of the pro-inflammatory response, which stimulates monocytes to produce the following cytokines: interleukin 6 (IL-6), interleukin 12 (IL-12) and tumor necrosis factor a (TNFa). The activation of this response is most probably carried out through lipopolysaccharide (LPS) receptor complex of monocytes, which consists of CD14 (CD – cluster differentiation) and TLR-4 (tolllike receptor). This receptor complex mediates the activation of the NF nuclear factor – kappa B by a molecule called Myeloid Differentiation Factor (MyD-88) and by Interleukin 1 Receptor Kinase (IRAK-1). The activation of the nuclear factor (NF) leads towards the synthesis of pro-inflammatory cytokines (18). It is also suggested that the role of the circulating HSP-70 is not only limited to stimulating monocytes.

The protein also shows the ability to activate

Białko szoku cieplnego 70 w chorobie niedokrwiennej serca i operacjach naczyń wieńcowych

do aktywacji wrodzonej i nabytej odpowiedzi układu immunologicznego (17 ). Podobny mechanizm dotyczy obumarłych komórek, które uwalniają do krążenia cząsteczki białka HSP-70 w następstwie uszkodzenia błony komórkowej.

Doświadczenia in vitro dowodzą, że zewnątrzkomórkowa frakcja HSP-70 jest mediatorem odpowiedzi prozapalnej stymulujacym monocyty do produkcji cytokin: interleukiny 6 (IL6), interleukiny 12 (IL-12) i tumor necrosis factor a (TNFa). Aktywacja tej odpowiedzi zachodzi prawdopodobnie poprzez lipopolisacharydowy (LPS) kompleks receptorowy monocytów złożony z cząsteczki antygenu powierzchniowego CD14 (CD – cluster differentiation) i TLR4 (toll like receptor). Kompleks ten pośredniczy z kolei w aktywacji czynnika jądrowego NFk B (ang. nuclear factor – kappa B) poprzez cząsteczkę MyD-88 (ang. myeloid differentiation factor) i kinazę receptora interleukiny-1 IRAK1 (ang. Interleukin-1 Receptor Kinase). Aktywacja czynnika jądrowego NF doprowadza w efekcie do syntezy cytokin prozapalnych (18 ).

Sugeruje się także, że rola krążącego HSP-70 nie ogranicza się jedynie do stymulacji monocytów. Białko to wykazuje również zdolność do aktywacji limfocytów Th2 typu CD4+ produkujących cytokiny regulatorowe m.in. interleukinę 10. Krążące HSP-70 stymulując produkcję interleukiny 10 o znaczeniu antyzapalnym pełni również rolę czynnika kontrolującego i modulującego odpowiedź zapalną. Interesującym faktem potwierdzającym tą tezę jest korelacja najwyższych stężeń osoczowego HSP-70 z występowaniem interleukiny 10 w osoczu pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych z użyciem krążenia pozaustrojowego (CABG).

Natomiast u pacjentów poddanych operacji bez użycia krążenia pozaustrojowego (OPCAB), u których stężenie osoczowego HSP-70 osiąga znacznie niższe wartości, nie stwierdza się obecności interleukiny 10 (19 ). Dobrze udokumentowanym jest fakt, że użycie krążenia pozaustrojowego, w czasie którego dochodzi do kontaktu elementów morfotycznych krwi z obcą powierzchnią jest jednym z czynników wywołujących odpowiedź zapalną (20 ) będącą często przyczyną istotnych powikłań pooperacyjnych. Źródłem krążącego HSP-70 po operacjach serca są prawdopodobnie kardiomiocyty i komórki śródbłonka poddane niedokrwieniu z następczą reperfuzją, jak również jednojądrzaste komórki krwi obwodowej – monocyty i gra-

927

lymphocytes Th2 type CD4+, which produce regulating cytokines, including interleukin 10 (IL-10). The circulating HSP-70, apart from stimulating the production of anti-inflammatory interleukin 10, plays the role of a control factor modulating the inflammatory response. It remains an interesting fact, which proves that there is a correlation between the highest serum concentrations of HSP-70 and the occurrence of IL-10 in the serum of patients after cardiosurgical procedures with the use of cardiopulmonary by-pass (CABG). However, in patients undergoing cardiosurgical operations without cardiopulmonary by-pass (OPCAB), whose serum concentrations of HSP-70 are much lower, no interleukin 10 is detected (19). It is a well-documented fact that the use of cardiopulmonary by-pass (CPB) when blood cells have contact with a foreign surface is one of the factors responsible for the inflammatory response (20), which leads towards significant postoperative complications.

The source of circulating HSP-70 proteins following cardiac procedures might be connected to myocardial and endothelial cells, which undergo ischemia and reperfusion, as well as peripheral blood mononuclear cells – monocytes and granulocytes, which take part in the inflammatory response (21). On the contrary, erythrocytes are not a significant source of this protein (19). Cardiopulmonary by-pass (CPB), thanks to the stimulation of the systemic inflammatory response, as well as aortic crossclamping (ACC) and cardiac arrest may together lead towards ischemia – reperfusion damage and myocardial stunning. On one hand, these factors induce HSP-70 strongly, while on the other, an additional source of the protein is subjected to mechanical damage. Thus, during coronary artery by-pass grafting with the use of cardiopulmonary bypass (CABG) significantly higher amounts of the protein are released, in comparison to off-pump procedures (OPCAB). The amount of the released protein is strongly correlated with the time of cardiopulmonary by-pass and aortic cross-clamping.

The peak in HSP-70 release is within the first hours after the operation. Its amount is positively correlated with the amount of classical markers of myocardial necrosis, such as heart troponin T (cTnT) and creatinine kinase CKMB. Thus, the plasma concentration of HSP70 may reflect the level of perioperative ische-

928

M. T. Pizon, T. Gburek

nulocyty biorące udział w odpowiedzi zapalnej (21 ). Natomiast erytrocyty nie są istotnym źródłem tego białka (19). Zarówno krążenie pozaustrojowe poprzez pobudzenie systemowej odpowiedzi zapalnej, jak i poprzeczne zakleszczenie aorty oraz zatrzymanie serca, mogą łącznie prowadzić do niedokrwienno-reperfuzyjnego uszkodzenia i ogłuszenia miokardium. Czynniki te silnie stymulują syntezę HSP-70 z jednej strony, z drugiej natomiast w czasie krążenia pozaustrojowego dochodzi również do mechanicznego uszkodzenia elementów komórkowych krwi, które uwalniając swą zawartość stanowią dodatkowe źródło tego białka w osoczu.

Z tego też powodu w czasie zabiegów pomostowania tętnic wieńcowych w krążeniu pozaustrojowym uwalniane są znacznie większe ilości tego białka w porównaniu do operacji typu OPCAB. Ilość uwalnianego do krążenia białka jest silnie skorelowana z czasem krążenia pozaustrojowego i poprzecznego zaklemowania aorty. Szczyt uwalniania HSP-70 przypada na pierwsze godziny po operacji. Jego ilość jest dodatnio skorelowana ze stężeniem klasycznych markerów martwicy mięśnia sercowego, takich jak sercowa troponina T (cTnT) i kinaza kreatyninowa CK-MB. Dlatego też osoczowe stężenie HSP-70 może odzwierciedlać stopień śródoperacyjnego niedokrwienia, a także być dodatkowym wskaźnikiem uszkodzenia i martwicy mięśnia sercowego. W badaniu przeprowadzonym w naszym ośrodku stwierdzono zależność pomiędzy wysokim poziomem krążącego HSP-70 a większą częstością występowania pooperacyjnego migotania przedsionków (praca w druku). W tym aspekcie HSP-70 może stanowić prognostyk powikłań we wczesnym okresie pooperacyjnym.

HSP-70 w zawale mięśnia sercowego i miażdżycy naczyń Miażdżyca jest obecnie uważana za proliferacyjną chorobę zapalną naczyń (22 ), w której patogenezie główną rolę pełni aktywacja układu immunologicznego i lokalna reakcja zapalna. Jednym z pierwszych etapów tego procesu jest prezentacja na powierzchni komórek śródbłonka cząsteczek adhezyjnych: ICAM-1 (ang. inercellular adhesion molecule-1, czyli międzykomórkowa molekuła adnezyjna-1), VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1, czyli molekuła adhezyjna komórki naczyniowej) oraz Eselektyny, które to oddziaływując z antygenami powierzchniowymi limfocytów T, komórek

mia and can be an additional marker of myocardial damage and necrosis. In our study a correlation between the high level of HSP-70 and increased frequency of postoperative atrial fibrillation was demonstrated (data in publication). Therefore, HSP-70 may be a prognostic sign of complications during the early postoperative period.

HSP-70 during myocardial infarction and atherosclerosis Atherosclerosis is currently included in proliferative inflammatory angiopathies (22), where pathogenesis activating the immune system and causing local inflammatory reactions play the main role. One of the first steps in this process is the expression of adhesion molecules on endothelium cells: intracellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule (VACAM-1) and E-selectin, which have the ability to activate T lymphocytes, mast cells and macrophages (23). These cells adhere to the surface of the endothelium penetrating into atheromatous plaques, and release pro-inflammatory cytokines. An increased expression of genes HspA12A and HspA12B, which code HSP-70 family proteins, takes place in atheromatous plaques and the central localization of the synthesized protein in atheromatous deposits is strictly connected with areas of highest accumulation of lipids and necrosis (24). The increased level of HSP-70 in clinically asymptomatic individuals is correlated with early angiopathies (25). The serum HSP-70 fraction is not only a specific and early marker of cardiovascular diseases, but also a prognostic agent for the progression of atheromatosis.

Based on the speed of atheromatous development in carotid arteries considering hypertensive patients, the high level of serum HSP-70 is a factor, which stabilizes the development of atheromatous plaques through inhibition and modification of atherogenesis. It is claimed that plasma HSP-70 reflects the mobilization of the process, which inhibits atheromatous development in blood vessels (26). Moreover, based on research amongst the offspring of those who turned one hundred years old, an interesting hypothesis was elaborated demonstrating that the circulating HSP-70 protein may be an indicator of healthy condition and long-life expectancy. In such subjects, serum HSP-70 was tenfold lower when compared to the control group (27).

Białko szoku cieplnego 70 w chorobie niedokrwiennej serca i operacjach naczyń wieńcowych

tucznych i makrofagów doprowadzają do ich aktywacji (23). Komórki te przylegają do powierzchni endotelium, a następnie migrują w głąb blaszki miażdżycowej i uwalniają cytokiny prozapalne. Zwiększona ekspresja genów HspA12A i HspA12B kodujących białka rodziny HSP-70 ma miejsce w blaszce miażdżycowej, a centralna lokalizacja syntetyzowanego białka w ateromatycznych złogach jest ściśle związana z miejscami największej koncentracji lipidów i martwicy (24). Podniesiony poziom HSP-70 w osoczu krwi krążącej u klinicznie bezobjawowych jednostek jest natomiast kojarzony z wczesnym rozwojem patologii naczyń obwodowych (25). Osoczowa frakcja HSP-70 jest nie tylko specyficznym i wczesnym markerem chorób układu sercowo-naczyniowego, lecz także stanowi czynnik prognostyczny progresji rozwoju miażdżycy. Na podstawie szybkości rozwoju miażdżycy tętnic szyjnych w badaniu chorych ze zdiagnozowanym nadciśnieniem tętniczym stwierdzono, iż wysoki poziom osoczowego HSP-70 stanowi czynnik stabilizujący rozwój blaszki miażdżycowej poprzez hamowanie i modyfikację procesów aterogenezy.

Uważa się, iż stężenie białka HSP-70 w osoczu odzwierciedla stopień mobilizacji procesów przeciwdziałających rozwojowi miażdżycy w naczyniach krwionośnych (26). Ponadto na podstawie badań potomków osób, którzy osiągnęli wiek powyżej stu lat, wysunięto ciekawą hipotezę, że krążące HSP-70 może stanowić wskaźnik stanu zdrowia i marker długości życia. U osób tych bowiem stwierdzono około dziesięciokrotnie niższy poziom osoczowego HSP-70 w porównaniu do grupy kontrolnej (27).

W czasie zawału mięśnia sercowego, oprócz procesów zapalnych toczących się w blaszce miażdżycowej, dochodzi dodatkowo do aktywacji lokalnej odpowiedzi zapalnej w samym mięśniu sercowym. Stanowi ona część mechanizmów zaangażowanych w procesy gojenia i tworzenia blizny pozawałowej. Wyznaczniki stanu zapalnego, takie jak białko C-reaktywne i interleukina 6, obok typowych markerów martwicy miokardium – troponiny i CK-MB, stanowią silne niezależne czynniki ryzyka związane z wczesną i późną śmiertelnością w chorobie niedokrwiennej serca (28 , 29).Uważa się bowiem, że stopień uszkodzenia mięśnia sercowego jest związany z nasileniem aktywności procesu zapalnego (30). Dowodem na to jest istnienie bezpośredniej dodatniej korelacji pomiędzy poziomem głównej prozapalnej cytoki-

929

During myocardial infarction, apart from the inflammatory process taking place in atheromatous plaques, a local inflammatory response occurs inside the heart muscle. It is part of the mechanisms engaged in healing and the scar formation process. Inflammatory markers, such as CRP protein and interleukin 6 (IL-6), apart form typical myocardial necrosis markers – troponin and CK-MB, are strong independent risk factors associated with the risk of early and late mortality in ischemic heart disease (28, 29). Consequently, it is believed that the level of heart damage is connected with the intensification of the inflammatory process (30). The direct correlation between the level of the main pro-inflammatory cytokine – interleukin 6 (IL6) and classical markers of cardiomyocyte necrosis was evidence of the above-mentioned.

The serum HSP-70 fraction seems to be the link between the ischemic process and the activated inflammatory response. The level of serum HSP-70 after myocardial infarction positively correlates both with typical markers of myocardial necrosis (cTnT, CK-MB) and with inflammatory markers (IL-6, CRP) (31).

HSP-70 during acute myocardial infarction is released into the circulation faster than typical markers of necrosis (cTnT, CK-MB), and it reaches its maximum concentration already after 6 hours from the onset of the infarction.

Another feature of HSP-70 after myocardial infarction, which significantly differentiates it from well-known markers of myocardial necrosis, is its quick elimination from the circulating blood. This results from the biological halftime, which amounts to 18 hours (32), the concentration of HSP-70 decreases significantly as soon as the following day after reaching its maximum concentration, as opposed to high levels of cTnT and CK-MB, which remain elevated. This feature of HSP-70 may be used in the diagnostics of recurrent infarctions occurring within the first days after the primary infarction. Moreover, the direct negative correlation between HSP-70 and and the ejection fraction of the left ventricle was observed in patients with a diagnosed myocardial infarction. The higher the maximum protein level, the lower the ejection fraction. The HSP-70 concentration seems to have a direct relation with the size of the area of myocardial infarction and may represent an additional marker of heart damage (31) with diagnostic and prognostic significance.

930

M. T. Pizon, T. Gburek

ny – interleukiny 6 – a klasycznymi markerami martwicy kardiomiocytów. Osoczowa frakcja HSP-70 wydaje się być ważnym ogniwem łączącym procesy niedokrwienia z aktywacją odpowiedzi zapalnej. Poziom osoczowej frakcji HSP-70 po zawale serca koreluje bowiem dodatnio zarówno z typowymi markerami martwicy mięśnia sercowego (cTnT, CK-MB), jak również z wykładnikami stanu zapalnego (IL6, CRP) (31).

HSP-70 w świeżym zawale mięśnia sercowego jest szybciej uwalniane do krążenia w porównaniu do klasycznych markerów martwicy (cTnT, CK-MB) i osiąga swe maksymalne stężenie w osoczu już ok. 6 godzin od początku zawału. Dodatkową cechą kinetyki HSP-70 w osoczu po zawale serca, istotnie odróżniającą od uznanych wskaźników martwicy mięśnia sercowego, jest jego szybka eliminacja z krwi krążącej. Jak wynika z biologicznego czasu połowicznego zaniku wynoszącego ok. 18 godzin (32 ), stężenie HSP-70 w osoczu istotnie zmniejsza się już następnego dnia po osiągnięciu swego maksymalnego poziomu, w przeciwieństwie do utrzymujących się wówczas nadal wysokich stężeń troponiny i kinazy kreatyninowej CKMB. Ta cecha HSP-70 może być wykorzystana w diagnostyce powtórnych zawałów, występujących w czasie kilku pierwszych dni od zawału pierwotnego. Dodatkowo zwrócono uwagę na istnienie bezpośredniej negatywnej korelacji pomiędzy ilością HSP-70 w osoczu a frakcją wyrzutową lewej komory u pacjentów ze zdiagnozowanym świeżym zawałem serca. W grupie tych chorych wykazano, że im wyższe jest maksymalne stężenie tego białka w osoczu, tym mniejsza jest frakcja wyrzutowa. Poziom osoczowego HSP-70 wydaje się mieć bezpośredni związek z wielkością strefy zawału i może stanowić dodatkowy wskaźnik uszkodzenia serca o znaczeniu diagnostycznym i prognostycznym.

PODSUMOWANIE Z punktu widzenia klinicznego ocena znaczenia białka HSP-70 wymaga wyraźnego odróżnienia pomiędzy stężeniami wewnątrzkomórkowymi i osoczowymi tej proteiny. Wewnątrzkomórkowe HSP-70 jest kardioprotekcyjną cząsteczką zwiększającą odporność mięśnia sercowego na niekorzystne skutki niedokrwienia i reperfuzji zarówno w chorobie nie-

CONCLUSION From the clinical point of view, evaluating the significance of the HSP-70 protein requires a clear distinction between intracellular and serum concentrations of the above-mentioned. The intracellular HSP-70 is a cardioprotective molecule protecting from negative effects of ischemia and reperfusion in case of ischemic heart disease, as well as during operations on coronary vessels and during coronary angioplasty procedures. Attempts to stimulate the expression of this protein in cardiomyocytes have great importance in learning the processes of myocardial preconditioning before therapeutic interventions connected with temporary ischemia. On the other hand, the serum HSP-70 fraction links ischemia with the activation of the immune system as a modulator of the inflammatory response. It is also a specific and early marker of angiopathy. Its serum concentration, as an expression of myocardial damage, may reflect the area of infarction. As an additionl marker of myocardial damage, it may prove useful in the diagnostics of recurrent infarction within the first days after the primary episode.

dokrwiennej, jak również podczas operacji pomostowania tętnic wieńcowych czy też zabiegów angioplastyki wieńcowej. Próby stymulacji syntezy tej proteiny w komórkach mięśnia sercowego, będące przedmiotem aktualnych badań, mają duże znaczenie w procesie zależnego od HSP hartowania miokardium przed planowanymi interwencjami terapeutycznymi związanymi z czasowym niedokrwieniem. Z drugiej strony osoczowa frakcja HSP-70 jest ogniwem łączącym niedokrwienie z aktywacją układu immunologicznego jako czynnik modyfikujący odpowiedź zapalną. Stanowi również specyficzny i wczesny marker patologii naczyń obwodowych. Jego osoczowe stężenie będąc wyrazem uszkodzenia mięśnia sercowego może odzwierciedlać wielkość strefy zawału. Jako dodatkowy wskaźnik uszkodzenia miokardium może znaleźć swe zastosowanie w diagnostyce powtórnego zawału występującego w ciągu kilku pierwszych dni od epizodu pierwotnego.

Białko szoku cieplnego 70 w chorobie niedokrwiennej serca i operacjach naczyń wieńcowych

931

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Srivastava P: Roles of heat shock proteins in innate and adaptive immunity. Nat Rev Immunol 2002; 2: 185-94.

2. Amrani M, Corbett J, Boateng SY et al.: Kinetics of induction and protective effect of heat-shock proteins after cardioplegic arrest. Ann Thorac Surg 1996; 61: 1407-12.

3. Currie RW, Karmazyn M, Kloc M et al.: Heat shock response is associated with enhanced postischaemic ventricular recovery. Circ Res 1988: 63: 543-49.

4. Hutter MM, Sievers RE, Barbosa V et al.: Heat shock protein induction in rat hearts. A direct correlation between the amount of heat shock protein induced and the degree of myocardial protection.

Circulation 1994: 89: 355-60.

5. Das DK, Maulik N, Moraru II: Gene expression in acute myocardial stress. Induction by hipoxia, ischemia, reperfusion, hyperthermia and oxidative stress. J Mol Cell Cardiol 1995; 27: 181-93.

6. Aebert H, Cornelius T, Birnbaum DE et al.: Induction of early immediate genes and programmed cell death following cardioplegic arrest in human hearts. Eur J Cardio-Thorac 1997; 12: 261-67.

7. Aebert H, Cornelius T, Ehr T et al.: Expression of immediate early genes after cardioplegic arrest and reperfusion. Ann Thorac Surg 1997; 63: 1669-75.

8. Delogu G, Lo Bosco L, Marandola M et al.: Heat shock protein (HSP70) expression in septic patients.

J Crit Care 1997; 12: 188-92.

9. Demidov ON, Tyrenko VV, Svistov AS et al.: Heat shock proteins in cardiosurgery patients. Eur J Cardio-Thorac Surg. 1999; 16: 444-49.

10. Schmitt JP, Schunkert H, Birnbaum DE et al.: Kinetics of heat shock protein 70 synthesis in the human heart after cold cardioplegic arrest. Eur J Cardio-Thorac Surg 2002; 22: 415-20.

11. Donelly TJ, Sievers RE, Vissern RL et al.: Heat shock induction in the rabbit after brief cardiac ischaemia. J Clin Invest. 1991; 87: 139-47.

12. Plumier JC, Ross BM, Currie RW: Transgenic mice expressing the human heat shock protein 70 have improved post-ischaemic myocardial recovery. J Clin Invest 1995; 95: 1854-60.

13. Rammos K St, Koullias GJ, Hassan O et al.: Low preoperative HSP70 atrial myocardial levels correlate significantly with incidence of postoperative atrial fibryllation after cardiac surgery. Cardiovascular Surgery 2002; 3: 228-32.

14. Perrault LP, Menasche P, Bel A et al.: Ischemic preconditioning in cardiac surgery: a word of caution. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 112: 137886.

15. Iliodromitis EK, Karavolias GK, Bofilis E et al.: Enhanced protection of heat-shock in myocardial infarction: inhibition. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 223-36.

16. Maulik N, Engelman RM, Wei Z et al.: Druginduced heat shock preconditioning improves post-

ischemic ventricular recovery after cardiopilmonary by-pass. Circulation 1995; 92: II381-II388.

17. Li Z, Menoret A, Sirastava P: Roles of heat shock proteins in antigen presentation and cross-presentation. Curr Opin Immunol 2002; 14: 45-51.

18. Dybdahl B, Wahba A, Lien E et al.: Inflammatory response after open heart surgery. Release of heat shock protein 70 and signaling through Toll-like receptor-4. Circulation 2002; 105: 68590.

19. Dybdahl B, Wahba A, Haaverstad et al.: On pump versus off-pump coronary artery bypass grafting: more heat shock protein 70 is released after on-pump surgery. Eur J Cardio-Thorac Surg 2004; 25: 985-92.

20. Czerny M, Baumer H, Kilo J et al.: Inflamatory response and myocardial injury following coronary artery bypass grafting with or without cardiopulmonary by-pass. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 17: 737-42.

21. Fehrenbach E, Niess AM, Schlotz E et al.: Transcriptional and translational regulation of heat shock proteins in leukocytes of endurance runners. J Appl Physiol. 2000; 89: 704-10.

22. Ross R: Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-26.

23. Hanson GK: Immune mechanisms in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21: 1876-90.

24. Johnson AD, Berberian PA, Tytell M et al.: Differential distribution of 70-kD heat shock protein in atherosclerosis: Its potential role in arterial SMC survival. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 27-36.

25. Wright BH, Corton J, El-Nahas AM et al.: Elevated levels of circulating heat shock protein 70 (HSP 70) in peripheral and renal vascular disease.

Heart Vessels 2000; 15: 18-22.

26. Pockley AG, Georgiades A, Thulin T et al.: Serum Heat Shock Protein 70 levels predict the development of atherosclerosis in subjects with estabilished hypertension. Hypertension 2003; 42: 23538.

27. Terry DF, McCormick M, Andersen S et al.: Cardiovascular disease delay in centarian offspring: role of heat shock proteins. Ann N Y Acad Sci 2004; 1019: 502-05.

28. Lindmark E, Diderholm E, Wallentin L et al.: Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary disease: effects of an early invasive or non-invasive strategy. JAMA 2001; 286: 2107-13.

29. Ridker PM: Clinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107: 363-69.

30. Oldgren J, Wallentin L, Grip L et al.: Myocardial damage, inflammation and thrombin inhibition in unstable coronary artery disease. Eur Heart J 2003; 24: 86-93.

932

M. T. Pizon, T. Gburek

31. Dybdahl B, Slordahl SA, Waage P et al.: Myocardial ischaemia and inflammatory response: release of heat shock protein 70 after myocardial infarction. Heart 2005; 91: 299-304.

Pracę nadesłano: 8.12.2005 r.

Adres autora: 22-400 Zamość, Al. Jana Pawła II 10

32. Gerner C, Vejda S, Gelbman D et al.: Concomitant determination of absolute values of cellular protein amounts, syntesis rates, and turnover rates by quantitative proteome profiling. Mol Cell Proteomics 2002; 1: 528-37.