10_2005

ORGAN TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY ROK ZA£O¯ENIA 1893 PA DZIERNIK 2005 • TOM 77 • NR 10

WYDAWCA FUNDACJA POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY

Cz³onkowie Honorowi / Honorary Members Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

dr dr dr dr

Otmar Gedliczka Jan Grochowski Micha³ Krauss Andrzej Ku³akowski

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

dr dr dr dr

Bogdan £azarkiewicz Henryk Rykowski Wac³aw Sitkowski Jan S³owikowski

Cz³onkowie / Members Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

dr Jose L. Balibrea (Madrid) Prof. dr Pawe³ Misiuna (Lublin) dr Krzysztof Bielecki (Warszawa) Prof. Mychaj³o Paw³owski (Lviv) dr Micha³ Drews (Poznañ) Prof. dr Tadeusz Popiela (Kraków) dr Maciej Dryjski (Buffalo) Prof. dr Zbigniew Puchalski (Bia³ystok) dr Stanley Dudrick (Waterbury) Prof. dr Frantisek Rehak (Praha) dr John W.L. Fielding (Birmingham) Prof. dr Zbigniew Religa (Warszawa) dr Stanis³aw G³uszek (Kielce) Prof. dr Wojciech Rowiñski (Warszawa) dr Zygmunt Grzebieniak (Wroc³aw) Prof. dr J. Rüdiger Siewert (München) dr James G. Hoehn (Albany) Prof. dr Wies³aw Stryga (Warszawa) dr Svante Horsch (Köln) Prof. dr Paul H. Sugarbaker (Washington) dr Constantine P. Karakousis (Buffalo) Prof. dr Jacek Szmidt (Warszawa) dr Martin S. Karpeh Jr (N.York) Prof. dr Mieczys³aw Szostek (Warszawa) dr Kazimierz Kobus (Polanica) Prof. dr Tadeusz To³³oczko (Warszawa) dr Waldemar Kozuschek (Bochum) Prof. dr Frank Veith (N. York) dr Marek Krawczyk (Warszawa) Prof. dr Grzegorz Wallner (Lublin) dr Pawe³ Lampe (Katowice) Prof. dr Dov Weissberg (Holon) dr Robert £adny (Bia³ystok) Prof. dr Wojciech Witkiewicz (Wroc³aw) dr Keiichi Maruyama (Tokyo) Prof. dr Richard Windle (Leicester) Prof. dr Stanis³aw Zapalski (Poznañ) Redaktor Naczelny / Editor-In-Chief Prof. dr Wojciech Noszczyk Zastêpca Redaktora Naczelnego / Deputy Editor-In-Chief Prof. dr Piotr Andziak Sekretarze Redakcji / Assistant Editors Dr med. Marek Hara Dr hab. med. Maciej Kielar Adres redakcji / Editorial Correspondence 00-235 Warszawa, ul. Nowiniarska 1 lok. 28, tel./fax: (022) 635 45 31 i 831 75 24 e-mail: redakcjappch@poczta.fm http://www.ppch.pl Wydawca / Publisher Fundacja Polski Przegl¹d Chirurgiczny Prezes / President: Prof. Wojciech Noszczyk Kolporta¿ / Subscription Grupa Wydawnicza Infor 05-270 Marki, ul. Okólna 40, tel. (022) 761 31 81, fax (022) 761 30 34 ISSN 0032-373X Przygotowanie i druk / Produced and printed by: Invest Druk, 04-186 Warszawa, ul. Szumna 5, tel./fax: (022) 812 75 55

SPIS

TRE CI

Wspomnienie po miertne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1015

Prace oryginalne J. Gawrychowski, K. Bruliñski, E. Malinowski, B. Papla, A. Gabriel, H. Misio³ek, J. Wojtacha: Wyniki odleg³e leczenia operacyjnego chorych z pierwotnymi gruczolakorakami p³uca. Komentarz: T. Grodzki . . . . . . .

J. Gawrychowski, T. Kaczor, E. Malinowski, J. Wojtacha, C. Kilka: Resekcja chirurgiczna przerzutów nowotworowych do p³uc: lobektomia czy resekcja klinowa? Komentarz: T. Grodzki . . . . . . . . . . . . . .

R. Juszkat, M. Winckiewicz, R. Staniszewski, G. Oszkinis, W. Majewski: Wszczepienia stent-graftów u chorych z têtniakami aorty w trudnych technicznie przypadkach. Komentarz: M. Szczerbo-Trojanowska . . . . . .

P. Ko³odziejczyk, J. Kulig, P. Richter, W. Kibil, T. Popiela: Wydolno æ metod ma³oinwazyjnej chirurgii w leczeniu torbieli w¹troby. Komentarz: M. Krawczyk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

T. Banasiewicz, £. Krokowicz, M. Borejsza-Wysocki, A. Ja¿d¿ewska, P. Krokowicz, M. Drews: Rodzinne wystêpowanie chorób zapalnych jelita grubego oraz nowotworów z³o liwych jamy brzusznej u chorych z wrzodziej¹cym zapaleniem jelita grubego. Komentarz: R. M. Herman . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1019 1032 1047 1058 1066

Spostrze¿enia kliniczne J. Krzeczek-Boguszko: Trudno ci diagnostyczne w krwotoku z jelita cienkiego. Komentarz: K. Bielecki .

H. Palacz, E. Szlachta- wi¹tkowska, A. Alli-Balogun: Megacolon w zespole mnogich nowotworów gruczo³ów wydzielania wewnêtrznego typu iib opis przypadku. Komentarz: L. Pomorski . . . . . . . . . . . . . . . . .

1076 1086

Prace pogl¹dowe A. Jamro¿, S. Rudzki: Zapalenie zbiornika jelitowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

K. Marek, K. Jerzy: Dysfunkcja ródb³onka naczyniowego leczenie i zapobieganie. Rola statyn . . . . . . .

1095 1116 1135

495 507 519 546 547 548 548 548

62 Zjazd TChP Bia³ystok www.62zjazdtchp.com e-mail: info@62zjazdtchp.com

„Polski Przegląd Chirurgiczny” jest pismem indeksowanym w Excerpta Medica EMBASE Prenumeratorzy otrzymują 5 punktów edukacyjnych

CONTENTS Obituary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1015

Original papers J. Gawrychowski, K. Bruliñski, E. Malinowski, B. Papla, A. Gabriel, H. Misio³ek, J. Wojtacha: Distant surgical treatment results in case of patients with primary lung adenocarcinomas. Commentary: T. Grodzki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. Gawrychowski, T. Kaczor, E. Malinowski, J. Wojtacha, C. Kilka: Surgical resection of pulmonary metastases: lobectomy or wedge resection? Commentary: T. Grodzki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

R. Juszkat, M. Winckiewicz, R. Staniszewski, G. Oszkinis, W. Majewski: Stent-graft implantation in patients with aortic aneurysms considering technically difficult cases. Commentary: M. SzczerboTrojanowska . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

P. Ko³odziejczyk, J. Kulig, P. Richter, W. Kibil, T. Popiela: Efficiency of minimally invasive surgery in the treatment of liver cysts. Commentary: M. Krawczyk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

T. Banasiewicz, £. Krokowicz, M. Borejsza-Wysocki, A. Ja¿d¿ewska, P. Krokowicz, M. Drews: Familial prevalence of inflammatory bowel diseases and malignant abdominal carcinomas in patients with ulcerative colitis. Commentary: R. M. Herman . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1019 1032 1047 1058 1066

Case reports J. Krzeczek-Boguszko: Diagnostic difficulties in case of small intestine hemorrhage. Commentary: K. Bielecki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

H. Palacz, E. Szlachta- wi¹tkowska, A. Alli-Balogun: Megacolon in the multiple endocrine neoplasia type IIB syndrome case report. Commentary: L. Pomorski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1076 1086

Review papers A. Jamro¿, S. Rudzki: Pouchitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

K. Marek, K. Jerzy: Vascular endothelial dysfunction-treatment and prevention. The role of statins . . . .

1095 1116

Submission requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1135

495 507 519 546 547 548 548 548

„Polish Journal of Surgery” is indexed in Excerpta Medica EMBASE

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2005, 77, 10, 1015–1018

WSPOMNIENIE POŚMIERTNE OBITUARY

PROF. DR HAB. HENRYK RYKOWSKI (1918-2004)

Prof. dr hab. Henryk Rykowski urodził się 9 września 1918 r. w Moskwie. W roku 1936 zdał maturę w gimnazjum im. M. Reja w Warszawie i zaczął studia lekarskie w 1936 r. na Uniwersytecie Warszawskim. Kończył je już podczas okupacji, w Tajnym Uniwersytecie, w roku 1943. Rok wcześniej wstąpił do Związku Walki Zbrojnej, który wkrótce przekształcił się w Armię Krajową. We wrześniu 1939 r., jeszcze jako student medycyny, wraz z późniejszym prof. Andrzejem Alichniewiczem organizował oddział chirurgiczny w Klinice Dermatologii Uniwersytetu Warszawskiego w Szpitalu Dzieciątka Jezus. Po studiach, przez całą okupację i podczas Powstania pracował pod kierunkiem doc. Jerzego Rutkowskiego jako asystent-wolontariusz w I Oddziale Chirurgicznym tegoż szpitala. „Nie istniało dla nich zmęczenie, odpo-

Prof. Henryk Rykowski was born on september 9-th, 1918 in Moscow. He graduated from high school in 1936 (M. Rey gymnasium, Warsaw), and began his medical studies at the University of Warsaw. He graduated in 1943 during German occupation, following clandestine teaching. In 1942, he joined the Home Army. In September, 1939, being a medical student, he organized the surgical ward at the Department of Dermatology, University of Warsaw with the future professor Andrzej Alichniewicz. After graduation, during occupation and the Warsaw uprising he worked under the supervision of doctor Jerzy Rutkowski, as an assistant at the I Department of Surgery of the above-mentioned hospital. „There was no such thing as fatigue, rest, difficulties or obstacles when the patient’s life was concer-

1016

Wspomnienie pośmiertne

czynek, trudności, przeszkody w walce o życie ludzkie.” – napisała o nim i o doktorze Marzinku dr Maria Sławińska-Podkulińska we wspomnieniach z tamtych lat. Po Powstaniu uciekł z obozu w Pruszkowie i zaraz potem uczestniczył w zorganizowaniu transportu rannych z tego obozu do szpitala w Milanówku.

W kwietniu 1945 r. prof. H.Rykowski został dyrektorem i ordynatorem oddziału chirurgicznego w Przasnyszu i tam w miejsce spalonego szpitala wyposażył i uruchomił nowy na 140 łóżek. Rok później znów został asystentem prof.

J. Rutkowskiego – teraz w nowo utworzonej II Klinice Chirurgicznej Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Łódzkiego. W roku 1948 powołano Go do wojska i do lutego 1950 r. był starszym lekarzem jednostki wojskowej w Warszawie, ale jednocześnie pracował jako wolontariusz w III Klinice Chirurgicznej Uniwersytetu Warszawskiego po kierunkiem prof. Adama Grucy, a po powrocie do cywila – jako starszy asystent – w I Klinice Chirurgicznej prowadzonej przez prof. Tadeusza Butkiewicza. Wojsko powołało go jednak znowu kierując do Centralnego Szpitala MSW, gdzie na oddziale chirurgicznym był zastępcą ordynatora. Równocześnie dokształcał się w Oddziale Chirurgicznym Instytutu Onkologii. Odszedł z wojska na własną prośbę w roku 1957. Kilka miesięcy wcześniej rozpoczął pracę na Oddziale Chirurgicznym 6.Szpitala Miejskiego w Warszawie, po raz kolejny z prof. J. Rutkowskim, który był tam ordynatorem. Oddział ten uzyskał w 1958 r. rangę II Kliniki Chirurgicznej Studium Doskonalenia Lekarzy przy Akademii Medycznej.

Zainteresowania naukowe prof. Henryka Rykowskiego dotyczyły początkowo chirurgii ogólnej ale od początku lat 60. skupił się głównie na chirurgii naczyniowej. Dwukrotnie jeździł do Stanów Zjednoczonych na roczne stypendium naukowe – w roku 1961 i w 1965. W USA pracował w przodującym w świecie ośrodku Chirurgii Naczyń i Serca Uniwersytetu w Houston kierowanym przez słynnego prof. M. E. DeBakey’a. W tym ośrodku, gdzie powstawała nowoczesna chirurgia naczyniowa, opanował technikę operacji tętnic. Podczas drugiego pobytu poznał też pracę najbardziej znanych oddziałów chirurgicznych w Bostonie, Nowym Yorku i Chicago.

Po powrocie Polski z powodzeniem zaczął wykonywać operacje tętnic nerkowych, trzewnych i szyjnych. Z biegiem lat doszedł do wielkiej wprawy w odtwarzaniu przepływu w tych

ned”- this statement was written by dr Maria Sławińska-Podkulińska in her memoirs. After the uprising he escaped from the camp in Pruszków, and organized the transportation of patients to the hospital in Milanówek.

In april, 1945 he became director and head of the surgical department in Przasnysz, which comprised 140 newly renovated beds. One year later, he became assistant to prof. J. Rutkowski at the newly opened II Department of Surgery, University of Łódz. In 1948 he joined the army as senior assistant, while working as a volunteer at the III Department of Surgery under prof. Adam Gruca. After becoming a civilian he worked as a senior assistant at the I Department of Surgery under prof. Tadeusz Butkiewicz. The army called on him once again directing him to the Central MSW hospital, where he was assistant to the head of department. At the same time, he trained at the surgical department, Institute of Oncology. He retired from the army in 1957. Several months before leaving the army, he began work at the Department of Surgery, Municipal Hospital in Warsaw, once again under prof. J. Rutkowski. In 1958, the department was renamed as the II Department of Surgery, Medical Center for Postgraduate Training, Warsaw.

Prof. Henryk Rykowski was initially interested in general surgery, but since the beginning of the sixties he wandered towards vascular surgery. In 1961 and 1965 he obtained a scholarship in the US, training at the Center of Vascular and Heart Surgery, University of Houston (head: prof. M. E. DeBakey.) The center was well-known for its novelties in vascular surgery. During his second sojourn, he also visited the most renowned surgical centers in Boston, New York and Chicago.

After returning to Poland, he began to perform renal, visceral and cervical artery operations. In due time he gained experience in blood-flow restoration, considering the abovementioned and aorta. Since 1970, he was head of the Chair and Department of Vascular Surgery, Medical Center for Postgraduate Training. Since 1969, he was additionally head of the surgical department at the Ministry of Health policlinic. Apart from numerous hours spent at the operating table in the above-mentioned institutions, he performed countless operations in many other hospitals. He would often travel out of Warsaw during the night, in order to save the patient with a ruptured ab-

Wspomnienie pośmiertne

naczyniach i w aorcie. Był od roku 1970 kierownikiem Katedry i Kliniki Chirurgii Naczyniowej Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego i od roku 1969 ordynatorem oddziału chirurgicznego Lecznicy Ministerstwa Zdrowia. Oprócz wielogodzinnych operacji w kierowanej przez siebie klinice i lecznicy wykonywał operacje w wielu innych szpitalach.

Często nawet późnym popołudniem lub nocą jeździł poza Warszawę, aby ratować chorego z pękniętym tętniakiem aorty brzusznej lub rozerwaną tętnicą. W czasie operacji imponował spokojem, dokładnością, logicznym rozumowaniem i uporem do zamierzonego celu. Był bardzo oddany chorym. Zawsze znajdował czas na rozmowę z pacjentem i jego rodziną. Potrafił w sposób przystępny wyjaśnić każdemu choremu proponowaną metodę leczenia, jej zalety i wady i przedstawić rokowanie. Chorzy ufali Mu i przyjeżdżali z całej Polski. W latach 60. i 70. odwiedzał, prócz amerykańskich, ośrodki chirurgiczne Moskwy, Leningradu, Londynu, Sztokholmu i Malmö. Wizyty te pomagały mu rozwijać badania nad techniką i wynikami operacji dotychczas nie wykonywanych w naszym kraju. W roku 1962 jako pierwszy w Polsce przeprowadził operację udrożnienia tętnicy nerkowej u chorego z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym. Profesorowi Rykowskiemu zawdzięczamy opisy wielu nowych naczyniowych zespołów chorobowych i liczne modyfikacje i usprawnienia techniczne w chirurgii naczyniowej. Miał wiele wspaniałych, twórczych pomysłów, niestety, nie wszystkie, zwłaszcza z powodów finansowych, mogły być zrealizowane.

Przez lat dwadzieścia tworzył też (i kierował nimi) zespoły badawcze, w których skład wchodzili nie tylko lekarze różnych specjalności, ale i elektronicy, biolodzy, chemicy i fizycy.

W latach siedemdziesiątych pod Jego kierunkiem opracowano w CMKP zasady specjalizacji nie tylko w chirurgii, ale również we wszystkich specjalnościach zabiegowych. Zaproponował także zasady zcentralizowanego egzaminu specjalizacyjnego na drugi stopień z chirurgii ogólnej i przygotował około 500 pytań do testów. Opracowany przez Niego system kształcenia podyplomowego i sposób egzaminowania realizowano w 2000 r.

Profesor Rykowski miał również liczące się w skali kraju osiągnięcia dydaktyczne.

Kształceniem studentów i lekarzy zajmował się przez ponad 40 lat podczas pracy w Akademiach Medycznych w Łodzi i Warszawie, pro-

1017

dominal aortic aneurysm, or lacerated artery.

During surgery, he was calm, thorough, and logical, striving towards the designated goal.

He was dedicated to the patient, always had time to talk to him and his family. He could comprehensively explain the proposed method of treatment, including its advantages and drawbacks, as well as possible complications.

Patients trusted him and flocked from the entire country. In the sixties and seventies, he additionally visited surgical centers in Moscow, Leningrad, London, Stockholm and Malme.

These visits enabled to develop surgical techniques in case of operations previously nonperformed in Poland. In 1962, he was the first in Poland to perform renal thrombendarterectomy in a patient with renal hypertension. Prof.

Rykowski established many novel vascular disease entities, and numerous vascular surgery technique modifications. Unfortunately, not all of his ideas could be realized, due to financial problems. During more than twenty years he formed research teams, comprising physicians, biologists, chemists, physicists and electricians.

During the seventies of the past century, he elaborated specialization guidelines (at the Medical Center for Postgraduate Training), considering all operative specializations. He proposed the centralization of the specialization exam in surgery, preparing nearly 500 examination questions. The proposed postgraduate training system and examination method lasted until the year 2000.

Profesor Rykowski was also a great didactics teacher. He trained students and physicians for more than forty years, at the Medical Academies in Warsaw and Łódz. Since 1958, he trained surgeons during courses organized by the Medical Center for Postgraduate Training.

There is not one surgeon in the country, following specialization between 1970 and 1988, who did not meet the professor personally, during training courses. The carefully prepared and illustrated seminars were based on the professor’s experience, being highly evaluated by the physicians. After the lecture he always had time for thorough discussion. Teaching occurred not only during seminars, but also at bedside, and in the operating room. Many years of experience in vascular surgery lead towards the elaboration of numerous manuals, leading towards the propagation of surgery in our country. The following manuals should be mentioned: „surgery of the arteries”, „Complica-

1018

Wspomnienie pośmiertne

wadząc wykłady, seminaria i ćwiczenia na wydziałach lekarskich. Od 1958 r. zajmował się dydaktyką podyplomową szkoląc chirurgów na kursach organizowanych przez Studium Doskonalenia Lekarzy, a po tym Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego. Nie ma w naszym kraju chirurga, który kończąc specjalizację w latach 1970-1988 nie spotkałby się z Profesorem osobiście na kursie dokształcającym.

Starannie przygotowane i świetnie zilustrowane wykłady, oparte przede wszystkim na własnym doświadczeniu Profesora, były wysoko oceniane przez licznych lekarzy. Zawsze po wykładzie poświęcał wiele czasu na rozmowy ze słuchaczami, które przekształcały się zazwyczaj w ożywione dyskusje. Uczył nie tylko na sali wykładowej, ale również przy łóżku chorego i w sali operacyjnej, gdzie cierpliwie objaśniał przebieg przeprowadzonej operacji. Jego wieloletnie doświadczenie w chirurgii naczyniowej znalazło swój wyraz w opracowaniu wielu oryginalnych i wartościowych podręczników, które przyczyniły się do rozpowszechnienia tej dziedziny chirurgii w naszym kraju. Spośród nich wymienić należy: „Chirurgię tętnic”, „Powikłania po operacjach tętnic”, „Zakażenia w chirurgii naczyń”, „Choroby naczyń krwionośnych”. W każdym z tych dzieł zwraca uwagę nowoczesne ujęcie problematyki naczyń i osobiste doświadczenie Autora. Zajmując się szeroką problematyką szkolenia chirurgów na terenie całego kraju Profesor nie tracił z oczu konieczności zawodowego i naukowego rozwoju zespołu kierowanej przez siebie kliniki. Był opiekunem czterech przewodów habilitacyjnych oraz promotorem pięciu przewodów doktorskich. Pięciu Jego uczniów otrzymało tytuł naukowy profesora.

tions after vascular surgery”, „Vascular surgery infections”, and „Vascular diseases”. All above-mentioned were based on the Authors significant experience and novel approach to vascular surgery. He required his staff to continuously evolve, both scientifically and professionally. He was the promoter of five doctoral studies and four assistant-professorships.

Five of his pupils were nominated as professors.

Prof. Henryk Rykowski was an energetic and lenient head of department, objective and sensitive physician, as well as demanding and solicitous teacher. He rejoiced of his pupils successes, helping and enabling their scientific and professional development. He avoided notoriety, medals and orders. However, he managed to obtain the most valuable thing- respect and recognition of thousands of patients, whose lives he saved.

Profesor Henryk Rykowski był kierownikiem energicznym, ale wyrozumiałym, lekarzem obiektywnym ale wrażliwym, nauczycielem wymagającym ale troskliwym. Cieszył się z sukcesów swoich uczniów. Pomagał im. Dbał o ich rozwój zawodowy i naukowy. Unikał wszelkiego rozgłosu. Nie lubił, aby o nim mówiono. Nie chciał być odznaczanym, nagradzanym, wyróżnianym. Zdołał jednak uzyskać to, co jest znacznie cenniejsze – szacunek i uznanie tysięcy chorych, którym uratował zdrowie lub życie.

Prof. dr hab. Wojciech Noszczyk

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2005, 77, 10, 1019–1031

P R A C E O R Y G I N A L N E O R I G I N A L P A P E R S

WYNIKI ODLEGŁE LECZENIA OPERACYJNEGO CHORYCH Z PIERWOTNYMI GRUCZOLAKORAKAMI PŁUCA DISTANT SURGICAL TREATMENT RESULTS IN CASE OF PATIENTS WITH PRIMARY LUNG ADENOCARCINOMAS

JACEK GAWRYCHOWSKI1, KRZYSZTOF BRULIŃSKI2, EUGENIUSZ MALINOWSKI2, BOLESŁAW PAPLA3, ANDRZEJ GABRIEL4, HANNA MISIOŁEK5, JACEK WOJTACHA1 Z Kliniki Chirurgii Klatki Piersiowej Śl. AM w Zabrzu1 (Department of Thoracic Surgery, Silesian Medical University in Zabrze) Kierownik: prof. dr hab. W. Rokicki Z Oddziału Chirurgii Klatki Piersiowej w Bystrej Śląskiej2 (Department of Thoracic Surgery in Bystra Śląska) Ordynator: dr n. med. H. Malinowski Z Katedry Patomorfologii CM UJ w Krakowie3 (Department of Pathomorphology Collegium Medicum Jagiellonian University in Cracow) Kierownik: dr hab. A. Gabriel Z Zakładu Patomorfologii Śl. AM w Katowicach4 (Department of Pathomorphology, Silesian Medical University in Katowice) Kierownik: dr hab. A. Gabriel Z Katedry Anestezjologii i Intensywnej Terapii Śl. AM w Katowicach5 (Department of Anesthesiology and Intensive Therapy, Silesian Medical University in Katowice) Kierownik: dr hab. P. Knapik

Celem pracy było określenie czynników rokowniczych dla wyselekcjonowania chorych operowanych z powodu pierwotnych gruczolakoraków (PG) płuca, z wysokim ryzykiem wznowy guza.

Materiał i metodyka. Retrospektywnie przeanalizowano 270 chorych poddanych radykalnemu leczeniu operacyjnemu z powodu PG w latach 1990-1999. Doboru chorych dokonano na podstawie analizy protokołów operacyjnych i po zapoznaniu się z wynikami badań histopatologicznych guza pierwotnego, usuniętych węzłów chłonnych i marginesów operacyjnych.

Po wypisaniu z oddziału chorzy przez pierwsze pięć lat byli badani przynajmniej czterokrotnie w ciągu roku w odstępach trzymiesięcznych, a po tym czasie co pół roku.

Wyniki. Osiemnastu (7%) chorych zmarło w bezpośrednim okresie pooperacyjnym. Ostatecznie badaniami objęto 252 chorych wypisanych po leczeniu operacyjnym z powodu pierwotnych gruczolakoraków płuca – 192 (76,2%) mężczyzn oraz 60 (23,8%) kobiet w wieku od 28 do 72 lat (śr. 55,5 lat). U 67 (26,6%) leczonych rozpoznano nowotwór w stopniu zaawansowania IA, 78 (31%) – IB, 11 (4,4%) – IIA, 47 (18,7%) – IIB, 35 (13,9%) – IIIA, 5 (2%) – IIIB oraz 9 (3,6%) – IV. Ogółem całkowite przeżycie 5-letnie chorych po resekcji anatomicznej z powodu pierwotnych raków płuca wyniosło 42,5%, zaś 10-letnie – 39,1%. Mediana przeżycia chorych wyniosła 28,5 mies. Znamiennie lepiej rokowali ci chorzy, u których nowotwór wykrywany był przypadkowo (p=0,019) w porównaniu do chorych, którzy zgłaszali dolegliwości w czasie przyjęcia. Wielkość guza pierwotnego decydowała w sposób znamienny o odległych wynikach operacyjnego leczenia chorych z powodu PG (p=0,001). Spośród 108 chorych, u których stwierdzono naciekanie opłucnej płucnej, pięć lat przeżyło 27,8% leczonych chirurgicznie. Z kolei z grupy 144 chorych, u których histopatologicznie nie potwierdzono naciekania opłucnej pięć lat przeżyło 54% (p=0,001)

1020

J. Gawrychowski i wsp.

Analiza wieloczynnikowa Coxa wykazała, że niezależnymi, niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi w grupie chorych po doszczętnym leczeniu operacyjnym z powodu pierwotnych gruczolakoraków, okazały się: cecha T (p=0,036), obecność przerzutów w węzłach chłonnych (p<0,001), obecność przerzutów odległych (p<0,001), stopień złośliwości histologicznej (G) nowotworu (p<0,001), naciek opłucnej płucnej (p=0,028), zakres resekcji (p=0,030).

Wnioski. Dokładna charakterystyka patologiczna może ograniczyć rozbieżności pomiędzy oczekiwanym a faktycznym przebiegiem klinicznym oraz rokowaniem u chorych z pierwotnym gruczolakorakiem. Heterogenna natura gruczolaków stwarza konieczność analizy wyników odległych leczenia operacyjnego chorych z uwzględnieniem każdego z ich typów oddzielnie.

Słowa kluczowe: pierwotne gruczolakoraki płuca, leczenie operacyjne, wyniki odległe Aim of the study was to evaluate prognostic factors, in order to select patients subject to surgical intervention, due to primary lung adenocarcinoma (AC) with high-risk of tumor recurrence.

Material and methods. The retrospective study group comprised 270 patients operated radically during the period between 1990-1999, due to primary adenocarcinoma. Patients were identified on the basis of surgical protocols and histopathological findings, regarding primary tumors, removed lymph nodes and operative margins. Upon hospital discharge, patients were seen at least four times per year, every three months, within the first five years, and every half-year, thereafter.

Results. Eighteen (7%) patients died within the immediate postoperative period. Thus, the study group comprised 252 patients discharged from the hospital following surgical treatment of adenocarcinomas: 192 (76.2%) men and 60 (23.8%) women, aged between 28-72 years (mean age – 55.5 years). Stage IA was diagnosed in 67 (26.6%), stage IB in 78 (31%), IIA in 11 (4.4%), IIB in 47 (18.7%), IIIA in 35 (13.9%), IIIB in 5 (2%) and IV in 9 (3.6%) patients. The overall 5-year survival rate after anatomical resection for primary lung adenocarcinoma amounted to 42.5%, whereas the 10-year survival rate amounted to 39.1%, median-28.5 months. Significantly better prognosis was shown in case of tumors discovered by accident (p=0.019), as compared to patients who reported symptoms upon adenocarcinoma discovery. The size of the primary tumor had significant influence on the follow-up study of the surgical treatment of patients diagnosed with adenocarcinoma (p<0.001). Considering the group of 108 patients in whom pulmonary pleural infiltration was observed, 27.8% survived five years. However, in the group of 144 patients in whom no pleural infiltration was confirmed by histopathological examination, 54% survived five years (p=0.001). The Cox multi-factor analysis demonstrated independent, unfavorable prognostic factors for patients after radical surgical treatment of primary adenocarcinomas as follows: T feature (p=0.036), lymph node metastases (p<0.001), remote metastases (p<0.001), histological malignancy grade (G) (p<0.001), pulmonary pleural infiltration (p=0.028), and extent of resection (p=0.030).

Conclusions. Precise pathological characteristics enable to limit the discrepancies between the expected and actual clinical course and prognosis, considering patients with primary adenocarcinoma. The heterogenic nature of adenocarcinomas leads towards the necessity to assess distant surgical treatment results, considering each type of lung adenocarcinoma, separately.

Key words: primary lung adenocarcinomas, surgical treatment, distant result

W ciągu ostatnich dziesięcioleci obserwuje się, zwłaszcza u kobiet, znaczny wzrost zachorowań z powodu pierwotnych gruczolakoraków (PG) płuca. Obecnie nowotwory te stanowią ponad 1/3 wszystkich rozpoznawanych raków płuca (1).

Gruczolakoraki mogą wzrastać w dowolnym miejscu układu oddechowego, w tym także w dużych oskrzelach, jednakże w przeciwieństwie do raków drobnokomórkowych i płaskonabłonkowych większość z nich (88%) rozpoznawana jest obwodowo (2). Wyłączne zajęcie przez nowotwór oskrzeli jest rzadkie, a staranne badanie wykazuje często obecność zmian satelitarnych wokół głównej masy guza (3).

During the last few decades a remarkable increase in cases of primary lung adenocarcinoma (AC) have been observed, particularly in women. These tumors now constitute more than 1/3 of all recognized lung cancers (1).

Adenocarcionomas can arise in any place within the respiratory system, including the bronchi. However, contrary to small-cell or squamous-cell cancers, the majority of the abovementioned (88%) are detected peripherally (2).

Bronchial involvement is rare, whereas satellite lesions around the main tumor mass are frequently found by careful examination (3).

The World Health Organization described a number of adenocarcinomas, and acinar, pa-

Wyniki odległe leczenia operacyjnego chorych z pierwotnymi gruczolakorakami płuca

Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) wyróżnia szereg rodzajów gruczolakoraków, z których najczęściej spotykane to: rak pęcherzykowy (acinar), brodawkowaty (papillare), lity wydzielający śluz (solidum) i oskrzelikowo-pęcherzykowy (bronchioalveolare). Inne, jak gruczolakorak dobrze zróżnicowany płodowy, śluzowy, cystadenocarcinoma, sygnetowaty, jasnokomórkowy, rozpoznawane się znacznie rzadziej (4).

Z powodu swej heterogenności prognozowanie wyników odległych leczenia operacyjnego chorych z powodu PG jest zwodnicze, a operowani z tym samym stopniem zaawansowania nowotworu wykazują często zaskakująco odmienne od przewidywań rokowanie. Zjawisko heterogenności uniemożliwia wręcz często określenie dokładnej charakterystyki patologicznej PG, a tym samym nie pozwala na dokonanie odpowiedniej selekcji chorych w celu opracowania całościowego i monitorowanego planu leczenia operacyjnego. Ponadto odróżnienie pierwotnych gruczolakoraków płuca od gruczolakoraków przerzutowych jest bardzo trudne (3), a o rozpoznaniu decyduje często starannie zebrany wywiad.

Ta niejednorodność pierwotnych gruczolakoraków płuca, jak też potrzeba obiektywizacji danych dotyczących prognozowania i ustalania przyczyn niepowodzeń operacyjnego ich leczenia, powodują potrzebę wyselekcjonowania chorych o zwiększonym stopniu ryzyka nawrotu nowotworu.

MATERIAŁ I METODYKA W latach 1990-1999 doszczętnemu leczeniu operacyjnemu z powodu pierwotnych gruczolakoraków poddano 270 chorych.

Retrospektywnie – na podstawie analizy protokołów operacyjnych i po zapoznaniu się z wynikami badań histopatologicznych guza pierwotnego, usuniętych węzłów chłonnych i marginesów operacyjnych, dokonano oceny stopnia zaawansowania raka płuca zgodnie z propozycją Amerykańskiego Połączonego Komitetu do Walki z Rakiem (AJCC) i Międzynarodowej Unii do Walki z Rakiem (UICC) z 1997 r. (5).

W przeprowadzonych badaniach mapę i nazewnictwo płucnych i śródpiersiowych grup węzłów chłonnych wzorowano na kryteriach przyjętych przez UICC w 1986 r. (6), a zaczerpniętych z klasyfikacji Naruke’a z 1978 r. (7). Morfologiczne rozpoznanie pierwotnych PG płuca ustalo-

1021

pillar, solid and bronchioalveolar are the most common types. Other types, such as well-differentiated fetal, mucous, cystadenocarcinoma, signet-ring or light-cell, are found less frequently (4).

Due to such heterogeneity, it is often impossible to establish prognosis regarding late surgical treatment results in case of adenocarcinomas. Patients with the same tumor stage have often surprisingly different prognosis.

Heterogeneity is often closely connected with the inability to properly determine pathologic adenocarcinoma characteristics, which leads towards the inability to properly select patients for the overall monitoring plan of operative treatment. Moreover, it is very difficult to differentiate primary lung adenocarcinomas from metastatic adenocarcinomas (3), and correct diagnosis must often be based on careful patient history.

This heterogeneity of primary lung adenocarcinomas, combined with the need to objectivize prognostic data and determine the causes of surgical treatment failure, prompts the need to select patients with high-risk of tumor recurrence.

MATERIAL AND METHODS The retrospective study comprised 270 patients subject to radical operation, during the period between 1990-1999, due to primary adenocarcinoma.

Patients were identified on the basis of surgical protocols and histopathological findings, regarding primary tumors, removed lymph nodes and operative margins, in accordance with the proposal elaborated in 1997 by the American Joint Committee on Cancer (AJCC) and International Union on Cancer (UICC) (5).

The mapping and terminology relative to pulmonary or mediastinal groups of lymph nodes were in accordance with the criteria accepted in 1986 by the UICC (6), and Naruke’s classification of 1978 (7). Morphological diagnosis of primary lung adenocarcinoma was established on the basis of criteria accepted in 1999 by the World Health Organization and International Association for the Study of Lung Cancer (WHO/ IASLC) (4).

Diagnostic management consisted of routine chest radiology, p-a and lateral projections, computer tomography of the chest and upper abdomen, abdominal ultrasound and broncho-

1022

J. Gawrychowski i wsp.

no na podstawie kryteriów przyjętych przez Światową Organizację Zdrowia oraz Międzynarodowe Towarzystwo do Badań nad Rakiem Płuca (WHO/IASLC) z roku 1999 (4).

Postępowanie diagnostyczne obejmowało u wszystkich chorych wykonanie rutynowych zdjęć radiologicznych klatki piersiowej w projekcjach p-a i bocznej, tomografię komputerową klatki piersiowej, bronchofiberoskopię oraz ultrasonografię jamy brzusznej. W przypadku podejrzenia u chorych w badaniu KT klatki piersiowej powiększenia węzłów chłonnych śródpiersia (>1 cm) wykonywano mediastonoskopię (jeśli zmiany dotyczyły węzłów chłonnych zlokalizowanych w okienku aortalno-płucnym – wideotorakoskopię). W tej sytuacji do operacji kwalifikowano jedynie tych, u których histopatologiczna ocena pobranych węzłów chłonnych śródpiersia dawała wynik ujemny.

Za resekcję radykalną uznawano takie postępowanie (lobektomia lub pneumonektomia), które pozwalało na wycięcie wszystkich zmian makroskopowych (włączając w to węzły chłonne), marginesy resekcji zaś pozostawały w badaniu mikroskopowym wolne od jakichkolwiek komórek nowotworowych.

Wycięcia węzłów chłonnych śródpiersia dokonywano na drodze „samplingu” u wszystkich chorych, u których wykonano lobektomię lub pneumonektomię. W trakcie torakotomii lewostronnej usuwano węzły chłonne obszaru aortalno-płucnego oraz węzły chłonne spod rozwidlenia tchawicy (nr 5-10). Podczas torakotomii prawostronnej usuwano węzły chłonne przytchawicze prawe oraz spod rozwidlenia tchawicy (nr 2-4 oraz 7).

Po wypisaniu z oddziału chorzy przez pierwsze pięć lat byli badani przynajmniej czterokrotnie w ciągu roku w odstępach trzymiesięcznych, a po tym czasie co pół roku. W celu potwierdzenia dokładnej daty ewentualnego zgonu chorego uzyskane informacje były weryfikowane w Terenowej Stacji Departamentu Rejestrów Państwowych Łączności i Informatyki Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji w Katowicach oraz w Ośrodku Analiz i Statystyki Medycznej Śląskiego Centrum Zdrowia Publicznego w Katowicach.

Metody analizy statystycznej Analiza porównawcza dla zmiennych ciągłych o rozkładach zgodnych z rozkładem Gaussa była realizowana z zastosowaniem testów parametrycznych, takich jak test t-Stu-

fiberoscopy. If chest CT revealed an increase in mediastinal lymph nodes (>1 cm), mediastinoscopy was performed (if the alterations in lymph nodes were localized in the aortic-pulmonary window, videothoracoscopy was selected). In such situations surgery was only performed in cases where histological assessment of mediastinal lymph node tissue proved negative.

Radical resection consisted in management (lobectomy or pneumonectomy) enabling to remove all macroscopic lesions (including lymph nodes) with margin resection free of any malignant cells by means of microscopic examination. Mediastinal lymph nodes were removed by the „sampling” procedure„.

We considered lymph node dissection as a routine procedure in all patients in whom lobectomy or pneumonectomy was performed.

During left thoracotomy we routinely removed aortopulmonary region and subcarinal lymph nodes (5-10). When right thoracotomy was performed, clearing of the right paratracheal and subcarinal lymphatic tissue was undertaken (24 and 7).

Upon hospital discharge patients were seen at least four times a year, every three months, within the first five years, and every half-year, thereafter. Physical examinations, basic routine X-ray examinations and abdominal USG were performed. Computed tomography of the chest (twice a year), and if necessary of the abdomen or head was additionally proposed.

In order to confirm the date of death, data were verified at the Regional Station of Public Records Department for Telecommunication and Computer Science, Ministry of Home Affairs and Administration in Katowice, and at the Medical Center of Analyses and Statistics, Silesian Center of Public Health in Katowice.

Methods of statistical analysis Continuous variables with normal distribution (Gaussian decomposition) were compared using parametric tests (Student’s t- test for two trials and variance analysis for more trials).

Non-parametric U Mann-Whitney’s test or Kruskal-Wallis’s rank variance analysis, were used for trials showing other than normal distribution or homogenous variance. Interrelationship of nominal variables was verified using Pearson’s independence chi-square test and the chi-square test based on the highest reliability function (if small groups were analyzed). Pre-

Wyniki odległe leczenia operacyjnego chorych z pierwotnymi gruczolakorakami płuca

denta dla dwóch prób oraz analiza wariancji w przypadku wielu prób. Dla prób nie spełniających warunków normalności rozkładu lub jednorodności wariancji stosowano test nieparametryczny U Manna-Whitney’a oraz analizę wariancji rank Kruskala-Wallisa.

Współzależność zmiennych nominalnych weryfikowano testami niezależności chi-kwadrat Pearsona, a także testem chi-kwadrat bazującym na funkcji największej wiarygodności w przypadku małych liczebności analizowanych klas. Stosowano także test dokładny Fishera.

W analizie przeżycia wykorzystano krzywe Kaplana-Meiera. Porównania krzywych Kaplana-Meiera dla dwóch prób realizowane były za pomocą testu F Coxa. Dla wielu prób korzystano z przyrostowej statystyki chi-kwadrat. Dla określenia równoczesnego wpływu wielu czynników na przebieg krzywej Kaplana-Meiera stosowano analizę regresji wielokrotnej Coxa wykorzystującą model proporcjonalnego ryzyka Coxa.

WYNIKI Z omawianej grupy 270 chorych w bezpośrednim (do 30 dni) okresie pooperacyjnym zmarło 18 (śm. 7%) operowanych. Spośród 200 chorych, u których dokonano całkowitego wycięcia jednego lub dwóch płatów zmarło 11 (5,5% śm.) operowanych oraz 7 (10%) z grupy 70 po wycięciu płuca. Na podstawie badań klinicznych i sekcyjnych ustalono następujące przyczyny zgonów szpitalnych: zator tętnicy płucnej (5 razy), zawał mięśnia sercowego (4 razy), krwotok z przewodu pokarmowego (3 razy), krwotok we wczesnym okresie pooperacyjnym spowodowany zespołem wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) (2 razy), przetoka oskrzelowa (2 razy), niewydolność oddechowo-krążeniowa (1 raz) oraz zapalenie jednego płuca (1 raz).

Ostatecznie badaniami objęto 252 chorych wypisanych po leczeniu operacyjnym z powodu pierwotnych gruczolakoraków płuca – 192 (76,2%) mężczyzn, oraz 60 (23,8%) kobiet w wieku od 28 do 72 lat, (śr. 55,5 lat) (tab. 1). U 67 (26,6%) leczonych rozpoznano nowotwór w IA stopniu zaawansowania, 78 (31%) – IB, 11 (4,4%) – IIA, 47 (18,7%) – IIB, 35 (13,9%) – IIIA, 5 (2%) – IIIB oraz 9 (3,6%) – IV. Rozpoznanie stopnia IV związane było z wcześniej usuniętym przerzutem do mózgu (7 razy) oraz prze-

1023

cise Fisher’s test was also used. Survival curves were determined by the Kaplan-Meier method. Kaplan-Meier curves for two trials were compared using F. Cox’s test. Chi-square increment statistics were used for more trials.

Simultaneous effect of many factors on the Kaplan-Meier curve was measured by Cox’s multiple regression analysis using Cox’s proportional risk model.

RESULTS Considering the group of 270 patients, 18 (7%) died within the immediate postoperative period (up to 30 days). Amongst 200 who underwent radical resection of one or two lobes, 11 (5.5%) died, and amongst the 70 who underwent lung resection, 7 (10%) died. Based on both clinical and autopsy examinations the following causes of hospital death were recognized: pulmonary embolism (5 patients), myocardial infarction (4 patients), gastrointestinal hemorrhage (3 patients), hemorrhage during the early postoperative period caused by intravascular clotting syndrome (DIC) (2 times), bronchial fistulas (2 patients), respiratory-circulatory failure (one), pneumonia in the only single lung (one).

Thus, analysis considered 252 patients discharged from the hospital after surgical treatment of primary lung adenocarcinoma: 192 (76.2%) men and 60 (23.8%) women, aged between 28-72 years (mean age – 55.5 years)(tab.

1). Stage IA was detected in 67 (26,6%) patients, IB in 78 (31%), IIA in 11(4.4%), IIB in 47(18.7%), IIIA in 35 (13,9%), IIIB in 5 (2%) and stage IV in 9 (3.6%) patients. Diagnosis of stage IV was connected with prior resection of cerebral metastasis (7 patients), and metastasis in another lobe of the lung affected by the neoplasm (two).

The overall 5-year survival rate after anatomical resection for primary lung adenocarcinoma amounted to 42.5%, whereas the 10-year survival rate amounted to 39.1%, median- 28.5 months.

Sex (p=0.277), age (p=0.234) or primary lesion localization (p=0.094) had no significant effect on late surgical treatment results in patients with adenocarcinoma.

On the other hand, significantly better prognosis was shown in case of tumors discovered by accident (p=0.019), as compared to patients who reported symptoms upon adenocarcinoma

1024

J. Gawrychowski i wsp.

Tabela 1. Charakterystyka chorych Table 1. Patients characteristics Factor / Czynnik

P³eæ / sex

PG No.

%

Typ histologiczny / Histology pêcherzykowy / brodawkowaty / lity / solid acinar papillary No. % No. % No. %

Warto æ P / P value

BAL No.

%

M/M 192 76,2 K/F 60 23,8 Wiek / age r./av. 55,5 od/from 28 do/to 72 <50 65 25,8 51-60 120 47,6 >60 67 26,6 Stan ogólny / general condition 0 80 31,7 1 166 65,9 2 6 2,4 Palenie tytoniu / smoking historyk tak/yes 211 83,7 nie/no 41 16,3 Stopieñ z³o liwo ci histologicznej / grading (G) G1 50 19,8 G2 134 53,2 G3 68 27 Wielko æ guza / tumor size <3 cm 88 34,4 >3 cm 164 64,1 Cecha T / T feature T1 85 33,7 T2 138 54,8 T3 24 9,5 T4 5 2 Cecha N / N feature N0 160 63,5 N1 63 25 N2 29 11,5 Cecha M / M feature M0 243 96,4 M1 9 3,6 Stopieñ zaawansowania TNM / TNM stage IA 67 26,6 IB 78 31 IIA 11 4,4 IIB 47 18,7 IIIA 35 13,9 IIIB 5 2 IV 9 3,6 Resekcja / resection Lobektomia / lobectomy 189 75 Pneumonektomia / 63 25 pneumonectomy Zajêcie op³ucnej ciennej / visceral pleura involved tak/yes 108 42,9 nie/no 144 57,1 Lokalizacja / localization Centralna / central 233 92,5 Obwodowa / peripheral 19 7,5

69 24

74,2 25,8

54 17

76,1 23,9

46 9

83,6 16,4

23 10

69,7 30,3

p=0,930

24 45 24

25,8 48,4 25,8

17 33 21

23,9 46,5 29,6

15 27 13

27,3 49,1 23,6

9 15 9

27,3 45,5 27,3

p=0,894

32 58 3

34,4 62,4 3,2

24 46 1

33,8 64,8 1,4

10 43 2

18,2 78,2 3,6

14 19 0

42,4 57,6 0

p=0,863

77 16

82,8 17,2

55 16

77,5 22,5

50 5

90,9 9,1

29 4

87,9 12,1

p=0,204

18 55 20

19,4 59,1 21,5

16 36 19

22,5 50,7 26,8

12 22 21

7,3 38,2 14,5

4 21 8

36,4 66,7 63,6

p=0,168

39 54

41,9 58,1

29 42

40,8 59,2

13 42

23,6 76,4

7 26

21,2 78,8

p=0,031

37 46 8 2

39,8 49,5 8,6 2,2

27 38 4 2

38 53,5 5,6 2,8

14 31 9 1

12,7 41,8 5,5 0

7 23 3 0

21,2 69,7 9,1 0

p=0,348

74 16 3

79,6 17,2 3,2

53 18 0

74,6 25,4 0

20 14 21

36,4 25,5 38,2

13 15 5

39,4 45,5 15,2

p<0,001

91 2

97,8 2,2

67 4

94,4 5,6

54 1

98,2 1,8

31 2

93,9 6,1

p=0,474

34 34 2 13 6 2 2

36,6 36,6 2,2 14 6,5 2,2 2,2

21 25 3 14 2 2 4

29,6 35,2 4,2 19,7 2,8 2,8 5,6

10 9 3 10 21 1 1

18,2 16,4 5,5 18,2 38,2 1,8 1,8

2 10 3 10 6 0 2

6,1 30,3 9,1 30,3 18,2 0 6,1

p=0,022

74

79,6

58

81,7

35

63,6

22

66,7

19

20,4

13

18,3

20

36,4

11

33,3

51 42

54,8 45,2

48 23

67,6 32,4

28 27

50,9 49,1

17 16

51,5 48,5

p=0,197

74 19

79,6 20,4

58 13

81,7 18,3

35 20

63,6 36,4

22 11

66,7 33,3

p=0,596

Razem / total

93

36,9

71

28,2

55

21,8

33

13,1

252

100

p=0,517

PG – gruczolakorak / adenocarcinoma, BAL – rak oskrzelikowo-pęchrzykowy / bronchioalvevlar carcinoma

rzutem w drugim płacie zajętego przez nowotwór płuca (2 razy).

Ogółem całkowite przeżycie 5-letnie chorych po resekcji anatomicznej z powodu pierwotnych gruczolakoraków płuca wyniosło

diagnosis. The five-year survival rate was observed in 53.6% and 36.2% of patients, respectively.

The size of the primary tumor had significant influence on distant surgical treatment

Wyniki odległe leczenia operacyjnego chorych z pierwotnymi gruczolakorakami płuca

1025

42,5%, 10-letnie zaś 39,1%. Mediana przeżycia chorych wyniosła 28,5 mies.

Płeć (p=0,277), wiek (p=0,234) oraz umiejscowienie zmiany pierwotnej (p=0,094) nie wpływały w sposób istotny na wyniki odległe operacyjnego leczenia chorych z powodu pierwotnego gruczolakoraka. Natomiast, w porównaniu do chorych zgłaszających w momencie rozpoznania PG dolegliwości, znamiennie lepiej rokowali ci, u których nowotwór wykrywany był przypadkowo (p=0,019). Pięcioletnie przeżycie wynosiło odpowiednio 53,6% i 36,2%.

Wielkość guza pierwotnego decydowała w sposób znamienny o odległych wynikach operacyjnego leczenia chorych z powodu PG (p=0,001) (ryc. 1). O ile średnica guza nie przekraczała 3 cm 5 lat przeżyło 56,8% operowanych, natomiast gdy nowotwór pierwotny przekraczał 3 cm 36%. Spośród 108 chorych, u których stwierdzono naciekanie opłucnej płucnej 5 lat przeżyło 27,8% leczonych chirurgicznie.

Z kolei z grupy 144 chorych, u których histopatologicznie nie potwierdzono naciekania opłucnej, 5 lat przeżyło 54% (p=0,001) (ryc. 2).

Zaobserwowano znamienne różnice w 5-letnim przeżyciu chorych w zależności od cechy T (p<0,001) i N (p<0,001), a także stopnia histologicznej złośliwości (G) (p<0,001).

Po wycięciu PG w stopniu zaawansowania IA 5 lat przeżyło 72,1% operowanych, a w stopniu IB – 56,3%. Z kolei po operacji raka w stopniu IIA 5 lat przeżyło 30% leczonych, a w stop-

results of patients with adenocarcinoma (p<0.001) (fig. 1). If tumor diameter was below 3 cm, the 5-year survival rate was observed in 56.8% of patients, but in the group with the tumor diameter larger than 3 cm – 36%.

Considering the group of 108 patients in whom pulmonary pleural infiltration was observed, 27.8% survived 5 years. However, in the group of 144 patients in whom no pleural infiltration was confirmed by histopathological examination, 54% survived 5 years (p=0.001) (fig. 2).

There were significant differences in 5-year survival rates between patients, depending on the T (p<0.001) and N features (p<0.001), and histological malignancy (G) (p<0.001).

Following resection of stage IA adenocarcinoma, 72.1% of patients survived 5 years, and in case of stage IB – 56.3%. Furthermore, in case of stage IIA – 30%, and stage IIB – 23.9%.

None of 35 patients survived 5 years after surgical treatment for stage IIIA tumor, and merely 4 (12.4%) survived three years (p<0.001) (fig. 3).

Late surgical treatment results were also dependent on the histopathological type of adenocarcinoma (p<0.001) (fig. 4). Patients with bronchioalveaolar cancer, of whom 70.5% survived 5 years, had best prognosis, whereas patients with solid type lesions had worst – 22.7%. Similar late results were observed upon resection of alveolar or papillary types. Five-

Ryc. 1. Przeżycie w zależności od wielkości pierwotnych gruczolakoraków u chorych po leczeniu operacyjnym Fig. 1. Survival depending on size of the resected primary adenocarcinomas in patients after surgical treatment

Ryc. 2. Przeżycie w zależności od nacieku opłucnej trzewnej (VIP) u chorych po leczeniu operacyjnym z powodu pierwotnych gruczolakoraków Fig. 2. Survival depending on visceral pleura infiltration (VIP) in patients after surgical treatment for primary adenocarcinomas

1026

J. Gawrychowski i wsp.

year survival rates were observed in 44.5% and 43.2%, respectively.

The type of anatomical resection of lung parenchyma was another factor demonstrating significant connection with late surgical treatment results, considering adenocarcinomas (p<0.001). The five-year survival rate was observed in 49.3% of patients after lobe resection, and in 22.2% after resection of the whole lung.

Cox multi-factor analysis showed that independent, unfavorable prognostic factors for patients after radical surgical treatment, due to primary adenocarcinomas were as follows (tab. 2): – T feature (p=0.036), – lymph nodes metastases (p<0.001), – remote metastases (p<0.001), – histological malignancy grade (G) (p<0.001), – pulmonary pleural infiltration (p=0.028), – extent of resection (p=0.030).

niu IIB – 23,9%. Spośród leczonych chirurgicznie z powodu PG w stopniu IIIA żaden z 35 operowanych nie przeżył 5 lat, a zaledwie 4 (12,4%) z nich – 3 lata (p<0,001) (ryc. 3).

Rodzaj utkania histopatologicznego rozpoznawanych gruczolakoraków w sposób znamienny wpływał na odległe wyniki operacyjnego leczenia chorych (p<0,001) (ryc. 4). Najlepiej rokowali leczeni po wycięciu raka oskrzelikowo-pęcherzykowego, z których 5 lat przeżyło 70,5% operowanych, najgorzej zaś z rakiem litym wydzielającym śluz. W tej grupie leczonych 5 lat przeżyło 22,7% chorych. Po wycięciu raka pęcherzykowego i brodawkowatego odległe wyniki leczenia chirurgicznego były podobne. Odsetek 5-letnich przeżyć wyniósł odpowiednio 44,5% i 43,2% operowanych.

Udokumentowano także znamienny wpływ rodzaju resekcji anatomicznej miąższu płuca na odległe wyniki operacyjnego leczenia chorych z powodu PG (p<0,001). Po wycięciu płata odsetek 5-letnich przeżyć wyniósł 49,3% w porównaniu do 22,2% po wycięciu całego płuca.

Analiza wieloczynnikowa Coxa wykazała, że niezależnymi, niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi w grupie chorych po doszczętnym leczeniu operacyjnym z powodu pierwotnych gruczolakoraków okazały się (tab. 2): – cecha T (p=0,036), – obecność przerzutów w węzłach chłonnych (p<0,001), – obecność przerzutów odległych (p<0,001),

Our results confirm the observations of other authors indicating that prognosis following surgical treatment for primary lung adenocarcinomas are largely dependent on the TNM stage. Five-year survival rates were observed in 70.5–86.9% of stage I patients and in 12-26% of stage III patients (8, 9, 10).

It seems evident that the only chance for complete recovery of patients with primary

Ryc. 3. Przeżycie w zależności od pTNM u chorych po leczeniu operacyjnym z powodu pierwotnych gruczolakoraków Fig. 3. Survival depending on pTNM stage in patients after surgical treatment for primary adenocarcinomas

Ryc. 4. Krzywa przeżycia w zależności od typu histologicznego pierwotnych gruczolakoraków Fig. 4. Survival curve of primary adenocarcinomas stratified by histology

DISCUSSION

1027

Wyniki odległe leczenia operacyjnego chorych z pierwotnymi gruczolakorakami płuca Tabela 2. Analiza wieloczynnikowa Table 2. Multivariate analysis

-0,007 0,074 0,381 0,318 0,733 2,158 0,445

B³¹d standardowy / Standard error 0,011 0,215 0,208 0,152 0,127 0,390 0,135

-0,048 0,497 -0,555 0,013 0,407

0,079 0,230 0,310 0,073 0,185

Czynnik / Factor

Beta

Wiek / age P³eæ / sex Dolegliwo ci / complaints Cecha T / T feature Cecha N / N feature Cecha M / M feature Stopieñ z³o liwo ci histologicznej / grading (G) Wielko æ guza / tumor size Resekcja / resection Lokalizacja / localization Typ histologiczny / histology Zajêcie op³ucnej ciennej / Visceral pleura involved

– stopień złośliwości histologicznej (G) nowotworu (p<0,001), – naciek opłucnej płucnej (p=0,028), – zakres resekcji (p=0,030).

OMÓWIENIE Wyniki naszych badań w pełni potwierdzają obserwacje innych, że o rokowaniu u chorych po operacji z powodu pierwotnych gruczolakoraków płuca decyduje stopień zaawansowania nowotworu. Podczas, gdy odsetek 5-letnich przeżyć operowanych z I stopniem zaawansowania wynosi 70,5-86,9%, to z III stopniem od 12% do blisko 26% (8, 9, 10).

Oczywistym wydaje się stwierdzenie, że u chorych leczonych z powodu gruczolakoraków pierwotnych płuca tylko możliwość resekcji anatomicznej daje choremu szanse na wyleczenie (9, 10). Obecność przerzutów nowotworowych w regionalnych węzłach chłonnych jest jednak jednym z najważniejszych czynników, wpływających niekorzystnie na przeżycie tych chorych (8, 11).

Leczenie chirurgiczne chorych z rozpoznaną cechą N2 jeszcze przed zabiegiem operacyjnym nie jest rozpatrywanym standardem. Rozpoznanie w trakcie mediastinoskopii zmian przerzutowych w węzłach chłonnych okołotchawiczych rokuje zdecydowanie niekorzystnie, a 5 lat przeżywa do 9% leczonych (12). W przypadku potwierdzenia obecności przerzutów w węzłach chłonnych śródpiersia, jeszcze przed operacją, proponowana jest terapia indukcyjna z ewentualnym rozważeniem następowego leczenia chirurgicznego (8, 13).

-0,581 0,344 1,832 2,096 5,787 5,539 3,298

Wspó³czynnik ryzyka / Hazard ratio 0,994 1,077 1,464 1,374 2,082 8,652 1,561

-0,606 2,164 -1,791 0,177 2,198

0,953 1,644 0,574 1,013 1,502

T

P

CL [% ] -95%

+95%

0,561 0,731 0,067 0,036 0,000 0,000 0,001

0,972 0,705 0,972 1,019 1,622 4,016 1,196

1,016 1,645 2,205 1,852 2,672 18,640 2,037

0,545 0,030 0,073 0,860 0,028

0,815 1,046 0,312 0,878 1,043

1,114 2,586 1,057 1,169 2,163

lung adenocarcinomas consists in anatomical resections (9, 10). However, the presence of regional lymph nodes metastases is one of the most important factors affecting poor prognosis in these patients (8, 11).

Surgical management of patients with N2 features, diagnosed prior to the operation is not a standard. Paratracheal lymph node metastases detected during mediastinoscopy render poor prognosis, and no more than 9% of patients survive five years (12). If metastases are found in mediastinal lymph nodes before surgery, an induction therapy should be applied followed by surgical treatment consideration (8, 13).

However, if metastatic mediastinal lymph nodes are detected during the process of thoracotomy, large mediastinal lymphadenectomy is necessary (11). If it is possible to resect metastatic mediastinal lymph nodes, detected unexpectedly during thoracotomy, late surgical treatment results for NSCLC are better. Nearly 1533% of such patients, survive 5 years (11, 14).

Late surgical treatment results applied to 29 patients who received anatomical resection and mediastinal lymphadenectomy, due to metastases accidentally discovered in mediastinal lymph nodes (N2) during the operation, were not significantly different from those observed in the group of 20 patients who underwent exploratory thoracotomy only (p=0.532) (fig. 5). Merely two (6.9%) patients survived 3 years following adenocarcinoma resection.

Randomized LCSG examinations demonstrated that lobectomy should be performed as a standard procedure in all patients with T1N0M0 because partial resection is connec-

1028

J. Gawrychowski i wsp.

Rozpoznanie natomiast już podczas trwania torakotomii przerzutów w węzłach chłonnych śródpiersia, nakazuje wykonanie jak najszerszej limfadenektomii śródpiersia (11). Możliwość wycięcia, nieoczekiwanie rozpoznawanych podczas torakotomii, zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych śródpiersia, poprawia odległe wyniki leczenia u chorych operowanych z powodu niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC). W tej grupie leczonych odsetek 5-letnich przeżyć wynosi od 15 do nawet 33% operowanych (11, 14).

Pomimo wykonania resekcji anatomicznej i limfadenektomii śródpiersia w przypadku nieoczekiwanie rozpoznawanych podczas operacji przerzutów nowotworowych w węzłach chłonnych śródpiersia (N2), wyniki odległe leczenia chirurgicznego 29 analizowanych przez nas chorych nie różniły się w sposób istotny od tych, które uzyskano w grupie 20, wyłącznie po torakotomii zwiadowczej (p=0,532) (ryc. 5). Zaledwie dwóch (6,9%) chorych po resekcji PG z cechą N2 przeżyło okres trzech lat.

W trakcie randomizowanych badań LCSG wykazano, że lobektomia powinna być wykonywana jako standardowa procedura u wszystkich chorych z T1N0M0, ponieważ ograniczona resekcja związana jest z wyższą śmiertelnością z powodu dalszego rozwoju choroby nowotworowej, a także wyższym odsetkiem miejscowych nawrotów (15). Podobne obserwacje poczynili także inni autorzy. Po oszczędzającej resekcji obserwowali oni odsetek 5-letnich przeżyć na poziomie 43-58%, w porównaniu do 4970% po anatomicznym wycieciu płata (16, 17, 18). Koike i wsp. ponadto wykazali, że u 29% chorych, operowanych z powodu PG w stopniu zaawansowania IA badaniem histopatologicznym, rozpoznano przerzuty w węzłach chłonnych wewnątrzpłucnych. Przeprowadzone przez Tanakę i wsp. badania 400 chorych wykazały u 18% operowanych z cechą N0 przerzuty o charakterze N2 – skaczącym (19, 20). Maruyama i wsp. na podstawie immunohistochemicznej weryfikacji archiwalnego materiału tkankowego 973 węzłów chłonnych, pozyskanych od 44 chorych operowanych z powodu NSCLC w I stopniu zaawansowania udokumentowali u 31 (70,5%) z nich obecność mikroprzerzutów (21).

Zmiany mikroprzerzutowe dotyczyły odpowiednio 5,6 oraz 12,6% badanych węzłów chłonnych, pochodzących od chorych z guzami pierwotnymi T1 oraz T2. U chorych z guzami T2 znamiennie częściej – w porównaniu do T1 – roz-

ted with a higher death rate (due to further progress of the disease) and higher percentage of local recurrences (15). Similar observations were noted by other authors who reported that 43-93% of patients survived 5 years after sparing resections, as compared to 49-90% after anatomical lobe resections (16, 17, 18). Moreover, some authors demonstrated that metastatic intrapulmonary lymph nodes were found by histopathological examinations in 29% of patients operated for stage IA adenocarcinoma. On the other hand, Tanaka and co-authors examined 400 patients demonstrating N2”skip” metastases in 18% of patients with NO (19, 20). Based on immunohistochemical verification of archival tissue material from 973 lymph nodes, obtained from 44 patients operated for stage I NSCLC, Maruyama and coauthors documented the presence of micrometastases in 31 (70.5%) patients (21). Micrometastatic lesions were found in 5.6 and 12.6% of lymph nodes, respectively, obtained from patients with primary tumor T1 and T2. Micrometastases in the mediastinal lymph nodes were found significantly more often in T2 patients than in T1 patients (42.9% vs 13%) (21).

However, during recent years there have been reports describing „sparing” resections (marginal, wedge type or anatomic segmentectomies) in case of patients operated for stage IA NSCLC. Yoshikawa et al. observed 5-year survival rates in nearly 82% of such patients

Ryc. 5. Przeżycie chorych w zależności od zakresu resekcji – porównanie chorych po resekcji z cechą pN2 i torakotomii zwiadowczej Fig. 5. Patient’s survival depending on extent of resection comparison in surgical between patients after pN2 resection and exploratory thoracotomy

Wyniki odległe leczenia operacyjnego chorych z pierwotnymi gruczolakorakami płuca

poznawano mikroprzerzuty w badanych węzłach chłonnych śródpiersia (42,9% vs 13%) (21).

W ostatnich latach jednakże pojawiają się doniesienia dotyczące wykonywania resekcji „oszczędzających” (brzeżne, klinowe lub segmentektomie anatomiczne) u chorych, operowanych z powodu NSCLC w IA stopniu zaawansowania. U operowanych w ten sposób Yoshikawa i wsp. obserwowali blisko 82% odsetek 5-letnich przeżyć (22). Errett i wsp. z kolei odnotowali 6-letnie przeżycie chorych po ograniczonej resekcji na poziomie 69%, nie stwierdzając różnic znamiennych statystycznie, w porównaniu do grupy po wykonanej lobektomii. W tej drugiej grupie odsetek przeżyć wyniósł 75% (23). Okada i wsp. oraz Kodama i wsp. także nie obserwowali różnic statystycznie znamiennych w 5-letnich przeżyciach pomiędzy obiema grupami chorych. Autorzy ci odnotowali nawet wyższy odsetek 5-letnich przeżyć po resekcjach oszczędzających (87,3 – 93%), w porównaniu do tych po anatomicznym wycięciu płata (77,7-88%) (24, 25).

Porównanie wyników odległych dziesięciu operowanych przez nas chorych (nie byli oni włączeni do analizy ogólnej), u których dokonano resekcji „oszczędzającej” z powodu PG w IA stopniu zaawansowania nie wykazało różnic znamiennych statystycznie w przeżyciu pomiędzy tą grupą leczonych a grupą po wycięciu anatomicznym płata (Pos=0,916).

W obu grupach leczonych operacyjnie odsetek 5-letnich przeżyć wyniósł 69,7% po wycięciu płata i 65,8% po resekcji klinowej (ryc. 6).

Mediany przeżycia wyniosły dla chorych po lobektomii i resekcji klinowej odpowiednio 59 i 40 mies. Powodem wykonania ograniczonego zabiegu u 8 chorych była potwierdzona badaniami spirometrycznymi obniżona rezerwa oddechowa, u dwojga z operowanych zaś niewydolność sercowo-krążeniowa. Niewielka jednak liczba chorych po resekcji „oszczędzającej” nie pozwala na wyciągnięcie szerszych wniosków.

1029

(22). Errett et al. noted a 75%, 5-year survival rate in patients after limited resection and 90.1% after lobectomy, although the differences were statistically insignificant (23). Okada and Kodama observed no statistically significant differences in 5-year survivals between the two groups. The percentage of 5-year survivals was even higher (87.3-93%) after sparing resections than after anatomical lobe resections (77.7-88%) (24,25).

Comparison of late results obtained in our 10 study patients (not included in the general analysis) who underwent „sparing” resections, due to stage IA adenocarcinoma showed no statistically significant differences considering survival between this group and another following anatomical lobe resections (Pos=0.916).

In both groups 5-year survival amounted to 69.7% after lobe resection, and 65.8% after wedge resection (fig.6). The survival median after lobectomy and wedge resection was 59 and 40 months, respectively. The reason to perform limited procedures was attributed to reduced respiratory reserve, confirmed by spirometric examinations, in 8 patients, and cardiaccirculatory failure in two. However, the number of patients after „sparing” resections is too small to establish any important conclusions.

CONCLUSIONS 1. Precise pathologic characteristics enable to limit the discrepancies between the expected and actual clinical course, as well as prognosis for patients with primary adenocarcinomas.

WNIOSKI 1. W podsumowaniu należy podkreślić, że dokładna charakterystyka patologiczna może ograniczyć rozbieżności pomiędzy oczekiwanym a faktycznym przebiegiem klinicznym oraz rokowaniem u chorych z pierwotnym gruczolakorakiem.

Ryc. 6. Krzywa przeżycia w zależności od zakresu resekcji pierwotnych gruczolakoraków Fig. 6. Survival curve of primary adenocarcinomas stratified by extent of resection

1030

J. Gawrychowski i wsp.

2. Heterogenna natura gruczolaków stwarza konieczność analizy wyników odległych leczenia operacyjnego chorych z uwzględnieniem każdego z ich typów oddzielnie.

2. The heterogenic nature of AC renders the need to assess distant surgical treatment results of patients, considering each type of lung adenocarcinoma, separately.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Alberg AJ, Samet JM: Epidemiology of lung cancer. Chest 2003; 123: 21S-49S. 2. Yoshino I, Nakanishi R, Osaki T i wsp.: Unfavorable prognosis of patients with stage II non-small cell lung cancer associated with macroscopic nodal metastases. Chest 1999; 116: 144 -49.

3. Rena O, Papalta E, Ruffim E i wsp.: Stage I pure bronchioloalveolar carcinoma: recurrences, survival and comparison with adenocarcinoma of the lung.

Eur J Cardiotriorac Surg 2003; 23: 409-14.

4. Travis WD, Colby TV, Corrin B i wsp.: In Collaboration with L.H. Sobin and Pathologist from 14 Countries. Histological typing of lung and pleural tumours. (International Histological Classification of Tumours). Geneva, World Health Organization, 1999, pp 1-55.

5. Jett JR, Feins R, Silvestri G i wsp.: American Thoracic Society and European Respiratory Society. The Official Statement of Ad-hoc Committee of the Assembly on Clinical Problems. Pretreatment evaluation of non-small cell lung cancer. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 320-32.

6. Mountain CF: A new international staging system for lung cancer. Chest 1986; 89: 225S-233S. 7. Naruke T, Suemasu K, Ishikawa S: Lymph node mapping and curability at various levels of metastasis in resected lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1978; 76: 832-39.

8. Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C i wsp.: A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small cell lung cancer. N Engl J Med 1994; 330: 153-58.

9. Shimizu J, Oda M, Hayashi Y i wsp.: A clinicopathologic study of resected cases of adenosquamous carcinoma of the lung. Chest 1996; 109: 989-94.

10. Thomas P, Doddoli C, Thirion X i wsp.: Stage I Non-Small Cell Lung Cancer: A pragmatic approach to prognosis after complete resection. Ann Thorac Surg 2002; 73: 1065-70.

11. Watanabe Y, Shimizu J, Oda M i wsp.: Aggressive surgical intervention in N2 non-small cell cancer of the lung. Ann Thorac Surg 1991; 51: 253-61.

12. Pearson FG, DeLarue NC, Ilves R i wsp.: Significance of positive superior mediastinal nodes identified at mediastinoscopy in patients with resectable cancer of the lung. J Thorac Cardiovasdc Surg 1982; 83: 1-11.

13. Krasna MJ, Reed CE, Nugent WC i wsp.: Lung cancer staging and treatment in multidisciplinary trials: Cancer and Leukemia Group B cooperative Pracę nadesłano: 30.05.2005 r.

Adres autora: 41-800 Zabrze, ul. 3 Maja 13/15

group approach. Thoracic Surgeons of CALGB. Ann Thorac Surg 1999; 68: 201-07.

14. Rena O, Oliaro A, Cavallo A i wsp.: Stage I nonsmall cell lung carcinoma: really an early stage? Eur J Cardiothorac Surg 2002; 21: 514-19.

15. Ginsberg RJ, Rubinstein LV: Randomized trial of lobectomy versus limited resection for T1 N0 nonsmall cell lung cancer. Lung Cancer Study Group. Ann Thorac Surg 1995; 60: 615-22; discussion 622-23.

16. Koike T, Yamato Y, Yoshya K i wsp.: Intentional limited pulmonary resection for periferial T1N0M0 small-sized lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 924-28.

17. Landreneau RJ, Sugarbaker DJ, Mack MJ i wsp.: Wedge resection versus lobectomy for stage I (T1 N0 M0) non-small-cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 113: 691-98; discussion 698-700.

18. Warren WH, Faber LP: Segmentectomy versus lobectomy in patients with stage I pulmonary carcinoma. Five-year survival and patterns of intrathoracic recurrence. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 107: 1087-93; discussion 1093-94.

19. Tanaka F, Yanagihara K, Otake Y i wsp.: Prognostic factors in patients with resected pathologic (p-) T1-2N1MO non-small cell lung cancer (NSCLC) Eur J Cardiothorac Surg 2001; 19: 555-61.

20. Tanaka F, Takenaka K, Oyanagi H i wsp.: Skip mediastinal nodal metastases in non-small cell lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 2004; 25: 1114-20.

21. Maruyama R, Sugio K, Mitsudomi T i wsp.: Relationship between early recurrence and micrometastases in the lymph nodes of patients with stage I non-small-cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114: 535-43.

22. Yoshikawa K, Tsubota N, Kodama K i wsp.: Study Group for Prospective Study of Extended Segmentectomy for Small Lung Tumors: The Final Report. Ann Thorac Surg 2002; 73: 1055-59.

23. Errett LE, Wilson J, Chin RC: Wedge resection as an alternative for the compromised patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1985; 90: 656-61.

24. Okada M, Yoshikawa K, Hatta T i wsp.: Is Segmentectomy With Lymph Node Assessment an Alternative to Lobectomy for Non-Small Cell Lung Cancer of 2 cm or Smaller? Ann Thorac Surg 2001; 71: 956-61.

25. Kodama K, Doi O, Higashiyama M i wsp.: Intentional limited resection for selected patients with T1 N0 M0 non-small-cell lung cancer: a single-institution study. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114: 347-53.

Wyniki odległe leczenia operacyjnego chorych z pierwotnymi gruczolakorakami płuca

1031

KOMENTARZ / COMMENTARY Praca jest ważnym rodzimym doniesieniem dotyczącym tematu gruczolakoraków płuca, tym istotniejszym że wprawdzie w polskiej populacji ciągle dominuje rak płaskonabłonkowy, to w wielu opracowaniach zagranicznych podkreśla się, że na pierwsze miejsce pod względem częstości zachorowań wysuwa się gruczolakorak. Grupa badana stanowiła 252 chorych – na jej podstawie wspartej dokładną analizą statystyczną Autorzy podjęli próbę określenia najistotniejszych czynników prognostycznych. Uzyskane wyniki potwierdzają powszechnie znaną zależność długości przeżycia od cechy „T”, „N” i „M” oraz stopnia złośliwości histologicznej „G”, natomiast ciekawym spostrzeżeniem jest fakt istotnie statystycznie gorszych wyników odległych po wycięciu płuca w porównaniu z wycięciem płata płucnego. Potwierdza to prawdziwość znanego powiedzenia Harolda Urschela, że „pneumonektomia jest chorobą”. Podobnie cenne są spostrzeżenia o znaczeniu rokowniczym zajęcia opłucnej ściennej, jak również wzmianka (w oparciu o dodatkową niewielką grupę 10 chorych) o dobrych efektach resekcji mniejszej niż wycięcie płata, choć należy zaznaczyć, iż jest to teza spotykana także w innych doniesieniach, jednak wymagająca potwierdzenia w prospektywnych randomizowanych badaniach. W tym miejscu należy zauważyć, że praca nie jest wolna od typowej słabości prac retrospektywnych, a mianowicie braku określenia przyczyny zgonu chorego. Można bowiem domniemywać, że po wycięciu płuca chorzy starsi, z niewielką rezerwą oddechową, częściej umierają z powodu powikłań krążeniowo-oddechowych niż z postępu choroby nowotworowej.

Autorzy podają, że cecha N, czyli obecność przerzutów w węzłach chłonnych, stanowi bardzo istotny czynnik prognostyczny, jednak nie różnicują długości przeżycia w zależności od cechy N1 lub N2 stwierdzając jedynie, że tylko dwóch chorych z cechą N2 przeżyło 3 lata po operacji, nikt zaś nie przeżył 5 lat. Nie wiemy czy byli poddani jakiemukolwiek leczeniu uzu-

The presented study is a valuable Polish contribution to the important subject of primary lung adenocarcinomas, which remain the predominant type of lung cancer in many countries. The Authors analyzed a group of 252 patients and concluded that TNM and G features significantly influence long-term survival. In addition, better results of long-term survival following lobectomy versus pneumonectomy were revealed. This confirms the thesis presented by Harold Urschel that „Pneumonectomy is a disease”. The Authors mentioned the significance of parietal pleural invasion, as well as good results of smaller resections than lobectomy. However, the last conclusion presented on a group of different publications requires larger prospective studies. The value of the paper would be higher if the analysis of the causes of death were presented. We can only suppose that elderly patients with poor pulmonary reserve who underwent pneumonectomy would rather die due to respiratory or circulatory failure, rather than cancer progression. The differentiation between group N1 and N2 regarding longterm survival is not shown in the text, as well as any information concerning adjuvant therapy. Long-term survival of the entire group remains within the range presented by other authors.

Thus, this publication adds some value to the investigation of this particular type of lung cancer.

pełniającemu. Podawane przeżycie odległe całej grupy badanej mieści się w zakresie podawanym przez innych autorów.

Reasumując, należy uznać że praca stanowi cenny przyczynek do badań nad poszczególnymi postaciami pierwotnego raka płuca.

Dr hab. Tomasz Grodzki Klinika Torakochirurgii, Szpital Specjalistyczny w Szczecinie-Zdunowo

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2005, 77, 10, 1032–1046

RESEKCJA CHIRURGICZNA PRZERZUTÓW NOWOTWOROWYCH DO PŁUC: LOBEKTOMIA CZY RESEKCJA KLINOWA? SURGICAL RESECTION OF PULMONARY METASTASES: LOBECTOMY OR WEDGE RESECTION?

JACEK GAWRYCHOWSKI1, TOMASZ KACZOR2, EUGENIUSZ MALINOWSKI2, JACEK WOJTACHA1, CZESŁAW KILKA1 Z Kliniki Chirurgii Klatki Piersiowej Śl. AM w Zabrzu1 (Department of Thoracic Surgery, Silesian Medical University in Zabrze) Kierownik: prof. dr hab. W. Rokicki Oddział Chirurgii Klatki Piersiowej, Bystra Śląska2 (Department of Thoracic Surgery in Bystra Śląska) Ordynator: dr n. med. H. Malinowski

Celem pracy była analiza wyników odległych leczenia chirurgicznego chorych z przerzutami do płuc w zależności od rodzaju resekcji (lobektomia vs resekcja klinowa).

Materiał i metodyka. Badana grupa obejmowała 188 chorych wypisanych z kliniki po leczeniu operacyjnym, 98 (53%) kobiet i 90 (47%) mężczyzn w wieku 21-76 lat (śr. 56,9 lat). Zakres resekcji tkanki płucnej obejmował resekcję klinową u 90 (47,9%) chorych, lobektomię u 53 (28,2%) chorych i pneumonektomię u 8 (4,2%). Spośród 151 chorych, u których usunięto wszystkie zmiany przerzutowe, 81 (53,6%) poddano dissekcji regionalnych węzłów chłonnych. Obecność przerzutów wykazano u 31 (38,3%) osób.

Wyniki. Spośród 188 chorych operowanych z powodu przerzutów do płuc 41,7% przeżyło 5 lat, a 30,2% przeżyło 10 lat. Chorzy, u których przerzuty wykryto w czasie powyżej 36 mies. od pierwotnej operacji guza wykazywali znacznie lepsze rokowanie w porównaniu do chorych, u których przerzuty rozpoznano wcześniej (p=0,007). W grupie chorych, u których możliwa była doszczętna resekcja wszystkich zmian różnice w 5-letnim przeżyciu były nieistotne bez względu na zakres resekcji. 48,3% chorych po resekcji klinowej oraz 46,2% po lobektomii przeżyło 5 lat (p=0,498). Żaden chory po pneumonektomii nie przeżył 5 lat. W grupie chorych po doszczętnej resekcji, u których nie stwierdzono przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych płuca, wskaźnik 5-letniego przeżycia był dwukrotnie wyższy w porównaniu do chorych z przerzutami do węzłów chłonnych (54,6% vs 26,1%; p=0,268). Rodzaj resekcji (lobektomia vs resekcja klinowa) nie wpływał istotnie na wyniki odległe leczenia chorych z cechą N0 i N+.

Wnioski. Leczenie chirurgiczne jest efektywnym sposobem leczenia przerzutów nowotworowych do płuc pod warunkiem istnienia możliwości całkowitej resekcji wszystkich zmian przerzutowych. Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych decyduje o złym rokowaniu, pomimo całkowitej resekcji guza przerzutowego w płucu. Gorzej rokują chorzy, u których przerzuty w płucach pojawiają się przed upływem 36 mies. od momentu leczenia nowotworu pierwotnego. W chirurgii przerzutów nowotworowych do płuc resekcja klinowa pozwala na uzyskanie porównywalnych z wycięciem płata odległych wyników leczenia.

Słowa kluczowe: przerzuty do płuc, leczenie chirurgiczne, wyniki odległe Aim of the study was to analyze long-term surgical treatment results considering patients with pulmonary metastases, depending on the type of resection (lobectomy vs wedge resection).

Material and methods. The study group comprised 188 consecutive patients discharged from the department after surgical treatment, including 98 (53%) women and 90 (47%) men, aged between 21-76 years (mean age – 56.9 years). Lung parenchyma resection comprised the following: wedge resection in 90 (47.9%) patients, lobectomy in 53 (28.2%) and pneumonectomy in 8 (4.2%). Out of 151 patients with

Resekcja chirurgiczna przerzutów nowotworowych do płuc

1033

complete resection of metastatic lesions, 81 (53.6%) underwent regional pulmonary lymph node dissection. The presence of metastases was detected in 31 (38.3%) patients.

Results. Of 188 patients subject to surgical intervention, due to lung metastases 41.7% survived 5years and 30.2% survived 10-years. Patients in whom the metastases were discovered 36 months after primary tumor surgery, presented with a significantly better prognosis, in comparison to those in whom the metastases were diagnosed before above-mentioned expiration period (p=0.007). Considering the group where complete resection of all lesions was possible, differences in the 5-year survival were insignificant, no matter how much pulmonary parenchyma was resected. 48.3% of patients after wedge resection and 46.2% after lobectomy survived 5 years (p=0.498). None of those who underwent pneumonectomy survived 5 years. Considering the group with complete resection of pulmonary lesions showing no metastases to regional lymph nodes, the 5-year survival rate was twice as high as in the group with metastases (54.6% vs 26.1%), although the univariate analysis demonstrated no statistically significant difference (p=0.268). The method of removing the metastases (lobectomy or wedge resection) had no significant influence on late treatment results, both in the group of N0 and N+ patients.

Conclusions. Surgical treatment is an effective method of managing lung metastases provided all metastatic lesions are completely resectable. The presence of metastases in regional lymph nodes indicates poor prognosis even if the pulmonary metastatic tumor has been completely resected. Patients in whom lung metastases are diagnosed within 36 months, since primary tumor treatment have worse prognosis.

Late results after marginal resection are comparable to those following lobectomy.

Key words: pulmonary metastases, surgical treatment, follow-up study

Po przebytym leczeniu choroby nowotworowej u blisko 30% chorych rozwijają się przerzuty w płucach (1, 2). Historyczne już dzisiaj badania sekcyjne wskazały na płuco jako na jedno z najczęstszych miejsc powstawania przerzutów nowotworowych. Jednocześnie wykazano, że u 1/5 zmarłych był to jedyny narząd objęty przerzutami (3). Dlatego właśnie wszystkie nowo wykryte zmiany w płucach, aż do momentu weryfikacji histopatologicznej, muszą być podejrzane o przerzut (4).

Dla osób z przerzutami do płuc resekcja stanowi wyjątkową szansę na wyleczenie, jednakże liczba kandydatów do takiego postępowania jest względnie mała, a kwalifikowanie chorych do leczenia chirurgicznego wzbudza wiele kontrowersji. Postępowanie to zależy przede wszystkim od rodzaju guza pierwotnego, ryzyka powstawania przerzutów w innych narządach, wrażliwości na radio- i/lub chemioterapię, względnie leczenie hormonalne oraz prawdopodobieństwo wznowy nowotworu w miejscu pierwotnym (5-7) .

Ograniczone często znaczenie oceny kryteriów kliniczno-patologicznych stwarza więc potrzebę obiektywizacji danych, dotyczących prognozowania i ustalenia przyczyn niepowodzeń leczenia operacyjnego tych chorych. Odnosi się to zwłaszcza do poszukiwania różnych czynników rokowniczych, w tym także maksymalnej liczby przerzutów poddawanych jeszcze leczeniu operacyjnemu, operacji obustronnych

Following neoplastic disease treatment, nearly 30% of patients develop lung metastases (1, 2). Autopsy examinations demonstrated that malignant metastases were most often connected with the lungs. Another observation noted that the lungs were the only organ affected by metastases, in 25% of patients that died (3). Therefore, it seems that any new lesion discovered in the lungs must be suspected of metastasis until histopathological verification (4).

Resection is a unique chance for patients with lung metastases, although the number of candidates for such management is relatively small, and the way these patients are qualified towards surgical treatment might arouse considerable controversy. This type of management depends to a significant degree on the type of primary tumor, risk of developing metastases in other organs, sensitivity towards radio- and/or chemotherapy or hormonal therapy, and probability of tumor recurrence in the primary site (5-7).

As the value of clinical and pathological criteria is often limited, there seems to be a strong need to determine objective data in connection with prognosis and reasons why surgical treatment fails in such patients. This includes in particular an attempt to search for the number of prognostic factors, including maximal number of resectable metastases, bilateral operations or the presence of

1034

J. Gawrychowski i wsp.

czy obecności przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych płuca.

metastases in regional pulmonary lymph nodes.

MATERIAŁ I METODYKA

MATERIAL AND METHODS

Badania retrospektywne obejmują 188 chorych leczonych operacyjnie w latach 1991-2000 z powodu przerzutów nowotworowych do płuc.

Wszystkie dane, dotyczące kwalifikowania chorych do leczenia operacyjnego przerzutów do płuc, przebiegu samej operacji oraz oceny śródoperacyjnej, uzyskano na podstawie dokumentacji archiwalnej. Na podstawie tej dokumentacji stwierdzono, że w celu zakwalifikowania do leczenia chirurgicznego u wszystkich chorych wykonywano badania mające na celu określenie czy: – nowotwór pierwotny został całkowicie usunięty, – brak było innych poza płucami miejsc występowania przerzutów, – ogólny stan chorego pozwalał na podjęcie leczenia chirurgicznego, – nie było innej, bardziej wartościowej metody leczenia, – możliwa była całkowita resekcja wszystkich zmian w płucach, – istniała potrzeba uzyskania rozpoznania histopatologicznego zmian (w przypadku rozsiewu lub stwierdzenia nieoperacyjności) w płucach w celu potwierdzenia choroby nowotworowej dla wdrożenia radio- i/lub chemioterapii.

Okres wolny od choroby (disease free interval – DFI) określany był jako czas od leczenia guza pierwotnego do pojawienia się przerzutów. Swym zakresem postępowanie diagnostyczne obejmowało u wszystkich chorych wykonanie rutynowych zdjęć radiologicznych klatki piersiowej w projekcjach p-a i bocznej, bronchofiberoskopię, ultrasonografię jamy brzusznej oraz tomografię komputerową klatki piersiowej i głowy.

Za resekcję całkowitą uznawano takie postępowanie, które pozwalało na wycięcie wszystkich zmian makroskopowych, marginesy zaś resekcji pozostawały w badaniu mikroskopowym wolne od jakichkolwiek komórek nowotworowych. Podkreślić należy, że u żadnego ze 151 chorych, u których wykonano resekcję całkowitą zmiany lub zmian w płucach w przedoperacyjnym KT klatki piersiowej, nie obserwowano powiększonych powyżej 1 cm regionalnych węzłów chłonnych. Z tej grupy cho-

The retrospective study comprised 188 consecutive patients treated surgically between 1991 and 2000, due to malignant pulmonary metastases. All data with reference towards patient qualification for surgical treatment, surgical course, or intra-operative assessment were obtained from archival documentation.

Based on the above-mentioned, patients were examined, prior to the surgical intervention, in order to determine whether: – the primary tumor had already been completely removed, – the metastases were only within the lungs, – the general condition of the patient enabled to undertake surgical treatment, – there was no other, more beneficial, method of treatment, – there was the need for histopathological diagnosis of the lesion, in order to confirm the neoplastic disease before radio- and/or chemotherapy could be applied.

The disease free interval (DFI) was defined as the time from treatment of the primary tumor to the appearance of lung metastases. Diagnostic management consisted of routine chest X-ray examinations (p-a and lateral projections), bronchofiberoscopy, abdominal ultrasonography and computer tomography (CT) of the chest and head.

Resection was considered as complete when the method used enabled to resect all macroscopic lesions, while the resection margins were free from any neoplastic cells by means of microscopic examination. It is important to note that preoperative CT did not reveal increased regional lymph nodes by more than 1cm in any of the 151 patients who were subject to complete resection of pulmonary metastases.

Amongst the above-mentioned group, additional resection of regional pulmonary lymph nodes was performed by lymph node resection in 81 (53.6%) patients (sampling).

During left thoracotomy we routinely removed aortopulmonary and subcarinal lymph nodes. When right thoracotomy was performed, clearing of the right paratracheal and subcarinal lymphatic tissue was performed.

Upon hospital discharge, the patients were seen at least four times a year, every three

Resekcja chirurgiczna przerzutów nowotworowych do płuc

rych u 81 (53,6%) dokonano ponadto wycięcia regionalnych węzłów chłonnych płuca na drodze samplingu.

W trakcie torakotomii lewostronnej usuwano węzły chłonne obszaru aortalno-płucnego oraz węzły chłonne spod rozwidlenia tchawicy.

Podczas torakotomii prawostronnej usuwano węzły chłonne przytchawicze prawe oraz spod rozwidlenia tchawicy.

Chorzy po wypisaniu z kliniki przez pierwsze pięć lat byli kontrolowani przynajmniej czterokrotnie w ciągu roku w odstępach trzymiesięcznych, a po tym czasie co pół roku. W celu potwierdzenia dokładnej daty ewentualnego zgonu chorego uzyskane informacje były weryfikowane w Terenowej Stacji Departamentu Rejestrów Państwowych Łączności i Informatyki Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji w Katowicach oraz w Ośrodku Analiz i Statystyki Medycznej Śląskiego Centrum Zdrowia Publicznego w Katowicach.

Metody analizy statystycznej Analiza porównawcza dla zmiennych ciągłych o rozkładach zgodnych z rozkładem Gaussa była realizowana z zastosowaniem testów parametrycznych, takich jak test t-Studenta dla dwóch prób oraz analiza wariancji w przypadku wielu prób. Dla prób nie spełniających warunków normalności rozkładu lub jednorodności wariancji stosowano test nieparametryczny U Manna-Whitney’a oraz analizę wariancji rang Kruskala-Wallisa.

Współzależność zmiennych nominalnych weryfikowano testami niezależności chi-kwadrat Persona, a także testem chi-kwadrat bazującym na funkcji największej wiarygodności w przypadku małych liczebności analizowanych klas. Stosowano także test dokładny Fishera.

W analizie przeżycia wykorzystano krzywe Kaplana-Meiera. Porównania krzywych Kaplana-Meiera dla dwóch prób realizowane były za pomocą testu F Coxa. Dla wielu prób korzystano z przyrostowej statystyki chi-kwadrat. Dla określenia równoczesnego wpływu wielu czynników na przebieg krzywej Kaplana-Meiera stosowano analizę regresji wielokrotnej Coxa wykorzystującą model proporcjonalnego ryzyka Coxa.

WYNIKI Z grupy 194 chorych operowanych z powodu przerzutów nowotworowych do płuc w bez-

1035

months, within the first five years, and every half-year, thereafter. Physical examinations, basic routine X-ray examinations and abdominal USG were performed. Computed tomography of the chest (twice a year), and if necessary of the abdomen or head were additionally performed. In order to confirm the exact date of death, data were verified at the Regional Station of Public Records Department for Telecommunication and Computer Science, Ministry of Home Affairs and Administration in Katowice, and at the Medical Center of Analyses and Statistics, Silesian Center of Public Health in Katowice.

Methods of statistical analysis Continuous variables with normal distribution (Gaussian decomposition) were compared using parametric tests (Student’s t-test for two trials and variance analysis for more trials). The Non-parametric U Mann-Whitney test or Kruskal-Wallis’s rank variance analysis were used, considering trials demonstrating other than normal distribution or homogenous variance. Interrelationship of nominal variables was verified using Pearson’s independence chi-square test and the chi-square test based on the highest reliability function (if small groups were analyzed). Precise Fisher’s test was also used. Survival curves were determined by means of Kaplan-Meier’s method. Kaplan-Meier curves for two trials were compared using F Cox’s test. Chi-square increment statistics were used for more trials.

Simultaneous effect of many factors on the Kaplan-Meier curve was measured by Cox’s multiple regression analysis using Cox’s proportional risk model.

RESULTS Out of 194 patients, 6 died within the immediate postoperative period (30 days) (death rate – 3.2%). They were excluded from our study. Out of 152 patients subject to complete resection of pulmonary lesions, one died (death rate- 0.7%), whereas of 42 patients in whom only histopathological biopsies were performed, 5 died (death rate – 11.9%). Clinical and autopsy examinations revealed that those 6 deaths were caused by quickly progressing circulatory-respiratory failure connected with generalized disease process (4x), generalized infection (1x) and renal failure (1x).

1036

J. Gawrychowski i wsp.

pośrednim (do 30 dni) okresie pooperacyjnym zmarło 6 (śm. 3,2%). Spośród 152 chorych, u których dokonano całkowitego wycięcia zmian umiejscowionych w płucu zmarł jeden (0,7% śm.) leczony, natomiast z grupy 42 po pobraniu tylko wycinka do badania histopatologicznego – 5 (11,9% śm.). Na podstawie badań klinicznych i sekcyjnych ustalono, że przyczyną wszystkich 6 zgonów była szybko narastająca niewydolność oddechowo-krążeniowa w przebiegu uogólnionego procesu nowotworowego (4 razy), uogólnione zakażenie (1 raz) oraz niewydolność nerek (1 raz).

Ostatecznie badaniami objęto 188 chorych wypisanych po leczeniu operacyjnym – 98 (53%) kobiet i 90 (47%) mężczyzn w wieku od 21 do 76 lat, (śr. 56,9 lat) (tab. 1).

W czasie przyjęcia na oddział 111 (59%) chorych nie zgłaszało żadnych dolegliwości, a zmiany przerzutowe w płucach były wykryte u nich przypadkowo, przy okazji okresowych badań radiologicznych po leczeniu nowotworu pierwotnego. Pozostałych 77 (41%) operowanych zgłaszało różnego rodzaju skargi w czasie od jednego do sześciu miesięcy, średnio dwa miesiące. Najczęściej, bo 26 (13,8%) chorych cierpiało z powodu duszności, z kolei 19 (10,1%) podawało szybką utratę masy ciała, 18 (9,6%) zgłaszało krwioplucie, kaszel – 15 (8%), zaburzenia rytmu serca także 15, ból w klatce piersiowej – 12 (6,4%), okresowe zwyżki temperatury 10 (5,3%) oraz nawracające zapalenia płuc i oskrzeli – 6 (3,2%).

Spośród 188 chorych, wypisanych po leczeniu operacyjnym w okresie obserwacji, zmarło 108 (57,4%), w tym z powodu dalszego rozwoju choroby nowotworowej 91 (48,4%). Powodem śmierci 17 (8,5%) chorych była narastająca niewydolność oddechowa (6 razy), zawał mięśnia sercowego (6 razy), krwotok z przewodu pokarmowego (2 razy), ostra niewydolność nerek (2 razy) oraz pęknięcie tętniaka aorty brzusznej (1 raz).

Na podkreślenie zasługuje fakt, że spośród 91 zmarłych z powodu dalszego postępu choroby nowotworowej, zgon 48 (52,8%) nastąpił w ciągu roku od przeprowadzonego zabiegu.

Ogółem po leczeniu operacyjnym z powodu przerzutów nowotworowych do płuc, spośród 188 chorych 5 lat przeżyło 41,7% operowanych, a 10 lat 30,2%.

Za pomocą analizy wariancji przeanalizowano związek różnych czynników rokowniczych z przeżyciem po resekcji chirurgicznej przerzu-

Thus, the study group comprised 188 patients discharged from the hospital after surgical treatment, consisting of 98 (53%) women and 90 (47%) men, aged between 21-76 years (mean age – 56.9 years) (tab. 1).

On admission to the hospital, 111 (59%) patients reported no complaints, and their metastatic pulmonary lesions were discovered accidentally, during follow-up radiology connected with prior primary tumor treatment. The other 77 (41%) patients complained of symptoms persisting for 1-6 months, usually two.

Twenty-six (13.8%) suffered from dyspnea, 19 (10.1%) reported rapid weight loss, 18 (9.6%) blood spitting, 15 (8%) coughing, 15 (8%) cardiac arrhythmias, 12 (6.4%) chest pain, 10 (5.3%) periodical temperature increase, 6 (3.2%) recurrent pneumonia and bronchitis.

Out of 188 patients discharged from the hospital after surgical treatment, 108 (57.4%) died during the follow-up period. Death was caused by further progress of the disease in 91 (48.4%) patients, respiratory failure in 6, myocardial infarction in 6, gastrointestinal hemorrhage in 2, acute renal failure in 2 and rupture of the abdominal aortic aneurysm in one.

It must be stressed that of 91 patients whose death was connected with further progress of the disease, 48 (52.8%) died within one year of the operation.

Thus, out of 188 patients subject to surgical intervention, due to malignant lung metastases 41.7% survived 5 years and 30.2% survived 10 years.

The association of various prognostic factors with postoperative survival after surgical resection of lung metastases was examined using univariate analysis. As summarized in tab.2, DFI was only significantly associated with the survival rate.

Among patients who underwent radical resection, a tendency for longer survival was observed in those who reported complaints connected with the presence of malignant lung metastases (p=0.075), 61% survived 5 years.

On the other hand, only 38.8% survived 5 years in the group of patients in whom lung metastases were discovered accidentally during follow-up examinations (fig. 1).

Patients in whom the metastases were discovered after 36 months since the primary tumor operation had significantly better prognosis, in comparison to those in whom the metastases were diagnosed before the expira-

1037

Resekcja chirurgiczna przerzutów nowotworowych do płuc Tabela 1. Charakterystyka chorych Table 1. Patients characteristics Czynnik / Factor Liczba / no P³eæ / sex M/M K/F Wiek / age < 45 45-55 55-65 > 65 Dolegliwo ci / complaints Tak / yes Nie / no Leczenie guza pierwotnego / primary tumor treatment Resekcja radykalna / radical resection R- i / lub KT* / R- and / or CT* Guz pierwotny / prior tumor Nerki / kidney Jelito grube-odbytnica / colon-rectum Sutek / braest Krtañ / larynx Skóra / skin Macica-jajnik / uterus-ovary Ko ci-miê nie / bones-muscles Inne / other** Typ histologiczny / histology Rak / carcinoma Miêsak / sarcoma Czerniak / melanoma Inny / other*** DFI**** < 18 mies. / months 18-36 mies. / months 36-72 mies. / months > 72 mies. / months Strona / site Lewa / left Prawa / right Obie / both Lokalizacja / localization Centralna / central Obwodowa / peripheral Nieokre lona / not possible to assess Wielko æ guza / tumor size < 2 cm 2-3 cm 3-6 cm > 6 cm Nieokre lona / not possible to assess Liczba przerzutów / number 1 2 lub / or 3 4 lub / or 5 Rozsiew / dissemination Zajêcie wêz³ów ch³onnych / diseased nodes Tak / yes Nie / no Nie badano / no examed Resekcja / resection Klinowa / wedge Lobektomia / lobectomy Pneumonektomia / pneumonectomy Niemo¿liwa / not possible

Operacja / Operation diagnostyczna / doszczêtna / complete diagnostic 151 (80,3%) 37 (19,7%)

Ogó³em / Total 188 (100%)

79 (42%) 72 (38,3%)

11 (5,9%) 26 (13,8%)

90 (47,9%) 98 (52,1%)

15 (8%) 37 (19,7%) 69 (36,7%) 30 (16%)

10 (5,3%) 5 (2,6%) 6 (3,2%) 16 (8,5%)

25 (13,3%) 42 (22,3%) 75 (39,9%) 46 (24,5%)

52 (27,6%) 99 (52,7%)

25 (13,3%) 12 (6,4%)

77 (40,9%) 111 (59,1%)

145 (77,1%) 6 (3,2%)

34 (18,1%) 3 (1,6%)

179 (95,2%) 9 (4,8%)

40 (21,3%) 28 (14,9%) 23 (12,2%) 14 (7,4%) 11 (5,9%) 11 (5.9%) 10 (5,3%) 14 (7,4%)

1 (0,5%) 4 (2,1%) 25 (13,3%) 0 (0%) 2 (1%) 1 (0,5%) 2 (1%) 2 (1%)

41 (21,8%) 32 (17%) 48 (25,5%) 14 (7,4%) 13 (6,9%) 12 (6,4%) 12 (6,3%) 16 (8,4%)

125 (66,5%) 13 (6,9%) 11 (5,9%) 2 (1%)

32 (17%) 2 (1%) 2 (1%) 1 (0,5%)

157 (83,5%) 15 (7,9%) 13 (6,9%) 3 (1,5%)

37 (19,7%) 41 (21,8%) 42 (22,3%) 31 (16,5%)

3 (1,6%) 9 (4,8%) 13 (6,9%) 12 (6,4%)

40 (21,3%) 50 (26,6%) 55 (29,2%) 43 (22,9%)

69 (36,7%) 82 (43,6%) 0 (0%)

19 (10,1%) 16 (8,5%) 2 (1%)

88 (46,8%) 98 (52,1%) 2 (1%)

61 (32,4%) 90 (47,9%) 0 (0%)

0 (0%) 0 (0%) 37 (19,7%)

61 (32,4%) 90 (47,9%) 37 (19,7%)

12 (6,4%) 72 (38,3%) 44 (23,4%) 21 (11,2%) 2 (1%)

4 (2,1%) 8 (4,3%) 1 (0,5%) 2 (1%) 22 (11,7%)

16 (8,5%) 80 (42,6%) 45 (23,9%) 23 (12,2%) 24 (12,7%)

135 (71,8%) 12 (6,4%) 4 (2,1%) 0 (0%)

0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 37 (19,7%)

135 (71,8%) 12 (6,4%) 4 (2,1%) 37 (19,7%)

31 (16,5%) 50 (26,6%) 70 (37,2%)

7 (3,7%) 1 (0,5%) 29 (15,4%)

38 (20,2%) 51 (27,1%) 99 (52,6%)

90 (47,9%) 53 (28,2%) 8 (4,2%) 0 (0%)

0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 37 (19,7%)

90 (47,9%) 53 (28,2%) 8 (4,2%) 37 (19,7%)

* R – i/lub KT-radio-i/lub chemioterapia / R – and / or CT-radio – and/or chemiotehrapy; ** gruczoł krokowy / prostate (6x), żołądek / stomach (3x), pęcherz moczowy / bladder (2x), jądro / testis (1x), układ chłonny / lymphatic (2x), przełyk / esophagus (2x) *** chłoniak / lymphoma (2x), guz z komórek zarodkowych / germ cell tumor (1x) **** okres wolny od choroby / disease free interval (DFI)

1038

J. Gawrychowski i wsp.

tów do płuc. Jak podano w tab. 2 jedynie DFI miał istotny wpływ na wskaźniki przeżycia.

W grupie poddanych resekcji doszczętnej zaobserwowano tendencję do dłuższego przeżycia wśród chorych zgłaszających dolegliwości związane z obecnością przerzutu nowotworowego w płucach (p=0,075). Spośród tych chorych 5 lat przeżyło 61% operowanych, natomiast w grupie leczonych, u których zmiany przerzutowe w płucach wykrywane były przy okazji wykonywania kontrolnych badań, odsetek 5-letnich przeżyć wyniósł 38,8% (ryc. 1).

tion of the above-mentioned period (p=0.007) (fig. 2). In the former group 54.2% survived 5 years, and in the latter- 40.9%. Survival medians were 20 and 19 months, respectively.

Out of 151 patients in whom the metastases were completely resected, 47.1% survived 5 years and 34.1% survived 10 years. However, no patient survived 5 years in the group of 37 patients where complete resection was impossible (p<0.001). The percentage of 3year survivals in this group amounted to 30.6%.

Tabela 2. Analiza wariancji czynników związanych z przeżyciem pooperacyjnym w grupie 151 chorych po resekcji chirurgicznej przerzutów do płuc Table 2. Univariate analysis of factors associated with postoperative survival of 151 patients after surgical resection of lung metastases Czynnik / Factor P³eæ / sex

M/M K/F Wiek / age < 45 45-55 55-65 > 65 Dolegliwo ci / complaints Tak / yes Nie / no DFI* < 36 mies. / months > 36 mies. / months Liczba guzów / tumor number 1 2-5 Lokalizacja / localization Centralna / central Obwodowa / peripherial Wielko æ guza / tumor size < 2 cm 2-3 cm 3-6 cm > 6 cm Zajêcie wêz³ów ch³onnych / diseased nodes Tak / yes Nie / no Resekcja / resection Pneumonektomia / pneumonectomy Lobektomia / lobectomy Klinowa / wedge Typ histologiczny / histology Rak / carcinoma Miêsak / sarcoma Czerniak / melanoma Lokalizacja guza pierwotnego / primary localization Nerki / kidney Jelito grube-odbytnica / colon-rectum Sutek / breast Krtañ / larynx Skóra / skin Macica-jajnik / uterus-ovary Ko ci-miê nie / bones-muscles Inna / other

Prze¿ycie / Survival rednie / median 5-letnie / 5-years

P

19 24

38,8% 54%

0,064

34 24 20 17

64,9% 48,8% 37,8% 43,9%

0,364

22 20

61,0% 38,8%

0,075

20 22

40,9% 54,2%

0,007

20 24,5

45,3% 55,3%

0,046

18 21

45,2% 48,3%

0,448

23,4 20 20,5 31

64,8% 39,7% 41,7% 68,4%

0,869

16 20

26,2% 54,6%

0,268

17,5 19 21

0% 46,2% 48,3%

0,882 (0,498)

20 24 31

43,6% 44,6% 60%

0,686

21 22 17 18 31 49 41,5 17

51,2% 20,2% 0% 53,8% 60,0% 71,8% 59,2% 0%

0,668

1039

Resekcja chirurgiczna przerzutów nowotworowych do płuc

W porównaniu do operowanych z powodu przerzutów pojawiających się w płucach przed upływem 36 mies. od momentu leczenia guza pierwotnego, znamiennie lepiej rokowali chorzy, u których rozpoznawane były one po tym czasie (p=0,007) (ryc. 2). W pierwszej grupie 5 lat przeżyło 40,9% operowanych, w drugiej zaś 54,2%. Mediany przeżycia w tych dwóch grupach chorych wyniosły odpowiednio 19 i 20 mies.

Spośród 151 chorych, u których dokonano całkowitego wycięcia przerzutów z płuc, 5 lat przeżyło 47,1%, a 10 lat 34,1% operowanych. Z kolei żaden z 37 chorych, u których resekcja całkowita przerzutu nie była możliwa, nie przeżył 5 lat (p<0,001). Odsetek 3-letnich przeżyć w tej grupie leczonych wyniósł 30,6% .

W grupie chorych, u których możliwe było dokonanie całkowitej resekcji wszystkich zmian, różnice w odsetku 5-letnich przeżyć nie miały charakteru znamiennego, bez względu na zakres wycięcia miąższu płuca (p=0,882) (ryc. 3). Podkreślić jednak należy, że żaden z 8 chorych, u których dokonano wycięcia całego płuca, nie przeżył 5 lat. Mediana przeżycia operowanych po wykonaniu pneumonektomii wyniosła 17,5 mies. w porównaniu do 21 mies. po resekcji klinowej i 19 mies. po lobektomii. Porównanie z kolei wyników odległych leczenia operacyjnego chorych po resekcji klinowej i wycięciu płata wykazało wręcz podobieństwo w odsetku 5-letnich przeżyć w obu omawianych

DFI<36 DFI>36

78 73

9 9

1 0

Ryc. 2. Przeżycie po usunięciu przerzutów w zależności od okresu wolnego od choroby Fig. 2. Survival after metastasectomy depending on disease free interval (DFI)

Tak / yes Nie / no

52 99

9 8

1 0

Ryc. 1. Przeżycie po usunięciu przerzutów w zależności od dolegliwości Fig. 1. Survival after metastasectomy depending on complaints

In the group where complete resection of all lesions was possible, differences in 5-year survivals were insignificant no matter how much pulmonary parenchyma was resected (p=0.882) (fig. 3). However, none of those who underwent pneumonectomy survived 5 years.

The survival median in patients after pneumonectomy was 17 months, as compared to 21 months after wedge resection and 19 months after lobectomy. On the other hand, when com-

Resekcja klinowa / wedge resection Lobektomia / lobectomy Pneumonektomia / pneumonectomy

90

10

0

53 8

7 0

1 0

Ryc. 3. Przeżycie po usunięciu przerzutów w zależności od zakresu resekcji miąższu płucnego Fig. 3. Survival after metastasectomy depending on maximum resection lung parenchyma

1040

J. Gawrychowski i wsp.

grupach chorych. Pięć lat po resekcji brzeżnej zmiany przerzutowej przeżyło 48,3% operowanych, w porównaniu do 46,2% po wycięciu anatomicznym płata (p=0,498).

Umiejscowienie pierwotne nowotworu nie wpływało w sposób znamienny na odległe wyniki operacyjnego leczenia chorych z przerzutami do płuc (p=0,668). Niemniej jednak najgorzej rokowały chore z przerzutami spowodowanymi rakiem piersi. Mediana przeżycia w tej grupie operowanych wyniosła 14 mies., a żadna z nich nie przeżyła pięciu lat (3-letnie przeżycie wyniosło 34,2%). Z kolei najlepiej rokowały chore po operacji nowotworów macicy, z których 5 lat po wycięciu przerzutów do płuc przeżyło 65,8%. W tej grupie leczonych mediana przeżycia wyniosła 38,5 mies. Po operacji przerzutów nowotworowych pochodzących z przewodu pokarmowego 5 lat przeżyło 24,5% leczonych, układu moczowego 49,9% oraz układu kostno-mięśniowego 55,2%. Mediana przeżycia w tych grupach chorych wyniosła odpowiednio: 20,5, 21 oraz 24 mies.

Spośród 151 chorych, u których dokonano całkowitego wycięcia zmiany przerzutowej u 81 (53,6%) dokonano także usunięcia regionalnych węzłów chłonnych płuca. U 31 (38,3%) z nich stwierdzono obecność przerzutów. W grupie po całkowitym wycięciu zmian w płucach, przy braku przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych, 5 lat przeżyło dwukrotnie więcej chorych (54,6%) w porównaniu do grupy ze zmianami przerzutowymi (26,1%). Jednak w analizie jednoczynnikowej różnice te nie miały charakteru znamiennego statystycznie (p=0,268). W grupie operowanych z przerzutami w regionalnych węzłach chłonnych płuca mediana przeżycia wyniosła 16 mies., w porównaniu do 20 mies., u chorych z węzłami wolnymi od przerzutów (ryc. 4). Zarówno w grupie 50 chorych z cechą N0, jak i pozostałych 31 z cechą N+ sposób wycięcia przerzutów (lobektomia vs resekcja klinowa) nie wywierał znamiennego wpływu na odległe wyniki leczenia (ryc. 5a i 5b).

W celu pełnej oceny wartości rokowniczej badanych czynników kliniczno-patologicznych przeprowadzono analizę wieloczynnikową całkowitego czasu przeżycia chorych, u których dokonano resekcji całkowitej wszystkich zmian przerzutowych w płucach, przy użyciu metody regresji proporcjonalnego ryzyka Coxa (tab. 3).

Przedstawione wyniki upoważniają do stwierdzenia, że po uwzględnieniu wpływu na prze-

paring late results of wedge resection and lobectomy, a strong similarity in 5-year survivals was found between the two groups. 48.3% of patients with wedge resection and 46.2% with anatomical resection of the lobe survived 5 years (p=0.498).

Primary tumor localization had no significant influence on late surgical treatment results, considering lung metastases (p=0.668). However, the worst prognosis was observed in patients with metastases caused by breast cancer. Survival median was 14 months in this group, and none survived 5 years (3-year survival was 34.2%). On the contrary, the best prognosis was noted in case of patients after the removal of the uterus or ovarian carcinoma. In this group, 65.8% survived 5 years after resection of lung metastases, and the survival median was 38.5 months. On the other hand, 24.5%, 49.9% and 55.2% of patients survived 5 years after resection of lung metastases caused by gastro-intestinal, urinary and osseous-muscular cancers, respectively with survival medians amounting to 20.5, 21 and 24 months, respectively.

Out of 151 patients with complete resection of metastatic lesions, 81 (53.6%) underwent removal of regional pulmonary lymph nodes, as well. The presence of metastases was detected in 31 (38.3%) patients. Considering the group with complete resection of pulmonary lesions demonstrating no metastases to regional lymph nodes, the 5-year survival rate was twice as high as in the group with metastases

N+ N0

31 50

2 5

0 0

Ryc. 4. Przeżycie po usunięciu przerzutów w zależności od zajęcia węzłów chłonnych Fig. 4. Survival after metastasectomy depending on diseased nodes

1041

Resekcja chirurgiczna przerzutów nowotworowych do płuc

a

b

Resekcja klinowa / wedge 16 resection Lobektomia / lobectomy 32

1

0

4

0

Resekcja klinowa / wedge 13 resection Lobektomia / lobectomy 13

2

0

1

0

Ryc. 5. Przeżycie po usunięciu przerzutów w zależności od zajęcia węzłów chłonnych a) N0, b) N+ Fig. 5. Survival after metastasectomy depending on diseased nodes a) N0, b) N+

Tabela 3. Analiza wieloczynnikowa Table 3. Multivariate analysis Czynnik / Factor

Beta

Wiek / age P³eæ / sex DFI Guz pierwotny / prior tumor Typ histologiczny / histology Wielko æ guza / tumor size Liczba / number Resekcja / resection Zajêcie wêz³ów ch³. / diseased nodes

0,278 0,027 0,486 0,057 0,272 0,019 0,002 0,271 0,012

B³¹d standardowy / Standard error 0,225 0,010 0,231 0,063 0,199 0,033 0,003 0,091 0,004

życie chorych wszystkich analizowanych czynników kliniczno-patologicznych, niezależnymi, niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi w grupie po leczeniu operacyjnym z powodu przerzutów nowotworowych do płuc okazały się: – starszy wiek chorych w momencie rozpoznania przerzutu (p=0,007), – DFI < 36 mies. (p = 0,035), – brak możliwości całkowitej resekcji przerzutu (p = 0,003), – obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych płuc (p = 0,003).

OMÓWIENIE W grupie 151 chorych, u których dokonano całkowitego wycięcia wszystkich zmian przerzutowych z płuc, u blisko 60% dokonano resekcji klinowej, u 35% wycięto płat lub dwa i tylko u 8 (5,3%) operowanych usunięto całe płuco. Ta liczba wykonanych pneumonektomii

T 1,237 2,707 2,106 0,915 1,371 0,581 0,644 2,971 2,979

Wspó³czynnik ryzyka / Hazard ratio 1,321 1,027 0,615 1,059 1,313 1,019 0,998 1,311 1,012

P 0,216 0,007 0,035 0,360 0,170 0,561 0,519 0,003 0,003

CL(%) 95%

+95%

0,793 1,010 0,238 0,741 0,435 0,813 0,718 1,121 1,009

1,478 1,315 0,841 1,621 1,792 1,715 1,349 1,856 1,418

(54.6% vs 26.1%), but the single-factor analysis showed no statistically significant difference (p=0.268). Amongst patients with metastatic pulmonary regional lymph nodes, survival median amounted to 16 months, as compared to 20 months in case of patients without metastases (fig. 4). The method of removing the metastases (lobectomy or wedge resection) had no significant influence on late treatment results, both in the group of 50 patients with N0 status and in the remaining 31 patients with N+ status (Fig. 5a and 5b).

In order to obtain full assessment of the prognostic value of clinical and pathological factors, a multi-factor analysis was performed for overall survival time of patients with complete resection of all metastatic pulmonary lesions.

The method used for the analysis was Cox’s proportional hazard regression (tab. 3). The results seem to indicate that upon considering the influence of all clinical and pathological

1042

J. Gawrychowski i wsp.

zbliżona jest do liczb podawanych przez innych autorów (5,6-8%) (8-15).

U wszystkich naszych chorych, u których dokonano wycięcia całego płuca guz przerzutowy położony był centralnie, we wnęce płuca, co uniemożliwiało wykonanie resekcji mniejszej, zaś przedoperacyjne testy czynnościowe płuc gwarantowały możliwość przeprowadzenia tak rozległego zabiegu.

W ślad za innymi (1, 12, 16) uważamy, że zasadą operacyjnego leczenia chorych z powodu przerzutów nowotworowych do płuc jest całkowite wycięcie wszystkich zmian, przy jednoczesnym jak największym oszczędzeniu miąższu płuca. Podczas wykonywania resekcji brzeżnej zachowujemy wokół wycinanej zmiany jednocentymetrowy margines zdrowego miąższu. Rolą patomorfologa wykonującego badanie doraźne, pozostaje danie odpowiedzi czy jest on wystarczający. Ponadto, rozpoznając przerzuty mnogie, dokonujemy oceny możliwości resekcyjności wszystkich zmian, gdyż leczenie rozpoczynamy od wycięcia tej, która jest trudniejsza do usunięcia. Obecność zmian większych, położonych bardziej centralnie, implikuje wykonanie lobektomii.

Zaobserwowaliśmy, że w analizowanej przez nas grupie chorych, u których możliwe było dokonanie resekcji całkowitej, jej zakres (resekcja brzeżna vs lobektomia) nie wywierał znamiennego wpływu na odległe wyniki leczenia. Podobne obserwacje poczynili także inni autorzy (13). Dissekcja regionalnych węzłów chłonnych płuca nie powoduje wzrostu częstości powikłań i śmiertelności u operowanych z powodu przerzutów do płuc (17), co potwierdziła analiza badanych przez nas chorych. Spośród 81 poddanych tego typu operacji żaden leczony chirurgicznie nie zmarł w okresie okołooperacyjnym, nie obserwowano też żadnych powikłań. Pomimo niewielkiej liczby operowanych warto jednak odnotować, że wśród leczonych z cechą N+ korzystniej rokowali chorzy po resekcji brzeżnej w porównaniu do tych, u których wykonano lobektomię.

Podkreślić należy, że u żadnego z analizowanych przez nas 151 chorych w KT klatki piersiowej nie obserwowano powiększonych powyżej 1 cm regionalnych węzłów chłonnych płuca. Wydaje się więc, że uzyskane przez nas wyniki mogą sugerować potrzebę wprowadzenia w chirurgii przerzutów do płuc jako postępowania rutynowego nie tylko „samplingu”, ale

factors upon the survival rate of patients, independent, unfavourable prognostic factors after surgical treatment of lung metastases were as follows: – old age at the moment of diagnosing the metastasis (p=0.007), – DFI<36 months (p=0.035), – no possibility to perform complete resection of the metastasis (p=0.003), – presence of metastases in pulmonary regional lymph nodes (p=0.003).

DISCUSSION Considering the group of 151 patients with complete resection of all metastastic pulmonary lesions, nearly 60% underwent wedge resection and in case of 35% one or two lobes were resected. The entire lung was only resected in 8 (5.3%) patients. The number of pneumonectomies was similar to that reported by other authors (5.6-8%) (8-15).

In case of all patients who had an entire lung removed, the metastatic tumor was localized centrally, in the hilus, which rendered a minor resection impossible. Preoperative pulmonary functional tests guaranteed that such an extensive operation could be safely performed.

Similar to other authors (1, 12, 16), we believe that the principle in surgical treatment of patients for malignant lung metastases consists in complete resection of all lesions with as much pulmonary parenchyma intact as possible. When performing wedge resections, we leave a 1 cm margin of healthy parenchyma around the resected lesion. The pathomorphologist must assess (based on immediate examinations), whether the margin left is sufficient. Moreover, if multiple metastases are discovered, we always try to assess their resectability, beginning the resection with the most difficult lesion. Presence of larger lesions, localized more centrally inclines us to perform lobectomy.

We observed that the extent of resection (wedge or lobectomy) in case of patients where complete resection was possible had no significant influence on late treatment results. Similar observations were made by other authors (13). Dissection of pulmonary regional lymph nodes does not lead towards an increase in the frequency of complications or death rate, considering patients operated for lung metastases (17). This was confirmed by our own patient analysis. Out of 81 patients operated by me-

Resekcja chirurgiczna przerzutów nowotworowych do płuc

nawet systematycznej limtadenektomii, podczas której pobieranych jest od kilkunastu do kilkudziesięciu regionalnych węzłów chłonnych płuca.

Wydaje się, że po metastasektomii, z towarzyszącą limadenektomią, ryzyko pojawienia się ponownie przerzutów w obrębie płuc jest mniejsze, dokładniejsza też wydaje się ocena potrzeby zastosowania adiuwantowej terapii (17, 18).

Podobnie, jak i inni autorzy, stwierdziliśmy że spośród badanych przeze nas różnych czynników rokowniczych, jednym z najważniejszych okazała się możliwość całkowitego wycięcia wszystkich zmian przerzutowych. Po całkowitym wycięciu 5-letnie przeżycie opisywane jest na poziomie 36-40%, a 10-letnie 22-37,5%, przy medianie przeżycia wynoszącej 35 mies. (1, 2, 6, 8, 12, 15, 19). Dla porównania, w grupie chorych z przerzutami do płuc o charakterze nieoperacyjnym mediana przeżycia podawana jest w przedziale 6-7 mies. (5, 10, 20).

Spośród badanych przez nas chorych znamiennie gorzej rokowali chorzy, u których zmiany przerzutowe rozpoznawane były przed upływem 36 mies. od momentu leczenia nowotworu pierwotnego. Jest to zgodne z obserwacjami innych, potwierdzających wysoką wartość rokowniczą czasu wolnego od objawów chorobowych (DFI), to jest czasu, który upłynął od momentu leczenia nowotworu pierwotnego do ujawnienia się zmian w płucach (5, 6, 19).

Część autorów dokumentuje, że czas przeżycia chorych, po operacyjnym leczeniu z powodu przerzutów do płuc, obniża się wraz ze wzrostem liczby resekowanych zmian (6, 12, 21, 22). Podkreślić jednak należy, że określenie granicznej liczby przerzutów, poza którą wycięcie nawet wszystkich zmian nie poprawia już wyników odległych, nie zostało jak dotąd ustalone (9, 10, 23). Z drugiej strony rozpoznanie rozsiewu licznych małych guzków jeszcze przed operacją stanowi jednoznaczne przeciwwskazanie do podjęcia torakotomii (5).

Rola chemioterapii w leczeniu przerzutów nowotworowych do płuc nie jest jednoznacznie określona, a skuteczność jej zależy głównie od rodzaju nowotworu pierwotnego. Wymagana jest tutaj interdyscyplinarna współpraca onkologa i torakochirurga oraz przekonanie o konieczności indywidualnego planowania i leczenia tych chorych (20, 24, 25). Udokumentowa-

1043

ans of the above method none died during the perioperative period, and no complications occurred. Although the group of operated patients was fairly small, it is interesting to note that patients with the N+ status had better prognosis after marginal resection, as compared to those after lobectomy.

It should be stressed that none of our 151 patients presented with increased pulmonary regional lymph nodes by more than 1cm, when examined by chest CT. It seems therefore that our results may suggest that not only „sampling” but systematic lymphadenectomy should be used in the surgery of lung metastases as routine management, and the number of lymph nodes collected should range from a dozen to several dozen.

It seems that metastasectomy accompanied by lymphadenectomy renders a lower risk of metastatic recurrences within the lungs, enabling more precise assessment of the need for adjuvant therapy (17, 18).

Similarly to other authors, we noted that of the prognostic factors we examined, one of the most important was complete resectability of all metastatic lesions. Upon complete resection, 36-40% of patients survived 5 years and 2237.5% 10 years, survival median amounting to 35 months (1, 2, 6, 8, 12, 15, 19). In comparison, considering the group of patients with unresectable metastases, survival median amounted to 6-7 months (5, 10, 20).

Amongst our patients, much worse prognosis was found in those whose metastatic lesions were diagnosed within 36 months, since primary tumor treatment. This observation is in agreement with other authors’ reports who emphasized the important prognostic value of the disease free interval (DFI)- time from primary tumour treatment to diagnosis of lung metastases (5, 6, 19).

Some authors documented that the survival time after surgical treatment for lung metastases decreased proportionally to the increase in the amount of resected metastases (6, 12, 21, 22). However, no limit has been fixed thus far, as to the amount of metastases, which even if resected completely have no beneficial influence on late results (9, 10, 23). On the other hand, diagnosis of disseminated small neoplasms before the operation is a definite contraindication towards thoracotomy (5).

The role of chemotherapy in treating malignant lung metastases remains to be clearly

1044

J. Gawrychowski i wsp.

no, że leczenie chirurgiczne chorych z przerzutami do płuc pozwala na uzyskanie znacznie lepszych wyników odległych w porównaniu do wyłącznego stosowania radio- i/lub chemioterapii. W pierwszej grupie 5 lat przeżyło 36% leczonych (mediana 58 mies.), w drugiej zaś 11% (mediana 34 mies.) (10). Jednakże retrospektywny charakter naszej pracy oraz brak możliwości ustalenia kryteriów kwalifikacji do terapii uzupełniającej, prowadzonej zresztą nie tylko w jednym ośrodku, przy niewielkiej liczbie chorych i różnorodności zmian przerzutowych, nie pozwalają na odniesienie się do tego problemu.

WNIOSKI Leczenie chirurgiczne jest efektywnym sposobem leczenia przerzutów nowotworowych do płuc pod warunkiem istnienia możliwości całkowitej resekcji wszystkich zmian przerzutowych. Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych decyduje o złym rokowaniu, pomimo całkowitej resekcji guza przerzutowego w płucu. Gorzej rokują chorzy, u których przerzuty w płucach pojawiają się przed upływem 36 mies. od momentu leczenia nowotworu pierwotnego. W chirurgii przerzutów nowotworowych do płuc resekcja klinowa pozwala na uzyskanie porównywalnych z wycięciem płata odległych wyników leczenia. Kwalifikowanie chorych do pobrania na drodze operacyjnej wycinka do badania histopatologicznego, wyłącznie w celu potwierdzenia istnienia przerzutu, powinno być rozważane bardzo ostrożnie.

defined, and its effectiveness is chiefly dependent on the type of primary tumor. An interdisciplinary cooperation of an oncologist and thoracosurgeon is required, together with the belief that individual planning and treatment are essential (20, 24, 25). However, it was shown that surgical treatment of patients with lung metastases renders better late results, in comparison to radio- and/or chemotherapy only. In the former group, 36% survived 5 years (median – 58 months), in the latter 11% (median34 months) (10). The retrospective character of our study and no chance to determine the qualification criteria for adjuvant therapy (conducted in more than one department), together with a fairly small group of patients and wide diversity of metastatic lesions gave us no right to have an opinion concerning the matter.

CONCLUSIONS Surgical treatment is an effective method of managing malignant lung metastases provided all metastatic lesions are completely resectable. The presence of regional lymph nodes metastases indicates poor prognosis even if the pulmonary metastatic neoplasm has been completely resected. Patients in whom lung metastases are diagnosed within 36 months from primary tumor treatment have worse prognosis. Late results after wedge resection are comparable to those after lobectomy. The decision whether to refer patients towards operative biopsies, only confirming the presence of a metastasis by histopathological examination should be considered with caution.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Girard P, Spaggiari L, Baldeyrou P i wsp.: Should the number of pulmonary metastases influence the surgical decision? Eur J Cardiothorac Surg 1997; 12: 385-91; discussion 392 2. McCormack PM, Ginsberg KB, Bains MS i wsp.: Accuracy of lung imaging in metastases with implications for the role of thoracoscopy. Ann Thorac Surg 1993; 56: 863-65; discussion 865-66.

3. Weiss L, Gilbert HA (eds): Pulmonary metastasis. Boston; G.K. Hall, 1978; p 142.

4. Diederich S, Semik M, Lentschig MG i wsp.: Helical CT of pulmonary nodules in patients with extrathoracic malignancy: CT.surgical correlation. Am J Roentgenol 1999; 172: 353-60.

5. Pastorino U, Buyse M, Friedel G i wsp.: Long-term results of lung metastasectomy: prognostic analy-

ses based on 5206 cases. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 113: 37-49.

6. Friedel G, Pastorino U, Ginsberg RJ i wsp.: Results of lung metastasectomy from breast cancer: prognostic criteria on the basis of 467 cases of the International Registry of Lung Metastases. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 22: 335-44.

7. Monteiro A, Arce N, Bernardo J i wsp.: Surgical resection of lung metastases from epithelial tumors.

Ann Thorac Surg 2004; 77: 431-37.

8. Mountain CF, McMurtrey MJ, Hermes KE: Surgery for pulmonary metastasis: a 20-year experience. Ann Thorac Surg 1984; 38: 323-30.

9. Younes RN, Gross JL, Deheinzelin D: Surgical resection of unilateral lung metastases: is bilateral thoracotomy necessary? World J Surg 2002; 26: 1112-16.

Resekcja chirurgiczna przerzutów nowotworowych do płuc

10. Yano T, Fukuyama Y, Yokoyama H i wsp.: Failure in resection of multiple pulmonary metastases from colorectal cancer. J Am Coll Surg 1997; 185: 120-22.

11. Kamiyoshihara M, Hirai T, Kawashima O i wsp.: The surgical treatment of metastatic tumors in the lung: is lobectomy with mediastinal lymph node dissection suitable treatment? Oncol Rep 1998; 5: 45357.

12. Hendriks JM, Romijn S, van Putte B i wsp.: Long-term results of surgical resection of lung metastases. Acta Chir Belg 2001; 101: 267-72.

13. Koong HN, Pastorino U, Ginsberg RJ: Is there a role for pneumonectomy in pulmonary metastases?

International Registry of Lung Metastases. Ann Thorac Surg 1999; 68: 2039-43.

14. Spaggiari L, Grunenwald DH, Girard P i wsp.: Pneumonectomy for lung metastases: indications, risks, and outcome. Ann Thorac Surg 1998; 66: 1930-33.

15. Hendriks JM, van Putte B, Romijn S i wsp.: Pneumonectomy for lung metastases: report of ten cases. Thorac Cardiovasc Surg 2003; 51: 38-41.

16. Kandioler D, Kromer E, Tuchler H i wsp.: Longterm results after repeated surgical removal of pulmonary metastases. Ann Thorac Surg 1998; 65: 90912.

17. Loehe F, Kobinger S, Hatz RA i wsp.: Value of systematic mediastinal lymph node dissection during pulmonary metastasectomy. Ann Thorac Surg 2001; 72: 225-29.

1045

18. Headrick JR, Miller DL, Nagorney DM i wsp.: Surgical treatment of hepatic and pulmonary metastases from colon cancer. Ann Thorac Surg 2001; 71: 975-79; discussion 979-80.

19. Leo F, Cagini L, Rocmans P i wsp.: Lung metastases from melanoma: when is surgical treatment warranted? Br J Cancer 2000; 83: 569-72.

20. Nozawa H, Sekikawa T, Tsukui H i wsp.: Gastric cancer with Virchow’s and multiple lung metastases showing a remarkable response to preoperative chemotherapy: report of a case. Surg Today 2001; 31: 340-45.

21. Saito Y, Omiya H, Kohno K i wsp.: Pulmonary metastasectomy for 165 patients with colorectal carcinoma: A prognostic assessment. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1007-13.

22. Van Geel AN, Pastorino U, Jauch KW i wsp.: Surgical treatment of lung metastases: The European Organization for Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group study of 255 patients. Cancer 1996; 77: 675-82.

23. Girard P, Baldeyrou P, Le Chevalier T i wsp.: Surgical resection of pulmonary metastases. Up to what number? Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 469-76.

24. Bodzin GA, Staren ED, Faber LP: Breast carcinoma metastases. Chest Surg Clin N Am 1998; 8: 145-56.

25. Irshad K, Ahmad F, Morin JE i wsp.: Pulmonary metastases from colorectal cancer: 25 years of experience. Can J Surg 2001; 44: 217-21.

Pracę nadesłano: 22.04.2005 r.

Adres autora: 41-800 Zabrze, ul. 3 Maja 13/15

KOMENTARZ / COMMENTARY Leczenie przerzutów nowotworowych do płuc jest istotną składową chirurgii klatki piersiowej, nieco jednak zaniedbywaną w wielu ośrodkach. O ile rocznie w Polsce operuje się ponad 3000 pierwotnych raków płuca, o tyle w takim samym okresie usuwa się przerzuty do płuc u zaledwie 600 chorych, z czego prawie 50% w czterech ośrodkach. Potwierdza to tezę, że z różnych względów (począwszy od mało precyzyjnej diagnostyki, poprzez zawężane wskazania chirurgiczne aż po niechęć chorego do poddania się kolejnej operacji) ta ważna dziedzina jest traktowana bez należytej atencji. Tym cenniejsza wydaje się prezentowana publikacja, która wprawdzie przedstawia stosunkowo skromny, jednak dobrze opracowany i poddany starannej analizie statystycznej materiał (188 chorych na przestrzeni 10 lat), co pozwoliło na wycią-

Surgical treatment of lung metastases remains an important part of thoracic surgery, however treated without proper attention in many centers. There are more than 3000 primary lung cancer resections performed in Poland annually, but at the same time only 600 patients are treated by thoracic surgeons, due to lung metastases (more than 50% of them in four centers only). The reasons vary but include improper diagnostics, cautious qualification towards surgical intervention and aversion of patients to undergo a second surgery. The presented study includes a relatively small series (188 patients during the 10-year period), but is well prepared and properly statistically analyzed. The conclusions are similar to those presented by other authors. Nevertheless, it should be underlined that the controversial conclusion regar-

1046

J. Gawrychowski i wsp.

gnięcie istotnych z punktu widzenia klinicysty wniosków. Podobne konkluzje można wprawdzie spotkać w dość licznych doniesieniach, jednak osobiście uważam, że uwypuklenie dość kontrowersyjnego faktu, iż objawowe przerzuty rokują lepiej niż bezobjawowe, zaś 5-letnie przeżycie całej grupy wyniosło ponad 40%, może zachęcić innych do szerszego stawiania wskazań do interwencji chirurgicznej, zwłaszcza że najczęściej wystarczającym zakresem operacji jest wycięcie klinowe, które może być wykonane w każdym ośrodku torakochirurgicznym.

Przedstawione wyniki potwierdzają znaną tezę, że im dłuższy okres upływa od pierwotnej operacji do wykrycia przerzutu, tym lepsze jest rokowanie odległe. Z jednej strony napawa to pewnym optymizmem, z drugiej uwypukla konieczność starannego monitorowania chorego poddanego wycięciu nowotworu przez okres co najmniej 5 lat, a w przypadku niektórych nowotworów (np. czerniaka) nawet znacznie dłużej.

ding better prognosis for symptomatic vs asymptomatic metastases, as well as good 5-years overall survival of the entire group (more than 40%) may encourage other thoracic surgeons to approach such patients more aggressively. The lung metastases are removed predominantly by wedge resection and lobectomy is usually unnecessary (long-term results are similar), and such type of surgery is available at every thoracic center.

The presented material confirmed the thesis that longer disease free period (from first surgery of the primary tumor) means better long-term prognosis. It is an optimistic conclusion from one side but from the other it should force us to prolong the meticulous follow-up of cancer patients up to five or even ten years, considering specific types of malignancy (melanoma for example).

Dr hab. Tomasz Grodzki Klinika Torakochirurgii Szpitala Specjalistycznego w Szczecinie-Zdunowo

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2005, 77, 10, 1047–1057

WSZCZEPIENIA STENT-GRAFTÓW U CHORYCH Z TĘTNIAKAMI AORTY W TRUDNYCH TECHNICZNIE PRZYPADKACH STENT-GRAFT IMPLANTATION IN PATIENTS WITH AORTIC ANEURYSMS CONSIDERING TECHNICALLY DIFFICULT CASES

ROBERT JUSZKAT1, MAREK WINCKIEWICZ2, RYSZARD STANISZEWSKI2, GRZEGORZ OSZKINIS2, WACŁAW MAJEWSKI2 Z Pracowni Naczyniowej Zakładu Radiologii Klinicznej Katedry Radiologii AM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu1 (Department of Radiology, K. Marcinkowski Medical University in Poznań) Kierownik: dr med. R. Juszkat Z Kliniki Chirurgii Ogólnej i Naczyń II Katedry Chirurgii AM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu2 (Department of General and Vascular Surgery, K. Marcinkowski Medical University in Poznań) Kierownik: prof. dr hab. W. Majewski

Celem pracy było przedstawienie własnych doświadczeń w leczeniu chorych ze zmianami anatomopatologicznymi utrudniającymi wszczepienie protez śródnaczyniowych.

Materiał i metodyka. W pracy zaprezentowano grupę dziewięciu chorych, u których ze względu na trudne warunki anatomiczne dokonano różnego rodzaju modyfikacji w standardowej metodzie wszczepienia protezy wewnątrznaczyniowej. Zabieg śródnaczyniowy był poprzedzony angioplastyką, wszczepieniem stentów naczyniowych, zaotrzewnowym dostępem do tętnic biodrowych, bądź czasowym doszyciem fragmentów protezy dla ich instrumentacji podczas wszczepiania stent-graftu.

Wyniki. We wszystkich prezentowanych przypadkach uzyskano dobry wynik leczenia i nie zaobserwowano powikłań.

Wnioski. Wszczepianie protez śródnaczyniowych jest dobrą metodą terapeutyczną w leczeniu tętniaków aorty, zwłaszcza w przypadku bardzo obciążonych chorych. W niektórych sytuacjach słuszna może być modyfikacja standardowego zabiegu wszczepiania protezy wewnątrznaczyniowej, aby uniknąć dających się przewidzieć powikłań, jak również zmniejszyć liczbę chorych dyskwalifikowanych z procedury śródnaczyniowej.

Słowa kluczowe: tętniak aorty, stent-graft, trudności techniczne podczas wszczepienia stent-graftów Aim of the study was to present own results considering the treatment of patients with anatomopathological changes rendering impossible the implantation of intravascular stents.

Materials and methods. The study presented a group of nine patients, in whom, due to difficult anatomical conditions, different modifications were introduced, in comparison to the standard method of intravascular prosthesis implantation. The intravascular procedure was preceded by angioplasty, vascular stents implantation, retroperitoneal iliac artery access or temporary suturing of prosthesis fragments for the instrumentation during stent-graft implantation.

Results. Good treatment results without complications were observed in all the presented cases.

Conclusions. The implantation of intravascular prostheses is a good therapeutical method, considering the treatment of aortic aneurysms, especially in case of patients with significant concomitant diseases. In some cases, the proper procedure should consist in the modification of the standard intravascular prosthesis implantation procedure, in order to avoid predictable complications, as well as decrease the number of patients disqualified from the intravascular procedure.

Keywords: aortic aneurysm, stent-graft, technical difficulties during stent-graft implantation

1048

R. Juszkat i wsp.

Wszczepianie stent-graftów (protez śródnaczyniowych) u chorych z tętniakami aorty brzusznej czy piersiowej staje się techniką coraz bardziej powszechną. Istnieje jednak wciąż szereg kryteriów jakie musi spełniać chory, aby zabieg wszczepienia stent-graftu był możliwy technicznie i mógł zostać przeprowadzony bezpiecznie (1).

Dla części chorych z tętniakiem aorty – osób z zaawansowanymi dodatkowymi schorzeniami, jak choroba wieńcowa, niewydolność krążenia czy zrosty po poprzednich zabiegach chirurgicznych w obrębie jamy brzusznej – stentowanie aorty jest jedyną bezpieczną i najmniej obciążającą metodą leczenia tętniaka. Również i w tej grupie chorych znajdują się osoby, u których na podstawie wstępnych badań obrazowych daje się przewidzieć trudności techniczne podczas zabiegu wszczepiania protez śródnaczyniowych stent-graftu. Do najczęstszych trudności należą: wąskie tętnice udowe i/lub biodrowe, kręty przebieg naczyń czy ich tętniakowaty charakter (2).

Z doniesień piśmiennictwa światowego wynika, że wszczepianie stent-graftów u takich chorych związane jest z częstym występowaniem powikłań lub są oni dyskwalifikowani od zabiegów endowaskularnych. Dlatego też postanowiliśmy przedstawić własne doświadczenia w leczeniu chorych ze zmianami anatomopatologicznymi utrudniających wszczepienie protez śródnaczyniowych.

Stent-graft (intravascular prosthesis) implantation in case of patients with abdominal or thoracic aortic aneurysms is becoming a more and more common technique. However, there is a number of criteria to be met by a given patient, so that the procedure of stentgraft implantation be technically possible and, consequently, safely performed (1).

In case of some patients with thoracic aneurysms, in addition to advanced pathological conditions, such as coronary heart disease, circulatory insufficiency or adhesions after previous abdominal surgical procedures, aortic stenting is the only safe, and least burdening treatment method of aortic aneurysms. However, there are also patients, in whom one can predict, based on preliminary imaging examinations, the occurrence of technical difficulties during stent-graft implantation. The most frequent difficulties include narrow femoral and /or iliac arteries, twisted vessel course or its aneurysmal features (2).

Literature data demonstrated many examples, that stent-graft implantation in such patients is often connected with the frequent occurrence of complications or such patients are disqualified from endovascular procedures.

Thus, we decided to share our own experiences in treating patients with anatomopathological changes, hindering intravascular prosthesis implantation.

MATERIAL AND METHODS

MATERIAŁ I METODYKA W latach 2001-2004 w Klinice Chirurgii Ogólnej i Naczyń oraz Zakładzie Radiologii AM w Poznaniu zakwalifikowano 54 chorych do wszczepienia stent-graftów śródnaczyniowych z powodu tętniaka aorty w odcinku piersiowym lub brzusznym. U 9 (16,7%) z tych chorych już podczas diagnostycznych badań obrazowych napotkano na techniczne trudności, zmuszające do modyfikacji klasycznej metody wszczepiania stent-graftów poprzez wypreparowane tętnice udowe.

Tymi niekorzystnymi cechami anatomopatologicznymi były: wąskie tętnice biodrowe i/ lub udowe (w jednym przypadku śródnaczyniowego leczenia tętniaka aorty piersiowej i w czterech przypadkach tętniaka aorty brzusznej) czy tętniakowato poszerzone tętnice udowe (jeden przypadek tętniaka aorty brzusznej). W dwóch przypadkach trudnością było ostre kątowe za-

During the period between 2001-2004, 54 patients were qualified towards intravascular stent-graft implantation, due to aortic thoracic or abdominal aneurysm, at the Department of General and Vascular Surgery and Department of Clinical Radiology, Medical Universtity in Poznań. In nine cases (16.7%) technical difficulties were noted during imaging diagnostic examinations, enforcing the classical stentgraft implantation method to be modified through the dissected femoral arteries.

The unfavorable anatomopathological features were as follows: narrow iliac and / or femoral arteries (in a single case of intravascular thoracic artery aneurysm treatment and in four cases of abdominal aortic aneurysms), or aneurysmal dilated femoral arteries (single case of abdominal aortic aneurysm). In two cases technical difficulties were attributed to a short, angular bend of common iliac arteries, follo-

Wszczepienia stent-graftów u chorych z tętniakami aorty w trudnych technicznie przypadkach

gięcie tętnic biodrowych wspólnych, tuż po podziale aorty, a ostatni z chorych miał prawostronny pomost biodrowo-udowy (z protezy dakronowej) wszyty przed kilkoma laty (tab. 1).

W dziewięcioosobowej grupie była jedna kobieta i ośmiu mężczyzn. Średnia wieku wynosiła 64,5 lat (±6,4 roku). Średnia największa średnica tętniaka wynosiła 59 mm (±17 mm).

Wszyscy chorzy z prezentowanej grupy zostali zakwalifikowani do leczenia tętniaka aorty metodą wewnątrznaczyniową, a nie otwartą, ze względu na zaawansowane postacie choroby wieńcowej (sześciu chorych miała potwierdzone koronarograficznie rozsiane zmiany w naczyniach wieńcowych, pięciu z nich przebyło przynajmniej jeden zawał mięśnia sercowego), bądź niewydolności krążenia (trzech chorych z niewydolnością krążenia II/III stopnia wg NYHA), co stwarzało znaczne ryzyko wystąpienia powikłań krążeniowo-oddechowych podczas tradycyjnej, otwartej operacji tętniaka aorty.

Podczas wszczepiania stent-graftów standardowo stosowano znieczulenie zewnątrzoponowe. Podobnie było również w przypadku omawianych chorych, z jednym wyjątkiem – kobiety z tętniakiem aorty piersiowej, gdzie ze względu na konieczność otwarcia jamy brzusznej z powodu bardzo wąskich tętnic biodrowych, zastosowano znieczulenie ogólne.

1049

wing aortic bifurcation, whereas the last patient presented with a right-sided iliofemoral bridge (of dacron prosthesis) implanted several years before (tab. 1). The nine-subject group comprised one female and eight males. Mean patient age amounted to 64.5 years (±6.4 years). The largest average aneurysm diameter amounted to 59mm (± 17 mm).

All study patients were qualified towards aortic aneurysm treatment by means of the intravascular method, due to advanced coronary heart disease (six patients presented with angiographically confirmed scattered coronary vessel lesions, five patients had a history of myocardial infarction), or circulatory insufficiency (three patients with NYHA II/III), which posed a considerable risk for circulatory-respiratory complications during the classical surgical procedure.

During stent-graft implantation, epidural anesthesia was used as a standard. The same procedure was used in case of the aforementioned patients with a single exception. The female patient with the thoracic aortic aneurysm was subject to general anesthesia, due to narrow iliac arteries requiring laparotomy.

The patient presented with bilateral stenosis of the iliac arteries, considering a long segment and a slightly dilated abdominal aorta (up

Tabela 1. Opis grupy chorych poddanych niestandardowej procedurze wszczepienia stent-graftu Table1. Patients subject to a non-standard procedure of stent-graft implantation Rodzaj technicznej trudno ci / Type of technical difficulty W¹skie têtnice biodrowe / narrow iliac arteries

Liczba chorych w danej grupie / Number of patients in this group 1

Têtniak têtnic udowych i/lub biodrowych / aneurysm of femoral and / or iliac arteries

1

Jednostronna proteza biodrowoudowa / unilateral iliofemoral prosthesis Krêty przebieg i ma³a rednica têtnic biodrowych i udowych / twisted course and small diameter of iliac and femoral arteries Krótkoodcinkowe zwê¿enie têtnic biodrowych / stenosis of iliac arteries -short segment Ostre zagiêcie na przebiegu têtnic biodrowych wspólnych / a sharp turn in the course of the common iliac arteries

1 2

2 2

Rozpoznanie przedoperacyjne / Preoperative diagnosis

Rodzaj postêpowania / Treatment

têtniak aorty piersiowej / thoracic aortic aneurysm têtniak aorty brzusznej / abdominal aortic aneurysm

czasowe doszycie protezy do aorty brzusznej / temporal suturing of the prosthesis on to the abdominal aorta czasowe doszycie ramion protezy do têtniaków têtnic udowych / temporal suturing of the prosthesis arms on to aneurysms of femoral arteries têtniak aorty czasowe doszycie ramienia protezy do protezy brzusznej / abdominal biodrowo-udowej / temporal suturing of the aortic aneurysm prosthesis arms on to the iliofemoral prosthesis ods³oniêcie i instrumentacja têtnic biodrowych têtniak aorty brzusznej / abdominal zewnêtrznych / exposition and instrumentation of external iliac arteries aortic aneurysm têtniak aorty brzusznej / abdominal aortic aneurysm têtniak aorty brzusznej / abdominal aortic aneurysm

PTA zwê¿onych odcinków naczyñ / PTA of narrowed vessel segments stentowanie ramienia stentgraftu w zagiêtych odcinkach têtnic biodrowych / stent-graft arm stenting in the flexed segments of the iliac arteries

1050

R. Juszkat i wsp.

U chorej tej stwierdzono obustronne, na długim odcinku, zwężenie tętnic biodrowych oraz nieznaczne poszerzenie aorty w odcinku brzusznym (do 32 mm). Obecność wąskiej strefy skrzeplin w aorcie brzusznej stwarzała ryzyko nakłuwania jej podczas wszczepiania stent-graftu do aorty piersiowej. W tym przypadku do przedniej powierzchni aorty brzusznej (po nacięciu jej i usunięciu z niej skrzeplin) doszyto fragment protezy dakronowej, a następnie wykorzystano ją podczas implantacji stent-graftu, usuwając ją po zakończonej pomyślnie procedurze endowaskularnej. Podobną taktykę przyjęto w przypadku chorego z tętniakami obu tętnic udowych, gdzie stwierdzano ok. 5-milimetrową okrężną strefę skrzeplin w poszerzonych do 20-25 mm tętnicach udowych wspólnych, co również nie pozwalało na bezpieczne nakłucie tych naczyń. W tym przypadku nacięto obie tętnice udowe wzdłuż, usunięto z nich skrzepliny i doszyto do nich fragmenty protez naczyniowych (ryc. 1, 2). Po zakończeniu procedury śródnaczyniowej usunięto fragmenty protez, naczynia zszyto, wzmacniając ostatecznie ściany tętniaków tętnic udowych od zewnątrz łatami z politetrafluoroetanu (PTFE). Czasowe doszycie fragmentu ramienia protezy wykorzystano również podczas zabiegu wszczepiania stent-graftu u mężczyzny z wszytą wcześniej protezą biodrowo-udową. W tym przypadku wypreparowano naczynia w obu pachwinach (w lewej również protezę) i na czas implantacji stent-graftu do przedniej powierzchni protezy doszyto ramię prote-

to 32 mm). The presence of a narrow zone of thrombus in the abdominal aorta constituted the risk of its puncturing during stent-graft implantation. Therefore, a fragment of the dacron prosthesis was sutured on to the front surface of the thoracic aorta (following its incision and thrombus removal), and the prosthesis was used during stent-graft implantation.

The dacron prosthesis was removed after successfully completing the intravascular procedure. A similar method was used in case of a patient with aneurysms of both femoral arteries, where an approximately 5 mm circular thrombus zone was found in the dilated (up to 20-25 mm) common femoral arteries, which similarly did not allow safe vessel puncturing.

In this case, both femoral arteries were incised lengthwise, the thrombi removed and vessel prostheses fragments were sutured on to the arteries (fig. 1, 2). Having finished the intravascular procedure, the prostheses’ fragments were removed, the vessels being sutured with final reinforcement of the femoral artery aneurysm walls by means of PTFE (polytetrafluoroethylene) patches. Temporary suturing of a fragment of the prosthesis arm was also used during the stent-graft implantation procedure in case of a man with a previously implanted, iliofemoral prosthesis. In this case, the vessels in both groins were dissected (also the prosthesis was dissected in the left groin) and, for the period of stent-graft implantation, the prosthesis arm was sutured to the front prosthesis surface (fig. 3), which in turn was

Ryc. 1. Stan po doszyciu protez do tętniaków obu tętnic udowych Fig. 1. Condition following prostheses suturing on to the aneurysms of both femoral arteries

Ryc. 2. Instrumentacja protezy doszytej czasowo do tętniaka prawej tętnicy udowej zestawem do implantacji stent-graftu Fig. 2. Instrumentation of the prosthesis temporarily sutured on to the aneurysm of the right femoral artery by means of stent-graft implantation

Wszczepienia stent-graftów u chorych z tętniakami aorty w trudnych technicznie przypadkach

zy (ryc. 3) i wykorzystano je do wprowadzenia lewej części zestawu. Zostało ono usunięte po zakończeniu procedury śródnaczyniowej, a nacięcie protezy biodrowo-udowej zszyto.

W przypadku dwóch chorych, u których stwierdzono wąskie tętnice udowe, co nie pozwalało na wprowadzenie do nich instrumentów służących do implantacji stent-graftu, odsłonięto zaotrzewnowo tętnice biodrowe zewnętrzne, wykorzystując je do wprowadzenia do nich prowadników protezy wewnątrznaczyniowej. U dwóch mężczyzn, u których na podstawie angiofrafii (DSA) stwierdzono krótkoodcinkowe zwężenie tętnic biodrowych, klasyczny zabieg stentowania tętniaka aorty brzusznej poprzedzono angioplastyką zwężonych odcinków tętnic. W przypadku ostatniej pary chorych, gdzie trudnością było ostre zagięcie tętnic biodrowych, zabieg implantowania stent-graftu został uzupełniony przez dodatkowe stentowanie ramion rozprężonego już stent-graftu stentami naczyniowymi w zagiętych tętnicach biodrowych (tab. 1).

W przypadku wszystkich opisywanych chorych uzyskano ostatecznie dobry efekt wewnątrznaczyniowego leczenia tętniaka aorty, bez przecieku (ang. endoleak) krwi poza światło stent-graftu wewnątrznaczyniowego. W przebiegu pooperacyjnym u żadnego z opisywanych chorych nie zaobserwowano również innych powikłań. Wszyscy chorzy zostali wypisani do domu w stanie ogólnym dobrym i są pod dalszą systematyczną kontrolą przyklinicznej Poradni Chorób Naczyń.

OMÓWIENIE Częstość stosowania procedur wewnątrznaczyniowych w leczeniu tętniaka aorty stale wzrasta, zwłaszcza w przypadku tętniakowatego poszerzenia aorty w odcinku piersiowym, gdzie nawet do 60% chorych jest dyskwalifikowanych z leczenia klasyczną metodą otwartą (1). Ocenia się, iż biorąc pod uwagę tylko techniczne możliwości implantacji stent-graftu (oceniane na podstawie badań obrazowych przed zabiegiem), do leczenia metodą śródnaczyniową kwalifikowałoby się 50-60% chorych z tętniakiem aorty (2, 3). Do istotnych zalet tego typu zabiegów należą z pewnością zmniejszenie ryzyka ciężkich powikłań, zwłaszcza ze strony układu oddechowego i układu krążenia po zabiegu, ale również skrócenie czasu samej procedury leczenia tętniaka – zarówno bezpośred-

1051

used on the left side. The arm was removed once the intravascular procedure was finished, the iliofemoral prosthesis incision being sutured.

In case of two patients with diagnosed narrow femoral arteries, rendering impossible the introduction of instruments used during stentgraft implantation, the external iliac arteries were retroperitoneally exposed. These arteries were, in turn, used during the introduction of intravascular prosthesis guidewires. The two patients with stenosis of the iliac arteries, considering a short segment diagnosed by means of angiography (DSA) underwent the classical procedure of abdominal aortic aneurysm stenting preceded by angioplasty of the narrowed artery segments. In case of the latter pair, where the difficulty was attributed to the sharp turning of the iliac arteries, the procedure of stent-graft implantation was supplemented by additional stenting of the expanded stent-graft arms with vascular stents in the flexed iliac arteries (tab. 1).

In case of the above-mentioned patients, intravascular treatment of aortic aneurysms ended positively, without blood endoleaks beyond the intravascular stent-graft lumen. The postoperative course proved uneventful, without complications. All patients were discharged in good general condition and remain under control at the outpatient Vessel Disease Clinic.

DISCUSSION The frequency of applying intravascular procedures in the treatment of aortic aneury-

Ryc. 3. Proteza doszyta czasowo do protezy biodrowoudowej Fig. 3. Prosthesis temporarily sutured on to the iliofemoral prosthesis

1052

R. Juszkat i wsp.

nio czasu trwania interwencji na stole operacyjnym, jak i pobytu w szpitalu (4). Mniejsza jest również niż podczas klasycznej operacji utrata krwi (5). Wewnątrznaczyniowe leczenie tętniaka aorty jest więc szczególnie dobrym rozwiązaniem w przypadku chorych z istotnymi obciążeniami kardiologicznymi i w tej grupie chorych może być polecane jako bezpieczna metoda leczenia z wyboru (6, 7). W warunkach naszego kraju czynnikiem ograniczającym możliwość przeprowadzania zabiegów śródnaczyniowych jest duży koszt samego zestawu protez wewnątrznaczyniowych, stąd też do implantacji stent-graftu kwalifikowani są chorzy dyskwalifikowani z leczenia klasyczną metodą otwartą ze względu na zaawansowanie chorób towarzyszących.

W omówionych w pracy przypadkach wprowadzenie stent-graftu wykonywano standardowo w znieczuleniu zewnątrzoponowym, umożliwiającym swobodny dostęp do tętnic udowych w pachwinach czy nawet zaotrzewnowy – do tętnic biodrowych. W tych ostatnich przypadkach stosowano dodatkowo sedację chorego. W jednym z opisywanych przypadków chorą znieczulono ogólnie ze względu na konieczność otwarcia jamy brzusznej. Również inni autorzy polecają stosowanie znieczulenia ogólnego podczas zaopatrywania tętniaków aorty w odcinku piersiowym (1).

W prezentowanej grupie nie doszło do przecieku krwi poza stent-graft w ani jednym przypadku, choć skuteczność pierwotnego wewnątrznaczyniowego zaopatrzenia tętniaka oceniana jest na 91-100% (8, 9, 10), u pozostałych zaś poddanych tej procedurze stwierdza się po zabiegu stentowania aorty przeciek (endoleak), który u większości z nich daje się zlikwidować kolejną interwencją śródnaczyniową, doprowadzającą skuteczność procedury stentowania aorty do 98% po reinterwencji (8). Również inni autorzy oceniają częstość powikłań podczas wewnątrznaczyniowego leczenia tętniaka aorty na ok. 10% przypadków, z czego trzecia część dotyczy powikłań związanych z dostępem do naczyń nakłuwanych podczas wszczepiania stentu (11). Niebezpieczeństwa, na jakie narażony jest chory z trudnymi warunkami anatomicznymi, to uraz naczynia o niewielkiej średnicy lub krętym przebiegu, wykorzystanego do nakłucia podczas wprowadzania stent-graftu (przez stosunkowo grube cewniki i prowadniki systemu implantującego stent), czy naruszenie warstwy skrzeplin, obec-

sms is constantly increasing, especially in case of aneurysmal aortic dilation of the thoracic segment, where up to 60% of patients are disqualified from treatment by means of the classical open method (1). It is estimated that considering only technical possibilities of stentgraft implantation (estimated on the basis of preoperative imaging examinations), approximately 50-60% of patients with aortic aneurysms would be qualified towards intravascular treatment (2-3). Significant advantages of such procedures are as follows: reduction of the risk of severe complications, especially respiratory and circulatory insufficiency, as well as decreased duration of the surgical procedure and hospitalization (4). Blood loss is also smaller, as compared to the classical procedure (5).

Therefore, intravascular aortic aneurysm treatment is a particularly good solution in case of patients with significant cardiological diseases. In this group of patients it may be recommended, as a safe treatment method of choice (6, 7). Given the conditions we face in Poland, the factor limiting the possibility of performing intravascular procedures is the high cost of the intravascular prostheses kit. Therefore, only patients disqualified from the classical method of treatment, due to advanced accompanying diseases are qualified towards stent-graft implantation.

In the presented cases, stent-graft introduction was performed in patients anesthetized by means of epidural anesthesia, enabling free access to the femoral arteries in the groins or even retroperitoneal access to the iliac arteries. Patient sedation was additionally used in the latter cases. In a single case, the patient was subject to general anesthesia due to the necessity of laparotomy. Other authors also recommend the use of general anesthesia during thoracic aortic aneurysm treatment (1).

In the presented study group there were no cases of blood leakage beyond the stent-graft, although the effectiveness of primary intravascular aneurysm treatment was evaluated at 91-100% (8, 9, 10). Other patients undergoing this procedure were diagnosed during the postoperative period of aortic stenting, with an endoleak, which in most cases was eliminated by another intravascular intervention, increasing the effectiveness of aortic stenting to 98% after the reintervention (8). Other authors also estimated the complication rate during intra-

Wszczepienia stent-graftów u chorych z tętniakami aorty w trudnych technicznie przypadkach

nych zazwyczaj w większych tętniakach tętnic biodrowych czy udowych, co może spowodować powstanie zatorowości obwodowej. W przypadku opisywanych chorych starano się uprzedzać wystąpienie powikłań związanych z dostępem naczyniowym, już na podstawie wstępnych badań diagnostycznych selekcjonując grupę chorych o przewidywalnym zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań i w grupie tej zastosowano różne opisane powyżej modyfikacje standardowej procedury wszczepiania protezy wewnątrznaczyniowej.

Szczególnie preferowano u tych chorych techniki kombinowane – operacyjne i wewnątrznaczyniowe, jak również poprzedzające właściwy zabieg wszczepienia protezy śródnaczyniowej angioplastyki krótkoodcinkowych przewężeń tętnic biodrowych. Każdy przypadek wymaga jednak indywidualnego traktowania i dostosowania właściwej modyfikacji podstawowej procedury do konkretnej sytuacji klinicznej.

Kotsis i wsp. również stosowali kombinowaną technikę implantacji stent-graftu i otwartej procedury operacyjnej u chorych z tętniakiem aorty piersiowo-brzusznej, którzy ze względu na duże ryzyko nie mogli zostać zakwalifikowani do klasycznej operacji otwartej (12).

Zaotrzewnowy dostęp do tętnic biodrowych zewnętrznych był już wykorzystywany jako alternatywny dla tętnic udowych w trudnych technicznie przypadkach wszczepienia stentgraftów. Niektórzy wytwarzają w tym celu dodatkowy kanał podskórny, ułatwiający instrumentację wypreparowanej tętnicy biodrowej (13). Inni korzystają w podobnych sytuacjach z czasowo doszytych do tętnic biodrowych fragmentów protezy dakronowej (14). To drugie postępowanie jest bardziej czasochłonne, z uwagi na konieczność tworzenia dodatkowych czasowych zespoleń naczyniowych. Zgodnie z naszym doświadczeniem jest to jednak najwłaściwsze postępowanie w przypadku tętniakowato poszerzonej tętnicy udowej. Nacięcie tętniaka tętnicy udowej na długim odcinku pozwala na usunięcie z jego światła skrzeplin, a samo nacięcie umożliwia jednocześnie stworzenie zespolenia z protezą.

W przypadku leczenia chorego z tętniakami tętnic udowych, po usunięciu czasowo doszytych fragmentów protezy, tętniakowate tętnice udowe zostały w naszym przypadku dodatkowo zaopatrzone z zewnątrz poprzez obszycie ich łatami z Gore-Texu (PTFE). Alter-

1053

vascular aortic aneurysm treatment, at approximately 10% cases, one third regarding access to vessels punctured during stent implantation (11). Dangers to which patients with difficult anatomical conditions are exposed to, are as follows: small vessel injury or its twisted course, used during stent-graft implantation (by relatively thick catheters and guidewires of the stent implanting system), or breached thrombus layer usually present in aneurysms of larger iliac or femoral arteries, which may lead towards peripheral embolism. In the abovementioned cases, we endeavored to anticipate the occurrence of complications connected with vessel access, based on preliminary diagnostic examinations, selecting the group of patients with predictable increased risk of complications occurrence. In this group we used the abovedescribed modifications of the implantation procedure of the standard intravascular prosthesis.

Combined techniques, both operative and intravascular, as well as angioplastic procedures of iliac artery stenoses preceding proper intravascular prosthesis implantation, were particularly preferred in those patients. However, each case should be individually approached and the modified procedure performed on the basis of the clinical condition.

Kotsis et al. also used the combined technique of stent-graft implantation and open surgical procedure in patients with thoracic-abdominal aortic aneurysms, who due to tremendous risk could not be qualified towards classical open surgery (12).

Retroperitoneal access to the external iliac arteries was already used as an alternative to the femoral artery access in technically difficult cases of stent-graft implantation. Some surgeons create an additional subcutaneous channel, facilitating instrumentation of the dissected iliac artery (13). Others, considering similar situations apply dacron prosthesis fragments, temporarily sutured to the iliac arteries (14). The latter procedure is more timeconsuming, due to the necessity of creating additional, temporary vascular anastomoses.

Based on our experience, the above-mentioned procedure seems most appropriate in case of an aneurysmatically dilated femoral artery.

Incision of a long segment of the femoral artery aneurysm enables to remove the thrombi from its lumen, and simultaneously create the anastomosis using the prosthesis.

1054

R. Juszkat i wsp.

natywną metodą leczenia tego typu chorych jest poprzedzająca wewnątrznaczyniowe leczenie tętniaka aorty rekonstrukcja tętniakowato poszerzonych tętnic w odcinku biodrowo-udowym za pomocą klasycznych protez naczyniowych i otwartej techniki operacyjnej (15). Inni jeszcze proponują, by w przypadku poszerzenia tętnic biodrowych wykorzystywać specjalny rodzaj stent-graftu – z szerokimi zakończeniami ramion biodrowych, wszczepianymi do szerokich naczyń biodrowych zewnętrznych (16) bądź stent-graftów z oddzielnymi ramionami wszczepianymi do tętnicy biodrowej zewnętrznej i wewnętrznej, zabezpieczających krążenie w miednicy mniejszej (17). W przypadku technicznej trudności w postaci krótkiego odcinka tętnicy biodrowej wspólnej i jej tętniakowatego poszerzenia (utrudniającej bezpieczne rozprężenie dystalnego końca stent-graftu i stwarzające ryzyko powstania przecieku) możliwą do wykorzystania modyfikacją standardowego postępowania jest uzupełnienie jej o zewnątrzotrzewnowe uwidocznienie tętnic biodrowych, nacięcie ich i podszycie dystalnych zakończeń stent-graftu do tętnic biodrowych wspólnych pod kontrolą wzroku (18). Postępowanie to jest o tyle interesujące, iż wykonane przynajmniej jednostronnie zabezpiecza przepływ krwi przez tętnicę biodrową wewnętrzną. W przypadku wyboru jednej z powyższych technik nierozwiązany pozostaje jednak problem dalszej obecności tętniaków tętnic biodrowych po zaopatrzeniu tętniaka aorty.

Krótka tętnica biodrowa wspólna była w początkowym okresie doświadczeń ze stentgraftami jednym z przeciwwskazań do ich wszczepiania. Obecnie już chorzy z krótką tętnicą biodrową wspólną nie są dyskwalifikowani z wewnątrznaczyniowego leczenia tętniaka aorty (19). Akceptowana również bywa krótsza niż niegdyś „szyja” tętniaka, pozwalająca na implantację protezy wewnątrznaczyniowej poniżej tętnic nerkowych (19). Podobnie w przypadku chorych, u których tętnice biodrowe mają kręty przebieg, lub są zagięte, a którzy byli wcześniej również dyskwalifikowani z leczenia tętniaka aorty metodą wewnątrznaczyniową.

W naszym przypadku u dwóch chorych pokonano zagięcie tętnic biodrowych wspólnych w ich początkowym odcinku i częściowo wyprostowano zagięte naczynia implantując standardowe stenty naczyniowe do ramion biodrowych stantgraftu aortalno-dwubiodrowego już po jego wszczepieniu. U chorych tych nie wystąpiły powikłania. Wiadomo jednak, iż kręty prze-

In case of treating a patient with femoral artery aneurysms, with the temporarily sutured prosthesis fragments removed the aneurysmal femoral arteries, were in our case, additionally reinforced from the outside by sheathing them with Gore-Tex® patches (PTFE).

An alternative method to the aforementioned treatment of such patients is the reconstruction of aneurysmatically dilated arteries, considering the iliofemoral segment by means of classic vascular prostheses and open surgical technique performed, prior to intravascular aortic aneurysm treatment (15). Others also suggest, in case of iliac artery dilation, to use a special stent-graft with wide endings of the iliac arms, implanted into the wide external iliac vessels (16), or stent-grafts with separate arms implanted into the external and internal iliac artery, securing pelvis minor circulation (17). In case of technical difficulties, due to a short common iliac artery and its aneurysmal dilation (hindering safe expansion of the distal stent-graft end and constituting the risk of leakage), the possible modification of the standard procedure consists in the supplementation of the above-mentioned with retroperitoneal visualization of the iliac arteries, arteriotomy and suturing of the distal stentgraft endings to the common iliac arteries, followed by visual confirmation (18). When performed at least unilaterally, it secures blood flow through the common iliac artery. When selecting one of the above-mentioned techniques, the problem of iliac artery aneurysms, once the aortic aneurysm is treated, remains unsolved.

A short common iliac artery was one contraindication during the initial period of stentgraft implantation. Nowadays, patients with a short common iliac artery are not disqualified from intravascular treatment of an aortic aneurysm (19). A shorter aneurysm „neck” enabling intravascular prosthesis implantation below the renal arteries is also more acceptable, in comparison to the past (19). The situation is similar in case of patients with twisted or flexed iliac arteries, previously disqualified from intravascular aortic aneurysm treatment. Considering our study group, two patients with the common iliac artery flexed was overcome in its initial segment and the vessels were partially straightened by implanting standard vascular stents in the iliac arms of the bifurcated aortic–iliac stent-graft after its implantation. Com-

Wszczepienia stent-graftów u chorych z tętniakami aorty w trudnych technicznie przypadkach

1055

bieg tętnic biodrowych stwarza podwyższone ryzyko urazu naczynia podczas wszczepiania protezy śródnaczyniowej (20).

Kolejną metodą możliwą do zaproponowania chorym z trudnymi warunkami anatomicznymi, a w niektórych ośrodkach stosowaną niemal rutynowo, jest stentowanie aortalno-jednobiodrowe i zaopatrzenie ukrwienia drugiej kończyny poprzez pozaanatomiczny pomost udowo-udowy (nadłonowy) z protezy (21). Inną jeszcze metodą leczenia tego typu chorych, jednak o większym stopniu komplikacji, jest wykonanie protezowania aortalno-jednobiodrowego (z zamknięciem tętnicy biodrowej wewnętrznej po stronie stantgraftu), a następnie wykonanie pomostu nadłonowego i stentowania tętnicy biodrowej wspólnej i wewnętrznej po stronie przeciwnej dla zapewnienia prawidłowego ukrwienia miednicy (22). Brak nam jednak doświadczenia w tego typu technikach, by móc ocenić ich faktyczną przydatność i porównać ich bezpieczeństwo w stosunku do standardowego stentowania tętnic biodrowych. Wydaje się, iż wydłużają one czas trwania zabiegu i nadmiernie go komplikują.

plications were not observed. However, the twisted course of the iliac arteries constitutes an increased risk of vessel injury during stentgraft implantation (20).

Another method, which may be recommended to patients with difficult anatomical conditions, used in some centers almost routinely, is aortic-monoiliac stenting and providing blood supply to the other limb using a non-anatomical femoral-femoral bridge (suprapubic) out of the prosthesis (21). Another treatment method in case of such patients, connected with a higher complication rate, consisted in performing aortic-monoiliac prosthesis implantation (with closure of internal iliac artery on the stent-graft side) with following suprapubic bridge and common and internal iliac artery stenting on the contralateral side, in order to ensure proper pelvis blood supplementation (22). However, we lack experience in the above-mentioned, in order to evaluate its real usefulness and compare its safety to standard stenting of iliac arteries. It seems that they lengthen the duration of the procedure, and excessively complicate it.

WNIOSKI

CONCLUSIONS

1. Każdy chory kwalifikowany do zabiegu wewnątrznaczyniowego wszczepienia stentgraftu wymaga dokładnej przedoperacyjnej oceny tętnic udowych 2. W przypadku zmian anatomopatologicznych tętnic udowych należy rozważyć inny rodzaj dostępu naczyniowego lub wziąć pod uwagę wykorzystanie dodatkowych mankietów z protez naczyniowych.

3. Podczas implantacji stent-graftów u chorych z bardzo krętymi tętnicami biodrowymi możliwe jest dodatkowe użycie stentów wszczepianych do ramion protezy.

1. Each patient qualified towards intravascular stent-graft implantation procedures requires preoperative evaluation of the femoral arteries.

2. In case of anatomopathological femoral artery lesions, one has to consider other vascular access or the application of additional cuffs from vascular prostheses.

3. During stent-graft implantation, considering patients with twisted iliac arteries it is possible to additionally use stents implemented into the arms of the prosthesis.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Ishida M, Kato N, Hirano T i wsp.: Endovascular stent-graft treatment for thoracic aortic aneurysms: short- to midterm results. J Vasc Interv Radiol 2004; 15(4): 361-67.

2. Armon MP, Yusuf SW, Latief K: The anatomical suitability of abdominal aortic aneurysms for endovascular repair. Br J Surg 1997; 84: 178-80.

3. Woodburn KR, Chant H, Davies JN: Suitability for endovascular aneurysm repair in an unselected population. Br J Surg 2001; 88: 77-81.

4. Mukherjee D: „Fast-track” abdominal aortic aneurysm repair. Vasc Endovascular Surg 2003; 37(5): 329-34.

5. Allen BT, Hovsepian DM, Reilly JM i wsp.: Endovascular stent-grafts for aneurysmal and occlusive vascular disease. Am J Surg 1998; 176(6): 574-80.

6. Allaqaband S, Mortada ME, Tumuluri R i wsp.: Endovascular stent-graft repair of abdominal aortic aneurysms in high-risk patients: a single center experience. J Interv Cardiol 2004; 17(2): 71-79.

1056

R. Juszkat i wsp.

7. Chuter TA, Reilly LM, Faruqi RM i wsp.: Endovascular aneurysm repair in high-risk patients. J Vasc Surg 2000; 31: 122-33.

8. Kocher M, Utikal P, Koutna J i wsp.: Endovascular treatment of abdominal aortic aneurysms – 6 years of experience with Ella stent-graft system. Eur J Radiol 2004; 51(2): 181-88.

9. Czerny M, Cejna M, Hutschala D i wsp.: Stentgraft placement in atherosclerotic descending thoracic aortic aneurysms: midterm results. J Endovasc Ther 2004; 11(1): 26-32.

10. Schoder M, Cartes-Zumelzu F, Grabenwoger M i wsp.: Elective endovascular stent-graft repair of atherosclerotic thoracic aortic aneurysms: clinical results and midterm follow-up. Am J Roentgenol 2003;180(3): 709-15.

11. Buth J, Laheij RJF and EUROSTAR Collaborators: Early complications and endoleaks after endovascular abdominal aortic aneurysm repair: report of a multicenter study. J Vasc Surg 2000; 31: 134-46.

12. Kotsis T, Scharrer-Palmer R, Kapfer X i wsp.: Treatment of thoracoabdominal aortic aneurysms with a combined endovascular and surgical approach. Int Angiol 2003; 22: 125-33.

13. Macdonald S, Byrne D, Rogers P i wsp.: Common iliac artery access during endovascular thoracic aortic repair facilitated by a transabdominal wall tunnel. J Endovasc Ther 2001: 8: 135-38.

14. Parodi JC, Barone A, Piraino R: Endovascular treatment of abdominal aortic aneurysms: lessons learned. J Endovasc Surg 1997; 4: 102-10.

15. Chuter TAM, Reilly LM: Surgical reconstruction of the iliac arteries prior to endovascular aortic aneurysm repair. J Endovasc Surg 1997; 4: 307-11.

16. Miyayama S, Matsui O, Akakura Y i wsp.: Abdominal aortic aneurysm with a dilated common iliac artery: treatment using a handmade bifurcated stent-graft with a wide iliac limb end. Cardiovasc Intervent Radiol 2003; 26(6): 511-15.

17. Abraham CZ, Reilly LM, Schneider DB i wsp.: A modular multi-branched system for endovascular repair of bilateral common iliac artery aneurysms. J Endovasc Ther 2003; 10(2): 203-07.

18. Hinchliffe R, Hopkinson BR: A hybrid endovasculat procedure to preserve internal iliac artery potency during endovascular repair of aortoiliac aneurysms. J Endovasc Ther 2002; 9: 488-92.

19. Yano OJ, Marin M, Hollier L: Patient selection for endovascular repair of aortoiliac aneurysms.

Cardiovasc Surg 2000; 8(5): 340-49.

20. Tillich M, Bell RE, Paik DS i wsp.: Iliac arterial injuries after endovascular repair of abdominal aortic aneurysms: correlation with iliac curvature and diameter. Radiology 2001; 219(1): 129-36.

21. Hinchliffe RJ, Alric P, Wenham PW i wsp.: Durability of femorofemoral by-pass grafting after aortouniiliac endovascular aneurysm repair. J Vasc Surg 2003; 38(3): 498-503.

22. Bergamini TM, Rachel ES, Kinney EV i wsp.: External iliac artery-to-internal iliac artery endograft: a novel approach to preserve pelvic inflow in aortoiliac stent grafting. J Vasc Surg 2002; 35(1): 120-24.

Pracę nadesłano: 14.01.2005 r.

Adres autora: 61-848 Poznań, ul. Długa 1/2

KOMENTARZ / COMMENTARY Autorzy poruszają możliwości zastosowania skojarzonego śródnaczyniowego i operacyjnego leczenia tętniaków aorty. Użycie określenia „techniki kombinowane” jest niezręczne. Mimo bardzo istotnego postępu w budowie stent-graftów ostatniej generacji nadal nie wszyscy chorzy z tętniakami aorty, ze względu na niesprzyjające naczyniowe warunki anatomiczne, mogą być leczeni wyłącznie drogą wewnątrznaczyniową. Według danych z 2004 r. odsetek chorych nie kwalifikujących się do leczenia wewnątrznaczyniowego zmniejszył się do 34% dla stentgraftów drugiej generacji w porównaniu z pierwszą generacją, gdzie wynosił 39,5%. Wśród tych chorych kryteriów naczyniowych w tętniakach aorty brzusznej najczęściej, bo w 60-70%, nie spełnia szyja tętniaka i znacznie rzadziej,

The Authors of the study describe the combined (endovascular and surgical) treatment of aortic aneurysms. Although there is important improvement in the construction of stent-grafts, not all patients harbouring aortic aneurysms fulfil the anatomical inclusion criteria for endovascular treatment. Several recent reports from 2004 addressed this issue. The introduction of second generation, stent-grafts decreased the rejection rate for the treatment with stentgrafts from 39.5 to 34%. The most common cause of excluding from endovascular treatment (60-70%) was attributed to „proximal neck anatomy”. Less frequently, the morphology of the external iliac arteries was considered. The introduction of combined surgical and endovascular management of aortic aneurysms incre-

Wszczepienia stent-graftów u chorych z tętniakami aorty w trudnych technicznie przypadkach

bo w 15-22% przypadków, tętnice biodrowe.

Zastosowanie skojarzonego zabiegu zwiększa liczbę chorych, którzy mogą być poddani leczeniu tętniaka aorty. Według danych z piśmiennictwa jakkolwiek wydłuża się w takich przypadkach czas trwania zabiegu, zwiększa utrata krwi i czas hospitalizacji, to liczba powikłań nie wzrasta istotnie w porównaniu z zabiegami przeprowadzanymi tylko drogą wewnątrznaczyniową. Potwierdzili to Autorzy w swojej pracy.

Można Im pogratulować złożonych operacyjnych rozwiązań zakończonych sukcesem. Miałabym jednak wątpliwość czy zabieg angioplastyki tętnicy biodrowej, poprzedzający implantację wewnątrznaczyniowej protezy, można zaliczać do niestandardowego wszczepienia stentgraftu.

1057

ased the number of patients who could be offered effective treatment. However, the complex procedure prolonged the duration of surgery, blood loss, and hospitalization. The increased risk of complications was not reported, in comparison to intravascular procedures alone. This was confirmed by the present study.

I would like to congratulate the Authors for introducing this complex procedure in the treatment of difficult aortic aneurysms with ensuing good results. I am not certain that iliac artery angioplasty performed before stent-graft implantation may be regarded as a non-standard procedure.

Prof. dr hab. Małgorzata Szczerbo-Trojanowska Katedra Radiologii i Zakładu Radiologii Zabiegowej i Neuroradiologii w Lublinie

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2005, 77, 10, 1058–1065

WYDOLNOŚĆ METOD MAŁOINWAZYJNEJ CHIRURGII W LECZENIU TORBIELI WĄTROBY EFFICIENCY OF MINIMALLY INVASIVE SURGERY IN THE TREATMENT OF LIVER CYSTS

PIOTR KOŁODZIEJCZYK, JAN KULIG, PIOTR RICHTER, WOJCIECH KIBIL, TADEUSZ POPIELA Z I Katedry Chirurgii Ogólnej i Kliniki Chirurgii Gastroenterologicznej CM UJ w Krakowie (1st Department of General and Gastroenterological Surgery, Collegium Medium Jagiellonian University in Cracow) Kierownik: prof. dr hab. J. Kulig

Celem pracy była ocena i porównanie wyników leczenia chorych z torbielami wątroby za pomocą laparoskopowej fenestracji i przezskórnego drenażu pod kontrolą ultrasonografii.

Materiał i metodyka. W okresie od 1997 do 2002 r. 23 chorych z objawową pojedynczą lub mnogimi torbielami niepasożytniczymi wątroby było leczonych metodą laparoskopowej fenestracji torbieli. W tym samym okresie 15 chorych z torbielami wątroby było leczonych powtarzaną procedurą przezskórnego drenażu torbieli pod kontrolą ultrasonografii.

Wyniki. W grupie 23 chorych leczonych metodą laparoskopową u dwóch chorych (8,7%) doszło do nawrotu torbieli w okresie obserwacji odległej, zaś u 6 chorych spośród 15 (40%) leczonych metodą drenażu przezskórnego doszło do nawrotu torbieli, pomimo powtarzania procedury.

W grupie chorych leczonych laparoskopowo jeden chory wymagał w przebiegu pooperacyjnym przedłużonego drenażu ze względu na utrzymujący się wyciek surowiczej treści z usuniętej torbieli. W grupie chorych leczonych metodą drenażu przezskórnego u jednego chorego doszło do infekcji drenowanej torbieli. W obu grupach pacjentów leczono zachowawczo. Wszystkie zabiegi laparoskopowe zostały ukończone bez konwersji do metody otwartej.

Wnioski. Laparoskopowa fenestracja powinna być metodą z wyboru w leczeniu chorych z niepasożytniczymi torbielami wątroby. Metoda drenażu przezskórnego pod kontrolą ultrasonografii wydaje się optymalną metodą leczenia chorych o najwyższym ryzyku okołooperacyjnym.

Słowa kluczowe: torbiele wątroby, laparoskopia Aim of the study was evaluation and comparison of results in patients with hepatic cysts treated by means of laparoscopic fenestration and percutaneous aspiration under ultrasonographic guidance.

Material and methods. During the period between1997-2002, 23 patients with solitary symptomatic and non-parasitic multiple liver cysts were subject to laparoscopic fenestration by means of argon coagulation or ultrasound knife. During the above-mentioned period 15 patients with hepatic cysts were subject to repeated percutaneous aspiration by means of guided ultrasonography.

Results. Of the 23 patients treated by means of laparoscopy, two (8.7%) developed recurrent cysts during long-term observation, and there were 6 recurrences in spite of repeated percutaneous aspiration, considering the 15 (40%) patients. In case of the laparoscopic group, one patient developed prolonged drainage, due to serous leakage in the area of fenestration. One patient from the latter group (percutaneous drainage) developed an infection. Patients were subject to conservative therapy and all laparoscopic procedures were performed without conversion to open surgery.

Conclusions. Laparoscopic fenestration should be the method of choice in the treatment of hepatic cysts, while percutaneous aspiration guided by ultrasonography seems to be optimal in case of patients with the highest perioperative risk.

Key words: hepatic cysts, laparoscopy

Wydolność metod małoinwazyjnej chirurgii w leczeniu torbieli wątroby

Wraz z rozwojem badań obrazowych, takich jak ultrasonografia i tomografia komputerowa, częstość przyżyciowo rozpoznawanych niepasożytniczych torbieli wątroby znacznie wzrosła. Poza powikłaniami o ostrym przebiegu klinicznym, takimi jak krwawienie lub pęknięcie torbieli, do leczenia operacyjnego kwalifikowani są chorzy z objawowymi torbielami wątroby.

Są to najczęściej torbiele o dużych wymiarach, powodujące mechaniczne rozpieranie i związane z tym ból, gniecenie lub uczucie dyskomfortu. Tradycyjnie chorzy ci kwalifikowani byli do zabiegów otwartych na drodze laparotomii, jednak równolegle do rozwoju metod chirurgii małoinwazyjnej coraz częściej chorzy z objawowymi niepasożytniczymi torbielami wątroby leczeni są metodą laparoskopowej fenestracji.

Jako pierwsi zabieg ten wykonali w roku 1991 Z’graggen i wsp. (1) oraz Fabiani i wsp. (2).

Alternatywną metodą stosowaną w leczeniu niepasożytniczych torbieli wątroby jest także drenaż przezskórny pod kontrolą ultrasonografii.

Celem pracy była ocena wyników leczenia chorych z torbielami wątroby za pomocą laparoskopowej fenestracji i drenażu przezskórnego pod kontrolą ultrasonografii.

1059

Since the introduction of imaging methods, such as ultrasonography and computer tomography, the number of diagnosed non-parasitic hepatic cysts has been on the increase. Conventional open operations have been reserved for the treatment of acute clinical complications, such as bleeding or rupture, as well as symptomatic liver cysts. Symptoms are most frequently caused by large cysts and include the sensation of an abdominal mass and accompanying pain or discomfort. These patients are usually candidates for open laparotomy. Technological progress and the development of minimally invasive methods increased the number of patients with symptomatic non-parasitic liver cysts, who benefit from laparoscopic fenestration. Laparoscopic fenestration was first performed in 1991 by Z’graggen et al. (1) and Fabiani et al.(2).

An alternative method used to treat nonparasitic liver cysts is percutaneous drainage under ultrasound guidance.

The aim of the study was to evaluate treatment results in case of patients with liver cysts subject to laparoscopic fenestration and percutaneous aspiration guided by ultrasonography.

MATERIAŁ I METODYKA W latach 1997-2002 leczonych było 44 chorych z objawową pojedynczą lub mnogimi torbielami niepasożytniczymi wątroby w I Katedrze Chirurgii Ogólnej i Klinice Chirurgii Gastroenterologicznej CM UJ. Średni wiek chorych wynosił 55 lat i wahał się w granicach od 35 do 71 lat. W grupie chorych było 11 mężczyzn i 33 kobiety. U wszystkich chorych chorobę rozpoznano na podstawie badania ultrasonograficznego jamy brzusznej. Nie wykonywano rutynowo tomografii komputerowej dla potwierdzenia rozpoznania. Niepasożytniczą patogenezę zmian potwierdzono testami serologicznymi u wszystkich chorych.

Spośród 44 chorych 6 chorych leczono poprzez otwarcie powłok jamy brzusznej, natomiast 38 zostało zakwalifikowanych do leczenia metodami małoinwazyjnymi – 23 chorych metodą laparoskopowej fenestracji oraz w tym samym okresie 15 chorych jednorazową lub powtarzaną procedurą przezskórnego drenażu torbieli pod kontrolą ultrasonografii (tab. 1).

Wśród chorych zakwalifikowanych do laparoskopowej fenestracji w 12 przypadkach stwierdzono pojedynczą olbrzymią torbiel, na-

MATERIAL AND METHODS During the period between 1997 and 2002, 44 patients with symptomatic solitary or multiple liver cysts were admitted to the hospital.

Mean patient age amounted to 55 years, ranging between 35 and 71 years. The study group comprised 33 female and 11 male patients.

In all cases diagnosis of liver cysts was established by means of abdominal ultrasonography. Computer tomography was not routinely used to verify the diagnosis. Serological tests were performed in all patients, in order to confirm the non-parasitic pathogenesis of the disease.

Six of the 44 patients were subject to open operations, and the remaining 38 were treated by means of minimally invasive methods: 23 were subject to laparoscopic fenestration and 15 to single or repeated percutaneous aspiration under ultrasonographic guidance (tab. 1).

In case of the laparoscopic fenestration group, 12 patients presented with large solitary cysts and 11 with multiple cysts of various size.

Polycystic liver disease was the exclusion criterion preventing laparoscopic fenestration and

1060

P. Kołodziejczyk i wsp.

Tabela 1. Chorzy leczeni mało inwazyjnymi technikami Table 1. Minimally invasive methods

Leczeni metod¹ laparoskopowej fenestracji / laparoscopic fenestration Leczeni metod¹ drena¿u przezskórnego / percutaneous aspiration Razem / total Mê¿czy ni / men Kobiety / women Wiek chorych ( rednia) / age (mean)

tomiast różnych wymiarów torbiele obecne były u 11 chorych. Nie wykonywano laparoskopowej fenestracji u chorych z zaawansowanym zwyrodnieniem wielotorbielowatym. Podobnie do drenażu przezskórnego nie kwalifikowano chorych z licznymi torbielami wątroby.

Zabiegi laparoskopowe wykonywano w znieczuleniu ogólnym, w pozycji na plecach z rozstawieniem kończyn dolnych. Umiejscowienie dla czterech portów znajdowało się w miejscach typowych dla laparoskopowego wycięcia pęcherzyka żółciowego. Fenestracji torbieli, polegającej na szerokim wycięciu fragmentu ściany torbieli, wykonywano przy użyciu koagulacji argonowej i noża ultradźwiękowego. Usunięty fragment ściany torbieli przesyłano do śródoparacyjnej weryfikacji i wykluczenia nowotworowego charakteru zmian. W przypadku zmian mnogich i niewidocznych w laparoskopii od strony powierzchni wątroby lokalizację zmian ustalano wykonując laparoskopową ultrasonografię. Zabieg ten wykonywano również dla wykluczenia dodatkowych zmian w obrębie wątroby i dla wykluczenia retencji płynu we wszystkich przypadkach przed zakończeniem zabiegu. Zabieg kończono pozostawiając dren w okolicy wykonanej fenestracji. Kolejne etapy zabiegu przedstawia ryc. 1.

23 15 38 8 (21%) 30 (79%) 37-67 (58 lat)

patients with multiple cysts were not subject to percutaneous aspiration, as a rule.

The above-mentioned procedures were performed under general anaesthesia in the supine position with legs spread apart. The localization of the ports was typical for laparoscopic cholecystectomy. Cyst fenestration was performed by means of argon coagulation and ultrasound knife. Cystic wall specimens were intraoperatively verified for evidence of malignancy. The localization of multiple cysts and those hardly visible during laparoscopy was performed by laparoscopic ultrasonography, which simultaneously eliminated the presence of ad-

a

b

c Ryc. 1. a – fenestracja laparoskopowa, b – argonowanie torbieli, c – drenaż torbieli Fig. 1. a – laparoscopic fenestration, b – organ coagulation, c – cyst aspiration

Wydolność metod małoinwazyjnej chirurgii w leczeniu torbieli wątroby

Drenaż przezskórny wykonywano w znieczuleniu miejscowym. Dren do drenażu wprowadzano po niewielkim nacięciu skóry i pod kontrolą dynamicznego obrazu usg przy użyciu sondy biopsyjnej wyposażonej w odpowiedniej średnicy kanały. Do drenażu używano drenów różnej średnicy (6F – 9F), w zależności od lokalizacji i stopnia gęstości zawartości torbieli. Miejsce nakłucia wybierano w zależności od położenia zmiany i jej stosunków topograficznych do sąsiadujących narządów, w szczególności aby uniknąć przypadkowego nakłucia lewej jamy opłucnej, pęcherzyka żółciowego czy zagięcia wątrobowego okrężnicy. Procedurę powtarzano w razie braku sprawnego drenażu lub wczesnego nawrotu po usunięciu drenu.

Obraz torbieli przed i po wykonanym drenażu przedstawia ryc. 2.

a

1061

ditional lesions within the liver, as well as fluid collections. The procedure was terminated with the drain left in the fenestration area (fig. 1).

Percutaneous aspiration was performed under local anesthesia following premedication. The drain was introduced through a small incision under ultrasound guidance. The diameter of ultrasound probe channels was adjusted to the localization and cyst content. The site of aspiration was related to the localization and topography of cysts, in order to avoid incidental puncture of the left pleural cavity, gallbladder or colon. The procedure was repeated in cases of inadequate drainage or early recurrence after the removal of the drain. Figure 2 demonstrated liver cysts before and after the drainage procedures.

b Ryc. 2. a – obraz torbieli wątroby przed zabiegiem, b – obraz założonego cewnika do drenażu torbieli Fig. 2. a – XXX

WYNIKI

RESULTS

Chorzy poddani leczeniu obserwowani byli w przedziale czasowym od 12 mies. do 6 lat.

U wszystkich chorych kontrolne badanie kliniczne oraz badanie usg wykonywano przez pierwszy rok co 3 mies., przez kolejne lata co 6 mies.

W grupie 23 chorych leczonych metodą laparoskopową u dwóch chorych (8,7%) doszło do nawrotu torbieli w okresie 6 mies. po zabiegu. Zmiana nawrotowa osiągnęła 50-60% średnicy w porównaniu do zmiany pierwotnej.

Zmiana nie powiększała się w dalszych kontrolach i nie powodowała u chorych dolegliwości. Z tego powodu do tej pory chorych nie

The patients were followed-up for a period of 12 months to 6 years, and control clinical and ultrasound examinations were performed every 3 months during the first year after the procedure, and every 6 months, thereafter.

Only two (8.7%) of the 23 patients, considering the laparoscopic group developed recurrent liver cyst within 6 months of surgery. The volume of the recurrent cyst amounted to 5060% of the primary lesion. It was asymptomatic and did not grow during subsequent control examinations. These patients were not qualified towards reoperation. In case of all patients subject to laparoscopic fenestration,

1062

P. Kołodziejczyk i wsp.

kwalifikowano do ponownego zabiegu. Badanie histopatologiczne pobranych fragmentów ściany torbieli wykluczyło nowotworowy charakter zmian we wszystkich przypadkach laparoskopowej fenestracji. Wszystkie zabiegi laparoskopowe zostały ukończone bez konwersji do metody otwartej. Średni czas zabiegu wynosił 86 min i wahał się od 45 do 150 min.

U żadnego z chorych nie przetaczano preparatów krwiopochodnych w okresie okołooperacyjnym U 6 (40%) spośród 15 chorych leczonych metodą drenażu przezskórnego doszło do nawrotu torbieli, pomimo powtarzania procedury. Ze względu na nieskuteczny drenaż lub wczesny nawrót po zakończeniu drenażu u 8 chorych konieczne było powtarzanie procedury od 2 do 6 razy. Również średni czas hospitalizacji chorych po drenażu przezskórnym torbieli był dłuższy (15 dni) w porównaniu do grupy chorych leczonych laparoskopowo (6 dni).

W grupie chorych leczonych laparoskopowo u jednego chorego w przebiegu pooperacyjnym utrzymywał się wyciek surowiczej treści z okolicy wykonanej fenestracji torbieli. W grupie chorych leczonych metodą drenażu przezskórnego u jednego chorego doszło do infekcji drenowanej torbieli. W obu grupach objawy ustąpiły po zastosowanym leczeniu zachowawczym.

Wszystkie zabiegi laparoskopowe zostały ukończone bez konwersji do metody otwartej. Wyniki przedstawia tab. 2.

OMÓWIENIE W okresie przed rozwojem technik chirurgii minimalnie inwazyjnej, w tym laparoskopii, u chorych z objawowymi niepasożytniczymi torbielami wątroby postępowaniem z wyboru było wykonanie laparotomii i fenestracji torbieli, tj. wycięcia „okienka” w ścianie torbieli w celu umożliwienia drenażu do wolnej jamy otrzewnej (3). W roku 1991 ten sam za-

the histopathological cystic examination did not confirm neoplastic growth. All laparoscopic procedures were terminated without conversion to open surgery. Mean operating time amounted to 86 min, ranging between 45-150 min. None of the patients required blood supplementation during the perioperative period.

Six (40%) of the 15 patients treated by means of percutaneous aspiration developed recurrent hepatic cysts, in spite of the performed repeated procedures. In case of 8 patients the procedure was repeated 2 to 6 times, due to inadequate drainage or early recurrence. Additionally, the mean hospitalization of patients treated by means of percutaneous aspiration was longer (15 days), in comparison to the laparoscopic group (6 days).

Considering the laparoscopic group, one patient had persisting serous leakage in the area of the fenestration, and one of the patients from the percutaneous aspiration group developed an infection. Both patients were subject to conservative therapy and symptoms regressed. None of the laparoscopic procedures required conversion to open surgery (tab.2).

DISCUSSION Before the introduction of minimally invasive methods and laparoscopy, the treatment method of choice considering patients with symptomatic non-parasitic liver cysts was laparotomy and fenestration, in order to enable internal drainage to the peritoneal cavity (3).

In 1991, the fenestration was performed for the first time using the laparoscopic approach by two surgical teams (1, 2). In the mid-nineties the technique was described in detail and initial results were presented (4, 5, 6).

Considering our group of 23 patients subject to laparoscopic procedures, two (8.7%) developed recurrent hepatic cysts over a period of 6-36 months of observation. The rates of recurrence reported by other authors ranged

Tabela 2. Wyniki zabiegów laparoskopowych Table 2. Laparoscopic results Rodzaj zabiegu / Minimally invasive technique

Liczba chorych / Number of patients

Laparoskopowa fenestracja / laparoscopic fenestration Drena¿ przezskórny / percutaneous aspiration

23 15

redni czas hospitalizacji (dni) / Mean hospitalization (days) 6 (od 4 do 8 dni) 15 (od 7 do 23 dni)

Liczba chorych z nawrotem po wykonanym zabiegu / Number of recurrences 2 (8,7%) 6 (40%)

Wydolność metod małoinwazyjnej chirurgii w leczeniu torbieli wątroby

bieg na drodze laparoskopowej wykonały po raz pierwszy dwa zespoły chirurgów (1, 2). W połowie lat dziewięćdziesiątych opisano w szczegółach technikę zabiegu i wstępne zachęcające wyniki (4, 5, 6).

W przedstawionej przez nas pracy nawrót stwierdzono u 2 spośród 23 chorych operowanych techniką laparsokopową, co stanowi 8,7% przy okresie obserwacji od 12 mies. do 6 lat po zabiegu. W doniesieniach z piśmiennictwa odsetek nawrotów torbieli wątroby po leczeniu laparoskopowym waha się w granicach od 0 do 38% (2, 5-7). Stosunkowo dużą różnicę uzyskanych wyników należy tłumaczyć różnymi rodzajami torbieli (pojedyncze, mnogie, zwyrodnienie wielotorbielowate), techniką wykonania zabiegu oraz różnym okresem obserwacji w poszczególnych doniesieniach. Niemniej jednak wyniki odległe w przypadku doboru chorych z pojedynczymi dużymi torbielami wydają się zadowalające. Zacherl i wsp. analizując wyniki odległe donoszą o nawrocie torbieli u jednego spośród 7 chorych obserwowanych średnio przez 3,1 lat (8).

Niski odsetek nawrotów po zabiegu laparoskopowym wśród naszych chorych wydaje się zależny od wielu czynników. Po pierwsze, do zabiegu nie kwalifikowano chorych ze zwyrodnieniem wielotorbielowatym. W tych przypadkach naturalny przebieg choroby i trudności techniczne w wykonaniu fenestracji wszystkich zmian torbielowatych determinują niezadowalające wyniki. Po drugie, zabiegi laparoskopowe w leczeniu torbieli wątroby rozpoczęliśmy stosunkowo późno, w roku 1997, co pozwoliło nam korzystać z doświadczeń innych ośrodków i uniknąć błędów związanych z wprowadzaniem nowych metod leczenia chirurgicznego. Po trzecie, zabiegi wykonywał zespół mający doświadczenie w zabiegach laparoskopowych, a co ważniejsze mający wcześniejsze doświadczenie w klasycznym leczeniu torbieli wątroby poprzez fenestracje torbieli po otwarciu powłok jamy brzusznej. Zabieg laparoskopowej fenestracji nie należy do najtrudniejszych i może być wykonany bezpiecznie przez każdego chirurga mającego podstawowe wyszkolenie w zakresie warsztatu chirurgicznego, w tym w zakresie chirurgii laparoskopowej. Na uwagę zasługuje fakt wykorzystania u każdego chorego w trakcie zabiegów laparoskopowych śródoperacyjnej ultrasonografii, noża ultrasonograficznego oraz koagulacji argonowej.

1063

between 0 and 38% (2,5-7). This difference might be attributed to the variety of hepatic cysts (solitary, multiple, and diffuse in the liver parenchyma leading towards polycystic liver disease). It is also associated with the applied surgical technique, and different followup period. In spite of these differences longterm results obtained in case of patients with solitary large liver cysts are satisfying. Zacherl et al. reported recurrent liver cysts in one of their 7 patients observed over approximately 3.1 years (8).

Low recurrence rates after laparoscopic procedures in our patients could be attributed to the fact that patients with polycystic liver disease were disqualified from laparoscopic procedures, as the course of the disease and technical problems with fenestration in these cases determined unsuccessful results. Moreover, we began performing laparoscopic procedures in case of hepatic cysts relatively late, in 1997.

This enabled to take advantage from the experience of other centers, and avoid many technical problems. Finally, laparoscopic fenestrations were performed by surgeons experienced in laparoscopic procedures and in cyst fenestration by means of the conventional approach.

Though laparoscopic fenestration is not an advanced procedure, it requires the use of modern instruments, such as the laparoscopic ultrasound probe, ultrasound knife, or argon coagulation.

Our liver cyst treatment results with the use of percutaneous aspiration have been unsatisfying, as reported by other authors (9). We support the opinion of Saini and co-authors, that aspiration alone or even temporary percutaneous aspiration of the cyst do not bring about curable effects. Fenestration with internal drainage will avoid frequent recurrences. Additionally, the diameter of the drain is often inadequate and draining has to be repeated. However, in spite of all disadvantages, almost 50% of patients treated by means of this method did not develop recurrences during the observation time. Also, none of the patients developed serious perioperative complications, independently of the applied treatment method.

CONCLUSIONS Our experience and data obtained from other centers have demonstrated the following:

1064

P. Kołodziejczyk i wsp.

Uzyskane przez nas wyniki leczenia torbieli wątroby poprzez drenaż przezskórny są mało zadowalające. Podobne wnioski wynikają z innych doniesień (9). Należy zgodzić się ze stanowiskiem zespołu Sainiego, że sama aspiracja, lub nawet czasowy drenaż treści płynnej torbieli na drodze przezskórnego nakłucia, nie zapewnia wyleczenia. Brak wykonania „okienka” pozwalającego na wewnętrzny drenaż do jamy otrzewnej jest przyczyną częstych nawrotów. Dodatkowo przekrój używanych w tej metodzie drenów często nie pozwala na sprawne opróżnienie torbieli i powoduje konieczność powtarzania procedury. Niemniej jednak należy podkreślić, że u ponad połowy chorych leczonych tą metodą udało się uzyskać wyleczenie oceniane brakiem nawrotu w okresie obserwacji, co dla chorego oznacza brak dolegliwości związanych z obecnością torbieli.

Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że nie obserwowano ciężkich powikłań okołozabiegowych, niezależnie od zastosowanej metody.

1. Laparoscopic fenestration can be recommended, as the method of choice in the treatment of patients with liver cysts.

2. Percutaneous aspiration guided by ultrasonography seems optimal in case of patients with the highest perioperative risk.

WNIOSKI Biorąc pod uwagę własne wyniki oraz doświadczenia innych ośrodków można postawić następujące wnioski: 1. Laparoskopowa fenestracja winna być metodą z wyboru w leczeniu chorych z torbielami wątroby.

2. Metoda drenażu przezskórnego pod kontrolą usg wydaje się optymalną metodą leczenia chorych o najwyższym ryzyku okołooperacyjnym.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Z’graggen K, Metzer A, Klaiber C: Symptomatic simple cyst of the liver: treatment by laparoscopic surgery. Surg Endosc 1991; 5: 224-25.

2. Fabiani P, Mazza D, Toouli J i wsp.: Laparoscopic fenestration of symptomatic nonparasitic cysts of the liver. Br J Surg 1997; 84: 321-22.

3. Litwin DEM, Taylor BR, Greig B i wsp.: Nonparasitic cysts of the liver: the case for conservative surgical management. Ann Surg 1987; 205: 45-48.

4. Albrink MH, McAllister EW, Rosemurgy AS i wsp.: Laparoscopic management of cystic disease of the liver. Am Surg 1994; 60: 262-66.

5. Gigot JF, Legrand M, Hubens G i wsp.: Laparoscopic teratment of nonparasitic liver cysts: adequ-

ate selection of patients and surgical technique.

World J Surg 1996; 20: 556-61.

6. Klingler PJ, Gadenstatter M, Schmid T i wsp.: Treatment of hepatic cysts in the area of laparoscopic surgery. Br J Surg 1997; 84: 438-44.

7. Kabbej M, Sauvanet A, Chauveau D i wsp.: Laparoscopic fenestration in polycystic liver disease. Br J Surg 1996; 38: 1697-1701.

8. Zacherl J, Scheuba C, Imhof M i wsp.: Long term results after laparoscopic unroofing of solitary symptomatic congenital liver cysts. Surg Endosc 2000; 14: 59-62.

9. Saini S, Mueller PR, Ferrucci JT Jr i wsp.: Percutaneous aspiration of hepatic cysts does not provide definitive therapy. AJR Am J Roentgenol 1983; 141: 559- 60.

Pracę nadesłano: 16.05.2005 r.

Adres autora: 31-501 Kraków, ul. Kopernika 40

KOMENTARZ / COMMENTARY Dostępność badań ultrasonograficznych jest jedną z przyczyn wykrywania licznych, bezobjawowych torbieli wątroby. Do leczenia kwalifikuje się chorych z torbielami objawowymi. Podobne podejście przedstawiają również Autorzy komentowanej pracy. Objawy np. uciskowe są na ogół spowodowane dużymi torbielami, o średnicy powyżej 10 cm. Szanse na operacje laparosko-

The availability of ultrasonographic examinations is one of the reasons of diagnosing numerous, asymptomatic liver cysts. Patients with symptomatic cysts are qualified towards treatment. Similar opinions were presented by the Authors of the above-mentioned study. Compression symptoms are usually caused by large cysts exceeding 10cm. Laparoscopic opera-

Wydolność metod małoinwazyjnej chirurgii w leczeniu torbieli wątroby

powe dotyczą umiejscowienia torbieli dostępnych tą techniką. Fakt, że Autorzy wykonali zabiegi laparoskopowe u wszystkich chorych, u których operacje zaczęli tą techniką, świadczy o bardzo dobrej ocenie przedoperacyjnej. Niekiedy torbiel ułożona w VII lub VIII segmencie jest niedostępna do operacji technikami laparoskopowymi. W badaniach przedoperacyjnych należy dokładnie różnicować torbiele proste nie tylko od torbieli pasożytniczych, ale także żółciowych lub torbielakogruczolaków. Te ostatnie mają w obrazach usg widoczne przegrody, a po otwarciu torbieli treść ich nie jest surowicza, często biaława, mleczna. W torbielach żółciowych zawartość torbieli także nie zawsze jest z domieszką żółci. Nie rzadko torbiele z domieszką żółci są torbielakogruczolakami, mimo że w obrazach usg dominuje torbiel, a nie gruczolak. Otwarcie takiej torbieli do jamy brzusznej poprzez fenestrację powoduje powstanie przetoki żółciowej, a ponadto istota choroby jaką jest cystadenoma nie jest usunięta.

W grupie operowanych przez Autorów chorych nie było takich przypadków, ale stanowią one ok.

0,5-0,1 torbieli wątroby. Przy okazji warto także wspomnieć, że technika laparoskopowa i wykonywanie fenestracji torbieli jest od niedawna wykorzystywane także do leczenia chorych z torbielami pasożytniczymi. W tych przypadkach przed otwarciem torbieli należy do niej wstrzyknąć 20% NaCl. Doprowadza to do obumarcia żywych skoleksów i w dalszym etapie torbiel jest traktowana jako prosta z możliwością bezpiecznego wykonania fenestracji.

Chciałbym jeszcze ustosunkować się do leczenia torbieli nakłuciami pod kontrolą usg. Nie mam przekonania do tego sposobu leczenia. Jest ono według mojej opinii nieuzasadnione klinicznie, gdyż po aspiracji płynu pozostaje przestrzeń, do której produkowany jest nowy płyn.

Zresztą wyniki Autorów publikacji z 40% nawrotem torbieli świadczą o tym samym. Moim zdaniem objawowe torbiele należy leczyć laparoskopowo, a przy ich szczególnym ułożeniu chirurgią klasyczną. Odrębnymi problemami są zmiany wielotorbielowate, które nie były przedmiotem tej pracy.

1065

tions are possible in case of accessible lesions.

The fact that the Authors performed laparoscopic procedures in all patients is evidence of good preoperative patient evaluation. In selected cases cysts localized in the VII or VIII liver segment are inaccessible by means of laparoscopic techniques. During preoperative examinations one should differentiate between simple, parasitic, and biliary cysts, as well as cystadenoma. The latter present with visible septa observed during ultrasound examinations and after the opening of the cyst the content is non-serous, rather milky and white. In case of biliary cysts the content is often free of bile, in spite of the fact that cysts predominate during ultrasound examinations. Fenestration of the above-mentioned leads towards biliary fistula formation and the cystadenoma remains untouched. In case of the Authors’ study group there were no such cases, although they constitute 0.5-0.1% of hepatic cysts. It’s worth mentioning that the laparoscopic technique and cystic fenestration are applied in the treatment of parasitic cysts. Prior to the opening of the cyst one must inject a 20% NaCl solution into its interior. This leads towards apoptosis of live scolexes, the cyst being considered as simple and thus, the possibility to perform safe fenestration.

Once again I would like to mention treatment by means of percutaneous aspiration under ultrasound guidance. I am not convinced to the above-mentioned method. I consider the method as clinically groundless, since after aspiration their remains a compartment were fluid may once again gather. The results of the Authors seem to confirm this opinion with a 40% recurrence rate. Thus, symptomatic cysts should be treated by means of laparoscopic procedures, and in selected cases-classical surgery. Polycystic lesions pose another problem, although were not mentioned in this study.

Prof. dr hab. Marek Krawczyk Kierownik Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby AM w Warszawie

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2005, 77, 10, 1066–1075

RODZINNE WYSTĘPOWANIE CHORÓB ZAPALNYCH JELITA GRUBEGO ORAZ NOWOTWORÓW ZŁOŚLIWYCH JAMY BRZUSZNEJ U CHORYCH Z WRZODZIEJĄCYM ZAPALENIEM JELITA GRUBEGO FAMILIAL PREVALENCE OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASES AND MALIGNANT ABDOMINAL CARCINOMAS IN PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS

TOMASZ BANASIEWICZ, ŁUKASZ KROKOWICZ*, MACIEJ BOREJSZA-WYSOCKI*, ANNA JAŻDŻEWSKA*, PIOTR KROKOWICZ, MICHAŁ DREWS Z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Endokrynologicznej AM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu (Chair and Department of General, Gastrointestinal and Endocrynological Surgery, K. Marcinkowski Medical University in Poznań) Kierownik: prof. dr hab. M. Drews *Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Endokrynologicznej AM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu (Student’s Scientific Association, Chair and Department of General, Gastrointestinal and Endocrynological Surgery, K. Marcinkowski Medical University in Poznań) Kierownik: prof. dr hab. M. Drews

Celem pracy było określenie zależności pomiędzy występowaniem objawów pozajelitowych u chorych z wzjg a obecnością chorób zapalnych jelit i nowotworów złośliwych jamy brzusznej wśród krewnych pierwszego stopnia.

Materiał i metodyka. W pracy poddano analizie wywiad rodzinny 96 chorych operowanych z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (wzjg) w Klinice Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Endokrynologicznej AM w Poznaniu. Chorych podzielono na dwie grupy, zależnie od występowania zmian o lokalizacji pozajelitowej (grupa I, n=29) bądź ich braku (grupa II, n=67). W obu grupach poszukiwano występowania chorób zapalnych jelita grubego i nowotworów złośliwych jamy brzusznej u członków rodzin operowanych chorych.

Wyniki. W obu grupach stwierdzono występowanie chorób zapalnych jelita grubego i nowotworów złośliwych jamy brzusznej. W grupie I rodzinne występowanie wzjg było częstsze niż w grupie II ze znamiennością statystyczną p<0,05. Obecność nowotworów jamy brzusznej w wywiadzie rodzinnym stwierdzono częściej również w grupie I, ze znamiennością statystyczną p<0,005.

Wnioski. Grupa chorych z wzjg z wywiadem rodzinnym obciążonym występowaniem chorób zapalnych jelit oraz nowotworami złośliwymi jamy brzusznej powinna być szczególnie starannie oceniana klinicznie pod kątem możliwości wystąpienia objawów pozajelitowych.

Słowa kluczowe: wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroby zapalne jelita grubego, nowotwory przewodu pokarmowego Aim of the study was to determine the incidence of inflammatory bowel disorders and intra-abdominal neoplasms, considering relatives of ulcerative colitis patients operated in our department.

Material and methods. The familial history of 96 patients subject to surgical intervention, due to ulcerative colitis at the Department of General, Gastrointestinal and Endocrinological Surgery was analyzed. The patients were divided into two groups, depending on the presence (group I, n=29) or absence (group II, n=67) of parenteral symptoms. Considering both groups inflammatory bowel diseases and abdominal malignant tumors in family members were searched for.

Rodzinne występowanie chorób zapalnych jelita grubego oraz nowotworów złośliwych jamy brzusznej1067

Results. Considering the group of patients with extracolonic manifestations we observed a higher incidence of ulcerative colitis and intra-abdominal malignant tumors in family members. Family members associated with group I presented with an increased incidence of ulcerative colitis, in comparison to family members associated with group II (p<0.05). The presence of abdominal carcinoma, as indicated by family history during the medical interview, was also higher in family members of group I (p<0.005).

We observed an increased incidence of ulcerative colitis and abdominal carcinoma in families of patients subject to surgical intervention, due to ulcerative colitis, in comparison to the healthy population.

Conclusions. The positive familial history of patients with inflammatory bowel diseases and abdominal malignant tumors should be thoroughly investigated, especially considering extracolonic symptoms.

Key words: ulcerative colitis, inflammatory bowel diseases, abdominal tumors

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (wzjg) należy do schorzeń stanowiących coraz istotniejszy problem zdrowotny w krajach wysoko uprzemysłowionych, głównie ze względu na stały wzrost liczby zachorowań i częste występowanie u osób młodych, aktywnych zawodowo. Częstość występowania wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w Europie Zachodniej i Ameryce Północnej wynosi obecnie około 512 przypadków na 100 tys. mieszkańców. Główną przyczyną powstawania zmian chorobowych w przebiegu wzjg są mechanizmy autoimmunologiczne, choroby zapalne jelit, to drugie co do częstości występowania schorzenie z autoagresji po rematoidalnym zapaleniu stawów.

Istotną rolę w rozwoju i przebiegu klinicznym chorób zapalnych jelita grubego odgrywa szereg innych czynników, a wśród nich: czynniki dietetyczne i środowiskowe, działanie wolnych rodników, zakażenia bakteryjne bądź wirusowe (1). W ostatnich latach podkreśla się rolę czynników genetycznych (2).

Częstsze występowanie wzjg u bliźniąt jednojajowych i najbliższych krewnych osób chorych (3), oraz duża zmienność populacyjna (4) występowania choroby, to fakty potwierdzające genetycznie uwarunkowany charakter tego schorzenia. W latach dziewięćdziesiątych rozpoczęto zakrojone na szeroką skalę badania populacyjne mające na celu lokalizację mutacji odpowiedzialnych bezpośrednio za rozwój wzjg.

Mimo licznych prób nie udało się do tej pory określić dokładnego położenia mutacji, wiadomo jedynie że charakterystyczne, związane z częstszym wystąpieniem schorzenia sekwencje nukleotydowe, stwierdzono między innymi na chromosomach 6 (IBD3), 12 (IBD2), 16 (IBD1) oraz 14 (5, 6). Podkreśla się również rolę genu NOD2 zlokalizowanego w szczytowym obszarze regionu IBD1 (7). Sugerowana jest także obecność zmian w obrębie chromosomu 3 (8).

Ulcerative colitis (UC) belongs to a group of disorders, which are becoming more prevalent in industrialized countries and causing more problems, due to the fact that they affect young, active, working people. The incidence of ulcerative colitis in Western Europe and North America is approximately 5-12 cases per 100 thousand. The main etiological factor of ulcerative colitis includes autoimmunological mechanisms, inflammatory bowel diseases being the second most common autoimmunological disease after rheumatoid arthritis. Considering the clinical course of ulcerative colitis, the following factors play an important role: dietary and environmental conditions, the effects of free-radicals, and bacterial or viral infections (1). During the past years, the importance of genetic factors has been stressed (2).

The increased incidence of ulcerative colitis in monozygotic twins and close relatives (3), along with a very selective population distribution (4) of the disease is highly suggestive of the genetic background of the disease. A large scale population search, aimed at isolating the mutation responsible for ulcerative colitis began in the nineties of the past century. Although it was impossible to pinpoint the exact localization of the mutation, the culprit nucleotides were found to be located on chromosomes 6 (IBD3), 12 (IBD2), 16 (IBD1), and 14 (5, 6). The important role of the NOD2 gene localized in the IBD1 region was also described (7).

Changes in the vicinity of chromosome 3 were also suggested (8).

Ulcerative colitis is associated with the presence of HLA-DR2. This antigen is found with increased frequency in case of disorders with an autoimmune basis such as follows: primary sclerosing cholangitis, pyoderma gangrenosum, spondyloarthropathies, atopic dermatitis, and antibody associated hemolytic anemia (ITP)

1068

T. Banasiewicz i wsp.

Występowanie wzjg jest związane z obecnością antygenu HLA-DR2, który stwierdza się również zdecydowanie częściej u osób z szeregiem schorzeń o podłożu autoimmunologicznym, takich jak: pierwotne twardniejące zapalenie dróg żółciowych, pyoderma gangrenosum, spondyloartropatia, atopie skórne, anemia hemolityczna związana z występowaniem autoprzeciwciał (2). W piśmiennictwie obecne są również doniesienia o częstszym występowaniu mutacji u chorych z wzjg w obrębie genu APC (związany z rozwojem polipowatości rodzinnej) oraz genów MLH1 i MSH6 (związane z dziedzicznym niepolipowatościowym rakiem jelita grubego), co sugerować może częstsze występowanie tzw. nowotworów śródbrzusznych u osób chorych oraz członków ich rodzin (9). Obserwowane są również mutacje DCC (10) oraz wyraźnie częstsze występowanie niestabilności mikrosatelitów, szczególnie w grupie z obecnością zmian dysplastycznych (11).

Celem pracy była ocena częstości występowania chorób zapalnych jelita grubego oraz nowotworów zlokalizowanych w obrębie jamy brzusznej u członków rodzin pacjentów operowanych w tutejszej klinice z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

MATERIAŁ I METODYKA Badaniu poddano 96 chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, operowanych w Klinice Chirurgii Ogólnej, Gastroenterologicznej i Endokrynologicznej AM w Poznaniu w latach 1985-2001. Wszyscy chorzy przyjęci zostali do kliniki celem leczenia operacyjnego.

Ze wskazań nagłych operowano w 11 przypadkach, pilnych w 19 przypadkach i planowych w 66 przypadkach. Każdorazowo wzjg było potwierdzone wynikami badań dodatkowych (wlew kontrastowy, kolonoskopia, badanie histologiczne).

Chorych podzielono na dwie grupy, zależnie od występowania zmian o lokalizacji pozajelitowej (grupa I, n=29) bądź ich braku (grupa II, n=67). Do zmian o lokalizacji pozajelitowej zaliczano następujące schorzenia: (spondyloartropatia – 11 chorych, zapalenie siatkówki lub/ i błony naczyniowej – 8 chorych, pyoderma gangrenosum – 8 chorych, anemia hemolityczna związana z obecnością autoprzeciwciał – 3 chorych, pierwotne twardniejące zapalenie dróg żółciowych – 1 chora). U trzech chorych obserwowano równoległe występowanie dwóch jed-

(2). There are also reports concerning ulcerative colitis patients with mutations in the APC gene (connected with familial adenomatous polyposis), as well as MLH1 and MSH6 (observed in non-polyposis colorectal cancer), which would suggest an increased incidence of intra-abdominal neoplasms in UC patients and their relatives (9). DCC mutations (10) and increased microsatellite instability were also observed, mostly in patients with dysplastic lesions (11).

The aim of the study was to determine the incidence of inflammatory bowel diseases and intra-abdominal neoplasms in relatives of ulcerative colitis patients operated in our department.

MATERIAL AND METHODS The study group comprised 96 patients with ulcerative colitis who were operated in our department, during the period between 1985 and 2001. All above-mentioned patients were admitted to the Department for surgical intervention: emergency operations were performed in 11 cases, acute in 19 cases and elective surgery in 66 patients. In all cases, ulcerative colitis was confirmed by means of diagnostic investigations, such as barium enema, colonoscopy with biopsies and histopathology.

Patients were divided into two groups, depending on the presence (group I, n=29) or absence (group II, n=67) of extraintestinal symptoms. The following extracolonic manifestations were considered: spondyloarthropathy – 11 patients, iriditis – 8 patients, pyoderma gangrenosum – 8 patients, antibody-associated hemolytic anemia – 3 patients, primary sclerosing cholangitis – one patient. In case of three patients, two disorders were observed to occur concomitantly. Patients were classified as group I in case of recognizing extracolonic symptoms during the present hospitalization, or previously, when the medical history was completed. In 16 cases extracolonic symptoms were active, in 13 cases they occurred before the present admission.

The study analyzed the incidence of Lesniowski-Crohn’s disease and intra-abdominal neoplasms in primary relatives of patients operated, due to ulcerative colitis, as well as the presence of extra-intestinal symptoms in operated patients. The study was based on retrospective data obtained from medical charts.

Rodzinne występowanie chorób zapalnych jelita grubego oraz nowotworów złośliwych jamy brzusznej1069

nostek chorobowych. Warunkiem kwalifikacji do grupy I było rozpoznanie którejś z wymienionych jednostek w trakcie obecnego pobytu szpitalnego lub wcześniej, na podstawie dokumentacji lekarskiej. W 16 przypadkach schorzenia pozajelitowe miały postać aktywną, w pozostałych 13 były to wcześniej przebyte schorzenia.

Analizowano występowanie wzjg i choroby Leśniowskiego i Crohna oraz obecność nowotworów zlokalizowanych w obrębie jamy brzusznej („śródbrzusznych”) u członków rodziny pacjenta (krewni pierwszego stopnia) oraz występowanie objawów pozajelitowych u operowanych chorych. W pracy opierano się na analizie retrospektywnej dokumentacji medycznej.

WYNIKI W grupie I obecność wzjg u krewnych pierwszego stopnia zaobserwowano w 7 przypadkach (3 osoby po leczeniu operacyjnym, 4 w trakcie leczenia zachowawczego), nie stwierdzono rodzinnego występowania choroby Leśniowskiego i Crohna ze zmianami w obrębie jelita grubego. Nowotwory złośliwe jamy brzusznej w rodzinie występowały u 14 chorych (rak jelita grubego – 5 chorych, w tym jeden na podłożu polipowatości rodzinnej, rak trzustki – 3 chorych, rak żołądka – 3 chorych, rak wątroby – 2 chorych, rak macicy – 2 chorych, rak dróg żółciowych – 1 chory, rak przełyku – 1 chory). W jednym przypadku nowotwór złośliwy występował u dwóch członków rodziny, w kolejnym u trzech.

W grupie II obserwowano występowanie wzjg u krewnych pierwszego stopnia w dwóch przypadkach (2 osoby w trakcie leczenia zachowawczego), w żadnym z przypadków nie stwierdzono rodzinnego występowania choroby Leśniowskiego i Crohna ze zmianami w obrębie jelita grubego. W 5 przypadkach stwierdzono występowanie nowotworów złośliwych jamy brzusznej (rak jelita grubego – 3 chorych, rak żołądka – 1 chory, rak macicy – 1 chora).

W grupie I oraz II stwierdzono rodzinne występowanie przypadków wzjg oraz nowotworów jamy brzusznej częściej niż w populacji zdrowej. Stwierdzono jednak istotne statystycznie różnice między badanymi grupami. W grupie I rodzinne występowanie wzjg było częstsze niż w grupie II ze znamiennością statystyczną p<0,05. Obecność nowotworów jamy

RESULTS Considering group I, the presence of ulcerative colitis in first degree relatives was observed in 7 cases (3 after surgical treatment, 4 undergoing pharmacological treatment), Leśniowski-Crohn’s disease (with large bowel lesions) was not observed in any of the family members. Abdominal cavity carcinomas were found in 14 first degree relatives (cancer of the large intestine- 5 patients, including one neoplasm during the course of polyposis coli, cancer of the pancreas – 3 pts, gastric cancer – 3 pts, liver cancer – 2 pts, uterine cancer – 2pts, biliary cancer – 1pt, esophageal cancer – 1pt).

In one case, cancer was found in two family members of an ulcerative colitis patient. In another case, cancer was found in 3 members of an ulcerative colitis patient.

Considering group II, the prevalence of ulcerative colitis in family members was observed in two cases (both patients during pharmacological treatment), Leśniowski-Crohn’s disease (with large bowel lesions) was not observed in any of the family members. In 5 cases intraabdominal neoplasms were diagnosed: colon cancer – 3 patients, stomach cancer – 1 patient, and uterine cancer – 1 patient.

Family members of ulcerative colitis patients in groups I and II presented with an increased incidence of UC and abdominal neoplasms, when compared to the normal population. However; there was a statistically significant difference between the two groups. Family members associated with group I had an increased incidence of ulcerative colitis when compared to family members associated with group II (p<0.05). The presence of abdominal carcinoma, as indicated by family history during the medical interview, was also higher in family members of group I (p<0.005). Table 1 presented the results.

DISCUSSION Genetic research performed on patients with ulcerative colitis indicate significant participation of genetic factors in the originating process and development of this desease. To this day more than 170 genes localized on more than 10 chromosomes have been described, incuding IBD-1, IBD-2, IBD-3 (5, 6), connected directly with the presence of ulcerative colitis.

Constant research most frequently concerns chromosomes 1, 3, 6, 7, 12, 14 and 16 (8).

1070

T. Banasiewicz i wsp.

brzusznej w wywiadzie rodzinnym stwierdzono częściej również w grupie I, ze znamiennością statystyczną p<0,005. Wyniki badań przedstawiono w tab. 1.

The prevalence of colon cancer in the group of patients with ulcerative colitis remains an important clinical problem. The p-53 mutations, loss of p-53 heterogenity and microsa-

Tabela 1. Porównanie częstości występowania wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i nowotworów „śródbrzusznych” w rodzinach chorych z wrzodziejącym zapaleniem z obecnością lub brakiem objawów pozajelitowych Table 1. Comparison of the incidence of ulcerative colitis and intra-abdominal neoplasms in families of UC patients with and without extracolonic manifestations

Chorzy z wzjg / patients with ulcerative colitis; n=96 (100%) Grupa I / group I Chorzy z objawami pozajelitowymi / patients with extracolonic manifestations; n=29 (30,2%) Grupa II / group II Chorzy bez objawów pozajelitowych / patients without extracolonic manifestations; n= 67 (69,8%) Znamienno æ statystyczna (p) grupy I w porównaniu do grupy II / statistical significance (p) group I vs group II

OMÓWIENIE Badania genetyczne prowadzone u chorych z wzjg coraz wyraźniej wskazują na udział czynników genetycznych w procesie powstawania i rozwoju tej choroby. Do chwili obecnej opisano ponad 170 genów na ponad 10 chromosomach związanych z chorobami zapalnymi jelit, wśród nich trzy charakterystyczne loci: IBD-1, IBD2, IBD-3 (5, 6). Stale prowadzone badania dotyczą obecnie najczęściej chromosomów 1, 3, 6, 7, 12, 14 oraz 16 (8).

Istotnym problemem klinicznym jest występowanie nowotworów jelita grubego u chorych z wrzodziejącym zapaleniem. W raku jelita grubego w przebiegu nieswoistych zapaleń jelit stwierdzono, że mutacje genu supresorowego p53, utrata heterozygotyczności dla p53 oraz niestabilność mikrosatelitarna należą do najwcześniejszych zmian genetycznych w procesie przemiany nowotworowej błony śluzowej jelita grubego pod wpływem czynników zapalnych. Powyższa sekwencja zmian odróżnia raka jelita grubego na tle zapalenia od raka dziedzicznego i sporadycznego. Gen supresorowy p53, określany strażnikiem genomu, inicjuje zatrzymanie proliferacji komórkowej w przypadku uszkodzenia DNA, pobudza procesy naprawcze DNA i rozpoczyna apoptozę, jeżeli naprawa genomu jest nieskuteczna. Mutacja

Nowotwory Wrzodziej¹ce zapalenie ródbrzuszne w jelita grubgo rodzinie / Intraw rodzinie / Ulcerative colitis in the family of the abdominal neoplasms in the family of the patient patient 7 14 (7,3%) (14,5%) 5 9 (17,2%) (31%) 2 (3%)

5 (7,5%)

p=0,013343

p=0,002375

tellite instability are most common, as well as early genetic lesions during the course of inflammation. The following sequence is characteristic for colon cancer correlated with inflammatory bowel diseases, opposite to the sporadically occurring colon cancer.

The suppressor gene p53, described as the „genome-watch” inhibited cellular proliferation in case of DNA damage, stimulating the repair processes of DNA and activating apoptosis, if the repair proved unsuccessful. The p53 mutation lead towards the selection of aneuploid cells (12). In case of mutation of the DNA repairs genes, microsatellite instability is observed (13). Also, the more frequent occurence of microsatellite instability in ulcerative colitis patients has been demonstrated, especially in the group presenting with dysplastic changes (10).

It is known that the prevalence of ulcerative colitis correlates with the increased frequency of occurance of changes within the genome concerning the group of genes defined as MHC (major histocompatibility complex), which condition the production of antibodies, e.g. pANCA (perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) (14), cytokines including TNF (tumor necrosis factor) a i b (15), and HLA antigens. Changes in the levels of these sub-

Rodzinne występowanie chorób zapalnych jelita grubego oraz nowotworów złośliwych jamy brzusznej1071

p53 prowadzi do selekcji klonalnej komórek aneuploidalnych (12). W przypadku mutacji w zakresie genów naprawczych DNA, nazywanych mutatorowymi, dochodzi do tzw. niestabilności mikrosatelitarnej (13). U chorych z wzjg stwierdzono wyraźnie częstsze występowanie niestabilności mikrosatelitów, szczególnie w grupie z obecnością zmian dysplastycznych (10).

Wiadomo, iż występowanie wzjg koreluje z częstszym występowaniem zmian w obrębie genomu, dotyczących grupy genów określanych jako MHC (major histocompatibility complex), warunkujących produkcję szeregu ważnych przeciwciał, jak pANCA (perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) (14), cytokin, w tym TNF (tumour necrosis factor) a i b (15) i antygenów HLA. Zmiany poziomu tych związków stwierdzane są u chorych z wzjg, mogą mieć one charakter istotny prognostycznie.

Częstsze występowanie szeregu antygenów HLA, głównie HLA-R2, stwierdzane jest u chorych z wzjg oraz w grupach chorób autoimmunologicznych mogących współtowarzyszyć wzjg jako tzw. objawy (schorzenia) pozajelitowe.

Wszystkie te fakty sugerują bardzo złożony, wielogenowy charakter dziedziczenia wzjg, przy czym z pewnością czynniki środowiskowe odgrywają dużą rolę w różnorodności przebiegu klinicznego. Dokładniejsze poznanie charakteru tych zmian i opracowanie standardów diagnostyki genetycznej byłoby bardzo pomocne w diagnostyce i leczeniu chorób zapalnych jelit. Należy jednak zdawać sobie sprawę, iż obecnie prace mają charakter badawczy, brak jest jeszcze jednoznacznych implikacji klinicznych.

Podkreśla się szczególnie potrzebę standaryzacji wskazań do leczenia operacyjnego wzjg.

Bardzo duża rozbieżność czasowa, dotycząca możliwości przemiany nowotworowej złośliwej na podłożu dysplazji u chorych z wzjg (kilkanaście do ponad 80 lat), utrudnia ustalenie optymalnego terminu zabiegu. Nadal kolonoskopia z pobraniem wycinków pozostaje głównym badaniem warunkującym taką decyzję.

Brak jest, jak dotychczas, analizy genetycznej chorych z wzjg w populacji polskiej przeprowadzonej na szeroką skalę. Wykonane przez nas badania miały charakter retrospektywnej analizy danych klinicznych. Na podstawie poczynionych przez nas obserwacji można stwierdzić częstsze, niż w populacji zdrowej, występowanie przypadków wzjg oraz nowotworów złośliwych jamy brzusznej w rodzinach chorych

stances are found in patients with ulcerative colitis and may be of significant prognostic character. The more frequent occurrence of HLA antigens, primarily HLA-R2, has been indicated in patients with ulcerative colitis and in groups of autoimmunological diseases, which accompany ulcerative colitis (so-called extracolonic manifestations). All these facts imply a very complex, multigene character of ulcerative colitis inheritance, although certainly enviromental agents play a great role in the diversity of clinical progress. More thorough study of character of these changes and elaboration of genetic diagnostic standards would be an essential prognosis parameter. Genetic investigations require further research, as there is a long way to elaborate a therapeutic algorhitm using genetic investigations during the course of inflammatory bowel diseases. Clinical implications of the above-mentioned investigations require confirmation. The need for standarization ulcerative colitis surgical treatment indications is strongly underlined. A significant time variance concerning possible cancerous transformation based on dysplasia in ulcerative colitis patients (a dozen to over eighty years) hinders establishing the optimum date of surgical intervention. Colonoscopic biopsies remain the main diagnostic method, determinig such a decision.

As of today, there are no wide scale genetic analyses of ulcerative colitis patients performed on the Polish population. Our investigations were a retrospective study, based on medical charts. Based on our observation, the increased incidence of ulcerative colitis and abdominal carcinomas in families of patients who have undergone surgery, due to UC may be observed, in comparison to the healthy population. The positive familial history of patients with extracolonic symptoms especially draws attention. It seems to confirm the participation of genes from the MHC group in the pathogenesis of ulcerative colitis.

Considering clinical practice, the group of patients with ulcerative colitis and inflammatory bowel diseases and intra-abdominal neoplasms in the familial history should be suspected of extracolonic symptoms.

1072

T. Banasiewicz i wsp.

operowanych z tego powodu. Uwagę zwraca zwłaszcza obciążony wywiad rodziny u chorych, u których stwierdzono występowanie zmian o lokalizacji pozajelitowej. Wydaje się to potwierdzać sugerowany w piśmiennictwie udział genów z grupy MHC w patogenezie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

W praktyce klinicznej należy zwrócić uwagę, iż grupa chorych z wzjg z wywiadem rodzinnym, obciążonym występowaniem chorób zapalnych jelit oraz nowotworami złośliwymi jamy brzusznej, powinna być szczególnie starannie oceniana pod kątem możliwości wystąpienia objawów pozajelitowych.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Beaven SW, Abreu MT: Biomarkers in inflammatory bowel disease. Curr Opin Gastroenterol 2004; 20(4): 318-27.

2. Sugimura K, Asakura H, Mizuki N: Analysis of genes within HLA region affecting suspectibility to ulcerative colitis. Hum Immunol 1993; 36: 112-18.

3. Pena AS, Crusius JBA, Oudkerk Pool M i wsp.: Genetics and epidemiology may contribute to understanding the pathogenesis of IBD – a new approach is now indicated. Can J Gastroenterol 1993; 7: 71-75.

4. Yang H, Rotter JI: Genetics of inflammatory bowel disease. W: Targan S, Shanahan F: Inflammatory bowel diseases: from bench to bedside. Baltimore, Williams & Wilkins 1994: 32-64.

5. Dechairo B, Dimon C, van Heel D i wsp.: Replication and extension studies of inflammatory bowel disease susceptibility regions confirm linkage to chromosome 6p (IBD3). Eur J Hum Genet 2001; 9: 627-33.

6. Satsangi J: Genetics of inflammatory bowel disease: from bench to bedside? Acta Odontol Scand 2001; 59: 187-92.

7. Guo HH, Loeb LA: Tumbling down a different pathway to genetic instability. J Clin Invest 2003; 112(12): 1793-95.

8. Paavola P, Helio T, Kiuru M i wsp.: Genetic analysis in Finnish families with inflammatory bowel disease supports linkage to chromosome 3p21. Eur J Hum Genet 2001; 9: 328-34.

9. Cooper HS, Everley L, Chang WC i wsp.: The role of mutant apc in the development of dysplasia and cancer in the mouse model of dextran sulfate sodium-induced colitis. Gastroenterology 2001; 121: 1407-16.

10. Terdiman JP, Aust DE, Chang CG i wsp.: High resolution analysis of chromosome 18 alterations in ulcerative colitis-related colorectal cancer. Cancer Genet Cytogenet 2002; 136(2): 129-37.

11. Hofseth LJ, Khan MA, Ambrose M i wsp.: The adaptive imbalance in base excision-repair enzymes generates microsatellite instability in chronic inflammation. J Clin Invest 2003; 112(12): 188794.

12. Itzkowitz SH, Yio X: Inflammation and cancer IV. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: the role of inflammation. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004; 287(1): G7-17.

13. Takahashi S, Kojima Y, Kinouchi Y i wsp.: Microsatellite instability and loss of heterozygosity in the nondysplastic colonic epithelium of ulcerative colitis. J Gastroenterol 2003; 38(8): 734-39.

14. Cambridge G, Rampton DS, Stevens TR i wsp.: Anti-neutrophil antibodies in inflammatory bowel disease: prevalence and diagnostic role. Gut 1992; 33(5): 668-74.

15. Rudddle NH: Tumor necrosis factor (TNF-alpha) and lymphotoxin (TNF-beta).Curr Opin Immunol 1992; 327-32.

Pracę nadesłano: 17.05.2005 r.

Adres autora: 60-355 Poznań, ul. Przybyszewskiego 49

KOMENTARZ / COMMENTARY Autorzy pracy podjęli się dość trudnego zadania – próby określenia zależności pomiędzy występowaniem objawów pozajelitowych u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (wzjg) a obecnością chorób zapalnych jelit i nowotworów złośliwych jamy brzusznej wśród krewnych pierwszego stopnia (vide cel pracy).

Choć to określenie celu pracy zawęża zakres analizy sugerowanej w tytule pracy – „Rodzinne występowanie chorób zapalnych jelita grubego oraz nowotworów złośliwych jamy brzusz-

The Authors of the study undertook quite a difficult task of determining the relationship between the occurrence of extraintestinal symptoms of ulcerative colitis, and the incidence of inflammatory bowel disease (IBD) and abdominal malignant tumours amongst first-degree relatives (aim of study). Although such an approach substantially limits the analysis suggested in the title: „Family occurrence of inflammatory bowel disease and abdominal malignant tumors in ulcerative colitis patients,” results

Rodzinne występowanie chorób zapalnych jelita grubego oraz nowotworów złośliwych jamy brzusznej1073

nej u chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego ” – to i tak wyniki są interesujące.

Badania te przeprowadzone na grupie blisko 100-osobowej wykazały, że u chorych na wzjg ze zmianami pozajelitowymi rodzinne występowanie tego schorzenia, jak i nowotworów jamy brzusznej, było znamiennie większe niż w grupie chorych bez zmian pozajelitowych.

We wstępie, jak i dyskusji, Autorzy pracy przywołują szereg publikacji wskazujących na możliwość genetycznego podłoża obserwowanych zmian, jak np. częstsze występowanie u chorych z wzjg antygenów HLA-DR2, a także genów APC i MLH-1/MSH6 związanych z rodzinną polipowatością jelita grubego (FAP), jak i dziedzicznym niepolipowatym rakiem jelita grubego (HNPCC). Badania rodzinne z różnych populacji wskazują na zwiększone ryzyko (525%) zachorowania na zapalne schorzenia jelit (IBD), szczególnie wśród krewnych pierwszego stopnia (1). Jednak najbardziej przekonywujące badania dotyczące roli dziedziczenia w patologii IBD pochodzą z badań nad bliźniętami jednojajowymi. Ryzyko zachorowania na chorobę Crohna (CD) drugiego z bliźniaków (przy wystąpieniu patologii u pierwszego) określono na 30% (vs 6%), a na wzjg 13% (vs 2%) w porównaniu do bliźniąt dwujajowych (2). Ryzyko wystąpienia IBD u dziecka, gdy oboje z rodziców chorują na IBD, sięga 28-36% (3). Na podstawie przeprowadzonych badań wpływ czynników dziedzicznych na występowanie IBD ocenić można na tym samym poziomie co w schizofrenii, nadciśnieniu czy cukrzycy insulinozależnej. Wprawdzie te wpływy genetyczne widoczne są bardziej u chorych z chorobą Crohna niż wzjg, to do dzisiaj nie określono jednoznacznie rodzaju lokalizacji postulowanych genów.

Występowanie nowotworów (jelitowych jak i pozajelitowych) u chorych IBD, jak i ich rodzin, jest nieco lepiej poznane. Przed 80 laty Crohn i Rosenberger opisali przypadek raka odbytnicy w przebiegu wzjg (4) i choć wcześniejsze badania wskazywały na większe ryzyko wystąpienia nowotworów w przebiegu CD, to ostatnio określa się skumulowane ryzyko wystąpienia raka na 8% w wzjg i 7% w CD po 20 latach trwania choroby (5). Co ciekawe, w przebiegu CD to ryzyko dotyczy także (lub przede wszystkim) jelita grubego, choć procesem chorobowym objęte jest jelito cienkie. Chorzy z IBD wykazują także zwiększone ryzyko występowania nowotworów o lokalizacji pozajelitowej (głównie z układu siateczkowo-śródbłonkowego), jak białaczek (w

remain interesting. The study comprising nearly 100 subjects demonstrated that ulcerative colitis patients with extraintestinal symptoms, presented with a higher incidence of familial disease occurrence and abdominal tumors, in comparison to the group without the symptoms. .

Considering the introduction and discussion, the Authors reviewed a number of publications indicating the possibile genetic basis in IBD patients, higher frequency of HLA-DR2 antigens amongst ulcerative colitis patients, as well as APC genes and MLH-1/MSH6 connected with familial adenomatous polyposis (FAP) and hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC). Family studies from different populations indicated a higher risk (5-25%) of inflammatory bowel disease (IBD), especially amongst first-degree relatives (1). However, the strongest evidence concerning the role of hereditary factors in the pathology of IBD comes from studies of (monozygotic) identical twins.

The risk of Crohn’s disease (CD) in the second twin (if the first one is affected) has been determined at 30% (vs 6%), while the risk of ulcerative colitis amounted to 13% (vs 2%), in comparison to dizygotic twins (2). The risk of IBD in the child whose both parents suffer from IBD amounted to 28-36% (3). On the basis of several studies, the influence of hereditary factors on the occurrence of IBD may be estimated at the same level as in schizophrenia, hypertension or insulin-dependent diabetes. Although these genetic influences are more evident in patients with Crohn’s disease than with ulcerative colitis, the type or localization of the postulated genes remain to be determined.

The incidence of malignancy (both intestinal and extraintestinal) in IBD patients and their families is slightly better known. Eighty years ago Crohn and Rosenberger described the incidence of rectal cancer during the course of ulcerative colitis (4), and although earlier studies indicated a higher risk of cancer during the course of Crohn’s disease (CD), recently the absolute cumulative risk of cancer has been assessed at 8% in ulcerative colitis and 7% in CD after 20 years of the disease (5). What is interesting, is that in case of CD patients the risk also concerns the colon and rectum, although the process is limited to the small intestine. IBD patients also run a higher risk of tumors with extraintestinal localization (mainly from the reticuloendothelial system), such as leukemias

1074

T. Banasiewicz i wsp.

przebiegu wzjg), chłonniaków (wzjg i CD) czy melalonoma (w CD). Fakt występowania zmian nowotworowych w przebiegu zwężeń i przetok jest powszechnie znany, jednakże ryzyko zmian płaskonabłonkowych (odbytu i pochwy) w przebiegu CD zasługuje na szczególne podkreślenie (5).

Wprawdzie badania lat ostatnich koncentrują się głównie nad rolą czynników zapalnych w patogenezie raka w przebiegu IBD, to wykazano także iż mutacja genu hMSH 2 (odpowiedzialnego także za HNPCC) występuje częściej u chorych z wzjg, u których stwierdzono dysplazję dużego stopnia.

Podobieństwa te pomiędzy występowaniem nowotworów jelita grubego i ich charakterem u chorych IBD i HNPCC obserwowano od dawna, jednakże dopiero w ostatnich latach zwrócono uwagę iż rozwój nowotworów w przebiegu IBD przebiega odmienną drogą niż w przypadku sporadycznego raka jelita grubego (SCRC) rozwijającego się na podłożu dysplastycznego polipa. Różnice te szczegółowo omawia artykuł Itzkowitza, wskazując także na rolę procesów zapalnych w tworzeniu i rozwoju dysplazji u chorych z IBD (6). Znaczącą rolę odgrywa tu już we wstępnym etapie gen p53, którego delecja stwierdzana jest w 33% u chorych z dyspalazją niskiego stopnia i ok. 85% w przebiegu nowotworu. W przypadkach raków jelita w przebiegu IBD utrata funkcji genu APC jest stwierdzana w końcowym etapie karcynogenezy, w przeciwieństwie do SCRC i raka w przebiegu FAP, gdzie mutacja ta jest koniecznym, wstępnym etapem tego procesu (6).W 1997 r. Caruso i Lynch sformułowali hipotezę, iż HNPCC i IBD mogą stanowić różne manifestacje podobnych zmian genetycznych. Niezbędne do ich wystąpienia są geny podatności (S) i klinicznego ujawnienia (D) – oba mogą być obecne w przebiegu IBD i HNPCC, ale w przypadku tego ostatniego trzeci gen (supresorowy) wpływa na hipotetyczny gen D (7).

Znany powszechnie jest fakt zwiększonego ryzyka występowania nowotworów metachronicznych jelita oraz nowotworów macicy, żołądka, jelita cienkiego, wątroby i dróg żółciowych, dróg moczowych i jajnika u członków rodziny spełniających Kryteria Amsterdamskie. Jako znacznie zwiększone oceniono także ryzyko rozwoju raka u nosicieli terminalnych mutacji genu MMR, bez względu na kliniczne cechy HNPCC. Na podstawie obserwacji poczynionej przez Autorów pracy można stwierdzić częstsze niż w populacji zdrowej występowanie przypadków

(during the course of UC), lymphomas (UC and CD) or melanomas (in CD). The occurrence of cancer during the course of gut strictures and fistulas is well known. However, the risk of squamous carcinomas (in the anus and vagina) during the course of CD should be particularly emphasized (5).

Although recent studies have primarily focused on the role of inflammation in the pathogenesis of cancer during the course of IBD, it has also been demonstrated that the mutation of the hMSH 2 gene (which is also responsible for HNPCC) occurs more frequently in ulcerative colitis patients with high-grade dysplasia.

These similarities between the occurrence and pathology of colorectal tumors in IBD and HNPCC patients has been observed for a long time. However, it has only recently been noticed that their pathogenesis is different from sporadic colorectal cancer (SCRC), which develops on the basis of a dysplastic polyp. These differences are discussed in Itzkovitz’s reviev, which also indicates the role of inflammation in the appearance and development of dysplasia in IBD patients (6). Already, during the initial stage the significant role of p-53 gene has been confirmed, whose deletion is detected in 33% of patients with low-grade dysplasia and in 85% of tumors. In cases of IBD-related CRC the loss of APC gene function may be noted during the final stage of carcinogenesis, contrary to SCRC and colon cancer in FAP patients, where this mutation is present during the initial stages (6). In 1997, Caruso and Lynch formulated the hypothesis that HNPCC and IBD may constitute different manifestations of similar genetic changes. What is indispensable for their occurrence are genes of susceptibility (S) and clinical development genes (D), both being present during the course of IBD and HNPCC, but in case of the latter – a third gene (suppressor gene) influences the hypothetical D gene (7).

The increased risk of metachronous colorectal tumors, as well as the uterus, stomach, small intestine, liver and biliary tract, urinary tract and ovary neoplasms in family members meeting the Amsterdam Criteria is commonly known. It has also been determined that the risk of cancer in carriers of terminal mutations of the MMR gene is significantly higher, irrespective of the clinical characteristics of HNPCC. On the basis of the Authors’ observations, one can note a more frequent occurrence of ulcera-

Rodzinne występowanie chorób zapalnych jelita grubego oraz nowotworów złośliwych jamy brzusznej1075

wzjg oraz nowotworów złośliwych jamy brzusznej – w tym żołądka, wątroby, dróg żółciowych, macicy (podobne spectrum jak w HNPCC) – szczególnie w grupie chorych z pozajelitowymi objawami IBD. Na wyjaśnienie tych zjawisk pozwoliłaby na pewno szczegółowa analiza genetyczna do czego serdecznie zachęcam Autorów publikowanej pracy.

tive colitis and abdominal malignant tumors, including stomach, liver, biliary tract, and uterus (same spectrum as in HNPCC)- particularly in the group of patients with extraintestinal manifestations of IBD. These phenomena might certainly be explained by detailed genetic analysis. Therefore, I would strongly encourage the Authors of this study to conduct the above-mentioned.

PIŚMIENNICTWO/ REFERENCES 1. Satsangi J, Jewell DP: The genetics of inflammatory nowel disease. Gut 1977; 40: 572-74.

2. Thompson NP i wsp.: Genetisc vs environment in inflammatory bowel disease: results of britisch twin study. Br Med J 1996; 312: 95-96.

3. Benneth i wsp.: Frequency of inflammatory bowel disease in offspring of couples both presenting with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1991; 100: 1638-43.

4. Crohn BB, Rosenberger H: The sigmoideoscopic picture od chronic ulcerative colitis (non-specyfic) Am J Med Sci 1925; 170: 220-27.

5. Greenstein AJ: Cancer in inflammatory bowel disease.The Mount Sinai Journal of Medicine 2000; 67(3): 227-40.

6. Itzkowitz HS, Xianyang Y: Inflammation and cancer.Cancer in inflammatory bowel disease:the role of inflammation. Am J Physiol Gastrintest Liver Physiolog 2004; 287, G7-G-17.

7. Caruso ML, Cristofaro G, Lynch HT: HNPCCLynch syndrome and idiopathic inflammatory bowel disease.A hypothesis on sharing of genes. Anticancer Res 1997; 17(4A) 2647-49.

Prof. dr hab. Roman M. Herman Kierownik Kliniki Chirurgii Ogólnej III Katedry Chirurgii CM UJ w Krakowie

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2005, 77, 10, 1076–1085

SPOSTRZEŻENIA KLINICZNE CASE REPORTS

TRUDNOŚCI DIAGNOSTYCZNE W KRWOTOKU Z JELITA CIENKIEGO DIAGNOSTIC DIFFICULTIES IN CASE OF SMALL INTESTINE HEMORRHAGE

JOANNA KRZECZEK-BOGUSZKO Z Oddziału Chirurgii Onkologicznej i Ogólnej Beskidzkiego Centrum Onkologii w Bielsku- Białej (Department of Oncological and General Surgery, Beskidy Oncological Center in Bielsko-Biała) Ordynator: dr n. med. T. Leśniak

Przedstawiono przypadek 49-letniej pacjentki przyjętej z objawami krwawienia z przewodu pokarmowego. Pomimo zastosowania wszelkich dostępnych metod diagnostycznych (gastroskopii, kolonoskopii, KT kolonografii i arteriografii pnia trzewnego i tętnicy krezkowej górnej) nie udało się ustalić przyczyny krwawienia. Dopiero śródoperacyjna endoskopia umożliwiła odnalezienie angiodysplazji w obrębie jelita krętego. Po zresekowaniu zmienionej części jelita dolegliwości u chorej całkowicie ustąpiły.

Słowa kluczowe: jelito cienkie, angiodysplazja, krwawienie z przewodu pokarmowego The study presented a case of a 49-year old woman admitted to the hospital with gastrointestinal hemorrhage symptoms. In spite of using every possible diagnostic method (gastroscopy, colonoscopy, CTcolonography, arteriography of the celiac trunk and mesenteric superior artery), it was impossible to establish the cause of bleeding. Only intraoperative endoscopy enabled to localize angiodysplasia in the ileum, as the cause of hemorrhage. After the resection of the changed part of the intestine, the symptoms regressed completely.

Key words: small intestine, gastrointestinal hemorrhage, angiodysplasia

Krwawienie z przewodu pokarmowego jest częstą przyczyną hospitalizacji w trakcie ostrego dyżuru. Objawy kliniczne, z którymi chorzy trafiają do szpitala, to: ogólne osłabienie, senność, zawroty głowy, niejednokrotnie utrata przytomności, bóle brzucha zlokalizowane w śródbrzuszu lub nadbrzuszu, oddawanie luźnych, smolistych lub krwistych stolców (1-7).

Część pacjentów wymaga doraźnego leczenia operacyjnego i dlatego istotne znaczenie ma wcześniejsze ustalenie źródła krwawienia.

Badanie endoskopowe pozwala ustalić rozpoznanie u ok. 90% (8). Jednak w 3-15% krwawień z górnego odcinka przewodu pokarmo-

Gastrointestinal bleeding is a frequent cause of emergency hospitalizations. Clinical symptoms with which patients are admitted to the hospital may include the following: general weakness, sleepiness, drowsiness, repeated loss of consciousness, abdominal pain, localized in the mid- and upper-abdominal regions, as well as loose tarry or bloody stools (1-7).

Some patients require immediate surgical treatment. Therefore, early identification of the source of bleeding seems critical.

Endoscopic examinations enable correct diagnosis in approximately 90% of cases (8). However, in 3-15% of upper gastrointestinal tract bleeding, and in 10-30% of lower gastrointestinal tract bleeding, the source of hemorrhage

Trudności diagnostyczne w krwotoku z jelita cienkiego

wego, a 10-30% z dolnego, źródło krwawienia pozostaje nieznane (3).

W przypadku braku ogniska krwawienia w przełyku, żołądku, dwunastnicy i jelicie grubym, dostępnych badaniu endoskopowemu, ustalenie rozpoznania może być trudne (5).

Dokładna lokalizacja zmiany w jelicie cienkim stanowi prawdziwe wyzwanie dla lekarza (7).

Długość jelita, jego ruchliwość i gorsza dostępność utrudnia skuteczne znalezienie przyczyny krwawienia (9).

Badaniami dodatkowymi pomagającymi ustalić jego przyczynę są: badanie kontrastowe przewodu pokarmowego (pasaż), tomografia komputerowa, arteriografia (6), która powinna obejmować: badanie pnia trzewnego, tętnicy krezkowej górnej i dolnej (8). Rzadziej wykonywaną, aczkolwiek przydatną do wykrywania krwawień o niejasnym umiejscowieniu, jest scyntygrafia z wykorzystaniem krwinek znaczonych technetem 99 (99Tc). Metoda ta wykrywa krwawienia o intensywności 0,1 ml/min (9).

Najnowsze metody diagnostyczne, obecnie jeszcze trudno dostępne to enteroskopia i kapsuła endoskopowa (10).

Często, pomimo stosowania wszelkich dostępnych metod, nie udaje się ustalić przyczyny krwawienia i chorych ze wskazań nagłych kwalifikuje się do operacji (3, 6-9).

Należy wówczas pamiętać o konieczności kontroli całego przewodu pokarmowego, a nie tylko miejsc najczęstszego krwawienia (żołądek, dwunastnica) (8). Pilne wskazania do interwencji chirurgicznej obejmują chorych niestabilnych hemodynamicznie, u których wystąpiła utrata ponad 2,5 litra krwi, wymagających przetoczenia powyżej sześciu jednostek koncentratu krwinek czerwonych, jeśli wystąpił drugi incydent krwawienia z nieznanego źródła, gdy brak jest możliwości zatamowania krwawienia innym, nie chirurgicznym sposobem, oraz gdy przyczyną krwawienia jest choroba wymagająca chirurgicznego leczenia, np. rak (9).

W zależności od intensywności i obrazu makroskopowego można wyodrębnić trzy rodzaje krwawień do dolnego odcinka przewodu pokarmowego: 1) masywne – o różnym stopniu zmieszania krwi ze stolcem, 2) wolne, 3) obecność krwi utajonej w stolcu (9).

Krwawienia z jelita cienkiego mogą być objawem:

1077

remains unknown (3). In those cases where the source of bleeding is other than the esophagus, stomach, duodenum or large intestine – organs that are accessible to endoscopy, correct diagnosis may prove difficult (5). The precise localization of the pathology in the small intestine poses a significant challenge for the attending physician. The length, mobility and poor accessibility of the small intestine are significant obstacles to a successful identification of the cause of hemorrhage (9).

Auxiliary examinations that may help identify the cause of hemorrhage Include the following: radiographic contrast examination of the gastrointestinal tract (passage), computer tomography, and arteriography of the celiac trunk, as well as superior and inferior mesenteric arteries (8). Scintigraphy with technetium-99 (99Tc)-labelled erythrocytes is used less frequently, but may be helpful in identifying bleeding of unknown localization. This method identifies the source of hemorrhage, considering amounts as low as 0.1 ml/min (9).

The latest diagnostic methods, which remain inaccessible, include enteroscopy and the endoscopic capsule (10).

In spite of all the available methods, it is often impossible to identify the source of hemorrhage (3, 6-9) and patients with immediate indications qualify towards surgery.

In such cases, it is critical to examine the entire gastrointestinal tract, rather than only those organs that are most susceptible to bleeding, such as the stomach and duodenum (8). Emergency indications towards surgical intervention are as follows: patients who are hemodynamically unstable, who have lost more than 2.5 liters of blood, who require transfusion in excess of six units of red-blood cell concentrates, those who have suffered another hemorrhage from an unknown source, the bleeding cannot be controlled by means of a non-surgical method, as well as bleeding caused by a condition requiring surgical treatment, such as a tumor (9).

Depending on the intensity of bleeding and its macroscopic image, three types of hemorrhage from the distal part of the gastrointestinal tract can be identified: 1) massive – with varying degree of admixture of blood in the stool, 2) slow, 3) presence of occult blood in the stool (9).

Hemorrhages from the small intestine may be symptomatic of the following conditions:

1078

J. Krzeczek-Boguszko

– uchyłków jelita – najczęściej jest to uchyłek Meckla, – choroby zapalnej (np. Choroba Leśniowskiego i Crohna, gruźlica) (9), – łagodnych nowotworów jelita cienkiego (neurofibroma, mięśniaki gładkokomórkowe, tłuszczaki, naczyniaki, włókniaki) (2, 6, 7, 11, 12), – złośliwych nowotworów (gruczolakoraki, guzy wywodzące się z podścieliska, rakowiaki i chłoniaki) (5, 13), – polipów hiperplastycznych i hamartomatycznych (np. zespól Peutza i Jeghersa) (14), – zmian naczyniowych typu angiodysplazja, przetoki tętniczo-żylne (3, 8, 9), ektopowe żylaki jelita cienkiego (15), zmiany typu zespołu Dielafoy’a (16), – powikłania ostrego zapalenia trzustki, pod postacią owrzodzeń stresowych w przebiegu posocznicy (17), – popromiennego zapalenia jelit (9), – masywny krwotok może towarzyszyć powstaniu przetoki pomiędzy protezą aorty a światłem jelita cienkiego (4).

– intestinal diverticulae – most frequently, Meckel’s diverticulum, – inflammatory disease (Crohn’s Disease, tuberculosis) (9), – benign tumors of the small intestine (neurofibromas, leiomyomas, lipomas, angiomas and fibromas) (2, 6, 7, 11, 12), – malignant tumors (adenocarcinomas, gastrointestinal stromal tumors, carcinoids, lymphomas) (5, 13), – hyperplastic and hamartomatic polyps (Peutz Jeghers syndrome) (14), – vascular pathologies, such as angiodysplasia, arteriovenous fistulae (3, 8, 9), ectopic varicosities of the small intestine (15), pathologies characteristic of Dielafoy’s syndrome (16), – complications from acute pancreatitis, including stress-related ulcers during sepsis (17), – post-radiation inflammation of the intestine (9), – massive hemorrhage may accompany the formation of a fistula between the aortic graft and the lumen of the small intestine (4).

WŁASNE SPOSTRZEŻENIE

A 49-year old female patient (S.J.) (medical history no 5849/ 2002 and no 6651/ 2002) was admitted on an emergency basis to the Oncological Diagnostics and Gastroenterology Unit of the Beskidy Oncological Center, due to significant general weakness, headaches, drowsiness, and anemia, on August 9-th, 2002. On admittance morphologic parameters were as follows: erythrocytes (E): 1820000/mm3; hemoglobin (Hb): 4.1 g%; hematocrit (Ht): 13%; leucocytes (L): 5900 mm3; platelets (PLT): 238000/mm3.

The patient reported abdominal pain, which occurred two days previously, described as a form of anxiety. She noticed no bowel movement changes, nor changes in stool color.

During the physical examination, her blood pressure was 130/80, regular heart rate of 120/ min, without fluid accumulation over the lungs, the abdomen proved soft and non-sensitive. The rectal examination revealed the rectal ampulla filled with black stool with an admixture of blood; digital palpation did not find any tumor-like pathologies.

The patient received anti-hemorrhagic medication and hydration; erythrocyte and plasma losses were supplemented. The stomach tube was installed, which demonstrated the presence of bile.

Pacjentka S.J., lat 49 (nr hist. chor. 5849/ 2002 i 6651/2002), została przyjęta dnia 9.08.2002 r. w trybie pilnym na Oddział Diagnostyki Onkologicznej i Gastroenterologii Beskidzkiego Centrum Onkologii z powodu znacznego osłabienia, bólów i zawrotów głowy i niedokrwistości. Przy przyjęciu morfologia: E – 1820 000/mm3, Hb – 4,1 g%, Ht – 13%, L – 5900/mm3, PLT – 238 000/mm3. Podawała występowanie przed dwoma dniami dolegliwości ze strony jamy brzusznej, które określała jako niepokój. Nie zauważyła zmiany charakteru wypróżnień ani zmiany barwy stolca.

W badaniu fizykalnym ciśnienie tętnicze 130/80, akcja serca miarowa o częstości 120 uderzeń na minutę, nad polami płucnymi bez zalegań, brzuch miękki, niebolesny. Per rectum – bańka odbytnicy wypełniona czarnym stolcem z domieszką krwi, w zasięgu palca nie stwierdzono zmian o charakterze guza.

U chorej włączono leki przeciwkrwotoczne, nawodnienie, uzupełniano niedobory krwinek czerwonych oraz osocza, założono sondę żołądkową – zalegania żółciowe.

W wykonanej gastroskopii błona śluzowa żołądka i dwunastnicy prawidłowa.

CASE REPORT

Trudności diagnostyczne w krwotoku z jelita cienkiego

W drugiej dobie hospitalizacji, w godzinach nocnych, chora oddała dużą ilość stolca zmieszanego z częściowo zhemolizowaną krwią, dolegliwościom towarzyszyły objawy wstrząsu krwotocznego – spadek ciśnienia tętniczego (80/70), tachykardia – 120/min, bladość powłok i osłabienie. Przetoczono kolejne preparaty krwi, zwiększono ilość leków przeciwkrwotocznych.

W godzinach rannych wykonano kolonoskopię – instrument wprowadzono do okrężnicy poprzecznej – błona śluzowa jelita prawidłowa, pokryta obficie ciemnoczerwoną treścią krwistą. Wykonano kolonoskopię wirtualną KT – bez zmian patologicznych w obrębie jelit. Antygen karcynoembrionalny (CEA) – 0,54 ng/ml.

Chorą przekazano na oddział chirurgii. W trakcie pobytu na oddziale diagnostyki pacjentka otrzymała siedem jednostek koncentratu krwinek czerwonych i cztery jednostki świeżo mrożonego osocza w ciągu czterdziestu ośmiu godzin.

Przy przyjęciu na oddział chirurgiczny chora zgłaszała rozlane bóle brzucha, oddawała niewielką ilość stolca z krwią. U chorej uzupełniano niedobory krwi i podjęto próbę ustalenia przyczyny krwotoku. Wykonano angiografię trzewną – badanie wykonano z nakłucia tętnicy udowej prawej metodą Seldingera.

Zacewnikowano wybiórczo tętnicę śledzionową – prawdopodobnie nietypowo odchodzącą od aorty brzusznej, następnie zacewnikowano pień trzewny i uwidoczniono tętnicę wątrobową i żołądkowo-dwunastniczą. Od tętnicy wątrobowej odchodziła tętnica żołądkowa lewa, nie uwidoczniono gałęzi tętnicy wątrobowej właściwej. Następnie zacewnikowano tętnicę krezkową górną, w pewnym stopniu uwidoczniono jej odgałęzienia: tętnice jelita czczego, krętego (kierujące się w stronę lewą), tętnicę krętniczo-kątniczą i tętnicę okrężniczą środkową. Z powodu awarii strzykawki automatycznej nie zacewnikowano tętnicy krezkowej dolnej. W badaniu nie uwidoczniono zmian patologicznych. Powtórzono również KT jamy brzusznej, nie uwidoczniono patologii.

Z uwagi na nierozpoznaną przyczynę krwawienia u chorej stosowano leczenie zachowawcze – leki przeciwkrwotoczne, uzupełnianie niedoboru krwi i osocza. Po dwóch tygodniach obserwacji pacjentkę bez nawrotu krwawienia wypisano do domu.

1079

Gastroscopy demonstrated the condition of the gastric and duodenal mucous membrane to be normal.

During the second night of hospitalization, the patient defecated a large amount of stool containing partially hemolized blood, presenting with symptoms of hemorrhagic shock, including a decrease in blood pressure (80/70), tachycardia (120/min), skin palor and general weakness.

She received more blood transfusions and a higher dose of anti-hemorrhagic medications.

In the morning, colonoscopy was performed.

The device was introduced up to the transverse colon. The intestinal mucous membrane appeared normal, although thickly covered with dark-red blood-like substance. Subsequently, a virtual CT colonoscopy was performed – no pathologic changes were observed in the intestinal region. The carcinoembryonic antigen (CEA) level amounted to 0.54/ml.

The patient was transferred to the surgical department. During diagnostics the patient received seven units of red-blood-cell concentrates (RBCC) and four units of fresh-frozen plasma (FFP) over 48 hours.

Following admission to the surgical department the patient complained of general abdominal pain, and defecated a small amount of bloody stool. The patient’s blood loss was supplemented and an attempt was made at diagnosing the cause of hemorrhage. Celiac angiography was performed via the right femoral arterial puncture, the so-called Seldinger’s approach. The splenic artery was selectively catheterized, being an atypical branch off the abdominal aorta. Consequently, the celiac trunk was catheterized and the hepatic and gastroduodenal arteries were visualized. The left gastric artery branches off the hepatic artery and main hepatic artery, were not visualized. Afterwards, the superior mesenteric artery was catheterized and its branches were partially visualized, including the jejunal and ileal arteries (leading left), as well as the ileocolic and middle colic arteries. Due to malfunction of the automatic syringe, the inferior mesenteric artery was not catheterized. No pathological changes were found during the examination. A CT scan of the abdominal cavity was repeated, but no pathologies were found.

Since the cause of hemorrhage had not been identified, the patient was treated conservatively with anti-hemorrhagic medication, as well as blood and plasma supplementation. After two weeks of observation, the patient without bleeding recurrence was released home.

1080

J. Krzeczek-Boguszko

Po kolejnych dwóch tygodniach u chorej ponownie wystąpiło masywne krwawienie z przewodu pokarmowego pod postacią smolistych stolców i osłabienia, ze spadkiem morfologii do wartości: E 2000 000/ mm3, Hb 6,5 g%, Ht 19,4%.

Pacjentka została przyjęta w trybie pilnym na oddział chirurgii. Włączono leki przeciwkrwotoczne, nawodnienie, przetaczano koncentrat krwinek czerwonych i osocze. Stan chorej ustabilizował się. W czwartej dobie hospitalizacji, w godzinach nocnych, nagle wśród objawów wstrząsu krwotocznego ponownie pojawiło się krwawienie. Po nawodnieniu chorą zakwalifikowano do laparotomii zwiadowczej.

Operowana w ramach dyżuru bez dostępu do pracowni endoskopowej. Śródoperacyjnie stwierdzono obecność krwi w dystalnej części jelita cienkiego oraz w całym jelicie grubym. Makroskopowo cała część bliższa jelita cienkiego pogrubiała, z wyraźnie zaznaczonymi pogrubiałymi naczyniami. Palpacyjnie nie stwierdzono zmian w obrębie jelita, następnie nacięto ścianę w części bliższej jelita cienkiego, wprowadzono dren aż do kątnicy, wykonano kilkakrotnie płukanie – nie uzyskano treści krwistej. Postanowiono resekować zmienioną część jelita cienkiego ok. 80 cm. Wyszkieletowano ją i zresekowano, zespalając „koniec do końca” pojedynczymi szwami. Badanie histopatologiczne nr 29628: błona śluzowa jelita znacznie obrzęknięta z poszerzonymi naczyniami limfatycznymi. W blaszce właściwej obecny jest rozproszony naciek zapalny złożony z limfocytów, plazmocytów i granulocytów kwasochłonnych.

Przez kilka dni stan chorej był stabilny, otrzymywała nawodnienie, antybiotyki, żywienie pozajelitowe, preparaty krwi. W szóstej dobie po operacji wystąpiło gwałtowne pogorszenie stanu ogólnego z nawrotem krwawienia. Po uzgodnieniu z pracownią endoskopową możliwości wykonania kolonoskopii śródoperacyjnej pacjentkę operowano ponownie.

Stwierdzono dużą ilość krwi w całym jelicie grubym, brak treści krwistej w jelicie cienkim. Zespolenie prawidłowe. Gastrolog na bloku operacyjnym wykonał kolonoskopię przez odbyt naturalny do zagięcia śledzionowego; ocena bardzo trudna ze względu na krew. Nacięto kątnicę, odessano treść jelitową i jelito przepłukano. Wprowadzono kolonoskop i wykonano badanie do zagięcia śledzionowego, nie

After two more weeks, the patient had another massive gastrointestinal hemorrhage with symptoms of tarry stools, general weakness, accompanied by laboratory parameter changes: erythrocytes (E) – 2 000 000 mm3, hemoglobin (Hb) – 6.5 g%, hematocrit (Ht) – 19.4 %.

The patient was admitted to the surgical department on an emergency basis. She received anti-hemorrhagic medication, hydration, redblood cell concentrates, and plasma.

Her condition stabilized. On the fourth night of hospitalization, the patient suffered another bleeding episode with symptoms of hemorrhagic shock. Following hydration the patient was qualified for exploratory laparotomy. Surgery was performed without access to the endoscopic laboratory.

Intraoperatively, blood was found in the distal part of the small intestine and throughout the length of the large intestine. Macroscopically, the entire proximal part of the small intestine was thickened, with clearly enlarged blood vessels. No changes in the circumference of the intestine were palpable. The wall of the proximal part of the small intestine was incised, a drain was introduced up to the cecum, and lavage was repeatedly performed without presence of blood. The decision was undertaken to resect the pathologic region of the small intestine, approximately 80cm long. The segment was resected followed by end-to-end intestinal anastomosis using interrupted sutures.

The histopathological examination results were as follows (no 29628): a significantly swollen intestinal mucous membrane with enlarged lymph vessels. Considering the lamina propriadiffuse inflammatory infiltration of lymphocytes, plasmocytes, and eosinophilic granulocytes.

For the next few days the patient’s condition was stable. She received hydration, antibiotics, total parenteral nutrition, and blood supplementation. On the sixth day after surgery, the patient’s general condition suddenly deteriorated with recurrence of bleeding.

Having confirmed by means of endoscopy the possibility of conducting intraoperative colonoscopy, the patient underwent another surgical intervention. A significant amount of blood was found throughout the large intestine, without blood in the small intestine. The anastomosis appeared normal, without signs of leakage. The gastrologist was invited to the operating room, in order to perform colonoscopy via the natural anus up to the splenic flexure. The examina-

Trudności diagnostyczne w krwotoku z jelita cienkiego

znaleziono ewidentnego źródła krwawienia.

Przez ten sam otwór wprowadzono instrument do jelita cienkiego, do okolicy więzadła Treitza. W połowie długości stwierdzono owrzodzenie jelita średnicy 5 mm pokryte skrzepem. Miejsce to oznakowano zewnętrznie i zresekowano. Wykonano zespolenie „koniec do końca” pojedynczymi szwami. Zresekowano kątnicę i część okrężnicy wstępującej, jelito cienkie zespolono z okrężnicą wstępującą pojedynczymi szwami.

W badaniu histopatologicznym nr 29848: w błonie śluzowej jelita cienkiego obecne jest płytkie owrzodzenie, średnicy 7 mm, w obrzękniętej błonie podśluzowej znajdują się liczne poszerzone naczynia typu żylnego, tętniczego i włośniczkowego. Obraz odpowiada: angiodysplasia intestini.

Po operacji, z uwagi na poważny stan ogólny, chora początkowo była hospitalizowana na OIOM-ie. Przebieg pooperacyjny niepowikłany. Następnie przekazana ponownie na oddział chirurgii. Po włączeniu żywienia doustnego, w stanie ogólnym dobrym, w piętnastej dobie po drugiej operacji, z raną wygojoną, pacjentka została wypisana do domu. Pacjentka pozostawała pod kontrolą Przyszpitalnej Poradni Chirurgicznej.

Dwa lata od zabiegu pacjentka jest w stanie ogólnym dobrym, bez cech krwawienia z przewodu pokarmowego.

OMÓWIENIE Jedną z częstych przyczyn krwawień z dolnego odcinka przewodu pokarmowego jest angiodysplazja. Dotyczy ona zmian zwyrodnieniowych ścian naczyń w jelitach. Zmiany mają charakter zwyrodnieniowy i są umiejscowione szczególnie w miejscach przejść naczyń przez warstwę błony mięśniowej jelita. Występuje poszerzenie średnicy naczynia ze ścieńczeniem jego ściany i tworzeniem się przetok tętniczo-żylnych. Angiodysplazja odpowiada za 10% krwawień z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, a miejsca krwawienia są często trudne do ustalenia w związku z małymi rozmiarami zmian (poniżej 5 mm). Miejscem najbardziej podatnym na ich wystąpienie jest kątnica. Czynnikami zwiększającymi prawdopodobieństwo wystąpienia angiodysplazji są: uchyłkowatość, zwężenie ujścia aorty, choroba niedokrwienna serca (9). Podobny obraz kliniczny krwotoku z przewodu pokarmowe-

1081

tion was very difficult because of the accumulated blood. The cecum was incised, intestinal contents aspirated, and the intestine lavaged. The endoscope was introduced and the colon was examined up to the splenic flexure but no evident source of hemorrhage was recognized.

Through the same incision, the endoscope was advanced into the small intestine as far as the ligament of Treitz. Halfway up its length, a small intestinal ulceration was localized, 5 mm in diameter, covered with a thrombus. The localization was externally marked and resected.

An end-to-end anastomosis with interrupted sutures was performed. The cecum and part of the ascending colon were also resected. The small intestine was connected with the ascending colon by means of interrupted sutures.

The histopathological examination result (no 29848) was as follows: shallow ulceration, 7 mm in diameter, present in the mucous membrane of the small intestine. Multiple enlarged vessels, including veins, arteries and capillaries, found in the swollen submucosa. Everything suggested the possibility of intestinal angiodysplasia.

After surgery the patient was initially hospitalized in the intensive care unit, due to severe general condition. The postoperative course proved uneventful. Consequently, the patient was once again transferred to the surgical department. On the fifteenth day after the second surgical intervention, having begun enteral nutrition and with her incision healed, the patient was discharged home. The patient is continuously under observation.

Two years after surgery, the patient is in good general condition, without symptoms of gastrointestinal hemorrhage.

DISCUSSION Angiodysplasia is one of the most frequent causes of gastrointestinal bleeding. It is caused by the degeneration of intestinal blood vessel walls. Pathologies have a degenerative character and are mostly localized in regions where blood vessels transit the muscular layer of the intestine. This leads towards enlargement of the blood vessel diameter, thinning of its wall and formation of arteriovenous fistulae. Angiodysplasia is responsible for 10% of all cases of lower gastrointestinal tract bleeding, and the source is often difficult to identify, due to the small dimensions (less than 5 mm) of the pathology.

The region most susceptible to angiodysplasia

1082

J. Krzeczek-Boguszko

go, jak w przebiegu angiodysplazji, może towarzyszyć zespołowi Dielafoy’a. Polega on na występowaniu tętnicy, o nieprawidłowo dużej średnicy, w warstwie podśluzowej, najczęściej proksymalnej części żołądka, ale także pozostałych odcinków przewodu pokarmowego, od przełyku do odbytnicy. W wyniku tętnienia naczynia dochodzi do miejscowego niedokrwienia, osłabienia błony podstawnej i nabłonka oraz bezpośredniego kontaktu treści żołądkowej lub jelitowej prowadzącego do uszkodzenia ściany naczynia (16).

Opisany w pracy przypadek pacjentki z krwotokiem z jelita cienkiego, u której pomimo zastosowania wszelkich dostępnych metod diagnostycznych nie udało się ustalić miejsca i przyczyny krwawienia, a w związku z objawami masywnego i nawracającego krwotoku wymagał interwencji chirurgicznej w trybie pilnym.

Pierwsza operacja wykonywana w ramach sobotniego dyżuru, bez możliwości skorzystania z pomocy endoskopisty, nie była zabiegiem leczącym. Po nacięciu jelita zastosowano metodę odcinkowego sondowania i płukania jelita, która nie umożliwiła odnalezienia miejsca krwawienia. Zresekowano wówczas odcinek jelita czczego zmieniony makroskopowo, z poszerzonymi naczyniami krwionośnymi i o pogrubiałej ścianie, z podejrzeniem, że w tym odcinku tkwi przyczyna. W badaniu histopatologicznym preparatu stwierdzono cechy stanu zapalnego.

Dopiero druga interwencja chirurgiczna ze śródoperacyjną kolonoskopią i enteroskopią umożliwiła znalezienie owrzodzenia w obrębie jelita krętego o średnicy 5 mm (w ocenie endoskopowej), które ostatecznie, po zresekowaniu i zbadaniu histopatologicznym, okazało się zmianą o typie angiodysplazji.

is the cecum. Factors which increase the probability of angiodysplasia include: diverticula, aortic stenosis, and ischemic heart disease (9).

Dielafoy’s syndrome may result in a clinical picture of gastrointestinal bleeding similar to angiodysplasia. This consists in the occurrence of a submucosal artery of an abnormally large diameter found most frequently in the proximal region of the stomach, which can also be localized in other regions of the gastrointestinal tract, from the esophagus to the rectum.

Pulsation of this vessel can lead towards local ischemia, weakening of the basilar membrane and epithelium, as well as direct contact with gastric or intestinal contents leading towards vascular wall damage (16).

The study presented a case of a 49-year-old female patient with small intestine hemorrhage, where available diagnostic methods were unable to establish the source and cause of bleeding. Due to symptoms of a massive and recurring hemorrhage the patient required emergency surgical intervention.

The first intervention conducted during a weekend shift, without support of an endoscopist was not a therapeutic intervention. Following the intestinal incision, the method of segmentary probing and intestinal lavage was applied, proving insufficient to localize the source of hemorrhage. A segment of the jejunum with macrosopic pathologies, dilated blood vessels and thickened wall, was then resected with hope of finding the cause of bleeding. The histopathological examination of the specimen confirmed the presence of inflammatory symptoms.

Only the second surgical intervention, with intraoperative colonoscopy and enteroscopy enabled to localize the ulceration (5mm in diameter by endoscopic assessment) in the region of the ileum, which ultimately proved to be a case of angiodysplasia.

WNIOSKI 1. Krwotok z jelita cienkiego należy do najtrudniejszych diagnostycznie stanów zagrożenia życia.

2. Szybkie ustalenie przyczyny krwotoku daje możliwość skutecznego leczenia.

3. Śródoperacyjna endoskopia wykonana przez doświadczonego endoskopistę przy współpracy z chirurgiem umożliwia odnalezienie i leczenie tej przyczyny krwawienia z jelita cienkiego.

CONCLUSIONS 1. Amongst life-threatening conditions, hemorrhage from the small intestine belongs to most difficult diagnostic cases.

2. Rapid establishment of the cause of hemorrhage renders effective therapy possible.

3. Only intraoperative endoscopy performed by an experienced endoscopist in cooperation with the surgeon enables the localization and treatment of this cause of hemorrhage.

Trudności diagnostyczne w krwotoku z jelita cienkiego

1083

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Donocik J, Kawecki M: Trudności diagnostyczne u chorego z krwawiącym rakiem jelita cienkiego i polipem okrężnicy. Wiad Lek 1990; 43 (19/20): 979-80.

2. Czajkowski A, Piekarska M: Leiomyoma jelita cienkiego jako przyczyna nawracających krwawień z przewodu pokarmowego. Wiad Lek 1991; 44 (23/ 24): 881-83.

3. Świrkowicz J, Wójcicki K, Marciniak R: Wada tętniczo-żylna jako przyczyna krwawienia z przewodu pokarmowego. Pol Przegl Chir 1992; 64 (11):102022.

4. Pawełczak I, Kłóś J: Nowotwór owrzodzenia jelita cienkiego po protezowaniu aorty przyczyną krwawienia z przewodu pokarmowego. Pol Przegl Chir 1998; 70 (5): 520-21.

5. Derleta R, Gabriel J, Smereczyński A: Krwawienie z przewodu pokarmowego w przebiegu rzadkiego guza jelita cienkiego. Problemy Lek 1997; 36 (1/ 2): 84-86.

6. Mocny G, Richter P, Solecki R i wsp.: Neurofibroma jelita cienkiego przyczyną masywnego krwawienia z jelita cienkiego. Przegl Lek 2001; 58 (2): 10710.

7. Mik M, Drozda R, Maciaszczyk P: Mięśniak gładkokomórkowy jelita cienkiego przyczyną masywnego krwawienia do przewodu pokarmowego u 66-letniego mężczyzny. Proktologia 2003; 4 (1): 72-76.

8. Sokołowski J, Karoń J, Kramski W: Przetoka tętniczo-żylna przyczyną krwawienia z przewodu

pokarmowego. Pol Tyg Lek 1994; 49 (23/24): 53031.

9. Dziki A: Chirurgiczne leczenie krwawień z dolnego odcinka przewodu pokarmowego. 61 Zjazd Towarzystwa Chirurgów Polskich, Gdańsk 2003.

Chirurgia gastroenterologiczna s. 31-32.

10. Romańczyk T, Nowak A: Endoskopia przewodu pokarmowego. Med Prak Chir 2004; (55) 3: 94-95.

11. Szklarz Z, Majewski A, Kondusz-Szklarz M: Niedrożność jelita cienkiego w przebiegu histiocytozy złośliwej. Pol Przegl Chir 1997; 69 (12): 132729.

12. Cieciński P, Urbanik A, Popiela TJ: Naczyniak jelita cienkiego leczony superselektywną embolizacją gałęzi tętnicy krezkowej górnej. Pol Przegl Chir 2002; 74 (8): 732-36.

13. Moszczyńska G: Nowotwory złośliwe jelita cienkiego- Pol Przegl Chir 1996; 68 (12): 1281-83.

14. Shawn Terry: Benign Neoplasm of the Small Intestine -eMedicine Last Updated 6.12.2002.

15. Bołdys H, Hartleb M, Rudzki K i wsp.: Krwotok z żylaków jelita cienkiego. Hepatologia Polska 1997; 4 (1): 19-22.

16. Rabih A.Chaer, W.Scott Helton: Dielafoy’s disease. J Am College Surg 2003; 196: 290-96.

17. Chechliński W, Kazimirowicz D, Mac T: Masywny krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego jako rzadkie powikłanie ostrego zapalenia trzustki. Pol Przegl Chir 1997; 69 (1): 69-71.

Pracę nadesłano: 2.03.2005 r.

Adres autora: 43-300 Bielsko-Biała, ul. Wyzwolenia 18

KOMENTARZ / COMMENTARY Ustalenie źródła krwawienia lub krwotoku z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (d.o.p.p.) często bywa bardzo trudne.

Należy pamiętać o kilku ważnych klinicznych spostrzeżeniach, a mianowicie : 1. Krwawienie z d.o.p.p. może być objawem powikłanego krwawienia (krwotokiem wrzodu trawiennego żołądka lub dwunastnicy). Przy szybkim pasażu jelitowym krwista zawartość w stolcu sugeruje, że źródło krwawienia znajduje się w d.o.p.p. (poniżej więzadła Treitza).

Zawsze należy pamiętać o wykonaniu gastroskopii w trybie pilnym, aby wykluczyć źródło krwawienia w górnym odcinku przewodu pokarmowego, tzn. powyżej połączenia dwunastniczo – czczego.

2. Krwawienie z d.o.p.p. zwykle zatrzymuje się samoistnie i nie należy spieszyć się z operacją.

Localizing the site of bleeding or hemorrhage from the lower part of the gastrointestinal tract might pose difficulties. One must keep in mind the following clinical observations: 1. Lower gastrointestinal tract bleeding might be a complication of bleeding/hemorrhage of a gastric or duodenal ulcer. In case of rapid bowel movements blood in the stool might suggest the possibility of bleeding from the lower gastrointestinal tract (below Trietz ligament).

Emergency gastroscopy should always be performed, in order to exclude upper gastrointestinal bleeding (above the duodenojejunal junction).

2. Lower gastrointestinal bleeding stops spontaneously in most cases, thus, surgical intervention should not be hastened.

1084

J. Krzeczek-Boguszko

3. W procesie ustalania źródła krwawienia należy pamiętać o rzadkich przyczynach krwawienia, jak powikłany uchyłek Meckla, angiodysplazje, rak jelita cienkiego (1).

4. Należy przede wszystkim wykluczyć najczęstsze przyczyny krwawienia z d.o.p.p., jak: choroba hemoroidalna, rak jelita grubego, choroba uchyłkowa okrężnicy.

W procesie diagnostycznym, moim zdaniem, powinno się uwzględnić następujące badania: 1) badanie proktologiczne łącznie z anoskopią, rektoskopię i fiberosigmoideoskopię, 2) kolonoskopię klasyczną i wirtualną, 3) gastroskopię, 4) angiografia i scyntygrafia jelita cienkiego są badaniami, które mają sens wykonywania jeśli jest ostre, czynne krwawienie, 5) tomografia komputerowa, jak wynika z ostatnich doniesień posiada 79% czułość w lokalizowaniu źródła krwawienia w ostrym krwawieniu z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (2), 6) tzw. push lub laparoskopowa panenteroskopia. Jest to badanie jeszcze trudno dostępne i kłopotliwe w wykonaniu. Występują trudności w zróżnicowaniu prawdziwych zaburzeń naczyniowych w błonie śluzowej jelita z uszkodzeniami śluzówki związanymi z przesuwaniem endoskopu, 7) enteroskopia dwubalonikowa jest obiecującą metodą oceny zmian w obrębie błony śluzowej jelita cienkiego. W Polsce metoda jest już dostępna, 8) endoskopia kapsułkowa, podczas której są wykonywane dwa zdjęcia na sekundę, daje duże możliwości diagnostyczne. Ujemne cechy tej metody to wysoki koszt jednorazowej kapsułki (około 500 USD) oraz brak możliwości biopsji i działań leczniczych, np. miejscowa kontrola źródła krwawienia, 9) tomografia rezonansu jądrowego. Również i w tej metodzie nie ma możliwości wykonania biopsji, 10) endoskopia śródoperacyjna.

Przedstawiona praca jest ważną pracą kazuistyczną przypominającą o trudnym problemie ustalenia źródła krwawienia/krwotoku z jelita cienkiego.

Wielu z nas przeżyło podobne problemy z chorymi, u których nie można było ustalić źródła krwawienia/krwotoku z d.o.p.p. Często trzeba było wykonywać tzw. ślepe resekcje jelita mniej lub bardziej rozległe. Są to bardzo trudne decyzje. Daleki jestem od krytykowania Autorów za

3. When establishing the site of bleeding one should not forget about the rare causes of bleeding, such as Meckel’s diverticulum, angiodysplasia and small bowel carcinoma (1).

4. One should exclude most common causes of lower gastrointestinal bleeding, such as hemoroids, colon cancer, colonic diverticulosis.

During the diagnostic process the following examinations should be performed: 1) proctological examination including anoscopy, rectoscopy and fiberosigmoidoscopy, 2) classical and virtual colonoscopy, 3) gastroscopy, 4) intestinal angiography and scintigraphy in case of acute and active bleeding, 5) computer tomography – 79% sensitivity in the localization of acute bleeding (lower GI tract) (2), 6) „push” or laparoscopic panenteroscopy. Not easy to perform and not always available. It is difficult to differentiate between vascular disorders and mucous damage attributed to the movement of the endoscope, 7) balloon enteroscopy, being a promising method in the evaluation of the small bowel mucous membrane. Available in Poland, 8) capsule endoscopy comprising two pictures performed every second. Unfortunately, the cost of one capsule (500 USD) and no possibility to perform biopsies limit the application of the above-mentioned, 9) nuclear resonance tomography without the possibility of a biopsy, 10) intraoperative endoscopy.

The presented study is an important casuistic publication, considering the establishment of the origin of small intestinal bleeding/hemorrhage.

Many Authors experienced similar problems in case of patients with lower gastrointestinal tract bleeding/hemorrhage. Many had to perform the so-called „blind bowel resections”.

Such decisions are always difficult. Nevertheless, the following doubts trouble me: 1) why did the patient undergo jejunal blind resection during the first surgical intervention?

2) why was the patient subject to right-sided hemicolectomy in addition to small bowel resection during the second surgical procedure, when the origin of bleeding was established on the basis of intraoperative endoscopy?

I would like to congratulate the Authors on their application of intraoperative endoscopy, when establishing the origin of bleeding. The above-mentioned is an effective and advanta-

Trudności diagnostyczne w krwotoku z jelita cienkiego

ich postępowanie, ale mam następujące wątpliwości: 1) dlaczego podczas pierwszej operacji wykonano ślepą resekcję jelita czczego?

2) dlaczego podczas drugiej operacji, kiedy podczas śródoperacyjnej endoskopii znaleziono prawdopodobnie źródło krwawienia w jelicie cienkim poza wycięciem odcinka jelita cienkiego, wykonano hemikolektomię prawostronną?

1085

geous diagnostic method, which should be used more often during surgical practice.

Gratuluję Autorom, że wykorzystali endoskopię śródoperacyjną dla ustalenia źródła krwawienia. Jest to bardzo pożyteczne i skuteczne diagnostycznie badanie, które powinno być częściej stosowane w praktyce chirurgicznej.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Cabaj H, Tarnowski W: Krwawienie z przewodu pokarmowego w przebiegu objawowego uchyłka Meckla – opis przypadku. Gastroenterologia Pol 2004; 11: 91-92.

2. Ernst O, Bulois P, Saint – Drenant S i wsp.: Helical CT in acute lower gastro-intestinal bleeding. Eur Radiol 2003; 13: 114 -17.

Prof. dr hab. Krzysztof Bielecki Oddział Kliniczny Chirurgii Ogólnej CMKP w Warszawie

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2005, 77, 10, 1086–1094

MEGACOLON W ZESPOLE MNOGICH NOWOTWORÓW GRUCZOŁÓW WYDZIELANIA WEWNĘTRZNEGO TYPU IIB – OPIS PRZYPADKU MEGACOLON IN THE MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA TYPE IIB SYNDROME – CASE REPORT

HANNA PALACZ, EWA SZLACHTA-ŚWIĄTKOWSKA, ALEX ALLI-BALOGUN Z Katedry i Kliniki Chirurgii Przewodu Pokarmowego Śl. AM w Katowicach (Department of Alimentary Tract Surgery, Silesian Medical University in Katowice) Kierownik: prof. dr hab. P. Lampe

Zespół mnogich nowotworów gruczołów wydzielania wewnętrznego typu IIB rzadko występujący stanowi poważny problem diagnostyczno-terapeutyczny. Przedstawiono przypadek 38-letniego pacjenta przyjętego do Kliniki Chirurgii Przewodu Pokarmowego celem leczenia operacyjnego megacolon. Mimo resekcji poszerzonego odcinka jelita grubego chory powrócił po pół roku z nawrotem dolegliwości. W trakcie ponownej hospitalizacji rozpoznano nie dający objawów hormonalnych guz chromochłonny nadnercza, a następnie raka rdzeniastego tarczycy. Po odcinkowej resekcji poszerzonego jelita cienkiego i usunięciu guza chromochłonnego nadnercza gwałtownie zwiększyła się częstość wypróżnień, rozwinął się zespół krótkiego jelita, następnie cholestaza i niewydolność krążeniowo-oddechowa. Pacjent zmarł wśród objawów niewydolności wielonarządowej.

Słowa kluczowe: mnogie nowotwory gruczołów wydzielania wewnętrznego, rak rdzeniasty tarczycy, guz chromochłonny nadnerczy, megacolon The Multiple Endocrine Neoplasia type IIB syndrome (MEN IIB) occurs rarely, posing a significant diagnostic and therapeutic problem. The study presented a case of a 38 year-old patient admitted to the Department of Digestive Tract Surgery for megacolon elective surgery. In spite of the resection of the dilated large bowel segment the patient returned after six months with recurrence of symptoms. During the following hospitalization the patient was diagnosed with asymptomatic phaeochromocytoma and medullary thyroid carcinoma. After segmental resection of the small bowel and phaeochromocytoma the number of defecations increased. The patient developed short-bowel syndrome, cholestasis, followed by respiratory and circulatory insufficiency. The patient died due to multi-organ failure.

Key words: medullary thyroid carcinoma, phaeochromocytoma, megacolon, multiple endocrine neoplasia

Wśród zespołów mnogich nowotworów gruczołów wydzielania wewnętrznego (MEN – multiple endocrine neoplasia) wyróżniamy dwa główne typy. W typie I guzom przysadki mózgowej towarzyszy rak komórek neuroendokrynnych trzustki i nadczynność przytarczyc.

W typie IIA rak rdzeniasty tarczycy współistnieje z guzem chromochłonnym nadnerczy i nadczynnością przytarczyc. W rzadziej wystę-

There are two main types of multiple endocrine neoplasia (MEN). Type I is characterized by the presence of anterior pituitary tumors, accompanied by pancreatic islet-cell tumors and hyperparathyroidism. In case of type IIA, medullary thyroid carcinomas are accompanied by pheochromocytomas and hyperparathyroidism. Considering the most rare type IIB, medullary thyroid carcinoma and phe-

Megacolon w zespole mnogich nowotworów gruczołów wydzielania wewnętrznego typu IIB

pującym typie IIB, obok raka rdzeniastego tarczycy i guza chromochłonnego nadnerczy, występują mnogie nerwiaki zwojowe błony śluzowej przewodu pokarmowego oraz szczególne cechy konstytucjonalne. Chorzy wyróżniają się marfanoidalną sylwetką, arachnodaktylią, wydatnymi wargami, gotyckim podniebieniem, wydrążonymi stopami, szeroką szparą między górnymi jedynkami, u większości występuje skolioza oraz wiotkość stawów.

Nerwiaki zwojowe u większości chorych widoczne są na czubku języka, nierzadko również na wargach, spojówkach i powiekach. Ich obecność w całym przewodzie pokarmowym określana mianem ganglioneuromatosis prowadzi do zaburzeń motoryki przewodu pokarmowego polegających na jego odcinkowym poszerzeniu i atonii (1-8). Nadczynność przytarczyc w typie IIB pojawia się bardzo rzadko, guz chromochłonny nadnerczy występuje u ok. 30-50% chorych. Rak rdzeniasty tarczycy występuje prawie zawsze, cechuje się agresywnym przebiegiem i jest główną przyczyną śmierci u chorych z tym zespołem. Pojawia się on wcześniej niż w typie MEN IIA i postaci rodzinnej. W momencie rozpoznania w większości przypadków jest obustronny i wieloogniskowy (1-6).

Różnorodność zmian patologicznych wynika z faktu, iż komórki C tarczycy, komórki rdzenia nadnerczy i autonomiczne zwoje nerwowe przewodu pokarmowego mają wspólne pochodzenie embriogenetyczne (1, 2, 6). Za wystąpienie zespołu MEN IIB odpowiedzialna jest mutacja proto-oncogenu ret leżącego w chromosomie 10 (kodon 918) (1-4, 7, 8). Schorzenie dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący lub powstaje jako mutacja de novo (3, 4, 7, 9).

WŁASNE SPOSTRZEŻENIE Pacjent 38-letni został przyjęty do Kliniki Chirurgii Przewodu Pokarmowego celem leczenia operacyjnego rozpoznanego ambulatoryjnie megacolon. Chory uskarżał się na nasilenie w ciągu ostatnich kilku miesięcy utrzymujących się od dzieciństwa zaparć, wzdęcia, głośne przelewania treści jelitowej oraz znaczne powiększenie obwodu brzucha. W wyglądzie pacjenta zwracały uwagę wydatne wargi i łuki brwiowe. Na zdjęciu przeglądowym oraz w badaniu tomografii komputerowej jamy brzusznej widoczne były monstrualnie poszerzone pętle jelita grubego. Chorego zoperowano, wykonując

1087

ochromocytoma coincide with multiple mucous membrane neurogangliomas of the digestive tract, as well as other characteristic constitutional features. Patients are of marphanoid stature and present arachnodactylia, pronounced lips, gothic palate, excavatory feet, a wide gap between the upper incisors, and commonly scoliosis and articular relaxation.

Neurogangliomas are most commonly observed on the tip of the tongue, common also on the lips, conjuctiva and eyelids. Their presence in the whole digestive tract, described as ganglioneuromatosis leads towards segmental intestinal dilation and atonia (1-8). Hyperparathyroidism in type IIB patients is very rare, while the prevalence of pheochromocytoma is observed in approximately 30-50% of subjects.

Medullary thyroid carcinoma is almost always present and characterized by an aggressive course, being the main cause of mortality in patients with the above-mentioned syndrome. It is diagnosed earlier, in comparison to type MEN IIA, and the heredofamilial type. In most cases diagnosis is bilateral and multi-focal (1-6).

Different pathological results are based on the fact that thyroid C-cells, thyroid medullar cells and autonomic digestive tract ganglions all share the same embriological origin (1, 2, 6).

The MEN IIB syndrome is caused by the mutation of the proto-oncogen ret on chromosome 10 (codon 918)(1-4, 7, 8). The syndrome is autosomal dominant or develops as a new mutation (3, 4, 7, 9).

CASE REPORT A 38-year old male patient was admitted to the Department of Gastrointesinal Surgery for elective surgery, due to diagnosed megacolon in the outpatient clinic. The patient presented with constipation, which had intensified during the past few months, flatulence, loud intestinal rumbling and increased abdominal circumference, as well as history of constipation ever since childhood. Upon examination, pronounced lips and contoured eyebrows were observed. The abdominal X-ray and computer tomography presented a monstrously dilated colon. The patient underwent surgery, comprising resection of the dilated fragment of the colon involving the ascending, transverse and descending colon with end-toend ileosigmoid anastomosis. The postopera-

1088

H. Palacz i wsp.

resekcję poszerzonego odcinka jelita grubego obejmującego okrężnicę wstępującą, poprzeczną i zstępującą. Wykonano zespolenie jelita krętego z niezmienioną esicą „koniec do końca”. Przebieg pooperacyjny był niepowikłany, pacjent w dobrym stanie ogólnym został wypisany do domu w 10 dobie po zabiegu. Badanie histopatologiczne usuniętego jelita wykazało colitis chronica indeterminata.

Pół roku później chory ponownie zgłosił się do kliniki z powodu nawrotu dolegliwości, z ponownym powiększeniem obwodu brzucha. W wykonanym badaniu tomograficznym jamy brzusznej stwierdzono monstrualne rozdęcie pętli jelita cienkiego oraz torbiel, która została opisana jako torbiel ogona trzustki. Chorego poddano ponownej operacji; wykonano resekcję ok. 50 cm jelita cienkiego z wyłonieniem ileostomii sposobem Hartmanna i usunięto torbiel, która jak się okazało wychodziła z lewego nadnercza. W trakcie preparowania torbieli doszło do wzrostu ciśnienia skurczowego do 210 mm Hg, a po jej usunięciu spadku poniżej 50 mm Hg, co mogło sugerować guz chromochłonny. Uzyskany wynik badania histopatologicznego potwierdził rozpoznanie. Przez dwie doby chory wymagał stałego wlewu amin presyjnych, następnie ciśnienie ustabilizowało się na poziomie 90/60. Współistnienie phaeochromocytoma i megacolon nasunęło podejrzenie zespołu MEN IIB. Tarczyca w badaniu fizykalnym nie była zmieniona, badanie usg wykazało niewielki guzek w okolicy cieśni. Jednakże ze względu na pogarszający się stan chorego dalsza diagnostyka ograniczona została do wykonania biopsji tarczycy. Badanie histopatologiczne potwierdziło obecność raka rdzeniastego tarczycy, a tym samym zespół MEN IIB. Bezpośrednio po operacji włączono żywienie pozajelitowe, a od 3 doby doustne. W 8 dobie po operacji wystąpiły obfite luźne stolce. Czas pasażu pokarmu do worka stomijnego wynosił ok. 15 min. Leczeniem farmakologicznym nie udało się zwolnić pasażu treści pokarmowej.

Wobec objawów zespołu krótkiego jelita kontynuowano żywienie pozajelitowe. W 23 dobie po zabiegu u chorego wystąpiła żółtaczka cholestatyczna. Badania obrazowe – ultrasonografia i rezonans magnetyczny – nie wykazały obecności złogów w drogach żółciowych. Po ograniczeniu zawartości lipidów w workach żywieniowych stężenie bilirubiny obniżyło się, nastąpił jednak spadek masy ciała, chory stopniowo uległ wyniszczeniu, pogorszył się jego

tive period proved uneventful and the patient was discharged on the 10th day following surgery. The histopathological result of the resected colon sample was diagnosed as undetermined chronic colitis.

The patient was re-admitted to the Department six months later, presenting with the same symptoms and increase in abdominal circumference. Computer tomography showed monstrously dilated loops of the small bowel and presence of a cyst described in the caudal region of the pancreas. The patient once again underwent surgery, consisting in the resection of 50 cm of the small bowel with formation of Hartmann’s ileostomy. The cyst was also excised, which turned out to originate from the left adrenal gland. During the preparation of the cyst an increase in systolic blood pressure was observed to 210 mm Hg, followed by a decrease below 50 mm Hg after excision, which suggested pheochromocytoma presence. The histopathological result confirmed the diagnosis.

During the first 48 hour postoperative period the patient required intravenous administration of catecholamines- blood pressure returned to 90/60. The common occurrence of pheochromocytoma and megacolon suggested the possibility of the MEN IIB syndrome. The thyroid gland was free from pathologies on physical examination. The ultrasound examination described a small tumor in the isthmus region.

Further examinations involved a thyroid biopsy, due to the deteriorating clinical condition of the patient. The histopathological result confirmed the presence of a medullary thyroid carcinoma, indicating MEN IIB syndrome.

Parenteral nutrition was introduced immediately after surgery, while oral alimentation was implemented on the third postoperative day. On the 8th postoperative day there was an episode of multiple loose stools. The average duration of the gastrointestinal passage to the colostomy receptor bag was 15 min. It was impossible to slow down the bowel movements by means of pharmacological treatment, and due to short bowel syndrome symptoms, parenteral nutrition was maintained. On the 23rd postoperative day, cholestasic jaundice developed. An ultrasound and magnetic resonance tomography showed no presence of gallstones.

The bilirubin levels decreased following the lowering of the lipid content in the parenteral nutrition bags, and weight loss was observed with wasting and deterioration of the patient’s

Megacolon w zespole mnogich nowotworów gruczołów wydzielania wewnętrznego typu IIB

1089

stan ogólny. Pacjent stał się niewydolny oddechowo i krążeniowo, wymagał wentylacji mechanicznej i wlewu amin presyjnych. Zmarł wśród objawów niewydolności wielonarządowej. W badaniu sekcyjnym stwierdzono obustronne zapalenie płuc, uogólnioną miażdżycę, ogniska niedokrwienne w ścianie przedniej i tylnej mięśnia sercowego, wrzód opuszki dwunastnicy, zastój żółci w wątrobie oraz raka rdzeniastego tarczycy obejmującego oba płaty.

clinical condition. The patient developed respiratory and circulatory system insufficiency, requiring mechanical ventilation and intravenous catecholamine administration. The patient died due to multi-organ failure. The autopsy examination demonstrated bilateral pneumonia, general atherosclerosis, focal ischemia of the anterior and posterior myocardial walls, duodenal bulbar ulcer, hepatic cholestasis and bilobular medullary thyroid carcinoma.

OMÓWNIENIE

DISCUSSION

Zespół MEN IIB jest schorzeniem rzadkim.

O ile współistnienie raka rdzeniastego tarczycy i guza chromochłonnego nadnerczy nasuwa jego rozpoznanie, dolegliwościom ze strony przewodu pokarmowego oraz cechom fenotypowym poświęca się w piśmiennictwie mniejszą uwagę. Tymczasem one właśnie są często pierwszym lub jedynym objawem zespołu, a ich znajomość jest szansą wczesnego postawienia rozpoznania i wdrożenia prawidłowego leczenia (1, 2, 3, 5-9). Phaeochromocytoma w większości przypadków MEN IIB wydziela adrenalinę, a nie noradrenalinę, co tłumaczy brak nadciśnienia tętniczego (2, 4). W przypadku naszego pacjenta ani wywiad, ani badanie fizykalne, nie wskazywały bezpośrednio na patologię gruczołów wydzielania wewnętrznego.

Według piśmiennictwa kolejność pojawiania się składowych zespołu jest następująca: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, rak rdzeniasty tarczycy, phaeochromocytoma (1, 5, 9). Dzięki tej sekwencji uwzględnienie zespołu MEN IIB w diagnostyce różnicowej megacolon daje szansę na jego wczesne rozpoznanie i wdrożenie postępowania pozwalającego wykryć raka rdzeniastego tarczycy we wczesnym etapie rozwoju, tak by resekcja tarczycy była zabiegiem leczącym (1, 3, 6). Problematyczna pozostaje kwalifikacja chorych z megacolon do leczenia operacyjnego.

O’Riordain opisuje 21 przypadków chorych z zespołem MEN IIB; u 14 z nich występował megacolon, w tym u 12 był on objawowy od pierwszego roku życia, ale jedynie u jednego chorego zespół MEN IIB rozpoznano w dzieciństwie. Z grupy tej 8 chorych było operowanych, w tym pięciu przed rozpoznaniem zespołu. Zabiegi wykonane były w 3 przypadkach z powodu przedziurawienia jelita grubego, w 2 wykonano kolektomię ze wskazań pilnych w

The MEN IIB syndrome is a rare disease.

The coincidental occurrence of medullary thyroid carcinoma and pheochromocytoma suggest diagnosis, while less emphasis is placed in literature data on symptoms arising from the digestive tract and phenotype features. However, the above-mentioned were commonly the first or the only presenting symptoms, enabling early diagnosis and proper treatment (1, 2, 3, 59). Pheochromocytoma in most cases secretes adrenaline rather than noradrenaline, which might explain the absence of high blood pressure (2, 4). In case of our patient, there was no history and the physical examination showed no signs of endocrinopathy.

Based on literature data, there is a characteristic development of symptoms, beginning from gastroenterological disorders, medullary thyroid carcinoma to pheochromocytoma (1, 5, 9). Such a sequence of symptoms considering differential diagnosis of megacolon enables prompt diagnosis of early stage medullary thyroid carcinoma, allowing radical curative thyroidectomy (1, 3, 6). The surgical qualification of megacolon remains problematic.

O’Riordain described 21 cases of MEN IIB syndrome, with megacolon diagnosed in 14 cases, 12 patients were symptomatic from the first year of birth, while in one case diagnosis was established during early childhood. Eight patients underwent surgery, amongst which five before final diagnosis. Surgery was performed for colon perforation in 3 cases, 2 colectomies were performed due to emergency indications during the infantile period, while 3 patients underwent elective subtotal colectomy for chronic constipation. Spontaneous symptom regression was observed in three patients in the group who were not subject to surgical intervention. These reports confirmed

1090

H. Palacz i wsp.

okresie niemowlęcym, a u 3 chorych wykonano elektywną subtotalną kolektomię ze względu na przewlekłe zaparcia. U 3 pacjentów z tej grupy (nie operowanych) zaobserwowano samoistną regresję objawów. Doniesienie to potwierdza zarówno trudności diagnostyczne, jak i w kwalifikacji chorych do leczenia operacyjnego (1).

Za przyczynę biegunek uważa się kalcytoninę, serotoninę i prostaglandyny wydzielane przez komórki raka rdzeniastego tarczycy, natomiast jako przyczynę zaparć bierze się pod uwagę hipergangliozę ściany jelita oraz katecholaminy wydzielane przez guz chromochłonny (5, 7, 8). Poprawa motoryki przewodu pokarmowego po adrenalektomii przemawia za rolą katecholamin. Dunzendorfer i wsp. opisują przypadek 25-letniej chorej z zaparciami i megacolon, u której po rozpoznaniu zespołu MEN IIB i wykonaniu adrenalektomii częstość wypróżnień wzrosła z 2-3 miesięcznie do 1-2 tygodniowo (8). Gwałtowne zwiększenie liczby wypróżnień po usunięciu guza chromochłonnego u naszego chorego potwierdza te obserwacje. Sześcioletni chłopiec opisany przez Griffitha i wsp., leczony od urodzenia z powodu przewlekłych zaparć z okresowymi biegunkami, został poddany odcinkowej resekcji poszerzonego odcinka okrężnicy, co nie poprawiło motoryki przewodu pokarmowego. Zdecydowano o wyłonieniu ileostomii, dzięki której zwiększyła się liczba wypróżnień. Jednocześnie rozpoczęto diagnostykę chłopca w kierunku zespołu MEN IIB; rozpoznanie zostało potwierdzone. Stwierdzono również raka rdzeniastego tarczycy. W tym przypadku, mimo obecności raka rdzeniastego tarczycy i braku guza chromochłonnego nadnerczy, dominującym objawem klinicznym były przewlekłe zaparcia, które ustąpiły po leczeniu operacyjnym (6). Lorz i wsp. opisali przypadek 65-letniej kobiety, u której zespół MEN IIB ujawnił się hipotensją, gorączką, obrzękiem płuc, następnie zespołem niewydolności wielonarządowej i śpiączką.

Chora powróciła do zdrowia po adrenalektomii, następnie wykonano u niej resekcję tarczycy.

Niewydolność wielonarządową autorzy tłumaczą niedokrwieniem narządów jamy brzusznej w przebiegu skurczu naczyń trzewnych pod wpływem katecholamin. Wśród możliwych przyczyn śpiączki wymieniają niewydolność wątroby, DIC z zakrzepicą naczyń mózgowych oraz ich skurcz (10).

the differential diagnostic and surgical qualification difficulties (1).

Calcitonin, serotonin and prostaglandin secretion by medullary thyroid carcinoma cells are regarded as the cause of diarrhea, while intestinal wall hypergangliosis and pheochromocytoma catecholamine secretion are responsible for constipation (5, 7, 8). Improvement of digestive tract motility following adrenectomy indicates the role of catecholamines. Dunzendorfer et al. described a case of a 25 year-old female patient presenting with constipation and megacolon, where MEN IIB syndrome diagnosis was established. The patient underwent adrenectomy and bowel frequency increased from 2-3 monthly to 1-2 weekly (8). The sudden increase in bowel motion following pheochromocytoma resection was also confirmed in our patient. Griffin et al. however, described a six year-old boy managed since birth for chronic constipation with periods of diarrhea who underwent partial colon resection of a dilated colonic segment, which had no influence on the improvement of the number of bowel motions. An ileostomy was performed, which increased bowel motion. Concurrent diagnostic procedures were implemented for MEN IIB syndrome. Diagnosis was confirmed after medullary thyroid carcinoma was found. In this case, the dominant symptom despite medullary thyroid carcinoma presence, and absence of a pheochromocytoma was chronic constipation, which withdrew following surgery (6). Lorz et al. described a case of a 65 year-old female patient where the MEN IIB syndrome presented with hypotension, fever, pulmonary edema leading towards multi-organ failure and coma.

The patient recovered following adrenectomy and subsequently underwent thyroidectomy.

Different authors described the development of multi-organ failure, as a result of ischemia of abdominal cavity organs during the course of visceral vasoconstriction induced by catecholamines. Hepatic insufficiency, DIC with cerebrovascular thrombosis and vasoconstriction are possible causes of coma (10).

Experimental studies have shown that elevated catecholamine concentrations induce, independently of myocardial damage, pulmonary lesions and development of ARDS (10). Our patient developed hepatic insufficiency, coma and cardio-respiratory insufficiency, which occurred after pheochromocytoma adrenal resection. The

Megacolon w zespole mnogich nowotworów gruczołów wydzielania wewnętrznego typu IIB

W badaniach doswiadczalnych wykazano, że wysokie stężenie katecholamin wywołuje niezależnie od uszkodzenia mięśnia sercowego zmiany w płucach o charakterze ARDS (10). U naszego pacjenta rozwinęły się kolejno: niewydolność wątroby, śpiączka i niewydolność krążeniowo-oddechowa, jednakże zaburzenia te wystąpiły już po usunięciu guza chromochłonnego nadnercza. Nie wiemy czy ten niekorzystny przebieg spowodowany był rozwojem raka rdzeniastego tarczycy, czy też innym, nie zgłębionym dotąd patomechanizmem związanym z zespołem MEN IIB. Rzadkość tego schorzenia znanego głównie z prac kazuistycznych

1091

reason for the development of such a morbidity course in the patient remains unknown. It may be attributed to the advanced stage of medullary thyroid carcinoma or other unknown pathological aspects of the MEN IIB syndrome. The rare occurrence of the disease, known mainly from casuistic papers, is the reason for numerous diagnostic and therapeutic difficulties, considering this poorly known syndrome.

sprawia, że nadal pozostaje ono mało znane i sprawia wiele problemów diagnostycznych oraz terapeutycznych.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. O’Riordain DS, O’Brien T, Crotty TB i wsp.: Multiple endocrine neoplasia type 2B: More than an endicrine disorder. Surg 1995; 118(6): 936-42.

2. Proye CAG, Nguyen HH: Current perspectives in surgery of multiple endocrine neoplasias. Aust NZJ Surg 1999; 69: 106-16.

3. de Krijger RR, Brooks A, van der Harst i wsp.: Constipation as the Presenting Symptom in De Novo Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B. Paediatrics 1998; 102(2): 405-08.

4. Krassowski J: Zespoły wielogruczołowe. Endokrynol Pol 1999; 50(4) supl. 2: 135-39.

5. Mahaffey SM, Martin LW, McAdams J i wsp.: Multiple Endocrine Neoplasia Type II B With Symptoms Suggesting Hirschsprung’s Disease: A Case Report. J Ped Surg 1990; 25(1): 101-03.

6. Griffith AM, Mack DR, Byard RW i wsp.: Multiple endocrine neoplasia IIb: An unusual cause of chronic constipation. J Ped 1990; 116(2): 285-88.

7. Cope R, Schleinitz PF: Multiple Endocrine Neoplasia, Type 2b, as a Cause of Megacolon. Am J Gastroent 1983; 78(12): 802-05.

8. Dunzendorfer T, Lee VW, Levine S i wsp.: Refractory Constipation and Megacolon in MEN IIB. Dig Dis Scien 1996; 41(11): 2233-37.

9. Eyer SD, Snover MD, Delaney JP: Diverticulitis in the Multiple Endocrine Neoplasia type IIB Syndrome. Am J Gastroent 1988; 83(2): 183-86.

10. Lorz W, Cottier C, Imhof E i wsp.: Multiple organ failure and coma as initial presentation of phaeochromocytoma in a patient with multiple endocrine neoplasia (MEN) type II A. Intensive Care Med 1993; 19: 235-38.

Pracę nadesłano:7.03.2005 r.

Adres autora: 40-752 Katowice, ul. Medyków 14

KOMENTARZ / COMMENTARY Zespoły wielogruczołowe są rzadko rozpoznawane, szczególnie poza ośrodkami specjalistycznymi. Dotyczy to również Polski. Stąd każde doniesienie na ten temat jest cenne, chociażby ze względu na walory dydaktyczne. Piśmiennictwo rodzimego pochodzenia jest w tej dziedzinie dość bogate dzięki pracy kilku ośrodków specjalizujących się w leczeniu raka tarczycy, w których wykonuje się badania molekularne.

Stąd powołam się wyłącznie na rodzime pozycje. Składowe zespołów występują zazwyczaj

Multiple endocrine neoplasia syndromes are hardly ever detected, especially out of specialistic centers. This is also applies to Poland. Thus, each report concerning the subject is beneficial, considering didactic values. Polish medical literature relevant to this issue is quite copious, considering the work of some centers specializing in thyroid cancer, in which molecular examinations are performed. Therefore, I will only cite Polish publications. Constituents of these syndromes usually appear metachronously.

1092

H. Palacz i wsp.

metachronicznie. Pierwszą patologią manifestującą się klinicznie w zespołach gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej jest z reguły rak rdzeniasty tarczycy – RRT (1, 2). Tylko w pojedynczych przypadkach pierwszym objawem jest patologia inna niż guz tarczycy, np. guz chromochłonny nadnercza, lub jak w opisanym szczególnym przypadku, megacolon albo cytowany przez Autorów zespół niewydolności wielonarządowej.

Rozpoznanie RRT, szczególnie u osoby młodej, jest wskazaniem do przeprowadzenia badań molekularnych w celu ewentualnego wykrycia mutacji germinalnej lub somatycznej warunkującej jego wystąpienie, określenia jej rodzaju i wynikających z tego dalszych ukierunkowanych poszukiwań innych fenotypowych cech zespołu oraz ewentualnych badań rodziny chorego.

Z dostępnych największych opracowań krajowych wynika, że zespół MEN IIB, który stanowi ok. 3% wszystkich RRT i 5-11% zespołów MEN (1, 2), jest szczególnie rzadko rozpoznawany i stanowi niewielki odsetek potwierdzonych badaniami molekularnymi zachorowań (3, 4, 5). Ze względu na wysoką, praktycznie 100% częstość występowania RRT, u nosicieli mutacji warunkującej występowanie zespołów wielogruczołowych typu drugiego, w tym MEN IIB, wczesny rozwój oraz wieloogniskowy charakter nowotworu, zalecane jest profilaktyczne wycięcie gruczołu tarczowego natychmiast po stwierdzeniu mutacji. U dzieci zaleca się badanie genetyczne już w pierwszym roku życia i następową tyreoidektomię w przypadku stwierdzenia mutacji, podczas gdy w mutacjach warunkujących zespół MEN IIA zalecenia są bardziej liberalne i w przypadku braku objawów klinicznych i biochemicznych choroby – kalcytonina, CEA, określają granicę wieku operacji profilaktycznej na 6 rok życia (6). Wynika to z późniejszego rozwoju choroby i łagodniejszego jej przebiegu.

Stąd, mimo że guzy uwarunkowane genetycznie stanowią ok. 25% wszystkich RRT, każdy rozpoznany przypadek tego nowotworu należy podejrzewać o tło wrodzone do chwili wykluczenia obecności jednej z opisanych mutacji germinalnych i jego rodzinnego charakteru (1, 2, 6).

Zalecenia takie zostały opracowane przez zainteresowane Towarzystwa Naukowe i opublikowane w formie Rekomendacji Komitetu Naukowego II Konferencji Naukowej „Rak Tarczycy 2000” w Szczyrku (6), a następnie zostały

Medullary thyroid carcinoma is commonly the first clinically manifested pathology in multiple endocrine neoplasia syndromes (1, 2). Only in isolated cases pathologies other than medullary thyroid cancer, such as pheochromocytoma or megacolon, as described above or multiple organ dysfunction syndrome cited by the Authors seem to be the first symptoms.

When medullary thyroid carcinoma is diagnosed, especially in a young patient, molecular examinations are indicated, in order to detect the germ-line or somatic mutations determining its diagnosis, assessment of its type and resulting targeted research on other phenotypic features of this syndrome or potential surveillance of family members.

Influential Polish publications, point out that multiple endocrine neoplasia type IIB syndrome, which accounts for approximately 3% of all medullary thyroid carcinomas and 5-11% of all MEN syndromes, is especially infrequently detected and accounts for an insignificant percentage of the disease, confirmed by molecular biology (3, 4, 5). Considering the fact that medullary thyroid cancer appears practically in 100% of mutation carriers determining multiple endocrine neoplasia type 2 syndrome, including MEN IIB, early development and multifocality of the lesion, prophylactic excision of the thyroid gland (total thyroidectomy) is recommended immediately after the detection of the mutation. In children, genetic tests are recommended even during the first year of life, and subsequently thyroidectomy in case of mutations. On the other hand, in case of MEN IIA, guidelines are more liberal and if clinical and biochemical symptoms are not found, the levels of calcitonin and CEA define the age when the prophylactic operation should be performed (at age of 6 years) (6). This results from the future development of the disease and its more benign course. Hence, despite the fact that genetically determined tumors account for approximately 25% of all medullary thyoid cancers, in every case of this tumor congenital factors should be suspected, as long as one of the described germ-line mutations and its familial background cannot be excluded (1, 2, 6).

These guidelines were elaborated by the scientific societies and published in the form of recommendations of the Scientific Committee of the Second Scientific Conference „Thyroid Cancer” in Szczyrk, and subsequently published as standards of the Polish Society of Endocri-

Megacolon w zespole mnogich nowotworów gruczołów wydzielania wewnętrznego typu IIB

umieszczone w podobnym brzmieniu w standardach Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego (7) i Zasadach diagnostyki i chirurgicznego leczenia nowotworów w Polsce (8).

Podobnie jak RRT, każdy przypadek innych fenotypowych cech zespołu, w tym zaburzeń rozwoju zwojów nerwowych jelita i jego efekt pod postacią megacolon, powinien być rozpatrywany jako potencjalna składowa zespołu MEN IIB z badaniami klinicznymi i molekularnymi włącznie. Takie postępowanie może wydawać się przesadnie podejrzliwe i owocować diagnostyką ponad potrzebę. Ponadto, standardowe procedury, sporządzane przez płatnika, nie przewidują takiej konieczności i co za tym idzie, jej finansowania. Z drugiej jednak strony, pomijając problemy związane z finansowaniem, tak daleko posunięta diagnostyka jest uznaną i jedyną skuteczną drogą rozpoznania zespołów wielogruczołowych we wczesnej fazie rozwoju lub na etapie przedklinicznym. Daje to szansę na uzyskanie efektu końcowego lepszego niż w opisanym przez Autorów przypadku.

W diagnostyce zespołów endokrynologicznych niezwykle cenna jest ścisła współpraca klinicysty z patologiem oceniającym materiał.

W opisanym przypadku, Autorzy przedstawiając wynik badania histopatologicznego po pierwszej operacji, nie wspominają o ocenie przez patologa zwojów nerwowych w ścianie usuniętego jelita – a powinna ona być. Może należało go o to zapytać? Może wtedy udałoby się odwrócić kolejność zdarzeń i nie choroba prowadziłaby leczących od jednego do kolejnego narządu.

Guzy nadbrzusza niezbyt często są badane hormonalnie w kierunku ich neuroendokrynnego pochodzenia. Wynika to po części z trudnej dostępności i kosztów niektórych badań hormonalnych, np. oznaczeń stężeń kortyzolu, kalcytoniny, chromograniny A lub katecholamin i ich metabolitów oraz nie zawsze słusznych sugestii radiologów – jak w opisanym przypadku – rozpoznających torbielowaty guz ogona trzustki. Szczęście mieli zarówno chory, jak i operujący, że operacja torbielowatego barwiaka nadnercza przeprowadzona bez ukierunkowanego przygotowania skończyła się pomyślnie i tylko ze stosunkowo niewielkim przejściowym wzrostem ciśnienia. Opisany przez Autorów w dalszym przebiegu choroby przyspieszony pasaż jelitowy mógł być spowodowany poza „krótkim jelitem” również wysokimi stężeniami kalcytoniny lub innych aktywnych peptydów, których

1093

nology (7) and Principles of Diagnostics and Surgical Treatment of Neoplasms in Poland (8).

Similarly to medullary thyroid carcinoma, each case of other phenotypic features of the syndrome, including developmental disorders of intestinal ganglions, which can cause megacolon, should be considered as a potential component of multiple endocrine neoplasia type 2B syndrome, including clinical and molecular examinations. These proceedings seem to be excessively exaggerated leading towards overdiagnosis. Besides, routine procedures, performed by the payer, do not include such issues and subsequently their financing. On the other hand, excluding financial problems, such sophisticated diagnostics seems justified, being the only efficient way of detecting multiple endocrine neoplasia syndromes during the early phase of development or preclinically. This offers better outcome, as compared to that described by the Authors.

Considering the diagnostics of endocrine syndromes, cooperation between clinician and pathologist is crucial. In the described report the Authors, presented histopathological results after the first operation, but did not mention the assessment of intestinal wall ganglions. Perhaps they should have asked the pathologist? Possibly the course of events could have been reversed.

Abdominal tumors are initially not very often examined, in relation to their neuroendocrine origin. Partly it is a consequence of the poor availability and cost of some hormonal tests such as cortisol, calcitonin, chromogranin A, catecholamines and their metabolites, or not always proper suggestions of the radiologists (as described in this case-detection of cystic tumor of the pancreatic tail). Both patient and operating surgeon were lucky that the resection of the cystic pheophromocytoma performed without any prior preparation, ended successfully with only temporary hypertension. Accelerated intestinal passage, described by the Authors during the future course of the disease can be caused, excluding the short bowel, by high concentrations of calcitonin or other active peptides, with secretion possible during the course of finally diagnosed medullary thyroid carcinoma. Biopsy of the thyroid tumor enabled precise diagnosis of the multiple endocrine neoplasia syndrome, although did not change the fate of the patient.

1094

H. Palacz i wsp.

wydzielanie jest prawdopodobne w przebiegu rozpoznanego na końcu raka rdzeniastego gruczołu tarczowego. Badanie biopsyjne guza tar-

czycy umożliwiło postawienie pełnego rozpoznania zespołu wielogruczołowego, ale niestety nie zmieniło losów chorego.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Maciaszczyk K, Ferenc T, Lewiński A i wsp.: Zagadnienia genetyczne w zespołach mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej. Endokrynol Pol 1995; 46 (Supl 1 do nr 3): 107-14.

2. Melcer, Sporny S, Lewiński A: Rak rdzeniasty tarczycy- obraz kliniczny i histopatologiczny, diagnostyka, leczenie. Endokrynol Pol 1995; 46 (Supl 1do nr 3): 209-20.

3. Czetwertyńska M, Kaniewski M, Stachlewska-Nasfeter E i wsp.: Usefulness of genetic screening in medullary thyroid carcinoma in clinical setting. J Endocrinol Invest 1999; 22 (Suppl to no. 7): 33.

4. Włoch J, Wygoda Z, Wiench M i wsp.: Profilaktyczne całkowite wycięcie tarczycy u nosicieli mutacji w protoonkogenie RET powodujących dziedzicznego raka rdzeniastego tarczycy. Pol Przegl Chir 2001; 73: 569-85.

5. Pomorski L, Bartkowiak J, Pisarek H i wsp.: Medullary thyroid carcinoma( MTC)- clinical and molecular aspects on the basis of own experience. Neoplasma 2000; 47: 323-26.

6. Diagnostyka i leczenie złośliwych guzów tarczycy. Rekomendacje Komitetu Naukowego II Konferencji Naukowej „Rak Tarczycy 2000”. Endokrynol Pol 2000; 5: 645-95.

7. Rak tarczycy w: Standardy Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego, część III, choroby tarczycy. Endokrynol Pol 2003; 3: 393-95.

8. Kułakowski A, Stachlewska E, Kuzdak K: Nowotwory tarczycy. W. Szawłowski AW, Szmidt J. (red.)

Zasady diagnostyki i leczenia nowotworów w Polsce. Fundacja Polski Przegląd Chirurgiczny. Warszawa 2003, s. 127-39.

Prof. dr hab. Lech Pomorski Klinika Chirurgii Endokrynologicznej i Ogólnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2005, 77, 10, 1095–1115

P R A C E P O G L Ą D O W E R E V I E W P A P E R S

ZAPALENIE ZBIORNIKA JELITOWEGO POUCHITIS

ADAM JAMROŻ, SŁAWOMIR RUDZKI Z I Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej AM im. Prof. F. Skubiszewskiego w Lublinie (1st Department of General Surgery and Transplantology, Medical University in Lublin) Kierownik: dr hab. S. Rudzki

Technika wytwarzania zbiornika jelitowego otworzyła możliwość wykonania rozległych resekcji jelita bez konieczności wytwarzania sztucznego odbytu na stałe. Zespolenie typu ileal-pouch anal anastomosis (IPAA) stało się standardem chirurgicznego leczenia pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (ulcerative colitis – UC) i polipowatością rodzinną jelita grubego (familial adenomatous polyposis – FAP). Procedura ta zyskała popularność ze względu na dobre, długotrwałe wyniki funkcjonalne i niską śmiertelność (1). Najczęstszym odległym powikłaniem po IPAA u chorych z UC jest zapalenie zbiornika jelitowego (pouchitis).

Pouchitis to termin wprowadzony w 1977 r. przez Kocka na określenie zmian zapalnych w wytworzonym z końcowego odcinka jelita krętego zbiorniku jelitowym. Zapalenie zbiornika było opisywane w ileostomii Kocka, zanim wprowadzono IPAA, ale wciąż jest mało poznaną jednostką kliniczną (2).

Występowanie Zapalenie zbiornika jelitowego występuje prawie wyłącznie u pacjentów operowanych z powodu colitis ulcerosa (UC), natomiast bardzo rzadko występuje u chorych z polipowatością rodzinną (FAP) (3). Przedstawiane w piśmiennictwie powikłania pod postacią zapalenia zbiornika jelitowego są dość częste, co ma niewątpliwie związek z zastosowaniem różnych kryteriów diagnostycznych, użytych dla jego zdefiniowania, stopnia dokładności badań oraz

The technique of creating a pouch enabled to perform extensive intestinal resections without the need of performing a permanent artificial anus. Ileal-pouch anal anastomosis (IPAA) has become the standard of surgical treatment, considering patients with ulcerative colitis (UC) and familial adenomatous polyposis (FAP). The procedure gained popularity, due to its good long-term functional results and low mortality rate (1). The most frequent longterm complication of IPAA in patients with UC is pouchitis. The term „pouchitis” was introduced by Kock, in 1977, in order to determine inflammatory changes of the pouch created from the distal portion of the ileum. Pouchitis was mentioned during Kock’s ileostomy, before IPAA was introduced, and remains a scarcely known clinical entity (2).

Prevalence Pouchitis occurs almost entirely in patients operated due to UC, whereas it is very rare in patients with FAP (3). Considering literature data, pouchitis is a quite often, reported complication, which is probably due to different diagnostic criteria used to define it, level of accuracy and duration of follow-up. It is commonly believed that the incidence of pouchitis increases along with duration of the follow-up period (tab. 1).

It is believed that nearly 50% of patients with IPAA will develop at least one episode of pouchitis. Considering one retrospective stu-

1096

A. Jamroż, S. Rudzki

okresu obserwacji. Powszechnie uważa się, że występowanie zapalenia wzrasta proporcjonalnie wraz z długością okresu obserwacji (tab. 1).

Uważa się, że u ok. 50% pacjentów wystąpi przynajmniej jeden epizod zapalenia zbiornika jelitowego. W jednym z retrospektywnych badań analizujących powikłania i odległe wyniki leczenia u 1310 pacjentów po IPAA z powodu UC, 559 pacjentów przeszło przynajmniej jeden epizod zapalenia. Skumulowane ryzyko wystąpienia przynajmniej jednego epizodu wynosiło 18% w rok po operacji i 48% po dziesięciu latach (1). Stahlberg i wsp. (15) potwierdzili, że pierwsze objawy występują najczęściej w pierwszym roku po IPAA. Przeprowadzono retrospektywne badania 149 pacjentów przy średnim czasie obserwacji 54 mies. i stwierdzono, że skumulowane ryzyko łagodnego i chronicznego zapalenia zbiornika jelitowego wynosiło 51% po 48 mies. Z badań przeprowadzonych przez Sandborna (23) w Mayo Clinic skumulowane ryzyko wystąpienia zapalenia wynosiło odpowiednio: po roku – 15%, po 5 latach 36% i po 10 latach 46%. Pomimo przypadków występowania zapalenia zbiornika jelitowego, jego wycięcie wykonano tylko w 1% przypadków.

Etiologia i patogeneza Etiologia i patogeneza zapalenia zbiornika jelitowego pozostaje ciągle nieznana. Sugero-

dy analyzing complications and long-term outcome in 1310 patients with IPAA, due to UC, 559 patients underwent at least one episode of pouchitis. The cumulative risk of occurrence of at least one episode amounted to 18% one year after surgery and 48% after 10 years (1).

Stahlberg at al. (15), confirmed that initial symptoms most frequently occurred during the first year after IPAA. The retrospective study of 149 patients during mean follow-up of 54 months was performed, demonstrating that the cumulative risk of mild chronic pouchitis amounted to 51% after 48 months. Considering the study of Sandborn from Mayo Clinic (23) the cumulative risk of postoperative pouchitis occurrence after one, 5 and 10 years amounted to 15%, 36% and 46%, respectively. Although pouchitis is so commonly diagnosed, resection of the pouch was performed in only 1% of cases.

Etiology and pathogenesis The etiology and pathogenesis of pouchitis remains unknown. Various, partially overlapping hypotheses were suggested, but none were confirmed. Some observations indicate that pouchitis is a form of UC relapse in the pouch.

Immunological changes, which are similar to those observed during the course of UC and retention that is present in the transformed mucosa of the ileum, similar to the mucosa of

Tabela 1. Występowanie zapalenia zbiornika jelitowego i odsetek pacjentów ze wskazaniem do jego usunięcia Table 1. Incidence of pouchitis and percentage of patients requiring pouch excision

Fonkalsrud (4) Gemlo i wsp. (5) (6) Fischer i wsp. (7) Marcello i wsp. (8) Svaninger i wsp. (9) Setti-Carraro i wsp. (10) Fazio i wsp. (11) Reissman i wsp.(12) Hurst i wsp. (13) (14) Stahlberg i wsp. (15)

1987 1992, 1995 1993 1993 1993 1994 1995 1995 1996, 1998 1996

Liczba chorych / Number of patients 145 253 200 460 96 103 1005 133 127 149

Dayton and Larson (16) Keranen i wsp. (17)

1997 1997

510 291

Korsgen and Keighley (18) McCourtney and Finlay (19) MacRae i wsp. (20) Romanos i wsp. (21) Becker i wsp. (22) Meagher i wsp. (1)

1997 1997

180 100

1997 1997 1998 1998

551 175 470 1310

Autor / Author

Rok / Year

bd – brak danych / na – no available

Liczba pacjentów z Liczba usuniêtych zbiorników w przebiegu zapalenia / zapaleniem / Number of patients Number pouch excision due to pouchitis (%) with pouchitis (%) bd / na 34 (23) 1 (0,7) 70 bd / na (40) 4 (1,6) >34 35 (18) 0 >12 83 (18) 1 (0,2) 60 (mediana / median) 47 (47) 0 >60 30/60 (50) 2 (1,9) 35 236 (24) 7 (0,7) 24 8 (6) 1 (0,8) 40 57 (45) 2 (1,6) 54 (skumulowane / 66 (51) 2 (1,3) cumulative) NA bd / na (26) 0 132 (skumulowane / 65 (28) 1 (0,3) cumulative) >24 21 (12) 3 (1,7) 31 (mediana / median) 8 (8) 0 Follow-up * (mies. / months)

30 27 bd / na 120 (skumulowane / cumulative)

51 (9) 42 (24) (15) 559 (48)

7 (1,3) 3 (1,7) 0 1 (0,1)

Zapalenie zbiornika jelitowego

wano różne i częściowo nakładające się hipotezy, ale żadna z nich nie została udowodniona.

Niektóre obserwacje wskazują, że zapalenie to jest formą nawrotu UC w zbiorniku jelitowym.

Zmiany immunologiczne, które przypominają te w przebiegu UC i zastój, jaki występuje w transformowanej błonie śluzowej jelita krętego w sposób podobny do błony śluzowej okrężnicy, mogą mieć wpływ na florę bakteryjną i metabolizm zbiornika jelitowego.

Immunologia Podobnie jak w przebiegu UC również w zapaleniu zbiornika jelitowego stwierdzono wzmożone wytwarzanie cytokin – interleukiny-1 beta, interleukiny-6, interleukiny-8 i czynnika martwicy nowotworu-alfa (24). Wzrost aktywności CD4+ komórek T i zwiększone nagromadzenie IgG i sCD 44 w śluzie jelitowym również przypominają zmiany obserwowane w przebiegu UC (25, 26).

Sugerowano, że osoby z allelem-2 interleukiny1RN mają większe szanse rozwoju zapalenia po proktokolektomii w przebiegu UC (27). Chociaż zmiany immunologiczne prawdopodobnie wpływają na rozwój zapalenia zbiornika jelitowego, ich dokładna rola jest jednak niejasna.

Hipertrofia bakteryjna Zespolenie typu ileal-pouch anal anastomosis (IPAA) pociąga za sobą pofałdowanie jelita krętego, niezbędne do prawidłowego funkcjonowania zbiornika. Wykazano, że wewnątrz tego zbiornika występuje transformacja błony śluzowej w podobną do błony śluzowej okrężnicy i dochodzi do rozwoju flory bakteryjnej, która jest jakościowo pośrednia pomiędzy jelitem krętym i okrężnicą (28). Postulowano, że zastój treści jelitowej może powodować namnażanie beztlenowej flory bakteryjnej, co z kolei powoduje stan zapalny błony śluzowej zbiornika. Chociaż skuteczność leczenia antybiotykami jest argumentem na poparcie tej teorii, to jednak nie wyizolowano konkretnego czynnika bakteryjnego, odpowiadającego za ten stan rzeczy. Inni autorzy podkreślają znaczenie zachowania stanu równowagi pomiędzy różnymi szczepami bakterii znajdującymi się w tym zbiorniku jako kluczowego czynnika, a nie istnienie hipotetycznego, pojedynczego szczepu bakteryjnego (29). Gosselink i wsp. (30) w swojej najnowszej pracy przedstawili wyniki badań próbek stolca od pacjentów ze zbiornikiem jelitowym. Zbadano 104 próbek stolca od 13 pacjentów pobranych w okresie wolnym od obja-

1097

the colon, may affect bacterial flora and the metabolism of the pouch.

Immunology Similarly to UC, in case of pouchitis, intensive production of cytokines: interleukin-1 beta, interleukin-6, interleukin-8 and tumor necrosis factor were also observed (24). Increased Tcell CD4 activity and increased accumulation of IgG and sCD, considering the intestinal mucous, are also similar to changes observed during UC (25, 26). It was suggested that subjects with allele-2 of interleukin-1RN are more exposed towards inflammation after proctocolectomy during the course of UC (27). Although immunological changes probably affect the development of pouchitis, their exact role remains unknown.

Bacterial hypertrophy Ileal-pouch anal anastomosis (IPAA) results in the plication of the ileum required for proper functioning of the pouch. It was shown that inside the pouch, one could observe mucous transformation into a colon-like mucous membrane, where the growth of bacterial flora, intermediate between the one of the ileum and colon takes place (28). It was postulated that chyme retention might cause anerobic bacterial flora proliferation, which in turn leads towards inflammation of pouch mucosa. However, the effectiveness of antibiotic therapy may argue this theory, since no definite responsible bacterial factor was isolated. Other authors, as a key factor emphasized the role of preserving the proper balance between various strains of pouch bacteria, rather than the hypothetic existence of a single strain (29).

Gosselink et al. (30) in their latest study presented fecal sample results of patients with the pouch examination. One hundred and four samples from 13 patients, collected during asymptomatic and symptomatic periods of pouchitis, prior to therapy onset, during treatment and after its completion, were examined. All patients during the asymptomatic period presented with bacterial flora characteristic for physiological flora of the colon and no pathological strain was found. On the other hand, in case of patients during the symptomatic period of pouchitis, a significant decrease of anaerobic bacteria number and proliferation of aerobic flora together with significant growth of pathological bacterial strains, such

1098

A. Jamroż, S. Rudzki

wów zapalenia zbiornika, z jego objawami, przed rozpoczęciem leczenia, w jego trakcie i po zakończeniu. Stwierdzono, że wszyscy chorzy w okresie wolnym od objawów zapalenia zbiornika jelitowego mieli florę bakteryjną charakterystyczną dla prawidłowej flory okrężnicy i brak szczepów patogennych. W okresie wystąpienia objawów zapalenia zbiornika stwierdzono istotny spadek liczby bakterii beztlenowych i wzrost ilości flory tlenowej oraz znaczący wzrost ilości bakterii szczepów patogennych, takich jak Clostridium perfringens oraz szczepów hemolitycznych E. coli.

Czynniki odżywcze błony śluzowej Niedobór substancji odżywczych nabłonka śluzówki może być rezultatem zmian metabolicznych, zachodzących w zbiorniku jelitowym.

Wykazano, że pacjenci z zapaleniem zbiornika jelitowego mają niższe stężenia krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych w stolcu niż pacjenci bez zapalenia (31, 32). Zasugerowano, że wzrost pojemności zbiornika może powodować rozcieńczenie dostępnych, zdolnych do fermentacji sacharydów, co z kolei może obniżyć stężenie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (33). Brak czynników odżywczych błony śluzowej może zredukować ilość dostarczanego kwasu masłowego albo glutaminy, które są uważane jako zasadnicze w metabolizmie kolonocytów i enterocytów (32).

Niedokrwienie Ponieważ niedokrwienie może spowodować w jelicie reakcje zapalne, wysuwano argumenty, że po wykonaniu IPAA, zmiany niedokrwienne mogą prowadzić do zapalenia zbiornika jelitowego. Brak jest jednak dowodów na poparcie tej hipotezy. Rozbieżność co do częstości występowania zapalenia zbiornika jelitowego między pacjentami z UC a pacjentami z FAP po tej samej procedurze sugerowałaby, że nie jest prawdopodobne, aby mechanizm ten odgrywał ważną rolę. Jednak niektórzy autorzy sugerują, że przejściowe niedokrwienie może prowadzić do zapalenia poprzez zwiększoną produkcję wolnych rodników (33).

W związku z brakiem konkretnych dowodów można spekulować, że zapalenie zbiornika jelitowego jest spowodowane przez zastój treści jelitowej w zbiorniku na co nakładają się zmiany immunologiczne, a to prowadzi do patologicznych zmian mikroflory w zbiorniku, powodując przewlekły stan zapalny.

as Clostridium perfringens and hemolytic strains of E. coli, were observed.

Mucous membrane nutritive factors The deficit of mucous membrane nutritive factors may result from metabolic changes occurring inside the pouch. It was shown that patients with pouchitis have a lower concentration of fecal short-chained fatty acids, in comparison to those without inflammation (31, 32). It was suggested that the increase in pouch volume might be the reason for available fermentable saccharides dilution, which might decrease the level of short-chained fatty acids (33). The shortage of mucous membrane nutritive factors may reduce the amount of supplied butyric acid and glutamin, which are considered basic substances in the metabolism of colonocytes and enterocytes (32).

Ischemia Since ischemia may cause intestinal inflammatory reactions, it was argued that ischemic changes following IPAA performance might lead towards pouchitis. However, there is no evidence to support this hypothesis. The difference in prevalence of pouchitis between patients with UC and FAP who underwent the same procedure would suggest that it is unlikely that this mechanism could play a significant role. However, some authors suggest that transient ischemia might lead towards pouchitis, due to the increased production of free radicals (33).

Considering the lack of definite evidence, one can speculate that pouchitis is a result of chyme retention in the pouch overlapped by immunological changes, which leads towards pathological flora conversion resulting in chronic inflammation.

Risk factors Many conditions were analyzed, in order to determine their potential relationship with the development of pouchitis. It was found, at least to a certain degree, the possible relationship between pouchitis and extraintestinal symptoms, degree of UC intensification, cigarette smoking, positive reaction towards the presence of antineutrophil cytoplasmic antibodies and primary sclerosing cholangitis.

Age, sex and postoperative septic complications are unlikely to have an influence on the risk of developing pouchitis (1). Similarly, the technique of IPAA and type of pouch do not

Zapalenie zbiornika jelitowego

Czynniki ryzyka Przebadano wiele uwarunkowań, aby określić ich potencjalny związek z rozwojem zapalenia zbiornika jelitowego. Stwierdzono, przynajmniej do pewnego stopnia, obecność związku pomiędzy zapaleniem a objawami pozajelitowymi, stopniem nasilenia UC, paleniem tytoniu, pozytywnym odczynem na obecność antyneutrofilowych przeciwciał cytoplazmatycznych i pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych. Wiek, płeć i poopercyjne powikłania septyczne nie wydają się mieć wpływu na ryzyko rozwoju zapalenia (1). Podobnie, technika zespolenia IPAA i rodzaj zbiornika najprawdopodobniej nie mają wpływu na ryzyko wystąpienia zapalenia zbiornika jelitowego (34).

Objawy pozajelitowe Występowanie pozajelitowych objawów w przebiegu UC koreluje ze zwiększoną częstotliwością zapalenia zbiornika jelitowego. W grupie 671 pacjentów z IPAA, powikłanie to wystąpiło u 39% z przedoperacyjnymi, pozajelitowymi objawami, podczas gdy bez objawów pozajelitowych tylko u 26% pacjentów. Jeśli występowały pooperacyjne objawy pozajelitowe, 56% pacjentów miało objawy zapalenia vs 25% bez objawów pooperacyjnych (34). W przeciwieństwie do tego, w długoterminowych badaniach follow-up, Thomas i wsp. nie znaleźli żadnego związku zapalenia zbiornika jelitowego z objawami pozajelitowymi u 37 pacjentów z zapaleniem zbiornika z grupy 97 chorych z IPAA z powodu UC (35).

Rozległość choroby Dane na temat związku pomiędzy rozległością choroby a zapaleniem są kontrowersyjne.

Chociaż pacjenci z pancolitis zostali zaliczeni przez niektórych autorów do grupy zwiększonego ryzyka zapalenia zbiornika jelitowego w porównaniu do pacjentów z dystalnym colitis (6, 36), to jednak w grupie 177 pacjentów z pancolitis nie doszło do rozwoju zapalenia (37).

Ponieważ zbiornik jest wytwarzany z końcowego odcinka jelita krętego, przebadano związek pomiędzy przedoperacyjnym zapaleniem jelita krętego a ryzykiem rozwoju zapalenia zbiornika. Gustavsson i wsp. (38) nie znaleźli żadnej korelacji pomiędzy dystalnym ileitis w UC, zwanym również „backwash ileitis”, a częstością występowania zapalenia. W przeciwień-

1099

seem to affect the risk of pouchitis occurrence (34).

Extraintestinal symptoms The occurrence of extraintestinal symptoms during the course of UC correlates with increased prevalence of pouchitis. Considering a group of 671 patients with IPAA this complication occurred in 39% of patients who presented with preoperative extraintestinal symptoms, whereas in those without extraintestinal symptoms, pouchitis was observed in only 26%. When postoperative extraintestinal symptoms appeared, as many as 56% of patients suffered from pouchitis, in comparison to 25% of postoperatively asymptomatic subjects (34).

On the contrary, during a long-term follow-up study, Thomas at al. found no correlation between the occurrence of extraintestinal symptoms and development of inflammation in 37 patients with pouchitis from the group of 97 patients with IPAA, due to UC (35).

Extent of the disease Data concerning the relationship between the extent of the disease and pouchitis are controversial. However, patients with pancolitis were included by some authors to the higher risk group of pouchitis, in comparison to patients with distal colitis (6, 36), while 177 patients with pancolitis developed no inflammation (37). Since the pouch is made of a distal portion of the ileum, the correlation between preoperative ileitis and risk of pouchitis development were analysed. Gusstavson et al. (38) found no correlation between distal ileitis during the course of UC, the so-called „backwash ileitis” and prevalence of pouchitis. On the contrary, recent studies in which 468 specimens from 73 pouches and 67 fragments of the distal ileum and colon mucous membrane were collected from same patients, prior to surgery, being subject to examination. Thus, presence of chronic inflammatory changes, both in the colon and distal ileum, macroscopic and microscopic, predispose towards pouchitis development (39). Nevertheless, there is no convincing evidence that distal ileum should not be used to create the pouch.

Cigarette smoking Similarly to UC, smoking decreases the risk of pouchitis. Considering the study, which compared non-smokers, ex-smokers and smokers,

1100

A. Jamroż, S. Rudzki

stwie do tego niedawne badania, w których przebadano 468 wycinków z biopsji 73 zbiorników i 67 fragmentów błony śluzowej końcowego odcinka jelita krętego i okrężnicy pobranych u tych samych chorych przed operacją wykazano, że obecność przewlekłych zmian zapalnych zarówno w okrężnicy, jak i końcowym odcinku jelita krętego, tak makroskopowych, jak i mikroskopowych, predysponują do rozwoju zapalenia (39). Niemniej brak jest przekonywujących dowodów na to, aby nie używać końcowego odcinka jelita krętego do wytwarzania zbiornika jelitowego.

Palenie papierosów Podobnie do tego, co zostało stwierdzone dla UC, palenie zmniejsza ryzyko zapalenia zbiornika jelitowego. W badaniu porównującym niepalących, eks-palących i palących, zapalenie występowało u 25% niepalących, 33% eks-palących i 6% palących (40). W związku z powyższym, niektórzy autorzy uważają, że nikotyna może być korzystna w leczeniu zapalenia zbiornika jelitowego.

Antyneurofilowe przeciwciała cytoplazmatyczne (antineutrophil cytoplasmic antibodies p-ANCA) Obecność p-ANCA u ok. 60% pacjentów z UC skłoniła Sandborna i wsp. (41) do zbadania związku pomiędzy obecnością p-ANCA a zapaleniem zbiornika jelitowego. W badaniu obejmującym 52 pacjentów z IPAA lub ileostomią Brooke’a operowanych z powodu UC oraz FAP, stwierdzili że wszystkich 19 pacjentów z zapaleniem miało wykrywalne p-ANCA i wszyscy byli operowani z powodu UC. Pacjenci bez zapalenia a z ileostomią Brooke’a byli seropozytywni w 50% w przypadku UC i w 70% przypadków w FAP. Dane z piśmiennictwa są kontrowersyjne. Różnice zależą częściowo od różnych kryteriów definicji zapalenia zbiornika i różnych okresów czasu upływających pomiędzy IPAA a badaniem obecności p-ANCA. Yang i wsp. (42) stwierdzili, że wszyscy pacjenci (100%), którzy przeszli jeden epizod zapalenia zbiornika jelitowego w okresie roku po operacji mieli p-ANCA, natomiast tylko u 56% pacjentów wykryto obecność p-ANCA w okresie dłuższym niż jeden rok po epizodzie zapalenia.

Jednakowoż u pacjentów, którzy nigdy nie mieli zapalenia, 58% było p-ANCA pozytywne. W badaniu porównującym 24 pacjentów z zapaleniem zbiornika z 25 pacjentami po IPAA, ale

pouchitis occurred in 25%, 33% and 6%, respectively (40). In consequence of the above facts, some authors believe that nicotine can prove beneficial during pouchitis treatment.

Antineutrophil cytoplasmic antibodies (pANCA) The presence of p-ANCA in nearly 60% of patients with UC induced Sanddborn et al. to analyze the relationship between this fact and pouchitis. In case of the study involving 52 patients with IPAA or Brooke’s ileostomy operated, due to UC or FAP, they noted that in 19 patients with pouchitis, p-ANCA were detected and all underwent surgery, due to UC (41).

Patients free from pouchitis and with Brooke’s ileostomy were seropositive in 50% of UC and 70% of FAP cases. Literature data are controversial. Differences depend partially on different criteria of defining pouchitis and different follow-up periods between IPAA and p-ANCA determination. Young et al. (42) demonstrated that all patients (100%) who had a history of one episode of pouchitis within one year after the operation were p-ANCA seropositive, while these antibodies were detected in only 56% patients who had an episode of the disease earlier than one year before the assessment. On the other hand, as many as 58% of patients who had never developed pouchitis were p-ANCA seropositive, as well. In another study comparing 24 patients with pouchitis and 25 patients who had undergone IPAA but did not develop the inflammation during the mean postoperative follow-up period of 6.4 years, p-ANCA were detected in 46% of patients with pouchitis and in 48% of patients without (43). At the moment, there is no sufficient evidence to use p-ANCA determination, as a marker of pouchitis after IPAA. Primary sclerosing cholangitis It was established that pouchitis is more prevalent in patients with comorbid primary sclerosing cholangitis. The disease coexists with UC in 5% of cases. Considering the study of 54 patients with sclerosing cholangitis selected from 1097 patients after IPAA, due to UC, the cumulative risk of pouchitis development after 1, 2.5 and 10 years was 22%, 43%, 61% and 79%, respectively, in comparison to 15.5%, 22.5%, 35% and 45.5%, respectively in patients without sclerosing cholangitis. It must be emphasized that the risk of pouchitis development

Zapalenie zbiornika jelitowego

bez objawów zapalenia, przy okresie obserwacji trwającym średnio 6,4 lat, p-ANCA wykazano u 46% pacjentów z zapaleniem versus 48% bez zapalenia (43). Obecnie brak jest wystarczających dowodów, aby wprowadzić do klinicznego użycia oznaczanie p-ANCA, jako markera rozwoju zapalenia zbiornika jelitowego po IPAA. Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żołciowych Stwierdzono, że zapalenie zbiornika jelitowego częściej występuje u chorych z towarzyszącym pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych (cholangitis sclerosans).

Schorzenie to współistnieje z UC u ok. 5% pacjentów. W badaniu 54 pacjentów z cholangitis sclerosans wybranych spośród 1097 chorych, u których wykonano IPAA z powodu UC, zbiorcze ryzyko wystąpienia zapalenia po 1, 2, 5 i 10 latach wynosiło odpowiednio 22%, 43%, 61% i 79% w porównaniu do pacjentów bez cholangitis sclerosans odpowiednio 15,5%, 22,5%, 36% i 45,5%.

Należy zaznaczyć, że ryzyko wystąpienia zapalenia zbiornika nie było związane z ciężkością cholangitis sclerosans (44). Istnieją dowody na to, że bezobjawowy cholangitis sclerosans, a potwierdzony histopatologicznie, może poprzedzać wystąpienie zapalenia. W badaniu 73 pacjentów, którym wykonano podczas IPAA biopsję wątroby, u 14% wykazało cechy charakterystyczne dla pierwotnego, stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Aż 90% tych chorych miało przynajmniej jeden epizod zapalenia, natomiast u pacjentów bez cech cholangitis sclerosans powikłanie to wystąpiło tylko w 30% (45). Obecność cech cholangitis sclerosans nie jest przeciwwskazaniem do IPAA, ale należy poinformować pacjentów o większym ryzyku wystąpienia takiego powikłania.

Diagnostyka Diagnostyka zapalenia zbiornika jelitowego oparta jest na kryteriach klinicznych, endoskopowych i histopatologicznych (46). Należy pamiętać, że u chorych z objawami klinicznymi zapalenia nie zawsze występują zmiany endoskopowe. Szybka odpowiedź na antybiotyki zmniejsza liczbę przypadków, w których w trakcie badania endoskopowego mogłyby być widoczne zmiany w błonie śluzowej zbiornika.

1101

did not correlate with the severity of cholangitis (44). There is evidence that asymptomatic sclerosing cholangitis confirmed histopathologically might be followed by pouchitis development. The study of 73 patients who underwent hepatic biopsy during IPAA, demonstrated characteristic features of primary sclerosing cholangitis in 14% of them. As many as 90% of these patients had a history of at least one episode of pouchitis, while in the subset without cholangitis this complication occurred in only 30% of cases (45). The presence of sclerosing cholangitis is not a contraindication for IPAA but these patients should be informed about the increased risk of such a complication.

Diagnostics Diagnostics of pouchitis is based on clinical, endoscopic and histopathological criteria (46).

It is necessary to remember that patients presenting with clinical symptoms do not always present with endoscopic features of pouchitis.

The quick response towards antibiotic therapy diminishes the number of patients in whom inflammatory changes of pouch mucosa could be observed during endoscopy.

Clinical picture The traditional definition of pouchitis, elaborated in St. Mark’s Hospital comprises the simultaneous occurrence of the following: a) clinical symptoms, b) endoscopic features of pouchitis, c) histological markers of mucous membrane inflammation.

The characteristic feature of pouchitis is the occurrence of a number of liquid stools. Hematochezia is frequently present. Patients complain of painful tenesmus and need of rapid defecation (47). Amongst systemic symptoms, subfebrile body temperature, malaise, anorexia and influenza-like symptoms may occur.

Additionally, selected extraintestinal symptoms similar to those observed in case of UC (arthral, dermal and choroidal) can be observed (34).

Patients with pouchitis may also present with symptoms of chronic cicatrizing enteritis, such as anal fissures, perirectal abscess, enterostenosis and enteric fistula proximally to the pouch (48).

Pouchitis is a non-specific inflammation that affects the pouch and sometimes expands to the ileum. Its most common microscopic picture is hyperemia and swelling of the mucous

1102

A. Jamroż, S. Rudzki

Obraz kliniczny Tradycyjna definicja zapalenia zbiornika jelitowego opracowana w St. Mark’s Hospital zakłada jednoczesne występowanie: a) objawów klinicznych, b) endoskopowych cech zapalenia zbiornika, c) histologicznych wyznaczników zapalenia błony śluzowej.

Cechą charakterystyczną zapalenia zbiornika jelitowego jest występowanie większej liczby płynnych stolców. Często pojawia się krew w stolcu. Chorzy skarżą się na bolesne parcia na stolec i potrzebę nagłego wypróżnienia (47).

Z objawów ogólnoustrojowych mogą wystąpić: stany podgorączkowe, złe samopoczucie, brak łaknienia oraz objawy grypopodobne. Poza tym mogą wystąpić objawy pozajelitowe podobne do tych w przebiegu UC dotyczące stawów, skóry i błony naczyniowej oka (34). Pacjenci z zapaleniem zbiornika mogą mieć objawy choroby Crohna, takie jak szczelina odbytu, ropień okołoodbytniczy, zwężenie i przetoka jelitowa proksymalnie do zbiornika (48).

Zapalenie zbiornika jelitowego jest niespecyficznym zapaleniem, które obejmuje zbiornik i czasami rozszerza się do jelita krętego.

Najczęstszy obraz endoskopowy to: przekrwienie i obrzęk błony śluzowej, kruchość, utrata rysunku naczyniowego, krwawienie kontaktowe, nadmierne wydzielanie śluzu i powierzchowne nadżerki (49, 50). W rzadkich przypadkach mogą zdarzyć się białawo-żółte pseudomembrany. Rzadziej występują pojedyncze lub mnogie owrzodzenia błony śluzowej przypominające chorobę Crohna (51). Moskowitz i wsp.

(49) zdefiniowali rygorystyczne cechy histopatologiczne w celu postawienia rozpoznania zapalenia zbiornika jelitowego przy obecności klinicznych i endoskopowych cech zapalenia. Histologiczna klasyfikacja Moskowitza oparta jest na występowaniu mikroskopowych cech ostrego i przewlekłego stanu zapalnego w błonie śluzowej zbiornika jelitowego (tab. 2). Po zsumowaniu punktów stawiane jest rozpoznanie: ostrego zapalenia zbiornika jelitowego, jeżeli wynik jest ³4, i zapalenia przewlekłego przy sumie punktów £4.

Termin „przewlekłe zapalenie zbiornika jelitowego” oparty jest również na klinicznym przebiegu choroby, który występuje u ok. 15% pacjentów. Używany jest dla zdefiniowania zapalenia, które szybko nawraca po zaprzestaniu kuracji antybiotykami lub w ogóle nie reaguje

membrane, friability, blurred vascular markings, contact bleeding, blennorrhagia and superficial erosions (49, 50). Rarely, whitish and yellowish pseudomembranes can be observed.

More rarely, single or multiple mucous membrane ulcerations, similar to those observed during chronic cicatrizing enteritis, are present (51). Moskowitz et al. (49) defined strict histopathologic features to be observed, in order to diagnose pouchitis in patients presenting with clinical and endoscopic symptoms of the inflammation. Moskowitz’s histological classification is based on the occurrence of microscopic features of acute and chronic inflammation in pouch mucosa (tab. 2). In case of 4 or more points, acute pouchitis, and in case of less than 4 points, chronic pouchitis are diagnosed.

The term „chronic pouchitis” is also based on the clinical course of the disease, which occurs in 15% of patients. It is used to define pouchitis, which relapses shortly after cessation of antibiotic therapy or does not respond towards this therapy at all, lasting more than 4 weeks. Such a condition results in pouch function impairment, and worsening of the patient’s general condition. Pouchitis withdrawing after medical treatment and lasting shorter than 4 weeks is defined as acute.

The characteristic feature of acute pouchitis is polymorphic neutrophil infiltration within the ulcerations. Both during acute and chronic inflammation, one can observe atrophy of intestinal villi. Very characteristic features of chronic pouchitis include derangement of the general epithelial architecture, hyperplasia of intestinal crypts, augmented cellular proliferation within the crypts, thickening of lamina propria by lymphocytes, as well as eosinophilic and histiocytic inflammatory infiltrations (52). Sometimes, pyloric hyperplasia, which is a significant marker of past inflammation, can be observed.

Based on many studies it is evident that it is not always possible to establish proper diagnosis, on the basis of clinical, endoscopic and histopathological symptoms. Marciniak et al. examined by means of endoscopy 34 patients with IPAA, due to UC and 27 patients with IPAA, due to FAP (53). Endoscopic inflammatory symptoms were found in 13 patients – 9 patients operated because of UC and 4 patients with FAP. On the basis of histopathological assessment, diagnosis of pouchitis was established in 18 patients, including 13 patients with UC and five

Zapalenie zbiornika jelitowego

1103

Tabela 2. Klasyfikacja Moskowitza Table 2. Moskowitz classification Ostre zapalenie zbiornika jelitowego / Acute pouchitis Ostry naciek zapalny / acute infiltration Niewielkiego stopnia / mild redniego stopnia z tworzeniem ropni w obrêbie krypt / moderate + crypt abscess Du¿ego stopnia z tworzeniem ropni w obrêbie krypt / severe + crypt abscess Powierzchnia owrzodzeñ / ulceration per low-power field (average) <25% 25-50% >50%

na antybiotykoterapię i trwa dłużej niż 4 tyg.

Taki stan powoduje upośledzenie czynności zbiornika jelitowego i pogarszanie się stanu ogólnego chorego. Zapalenie zbiornika ustępujące po leczeniu zachowawczym i trwające krócej niż cztery tygodnie określane jest jako zapalenie ostre.

Charakterystyczną cechą dla ostrego zapalenia jest polimorficzny naciek z neutrofilów w obrębie owrzodzeń. Zarówno w ostrym, jak i przewlekłym zapaleniu dochodzi do zaniku kosmków jelitowych. Charakterystyczne dla przewlekłego zapalenia są: zaburzenie ogólnej architektury nabłonka, hiperplazja krypt jelitowych, zwiększona proliferacja komórek w obrębie krypt, pogrubienie lamina propria przez nacieki zapalne z limfocytów, eozynofili i histiocytów (52). Czasami spotyka się hiperplazję odźwiernikową, która jest istotnym wskaźnikiem przebytego zapalenia.

Jak wynika z wielu badań, nie zawsze jest możliwe postawienie prawidłowego rozpoznania na podstawie objawów klinicznych, endoskopowych i histopatologicznych. Marciniak i wsp. poddali endoskopowym badaniom 34 pacjentów po IPAA z powodu UC i 27 z powodu FAP (53). Endoskopowe objawy zapalenia stwierdzono u 13 chorych – u 9 operowanych z powodu UC i u 4 pacjentów z FAP. Na podstawie oceny histologicznej postawiono rozpoznanie zapalenia zbiornika jelitowego u 18 chorych, w tym u 13 z UC i 5 z FAP. Zapalenie ostre wystąpiło u 12 chorych, a przewlekłe u sześciu.

Endoskopowe cechy zapalenia wykazywały korelację z wykładnikami histologicznymi wg skali Moskowitza w 12 przypadkach zapalenia ostrego i w 6 przypadkach zapalenia przewlekłego.

Uważa się, że u niektórych chorych z przewlekłym zapaleniem zbiornika może dochodzić do dysplazji nabłonka kosmków jelitowych oraz zwiększonego ryzyka rozwoju raka. Borjesson

1 2

Przewlek³e zapalenie zbiornika jelitowego / Chronic pouchitis przewlek³y naciek zapalny / chronic infiltratin niewielkiego stopnia / mild 1 redniego stopnia / moderate 2

3

du¿ego stopnia / severe

3

metaplazja jelitowa / intestinal metaplasia 1 2 3

czê ciowa prawie kompletna kompletna

1 2 3

with FAP. In case of 12 patients it was acute pouchitis, while in the remaining- chronic. Endoscopic inflammatory features showed a correlation with histological markers, according to Moskowitz’s classification in 12 cases of acute pouchitis and in 6 cases of chronic pouchitis.

It is believed that in some patients with chronic pouchitis, intestinal villi dysplasia may occur and result in increased risk of carcinogenesis. Borjesson et al. (54) examined 45 patients with IPAA due to UC. Mean duration of the disease, prior to surgery was 6 years and mean follow-up was 24.8 years. Mucous membrane pouch samples were assessed by two independent histopathologists from a different center.

Small degree dysplasia was observed in 2/45 patients (4.4%) and in 1/45 (2.2%) respectively, significant dysplasia or cancer, were absent.

In 15/45 patients (33.3%) and in 11/45 (24.4%) respectively, the authors observed inflammatory infiltrations, villi atrophy and sometimes ulcerations and granulation.

Hassan et al. (55) reported one case of pouch carcinoma in the patient with chronic pouchitis. The lesion of advanced carcinoma (T4N0M0) was found after 22 months following IPAA. At the moment there is no sufficient evidence to support the hypothesis of greater risk of dysplasia and carcinoma in such patients. There is common belief that in patients with IPAA dysplasia or carcinogenesis does not originate from the pouch, but in the residual mucosa of the anal canal (56).

Markers of the disease activity In 1994, Sandborn et al. (57) elaborated the Pouchitis Disease Activity Index-PDAI, based on the occurrence of clinical, endoscopic and histopathological symptoms. The maximum score is 18 points: 7 points or more indicate an active inflammatory process, and a score of less

1104

A. Jamroż, S. Rudzki

i wsp. (54) przeprowadzili badania na grupie 45 chorych po IPAA operowanych z powodu UC. Średni okres trwania choroby do leczenia operacyjnego wynosił 6 lat, a średni okres trwania follow-up 24,8 lat. Pobierane wycinki błony śluzowej zbiornika jelitowego oceniało dwóch niezależnych histopatologów z różnych ośrodków. Dysplazję małego stopnia stwierdzili odpowiednio u 2/45 chorych (4,4%) i 1/45 (2,2%), natomiast nie stwierdzili dysplazji dużego stopnia ani raka. Odpowiednio u 15/45 (33,3%) i 11/45 (24,4%) stwierdzili obecność nacieków zapalnych, zaników kosmków, czasami owrzodzenia i ziarninę.

Hassan i wsp. (55) opisali przypadek raka w zbiorniku jelitowym u pacjenta z przewlekłym zapaleniem zbiornika. Ognisko zaawansowanego raka stwierdzono 22 mies. po IPAA w stopniu pT4N0M0.

Obecnie brak jest wystarczających dowodów na większe ryzyko dysplazji i rozwoju raka u tych chorych. Powszechnie uważa się, że u chorych po IPAA do dysplazji lub rozwoju raka dochodzi nie w samym zbiorniku jelitowym, lecz w pozostawionym fragmencie błony śluzowej kanału odbytniczego (56).

Wskaźniki aktywności choroby W 1994 r. Sandborn i wsp. (57) przedstawili tzw. indeks nasilenia zapalenia zbiornika jelitowego (Pouchitis Disease Activity Index PDAI), oparty na występowaniu objawów klinicznych, endoskopowych i histopatologicznych. Maksymalny wynik wynosi 18 punktów; 7 punktów wskazuje na aktywny proces zapalenia, a wynik mniejszy od 7 świadczy o braku objawów zapalenia lub o remisji. Pozytywną cechą tej klasyfikacji jest większa dokładność w postawieniu właściwego rozpoznania (tab. 3).

Naprzeciw tej tezie wychodzą wyniki badań Shena i wsp. (58), którzy badając pacjentów z zapaleniem zbiornika jelitowego porównali czułość i specyficzność postawienia rozpoznania zapalenia, opartego na tradycyjnej skali PDAI i skali zmodyfikowanej, uwzględniającej występowanie objawów klinicznych i cech endoskopowych zapalenia (modified Pouchitis Disease Activity Index - mPDAI) oraz samych objawów klinicznych. Według tradycyjnej skali PDAI czułość i specyficzność wyniosła po 100%. W zmodyfikowanej skali mPDAI przy progowej liczbie 5 punktów świadczącej o obecności zapalenia czułość wyniosła 97%, a specyficzność 100%. Uwzględniając jedynie występowanie

than 7 points, signifies absence of pouchitis or remission. The advantage of this classification is the greater accuracy in establishing proper diagnosis (tab. 3). The study undertaken by Shen et al. (58) seems to support this thesis.

They examined patients with pouchitis, and compared the sensitivity and specificity of establishing the diagnosis using the traditional PDAI classification, the modified classification (m-PDAI) considering occurrence of clinical and endoscopic features of pouchitis and clinical symptoms alone. Using the traditional classification, PDAI sensitivity and specificity amounted to 100%. Considering the modified classification m-PDAI with the threshold score for active pouchitis of 5 points, sensitivity amounted to 97%, while specificity – 100%. Considering only clinical symptoms of pouchitis, sensitivity amounted to 74% and specificity-63%.

As shown in some studies, clinical symptoms are not always accompanied by endoscopic and histological changes, and vice versa in asymptomatic patients, endoscopic or histological markers of pouchitis can sometimes be observed. Marciniak et al. (59) included into their study 110 patients with IPAA (72 due to UC and 38 due to FAP). Clinical symptoms of pouchitis were present in 28 patients (25.5%), endoscopic symptoms were observed in 36 patients (32.7%) and histological features of inflammation were detected in 48 patients (in 28 with acute pouchitis –58.8% and in 20 with the chronic disease – 41.7%). If only one of the symptoms was considered, the diagnosis of pouchitis could be established in 25.5% of patients with clinical manifestations, in 32.7% with endoscopic signs, in 43.3% with histological inflammatory features, and in only 19.1% of patients using the PDAI classification. Thus, proper diagnosis should be based on clinical, endoscopic and histopathological symptoms.

Differential diagnosis Although pouchitis is the most frequent cause of pouch dysfunction, other potential etiologies should always be excluded before beginning therapy. Amongst rare causes are septic complications resulting from anastomosis leakage, anastomosis stenosis and inflammation of residual mucosa of the anal canal after stapler sewing, the so-called cuffitis. Other functional disorders, which can imitate pouchitis include patency impairment, influence of faeces related to impairment of sphincters and

1105

Zapalenie zbiornika jelitowego Tabela 3. Indeks nasilenia pouchitis (Pouchitis Disease Activity Index - PDAI) Table 3. Pouchitis Disease Activity Index - PDAI Kryteria / Criteria Kliniczne / clinical Pooperacyjna czêsto æ oddawania stolców prawid³owa / postoperative stool frequency usual 1-2 stolce /dzieñ wiêcej ni¿ zwykle / 1-2 stools/day more than usual 3 lub wiêcej stolców/dzieñ wiêcej ni¿ zwykle / 3 or more stools/day more than usual Krwawienie z odbytu / rectal bleeding brak lub rzadko / non or rare codziennie / present daily Parcie na stolec/bóle brzucha / fecal urgency/abdominal cramps brak / none okresowo / occasional stale / usual Podwy¿szona temperatura / fever temperature > 37°C brak / absent obecna / usual Endoskopowe / endoscopic obrzêk b³ony luzowej / edema ziarniniaki / granularity krucho æ / fraiability utrata rysunku naczyniowego / loss of vascular pattern nadmiar luzu / mucus exudate owrzodzenia / ulceration Histopatologiczne / histological Polimorficzne nacieki zapalne / polymorph intiltration ³agodne / mild umiarkowane+ ropnie krypt / moderate + crypt abscess rozleg³e + ropnie krypt / severe + crypt abscess Stopieñ zajêcia b³ony luzowej przez owrzodzenia / ulceration per low-power field (average) <25% 25-50% >50%

objawów klinicznych zapalenia zbiornika jelitowego czułość postawienia rozpoznania wynosiła 74% przy 63% specyficzności. Jak wynika z niektórych badań występowaniu objawów klinicznych nie zawsze towarzyszą zmiany endoskopowe lub histologiczne i odwrotnie przy braku objawów klinicznych można stwierdzić endoskopowe bądź histologiczne wykładniki zapalenia zbiornika jelitowego. Marciniak i wsp. (59) objęli badaniem 110 chorych po IPAA (72 z powodu UC i 38 z powodu FAP). Kliniczne objawy zapalenia były obecne u 28 (25,5%) chorych, objawy endoskopowe zapalenia stwierdzono u 36 (32,7%) pacjentów, a cechy histologiczne zapalenia stwierdzono u 48 chorych (28 pacjentów z objawami zapalenia ostrego – 58,8% i 20 z objawami zapalenia przewlekłego – 41,7%). Gdyby uwzględniać tylko jeden z objawów rozpoznanie zapalenia zbiornika jelitowego można by postawić u 25,5% chorych z objawami klinicznymi, u 32,7% z objawami endoskopowymi, u 43,3% z cechami histologicznymi, a tylko u 19,1% chorych uwzględniając skalę PDAI. Dlatego też postawienie właściwego rozpoznania zapalenia zbiornika jelitowego powinno być oparte na objawach klinicznych, endoskopowych i histopatologicznych.

Punkty / Score 0 1 2 0 1 0 1 2 0 1 1 1 1 1 1 1 1 2 3 1 2 3

the colon irritable syndrome. In cases with accompanying perianal fistulas, abscesses or stenoses, differential diagnosis between chronic cicatrizing enteritis using histopathological examinations should be proceeded. Infectious factors, such as Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Clostridium difficile or Cytomegalovirus should also be excluded on the basis of microbiological examinations (28, 60). Bacterial pouch infections are a contraindication to use immunosuppressants.

Conservative treatment Until recently, metronidazole was, and in some centers remains the most frequently used drug in the treatment of acute pouchitis. Administered orally in doses ranging between 750 and 1500 mg, for a period of 7- 10 days it might relieve clinical symptoms after 24-36 hours. It is effective in nearly 95% of cases (36).

However, latest reports from some centers recommend that fluorochinolones (ciprofloxacine) should be used as the first line treatment of acute pouchitis (30, 61). The study undertaken by Gosselink et al. (30) showed that treatment with metronidazole resulted in total eradication of anaerobic flora, including Clostri-

1106

A. Jamroż, S. Rudzki

Diagnostyka różnicowa Chociaż zapalenie zbiornika jelitowego jest najczęstszym powodem jego dysfunkcji, zawsze należy wykluczyć inne rzadziej występujące przyczyny przed rozpoczęciem leczenia. Obejmują one powikłania septyczne związane z przeciekiem w zespoleniu, zwężenie zespolenia i zapalenie pozostawionej błony śluzowej kanału odbytniczego po szyciu staplerem, określane jako cuffitis (zapalenie mankietowe). Inne zaburzenia czynnościowe, które mogą imitować i być mylone z zapaleniem zbiornika, to zaburzenia drożności, wypływ stolca związany z upośledzeniem czynności zwieraczy i zespół jelita drażliwego. W przypadkach z towarzyszącymi przetokami okołoodbytniczymi, ropniami lub zwężeniami zawsze należy przeprowadzić diagnostykę różnicową z chorobą Crohna na drodze badania histopatologicznego. Należy również wykluczyć choroby zakaźne poprzez badania w kierunku Salmonella, Shigella, Escherichia coli, Clostridium difficile lub Cytomegalovirus (28, 60). Infekcja bakteryjna zbiornika jest przeciwwskazaniem do stosowania środków immunosupresyjnych.

Leczenie zachowawcze Do niedawna metronidazol był, a w wielu ośrodkach nadal pozostaje, najczęściej używanym lekiem pierwszego rzutu w leczeniu ostrego zapalenia zbiornika jelitowego. Podawany w dawkach 750 do1500 mg dziennie doustnie przez 7 do 10 dni powoduje ustąpienie objawów klinicznych już po 24 - 36 godzinach. W ok. 95% przypadków można oczekiwać pozytywnych efektów po stosowaniu metronidazolu (36).

Jednak najnowsze doniesienia z różnych ośrodków przemawiają za stosowaniem fluorochinolonów (ciprofloksacyny) jako leku pierwszego rzutu w leczeniu ostrego zapalenia zbiornika jelitowego (30, 61). Z badań Gosselinka i wsp.

(30) wynika, że leczenie metronidazolem prowadziło do całkowitej eradykacji flory beztlenowej włączając Clostridium perfringens, ale nie powodowało zmian w ilości bakterii szczepu hemolitycznego E. coli. Natomiast leczenie ciprofloksacyną prowadziło do pełnej eradykacji szczepów patogennych Clostridium i E. coli.

Większość prawidłowej flory beztlenowej pozostawała niezmieniona.

Pacjenci z częstymi epizodami zapalenia powinni być leczeni ciprofloksacyną, a następnie przez długi okres dawkami podtrzymują-

dium perfringens, but did not affect the number of hemolytic strains of E. coli. On the other hand, therapy with ciprofloxacine led towards total eradication of pathogenic strains of Clostridium and E. coli. Most of the physiological anaerobic flora was untouched.

Patients with frequent episodes of pouchitis should be treated first with ciprofloxacine and then with metronidazole at a dose of 250 mg every three days, to 250 mg three times a day. The number of drugs, alternative to the antibiotics used in case of pouchitis were employed with various outcome, but thus far, there is no evidence of their effectiveness (29).

Amongst them were anti-inflammatory agents, such as 5-aminosalycilic acid, steroid enemas or cyclosporine (21, 63, 64). Short-term steroid administration is believed to be effective, but there are not comparative data with metronidazole therapy (28). Considering the theory of nutritive disorders of pouch mucosa, as the reason of its inflammation there were attempts to use enemas with short-chained fatty acids and bismuthides but those irrigations did not result in any relief (31, 65, 66). Wischmeyer et al. (32) tried to administer in patients with chronic pouchitis glutamine and butyrate suppositories. The drugs were used for 3 weeks.

Clinical improvement was achieved in 6 of 9 patients (67%) treated with butyrate and in 4 of 10 patients (40%) treated with glutamine.

In spite of such results, the treated population was too small to conclude in the matter of their effectiveness and their routine use in the therapy of chronic pouchitis. Allopurinol, which by means of inhibiting xanthine oxidase increases free radicals production, was another medication used during therapy. Remission was achieved in 4 of 8 patients with acute pouchitis and in 7 of 14 patients with the chronic form of the disease (33). In spite of promising results, this type of treatment was not introduced into clinical practice.

The treatment of patients with pouchitis resistant to antibiotics and with concomitant fistulas remains a significant problem. Nowadays, great hopes are set on the drug called infliximab, which is a chimerical human-mouse monoclonal antibody IgG1 produced from the recombined cellular series. It has great affinity towards the soluble trans-membranous form of the human tumor necrosis factor TNFalfa. The treatment of chronic cicatrizing enteritis with infliximab results in decreased

Zapalenie zbiornika jelitowego

cymi metronidazolu od 250 mg co trzy dni do 250 mg trzy razy dziennie. Wiele alternatywnych leków w stosunku do antybiotyków stosowanych w leczeniu zapalenia zbiornika używano ze zmiennymi rezultatami i jak dotychczas brak jest kompleksowych badań co do ich skuteczności (29). Używano m.in. leków przeciwzapalnych, jak kwas 5-aminosalicylowy, wlewki ze steroidów lub cyklosporyny (21, 63, 64). Krótkotrwałe podawanie steroidów uważane jest za skuteczne, ale brak jest danych porównawczych z wynikami leczenia metronidazolem (28). Uwzględniając teorię zaburzeń odżywczych błony śluzowej zbiornika jelitowego, jako przyczynę zapalenia, próbowano stosować wlewki z krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, soli bizmutu, jednak irygacje te nie przynosiły żadnej poprawy (31, 65, 66). Wischmeyer i wsp. (32) próbowali stosować czopki z glutaminą i maślanem u pacjentów z zapaleniem przewlekłym. Leki podawano przez 3 tygodnie. Uzyskano kliniczną remisję u 6 z 9 pacjentów (67%) leczonych maślanem oraz 4 z 10 (40%) pacjentów leczonych glutaminą. Pomimo takich wyników, liczba leczonych pacjentów była zbyt mała, aby można było wyciągnąć stosowne wnioski co do ich skuteczności i ewentualnego rutynowego stosowania w leczeniu przewlekłego zapalenia. Stosowano także allopurinol, który hamując aktywność oksydazy ksantynowej zmniejsza produkcję wolnych rodników. Uzyskano remisję u 4 z 8 pacjentów z ostrym zapaleniem i u 7 z 14 z przewlekłym (33). Pomimo obiecujących wyników, tego rodzaju leczenie nie wyszło poza sferę badań klinicznych.

Dużym problemem pozostaje leczenie chorych z zapaleniem zbiornika jelitowego, opornym na antybiotyki oraz zapaleniem przewlekłym z towarzyszącymi powikłaniami w postaci przetok. Obecnie duże nadzieje wiąże się z lekiem o nazwie Infliximab, będącym chimerycznym ludzko-mysim przeciwciałem monoklonalnym IgG1 wytwarzane z rekombinowanej linii komórkowej. Wykazuje duże powinowactwo do rozpuszczalnej i transbłonowej postaci ludzkiego czynnika martwicy nowotworu TNFa. Leczenie Infliximabem w przypadku choroby Crohna wiąże się ze zmniejszeniem stężenia CRP, zmniejszeniem napływu komórek zapalnych do obszarów jelit dotkniętych chorobą oraz zmniejszeniem obecności markerów stanu zapalnego w tych miejscach. Colombell i wsp. z Mayo Clinic przeprowadzili badania z zastosowaniem Infliximabu u pacjentów po

1107

CRP levels, diminishing inflammatory cell migration towards intestinal regions attacked by the disease and decreased inflammatory marker levels in those regions. Colombell et al. (67) from the Mayo Clinic, investigated the use of infliximab in patients with IPAA who developed pouch complications, such as symptoms of chronic cicatrizing enteritis. In 14 of 26 patients (54%) complete perirectal or pouch fistulae, in 5 (19%) ileitis and in 7 (27%), both fistulae and ileitis were observed. The patients received 1 to 3 doses of infliximab during 8 weeks. In 16 of 26 patients (62%) complete therapeutic response was obtained, in 6 patients (23%) the response was only partial and 4 patients (15%) did not react towards treatment at all. Kooros et al. (68), from the Pediatric Clinic in Boston used infliximab in 4 children aged between 11 and 18 years with previously performed IPAA, due to UC. These patients developed pouch complications under the form of non- healing perirectal fistulas, similar to those observed in case of chronic cicatrizing enteritis. The children were first treated with antibiotics, aminosalicilates, azathioprine and 6merkaptopurine and no improvement was achieved. Afterwards patients received infliximab at a dose of 5 mg/ kg of body weight, according to the scheme 0-2-6 weeks, followed during the eighth week with immunomodulators.

In all of these patients, complete clinical, endoscopic and histological response was observed. Viscido et al. (69) presented their findings on the use of infliximab in 7 patients with pouchitis, due to UC complications under the form of non-healing fistulas (one patient with pouch-vesical fistula, 3 female patients with pouch-vaginal fistulas, 2 patients with perianal fistulas and one patient with multiple fistulas). Due to the lack of therapeutic response following treatment with antibiotics and steroids, infliximab at a dose of 5 mg/kg of body weight was administered, according to the scheme of 0-2-6 weeks. At the beginning of treatment, all patients were additionally administered a single dose of azathioprine- 2.5 mg/kg of body weight. The clinical response was achieved in all of them. After 10 weeks of follow-up complete fistula closure was observed in 5 patients. The mean index of pouchitis activity (PDAI) diminished from 12 to 5.

On the basis of above-mentioned information it seems fully reasonable to use infliximab in those patients with IPAA who develop po-

1108

A. Jamroż, S. Rudzki

IPAA, u których wystąpiły powikłania zbiornika jelitowego pod postacią objawów choroby Crohna (67). Spośród 26 pacjentów u 14 (54%) występowały kompletne przetoki okołoodbytnicze lub w obrębie zbiornika jelitowego, u 5 chorych (19%) zapalenie typu ileitis, a u 7 (27%) przetoki i ileitis. Pacjenci otrzymali 1 do 3 dawek Infliximabu w okresie 8 tygodni. U 16/26 (62%) chorych uzyskano pełną odpowiedź na leczenie, u 6/26 (23%) odpowiedź częściową, a 4/26 (15%) nie zareagowało na leczenie. Kooros i Katz (68) z Kliniki Pediatrii w Bostonie zastosowali Infliximab u 4 dzieci w wieku 11-18 lat, u których wykonano wcześniej IPAA z powodu potwierdzonego UC. U pacjentów tych wystąpiły powikłania w obrębie zbiornika jelitowego pod postacią niegojących się przetok okołoodbytniczych, jak w chorobie Crohna.

Dzieci były leczone antybiotykami, aminosalicylanami, azatiopryną i 6-merkaptopuryną i nie uzyskano żadnej poprawy. Chorym podano Infliximab w dawce 5 mg/kg wagi ciała wg schematu 0 – 2 – 6 tydzień, a następnie w 8 tygodniu w połączeniu z immunomodulatorami. U wszystkich pacjentów uzyskano pełną odpowiedź kliniczną, endoskopową i histologiczną.

W innym doniesieniu Viscido i wsp. (69) przedstawili wyniki badań z zastosowaniem Infliximabu u 7 pacjentów z powikłaniami w postaci niegojących się przetok (1 chory z przetoką między zbiornikiem a pęcherzem, 3 chore z przetoką między zbiornikiem a pochwą, 2 z przetoką okołoodbytową i 1 chora z przetokami mnogimi), u których wcześniej wytworzono zbiornik jelitowy z powodu wrzodziejącego zapalenie jelita grubego. Przy braku odpowiedzi na leczenie antybiotykami i steroidami zastosowano Infliximab w dawce 5 mg/kg wg schematu 0 – 2 – 6 tydzień. Na początku leczenia wszystkim chorym podano jednorazowo azathioprynę w dawce 2,5 mg/kg. Uzyskano kliniczną odpowiedź u wszystkich pacjentów. Po 10-tygodniowym okresie obserwacji u 5 chorych uzyskano pełne zamknięcie przetok. Średni indeks aktywności zapalenia zbiornika jelitowego PDAI obniżył się z 12 do 5.

W związku z powyższym wydaje się uzasadnione stosowane Infliximabu u tych chorych po IPAA, u których dochodzi do zapalenia zbiornika jelitowego z towarzyszącymi powikłaniami w postaci przetok opornych na leczenie jak w chorobie Crohna.

W ostatnich latach dużo uwagi poświęca się zastosowaniu probiotyków w leczeniu i zapo-

uchitis with accompanying complications under the form of fistulas resistant to treatment, similar to those observed during chronic cicatrizing enteritis.

During the past years, attention is paid to the use of probiotics in the treatment and prevention of pouchitis relapses. Numerous reports from various centers seem to confirm the justness of this thesis. Gosselink et al. from the Erasmus Medical Center in Rotterdam analyzed a group of 117 patients with a developed pouch, due to UC (70). Thirty- nine patients received daily fermented products containing Lactobacillus rhamnosus GG, since the first postoperative day. The remaining 78 patients did not receive this bacterial suspension. Considering the subset treated with Lactobacillus rhamnosus GG, the first episode of pouchitis was observed more rarely than in the subset without such prevention. The cumulative risk of pouchitis occurrence after 3 years was 7% in the treated group versus 29% in the group without probiotics. In all patients, clinical symptoms of pouchitis were confirmed during endoscopic and histopathological examinations.

Mimura et al. from St. Mark’s Hospital, undertook an investigation on the use of a probiotic called VSL#3 (VSL Pharmaceuticals, Fort Lauderdale, FL) in patients with pouchitis symptoms treated with ciprofloxacine and metronidazole (71). Patients were randomized into two groups: 20 patients received VSL#3 at a dose of 6g per day, and 16 patients received placebo for a period of one year. Relapse of the disease was defined when the clinical PDAI index exceeded two or more, and the endoscopic PDAI index was 3 or more. During one year, remission of pouchitis was maintained in 17 (85%) patients from the VSL#3 group and in one patient (6%) from the placebo group.

Numerous clinical and experimental studies suggested that during the course of UC and pouchitis, one might observe an imbalance between physiological and pathological intestinal flora (72 - 76). The administration of probiotics might restore this balance and promote Lactobacillus and Bifidobacterium. However, current clinical trials did not elaborate clear criteria of using probiotics in case of pouchitis (77). It is suggested that ciprofloxacine and metronidazole might prove effective during the treatment of pouchitis, whereas selected probiotics might prevent the occurrence of its first

Zapalenie zbiornika jelitowego

bieganiu nawrotom zapalenia zbiornika jelitowego. Liczne doniesienia z różnych ośrodków wydają się potwierdzać słuszność tej tezy. Gosselink i wsp. z Erasmus Medical Center w Rotterdamie przeprowadzili badania na grupie 117 chorych, u których wytworzono zbiornik jelitowy z powodu UC (70). Trzydziestu dziewięciu chorym, od pierwszego dnia po operacji, podawano codziennie fermentowane produkty zawierające Lactobacillus rhamnosus GG. Pozostałym 78 pacjentom nie podawano zawiesiny bakterii. Pierwszy epizod zapalenia zbiornika jelitowego obserwowano dużo rzadziej u pacjentów otrzymujących codzienne dawki Lactobacillus rhamnosus GG niż w grupie bez probiotyku. Skumulowane ryzyko wystąpienia zapalenia po okresie 3 lat wynosiło odpowiednio 7% w grupie leczonej vs 29% w grupie bez probiotyku. Kliniczne objawy zapalenia zbiornika jelitowego potwierdzono u wszystkich chorych badaniami endoskopowymi i histopatologicznymi. Mimura i wsp. z St. Mark’s Hospital przeprowadzili badania z zastosowaniem probiotyku VSL#3 (VSL Pharmaceuticals, Fort Lauderdale, FL) u pacjentów z objawami zapalenia zbiornika jelitowego, leczonych ciprofloksacyną i metronidazolem (71). Chorych randomizowano do dwóch grup – 20 do pierwszej, otrzymującej VSL#3 w dawce 6 g/dobę i 16 do drugiej otrzymującej placebo przez rok. Nawrót choroby definiowano jeśli kliniczny indeks aktywności PDAI był większy lub równy 2, a endoskopowy większy lub równy 3. Remisję zapalenia utrzymano przez rok u 17 (85%) pacjentów z VSL#3 i jednego chorego (6%) w grupie z placebo.

Liczne badania kliniczne i doświadczalne sugerują, że w przebiegu UC oraz zapalenia zbiornika jelitowego dochodzi do zaburzenia równowagi pomiędzy prawidłową i patogenną florą bakteryjną w obrębie jelit (72-76). Podaż probiotyków może przywrócić tę równowagę na korzyść Lactobacillus i Bifidobacterium. Aktualne triale kliniczne nie wypracowały jednak jasnych kryteriów do stosowania probiotyków w zapaleniu zbiornika jelitowego (77). Sugeruje się, że ciprofloksacyna i metronidazol mogą być skuteczne w leczeniu zapalenia zbiornika, podczas gdy wybrane probiotyki mogą zapobiegać wystąpieniu pierwszego epizodu lub nawrotu zapalenia. Skuteczność stosowania probiotyków powinna być poparta wynikami kontrolowanych triali klinicznych przed wprowadzeniem ich do szerokiego użycia.

1109

episode or relapse. Before introducing probiotics into the common use their effectiveness should be proved by results of controlled clinical trials.

The algorithm of management of pouchitis elaborated by Sandborm et al. (57) in 1994 should be modified. The first step should comprise the confirmation of the diagnosis in patients with clinical manifestation of the disease by means of endoscopy, accompanied by the collection of specimens for histopathological evaluation (fig. 1). Treatment should begin in case of diagnosis confirmation. On the basis of the reports of beneficial influence of fluorochinolones in the treatment of pouchitis, it seems that ciprofloxacine should be the first line drug.

Considering patients with poor tolerance the above-mentioned should be converted into metronidazole and in case of lack of response, both drugs should be used simultaneously (78).

The patients who did not benefit from antibiotic therapy can be treated with anti-inflammatory drugs and immunosuppressants. This therapy should begin with local administration of mesalazine under the form of enemas or suppositories or steroid enemas. In very resistant cases with accompanying fistulas, the use of infliximab should be considered. Probiotics should be started in all patients in whom remission was obtained, in order to prevent pouchitis relapses. Some patients might require combined therapy. Only selected patients, who do not respond to any of the drugs, should be referred towards surgical treatment.

Surgical treatment It is believed that the performance of loop ileostomy in patients who do not accept permanent ileostomy may contribute to symptom withdrawal. However, on the basis of current studies, often such treatment does not result in significant improvement. Surgical pouch excision during the course of its resistant inflammation is a definitive therapeutical option.

However, nearly 1% of patients in whom conservative treatment proved ineffective, following pouch excision, continued to present with symptoms of pouchitis. It was established that pouch insufficiency is only sporadically correlated with pouchitis. Considering a large cohort the percentage of such a correlation amounted to 0.1% (1). The potential risk of pouchitis occurrence should not be treated as a contraindication to IPAA.

1110

A. Jamroż, S. Rudzki

Opracowany w 1994 r. przez Sandborna i wsp. (57) algorytm postępowania terapeutycznego w zapaleniu zbiornika jelitowego powinien ulec modyfikacji. Pierwszym krokiem powinno być potwierdzenie diagnozy u pacjentów z klinicznymi objawami poprzez badanie endoskopowe z pobraniem wycinków do badania histopatologicznego (ryc. 1). W przypadku potwierdzenia rozpoznania należy rozpocząć leczenie. W związku z doniesieniami o korzystnym wpływie stosowania fluorochinolonów w

Pouch saving In spite of frequent complications related to the pouch, its salvage is possible in most patients. Factors determining pouch function impairment are as follows: increased pressure on the anastomosis, leakage in the anastomosis or in the pouch, fistula, stenosis and less frequently chronic cicatrizing enteritis, resistant pouchitis and fecal incontinence (79). The most frequent cause of pouch insufficiency in-

Ryc. 1. Algorytm postępowania terapeutycznego w zapaleniu zbiornika jelitowego Fig. 1. Algorithm of management in case of pouchitis

Zapalenie zbiornika jelitowego

leczeniu zapalenia zbiornika jelitowego wydaje się, że lekiem pierwszego rzutu powinna być ciprofloksacyna. U pacjentów źle tolerujących leczenie należy włączyć metronidazol, a przy braku odpowiedzi metronidazol z ciprofloksacyną (78). Pacjenci, u których nie uzyskano poprawy po metronidazolu i antybiotykach, mogą być leczeni lekami przeciwzapalnymi lub immunosupresyjnymi. Należy rozpocząć od miejscowego leczenia wlewkami lub czopkami z mesalazyny lub wlewkami steroidowymi. W przypadkach bardzo opornych z towarzyszącymi powikłaniami w postaci przetok należy rozważyć zastosowanie Infliximabu. U wszystkich pacjentów, u których uzyskano remisję należy włączyć probiotyki w celu zapobiegania nawrotom zapalenia. Niektórzy pacjenci mogą wymagać terapii łączonej. Tylko nieliczni, którzy nie reagują na żadne leki, powinni być kwalifikowani do leczenia operacyjnego.

Opcja chirurgiczna Uważa się, że wytworzenie odbarczającej ileostomii pętlowej u pacjentów nie akceptujących ileostomii stałej może przyczynić się do ustąpienia objawów. Jednak, jak wynika z dotychczasowych badań, takie postępowanie często nie przynosi wymiernej poprawy. Wycięcie zbiornika jelitowego jest opcją ostateczną w opornym zapaleniu. Około 1% pacjentów, których nie udało się wyleczyć zachowawczo, po usunięciu zbiornika dalej miało objawy zapalenia. Stwierdzono, że niewydolność zbiornika bardzo rzadko związana jest z jego zapaleniem.

W dużej grupie chorych odsetek ten wyniósł 0,1% (1). Ryzyko wystąpienia zapalenia nie powinno być w żadnym wypadku postrzegane jako przeciwwskazanie do IPAA. Ratowanie zbiornika jelitowego Pomimo częstych powikłań związanych ze zbiornikiem jelitowym jego uratowanie jest możliwe u większości pacjentów. Czynnikami wpływającymi na upośledzenie czynności zbiornika jelitowego są: zwiększone ciśnienie na zespolenie, przeciek w zespoleniu lub samym zbiorniku, przetoka i zwężenie, rzadziej choroba Crohna, oporne zapalenie zbiornika i nietrzymanie stolca (79). Najczęstszą przyczyną niewydolności zbiornika jelitowego są powikłania septyczne, a jego ratowanie w tym przypadku jest znacznie trudniejsze, w porównaniu z innymi przyczynami. W jednym z badań wykazano, że uratowanie zbiornika jelitowego

1111

clude septic complications and in this case attempts to save it are, in comparison to other etiologies, significantly more difficult. One study demonstrated that pouch salvage was possible in 56% of patients with stenoses, in 45% with fistulas and in only 35% with abscess presence (14). Pouch salvage was possible in 50% to 59% of patients with major complications.

However, its proper function was maintained in 40% to 47% of cases (13, 14).

Long-term functional outcome of the pouch and quality of living The technique of pouch construction enabled to perform extensive intestinal resections with the need to create a permanent artificial anus. Investigators from the university department of surgery in Minneapolis performed a survey study concerning pouch function (80).

The study comprised 235 patients and 154 of them (66%) answered to the posed questions.

The patients’ mean age amounted to 47 years (ranging between 25 and 72 years), and mean follow-up period was 12 years (ranging between 8-19 years). The twenty-four hour rate of defecations remained unchanged throughout the 8- year follow-up period (7 vs 7.1). The intensity of major disorders of fecal incontinence during the day increased in 18%, decreased in 1% and remained unchanged in 81% of patients.

The occurrence of minor disorders increased in 32%, decreased in 9% and remained unchanged in 50% of patients. The major nocturnal disorders worsened in 22%, improved in 6% and remained unchanged in 72% of patients. Minor nocturnal disorders increased in 24%, decreased in 22% and remained unchanged in 54% of patients. The functional disorders did not depend on age, sex or age at the moment of the operation, whereas their frequency and intensity tended to increase after more than 12 years following surgery. Pouch function was maintained during many years after the operation.

Considering another large material comprising 163 patients with FAP who were subject to IPAA, and 82% of them underwent temporary ileostomy during the distant postoperative period (up to 12 years), very good fecal continence was observed. Only 14% of patients presented with minor incontinence and 1% suffered major disorders. The majority of patients had 4 bowel movements during the day and one during the night. Sexual efficiency was satisfactory in most patients; only 4% of wo-

1112

A. Jamroż, S. Rudzki

było możliwe u 56% chorych ze zwężeniem, u 45% z przetoką, ale tylko u 35% z ropniem (14).

Zachowanie zbiornika jest możliwe u 50 do 59% pacjentów z poważnymi powikłaniami w jego obrębie, przy czym w 40 do 47% tych przypadków utrzymano prawidłową funkcję zbiornika (13, 14).

Długoterminowe, funkcjonalne wyniki zbiornika jelitowego a jakość życia Technika wytwarzania zbiornika jelitowego otworzyła możliwość przeprowadzania rozległych resekcji jelita bez konieczności wykonania sztucznego odbytu na stałe. Badacze z uniwersyteckiej kliniki chirurgicznej w Minneapolis przeprowadzili badania ankietowe dotyczące czynności zbiornika jelitowego (80). Badaniem objęto 235 chorych, odpowiedzi uzyskano od 154 (66%) pacjentów. Średnia wieku wynosiła 47 (25-72) lat, średni czas obserwacji od zabiegu 12 (8-19) lat. Dobowa częstość wypróżnień nie zmieniła się przez 8-letni okres obserwacji (7 vs 7,1). Zaburzenia w trzymaniu stolca dużego stopnia pogorszyły się w ciągu dnia u 18% pacjentów, polepszyły u 1% i nie uległy zmianie u 81%. Występowanie niewielkich zaburzeń w ciągu dnia pogorszyło się u 32%, polepszyło u 9% i pozostało bez zmian u 59%.

Nocne zaburzenia dużego stopnia pogorszyły się u 22%, polepszyły u 6% i pozostały bez zmian u 72% chorych. Niewielkie zaburzenia nocne uległy pogorszeniu u 24%, poprawie u 22% i pozostały bez zmian u 54% pacjentów.

Zaburzenia czynnościowe nie były zależne od wieku, płci czy wieku w momencie operacji, natomiast stwierdzono wzrost ich nasilenia po upływie ponad 12 lat od zabiegu. Czynność zbiornika jelitowego pozostawała zachowana wiele lat po zabiegu.

Z kolei w dużym materiale obejmującym 163 chorych z FAP, u których wykonano IPAA, przy czym u 82% wykonano czasową ileostomię w odległym okresie po operacji – do 12 lat, stwierdzano bardzo dobre trzymanie stolca. Tylko u 14% chorych dochodziło do nietrzymania niewielkiego stopnia, a w 1% dużego stopnia. Większość pacjentów oddawała cztery stolce w dzień i jeden raz w nocy. Sprawność seksualna u większości była zadowalająca, a tylko 4% kobiet skarżyło się na bolesne stosunki płciowe, a u 2% mężczyzn stwierdzono impotencję. W odległym okresie pooperacyjnym doszło do dwóch zgonów i oba związane były z nawrotem raka jelita grubego, którego stwierdzono przy pierwszej operacji. Z

men complained of dyspareunia and 2% of male subjects complained of impotency. Two patients died during the distant postoperative period, both caused by colorectal carcinoma relapse, which was the reason for the first operation.

Following complications were observed: intestinal patency disorders in 15%, anus stenosis in 11% and pouchitis in 5% of patients. In 11 of 163 (7%) patients the need for pouch excision occurred, due to neoplasm relapse (in 4 patients), anus stenosis (6 patients), and pouchitis (one patient) (81).

Comprehensive Polish publications concerning the long-term functional outcome of the pouch, comprising 73 patients, were presented

by Hermann et al. (82) and Drews et al. (83).

Pouchitis was the most frequently observed complication, which occurred in 13 of 73 patients (18%). Additionally, at the same time asymptomatic pouchitis was diagnosed on the basis of endoscopic and histopathological examinations in 14 patients (19%), as well stenosis of the anastomosis (18% of patients). Most of the stenoses occurred in patients who were subject to anastomoses performed by means of mechanical staplers. Pouch fistulas were observed in two patients, being treated conservatively. Amongst functional disorders observed in this group of patients, were miction disorders and impotency (7% of patients), retrograde ejaculation (8%) and dyspareunia (8%). The second most frequent complications included intestinal patency disorders, diagnosed in 11 patients. However, only three required surgical treatment. Due to branched transsphincteral fistulas, the pouch was removed in two patients, 2 and 5 years after proctocolectomy.

Long-term follow-up examinations During the postoperative period, all patients after IPAA should undergo systematic control examinations. Yearly, each patient should have routine laboratory parameters evaluated, the level of CEA determined and undergo endoscopy. Additionally, patients with IPAA, due to FAP should have gastroduodenoscopy performed, due to the higher risk of polyposis development.

powikłań stwierdzono: zaburzenia drożności jelit u 15%chorych, zwężenie odbytu u 11%, zapalenie zbiornika jelitowego u 5%. U 11 chorych z grupy 163 (7%) zaistniała konieczność

Zapalenie zbiornika jelitowego

wycięcia zbiornika ze względu na wznowę nowotworu (4 chorych), zwężenia odbytu (6 chorych) oraz zapalenie zbiornika (1 chory) (81).

Obszerne polskie opracowania dotyczące odległych wyników czynnościowych zbiornika jelitowego obejmujące grupę 73 chorych zostały przedstawione przez Hermanna i wsp. (82) oraz Drewsa i wsp. (83). Najczęściej rozpoznawanym powikłaniem było zapalenie zbiornika jelitowego – 13/73 (18%) chorych, przy czym dodatkowo u 14 (19%) pacjentów rozpoznano bezobjawowe zapalenie zbiornika potwierdzone badaniem endoskopowym i histopatologicznym oraz zwężenie zespolenia – również 18%.

Większość zwężeń dotyczyła chorych po zespoleniu z użyciem szwu mechanicznego. U 2 chorych wystąpiły przetoki w obrębie zbiornika jelitowego, które wyleczono zachowawczo. Z zaburzeń czynnościowych obserwowano zabu-

1113

rzenia mikcji i impotencję u 7% pacjentów, wsteczny wytrysk u 8% oraz dyspareumię również w 8%. Drugim, co do częstości powikłaniem, były zaburzenia drożności przewodu pokarmowego – 11 chorych. Jednak tylko 3 chorych wymagało leczenia operacyjnego. Zbiornik jelitowy usunięto u 2 chorych z powodu rozgałęzionych przetok przezzwieraczowych 2 i 5 lat po proktokolektomii.

Odległe badania kontrolne W okresie pooperacyjnym wszyscy chorzy po IPAA powinni być poddani systematycznej kontroli. Raz w roku każdy powinien mieć wykonane podstawowe badania laboratoryjne, oznaczone stężenie CEA, oraz wykonane badania endoskopowe zbiornika, a w przypadku pacjentów z FAP endoskopię żołądka i dwunastnicy ze względu na ryzyko rozwoju zmian polipowatych.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Meagher AP, Farouk R, Dozois RR i wsp.: J ileal pouch-anal anastomosis for chronic ulcerative colitis: Complications and long-term outcome in 1310 patients. Br J Surg 1998; 85: 800-09.

2. Kock NG, Darle N, Hulten L i wsp.: Ileostomy.

Curr Probl Surg 1977; 14: 1-9.

3. Dozois RR, Kelly KA, Welling D i wsp.: Ileal pouch-anal anastomosis: Comparison of results in familial adenomatous polyposis and chronic ulcerative colitis. Ann Surg 1989; 210: 268-73.

4. Fonkalsrud EW. Update on clinical experience with different surgical techniques of the endorectal pull-through operation for colitis and polyposis.

Surg Gynecol Obstet 1987; 165: 309-14.

5. Gemlo BT, Belmonte C, Wiltz O i wsp.: Functional assessment of ileal pouch-anal anastomotic techniques. Am J Surg 1995; 169: 137-46.

6. Gemlo BT, Wong WD, Rothenberger D i wsp.: Ileal pouch-anal anastomosis: Patterns of failure. Arch Surg 1992; 127: 784-92.

7. Fischer JE, Nussbaum MS, Martin LW i wsp.: The pull-through procedure: Technical factors in influencing outcome, with emphasis on pouchitis. Surgery 1993; 114: 828-36.

8. Marcello PW, Roberts PL, Schoetz DJ Jr i wsp.: Long-term results of the ileoanal pouch procedure.

Arch Surg 1993; 128: 500-09.

9. Svaninger G, Nordgren S, Oresland T i wsp.: Incidence and characteristics of pouchitis in the Kock continent ileostomy and the pelvic pouch. Scand J Gastroenterol 1993; 28: 695-701.

10. Setti-Carraro P, Ritchie JK, Wilkinson KH i wsp.: The first 10 years’ experience of restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Gut 1994; 35: 1070-79.

11. Fazio VW, Ziv Y, Church JM i wsp.: Ileal pouchanal anastomoses complications and function in 1005 patients. Ann Surg 1995; 222: 120-29.

12. Reissman P, Piccirillo M, Ulrich A i wsp.: Functional results of the double-stapled ileoanal reservoir. J Am Coll Surg 1995; 181: 444-51.

13. Hurst RD, Molinari M, Chung TP i wsp.: Prospective study of the incidence, timing and treatment of pouchitis in 104 consecutive patients after restorative proctocolectomy. Arch Surg 1996; 31: 497-506.

14. Hurst RD, Chung TP, Rubin M i wsp.: The implications of acute pouchitis on the long-term functional results after restorative proctocolectomy. Inflamm Bowel Dis 1998; 4: 280-89.

15. Stahlberg D, Gullberg K, Liljeqvist L i wsp.: Pouchitis following pelvic pouch operation for ulcerative colitis: Incidence, cumulative risk, and risk factors. Dis Colon Rectum 1996; 39: 1012-19.

16. Dayton MT, Larsen KP: Outcome of pouch-related complications after ileal pouch-anal anastomosis. Am J Surg 1997; 174: 728-35.

17. Keranen U, Luukkonen P, Jarvinen H: Functional results after restorative proctocolectomy complicated by pouchitis. Dis Colon Rectum 1997; 40: 764-71.

18. Korsgen S, Keighley MR:. Causes of failure and life expectancy of the ileoanal pouch. Int J Colorectal Dis 1997; 12: 4-12.

19. McCourtney JS, Finlay I: Totally stapled restorative proctocolectomy. Br J Surg 1997; 84: 808-17.

20. MacRae HM, McLeod RS, Cohen Z i wsp.: Risk factors for pelvic pouch failure. Dis Colon Rectum 1997; 40: 257-63.

21. Romanos J, Samarasekera DN, Stebbing JF i wsp.: Outcome of 200 restorative proctocolectomy operations: The John Radcliffe Hospital experience. Br J Surg 1997; 84: 814-20.

22. Becker JM, Stucchi AF, Bryant DE: How do you treat refractory pouchitis and when do you decide

1114

A. Jamroż, S. Rudzki

to remove the pouch? Inflamm Bowel Dis 1998; 4: 167-74.

23. Sandborn WJ: Pouchitis following ileal pouchanal anastomosis: Definition, pathogenesis, and treatment. Gastroenterology 1994; 107: 1856-62.

24. Patel RT, Bain I, Youngs D i wsp.: Cytokine production in pouchitis is similar to that in ulcerative colitis. Dis Colon Rectum 1995; 38: 831-39.

25. Stallmach A, Schafer F, Hoffmann S i wsp.: Increased state of activation of CD4 positive T cells and elevated interferon gamma production in pouchitis. Gut 1998; 43: 499-506.

26. Stallmach A, van Look M, Scheiffele F i wsp.: IgG, albumin, and sCD44 in whole-gut lavage fluid are useful clinical markers for assessing the presence and activity of pouchitis. Int J Colorectal Dis 1999; 14: 35-42.

27. Brett PM, Yasuda N, Yiannakou JY i wsp.: Genetic and immunological markers in pouchitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8: 951-58.

28. Shepherd NA, Hulten L, Tytgat GN i wsp.: Pouchitis. Int J Colorectal Dis 1989; 4: 205-11.

29. Campieri M, Gionchetti P: Probiotics in inflammatory bowel disease: New insight to pathogenesis or a possible therapeutic alternative? Gastroenterology 1999; 116: 1246-53.

30. Gosselink MP, Schouten WR, van Lieshout LM i wsp.: Eradication of pathogenic bacteria and restoration of normal pouch flora: comparison of metronidazole and ciprofloxacin in the treatment of pouchitis. Dis Colon Rectum 2004; 47: 1519-25.

31. Clausen MR, Tvede M, Mortensen P: Short-chain fatty acids in pouch contents from patients with and without pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis. Gastroenterology 1992; 103: 1144-50.

32. Wischmeyer P, Pemberton JH, Phillips SF: Chronic pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis: Responses to butyrate and glutamine suppositories in a pilot study. Mayo Clin Proc 1993; 68: 978-85.

33. Levin KE, Pemberton JH, Phillips SF i wsp.: Role of oxygen free radicals in the etiology of pouchitis. Dis Colon Rectum 1992; 35: 452-61.

34. Lohmuller JL, Pemberton JH, Dozois R i wsp.: Pouchitis and extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease after ileal pouch-anal anastomosis. Ann Surg 1990; 211: 622-29.

35. Thomas PD, Keat AC, Forbes A i wsp.: Extraintestinal manifestations of ulcerative colitis following restorative proctocolectomy. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 1001-09.

36. Madden MV, Farthing MJ, Nicholls RJ: Inflammation in ileal reservoirs: „pouchitis”. Gut 1990; 31: 247-53.

37. Samarasekera DN, Stebbing JF, Kettlewell MG i wsp.: Outcome of restorative proctocolectomy with ileal reservoir for ulcerative colitis: Comparison of distal colitis with more proximal disease. Gut 1996; 38: 574-81.

38. Gustavsson S, Weiland LH, Kelly KA: Relationship of backwash ileitis to ileal pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis. Dis Colon Rectum 1987; 30: 25-31.

39. Schmidt CM, Lazenby AJ, Hendrickson RJ i wsp.: Preoperative terminal ileal and colonic resection histopathology predicts risk of pouchitis in patients after ileoanal pull-through procedure. Ann Surg 1998; 227: 654-62.

40. Merrett MN, Mortensen N, Kettlewell M i wsp.: Smoking may prevent pouchitis in patients with restorative proctocolectomy for ulcerative colitis.

Gut 1996; 38: 362-69.

41. Sandborn WJ, Landers CJ, Tremaine WJ i wsp.: Antineutrophil cytoplasmic antibody correlates with chronic pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis. Am J Gastroenterol 1995; 90: 740-48.

42. Yang P, Oresland T, Jarnerot G i wsp.: Perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody in pouchitis after proctocolectomy with ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 594-99.

43. Yasuda N, Thomas P, Ellis H i wsp.: Perinuclear anti-neutrophil cytoplasmic antibodies in ulcerative colitis after restorative protocolectomy do not correlate with the presence of pouchitis. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 509-14.

44. Penna C, Dozois R, Tremaine W i wsp.: Pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis occurs with increased frequency in patients with associated primary sclerosing cholangitis. Gut 1996; 38: 234-39.

45. Aitola P, Matikainen M, Mattila J i wsp.: Chronic inflammatory changes in the pouch mucosa are associated with cholangitis found on preoperative liver biopsy specimens at restorative proctocolectomy for ulcerative colitis. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 289-97.

46. Marciniak R: Pouchitis. Proktologia 2002; Suppl. 1: 37-39.

47. Nicholls RJ, Belliveau P, Neill M i wsp.: Restorative proctocolectomy with ileal reservoir: A pathophysiological assessment. Gut 1981; 22: 462-69.

48. Goldstein NS, Sanford WW, Bodzin JH: Crohn’slike complications in patients with ulcerative colitis after total proctocolectomy and ileal pouch-anal anastomosis. Am J Surg Pathol 1997; 21: 1343-49.

49. Moskowitz RL, Shepherd NA, Nicholls RJ: An assessment of inflammation in the reservoir after restorative proctocolectomy with ileoanal ileal reservoir. Int J Colorectal Dis 1986; 1: 167-75.

50. Shepherd NA, Jass JR, Duval I i wsp.: Restorative proctocolectomy with ileal reservoir: Pathological and histochemical study of mucosal biopsy specimens. J Clin Pathol 1987; 40: 601-09.

51. Di Febo G, Miglioli M, Lauri A i wsp.: Endoscopic assessment of acute inflammation of the ileal reservoir after restorative ileo-anal anastomosis.

Gastrointest Endosc 1990; 36: 6-12.

52. Kmiot WA, Youngs D, Tudor R i wsp.: Mucosal morphology, cell proliferation and faecal bacteriology in acute pouchitis. Br J Surg 1993; 80: 1445-52.

53. Marciniak R, Majewski P, Drews M i wsp.: Endoscopical and histological aspects of inflammatory changes in J-pouch mucosa. Pol J Pathol 2000; 51: 25-30.

Zapalenie zbiornika jelitowego

54. Borjesson L, Willen R, Haboubi N i wsp.: The risk of dysplasia and cancer in the ileal pouch mucosa after restorative proctocolectomy for ulcerative proctocolitis is low: a long-term term follow-up study. Colorectal Dis 2004; 6: 494-98.

55. Hassan C, Zullo A, Speziale G i wsp.: Adenocarcinoma of the ileoanal pouch anastomosis: an emerging complication ? Int J Colorectal Dis 2003; 18: 276-78.

56. Duff SE, O’Dwyer ST, Hulten L i wsp.: Dysplasia in the ileoanal pouch. Colorectal Dis 2002; 4: 42029.

57. Sandborn WJ, Tremaine WJ, Batts KP i wsp.: Pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis: A Pouchitis Disease Activity Index. Mayo Clin Proc 1994; 69: 409-18.

58. Shen B, Achkar JP, Connor JT i wsp.: Modified pouchitis disease activity index: a simplified approach to the diagnosis of pouchitis. Dis Colon Rectum.

2003; 46: 748-53.

59. Marciniak R, Majewski P, Banasiewicz T i wsp.: Diagnostic difficulties in pouchitis-experience from a single institution. Pol J Pathol 2004; 55: 65-70.

60. Munoz-Juarez M, Pemberton JH, Sandborn WJ i wsp.: Misdiagnosis of specific cytomegalovirus infection of the ileoanal pouch as refractory idiopathic chronic pouchitis: Report of two cases. Dis Colon Rectum 1999; 42: 117-23.

61. Gionchetti P, Morselli C, Rizzello F i wsp.: Management of pouch dysfunction or pouchitis with an ileoanal pouch. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2004; 18: 993-1006.

62. Miglioli M, Barbara L, Di Febo G i wsp.: Topical administration of 5-aminosalicylic acid: A therapeutic proposal for the treatment of pouchitis. N Engl J Med 1989; 320: 257-65.

63. Winter TA, Dalton HR, Merrett MN i wsp.: Cyclosporin A retention enemas in refractory distal ulcerative colitis and pouchitis. Scand J Gastroenterol 1993; 28: 701-06.

64. de Silva HJ, Ireland A, Kettlewell M i wsp.: Short-chain fatty acid irrigation in severe pouchitis. N Engl J Med 1989; 321: 1416-21.

65. Tremaine WJ, Sandborn WJ, Wolff BG i wsp.: Bismuth carbomer foam enemas for active chronic pouchitis: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 1041-46.

66. Madden MV, McIntyre AS, Nicholls R:. Doubleblind crossover trial of metronidazole versus placebo in chronic unremitting pouchitis. Dig Dis Sci 1994; 39: 193-99.

67. Colombel JF, Ricart E, Loftus EV Jr i wsp.: Management of Crohn’s disease of the ileoanal pouch with infliximab. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2239-44.

68. Kooros K, Katz AJ: Infliximab therapy in pediatric Crohn’s pouchitis. Inflamm Bowel Dis 2004;10: 417-20.

Pracę nadesłano: 1.02.2005 r.

Adres autora: 20-954 Lublin, ul. Jaczewskiego 8

1115

69. Viscido A, Habib FI, Kohn A i wsp.: Infliximab in refractory pouchitis complicated by fistulae following ileo-anal pouch for ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1263-71.

70. Gosselink MP, Schouten WR, van Lieshout LM i wsp.: Delay of the first onset of pouchitis by oral intake of the probiotic strain Lactobacillus rhamnosus GG. Dis Colon Rectu 2004; 47: 876-84.

71. Mimura T, Rizzello F, Helwig U i wsp.: Once daily high dose probiotic therapy (VSL#3) for maintaining remission in recurrent or refractory pouchitis. Gut 2004; 53: 108-14.

72. Sartor RB: Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel diseases: antibiotics, probiotics, and prebiotics. Gastroenterology 2004; 126: 1620-33.

73. Cheifetz A, Itzkowitz S: The diagnosis and treatment of pouchitis in inflammatory bowel disease.

J Clin Gastroenterol 2004; 38 (5 Suppl): 44-50.

74. Goossens D, Jonkers D, Stobberingh E i wsp.: Probiotics in gastroenterology: indications and future perspectives. Scand J Gastroenterol Suppl 2003; (239): 15-23.

75. Floch MH: Probiotics, Irritable Bowel Syndrome, and Inflammatory Bowel Disease. Curr Treat Options Gastroenterol 2003; 6: 283-88.

76. Gionchetti P, Rizzello F, Helwig U i wsp.: Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2003; 124: 1202-09.

77. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A i wsp.: Maintenance treatment of chronic pouchitis: A randomized, placebo-controlled, double-blind trial with a new probiotic preparation [abstr]. Gastroenterology 1998; 114: A985.

78. Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A i wsp.: Antibiotic combination therapy in patients with chronic, treatment-resistant pouchitis. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 713-19.

79. Sagar PM, Dozois RR, Wolff BG i wsp.: Disconnection, pouch revision and reconnection of the ileal pouch-anal anastomosis. Br J Surg 1996; 83: 1401-09.

80. Bullard KM, Madoff RD, Gemlo BT: Is ileoanal pouch function stable with time? Results of prospective audit. Dis Colon Rectum 2002; 45: 299-304.

81. Merril T, Dayton MD, Kenneth R i wsp.: Similar functional results and complications after ileal pouch–anal anastomosis in patients with indeterminate vs ulcerative colitis. Arch Surg 2002; 137: 690-95.

82. Hermann J, Wierzbicki T, Krokowicz P i wsp.: Odległe powikłania proktokolektomii odtwórczej u chorych operowanych z powodu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Pol Przegl Chir 2000; 72: 71829.

83. Drews M, Hermann J, Krokowicz P i wsp.: Ocena wyników chirurgicznego leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Pol Przegl Chir 2002; 74: 491-500.

POLSKI PRZEGLĄD CHIRURGICZNY 2005, 77, 10, 1116–1134

ZABURZENIE CZYNNOŚCI ŚRÓDBŁONKA NACZYNIOWEGO – LECZENIE I ZAPOBIEGANIE; ROLA STATYN VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION – TREATMENT AND PREVENTION; THE ROLE OF STATINS

MAREK KUCH, JERZY KUCH Z Katedry i Kliniki Kardiologii II Wydziału Lekarskiego AM w Warszawie, Szpital Bródnowski (Chair and Department of Cardiology, Bródnowski Hospital, Medical University in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. M. Dłużniewski

Zaburzenie czynności śródbłonka naczyniowego towarzyszy różnym patologiom klinicznym, jak np.: nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, cukrzyca, przewlekła niewydolność serca, powikłania pooperacyjne po zabiegach inwazyjnych na naczyniach wieńcowych i wszystkie te stany, w których dochodzi do nadprodukcji wolnych rodników tlenowych w ścianie tętnic. Stąd zapobieganie i leczenie nieprawidłowej czynności śródbłonka wydaje się być ważnym elementem ogólnej terapii chorób układu sercowo-naczyniowego.

O roli upośledzenia wytwarzania tlenku azotu (NO) przez śródbłonek w patogenezie miażdżycy pisze się bardzo dużo. Jest bowiem wiele dowodów doświadczalnych na przeciwmiażdżycowe efekty działania NO, jak chociażby ten, że farmakologiczne zahamowanie wytwarzania NO przez śródbłonek przyspiesza rozwój miażdżycy u zwierząt doświadczalnych.

Na podstawie tych badań i obserwacji klinicznych można stwierdzić, że miażdżyca nie jest chorobą spowodowaną biernym gromadzeniem się cholesterolu w ścianie naczynia, ale przewlekłym zapaleniem naczyń, w którym przeplatają się procesy zapalne, zakrzepowe i lipidowe. Uważa się, że początkowym etapem procesu zapalnego w ścianie naczynia, inicjującym powstanie blaszki miażdżycowej, jest adhezja leukocytów do śródbłonka (1). Stąd też silne działanie przeciwleukocytowe tlenku azotu uważane jest za najważniejszy czynnik chroniący śródbłonek przed miażdżycą.

Vascular endothelial dysfunction accompanies different clinical diseases, such as hypertension, hypercholesterolemia, diabetes mellitus, chronic heart failure, postoperative complications following invasive procedures on coronary vessels, as well as in case of overproduction of free oxygen radicals in the vascular wall. Thus, prevention and endothelial dysfunction treatment seem to be one of the most important elements of cardiovascular disease management.

The role of impaired nitrogen oxide (NO) production by the endothelium, considering the pathogenesis of atherosclerosis has often been mentioned. Their are experimental data, considering the antiatherogenic effect of nitrogen oxide. The pharmacological inhibition of endothelial NO production increases the development of atherosclerosis, considering experimental animal models. Based on experimental examinations and clinical observations, one may come to the conclusion that atherosclerosis is not caused by the passive cumulation of cholesterol inside the vascular wall, but by chronic vasculitis, including inflammatory, thrombotic and lipid processes.

The initial stage of inflammation leading towards atheromatous plaque development consists in the adhesion of leucocytes to the endothelium (1). Thus, the significant anti-leucocytic activity of nitrogen oxide, being the most potent factor protecting the endothelium from atherosclerosis.

Zaburzenie czynności śródbłonka naczyniowego

W ostatnim dziesięcioleciu nowy, ważny etap w zapobieganiu i leczeniu zaburzeń śródbłonka zapoczątkowały statyny. Leki te, poza swoim powszechnie znanym działaniem obniżającym poziom cholesterolu we krwi, mają silne działanie plejotropowe – wielokierunkowe działanie ochronne dla śródbłonka. Statyny zwiększają ekspresję śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (NOS-3), która syntetyzuje NO oraz hamują nadmierną aktywność oksydazy NAD(P)H, która jest z kolei głównym źródłem anionorodnika ponadtlenkowego (O2–). Jest on najsilniejszym czynnikiem inaktywującym tlenek azotu.

Należy mocno podkreślić, że zmniejszenie biodostępności NO w wyniku jego interakcji z O2– prowadzi do upośledzenia efektu naczyniorozkurczowego, antyagregacyjnego i przeciwzapalnego w naczyniach. Jednocześnie powstaje niezwykle toksyczny nadtlenoazotyn (ONOO–), silnie utleniający lipidy, białka komórkowe i DNA (2). Wynikiem tego jest uszkodzenie błon komórkowych i struktur białkowych, co prowadzi do trwałego zaburzenia czynności śródbłonka, a w konsekwencji do rozwoju zmian miażdżycowych. Dlatego też zapobieganie temu zaburzeniu śródbłonka jest ważnym celem terapeutycznym.

Właśnie szerokie spektrum działania śródbłonkowego statyn daje wytłumaczenie dla ich skuteczności klinicznej; jest to działanie przeciwmiażdżycowe i naczynioprotekcyjne, które to właściwości wykazano w wielu pracach doświadczalnych i obserwacjach klinicznych (3).

Ponadto statyny uruchamiają procesy neowaskularyzacji w niedokrwionej tkance, choć mechanizmy tego działania nie są do końca poznane (4).

Należy podkreślić, że jak dotychczas statyny znajdują się wśród trzech grup leków (obok inhibitorów ACE i spironolaktynów) z wielu dotąd zbadanych, o których z całą pewnością wiadomo, że przynoszą znamienne zmniejszenie śmiertelności w chorobach układu sercowo-naczyniowego, a zarazem mają właściwości plejotropowe. Oznacza to, że skutki ich stosowania wykraczają poza ich klasyczne mechanizmy działania (obniżenie stężenia cholesterolu i wartości ciśnienia tętniczego oraz działanie diuretyczne) (5, 6). Korzystne działanie plejotropowe statyn jest również stwierdzane u osób z prawidłowym stężeniem cholesterolu i prawidłowym ciśnieniem tętniczym. Jest wysoce prawdopodobne, że grupa leków o działa-

1117

During the past ten years, statins initaited a new era in the prevention and treatment of endothelial dysfunction. The above-mentioned, apart from their cholesterol-reducing action exert a significant pleiotropic activity-multifactorial endothelial protection. Statins increase the endothelial expression of nitrogen oxide synthase (NOS-3), which synthesizes nitrogen oxide, as well as inhibit the activity of oxydase (NAD(P)H), being the most important source of anion-radical peroxide (O2–). The above-mentioned is the most potent factor inactivating nitrogen oxide.

One must underline that the decreased bioavailability of nitrogen oxide, resulting from its interaction with (O2–) leads towards impaired vaso-decontraction, as well as vascular anti-aggregatory and anti-inflammatory effects. Simultaneously, one may observe the formation of a toxic substance- ONOO–, significantly oxidizing lipids, cellular proteins and DNA (2). This results in damage of cellular membranes and protein structures, which leads towards endothelial dysfunction and in consequence, development of atheromatous lesions. Thus, endothelial dysfunction prevention is an important therapeutic goal.

The statins wide-spectrum of activity might explain their clinical efficacy, consisting in their anti-atheromatous and vasoprotective activity, which was presented during numerous experimental investigations and clinical observations (3). Furthermore, statins mobilize neovascular processes in case of ischemic tissues, although these mechanisms remain unclear (4).

One must underline that statins constitute one of three major drug groups (ACE inhibitors and spironolactons), which significantly decrease mortality in case of cardiovascular diseases, and possess pleiotropic action. Thus, consequences following their use surpass their classical mechanisms of action (reduce cholesterol and arterial pressure values, diuretic activity)(5, 6). The favorable pleiotropic action of statins was also confirmed in case of patients with normal cholesterol and arterial pressure values. It is highly probable that the group of drugs exerting pleiotropic action will additionally comprise beta-adrenolytics.

Mechanisms of action of statins Statins inhibit competitively the HMG-CoA reductase enzyme, which participates in the synthesis of cholesterol (fig. 1). Inhibiting the

1118

M. Kuch, J. Kuch

niu plejotropowym będzie poszerzona o leki beta-adrenolityczne.

Mechanizmy działania statyn Statyny hamują w sposób kompetycyjny enzym reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A (HMG-CoA), biorący udział w syntezie cholesterolu (ryc. 1). Hamując działanie reduktazy HMG-CoA, blokują przekształcanie HMG-CoA w kwas mewalonowy, z czym wiąże się zahamowanie prenylacji małych sygnalizacyjnych białek G, a w rezultacie zmniejszenie stężenia cholesterolu. Obniżenie stężenia cholesterolu w komórkach wątrobowych prowadzi do zwiększonej ekspresji receptorów dla cholesterolu LDL na powierzchni hepatocytów. Zwiększa to wychwyt cholesterolu LDL i HDL. W wyniku tych mechanizmów dochodzi do obniżenia stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, a w mniejszym stopniu triglicerydów oraz niewielkiego wzrostu cholesterolu HDL w surowicy. Z badań doświadczalnych Gryglewskiego i wsp. wynika, że statyny wykazują bezpośrednie działanie na śródbłonek naczyniowy, niezależnie od hamowania prenylacji białek sygnalizacyjnych. Jest ono raczej związane z bezpośrednim uwalnianiem

activity of HMG-CoA reductase, statins block the transformation of HMG-CoA into mevalonic acid, which is connected with the inhibition of small signal G proteins and in effect, cholesterol reduction. Hepatic cellular cholesterol reduction leads towards increased expression of LDL cholesterol receptors on the surface of hepatocytes. This in turn leads towards increased LDL and IDL cholesterol uptake. Following the above-mentioned mechanisms one may observe reduction of total cholesterol, LDL cholesterol and triglycerides levels, as well as insignificant increase of HDL cholesterol. Gryglewski and co-authors performed experimental investigations demonstrating that statins exert a direct effect on the vascular endothelium, independently of the inhibition of signal proteins. The above-mentioned is probably connected with the direct endothelial release of nitrogen oxide, prostacyclines (PGI2), and tissue plasminogen activator (tPA) by mechanisms dependent of the intracellular Ca2+ (6).

The pleiotropic actions of statins Statins demonstrate a multifactorial protective effect on the endothelium, independently

Ryc. 1. Szlak biosyntezy cholesterolu i związków pochodnych. Co – koenzym; HMG-CoA – hydroksy-metyloglutarylo-koenzym A; (-) – hamowanie; × – blokowanie efektu Fig. 1. Biosynthesis pathway of cholesterol and similar compounds. Legend: Co -coenzyme; HMG-CoA – hydroxymethylo-glutarylo-coenzyme A; (-) – inhibition; × – blocking effect

Zaburzenie czynności śródbłonka naczyniowego

1119

tlenku azotu (NO), prostacykliny (PGI2) i tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) ze śródbłonka przez mechanizmy zależne od wewnątrzkomórkowego Ca2+ (6).

of the lipidogram profil, especially modifying anti-inflammatory and anti-aggregatory reactions, as well as the impaired vaso-decontraction activity (fig. 2).

Właściwości plejotropowe statyn

Anti-inflammatory activity

Statyny wykazują wielokierunkowe działanie ochronne na śródbłonek niezależnie od wpływu na profil lipidogramu, w tym przede wszystkim modyfikują reakcje przeciwzapalne, przeciwagregacyjne i upośledzoną czynność naczynio-rozkurczową (ryc. 2).

Atherosclerosis is a disease, where complex vascular inflammatory processes occur. They take part during the initial phases of atherosclerosis development, as well as during acute complications attributed to atheromatous plaque instability.

The initiation of atheromatous lesions probably begins with the adhesion of polynuclear leucocytes to the endothelium. The above-mentioned process is regulated by sICAM-1 and sVCAM-1 adhesive molecules. Data obtained from experimental investigations undertaken on animals demonstrated that adhesive molecules participate in the pathogenesis of atherosclerosis. They are present on the surface of endothelial cells and polynuclear leucocytes.

Due to their mutual junction, one may observe leucocyte migration under the endothelial layer, which leads towards unstable atheromato-

Działanie przeciwzapalne Miażdżyca jest chorobą, w której zachodzą złożone procesy zapalne w naczyniach. Biorą one udział już w początkowych fazach rozwoju miażdżycy oraz w ostrych jej powikłaniach wywołanych niestabilnością blaszki miażdżycowej.

Inicjacja zmian miażdżycowych zaczyna się prawdopodobnie od przylegania wielojądrzastych leukocytów do powierzchni śródbłonka; za regulację tego procesu odpowiadają cząsteczki adhezyjne sICAM-1 i sVCAM-1. Dane z ba-

Ryc. 2. Efekty plejotropowe statyn. NO – tlenek azotu; tPA – tkankowy aktywator plazminogenu; PAI–1 – inhibitor tkankowego aktywatora plazminogenu; TNFa – czynnik martwicy nowotworów alfa; IL-6 – interleukina 6; IL1 – interleukina 1; PGI2 – prostacyklina; ¯ – zmniejszenie; ­ – zwiększenie Fig. 2. The pleiotropic effect of statins Legend: NO – nitrogen oxide; tPA – tissue plasminogen activator; PAI–1 – tissue plasminogen activator inhibitor; TNFa – tumor necrosis factor alfa; IL-6 – interleukin 6; IL-1 – interleukin 1; PGI2 – prostacycline; ¯ – decrease; ­ – increase

1120

M. Kuch, J. Kuch

dań doświadczalnych na zwierzętach dowodzą, że cząsteczki adhezyjne uczestniczą w patogenezie miażdżycy. Są one obecne na powierzchni komórek śródbłonka i wielojądrzastych leukocytów. Na skutek ich wzajemnego łączenia zachodzi migracja leukocytów pod warstwą śródbłonkową, co prowadzi do powstania niestabilnej blaszki miażdżycowej. Obecność rozpuszczalnych form cząsteczek adhezyjnych w krążeniu, które już dziś potrafimy oznaczać, jest wynikiem oderwania się ich od powierzchni komórek śródbłonka i świadczy o nadmiernej ekspresji błony. Zwiększone stężenie form rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych występuje u osób obciążonych takimi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, jak: hiperlipidemia, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze. W badaniach klinicznych podwyższone stężenie sICAM-1 i sVCAM-1 korelowało z grubością kompleksów intima-media i nasileniem zmian miażdżycowych w tętnicach szyjnych u osób klinicznie zdrowych (7).

U pacjentów z ewidentnymi zmianami miażdżycowymi z towarzyszącą nieprawidłową czynnością śródbłonka stwierdzono zwiększoną produkcję anionorodnika ponadtlenkowego (O2–) oraz zwiększony poziom markerów stanu zapalnego, takich jak: cząsteczki adhezyjne sICAM-1, sVCAM-1 oraz białko C-reaktywne (8).

Także cytokiny – interleukina 6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworów a (TNF-a) nasilają reakcję zapalną we wczesnej fazie rozwoju procesu miażdżycowego. Interleukina 6 jest głównym bodźcem zwiększonego wytwarzania białka C-reaktywnego (CRP) przez wątrobę. Obydwa wymienione czynniki wydają się odgrywać istotną rolę w rozwoju oporności na insulinę i w cukrzycy typu 2. U chorych z niestabilną dusznicą bolesną podwyższone stężenia IL-6 i TNF-a wiążą się z gorszym rokowaniem, mogąc być czynnikiem prognostycznym kolejnego zawału mięśnia sercowego (9).

Na podstawie badań klinicznych udowodniono, że CRP powoduje upośledzenie czynności śródbłonka naczyniowego i zwiększa ekspresję cząsteczek adhezyjnych (10). Ridker na podstawie opracowanej metaanalizy (11 publikacji) dowodzi, że zwiększone stężenie CRP jest niezależnym czynnikiem prognostycznym epizodów wieńcowych i pozwala przewidzieć ryzyko wystąpienia nowych incydentów (11).

W największej próbie prospektywnej – badaniu PRINCE (Pravastatin Inflammation CRP Elevation) oceniano zmianę stężeń CRP

us plaque production. The presence of soluble circulatory adhesive molecules is attributed to their avulsion from the endothelial surface, being evidence of excessive membrane expression. The increased concentration of soluble adhesive molecules is observed in patients burdened with the following cardiovascular risk factors: hyperlipidemia, diabetes mellitus, and hypertension. Clinical investigations demonstrated that increased sICAM-1 and sVCAM-1 levels correlated with the thickness of intimamedia complexes, and intensification of atheromatous carotid artery lesions in healthy subjects (7).

In case of patients with evident atheromatous lesions and concomitant endothelial dysfunction, we observed increased O2– production, as well as elevated levels of inflammatory markers, such as sICAM-1 and sVCAM-1 adhesive molecules and the C-reactive protein (8).

Cytokines, such as interleukin 6 (IL-6) and tumor necrosis factor a (TNF-a) intensify the inflammatory reaction during the initial phase of atherosclerosis development. IL-6 is the main stimulant of increased hepatic CRP production. Both above-mentioned factors play a significant role in the development of insulinresistance and type 2 diabetes mellitus. In case of patients with unstable angina increased IL6 and TNF-a levels are connected with worse prognosis, possibly prognostic of another myocardial infarction (9).

Based on clinical investigations, CRP was confirmed to cause vascular endothelial dysfunction and increased adhesive molecule expression (10). Ridker and co-authors, based on a meta-analysis (11 publications) demonstrated that increased CRP levels were an independent prognostic factor of coronary episodes, enabling to predict the risk of future incidents (11).

The largest prospective study-PRINCE (Pravastatin Inflammation CRP Elevation) evaluated CRP concentration changes, considering both the primary prevention group (n1702) and secondary prevention group (n1182)(12). After 12 weeks of treatment with pravastatin (40 mg/daily), the mean CRP concentration decreased by 14.7% in the primary prevention group, and by 14.3% in case of the secondary prevention group. The CRP concentration decreased during thearpy, independently of LDL cholesterol differences. The study demonstrated that statin treatment during

Zaburzenie czynności śródbłonka naczyniowego

zarówno w grupie prewencji pierwotnej (n1702), jak i w grupie prewencji wtórnej (n-1182) (12). Po 12 tyg. leczenia prawastatyną (40 mg/ dobę) średnie stężenie CRP zmniejszyło się w grupie prewencji pierwotnej o 14,7% i w grupie prewencji wtórnej o 14,3%. Stężenie CRP zmniejszyło się w czasie leczenia niezależnie od zmian stężenia cholesterolu LDL. Badanie jednoznacznie świadczy, że leczenie statynami zarówno w prewencji pierwotnej, jak i w prewencji wtórnej jest terapią równie skuteczną.

Z badań tych wynika, że statyny hamują ustrojowe procesy zapalne, czego wyrazem jest obniżenie w trakcie ich stosowania stężenia białka C-reaktywnego we krwi. Jednocześnie obserwuje się korzystne działanie śródbłonkowe statyn już po krótkim, wynoszącym 4-6 tyg. okresie leczenia.

Na podstawie zestawienia wyników wielu badań można stwierdzić, że różne statyny wpływają w sposób podobny na obniżenie stężenia CRP w osoczu. Przykładem tego może być badanie Jialy i wsp. (13). W randomizowanym, prowadzonym w warunkach ślepej próby badaniu oceniano wpływ trzech statyn – atorwastatyny (10 mg/24 h), simwastatyny (20 mg/24 h) i prawastatyny (40 mg/24 h), na stężnienie CRP metodą podwyższonej czułości – hsCRP (high-sensitive CRP). Wszystkie badane statyny obniżały istotnie stężenie hsCRP w odniesieniu do wartości wyjściowych, po 6-tygodniowym leczeniu. Średnie obniżenie hsCRP (o około 2 mg/l) nie różniło się między badanymi statynami, jak również nie zależało od ich działania hipolipemizującego.

Działania antyagregacyjne Śródbłonek stanowi warstwę oddzialającą płynącą krew od głębszych, leżących pod nim warstw naczyń krwionośnych. Jest regulatorem adhezji komórek krwi do ściany naczynia.

Każde przerwanie ciągłości śródbłonka daje początek reakcji hemostatycznej, mającej na celu naprawę ściany naczynia. Na powierzchni śródbłonka znajdują się integryny – substancje, które biorą udział w adhezji granulocytów do śródbłonka. Wiążą się one ze śródbłonkiem molekułami adhezyjnymi z grupy immunologlobin (ICAM-1, VCAM-1). Molekuły te ulegają zwiększonej ekspresji pod wpływem takich stymulatorów, jak cytokiny (TNF-a, IL-1, IL6). Tego rodzaju reakcje adhezyjne granulocytów wielojądrzastych (PMN) obserwowano w sercu świnki morskiej, poddanym niedokrwie-

1121

primary and secondary prevention proved equally efficient.

Based on these investigations statins inhibit inflammatory processes, expressed by the decrease in CRP levels. Simultaneously, one may observe the favorable endothelial effect of statins after a short, 4-6 week treatment period.

Based on multi-study result analysis different statins similarly influence the reduction of the CRP level. Jialy and co-authors published such data in Circulation-2001 (13). The randomized, double-blind study determined the influence of three statins – atorvastatin (10 mg/24 h), simvastatin (20 mg/24 h), and pravastatin (40 mg/24 h) on the concentration of CRP by means of the high-sensitivity CRP method (hsCRP). All above-mentioned statins significantly reduced the hsCRP concentration, in relation to initial values, after a six week treatment period. The mean hsCRP reduction (2 mg/l) did not differ between investigated statins, nor was dependent of their hypolipolytic effect.

Anti-aggregatory activity The endothelium separates the flow of blood from other deeper placed vascular layers.

The endothelium is a regulator of cellular adhesion to the vascular wall. Every endothelial continuity interruption initiates the hemostatic reaction, leading towards vascular wall reconstruction. The surface of the endothelium is covered by integrins, which are substances participating in the adhesion of granulocytes to the endothelium. They bind to the endothelium by means of adhesive molecules (ICAM-1 and VCAM-1). These molecules are subject to increased expression under the influence of cytokines (IL-6 and TNF-a). Such adhesive reactions of polymorphonuclear neutrophils (PMN) were observed in the heart of a guineapig, subject to ischemia and reperfusion, as well as the myocardium of patients with unstable angina (14). Their are experimental data, accompanying the ischemia/reperfusion syndrome, which lead towards mechanical obstruction of microcirculatory vessels by platelet aggregates and leucocytes, being secondary to endothelial damage and ensuing nitrogen oxide insufficiency (15). Vane and co-authors were the first to demonstrate that isolated endothelial cells possess the ability to synthesize prostacyclins, a strong aggregatory inhibitor and

1122

M. Kuch, J. Kuch

niu i reperfuzji, a także w sercach pacjentów z niestabilną dusznicą bolesną (14). Istnieją dowody doświadczalne, że powyższe zjawiska, towarzyszące niedokrwieniu/reperfuzji, powodują mechaniczne zatykanie naczyń mikrokrążenia przez agregaty płytek krwi i leukocytów i są wtórne do uszkodzenia śródbłonka i związanego z tym niedoboru NO (15). Vane i wsp. jako pierwsi wykazali, że izolowane komórki śródbłonka mają zdolność syntezy prostacykliny, silnego inhibitora agregacji i stymulatora dysagregacji płytek (16). Już w roku 1987 Radomski i wsp. wykazali, że hodowane komórki śródbłonka uwodniają NO, który hamuje adhezję i agregację płytek oraz powoduje dysagregację już wytworzonych agregatów płytkowych (17). To właśnie statyny przywracają prawidłową czynność śródbłonka w chorobie niedokrwiennej serca, cukrzycy i patologii naczyń obwodowych, hamując w ten sposób dalszy rozwój zmian miażdżycowych. Statyny, pełniąc działanie ochronne dla śródbłonka, blokują wytwarzane cytokiny (TNF-a, IL-1, IL-6 i IL8) oraz hamują ekspansję molekuł adhezyjnych (ICAM-1, VCAM-1), zapobiegają adhezji i agregacji granulocytów wielojądrzastych oraz płytek krwi i w konsekwencji powstawaniu zakrzepów. Wydaje się, że prawidłowa produkcja NO przez śródbłonek ma także bezpośrednie działanie na te procesy.

Działanie naczynio-rozkurczające Nieprawidłowa czynność śródbłonka u pacjentów z miażdżycą obejmuje również upośledzenie wytwarzania prostacykliny (PGI2) i zwiększone uwalnianie czynnika von Willebranda, które to zjawiska upośledzają czynność rozkurczową śródbłonka, zależną od tlenku azotu.

Natlenoazotyn (ONOO–), powstający w interakcji tlenku azotu (NO) z anionorodnikiem ponadtlenkowym (O2–), również hamuje działanie rozkurczające NO na naczynia.

W licznych stanach patologicznych, w tym także w przebiegu niedokrwienia mięśnia sercowego, dochodzi do upośledzenia naczyniorozkurczowej czynności śródbłonka, o której wiadomo, że związana jest z obniżoną biodostępnością tlenku azotu. Tego rodzaju nieprawidłowości można wykazać przez zmniejszoną odpowiedź rozkurczową naczynia na czynnik stymulujący śródbłonkową produkcję NO, np. poprzez acetylocholinę.

Zaburzenie śródbłonkowe, wyrażone upośledzonym rozkurczem, towarzyszy niedokrwie-

disaggregatory stimulant of platelets (16). In 1987, Radomski and co-authors demonstrated that endothelial cells hydrate nitrogen oxide, which in turn inhibits adhesion and platelet aggregation, as well as the disaggregation of existing platelet aggregates (17). Statins restore the proper function of the endothelium in case of ischemic heart disease, diabetes mellitus, and peripheral vessel pathologies, inhibiting further atheromatous changes. Statins, by protecting the endothelium inhibit the production of cytokines (IL-1, IL-6, IL-8 and TNF-a), adhesive molecular expansion (ICAM-1, VCAM-1), adhesion and aggregation of polymorphonuclear neutrophils (PMN) and platelets, and in consequence thrombi development.

Vasodilatatory action Endothelial dysfunction in case of patients with atherosclerosis also comprises the impaired production of prostacyclins (PGI2) and increased release of von Willebrand’s factor, which in turn impair the dilatatory activity of the endothelium, being NO- dependent.

Peronitrate (ONOO2–), which is formed from the interaction of nitrogen oxide and O2–, also inhibits the dilatatory effect of nitrogen oxide.

In case of pathological conditions, including myocardial ischemia, one may observe vasodilatatory endothelial impairment, being connected with the bioavailability of nitrogen oxide.

The above-mentioned dysfunction may be demonstrated by the decreased vascular dilatatory response towards the factor stimulating endothelial NO production (for example-acetylocholine).

Endothelial dysfunction expressed by means of impaired decontraction accompanies large and microcirculatory coronary vessels. Vascular reaction towards exogenous nitrogen oxide is usually maintained. Thus, impaired NO bioavailability, while smooth muscle NO sensitivity is normal (18).

Experimental investigations demonstrated that statins visualized their dilatatory effect by means of direct endothelial action, releasing NO and PGI2, independently of the inhibition of signal proteins (6). This vasoprotective activity was observed in case of many investigations: 4S, CARE, LIPID and HPS (3).

Clinical aspects of using statins The risk of heart and vascular diseases, due to atherosclerosis is connected with lipid distur-

Zaburzenie czynności śródbłonka naczyniowego

niu w dużych tętnicach wieńcowych, jak i w naczyniach mikrokrążenia wieńcowego. Reakcja tych naczyń na egzogenny NO (azotany) jest zwykle zachowana. Oznacza to, że upośledzona jest biodostępność NO, natomiast wrażliwość mięśni gładkich na NO jest prawidłowa (18).

Badania doświadczalne wskazują, że statyny uwidoczniają swój wpływ rozkurczowy przez bezpośrednie działanie na śródbłonek, uwalniając NO i PGI2, niezależnie od hamowania prenylacji białek sygnalizacyjnych (6). To działanie naczynioprotekcyjne obserwowano w wielu badaniach m.in. w: 4S, CARE, LIPID oraz HPS (3).

Aspekty kliniczne stosowania statyn Zagrożenie chorobami serca i naczyń pochodzenia miażdżycowego jest związane z zaburzeniami gospodarki lipidowej, a w szczególności z podwyższonym stężeniem cholesterolu LDL. Każdy przypadek hipercholesterolemii wymaga leczenia niezależnie od stanu klinicznego pacjenta. Na podstawie wieloletnich badań doświadczalnych i obserwacji klinicznych najchętniej stosowane są w tym leczeniu statyny, ze względu na ich dużą skuteczność. Już w połowie lat dziewięćdziesiątych ubiegłego stulecia została potwierdzona ich skuteczność w wielu badaniach zarówno w prewencji wtórnej (4S, LIPID, CARE) (19, 20, 21), jak i w prewencji pierwotnej (WOSCOPS, TexCAPS/AFCAPS) (22, 23). Dalsze badania z pierwszych lat XXI wieku wykazały, że statyny podawane pacjentom po angioplastyce i implantacji stentów znamiennie zmniejszają ryzyko zgonu i ponownego zawału serca (24, 25).

Prewencja wtórna Z wieloletnich badań wiadomo, że obniżenie stężenia cholesterolu prowadzi u osób z chorobą niedokrwienną serca do poprawy rokowania, głównie z powodu zmniejszenia częstości występowania epizodów wieńcowych.

Pierwszym badaniem, w którym uzyskano tak korzystne wyniki, było badanie skandynawskie – Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (19). Chorzy z chorobą niedokrwienną serca i po przebytym zawale w przeszłości, byli leczeni simwastatyną (10-40 mg) lub otrzymywali placebo. W okresie rekrutacji stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 213-310 mg/dl, a leczenie było prowadzone w ten sposób, aby

1123

bances, especially elevated LDL cholesterol concentrations.

Each case of hypercholesterolemia requires treatment, independently of the patients clinical condition. Based on many experimental studies and clinical observations statins are most willingly used, due to their proved efficacy. In the middle of the nineties of the past century numerous studies confirmed their efficacy, considering both primary (4S, LIPID, CARE) (19, 20, 21), and secondary prevention (WOSCOPS, TexCAPS/AFCAPS) (22, 23). Twenty-first century investigations demonstrated that the administration of statins in case of patients following coronary angioplasty and stent implantation, significantly reduced the risk of death and consecutive myocardial infarctions (24, 25).

Secondary prevention Based on many investigations cholesterol level reduction in patients with ischemic heart disease may lead towards prognosis improvement, especially considering the reduction of anginal episodes.

The first study, which presented such promising results was the Scandinavian Simvastatin Survival Study-4S (19). Patients with ischemic heart disease and history of myocardial infarction were treated with simvastatin (10-40 mg) or placebo. During recruitment the total cholesterol level ranged between 213310 mg/dl, while therapy maintained the level at values ranging between 116-201 mg/dl. The observation period comprising 4444 patients amounted to an average of 5.4 years. In case of patients receiving simvastatin the following were noted: significant general mortality decrease by 30% (p<0.0003), cardiac mortality by 42% (p<0.001), and myocardial incidence by 37% (p<0.001).

The following LIPID study (20) comprised patients with a history of myocardial infarction and unstable angina (n=9014) with initial cholesterol levels >155 mg/dl. These patients received pravastatin (40 mg/daily) or placebo for an average period of 6.1 years. Treatment significantly decreased the frequency of recurrent myocardial infarction by 29% (p<0.001) and cardiac mortality by 24% (p<0.001). Additionally, PTCA and CABG were less frequently required- 19% (p<0.05) and 22% (p<0.001), respectively.

The third CARE study (21) comprised 4159 patients recruited 3-20 months after a myocar-

1124

M. Kuch, J. Kuch

stężenie cholesterolu utrzymywało się w przedziale 116-201 mg/dl. Cała obserwowana grupa (4444 osoby) była prowadzona przez średnio 5,4 lat. W grupie leczonej simwastatyną uzyskano znamienny spadek śmiertelności ogólnej o 30% (p<0,0003) i zgonów sercowych o 42% (p<0,001) oraz mniejszą zachorowalność na zawał serca o 37% (p<0,001).

Kolejne badanie LIPID (20) obejmowało chorych po zawale serca i niestabilnej chorobie wieńcowej (n=9014) z wejściowym stężeniem cholesterolu całkowitego 155 mg/dl i więcej, którzy otrzymywali prawastatynę (40 mg/dobę) lub placebo przez średnio 6,1 lat. Leczenie znamiennie zmniejszyło w grupie otrzymującej prawastatynę częstość występowania ponownego zawału serca o 29% (p<0,001) i zgonów sercowych o 24% (p<0,001), rzadziej także zachodziła potrzeba wykonywania zabiegów interwencyjnych PTCA o 19% (p<0,05) i CABG o 22% (p<0,001).

Wreszcie trzecie badanie CARE (21) obejmowało 4159 chorych, którzy zostali włączeni do badań w 3-20 miesięcy po przebytym zawale serca, z cholesterolem LDL mieszczącym się w przedziale 115-174 mg/dl; otrzymywali oni prawastatynę (40 mg/dobę) lub placebo w ciągu pięciu lat. W tym badaniu uzyskano także znamienną poprawę w zakresie punktów końcowych (zgon sercowy, zawał serca, CABG, PTCA); u mężczyzn o 20%, a u kobiet o 46%.

Statyny były wyraźnie skuteczniejsze u kobiet oraz w prewencji u chorych na cukrzycę.

Na uwagę zasługuje fakt, że prezentowane wyżej badania wykazały, że statyny u chorych na chorobę niedokrwienną serca zmniejszyły ryzyko incydentów wieńcowych niezależnie od wpływu na lipidy.

Nieco szerszego omówienia wymaga największe badanie w tej dziedzinie – HPS (Heart Protection Study) obejmujące 20536 osób z chorobą niedokrwienną serca i innymi chorobami naczyniowymi pochodzenia miażdżycowego oraz z cukrzycą (26). Pacjenci byli kwalifikowani metodą randomizacji do grupy simwastatyny (40 mg/dobę) lub grupy placebo. Średni profil lipidogramu dla całej badanej grupy przed rozpoczęciem terapii był następujący: cholesterol całkowity – 228 mg/dl, cholesterol LDL – 131 mg/dl, cholesterol HDL – 41 mg/dl i triglicerydy – 186 mg/dl. Dla oceny wyników leczenie zależnie od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL wyłoniono następujące podgrupy; stężenie cholesterolu LDL ³ 135 mg/dl, cho-

dial infarction with LDL cholesterol levels ranging between 115-174 mg/dl. Patients received pravastatin (40 mg/daily) or placebo for a period of five years. Significant improvement considering study end-points was also observed (cardiac death, myocardial infarction, CABG, PTCA), in case of men by 20% and women by 46%. Statins proved significantly more efficient in females and during prevention in case of diabetic patients.

The above-mentioned investigations demonstrated that statins in case of ischemic heart disease patients decreased the risk of coronary incidents, independently of their influence on lipids.

The Heart Protection Study (HPS) comprising 20536 patients with ischemic heart disease and other atherosclerotic vascular diseases, as well as diabetes mellitus requires a more complex explanation (26). Patients were randomly qualified towards treatment with simvastatin (40 mg/daily) and placebo. The average lipidogram profil, prior to therapy was as follows: total cholesterol – 228 mg/dl, LDL cholesterol – 131 mg/dl, HDL cholesterol – 41 mg/dl, and triglycerides – 186 mg/dl. Considering treatment depending on initial LDL cholesterol levels the following subgroups were determined: LDL cholesterol ³ 135 mg/dl, LDL cholesterol £116 mg/dl and LDL cholesterol<100 mg/dl.

Additionally, two other subgroups were formed: diabetic patients and those without clinical ischemic heart disease symptoms.

HPS study results were similar to those of the previously mentioned investigations, although answered many more questions, due to the vast material.

The simvastatin group demonstrated a lower general mortality rate by 13%, reduced number of significant coronary incidents by 24%, decreased coronary mortality by 18% and reduced cerebral stroke incidence, both fatal and non-fatal by 25%.

Interesting results were obtained in the mentioned subgroups. The study comprised 5963 patients with diabetes mellitus. In case of the subgroup receiving simvastatin (40 mg/ dl), 25% of patients showed reduced occurrence of primary significant coronary incidents and cerebral stroke.

In case of 2912 patients with diabetes and non-diagnosed by means of coronarography, ischemic heart disease or other vascular pathology, simvastatin therapy reduced the risk of

Zaburzenie czynności śródbłonka naczyniowego

lesterolu LDL £ 116 mg/dl i cholesterol LDL < 100 mg/dl. Ponadto wyłoniono dwie inne podgrupy – chorych na cukrzycę oraz osób bez klinicznych objawów choroby niedokrwiennej serca.

Wyniki badania HPS były zbliżone do wyników poprzednich badań, chociaż dawały odpowiedzi na znacznie większy zakres pytań, ze względu na bardzo szeroki materiał badawczy.

Grupa leczona simwastatyną wykazała niższą śmiertelność ogólną o 13%, mniejszą liczbę dużych incydentów wieńcowych o 24%, niższy odsetek zgonów wieńcowych o 18%, a występowanie udarów mózgu zakończonych i niezakończonych zgonem zmniejszyła się o 25%.

Ciekawe wyniki uzyskano we wskazanych wcześniej podgrupach. W całym programie brało udział 5963 osób z cukrzycą. W podgrupie otrzymującej simwastatynę 40 mg/dobę u jednej czwartej uległa zmniejszeniu liczba pierwszych, większych incydentów wieńcowych i udarów mózgu.

U 2912 pacjentów z cukrzycą i bez zdiagnozowanej koronarograficznie choroby niedokrwiennej serca lub innej ewidentnej patologii naczyniowej simwastatyna zredukowała ryzyko u jednej trzeciej badanych. Natomiast u 2468 uczestników z cukrzycą, którzy przed leczeniem mieli stężenie cholesterolu LDL <116 mg/ dl, terapia simwastatyną obniżyła liczbę incydentów naczyniowych o 27%. I wreszcie w podgrupie pacjentów z cukrzycą, którzy nie mieli chorób naczyniowych, a u których stężenie cholesterolu LDL było <116 mg/dl w badaniu wstępnym, ryzyko zostało znacznie zmniejszone, bo o 30%. Ostateczna konkluzja badaczy tego subprogramu była następująca: „obniżenie cholesterolu za pomocą terapii statynowej jest skuteczna u pacjentów z cukrzycą zarówno u tych bez objawów ChNS, jak i u tych ze względnie niskim stężeniem cholesterolu LDL” (26).

Prewencja pierwotna W połowie lat dziewięćdziesiątych minionego stulecia opublikowano wyniki dwóch dużych programów badawczych – WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) i AFCAPS/TexCAPS (22, 23).

Pierwsze badanie – WOSCOPS obejmowało 6595 mężczyzn, którzy nie przebyli zawału i nie mieli objawów niestabilnej choroby wieńcowej, natomiast byli obciążeni wysokim stężeniem cholesterolu (cholesterol całkowity

1125

above-mentioned by one third. In case of 2468 patients with pretreatment LDL cholesterol levels <116 mg/dl, simvastatin therapy reduced the risk of coronary episodes by 27%. Considering the subgroup of patients with diabetes, although without vascular diseases and LDL cholesterol levels <116 mg/dl, therapy reduced the risk by 30%. Thus, reduction of the cholesterol level using statins in case of patients with diabetes, regardless whether with ischemic heart disease or without, proved efficient (26).

Primary prevention In the mid-nineties of the past century, two large study results were published – WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) and AFCAPS/TexCAPS (22, 23).

The WOSCOPS study comprised 6595 male patients without a history of myocardial infarction and unstable angina, although burdened with an elevated cholesterol level (total cholesterol ³252 mg/dl and LDL cholesterol ³155 mg/ dl), in spite of dietary treatment. Patients received pravastatin (40 mg/daily) or placebo. The observation period amounted to an average of 4.9 years.

In case of patients receiving pravastatin, the authors noted a reduced general mortality rate by 22%, cardiac mortality by 33%, myocardial infarction incidence by 31%, and need for interventional treatment (PTCA and CABG) by 37%. The occurrence of acute coronary syndromes was also decreased. This demonstrated the pleiotropic effect of statins.

The AFCAPS/TexCAPS study comprised both female and male patients (6605 pts.). Clinical atherosclerosis symptoms were absent and the total cholesterol level ranged between 180-264 mg/dl, and LDL cholesterol between 130-190 mg/dl. Patients randomly received lovastatin (20-40 mg/dl) or placebo for a period of 5.2 years.

Study results proved promising. The overall risk index (myocardial infarction, cardiac death, unstable angina) in case of patients receiving lovastatin decreased by 37% (p<0.001), myocardial infarction incidence by 40% (p<0.002), and need for invasive treatment by 33% (p<0.001).

The above-mentioned studies demonstrated that statins are effective in case of patients with ischemic heart disease and other vascular pathologies, as well as in those without clinical

1126

M. Kuch, J. Kuch

³252 mg/dl, cholesterol LDL ³155 mg/dl), pomimo leczenia dietetycznego. Jednej podgrupie badanych podawano prawastatynę (40 mg/ dobę), drugiej – placebo; obserwacje prowadzono przez 4,9 lat.

Stwierdzono w podgrupie leczonej prawastatyną niższą śmiertelność ogólną o 22%, mniejszą liczbę zgonów sercowych o 33%, niższą zachorowalność na zawał serca o 31%, mniejszą konieczność leczenia inwazyjnego (PTCA, CABG) o 37%. Autorzy zwrócili uwagę, że w podgrupie, w której prawastatyna nie obniżała istotnie poziomu cholesterolu, także znamiennie rzadziej występowały ostre zespoły wieńcowe. Były to pierwsze doniesienia na temat prawdopodobnego plejotropowego (pozalipidowego) działania statyn.

Drugie badanie – AFCAPS/TexCAPS obejmowało zarówno kobiety, jak i mężczyzn (łącznie 6605 osób). Osoby badane nie miały objawów klinicznych miażdżycowych zmian w tętnicach, a stężenie cholesterolu było na ogół umiarkowanie podwyższone; cholesterol całkowity – 180-264 mg/dl i cholesterol LDL – 130190 mg/dl. Badani na drodze randomizacji otrzymywali lowastatynę (20-40 mg/dl) lub placebo przez okres 5,2 lat.

Wyniki badania były bardzo korzystne; ogólny wskaźnik ryzyka (zawał serca, nagły zgon, niestabilna choroba wieńcowa) w grupie leczonej lowastatyną obniżył się o 37% (p<0,001), zapadalność na zawał serca zmniejszyła się o 40% (p<0,002), a konieczność leczenia inwazyjnego (PTCA, CABG) obniżyła się o 33% (p<0,001).

Badania te wykazały, że statyny są skuteczne nie tylko w chorobie niedokrwiennej serca i innych chorobach naczyniowych miażdżycowopochodnych, ale również u osób bez klinicznych objawów miażdżycy tętnic z prawidłowym stężeniem cholesterolu LDL, jednak obciążonych licznymi czynnikami ryzyka.

Statyny w ostrych zespołach wieńcowych Liczne badania ostatniego dziesięciolecia dowiodły, że statyny poza swoją aktywnością hipolipemizującą mają silne działanie plejotropowe, które się wyraża wielokierunkowym oddziaływaniem ochronnym dla śródbłonka (ryc.

2). Ograniczają one procesy zapalne, obniżają trombogenność, działają antyagregacyjnie i antyoksydacyjnie w naczyniach zmienionych miażdżycowo. Ponadto zmniejszają niestabilność blaszki miażdżycowej i uruchamiają pro-

symptoms and normal LDL cholesterol values, in spite of significant risk factors.

The role of statins in acute coronary syndromes Numerous studies of the past ten years demonstrated the pleiotropic action of statins, expressed by means of the protective effect on the endothelium (fig. 2). Statins limit inflammatory processes, reduce thrombogenity, as well as demonstrate vascular anti-aggregatory and antioxidative activity. Additionally, they reduce the instability of the atheromatous plaque and trigger neovascular processes in the ischemic tissue. Thus, statins should be considered as first-line drugs in the treatment of acute coronary syndromes (2, 3, 4,). Such late interest in the use of statins is difficult to explain.

Studies undertaken in the mid-nineties of the past century demonstrated that long-term administration of statins reduced the incidence of acute coronary syndromes, considering patients with ischemic heart disease. Chan and co-authors, as well as Walter and co-authors published novel study results in 2002 (24, 25).

Chan and co-authors observed a group of 5052 patients with ischemic heart disease, who were subject to angioplasty, due to atheromatous plaque instability (25% of patients received statins). In the subgroup receiving statins for a period of six months the authors noted a statistically significant increase in survival, in comparison to the untreated subgroup (97.6% vs 96.4%).

Similar results were presented by Walter and co-authors (25). Patients with acute myocardial infarction or unstable angina received statins or placebo, directly after angioplasty and stent implantation. After 4 weeks and 6 months of statin therapy the authors noted a significant decrease in the risk of death and consecutive myocardial infarction.

In 2001, MIRACL study results were published (The Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering). The study group comprised 3086 patients with acute coronary syndrome recruited in many European, American, Australian and South Aftrican centers (27). Patients received high-doses of atorvastatin (80 mg/daily), 24-96 hours after the occurrence of an acute coronary syndrome. Following 16 weeks of treatment, a statistically significant reduction in the recurrence of acute coronary syndromes by nearly 25%

Zaburzenie czynności śródbłonka naczyniowego

cesy neowaskularyzacji w niedokrwionej tkance. Wszystkie właściwości statyn wydają się stawiać je w pierwszym szeregu leków, które powinny być stosowane w ostrych zespołach wieńcowych, jako że zachodzą w nich opisane wyżej procesy patologiczne (2, 3, 4). Dlatego trudne do wytłumaczenia jest tak późne zainteresowanie się klinicystów stosowaniem statyn w ostrych zespołach wieńcowych.

Wprawdzie już badania z połowy lat dziewięćdziesiątych wykazały, że długotrwałe podawanie statyn zmniejsza częstość występowania ostrych incydentów wieńcowych u osób z chorobą niedokrwienną serca, to jednak dopiero badania Chana i wsp. oraz Waltera i wsp. opublikowane w roku 2002 rzuciły nowe światło na to zagadnienie (24, 25).

Chan i wsp. obserwowali grupę 5052 osób z chorobą niedokrwienną serca, u których z powodu niestabilności wieńcowej wykonano zabieg angioplastyki (25% pacjentów tej grupy otrzymywało statyny). W podgrupie leczonej statynami, po okresie 6-miesięcznej obserwacji, stwierdzono znamiennie statystycznie wyższą przeżywalność w porównaniu z podgrupą nieleczoną (odpowiednio 97,6% vs 96,4%).

Podobnie korzystne wyniki przedstawił na ten sam temat zespół badaczy z Frankfurtu (Walter i wsp.) (25). Chorym z ostrym zawałem serca lub niestabilną chorobą wieńcową, bezpośrednio po zabiegu angioplastyki i implantacji stentu, podano statyny lub placebo.

Po upływie 4 tyg., a także po 6 mies. uzyskano w grupie leczonej statynami istotne zmniejszenie ryzyka zgonu i ponownego zawału serca.

W roku 2001 zaprezentowano duże, randomizowane badanie MIRACL (The Myocardial Ischemia Reduction with Aggresive Cholesterol Lowering). 3086 chorych z ostrym zespołem wieńcowym było zrekrutowanych w wielu ośrodkach Europy, Ameryki, Australii i Południowej Afryki (27). Chorzy poddani byli intensywnej terapii atorwastatyną (80 mg/dobę), rozpoczętej w okresie 24-96 godzin po wystąpieniu ostrego zespołu wieńcowego. Po upływie 16 tyg. leczenia znamiennie zmniejszyła się częstość nawrotów ostrych zespołów wieńcowych o blisko 25% (p<0,02) i aż o 50% (p<0,045) zmalała liczba udarów niedokrwiennych mózgu (zakończonych lub niezakończonych zgonem) w porównaniu z grupą plecebo.

Zmniejszyło się, choć nieznamiennie, ryzyko zgonu i zawału serca.

1127

(p<0.02) and decreased number of cerebral strokes (ischemic), both fatal and not, was observed, in comparison to patients receiving placebo. The risk of death and myocardial infarction also decreased, although without statistical significance.

In spite of the high doses of atorvastatin, only 2.5% of patients required drug discontinuation, due to elevated transaminases levels.

Rhabdomiolysis was not observed.

Two novel studies, published in 2004 evaluated the role of statins during the early phase of acute coronary syndromes. The PROVE ITTIMI 22 study determined the role of aggressive treatment with atorvastatin (28). The study group comprised 4162 patients subject to two different lipolytic therapeutical strategies.

The first subgroup received pravastatin 40 mg/ daily, with the intent to reduce the LDL cholesterol level <100 mg/dl. The second subgroup received atorvastatin 80 mg/daily with the intent to reduce the LDL cholesterol level <70 mg/dl. After two years of treatment the following mean LDL values were obtained: group I – 95 mg/dl, group II – 62 mg/dl.

The following end-points were considered: death, myocardial infarction, unstable angina, cerebral stroke and need for invasive treatment. In case of patients subject to aggressive atorvastatin treatment the end-point was reduced by 16%, in comparison to the pravastatin group (22.4% vs 26.2%, p<0.005). It is worth mentioning that most patients underwent primary coronary angioplasty, and favorable atorvastatin subgroup results were obtained, independently of other drugs used.

The A to Z study comprised 4497 patients, divided into two subgroups (29). The first subgroup received simvastatin during the initial 30 days, at a dose of 40 mg/daily, followed by 80 mg/daily, thereafter (intensive therapy). The second subgroup received placebo, followed by simvastatin 20 mg/daily (conservative therapy). The average LDL cholesterol level after 8 months of treatment was as follows: subgroup I – 63 mg/dl, subgroup II – 77 mg/dl. The endpoint comprised death, myocardial infarction, recurrent coronary syndrome. The end-point decreased in patients subject to intensive treatment, in comparison to those subject to conservative therapy (14.4% vs 16.7%). The difference was statistically insignificant.

The presented study results incline us towards the use of statins in case of acute coro-

1128

M. Kuch, J. Kuch

Chociaż tak duże dawki atorwastatyny budzą niekiedy kontrowersje, to jednak należy podkreślić, że tylko u 2,5% leczonych odstawiono lek ze względu na wzrost transaminaz wątrobowych. Nie stwierdzono również przypadków rabdomyolizy.

W dwóch najnowszych badaniach, opublikowanych w 2004 r., statyny były oceniane we wczesnej fazie ostrych zespołów wieńcowych.

W pierwszym z nich – badaniu PROVE IT-TIMI 22 była oceniana metoda wczesnego agresywnego leczenia za pomocą atorwastatyny (28).

W badaniu tym porównywano dwie strategie leczenia hipolipemizującego w grupie 4162 chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi. Jedna podgrupa, prowadzona metodą tradycyjną, otrzymywała prawastatynę w dawce 40 mg/ dobę, z zamiarem uzyskania redukcji cholesterolu LDL <100 mg/dl. Druga, prowadzona metodą agresywną, otrzymywała atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę, z założeniem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL <70 mg/dl.

Po dwóch latach tak prowadzonej terapii, w podgrupie prawastatyny uzyskano średnie stężenie cholesterolu LDL = 95 mg/dl, natomiast w podgrupie atorwastatyny 62 mg/dl.

Miarą efektów obydwóch metod terapeutycznych był punkt końcowy, na który składały się: zgon, zawał serca, niestabilna dusznica bolesna, udar mózgu, konieczność leczenia inwazyjnego. W podgrupie leczonej agresywnie atorwastatyną uzyskano redukcję 16% występowania złożonego punktu końcowego wobec podgrupy leczonej tradycyjnie prawastatyną (22,4% vs 26,2%; p<0,005). Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że większość pacjentów była leczona pierwotną angioplastyką wieńcową, a korzystne wyniki w podgrupie atorwastatyny wystąpiły niezależnie od stosowanej pełnej gamy leków farmakologicznych.

Drugie badanie na temat stosowania statyn w ostrych zespołach wieńcowych to badanie od „A do Z”; obejmowało ono 4497 chorych i było przeprowadzone w dwóch podgrupach (29).

Podgrupa pierwsza, prowadzona w trybie strategii intensywnej, przez 30 pierwszych dni otrzymywała simwastatynę w dawce 40 mg/ dobę, a następnie w dawce 80 mg/dobę. Podgrupa druga w pierwszym okresie otrzymywała placebo, a później simwastatynę w dawce 20 mg/dobę (strategia konserwatywna). W podgrupie leczonej intensywnie po 8 mies. leczenia uzyskano średnie stężenie cholesterolu LDL = 63 mg/dl, natomiast w podgrupie leczonej kon-

nary syndromes. Most investigators prefer the aggressive model of management.

The favorable effect of statins in case of acute coronary syndromes includes LDL cholesterol reduction and their pleiotropic action. It is worth mentioning that in many cardiological centers in Poland statins are administered in case of acute coronary syndromes. However, the following question remains to be answered: Should we use such elevated doses of statins, in order to obtain the desired clinical effect?

Statins in diabetes mellitus Patients with type 2 diabetes mellitus are 2-4 times more at risk of myocardial infarction or cerebral stroke, in comparison to subjects without glucose intolerance. Thus, all patients with diabetes should receive statins during prevention. The randomized CARDS study performed in England and Ireland, published in 2004 – Lancet, confirmed the above-mentioned (30).

The study group comprised 2838 patients, aged between 40-75 years from 132 cardiological centers. 1428 received atorvastatin (10 mg/ dl) and 1410-placebo. Study inclusion criteria comprised patients without clinically documented ischemic heart disease, LDL choletserol levels £160 mg/dl, and at least one of the following risk factors: retinopathy, albuminuria, smoking and hypertension. The primary point included the first acute coronary incident, revascularization or cerebral stroke. The mean observation period amounted to 3.9 years. Results proved satisfactory. Acute coronary incidents were reduced by 36%, coronary revascularization by 31% and cerebral stroke by 48%, considering patients treated by means of atorvastatin. Additionally, atorvastatin decreased the mortality rate by 27%. Adverse effects were absent.

Thus, atorvastatin at a dose of 10 mg/daily is safe, effective and significantly reduces the risk of acute vascular incidents, especially cerebral stroke in patients with type 2 diabetes and normal LDL cholesterol levels. Prior to qualification their is no need to determine the LDL cholesterol concentration threshold, since all patients with type 2 diabetes should receive statins.

Statins during noncardiac vascular surgery The above-mentioned investigations demonstrated that statins significantly decreased car-

Zaburzenie czynności śródbłonka naczyniowego

serwatywnie średnie stężnie cholesterolu LDL wyniosło 77 mg/dl.

W tym badaniu złożony punkt końcowy obejmował: zgon, zawał serca, ponowny zespół wieńcowy. Osiągnięto zmniejszenie występowania punktu końcowego w grupie leczonej intensywnie w porównaniu z grupą leczoną według strategii konserwatywnej (14,4% vs 16,7%).

Różnica nie była istotna, gdyż badanie nie osiągnęło oczekiwanej mocy statystycznej.

Przedstawione badania przemawiają za stosowaniem statyn w ostrych zespołach wieńcowych. Większość badaczy opowiada się za agresywną metodą postępowania.

Wydaje się, że korzystne działanie statyn w ostrych zespołach wieńcowych to nie tylko redukcja stężenia cholesterolu LDL, lecz także – a może przede wszystkim – ich działanie plejotropowe.

Warto wiedzieć, że dzisiaj wiele ośrodków kardiologicznych w Polsce stosuje statyny w ostrych zespołach wieńcowych. Ciągle jednak pozostaje aktualnym pytanie, czy w każdym przypadku należy podawać tak duże dawki statyn, aby uzyskać zamierzony efekt kliniczny.

Statyny w cukrzycy typu 2 Pacjenci z cukrzycą typu 2 są obciążeni 2-4krotnie większym ryzykiem wystąpienia zawału serca lub udaru mózgu w porównaniu z osobami bez zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Dlatego też wszyscy chorzy z cukrzycą wymagają prewencyjnego stosowania statyn.

Zwłaszcza, że nadal zagrożenie to nie jest wystarczająco doceniane. Problem ten dobrze obrazuje wieloośrodkowe, randomizowane badanie CARDS, przeprowadzone w Anglii i Irlandii, a opublikowane w Lancecie w 2004 r. (30).

Badanie obejmowało 2838 pacjentów w wieku 40-75 lat ze 132 ośrodków kardiologicznych; 1428 otrzymywało atorwastatynę (10 mg/dobę), a 1410 – placebo. Do badań zakwalifikowano osoby, które nie miały klinicznie udokumentowanej choroby niedokrwiennej serca, natomiast miały stężenie cholesterolu LDL <160 mg/dl i co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: retinopatię, albuminurię, palenie papierosów lub nadciśnienie tętnicze. Na oceniany punkt pierwotny składały się: pierwszy ostry incydent wieńcowy, rewaskularyzacja lub udar mózgu. Średni okres obserwacji wynosił 3,9 lat.

Wyniki były bardzo przekonywujące do zastosowanej terapii. Ostre incydenty wieńcowe zostały zmniejszone o 36%, rewaskularyzacje

1129

diac morbidity and mortality in case of patients with coronary heart disease, and the favorable clinical result is visible, prior to atheromatous lesion improvement.

However, the following question remains to be answered: can statins reduce the risk of cardiac complications in patients subject to noncardiac vascular surgery?

A recently published study elaborated by american and israeli investigators seems to answer the above-formulated question (31).

The study group comprised 1163 patients subject to surgical intervention, due to carotid artery stenosis, aortic lesions or arteriosclerosis obliterans. The following postoperative complications were registered: cardiac death, acute myocardial infarction, heart failure, lifethreatening arrhythmias. The above-mentioned occurred in 157 patients, significantly more often in untreated subjects (16.5%), in comparison to treated patients (9.9%)(p=0.001). Favorable results were noted in treated patients, independently of the age, gender, type of procedure and presence of diabetes. Thus, statins effectively protect from cardiac complications in patients undergoing noncardiac vascular surgery.

When and how to use statins?

Lipolytic treatment using statins is one of the most important forms of cardiological mangament. The above-mentioned should be applied by all physicians, irrespective of the specialization.

When and how to administer statins remains under discussion, being supported by novel clinical study results. Thus, indications considering hypercholesterolemia treatment are systematically modified, limiting the risk of death, myocardial infarction and acute vascular incidents.

In order to determine the stage of the cardiovascular disease, as well as risk of cardiac death, myocardial infarction or acute vascular incident, risk categories were introduced (tab. 1).

One must mention the updated III report of the National Cholesterol Education Program (NCEP), elaborated by american experts concerning diagnosis and treatment of hypercholesterolemia in adults (ATP-Adult Treatment Panel III). The report, published in 2004 comprises guidelines concerning anti-choleste-

1130

M. Kuch, J. Kuch

wieńcowe o 31%, a częstość udarów mózgowych zmalała aż o 48% w grupie leczonej atorwastatyną. Co ważne, atorwastatyna zmniejszyła częstość występowania zgonów o 27%. Nie obserwowano objawów nieporządanych w grupie atorwastatyny.

Wnioskiem z badania było stwierdzenie, że atorwastatyna w dawce 10 mg/dobę jest terapią bezpieczną, skuteczną i obniża znamiennie ryzyko ostrych incydentów naczyniowych, w szczególności udarów mózgu u pacjentów z cukrzycą typu 2 bez wysokiego poziomu cholesterolu LDL. Przy kwalifikacji do terapii nie jest konieczne określanie progów stężenia cholesterolu LDL, jako że wszyscy pacjenci z typem 2 cukrzycy powinni otrzymywać profilaktycznie statyny.

Statyny w operacjach naczyniowych pozasercowych W omawianych wyżej badaniach wykazano, że statyny znamiennie zmniejszają śmiertelność i chorobowość z przyczyn sercowych u pacjentów z chorobą wieńcową, a korzystny wynik kliniczny jest widoczny wcześniej, nim poprawią się zmiany miażdżycowe (powiększenie średnicy badanej tętnicy wieńcowej).

Ciągle pozostaje bez odpowiedzi pytanie – czy statyny mogą zmniejszać zagrożenie powikłaniami sercowymi u pacjentów poddawanych operacjom na naczyniach pozasercowych.

Ostatnio opublikowana praca badaczy amerykańskich i izraelskich wydaje się odpowiadać na to pytanie (31).

Obserwacje prowadzono u 1163 pacjentów operowanych z powodu zwężeń tętnic szyjnych, zmian w aorcie lub miażdżycy tętnic kończyn dolnych. Rejestrowane powikłania okołooperacyjne obejmowały: zgon z przyczyn sercowych, ostry zawał serca, niewydolność serca, groźne dla życia zaburzenia rytmu serca, które to powikłania wystąpiły w okresie pooperacyjnym.

Powikłania te wystąpiły u 157 pacjentów; były one znamiennie częściej w grupie nieleczonej statynami (16,5%) w porównaniu z grupą leczoną (9,9%) (p=0,001). Wyniki korzystne uzyskano u osób leczonych bez względu na wiek, płeć, rodzaj zabiegu i obecność cukrzycy.

Konkluzja autorów była następująca: zastosowanie terapii statynami stanowiło skuteczną prewencję przed powikłaniami sercowymi u pacjentów poddanych operacjom naczyniowym.

rol therapy, based on recent scientific data (32).

Recent clinical trials demonstrated relevant data concerning intensive therapy in the reduction of LDL cholesterol levels. Selected guidelines are considered as facultative modifications, dependent of the global risk, as well as individual patient clinical evaluation. Table 2 presented such recommendations.

What seems most important is the selection of the appropriate statin, as well as dose, in order to obtain the expected therapeutic effect.

What should be understood by the „expected therapeutic effect”? Based on the last National Cholesterol Education Program report the hypolipolytic therapy should be introduced, in order to reduce the LDL-C level by 30-40%, in relation to initial values (32). Thus, available statins should be administered according to NCEP standards. Recommended standard doses were successfully applied during large international trials (19, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 28, 29). Based on study results the reduction of the LDL-C level by 1% decreases the risk of significant vascular incidents by 1% (32). This relation is especially observed in case LDL-C level is <100 mg/dl. Similar favorable results may be obtained when smaller doses of statins are applied in addition to other lipolytic agents (fibrates, nicotinic acid). Combined therapy is especially recommended in cases when high doses do not bring about expected results or cause adverse effects. According to NCEP recommendations in case of high-risk conditions the LDL-C level should be reduced to <70 mg/dl.

Equivalent doses of statins present similar clinical value. Differences consist in the metabolism, elimination and clinical indications based on multi-center clinical trials (evidence based medicine).

Considering the selection of the statin, one should bear in mind the individual differences observed between the drugs. Thus, the most important goal in case of atheromatous vascular diseases is to initiate effective treatment, in accordance with standard guidelines. One should not change the medication if treatment results are satisfactory, the administration of the drug being safe.

Maximum doses of statins are rarely applied.

They should be administered in case of unsatisfactory hitherto existing results, considering

Zaburzenie czynności śródbłonka naczyniowego

Kiedy i jak stosować statyny?

Leczenie hipolipemizujące z zastosowaniem statyn jest dziś jedną z najważniejszych form leczenia kardiologicznego. Powinno być stosowane przez wszystkich lekarzy bez względu na reprezentowaną dyscyplinę medyczną.

Kiedy i jak podawać statyny to temat, na który toczy się nieustannie dyskusja, wspierana stale nowymi wynikami badań klinicznych.

Dlatego więc okresowo modyfikowane są wskazania dotyczące leczenia hipercholesterolemii, zmierzające do ograniczenia ryzyka zgonu, zawału serca oraz ostrych incydentów naczyniowych.

Dla łatwiejszego porozumiewania się co do stopnia zaawansowania chorób układu sercowo-naczyniowego, jak również wielkości zagrożenia – zgonem z przyczyn sercowych, zawałem serca lub ostrym incydentem naczyniowym, wprowadzono podział na kategorie ryzyka (tab. 1).

Na szczególną uwagę zasługuje kolejny, uaktualniony, III Raport Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej (NCEP – National

1131

patients at risk of significant vascular incidents.

Cholesterol Education Program). Prezentuje on stanowisko ekspertów amerykańskich na temat wykrywania i leczenia hipercholesterolemii u osób dorosłych (ATP – Adult Treatment Panel III). Raport zawiera zalecenia dotyczące terapii antycholesterolowej oparte na najnowszych badaniach naukowych ostatnich lat i został opublikowany w 2004 r. (32).

Najnowsze badania kliniczne dostarczają mocnych, racjonalnych dowodów na bardziej intensywną terapię obniżającą poziom cholesterolu LDL. Niektóre z zaleceń tego programu są podawane jednak jako modyfikacje fakultatywne, zależne nie tylko od globalnej oceny ryzyka, ale dodatkowo także od indywidualnej oceny klinicznej pacjenta, jako że są one jeszcze w orbicie aktualnych badań. Rekomendacje te są przedstawione w tab. 2.

Tabela 1. Kategorie ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego. ChNS – zawał serca, niestabilna dusznica bolesna; ekwiwalenty ChNS – procedury wieńcowe (PTCA, CABG), miażdżyca tętnic obwodowych, tętniak aorty brzusznej, miażdżyca tętnic szyjnych, cukrzyca; czynniki ryzyka – nadciśnienie tętnicze albo leczenie hipotensyjne, niski cholesterol HDL (<40 mg/dl), palenie tytoniu, obciążenie genetyczne ChNS (przedwczesne zgony) Table 1. Cardiovascular disease risk categoriesI Legend: IHD – myocardial infarction, unstable angina; IHD equivalents – coronary procedures (PTCA, CABG), arteriosclerosis obliterans, abdominal aortic aneurysm, carotid artery atherosclerosis, diabetes; risk factors – hypertension or hypotensive therapy, low HDL cholesterol (<40 mg/dl), smoking, ischemic heart disease-genetics ( preterm death) Kategorie ryzyka

Docelowy poziom LDL-C < 70 mg/dl ChNS lub ekwiwalent ChNS + cukrzyca, palenie papierosów, le kontrolowane nadci nienie têtnicze albo zespó³ metaboliczny / IHD or IHD eqquivalent + diabetes, smoking, poorly controlled hypertension or metabolic syndrome Warunki zagro¿enia

Bardzo wysokie ryzyko wyst¹pienia zawa³u serca lub zgonu sercowego (10-letnie ryzyko >20% (30%!?) / very high risk of myocardial infraction or cardiac death (10-year risk >20% (30%!?)

ChNS lub ekwiwalent ChNS / IHD or IHD equivaalent Wysokie ryzyko wyst¹pienia zawa³u serca lub zgonu sercowego (10-letnie ryzyko >20%) / high risk of myocardial infraction or cardiac death (10-year risk >20%) Umiarkowane ryzyko wyst¹pienia zawa³u serca 2 lub wiêcej czynników ryzyka / 2 > risk factors lub zgonu sercowego (10-letnie ryzyko od 10 do 20%) / moderate risk of myocardial infraction or cardiac death (10-year risk 10% to 20%) 0-1 czynniki ryzyka / 0-1 risk factors Ma³e ryzyko wyst¹pienia zawa³u serca lub zgonu sercowego (10-letnie ryzyko < 10%) / low risk of myocardial infraction or cardiac death (10-year risk <10%)

< 100 mg/dl

< 130 mg/dl

< 160 mg/dl

1132

M. Kuch, J. Kuch

Tabela 2. Rekomendacje zmodyfikowanego algorytmu terapeutycznego dla cholesterolu LDL Table 2. LDL cholesterol therapeutic algorythm-modified guidelines Legend: < -below; > – above or equal

1.

2.

3.

4.

5.

Rekomendacje uaktualnionego algorytmu terapeutycznego dla cholesterolu LDL / Updated LDL cholesterol therapeutic algorythm guidelines Zmiany stylu ¿ycia maj¹ potencjalne mo¿liwo ci redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego przez wiele mechanizmów, niezale¿nie od obni¿enia cholesterolu LDL (LDL-C) / change in life-style might reduce the risk of cardiovascular disease ny means of many mechanisms, independently of LDL cholesterolu reduction U osób wysokiego ryzyka rekomendowany jest docelowy poziom cholesterolu LDL < 100 mg/dl / in high-risk patients the target LDL cholesterol level should be < 100 mg/dl

docelowy poziom LDL-C < 70 mg/dl jest terapeutyczn¹ opcj¹ dla pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem / target LDL-C level < 70 mg/dl in very high-risk patients,

je li wyj ciowy poziom LDL-C jest > 100 mg/dl, leczenie obni¿aj¹ce LDL-C jest wskazane z równoczesn¹ zmian¹ stylu ¿ycia / if initial LDL-C ^100 mg/dl, LDL-C lowering in addition to life-style change,

je li wyj ciowy poziom LDL-C jest < 100 mg/dl, wprowadzenie terapii obni¿aj¹cej LDL-C do poziomu < 70 mg/dl mo¿e byæ opcj¹ terapeutyczn¹ opart¹ na dok³adnej ocenie klinicznej / if initial LDL-C < 100 mg/dl, LDL-C reduction to < 70 mg/dl might prove a therapeutic option,

je li wysokie ryzyko wystêpuje u osób z jednocze nie wysokim stê¿eniem triglicerydów albo niskim poziomem cholesterolu HDL, do terapii nale¿y w³¹czyæ dodatkowo fibraty albo kwas nikotynowy / if high risk acompanied by high triglycerides level and low HDL-C, add fibrates or nicotinic acid.

Dla osób z umiarkowanym ryzykiem (2 lub wiêcej czynników ryzyka i 10-letnie ryzyko od 10% do 20%) zalecany jest docelowy poziom LDL-C < 130 mg/dl. Opcj¹ terapeutyczn¹ mo¿e byæ docelowy poziom LDL-C < 100 mg/dl, je li dodatkowo za tym przemawiaj¹ badania biochemiczne i ogólna ocena kliniczna / In case of patients with moderate risk (2 or more risk factors and ten-year survival ranging between 10%-20%), the target LDL-C should be < 130 mg/dl. Another option: LDL-C < 100 mg/dl, in addition to biochemical tests and clinical evaluation Osoby z wysokim ryzykiem lub umiarkowanym ryzykiem, które maj¹ inne czynniki ryzyka (wiek, oty³o æ, ma³a aktywno æ fizyczna, podwy¿szone triglicerydy, niski cholesterol HDL albo zespó³ metaboliczny) s¹ kandydatami do zmiany stylu ¿ycia przez modyfikacjê tych czynników ryzyka, niezale¿nie od obni¿enia poziomu LDL / Patients with high or moderate risk in addition to other risk factors (age, obesity, low physical activity, T triglycerides, low HDL-C or metabolic syndrome) should change their life-style by modifying these risk factors, independently of LDL level reduction Kiedy terapia lekami obni¿aj¹cymi poziom LDL-C jest zastosowana u osób z wysokim ryzykiem, albo umiarkowanym ryzykiem, nale¿y przyj¹æ ¿e intensywno æ terapii jest wystarczaj¹ca, gdy osi¹gniêto co najmniej 30-40% redukcjê poziomu LDL-C / therapy is considered sufficient when we obtain a 30%-40% LDL-C level reduction in high and moderate risk patients

Ważną sprawą jest dobór odpowiedniego preparatu i podawanie odpowiednich dawek wybranej statyny, aby osiągnąć oczekiwane wyniki terapeutyczne.

Co należy rozumieć pod pojęciem „oczekiwany efekt terapeutyczny”? Otóż, według ostatniego raportu Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej (NCEP) z 2004 r., terapię hipolipemizującą należy prowadzić na tyle intensywnie, aby uzyskać obniżenie poziomu LDL-C o ok. 30-40% w stosunku do wartości wyjściowej (32). W tym celu obecnie dostępne statyny powinny być podawane zgodnie ze standardami NCEP (tab. 3). Zalecane dawki standardowe były stosowane z powodzeniem w dużych programach międzynarodowych z użyciem przedstawionych w tabeli statyn (19-23, 26-29). Z badań tych wynika, że redukcja poziomu LDL-C o 1% zmniejsza ryzyko wystąpienia dużych incydentów wieńcowych o ok. 1% (32). Tr relacja występują jednak przede wszystkim wówczas, kiedy uzyskany poziom LDL-C jest poniżej 100 mg/dl. Można uzyskać podobnie korzystne wyniki przy stosowaniu

niższych dawek statyn w połączeniu z innymi lekami hipolipemizującymi (fibraty, kwas nikotynowy). Ta łączona terapia jest zalecana w przypadkach, kiedy dawki wysokie, zwykle maksymalne, nie przynoszą oczekiwanych wyników w dłużej trwających próbach normalizacji lipidogramu lub wyzwalają objawy niepożądane. Według zaleceń raportu NCEP w stanach bardzo wysokiego ryzyka sugerowane jest obniżanie stężenia LDL-C <70 mg/dl.

Statyny w ekwiwalentnych dawkach mają podobną, jakkolwiek nie jednakową wartość kliniczną. Różnią się między sobą również metabolizmem, sposobem wydalania z organizmu oraz wskazaniami klinicznymi opartymi na wynikach wielośrodkowych badań klinicznych (medycyna oparta na faktach).

Biorąc pod uwagę przy wyborze statyny indywidualne różnice pomiędzy lekami, warto jednak podkreślić, że najważniejszym celem w chorobach naczyniowych miażdżycopochodnych jest jak najwcześniejsze włączenie skutecznej zgodnej ze standardami terapii hipolipemizującej. Nie należy również zmieniać pre-

Zaburzenie czynności śródbłonka naczyniowego

1133

Tabela 3. Dawki standardowe, pozwalające osiągnąć redukcję stężenia LDL-C o około 30-45% oraz dawki maksymalne dostępnych statyn. LDL-C – LDL-cholesterol Table 3. Standard doses enabling to obtain LDL-C level reduction by 30-45%, and maximal doses of available statins: LDL-C – LDL-cholesterol Statyny / Statins Atorwastatyna / atrovastatin Lowastatyna / lovastatin Prawastatyna / pravastatin Simwastatyna / simvastatin Fluwastatyna / fluvastatin Rosuwastatyna / rosuvastatin

Dawki standardowe / Standard dose (mg) 10 40 40 20-40 40-80 5-10

Redukcja LDL-C* / LDL-C reduction* (%) 39 31 34 35-41 25-35 39-45

Dawki maksymalne** / Maximum dose** (mg) 80 80 80 80 80 40

* ustalone wielkości redukcji stężenia LDL-C za US Food and Drug Administration / determined LDL-C reduction by the US Food and Drug Administration ** zwiększając dawkę standardową do dawki maksymalnej można oczekiwać zmniejszenia stężenia LDL-C o około 6%/ standard dose increase to maximum may lead towards LDL-C level reduction by 6%

paratu, jeśli wyniki dotychczas prowadzonej terapii są dobre, a podawanie leku bezpieczne.

Maksymalne dawki statyn stosuje się rzadko. Należy je podawać tylko w przypadkach

niezadowalających wyników dotychczasowego leczenia u osób z bardzo wysokim ryzykiem wystąpienia dużych incydentów naczyniowych.

PIŚMIENNICTWO / REFERENCES 1. Ross R: The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature 1993; 362: 80109.

2. Cai H, Harrison DG: Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress.

Circ Res 2000; 87: 840-44.

3. Fox R: American Heart Association 2001 scentific session: Late-breaking science – statins: the new aspirin? Circulation 2001; 104: E 9051-E 9052.

4. Kureishi Y, Luo Z, Shiojima I i wsp.: The HMGCoA reductase inhibitor simvastatin activates the protein kinase Akt and promotes angiogenesis in normocholesterolemic animals. Nat Med 2000; 6: 1004-10.

5. Chłopicki S, Gryglewski RP: Farmakologia śródbłonka. Kard Pol 2002; 57 (Supl. IV): 5-15.

6. Gryglewski RJ, Uracz W, Święs J i wsp.: Comparison of endothelial pleiotropic actions of angiotensin converting enzyme inhibitors and statins. Ann N Y Acad Sci 2001; 947: 229-45.

7. Rohde LE, Lee RT, Rivero J i wsp.: Circulating cell adhesion molecules are correlatied with ultrasound – based assessment of carotid atherosclerosis. Arterioscler. Thromb Vasc Biol 1998; 18: 176570.

8. Blake SJ, Ridker PM: Novel clinical markers of vascular wall inflammation. Circ Res 2001; 89: 76371.

9. Case ChC, Ballantyne ChM: Statyny a markery zapalenia. Kardiologia po Dyplomie 2002; 1: 8-16.

10. Fichtlscherer S, Rosenberg G, Walter DH i wsp.: Elevated C-reative protein levels and impaired endothelial vasoactivity in patients with coronary artery disease. Circulation 2000; 102: 1000-06.

11. Ridker PM: High-sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation 2001; 103: 1813-18.

12. Albert MA, Danielson E, Rifai N i wsp.: for the PRINCE Investigators: Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA 2001; 286: 64-70.

13. Jiala I, Stein D, Balis D i wsp.: Effect of hydroxymethyl-glutaryl coenzyme A reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels.

Circulation 2001; 103: 1933-35.

14. Heindl B, Reichle FM, Zahler S i wsp.: Sevoflurane and isoflurane protect the reperfused guina pig heart by reducing postischemic adhesion of polymorphonuclear neutrophils. Anesthesiology 1999; 91: 521-30.

15. Rezkalla SH, Kloner RA: No-reflow phenomenon. Circulation 2002; 105: 656- 62.

16. Moncada S, Gryglewski RJ, Bunting S i wsp.: An enzyme isolated from arteries transforms prostaglandin endoperoxides to on unstable substance that inhibits platelet aggregation. Nature 1976; 263: 663-65.

17. Radomski MW, Palmer RMJ, Moncada S: Endogenes nitric oxide inhibits human platelet adhesion to vascular endothelium. Lancet 1987; 2: 1057-58.

18. Giannella E, Machmann HC, Levi R: Ischemic preconditioning prevents the impairment of hypoxic coronary vasodilatation by ischemia (reperfusion: role of adenosis A1/A3 and bradykin B2 receptor activation). Circ Res 1997; 81: 415-22.

19. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol level in 4444

1134

M. Kuch, J. Kuch

patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-89.

20. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.

21. Lewis SJ, Sacks FM, Mitchell JS i wsp.: Effect of pravastatin on cardiovascular events in women after myocardial infarction: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) trial. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 140-46.

22. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I i wsp.: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301- 07.

23. Downs JR, Clearfield M, Weis S i wsp.: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998; 279: 1615-22.

24. Chan AW, Bhatt DL, Chew DP i wsp.: Early and sustained survival benefit associated with statin therapy at the time of percutaneous coronary intervention. Circulation 2002; 105: 9073-74.

25. Walter DH, Fichtlscherer S, Britten MB i wsp.: Benefits of immediate initiation on statin therapy following successful coronary stent implantation in patients with stable and unstable angina pectoris and Q-wave acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2002; 89: 1-6.

Pracę nadesłano: 10.05.2005 r.

Adres autora: 03-242 Warszawa, ul. Kondratowicza 8

26. Heart Protection Study Collaborative Group.

MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals: a randomized placebo – controlled study.

Lancet 2002; 360: 7-22.

27. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD i wsp.: Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL Study: A randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 1711-18.

28. Cannon CP, Braunwald E: PROVE IT-TIMI 22 Trial. N Engl J Med 2004; 350: 1495-1504.

29. Lemos de JA, Blazing MA: Phaze Z of the A to Z Trial. JAMA 2004; 292: 1307-16.

30. Colhonun H M, Betteridge DJ, Durrington PN i wsp.: Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-96.

31. O’Neil-Callahan K, Katsimaglis G, Tepper MR i wsp.: Statins decrease perioperative cardiac complications in patients undergoing noncardiac vascular surgery: the Statins for Risk Reduction in Surgery (StaRRS) Study. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 336-42.

32. Grundy SM, Cleeman JJ, Merz CN i wsp.: Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110: 227-39.