12_2000

ORGAN TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY ROK ZA£O¯ENIA 1893 GRUDZIEÑ 2000 • TOM 72 • NR 12

WYDAWCA FUNDACJA POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY

Komitet Honorowy / Honour Committee Prof.

Prof.

Prof.

Prof.

dr Otmar Gedliczka dr Micha³ Krauss dr Jan Nielubowicz dr Witold Rudowski

Prof. dr Henryk Rykowski Prof. dr Wac³aw Sitkowski Prof. dr Jan S³owikowski Prof. dr Romuald Sztaba

Komitet Redakcyjny / Scientific Committee Prof. dr Piotr Andziak (Warszawa) Prof. dr Krzysztof Bielecki (Warszawa) Prof. dr Micha³ Drews (Poznañ) Prof. dr Maciej Dryjski (Buffalo) Dr hab. Stanis³aw G³uszek (Kielce) Prof. dr Jan Grochowski (Kraków) Prof. dr Andrzej Karwowski (Warszawa) Prof. dr Kazimierz Kobus (Polanica) Prof. dr Waldemar Kozuschek (Bochum) Prof. dr Marek Krawczyk (Warszawa) Prof. dr Andrzej Ku³akowski (Warszawa) Prof. dr Pawe³ Lampe (Katowice) Doc. dr W³adys³aw Lejman (Kraków)

Prof. dr Bogdan £azarkiewicz (Wroc³aw) Prof. dr Pawe³ Misiuna (Lublin) Prof. dr Tadeusz Or³owski (Warszawa) Prof. dr Tadeusz Popiela (Kraków) Prof. dr Zbigniew Puchalski (Bia³ystok) Prof. dr Zbigniew Religa (Warszawa) Prof. dr Wojciech Rowiñski (Warszawa) Prof. dr Stefan Skotnicki (Nijmegen) Prof. dr Mieczys³aw Szostek (Warszawa) Prof. dr Tadeusz To³³oczko (Warszawa) Prof. dr Dov Weissberg (Holon) Prof. dr Wojciech Witkiewicz (Wroc³aw) Prof. dr Stanis³aw Zapalski (Poznañ)

Redaktor Naczelny / Editor-In-Chief Prof. dr Wojciech Noszczyk Sekretarze Redakcji / Publication Committee Dr med. Marek Hara Dr med. Maciej Kielar

Adres redakcji / Editorial Correspondence 00-235 Warszawa, ul. Nowiniarska 1 lok. 28, tel./fax: (022) 635 45 31 i 831 75 24 e-mail:ppch@amwaw.edu.pl http://www.amwaw.edu.pl/ppch Wydawca / Publisher Fundacja Polski Przegl¹d Chirurgiczny Prezes / President: Prof. Wojciech Noszczyk Kolporta¿ / Subscription Infor-Press 05-092 £omianki, ul. Prosta 2, tel.: (022) 751 44 09, fax: 751 09 21 PL ISSN 0032-5432-5430 Przygotowanie i druk / Produced and printed by: Invest Druk, 04-186 Warszawa, ul. Szumna 5, tel./fax: (022) 812 75 55

SPIS TREŒCI Prace oryginalne B. H. Noszczyk, B. Makie³a, J. Jethon, S. Majewski: Interakcje fibroblastów ziarniny przewlek³ych owrzodzeñ podudzi ze sk³adnikami substancji zewn¹trzkomórkowej in vitro. Komentarz: W. L. Olszewski . . . . .

K. Miko³ajczyk, A. Borowiecki, M. Ostrowski, M. Kowalczyk, J. Lubikowski, M. Zwierzchoniewska, K. Pilarska: Oznaczanie antygenu Ca-50 jako markera pomocniczego w stosunku do tyreoglobuliny w monitorowaniu chorych po operacji z powodu zró¿nicowanego raka tarczycy pochodzenia pêcherzykowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A. Cencora, T. Mrowiecki: Uwagi o niektórych zmianach jakie dokona³y siê na przestrzeni trzydziestu lat w chirurgii têtniaków aorty brzusznej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Dryjski, A. M. Castilone, M. Huribal, T. S. Herman, J. J. Ricotta: Wp³yw przeciwcia³ zwi¹zanych z podawaniem heparyny na wystêpowanie trombocytopenii u dializowanych chorych leczonych heparyn¹.

Komentarz: K. Zawilska . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Pawlicki, T. Zeme³ka, J. Rolski, B. Rysz, P. Koralewski, J. Pernal: Wyniki leczenia gemcytabin¹ nieoperacyjnego raka trzustki. Komentarz: A. W. Szaw³owski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Kruk, M. Geremek, M. Trochimczuk, G. Krasowski, M. Borkowski: Odleg³e wyniki leczenia chorych z zakrzepowo-zarostowym zapaleniem naczyñ dotêtniczym wlewem prostaglandyny E1. Komentarz: W. Kostewicz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1081

1090 1098 1111 1124 1135

Spostrze¿enia kliniczne K. Leksowski, J. Rudziñski: Laparoskopowe wyciêcie ³agodnego guza ¿o³¹dka pod kontrol¹ endoskopow¹.

Komentarz: M. Krawczyk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Motyka, K. Szczechowski, M. Idzik: Têtniak têtnicy krezkowej górnej trudnoœci diagnostyczne i lecznicze .

J. Pucha³a, A. Chrapusta-Klimeczek, R. Krakowski: Nawracaj¹ca niewydolnoœæ ¿ylna po rewaskularyzacji rêki u dziecka. Komentarz: R. Kociêba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A. ¯yluk, M. Bednarski: Uchy³ek dwunastnicy przyczyn¹ masywnego krwawienia do przewodu pokarmowego – opis przypadku. Komentarz: J. Kulig . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1146 1150 1153 1158

Prace pogl¹dowe M. Grotowski: Genetyczne i molekularne czynniki u chorych na raka jelita grubego . . . . . . . . . . . . . . . . .

1162

Refleksje na temat stanu chirurgii polskiej w ostatniej dekadzie XX wieku K. Kobus: Refleksje na temat chirurgii plastycznej w ostatniej dekadzie XX wieku . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1172

CONTENTS Original papers B. H. Noszczyk, B. Makie³a, J. Jethon, S. Majewski: Interactions of chronic leg ulcer fibroblasts with extracellular matrix components in vitro. Commentary: W. L. Olszewski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

K. Miko³ajczyk, A. Borowiecki, M. Ostrowski, M. Kowalczyk, J. Lubikowski, M. Zwierzchoniewska, K. Pilarska: Determination of the Ca-50 antigen level as an additional marker to thyreoglobulin in monitoring patients following surgery due to thyroid follicular hdc . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A. Cencora, T. Mrowiecki: Comments on certain development which have occured over thirty years in the surgery of abdominal aortic aneurysms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Dryjski, A. M. Castilone, M. Huribal, T. S. Herman, J. J. Ricotta: Heparin associated antibodies (HAAb) do not predict heparin induced thrombocytopenia (HIT) in hemodialysis patients. Commentary: K. Zawilska . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Pawlicki, T. Zeme³ka, J. Rolski, B. Rysz, P. Koralewski, J. Pernal: Gemcitabine in inoperable pancreatic cancer. Commentary: A. W. Szaw³owski . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Kruk, M. Geremek, M. Trochimczuk, G. Krasowski, M. Borkowski: Remote outcomes in patients with thrombangiitis obliterans treated with intra-arterial infusion of prostaglandin E1. Commentary: W. Kostewicz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Case reports K. Leksowski, J. Rudziñski: Laparoscopic resection of benigne gastric tumor under endoscopic control.

Commentary: M. Krawczyk . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

M. Motyka, K. Szczechowski, M. Idzik: Aneurysm of the upper mesenteric artery - diagnostic and therapeutical difficulties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

J. Pucha³a, A. Chrapusta-Klimeczek, R. Krakowski: Recurrent venous insufficiency following hand revascularisation in a child. Commentary: R. Kociêba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

A. ¯yluk, M. Bednarski: Massive upper gastrointestinal bleeding caused by a duodenal diverticulum - case report. Commentary: J. Kulig . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1081

1090 1098 1111 1124 1135

1146 1150 1153 1158

Review papers M. Grotowski: Genetic and molecular factors in patients with colorectal cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1162

1079

Wszystkim naszym Czytelnikom, Autorom i Współpracownikom najserdeczniejsze życzenia wesołych

Świąt Bożego Narodzenia

i szczęśliwego

Nowego Roku 2001 składa REDAKCJA

KOMUNIKAT

W dniach 12–15 wrzeœnia 2001 r. odbêdzie siê w Warszawie

60 JUBILEUSZOWY ZJAZD TOWARZYSTWA CHIRURGÓW POLSKICH KONGRES CHIRURGÓW POLSKICH udzia³ wezm¹: Polskie Towarzystwo Anestezjologii i Intensywnej Terapii Polskie Towarzystwo Chirurgii Jamy Ustnej i Chirurgii Szczêkowo-Twarzowej Polskie Towarzystwo Chirurgii Onkologicznej Polskie Towarzystwo Chirurgii Plastycznej, Rekonstrukcyjnej i Estetycznej Polskie Towarzystwo Chirurgów Dzieciêcych Polskie Towarzystwo Ginekologiczne Polskie Towarzystwo Historii Medycyny i Farmacji Polskie Towarzystwo Neurochirurgów Polskie Towarzystwo Okulistyczne Polskie Towarzystwo Ortopedyczne i Traumatologiczne Polskie Towarzystwo Otorynolaryngologów i Chirurgów G³owy i Szyi Polskie Towarzystwo Transplantacyjne Polskie Towarzystwo Urologiczne Polskie Towarzystwo ¯ywienia Pozajelitowego i Dojelitowego Sekcja Radiologii Zabiegowej Polskiego Lekarskiego Towarzystwa Radiologicznego Unia Polskich Towarzystw Chirurgicznych

G³ówne Tematy Zjazdu

CHIRURGIA MA£OINWAZYJNA MNOGIE OBRA¯ENIA CIA£A PRZESZCZEPIANIE NARZ¥DÓW HISTORIA CHIRURGII I ANESTEZJOLOGII TEMATY WOLNE

kierownik prof. Mieczys³aw Szostek kierownik prof. Krzysztof Bielecki kierownik prof. Wojciech Rowiñski kierownik prof. Andrzej Œródka kierownik prof. Jacek Szmidt

Termin nadsy³ania streszczeñ do 15 stycznia 2001 r. na specjalnych formularzach (patrz http://www.amwaw.edu.pl/tchp).

Informacje: Komitet Naukowy 60 Jubileuszowego Zjazdu TChP Towarzystwo Chirurgów Polskich, ul. Nowiniarska 1 lok. 28, 00-235 Warszawa tel/fax 635 45 31, 831 75 24 e-mail: tchp@amwaw.edu.pl http://www.amwaw.edu.pl/tchp/ Informacje dotycz¹ce zg³oszeñ na Zjazd i rezerwacji hoteli: Biuro Podró¿y First Class ul. Nowowiejska 5, 00-643 Warszawa fax: (22) 825 95 81 tel: (22) 825 60 54 e-mail: kongres@firstclass.com.pl http://www.firstclass.com.pl Prezes Towarzystwa Chirurgów Polskich Prof. dr hab. Wojciech Noszczyk

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY 2000, 72, 12, 1081–1089

P R A C E

O R Y G I N A L N E

INTERAKCJE FIBROBLASTÓW ZIARNINY PRZEWLEK£YCH OWRZODZEÑ PODUDZI ZE SK£ADNIKAMI SUBSTANCJI ZEWN¥TRZKOMÓRKOWEJ IN VITRO* INTERACTIONS OF CHRONIC LEG ULCER FIBROBLASTS WITH EXTRACELLULAR MATRIX COMPONENTS IN VITRO*

BART£OMIEJ H. NOSZCZYK1, BARBARA MAKIE£A2, JÓZEF JETHON1, S£AWOMIR MAJEWSKI2 Z Kliniki Chirurgii Plastycznej Centrum Medycznego Kszta³cenia Podyplomowego w Warszawie1 (Department of Plastic Surgery, Medical Center for Postgraduate Medicine in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. J. Jethon Z Instytutu Wenerologii AM w Warszawie2 (Department of Dermatology and Venereology, School of Medicine in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. S. Majewski

Celem pracy by³o zbadanie wzajemnych zale¿noœci miêdzy fibroblastami owrzodzeñ podudzi a bia³kami ECM in vitro, z wykorzystaniem próby przylegania i oceny potencja³u proliferacyjnego tych komórek.

Metoda. Fibroblasty pobrane od 7 chorych z brzegów owrzodzeñ podudzi utrzymywano w hodowli do chwili osi¹gniêcia konfluencji w 4 pasa¿u. Próby przylegania polegaj¹ce na ocenie iloœci przylegaj¹cych komórek wykonano po ich wysianiu do studzienek op³aszczonych kolagenami I, III i IV oraz fibronektyn¹ i wyp³ukaniu po okresie inkubacji. Test proliferacji wykonano poprzez bezpoœrednie liczenie komórek po 48 godzinach inkubacji.

Wyniki. Stwierdzono, ¿e fibroblasty z przewlek³ych ran wykazywa³y mniejszy potencja³ proliferacyjny ni¿ komórki kontrolne. Zdolnoœæ przylegania fibroblastów owrzodzeñ do kolagenów I i III by³a istotnie wy¿sza ni¿ komórek kontrolnych. W przyleganiu do kolagenu IV i fibronektyny nie obserwowano istotnych ró¿nic.

Wnioski. Mo¿liwe, ¿e zaburzenia wzajemnych reakcji miêdzy fibroblastami owrzodzeñ a sk³adnikami ECM przyczyniaj¹ siê do nieprawid³owego odk³adania sk³adników ECM w owrzodzeniach podudzi.

S³owa kluczowe: przyleganie komórek, proliferacja komórek The aim of this study was to investigate interactions between chronic wound fibroblasts and ECM proteins in vitro, by means of an adhesion assay, as compared to the proliferative potential of these cells.

Method. Fibroblasts obtained from the edge of venous leg ulcers of 7 patients were maintained in culture until reaching confluency in the 4-th passage. Assay cells were seeded on to the wells coated with collagens I, III, and IV, and fibronectin, washed after the adhesion period, followed by the assessment of adhering cells. The proliferation test was performed by direct cell counting, following 48 hours of incubation.

* Praca finansowana w ramach grantu Komitetu Badañ Naukowych nr 4 P05C 024 19 / This work was supported by the State Committee for Scientific Research grant No. 4 P05C 024 19

1082

B. H. Noszczyk i wsp.

Results. Fibroblasts from chronic wounds exhibited a lower proliferation potential than control cells.

The adhesion ability of venous ulcer fibroblasts on collagens I and III were significantly higher than controls. We noted no significant adhesion differences on collagen IV and fibronectin.

Conclusion. It is possible that the derangement of interactions between ulcer fibroblasts and ECM components contributes to the abnormal deposition of ECM components in chronic leg ulcers.

Key words: cell adhesion, cell proliferation

Pocz¹tkiem procesu powstawania owrzodzeñ podudzi mo¿e byæ aktywacja leukocytów poprzez nieznany czynnik osoczowy. Aktywne neutrofile mog¹ migrowaæ ze œródb³onka do œciany naczynia, gdzie produkuj¹ metabolity i wolne rodniki, które uczestnicz¹ w uszkadzaniu zastawek i os³abianiu œcian naczyniowych, odgrywaj¹c wa¿n¹ rolê w powstawaniu niewydolnoœci ¿ylnej (1 ). Wynikaj¹ce z tego procesu nadciœnienie ¿ylne prowadzi do obni¿enia przep³ywu przyczyniaj¹c siê do dalszej marginalizacji leukocytów, ich przylegania i przenikania przez œciany naczyñ. Wydzielane przez leukocyty wolne rodniki, enzymy proteolityczne i cytokiny uwa¿ane s¹ za przyczynê uszkodzenia tkanek (2 ). Mo¿liwe równie¿, ¿e fibryna i inne makrocz¹steczki przenikaj¹ do skóry i wi¹¿¹ czynniki wzrostu oraz substancje homeostatyczne, co prowadzi do ich wzglêdnego braku zaburzaj¹cego integralnoœæ tkanki (3 ). Przewlek³e zapalenie oraz produkcja mediatorów zapalenia upoœledza gojenie prowadz¹c do przewlek³ego owrzodzenia (4 ).

Cytokiny mikroœrodowiska owrzodzeñ przyspieszaj¹ proliferacjê fibroblastów prowadz¹c do ich przyspieszonego starzenia (5 ). Fibroblasty z okolic przewlek³ych owrzodzeñ wykazuj¹ postêpuj¹ce cechy starzenia (6 ), zbli¿aj¹c siê lub nawet osi¹gaj¹c koniec mo¿liwoœci dalszych podzia³ów (7 ). Wykazano, ¿e starzej¹ce siê fibroblasty wskutek podwy¿szonej aktywnoœci proteolitycznej produkuj¹ wiêksze iloœci metaloproteinaz (MMP) (8 ) oraz innych bia³ek, jak np. fibronektyna (9 , 10 ). Fibroblasty przewlek³ych ran wykazywaæ mog¹ równie¿ inne zaburzenia czynnoœciowe, jak obni¿enie produkcji kolagenu wskutek os³abionej odpowiedzi na TGFβ1 (11 ).

Zdrowe fibroblasty wchodz¹ we wzajemne reakcje z niektórymi sk³adnikami substancji zewn¹trzkomórkowej (ECM), jak kolageny lub fibronektyna (12 , 13 , 14 , 15 ). Podstawowe receptory dla kolagenu na fibroblastach to integryny α1β1 i α2β1 (16 , 17 ). Dzia³anie przytwierdzaj¹ce integryny α1β1 jest jednak mo¿liwe do zast¹pienia (18 ), poniewa¿ fibroblasty

Leukocyte activation by an unknown plasmatic factor may cause chronic venous ulcers.

Activated neutrophils might be trapped in the peripheral circulation, migrate from the endothelium into the venous wall producing toxic metabolites and oxygen free radicals, which participate in valve destruction and venous wall weakening, playing an important role in the production of venous insufficiency (1).

Resulting venous hypertension leads towards decreased blood flow, causing further leukocyte margination, adhesion, and extravascular migration. Leukocyte – derived free radicals, proteolytic enzymes, and cytokines, are thought to result in tissue damage (2). It is also possible that fibrin and other macromolecules leak into the dermis and trap growth factors and homeostatic substances, rendering them unavailable for tissue integrity (3 ). Chronic inflammation and the production of pro – inflammatory cytokines impairs healing, which results in chronic ulceration (4).

Microenvironmental ulcer cytokines affect rapidly proliferating fibroblasts inducing the accelerated senescence (5). Chronic ulcer fibroblasts were found to be in progressive stages of cellular senescence (6), as they approached or even reached the end of their lifespan (7). Senescent fibroblasts have been shown to overexpress proteolytic activity due to elevated levels of matrix metalloproteinases (MMP) (8), and to produce a different array of proteins, e.g. fibronectin (9, 10). Chronic wound fibroblasts may also display other functional derangements, such as decrease in collagen production due to decreased TGFβ1 response (11).

Normal fibroblasts have been shown to interact with several extracellular matrix (ECM) components including collagen, fibronectin and others (12, 13, 14, 15). Major collagen receptors expressed by fibroblasts include α1β1, and α2β1 integrins (16, 17). The adhesive function of integrin α1β1 is dispensable (18), as α1 null fibroblasts demonstrate specific deficiency in the attachment to collagen type IV (19). Inte-

Interakcje fibroblastów ziarniny przewlek³ych owrzodzeñ podudzi

pozbawione ³añcucha α1 charakteryzuj¹ siê jedynie zaburzeniami przylegania do kolagenu IV (19 ). Integryna α2β1reguluje procesy przebudowy macierzy, odpowiadaj¹c za obkurczanie ¿elu kolagenowego oraz produkcjê kolagenazy (MMP-1) (20 , 21 ).

Celem pracy by³a ocena wzajemnych reakcji miêdzy fibroblastami z ran przewlek³ych a bia³kami ECM in vitro, z wykorzystaniem próby przylegania i oceny potencja³u proliferacyjnego tych komórek.

MATERIA£ I METODYKA Pacjenci i grupa kontrolna Badanie przeprowadzono na fibroblastach pochodz¹cych z brzegów owrzodzeñ podudzi siedmiu pacjentów w wieku 63 ± 5 lat (œr. ± SEM), w tym cztery kobiety, i zdrowych fibroblastach oœmiu zdrowych ochotników (grupa kontrolna, 58 ± 5 lat, w tym cztery kobiety).

Kwalifikowano pacjentów z owrzodzeniami obecnymi przed pobraniem przez co najmniej rok, o powierzchni wiêkszej ni¿ 60 cm2. Drog¹ biopsji o d³ugoœci ok. 4 mm pobierano materia³ z brzegu obszaru pokrytego naskórkiem oraz ziarniny podczas chirurgicznego opracowywania ran przed pokryciem przeszczepem skóry. Rozpoznanie przewlek³ego owrzodzenia podudzi dokonywa³ chirurg naczyniowy w oparciu o kryteria International Consensus Committee on Chronic Venous Disease (22 ).

Do badañ nie kwalifikowano pacjentów ze wspó³istniej¹c¹ chorob¹ niedokrwienn¹ koñczyn dolnych. W grupie kontrolnej biopsje skóry pe³nej gruboœci pobierano w bocznej okolicy piersiowej. Wszystkie osoby zakwalifikowane do badañ podpisywa³y formularz œwiadomej zgody. Protokó³ badañ uzyska³ akceptacjê Komisji Bioetycznej przy Centrum Medycznym Kszta³cenia Podyplomowego w Warszawie.

Izolacja i hodowla fibroblastów Fibroblasty izolowano z biopsji skóry po okresie 24-godzinnej inkubacji w 0,25% kolagenazie (Sigma, USA, cat. C-0138) z dodatkiem 0,05% dezoksyrybonukleazy I (Sigma, cat. DN25) w po¿ywce Eagle’a (Wytwórnia Szczepionek i Surowic, Lublin) wzbogacanej 20% p³odow¹ surowic¹ cielêc¹ (FCS, Wytwórnia Szczepionek i Surowic, Lublin), L-glutamin¹ (Sigma, 300 µg/ml), antybiotykiem (Gibco BRL, cat. 15240-096, 0,01 ml) oraz buforem Hepes

1083

grin α2β1 regulates matrix re-organization, collagen gel contraction and induction of collagenase (MMP-1) (20, 21 ).

The aim of this study was to investigate interactions between chronic wound fibroblasts and ECM proteins in vitro, by means of an adhesion assay, as compared to the proliferative potential of these cells.

MATERIAL AND METHODS Patients The study was performed with fibroblasts obtained from the edge of venous leg ulcers of seven patients (aged 63 ± 5 y (mean ± SEM), four females), and healthy skin fibroblasts of 8 patients (control group, healthy volunteers, 58 ± 5 y, four females). Chronic wounds had been present for more than 1 year, and were larger than 60 cm2 in size. 4 mm biopsies were collected from the edge of epithelialized areas and granulation tissue of ulcers excised for subsequent skin transplantation. Diagnosis of chronic leg ulcers was performed by a vascular surgeon, according to International Consensus Committee on Chronic Venous Disease guidelines (22). Patients with a concomitant arterial disease were excluded from the study. In the control group whole thickness skin biopsies were collected from the lateral pectoral region. Informed consent was obtained from all enrolled subjects. The study protocol was approved by the ethical committee of the Medical Center for Postgraduate Education, Warsaw.

Fibroblast isolation and cultures Fibroblasts were isolated from skin biopsies after incubation for a period of 24 h. in 0.25% collagenase (Sigma, USA, cat. C-0138), and 0.05% deoxyribonuclease I (Sigma, cat.

DN-25) in Eagle’s medium (Wytwórnia Szczepionek i Surowic, Lublin), supplemented with 20% fetal calf serum (FCS, Wytwórnia Szczepionek i Surowic, Lublin), L-glutamine (Sigma, 300 µg/ml), antibiotics (Gibco BRL, cat.

15240-096, 0.01 ml), and Hepes buffer (Sigma, 2 mg/ml). Following isolation cells were transferred into plastic bottles (25 ml, Nunc, Denmark) and maintained in medium for a period of 2-3 weeks. At confluency, cells were detached by treatment with 0,05 trypsin, and 0,02 EDTA (Gibco BRL, cat. 25300-054) in

1084

B. H. Noszczyk i wsp.

(Sigma, 2 mg/ml). Po izolacji komórki przenoszono do plastikowych butelek (25 ml, Nunc, Denmark) i utrzymywano w po¿ywce przez 23 tygodnie. Komórki po osi¹gniêciu konfluencji oddzielano od pod³o¿a 0,05 trypsyn¹ z dodatkiem 0,02 EDTA (Gibco BRL, cat. 25300054) w buforowanym fosforanami roztworze soli (PBS) o pH 7,4 i wykorzystywano do testów przylegania i proliferacji. Wszystkie komórki z owrzodzeñ oraz komórki kontrolne wykorzystywane w doœwiadczeniach pobierano w czwartym pasa¿u w 24 h po osi¹gniêciu konfluencji.

Próba przylegania Zdolnoœæ przylegania do pod³o¿a fibroblastów ziarniny owrzodzeñ i fibroblastów ze zdrowej skóry oceniano dla ró¿nych sk³adników ECM, jak kolageny typu I, III, IV i fibronektyna. W badaniu wykorzystano test przylegania opisywany uprzednio (23 ). W skrócie p³ytki do hodowli tkanek (96-studzienek, Nunc, Denmark) op³aszczano (overnight, 4°C) sk³adnikami ECM rozpuszczonymi w wodzie destylowanej do stê¿eñ 0,625 – 20,0 µg/ml (0,0625 – 2,0 µg/studzienkê). Do studzienek dodawano nastêpuj¹ce sk³adniki ECM (Becton Dickinson Lab Wave): kolagen ludzki typu I (cat.

40243), kolagen ludzki typu III (cat. 354244), kolagen ludzki typu IV (cat. 40245), ludzka fibronektyna (cat. 356008) lub ludzka substancja zewn¹trzkomórkowa ECM (cat. 40237). Po op³aszczeniu do p³ytek dodawano 0,1 ml 1% cielêc¹ albuminê osoczow¹ (BSA) rozpuszczon¹ w wodzie destylowanej i utrzymywano przez 3 h w temp. 4°C celem zablokowania nieswoistego przylegania komórek do plastiku.

Komórki zawieszano w wolnej od surowicy po¿ywce Eagle’a w stê¿eniu 20 000 cells/0,1 ml. Nastêpnie wysiewano je do op³aszczonych studzienek i inkubowano przez 30 min w nawil¿anym pomieszczeniu w 37°C w powietrzu z dodatkiem 5% CO2. Po zakoñczonym czasie inkubacji, nie przylegaj¹ce komórki wyp³ukiwano ze studzienek roztworem PBS. Komórki przyczepione utrwalano 70% etanolem przez 15 min i barwiono przez 30 min 0,1% fioletem krystalicznym z wod¹ destylowan¹ (Sigma) po czym p³ukano wod¹ destylowan¹. Nastêpnie poch³oniêty przez komórki fiolet krystaliczny rozprowadzano 0,2% trytonem X-100 (Sigma).

Ekstynkcjê mierzono w liczniku ELISA (BioRad) w œwietle d³ugoœci 550 nm.

phosphate – buffered saline, pH 7.4 (PBS), and were used for proliferation or cell attachment assays. For every experiment ulcer and control cells were collected during the 4-th passage, 24 hours after they reached confluency.

Attachment assay Adhesive properties of fibroblasts from venous ulcer tissues and from healthy skin were determined, by means of various ECM components including collagen types I, III, IV, and fibronectin. An attachment assay as previously described had been used (23). Tissue culture plates (96-well, Nunc, Denmark) were coated (overnight, 4°C) with ECM components diluted in distilled water to concentrations of 0.625 – 20.0 µg/ml (0.0625 – 2.0 µg/well). The following ECM components (Becton Dickinson Lab Wave) were added to every well: human collagen type I (cat. 40243), human collagen type III (cat. 354244), human collagen type IV (cat. 40245), human fibronectin (cat.

356008), and human extracellular matrix ECM (cat. 40237). After coating, the wells were treated with 0,1 ml 1% bovine serum albumin (BSA) in distilled water for 3 h at 4°C in order to block nonspecific plastic cell binding .

Cells were suspended in serum free Eagle’s medium at a concentration of 20 000 cells/0.1 ml. Cells were seeded onto coated wells and incubated for 30 min. in a humidified atmosphere at 37°C in 5% CO2. At the end of the adhesion period, non-attached cells were washed of the wells with PBS. Adherent cells were fixed with 70% ethanol for 15 min, stained for 30 min in 0.1% crystal violet (Sigma), and washed with distilled water. The crystal violet that adsorbed onto adherent cells was resuspended with 0.2% triton X-100 (Sigma).

Extinction was measured by means of an ELISA reader (Bio-Rad) at 550 nm.

Proliferation assay The proliferation test was performed by direct cell counting with the use of a Bürker hemacytometer. After reaching confluency cells were detached by treatment with 0,05 trypsin, and 0,02 EDTA (Gibco BRL, cat.

25300-054) in phosphate – buffered saline, pH 7.4 (PBS), counted and seeded (500 000 cells per bottle) into 25 ml plastic bottles with 10% FCS and Eagles medium, for a period of 42 h.

After two days cells were detached and counted in triplicates.

Interakcje fibroblastów ziarniny przewlek³ych owrzodzeñ podudzi

Test proliferacji

1085

RESULTS

Test proliferacji wykonano licz¹c komórki w kamerze Bürkera. Po osiagniêciu konfluencji komórki oddzielano od pod³o¿a 0,05 trypsyn¹ z dodatkiem 0,02 EDTA (Gibco BRL, cat.

25300-054) w buforowanym fosforanami roztworze soli (PBS) o pH 7,4, liczono i wysiewano (500 000 komórek na butelkê) do 25 ml plastikowych butelek z 10% FCS oraz po¿ywk¹ Eagle’a na 42 h. Po up³ywie dwóch dni komórki oddzielano i liczono trzykrotnie.

WYNIKI Fibroblasty pochodz¹ce z ran przewlek³ych charakteryzowa³ mniejszy potencja³ proliferacyjny w porównaniu z komórkami ze skóry zdrowych ochotników, w tym samym czwartym pasa¿u (ryc. 1, p< 0,05 Wilcoxon signed rank test).

Fibroblasty z ran przewlek³ych charakteryzowa³a wy¿sza przyczepnoœæ do wszystkich badanych substratów ani¿eli fibroblasty kontrolne ze zdrowej skóry, jednak ró¿nice statystycznie istotne wykazano jedynie dla przylegania do kolagenów I i III. Zarówno fibroblasty pochodz¹ce od pacjentów z owrzodzeniami, jak i fibroblasty z grupy kontrolnej przylega³y do sk³adników ECM zale¿nie od ich stê¿enia w pod³o¿u (ryc. 2). Wraz ze wzrostem stê¿enia poszczególnych sk³adników wzrasta³a liczba komórek przylegaj¹cych do pod³o¿a a¿ do osi¹gniêcia plateau w wy¿szych stê¿eniach, tj. ok. 0,25-0,5 µg/studzienkê. Zdolnoœæ przylegania fibroblastów z ran przewlek³ych do kolagenu typu I by³a istotnie wy¿sza ni¿ zdolnoœæ fibroblastów z grupy kontrolnej (ryc. 1, p< 0,05 test-t). Podobne ró¿nice w zdolnoœci do przylegania obserwowano na kolagenie typu III (ryc. 2, p<0,02 test-t), ale nie na fibronektynie i kolagenie typu IV (p>0,05).

OMÓWIENIE Charakterystyczn¹ cech¹ fibroblastów z owrzodzeñ podudzi jest ich starzenie fenotypowe przyczyniaj¹ce siê do takich zaburzeñ funkcjonalnych, jak podwy¿szona produkcja fibronektyny (24 ) lub zmieniona reaktywnoœæ na cytokiny (25 ). Doprowadza to w konsekwencji do zmian w tkance ³¹cznej œrodowiska fibroblastów, co z kolei mo¿e prowadziæ do zmian

Fibroblasts isolated from chronic wounds exhibited a lower proliferation potential as compared to cells isolated from healthy volunteers (fig. 1, p< 0.05 by Wilcoxon signed rank test).

Fibroblasts from chronic wounds demonstrated higher adhesiveness to all tested substrates, than control fibroblasts from healthy skin. However, statistically significant differences were only demonstrated with adhesiveness towards collagens I and III. Fig. 2 presents fibroblasts from chronic ulcer patients and the control group attached to ECM components in a concentration – dependent manner. With the increase of ECM component concentrations, an increased number of cells adhered to the substrate until the plateau was reached at a higher concentration i.e., about 0.25-0.5 µg/well. Adhesion properties to collagen type I chronic wound fibroblasts were significantly higher than those of control fibroblasts (fig.1, p< 0.05 by t-test).

Similar adhesion differences were observed for collagen III (fig. 2, p<0.02 by t-test) but not for fibronectin and collagen type IV (p>0.05).

DISCUSSION A characteristic feature of venous ulcer fibroblasts is their senescent phenotype resulting in some functional abnormalities, inclu-

pasaż IV / passage IV 600000 500000 liczba 400000 komórek / 300000 cell number 200000 100000 0 owrzodzenia / ulcer kontrola / control fibroblasty / fibroblasts

Ryc. 1. Proliferacja fibroblastów z ¿ylnych owrzodzeñ podudzi i fibroblastów kontrolnych w IV pasa¿u.

Wyniki przedstawiono jako œredni¹ ±SD iloœci komórek pochodz¹cych z 3 linii fibroblastów z ka¿dej grupy liczonych w trzykrotnych powtórzeniach (*p<0,05) Fig. 1. Proliferation of venous ulcers and control fibroblasts in passage IV. Results are expressed as mean ±SD of cell numbers derived from 3 fibroblast lines in each group, counted in triplicate (*p<0.05)

1086

B. H. Noszczyk i wsp.

A

B

0,3

Przyleganie komórek (przy 570 nm) / Cell adhesion (absorbance at 570 nm)

Przyleganie komórek (przy 570 nm) / Cell adhesion (absorbance at 570 nm)

0,45 0,4 0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05

0,25

0,2

0,15

0,1

0,05

0

0 0

0,125

0,25

0

0,5

0,4

C

0,4

Przyleganie komórek (przy 570 nm) / Cell adhesion (absorbance at 570 nm)

Przyleganie komórek (przy 570 nm) / Cell adhesion (absorbance at 570 nm)

0,45

0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05

0,125

0,25

0,5

Kolagen III (µg/studzienkę) / Collagen III (µg/well)

Kolagen I (µg/studzienkę) / Collagen I (µg/well)

D

0,35 0,3 0,25 0,2 0,15 0,1 0,05 0

0 0

0,125

0,25

0,5

Kolagen IV (µg/studzienkę) / Collagen IV (µg/well)

0

0,125

0,25

0,5

Fibronektyna (µg/studzienkę) / Fibronectin (µg/well)

Ryc. 2. Przyleganie fibroblastów z ¿ylnych owrzodzeñ podudzi (kó³ka) i fibroblastów kontrolnych (trójk¹ty) do ró¿nych sk³adników ECM. Przyleganie fibroblastów mierzono na kolagenie I (A), kolagenie III (B), kolagenie IV (C) oraz fibronektynie (D) (* p<0,05, ** p<0,02) Fig. 2. Adhesion of venous ulcers (circles) and control fibroblasts (triangles) to various ECM components.

Adhesion of fibroblasts were measured for collagen I (A), collagen III (B), collagen IV (C), and fibronectin (D). (*p<0.05, **p<0.02)

w ich wzajemnych reakcjach z ECM. Jak dotychczas niewiele jednak wiadomo o wzajemnych reakcjach fibroblastów pochodz¹cych z przewlek³ych owrzodzeñ podudzi ze sk³adnikami ECM in vitro. W pracy, której celem by³o badanie tych zagadnieñ wykazaliœmy, ¿e fibroblasty z ran przewlek³ych w porównaniu z fibroblastami zdrowej skóry wykazuj¹ podwy¿szon¹ zdolnoœæ do przylegania do kolagenów typu I i III, podczas gdy ich reakcje z kolagenem typu IV oraz fibronektyn¹ wydaj¹ siê byæ nie zmienione.

Nie wiadomo na pewno czy fibroblasty usuniête z w³asnego fizjologicznego œrodowiska utrzymuj¹ zdolnoœæ do swych zachowañ in vivo. Wydaje siê jednak, ¿e podwy¿szone przyleganie fibroblastów do kolagenów typu I i III in vitro mo¿e byæ spowodowane podwy¿szon¹

ding an increase in fibronectin production (24) or an altered cytokine responsiveness (25). As a consequence, the connective tissue environment of fibroblasts is modified, which could result in their altered interactions with ECM. However, little is known concerning in vitro interactions of chronic leg ulcer fibroblasts with ECM components. We have therefore addressed this issue and have shown that, in comparison to normal skin fibroblasts chronic wound fibroblasts display enhanced adhesion towards collagen types I and III, while their interactions with collagen type IV and fibronectin seem to be unchanged.

It is unclear whether fibroblasts removed from their physiological environment reflect their behavior in vivo. However, enhanced fibroblast adhesion towards collagen types I and

Interakcje fibroblastów ziarniny przewlek³ych owrzodzeñ podudzi

ekspresj¹ integryny α2β1. Potwierdzaj¹ to doniesienia o hamuj¹cym wp³ywie ekspresji α2β1 na syntezê kolagenu (26 ) oraz o obni¿onej samoistnej (27 ) i wywo³anej przez TGFβ (11) produkcji kolagenu w fibroblastach owrzodzeñ.

Poniewa¿ przyleganie fibroblastów pochodz¹cych z owrzodzeñ do kolagenu typu IV pozostawa³o niezmienione, wydaje siê mo¿liwe, ¿e odpowiedzialna za nie jest inna ni¿ α2β1 integryna, np. α1β1 (18). Ostatnio wykazano, ¿e α1β1 jest szczególnie odpowiedzialna za przyleganie fibroblastów do kolagenu typu IV (28 ).

O ile ekspresja α1β1 na fibroblastach owrzodzeñ pozostaje zachowana (na co wskazuje ich niezmienione przyleganie do kolagenu IV), mechanizm tego zjawiska mo¿e byæ dodatkowo odpowiedzialny za nieprawid³ow¹ syntezê kolagenu przez te komórki. Ostatnio wykazano, ¿e fibroblasty pochodz¹ce od zwierz¹t pozbawionych genetycznie ³añcucha α1 maj¹ zaburzon¹ regulacjê ekspresji mRNA kolagenu (28). Wykazano równie¿, ¿e integryna α1β1 reguluje proliferacjê fibroblastów in vitro oraz in vivo (18). Poniewa¿ badania nasze mog¹ sugerowaæ, ¿e ekspresja α1β1 na fibroblastach ¿ylnych owrzodzeñ podudzi pozostaje niezmieniona (na co wskazuje niezmienione przyleganie do kolagenu typu IV), mo¿liwe ¿e os³abiona proliferacja tych komórek nie wynika z mechanizmów zale¿nych od integryn.

Wydaje siê interesuj¹ce, ¿e przyleganie fibroblastów z owrzodzeñ do fibronektyny nie by³o podwy¿szone. Mimo ¿e poziom fibronektyny w œrodowisku owrzodzeñ podudzi jest wy¿szy (10) jej nieprawid³owa budowa mo¿e upoœledzaæ przyleganie komórek (9) oraz ekspresjê receptorów na komórkach. Wykazano, ¿e starzej¹ce siê fibroblasty charakteryzuje obni¿ony poziom receptora α5β1 dla fibronektyny (29 ). Mo¿e to t³umaczyæ dlaczego przyleganie fibroblastów z owrzodzeñ do fibronektyny nie jest silniejsze ni¿ fibroblastów kontrolnych ze zdrowej skóry Podsumowuj¹c nasze wyniki – sugeruj¹ one zaburzenia wzajemnych reakcji miêdzy fibroblastami owrzodzeñ podudzi a takimi sk³adnikami ECM, jak kolagen typu I i typu III, co mo¿e wynikaæ z nieprawid³owej ekspresji i/lub funkcji integryn. Mo¿liwe, ¿e przyczynia siê to do nieprawid³owego metabolizmu i odk³adania sk³adników ECM oraz starzenia fibroblastów, co jest charakterystyczne dla œrodowiska owrzodzeñ podudzi.

1087

III, in vitro could be caused by the upregulation of α2β1 integrin expression. This is supported by findings that the expression of α2β1 negatively correlates with collagen synthesis levels (26), and that venous ulcer fibroblasts exhibit a decreased spontaneous (27) and TGFβ stimulated (11) collagen production.

Since adhesion of ulcer fibroblasts to collagen type IV was found unchanged, it seems possible that adherence to this type of collagen is mediated by a different integrin, other than α2β1 (α1β1) (18). Recently it has been shown that the α1β1 integrin preferentially mediates adherence of fibroblasts to collagen type IV (28). A preserved expression of α1β1 in wound fibroblasts, as suggested by our findings of their unchanged adhesion to collagen type IV, could be an additional mechanism responsible for abnormal collagen synthesis by these cells. Fibroblasts derived from α1 deficient animals, exhibit reduced sensitivity towards collagen gel – induced downregulation of collagen mRNA synthesis (28). Moreover, it was shown that integrin α1β1 mediates fibroblast proliferation, in vitro and in vivo (18). Since our study suggested that in venous ulcer cases the expression of α1β1 fibroblasts remains unchanged (as reflected by preserved adhesion to collagen type IV), it seems possible that decreased cell proliferation is not related to integrin - dependent mechanisms.

It seems interesting that the adherence of venous ulcer fibroblasts to fibronectin was not increased. Although the fibronectin level in venous ulcer environments is increased (10) it may be defective in promoting cell adhesion (9), and unable to increase fibronectin receptor levels. Senescent fibroblasts have been shown to express reduced levels of α5β1fibronectin receptors (29 ). This may explain why venous ulcer fibroblast adhesion to fibronectin is not stronger than that of control fibroblasts from healthy skin.

In conclusion our results suggest derangement of interactions between venous ulcer fibroblasts and ECM components, especially collagen type I and type III, which could be caused by the abnormal expression and/or function of integrins. It is possible that this contributes to the abnormal metabolism and deposition of ECM components and to the senescence of fibroblasts in chronic leg ulcers.

1088

B. H. Noszczyk i wsp.

PIŒMIENNICTWO / REFERENCES 1. Takase S, Schmid-Schonbein G, Bergan JJ: Leukocyte activation in patients with venous insufficiency. J Vasc Surg 1999; 30: 148-56.

2. Coleridge Smith PD, Thomas P, Scurr JH i wsp.: Causes of venous ulceration: a new hypothesis.

BMJ 1988; 296: 1726-27.

3. Falanga V, Eaglstein WH: The „trap” hypothesis of venous ulceration. Lancet 1993; 341: 1006-8.

4. Trengove NJ, Bielefeldt-Ohmann H, Stacey MC: Mitogenic activity and cytokine levels in non – healing and healing chronic leg ulcers. Wound Repair Regen 2000; 8: 13-25.

5. Mendez MV, Raffetto JD, Phillips T i wsp.: The proliferative capacity of neonatal skin fibroblasts is reduced after exposure to venous ulcer wound fluid: A potential mechanism for senescence in venous ulcers. J Vasc Surg 1999; 30: 734-43.

6. Raffetto JD, Mendez MV, Phillips TJ i wsp.: The effect of passage number on fibroblast cellular senescence in patients with chronic venous insufficiency with and without ulcer. Am J Surg 1999; 178: 107-12.

7. Agren MS, Steenfos HH, Dabelsteen S i wsp.: Proliferation and mitogenic response to PDGF-BB of fibroblasts isolated from chronic venous leg ulcers is ulcer – age dependent. J Invest Dermatol 1999; 112: 463-69.

8. West MD, Pereira-Smith OM, Smith JR: Replicative senescence of human skin fibroblasts correlates with a loss of regulation and overexpression of collagenase activity. Exp Cell Res 1989; 184: 13847.

9. Chandraskhar S, Sorrentino JA, Millis AJ: Fibronectin from aged fibroblasts is defective in promoting adhesion. J Cell Physiol 1980; 103: 47-54.

10. Ongenae KC, Phillips TJ, Park HY: Level of fibronectin mRNA is markedly increased in human chronic wounds. Dermatol Surg 2000; 26: 447-51.

11. Hasan A. Murata H, Falabella A i wsp.: Dermal fibroblasts from venous ulcers are unresponsive to the action of transforming growth factor β1. J Dermatol Science 1997; 16: 59-66.

12. Goldberg B: Binding of soluble type I collagen molecules to the fibroblast plasma membrane. Cell 1979; 16: 265-75.

13. Aumailley M, Timpl R: Attachment of cells to basement membrane collagen type IV. J Cell Biol 1986; 103: 1569-75.

14. Gailit J, Clark RAF: Studies in vitro on the role of av and b1 integrins in the adhesion of human dermal fibroblasts to provisional matrix proteins fibronectin, vitronectin, and fibrinogen. J Invest Dermatol 1996; 106: 102-8.

15. Couchman JR, Hook M, Rees DA i wsp.: Adhesion, growth, and matrix production by fibroblasts on laminin substrates. J Cell Biol 1982; 96: 177-83.

16. Yamamoto K, Yamamoto M: Cell adhesion receptors for native and denaturated type I collagens Pracê nades³ano: 02.10.2000 r.

Adres autora: 02-008 Warszawa, ul. Koszykowa 82A

and fibronectin in rabbit arterial smooth muuscle cells in culture. Exp Cell Res 1994; 214: 258-63.

17. Chen M, O’Toole EA, Li Y-Y i wsp.: α2β1 integrin mediates dermal fibroblast attachment to type VII collagen via a 158-amino-acid segment of the NC1 domain. Exp Cell Res 1999; 249: 231-39.

18. Pozzi A, Wary KK, Giancotti FG i wsp.: Integrin a1b1 mediates a unique collagen – dependent proliferation pathway in vivo. J Cell Biol 1998; 142: 587-94.

19. Gardner H, Kreidberg J, Koteliansky V i wsp.: Deletion of integrin α1 by homologous recombination permits normal murine development but gives rise to a specific deficit in cell adhesion. Dev Biol 1996; 175: 301-13 20. Schiro JA, Chan BMC, Roswit WT i wsp.: Integrin α2β1 (VLA-2) mediates reorganisation and contraction of collagen matrices by human cells. Cell 1991; 67: 403-10.

21. Langholz O, Rockel D, Mauch C i wsp.: Collagen and collagenase gene expression in three - dimensional collagen lattices are differentially regulated by α1β1 and α2β1 integrins. J Cell Biol 1995; 131: 1903-15.

22. Porter JM, Moneta GL: Reporting standards in venous disease: an update. International Consensus Committee on Chronic Venous Disease. J Vasc Surg 1995; 21: 635-45.

23. Majewski S, Hunzelmann N, Schirren CG i wsp.: Increased adhesion of fibroblasts from patients with scleroderma to extracellular matrix components: In vitro modulation by IFN-γ but not by TGF-β. J Invest Dermatol 1992; 98: 86-91.

24. Mendez MV, Stanley A, Park H-Y i wsp.: Fibroblasts cultured from venous ulcers display cellular characteristics of senescence. J Vasc Surg 1998; 28: 876-83.

25. Stanley AC, Park H-Y, Phillips TJ i wsp.: Reduced growth of dermal fibroblasts from chronic venous ulcers can be stimulated with growth factors. J Vasc Surg 1997; 26: 994-1001.

26. Kozlowska E, Sollberg S, Mauch C i wsp.: Decreased expression of α2β1 integrin in scleroderma fibroblasts. Exp Dermatol 1996; 5: 57-63.

27. Herrick SE, Ireland GW, Simon D i wsp.: Venous ulcer fibroblasts compared with normal fibroblasts show differences in collagen but not fibronectin production under both normal and hypoxic conditions. J Invest Dermatol 1996; 106: 187-93.

28. Gardner H, Broberg A, Pozzi A i wsp.: Absence of integrin α1β1 in the mouse causes loss of feedback regulation of collagen synthesis in normal and wounded dermis. J Cell Science 1999; 112: 263-72.

29. Hu Q, Moerman EJ, Goldstein S: Altered expression and regulation of the α5β1 integrin – fibronectin receptor lead to reduced amounts of functional α5β1 heterodimer on the plasma membrane of senescent human diploid fibroblasts. Exp Cell Res 1996; 224: 251-63.

Interakcje fibroblastów ziarniny przewlek³ych owrzodzeñ podudzi

1089

KOMENTARZ / COMMENTARY Przewlek³e owrzodzenia koñczyn charakteryzuj¹ siê zaburzeniami w modelowaniu substancji podstawowej, naskórkowania i przewlek³ym stanem zapalnym. W normalnie goj¹cych siê ranach rekonstrukcja skóry nastêpuje drog¹ aktywacji keratynocytów i fibroblastów i ich interakcji miêdzy sob¹ oraz z substancj¹ podstawow¹. Fibroblasty odgrywaj¹ tu kluczow¹ rolê syntetyzuj¹c i modeluj¹c substancjê podstawow¹, a tak¿e wytwarzaj¹c hormony wzrostu. Zaobserwowano, i¿ fibroblasty z okolic szybko goj¹cych siê, jak np. jama ustna, wykazuj¹ zwiêkszon¹ migracjê oraz modelowanie substancji podstawowej ni¿ normalne fibroblasty skóry cz³owieka.

Natomiast w przypadku trudno goj¹cych siê ran wystêpuje spowolnienie procesu proliferacji fibroblastów i ich szybsze starzenie siê. Ma miejsce m.in. obni¿ona produkcja metaloproteinaz 1 i 2 (MMP 1 i 2) oraz zwiêkszone wytwarzanie inhibitorów tych proteinaz TIMP 1 i 2. Farmakologiczne dzia³anie na fibroblasty za pomoc¹ np. opatrunków bioaktywnych mo¿e zmieniaæ ich fenotyp i aktywnoœæ. Potrzebne s¹ wiêc kliniczne testy in vitro pozwalaj¹ce oceniæ stan funkcjonalny fibroblastów, jak równie¿ wp³yw leków na tê populacjê. Przedstawiana praca jest tego rodzaju prób¹. Nale¿y jednak pamiêtaæ, i¿ nie tylko upoœledzenie funkcji fibroblastów w trudno goj¹cej siê ranie jest odpowiedzialne za d³ugi proces pokrywania siê powierzchni naskórkiem. Niespe³nione s¹ warunki pozwalaj¹ce na migracjê fibroblastów i keratynocytów po powierzchni rany wype³nionej ziarnin¹. Pisz¹cy te s³owa zaobserwowa³, i¿ owrzodzenie podudzia, jak wiemy, powoli wype³nia siê wymienionymi populacjami komórkowymi, natomiast miejsce wycinka z brzegu owrzodzenia o normalnej strukturze komórkowej keratynocytów i fibroblastów goi siê ju¿ w ci¹gu 7 dni. W centralnych rejonach owrzodzenia tworz¹ siê wyspy keratynocytów, ulegaj¹ one jednak szybkiej lizie. St¹d wniosek, i¿ czynniki egzogenne na powierzchni, i byæ mo¿e w g³êbszych warstwach owrzodzenia, maj¹ dominuj¹cy wp³yw na przebieg gojenia. Praca przedstawia ciekaw¹ obserwacjê zaburzeñ przylegania fibroblastów do elementów substancji podstawowej, która w jakiejœ mierze wyjaœnia przyczyny przed³u¿onego gojenia i ma du¿e znaczenie dla zrozumienia patogenezy owrzodzeñ.

Chronic venous ulcers of lower extremities are characterized by impaired modelling of ground matrix, epithelialization and inflammation. In a normal wound healing process the skin reconstruction is mediated by the activated keratinocytes and fibroblasts as well as functional interactions between these two populations and with the ground substance. Fibroblasts play here a dominant role synthetizing and modelling the ground matrix and producing growth hormones.

Interestingly, fibroblasts from fast-healing regions, such as mouth tissues, reveal higher migratory properties and modelling of the ground matrix than fibroblasts from topographically other areas of skin. Protracted wound healing is accompanied by a slowdown in fibroblast proliferation and their accelerated senescence. Decreased production of metalloproteinases 1 and 2 (MMP 1 and 2) and increased synthesis and release of metalloproteinses inhibitors TIMP 1 and 2 were found. There are observations indicating that biodressings may change the phenotype and activity of fibroblasts. This raises the necessity for clinical tests for evaluation of fibroblasts activities and drugs regulating fibroblast functions. The presented study is an attempt in this direction.

What one should be aware of is that this is not only the impaired function of fibroblasts which is responsible for delayed epithelialization. Certain unknown conditions are not met which should allow the fibroblasts and keratinocytes to migrate upon the granulation tissue. The reviewer of this article has noticed that while the process of filling of an ulcer with fibroblasts and ground substance and covering with keratinocytes is a slow one, the healing process at the biopsy site on the edge of an ulcer remains normal. Also, in the middle regions of ulcers the islands of proliferating keratinocytes appear, to be lyzed within days without any evident reasons. It can be inferred from these observations that egzogeneous factors active on the surface of ulcers and its deep layers affect the healing process. The article contains interesting observations on impaired adhesion of fibroblasts to the ground matrix elements in ulcers.

The described findings may partly explain the reasons behind the slow healing and enrich our understanding of the pathogenesis of leg ulcers.

Waldemar L. Olszewski Kierownik Zak³adu Chirurgii Transplantacyjnej Instytutu Centrum Medycyny Doœwiadczalnej i Klinicznej PAN w Warszawie

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY 2000, 72, 12, 1090–1097

OZNACZANIE ANTYGENU CA-50 JAKO MARKERA POMOCNICZEGO W STOSUNKU DO TYREOGLOBULINY W MONITOROWANIU CHORYCH PO OPERACJI Z POWODU ZRÓ¯NICOWANEGO RAKA TARCZYCY POCHODZENIA PÊCHERZYKOWEGO DETERMINATION OF THE CA-50 ANTIGEN LEVEL AS AN ADDITIONAL MARKER TO THYREOGLOBULIN IN MONITORING PATIENTS FOLLOWING SURGERY DUE TO THYROID FOLLICULAR HDC

KATARZYNA MIKO£AJCZYK2, ANDRZEJ BOROWIECKI3, MAREK OSTROWSKI2, MAREK KOWALCZYK2, JERZY LUBIKOWSKI2, MONIKA ZWIERZCHONIEWSKA3, KRYSTYNA PILARSKA1 Z Kliniki Endokrynologii PAM w Szczecinie1 (Department of Endocrinology, Pomeranian Medical Academy in Szczecin) Kierownik: prof. dr hab. K. Pilarska Z Oddzia³u Chirurgii Ogólnej SPWSZ w Szczecinie2 (Department of General Surgery, District Hospital of Szczecin) Ordynator: dr n. med. M. Umiñski Z II Kliniki Chirurgii Ogólnej i Transplantacyjnej PAM w Szczecinie3 (II Department of General and Transpl. Surgery, Pomeranian Medical Academy in Szczecin) Kierownik: prof. dr hab. S. Zieliñski

Celem pracy jest ocena przydatnoœci oznaczania poziomu antygenu Ca-50 i tyreoglobuliny (tg) w immunodiagnostyce zró¿nicowanego raka tarczycy (zrt).

Materia³. Badaniu poddano 37 osób chorych na zrt i 10 zdrowych. Grupê I stanowi³o 17 osób ze œwie¿o rozpoznanym zrt , które poddano trzykrotnemu badaniu: przed zabiegiem, 3 miesi¹ce i 6 miesiêcy po zabiegu. Grupa II to 20 osób w okresie od 3 do 16 lat po usuniêciu tarczycy z powodu zrt, które by³y badane jednorazowo. Grupa III to 10-osobowa grupa kontrolna. Podczas badania pobierano krew ¿yln¹ z ¿y³y ³okciowej na czczo, przed codzienn¹ dawk¹ hormonu tarczycy. Do badañ wykorzystywano odczynniki firm CIS i DPC. Chorych oceniano wed³ug klasyfikacji TNM za pomoc¹ badania histologicznego resekowanych gruczo³ów.

Wyniki. U wszystkich chorych z grupy I stwierdzono stopniowe obni¿anie siê poziomów Ca-50 i tg po operacji. Czêsto stwierdzano ³¹czne podwy¿szenie poziomu obu markerów w podgrupach T4 i N1. W przypadkach uogólnienia choroby wzrostowi tg rzadziej towarzyszy³ wzrost Ca-50.

Wniosek. Oznaczanie tg ³¹cznie z Ca-50 dobrze obrazuje rozwój choroby w okresie oko³ooperacyjnym.

S³owa kluczowe: rak tarczycy, antygen Ca-50, tyreoglobulina The aim of the study was to determine Ca-50 and thyroglobulin(tg) levels in the immunodiagnostics of thyroid highly differenciated carcinomas (hdc).

Material. Group I comprised 17 patients with recently recognized hdc. They underwent examination 3 times: prior to, 3 and 6 months following surgery. Group II comprised 20 patients 3 to 16 years following thyroidectomy due hdc. These patients were examined once. Group III (control group) comprised 10 subjects . Blood samples were collected from the elbow vein, prior to the daily thyroid hormone dose. YEW and DPC company reagents were used . Patients were evaluated by means of the TNM classification following histopathologic examination of the removed thyroids.

Oznaczanie antygenu Ca-50 jako markera pomocniczego w stosunku do tyreoglobuliny

1091

Results. We noted a gradual decrease of Ca-50 and tg levels in each group I patient following surgery.

An increase of tg and Ca-50 levels was frequently detected in subgroups T4 and N1. Patients with remote metastases rarely presented with a simultaneous increase of tg and Ca-50 levels.

Conclusion. The simultaneous increase of Ca-50 and tg levels during the postoperative period demonstrates disease progression.

Key words: thyroid carcinoma, Ca-50 antigen, thyreoglobulin

Rak tarczycy jest schorzeniem gruczo³u dokrewnego o skomplikowanym przebiegu i chocia¿ jego rozpoznanie nie nastrêcza trudnoœci, to rokowanie nie zawsze jest pomyœlne, nawet je¿eli choroba zosta³a rozpoznana o czasie, a leczenie by³o od pocz¹tku prawid³owe (1, 2). Jest to spowodowane du¿¹ rozmaitoœci¹ wœród histologicznych typów nowotworów tarczycy, odmiennym ich przebiegiem, zdolnoœci¹ do odró¿nicowania, a tak¿e wci¹¿ niedoskona³ymi metodami pooperacyjnego monitorowania chorych i ograniczon¹ dostêpnoœci¹ tych metod (3, 4).

W ostatnich latach zachorowalnoϾ na raka tarczycy wzrasta z roku na rok (1, 5).

Raki tarczycy s¹ nowotworami niejednolitymi pod wzglêdem budowy histologicznej i dlatego zosta³y podzielone na wysoko i nisko zró¿nicowane. Do grupy pierwszej zalicza siê raka brodawkowatego, pêcherzykowego i rdzeniastego, natomiast do grupy drugiej raka anaplastycznego (6). Spoœród wszystkich raków tarczycy najczêœciej wystêpuj¹cym jest rak brodawkowaty (7).Wraz z rakiem pêcherzykowym stanowi¹ 85% wszystkich zachorowañ na raka tarczycy (6).

W niniejszej pracy ograniczono siê do badañ chorych z rakiem zró¿nicowanym pochodzenia pêcherzykowego (zrt).

Zagadnieniem bêd¹cym problemem w pooperacyjnym monitorowaniu chorych na zrt jest fakt odró¿nicowania nowotworu. Zjawisko to polega na zmianie typu histologicznego nowotworu w miarê up³ywu czasu. W tych okolicznoœciach nowotwór, który jest pierwotnie uleczalny, mo¿e staæ siê przyczyn¹ œmierci w cierpieniu (1, 2). Ibanez i wsp. (8) wykazali, ¿e ok. 50% raków anaplastycznych rozwija siê na pod³o¿u raka brodawkowatego.

Dotychczas w diagnostyce i pooperacyjnym monitorowaniu chorych na zrt powszechnie wykorzystywano tyreoglobulinê (tg) jako marker nowotworowy (9, 10, 11). Tyreoglobulina jest du¿¹ glikoprotein¹ o masie cz¹steczkowej 660 000, która jest zbudowana z dwóch podjednostek, sk³ada siê z 5170 aminokwasów, z których ok. 130 to tyrozyna (12). Tyreoglobu-

Although the diagnosis of thyroid gland carcinoma usually poses no difficulties, the disease may present a complicated course with an unfavourable prognosis, even if early diagnosed and treated properly since the very beginning (1, 2). This is caused by various histological types of thyroid carcinoma, diverse courses with the ability to differenciate, constantly imperfect methods of postoperative monitoring, as well as limited availability of those methods (3, 4). Thyroid carcinoma morbidity increases every year (1, 5).

Histologically, thyroid carcinomas can be divided into two groups: highly and low differenciated cancers. The former comprises the follicular carcinoma, medullary (solid) carcinoma and papillary carcinoma, while the latter -anaplastic carcinoma (6). Amongst all thyroid carcinomas, the papillary carcinoma occurs most often (7). Together with follicular carcinoma it determines 85% of all thyroid carcinomas (6).

In this study our research was limited to patients with follicular hdc.

Carcinoma differenciation is the main problem during postooperative monitoring of patients suffering from hdc. This phenomenon is caused by histological type changes during the course of time. Thus, a carcinoma being primarly curable can cause painful death (1, 2).

Ibanez (8) demonstrated that nearly 50% of anaplastic carcinomas were based on papillary carcinomas.

Thus far, thyreoglobulin (tg) a neoplastic marker (9, 10, 11) has been widely used in diagnostics and postoperative monitoring. Thyreoglobulin is a large glycoprotein with a molecular weight of 660 000, composed of two subunits. It comprises 5170 aminoacids, 130 being tyrosine. Tg is produced by follicular cells and secreted into the light of thyroid gland follicles where it serves as matrix for the synthesis and storage of thyroid hormones.

Its value as a neoplastic marker is based on the phenomenon of producing and secre-

1092

K. Miko³ajczyk i wsp.

lina jest produkowana przez komórki pêcherzykowe tarczycy, po czym zostaje wydzielana do œwiat³a pêcherzyków tarczycowych, gdzie s³u¿y jako matryca do syntezy i przechowywania hormonów tarczycy. Jej wartoœæ jako markera nowotworowego opiera siê na zjawisku produkcji i wydzielania tego zwi¹zku do krwiobiegu przez komórki zrt. Jako pierwszy u¿y³ tg do monitorowania chorych na zrt Van Herle w 1975 r. (13). Normalnie tg jest wydzielana do krwiobiegu w œladowych iloœciach i jej poziom u osób zdrowych waha siê pomiêdzy 1 a 35 ng/ml (12). Aiello (14), Brendel i wsp. (15) oraz Grant i wsp. (16) uwa¿aj¹, ¿e stosowanie samego testu tyreoglobulinowego do monitorowania chorych na zrt daje przeoczenia wznów w ok. 10% przypadków. Ponadto tg traci na wartoœci jako marker nowotworowy w procesie odró¿nicowania nowotworu.

Idea wykorzystania antygenu Ca-50 do roli markera nowotworowego w zrt opiera siê na embriologicznym pokrewieñstwie tarczycy wzglêdem endodermy jelita pierwotnego, z której tarczyca siê wywodzi (17). Ca-50 po raz pierwszy zosta³ opisany w roku 1983 przez Lindholma i wsp. (18). Biochemicznie jest to reszta wêglowodanowa obecna na glikoproteinach wydzielanych przez komórki nowotworowe do krwi (19). Badania Jarz¹ba i wsp. wykaza³y podwy¿szenie poziomu Ca-50 u 50% chorych z podwy¿szonym poziomem tg w surowicy krwi, przy klinicznie uzasadnionych podejrzeniach o wznowê (20). Ponadto badania tego samego autora oraz Nikla i wsp. (21) wykaza³y obecnoœæ Ca-50 w ponad 90% przypadków wola nowotworowego w raku zró¿nicowanym.

W dotychczasowych publikacjach nie spotkano siê z odniesieniem oznaczeñ Ca-50 i tg do aktualnego stanu pacjenta okreœlanego na podstawie skali TNM, ani z opisem wp³ywu jednoczesnego oznaczania tych markerów na diagnostykê osób z kr¹¿¹cymi przeciwcia³ami przeciwtyreoglobulinowymi. Celem tej pracy jest próba okreœlenia przydatnoœci Ca-50 jako markera nowotworowego w zrt w powy¿szych warunkach.

MATERIA£ I METODYKA Badaniu poddano 47 chorych, których podzielono na trzy grupy.

Grupê I stanowili chorzy, u których ju¿ przed operacj¹ postawiono rozpoznanie raka tarczycy. W tej grupie badania biochemiczne krwi na obecnoœæ w surowicy Ca-50, tg, anty-tg i TSH

ting this substance into the circulatory system. Van Herle was the first who used it in 1975 (13). Normally tg is secreted into blood (trace amounts), its level maintained between 1 and 35 ng/ml in healthy people (12).

Aiello (14), Brendel (15) and Grant (16) noted that the solitary use of the tg test in monitoring patients with hdc demonstrated missed recurrences in nearly 10% of cases.

Furthermore, tg loses its neoplastic marker values during the process of carcinoma differenciation.

The use of antigen Ca-50 as a neoplastic marker in hdc is based on the embryological relation between the thyroid gland and primary intestinal endoderm, from which it derives. (17). Ca-50 was described for the first time, by Lindholm in 1983 (18). Ca-50 is a carbohydrate radical, present on blood glycoproteins secreted by neoplastic cells (19). Jarz¹b demonstrated, that the Ca-50 level is increased in 50% of patients with an increased tg level (those with a clinical suspicion of recurrence) (20). Furthermore, together with Nikiel (21) he demonstrated the presence of Ca-50 in more than 90% of neoplastic goiter cases. Literature data demonstrates no reference to Ca-50 and tg in evaluating the actual patient condition qualified by means of the TNM scale, as well as the influence of these markers on the diagnosis of patients with circulating antithyreoglobulin antibodies. The aim of this study was to evaluate the usefulness of Ca-50 as a neoplastic marker in hdc under the above mentioned conditions.

MATERIAL AND METHODS The study group comprised 47 subjects.

Patients were divided into three groups.

Group I patients were diagnosed with thyroid carcinoma prior to surgery. In this group laboratory parameters for the presence of Ca50, tg, anti-tg and TSH were performed three times. Prior to, three months, and six months following surgery. The group comprised 17 subjects - 15 women and 2 men. Women were aged between 23 and 76 years, while men between 50 and 54. In 14 patients the diagnosis of papillary carcinoma was confirmed postoperatively. 3 patients were diagnosed with another type of hdc.

Group II patients were surgically treated for HDC. The group comprised 20 patients -

Oznaczanie antygenu Ca-50 jako markera pomocniczego w stosunku do tyreoglobuliny

by³y przeprowadzane trzy razy. Pierwszy raz przed zabiegiem, trzy miesi¹ce po zabiegu i trzeci raz w szeœæ miesiêcy po zabiegu. Grupa liczy³a 17 osób. Wœród badanych by³o 15 kobiet i 2 mê¿czyzn. Kobiety w wieku od 23 do 76 lat. Mê¿czyŸni w wieku 50 i 54 lat. U 14 osób pooperacyjnie potwierdzono rozpoznanie raka brodawkowatego. U 3 osób stwierdzono inny typ zrt.

Grupê II stanowili chorzy w przesz³oœci leczeni operacyjnie z powodu zrt, których poddano jednokrotnemu badaniu krwi. Grupa liczy³a 20 osób. Wœród badanych by³o 14 kobiet i 6 mê¿czyzn. Kobiety w wieku 30–70 lat. Mê¿czyŸni w wieku 30–78 lat. U 14 osób stwierdzono raka brodawkowatego, a u 7 inny typ zrt.

Grupa III to grupa kontrolna, sk³adaj¹ca siê z 10 kobiet w wieku od 21 do 62 lat, które poddano subtotalnej strumektomii z powodu wola guzowatego bez cech nadczynnoœci tarczycy i u których w badaniu histopatologicznym usuniêtego gruczo³u wykluczono raka. Chorym krew pobrano jednokrotnie – przed operacj¹.

Chorych z grupy I (17 osób) podzielono na podgrupy ze wzglêdu na: typ nowotworu na raki brodawkowate (podgrupa 1a) i inne typy zrt (podgrupa 1b). Przez inne typy zrt rozumie siê raka pêcherzykowego i przypadki wspó³istnienia obu typów raka w jednym wolu. Rozpoznanie stawiano na podstawie wyniku badania histopatologicznego usuniêtego gruczo³u. Ze wzglêdu na wielkoœæ guza (T) wyodrêbniono trzy podgrupy: T1, T2+T3 i T4, a z uwagi na obecnoœæ przerzutów do regionalnych wêz³ów ch³onnych (N) wyodrêbniono dwie podgrupy: z przerzutami N1 i bez N0. Nie wykonano podzia³u na chorych z przerzutami odleg³ymi i bez, gdy¿ w grupie I byli jedynie chorzy bez przerzutów. W celu powy¿szej oceny wykorzystano skalê TNM (Classification of malignant tumours UICC, Fourth edition, Second revision, Springer Verlag Berlin 1992). W grupie tej oznaczenie poziomów tg, Ca50 i anty-tg wykonano trzy razy: przed operacj¹ (I pomiar), 3 miesi¹ce po operacji (II pomiar) i 6 miesiêcy po operacji (III pomiar).

Grupa II (21 osób) zosta³a podzielona analogicznie. Dodatkowo utworzono podgrupy M1 (z przerzutami odleg³ymi) i M0 (bez przerzutów). W grupie drugiej badanie krwi przeprowadzono jednokrotnie.

Chore z grupy kontrolnej (III) zosta³y zbadane raz – przed zabiegiem.

Krew do badañ pobierano z ¿y³y ³okciowej, na czczo, przed codzienn¹ dawk¹ hormonu tarczycy. Surowicê odwirowywano i mro¿ono.

1093

14 women and 6 men. Women were aged between 30 and 70 years, while men between 30 and 78. In this group blood samples were collected only once. 14 patients were diagnosed with papillary carcinoma, the remaining 7 with a different kind of hdc.

The third control group comprised 10 women aged between 21 and 62, who underwent subtotal strumectomy due to goiter, without features of hyperthyroidism and with cancer absence confirmed by histological examination.

In this group blood samples were collected once before surgery.

Depending on the type of carcinoma group I patients were divided into subgroups : subgroup Ia – papillary carcinoma, Ib – other types. Other types of hdc include: follicular carcinoma or both types coexisting in one goiter.

All cases were diagnosed on grounds of postoperative histopathologic examinations.

Considering tumor size (T) three groups were created: T1, T2+T3 and T4. Considering local lymph node metastases two groups were created: N1- with metastases and N0- without. Division into groups with remote metastases and without was not performed, since there were no patients with metastases in group I. The TNM scale (Classification of malignant tumours UICC, Fourth edition, Second revision, Springer Verlag Berlin 1992) was used for carcinoma evaluation. In this group of patients levels of tg, Ca-50, and anti-tg were measured three times: prior to (measurement I), 3 months (m. II) and 6 months following surgery (m. III).

Group II (21 patients) was divided similarly. Subgroups M1 (with remote metastases) and M0 (without metastases) were additionally created. In group II blood samples were collected once.

Control group patients (group III) were examined once, before surgery.

Blood samples were collected from the elbow vein, on an empty stomach, prior to the daily thyroid hormone dose. The serum was centrifuged and frozen. The following tests were used for biochemical measurements: thyreoglobulin: „ELSA – hTG” made by YEW (limit: 10 ng/ml), Ca-50 „RIA- gnost Ca-50” made

by YEW (limit: 19 U/ml), antithyreoglobulin antibodies „Anti- TG- Ab” made by DPC (limit: 120 IU/ML). In all examined patients we excluded disorders of the digestive system, biliary ducts, pancreas, and salivary glands.

1094

K. Miko³ajczyk i wsp.

Do oznaczeñ biochemicznych wykorzystywano nastêpuj¹ce testy: dla tyreoglobuliny „ELSA –hTG” firmy CIS (norma do 10 ng/ml); dla Ca50 „RIA- gnost Ca-50” firmy CIS (norma do 19 U/ml); dla przeciwcia³ przeciwtyreoglobulinowych „Anti- TG- Ab” firmy DPC (norma do 120 IU/ml). U wszystkich badanych chorych wykluczono obecnoœæ chorób uk³adu pokarmowego, dróg ¿ó³ciowych, trzustki i œlinianek.

Jako normê przyjêliœmy dla tg 10 ng/ml za Lewartowsk¹ (22), pomimo ¿e oznaczenie nastêpowa³o podczas substytucyjnego leczenia hormonami tarczycy.

WYNIKI Zgodnie z za³o¿eniami metody chorych analizowano wed³ug wymienionego wy¿ej podzia³u na grupy i podgrupy.

Nie odnotowano istotnych ró¿nic pomiêdzy przedoperacyjnymi poziomami Ca-50 pomiêdzy podgrupami 1a i 1b (w zale¿noœci od histologicznego typu nowotworu). W obu podgrupach wyniki mieœci³y siê w normie. W przypadku tg przed operacj¹ wy¿sze poziomy markera obserwowano w podgrupie 1a (83,19 U/ ml) ni¿ w 1b (14,9 U/ml). Po operacji obserwowano obni¿anie siê wyjœciowych poziomów Ca50 i tg i utrzymywanie siê w normie w 3 i 6 miesi¹cu po zabiegu. W podgrupie 1a wzrostowi tg towarzyszy³o podwy¿szenie miana antytg, co mog³o dawaæ wyniki fa³szywie ujemne.

Podczas analizy chorych ze wzglêdu na wielkoœæ guza nie stwierdzono istotnych ró¿nic w przedoperacyjnych poziomach Ca-50 pomiêdzy podgrupami T1 (10,26 U/ml) i T2+T3 (8,1 U/ ml). W podgrupie T4 stwierdzono znaczne podwy¿szenie przedoperacyjnych poziomów Ca-50 (27,28 U/ml). We wszystkich podgrupach war-

According to Lewartowska (22) 10 ng/ml of tg was accepted as the reference value, despite the fact that measurements were performed during substitution treatment with thyroid hormones.

RESULTS Analysis was performed according to groups and subgroups.

We observed no essential differences between preoperative Ca-50 levels in subgroups 1a and 1b (according to the histological type of carcinoma).

In both subgroups results were within normal limits. Prior to surgery, we observed higher tg levels in group 1a (83.19 U/ml), in comparison to 1b (14.9 U/ml). A decrease of initial Ca-50 and tg levels after surgery and levels within normal limits could be observed 3 and 6 months later. In subgroup Ia the increase of the tg level was connected with the increase of the anti-tg titer, which could have given falsely negative results.

There was no essential difference in preoperative Ca-50 levels between subgroups T1 (10.26 U/ml) and T2+T3 (8.1 U/ml), based on tumour size. There was a considerable increase in the preoperative Ca-50 levels in subgroup T4 (27.28 U/ml). In all subgroups Ca50 levels following surgery decreased and stayed within normal limits. We also observed an increase of tg levels in all subgroups (preoperatively), mostly in subgroup T4 (144.38 ng/ml). Following surgery the marker level stabilized and stayed within normal limits during control studies. An increase of tg levels was accompanied by a considerable increase of anti-tg titers in subgro-

Tabela 1. Wyniki badania w grupie Table 1. Results in the group Ca-50 [U/ml] Podgrupa / Subgroup

N

1a 1b T1 T 2+ T 3 T4 N0 N1

14 3 6 4 7 14 3

nr pomiaru / no examination I II 18,54 6,92 9,47 8,64 10,26 7,54 8,10 5,09 27,28 8,17 12,50 6,58 37,64 10,24

(N – liczba osób) / (N – quantity).

Tg [ng/ml] of III 7,19 10,01 7,74 5,55 8,87 6,86 9,54

nr pomiaru / no examination I II 83,19 5,39 14,9 5,32 22,57 4,02 15,8 5,84 144,38 6,29 82,75 5,99 16,94 2,53

Anty-tg [I U/ml] of III 2,75 1,17 0,60 1,43 4,52 2,65 1,62

nr pomiaru / no examination I II 175 76 87 72,6 189 85 76,5 48,4 182,6 73,6 163,9 76,4 80,5 68,5

of III 61,8 60,5 68 57 57,83 62,03 58,25

Oznaczanie antygenu Ca-50 jako markera pomocniczego w stosunku do tyreoglobuliny

toœci Ca-50 po zabiegu obni¿a³y siê i pozostawa³y w normie. We wszystkich podgrupach dosz³o natomiast do przedoperacyjnego podwy¿szenia tg i by³o ono najbardziej wyraŸne w podgrupie T4 (144,38 ng/ml). Po zabiegu poziom markera stabilizowa³ siê i pozostawa³ w normie w badaniach kontrolnych. W podgrupach T1 i T4 podwy¿szeniu poziomów tg towarzyszy³ znaczny wzrost miana anty-tg.

Analizuj¹c grupê I pod wzglêdem zajêcia regionalnych wêz³ów ch³onnych, stwierdzono, ¿e przedoperacyjne poziomy Ca-50 s¹ znacz¹co wy¿sze w podgrupie N1 (37,64 U/ml) ni¿ w podgrupie N0 (12,5 U/ml). Stwierdzono te¿, ¿e w badaniach pooperacyjnych w obu podgrupach dochodzi do obni¿ania siê poziomów Ca50 do wartoœci prawid³owych. Chocia¿ w obu podgrupach przedoperacyjne poziomy tg by³y podwy¿szone, to jednak du¿o wy¿sze by³y w podgrupie N0 (82,75 ng/ml) ni¿ w podgrupie N1 (16,94 ng/ml). W podgrupie N0 odnotowano te¿ znaczny wzrost miana anty-tg.

W grupie II nie stwierdzono istotnych ró¿nic w poziomach Ca-50 i tg w zale¿noœci od typu nowotworu. W podgrupie 1a i 1b odnotowano jednakowo wysokie miana anty-tg.

W zale¿noœci od wielkoœci guza podwy¿szone poziomy Ca-50 stwierdzono w podgrupie T4 (23,8 U/ml), podczas gdy tg by³a podwy¿szona we wszystkich podgrupach, a w podgrupie T4 w najwiêkszym stopniu (172,6 ng/ml). W podgrupach T1 i T4 wzrostowi tg towarzyszy³ wzrost miana anty-tg (T1: 323 IU/ml; T4: 202,5 IU/ml).

W zale¿noœci od zajêcia regionalnych wêz³ów ch³onnych stwierdzono podwy¿szenie poziomów Ca-50 (24,9 U/ml), tg (262 ng/ml) i anty-tg (253,6 IU/ml), które nast¹pi³o w podgrupie N1. Zarówno w grupie osób bez przerzutów odleg³ych (M0) jak i z przerzutami (M1) stwierdzono podwy¿szenie Ca-50, tg i anty-tg. Jednak w podgrupie M1 by³y to wartoœci znacznie wy¿sze.

U jednej z badanych osób zachodzi³o podejrzenie odró¿nicowania guza. Chora pomimo przerzutów do p³uc mia³a niski poziom tg (0,89 ng/ml), wysokie miano anty-tg (550 IU/ml) i wysoki poziom Ca-50 (37,39 U/ml).

W grupie kontrolnej œredni poziom Ca-50 wynosi³ 4,77 U/ml; tg 4,10 ng/ml, a anty-tg 113,7 IU/ml. Wyniki pozostawa³y w normie.

OMÓWIENIE W trakcie analizy wyników stwierdzono, ¿e tg czêsto wzrasta w nowotworach tarczycy i

1095

ups T1 and T4. Preoperative Ca-50 levels in subgroup N1 (37.64 U/ml) were considerably higher than in subgroup N0 (12.5 U/ml). Postoperative Ca-50 levels in both subgroups decreased reaching normal values. Although tg levels in both subgroups were increased, those in subgroup N0 (82.75 ng/ml) were higher than in subgroup N1 (16.94 ng/ml). There was also a considerable increase of the antitg titer in subgroup N0.

Based on the type of carcinoma we observed essential differences in Ca-50 and tg levels in group II patients. There were higher titer anti-tg antibody levels in both subgroups: 1a and 1b. According to tumor size Ca-50 levels were increased in subgroup T4 (23.8 U/ml), while tg levels were increased in all subgroups, mostly in subgroup T4 (172.6 ng/ml). There was a simultaneous increase of tg and titer anti-tg levels in subgroup T1 and T4 (T1: 323 IU/ml; T4: 202.5 IU/ml).

Based on local lymph node metastases, increased Ca-50 (24.9 U/ml), tg (262 ng/ml) and anti-tg (253.6 IU/ML) levels were observed in subgroup N1.

In both groups M0 and M1, we observed increased Ca-50, tg and anti-tg levels. However, subgroup M1 levels were considerably higher. In a female patient there was suspicion of a differenciating tumour. Despite lung metastases the patient presented with a low tg level (0.89 ng/ml), high anti-tg titer (550 IU/ ml) and high Ca-50 level (37.39 U/ml).

The average Ca-50 level was 4.77 U/ml; tg 4.10 ng/ml and anti-tg 113.7 IU/ml. Results were within normal limits.

DISCUSSION Result analysis demonstrated, that the tg level often increases in thyroid carcinoma patients, being its sensitive marker.

Tg presents low sensitivity and cannot give reliable results, since many other diseases present with increased tg levels, including: pregnancy, estrogen therapy, Graves-Basedow disease, endemic goiter, nodular goiter, benign adenoma (12, 23). Another difficulty is the presence of anti-tg antibodies, which makes investigations impossible by means of immunological methods. Anti-tg antibodies occur in 30% of patients suffering from hdc (12, 14, 20, 23).

1096

K. Miko³ajczyk i wsp.

jest ich czu³ym markerem. Stosowanie tg jako jedynego markera nowotworowego w zrt ma jednak swoje wady i jest nacechowane nisk¹ swoistoœci¹, gdy¿ istniej¹ liczne stany chorobowe nie bêd¹ce zrt, w których dochodzi do podwy¿szenia poziomu tg w surowicy. S¹ to: ci¹¿a, terapia estrogenowa, choroba GravesaBasedowa, wole endemiczne, wole guzowate, ³agodne gruczolaki (12, 23). Kolejnym utrudnieniem w prawid³owej interpretacji wyników jest obecnoœæ we krwi pacjentów przeciwcia³ antytyreoglobulinowych (anty-tg), których obecnoœæ uniemo¿liwia wykrycie tg metodami immunologicznymi. Anty-tg wystêpuj¹ u 30% chorych na zrt (12, 14, 20, 23).

U chorych z guzem w stopniu T4 poziomy Ca-50 i tg przed operacj¹ by³y znacz¹co wy¿sze ni¿ w podgrupach T1 i T2+T3. U osób z przerzutami do regionalnych wêz³ów ch³onnych stwierdzono znacznie wy¿sze poziomy Ca50 przed zabiegiem ni¿ u osób bez przerzutów.

Po analizie wyników mo¿na wnosiæ, ¿e w przypadku guza o du¿ych rozmiarach, w przerzutach do regionalnych wêz³ów ch³onnych i rzadziej w przerzutach odleg³ych, równie¿ Ca-50 dobrze obrazuje rozwój choroby. Mo¿e byæ pomocny zw³aszcza, gdy mamy do czynienia z podwy¿szonym poziomem anty-tg. Pozostaje to w zgodzie z faktem, ¿e Ca-50, podobnie jak tg, jest tak zwanym markerem zró¿nicowania, czyli zwi¹zkiem daj¹cym informacjê o masie guza (19). W naszych badaniach wykazaliœmy, ¿e do wzrostu Ca-50 dochodzi najczêœciej przy du¿ym rozmiarze guza i w przypadkach zajêcia regionalnych wêz³ów ch³onnych. Do badañ zg³osi³y siê tylko dwie osoby z przerzutami odleg³ymi, co stanowi zbyt ma³¹ liczbê by wyci¹gaæ wi¹¿¹ce wnioski. U jednej z tych osób podejrzewamy odró¿nicowanie guza.

Odró¿nicowanie skutkuje zmian¹ utkania guza z wysoko na nisko zró¿nicowane. Taki proces ³¹czy siê z utrat¹ zdolnoœci do gromadzenia jodu i produkcji tg (14). Nowotwór po odró¿nicowaniu mo¿e tak¿e produkowaæ tg o innej budowie ni¿ ta produkowana przez zdrow¹ tkankê (23). Wówczas oznaczanie tg jako jedynego markera mo¿e daæ wyniki fa³szywie ujemne. W takich przypadkach potrzebne jest stosowanie dodatkowego markera. Nasze wstêpne doœwiadczenia z oznaczaniem tg ³¹cznie z Ca-50 daj¹ zachêcaj¹ce wyniki.

Zaobserwowaliœmy, ¿e w podgrupie osób bez przerzutów do regionalnych wêz³ów ch³onnych tg wzrasta czêœciej ni¿ w podgrupie osób z prze-

In patients with T4 tumours Ca-50 and tg levels were considerably higher prior to surgery than in subgroups T1, T2+T3. In patients with local lymph node metastases we noted considerably higher levels of Ca-50 before surgery than in subjects without metastases. In case of a large tumour, remote or local lymph node metastases Ca-50 determines disease progression.

It might be especially useful in the presence of higher anti-tg levels. Ca-50 like tg is called the differenciation marker, informing about the size of the tumour (19). We showed, that increased Ca-50 levels occurred most often in patients with large tumours and in those with remote metastases. There were only two patients with remote metastases, enabling final conclusions. One of them might have had a differenciating tumor.

Differenciating meaning, that a highly differenciated carcinoma turns into a tumour of a lesser differenciation. Such a carcinoma loses its possibilities of producing tg and accumulating iodine (14). Carcinoma’s following differenciation may also produce tg, though different from tg produced by a healthy thyroid (23). In such situations the determination of tg levels might give falsely negative results.

Thus, an additional marker is needed. Our initial research concerning the determination of tg with Ca-50 gave encouraging results. We observed, that in the subgroup without local lymph node metastases, tg levels increased more often than in the subgroup with metastases (N1). There were low tg levels and a simultaneous increase of anti-tg titers, as well as a considerable increase of Ca-50 levels. The presence of anti-tg might have been the reason for falsely low tg levels.

CONCLUSION The determination of tg as the only neoplastic marker in patients diagnosed with thyroid hdc does not confer certain results. There exists strong need to search for additional markers. The use of Ca-50 as an additional marker would enable to gather more reliable results, especially in patients with anti-tg antibodies or with differenciating carcinomas.

This problem seems to be interesting and requires further investigations.

Oznaczanie antygenu Ca-50 jako markera pomocniczego w stosunku do tyreoglobuliny

rzutami (N1). W podgrupie N1 doœæ niskim poziomom tg towarzyszy³ czêsto wzrost miana anty-tg i znaczny wzrost wartoœci Ca-50.

Obecnoœæ anty-tg mog³a byæ przyczyn¹ fa³szywie niskich wartoœci tg.

PODSUMOWANIE Oznaczanie tg jako jedynego markera nowotworowego u chorych z zrt nie daje ca³ko-

1097

witej pewnoœci co do wiarygodnoœci uzyskanej informacji. Istnieje koniecznoœæ poszukiwania dodatkowych markerów zrt. Stosowanie oznaczania Ca-50 jako markera pomocniczego w stosunku do tg dawa³oby mo¿liwoœæ uzyskania bardziej wiarygodnych wyników, zw³aszcza gdy u pacjenta stwierdza siê przeciwcia³a anty-tg lub gdy dochodzi do odró¿nicowania nowotworu. Zagadnienie to jest intryguj¹ce i sk³ania do dalszych badañ.

PIŒMIENNICTWO / REFERENCES 1. Jarz¹b B: Leczenie raka tarczycy: Endokr Pol 1995; 46: 26–35.

2. Riccabona G: Thyroid cancer: Its epidemiology, clinical features and treatment. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg 1987.

3. Jarz¹b B, Puch Z, Roskosz J i wsp.: Rola scyntygrafii w monitorowaniu raka tarczycy. Endokr Pol 1997; Supl do z 3; 257–69.

4. Yamashita H, Nakayama I, Noguchi S i wsp.: Minute carcinoma of the thyroid and its development to advanced carcinoma. Acta Pathol Jpn 1985; 35: 377–83.

5. Rybiñski K: Wspó³czesne leczenie raków tarczycy. 54 Zjazd TChP 1989; 4: 437.

6. Wheller MH: Management of thyroid carcinoma.

Surgery 1999; 44: 11–17.

7. Selzer G, Kahn L.B, Albertyn L: Primary malignant tumors of the thyroid gland. Cancer 1977; 40: 1501–1510.

8. Ibanez ML, Russel WO, Albores-Saaverda J i wsp.: Thyroid carcinoma: biological behavior and mortality. Postmortem findings in 42 cases, including 27 in which the disease was fatal. Cancer 1966; 19: 1039–52.

9. Block B, Spiegel J, Chami R: The treatment of papillary and follicular carcinoma of the thyroid.

Otolaryngol Clin North Am 1990; 23: 403.

10. Elias R, Macyszyn R, Bichalski W i wsp: Przydatnoœæ badañ usg i markerów immunochemicznych w kontroli pooperacyjnej chorych z rakiem pêcherzykowym tarczycy. Pamiêtnik 56 Zjazdu TChP Lublin 1993; tom 3: 1116 –19.

11. Szymendera JJ, GóŸdŸ SS: Rola kr¹¿¹cych markerów nowotworowych w diagnostyce i monitorowaniu chorych na nowotwory. Nowotwory 1995; 45: 369–383.

12. Kukulska A, Guba³a E, Deja R i wsp: Tyreoglobulina jako marker zró¿nicowanego raka tarczycy.

Endokrynol Pol 1995; Supl 2 do z 3: 247–55.

13. Van Herla AJ: Elevated serum thyroglobulin a marker of metastases in differentiated thyroid carcinomas. The Jurnal of Clinical Invastigation 1975: vol. 56: 272–77.

Pracê nades³ano: 13.03.2000 r.

Adres autora: 71-235 Bezrzecze, ul. Brylantynowa 5/1

14. Aiello DP, Manni M: Thyroglobulin measurement vs iodine 131 total-body scan for follow–up well- differentiated thyroid cancer. Arch Intern Med 1990; 150: 437–39.

15. Brendel AJ, Lambert B, Guyot M i wsp.: Low lewels of serum thyroglobulin after withdrawal of thyroid suppresion therapy in the follow–up of differentiated carcinoma. Eur J Nucl Med 1990; 16: 35–38.

16. Grant S, Luttrell B, Reeve T i wsp.: Thyroglobulin may be undetectable in the serum of patients with metastatic disease secondary to differentiated carcinoma. Cancer 1984; 54: 1625-28.

17. Jarz¹b B, Kokociñska D, Podwiñski A i wsp.: Dissotiation between tumor antigens Ca-50 and Ca19.9 in thyroid cancer. Eur J Nucl Med 1993; 20: 1005.

18. Lindholm L, Holmgren J, Svennerholm L i wsp.: Monoclonal antibodies against gastrointestinal tumor–assotiated antigens isolated as nonsialogangliosides. Int Arch Allergy Appl Immunol 1983; 71: 178.

19. Jarz¹b B, Kukulska A, Guba³a E i wsp.: Biochemiczne markery zró¿nicowanego raka tarczycy. Endokrynol Pol 1997; 48: Suppl 2 do z 2: 189– 207.

20. Jarz¹b B, Skrzypek J, Podwiñski A i wsp.: Poziom tyreoglobuliny i antygenów rakowo-p³odowego, Ca-19.9 i Ca-50 w surowicy krwi chorych operowanych z powodu zró¿nicowanego raka tarczycy.

Pol Przegl Chir 1993; 65: 7: 651–58.

21. Nikiel B, Lange D, Jarz¹b B: Ekspresja antygenu Ca-50 w wolu nowotworowym. Endokrynol Pol 1995; 46: Supl 2 do z 3: 303–4.

22. Lewartowska A, Siwiera W, Wiêckowski B i wsp.: Oznaczanie stê¿enia tyreoglobuliny w surowicy w celu pooperacyjnej obserwacji chorych ze zró¿nicowanym rakiem tarczycy. Endokrynol Pol 1994; 45: 83- 90.

23. Sonys D, Tomkjian DS, Haines M i wsp.: Clinical evaluation of serum Tg measurement using a commertial kit in the diagnosis of recurrent thyroid cancer. Clin Biochem 1989; 22: 395–99.

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY 2000, 72, 12, 1098–1110

UWAGI O NIEKTÓRYCH ZMIANACH JAKIE DOKONA£Y SIÊ NA PRZESTRZENI TRZYDZIESTU LAT W CHIRURGII TÊTNIAKÓW AORTY BRZUSZNEJ COMMENTS ON CERTAIN DEVELOPMENTS WHICH HAVE OCCURRED OVER THIRTY YEARS IN THE SURGERY OF ABDOMINAL AORTIC ANEURYSMS

ANDRZEJ CENCORA, TOMASZ MROWIECKI Z Wojewódzkiego Oddzia³u Chirurgii Naczyñ Szpitala Zakonu Bonifratrów œw. Jana Grandego w Krakowie (Vascular Surgery Department St. J. Grande Hospital Bonifrater’s Order in Cracow) Ordynator: dr hab. A. Cencora (od 1982 r.), prof. dr hab. S. B¹k (w latach 1961-1981)

Celem pracy jest ocena wyników operacji niepêkniêtych i pêkniêtych têtniaków aorty brzusznej na przestrzeni 30 lat.

Materia³ i metodyka. Dokonano retrospektywnej oceny 678 operowanych w tym 491 osób z niepêkniêtymi i 187 z pêkniêtymi têtniakami (590 mê¿czyzn i 88 kobiet).

Wyniki. Na przestrzeni analizowanych 30 lat zdecydowanie poprawi³y siê wyniki operacji planowych, w tym objawowych têtniaków aorty brzusznej, natomiast nie stwierdzono poprawy wyników operacji têtniaków pêkniêtych. Podano wyniki obejmuj¹ce okres pobytu chorych po operacji na oddziale szpitalnym. Œmiertelnoœæ spoœród chorych operowanych planowo wynosi³a w latach siedemdziesi¹tych ok.

40, a obecnie nie przekracza 10%. Œmiertelnoœæ chorych z pêkniêtymi têtniakami na przestrzeni 30 lat nie zmieni³a siê i wynosi w kolejnych latach od 50 do 60%. Tylko u nielicznych chorych z pêkniêtym têtniakiem nie podjêliœmy operacji. Szacunkowo oceniamy, ¿e nie podjêliœmy operacji planowych u ok.

15% chorych zg³aszaj¹cych siê z têtniakami aorty brzusznej. Obecnie u ok. 2/3 operowanych wszczepiane s¹ protezy proste, podczas gdy przed 30 laty wszczepiono je zaledwie u ok. 10% chorych z têtniakami. Rodzaj wszczepionej protezy (prosta lub rozwidlona) nie wp³ywa na wynik. Kobiety stanowi¹ ok.

13% operowanych z powodu têtniaków. Œredni wiek chorych zmar³ych po operacji (69,7 lat) jest wy¿szy od wieku tych, którzy prze¿yli operacjê têtniaka (65,3 lat).

Wnioski. Aby podawane wyniki operacji têtniaków aorty brzusznej by³y wiarygodne nale¿y podaæ liczbê (odsetek) chorych nie zakwalifikowanych do operacji, bowiem selekcja przedoperacyjna w znacz¹cym stopniu wp³ywa na wyniki. W¹tpliwoœci dotycz¹ce wyników podawanych w polskich oœrodkach mo¿na wyjaœniæ wy³¹cznie podejmuj¹c wielooœrodkow¹ prospektywn¹ próbê.

S³owa kluczowe: niepêkniêty têtniak aorty, pêkniêty têtniak aorty, wyniki operacji têtniaka na przestrzeni 30 lat Aim of the study. Estimate the surgical results of unruptured and ruptured abdominal aneurysms over the past 30 years.

Material and methods. Retrospective evaluation of 678 operated patients, including 491 subjects with unruptured and 187 with ruptured aneurysms. The study group comprised 590 men and 88 women.

Results. During the analysed 30 year period remarkable improvement has been achieved in elective surgery including symptomatic aneurysms of the abdominal aorta, while surgical management results of ruptured aneurysms have remained practically unaltered. Results refer to the hospitalization period following surgery at the Vascular Department. The mortality rate amongst operated patients in the 70-ts amounted to 40%, at present nearing 10%. The mortality rate following ruptured aneurysms during the past 30 years remained unchanged amounting to 50-60%. Only very few patients with

Zmiany jakie dokona³y siê na przestrzeni trzydziestu lat w chirurgii têtniaków

1099

ruptured aneurysms were not subject to surgical intervention. Nearly 15% of patients with AAA were disqualified from surgery. Currently, two-thirds of operated patients receive straight prostheses implants, while thirty years ago hardly ten percent of patients benefited from such implants. The type of prosthesis (straight – bifurcated) has no bearing on the result. Women constitute approximately 13% of operated patients. The mean patient age that die following surgery (69,7 years) is higher than the age of those who survived surgical treatment of aneurysms (65,3 years).

Conclusions. Thus, in order the results be credible it is necessary to cite the number (percentage) of patients disqualified from surgery, since the preoperative selection has considerable bearing on the results. Any doubts concerning results quoted by Polish centres may be cleared up only by a multicentre prospective trial.

Key words: unruptured abdominal aortic aneurysms, ruptured abdominal aortic aneurysms, outcomes of operations over 30-years

Powszechnoœæ badañ usg sprawi³a, ¿e zwiêkszy³a siê wykrywalnoœæ têtniaków aorty brzusznej (TAB), a co za tym idzie równie¿ liczba osób operowanych z powodu TAB. Jak wynika z badañ epidemiologicznych zwiêksza siê liczba osób z têtniakami, bowiem w 1951 r. by³o to 4,7/100 000 ludnoœci, a w 1980 r. ju¿ 31,9/ 100 000 i nie wydaje siê, aby ten wzrost wynika³ tylko z bardziej dok³adnych metod wykrywania (1, 2). Wed³ug innych badañ w 1985 r. odnotowano 27,4/100 000, a w 1993 r. ju¿ 70,8/ 100 000 (3). Jak dotychczas nie ma odpowiednich krajowych danych.

Wyniki operacji TAB kszta³tuj¹ siê zale¿nie od kilku sk³adowych, do których nale¿¹: 1) doœwiadczenie zespo³u chirurgów i anestezjologów, 2) przedoperacyjna selekcja i 3) w niektórych oœrodkach wywierana presja, aby og³aszaæ tylko dobre wyniki, bowiem w obecnej rzeczywistoœci stanowi¹ one wartoœæ marketingow¹ (4). Ponadto istotne znaczenie ma sta³e udoskonalanie protez naczyniowych i nici chirurgicznych. Bywa, ¿e operacjê TAB wykonuje siê niekiedy ze wzglêdu na naciski ze strony chorego b¹dŸ jego rodziny.

Celem pracy jest próba ustalenia: 1) czy zmieni³a siê proporcja chorych operowanych z niepêkniêtymi i pêkniêtymi TAB, 2) czy zmieni³a siê proporcja wszczepianych protez prostych do protez rozwidlonych, 3) czy uleg³a zmianie w analizowanym okresie œmiertelnoœæ (w czasie pobytu w szpitalu) po operacjach niepêkniêtych têtniaków (NTAB) i pêkniêtych (PTAB), 4) jaki wp³yw na wynik operacji ma rodzaj wszczepionej protezy (prosta czy rozwidlona) u chorych z NTAB i PTAB, 5) czy obecnie operujemy starszych chorych z TAB oraz jaki jest odsetek operowanych kobiet i czy ró¿ni siê wiek operowanych

Common availability of ultrasound has contributed to the detection of abdominal aortic aneurysms (AAA) hence, the number of subjects undergoing surgery for AAA has increased. Moreover, according to epidemiological examinations the number of patients with aneurysms has also increased.In 1951, it amounted to 4.7/100 000 , while in 1980 it rose to 31.9/100000 , the increase being unlikely due to more precise detection methods (1,2) In 1985 there were 27.4/100 000 and in 1993 as many as 70.8/100 000 patients (3). Up to present date, no proper Polish data have been provided.

AAA surgical results are obtained depending on several components, including: 1) experience of surgeons and anaesthesiologists, 2) preoperative selection, 3) and, in some centres, pressure to publicize good results, since good results represent market value (4). Moreover, constant improvement in the quality of vascular prostheses and threads seems to be of real significance.

AAA operations are sometimes performed due to patient or family pressure.

The aim of this study was to establish the following: 1) whether the proportion of operated patients with intact or ruptured AAA has changed, 2) whether the proportion of implanted straight prostheses to bifurcated ones has altered, 3) whether the mortality rate during the analysed period (hospitalisation) following ruptured (RAAA) and unruptured aneurysm surgery (UAAA) has remained the same, 4) in what way does the type of implanted prosthesis (straight – bifurcated) influence surgical results in patients with ruptured (RAAA) and unruptured aneurysms (UAAA),

1100

A. Cencora, T. Mrowiecki

kobiet w stosunku do wieku operowanych mê¿czyzn, 6) czy wystêpuj¹ ró¿nice wieku miêdzy chorymi, którzy prze¿yli i zmarli po operacji têtniaków aorty brzusznej.

MATERIA£ I METODYKA Retrospektywnej analizie poddano niektóre podstawowe dane o operowanych z powodu TAB na przestrzeni 30 lat oraz oceniono wyniki operacji w tym okresie.

W tab. 1 i na ryc. 1 zestawiono liczbê i odsetek chorych operowanych z powodu niepêkniêtego têtniaka (NTAB) i pêkniêtego (PTAB) w kolejnych piêcioletnich okresach od 1970 do 1999 r. W tab. 1 podano równie¿ œredni¹ liczbê chorych operowanych rocznie. W latach 1981-1985 prowadzono remont oddzia³u, liczba ³ó¿ek by³a zredukowana i w rzeczywistoœci operowano têtniaki pêkniête i objawowe.

W tab. 2 i na ryc. 2 przedstawiono liczbê i odsetek chorych z wszczepion¹ protez¹ prost¹ i rozwidlon¹.

W tab. 3 przedstawiono liczbê i odsetek zgonów w czasie pobytu na oddziale chorych z NTAB i PTAB.

5) whether we operate older patients with AAA ,and what is the percentage of operated women ,as well as the age difference between operated men and women, 6) whether there were age differences between patients who survived or died following AAA operations.

MATERIAL AND METHODS Basic data concerning AAA operations over the past 30 years has been subject to retrospective analysis, evaluating surgical results.

Table 1, fig. 1 presents the juxtaposition in the number and percentage of patients operated for unruptured (UAAA) and ruptured abdominal aortic aneurysms (RAAA) during consecutive 5-year periods between 1970 and 1999. Table 1 demonstrates the annual mean number of patients undergoing surgery. Between 1981-1985 beds were limited due to renovations of the Department. Thus, patients with ruptured and symptomatic aneurysms were the only ones admitted and operated.

Table 2 and fig. 2 present the number and percentage of patients with implanted straight and bifurcated prostheses.

Tabela 1. Liczba i odsetek chorych operowanych z powodu niepêkniêtego i pêkniêtego têtniaka aorty brzusznej Table 1. Number and percentage of patients operated due to unruptured and ruptured abdominal aortic aneurysms Lata / Years 1970-1975 1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-1999 1970-1999

Tętniak niepęknięty / Unruptured aneurysm n % 12 80 17 89,5 5 38,4 73 65,2 198 74,7 186 73,2 491 72,4

Tętniak pęknięty / R uptured aneurysm n % 3 20 2 10,5 8 61,6 39 34,8 67 25,3 68 26,8 187 27,6

Razem / Total Ś rednio rocznie / Annual mean n 15 3 19 3,8 13 2,6 112 22,4 265 52 254 50 678

Tabela 2. Liczba i odsetek chorych z wszczepion¹ protez¹ prost¹ i rozwidlon¹ Table 2. Number and percentage of patients with implanted straight and bifurcated prosthesis Lata / Years 1970-1975 1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-1999 1970-1999

Proteza prosta / Straight prosthesis n 1 0 3 55 164 167 390

% 6,6 0 23 49,1 62,4 66,8 58

Proteza rozwidlona / Bifurcated prosthesis n % 14 93,4 19 100 10 77 57 50,9 99 37,6 83 33,2 282 42

Razem / Total n 15 19 13 112 263 250 672

Zmiany jakie dokona³y siê na przestrzeni trzydziestu lat w chirurgii têtniaków

1101

Proteza prosta / Straight prostheiss Proteza rozwidlona / Bifurcated prosthesis

Têtniak niepêkniêty / Unruptured aneurysm Têtniak pêkniêty / Ruptured aneurysm 90

100

80

90 80

70

70

60

60

50

50

40

40

30

30

20

20

10

10

0 1970–75 1976–80 1981–85 1986–90 1991–95 1996–99

0 1970–75 1976–80 1981–85 1986–90 1991–95 1996–99

Ryc. 1. Odsetek chorych operowanych z powodu niepêkniêtego i pêkniêtego têtniaka aorty brzusznej Fig. 1. Percentage of patients operated for unruptured and ruptured abdominal aneurysm

Ryc. 2. Odsetek chorych z wszczepion¹ protez¹ prost¹ i rozwidlon¹ Fig. 2. Percentage of patients with implanted straight und bifurcated prosthesis

Tabela 3. Liczba i odsetek zgonów chorych operowanych z powodu niepêkniêtego i pêkniêtego têtniaka Table 3. Number and percentage of patient deaths due to unruptured and ruptured aneurysms

Lata / Years

1970-1975 1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-1999 1970-1999

Tętniak niepęknięty / Unruptured aneurysm zgon / death n liczba / % number 12 5 41,7 17 5 29,4 5 1 20,0 73 15 20,5 198 21 10,6 186 18 9,6 491 65 13,3

Tętniak pęknięty / Ruptured aneurysm zgon / death n liczba / % number 3 0 0,0 2 2 100,0 8 6 75,0 39 25 64,1 67 40 59,7 68 39 57,3 187 110 59,8

Razem / Total n 15 19 13 112 265 254 678

zgon / death liczba / % number 5 33,3 7 36,8 7 53,8 40 35,7 61 23 57 22,4 177 26,1

Odsetek zgonów z powodu NTAB maleje (χ2 = 18,165; p < 0,0001) / Death ratio due to UAAA decreased χ2 = 18.165; p < 0.0001) Odsetek zgonów z powodu PTAB nie ulega zmianie (χ2 = 1,649; p = 0,438) / Death ratio due to RAAA remains unchanged (χ2 = 1.649; p = 0.438)

Tabela 3a. Liczba chorych operowanych z powodu pêkniêtego i niepêkniêtego têtniaka aorty brzusznej z wszczepion¹ protez¹ prost¹ i rozwidlon¹ Table 3a. Number of patients undergoing surgery due to ruptured and unruptured abdominal aortic aneurysms with the implantation of a straight and bifurcated prosthesis Tętniaki niepęknięte / Unruptured aneurysm proteza prosta / straight proteza rozwidlona / prosthesis difurcated prosthesis Lata / Years zgon / death zgon / death n n liczba / liczba / % % number number 1970-1975 1 1 100,0 11 4 36,4 1976-1980 0 0 0 17 5 29,4 1981-1985 0 0 0 5 1 20,0 1986-1990 26 9 34,6 47 6 12,8 1991-1995 112 9 8,0 85 12 14,1 1996-1999 118 11 9,3 66 7 10,6 1970-1999 257 30 11,7 231 35 15,2

Tętniaki pęknięte / Ruptured aneurysm proteza prosta / straight proteza rozwidlona / prosthesis difurcated prosthesis zgon / death zgon / death n n liczba / liczba / % % number number 0 0 0 3 0 0,0 0 0 0 2 2 100,0 3 2 66,7 5 4 80 29 21 72,4 10 4 40 52 33 63,5 14 7 50 49 28 57,1 17 9 52,9 133 84 63,2 51 26 51,0

1102

A. Cencora, T. Mrowiecki

W tab. 4 przedstawiono liczbê i odsetek prze¿yæ oraz zgonów po wszczepieniu protezy prostej i rozwidlonej u wszystkich operowanych z powodu TAB. W tab. 4a przedstawiono powy¿sze dane dla NTAK, a w tab. 4b dla PTAB. Równie¿ w tabelach podano miarê wspó³zale¿noœci miêdzy cechami ϕ, czyli prawdopodobieñstwo zgonu zale¿nie od rodzaju wszczepionej protezy. Dane statystyczne umieszczono pod tabelami.

W tab. 5 zestawiono liczbê i odsetek operowanych kobiet i mê¿czyzn oraz ich œredni wiek w badanych okresach.

W tab. 6 podano œredni wiek chorych hospitalizowanych z NTAB i PTAB. W tab. 7 przedstawiono œredni wiek chorych, którzy prze¿yli lub zmarli po operacji TAB. Tylko u nielicznych chorych z pêkniêtym têtniakiem nie podjêliœmy operacji. Szacunkowo oceniamy, ¿e u ok. 15% chorych zg³aszaj¹-

Table three shows the number and percentage of deaths during hospitalization (patients with UAAA and RAAA).

Table 4 presents the number and percentage of survivals and deaths following the implantation of straight and bifurcated prostheses during all AAA operations. Presented in table 4A are the same data for UAAA as in tab. 4B for RAAA. Moreover, tables show the correlation ratio between features (probability of death depending on the type of implanted prosthesis). Statistical data are shown at the bottom of the table.

Table 5 compares the number and percentage of operated men and women, as well as their mean age during the investigated periods.

Table 6 demonstrates the mean age of patients hospitalized with UAAA and RAAA. Table 7 presents the average age of survival patients, as well as those who died following AAA surgery.

Tabela 4. Wp³yw rodzaju wszczepionej protezy (prosta - rozwidlona) na prawdopodobieñstwo zgonu (ϕ) Table 4. Effect of the type of implanted prosthesis (straight - bifurcated) on the probability of death (ϕ) Chorzy operowani / Operated patients Proteza / Prosthesis Prosta / straight Rozwidlona / bifurcated Razem / total

przeżyli / survived liczba / number % 278 71,3 219 77,7 497 74,0

zmarli / died liczba / number 112 63 175

% 28,7 22,3 26,0

Razem / total

ϕ

390 282 672

0,29 0,22 0,26

χ2 = 3,456; p = 0,074

Tabela 4a. Wp³yw rodzaju wszczepionej protezy na prawdopodobieñstwo zgonu (ϕ) przy niepêkniêtych têtniakach Table 4a. Effect of the type of implanted prosthesis (straight - bifurcated) on the probability of death (ϕ) in unruptured aneurysm cases Chorzy operowani / Operated patients Proteza / Prosthesis Prosta / straight Rozwidlona / bifurcated Razem / total

przeżyli / survived liczba / number % 227 88,3 196 84,8 423 86,7

zmarli / died liczba / number 30 35 65

% 11,7 15,2 13,3

Razem / total

ϕ

257 231 488

0,12 0,15 0,13

χ2 = 1,275; p = 0,259

Tabela 4b. Wp³yw rodzaju wszczepionej protezy na prawdopodobieñstwo zgonu (ϕ) przy pêkniêtych têtniakach Table 4b. Effect of the type of implanted prosthesis (straight - bifurcated) on the probability of death (ϕ) in ruptured aneurysm cases Chorzy operowani / Operated patients Proteza / Prosthesis Prosta / straight Rozwidlona / bifurcated Razem / total χ2= 3,456; p = 0,074

przeżyli / survived liczba / number % 49 36,8 25 49,0 74 40,2

zmarli / died liczba / number 84 26 110

% 63,2 51,0 59,8

Razem / total

ϕ

133 51 184

0,63 0,49 0,60

1103

Zmiany jakie dokona³y siê na przestrzeni trzydziestu lat w chirurgii têtniaków

Tabela 5. Liczba i odsetek operowanych kobiet i mê¿czyzn oraz ich œredni wiek w badanych okresach Table 5. Number and percentage of operated men, women and their mean age during the investigated periods Płeć / Gender mężczyźni / men

Lata / Years

liczba / number 14 16 12 98 223 227 590

1970-1975 1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-1999 1970-1999

Średni wiek / Mean age Razem / Total

kobiety / women liczba / number 1 3 1 14 42 27 88

% 92,9 81,2 91,7 85,7 81,2 89,4 87,0

% 7,1 18,8 8,3 14,3 18,8 10,6 13,0

15 19 13 112 265 254 678

mê¿czyŸni / mężczyźni men

kobiety / women

χ2±s

χ2±s

65,1±8,3 60,3±10,4 69,4±7,3 65,5±8,6 66,3±8,1 67,0±8,0 66,3±8,3

72,0±0 58,3±8,1 72,0±0 64,9±10,4 67,3±9,9 71,6±9,4 68,0±10,0

Istotnoœæ ró¿nic wieku miêdzy mê¿czyznami a kobietami w wydzielonych okresach i w ca³ym 30-letnim analizowanym okresie / Significance of age difference between men and women during the consecutive periods and the whole 30-year period of investigation: * 1986 - 1990 p = 0,796, * 1991 - 1995 p = 0,707, * 1996 - 1999 p = 0,006, * 1970 - 1999 p = 0,082 Nie stwierdzono istotnej ró¿nicy wieku miêdzy chorymi operowanymi w latach 70., a chorymi operowanymi w latach 90. zarówno w odniesieniu do mê¿czyzn, jak i kobiet / We noted no statistically significant differences in the age of patients operated in 1970s and those operated in the 90s-both in reference to men and women

Tabela 6. Œredni wiek chorych z niepêkniêtymi i pêkniêtymi têtniakami aorty brzusznej Table 6. Mean age of patients with unruptured and ruptured abdominal aortic aneurysms Lata / Years 1970-1975 1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-1999 1970-1999

Tętniaki niepęknięte / Unruptured aneurysms

Istotność różnic / Significance min.–maks. of differences 68 - 73 p = 0,216 57 -62 p = 0,948 66 - 76 p = 0,269 38 - 83 p = 0,122 36 - 90 p < 0,0001 49 - 87 p < 0,003 36 - 90 p < 0,0001

Tętniaki pęknięte / Ruptured aneurysms

n

χ2±s

min.–maks.

n

χ2±s

12 17 5 73 198 186 491

64,3±8,6 60,0±10,4 66,8±10,2 64,5±8,1 65,3±8,1 66,5±8,0 65,5±8,2

48 - 73 41 - 76 55 -79 45 - 83 36 - 83 42 - 87 36 - 87

3 2 8 39 67 68 187

71,0±2,6 59,5±3,5 71,4±4,0 67,2±9,8 69,8±8,7 70,0±8,4 69,3±8,7

Tabela 7. Œredni wiek chorych, którzy prze¿yli lub zmarli po operacji têtniaka aorty brzusznej Table 7. Mean age of patients who survived or died following the abdominal aortic aneurysm surgery

Lata / Years 1970-1975 1976-1980 1981-1985 1986-1990 1991-1995 1996-1999 1970-1999

Chorzy, którzy przeżyli / Patients who survived n

χ2±s

min.–maks.

n

χ2±s

10 12 6 72 203 197 500

64,1±9,5 58,4±10,8 65,7±7,6 63,9±8,8 65,3±8,3 66,0±8,2 65,3±9,5

48 - 73 41 - 76 55 -75 38 - 83 36 - 85 42 - 87 36 - 87

5 7 7 40 62 57 178

68,6±4,0 62,6±8,3 73,0±4,7 68,2±8,2 70,5±7,8 70,3±7,7 69,7±7,8

cych siê z TAB nie wykonaliœmy planowych operacji.

Uzyskane dane poddano obliczeniom statystycznym testem t-Studenta oraz testem chi kwadrat. Dla niektórych danych obliczono miarê wspó³zale¿noœci miêdzy cechami (36).

Istotność różnic / Różnica / Significance Difference of min.–maks. differences 63 - 73 4,5 p = 0,335 51 - 75 4,2 p = 0,389 66 - 79 7,3 p = 0,058 45 - 83 4,3 p = 0,013 52 - 90 5,2 p < 0,0001 49 - 87 4,3 p < 0,001 45 - 90 4,4 p = 0,0001

Zmarli / Deceased

Only very few patients with ruptured aneurysms were not subject to surgery. Nearly 15% of patients with AAA were not elected for surgery.

Obtained data were statistically evaluated by means of the Student t and chi square tests (36).

1104

A. Cencora, T. Mrowiecki

WYNIKI

RESULTS

Nie stwierdzono statystycznych ró¿nic w proporcji miêdzy NTAB a PTAB w omawianym 30-letnim okresie. Stosunek operowanych NTAB do PTAB wynosi 3 : 1. Liczba operacji wykonywanych rocznie skokowo zwiêkszy³a siê pocz¹wszy od 1986 r. (tab. 1, ryc. 1).

W kolejnych 5-letnich okresach liczba wszczepionych protez prostych zwiêksza siê, a rozwidlonych maleje i ró¿nica ta jest statystycznie znamienna (chi kwadrat 58,188, p<0,0005).

W dwóch ostatnich 5-letnich okresach (19911995 i 1996–1999) dokona³a siê stabilizacja i ró¿nica miêdzy tymi dwoma okresami nie jest znamienna (tab. 2, ryc. 2).

Odsetek zgonów chorych operowanych z powodu NTAB systematycznie maleje i ró¿nice w omawianym 30-letnim okresie s¹ statystycznie znamienne (chi kwadrat 18,165, p<0,0001), natomiast odsetek zgonów operowanych z powodu PTAB nie zmienia siê (chi kwadrat 1,649, p< 0,438) (tab. 3).

Nie stwierdzono ró¿nic statystycznych w œmiertelnoœci miêdzy chorymi, u których wszczepiono protezê prost¹ i rozwidlon¹ (tab.

4, 4a, 4b).

Proporcja liczby operowanych kobiet do liczby operowanych mê¿czyzn w analizowanych 5-letnich okresach nie ulega zmianie (chi kwadrat 0,170, p = 0,918). Odnoœnie do ró¿nicy wieku miêdzy operowanymi kobietami a mê¿czyznami jest ona znamienna tylko dla lat 1996–1999 (p = 0,006), natomiast ró¿nica wieku kobiet operowanych w kolejnych nastêpuj¹cych po sobie 5-letnich okresach jest nieznamienna. Analogicznie nie stwierdzono ró¿nic u mê¿czyzn (tab. 5).

Ró¿nice wieku miêdzy NTAB a PTAB s¹ statystycznie znamienne dla lat 1991–1995 oraz 1996–1999. Nie stwierdzono natomiast ró¿nic wieku (pionowo w tabeli) w kolejnych 5-letnich okresach zarówno dla chorych z NTAB, jak i PTAB (tab. 6).

W tab. 7 przedstawiono ró¿nice wieku miêdzy chorymi, którzy prze¿yli operacjê a tymi, którzy zmarli. Statystycznie znamienne ró¿nice stwierdzono dla okresów 1991–1995 oraz 1996–1999.

We noted no statistical differences in UAAA and RAAA during the analysed 30-year period.

The UAAA to RAAA ratio was 3 to 1. The number of elective operations performed annually increased since 1986 (tab. 1, fig. 1).

During consecutive 5 year periods the number of implanted straight prostheses increased while the number of bifurcated ones decreased, the difference being statistically significant (chi square 58.188, p<0.0005). During the last two 5-year periods (1991–1995 and 1996–1999) this situation stabilised, the difference between the two periods being statistically insignificant (tab. 2, fig. 2).

The percentage of patient deaths with surgically managed UAAA has steadily decreased , differences during the studied 30-year period being statistically significant (chi square 18.165, p<0.0001). The percentage of deaths due to operated RAAA has remained unchanged (chi square 1.649, p = 0.438) (tab.3).

There were no statistical mortality differences between patients with implanted straight and bifurcated prostheses (tab.4, 4a, 4b).

The proportion of operated women to operated men during the analysed 5-year periods remained unchanged (chi square 0.170, p = 0.918). In regards to the age difference it was only significant between 1996–1999 (p = 0.006). However, the difference in the age of women operated during consecutive 5-year periods revealed no statistical differences. Similarly, there were no differences as far as men were concerned (tab. 5).

Age differences between UAAAA and RAAA are statistically significant between 1991 – 1995 and 1996–1999. On the other hand, there were no age differences (vertically in the table) during the consecutive 5-year periods, both for UAAA and RAAA patients (tab. 6).

Table 7 presents age differences between patients who survived and those that died following surgery. Statistical differences were noted between 1991–1995 and 1996–1999.

OMÓWIENIE Doœwiadczenie zespo³ów chirurgów i anestezjologów jest coraz wiêksze, bowiem opera-

DISCUSSION Joint experience of surgical and anaesthesiological teams is growing as AAA operations are mainly performed in specialised centres.

In Great Britain 80–90% of vascular operations are performed by surgeons who are mem-

Zmiany jakie dokona³y siê na przestrzeni trzydziestu lat w chirurgii têtniaków

cje TAB wykonuje siê g³ównie w specjalistycznych oœrodkach. W Wielkiej Brytanii 80-90% operacji na têtnicach wykonuj¹ chirurdzy zrzeszeni w Towarzystwie Chirurgów Naczyniowych - VSS (6). Wed³ug danych Cleveland Vascular Society jeœli zespó³ wykonuje powy¿ej 25 operacji TAB rocznie wówczas œmiertelnoœæ wynosi 2,9%, natomiast jeœli oœrodek wykonuje od 10 do 25 operacji rocznie, wówczas œmiertelnoœæ wynosi 15,9% (4). W jedynym polskim wielooœrodkowym, retrospektywnym badaniu, w którym uczestniczy³o 9 klinik, nie stwierdzono by wyniki ró¿ni³y siê miêdzy oœrodkami, które wykonywa³y powy¿ej 30 operacji rocznie a tymi, w których operowano od 10 do 29 chorych z TAB rocznie (7).

W¹tpliwoœæ jaka powstaje przy interpretacji tych danych to pytanie, jak wysoka by³a liczba chorych zdyskwalifikowanych od planowych operacji, w miarê jak zespó³ zdobywa³ doœwiadczenie. Udokumentowano, ¿e œmiertelnoœæ po operacjach planowych TAB jest zredukowana o 50%, jeœli operacjê wykonuje specjalista angiochirurg (8). Wed³ug szacunkowych ocen odsetek chorych zdyskwalifikowanych od planowych operacji TAB wynosi od 10 do 25 (4). W prospektywnym badaniu w Wielkiej Brytanii (UK Small Aneurysm Trial), w którym uczestniczy³o 126 chirurgów z 93 szpitali, podano dok³adn¹ liczbê zdyskwalifikowanych od udzia³u w programie. Spoœród rekrutowanych za niezdolnych (unfit) uznano 16%, a „inne” przyczyny stanowi³y dalsze 5% niezakwalifikowanych (9, 10). Nieliczne s¹ publikacje, w których autorzy jednoznacznie stwierdzaj¹, ¿e mia³a miejsce przedoperacyjna selekcja, dobór chorych o niskim ryzyku, która mog³a wp³yn¹æ na podawane wyniki (11).

W krajowym piœmiennictwe Skóra, Szyd³owski, Szyber i wsp. okreœlili odsetek nieoperowanych poœród wszystkich chorych z TAB na 20%, a Witkiewicz odst¹pi³ od planowych operacji u 16% chorych (12, 13, 14). W tym miejscu nale¿y przytoczyæ opiniê Rykowskiego: „nierzadko operacjê prze¿ywali chorzy z pozornie najwiêkszymi obarczeniami, natomiast umierali nieoczekiwanie ci, u których przed operacj¹ nie by³o obiektywnych przeciwskazañ” (15, 16, 17). Na prawid³owe rozpoznanie i wyniki operacji wp³yw ma wiele czynników, a mianowicie - mimo postêpów aparatury diagnostycznej nie nale¿y zapominaæ o rzetelnym badaniu fizykalnym chorego (18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27). Trwa wyœcig w

1105

bers of the Vascular Surgery Society (VSS) (6).

According to the Cleveland Vascular Society if a team performs more than 25 AAA operations annually, the mortality rate amounts to 2.9%. However, if there are 10 to 25 operations per year the mortality rate amounts to 15.9% (4). In the only Polish multicentre retrospective investigation in which 9 clinics participated, no differences between centers which performed over 30 operations a year and those which performed 10 to 29 operations due to AAA were noted (7).

Any doubt which may arise while interpreting these results is raised by the question how many patients were disqualified from elective surgery with the growth of the team’s experience. It has been proved that the mortality rate following elective AAA surgery was reduced by 50% if surgical management remained in the hands of a specialised angio-surgeon (8).

According to estimated evaluations, the percentage of patients disqualified from elective AAA surgery ranged between 10 and 25 (4). A prospective study in Great Britain (U.K. Small Aneurysm Trial) attended by 126 surgeons from 93 hospitals demonstrated that 16% of patients were disqualified as ‘unfit’ while “other” considerations included an additional 5% (9, 10). There have been few publications in which authors made a clear declaration that a pre-operative selection had taken place.

Thus, low-risk patients had been qualified for surgery, which may have had direct bearing on quoted results (11).

Polish data provided by Skóra, Szyd³owski, Szyber et al., determined the percentage of unoperated patients amongst the whole AAA group at 20%, while Witkiewicz resigned from operating 16% of patients (12, 13, 14). Rykowski quoted that: „it was not unseldom that patients with seemingly severe complaints were able to survive, while those in which there were no objective preoperative contraindications succumbed” (15, 16, 17). Proper diagnosis and positive surgical results are affected by a number of factors. Despite many advances as far as diagnostic examinations are concerned, one must not overlook the importance of the physical examination (18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27). The race to publicise good results continues. Results quoted by American authors seem puzzling. The mortality rate following elective surgery has almost reached the O level being registered for 109

1106

A. Cencora, T. Mrowiecki

publikowaniu dobrych wyników. Wyniki podawane przez autorów amerykañskich s¹ zastanawiaj¹ce. Œmiertelnoœæ po planowych operacjach TAB zbli¿a siê do zera i ju¿ nawet podano taki wynik dla 109 kolejnych tego typu operacji (28). Z drugiej strony istnieje racjonalny pogl¹d, ¿e jeœli œmiertelnoœæ po planowych operacjach TAB w danym oœrodku przekracza 10%, wówczas korzyœci z planowych operacji o œrednicy mniejszej ni¿ 6 cm s¹ w¹tpliwe (29).

W nastêpnych latach liczba operacji TAB w naszym kraju zdecydowanie zwiêksza siê.

Wed³ug danych nadzoru krajowego w Polsce w 1983 r. wykonano 63 operacje TAB, w roku 1990 operowano z tego powodu 555 chorych, a w 1994 r. operowanych by³o 1130 (30). W wiod¹cych polskich oœrodkach w latach 1975–1984 wykonywano 4 do 6 operacji TAB rocznie, a w latach 1987–1991 ju¿ ok. 20 operacji rocznie (30, 31). W wymienionych latach liczba operacji TAB wykonywanych rocznie w tutejszym Oddziale by³a podobna (tab. 1) Na przestrzeni analizowanych 30 lat nie zmieni³a siê proporcja operowanych NTAB do PTAB i wynosi w przybli¿eniu 3 : 1. W Wielkiej Brytanii stosunek ten wynosi ok. 2 : 1, a w Stanach Zjednoczonych 10 : 1. W Polsce w 1994 r. operacje PTAB stanowi³y 27% operowanych TAB (30).

W piœmiennictwie mo¿na odszukaæ opiniê, ¿e wzrost liczby têtniaków operowanych planowo mo¿e zredukowaæ liczbê operacji pêkniêtych têtniaków. Takie obserwacje poczyniono w Szwecji i Australii (3, 32). W Wielkiej Brytanii (Leicester) nie potwierdzono tych opinii, co wiêcej - stwierdzono wzrost liczby operowanych PTAB, mimo ¿e zwiêkszono operatywê elektywnych têtniaków (33). W rodzimym piœmiennictwie nie ma danych na ten temat.

Problem ten wi¹¿e siê z kolejn¹ kwesti¹, a mianowicie w jakich placówkach leczniczych operowaæ têtniaki. Czy operacje te wykonywaæ w specjalistycznych oœrodkach, czy te¿ w terenowych szpitalach. W piœmiennictwie mo¿na odszukaæ rozbie¿ne pogl¹dy. Podkreœla siê, ¿e jeœli wiêcej chorych z PTAB dociera do szpitala, to mo¿e wp³yn¹æ to na obni¿enie œmiertelnoœci (32). Nie bez znaczenia dla wyników jest i to, ¿e do szpitali terenowych docieraj¹ chorzy w ciê¿kim stanie ogólnym, natomiast do oœrodków specjalistycznych ci, którzy rokuj¹, ¿e prze¿yj¹ transport, czyli we wzglêdnie dobrym stanie ogólnym (32). Biegunowo odmienne wnioski wynikaj¹ z unikalnego, prospektywnego badania przeprowadzonego w Walii,

consecutive AAA operations (28). On the other hand, the rational view prevails that if mortality following elective AAA surgery in a given centre surpasses 10%, advantages of elective AAA operations with a diameter of less than 6 cm seem doubtful (29).

The number of consecutive AAA operations in Poland has steadily increased. According to the national supervising authority, in 1983 there were 63 AAA operations in Poland, in 1990 as many as 555 , while in 1994 the number of operations amounted to 1130 (30). Leading Polish centres performed between 1975 – 1984 , 4 to 6 AAA operations a year, while between 1987–1991 already 20 operations were recorded (30, 31). The number of AAA operations performed in our Department was similar to the afore mentioned figures. Over the analysed 30-year period the ratio of operated UAAA to RAAA was 3 to 1. In Great Britain, this relation amounted to 2 to 1 and in the United States 10:1. In Poland (1984), RAAA comprised 27% of AAA operations(30).

Based on literature data, one may note that the increased number of elective aneurysmal operations may reduce the number of ruptured ones. Such observations were made in Sweden and Austria (3, 32). British scientists (Leicester) did not share this opinion. They noted an increased number of operated RAAA despite enhanced elective surgical management (33). Polish data concerning the subject remains unavailable.

This problem is connected with the following dilemma, where aneurysms should be operated. Should the operations be performed in specialized centres or in local hospitals. Professional literature recommends different viewpoints. The more RAAA patients hospitalised the more the mortality rate may decrease (32). It is not without significance for the results that local country hospitals are reached by patients in severe general condition, while specialised centres admit those who can risk transport, being in a relatively good condition (32). Welsh researchers came to quite opposite conclusions, comprising the participation of vascular and non-vascular centres during a one -year period. In specialised vascular centres as many as 89% of RAAA patients underwent surgery, while the percentage in district hospitals barely amounted to 36%. This different preoperative selection brings about complete dissimulation of results. The mortality

Zmiany jakie dokona³y siê na przestrzeni trzydziestu lat w chirurgii têtniaków

obejmuj¹cego roczny okres, w którym uczestniczy³y oœrodki naczyniowe i nienaczyniowe.

Stwierdzono, ¿e w specjalistycznych oœrodkach naczyniowych operowano 89% chorych z PTAB, podczas gdy w niespecjalistycznych szpitalach zaledwie 36%. Tak odmienna przedoperacyjna selekcja powoduje przek³amanie wyników. Œmiertelnoœæ w oœrodkach specjalistycznych wynosi³a 61% i nie ró¿ni³a siê od œmiertelnoœci w niespecjalistycznych, która wynosi³a 69%. Zasadniczo odmienny by³ natomiast odsetek uratowanych, bowiem w oœrodkach naczyniowych uratowano 64% chorych, a w nienaczyniowych zaledwie 11% chorych z pêkniêtymi TAB (34).

Na przestrzeni 30 lat na oddziale naszego szpitala radykalnej zmianie uleg³ stosunek wszczepianych protez prostych do rozwidlonych (tab. 2, ryc. 2). O ile w latach siedemdziesiatych protezy proste stanowi³y nieca³e 10%, to obecnie ok. 70% implantowanych przeszczepów. W latach 1986–1990 wszczepialiœmy w przybli¿eniu równ¹ liczbê protez prostych i rozwidlonych. Nie mo¿na stanowczo dokonaæ wyjaœnienia tego stwierdzenia. Wydaje siê, ¿e w latach siedemdziesi¹tych operowano g³ównie tzw. bezobjawowe têtniaki odcinka aortalno-biodrowego z równoczesn¹ niedro¿noœci¹ obwodowych têtnic (35, 36, 37). Inn¹ przyczyn¹ wymuszaj¹c¹ u¿ycie protezy rozwidlonej jest wspó³istnienie têtniaków têtnic biodrowych (38). Tak poczynione obserwacje stanowi¹ jednoczeœnie przyczynek do pogl¹dów upewniaj¹cych, i¿ przyczyna powstawania têtniaków i mia¿d¿ycy zarostowej jest odmienna. Tylko ok. 25% chorych operowanych z powodu TAB wymaga dodatkowych procedur lub poszerzenia zakresu operacji ze wzglêdu na wspó³istnienie zmian mia¿d¿ycowch (13, 39).

W wiêkszoœci polskich oœrodków wg prac z lat 1974-1991 odsetek protez rozwidlonych wynosi³ powy¿ej 70% (31, 38, 40, 41, 42, 43, 44).

Wed³ug ankiety z 1994 r. w skali kraju protezê rozwidlon¹ wszczepiono u 62% chorych z NTAB i 68% chorych z PTAB. Najwy¿szy odsetek wszczepionych protez rozwidlonych wynosz¹cy 96% podali autorzy japoñscy (11).

W Szkocji wykazano statystycznie znamienny wzrost liczby wszczepionych protez prostych z ok. 30% w latach osiemdziesi¹tych do 60% obecnie (45, 46). W Anglii odsetek protez prostych w latach 1988 - 1992 stanowi³ 65% (8).

Jak wynika z tab. 3 œmiertelnoœæ z powodu NTAB statystycznie maleje z up³ywem kolej-

1107

rate in specialised centres amounted to 61% and did not differ from mortality rates in nonspecialised centres, which reported 69%. However, the survival rate differed considerably from 64% in vascular centres to 11% in nonvascular ones (operated RAAA patients) (34).

Over the past 30 years our Department has radically changed the ratio of straight and bifurcated prostheses implants (tab. 2, fig. 2).

While in the’70s straight prostheses accounted for hardly 10% of implanted transplants, currently the figure amounts to 70%. Between 1986 and 1990 the ratio was roughly balanced. It is difficult to explain this phenomenon. This might have been caused by the fact that in the 70s, the so-called asymptomatic aorto-iliac aneurysms with simultaneous peripheral artery impatency were surgically managed (35, 36, 37).

Another consideration enforcing the use of bifurcated prosthesis was the coexistence of femoral artery aneurysms (38). Thus, aneurysm and atheromatous obliteration origins differ.

Nearly 25% of patients operated for AAA require additional surgical procedures owing to coexistent arteriosclerosis (13, 39).

In most Polish centres, according to 1974 – 1991 reports the percentage of bifurcated prostheses amounted to 70% (31, 38, 40, 41, 42, 43, 44). Based on Polish data bifurcated prostheses were implanted in 62% of patients with UAAA and 68% with RAAA. The highest percentage of implanted bifurcated prostheses 96% - is claimed by Japanese authors (11). Scotland noted a statistically significant ratio increase of implanted straight prostheses (from 30% in the 80s to 60% at present) (45, 46). In England, on the other hand, the percentage of straight prostheses between 1988–1992 amounted to 65% (8).

As seen in tab. 3, mortality due to UAAA statistically decreases, as the analysed consecutive years go by (p=0.0001), while remaining unchanged in patients operated for RAAA (p=0.4). Current mortality due to RAAA (9.6%), including urgent operations for symptomatic aneurysms, corresponds with the most frequently quoted data (47). During the whole analysed period, the percentage of death due to RAAA amounted to 59,8% and has remained unchanged for the last 15 years. Other authors quoted an approximate percentage (42). In Polish data the highest reduction of deaths due to RAAA was cited by Ziaja, from 85% up to 1990 to 46,7% in 1995 (48, 49, 50). Women

1108

A. Cencora, T. Mrowiecki

nych analizowanych lat (p=0,0001), natomiast nie zmienia siê u chorych operowanych z powodu PTAB (p=0,4). Obecna œmiertelnoœæ 9,6% dla NTAB, w które wliczyliœmy chorych operowanych pilnie z powodu objawowych têtniaków odpowiada najczêœciej podawanym danym dla badañ prospektywnych (47). Dla ca³ego analizowanego okresu odsetek zgonów z powodu PTAB wynosi 59,8 i nie uleg³ zmianie w okresie ostatnich 15 lat. Zbli¿ony odsetek podaj¹ inni autorzy (42). W rodzimym piœmiennictwie najwy¿sz¹ redukcjê zgonów z powodu PTAB podaje Ziaja, a mianowicie z 85% do roku 1990 do 46,7% w roku 1995 (48, 49, 50).

Odsetek operowanych kobiet wynosi 13% (tab. 5). W piœmiennictwie mo¿na odszukaæ zbli¿one dane (11, 29). Zarówno w odniesieniu do mê¿czyzn, jak i kobiet nie stwierdziliœmy istotnych ró¿nic wieku miêdzy chorymi operowanymi w latach siedemdziesi¹tych a operowanymi póŸniej a¿ do roku 1995. W ostatnim analizowanym okresie (1996–1999) œredni wiek operowanych kobiet (71,6 lat) jest statystycznie znamiennie wy¿szy od wieku operowanych mê¿czyzn (67,0 lat). Wed³ug danych piœmiennictwa wiek operowanych chorych na przestrzeni 13 lat uleg³ zmianie z 69,5 lat w 1979 r. na 74 lata w 1991 r. (33). Ró¿nica wieku miêdzy chorymi operowanymi z powodu NTAB a chorymi z PTAB jest znamienna dla okresu 1991–1999 (tab.6). Chorzy z pêkniêtymi têtniakami s¹ starsi œrednio o 3,5 roku od chorych z niepêkniêtymi têtniakami. Wiek rzutuje na wynik, bowiem œredni wiek osób zmar³ych po operacji (69,7) jest wy¿szy od wieku tych co prze¿yli (65,3 lat) (tab. 7).

Statystycznie znamiennie wy¿sz¹ œmiertelnoœæ po operacjach zarówno PTAB, jak i NTAB u chorych po 70 r. ¿. stwierdzi³ Noszczyk (30).

comprise 13% of operated subjects(tab. 5). Professional literature demonstrates similar data (11, 29). Both in relation to men and women we noted no significant age difference in patients operated in the 70s and those operated until 1995. During the last reviewed period (1996–1999) the mean age of operated women (71.6) was significantly higher in comparison to the age of operated men (67 years). According to professional literature data the age of operated patients over a period of 13 years changed from 69.5 years in 1979 to 74 years in 1991 (33). The age difference between patients operated for UAAA and those with RAAA was significant (1991–1999 period) (tab.

6). Patients with ruptured aneurysms are older by an average of 3.5 years than those with unruptured aneurysms. Age was directly related to the results, as the mean age of patients who died following surgery (69.7) exceeded that of survivals (65.3 years) – tab. 7.

Noszczyk noted a statistically significant higher mortality rate following surgery, both in RAAA and UAAA patients after 70 (30).

In conclusion many doubts can only be elucidated on the basis of multi-centre, prospective trials. These investigations as well as quoted reports and trials offer evidence that this type of solution should be undertaken, in a possibly short time, including both vascular and non-vascular centres.

Z przedstawionych danych wynika, ¿e wiele w¹tpliwoœci mo¿na wyjaœniæ jedynie na podstawie wielooœrodkowej, prospektywnej próby.

Z pracy i przytoczonego piœmiennictwa wynika, ¿e próbê tak¹ nale¿y w mo¿liwie krótkim czasie zaplanowaæ uwzglêdniaj¹c oœrodki naczyniowe i nienaczyniowe.

PIŒMIENNICTWO / REFERENCES 1. Hak E, Balm R, Eikelboom BC i wsp.: An Epidemiological Point of View. Eur J Vasc Endovasc Surg 1996; 11: 270-78.

2. Simoni G, Pastorino C, Perrone R i wsp.: Screening for abdominal aortic aneurysms and associated risk factors in a general population. Eur J Vas Endovasc Surg 1995; 10: 207-10.

3. Semmens JB, Norman P.E., Lawrence-Brown MMD i wsp.: Population based record linkage study of the incidence of abdominal aortic aneurysm

in Western Australia in 1985-1994. Br J Surg 1998; 85: 648-52.

4. Campbell WB: Mortality statistics for elective aortic aneurysms. Eur J Vasc Surg 1991; 5: 111-13.

5. Sawicki F: Elementy statystyki dla lekarzy.

PZWL, Warszawa 1982.

6. Darke SG: Provision of vascular services. Br J Surg 1994; 81: 1110-11.

7. Szostek M, Malek AK, Cierpka L i wsp.: Surgical management of abdominal aortic aneurysm

Zmiany jakie dokona³y siê na przestrzeni trzydziestu lat w chirurgii têtniaków

in Poland. International Angiology 1993; 12: 31822.

8. Berridge DC, Chamberlain J, Guy AJ i wsp.: Prospective audit of abdominal aortic aneurysm surgery in the northern region from 1988 to 1992.

Br J Surg 1995; 82: 906-10.

9. Greenhaulgh RM, Forbes JF, Fowker FGR i wsp.: The U K small aneurysm trial: design, methods and progress. Eur J Vas Endovasc Surg 1995; 9: 42-8.

10. Greenhaulgh RM, Forbes JF, Fowkes FGR i wsp.: Early elective open surgical repair of small abdominal aneurysms is not recommended: results of the UK small aneurysm trial. Eur J Vasc Endovasc Surg 1998; 16: 462-64.

11. Matsushita M, Nishikimi N, Sakurai T i wsp.: Late results of surgery for abdominal aortic aneurysm. International Angiology 1997; 16: 158-61.

12. Skóra K, Szyd³owski Z, Szyber P i wsp.: Ocena wp³ywu wybranych czynników na œmiertelnoœæ po operacjach têtniaków aorty brzusznej. Pol Przegl Chir 1991; 63: 1119-25.

13. Witkiewicz W, Czarnecki K, Sosnowski W i wsp.: Ocena czynników ryzyka i wyników leczenia têtniaków aorty brzusznej. Pol Przegl Chir 1992; 64: 793-98.

14. Witkiewicz W, Czarnecki K, Maszkowski M i wsp.: Rozpoznawanie i leczenie operacyjne zapalnego têtniaka aorty. W: Mackierwicz Z (red.)Wybrane zagadnienia z chirurgii. Fundacja Polski Przegl¹d Chirurgiczny 1999, s. 238-42.

15. Rykowski H, Weso³owski J, Ratyñski B: Powik³ania wczesne po operacjach têtniaków aorty brzusznej. Pol Przegl Chir 1977; 49: 901-04.

16. Rykowski H, Kwietniak Z, Weso³owski J: Wartoœæ operacji wyciêcia têtniaków aorty brzusznej.

Pol Przegl Chir 1978; 50: 755-59.

17. Rykowski H: Wyniki po operacji têtniaków aorty brzusznej. Pol Przegl Chir 1979; 51: 696-99.

18. Cnotliwy M, Gutowski P, Sych Z i wsp.: Jak rozpoznajemy têtniaka aorty brzusznej. Pol Przegl Chir 1998; 70:1017-22.

19. Glimaker H, Holmberg L, Elvin A i wsp.: Natural History of Patients with abdominal Aortic Aneurysm. Eur J Vas Vasc Surg 1991; 5: 125-130.

20. Gloviczki P, Pairolero PC, Mucha Pjr i wsp.: Ruptured abdominal aortic aneurysms :repair should not be denied. J Vasc Surg 1992; 15: 857-59.

21. Grabowska-Gawe³ A, Porzych M: Œmiertelnoœæ po operacji têtniaka aorty brzusznej. W: Mackiewicz Z. (red.)Wybrane zagadnienia z chirurgii.

Fundacja Polski Przegl¹d Chirurgiczny 1999, s.

210-14.

22. Hollier LH, Taylor LM, Ochner J: Recommended indications for operative treatment of abdominal aortic aneurysms. J Vasc Surg 1992; 15: 104656.

23. Noszczyk W, Wiechowski S, Zawadzki A i wsp.: Wyniki operacji têtniaków aorty brzusznej. Pol Przegl Chir 1987; 59:125-31.

24. Noszczyk W, Wiechowski S, Zawadzki A: Niektóre problemy rozpoznawania i postêpowania w

1109

têtniakach aorty brzusznej. Pol Przegl Chir 1988; 60: 289-96.

25. Noszczyk W: Kilka uwag o têtniakach aorty brzusznej. Pol Przegl Chir 1992;64: 766-68.

26. Noszczyk W, Andziak P, Kielar M: Wyniki ankiety dotycz¹cej operacji naczyniowych wykonanych w Polsce w 1994 roku. W: Witkiewicz W (red.)

Wybrane zagadnienia z chirurgii naczyñ, Wroc³aw 1996; 103-09.

27. Zapalski S: Rozpoznawanie i postêpowanie w pêkniêtych têtniakach aorty. I Wschodnio-Zachodni Europejski Kongres Naczyniowy. Warszawa 23.12.1993; s. 62.

28. Sedwitz MM, Hye RJ, Freischlag JA i wsp.: Zero operative mortality in 109 consecutive elective aortic operations performed by residents. Surg Ginecol Obstet 1990; 170: 385-89.

29. Scott RA, Wilson NM, Ashton HA i wsp.: Influence of screening on the incidence of ruptured abdominal aortic aneurysm: 5-year results of a randomized controlled study. Br J Surg 1995; 82: 106670.

30. Noszczyk W: Têtniak aorty brzusznej. W: Wiechowski S (red.)Wybrane zagadnienia z chirurgii.

Fundacja Polski Przegl¹d Chirurgiczny, 1995; s.

1-14.

31. Samitowski Z, Pfitzner R, Sadowski J i wsp.: Rozpoznawanie i wyniki operacyjnego leczenia têtniaków aorty brzusznej. Pol Przegl Chir 1987; 59: 492-98.

32. Lindholt J S, Henneberg E W, Fasting H: Decreased Mortality of Abdominal Aortic Aneurysms in a Peripheral County. Eur J Vas Endovasc Surg 1995;10: 466-69.

33. Nasim A, Sayers RD, Thompson i wsp.: Trends in Abdominal Aortic Aneurysms: a 13 year review.

Eur J Vasc Endovasc Surg 1995; 9: 239-43.

34. Basnyat PS, Biffin AH, Moseley LG i wsp.: Mortality from ruptured aortic aneurysm in Wales. Br J Surg 1999; 86: 765-70.

35. B¹k S, Nitoñ A: Rozpoznanie i leczenie têtniaków aorty brzusznej. Przeg Lek 1973; 30: 720-25.

36. B¹k S, Nitoñ A: Bezobjawowe têtniaki odcinka aortalno biodrowego z równoczesn¹ niedro¿noœci¹ obwodowych têtnic. Pol Przegl Chir 1975; 47: 897901.

37. Mrowiecki T: Têtniak aorty brzusznej w materiale Wojewódzkiego Oddzia³u Chirurgii Naczyñ Szpitala im. E. Biernackiego w Krakowie. Rozprawa doktorska. Kraków, 1992, GBL 45d)12689.

38. So³tysiak A, Joss A, Dziki A i wsp. Wczesne wyniki leczenia operacyjnego têtniaków aorty brzusznej. Pol Przegl Chir 1988; 60: 338-44.

39. Kwiatkowski Cz, Pawlaczyk R, Bêtlejewski P: Chirurgiczne leczenie têtniaków aorty brzusznej.

Pol Przegl Chir 1992; 64: 338-44.

40. Dutkiewicz A, Koz³owski W, Radziwon A i wsp.: Wyniki operacyjnego leczenia pêkniêtych têtniaków w województwie olsztyñskim. Pol Przegl Chir 1986; 58: 743-48.

41. Nielubowicz J, Polañski J, Zaj¹c S i wsp.: Wyniki leczenia operacyjnego têtniaków aorty brzusz-

1110

A. Cencora, T. Mrowiecki

nej w latach 1975-1984. Pol Przegl Chir 1986; 58: 364-72.

42. Nielubowicz J, Olszewski K, Pomaski J: Têtniaki aorty brzusznej. Pol Przegl Chir 1972; 44:1331-36.

43. So³tysiak A, Kaszyñski M, Kunecki M i wsp.: Czy i kiedy operowaæ ma³e têtniaki aorty brzusznej. Pol Przegl Chir 1997; 69: 1145-57.

44. Samorodny J, Markiel Z, Kostyra J i wsp.: Têtniaki aorty brzusznej – ocena wyników leczenia w dotychczasowym doœwiadczeniu kliniki. Przegl¹d Flebologiczny 1997; 5: 25-29.

45. Bradbury AW, Makhdoomi KR, Adam DJ i wsp.: Twelve – year experience of the management of ruptured abdominal aortic aneurysm. Br J Surg 1997; 84: 1705-07.

46. Bradbury AW, Adam DJ, Makhdoomi KR i wsp.: A 21 year experience of abdominal aortic aneurysm operations in Edinburgh. Br J Surg 1998; 85: 645-47.

Pracê nades³ano: 01.06.2000 r.

Adres autora: 31-061 Kraków, ul. Trynitarska 11

47. Samy A K, Whyte B, McBain G: Abdominal aortic aneurysm in Scotland. Br J Surg 1994; 81: 1104-06.

48. Zaniewski M, Wolny I, Simka M i wsp.: Pêkniêty têtniak aorty brzusznej – przyczyny œmierci chorych w 14-letnim doœwiadczeniu kliniki. Pol Przegl Chir 1994; 66: 819-27.

49. Ziaja i Zespó³ I Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej i Naczyñ Œl. AM:Postêpowanie w pêkniêtych oraz zapalnych têtniakach aorty o trudnej lokalizacji. I Wschodnio-Zachodni Europejski Kongres Naczyniowy. Warszawa 2-3.12. 1993; 15-23.

50. Ziaja K, Samorodny J, Zaniewski M i wsp.

Analysis of complications and the mortality rate in patients operated on for ruptured abdominal aortic aneurysm (AAA) against a backround of mean survival rate, in Poland and county of Katowice city. Eurosurgery 1995, 5th European congress of surgery, Barcelona 1995; 293-97.

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY 2000, 72, 12, 1111–1123

WP£YW PRZECIWCIA£ ZWI¥ZANYCH Z PODAWANIEM HEPARYNY NA WYSTÊPOWANIE TROMBOCYTOPENII U DIALIZOWANYCH CHORYCH LECZONYCH HEPARYN¥ HEPARIN ASSOCIATED ANTIBODIES (HAAb) DO NOT PREDICT HEPARIN INDUCED THROMBOCYTOPENIA (HIT) IN HEMODIALYSIS PATIENTS

MACIEJ DRYJSKI, ALICE M. CASTILONE, MARSEL HURIBAL, THEODORE S. HERMAN, JOHN J. RICOTTA Wydzia³ Chirurgii Nowojorskiego Uniwersytetu Stanowego, Klinika Chirurgii Millard Fillmore Hospital, Buffalo (Department of Surgery, State University of New York at Buffalo and Millard Fillmore Hospital Department of Medicine, Millard Fillmore Hospital, Buffalo New York)

Cel pracy. Ocena obecnoœci przeciwcia³ zwi¹zanych z podawaniem heparyny (HAAb) w grupie chorych leczonych przewlekle heparyn¹ oraz ustalenie ich wp³ywu na wystêpowanie trombocytopenii oraz powik³añ zakrzepowo-zatorowych.

Metoda. Badaniom poddano 75 chorych z przewlek³¹ niewydolnoœc¹ nerek. Chorzy byli dializowani trzy razy w tygodniu przez okres od 2 do 192 miesiêcy. Badano liczbê p³ytek oraz obecnoœæ HAAb za pomoc¹ testu agregacji p³ytek w obecnoœci heparyny. Ponadto zebrano dane o wystêpowaniu trombocytopenii, epizodów zakrzepicy b¹dŸ zatorowoœci, uniedro¿nienia przetok têtniczo-¿ylnych, jak równie¿ operacji naczyniowych i amputacji.

Wyniki. Przeciwcia³a HAAb wykryto u 12 spoœród 75 badanych chorych (16%). U ¿adnego z seropozytywnych chorych nie stwierdzono trombocytopenii, jakkolwiek w tej grupie stwierdzono 6 przypadków uniedro¿nieñ przetok têtniczo-¿ylnych oraz trzy (25%) amputacje koñczyn dolnych. W grupie seronegatywnych chorych odsetek amputacji wynosi³ 6%. W czasie 24-miesiêcznej obserwacji w grupie seropozytywnej zanotowano 5 zgonów (42%), w grupie seronegatywnej zmar³o 15 (24%) chorych.

Badania statystyczne nie potwierdzi³y jednak znamiennej statystycznie ró¿nicy w obu grupach.

Wnioski. D³ugotrwa³e podawanie heparyny u dializowanych chorych powoduje czêstsz¹ obecnoœæ w ich osoczu przeciwcia³ HAAb, nie wi¹¿e siê to jednak zazwyczaj z wystêpowaniem trombocytopenii. Obecnoœæ HAAb mo¿e wi¹zaæ siê z wy¿szym odsetkiem amputacji i zgonów w tej grupie, ale potwierdzenie statystycznie znamiennej zale¿noœci pomiêdzy powy¿szymi faktami wymaga jednak dalszych badañ.

S³owa kluczowe: hemodializa, przeciwcia³a zwi¹zane z podawaniem heparyny Aim of the study. We studied the incidence of heparin associated antibodies (HAAb) in a population chronically exposed to heparin and sought a relation between HAAb thrombocytopenia and thromboembolic events.

Method. 75 hemodialysis patients were screened for platelet counts and HAAb using platelet aggregation tests. Patients were dialyzed three times a week for 2-192 months. Records were reviewed to identify thrombocytopenic and thromboembolic episodes, as well as a history of failed access, peripheral vascular intervention, and amputation.

Results. HAAb were detected in 12 of 75 patients screened (16%). None of HAAb positive patients had significant thrombocytopenia, however six had a history of recurrent A-V access thrombosis, and three (25%) underwent limb amputations. In contrast, only 6% of patients HAAb negative underwent limb amputation. During 24 months of follow up, 5 of 12 (42%) HAAb positive and 15 of 63 (24%) HAAb negative patients died. The life table analysis failed to show statistical difference between the two groups.

1112

M. Dryjski i wsp.

Conclusions. Chronic exposure to heparin during dialysis results in the development of HAAb in a significant number of patients, but this is not routinely associated with thrombocytopenia. HAAb are not in themselves sufficient for the development of HIT. The presence of HAAb may be associated with an increased incidence of amputations and death in hemodialysis patients, but the significance of this will await a larger trial.

Key words: dialysis, heparin antibodies

Trombocytopenia indukowana heparyn¹ (Heparin inducted thrombcytopenia-HIT) jest powa¿nym powik³aniem mog¹cym prowadziæ do utraty koñczyny, a nawet bezpoœredniego zagro¿enia ¿ycia chorego. HIT rozwija siê w mechanizmie reakcji zale¿nej od heparyny IgG, która tworzy kompleksy z p³ytkowym czynnikiem 4, wi¹¿¹c siê z nim poprzez receptor Fc (1, 2). Trombocytopenia wystêpuje zwykle po piêciu lub wiêcej dniach od rozpoczêcia leczenia heparyn¹ (3). U chorych leczonych tym lekiem we wczeœniejszym okresie mo¿e ona wyst¹piæ w ci¹gu kilku godzin lub dni od ponownego podania heparyny (4).

Czêstoœæ wystêpowania HIT jest oceniana od 0,3 do 30% (œrednio 5-6%) (4, 5, 6) i jest zale¿na od dawek, drogi podawania i rodzajów preparatów (7). Powik³ania zatorowo-zakrzepowe wystêpuj¹ u 0,48% chorych, którym podawano heparynê. U 20% chorych, u których stwierdzano HIT wystêpuj¹ powik³ania zatorowo-zakrzepowe. Powik³ania takie wystêpuj¹ u ok. 32% chorych, u których stwierdza siê obecnoœæ HAAb. Wœród chorych z procesem zakrzepowo-zatorowym ciê¿kie powik³ania stwierdza siê u 60%, a œmiertelnoœæ dochodzi do 23% (8).

Stwierdzenie HIT jest bezsprzecznie zale¿ne od obecnoœci HAAb. Czêstotliwoœæ wystêpowania HIT u chorych wymagaj¹cych hemodializy nie jest dok³adnie znana. Ze wzglêdu na czêste podawanie heparyny w tej grupie chorych, prawdopodobieñstwo stwierdzenia obecnoœci HAAb i wyst¹pienie HIT jest wysokie i mo¿e mieæ du¿e znaczenie kliniczne.

Celem przedstawionej pracy jest ocena obecnoœci przeciwcia³ zwi¹zanych z podawaniem heparyny (HAAb) u chorych leczonych przewlekle heparyn¹ oraz ustalenie ich wp³ywu na wystêpowanie trombocytopenii (HIT), powik³añ zakrzepowo-zatorowych, uniedro¿nieñ przetok têtniczo-¿ylnych, amputacji koñczyn i zgonów.

Heparin induced thrombocytopenia (HIT) is a serious medical condition associated with limb and life threatening complications.

Thrombocytopenia is mediated by heparin dependent IgG which forms a complex with platelet factor 4 and binds with platelets via Fc receptor (1, 2). The thrombocytopenia usually occurs five days or more after the initiation of heparin treatment (3). However, in a patient previously exposed to heparin, thrombocytopenia can occur within hours or days following re-exposure (4). The incidence of HIT is a subject of debate with estimates ranging from 0.3% up to 30% with the average of 5-6% (4, 5, 6). The incidence of HIT depends on both the source and type of heparin, as well as dose and route of administration (7). Thromboembolic complications occur with an overall incidence of 0.48% of all patients given heparin, 20% of those patients who develop HIT and 32% of those who have heparin associated antibodies (HAAb).

The reported rate of morbidity and mortality among the patients who developed thromboembolic complications is as high as 60% and 23%, respectively (8). HIT and the development of HAAb are assumed to be directly related to each other.

The incidence of HIT in patients requiring hemodialysis is not well known. These patients are frequently re-exposed to heparin, and the occurrence of HAAb and HIT could be a significant clinical problem. The aim of the present study was to investigate the incidence of HAAb and HIT in patients requiring hemodialysis, and to evaluate the relationship between the presence of HAAb and thromboembolic complications, access failure, amputation rates and deaths.

MATERIA£ I METODYKA

Between January 1995 and December 1997, we selected 75 consecutive patients with acute or chronic renal failure treated with hemodialysis at Millard Fillmore Hospital for the

W okresie od stycznia 1995 r. do grudnia 1997 r. w Millard Fillmore Hospital badano

MATERIAL AND METHODS

Wp³yw przeciwcia³ zwi¹zanych z podawaniem heparyny na wystêpowanie trombocytopenii

75 chorych dializowanych z powodu przewlek³ej niewydolnoœci nerek. Chorzy poddawani byli hemodializie trzy razy tygodniowo przez okres od 2 do 192 miesiêcy (œrednio 33 miesi¹ce).

Po uzyskaniu zgody chorego przed kolejn¹ dializ¹ pobierano próbki krwi celem stwierdzenia obecnoœci HAAb oraz dla oceny wartoœci elektrolitów mocznika, kreatyniny oraz liczby p³ytek. Ponadto analizowano dokumentacjê medyczn¹ oraz zbierano wywiad w celu ustalenia epizodów trombocytopenii, zakrzepicy b¹dŸ zatorowoœci, uniedro¿nienia przetok têtniczo-¿ylnych oraz ewentualnych operacji naczyniowych lub amputacji.

Przygotowanie próbek Od chorych pobierano 20 ml krwi obwodowej, z czego 9 ml krwi przenoszono do dwóch silikonowych pojemników zawieraj¹cych 1 ml 3,8% cytrynianu sodu. Próbki w ci¹gu 30 min dostarczano do laboratorium, gdzie przygotowywano z nich osocze ubogop³ytkowe (PPP) przez odwirowanie z si³¹ 1,25 G przez okres 20 min. Badanie agregacyjne z p³ytkami dawców wykonywano w czasie do 2 godzin od pobrania.

Pozosta³oœci osocza zamra¿ano w temp. -70°C. P³ytki do badañ agregacyjnych pozyskiwano od zdrowych dawców, którzy uprzednio nie przyjmowali leków mog¹cych wp³ywaæ na aktywnoœæ uk³adu krzepniêcia (salicylany, inne niesteroidowe leki p/zapalne). Dawcy mieli zakaz spo¿ywania alkoholu przez 24 h przed pobraniem. Materia³ po pobraniu ³¹czono z 3,8% cytrynianem sodu. Osocze bogatop³ytkowe (PRP) sporz¹dzano w typowy sposób (9).

Badanie agregacyjne p³ytek Badanie przeprowadzano przy u¿yciu czterokana³owego aparatu Platelet Aggregation Profiler model PAP-4 (Biodata Corporation, Hatboro, PA). 200 ml PRP dawcy inkubowano z 200 ml PPP chorego przez okres 3 min w silikonowej kuwecie w temp. 37°C. Nastêpnie do mieszaniny podawano heparynê do uzyskania stê¿enia 1,0 U/ml lub 100 U/ml.

OdpowiedŸ agregacyjn¹ monitorowano przez 15 minut. Do badania u¿ywano takiej samej heparyny jak w czasie dializ, tzn. w 73 przypadkach wieprzowej (Elkinn-Sinn, Inc., Cherry Hill, NJ) i w 2 przypadkach wo³owej (Upjon, Kalamazoo, MI).

Badanie wykonywano dwukrotnie, u¿ywaj¹c w ka¿dym przypadku p³ytek pochodz¹cych

1113

study. The patients were dialyzed three times per week for 2-192 months (average 33 ± 5 SEM).

An informed consent was obtained and prior to dialysis, blood was collected for platelet aggregation study with heparin in order to determine presence of HAAb. In addition, a blood sample was collected for blood count including platelets, electrolytes, BUN and Creatinine. The charts of all patients enrolled in the study were reviewed to collect the data regarding their past medical and surgical history, particularly to identify thrombocytopenic and thromboembolic episodes, as well as a history of failed access, peripheral vascular intervention, and amputation.

Sample preparation 20 ml of blood was drawn from the patient using a syringe, and 9 ml of blood was transferred to two separate siliconized tubes containing 1 ml of 3.8% sodium citrate. The samples were then transferred within 30 minutes to the laboratory where the platelets poor plasma (PPP) was prepared by centrifugation of blood at 1.25 G for 20 minutes.

Subsequently, the aggregation tests were performed with the donor platelets within two hours. Additional plasma samples were frozen at -70°C, to be used, if necessary, at a later date.

Platelets for the aggregation studies were obtained from healthy donors abstaining from aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory agents for two weeks, and alcohol for 24 hours. The blood was collected in 3.8% citrate and the platelets rich plasma (PRP) was prepared as described elsewhere (9).

Platelet aggregation study The study was performed using a four channel Platelet Aggregation Profiler, model PAP4 (Biodata Corporation, Hatboro, PA). The 200 ml of donor PRP was incubated with 200 ml of patient PPP for 3 minutes in a siliconized cuvet at 37°C. Subsequently, heparin was added to the final concentration of either 1.0 U/ml or 100 U/ml.

The aggregation response was monitored for at least 15 minutes. The heparin used was of the same type as used during dialysis e.g. porcine mucosal heparin (Elkin-Sinn, Inc., Cherry Hill, NJ) in 73 cases and bovine lung heparin (Upjohn, Kalamazoo, MI) in 2 cases.

1114

M. Dryjski i wsp.

od innego dawcy. Jako wynik dodatni badania przyjmowano zmianê wskazañ agregometru ponad 21% w ka¿dej próbce, w obecnoœci dwóch stê¿eñ heparyny.

Dla kontroli poprawnoœci wyników przeprowadzono dwa rodzaje badañ. W pierwszej PPP dawcy dodawano powtórnie do próbki, w zamian za PPP chorego, w drugiej zamiast heparyny do mieszaniny podawano roztwór soli fizjologicznej. Badania kontrolne pos³u¿y³y za podstawê do zdefiniowania wyników badañ testowych.

Wyst¹pienie agregacji w obecnoœci roztworu NaCl lub w wysokim stê¿eniu heparyny (100 U/ml) wskazywa³ na wynik fa³szywie dodatni.

Analiza statystyczna danych obejmowa³a zastosowanie tabel prze¿ycia, testu Chi-kwadrat i test Manna-Whitneya. Za istotne statystycznie przyjêto p<0,05.

WYNIKI Spoœród 79 chorych poddawanych hemodializie w okresie od stycznia 1995 r. do grudnia 1997 r. 75 wyrazi³o zgodê na udzia³ w badaniach. W grupie badawczej przeprowadzono badania wg opisanej poprzednio metody na obecnoœæ HAAb we krwi kr¹¿¹cej. Wynik dodatni uzyskano w przypadku 12 chorych, pozostali badani (63) okazali siê seronegatywni.

W trzech przypadkach stwierdzono reakcjê agregacyjn¹ zarówno w obecnoœci heparyny, jak i roztworu NaCl – wynik taki uzyskano równie¿ jako negatywny.

Dane demograficzne dotycz¹ce grupy badawczej zawiera tab. 1. Nie stwierdzono wp³ywu ró¿nic wieku i p³ci na obecnoœæ lub brak HAAb we krwi obwodowej badanych chorych. Œredni czas leczenia za pomoc¹ hemodializy wyniós³ w grupie seropozytywnej 49 miesiêcy i 31 miesiêcy w grupie seronegatywnej (nieistotne statystycznie). W grupie chorych, u któ-

Each assay was performed twice using platelets from a different donor each time. A positive study was defined as a change in transmittance in the aggregometer of greater than 21% in either donor aggregation tracing in the presence of two concentrations of heparin as compared to any control.

Two sets of controls were employed. In one, the donor PPP was added back to the test system as a substitute for patient’s PPP (e.g. the test included donor PRP, donor PPP and heparin). In the other, saline was substituted for heparin (e.g. these specimens contained donor PRP, patient PPP and saline). These controls were used as the background to define a positive test result. Aggregation occurring in the presence of saline as well as high heparin concentration (100 U/ml) indicated a false-positive result. The statistical analysis was performed using the life table, Chi-square analysis and Mann-Whitney Runk Sum Test.

The statistics were considered significant if the p value was less than 0.05.

RESULTS Seventy-eight consecutive patients who underwent hemodialysis treatment between January 1995 and December 1997 were asked to participate in this investigation. Three patients refused, but 75 agreed and were enrolled in the study. They subsequently were tested for the presence of circulating HAAb using the platelets aggregation test as described in the methods. Twelve patients tested positive for HAAb and 63 patients tested negatively.

In three cases, the platelets aggregated both in the presence of heparin, as well as saline, and these test results were determined to be negative.

The demographic data of the patients participating in the study is presented in tab. 1.

There was no difference in sex and age distri-

Tabela 1. Dane demograficzne chorych seropozytywnych i seronegatywnych Table 1. Demographic data of the patients with positive and negative test for HAAb Liczba / number of patients Mężczyźni / males Kobiety / females Śr. wiek / mean age Średni czas dializoterapii / average months on dialysis Czas dializoterapii / range

HAAb (+) / Positive 12 6 6 61

HAAb (–) / Negative 63 29 34 62

Razem / Total 75 35 40 62

p – ns ns ns

49 + 14 SEM

31 + 3 SEM

33 + 5 SEM

ns

13-180

2-192

2 - 192

–

Wp³yw przeciwcia³ zwi¹zanych z podawaniem heparyny na wystêpowanie trombocytopenii

rych wykryto obecnoœæ HAAb, dziewiêciu by³o dializowanych od 13 do 91 miesiêcy, a tylko jeden przez okres 180 miesiêcy. Wszyscy seropozytywni chorzy byli dializowani d³u¿ej ni¿ 12 miesiêcy, a w okresie badañ nie stwierdzono u nich objawów HIT. W grupie tej liczba p³ytek krwi waha³a siê pomiêdzy 122 000 a 442 000. W grupie, w której nie stwierdzano HAAb, liczba ta wynosi³a od 24 000 do 877 000. Ma³op³ytkowoœæ poni¿ej 100 000 stwierdzono u dwóch chorych z tej grupy, jednak obaj wczeœniej cierpieli na choroby hematologiczne. Choroby wystêpuj¹ce w grupie badawczej przedstawia tab. 2. Nie stwierdzono statystycznej ró¿nicy w wystêpowaniu cukrzycy, zawa³u miêœnia sercowego, choroby wieñcowej. Jedynie nadciœnienie wystêpowa³o czêœciej w grupie HAAb pozytywnej (p<0.03). W grupie tej zanotowano tylko jednego aktywnego palacza tytoniu, natomiast w grupie HAAb negatywnej by³o ich 30%. Operacje naczyniowe odtwarzaj¹ce przep³yw w têtnicach koñczyn dolnych wykonywano u 33% chorych HAAb pozytywnych i u 24% chorych HAAb negatywnych.

Jako dostêp do hemodializy z podobn¹ czêstoœci¹ stosowano w obu grupach przetokê têtniczo-¿yln¹, jak i wstawkê naczyniow¹. Nie stwierdzono ró¿nicy w odsetku reoperacji z powodu uniedro¿nieñ dostêpu naczyniowego, jednak¿e wiêcej ni¿ dwie operacje wykonywano czêœciej w grupie HAAb pozytywnej (50% vs 62%), a gdy operacje takie wykonywano ponad czterokrotnie stosunek ten wynosi³ 16% do 5%.

Tabela 2. Choroby towarzysz¹ce Table 2. Clinical features of the patients with positive and negative test for HAAb HAAb (+) HAAb (–) p / Positive / Negative Cukrzyca / DM 3 (25) 30 (48) ns Nadciśnienie / HTN 6 (50) 15 (24) <0.03 Zawał / MI 1 (8) 9 (14) ns Choroba wieńcowa / CVA 0 3 (5) ns Nikotynizm / smoking 1 (8) 19 (30) ns Operacje naczyniowe / 4 (33) 15 (24) ns revascularization Wstawka żylna / primary Access Przetoka 6 (50) 26 (41) ns naczyniowa / graft 6 (50) 37 (59) ns Reoperacje / reoperation for access 6 (50) 39 (62) ns > 2x / > 2 times 2 (16) 3 (5) ns > 4x / > 4 times Amputacje / amputation 3 (25) 4 (6) <0,02 Zgony / deaths 5 (42) 15 (24) ns

1115

bution between patients with positive and negative tests for HAAb. The average time of hemodialysis treatment was 49 months and 31 months for HAAb positive and negative patients, respectively (not statistically significant). Eleven patients in HAAb positive group were dialyzed between 13 and 91 months, and only one was dialyzed for 180 months.

Interestingly, all patients who tested positive for HAAb were treated with hemodialysis longer than 12 months. Also of interest, none of HAAb positive patients had significant thrombocytopenia at the time of the platelets aggregation test. The platelet count ranged between 122 000 and 442 000 in this group. In HAAb negative patients, the platelet count ranged between 24 000 and 877 000. Thrombocytopenia below 100 000 was noted in two patients in the HAAb negative group, however both of them had underlying hematological disease.

The clinical features of the patients are presented in tab. 2. There was no statistical difference in the incidence of diabetes mellitus, prior myocardial infarction and cardiovascular accident between the two groups. However, hypertension was more common in HAAb group (p<0.03). There was only one current smoker in HAAb positive group, but there were as many as 30% smokers in the negative group. Lower extremity revascularization was performed in 33% of HAAb positive and in 24% of HAAb negative patients.

The distribution between the fistula and graft as a primary access for hemodialysis was similar for both groups. No significant difference in the re-operation rate for access problems was noted. Although, more than two operations Tabela 3. Przyczyny zgonów Table 3. Causes of death of the patients with positive and negative test for HAAb HAAb (+) / HAAb (–) / Positive Negative Zatrzymanie krążenia / cardiac arrest Kardiomiopatia / cardiomyopathy Udar / ischemic stroke Krwotok wewnątrzczaszkowy / intracranial hemorrhage Krwawienie z przewodu pokarmowego / GI bleeding Nowotwór / cancer Zakażenie / septicemia Inne / unknown Razem / total

1

6

1

2

0

2

1

0

1

0

1 0 0 5

0 3 2 15

1116

M. Dryjski i wsp.

W czasie dwuletniej obserwacji amputacje koñczyn wykonano u 25% w grupie HAAb pozytywnej i tylko u 6% chorych seronegatywnych (p<0,02 w teœcie Chi-kwadrat), jednak wspó³czynnik prze¿ycia bez amputacji (life table analysis) nie mia³ w obu grupach znaczenia statystycznego (p=0,07) (ryc. 1). Podobnie wspó³czynnik prze¿ycia od momentu rozpoczêcia hemodializ nie mia³ znaczenia statystycznego (p=0,38) (ryc. 2), mimo ¿e w grupie HAAb pozytywnej zmar³o 42% chorych, w HAAb negatywnej zaœ 24% chorych.

OMÓWIENIE Immunologiczna natura HIT zosta³a po raz pierwszy wykazana przez Rhodesa i wsp. (10) w 1973 r., lecz do dziœ patogeneza tej choroby

were performed in 50% and 62%, and more than four operations in 16% and 5% in HAAb positive and negative patients respectively.

During the two-year duration of the study, the major limb amputation was performed in 25% of HAAb positive and 6% negative patients (p<0.02 by Chi-square analysis). However, the life table analysis of amputation free survival rate of the two groups approached but did not reach a statistically significant difference (p=0.07, fig. 1). Not unexpectedly, the death rate in both groups was high, 5 patients (42%) in HAAb positive group and 15 patients (24%) in HAAb negative died. The life table analysis of the survival rate from the time of initiation of hemodialysis treatment and death revealed no statistically significant difference between the two groups (p=0.38, fig. 2).

DISCUSSION

12 12 12 12

51

100

Brak amputacji / Amputation free (%)

61 60 58 57 47 90

80

44 10

70

40 36 31 26 21 20 15 14 12 11 7

7

7

10 7

7

6

5

4

4

7

60

7

5

5

5

5

5

5

50 40

HAAb (+) HAAb (-)

30 20 10 0 0

3

6

9 12 15 18 21 24 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60

Miesiące / Months Ryc. 1. Porównanie okresu poprzedzaj¹cego amputacjê w grupie HAAb (+) i HAAb (–) Fig. 1. Life table analysis of the amputation free survival rate from the beginning of dialysis comparing patients with positive and negative test for HAAb

100

12 12 12 12 53 49 46 63 62 60

90 80

Przeżywalność / Survival (%)

43 39

59

34 28 22

12 12 10

70

9

8

15 14 13 12

8

60

7

7

5

5

5

5 4

4

10 7

7

5

50 40

4

HAAb (+) HAAb (-)

30 20

6

10 0 0

3

6

9

12

15

18

21

24

30

33

36

39

42

45

48

51

54

57

60

Miesiące / Months Ryc. 2. Porównanie prze¿ywalnoœci od rozpoczêcia dializoterapii w grupach HAAb (+) i HAAb (–) Fig. 2. Life table analysis of the survival rate from the beginning of dialysis comparing patients with positive and negative test for HAAb

The immunological nature of HIT had been first recognized by Rhodes et al in 1973 (10) but until recently, the pathogenesis of the disease was poorly understood. Kelton et al suggested that the platelet Fc receptor (FcγRII) interacted with heparin to form platelet activating immune complexes (1). More recently, it has been shown that the mechanism for HIT involves formation of platelet factor 4 (PF4) heparin - IgG complexes on the platelet surface with subsequent platelet activation mediated by Fc receptor (1, 11, 12). These complexes form only in the presence of well-defined heparin PF4/ratio (2).

The reported incidence of HIT in the population receiving therapeutic or prophylactic doses of heparin is a subject of debate. Recently, Warkentin et al (13) reported that the incidence of HIT in the patient receiving unfractionated heparin and low molecular weight heparin as prophylaxis after hip surgery was 2.7% and 0% respectively. The incidence of HIT in hemodialysis patients has been recently reported by Yamamoto et al (14). They examined 154 patients newly treated with hemodialysis and found that the HIT incidence was 4%. In addition, these authors investigated the incidence of HAAb in the serum collected from 67 of the 148 non-HIT dialysis patients who were randomly selected using the ELISA assay and found that none of the serum were HAAb positive.

Traditionally, a test for HAAb has been performed only in patients with HIT and thus,

Wp³yw przeciwcia³ zwi¹zanych z podawaniem heparyny na wystêpowanie trombocytopenii

pozostaje nie w pe³ni zbadana. Kelton i wsp. sugeruj¹, ¿e receptor Fc p³ytek (FcγRII) wchodz¹c w interakcjê z heparyn¹ powoduje powstanie czynnych immunologicznie kompleksów (1). Nieco póŸniej ustalono, ¿e w mechanizmie HIT udzia³ bierze kompleks: p³ytkowy czynnik 4 (PF4)-heparyna-IgG, powstaj¹cy na powierzchni p³ytki i pobudzaj¹cy jej czynnoœæ poprzez receptor Fc (1, 11, 12). Kompleks taki powstaje wy³¹cznie przy odpowiednim wskaŸniku heparyna-PF4.

Opisywane przypadki HIT wœród chorych leczonych heparyn¹ s¹ tematem licznych dyskusji. Ostatnio Warkentin i wsp. (13) przedstawili dane okreœlaj¹ce odsetek HIT u chorych leczonych heparyn¹ niefrakcjonowan¹, b¹dŸ heparynami drobnocz¹steczkowymi i wynosi³ odpowiednio 2,7% i 0%. Przypadki HIT u chorych dializowanych opisuj¹ Yamamoto i wsp. (14). Zbadali oni 154 chorych rozpoczynaj¹cych leczenie hemodializacyjne, oceniaj¹c odsetek wystêpowania HIT na ok. 4%. Ponadto stwierdzili badaniem ELISA obecnoœæ HAAb u 67 chorych soœród 148 dializowanych chorych bez objawów HIT. Zazwyczaj badanie w kierunku obecnoœci HAAb wykonuje siê u chorych, u których stwierdzono objawy HIT, st¹d nieliczne doniesienia o obecnoœci tych przeciwcia³ u chorych przyjmuj¹cych heparynê, u których nie notowano trombocytopenii. Warkentin i wsp. badaj¹c 387 chorych przyjmuj¹cych zapobiegawczo heparynê stwierdzili obecnoœæ HAAb u 7,8% w przypadku podawania heparyn niefrakcjonowanych i 2,2%, gdy stosowano heparyny drobnocz¹steczkowe (13). Obecnoœæ przeciwcia³ HAAb jest œciœle zwi¹zana z wystêpowaniem epizodów póŸnej trombocytopenii.

Amiral i wsp. (12) wœród 41 chorych leczonych heparyn¹ ponad 7 dni stwierdzili badaniem ELISA obecnoœæ HAAb u 5 z nich. Reakcja p³ytek na leczenie heparyn¹ jest doœæ dobrze poznana. Mechanizmy rozwiniêcia objawów HIT u czêœci chorych HAAb pozytywnych nie s¹ w pe³ni poznane (15, 16). Proponuje siê szereg teorii na ten temat. Nie stwierdzono zwi¹zku pomiêdzy HIT a przynale¿noœci¹ do uk³adu grupowego krwi ABO, czy rodzaju fenotypu HLA, chocia¿ badania in vitro potwierdzi³y wiêksz¹ sk³onnoœæ p³ytek o pewnym rodzaju fenotypu receptora FcγRII (17). Fenotyp His/His 131 FcγRII nie odpowiada na obecnoœæ HAAb in vitro, chocia¿ paradoksalnie jest dominuj¹cym fenoty-

1117

there was only a few reports indicating the incidence of HAAb in heparinized patients without symptoms of HIT. Warkentin et al in 387 patients treated prophylactically with heparin found HAAb to be present in 7.8% in patients receiving unfractionated heparin and 2.2% among those who receive low molecular weight heparin (13). A positive test for HAAb was strongly associated with development of late thrombocytopenia. Amiral et al found among 41 patients treated with heparin for more than 7 days, 5 with HAAb as measured by ELISA assay. None of them had HIT at the time of the test (12). Although, it is well known that there is a spectrum of reactivity of normal platelets to HIT serum, the reason why certain patients with HAAb do not develop HIT is unclear (15, 16). Several explanations to the marked variability in the reactivity of platelets to HAAb have been proposed. The variability does not correlate donor ABO blood type or HLA phenotype but the phenotype of platelets FcγRII receptor influence platelets aggregability with HAAb serum in vitro (17). The His/His 131 FcγRII phenotype is unresponsive to HAAb in vitro, but surprisingly it has been found to be the dominant phenotype among patients with HIT. Other authors suggested that the density of platelet FcRS receptors could be responsible for different platelet response to HAAb (18). Fc receptor expression usually increase during acute illness, but patients with HIT have significantly higher expression of FcRS receptor per platelet than control patients even those with similar inflammatory conditions (18). Finally, it has been shown that high IgG concentrations completely block platelet aggregation induced by HIT serum in vitro (19), however, the significance of this finding in vivo is unclear. Thus, our finding with a high incidence of HAAb without a single case of HIT in 75 hemodialysis patients is difficult to explain based on current knowledge in the field. The significance of HAAb in patients treated with heparin who do not develop HIT is unknown. In the reported studies the presence of HAAb in the serum of asymptomatic patients usually warranted discontinuation of heparin treatment in order to avoid HIT. In contrast, our patients continued to receive heparin during hemodialysis. Our decision to continue use of heparin was based on the fact that the majority of patients had been dialyzed for several months without problems prior to the HAAb test. It is

1118

M. Dryjski i wsp.

pem stwierdzanym u chorych, u których wyst¹pi³y objawy HIT. Inni autorzy sugeruj¹, ¿e za ró¿n¹ reakcjê p³ytek na obecnoœæ badanych przeciwcia³ odpowiada gêstoœæ receptorów FcRS na ich powierzchni (18). Ekspresja tego receptora zazwyczaj wzrasta w czasie ostrych chorób, jednak chorzy z objawami HIT maj¹ zazwyczaj wy¿sz¹ ekspresjê receptorów FcRS ni¿ grupa kontrolna, nawet tych z podobnymi chorobami zapalnymi (18). Stwierdzono równie¿, ¿e wysoka koncentracja IgG powoduje zahamowanie agregacji p³ytek indukowan¹ przez HIT in vitro, jednak znaczenie in vivo tego faktu nie jest ca³kowicie jasne. W œwietle przedstawionych doniesieñ nasze wyniki wskazuj¹ce na obecnoœæ HAAb przy braku objawów HIT u dializowanych chorych s¹ trudne do wyjaœnienia. Znaczenie obecnoœci HAAb w osoczu u chorych przewlekle leczonych heparyn¹ bez objawów HIT pozostaje nieznane.

W licznych pracach autorzy uwa¿aj¹ ¿e obecnoœæ HAAb u chorych bezobjawowych nakazuje przerwanie leczenia heparyn¹, aby unikn¹æ mo¿liwoœci rozwiniêcia objawów trombocytopenii. Wœród naszych pacjentów nie podejmujemy takich decyzji, opieraj¹c siê na doœwiadczeniu wskazuj¹cym, ¿e wielu chorych by³o dializowanych przez wiele miesiêcy bez objawów trombocytopenii, bez wzglêdu na obecnoœæ HAAb. Ostatnio Warkentin i wsp. przedstawili 2 przypadki chorych z potwierdzon¹ obecnoœci¹ HAAb w osoczu, u których uzyskano ust¹pienie objawów przejœciowej amnezji poprzez zastosowanie bolusu z heparyny (20).

W naszych badaniach nad obecnoœci¹ HAAb u¿ywaliœmy metody agregacji „normalnych” p³ytek z osoczem chorych. Jest to prosty, niedrogi i powszechnie stosowany test. Czu³oœæ badania waha siê w granicach 39 do 81%, jednak swoistoœæ metody przekracza 90% (19).

Metoda ta jest doskonalona i w nied³ugim czasie uda siê uzyskaæ 100%, a swoistoœæ i czu³oœæ oko³o 88% (19). Na optymalne warunki badania sk³adaj¹ siê: test w obecnoœci heparyny w dwóch stê¿eniach 0,5 lub 1,0 U/ml i 100 U/ml oraz zastosowanie p³ytek testowych pochodz¹cych od co najmniej dwóch, a najlepiej czterech dawców. W naszych badaniach kierowaliœmy siê powy¿szymi sugestiami, a w przypadku w¹tpliwych wyników badanie przeprowadzano ponownie, z wykorzystaniem p³ytek od innych dawców, poniewa¿ w doœwiad-

possible that there are other clinical sequelae related to the presence of HAAb which are currently not recognized. Recently, Warkentin et al reported two patients with circulating HAAb who developed dense transient global amnesia following a single bolus injection of heparin (20).

In order to determine the presence of HAAb we used aggregation of normal platelets by patient plasma. This is an inexpensive, simple and commonly used test for HAAb. The sensitivity of the platelet aggregation assay varied from 39% to 81%; however, the specificity was found to be more than 90% (19). The assay can be even further optimized to reach a specificity of approximately 100% and a sensitivity of about 88% (19). The optimal conditions include a two point aggregation test with heparin concentration of 0.5 or 1.0 U/ml and 100 U/ml as well as platelets from at least two, but preferably four donors. In our study, we used a twopoint system and platelets from two donors. If there were any questions about donor platelet aggregability, the assay was repeated with different donor platelets. In this study, the specificity was the most important factor.

The analysis of co-morbid conditions in the patients with and without HAAb revealed only a higher incidence of hypertension among patients with HAAb. Patients in the HAAb positive group were treated with hemodialysis slightly longer than the patient with negative tests but the difference was not statistically significant. Although, the presence of HAAb seems to be associated with a higher incidence of amputation, the life table analysis revealed that the differences in the amputation free survival rate approached but has not reached a statistically significant difference while there was no clear relationship with death or access problems. Thus, the relationship between morbidity, mortality and presence of HAAb remain to be proven in larger groups of patients.

The incidence of HAAb among the other group of patients treated high dose heparin remains to be evaluated. This may help both to clarify whether the hemodialysis patients are unique in their ability to tolerate repeated heparin treatment despite circulating HAAb, and help elucidate the mechanisms which protect them from the development of HIT. The identification of these mechanisms may lead to development of a novel therapeutic approach for the treatment of the patient with HIT.

Wp³yw przeciwcia³ zwi¹zanych z podawaniem heparyny na wystêpowanie trombocytopenii

czeniu szczególny nacisk po³o¿yliœmy na swoistoœæ metody.

Analiza chorób wspó³istniej¹cych u chorych seropozytywnych i seronegatywnych wykaza³a jedynie czêstsze wystêpowanie nadciœnienia têtniczego u chorych z HAAb. Pacjenci z tej grupy byli leczeni hemodializami nieco d³u¿ej ni¿ grupa seronegatywna, jednak ró¿nice nie by³y istotne statystycznie.

Wydaje siê, ¿e obecnoœæ HAAb we krwi dializowanych chorych mo¿e mieæ zwi¹zek z wy¿szym odsetkiem amputacji w tej grupie, chocia¿ badania statystyczne nie potwierdzaj¹ tego jednoznacznie. Ustalenie tych zale¿noœci

1119

wymaga dalszych badañ przeprowadzonych na wiêkszej grupie chorych.

Wydaje siê równie¿, ¿e czêstoœæ wykrywania HAAb u chorych leczonych heparyn¹ z innych powodów bêdzie przyczynkiem do kolejnych badañ. Uzyskane w ten sposób dane pozwol¹ byæ mo¿e na ustalenie zasad bezpieczniejszego d³ugotrwa³ego leczenia przeciwzakrzepowego oraz u³atwi¹ zrozumienie mechanizmów powstawania HIT. Poznanie tych mechanizmów mo¿e pozwoliæ w przysz³oœci na skuteczne leczenia trombocytopenii wywo³ywanej leczeniem heparyn¹.

PIŒMIENNICTWO / REFERENCES 1. Kelton JG, Sheridan D, Santos A i wsp.: Heparin induced thrombocytopenia: Laboratory studies.

Blood 1988; 72: 925-30.

2. Visentin GP, Ford SE, Scott JP i wsp.: Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis are specific for platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelial cells. J Clin Invest 1994; 93: 81-88.

3. Warkentin TE, Kelton JG: Heparin-induced thrombocytopenia. Prog Hemost Thromb 1991; 10: 1-34.

4. Warkentin TE, Keltton JG: Heparin and platelets. Hemat Oncology Clin North Amer 1990; 4: 243-64.

5. Schmitt BP, Adelman B: Heparin-associated thrombocytopenia: a critical review and pooled analysis. Am J Med Sci 1993; 305: 208-15.

6. Ansell JE, Price JM, Shah S, Beckner RR: Heparin-induced thrombocytopenia. What is its real frequency? Chest 1985; 88: 878-82.

7. Dryjski M, Dryjski H: Heparin induced thrombocytopenia. Eur J Vasc Endovasc Surg 1996; 11: 260-69.

8. Laster J, Cirit D, Walker N, Silver D: The heparin-induced thrombocytopenia. An update. Surgery 1987; 102: 763-70.

9. Chong BH, Grace, Rozenberg MC: Heparin-induced thrombocytopenia: Effect of heparin platelet antibody on platelets. Br J Haematol 1981; 49: 531-40.

10. Rhodes GR, Dixon RH, Silver D: Heparin induced thrombocytopenia with thrombotic and hemorrhagic manifestation. Surg Gynecol Obstet 1973; 136: 409-16.

11. Amiral J, Bridey F, Dreyfus M i wsp.: Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for an-

tibodies generated in heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1992; 68: 95-96.

12. Amiral J, Bridey F, Wolf M i wsp.: Antibodies to macromolecular platlet factor 4-heparin complexes in heparin-induced thrombocytopenia: a study of 44 Cases. Thromb Haemost 1995; 73: 21-28.

13. Warkentin TE, Levin MN, Hirsh J i wsp.: Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995; 332: 1330-35.

14. Yamamoto S, Koide M, Matsuo M i wsp.: Heparin-induced thrombocytopenia in hemodialysis patients. Am J Kidney Dis 1996; 28: 82-85.

15. Warkentin TE, Hayward CP, Smith CA i wsp.: Determinants of donor platelet variability when testing for heparin-induced thrombocytopenia. J Lab Clin Med 1992; 120: 371-79.

16. Isenhart CE, Brandt JT: Platelet aggregation studies for the diagnosis of heparin-nduced thrombocytopenia. Am J Clin Pathol 1993; 99: 324-30.

17. Brandt JT, Isenhart CE, Osborne JM i wsp.: On the role of platelet FcgRIIa phenotype in with heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1995; 74: 1564-72.

18. Chong BH, Pilgrim RL, Cooley MA i wsp.: Increased expression of platelet IgG Fc receptors in immune heparin-induced thrombocytopenia 1993; 81: 988-93.

19. Chong BH, Burgess J, Ismail F: The clinical usefulness of the platelet aggregation test for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia.

Thromb Haemost 1993; 69: 344-50.

20. Warkentin TE, Hirte HW, Anderson DR i wsp.: Transient global amnesia associated with acute heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1994; 97: 489-91.

Praca wp³ynê³a: 28.06.2000 r.

Adres autora: Department of Medicine, Millard Fillmore Hospital, Buffalo, New York, United States of America

1120

M. Dryjski i wsp.

KOMENTARZ / COMMENTARY Temat artuku³u jest wa¿ny, gdy¿ ma³op³ytkowoœæ indukowana heparyn¹ (MIH) jest jednym z najczêstszych immunohematologicznych powik³añ polekowych. Z nowych danych wynika, ¿e MIH wystêpuje u oko³o 2,7% leczonych heparyn¹ niefrakcjonowan¹ w dawkach „terapeutycznych”, rzadziej w zwi¹zku ze stosowaniem heparyn drobnocz¹steczkowych, mo¿e pojawiæ siê nawet po minimalnych dawkach heparyny u¿ywanych do przep³ukiwania cewników (1). Du¿a czêstoœæ wystêpowania MIH cytowana przez autorów artyku³u 0,3– 30%, œrednio 5–6%, odnosi siê do lat 1985– 1993 i wynika prawdopodobnie ze stosowania w tym okresie bardziej immunogennej heparyny wo³owej i mniej precyzyjnych kryteriów diagnostycznych. MIH mog¹ towarzyszyæ ciê¿kie, czêsto zagra¿aj¹ce ¿yciu powik³ania zakrzepowe, œmiertelnoœæ wynosi 25–30% (2), a wybór optymalnego sposobu leczenia nie jest ³atwy.

Artyku³ ten dotyczy MIH na tle immunologicznym (tzw.MIH typu II). Autorzy powinni jednak w ró¿nicowaniu uwzglêdniæ ³agodn¹ ma³op³ytkowoœæ poheparynow¹ typu I, która najprawdopodobniej wynika z aktywuj¹cego wp³ywu heparyny na p³ytki krwi. Ma³op³ytkowoœæ typu I (obni¿enie liczby p³ytek zwykle o 10–30%) pojawia siê w ci¹gu pierwszych 4 dni stosowania heparyny, nie jest zwi¹zana z tworzeniem przeciwcia³ przeciwp³ytkowych, ma ³agodny przebieg kliniczny bez zagro¿enia powik³aniami zakrzepowymi i ustêpuje w ci¹gu 3 dni, pomimo kontynuowania heparynoterapii (3). W zwi¹zku z koniecznoœci¹ ró¿nicowania obu typów poheparynowej ma³op³ytkowoœci okreœlono nastêpuj¹ce kryteria rozpoznania MIH typu II (4, 5): 1. Obni¿enie liczby p³ytek krwi w przebiegu stosowania heparyny o >50% w stosunku do wartoœci wyjœciowej.

2. Odstêp czasu przynajmniej 5 dni miêdzy pocz¹tkiem podawania heparyny a pojawieniem siê ma³op³ytkowoœci; odstêp ten mo¿e byæ krótszy jeœli chory pobiera³ heparynê w przesz³oœci.

3. Wykluczenie innych przyczyn ma³op³ytkowoœci.

4. Obecnoœæ heparynozale¿nych przeciwcia³ przeciwp³ytkowych (HZPP).

5. Ust¹pienie ma³op³ytkowoœci po zaprzestaniu stosowania heparyny.

HZPP mo¿na wykrywaæ metodami czynnoœciowymi lub oznaczaæ przeciwcia³a przeciw

Heparin induced thrombocytopenia (HIT) is one of the most common immunohematological complications following drug administration. Literature data demonstrates that HIT occurs in 2.7% of patients treated with unfractionated heparin (therapeutical dose). HIT may also occur after fraxiparin(low molecular heparin) catheter rinsing (1). The increased occurrence of HIT between 1985-1993 amounting to 0.3-30% (mean 5-6%), might have been caused by the administration of bovine heparin and less precise diagnostic criteria. HIT may be accompanied by serious life-threatening thromboses complications. The mortality rate amounts to 25–30% (2), and treatment remains a dilemma.

The article concerns immunological based HIT (type II). The authors should not forget about mild heparin-induced thrombocytopenia type I, most likely caused by heparin-associated platelet activation. Type I thrombocytopenia(reduction by 10-30%) usually appears during the first four days since the beginning of heparin administration. It is rarely connected with anti-platelet antibodies, demonstrates a mild clinical course without thrombus complications, and regresses within three days of onset (3). In order to differentiate both heparin-induced thrombocytopenias the following criteria should be taken into consideration, when diagnosing a patient with HIT II (4, 5): 1. Decrease in the number of platelets during heparin administration by >50% of initial values.

2. A time span of at least 5 days between heparin administration and thrombocytopenia (the time might be shorter if the patient had used heparin in the past).

3. Exclusion of other reasons for thrombocytopenia.

4. Presence of heparin-associated anti-platelet antibodies.

5. Thrombocytopenia regression following heparin cessation.

Heparin-associated anti-platelet antibodies can be evaluated by means of functional methods or heparin complex antibody determination assays using platelet factor 4 (PF4) (ELISA) Functional methods include: 1) heparin-associated platelet aggregation test, 2) platelet 14C-serotonin release test, 3) platelet activation flow cytometry- P–selectin measurement(CD 62), which appears on

Wp³yw przeciwcia³ zwi¹zanych z podawaniem heparyny na wystêpowanie trombocytopenii

kompleksom heparyny z czynnikiem p³ytkowym 4 (PF4) met. immunoenzymatyczn¹ (ELISA).

Do metod czynnoœciowych nale¿¹: 1) test agregacji p³ytek krwi zdrowego dawcy po dodaniu surowicy chorego i heparyny, 2) test uwalniania 14C-serotoniny z p³ytek krwi zdrowego dawcy pod wp³ywem surowicy chorego i heparyny, 3) badanie metod¹ cytometrii przep³ywowej aktywacji p³ytek krwi zdrowego dawcy pod wp³ywem surowicy chorego i heparyny pomiar P-selektyny (CD 62), która pojawia siê na powierzchni p³ytek po ich aktywacji przez przeciwcia³o zale¿ne od heparyny (3).

Istniej¹ dwa testy immunoenzymatyczne oznaczaj¹ce przeciwcia³a przeciw kompleksowi heparyny z PF4: HPIA, Diagnostica Stago, Asnières, Francja i GTI-HIT, GTI Brookfield, USA. Porównawcze oznaczenia wykaza³y, ¿e testy te ró¿ni¹ siê czu³oœci¹ i specyficznoœci¹.

Z badañ surowic od chorych z pe³noobjawowym klinicznie MIH przeprowadzonych równolegle w trzech laboratoriach wynika, ¿e czu³oœæ testu agregacyjnego wynosi tylko 37%, testu uwalniania C14-serotoniny – 62%, a testu immunoenzymatycznego – 74% (6). Dlatego te¿ jak dot¹d nie ma dostêpnego testu umo¿liwiaj¹cego pewne rozpoznanie MIH tzw. z³otego standardu. Wskazane jest ³¹czenie najlepiej dwóch testów czynnoœciowych z immunoenzymatycznym, co zwiêksza czu³oœæ tych badañ do >80%.

Czu³oœæ i swoistoœæ testu agregacyjnego mo¿na zwiêkszyæ, o ile u¿ywa siê p³ukanych p³ytek krwi zdrowego dawcy, surowicy osoby badanej i wykryje agregacjê p³ytek przy stê¿eniach heparyny 0,1 - 0,3 j.m./ml, gdy¿ heparyna w wy¿szych stê¿eniach hamuje agregacjê p³ytek przez HZPP. Minimalne stê¿enie heparyny u¿ywane przez autorów artyku³u wynosi³o 1,0 j.m./ml. Nie wiadomo dlaczego autorzy artyku³u badali agregacjê p³ytek w œrodowisku osocza ubogop³ytkowego osoby badanej, a nie surowicy. Wyniki fa³szywie dodatnie mog¹ byæ spowodowane przez alloprzeciwcia³a, a tak¿e przeciwcia³a niezale¿ne od heparyny w chorobach autoimmunologicznych. W oryginalnej metodyce poleca siê badanie agregacji p³ytek w œrodowisku surowicy chorego, w której unieczynniono trombinê poprzez ogrzewanie w temp. 56°C przez 60 min. (6). Czu³oœæ metody agregacyjnej zwiêksza siê równie¿ przy zastosowaniu lumiagregometru, który jednoczeœnie z agregacj¹ bada uwalnianie wewn¹trzp³ytkowych nukleotydów (3).

1121

the surface of platelets following their activation (3).

Their exist two immunoenzymatic tests determining anti-heparin PF4 complex antibodies: HPIA, Diagnostica Stago, Asnières, France and GTI-HIT, GTI Brookfield, USA. Both tests differ in specificity and sensitivity.

HIT serum measurements performed in three different laboratories demonstrated that the sensitivity of the aggregation test amounted to 37%, that of 14C serotonin release- 62%, and that of the immunoenzymatic test- 74% (6). Thus, their exists no gold standard test enabling HIT diagnosis. One should link two functional methods with the immunoenzymatic assay thus, increasing the sensitivity to > 80%.

The sensitivity and specificity of the aggregation test may be increased, if rinsed donor platelets , and recipient’s serum are used. Heparin at a higher dose inhibits platelet aggregation , by means of heparin-associated anti-platelet antibodies. The authors used a minimal heparin dose of 1.0 u.m/ml. We do not know why they determined platelet aggregation in a thrombocytopenic environment. False positive results may be caused by allo-antibodies, as well as antibodies during autoimmunological diseases(independent of heparin). Platelet aggregation should be performed in a patient environment, with thrombin inactivation at a temperature of 56°C, for a period of 60 minutes (6). Aggregation sensitivity increases when using a lumiaggregometer, which at the same time determines intraplatelet nucleotide release (3).

One should not forget that heparin-associated anti-platelet antibodies can be only determined during the first 4-6 weeks (4).

The authors should analyse more thoroughly the platelet number dynamism in dialysis patients, especially in the group of 12 patients with heparin-associated anti-platelet antibody diagnosis. One of the patients presented with 122 000/µL platelets, while others presented with thrombocytemia– 877 000/µL. The authors did not include the HIT diagnostic criterion: decrease in platelet number by 50%. A patient with initial platelet values amounting to 400 000/µL, presented with a decrease in their number(180 000/µL) during heparin administration, thus suggesting the possibility of HIT. A patient with a positive aggregation test result should undergo another functional test, as well as the generally accessible heparinPF4 anti-complex antibody immunoenzymatic method.

1122

M. Dryjski i wsp.

Nale¿y podkreœliæ, ¿e zale¿ne od heparyny przeciwcia³a przeciwp³ytkowe s¹ wykrywalne w surowicy chorych tylko w ci¹gu 4 - 6 tygodni (4).

Autorzy artyku³u powinni moim zdaniem dok³adniej analizowaæ dynamikê zmian liczby p³ytek krwi u dializowanych chorych, zw³aszcza w grupie 12 osób, u których stwierdzono obecnoœæ HZPP. Jedna z nich mia³a tylko 122 000/µL p³ytek, a u niektórych chorych z ca³ej grupy wystêpowa³a nadp³ytkowoœæ – 877 000/µL. Autorzy nie uwzglêdnili kryterium diagnostycznego MIH - obni¿enia liczby p³ytek o 50%. Mog³o siê zdarzyæ na przyk³ad, ¿e wyjœciowa liczba p³ytek wynosi³a 400 000/ µL, i obni¿y³a siê w przebiegu stosowania heparyny do 180 000/µL, co powinno nasun¹æ podejrzenie MIH. Wskazane by³oby równie¿ zastosowanie, zw³aszcza u chorych z dodatnim wynikiem testu agregacyjnego innego testu czynnoœciowego i powszechnie dostêpnego zestawu do oznaczania przeciwcia³ przeciw kompleksowi heparyna-PF4 metod¹ immunoenzymatyczn¹.

Swoistoœæ testów diagnostycznych wykrywaj¹cych HZPP jest niezadowalaj¹ca. Wyniki dodatnie uzyskuje siê u œrednio 6% osób zdrowych, które nie pobiera³y heparyny w ostatnich 6 miesi¹cach, a tak¿e u niektórych kobiet w ci¹¿y, u chorych na cukrzycê i u osób w podesz³ym wieku (6).

Kliniczne znaczenie wykrycia HZPP jest trudne obecnie do oceny. Zdaniem niektórych autorów ryzyko wyst¹pienia powik³añ zakrzepowo-zatorowych u bezobjawowych wstêpnie chorych z rozpoznaniem MIH wynosi 50% (5).

Z badañ Bauera i wsp. (7) wynika natomiast, ¿e u 13% chorych po zastosowaniu kr¹¿enia pozaustrojowego wykryto HZPP metod¹ uwalnia C14-serotoniny, przy czym u ¿adnego chorego nie wyst¹pi³y kliniczne objawy MIH. Podobnie Walenga i wsp. (6) stwierdzili obecnoœæ HZPP bez konsekwencji klinicznych u chorych po wszczepieniu pomostów aortalno-wieñcowych, u chorych po leczeniu heparyn¹ niefrakcjonowan¹ z powodu zakrzepicy, a nawet po stosowaniu drobnocz¹steczkowej heparyny w dawkach „profilaktycznych”.

Kwestia dalszego stosowania heparyny przez autorów artyku³u u dializowanych chorych, pomimo wykrycia HZPP, jest problemem kontrowersyjnym. Mo¿na za³o¿yæ, ¿e przynajmniej u czêœci spoœród chorych, u których wykryto HZPP, wyst¹pi³a zakrzepica przetoki têtniczo-¿ylnej (6 chorych) lub powik³ania za-

The specificity of heparin-associated antiplatelet antibody diagnostic tests remains unsatisfactory. Positive results can be found in 6% of healthy subjects, those without heparin administration within the past six months, some pregnant women, as well as diabetes mellitus and elderly patients (6).

Heparin-associated anti-platelet clinical outcome diagnosis is difficult to estimate.

Thrombus complications in asymptomatic HIT patients amounted to 50% (5). According to Bauer et al. (7) 13% of patients presented with the heparin-associated anti-platelet antibody syndrome, determined by means of C14-serotonin release methods. None of the patients demonstrated clinical HIT symptoms. Walenga et al. (6) determined the presence of heparin-associated anti-platelet antibodies, without clinical consequences in patients following CABG, those treated with unfractionated heparin due to thrombosis, as well as those receiving fraxiparin prophylaxis.

Whether to administer heparin in dialysis patients following HAAB diagnosis remains a controversy. One can assume that some HAAB patients develop arteriovenous fistula thromboses (6 patients), or thrombus complications requiring leg amputations (3 patients). Heparin cessation significantly decreases the number of thrombo-embolic complications , as well as the mortality rate. Out of 94 patients with documented heparin-associated anti-platelet antibodies , by means of the aggregation test, thrombotic complications occurred in seven patients, with one fatal case. Heparin discontinuation was noted in 43 patients , when the number of platelets increased to >100 000/µL (8). Other investigations demonstrated that early HAAB diagnosis (< 48 hours following platelet number decrease) and heparin discontinuation did not significantly change the patient’s outcome (9). Thus, such patients should receive antithrombotic prophylaxis, until heparin-associated anti-platelet antibody disappearance (2), as well as thrombin treatment (9).

In the pathomechanism of HIT thrombotic complications the authors omitted the role of the endothelium, damaged by antibodies recognizing platelet antigens, and heparin-sulphate complexes with surface PF4. The authors did not mention the neutralizing effect on heparin of PF4, released from the surface of platelets.

Wp³yw przeciwcia³ zwi¹zanych z podawaniem heparyny na wystêpowanie trombocytopenii

krzepowe wymagaj¹ce amputacji koñczyny (3 chorych), jako objaw MIH. Zaprzestanie dalszego stosowania heparyny zdaniem niektórych autorów znamiennie obni¿a czêstoœæ powik³añ zakrzepowo-zatorowych i œmiertelnoœæ. Spoœród 94 chorych z wykrytymi testem agregacyjnym HZPP, u których dosz³o do obni¿enia liczby p³ytek krwi i natychmiast zaprzestano dalszego stosowania heparyny, powik³ania zakrzepowe wyst¹pi³y tylko u 7 chorych, w tym œmiertelne u 1 chorego. Nale¿y podkreœliæ, ¿e u 43 chorych heparynê odstawiono przy liczbie p³ytek >100 000/µL (8). Z innych badañ wynika natomiast, ¿e nawet wczesne (< 48 h od wykrycia obni¿enia liczby p³ytek krwi) rozpoznanie MIH i zaprzestanie dalszego stosowania heparyny nie poprawia znamiennie losu chorych (9). Niezbêdne jest oprócz tego wdro¿enie profilaktyki przeciwzakrzepowej u tych chorych do czasu zanikniêcia zale¿nych od heparyny przeciwcia³ przeciwp³ytkowych (2), a nawet zastosowanie leczenia przeciwzakrzepowego inhibitorem trombiny (9).

W patomechanizmie powstawania powik³añ zakrzepowych MIH autorzy pomijaj¹ rolê uszkodzenia œródb³onka przez przeciwcia³a rozpoznaj¹ce, oprócz antygenów p³ytkowych,

1123

równie¿ kompleksy siarczanu heparanu z PF4 na powierzchni œródb³onka i wywieraj¹ce przez to dzia³anie prozakrzepowe z powodu uwolnienia czynnika tkankowego i zwiêkszonej generacji trombiny. Autorzy nie wspominaj¹ tak¿e o neutralizuj¹cym heparynê wp³ywie uwalnianego z p³ytek PF4.

Odrêbnym problemem omawianego artyku³u jest wp³yw zaburzeñ hemostazy zwi¹zanych z podstawow¹ chorob¹ – mocznic¹ i wynikaj¹cych z dializoterapii na przebieg kliniczny w badanej grupie chorych. Wykazano bowiem, ¿e u chorych na mocznicê oprócz zaburzeñ czynnoœci p³ytek krwi istniej¹ równie¿ zaburzenia funkcji œródb³onka naczyniowego, a tak¿e sk³onnoœæ do nadkrzepliwoœci ze zwiêkszon¹ generacj¹ trombiny i obni¿eniem fibrynolizy w zwi¹zku ze wzrostem aktywnoœci inhibitora typu 1 aktywatora plazminogenu (PAI-1). Wykazano ponadto, ¿e hemodializy przyczyniaj¹ siê do aktywacji bia³ka C (10). Nie mo¿na wiêc wykluczyæ przypuszczenia, ¿e w patogenezie powik³añ zakrzepowych obserwowanych przez autorów artyku³u w grupie dializowanych chorych odgrywa³y rolê zarówno zaburzenia hemostazy wynikaj¹ce z podstawowej choroby, jak i prozakrzepowe dzia³anie HZPP.

PIŒMIENNICTWO / REFERENCES 1. Crowther MA, Ginsberg JS, Tollefsen DM i wsp.: W: Hematology, basic principles and practice.R.Hoffman I wsp. (Red.), Churchill Livingstone, New York 2000, str. 2046.

2 . Fareed J: Antithrombin agents as anticoagulants and antithrombotics: implications in drug development. Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 1998; 4: 227-37.

3. Walenga JM, Lewis BE, Bakhos M: Heparin-induced thrombocytopenia: a review. Lectures. !5th Intern.Congress on Thrombosis . O.N.Ulutin (Red.) Meta Basim Yayim Sanayi, Turcja 1998; 102-11.

4. Warkentin TE, Chong BH, Greinacher A: Heparin-induced thrombocytopenia: towards consensus.

Thromb Haemost 1998; 79: 1-7.

5. Warkentin TE, Kelton JG: A 14-year study of heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med 1996; 101: 502-07.

6. Walenga JM, Jeske WP, Fasanella AR i wsp.: Laboratory diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Clin Appl Thromb/Hemost 1999; 5: suppl.1, S 21

7. Bauer TL, Arepally G, Konkle A: Prevalence of heparin-associated antibodies without thrombosis in patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery. Circulation 1997; 95: 1242.

8. Almeida JL, Coats R, Liem TK: Reduced morbidity and mortality rates of the heparin-induced thrombocytopenia syndrome. J Vasc Surg 1998, 27, 309.

9. Wallis DE, Lewis BE, Messmore HL i wsp.: Inadequacy of current prevention strategies for heparin-induced thrombocytopenia Clin Appl Thrombosis/Hemostasis 1999; 5: suppl.1, S16.

10. Takagi M, Wada H, Mukai K i wsp.: Increased activated protein C: protein C inhibitor complex and increased protein C inhibitor levels in patients with chronic renal failure on maintenance hemodialysis. Clin Appl Thromb/Hemost 1999; 5: 113.

Prof. dr hab. Krystyna Zawilska Kierownik Pracowni Hemostazy Kliniki Hematologii AM im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY 2000, 72, 12, 1124–1134

WYNIKI LECZENIA GEMCYTABIN¥ NIEOPERACYJNEGO RAKA TRZUSTKI GEMCITABINE IN INOPERABLE PANCREATIC CANCER MAREK PAWLICKI1, TOMASZ ZEME£KA1, JANUSZ ROLSKI1, BARBARA RYSZ1, PIOTR KORALEWSKI2, JADWIGA PERNAL2 Z Kliniki Chemioterapii Centrum Onkologii Instytutu im. M. Sk³odowskiej-Curie Oddzia³ w Krakowie1 (Chemiotherapy Clinic of Oncology Center from M. Sk³odowska-Curie Institute in Cracow) Kierownik: prof. dr hab. M. Pawlicki Z Oddzia³u Chemioterapii Szpitala Specjalistycznego im. L. Rydygiera w Krakowie2 (Chemiotherapy Ward from L. Rydygier Hospital in Cracow) Ordynator: dr P. Koralewski

Celem pracy by³a ocena wyników leczenia gemcytabin¹ chorych na nieoperacyjnego raka trzustki i porównanie ich z historyczn¹ grup¹ chorych oraz próba analizy w jakim stopniu leczenie wp³ynê³o na jakoœæ ¿ycia tych chorych.

Materia³ i metodyka. Retrospektywnej analizie poddano grupê 245 chorych z nieoperacyjnym rakiem trzustki pozostaj¹cych w obserwacji lub leczeniu w Centrum Onkologii, Oddzia³ w Krakowie, w okresie od 01.1950 r. do 12.1998 r. oraz 10 chorych leczonych w Oddziale Chemioterapii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w Krakowie. 188 chorych nie by³o leczonych przyczynowo, 22 by³o leczonych gemcytabin¹, 27 5-fluorouracylem i 18 chorych, u których wykonano paliatywne zabiegi chirurgiczne.

Wyniki. W ocenianej grupie chorych stwierdzono: w grupie leczonej gemcytabin¹ 13,6% obiektywnych remisji i 59,1% stabilizacji procesu nowotworowego, a w grupie leczonej 5-fluorouracylem 0% obiektywnych remisji i 22,2% stabilizacji. Œredni czas prze¿ycia w grupie leczonej 5-fluorouracylem wyniós³ 4,6 miesi¹ca, w grupie poddanej paliatywnym zabiegom operacyjnym 7,9 miesi¹ca i w grupie nieleczonej 2,2 miesi¹ca. Jedynie w grupie leczonej gemcytabin¹ i poddanej paliatywnej chirurgii stwierdziliœmy prze¿ycia ponad 12-miesiêczne; odpowiednio 22,7% i 5,5% chorych prze¿y³o ponad rok. Poprawê subiektywn¹ stwierdziliœmy u 31,8% chorych leczonych gemcytabin¹, 44% poddanych paliatywnej chirurgii, 7,4% leczonych 5-fluorouracylem. Nie obserwowaliœmy poprawy subiektywnej u chorych leczonych objawowo.

Wnioski. Gemcytabina jest lekiem o umiarkowanej skutecznoœci w raku trzustki, jest dobrze tolerowana przez chorych i pozwala u 1/3 chorych osi¹gn¹æ korzystny wynik w ocenie subiektywnej.

S³owa kluczowe: rak trzustki, gemcytabina Aim of the study was the assessment of efficacy of palliative treatment of advanced pancreatic cancer with gemcitabine.

Material and methods. Retrospective analysis was performed on the group of 245 patients with inoperable pancreatic cancer observed or treated at the Oncological Center in Cracow between January 1950 and December 1998, as well as 10 patients treated at the Chemotheraoy Dept Rydygier Memorial Hospital in Cracow. 188 patients received symptomatic treatment, 22 were treated with gemcitabine, 27 with 5-Fu and 20 patients underwent palliative surgical procedures.

Results. When comparing patients trated with gemcitabine and those treated with 5-FU ,objective responses (OR) were found in 13.6% and 0% and a stable disease in 59.1% and 22.2%,respectively.The average survival period amounted to 4.6 months in the group treated with 5-FU,7.9 months in the group treated by means of palliative surgery and 2.2 months for patients treated symptomatically.Only in subgroups which underwent treatment by means of gemcitabine and palliative surgery survivals

Wyniki leczenia gemcytabin¹ nieoperacyjnego raka trzustki

1125

exceeding one year were detected in 22.7% and 5.5% respectively. Subjective improvement was noted in 31.5% of patients treated with gemcitabine, 44% of patients treated by means of palliative surgery and 7.4% treated with 5Fu. There was not subjective improvement in the group of patients treated symptomatically.

Conclusions. Gemcitabine is moderately effective in the treatment of pancreatic cancer. It is well tolerated by the patients and allows to achive subjective improvement in about one third of the cases.

Key words: pancreatic cancer, gemcytabine

Rak trzustki jest na szóstym miejscu wœród chorób nowotworowych stanowi¹cych przyczynê zgonów u mê¿czyzn i na ósmym u kobiet (odpowiednio 4% i 5%) (20). Ze wzglêdu na skryty przebieg choroby rozpoznawany jest zwykle w znacznym stopniu zaawansowania.

Powoduje to, ¿e jedynie ok. 20% chorych jest kwalifikowanych do zabiegów chirurgicznych radykalnych, które od lat pozostaj¹ jedyn¹ metod¹ stwarzaj¹c¹ potencjalne szanse wyleczenia. Mo¿liwoœæ wykonania radykalnego zabiegu istnieje u 2-8% chorych, przy czym ok. 20% chorych, u których rozpoznano raka trzustki, jest otwieranych w celach diagnostycznych i dla wykonania paliatywnego zabiegu odbarczaj¹cego. Liczba zabiegów paliatywnych w ostatnich 10 latach zmala³a, poniewa¿ regu³¹ obowi¹zuj¹c¹ w latach siedemdziesi¹tych w przypadku schorzeñ trzustki by³o otwieranie jamy brzusznej w trybie pilnym. Obecnie chory diagnozowany jest wielokrotnie d³u¿ej z powtarzaj¹cymi siê badaniami usg, KT, a w momencie zakoñczenia diagnostyki (œr. 3 miesi¹ce w porównaniu do 2 tyg. w latach siedemdziesi¹tych) guz czêsto jest badalny przez pow³oki brzuszne.

Niemniej nawrót choroby jest czêsty, siêgaj¹cy ok. 80% chorych operowanych. Tak wiêc odleg³e wyniki leczenia s¹ z³e (ok. 4% prze¿yæ 5-letnich), a prawie 96% chorych z rakiem trzustki poddawanych jest leczeniu objawowemu, w tym chemioterapii, która przeprowadzana jest u ok. 10-20% chorych (2). Do najczêœciej stosowanych leków w monoterapii nale¿¹ 5-fluorouracyl, doksorubicyna, mitomycyna C, pozwalaj¹ce uzyskaæ do 15% kilkumiesiêcznych remisji, pozostaj¹c jednak bez wp³ywu na czas i jakoœæ ¿ycia. Wiêkszoœæ schematów wielolekowych zawiera zwykle fluorouracyl w po³¹czeniu z doksorubicyn¹, streptozotocyn¹, czy mitomycyn¹ C (schematy FAM, SFM nale¿¹ do najczêœciej badanych); randomizowane badania nie wykaza³y wp³ywu na czas prze¿yæ przy jednoczesnym wzroœcie toksycznoœci w porównaniu z monoterapi¹ (3-8).

Pancreatic cancer is the sixth leading cause of cancer death in men and eighth in women- 4% and 5%, respectively (1). Due to a latent course it is diagnosed during advanced stages and only 20% of patients qualify for surgical resection, radical in intention, which for years has remained the only chance of cure.

Radical resections are only possible in 2-8% of patients. In 20% of patients diagnosed with pancreatic cancer surgery remains the diagnostic method and only palliative biliary bypass is performed. The number of palliative resections decreased during the past 10 years, laparotomy being the standard approach to pancreatic diseases in the 70»s. At present the patient is diagnosed with pancreatic cancer over a much longer period of time with repeated abdominal ultrasounds and computerized tomography, and at the end of all diagnostic procedures (3 months on average, compared to 2 weeks in the 70-ties) the tumor is often palpable.

Nevertheless, 80% of patients treated by means of surgery present with disease recurrence. Thus, long-term treatment results are poor (about 4% of five-year survivals) and nearly 96% of patients are subject to symptomatic treatment, including chemotherapy administered in 10-20% of patients (2). Fluorouracil, doxorubicin and mitomycin-C are most often used during single-agent therapy. They produce nearly 15% of remissions lasting several months, but do not influence survival and the quality of life. The majority of chemotherapy combination regimens include fluorouracil together with doxorubicin, streptozocin and mitomycin-C (FAM and SFM regimens belong to the most extensively examined).

Randomized trials demonstrated no advantage on the overall survival rate, in comparison with monotherapy. On the contrary, we observed an increase in toxicity (3- 8,).

Amongst all recently examined new drugs, such as ralitrexat, iproplatin, edatrexat, fazarabine, diazoquon, mitoguazon, amonafide,

1126

M. Pawlicki i wsp.

Wœród wielu nowo badanych leków, takich jak ralitreksat, iproplatin, trimetreksat, edatreksat, fazarabina, diazoquon, mitoguazon, amonafide, ifosfamid, docetaksel, paclitaksel czy gemcytabina, jedynie ta ostatnia budzi najwiêksze zainteresowanie (1). Wprowadzenie jej do leczenia raka trzustki nie tylko zwiêkszaj¹ skutecznoœæ leczenia paliatywnego, ale wg niektórych danych wyd³u¿y³a równie¿ œredni czas prze¿ycia.

Gemcytabina nale¿y do grupy antymetabolitów pirimidynowych. Ulega przekszta³ceniu wewn¹trz komórki przez kinazê dezoksycytydynow¹ do aktywnych metabolitów dwu(dFdCDP) i trój- (dFdCTP) fosforanów dwufluorocytydyny. Cytotoksyczne dzia³anie leku wi¹¿e siê z zahamowaniem syntezy DNA przez oba te metabolity (9, 10).

Lek ten znajduje równie¿ zastosowanie w leczeniu niedrobnokomórkowego raka p³uca, raka piersi, raka jajnika i raka pêcherza moczowego.

Dzia³ania niepo¿¹dane leku dotycz¹ g³ównie uk³adu krwiotwórczego (granulocytopenia 64%, niedokrwistoœæ 70%, trombocytopenia 21%). Nudnoœci i wymioty obserwujemy u 66%, biegunkê 7%, dusznoœæ 10%, alergie skórne 25%, sennoœæ 10%, objawy grypopodobne 20%, obwodowe obrzêki 30%, wy³ysienie 13%, wzrost AspAT i/lub AlAT 66%, bia³komocz i krwinkomocz 50%. W wiêkszoœci s¹ to objawy o ma³ym stopniu nasilenia (7, 11, 12), (G1, G2), jednak leczenie powinno byæ przeprowadzane w warunkach szpitalnych, w zak³adach dysponuj¹cych odpowiednim doœwiadczeniem.

CEL PRACY Celem pracy jest ocena wyników leczenia gemcytabin¹ chorych na nieoperacyjnego raka trzustki i porównanie ich z historyczn¹ grup¹ chorych oraz próba analizy w jakim stopniu leczenie to wp³ywa na jakoœæ ¿ycia chorych.

MATERIA£ I METODYKA Retrospektywnej analizie poddano grupê 22 chorych leczonych z powodu nieoperacyjnego raka trzustki w Klinice Chemioterapii Centrum Onkologii, Oddzia³ w Krakowie, oraz w Oddziale Chemioterapii Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego im. L. Rydygiera w okresie od czerwca 1997 r. do grudnia 1998 r. Historyczn¹ grupê kontroln¹ stanowi³o 233 cho-

ifosfamide, docetaxel, paclitaxel and gemcitabine, only the last one seems promising (1).

Gemcitabine administered to pancreatic cancer patients not only increases the efficacy of palliative treatment, but according to some reports, prolongs the mean survival period.

Gemcitabine belongs to pyrimidine analogues. It is phosphorylated intracellularly by deoxycytidine kinase to active metabolites – difluoro-deoxycytidine-diphosphate (dFdCDP) and difluoro-deoxycytidine-triphosphate (dFdCTP). The cytotoxic effect of the drug is realized by inhibiting DNA by both metabolites (9, 10).

The drug is reported to be active against non-small cell lung cancer, breast cancer, ovarian cancer and cancer of the urinary bladder.

Main side effects of gemcitabine include symptoms of hematological toxicity with neutropenia in 64% of patients, anemia – 70% and thrombocytopenia –21%. Nausea and vomiting are observed in nearly 66% of patients, diarrhea in 7%, dyspnea in 10%, skin allergies in 25%, somnolence in 10%, flu-like symptoms in 20%, peripheral edema in 30%, alopecia in 13%, increased ALT and AST levels in 66%, proteinuria and hematuria in 50% of patients.

The majority of these symptoms are of low intensity (7, 11, 12) but treatment is normally performed on an in-patient basis in centers with adequate experience.

OBJECTIVES The aim of this paper was to evaluate results of gemcitabine treatment in inoperable pancreatic cancer, as compared to the historical group and to evaluate its influence on the patients quality of life.

MATERIAL AND METHODS Retrospective analysis was performed on a group of 22 patients with inoperable pancreatic cancer treated at the Chemotherapy Department of the Oncological Center in Cracow, and at the Chemotherapy Dept., Rydygier Memorial Hospital in Cracow, between June 1997 and December 1998. 233 patients followed-up between 1950 and 1993 at the Oncological Center in Cracow comprised the historical control group. Out of these patients 188 received only symptomatic treatment, 27 were treated with 5-FU and 18 underwent palliati-

1127

Wyniki leczenia gemcytabin¹ nieoperacyjnego raka trzustki

rych pozostaj¹cych w obserwacji Centrum Onkologii Oddzia³ w Krakowie w latach 19501993. W grupie tej by³o: 188 chorych nieleczonych przyczynowo, 27 chorych leczonych 5-fluorouracylem oraz 18 chorych, u których wykonano paliatywne zabiegi chirurgiczne (choledochoduodenostomia i/lub gastroenterostomia).

Charakterystykê kliniczn¹ przedstawia tab. 1.

Do leczenia kwalifikowano chorych z potwierdzonym histologicznie nieoperacyjnym rakiem trzustki, nie leczonych wczeœniej cytostatykami, w dobrym stanie sprawnoœci ogólnej, z wydolnymi narz¹dami mi¹¿szowymi (bilirubina, AspAT, AlAT, kreatynina, mocznik < 1,5x górna granica normy), uk³adem krwiotwórczym (granulocyty >1500, p³ytki krwi > 150 000/mm3), spodziewanym okresem prze¿ycia >3 miesiêce oraz ocenianymi lub wymiernymi zmianami nowotworowymi. Przed leczeniem, po 3 i 6 serii leczenia przeprowadzano badania oceniaj¹ce wynik leczenia wg skali WHO. W trakcie leczenia przeprowadzano badania przedmiotowe, podmiotowe, badania morfologiczne i biochemiczne oceniaj¹ce objawy niepo¿¹dane wg skali WHO. Jednoczeœnie dokonywano oceny wyniku subiektywnego leczenia (CBR - Clinical Benefit Response) bior¹c pod uwagê poprawê stanu ogólnego (efekt korzystny wzrost o 20% wg Karnofsky’ego), wzrost masy cia³a (efekt korzystny wzrost o 7%), zmniejszenie bólu (efekt korzystny spadek o 50%) oraz zmniejszenie liczby leków przeciwbólowych (efekt korzystny spadek konsumpcji o 50%). Za odpowiedŸ pozytywn¹ uznawano je¿eli poprawa utrzymywa³a siê > 4 tygodni przynajmniej w zakresie jednego wskaŸnika bez pogorszenia w zakresie pozosta³ych.

Gemcytabinê stosowano w dawce 1000 mg/ m2 w dniach 1, 8, 15. Leczenie powtarzano co 4 tygodnie. Planowano podanie ka¿demu choremu minimum 3 cykli leczenia. W przypadku stabilizacji b¹dŸ remisji leczenie kontynuowano do 6 - 8 cykli.

ve surgical procedures (choledochoduodenostomy and/or gastroenterostomy).

Table 1 presents patient characteristics.

All patients qualified for treatment presented with a histologically confirmed inoperable pancreatic cancer, had no previous cytotoxic treatment, were in good general condition with adequate organ (bilirubin, ALT, AST, creatinine, BUN < 1.5 x UNL) and bone marrow functions (ANC > 1500, platelets > 150 000 / ml), and their expected survival period exceeded 3 months . Treatment results were evaluated after the 3rd and 6th course, according to the WHO scale. The toxicity profile was assessed during treatment on the basis of the clinical examination and laboratory tests, according to the WHO scale.

At the same time performance score improvement (increase of the Karnofsky scale by 20% and more), increase of body weight (7% and more), decrease of pain (50% and more) and decrease of analgesic consumption (50% and more) were taken into consideration, when assessing the clinical benefit response (CBR).

Improvement of at least one parameter for a period of 4 weeks was classified as a positive response (without worsening other parameters).

Gemcitabine was administered at a dose of 1000 mg /sq. m. every 1st, 8th and 15th day of the cycle and repeated every 4 weeks. We planned to administer at least 3 courses of chemotherapy in every patient. When the stable disease or remission were observed treatment was continued up to 6 or 8 courses.

Tabela 1. Charakterystyka kliniczna chorych Table 1. Patient characteristics Liczba chorych / Number of patients mężczyźni / men kobiety / women Wiek / age

WYNIKI W leczonej grupie u 3 (13,6%) chorych uzyskano czêœciow¹ remisjê procesu nowotworowego o œrednim czasie trwania 7 miesiêcy, u 13 chorych (59,1%) stabilizacjê trwaj¹c¹ 5,4 miesi¹ca, a u 6 (27,3%) progresjê procesu nowotworowego. Aktualny czas prze¿ycia cho-

Stan sprawności wg WHO / WHO performance status Wcześniejsze postępowanie / prior procedures laparotomia zwiadowcza / explorative laparotomy punkcja cienkoigłowa / fine-needle biopsy

22 13 9 37–73 lat / years śr. 61,2 lat / median 61,2 years 0–3 1–8 2 – 11 15 6

1128

M. Pawlicki i wsp.

RESULTS

rych w grupie z remisj¹ wynosi 7,7 miesi¹ca (chorzy ci pozostaj¹ nadal w obserwacji); 8,8 miesi¹ca w grupie ze stabilizacj¹ (3 chorych ¿yje nadal 12, 19 i 4 miesiêcy), a u chorych z progresj¹ 1,7 miesi¹ca. Œredni czas prze¿ycia ca³ej leczonej grupy wynosi 6,4 miesi¹ca.

Wyniki leczenia przedstawiono w tab. 2.

Poprawê subiektywn¹ stwierdziliœmy u 7 (31,8%) chorych utrzymuj¹c¹ siê œrednio 6,4 miesi¹ca. Wyniki przedstawiono w tab. 3.

Tab. 4 przedstawia porównanie wyników leczenia oraz wynik subiektywny leczenia chorych leczonych gemcytabin¹ wobec historycznej grupy chorych.

W tabeli 5 przedstawiono obserwowane objawy niepo¿¹dane w trakcie leczenia gemcytabin¹.

Objawy niepo¿¹dane, jakkolwiek liczne, by³y œrednio nasilone i nie stanowi³y podstawy do przerwania leczenia u ¿adnego chorego.

In the treated group we noted partial remission in 3 patients (13.6%) with the mean duration of 7 months, and in 13 patients (59,1%) stable disease lasting for nearly 5,4 months, and in 6 patients (27.3%) progressive disease. The actual survival period in the group of patients, who achieved remission is 7.7 months (these patients remain under observation), 8.8 months in the group with a stable disease (3 patients are still alive, and remain under observation 12, 19, 4 months) and 1,7 months in patients with progressive disease.

Treatment results are presented in tab. 2.

Subjective improvement lasting on average 6.4 months was observed in 7 patients (31.8%). See tab. 3 for results.

Table 4 compares treatment results and subjective assessments between patients tre-

Tabela 2. Wyniki leczenia gemcytabin¹ Table 2. Gemcitabine treatment results Wynik / Results CR PR NC P

Liczba chorych / Number of patients – 3 13 6

% – 13,6 59,1 27,3

Ś redni czas trwania / Median time of duration – 7→ 5,4 –

Ś redni czas przeżycia / Median time of survival – 7,7→ 8,8 1,7

Tabela 3. Wynik subiektywny leczenia gemcytabin¹ Table 3. Subjective gemcitabine treatment results Liczba chorych / Czas trwania w mies. / Number of patients Time of duration 6 6 8 6

Wynik / Result Poprawa sprawności ogólnej / improvement of performance status Wzrost masy ciała / increase of body weight Spadek dolegliwości bólowych i spadek konsumpcji leków przeciwbólowych / pain control and decrease of analgetic consumption

7

7

Tabela 4. Porównanie wyników leczenia oraz wynik subiektywny leczenia chorych otrzymuj¹cych gemcytabinê wobec historycznej grupy chorych Table 4. Comparison of different treatment option results with assessment of subjective improvement, compared with the historical group

Rodzaj leczenia / Treatment Gemcytabina / gemcytabine Chirurgia paliatywna / palliative surgery 5-fluorouracyl / 5-fluorouracil Nieleczeni / untreated

Odpowiedź na leczenie / Response to treatment (%)

Poprawa subiektywna / Subjective średni w > 12 mies. / improvement % mies. / mean > 12 ms (%) Czas przeżycia / Time of survival

Liczba chorych / Number of patients

CR + PR

NC

P

22

13,6

59,1

27,3

6

22,7

31,8

18

–

–

–

7,9

5,5

44

27

–

22,2

77,8

4,6

–

7,4

188

–

–

–

2,2

–

–

1129

Wyniki leczenia gemcytabin¹ nieoperacyjnego raka trzustki Tabela 5. Objawy niepo¿¹dane leczenia gemcytabin¹ Table 5. Gemcitabine treatment side-effects Objaw / Symptom Granulocytopenia / granulocytopenia Trombocytopenia / trombocytopenia Niedokrwistość / anemia Nudności i wymioty / nausea and vomiting Wyłysienie / alopecia Objawy grypopodobne / flu-like symptoms Wysypka / rash Obrzęki / endema Wzrost AspAT/AlAT / Increase of ALT and AST Krwinkomocz/białkomocz / Erytrocyturia/proteinuria

OMÓWIENIE Rak trzustki nale¿a³ przez wiele lat do nowotworów ocenianych jako chemiooporne, a dostêpne cytostatyki stosowane w postaci mono- czy polichemioterapii nie wp³ywa³y na przebieg choroby zarówno je¿eli chodzi o czas prze¿ycia, jak i jego komfort (4, 7). Gemcytabina jest stosunkowo nowym lekiem charakteryzuj¹cym siê aktywnoœci¹ w guzach litych, w tym tak¿e zalecana w niektórych krajach jako lek pierwszego rzutu w paliatywnym leczeniu raka trzustki (7, 11). Dotychczasowe badania na wiêkszej ni¿ nasza grupie chorych ocenia³y jej skutecznoœæ na 5,4 (11,4%) remisji i 18,8 (39,3%) stabilizacji procesu nowotworowego, a prze¿ycia na 3,8-6,3 miesi¹ca (13-17).

Wyniki leczenia naszych chorych s¹ porównywalne z danymi z piœmiennictwa. Wa¿niejsz¹ jednak w raku trzustki ni¿ odsetki remisji jest poprawa w zakresie objawów subiektywnych. W badaniach oceniaj¹cych tzw. Clinical Benefit Response uzyskano poprawê u 24-28% chorych (11, 18-20). W naszej grupie ten odsetek wynosi³ oko³o 32% i utrzymywa³ siê œrednio 6,4 miesi¹ca, dotycz¹c zarówno chorych ze stabilizacj¹, jak i z remisj¹ procesu nowotworowego, a wiêc wynik ten by³ niezale¿ny od obiektywnej remisji samego nowotworu. Pragniemy zwróciæ uwagê na rolê chirurgii w paliatywnym leczeniu raka trzustki. W historycznej grupie 18 chorych, u których wykonano paliatywne zabiegi chirurgiczne (choledochoduodenostomie i/lub gastroenterostomie), poprawê subiektywn¹ uzyskano u 44% chorych, a œredni czas prze¿ycia 7,9 miesi¹ca jest wynikiem lepszym ni¿ w grupie poddanej jedynie chemioterapii, jakkolwiek d³ugotrwa³e prze¿ycia (>12 miesiêcy) s¹ zdecydowanie mniejsze.

Nasilenie / Intensity liczba / number 12 4 10 11 3 5 4 6 11 8

G1-2 % 54,5 18,2 45,5 50 13,6 22,7 18,2 27,3 50,0 36,2

Nasilenie / Intensity liczba / number 5 – 1 – 1 1 1 – 1 –

G3-4 % 22,7 4,5 4,5 4,5 4,5 4,5

ated with gemcitabine and the control historical group.

Table 5 summarizes side effects following gemcitabine treatment.

We observed many side effects however, they were of mild intensity and did not require treatment discontinuation.

DISCUSSION For many years pancreatic cancer belonged to the group of chemoresistant tumors and cytostatics used in mono- and polichemotherapy did not influence the natural history of the disease, neither the time of survival, nor its quality (4, 7). Gemcitabine is a relatively new drug, active in solid tumors, recommended in many countries as the first line drug in palliative treatment of pancreatic cancer (7, 11). Multiple center studies demonstrated its activity, achieving nearly 5.4 (11.4%) remissions, and 18.8-39.3% of disease stability with reported survival amounting to 3.8-6.3 months (13-17). Our results are comparable with literature data. However, subjective improvement is far more important in pancreatic cancer patients than the rate of remissions.

In studies assessing the clinical benefit response (CBR) improvement was reported in 24-28% of patients (11, 18-20). In our group this percentage amounted to 32% and lasted on an average of 6.4 months, concerning both patients with stable disease and remission.

Thus, this effect was independent of the objective tumor remission.

We would like to stress the role of surgery during palliative treatment of pancreatic cancer. In the historical group of 18 patients, who

1130

M. Pawlicki i wsp.

Porównuj¹c wyniki leczenia gemcytabin¹ z historyczn¹ grup¹ leczon¹ 5-fluorouracylem obserwujemy wiêkszy odsetek pozytywnych odpowiedzi klinicznych (CR+PR+NC) 72,7% vs 22,2% na korzyœæ gemcytabiny. Podobnie lepsze wyniki uzyskujemy je¿eli chodzi o tzw.

Clinical Benefit Response i œredni czas prze¿ycia (30% vs 7,4% oraz 6,4 miesi¹ca vs 4,6 miesi¹ca). Podobne wyniki z badania randomizowanego podaj¹ Burris i wsp. (19).

Mimo stosunkowo krótkiego œredniego czasu prze¿ycia istnieje grupa chorych leczonych gemcytabin¹, którzy prze¿ywaj¹ >12 miesiêcy, czego praktycznie nie obserwujemy u chorych nieleczonych, leczonych 5-fluorouracylem czy poddanych paliatywnym zabiegom chirurgicznym. W naszym materiale 20% chorych leczonych gemcytabin¹ prze¿y³o ponad 12 miesiêcy.

Bior¹c pod uwagê rzadkoœæ leczenia paliatywnego raka trzustki porównywane grupy chorych s¹ stosunkowo du¿e, zw³aszcza unikalna grupa kontrolna chorych nieleczonych (188 chorych). Dane dotycz¹ce œredniego czasu prze¿ycia chorych nieleczonych s¹ miarodajne i na ich przyk³adzie mo¿na porównaæ wp³yw taktyki leczenia na czas prze¿ycia. Zarówno gemcytabina, która jest wyraŸnie lepsza od dotychczas stosowanych cytostatyków, jak i paliatywna chirurgia u chorych, u których jest technicznie do przeprowadzenia, daj¹ zbli¿ony wp³yw na czas prze¿ycia. Grupa chorych leczonych gemcytabin¹ jednak cechowa³a siê znacznie wy¿szym zaawansowaniem i daje dodatkowo lepszy efekt przeciwbólowy oraz poprawê stanu sprawnoœci ogólnej. Istotn¹ obserwacj¹ wydaje siê fakt, ¿e u 2 chorych leczonych gemcytabin¹ pierwotnie zdyskwalifikowanych od zabiegu w wyniku uzyskanej remisji zosta³o zakwalifikowanych do leczenia miejscowego.

Gemcytabina by³a dobrze tolerowana. Obserwowane objawy uboczne s¹ umiarkowane rzêdu G1-2 wg skali WHO. Najczêœciej przez nas obserwowanymi objawami niepo¿¹danymi by³y granulocytopenia 54,5%, niedokrwistoœæ 45,5%, nudnoœci i wymioty 50% oraz wzrost AspAT, AlAT, co jest zgodne z danymi z piœmiennictwa (11-15, 17).

WNIOSKI 1. Gemcytabina jest lekiem o umiarkowanej skutecznoœci w raku trzustki (13,6% obiek-

underwent palliative surgery, subjective improvement was observed in 44% of patients and the mean survival period of 7.9 months was longer than in the group treated only by means of chemotherapy. Nevertheless, the rate of long survivals (> 12 months) is significantly lower.

When comparing treatment results following gemcitabine and the historical control group treated with 5-FU, a higher response rate (CR+PR+NC) was noted in favor of gemcitabine (72.7% versus 22.2%). Similar results were obtained when assessing the clinical benefit response and mean survival period – 30% versus 7.4% and 6.4 months versus 4.6 months, respectively. Similar randomized trial data were reported by Burris et al. (19).

Although the mean survival period is relatively short, there exists a group of patients treated with gemcitabine, whose survival exceeded 12 months, which is practically never observed in the group treated symptomatically, with 5-fluorouracil or palliative surgery. In our group of patients nearly 20% survived more than 12 months.

Taking under consideration the rarity of palliative pancreatic cancer treatment, the groups compared in our paper are relatively numerous, the control untreated group being especially unique (188 patients). Data concerning the mean survival period of untreated patients are reliable and on their basis one can compare the influence of treatment options on the survival period. Both gemcitabine, significantly more efficient than cytostatics so far used, and palliative surgery, when technically feasible, have a similar impact on the survival period. However, the group treated with gemcitabine achieved better pain control and improvement of the performance score.

It has to be emphasized that two patients primarily disqualified from surgery due to remission were qualified for local treatment.

Gemcitabine was well tolerated. The observed side effects were of mild intensity – G1/2 according to the WHO scale. Most often noticed side effects included granulocytopenia (54.5%), anemia (45.5%), nausea and vomiting (50%), increased ALT and AST levels, observations being coherent with literature data (11-15, 17).

Wyniki leczenia gemcytabin¹ nieoperacyjnego raka trzustki

tywnych remisji) i stabilizacji procesu nowotworowego (59,1%).

2. U oko³o 1/3 chorych pozwala osi¹gn¹æ korzystny wynik w zakresie poprawy objawów subiektywnych ze œrednim czasem trwania 6,4 miesi¹ca.

3. Gemcytabina jest lekiem dobrze tolerowanym, a umiarkowane objawy uboczne dotycz¹ g³ównie uk³adu krwiotwórczego, nudnoœci i wymiotów oraz wzrostu AspAT i AlAT. 4. Paliatywne zabiegi chirurgiczne mog¹ w wybranej grupie chorych daæ porównywalny wp³yw na czas prze¿ycia do gemcytabiny, jednak bez poprawy subiektywnej (ból).

5. U oko³o 20% chorych leczonych gemcytabin¹ mo¿emy spodziewaæ siê d³ugotrwa³ego prze¿ycia ponad 12 miesiêcy.

6. Stosowanie gemcytabiny da³o lepsze wyniki od dotychczas stosowanej chemioterapii, a czas prze¿ycia tych chorych jest wyraŸnie d³u¿szy od czasu prze¿ycia u chorych nieleczonych, przy porównywalnym zaawansowaniu i stanu sprawnoœci ogólnej 6,4 mies. vs 2,2 mies.

Obserwacja ta wskazuje na celowoœæ podjêcia w okreœlonych sytuacjach klinicznych próby leczenia paliatywnego, którego wynikiem bêdzie poprawa jakoœci ¿ycia i wyd³u¿enie œredniego czasu prze¿ycia.

1131

CONCLUSIONS 1. Gemcitabine is a drug of moderate activity used in pancreatic cancer patients with an objective response rate equal to 13.6% and stable disease rate amounting to 59.1%.

2. In nearly 1/3 of patients improvement can be achieved concerning subjective symptoms with the mean duration of 6.4 months.

3. Gemcitabine is well tolerated and moderate side effects include hematopoietic system symptoms, nausea, vomiting and increased ALT and AST levels.

4. Although palliative surgical procedures in selected patients can have a similar impact on the survival period as gemcitabine, they do not produce any subjective improvement (pain).

5. Survival exceeding 12 months can be expected in nearly 20% of patients treated with gemcitabine.

6. Gemcitabine treatment results are significantly better than those following chemotherapy and the survival period of patients treated with gemcitabine exceeds that of untreated patients – 6.4 months versus 2,2 months with a similar disease stage and performance score.

Thus, in certain clinical situations attempts at palliative treatment can be undertaken.

PIŒMIENNICTWO / REFERENCES 1. Zatoñski WA (red): Nowotwory z³oœliwe w Polsce. Centrum Onkologii, Warszawa 1993: 56-63.

2. Parker SL. Tong T, Bolden S, Ningo PA: Cancer statistics 1995. Cancer 1996; 46: 5-27.

3. Abbruzzese JL: Current and future strategies in the management of pancreatic adenocarcinoma.The role for chemotherapy in pancreatic carcinoma.Abstract Book.Current approaches in the treatment of solid tumors. Eli Lilly Company 1999; 48-54.

4. Ahlren JP: Chemotherapy for pancreatic carcinoma. Cancer 1996; 78: 654-63.

5. Blaszkowsky L: Treatment of advanced and metastatic pancreatic cancer.Front Biosci 1998; 1; 3:E14-25.

6. Glimelius B: Chemotherapy in the treatment of cancer of the pancreas. J Hepatobiliary Pancreat Surg 1998; 5: 235-41.

7. Heinemann V: Gemzar w monoterapii i w leczeniu skojarzonym raka trzustki. Monografia Sympozjum Satelitarnego Eli Lilly, Gdañsk 1998.

8. Takada T, Kato H, Matsushiro T i wsp.: Comparison of 5-fluorouracil, doxorubicin and mitomycin

C with 5-fluorouracil alone in the treatment of pancreatic-biliary carcinomas. Oncology 1994; 5: 396400.

9. Heinemann V, Hertel LW, Griudey GB i wsp.: Comparison of the cellular pharmacokinetics and toxicity of 2’2’-difluoro-2”-deoxycytidine and 1-BD-arabinofuranosylocytosine.Cancer Res 1988; 48:4024-31.

10. Hertel LW, Doder GB, Kroiu JS i wsp.: .Evaluation of the antitumor activity of gemcitabine(2’,2’difluoro-2’deoxycytidine) Cancer Res 1990; 50: 441722.

11. Moore M: Activity of gemcitabine in patients with advanced pancreatic carcinoma. Cancer 1996; 78: 633-38.

12. Tonato M, Mosconia M, Martin C: Safety profile of gemcitabine. Anti-Cancer Drugs 1995; 6(6): 27-32.

13. Carmichael J. Fink U, Russell RC i wsp.: Phase II study of gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Br J Cancer 1996; 73: 101-5.

1132

M. Pawlicki i wsp.

14. Casper ES, Green MR, Kelsen DP i wsp.: Phase II trial of gemcitabine (2,2’-difluorodeoxycytidine) in patients with adenocarcinoma of the pancreas. Invest New Drugs 1994; 12: 29-34.

15. Rothenberg ML: New developments in chemotherapy for patients with advanced pancreatic cancer. Oncology 1996; 10(9): 18-22.

16. Stephens CD: Gemcitabine: a new approach to treating pancreatic cancer. Oncol Nurs Forum 1998; 25: 87-93.

17. Storniolo AM, Enas NH i wsp.: An investigational new drug treatment program for patients with gemcitabine: results for over 3000 patients with pancreatic carcinoma.Cancer 1999; 85: 1261-8.

18. Carmichael J: Clinical response benefit in patients with advanced pancreatic cancer.Role of gemcitabine. Digestion 1997; 58: 503-7.

19. Burris HA. 3 rd: Moore MJ, Andersen J, Green MR, Cklips MC, Portenoy RK, Stornilo AM, Tarssoff P, Nelson R, Dorr FA, Stephens CD, Von Foff DD: Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial.

J Clin Oncol 1997, 15: 2403-13.

20. Wanebo HJ, Vezeridij MP: Pancreatic carcinoma in perspective: A continuing challange. Cancer 1996; 78: 580-91.

Pracê nades³ano: 03.11.1999 r.

Adres autorów: 31-115 Kraków, ul. Garncarska 11

KOMENTARZ / COMMENTARY Praca jest jedn¹ z nielicznych jakie ukaza³y siê w polskim piœmiennictwie medycznym, które dotycz¹ problemu paliatywnego leczenia raka trzustki metodami innymi ni¿ chirurgiczne.

Problem kliniczny raka trzustki jest przede wszystkim problemem onkologicznym, choæ jak s³usznie zauwa¿aj¹ Autorzy standardem leczenia jest leczenie chirurgiczne. Niewiele jest jednak chorych, których mo¿na skutecznie zoperowaæ z intencj¹ wyleczenia (ok. 15–20%). I tylko ci chorzy stanowi¹ problem chirurgiczny. Wiêkszoœæ chorych na raka trzustki (ok.

80%), nie tylko w Polsce, w chwili zg³oszenia siê do lekarza pierwszego kontaktu ma ju¿ takie objawy zaawansowanego nowotworu (np. naciekanie naczyñ krezkowych górnych), ¿e leczenie chirurgiczne z intencj¹ wyleczenia nie jest mo¿liwe (przypadki nieresekcyjne) lub te¿ nowotwór spowodowa³ tak wielkie pogorszenie stanu ogólnego, ¿e nie kwalifikuj¹ siê oni do operacji (przypadki nieoperacyjne).

Taki stan rzeczy sprawia, ¿e rokowanie w raku trzustki jest z³e i w chwili obecnej jest wiêcej publikacji na temat raka trzustki ni¿ chorych prze¿ywaj¹cych 5 lat (w Polsce 5-letnie prze¿ycie ogólne wynosi 6% u mê¿czyzn i 7% u kobiet).

Jeœli wiêc istnieje sytuacja, ¿e wiêkszoœæ chorych z rakiem trzustki nie kwalifikuje siê do radykalnego leczenia chirurgicznego powstaje do rozwi¹zania problem jak¹ formê optymalnego leczenia paliatywnego mo¿na tej sporej

This is one of few papers in polish literature concerning palliative treatment of pancreatic tumors, other than by means of surgery.

The clinical problem of pancreatic cancer is mostly of oncological origin, though surgery remains the treatment of choice. The number of patients that can be cured by means of surgery does not exceed 15–20%. These are the only patients that pose a surgical problem.

Most pancreas cancer patients when coming to their doctor present with advanced disease stages (upper mesenteric vessel infiltration) enabling positive surgical treatment (80%).

Thus, prognosis in patients with pancreas cancer is not encouraging. There exist more publications concerning the matter than the 5 year survival period. In Poland the survival period (5 years) amounts to 6% in men and 7% in women.

Since most patients with pancreas cancer are disqualified from radical surgery, what palliative form of treatment can we propose to these patients, considering the risk-cost and costbenefit therapeutical indices. The basic method of treatment is surgery (gastro-intestinal or biliary-intestinal anastomoses), which restores digestive tract patency. Biliary duct endoscopic prosthesis is also available in patients with jaundice, poor general condition, and short survival prognosis. Such treatment may be combined with analgesic therapy (oral drugs-celiac plexus neurolysis), since celiac pain is a significant element of pancreas cancer.

Wyniki leczenia gemcytabin¹ nieoperacyjnego raka trzustki

grupie chorych zaoferowaæ maj¹c na wzglêdzie wspó³czynnik terapeutyczny ryzyko-korzyœæ i koszt-korzyœæ. Podstawow¹ metod¹ jest równie¿ leczenie chirurgiczne (zespolenia omijaj¹ce ¿o³¹dkowo-jelitowe i/lub ¿ó³ciowo-jelitowe) dla przywrócenia dro¿noœci przewodu pokarmowego. W tym samym aspekcie mo¿liwe jest równie¿ endoskopowe protezowanie dróg ¿ó³ciowych dla chorych z ¿ó³taczk¹, w z³ym stanie ogólnym, ze spodziewanym krótkim okresem prze¿ycia. Postêpowanie takie mo¿na kojarzyæ równie¿ – jeœli potrzeba – z leczeniem przeciwbólowym (zakres: leki doustne – neuroliza splotu trzewnego), poniewa¿ ból trzewny jest istotnym objawem raka trzustki.

Wszystkie wymienione powy¿ej metody leczenia paliatywnego nie rozwi¹zuj¹ jednak problemu onkologicznego i s¹ form¹ leczenia objawowego. Jakie s¹ zatem w œwietle aktualnego stanu wiedzy mo¿liwoœci paliatywnego leczenia onkologicznego, które mo¿na zaoferowaæ chorym na raka trzustki?

Chorym o zaawansowaniu lokoregionalnym (przypadki nieresekcyjne) mo¿na zaoferowaæ program leczenia polegaj¹cy na wstêpnej brachyterapii wysok¹ moc¹ dawki (high dose rate brachytherapy) z nastêpow¹ chemio- (lek: 5fluorouracyl) radioterapi¹ z pól zewnêtrznych (teleradioterapia) (1). U chorych zaœ, u których stwierdza siê ju¿ przerzuty odleg³e, w zadowalaj¹cym stanie ogólnym, bez ¿ó³taczki, mo¿e byæ zastosowana paliatywna chemioterapia (2). Nale¿y jednak podkreœliæ, ¿e rak trzustki jak wszystkie nowotwory lite nie jest nowotworem chemiouleczalnym. Spodziewany efekt terapeutyczny ogranicza siê zatem do zahamowania progresji nowotworu (odpowiedŸ na leczenie SD – stabilizacja) lub wyindukowania czêœciowej regresji (odpowiedŸ PR). Czas trwania tego efektu bywa zró¿nicowany, w wielu jednak przypadkach prowadzi do wyd³u¿enia prze¿ycia w stosunku do chorych nieleczonych. W przesz³oœci stosowano kombinacjê leków: 5-fluorouracyl z cisplatyn¹ i leukoworyn¹. Obecnie zaœ za najbardziej obiecuj¹cy lek uwa¿a siê gemcytabinê, która w wielu kontrolowanych i prospektywnych badaniach klinicznych testuj¹cych nowe leki w raku trzustki uwa¿ana jest ju¿ za lek standardowy (grupa kontrolna). Chemioterapia gemcytabin¹ mo¿e byæ stosowana jako leczenie pierwszego rzutu lub jako leczenie drugiego rzutu po niepowodzeniu leczenia innym programem (np. 5-fluorouracyl + cisplatyna + leukowory-

1133

The above mentioned methods of palliative treatment do not solve the oncological problem but are merely some sort of symptomatic treatment. Thus, what are the possibilities of palliative treatment in patients with pancreas cancer?

Advanced disease cases (unresectable) may receive initial high dose rate brachytherapy followed by chemotherapy (5-fluorouracyl) and teleradiotherapy (1). Patients with distal metastases, in satisfactory general condition and without jaundice may receive palliative chemotherapy (2). One should remember that pancreatic cancer just like other solid tumors is non-curable by means of chemotherapy. The therapeutical effect consists in the inhibition of cancer progression (SD treatment-stabilization response) or induction of partial regression (PR response).This effect prolongs the survival rate, in comparison with untreated patients. In the past physicians used the following combination of drugs: 5-fluorouracyl, cisplatine,leucovorine. Nowadays, gemcitabine seems to be the standard drug of choice (based on prospective clinical trials- control group).

Gemcitabine chemotherapy may be administered as the drug of first choice or follow ineffective treatment by means of another drug program (5-fluorouracyl+ cisplatine+ leucovorine).

Thus, we should welcome with great pleasure the appearance of a polish publication concerning gemcitabine chemotherapy palliative treatment in patients with pancreas cancer. The study group is scarce thus, conclusions need to be undertaken with great caution, since patient funds do not refund palliative treatment of patients with pancreas cancer. This sort of treatment is recommended by The Polish Clinical Oncological Society (3). Hopefully, this publication as well as others will change such thinking. The monthly cost of gemcitabine treatment is lower than that following 5-fluorouracyl combined with leucovorine.

This study includes not only the effects of treatment response(CR- total, PR-partial, SD – stabilization, PD-progression), but also the clinical benefit response being an indicator of the quality of life. The term remission signifies the regression of symptoms. This term should be exchanged for regression which signifies the decrease in tumor mass /metastases.

1134

M. Pawlicki i wsp.

na). Z zadowoleniem zatem nale¿y powitaæ publikacjê dotycz¹c¹ równie¿ polskiego doœwiadczenia w zastosowaniu gemcytabiny w chemioterapii paliatywnej pierwszego rzutu w raku trzustki. Prezentowana grupa chorych jest wprawdzie niewielka, st¹d wnioski musz¹ byæ ostro¿ne, ale jest to zrozumia³e, poniewa¿ kasy chorych nie refunduj¹ paliatywnej chemioterapii raka trzustki, mimo ¿e leczenie to jest rekomendowane przez Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (3). Nale¿y mieæ nadziejê, ¿e publikacja ta, jak i dalsze jej podobne, przyczyni siê do zmiany tej polityki tym bardziej, ¿e miesiêczny koszt kuracji gemcytabi-

n¹ jest ni¿szy ni¿ kombinacji leków 5-fluorouracyl z leukoworyn¹.

Z obowi¹zku recenzenta pragnê te¿ podkreœliæ, ¿e niew¹tpliw¹ zalet¹ pracy jest równie¿ uwzglêdnienie w ocenie wyników leczenia nie tylko odpowiedzi (CR – ca³kowita, PR – czêœciowa, SD – stabilizacja, PD – progresja), lecz tak¿e subiektywnego leczenia (CBR – clinical benefit response), co jest wskaŸnikiem oceny jakoœci ¿ycia. Korekty natomiast wymaga u¿ywanie okreœlenia „remisja” dla odpowiedzi na leczenie, co oznacza cofanie siê objawów. Bardziej w³aœciwe by³oby u¿ycie s³owa „regresja”, co oznacza np. zmniejszanie siê rozmiarów guza/przerzutów.

PIŒMIENNICTWO / REFERENCES 1. Szaw³owski AW. Jeziorski K, Guzel Z, Radziszewski J: Leczenie skojarzone raka prze³yku, raka ¿o³¹dka i raka trzustki. Aktualny stan wiedzy.

Gastroenterologia Polska 1999; 1 (6): 47–55.

2. Jeziorski K, Szaw³owski AW: Chemioterapia raka górnego odcinka przewodu pokarmowego. Pol Przegl Chir 1998; 70 (8): 873–78.

3. Szaw³owski AW., Jeziorski K, Guzel Z: Standardy postêpowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach górnego odcinka uk³adu pokarmowe-

go, W: M. Krzakowski, P. Siedlecki (red): Standardy leczenia systemowego nowotworów z³oœliwych w Polsce, Wyd. Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej, Warszawa 1999; 61–64.

Doc. dr hab. Andrzej W. Szaw³owski Kierownik Kliniki Nowotworów Górnego Odcinka Uk³adu Pokarmowego Centrum Onkologii-Instytutu im. M. Sk³odowskiej-Curie w Warszawie

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY 2000, 72, 12, 1135–1145

ODLEG£E WYNIKI LECZENIA CHORYCH Z ZAKRZEPOWO-ZAROSTOWYM ZAPALENIEM NACZYÑ DOTÊTNICZYM WLEWEM PROSTAGLANDYNY E1 REMOTE OUTCOMES IN PATIENTS WITH THROMBANGIITIS OBLITERANS TREATED WITH INTRA-ARTERIAL INFUSION OF PROSTAGLANDIN E1 MAREK KRUK, MARCIN GEREMEK, MARCIN TROCHIMCZUK, GRZEGORZ KRASOWSKI, MACIEJ BORKOWSKI Z II Katedry i Kliniki Chirurgii II Wydzia³u Lekarskiego AM w Warszawie (2nd Chair and Department of Surgery, 2nd Medical Faculty, Medical University in Warsaw) Kierownik: prof. dr hab. M. Borkowski

Celem pracy by³a ocena odleg³ych wyników leczenia chorych z zakrzepowo-zarostowym zapaleniem naczyñ dotêtniczym wlewem prostaglandyny E1.

Materia³ i metoda. Analiza obejmuje 43 chorych leczonych w latach 1987-1999. Lek podawano dotêtniczo, w ci¹g³ym wlewie przez 3 doby w dawce 2,5 ng/kg/min. Chorych podzielono na grupy w zale¿noœci od zaawansowania choroby i przestrzegania po leczeniu zakazu palenia tytoniu.

Wyniki. Prawdopodobieñstwo piêcioletniej remisji dla wszystkich leczonych chorych wynosi³o 43,7% dla chorych, u których nie wystêpowa³y zmiany martwicze - 74,6%, a dla chorych ze zmianami martwiczymi - 12,6% (p<0,002). Prawdopodobieñstwo piêcioletniej remisji w grupie chorych, którzy przed leczeniem nie mieli zmian martwiczych i po leczeniu przestrzegali zakazu palenia tytoniu wynosi³o 88,8%. W grupie chorych, u których przed leczeniem wystêpowa³y zmiany martwicze i po leczeniu nie palili tytoniu - 50,9%. U chorych, którzy po leczeniu powrócili do na³ogu palenia tytoniu, bez wzglêdu na zaawansowanie choroby, u wszystkich w ci¹gu piêciu lat po leczeniu dosz³o do nawrotu choroby (p<0,0001).

Wnioski. Prawdopodobieñstwo uzyskania remisji zale¿y od stopnia zaawansowania choroby, natomiast czas trwania remisji nie zale¿y od zaawansowania choroby, lecz od przestrzegania bezwzglêdnego zakazu palenia tytoniu.

S³owa kluczowe: choroby têtnic, niedokrwienie koñczyn, zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyñ, choroba Buergera, prostaglandyny Aim of the study was to evaluate remote outcomes in patients with thrombangiitis obliterans treated with intra-arterial infusion of prostaglandin E1.

Material and method. The analysis includes 43 patients treated between 1987 and 1999. The drug was administered in continuous intra-arterial infusion for 3 days, in the dose of 2.5 ng/kg/min. Patients were divided into groups in respect of disease advancement and observing a non-smoking regime after treatment.

Results. The likelihood of 5-year remission was 43.7% for all the patients, it was 74.6% for patients without necrotic changes, and it was 12.6% for patients with necrotic changes (p<0.002). The likelihood of 5-year remission in the group of patients without necrotic changes who followed non-smoking regimen after treatment was 88.8%, it was 50.9% in subjects with necrotic changes prior to treatment who gave up smoking after therapy. All the patients who continued smoking after therapy suffered from disease relapse, irrespective of disease advancement (p<0.0001).

Conclusions. The likelihood of remission depends in disease advancement while its duration is not determined by the disease progression but it depends on non-smoking regimen.

Key words: arteriopathies, limb ischaemia, thrombangiitis obliterans, Buerger’s disease, prostaglandins

1136

M. Kruk i wsp.

Zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyñ krwionoœnych, zwane tak¿e chorob¹ Buergera (Thromboangitis obliterans - TAO), jest chorob¹ wystêpuj¹c¹ rzadko. W Europie rozpoznaje siê j¹ u jednego chorego na tysi¹c osób z niewydolnoœci¹ naczyñ obwodowych. Jej etiologia nie jest do koñca znana, a jedynym, co zosta³o udowodnione, jest niemal 100-procentowy zwi¹zek wystêpowania choroby z paleniem tytoniu.

Zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyñ jest procesem zapalnym obejmuj¹cym œródb³onek naczyñ. Choroba dotyczy pocz¹tkowo naczyñ ma³ych i œrednich, póŸniej równie¿ du¿ych. Rozrost œródb³onka powoduje zwê¿enie, a nastêpnie zamkniêcie œwiat³a naczyñ. Dodatkowym czynnikiem powoduj¹cym ich niedro¿noœæ jest powstawanie zakrzepów. Proces przebiega ostro lub podostro z okresami nawrotów i remisji.

Poniewa¿ choroba nie jest do koñca poznana, nie ma jednolitego algorytmu postêpowania w przypadku jej rozpoznania. Podejmowane s¹ próby leczenia operacyjnego, jednak podstawow¹ metod¹ jest leczenie zachowawcze, a z metod obecnie stosowanych za najskuteczniejsze uwa¿a siê leczenie prostaglandyn¹ E1 (allprostadil) podawan¹ do¿ylnie lub dotêtniczo. Obie metody podania leku uwa¿ane s¹ za daj¹ce zbli¿one wyniki terapeutyczne.

Celem pracy by³a ocena odleg³ych wyników leczenia chorych z zakrzepowo-zarostowym zapaleniem naczyñ dotêtniczym wlewem prostaglandyny E1.

Throobangiitis obliterans (TAO) also called Buerger’s disease is a rare illness. In Europe, TAO is diagnosed once in every one thousand patients suffering from peripheral vessel insufficiency. The aetiology of the disease is not fully understood, but what has been found beyond doubt is nearly 100% correlation between TAO and smoking.

Thrombangiitis obliterans is an inflammatory process involving vascular endothelium.

The disease initially affects small and medium vessels, later also spreading onto large vessels. As a result of endothelial proliferation, vascular lumen becomes narrower until it is completely occluded. The formation of thrombi additionally contributes to the obliteration of vessels. The disease has acute or subacute course with the periods of recurrences and remissions.

As the mechanisms governing the disease are not fully explained, there is not a uniform algorithm of its management once it is diagnosed. Attempts are made at treating TAO with surgical procedures, but the basic therapeutic method applied in the case of TAO is conservative treatment, with intravenous or intra-arterial administration of prostaglandin E1 considered the most effective approach.

Both intravenous and intra-arterial administration of the drug are believed to have similar therapeutic effects.

The aim of the study was to evaluate remote outcomes in patients with thrombangiitis obliterans treated with intra-arterial infusion of prostaglandin E1.

MATERIA£ I METODYKA W latach 1987-1999 w II Katedrze i Klinice Chirurgicznej II Wydzia³u Lekarskiego AM w Warszawie dotêtniczym wlewem prostaglandyny E1 leczono 45 chorych z zakrzepowo-zarostowym zapaleniem naczyñ koñczyn dolnych. U dwóch chorych wystêpuj¹ce w trakcie podawania leku objawy uboczne zmusi³y nas do zaprzestania leczenia, tak wiêc dalsza analiza dotyczy materia³u obejmuj¹cego 43 chorych. Ich wiek wynosi³ od 29 do 50 lat (œr. 37 lat). Wœród leczonych by³o 9 kobiet w wieku od 29 do 41 lat (œr. 36 lat) i 34 mê¿czyzn w wieku od 30 do 50 lat (œr. 39 lat). Przyczyn¹ przerwania leczenia w jednym przypadku by³o wyst¹pienie w drugiej dobie zaburzeñ rytmu pracy serca, które ust¹pi³y po zaprzestaniu podawania PGE1. W drugim przypadku bar-

MATERIAL AND METHODS Between 1987 and 1999, 45 patients with thrombangiitis obliterans affecting the vessels of lower extremities were treated with intraarterial infusion of prostaglandin E1 at 2nd Chair and Department of Surgery, 2nd Medical Faculty, Medical University in Warsaw. The treatment had to be discontinued in two patients due to the presence of adverse reactions, hence further analysis was based on data obtained from 43 subjects. Their age ranged from 29 to 50 years (mean age: 37 years). The study group included 9 women aged 29 - 41 years (mean age 36 years) and 34 men aged 30 - 50 years (mean age 39 years). The treatment was discontinued in one patient as arrhythmia occurred on 2nd day and it subsided once PGE1

Odleg³e wyniki leczenia chorych z zakrzepowo-zarostowym zapaleniem naczyñ

dzo silny i nie daj¹cy siê opanowaæ ból zmusi³ do przerwania podawania prostaglandyny w pierwszej dobie leczenia.

U wszystkich chorych rozpoznano zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyñ (TAO). Rozpoznanie postawiono na podstawie wywiadu, oceny klinicznej, badania usg naczyñ oraz typowego obrazu naczyñ w badaniu arteriograficznym. Wszyscy chorzy byli na³ogowymi palaczami tytoniu. U piêciu chorych rozpoznanie postawiono po raz pierwszy, lecz dok³adny wywiad ustali³, ¿e dolegliwoœci, z którymi trafili do klinik nie by³y pierwszymi objawami choroby. Wywiad chorobowy trwa³ od 1 do 7 lat i wynosi³ œrednio 2 lata i 7 miesiêcy. Z objawów klinicznych dominowa³y dolegliwoœci bólowe o charakterze chromania przestankowego i okresowych bólów spoczynkowych (14 chorych) lub sta³ych bólów spoczynkowych (29 chorych). U 22 chorych stwierdzono niegoj¹ce siê owrzodzenia lub martwicê.

Trzem chorym pobrano z podudzia do badania histopatologicznego wycinki pe³nej gruboœci skóry, tkanki podskórnej i miêœni. U dwóch stwierdzono typowe zmiany histopatologiczne (w jednym przypadku po pobraniu trzeciego wycinka), u jednej osoby, pomimo trzykrotnego badania, w pobranym materiale nie stwierdzono charakterystycznych zmian.

Ze wzglêdu na trudne gojenie siê ran po pobraniu wycinków i na podstawie danych z piœmiennictwa donosz¹cych, ¿e badanie histopatologiczne nie jest niezbêdnym potwierdzeniem rozpoznania, u pozosta³ych chorych zrezygnowano z wykonywania biopsji. Natomiast w przypadku koniecznoœci wykonania amputacji materia³ wysy³ano do badania histopatologicznego i w ka¿dym przypadku otrzymano odpowiedŸ potwierdzaj¹c¹ rozpoznanie thromboangitis obliterans.

Chorych leczono dotêtniczym wlewem prostaglandyny E1, (allprostadil), który podawano do jednej z koñczyn dolnych przez cewnik wprowadzony do têtnicy powierzchownej uda.

Cewnik wprowadzano do têtnicy przezskórnie lub pod kontrol¹ wzroku, po chirurgicznym ods³oniêciu przedniej œciany têtnicy. Umieszczano go tak, aby jego koniec znajdowa³ siê na wysokoœci szpary stawu kolanowego, a po³o¿enie jego kontrolowano wykonuj¹c œródoperacyjn¹ arteriografiê.

Prostaglandynê E1 (allprostadil) podawano dotêtniczo przez 3 doby w sta³ym wlewie w

1137

has been stopped. The other patient was withdrawn from the study on 1st day due to acute pain which could not be relieved.

In all patients, thrombangiitis obliterans (TAO) was diagnosed. The diagnosis was based upon anamnesis, clinical assessment, US evaluation of vessels and typical picture of the vessels in arteriography. All the patients were habitual cigarette smokers. In five patients, TAO was diagnosed for the first time, but thanks to accurate history data it was found that the symptoms at their admission to hospital were not the first signs of the disease.

The history of the disease has lasted for 1 - 7 years (2 years, 7 months on the average). Pain ailments such as intermittent claudication and periodic rest (14 patients) or permanent rest pain (29 patients) prevailed among clinical symptoms. Twenty-two subjects had non-healing ulceration or necrosis.

Full-thickness specimens of skin, subcutaneous tissue and muscles were sampled from lower legs of three patients for histopathological investigation. Typical histopathological changes were found in two subjects (in one patient they were diagnosed in 3rd sampled segment), no characteristic changes were observed in the third patient, despite the fact that the material was sampled three times.

Due to difficult healing of wounds after sampling the specimens and based on the data from literature saying that histopathological investigation is not necessary to confirm the diagnosis, biopsy was not performed in the remaining patients. As far as amputation is concerned, the material was investigated by histopathologists and in each case, the diagnosis of thrombangiitis obliterans was confirmed.

The patients received intra-abdominal infusion of prostaglandin E1. Prostaglandin (allprostadil) was administered to one of lower extremities. The drug was infused through a catheter inserted into the superficial femoral artery. The catheter was introduced to the artery through the skin or under visual control, following surgical exposure of anterior arterial wall. The catheter was positioned so as one of its endings was at the level of knee joint space and its position was controlled with intra-operative arteriography.

For 3 days, the patients received 2.5 ng/kg/ min prostaglandin E1 (allprostadil) in conti-

1138

M. Kruk i wsp.

pompie infuzyjnej w dawce 2,5 ng/kg/min z szybkoœci¹ przep³ywu 2 ml roztworu/h.

Wszyscy chorzy mieli za³o¿ony cewnik do znieczulenia zewn¹trzoponowego, przez który podawano Bupiwakainê lub Marcainê.

Ze wzglêdów etycznych nie wyodrêbniono grupy kontrolnej chorych, którym podawano by placebo. Zamiast tego w dyskusji porównano uzyskane wyniki z doniesieniami innych autorów.

W chorobach naczyñ, a zw³aszcza w przebiegaj¹cej z okresami zaostrzeñ i remisji chorobie Buergera, ocena wyników klinicznych jest niezmiernie trudna, zale¿na od subiektywnych wra¿eñ pacjenta. Równie¿ ocena lekarza nie zawsze pozbawiona jest elementów subiektywnych, dlatego dla zobiektywizowania tej oceny ustalono nastêpuj¹ce kryteria oceny: Za wynik dobry uznano: – ust¹pienie dolegliwoœci bólowych, – zagojenie siê owrzodzeñ i ran po usuniêciu martwiczych tkanek (tak¿e po amputacji palca lub palców).

Za wynik z³y uznano: – brak poprawy, – koniecznoœæ przyjmowania leków przeciwbólowych, – koniecznoœæ amputacji (przodostopia, podudzia, uda).

Za nawrót choroby uznano: – ponowne wyst¹pienie dolegliwoœci bólowych, – powstawanie owrzodzeñ i martwicy, – koniecznoœæ przyjmowania leków przeciwbólowych czêœciej ni¿ raz w tygodniu, – koniecznoœæ przyjmowania leków poprawiaj¹cych przep³yw krwi.

Stan kliniczny oceniano podczas kolejnych wizyt chorego w klinice i poradni naczyniowej. Uznano, ¿e u chorego nast¹pi³a remisja choroby, je¿eli w ocenie wystawianej w 6 miesiêcy po zakoñczeniu leczenia uzyskano dobry wynik leczenia.

Chorych podzielono na dwie grupy, w zale¿noœci od zaawansowania choroby. Grupê I stanowili chorzy, u których przed leczeniem nie wystêpowa³y zmiany martwicze. Do grupy II zakwalifikowano chorych, u których przed leczeniem wystêpowa³y zmiany martwicze na jednym lub kilku palcach stopy lub na stopie. W czasie obserwacji wyodrêbniono tak¿e grupy: A, któr¹ stanowili chorzy przestrzegaj¹cy zakazu palenia papierosów i grupê B chorych, którzy po leczeniu powrócili do na³o-

nuous intra-arterial infusion in infusion pump with flow velocity of 2 ml solution per hour.

All the patients had a catheter for epidural anaesthesia through which bupivacaine or marcaine were administered.

For ethical reasons, there was not a control group which would receive placebo. Instead, the results obtained by other authors were discussed.

It is extremely difficult to evaluate clinical outcomes in patients with angiopathies, particularly in the case of Buerger’s disease. It depends on patient’s subjective assessment.

Likewise, the doctor’s evaluation may be biased, therefore, in order to make the analysis more objective, the following criteria have been adopted: Good outcome - characteristic features: – regression of pain ailments, – healing of ulceration and wounds following the removal of necrotic tissues (including the amputation of toe(s)).

Poor outcome - characteristic features: – lack of improvement, – necessity to take painkillers, – necessary amputation (toes, lower leg, thigh).

Relapse of the disease - characteristic features: – recurrence of pain, – new ulceration or necrosis, – necessity to take painkillers at least twice a week – necessity to receive drugs improving blood flow.

Patient’s clinical status was assessed during his/her consecutive visits at the department and in vascular outpatients clinic. The remission of the disease was diagnosed when good treatment outcome was obtained 6 months after therapy completion.

The patients were divided into two groups in respect of disease advancement. Group I was formed of subjects without necrotic changes before starting the treatment. Patients with such alterations on one or several toes or on foot before the beginning of therapy were qualified to group II. During observation period, the patients were also classified to the following groups: A - subjects who gave up smoking after treatment, and B - patients who did not observe a non-smoking regimen after therapy. Table 1 presents patients’ characteristics.

1139

Odleg³e wyniki leczenia chorych z zakrzepowo-zarostowym zapaleniem naczyñ Tabela 1. Podzia³ chorych w zale¿noœci od zaawansowania choroby i przestrzegania zakazu palenia tytoniu po leczeniu Table 1. Classification of patients in respect of disease progression and smoking/non-smoking habits Grupa I / Group I chorzy bez martwicy / pts without necrosis n = 21 Grupa A / group A

n = 29

`niepalący po leczeniu / gave up smoking after therapy Grupa B / group B n = 14 powrót do palenia tytoniu / still smoking

gu palenia tytoniu. Dane dotycz¹ce chorych przedstawiono w tab. 1.

Czas obserwacji chorych wynosi³ od 1 do 123 miesiêcy (10 lat). Przyjêto, ¿e statystycznej ocenie poddane bêd¹ wyniki uzyskane w kolejnych latach do 5 lat (60 miesiêcy) po zakoñczeniu leczenia. Do analizy statystycznej wykorzystano estymator Kaplana-Meiera.

18 3

Grupa II / Group I I chorzy z martwicą / pts with necrosis n = 22

[A1]

11

[A 2]

[B]

11

[B]

The observation period ranged from 1 month to 123 months (10 years). It was assumed that statistical analysis would be based on the outcomes obtained in consecutive years up to 5 years (60 months) after treatment completion. Statistical analysis was performed with Kaplan-Meier estimator.

RESULTS

WYNIKI Ocena wyników dotêtniczego wlewu prostaglandyny E1 dokonana po 6 miesi¹cach od zakoñczenia leczenia wykaza³a, ¿e remisjê uzyskano u 32 z 43 leczonych chorych (74,4%). W grupie I - u chorych, u których nie wystêpowa³y zmiany martwicze, remisjê uzyskano u 18 z 21 leczonych (85,7%), a w grupie II - u chorych ze zmianami martwiczymi u 14 z 22, a wiêc u 63,6% leczonych (tab. 2).

Dok³adne wyniki przedstawiaj¹ce obliczone procentowo wskaŸniki remisji w kolejnych latach dla poszczególnych grup przedstawiono w tab. 3 i na ryc. 1. We wszystkich kolejnych latach prawdopodobieñstwo uzyskania remisji u chorych, u których nie wystêpowa³y zmiany martwicze (grupa I) by³o wy¿sze ni¿ u chorych ze zmianami martwiczymi (grupa II). Ró¿nice by³y statystycznie istotne (p<0,002). Prawdopodobieñstwo piêcioletniej remisji dla wszystkich leczonych chorych wynosi³o 43,7%, dla chorych z grupy I - 74,6%, a dla chorych z grupy II - 12,6%.

Analizowano tak¿e jaki wp³yw na czas remisji mia³ fakt powrotu po leczeniu do palenia tytoniu. Porównano wyniki uzyskane w

Evaluation of the results of intra-arterial prostaglandin E1 infusion 6 months after treatment completion revealed that remission was obtained in 32 out of 43 patients (74.4%).

In group I - in patients without necrotic changes, remission was observed in 18 out of 21 patients (85.7%), and in group II - in patients with necrotic changes, it was observed in 14 out of 22 patients (63.6%) (tab. 2).

Table 3 and figure 1 demonstrate the results of proportional remission indices in consecutive years for particular groups in more detail. In all consecutive years, the likelihood of remission in patients without necrotic changes (group I) was higher when compared to subjects with necrotic changes (group II). The differences proved statistically significant (p<0.002). The likelihood of remission lasting five years was 43.7% for all patients, it was 74.6% for subjects from group I and 12.6% for patients from group II. The analysis also included the effect of resuming habitual smoking after treatment on remission duration. We compared the results obtained from group B - patients who conti-

Tabela 2. Wyniki oceny uzyskania remisji dokonane w 6 miesiêcy po zakoñczeniu leczenia Table 2. Evaluation of remission performed 6 months after end of treatment Wyniki / Outcomes Dobre / good Złe / poor

Ocena po 6 miesiącach od zakończenia leczenia / Evaluation 6 months after end of treatment grupa I / group I grupa II / group II wszyscy leczeni / all patients n = 21 n = 22 n = 43 18 85,7 14 63,6% 32 74,4% 3 14,4% 8 36,4% 11 25,6%

1140

M. Kruk i wsp.

Tabela 3. Zestawienie wyników prawdopodobieñstwa czasu trwania remisji dla poszczególnych grup chorych Table 3. Proportional values for the likelihood of 5-year-long remission in particular groups of patients Prawdopodobieństwo czasu trwania remisji / Likely duration of remission

6

wszyscy leczeni / all patients [%] 76,5

grupa I / group I n = 21 [%] 85,7

grupa II / group II n = 22 [%] 67,6

grupa A1 / group A1 n = 18 [%] 88,9

grupa A2 / group A2 n = 11 [%] 63,6

grupa B / group B n = 14 [%] 71,4

12 24

71,7 66,6

85,7 80,4

58,0 52,7

88,9 88,9

50,9 50,9

57,1 42,9

36

57,9

74,6

42,2

88,9

50,9

21,4

48 60

48,0 43,6

74,6 74,7

25,3 12,6

88,9 88,9

50,9 50,9

7,1 0,0

Czas / Time [mies. / month]

p < 0,002

p < 0,0001

grupie B chorych, którzy po leczeniu powrócili do na³ogu palenia tytoniu z wynikami grup A1 - chorych, którzy przed leczeniem nie mieli zmian martwiczych i którzy po leczeniu przestrzegali zakazu palenia tytoniu i grupy A2 chorych z martwic¹, którzy przestrzegali zakazu palenia. Wyniki przedstawiono w tab. 3 i na ryc. 2. Prawdopodobieñstwo piêcioletniej remisji w grupie chorych A1, którzy przed leczeniem nie mieli zmian martwiczych i po leczeniu przestrzegali zakazu palenia tytoniu, wynosi³o 88,8%. W grupie A2 chorych, u których przed leczeniem wystêpowa³y zmiany martwicze i po leczeniu nie palili tytoniu, prawdopodobieñstwo piêcioletniej remisji wynosi³o 50,9%. W grupie B chorych, którzy bez wzglêdu na zaawansowanie choroby po leczeniu powrócili do na³ogu palenia tytoniu, prawdopodobieñstwo piêcioletniej remisji wynosi³o 0%, czyli u wszystkich w ci¹gu piêciu lat po leczeniu dosz³o do nawrotu choroby. Wyniki te s¹ statystycznie istotne (p<0,0001). Analiza statystyczna wykaza³a równie¿, ¿e u po³owy pal¹cych nawrót choroby nast¹pi³ w czasie pierwszych 20 miesiêcy po leczeniu.

Najciekawsze jest zestawienie wyników u osób niepal¹cych z ró¿nym stopniem zaawansowania choroby (grupy A1 i A2). Wynika z nich, ¿e o ile wystêpowanie martwicy ma wp³yw na uzyskanie remisji (88,8% w grupie A1 i 63,6% w grupie A2), o tyle czas jej trwania zale¿y tylko od przestrzegania bezwzglêdnego zakazu palenia (ryc. 2).

Uwa¿amy, ¿e jest to najbardziej istotne spostrze¿enie w tej czêœci pracy.

nued smoking after therapy with the results from group A1 - patients without necrotic changes before treatment, who gave up smoking after therapy and the results from group A2 - patients with necrosis who refrained from smoking. These results are presented in tab.

3 and fig. 2. The likelihood of remission lasting for five years in group A1 of subjects without necrotic changes before treatment, who gave up smoking after therapy was 88.8%.

As far as group A2 is concerned - patients with necrosis who refrained from smoking, the likelihood of remission lasting for five years was 50.9%. In group B including subjects who continued smoking irrespective of disease advancement, the probability to obtain 5-year-long remission was 0%, i.e. they all suffered from the relapse of the disease. These results are statistically significant (p<0.0001). It was also found in the statistical analysis that 50% of habitual smokers experienced the recurrence of the disease during the first 20 months after treatment.

The most interesting findings were obtained while comparing the results in non-smokers with various progression of the disease (groups A1 and A2). This indicates that although the presence of necrosis has an effect on remission (88.8% in A1 and 63.6% in A2), its duration depends only on observing non-smoking regimen (fig. 2).

We believe that this is the most important finding in this part of the study.

OMÓWIENIE

The analysis of treatment results in patients with thrombangiitis obliterans is very difficult. One of the reasons is the very nature of the disease with the periods of recurrences

Analiza wyników leczenia zakrzepowo-zarostowego zapalenia naczyñ jest bardzo utrud-

DISCUSSION

1141

Odleg³e wyniki leczenia chorych z zakrzepowo-zarostowym zapaleniem naczyñ

0

12

24 36 Miesiące / Months

48

1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

grupa / group A1 grupa / group A2 grupa / group B

Prawdopodobieństwo / Probability

grupa / group I + II grupa / group I grupa / group II

Prawdopodobieństwo / Probability

1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0

60

0

12

24 36 Miesiące / Months

48

60

Ryc. 1. Prawdopodobieñstwo czasu trwania remisji w zale¿noœci od zaawansowania choroby (krzywe Kaplana-Meiera) Fig. 1. Possibility of remission time compared to illness stage (Kaplan-Meier qurve)

Ryc. 2. Prawdopodobieñstwo czasu trwania remisji w zale¿noœci od przestrzegania zakazu palenia tytoniu (krzywe Kaplana-Meiera) Fig. 2. Possibility of remission time compared to smoking abstinency (Kaplan-Meier qurve)

niona. Jedn¹ z przyczyn jest natura samej choroby, która przebiega z okresami nawrotów i remisji, drug¹ fakt, ¿e ze wzglêdów etycznych niewielu autorów decyduje siê na wprowadzenie porównawczej grupy kontrolnej chorych, którym zamiast leku podawano by placebo. St¹d wiêkszoœæ prac jedynie analizuje uzyskane wyniki lub porównuje terapeutyczne efekty prostaglandyn z innymi metodami terapii. Nie istniej¹ równie¿ jednolite kryteria oceny wyników leczenia.

W piœmiennictwie trudno jest znaleŸæ Ÿród³a, w których w wyniku naukowej analizy przedstawiono by los koñczyn u chorych, u których nie zastosowano ¿adnego leczenia.

Pewnym odniesieniem mo¿e byæ opublikowana w 1930 r. w „Polskim Przegl¹dzie Chirurgicznym” praca W. Ostrowskiego (1) , który powo³uj¹c siê na prace Silberta (2) pisze, ¿e mimo stosowanych ówczeœnie, a uznawanych obecnie za archaiczne i nieskuteczne, metod leczenia u 77% chorych z chorob¹ Buergera w ci¹gu 5 lat od pierwszego rozpoznania dochodzi do utraty koñczyny. Kaniak (3) powo³uj¹c siê na wczeœniejsze prace podaje, ¿e wed³ug danych z Kliniki Chirurgicznej w Monachium w latach trzydziestych amputacje podudzia lub uda wykonywano u 78% chorych z chorob¹ Buergera, a w Mayo Clinic w latach dwudziestych u 70% chorych. Wyniki te mog¹ byæ wiarygodne, bo mimo up³ywu lat rozpoznanie zakrzepowo-zarostowego zapalenia naczyñ opiera siê na tych samych kryteriach, a wiêc wywiadzie, badaniach klinicznych i arteriograficznych.

Podobne wyniki uzyska³ Schuler (4). Jest to jedna z niewielu prac, w których porównuje siê wyniki leczenia PGE1 z placebo. Z jego pracy wynikaj¹ dwa ciekawe wnioski. Pierwszy, ¿e

and remissions or the fact that due to ethical considerations, few authors decide to form control group which would receive placebo instead of the medication. Hence, the majority of investigators analyse the results obtained or compare therapeutic effects of prostaglandins with other methods of treatment. Likewise, no uniform criteria used for the evaluation of treatment results have been worked out so far.

In literature, there are very few reports that would present a scientific analysis on the status of limbs in patients who did not receive any treatment at all. One of the references is the work published in 1930 in the Polish Journal of Surgery by Ostrowski (1) who quoted Silbert’s (2) studies and claimed that despite applying treatment methods used at that time and presently considered obsolete and inefficient, 77% of patients with Buerger’s disease lose their limbs within five years after the first diagnosis. Kaniak (3) quoting his earlier studies gives data obtained in 1930s from the Department of Surgery in Munich saying that the amputations of lower leg or thigh were performed in 78% patients, while in Mayo Clinic in 1920s - these amputations were conducted in 70% cases. Those results may be reliable as the diagnosis of thrombangiitis obliterans is still based on the same criteria, i.e. anamnesis, clinical examinations and arteriography.

Similar findings were published by J. Schuler (4). This is one of very few reports which compares the results obtained with PGE1 with placebo. Two interesting conclusions may be drawn from his study. The first is that in 20% of patients on placebo, the ulceration on ischaemic limbs healed spontaneously and comple-

1142

M. Kruk i wsp.

u chorych nieleczonych w 20% dosz³o do samoistnego, ca³kowitego wygojenia siê istniej¹cych owrzodzeñ na niedokrwionych koñczynach. Mo¿na wiêc przyj¹æ, ¿e takie jest prawdopodobieñstwo samoistnej remisji. Drugim, nieco zaskakuj¹cym wnioskiem jest fakt, ¿e u chorych leczonych do¿ylnym wlewem PGE1 uzyska³ wyniki identyczne z placebo. Jest to jednak opinia odosobniona, bowiem wiêkszoœæ autorów uwa¿a, ¿e efekty dotêtniczego i do¿ylnego podawania PGE1 (oczywiœcie przy zastosowaniu odpowiednich dawek leku) s¹ identyczne. Potwierdzaj¹ to prace Carlsona (5) , Balzera (6) , Grussa (7) i wielu innych, którzy w czasach dyskusji o najlepszej drodze podania leku prowadzili badania porównawcze.

Analiza statystyczna ich wyników wykazuje, ¿e nie ma istotnych ró¿nic w wynikach leczenia, niezale¿nie od drogi podania prostaglandyn. Obecnie jest to pogl¹d przewa¿aj¹cy.

W naszej pracy w 74,4% przypadków uzyskaliœmy remisjê trwaj¹c¹ d³u¿ej ni¿ 6 miesiêcy. Jest to wynik zbli¿ony do tych, które opisuj¹ inni autorzy. Dehim (8), który do¿ylnym podawaniem PGE1 leczy³ 14 chorych, a uzyskane wyniki porównywa³ z 10-osobow¹ grup¹ kontroln¹ (placebo), przeprowadzaj¹c ocenê w 4 tygodnie po zakoñczeniu leczenia uzyska³ redukcjê dolegliwoœci u 71% chorych w grupie leczonej w porównaniu do 44% w grupie kontrolnej, a ca³kowite ust¹pienie dolegliwoœci odpowiednio u 43% leczonych i 10% w grupie kontrolnej. Fiessinger (9) porównywa³ wyniki leczenia prostaglandyn¹ E1 i ma³ymi dawkami aspiryny. Analizowa³ 133 chorych z rozpoznan¹ chorob¹ Buergera i krytycznym niedokrwieniem koñczyn, przy czym u 98 wystêpowa³y owrzodzenia i zmiany martwicze.

Stwierdzi³, ¿e w 68-osobowej grupie chorych leczonych PGE1 w 85% przypadków nast¹pi³a poprawa z gojeniem siê owrzodzeñ, przy czym w 63% ca³kowite ust¹pienie dolegliwoœci bólowych, a w 35% ca³kowite wygojenie siê owrzodzeñ. W 65-osobowej grupie chorych leczonych aspiryn¹ zmniejszenie siê dolegliwoœci bólowych mia³o miejsce w 17% przypadków. Ca³kowite ust¹pienie dolegliwoœci bólowych nast¹pi³o u 28% przypadków, a ca³kowite wygojenie siê owrzodzeñ u 13%. Pozytywny wynik leczenia utrzymuj¹cy siê d³u¿ej ni¿ 6 miesiêcy mia³ miejsce u 88% chorych leczonych prostaglandyn¹ E1 i u 21% chorych z grupy kontrolnej.

Niewielu autorów przedstawia³o odleg³e wyniki leczenia prostaglandyn¹ E1. Na uwagê

tely. Thus, it may be assumed that this is the value corresponding to the probability of spontaneous remission. The other, somewhat unexpected conclusion is that the results in patients treated with intravenous PGE1 infusion and those in placebo group were identical.

However, other authors do not share this view, claiming that the effects of intra-arterial and intravenous infusion of PGE1 (providing the right doses of the drug are given) are identical. This observation has been confirmed by Carlson (5), Balzer (6), Gruss (7) and many others, who conducted comparative studies on the optimal way of PGE1 administration. Statistical analysis of the results obtained by these investigators indicates that there are not significant differences in treatment results, with respect to the way of PGE1 administration. Nowadays, this opinion is shared by the majority of authors.

In our study, remission lasting longer than 6 months was obtained in 74.4% cases. This value is close to the findings published by other authors. Dehim (8), who administered PGE1 intravenously to 14 patients and compared the results obtained with control group formed of 10 subjects (placebo) analysed the outcomes of treatment 4 weeks after its completion. He obtained the reduction of ailments in 71% of patients on PGE1 and in 44% in control group, while complete withdrawal of ailments was observed in 43% and 10% patients, respectively. Fiessinger (9) compared the results of treatment with prostaglandin E1 and low doses of aspirin. He analysed the cases of 133 patients with the diagnosis of Buerger’s disease and critical limb ischaemia, including 98 subjects with ulcerations and necrotic changes. He found that out of 68 patients receiving PGE1, improvement with healing of ulcerations was obtained in 85%, including 63% of complete regression of pain ailments and 35% of complete healing of ulcerations. Among 65 subjects treated with aspirin, pain reduction was observed in 17% of cases. Complete elimination of pain was observed in 28% of patients, and complete healing of ulcerations in 13%. Positive effect of treatment lasting longer than 6 months was obtained in 88% patients on PGE1 and in 21% patients from control group.

Only few authors have presented remote outcomes of PGE1 treatment. The works published by Sethi (10) and Jogestrand (11) de-

Odleg³e wyniki leczenia chorych z zakrzepowo-zarostowym zapaleniem naczyñ

zas³uguj¹ prace Sethiego (10) i Jogestranda (11). Zarówno Sethi, jak i Jogestrand zakwalifikowali do leczenia PGE1 chorych z chorob¹ naczyñ obwodowych bez podzia³u na chorobê Buergera, mia¿d¿ycê czy cukrzycê. Dlatego uzyskane przez nich wyniki mog¹ byæ nieco zani¿one, gdy¿ z prac innych autorów wynika, ¿e efekty terapii PGE1 s¹ lepsze w zakrzepowo- zarostowym zapaleniu naczyñ ni¿ w mia¿d¿ycy czy angiopatii cukrzycowej (12), chocia¿ ostatnio zespó³ stopy cukrzycowej staje siê istotnym wskazaniem do stosowania prostaglandyny. Poniewa¿ wszyscy chorzy przedstawiani w ich pracach mieli owrzodzenia i zmiany martwicze, uzyskane przez nich wyniki mo¿na porównywaæ z nasz¹ grup¹ II, czyli chorych z martwic¹. Z wyników Jogestranda wynika, ¿e prawdopodobieñstwo pozytywnego wyniku terapii trwaj¹cej d³u¿ej ni¿ 6 miesiêcy wynosi 88%. Jest to wynik lepszy ni¿ uzyskany w naszej pracy, a który w grupie II wynosi 67,62%. Natomiast odleg³e wyniki Jogestranda s¹ z³e. W ci¹gu 3 latach u wszystkich opisywanych przez niego chorych dosz³o do nawrotu choroby. Wyniki Sethiego po pierwszych 6 miesi¹cach s¹ gorsze od naszych i wynosz¹ 60% pozytywnych efektów terapii.

Porównanie wyników w dalszych przedzia³ach czasowych wykazuje pewn¹ zbie¿noœæ w czasie 12-36 miesiêcy po zakoñczeniu leczenia, chocia¿ porównanie jest bardzo przybli¿one.

Z analizy wyników naszej pracy i z prac cytowanych w niej autorów mo¿na wysnuæ wniosek, ¿e po leczeniu prostaglandyn¹ uzyskanie remisji nie ma wp³ywu na czas jej trwania. W naszej ocenie zale¿y on jedynie od przestrzegania bezwzglêdnego zakazu palenia tytoniu. Niestety, w dostêpnym piœmiennictwie nie znaleŸliœmy prac, w których ten zwi¹zek by³ tak dok³adnie analizowany, aby mo¿na by³o porównaæ z nimi uzyskane przez nas wyniki.

Zawsze jednak autorzy podkreœlaj¹, ¿e zaprzestanie palenia tytoniu jest bezwzglêdnym warunkiem uzyskania d³ugotrwa³ej poprawy i zaznaczaj¹, ¿e czêsto samo porzucenie na³ogu daje wieloletnie remisje choroby Buergera.

1143

serve attention. Both these authors qualified patients with the disease of peripheral vessels for PGE1 therapy, without dividing patients further to those with Buerger’s disease, atheromatosis or diabetes. Therefore, the results obtained by these investigators may be slightly lowered, as the studies performed by other authors indicate that the results of PGE1 therapy are better in the case of thrombangiitis obliterans than in atheromatosis or diabetic angiopathy (12), although diabetic foot syndrome has recently become an important indication for the use of prostaglandin. As all the patients presented in those works suffered from ulceration and necrotic changes the results obtained in these patients may be compared with our group II formed of subjects with necrosis. The results published by Jogestrand indicate that the likelihood of positive outcome of treatment lasting longer than 6 months is 88%. This is higher than the corresponding value in our study - group II: 67.62%. On the other hand, remote results published by Jogestrand are poor. All his patients suffered from the relapse of the disease within 3 years. The results reported by Sethi after the first 6 months are worse than ours amounting to 60% of positive treatment results. The comparison of the effects in further time intervals reveals certain similarities for months 12-36 following treatment completion but the comparison is rather rough.

It may be concluded on the basis of our study and the studies by other investigators that after treatment with prostaglandin, the fact of obtaining the remission does not affect its duration. Our study proves that the latter depends exclusively on whether patients follow strictly the non-smoking regimen. Unfortunately, available literature lacked a report analysing this correlation in greater detail so as to make a comparison between our data.

However, authors always emphasise that nonsmoking regimen is an absolute condition of long-term improvement, stressing that giving up smoking may by itself result in long remissions of Buerger’s disease.

WNIOSKI 1. Dotêtniczy wlew prostaglandyny E1 jest metod¹ mog¹c¹ doprowadziæ do uzyskania remisji u chorych z zakrzepowo-zarostowym zapaleniem naczyñ.

CONCLUSIONS 1. Intra-arterial infusion of prostaglandin E1 may result in remission in patients with thrombangiitis obliterans.

1144

M. Kruk i wsp.

2. Prawdopodobieñstwo uzyskania remisji zale¿y od stopnia zaawansowania choroby.

3. Czas trwania remisji nie zale¿y od zaawansowania choroby, lecz od przestrzegania bezwzglêdnego zakazu palenia tytoniu.

2. The likelihood of remission is determined by disease progression.

3. Remission duration does not depend on disease progression but on observing nonsmoking regimen.

PIŒMIENNICTWO / REFERENCES 1. Ostrowski W: Zgorzel samoistna koñczyn. Pol Przeg Chir 1930; 40: 155-203.

2. Silbert AR: Studies on thrombo-angitis obliterans. J Amer Med Assoc 1927; 89: 963-66.

3. Kaniak J: Leczenie zarostowo-zakrzepowego zapalenia têtnic (choroby Buergera) stanami niedocukrzenia krwi. Przeg Lek 1948; 4: 272-85.

4. Schuler J, Preston Flanigan D, Holcroft JW i wsp.: Efficacy of prostaglandin E1 in the treatment of lower extremity ischemic ulcers secondary to peripheral vascular occlusive disease. J Vasc Surg 1984; 1: 160-70.

5. Carlson LA, Olson AG: PGE1 in ischemic peropheral vascular disease. Practical applications of prostaglandins and their synthesis inhibitors. London. Falcon House 1979.

6. Balzer K, Rogatti W, Rüttergodt K: Efficacy and tolerability of intraarterial and intravenous prostaglandin E1 infusions in occlusive arterial disease stage III/IV. VASA 1989; 28: 31-38.

7. Gruss JD, Vargas-Montano H, Bartels D i wsp.: Use of prostaglandins in arterial occlusive disease.

Inter Angio 1984; 3: 7-17.

8. Dehim C, Stammler F, Hübsch-Müller C i wsp.: Clinical effects of intravenously administrated prostaglandin E1 in patients with rest pain due to peripheral obliterative disease (POAD)- a preliminary report on a placebo- controlled double- blind study. VASA 1987; 17: 52-56.

9. Fiessinger JN, Schafer M: Trial of iloprost versus aspirin treatment for critical limb ischemia of thromboangitis obliterans. The TAO Study. Lancet 1990; 335: 555-57.

10. Sethi G, Bridgman AH, Kong L i wsp.: Intravenous infusion of prostaglandin E1 (PGE1) in management of limb ischemia. Amer Surg 1986; 152, 10: 474-78.

11. Jogestrand T, Olsson AG: The effect of intraveonus prostaglandin E1 on ichemic pain and on leg blood-flow in subject with peripheral artery disease: a double blind controlled study. Clinical Physiology 1985; 5: 495-502.

12. Kowal-Gierczak B, Kurzawa-Mielecka M, Czarnecki M: Prostaglandin in the treatment of chronic ischemia of the extremities. Pol Arch Med Wewn 1990; 84(5): 321-27.

Pracê nades³ano: 22.05.2000 r.

Adres autora: 01-211 Warszawa, ul. Kasprzaka 17

KOMENTARZ / COMMENTARY Leczenie zakrzepowo-zarostowego zapalenia naczyñ (thromboangitis obliterans) jest bardzo trudnym problemem zarówno dla angiologów, jak i chirurgów. Brak doniesieñ okreœlaj¹cych najlepsze i skuteczne sposoby leczenia tej choroby zmusza do dalszych poszukiwañ. Ostatnio coraz wiêksze nadzieje wi¹¿e siê z zastosowaniem prostaglandyny E1, czego dowodem jest komentowana praca. Pogratulowaæ nale¿y Autorom wyboru wa¿nego tematu, tak rzadko podejmowanego w piœmiennictwie.

Temat pracy nasuwa kilka uwag. Wed³ug wielu autorów leczenie choroby Buergera prostaglandynami E1 jest bezpieczne i dobrze

The treatment of obliterative thrombangitis (thromboangitis obliterans) is a very difficult problem for angioligists as well as surgeons. The lack of references determining best and most effective ways of this disease treatment, makes us to continue the search. Recently, the E1 prostaglendine use gives us more hope, and the commented work is the proof of it. The authors should take congratulations for choice of so important topic, very rarely commented in the literature.

The reading of the work affords several notes. According to many authors, Buerger disease treatment with E1 prostaglandines is safe and well tolerated by patients. The commented

Odleg³e wyniki leczenia chorych z zakrzepowo-zarostowym zapaleniem naczyñ

tolerowane przez chorych. Równie¿ komentowana praca potwierdza podstawowe dla nich zalecenie: bezwzglêdny zakaz palenia tytoniu. Postêpowanie to w po³¹czeniu z wlewem prostaglandyny E1 mo¿e byæ wysoce korzystne, gwarantowaæ sukces leczenia, daæ nawet wieloletnie remisje, co autorzy pracy przedstawili w sposób przekonywuj¹cy. Dotêtnicze podawanie leku pozwala ponadto na stosowanie wielokrotnie mniejszych dawek, co dodatkowo obni¿a koszt leczenia. Nak³ucia têtnicy cienk¹ ig³¹ równie¿ s¹ stosunkowo bezpieczne. Jedynie u chorych oty³ych mog¹ wyst¹piæ trudnoœci techniczne, zw³aszcza przy zmianie pozycji koñczyny w czasie wlewu, nale¿y zatem u nich szczególnie wnikliwie kontrolowaæ obecnoœæ ig³y w têtnicy.

Uwa¿am te¿, ¿e u chorych z martwic¹ palców lub przodostopia, których decydujemy siê leczyæ prostaglandynami, nale¿y przed podaniem leku rozwa¿yæ wczeœniejsz¹ „ma³¹” amputacjê. Postêpowanie to mo¿e wyd³u¿yæ proces leczenia.

Godne podkreœlenia jest to, ¿e w prezentowanym, aczkolwiek skromnym materiale, nie by³o powik³añ oraz œmiertelnoœci. Wyniki s¹ zachêcaj¹ce, jednak¿e ostateczna ocena leczenia wymaga dalszych, d³ugofalowych i wielooœrodkowych badañ.

1145

work confirms the basic recommendation for them: the absolute prohibition of smoking. This behaviour, together with the E1 prostaglandin infusion, may be highly profitable, guarantee the treatment success, to give even many years’ remissions, what the authors presented very convincingly. Moreover, the intra - arterial medicine administration allows to use many times lower doses, what additionally decreases the treatment cost. The artery punctures made with the thin needle are quite safe, too. Only at obese patients, the technical difficulties, especially with the change of the extremity position during the infusion may occur, so, the particularly precise control of the presence of the needle in the artery must be conducted in these cases.

I think, that for finger or forefoot necrosis patients whom we decide to treat with prostaglandins, the earlier minor amputation should be considered. This procedure may prolongate the treatment effect.

It is worth to emphasise, that in the presented, inconspicuous material, no complications nor mortalities were observed. The treatment results are encouraging, however, the final opinion of the treatment requires further, long term and multi - centre study.

Dr hab. med. Waldemar Kostewicz I Katedra i Klinika Chirurgii II Wydz. Lek. AM w Warszawie

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY 2000, 72, 12, 1146–1149

SPOSTRZE¯ENIA KLINICZNE

LAPAROSKOPOWE WYCIÊCIE £AGODNEGO GUZA ¯O£¥DKA POD KONTROL¥ ENDOSKOPOW¥ KRZYSZTOF LEKSOWSKI1, JANUSZ RUDZIÑSKI2 Z Kliniki Chirurgicznej 10 Wojskowego Szpitala Klinicznego w Bydgoszczy1 Kierownik: dr n. med. K. Leksowski Z Oddzia³u Gastrologii Kliniki Chorób Wewnêtrznych 10 Wojskowego Szpitala Klinicznego w Bydgoszczy2 Kierownik Oddzia³u: dr n. med. J. Rudziñski Kierownik: prof. dr hab. L. Walasek

W pracy przedstawiono przypadek miêœniaka g³adkokomórkowego ¿o³¹dka usuniêtego metod¹ laparoskopow¹. Wspó³praca chirurga i endoskopisy w czasie zabiegu pozwala na precyzyjne umiejscowienie i bezpieczne wyciêcie guza.

S³owa kluczowe: ³agodny guz ¿o³adka, laparoskopia, endoskopia LAPAROSCOPIC RESECTION OF BENIGNE GASTRIC TUMOR UNDER ENDOSCOPIC CONTROL. A case gastric leiomyoma removed laparoscopically is presented. The cooperation of the laparoscopic surgeon and the endoscopic during the operation allows precise localization and safe excision of tumor.

Key words: bening gastric tumor. laparoscopy, endoscopy

Miêœniaki g³adkokomórkowe s¹ najczêœciej wystêpuj¹cymi nowotworami ³agodnymi ¿o³¹dka (1). W ostatnich latach opisano wiele ró¿nego rodzaju laparoskopowych i endoskopowych technik usuwania tych guzów w zale¿noœci od ich umiejscowienia (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8). W pracy przedstawiamy przypadek ³agodnego guza przedniej œciany ¿o³¹dka usuniêtego laparoskopowo pod kontrol¹ endoskopow¹.

W£ASNE SPOSTRZE¯ENIE Chora M.M., lat 28 (hist. chor. 6266/00), skierowana do naszej kliniki celem operacyjnego leczenia guza przedniej œciany ¿o³¹dka.

W wywiadach od kilku miesiêcy okresowe pobolewania w œródbrzuszu. Poza tym bez dolegliwoœci. W badaniu fizykalnym nie stwierdzono odchyleñ od stanu prawid³owego. Brzuch miêkki, niebolesny, bez oporów patologicznych.

Perystaltyka jelit prawid³owa. Badanie ultrasonograficzne – w okolicy k¹ta ¿o³¹dka zmiana lita o kszta³cie polipa œrednicy ok. 40 mm, g³adkich obrysach, zwi¹zana ze œcian¹ przedni¹ i przemieszczaj¹ca siê razem z ¿o³¹dkiem.

Pozosta³e narz¹dy jamy brzusznej bez odchyleñ od stanu prawid³owego. Badanie endoskopowe: prze³yk dro¿ny, wpust œcis³y, jeziorko sk¹pe, œluzowe. Ufa³dowanie ¿o³¹dka nieco pogrubia³e, wyg³adza siê podczas insuflacji powietrza. Dno ¿o³¹dka nie zmienione. W dolnej czêœci trzonu ¿o³¹dka, na œcianie przedniej, wpuklaj¹ca siê do œwiat³a zmiana na szerokiej podstawie i wymiarach oko³o 40x30x30 mm, pokryta niezmienion¹ b³on¹ œluzow¹.

Antrum g³adkie. OdŸwiernik dro¿ny. Opuszka dwunastnicy kszta³tna. Dalsza czêœæ dwunastnicy bez zmian. Wyniki badañ laboratoryjnych w granicach norm. Chor¹ zakwalifikowano do leczenia operacyjnego metod¹ laparoskopow¹.

Laparoskopowe wyciêcie ³agodnego guza ¿o³¹dka pod kontrol¹ endoskopow¹

OPIS ZABIEGU Za pomoc¹ ig³y Veresa wytworzono odmê otrzewnow¹ do ciœnienia 12 mm Hg. Po wprowadzeniu optyki stwierdzono guz o nierównej powierzchni i szerokiej podstawie, umiejscowiony na przedniej œcianie ¿o³¹dka w okolicy jego k¹ta (ryc. 1). Nie stwierdzono zmian w obrêbie pozosta³ych narz¹dów jamy brzusznej.

Nastêpnie wprowadzono dodatkowe 4 trokary w œródbrzuszu i nadbrzuszu po obu stronach.

Jednoczeœnie przez prze³yk wprowadzono do œwiat³a ¿o³¹dka gastrofiberoskop pod³¹czony do oddzielnego toru wizyjnego. Stwierdzono guz uwypuklaj¹cy b³onê œluzow¹ przedniej œciany ¿o³¹dka (ryc. 2). Za pomoc¹ gastrofiberoskopu insuflowano ¿o³¹dek powietrzem i

Ryc. 1. Obraz laparoskopowy guza przedniej œciany ¿o³¹dka

Ryc. 2. Obraz endoskopowy guza przedniej œciany ¿o³¹dka uwypuklaj¹cego b³onê œluzow¹ w okolicy odŸwiernika

1147

podœwietlono podstawê guza, co pozwoli³o na lepsze uwidocznienie go w obrazie laparoskopowym. Kontrola endoskopowa po za³o¿eniu Endo-GIA wykaza³a tak¿e, ¿e próba klinowego wyciêcia guza spowodowa³aby znaczne zwê¿enie czêœci przedodŸwiernikowej ¿o³¹dka utrudniaj¹ce przeprowadzenie endoskopu przez odŸwiernik. W zwi¹zku z powy¿szym klemem Endo-Babcock uniesiono guz w kierunku przedniej œciany jamy brzusznej do momentu, w którym przesta³ on byæ widoczny w obrazie endoskopowym. Nastêpnie za pomoc¹ no¿a harmonicznego w odleg³oœci ok. 2 cm od brzegów guza naciêto wokó³ niego b³onê surowicz¹ i miêœniow¹, nie otwieraj¹c b³ony œluzowej. Pozwoli³o to na dalsze uniesienie guza wraz z b³on¹ œluzow¹ i usuniêcie go w ca³oœci za pomoc¹ zak³adanych pod kontrol¹ endoskopu staplerów Endo-GIA. Zachowano w ten sposób pe³n¹ dro¿noœæ czêœci przedodŸwiernikowej ¿o³¹dka (ryc. 3). B³onê surowicz¹ i miêœniow¹ zszyto szwem ci¹g³ym Endo-Stitch (ryc.

4). Guz umieszczono w plastikowym pojemniku i usuniêto go przez poszerzone naciêcie po trokarze w okolicy pêpka. Laparoskopow¹ i endoskopow¹ kontrol¹ hemostazy oraz szczelnoœci szwu na œcianie ¿o³¹dka zakoñczono zabieg. Nie pozostawiono drenu w jamie otrzewnej ani sondy w œwietle ¿o³¹dka. Nie wyst¹pi³y ¿adne powik³ania œródoperacyjne ani pooperacyjne. Rozmiary guza 50x30x35 mm.

W pierwszej dobie pooperacyjnej chora otrzymywa³a p³yny doustnie, a od¿ywianie rozpoczêto w drugiej dobie po zabiegu. W stanie ogólnym i miejscowym dobrym chor¹ wypisano do domu w trzecim dniu po operacji. W czasie badañ kontrolnych przeprowadzonych w 7 i 30 dni po zabiegu pacjentka nie zg³asza³a

Ryc. 3. Obraz laparoskopowy linii szwu na przedniej œcianie ¿o³¹dka w miejscu po usuniêtym guzie

1148

K. Leksowski wsp.

¿adnych dolegliwoœci. Od¿ywia³a siê normalnie nie stosuj¹c diety.

Badanie histopatologiczne nr 4748-49/00 – Leiomyoma simplex partim cellulare.

OMÓWIENIE Miêœniaki g³adkokomórkowe mog¹ rozwijaæ siê zarówno egzo-, jak i endofitycznie. Ma³e miêœniaki przebiegaj¹ zwykle bezobjawowo.

Guzy znacznych rozmiarów mog¹ natomiast powodowaæ owrzodzenia b³ony œluzowej i krwawienia lub upoœledzaæ dro¿noœæ ¿o³¹dka, zw³aszcza je¿eli s¹ umiejscowione w pobli¿u odŸwiernika (5). Podstawowym sposobem leczenia tych nowotworów jest ich chirurgiczne usuniêcie. Ze wzglêdu na to, ¿e ³agodne miêœniaki s¹ klinicznie trudne do zró¿nicowania ze z³oœliwymi miêsakami, w przypadku podejrzenia procesu z³oœliwego nale¿y przed operacyj¹ lub œródoperacyjnie wykonaæ badanie mikroskopowe wycinków guza w celu okreœlenia jego charakteru. Nowotwory z³oœliwe wymagaj¹ bowiem wykonania gastrektomii z limfadenektomi¹. W przypadkach ³agodnych nowotworów ¿o³¹dka wystarczaj¹ce jest zwykle klinowe wyciêcie guza (1).

Wprowadzenie techniki laparoskopowej spowodowa³o, ¿e jest ona coraz czêœciej wy-

korzystywana w celu usuwania ³agodnych guzów ¿o³¹dka, czasem w po³¹czeniu z technikami endoskopowymi, co uzale¿nione jest od umiejscowienia guza (1, 2, 3, 7, 8). Ma³e guzy, umiejscowione zw³aszcza œródœciennie, mog¹ byæ w czasie laparoskopii trudne do identyfikacji, a próby wykonywania przed zabiegiem tzw. „tattooingu” s¹ nie zawsze skuteczne i wi¹¿¹ siê z mo¿liwoœci¹ powik³añ (3). Trudna mo¿e byæ tak¿e laparoskopowa ocena w³aœciwego marginesu przy usuwaniu guza, zw³aszcza w przypadku guzów o szerokiej podstawie. W tych przypadkach mo¿e byæ wprawdzie pomocne œródoperacyjne badanie ultrasonograficzne, jest ono jednak bardziej kosztowne i mniej dostêpne ni¿ badanie endoskopowe. Opisywany przez nas przypadek potwierdza, ¿e œródoperacyjna kontrola endoskopowa umo¿liwia identyfikacjê guza, okreœlenie marginesu jego wyciêcia oraz kontrolê hemostazy i szczelnoœci szwu na œcianie ¿o³¹dka. Zwiêksza ona tym samym bezpieczeñstwo zabiegu stanowi¹c cenne uzupe³nienie laparoskopii (3).

Wspó³praca chirurga i endoskopisty stwarza mo¿liwoœæ czêstszego wykorzystania do operacji ³agodnych guzów ¿o³¹dka ma³oinwazyjnej i zwi¹zanej z wieloma znanymi korzyœciami techniki laparoskopowej.

PIŒMIENNICTWO 1. Seeling MH, Hinder RA, Flock NR i wsp.: Endoorgan and laparoscopic management of gastric leiomyomas. Surg Laparosc Endosc 1999; 9: 78-81.

2. Buyske J, McDonald M, Fernandez C i wsp.: Minimally invasive management of low-grade and bening gastric tumors. Surg Endosc 1997: 11: 108487.

3. Gamal EM, Altoray A, Szanto I i wsp.: Laparoscopic wedge resection of the gastric wall for gastric bening tumour. The collaboration of the laparoscopic surgeon and the endoscopist. Acta Chir Hung 1999; 38: 167-68.

4. Gurbuz AT, Peetz ME: Resection of a gastric leiomyoma using combined laparoscopic and ga-

stroscopic approach. Sur Endosc 1997; 11: 28586.

5. Ibrahim M, Silvestri F. Zingler B: Laparoscopic resection of posterior gastric leiomyoma. Surg Endosc 1997; 11: 277-79.

6. Llorente J: Laparoscopic gastric resection for gastric leiomyoma. Surg Endosc 1994; 8: 887-89.

7. Taniguch E, Kamiike W, Yamanishi H i wsp.: Laparoscopic intragastric surgery for gastric leiomyoma. Sur Endosc 1997; 11: 287-89 8. Yamashita Y, Bekki K, Kakegawa T i wsp.: Two laparoscopic techniques for resection of leiomyoma in the stomach. Surg Laparosc Endosc 1995; 5: 3842.

Pracê nades³ano: 8.08.2000 r.

Adres autora: 85-915 Bydgoszcz, ul. Powstañców Warszawy 5

Laparoskopowe wyciêcie ³agodnego guza ¿o³¹dka pod kontrol¹ endoskopow¹

1149

KOMENTARZ £agodne guzy ¿o³¹dka nale¿¹ do rzadkich nowotworów tego narz¹du. Miêœniak g³adkokomórkowy jest tego rodzaju zmian¹. W naszym materiale guz ten zwykle ujawnia³ siê krwotokiem z przewodu pokarmowego, gdy¿ w miejscu penetracji przez b³onê œluzow¹ pojawia siê krwawienie. Dlatego leczymy tych chorych klasyczn¹ technik¹ operacyjn¹. Opisany przez Autorów guz nie penetrowa³ do œwiat³a ¿o³¹dka i jak potwierdza ta praca móg³ byæ usuniêty technik¹ laparoskopow¹ bez otwierania przewodu pokarmowego. Nale¿y jednak pamiêtaæ, ¿e przy stosowaniu tej techniki margines zdrowej tkanki jest bardzo w¹-

ski. S³usznie wiêc Autorzy pisz¹ o koniecznoœci oceny mikroskopowej w biopsji przed operacj¹. Uwa¿am, ¿e by³o to w pe³ni wskazane, a Autorzy tego nie zrobili. Alternatyw¹ by³o badanie œródoperacyjne. Tego badania te¿ nie wykonano. Tak wiêc wykonanie zabiegu w opisanym zakresie powoduje, ¿e chirurg dowiaduje siê o istocie guza dopiero z badañ pooperacyjnych. Osobiœcie polemizowa³bym z tak¹ taktyk¹ operacyjn¹.

Prof. dr hab. Marek Krawczyk Kierownik Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej i Chorób W¹troby AM w Warszawie

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY 2000, 72, 12, 1150–1152

TÊTNIAK TÊTNICY KREZKOWEJ GÓRNEJ TRUDNOŒCI DIAGNOSTYCZNE I LECZNICZE MAREK MOTYKA, KRZYSZTOF SZCZECHOWSKI, MACIEJ IDZIK Z Katedry i Oddzia³u Klinicznego Chirurgii Ogólnej, Naczyniowej i Urazów Klatki Piersiowej Œl. AM w Katowicach (Department of General and Vascular Surgery and Chest Injuries Silesian School of Medicine in Katowice) Kierownik: dr hab. M. Motyka, prof. Œl. AM

Przedstawiono chor¹ z izolowanym têtniakiem têtnicy krezkowej górnej, u której trudnoœci w postawieniu w³aœciwego rozpoznania by³y spowodowane przez niew³aœciwe leczenie. Po postawieniu trafnej diagnozy chor¹ zakwalifikowano do leczenia operacyjnego. Wykonano wyciêcie têtniaka i wszycie wstawki z ¿y³y odpiszczelowej wielkiej. Uzyskano dobry wynik leczenia w postaci ust¹pienia dolegliwoœci zg³aszanych przez chor¹. W badaniach kontrolnych potwierdzono skutecznoœæ leczenia.

S³owa kluczowe: têtnica krezkowa górna, têtniak têtnicy krezkowej górnej, diagnostyka, bóle brzucha, leczenie ANEURYSM OF THE UPPER MESENTERIC ARTERY - DIAGNOSTIC AND THERAPEUTICAL DIFFICULTIES. We presented a patient with isolated aneurysm of superior mesenteric artery leading to several diagnostic problems which resulted in delayed treatment. After the diagnosis had been established, aneurysmectomia and implantation of the graft from great saphenous vein were performed. The improvement in clinical status and the results of several control examinations confirmed the efficacy of surgical treatment.

Key words: mesenteric superior artery, aneurysm of superior mesenteric artery, diagnostic, abdominal pain, treatment

Izolowane têtniaki têtnic krezkowych, zw³aszcza têtnicy krezkowej górnej (ITTKG), opisywane s¹ rzadko z powodu mniejszej ich czêstoœci wystêpowania ni¿ innych têtniaków wewn¹trzbrzusznych oraz trudnoœci w ich rozpoznawaniu. W poni¿szej pracy przedstawiamy przypadek ITTKG leczonego operacyjnie u 55-letniej chorej, u której rozpoznano têtniaka po oko³o 6 latach trwania dolegliwoœci.

W£ASNE SPOSTRZE¯ENIE Chora E.L., lat 54 (nr hist. chor. 8143/97), zosta³a przyjêta do kliniki z rozpoznaniem têtniaka têtnicy krezkowej górnej postawionego na podstawie obrazu naczyniowego spiralnej tomografii komputerowej. W wywiadzie od

oko³o szeœciu lat chora podawa³a nie charakterystyczne bóle zlokalizowane w œródbrzuszu o zmiennym nasileniu, nie zwi¹zane z czasem, rodzajem i iloœci¹ spo¿ywanych pokarmów.

Okresowo wystêpowa³y nudnoœci i sporadycznie wymioty. Równoczeœnie wolno, ale systematycznie traci³a na wadze. W 1980 r. przeby³a cholecystektomiê z powodu kamicy pêcherzyka ¿ó³ciowego. Po oko³o 11 latach od pierwszej operacji pojawi³y siê wy¿ej opisywane dolegliwoœci pocz¹tkowo rozpoznawane i leczone jako zespó³ po cholecystektomii. Z tego powodu by³a szeœciokrotnie hospitalizowana w oddzia³ach internistycznych, gdzie na podstawie obrazu panendoskopowego rozpoznawano gastroduodenitis chronica, reflux biliaris (rozpoznanie histopatologiczne wycinka b³ony œlu-

Têtniak têtnicy krezkowej górnej – trudnoœci diagnostyczne i lecznicze

zowej ¿o³¹dka – gastritis chronica simplex) oraz klinikach gastroenterologicznych, gdzie rozpoznawano gastritis biliaris, syndroma post cholecystectomiam. Dopiero w 1996 r. kiedy kolejne badania (panendoskopia, usg jamy brzusznej, ERCP, tomografia komputerowa jamy brzusznej) nie wykaza³y patologii w obrêbie narz¹dów jamy brzusznej, wykonano usg color doppler aorty i têtnic trzewnych, w którym stwierdzono na odcinku oko³o 2,6 cm od ujœcia têtnicy krezkowej górnej jej têtniakowate poszerzenie. Konsultuj¹cy wówczas chirurg naczyniowy uzna³ zmiany za nieistotne hemodynamicznie, nie wi¹¿¹c zg³aszanej patologii z dolegliwoœciami.

W zwi¹zku z powy¿szym chor¹ skierowano do leczenia psychiatrycznego i neurologicznego uwa¿aj¹c, ¿e zg³aszane dolegliwoœci maj¹ pod³o¿e psychosomatyczne.

Lecz¹cy neurolog uzna³, ¿e zg³aszane dolegliwoœci – niezale¿nie od rozpoznawanej nerwicy wegetatywnej – mog¹ mieæ pod³o¿e organiczne i na podstawie wykonanej angiografii têtnic brzusznych za pomoc¹ spiralnej tomografii komputerowej skierowa³ chor¹ na konsultacjê naczyniow¹ w tutejszej klinice.

W czasie przyjêcia chorej do kliniki stwierdzono w badaniu fizykalnym: wzrost 165 cm, ciê¿ar cia³a 59 kg, ciœnienie 120/70 mm Hg, têtno 80/min, brzuch miêkki, palpacyjnie niebolesny. W badaniu usg jamy brzusznej têtniakowate poszerzenie têtnicy krezkowej górnej do ok. 15 mm, stan po cholecystektomii, pozosta³e narz¹dy jamy brzusznej bez zmian.

Panendoskopia, ERCP, wlew kontrastowy bez zmian. Badanie usg color doppler uwidoczni³o po ok. 2 cm od ujœcia têtnicy krezkowej górnej workowate poszerzenie do wymiarów ok. 20x8 mm. Na podstawie uprzednio wykonanej spiralnej tomografii komputerowej stwierdzono, ¿e têtnica krezkowa górna w swym pocz¹tko-

1151

wym ok. 3 cm odcinku jest nie zmieniona. Na tej wysokoœci uwidocznia siê têtniak workowaty o wymiarach 20x5 mm, którego obraz rzutuje siê równolegle do pnia têtnicy krezkowej górnej. Œrednica têtnicy na poziomie têtniaka zredukowana o ponad 50%, szczególnie w okolicy szyi têtniaka. Szyja têtniaka znajduje siê na wysokoœci przeciêcia têtnicy z ¿y³¹ nerkow¹ lew¹ i ¿y³¹ œledzionow¹. Têtniak siêga miejsca odejœcia têtnicy okrê¿niczej prawej i têtnicy krêtniczo-okrê¿niczej. Têtnicy okrê¿niczej œrodkowej nie uwidoczniono. Badaj¹cy radiolog stwierdzi³, ¿e nie mo¿na jednoznacznie wykluczyæ têtniaka rozwarstwiaj¹cego ze wzglêdu na równoleg³y przebieg worka têtniaka do naczynia (ryc. 1, 2, 3). W wykonanych badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono istotnych odchyleñ od normy.

Po przygotowaniu chor¹ operowana w dniu 04.08.1997 r. Œródoperacyjnie stwierdzono ITTKG wielkoœci 70x30 mm. Wykonano wyciêcie têtniaka têtnicy krezkowej górnej z rekonstrukcj¹ przep³ywu krwi wstawk¹ z ¿y³y odpiszczelowej wiêkszej sposobem koniec do koñca. Przebieg pooperacyjny bez powik³añ.

W bezpoœredniej obserwacji pooperacyjnej przez trzy miesi¹ce nie stwierdzono ¿adnych dolegliwoœci ze strony uk³adu pokarmowego.

W dniach od 04.12.1997 do 22.01.1998 chor¹ hospitalizowano z powodu hepatitis viralis B acuta, mimo dwukrotnego szczepienia przed zabiegiem chirurgicznym.

W badaniach kontrolnych wykonanych po 14 miesi¹cach od operacji nie stwierdzono ¿adnych odchyleñ w uk³adzie naczyniowym jamy brzusznej.

OMÓWIENIE ITTKG jest rzadk¹ patologi¹ uk³adu naczyniowego (1, 2, 3, 4, 5). Pierwszy opis takiej

Ryc. 1, 2, 3. Têtniak têtnicy krezkowej górnej – spiralna tomografia komputerowa

1152

M. Motyka wsp.

patologii podali DeBakey i Cooley w 1953 r. (1, 6). W piœmiennictwie polskim opisano inne rzadko wystêpuj¹ce patologie uk³adu naczyniowego, w tym têtniaki (5, 7), ale opisu leczenia operacyjnego ITTKG nie znaleŸliœmy.

Ze wzglêdu na trudnoœci diagnostyczne zwi¹zane z tego typu patologi¹ naczyniow¹ zdecydowaliœmy siê opisaæ powy¿szy przypadek.

Objawy têtniaka têtnicy krezkowej górnej nie s¹ charakterystyczne. S¹ to najczêœciej bóle o zmiennym nasileniu, czasem mog¹ce sugerowaæ bóle pochodzenia korzonkowego. Nasilenie dolegliwoœci zwi¹zane jest z wielkoœci¹ têtniaka, jakoœci¹ przep³ywu krwi oraz z uciskiem na s¹siaduj¹ce z nim struktury. W badaniu fizykalnym mo¿na nie stwierdziæ ¿adnych odchyleñ, czasami tkliwoœæ w œródbrzu-

szu. Zwykle ITTKG nie osi¹gaj¹ rozmiarów daj¹cych siê zbadaæ palpacyjnie przez pow³oki brzuszne (3, 8). Za najw³aœciwsz¹ metodê w rozpoznawaniu ITTKG mo¿na by uznaæ badania nieinwazyjne w postaci angiografii spiralnej tomografii komputerowej i rezonansu magnetycznego oraz ultrasonografii podwójnej kolorowej (8, 9, 10, 11), które w porównaniu z konwencjonaln¹ arteriografi¹ daj¹ lepsz¹ wizualizacjê oraz mniejsze ryzyko powik³añ.

Metod¹ leczenia ITTKG z wyboru jest zabieg chirurgiczny. Z ró¿nych mo¿liwoœci rozwi¹zania problemu operacyjnego (12) wybraliœmy wyciêcie têtniaka ze wstawk¹ z w³asnej ¿y³y odpiszczelowej wielkiej. Uzyskaliœmy dobry wynik leczenia i ust¹pienie dolegliwoœci zg³aszanych przez chor¹.

PIŒMIENNICTWO 1. DeBakey MF, Creech O, Morris GC: Aneurysm of thoracoabdominal aorta invilving the coeliac, superior mesenteric and renal arteries, report of four cases treated by resection and homograft replacement. Ann Surg 1956; 144: 549.

2. Ko SF, Hsien MJ, Ng SH i wsp.: Superior mesenteric artery aneurysm in systemic lupus erythematosus. Clin Imaging 1997; 21: 13-6.

3. McNamara MF, Bakashi KR: Mesenteric artery aneurysms. In: Bergman JJ, Yao JST, (ed.) Aneurysms, Diagnostic and Treatment. Grune and Statton New York 1982.

4. Yasuhara H, Shigematsu H, Muto T: Self-limited spontaneous dissection of the main trunk of the superior mesenteric artery. J Vasc Surg 1998; 27: 776-9.

5. Motyka M, D³ugaj M, Tochowicy M: Pêkniêty izolowany têtniak têtnicy biodrowej wewnêtrznej.

Pol Przegl Chir 1998; 70: 732- 34.

6. Kopatsis AD, Anna JA, Sithian N i wsp.: Superior mesenteric artery aneurysm: 45 years later.

Am Surg 1998; 64: 263-6.

Pracê nades³ano: 25.04.2000 r.

Adres autora: 40-589 Katowice, ul. Ró¿yckiego 16

7. Lampe P, Kuœnierz K, Mrowiec S: Têtniak têtnicy œledzionowej. Pol Przegl Chir 1997; 69: 843-7.

8. Niehaus KJ, Abmann U, Gross ER: The aneurysm of the coeliac artery – symptoms diagnosis and surgical treatment. In: Eurosurgery’ 95, 5th European Congress of Surgery; 15-18 Nov.1995; Barcelona; ref.304, 182.

9. Cikrit DF, Harris VJ, Hemmer CG i wsp.: Comparison of spiral CT scan and arteriography for evaluation of renal and visceral arteries. Ann Vasc Surg 1996; 10: 109-16.

10. Hyodoh H, Hyodoh K, Takahashi K i wsp.: Three-dimensional CT imaging of an isolated dissecting aneurysm of the superior mesenteric artery. Abdom Imaging 1996; 21: 515-56.

11. Simoni G, Perrone R, Cittadini G Jr i wsp.: Helical CT for the study of abdominal aortic aneurysms in patients undergoing conventional surgical repair. Eur J Vasc Endovasc Surg 1996; 12 354-58.

12. Illuminati G, Caliò FG, Bertagni A i wsp.: Surgical treatment of digestive arteries aneurysms.

Eur Rev Med Pharmacol Sci 1997; 1: 27-33.

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY 2000, 72, 12, 1153–1157

NAWRACAJ¥CA NIEWYDOLNOŒÆ ¯YLNA PO REWASKULARYZACJI RÊKI U DZIECKA JACEK PUCHA£A, ANNA CHRAPUSTA-KLIMECZEK, RADOS£AW KRAKOWSKI Z Oddzia³u Chirurgii Plastycznej, Rekonstrukcyjnej i Leczenia Oparzeñ Katedry Chirurgii Pediatrycznej Polsko-Amerykañskiego Instytutu Pediatrii Wydzia³u Lekarskiego UJ w Krakowie Ordynator Oddzia³u: dr hab. J. Pucha³a Kierownik Katedry: prof. dr hab. J. Grochowski

W pracy przedstawiono 16-letniego ch³opca, który w wieku 10,5 lat dozna³ prawie ca³kowitej amputacji rêki prawej na wysokoœci nadgarstka. Rewaskularyzacjê rêki wykonano w Klinice Chirurgii Dzieciêcej Polsko-Amerykañskiego Instytutu Pediatrii. W trzecim miesi¹cu po zabiegu pojawi³y siê objawy niewydolnoœci odp³ywu ¿ylnego rêki. Podwi¹zano zrekonstruowan¹ uprzednio têtnicê promieniow¹, zmniejszaj¹c nap³yw têtniczy. Objawy ust¹pi³y w ci¹gu 5 dni po zabiegu. Prowadzono aktywn¹ rehabilitacjê uzyskuj¹c zadowalaj¹cy wynik funkcjonalny i plastyczny. Po 6 latach od rewaskularyzacji pacjent zg³osi³ siê do kliniki z powodu utrudnionego gojenia siê rany palca d³ugiego rêki prawej, powik³anego zaawansowanym stanem zapalnym. Jako przyczynê tego procesu stwierdzono ponownie zaburzenia odp³ywu ¿ylnego krwi. Po próbie leczenia zachowawczego wykonano przetokê têtniczo-¿yln¹ ³¹cz¹c ga³¹Ÿ powierzchown¹ têtnicy promieniowej z ¿y³¹ odpromieniow¹. Uzyskano szybk¹ poprawê stanu miejscowego.

S³owa kluczowe: rewaskularyzacja rêki, niewydolnoœæ ¿ylna RECURRENT VENOUS INSUFFICIENCY FOLLOWING HAND REVASCULARISATION IN A CHILD. The paper presents a 16-year old boy who had an almost complete amputation of the right hand at the wrist level when 10.5 years old. The hand was replanted at the Department of Pediatric Surgery, Polish-American Children’s Hospital in Krakow.

Three months after the surgery, the child developed symptoms of venous outflow insufficiency. The formerly reconstructed radial artery was ligated, thus reducing the arterial flow. The symptoms subsided within 5 days after the procedure. Rehabilitation procedures resulted in a satisfactory functional and esthetic result. Six years after the original trauma the patient reported with a hard to heal wound of the right middle finger complicated by advanced inflammatory process. The condition was found to be caused by impaired venous blood outflow. After conservative treatment had been attempted without any success, an arteriovenous fistula was formed which joined the superficial branch of the radial artery with the cephalic vein. A local improvement was promptly obtained.

Key words: hand revascularisation, venous insufficiency

Wykonywanie operacji replantacji koñczyn lub ich czêœci sta³o siê mo¿liwe dziêki rozwojowi technik mikrochirurgicznych.

Da³o to mo¿liwoœæ podjêcia prób przywrócenia funkcji koñczyny po amputacji (1, 2, 3).

Pierwsz¹ replantacjê rêki wykona³ Malt w 1962 r. Obecnie operacje takie s¹ wykonywane rutynowo w oœrodkach specjalistycznych, tak¿e w Klinice Chirurgii Dzieciêcej Instytutu Pediatrii.

W£ASNE SPOSTRZE¯ENIE Ch³opiec, lat 10,5, dozna³ prawie ca³kowitej amputacji rêki prawej na wysokoœci nadgarstka, w wyniku zmia¿d¿enia przez znajduj¹c¹ siê w ruchu windê towarow¹. W chwili przyjêcia do kliniki minê³o 5 godzin od urazu.

Ciê¿ki stan ogólny ch³opca wskazywa³ na zagra¿aj¹cy wstrz¹s hipowolemiczny Stwierdzono rozleg³e zmia¿d¿enie przedramienia i rêki

1154

J. Pucha³a wsp.

prawej z wyrwaniem jej w stawie nadgarstkowym, z uszkodzeniem koœci ³ódkowatej, g³ówkowatej i grochowatej, z ca³kowitym przerwaniem ci¹g³oœci skóry, z d³ugimi, proksymalnie uszypu³owanymi p³atami skórnymi, czêœciowo niedokrwiennymi. Rêka pozostawa³a w ³¹cznoœci z przedramieniem na œciêgnach zginaczy g³êbokich palców i zginacza d³ugiego kciuka, nerwie poœrodkowym, st³uczonej têtnicy i nerwie ³okciowym z wyraŸnymi cechami neuropraksji. Przerwane zosta³y wszystkie œciêgna miêœni prostowników palców oraz zginaczy powierzchownych, tak na poziomie nadgarstka, jak i czêœciowo by³y one wyrwane proksymalnie z po³¹czeñ œciêgnisto-miêœniowych przedramienia. Przerwane równie¿ zosta³o œciêgno miêœnia zginacza ³okciowego nadgarstka i miêœnia prostownika promieniowego nadgarstka.

W dniu przyjêcia chorego wykonano operacjê, w trakcie której po³¹czono elementy kostne, przerwane œciêgna, ga³¹zkê powierzchown¹ nerwu promieniowego. Po stronie grzbietowej zespolono ¿y³ê odpromieniow¹ oraz dwa inne du¿e naczynia ¿ylne, w tym jedno z u¿yciem wstawki ¿y³y w³asnej. Zrewidowano st³uczon¹ têtnicê ³okciow¹ stwierdzaj¹c s³aby przep³yw krwi na obwód. Z tego wzglêdu zespolono przerwan¹ têtnicê promieniow¹ koniec do koñca szwami pojedynczymi 8,0, uzyskuj¹c sprawny przep³yw krwi przez zespolenie. P³at skórny z cechami upoœledzenia ukrwienia wszyto os³aniaj¹c otwarty kana³ nadgarstka.

Na powsta³y w wyniku obrzêku ubytek pow³ok wszyto Codogard. Stan ogólny ch³opca po zabiegu by³ dobry.

W czasie wydzielania siê i wycinania strupa martwiczego, obejmuj¹cego d³oniow¹ i grzbietowa powierzchniê 1/3 dalszej przedramienia, jedna z ¿y³ uleg³a procesowi zakrzepowemu. Ubytki skóry pokryto przeszczepami dermatomowymi, które wgoi³y siê bez powik³añ. W 34 dobie od urazu ch³opiec w stanie ogólnym i miejscowym dobrym, z utrzymanymi drutami Kirschnera i koñczyn¹ unieruchomion¹ na szynie gipsowej, zosta³ wypisany do domu.

Druty Kirschnera usuniêto w 44 dobie po zabiegu. Ch³opca przyjêto na rehabilitacjê po 3 tygodniach pobytu w domu. Po miesi¹cu uzyskano w zakresie wszystkich palców ruchy czynne zginania i prostowania. Zakres czucia obwodowego by³ dobry. W trzecim miesi¹cu od zabiegu dosz³o do wyst¹pienia wolno narasta-

j¹cych objawów niewydolnoœci odp³ywu ¿ylnego, ze zmianami troficznymi kciuka oraz wskaziciela rêki prawej. Jednoczeœnie w badaniu fizykalnym mo¿na by³o stwierdziæ okresowo obecnoœæ szmeru naczyniowego w IV przestrzeni miêdzypalcowej, mog¹cego wskazywaæ na samoistne wytworzenie siê w wyniku procesu gojenia przetoki têtniczo-¿ylnej. Wykonane zdjêcie radiologiczne rêki wykaza³o obecnoœæ odczynów okostnowych mog¹cych œwiadczyæ o procesie zapalnym II i III koœci œródrêcza. Pomimo wdro¿onego leczenia przeciwzakrzepowego i antybiotykoterapii, zmiany zapalne kciuka i wskaziciela utrzymywa³y siê, zagra¿aj¹c ¿ywotnoœci obu palców.

Po stwierdzeniu pe³nej wydolnoœci ukrwienia rêki od têtnicy ³okciowej zdecydowano o koniecznoœci operacyjnego podwi¹zania zespolonej uprzednio têtnicy promieniowej z powodu objawów przekrwienia rêki, powoduj¹cego wzglêdn¹ niewydolnoœæ ¿yln¹ obwodow¹. Po operacji uzyskano ca³kowite cofniêcie siê zmian po 5 dniach. Ch³opiec w stanie ogólnym i miejscowym dobrym zosta³ wypisany do domu.

Dwa tygodnie póŸniej zosta³ przyjêty na oddzia³ rehabilitacji, gdzie rozpoczêto ponownie intensywne æwiczenia usprawniaj¹ce. Prowadzona rehabilitacja spowodowa³a znaczn¹ poprawê funkcji rêki. Kontrola po up³ywie oko³o jednego roku wykaza³a zadowalaj¹cy stan kliniczny czynnoœciowy, wydolne ukrwienie rêki i postêpuj¹c¹ reinerwacjê w zakresie uszkodzonych nerwów. Sytuacjê tê opisano ju¿ wczeœniej przy okazji omawiania ciê¿kich urazów nadgarstka u dzieci (4).

W 1999 r., tzn. oko³o 6 lat od urazu, pacjent, obecnie 16,5-letni, dozna³ urazu palca d³ugiego replantowanej rêki, w wyniku przeciêcia no¿em torebki stawu miêdzypaliczkowego dalszego. Pomimo leczenia miejscowego i ogólnego w przychodni rejonowej stan miejscowy pogarsza³ siê i ch³opiec zosta³ przyjêty do kliniki w sierpniu 1999 r. z zaawansowanymi cechami zapalnymi paliczka œrodkowego i dalszego palca d³ugiego, znacznym obrzêkiem i zmianami troficznymi skóry. W znieczuleniu ogólnym zrewidowano ranê drenuj¹c tkanki miêkkie palca na wysokoœci paliczka bli¿szego i œrodkowego i zastosowano antybiotykoterapiê. Wykonywano codzienne k¹piele rêki w roztworze betadyny, opatrunki z maœci¹ antybiotykow¹. Po 24 dniach leczenia, z powoln¹ popraw¹ stanu miejscowego, ch³opiec zosta³ wypisany do domu. Zalecono dalsze le-

Nawracaj¹ca niewydolnoœæ ¿ylna po rewaskularyzacji rêki u dziecka

1155

Ryc. 1. Stan przed podwi¹zaniem têtnicy promieniowej

Ryc. 2. Stan po operacji

czenie ambulatoryjne, k¹piele, miejscowo maœæ Solcoseryl i kontynuacjê antybiotyku.

Po 3 tygodniach ponownie zosta³ przyjêty na oddzia³ z powodu braku poprawy stanu miejscowego i objawów upoœledzenia odp³ywu ¿ylnego. Podjêto decyzjê o koniecznoœci wytworzenia dodatkowego odp³ywu ¿ylnego. Ze wzglêdu na brak mo¿liwoœci rekonstrukcji naczyñ ¿ylnych wykonano operacjê polegaj¹c¹ na wytworzeniu przetoki têtniczo-¿ylnej pomiêdzy poszerzon¹ ga³êzi¹ grzbietow¹ têtnicy promieniowej a ¿y³¹ odpromieniow¹. Z powodu ró¿nicy d³ugoœci naczyñ, pomimo ich mobilizacji, u¿yto wstawki ¿ylnej z pobranej z podudzia lewego ga³êzi powierzchownej ¿y³y odpiszczelowej. Wykonano dwa zespolenia naczyniowe koniec do koñca szwami 9,0, uzyskuj¹c sprawny przep³yw. W 4 dobie pooperacyjnej obrzêk rêki ust¹pi³ ca³kowicie. W 12 dobie po zabiegu ch³opiec bez dolegliwoœci zosta³ wypisany do domu, z zaleceniem stosowania miejscowo maœci enzymatycznych dla wydzielenia resztek tkanek martwiczych. W czasie kontroli ambulatoryjnych do 6 miesiê-

cy od operacji stwierdzono ca³kowite, szybkie zagojenie siê ran i stabilnoœæ wydolnego odp³ywu krwi z operowanej rêki. Pacjent nie zg³asza ¿adnych dolegliwoœci subiektywnych ze strony operowanej rêki.

Replantacje i rewaskularyzacje palców i rêki u dzieci nale¿¹ do najtrudniejszych zabiegów mikrochirurgicznych, obarczonych du¿¹ liczb¹ powik³añ wczesnych i póŸnych (5, 6, 7, 8, 9, 10). Powik³ania naczyniowe wczesne w nieca³kowitych amputacjach, z zachowanym czêœciowo ukrwieniem têtniczym, zwi¹zane s¹ najczêœciej z brakiem mo¿liwoœci odtworzenia wydolnego odp³ywu ¿ylnego, w którym spotykamy obraz miejscowego przekrwienia tkanek i nastêpowej martwicy (2, 11, 12). Przy braku mo¿liwoœci wytworzenia wystarczaj¹cego zaopatrzenia têtniczego wytwarza siê martwica z niedokrwienia (10).

Podstawowe znaczenie rokownicze ma mechanizm urazu i stopieñ miejscowego zniszcze-

Ryc. 3. Stan przed wytworzeniem przetoki têtniczo-¿ylnej

Ryc. 4. Kontrola kliniczna – 3 miesi¹ce po operacji

OMÓWIENIE

1156

J. Pucha³a wsp.

nia tkanek, a w przypadku amputacji ca³kowitych, czas ciep³ego niedokrwienia (1, 13).

W urazach z mechanizmem wyrwania do³¹cza siê czêsto element rozleg³ego, wielopoziomowego zniszczenia œródb³onka naczyñ upoœledzaj¹cego lub blokuj¹cego wtórnie odtworzony przep³yw krwi (14).

PóŸne powik³ania naczyniowe zale¿¹ od upoœledzonego ukrwienia têtniczego, utrudnionego odp³ywu ¿ylnego lub od wyst¹pienia efektu przecieku krwi na skutek samoistnego wytworzenia przetok têtniczo-¿ylnych (15, 16, 17, 18). Objawy te mog¹ przyjmowaæ ró¿ne nasilenie, od obrzêków i dolegliwoœci bólowych

podczas zwiêkszonej aktywnoœci ruchowej do ciê¿kich, martwiczych zmian zapalnych i troficznych, podobnie jak u przedstawionego pacjenta. W takich przypadkach korekcja chirurgiczna polega na wyrównaniu dynamiki przep³ywu ¿ylnego i têtniczego krwi, daj¹c zaskakuj¹co szybkie wyniki poprawy stanu klinicznego (4).

W piœmiennictwie specjalistycznym rzadko mo¿na znaleŸæ opisy podobnych przypadków klinicznych. Natomiast zastosowane rozwi¹zania operacyjne s¹ zupe³nie nietypowe i mog¹ stanowiæ alternatywne sposoby leczenia chirurgicznego.

PIŒMIENNICTWO 1. Hierner R, Berger A, Brenner P: Uberlegungen zur Versorgung von subtotalen und totalen Makroamputationen an den oberen Extremitat. Unfallchirurg 1998; 101 (3): 184-92.

2. Krysta M, £yczakowski T, Pucha³a J: Czynniki wp³ywajace na powodzenie w replantacjach i rewaskularyzacjach palców r¹k u dzieci. Pol Przegl Chir 1998; 9, 946-52.

3. Tark KC, Kim YW, Lee YH, Lew JD: Replantation and revascularisation of hands: clinical analysis and functional results of 261 cases. J Hand Surg Am 1989; 14 (1); 17-27.

4. Pucha³a J: Specyfika ciê¿kich urazów nadgarstka u dzieci – problemy operacyjne, nietypowe leczenie rzadkiego powik³ania póŸnego. Pol Przegl Chir 1995; 67, 2, 192-98.

5. Axelrod T, Buchler U: Severe complex injuries of the upper extremity: revascularisation and replantation. J Hand Surg 1991; 16A (4); 574-84.

6. Frankovicowa M, Bober J, Blazejova J, Sudak M: Vascular complications in reconstructive and replantation surgery. Bratisl Lek Listy 1996; 97 (4): 204-7.

7. Jupiter JB, Pess GM, Bour CJ: Results of flexor tendon tenolysis after replantation in the hand. J Hand Surg 1989; 14 A (1): 35-44.

8. Kropfl A, Gasperschitz F, Niederwiesser B i wsp.: Epiphysenwachstum nach Replantation im Kindesalter. Handchir Mikrochir Plast. Chir 1994; 26 (4): 194-99 9. Povlsen B: Cold-induced vasospasm after finger replantation abnormal sensory regeneration and sansitation of cold nociceptors. Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg 1996; 30 (1): 63-6.

Pracê nades³ano: 04.05.2000 r.

Adres autora: 30-663 Kraków, ul. Wielicka 265

10. Vretos KA, Tsavissis A: Antitrombotic and antiinflammatory drugs for protection of microvascular anastomosis. Acta Orthop Scand Suppl 1995; 264 , 48-9.

11. Betancourt FM, Mah ET, McCabe SJ: Timing of critical thrombosis after replantation surgery of the digits. J Reconstr Microsurg 1998; 14 (5): 31316.

12. Friedel R, Dorow C, Markgrof E: Amputationsverletzungen der oberen Extremitat – Fruhkomplikationen nach Replantation und Revaskularisation. Unfallchirurg 1993; 19 (5): 298-302.

13. Sturzenegger M, Buchler U: Akute Durchblutungstorungen als Komplikationen von Replantationen und Revascularisationen im Digitalbereich.

Handchir Mikrochir Plast Chir 1990; 22 (1): 3945.

14. Leung PC: An analysis of complications in digital replantations. The Hand 1980; vol 12 (1): 25-32 15. Hurst LN, Rankin RN, Antonyshyn OM: Arteriovenous fistulas after replantation surgery. Plast Reconstr Surg 1986; 77 (4): 664-67.

16. Matsubara J, Seko T, Ohta T i wsp.: Arterio – venous fistula formation after hand replantation.

Jpn J Surg 1983; 13 (3): 207-10.

17. Ninkovic M, Sucur D, Starovic B, Merkovic S: Arteriovenous fistula after free flap surgery in a replanted hand. J Hand Surg Br 1992; 17 (6): 65759.

18. Schwabegger AH, Hussel H, Ninkovic NM i wsp.: Replantationen im Kindes- und Jugendalten.

Langzeitergebnise. Unfallchirurg 1997; 100 (8): 652-57.

Nawracaj¹ca niewydolnoœæ ¿ylna po rewaskularyzacji rêki u dziecka

1157

KOMENTARZ Opisany przez autorów przypadek jest interesuj¹cy i faktycznie rzadko spotykany w piœmiennictwie. W olbrzymim materiale przypadków zgromadzonych od chwili powo³ania Oœrodka w 1971 r., takich powik³añ po replantacjach nie obserwowaliœmy. U dzieci w replantacji amputowanych czêœci obwodowych koñczyny górnej najwiêkszy problem stwarza w³aœciwe, co wielokrotnie podkreœlaliœmy, odtworzenie uk³adu ¿ylnego. Ogromne znaczenie dla przebiegu pooperacyjnego ma równie¿

jak najszybsze och³odzenie czêœci amputowanej b¹dŸ niedokrwionej do w³aœciwej temperatury. Zadziwiaj¹cy jest równie¿ w tym przypadku brak zdolnoœci regeneracji odp³ywu, który zdecydowanie ³atwiej nastêpuje w³aœnie u dzieci.

Prof. dr hab. Ryszard Kociêba Ordynator Oœrodka Replantacji Koñczyn, Mikrochirurgii, Chirurgii Rêki i Chirurgii Ogólnej w Trzebnicy

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY 2000, 72, 12, 1158–1161

UCHY£EK DWUNASTNICY PRZYCZYN¥ MASYWNEGO KRWAWIENIA DO PRZEWODU POKARMOWEGO – OPIS PRZYPADKU ANDRZEJ ¯YLUK, MAREK BEDNARSKI Z Kliniki Chirurgii Ogólnej i Chirurgii Rêki PAM w Szczecinie Kierownik: dr hab. A. ¯yluk

Uchy³ki dwunastnicy s¹ rozpoznawane u 2-5% chorych, którzy maj¹ wykonane badanie kontrastowe ¿o³¹dka i dwunastnicy. Uwa¿a siê, ¿e wiêkszoœæ z nich jest bezobjawowa, a wykrywane s¹ dopiero kiedy wyst¹pi¹ powik³ania. Krwawienie z uchy³ka dwunastnicy jest rzadko opisywane. W dotychczasowych publikacjach podkreœla siê masywnoœæ krwotoku i trudnoœci w zlokalizowaniu jego Ÿród³a. W pracy przedstawiono chorego, u którego przyczyn¹ masywnego krwotoku do przewodu pokarmowego by³ dr¹¿¹cy do trzustki uchy³ek czêœci zstêpuj¹cej dwunastnicy, nierozpoznany ani przed-, ani œródoperacyjnie. Opisano trudnoœci diagnostyczne i lecznicze w przypadkach krwawieñ do przewodu pokarmowego, w których endoskopia nie ujawnia jego Ÿród³a; uchy³ki dwunastnicy, jako przyczyna krwawienia, powinny byæ brane pod uwagê w takich sytuacjach.

S³owa kluczowe: uchy³ek dwunastnicy, krwawienie do przewodu pokarmowego MASSIVE UPPER GASTROINTESTINAL BLEEDING CAUSED BY A DUODENAL DIVERTICULUM - CASE REPORT. Duodenal diverticula occur in 2-5% of patients undergoing upper digestive tract barium studies . In majority of these patients diverticula are asymptomatic and are diagnosed when result in complications. The duodenal diverticulum was rarely described as the cause of upper GI bleeding. Previous reports emphasized the severity of bleeding and difficulties in identifying its source. We described a patient who suffered from massive GI bleeding being diagnosed with a diverticulum of the descending part of the duodenum penetrating the pancreas. The diverticulum was not properly recognized and the patient died during surgery. We demonstrated diagnostic and therapeutical difficulties in patients with GI bleeding in whom endoscopy did not reveal the cause. Duodenal diverticula should be considered to be the cause of bleeding in such cases.

Key words: duodenal diverticulum, gastrointestinal bleeding

Przyczyn¹ krwawienia do górnego odcinka przewodu pokarmowego jest najczêœciej owrzodzenie (50%) lub nad¿erki (25-30%) ¿o³¹dka/ dwunastnicy, ¿ylaki prze³yku (2-15%) lub zespó³ Mallory’ego i Weissa (8%). Inne przyczyny s¹ rzadsze, ale przez to mog¹ byæ Ÿród³em trudnoœci diagnostycznych i leczniczych.

Uchy³ki dwunastnicy s¹ rozpoznawane u 25% pacjentów, którzy maj¹ wykonane badanie kontrastowe ¿o³¹dka i dwunastnicy (1, 2); znacznie czêœciej opisywane s¹ uchy³ki jelita cienkiego (3, 4, 5). Uchy³ki dwunastnicy mog¹ byæ powodem wysokiej niedro¿noœci przewodu pokarmowego, zapalenia dróg ¿ó³ciowych i trzustki, mog¹ ulegaæ przedziurawieniu i byæ Ÿród³em krwawienia (1, 2). Uwa¿a siê, ¿e wiêkszoœæ z nich jest bezobjawowa, a wykrywane

s¹ dopiero, kiedy wyst¹pi¹ powik³ania (1, 2, 4, 5). Krwawienie z uchy³ka dwunastnicy jest rzadko opisywane. W dotychczasowych publikacjach podkreœla siê masywnoœæ krwotoku i trudnoœci w zlokalizowaniu jego Ÿród³a, kiedy umiejscowienie uchy³ka w czêœci zstêpuj¹cej i dolnej dwunastnicy uniemo¿liwia rozpoznanie endoskopowe (2, 6, 7, 8, 9, 10).

W pracy przedstawiono przypadek chorego z masywnym krwawieniem do przewodu pokarmowego, którego Ÿród³em by³ uchy³ek dwunastnicy, nierozpoznany przed- i œródoperacyjnie.

W£ASNE SPOSTRZE¯ENIE Chory P.Z., lat 56, przyjêty do kliniki 08. 11.

1999 r. w godzinach wieczornych, z powodu

Uchy³ek dwunastnicy przyczyn¹ masywnego krwawienia do przewodu pokarmowego

krwawienia do przewodu pokarmowego, pod postaci¹ oddawania stolca z krwi¹ i skrzepami. Dzieñ przed przyjêciem by³ konsultowany w innym oddziale chirurgicznym z powodu objawów niedokrwienia prawej koñczyny dolnej i odes³any do leczenia ambulatoryjnego. Przy przyjêciu stan ogólny œredni, skargi na os³abienie, stolce z domieszk¹ skrzepów krwi oraz na ból i och³odzenie prawego podudzia. Przedmiotowo: bladoœæ pow³ok, kr¹¿eniowo wydolny, RR 110/60, têtno 120/min. Badaniem per rectum stwierdzono obecnoœæ krwi ze skrzepami w bañce odbytnicy. Prawe podudzie blade, ch³odniejsze od lewego, têtno na têtnicy podkolanowej niewyczuwalne. Morfologia krwi wykazywa³a znaczn¹ anemizacjê: Hb - 6,6 g/l, Ht - 19, E - 2,1 T/l. Uk³ad krzepniêcia w normie.

Z wywiadu uzyskano informacjê, ¿e przed 4 laty chory przeby³ operacjê wszczepienia protezy rozwidlonej aorty, z powodu zespo³u Leriche’a. W trakcie tej hospitalizacji wykryto zmianê ogniskow¹ w prawym p³ucu i zalecono dalsz¹ jej diagnostykê w warunkach ambulatoryjnych, co chory jednak zaniedba³. Przed przyjêciem nie przyjmowa³ antykoagulantów, nie chorowa³ na chorobê wrzodow¹. Leczy³ siê z powodu choroby niedokrwiennej serca.

Po przyjêciu wdro¿ono leczenie zachowawcze: przetoczono 4 jednostki koncentratu krwinek czerwonych, podano do¿ylnie omeprazol w dawce 40 mg (Losec, Astra), cyklonaminê i chlorek wapnia. Stan ogólny uleg³ poprawie, ciœnienie krwi utrzymywa³o siê na poziomie 130/80 mm Hg, têtno 80-100/min, prawe podudzie ociepli³o siê, choæ chory nadal skar¿y³ siê na jego ból. W ci¹gu nocy nie obserwowano dalszych objawów krwawienia. Morfologia krwi wykonana nastêpnego dnia rano wykazywa³a jednak nadal du¿¹ anemizacjê: Hb 7,3 g/l, Ht - 21, E - 2,3 T/l. Endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego nie wykaza³a obecnoœci krwi w ¿o³¹dku, ani w opuszce dwunastnicy, nie wykryto te¿ ¿adnego potencjalnego Ÿród³a krwawienia. Wobec takiego wyniku endoskopii za³o¿ono, ¿e przyczyn¹ krwawienia jest krwotoczny nie¿yt b³ony œluzowej ¿o³¹dka lub uchy³ki jelita grubego. Wykonanie kolonoskopii zaplanowano na dzieñ nastêpny. Kontynuuj¹c leczenie zachowawcze, przetoczono dalsze 4 jednostki koncentratu krwinek czerwonych i uzyskano poprawê wartoœci morfologii krwi. W godzinach wieczornych, 24 godziny po przyjêciu do kliniki, chory dwukrotnie wypró¿ni³ siê du¿¹ iloœci¹ skrze-

1159

pów krwi, co po³¹czone by³o ze spadkiem ciœnienia têtniczego do 60 mm Hg. Zakwalifikowany wiêc zosta³ do operacji w trybie natychmiastowym. Po wykonaniu laparotomii z ciêcia poœrodkowego górnego, stwierdzono obecnoœæ krwi w ¿o³¹dku, w jelicie cienkim i grubym. Po przeciêciu ¿o³¹dka i opró¿nieniu go ze skrzepów nie znaleziono miejsca krwawienia ani w ¿o³¹dku, ani w opuszce dwunastnicy; nie stwierdzono te¿ istotnych zmian w b³onie œluzowej tych narz¹dów. Sprawdzono okolicê wszczepionej protezy rozwidlonej, poszukuj¹c ewentualnej przetoki, ale nie znaleziono jej. Wobec takiego stanu œródoperacyjnego, za³o¿ono rozpoznanie gastritis hemorrhagica i podjêto decyzjê o wyciêciu 3/4 ¿o³¹dka i dewaskularyzacji pozosta³ego kikuta. Ponowna inspekcja kikuta dwunastnicy, po odciêciu go od ¿o³¹dka, nie wykaza³a ani obecnoœci krwi, ani potencjalnego Ÿród³a krwawienia. Przez ca³y czas operacji chory by³ w stanie bardzo ciê¿kim, ciœnienie têtnicze utrzymywano w granicach 90 mm Hg na wlewie dopaminy i adrenaliny. Po dwóch godzinach operacji ciœnienie spad³o do nieoznaczalnego, nast¹pi³o zatrzymanie kr¹¿enia i zgon. Reanimacja by³a nieskuteczna. Tu¿ przed spadkiem ciœnienia, w trakcie wykonywania zespolenia jelitowojelitowego Brauna, stwierdzono nap³ywanie œwie¿ej krwi do pêtli doprowadzaj¹cej.

Protokó³ sekcji zw³ok NS 117/99 wykonany w Zak³adzie Patomorfologii PAM (kierownik prof. dr hab. W. Domaga³a) brzmia³: morbus basalis: Diverticulum duodeni. Diverticulitis erosiva. Badanie hist.-pat. N-53821-36/99. Causa mortis: Haemorrhagia ad tractum digestivum. Uchy³ek by³ umiejscowiony w czêœci zstêpuj¹cej dwunastnicy i dr¹¿y³ do trzustki.

OMÓWIENIE Uchy³ki dwunastnicy rozpoznaje siê u 2-5% osób, które maj¹ wykonywane badanie kontrastowe górnego odcinka przewodu pokarmowego (1); w badaniu sekcyjnym stwierdza siê je nawet w 20% (11). W wiêkszoœci przypadków s¹ one bezobjawowe i rozpoznaje siê je przypadkowo lub wtedy, gdy s¹ Ÿród³em powik³añ (1). Du¿e uchy³ki, lub dr¹¿¹ce do trzustki, mog¹ powodowaæ dolegliwoœci podobne do wrzodu dwunastnicy (8, 11). Uchy³ki dwunastnicy mog¹ byæ powodem wysokiej niedro¿noœci przewodu pokarmowego w nastêpstwie bliznowacenia tkanek otaczaj¹cych (12). Umiej-

1160

A. ¯yluk wsp.

scowione w pobli¿u brodawki Vatera wywo³uj¹ zapalenia dróg ¿ó³ciowych i trzustki, mog¹ tak¿e ulegaæ przedziurawieniu i byæ Ÿród³em krwawienia (1, 2). Wyró¿nia siê uchy³ki maj¹ce ³¹cznoœæ ze œwiat³em dwunastnicy (intraluminalne) i nie ³¹cz¹ce siê z ni¹ (ekstraluminalne) (1, 2); mog¹ byæ wrodzone, powsta³e w wyniku zaburzenia rozwoju cewy pokarmowej w ¿yciu p³odowym lub nabyte (4, 8, 13). Uchy³ki dr¹¿¹ce do trzustki mog¹ byæ Ÿród³em masywnego krwawienia do przewodu pokarmowego, w nastêpstwie przebicia do têtnicy trzustkowo-dwunastniczej (6, 7). Opisywane s¹ tak¿e malformacje naczyniowe w uchy³kach: naczyniaki jamiste i angiodysplazja (2, 14).

Rozpoznanie krwawi¹cego uchy³ka dwunastnicy jest mo¿liwe w badaniu kontrastowym górnego odcinka przewodu pokarmowego (2, 6, 7, 13, 15). Zmiany umiejscowione w czêœci zaopuszkowej dwunastnicy mog¹ byæ wykryte endoskopowo (2, 12, 14). Opisywane jest tak¿e wykonywanie arteriografii pnia trzewnego i scyntygrafii w celu zlokalizowania miejsca krwawienia (3, 7, 9, 10, 16). Wszyscy autorzy podkreœlaj¹ trudnoœci w postawieniu prawid³owego rozpoznania, wynikaj¹ce z rzadkoœci wystêpowania tego schorzenia.

Bezobjawowe, wykryte przypadkowo uchy³ki dwunastnicy nie wymagaj¹ leczenia (8, 15).

Leczenie krwawi¹cego uchy³ka polega na jego wyciêciu i zszyciu dwunastnicy (2, 9, 10, 12, 14, 15) lub wyciêciu czêœci dwunastnicy z uchy³kiem (14). Podkreœla siê trudnoœci techniczne w przypadkach uchy³ków dr¹¿¹cych do trzustki, niebezpieczeñstwo uszkodzenia przewodu ¿ó³ciowego wspólnego i trzustkowego, powstanie przetoki trzustkowej (6, 8, 13). Przy planowej operacji zaleca siê wykonania ECPW, w celu oceny przebiegu przewodów ¿ó³ciowych i trzustkowych (1).

W opisywanym przypadku przyczyna krwawienia do przewodu pokarmowego nie zosta³a rozpoznana w badaniu endoskopowym. Ze wzglêdu na wypró¿nianie siê krwi¹ ze skrzepami planowano wykonanie kolonoskopii, podejrzewaj¹c uchy³ki okrê¿nicy jako Ÿród³o krwawienia. Zatrzymanie krwawienia po przyjêciu chorego do kliniki by³o powodem odroczenia

badania. Z powodu rzadkoœci uchy³ków dwunastnicy ta przyczyna krwawienia nie by³a w ogóle brana pod uwagê. Oceniaj¹c krytycznie diagnostykê przedoperacyjn¹ mo¿na stwierdziæ, ¿e gdyby wykonano kolonoskopiê zaraz po endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego, jej ujemny wynik nakazywa³by poszukiwanie rzadszych przyczyn krwawienia; prawdopodobnie wykonano by badanie kontrastowe ¿o³¹dka i dwunastnicy, co ujawni³oby uchy³ek.

Operacja wykonana ze wskazañ ¿yciowych tak¿e nie wyjaœni³a przyczyny krwawienia.

Taka sytuacja stawia chirurga przed trudnym wyborem, szczególnie w przypadku, kiedy krwotok zatrzymuje siê samoistnie w wyniku spadku ciœnienia têtniczego. Za³o¿enie krwotocznego zapalenia b³ony œluzowej ¿o³¹dka jest uzasadnione, poniewa¿ w tej chorobie zmiany makroskopowe w b³onie œluzowej mog¹ byæ nieproporcjonalnie ma³e w stosunku do nasilenia krwawienia (11). Taka koncepcja i wynikaj¹ca z niej decyzja o rozleg³ej resekcji ¿o³¹dka by³a w omawianym przypadku b³êdna. Wydaje siê, ¿e wykonanie manewru Kochera i uwidocznienie czêœci zstêpuj¹cej dwunastnicy mog³oby pomóc w ujawnieniu uchy³ka, choæ jego po³o¿enie w po stronie odtrzustkowej zdecydowanie utrudnia³o lokalizacjê œródoperacyjn¹. Na pewno rozleg³a dudenotomia, a¿ do czêœci dolnej dwunastnicy, pozwoli³aby rozpoznaæ uchy³ek, ale taki zabieg jest potencjalnym Ÿród³em powa¿nych powik³añ: przetoki lub zwê¿enia.

Opisywany przypadek stanowi przyk³ad trudnoœci diagnostycznych i leczniczych, z którymi mo¿e spotkaæ siê chirurg w tych przypadkach krwawieñ do przewodu pokarmowego, w których konwencjonalna endoskopia nie ujawnia jego Ÿród³a. Analiza postêpowania diagnostycznego i leczniczego wykaza³a uchybienia, które by³y powodem nierozpoznania przyczyny krwawienia.

W chirurgii ka¿de niepowodzenie powinno byæ Ÿród³em nauki na przysz³oœæ, nie tylko dla jego autorów. Uchy³ki dwunastnicy, jako przyczyna krwawienia do górnego odcinka przewodu pokarmowego, powinny byæ brane pod uwagê w przypadkach trudnoœci z ustaleniem jego Ÿród³a w badaniu endoskopowym.

PISMIENNICTWO 1. Afridi SA, Fichtenbaum CJ, Taubin H: Review of duodenal diverticula. Am J Gastroenterol 1991; 86: 935-38.

2. Balkissoon J, Balkissoon B, Leffall LD Jr i wsp.: Massive upper gastrointestinal bleeding in a patient with a duodenal diverticulum: a case report

Uchy³ek dwunastnicy przyczyn¹ masywnego krwawienia do przewodu pokarmowego

and review of the literature. J Natl Med Assoc 1992; 84: 365-67.

3. Sonnenfeld T, Alveryd A, Nyberg B: Jejunal diverticula causing massive haemorrhage. Acta Chir Scand Suppl 1986; 530: 101-2.

4. Wilcox RD, Shatney CH: Surgical implications of jejunal diverticula. South Med J 1988; 81: 138691.

5. Wilcox RD, Shatney CH: Massive rectal bleeding from jejunal diverticula. Surg Gynecol Obstet 1987; 165: 425-28.

6. Ettman IK, Kongtawng T: Massive gastrointestinal bleeding and perforation of a duodenal diverticulum with coexisting pancreatitis. South Med J 1977; 70: 761-63.

7. Hamada N, Ishizaki N, Shirahama K i wsp.: Multiple duodeno-jejunal diverticula causing massive intestinal bleeding. J Gastroenterol 2000; 35: 159-62.

8. Manny J, Muga M, Eyal Z: The continuing clinical enigma of duodenal diverticulum. Am J Surg 1981; 142: 596-600.

9. Mosimann F, Bronnimann B: The duodenal diverticulum: an exceptional site of massive bleeding.

Hepatogastroenterology 1998; 45: 603-5.

1161

10. Rioux L, Des Groseilliers S, Fortin M i wsp.: Massive upper gastrointestinal bleeding originating from a fourth-stage duodenal diverticulum: a case report and review of the literature. Can J Surg 1996; 39: 510-12.

11. Alichniewicz A, Soltysiak A: Chirurgia zoladka i dwunastnicy. W: Sliwinski M, Rudowski W (red.): Chirurgia kliniczna i operacyjna. PZWL, Warszawa 1985.

12. Fujiwara T, Kino M, Takeoka K i wsp.: Intraluminal duodenal diverticulum in a child: incidental onset possibly associated with the ingestion of a foreign body. Eur J Pediatr 1999; 158: 108-10.

13. Fleming CR, Newcomer AD, Stephens DH i wsp.

Intraluminal duodenal diverticulum. Report of two cases and review of the literature. Mayo Clin Proc 1975; 50: 244-48.

14. Ikeda K, Murayama H, Takano H i wsp.: Massive intestinal bleeding in hemangiomatosis of the duodenum. Endoscopy 1980; 12: 306-10.

15. Kesner LF, D’Alotto V, Tronge AL: Intraluminal duodenal diverticulum - apropos of 3 cases. Acta Gastroenterol Latinoam 1980; 10: 125-30.

16. Matsumoto A, Saitoh O, Matsumoto H i wsp.: Acquired ileal diverticulum: an unusual bleeding source. J Gastroenterol 2000; 35: 163-67.

Prace nadeslano: 26.06.2000 r.

Adres autora: 71-471 Szczecin, ul. Wiosny Ludów 101/6

KOMENTARZ Masywne krwawienie z przewodu pokarmowego stanowi, jak wynika z przedstawionego w pracy przypadku, ci¹gle trudny problem diagnostyczny, a tak¿e i leczniczy, pomimo wprowadzenia wielu nowych technik, szczególnie w zakresie endoskopii operacyjnej. Opisane przez Autorów krwawienie z uchy³ka dwunastnicy doprowadzi³o do zgonu chorego, mimo prawid³owo prowadzonego postêpowania diagnostycznego przyjêtego obecnie w rozpoznawaniu krwawieñ z górnego odcinka przewodu pokarmowego jako rutynowe.

Diagnostyka endoskopowa i radiologiczna masywnego krwotoku do œwiat³a przewodu pokarmowego jest trudna, poniewa¿ obecnoœæ du¿ej iloœci krwi i skrzepów, ciê¿ki ogólny stan chorego bardzo utrudniaj¹ precyzyjne okreœlenie miejsca krwawienia, co uniemo¿liwia podjêcie w³aœciwych decyzji terapeutycznych tak w zakresie leczenia endoskopowym tamowaniem krwawienia, jak i doborem adekwatnego postêpowania chirurgicznego.

Jak przedstawiono w pracy, pomimo du¿ego doœwiadczenia i prawid³owej pragmatyki

w postêpowaniu lekarskim przy pe³nej gotowoœci i warunkach klinicznych, nie mo¿na by³o uratowaæ chorego z powodu braku ustalenia miejsca krwawienia. Dotyczy to zw³aszcza chorych, u których krwotok jest pierwszym objawem choroby. Uwa¿am, ¿e wartoœæ przedstawionej pracy polega na tym, i¿ poza rzetelnym i fachowym opisem przypadku Autorzy zwracaj¹ uwagê na koniecznoœæ poszerzenia endoskopowej diagnostyki œródoperacyjnej, czy nawet radiologicznej, w przypadkach gdzie brak jest danych o miejscu krwawienia, chory zaœ operowany jest czy leczony z powodu masywnego krwotoku do œwiat³a przewodu pokarmowego. U takich chorych pamiêæ o mo¿liwoœci krwotoku z uchy³ka dwunastnicy, czy mo¿liwoœci istnienia krwotoku z ognisk ektopicznej trzustki i ich wykrycie, mo¿e uratowaæ ¿ycie chorego poprzez wdro¿enie w³aœciwego leczenia chirurgicznego.

Prof. dr hab. Jan Kulig I Katedra Chirurgii Ogólnej i Klinika Chirurgii Gastroenterologicznej UJ Collegium Medicum w Krakowie

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY 2000, 72, 12, 1162–1171

P R A C E

P O G L ¥ D O W E

GENETYCZNE I MOLEKULARNE CZYNNIKI U CHORYCH NA RAKA JELITA GRUBEGO* MACIEJ GROTOWSKI Z Kliniki Chirurgii WIML w Warszawie Kierownik: p³k doc. dr hab. med. J. Domaniecki

Gruczolakorak (adenocarcinoma) jelita grubego stanowi 90-95% wszystkich nowotworów jelita grubego i jest najczêœciej wystêpuj¹cym nowotworem z³oœliwym po raku p³uca, sutka i gruczo³u krokowego Stanowi on drug¹ przyczynê zgonów wœród zachorowañ na raka (1, 2, 3, 4). Jest to agresywny nowotwór, a formy jego nawrotu o ró¿nym umiejscowieniu rozwijaj¹ siê u wiêkszoœci leczonych chorych (5).

Skryty przebieg raka jelita grubego powoduje, ¿e jego rozpoznanie jest zazwyczaj opóŸnione i najczêœciej zostaje ustalone wtedy, gdy mo¿liwoœci radykalnego leczenia s¹ ju¿ ograniczone. OpóŸnione podjêcie leczenia tego nowotworu jest przyczyn¹ zgonów u ok. 40% chorych, nawet w krajach wysoko rozwiniêtych (6, 7). Dla przyk³adu, w 1996 r. prognozowano w USA wykrycie 133 500 nowych zachorowañ na raka jelita grubego i 54 900 zgonów w ci¹gu roku jako wynik tej choroby (1).

Znane s¹ ju¿ ró¿ne zespo³y kliniczne, w których du¿a sk³onnoœæ do zachorowania na raka jelita grubego wyra¿a siê bardzo wysokim wzrostem ryzyka jego rozwoju. Wiêkszoœæ z nich dziedziczy siê autosomalnie dominuj¹co, co oznacza, ¿e ojciec lub matka nosz¹cy mutacje przenosi j¹ przeciêtnie na po³owê swoich dzieci. Potomek, który dziedziczy t¹ mutacjê, ma wysok¹ szansê na rozwiniêcie siê raka jelita grubego. Zespo³y te s¹ odpowiedzialne za 5-10% wszystkich raków jelita grubego (8).

Szczególnymi ich postaciami s¹ rodzinna polipowatoœæ jelita grubego – familial adenomatous polyposis (FAP), dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego – hereditary non – polyposis colorectal cancer (HNPCC) i niesyn-

dromowy rodzinny rak jelita grubego. FAP stanowi ok. 1% wszystkich raków jelita grubego.

Charakteryzuje siê rozwojem nawet tysiêcy ³agodnych polipów do 20 r. ¿., które w ponad 90% ulegaj¹ transformacji do raka przed 50 r. ¿. Przemiana ta jest zwi¹zana z wrodzon¹ delecj¹ oraz innymi mutacjami genu APC (9).

HNPCC, który stanowi 5-6% wszystkich nowotworów jelita grubego, charakteryzuje siê wystêpowaniem raka w stosunkowo m³odym wieku, z przewa¿aj¹c¹ prawostronn¹ lokalizacj¹ guza. Dwa zespo³y, Lynch I i Lynch II, wystêpuj¹ce w obrêbie HNPCC charakteryzuj¹ siê wystêpowaniem dodatkowych nowotworów pozajelitowych (w ¿o³¹dku, endometrium, jajniku i w uk³adzie moczowym) (8, 10). Zidentyfikowano dotychczas cztery geny, których wrodzone defekty (mutacje) prowadz¹ do rozwoju tej choroby (hMLH1-30% HNPCC chromosom 3, hMSH2-60% HNPCC chromosom 2, hPMS1 chromosom 2, hPMS2 chromosom 7) (8, 11).

Niesyndromowy rodzinny rak jelita grubego powstaje spontanicznie (umiejscowienie guza i wiek nie maj¹ znaczenia), ale wywiad rodzinny jest dominuj¹cy. Wzrost ryzyka rozwoju tego nowotworu jest oceniony na czterokrotnie wy¿szy ni¿ w ogólnej populacji, zw³aszcza gdy rak by³ pierwotnie rozpoznany u osób m³odych.

Sugerowan¹, odpowiedzialn¹ zmian¹ za ten typ raka jest mutacja genu hMSH2 (8, 12). W przewa¿aj¹cej liczbie przypadków rak jelita grubego jest uwarunkowany dzia³aniem pozaustrojowych lub endogennych czynników karcynogennych. Jest powszechna zgoda, ¿e pod³o¿em jego powstania jest ³agodny gruczolak (adenoma). Transformacja tej zmiany w kie-

* praca finansowana z bud¿etu prac statutowych WIML Nr 61/00/S

Genetyczne i molekularne czynniki u chorych na raka jelita grubego

runku gruczolakoraka i rozwoju nowotworu inwazyjnego, ze zdolnoœci¹ do przerzutów, jest zwi¹zana z nabyciem okreœlonych b³êdów genetycznych obejmuj¹cych aktywacjê niektórych onkogenów i inaktywacjê kilku genów supresorowych (13, 14).

W pierwszej klasie genów, wszystkie trzy onkogeny ras s¹ wci¹gniête w ten proces z dominuj¹c¹ rol¹ genu Kras. Obecnoœæ zmutowanego onkogenu Kras wykryto u ok. 4050% wszystkich gruczolakoraków jelita grubego. Opisano równie¿ udzia³ onkogenów koduj¹cych bia³ka j¹drowe, okreœlonych symbolem myc i fos. Wed³ug niektórych autorów ujawnienie produktu genu myc we wrzodziej¹cym zapaleniu jelita grubego mo¿e przemawiaæ za nasileniem zmian dysplastycznych i mo¿liwoœci¹ przemiany w kierunku gruczolakoraka (8, 14). Drug¹ klas¹ genów wci¹gniêtych w karcynogenezê raka jelita grubego s¹ geny supresorowe. Pierwszym rozpoznanym by³ APC, a obecnoœæ jego zmutowanej formy spotykana jest w ok. 40%. Prócz niego spotykanymi genami s¹ MCC ulokowany na tym samym 5 chromosomie i DCC ulokowany na chromosomie 18. Zmutowana forma genu DCC jest obecna w ok. 70% gruczolakoraków i wydaje siê byæ zwi¹zana z póŸnym etapem karcynogezy (8, 15). Innym genem supresorowym powszechnie ulegaj¹cym mutacjom w raku jelita grubego jest gen p53. Pojawienie siê nawet kilku komórek z wykrywalnym produktem zmutowanego genu p53 w stanach przedrakowych (gruczolaki, wrzodziej¹ce zapalenie jelita grubego) mo¿e predysponowaæ tak¹ subpopulacjê do selektywnej przewagi wzrostowej, odpowiedzialnej dalej za rozwój gruczolakoraka (8, 14, 16, 17). Dane epidemiologiczne wyraŸnie sugeruj¹, ¿e czynniki œrodowiskowe, a szczególnie dieta bogatot³uszczowa z nisk¹ zawartoœci¹ w³óknika, maj¹ du¿¹ rolê w powstawaniu raka jelita grubego. Spo¿ywanie znacznej iloœci t³uszczów zwierzêcych zwiêksza produkcjê kwasów ¿ó³ciowych oraz liczbê bakterii metabolizuj¹cych te zwi¹zki do substancji karcynogennych (kwas dezoksycholowy) (1, 18). Geny, które zmieniaj¹ czynniki dietetyczne okreœlaj¹ce ryzyko mog¹ wp³ywaæ na powstanie tego nowotworu. G³ównymi kandydatami s¹ geny koduj¹ce uk³ady dla enzymu, który odtruwa czynniki rakotwórcze i inne substancje. Ten mechanizm genetyczny wymaga jednak jeszcze dalszej identyfikacji (8).

1163

Sta³y wzrost zachorowañ na nowotwory jest inspiracj¹ do szukania ró¿nych nowych metod, które maj¹ na celu wczesne wykrycie choroby, zw³aszcza w jej okresie bezobjawowym klinicznie. O obecnoœci lub wzroœcie raka jelita grubego sygnalizuj¹ odpowiednio czu³e testy immunodiagnostyczne, wykrywaj¹ce swoiste antygeny nowotworowe. Antygeny te s¹ obecne w b³onach komórkowych komórek nowotworowych i p³ynach ustrojowych, pe³ni¹c funkcjê markera czynnego procesu nowotworowego. Obecnie najwiêksz¹ wartoœæ rozpoznawcz¹ dla raka jelita grubego maj¹ antygen karcynoembrionalny – carcinoembryonic antigen (CEA) i antygen wêglowodanowy – carbohydrate antigen (CA 19-9) (7, 19, 20, 21, 22).

CEA, zidentyfikowany przez Golda i Freedmana w 1965 r., jest glikoprotein¹ o masie cz¹steczkowej 180 KD, zawieraj¹c¹ ok. 60% wêglowodanów. Jego czu³oœæ jest okreœlana na ok.

64%, a swoistoœæ na 69%. Za górn¹ granicê wartoœci prawid³owych przyjmuje siê poziom do 5 ng/ml. Podwy¿szone poziomy CEA zosta³y jednak równie¿ wykryte w nienowotworowych chorobach w¹troby i dróg ¿ó³ciowych, zapaleniu trzustki, zapalnych chorobach jelit, niewydolnoœci nerek i u na³ogowych palaczy tytoniu (7, 19, 21). Oko³o 13% chorych z potwierdzonym histopatologicznie rakiem jelita grubego nie wytwarza CEA i oznaczenie tego markera daje fa³szywie ujemn¹ informacjê (23). Antygen zawodzi w rozpoznawaniu raka jelita grubego w stopniu A wg skali Dukesa i jego czu³oœæ oceniana jest w tym stopniu tylko na ok. 15% (19). CA 19-9 towarzysz¹cy rakom przewodu pokarmowego jest wytwarzany w niewielkich iloœciach w gruczo³ach œlinowych, oskrzelowych oraz w przewodach trzustkowych i ¿ó³ciowych. Ogólnie przyjêta górna prawid³owa granica wynosi do 37 U/ml, ale u ok. 1% osób zdrowych spotyka siê stê¿enia dochodz¹ce do 120 U/ml (24). Fillela i wsp. (25) stwierdzili podwy¿szenie CA 19-9 u 35% badanych z rakiem jelita grubego, przy czym stê¿enia dla stopnia A wg skali Dukesa mieœci³y siê w normie. Oba antygeny s¹ razem wysoko skuteczne w wykrywaniu zaawansowanych postaci raka jelita grubego i jego nawrotów po leczeniu. Wyniki wykrycia wczesnej postaci pierwotnego raka jelita grubego z ich u¿yciem s¹ w dalszym ci¹gu niezadowalaj¹ce (19, 21, 25).

W ostatnich latach poznano produkty wielu genów, które w warunkach fizjologicznych s¹ czynnikami wzrostu i/lub ró¿nicowania siê

1164

M. Grotowski

komórek. Cytokiny, które nale¿¹ do czynników o takim w³aœnie dzia³aniu, s¹ elementami systemu regulacji funkcji wielu uk³adów, w tym odpornoœciowego, krwiotwórczego, nerwowego, tkanki ³¹cznej i podporowej. Wiêkszoœæ z nich zidentyfikowano w badaniach nad mechanizmami odpowiedzi komórek uk³adu odpornoœciowego na antygeny (26). Cytokiny mo¿na okreœliæ jako ma³e bia³ka (rozpiêtoœæ masy cz¹steczkowej od kilku do stukilkudziesiêciu kDa).

Ich cech¹ charakterystyczn¹ jest funkcja przenoszenia informacji (porozumiewania siê) na stosunkowo ma³e odleg³oœci, st¹d na ogó³ w warunkach fizjologicznych s¹ nie wykrywalne we krwi i p³ynach ustrojowych. Efekty dzia³ania cytokin mog¹ byæ uwarunkowane autokrynnie, gdy ta sama komórka, która syntetyzuje mediator – ujawnia jednoczeœnie na powierzchni wi¹¿¹cy j¹ receptor i parakrynnie, w których synteza cytokiny i ekspresja wi¹¿¹cego receptora jest funkcj¹ ró¿nych typów komórek.

Powszechn¹ cech¹ wszystkich cytokin jest ich aktywnoœæ w niskich stê¿eniach i rozmaity zakres aktywnoœci, który ka¿da z nich mo¿e pokazywaæ (dzia³anie plejotropowe). Zamieszanie powiêksza fakt, ¿e kilka cytokin mo¿e mieæ podobne dzia³ania - istnieje nadmiar przynajmniej niektórych ich funkcji (27). Sposób powi¹zania aktywnoœci poszczególnych cytokin, w którym jedne cytokiny albo reguluj¹ wydzielanie innych, albo reguluj¹ ekspresjê ich receptorów okreœlono nazw¹ sieci cytokinowej.

Czêœæ sieci cytokinowej, w której cytokiny dzia³aj¹ w porz¹dku hierarchicznym okreœlono nazw¹ kaskady. Oznacza to, ¿e niemal ka¿da cytokina mo¿e wywieraæ dzia³anie bezpoœrednie na komórki, które maj¹ dla niej receptory i poœrednio przez indukcjê wydzielania innych cytokin lub ich receptorów na ró¿nych komórkach. Te wszystkie zjawiska mog¹ byæ regulowane na poziomie wytwarzania, gromadzenia i wi¹zania cytokin. Regulacja wytwarzania cytokiny mo¿e byæ realizowana przez inne cytokiny, przez regulacjê liczby komórek j¹ wytwarzaj¹cych lub modulacjê ich stanu czynnoœciowego (modulacjê liczby cz¹steczek wydzielanych przez poszczególn¹ komórkê w jednostce czasu). Regulacja gromadzenia cytokin odbywa siê przez regulacjê syntezy, odk³adania i rodzaju cz¹steczek macierzy zewn¹trzkomórkowej. Regulacja wi¹zania cytokin odbywa siê przez regulacjê liczby i powinowactwa receptorów na komórkach docelowych oraz

przez regulacjê wytwarzania rozpuszczalnych receptorów wi¹¿¹cych cytokiny.

Wyizolowano ju¿ dziesi¹tki cytokin i wiele z nich ma kilka lub nawet kilkanaœcie nazw, które czêsto wprowadzaj¹ w b³¹d sugeruj¹c, ¿e dana cytokina wykonuje zupe³nie inn¹ funkcjê ni¿ jest to w rzeczywistoœci. Doœæ dobrze poznane s¹ ju¿ interleukiny (IL), interferony (IFN), czynnik stymuluj¹cy kolonie – colony stimulating factor (CSF), czynnik martwicy nowotworu – tumor necrosis factor (TNF), czynniki wzrostowe i chemokiny (cytokiny chemotaktyczne). Te ostatnie cechuj¹ siê znacznym podobieñstwem i g³ównie dzia³aniem indukuj¹cym chemotaksjê ró¿nych komórek odpornoœciowych in vitro i ich nagromadzenia siê in vivo (28, 29, 30).

Cytokiny naj³atwiej jest podzieliæ na grupy na podstawie ich budowy i podobieñstwa sekwencji ich receptorów na powierzchni komórki. Klonowanie wielu receptorów wskaza³o na trzy g³ówne rodziny: rodzina receptora krwiotwórczego czynnika wzrostu – haematopoietic growth factor receptor family (HGFR), rodzina receptora czynnika martwicy guza – tumor necrosis factor receptor family (TNFR) i rodzina supergenu immunoglobulin – immunoglobulin supergene family (Jg). Rodzina HGFR obejmuje receptory wiêkszoœci cytokin: IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-12, czynnik stymuluj¹cy kolonie granulocyta – granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), czynnik stymuluj¹cy kolonie granulocyta i makrofaga – granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Charakterystyk¹ tej rodziny s¹ zachowane resztki cysteiny w domenie zewn¹trzkomórkowej. Czynnoœciowo ka¿dy z receptorów tej rodziny wi¹¿e tylko jeden chemiczny przekaŸnik informacji i wiêkszoœæ z nich pokazuje zarówno wysokie, jak i niskie powinowactwo. Rodzina TNFR obejmuje receptory TNFα i TNFβ (limfotoksyna, LT), receptor dla czynnika wzrostowego nerwów – nerve growth factor (NGF) i antygen Fas. Receptory te maj¹ w czêœci zewn¹trzkomórkowej cztery domeny bogate w cysteinê.

Rodzina Ig obejmuje wiele receptorów kinazy tyrozynowej, np.: IL-1, czynnik wzrostu pochodzenia p³ytkowego – platelet derived growth factor (PDGF), czynnik wzrostu naskórka – epidermal growth factor (EGF), insuliny i podobnego insulinie czynnika wzrostu oraz niektóre typy IFN. Wiele receptorów nale¿¹cych do tej grupy zosta³o pierwotnie

Genetyczne i molekularne czynniki u chorych na raka jelita grubego

odkrytych jako produkty onkogenów (genów nowotworzenia). Proces klasyfikowania receptorów dla cytokin nie jest ukoñczony i np.: IL10, i IFNγ nie sklasyfikowano dotychczas do ¿adnej z wymienionych rodzin (27, 31, 32). Do wywarcia swoich efektów biologicznych cytokiny przekazuj¹ sygna³y do komórek przez swoiste receptory wyra¿one na ich powierzchni. Iloœæ receptorów jest niska, zazwyczaj od kilkuset do kilku tysiêcy na komórkê.

Rozpoznanie cytokiny nastêpuje w zewn¹trzb³onowym fragmencie receptora tzw. domenie zewn¹trzkomórkowej. Sk³ada siê ona przynajmniej z dwóch ³añcuchów polipeptydowych i jest obdarzona zdolnoœci¹ wi¹zania cytokiny.

W drugiej czêœci receptora, tzw. przezb³onowej, nastêpuje przekazanie sygna³u indukowanego przez zwi¹zanie cytokiny do wnêtrza komórki. W trzeciej – wewn¹trzkomórkowej – nastêpuje przekazanie tego sygna³u do j¹dra komórkowego (aktywacja okreœlonych genów i produkcja okreœlonych bia³ek). Swoistoœæ receptora polega na wi¹zaniu tylko jednej i w³aœciwej dla niego cytokiny. W receptorach o mniejszej swoistoœci zachodzi konkurencja wi¹zania pomiêdzy ró¿nymi czynnikami. Cytokiny mog¹ wystêpowaæ równie¿ w wersji zwi¹zanej z b³on¹ komórkow¹ bez mo¿liwoœci uwolnienia siê do œrodowiska. Przekazanie sygna³u w tym przypadku odbywa siê drog¹ cytokina – receptor – j¹dro komórkowe, ale wymaga to kontaktu komórki reguluj¹cej z regulowan¹. Innym wariantem wystêpowania receptora jest postaæ nie zwi¹zana z wytwarzaj¹c¹ go komórk¹ tzw. postaæ rozpuszczalna – soluble (s) (pozbawiona domeny przezb³onowej i wewn¹trzkomórkowej). Nie stanowi to patologii i takie receptory wytwarzane s¹ celowo, konkuruj¹c z receptorami b³onowymi przez wychwytywanie i blokowanie cytokin, a wiêc dzia³aj¹c antagonistycznie (26, 27, 31, 32).

Z racji dzia³ania na krótkich odleg³oœciach cytokiny wystêpuj¹ w organizmie lokalnie. Ich brak obecnoœci we krwi nie oznacza, ¿e nie mog¹ byæ one obecne w stosunkowo wysokich stê¿eniach w okreœlonych tkankach. W badanym materiale cytokiny mo¿na oznaczyæ dwiema grupami metod. W jednej z nich bada siê efekt biologiczny cytokin wywierany na okreœlone linie komórkowe (hodowle komórkowe).

Niedogodnoœci¹ tej metody jest jednak koniecznoœæ wykonywania czêstych kontroli swoistoœci stosowanej hodowli komórek. W drugiej, cytokinê wykrywa siê na podstawie rozpozna-

1165

nia okreœlonego fragmentu (epitopu) struktury trzeciorzêdowej cytokiny przez swoiste przeciwcia³a monoklonalne. Metoda ta jest szybka, czu³a, wykrywaj¹ca wiêkszoœæ czynników w stê¿eniach od kilku pikogramów/ml. Najpopularniejszymi testami do oznaczenia obecnoœci cytokin przy u¿yciu tych przeciwcia³ s¹ komercyjnie dostêpne zestawy ELISA. Wykazano równie¿, ¿e stê¿enie cytokin w badanym materiale biologicznym mo¿e byæ zmienne w zale¿noœci od lokalizacji i rodzaju choroby.

Dotychczas cytokiny wykorzystuje siê w praktyce klinicznej w leczeniu niektórych zespo³ów chorobowych, np.: erytropoetyna – erythropoietin (EPO) jest u¿ywana w leczeniu niedokrwistoœci u chorych z niewydolnoœci¹ nerek, a G-CSF i GM-CSF w stymulacji okreœlonych typów komórek uk³adu krwiotwórczego u chorych napromienionych, poddanych chemoterapii, b¹dŸ leczonych przeszczepem krwiotwórczym (26, 32, 33, 34, 35).

Ogólnie wiadomo, ¿e powstanie i rozwój raka jelita grubego obni¿a funkcje immunokompetencji ustroju. System odpornoœciowy ma kilka mechanizmów, które w teorii mog¹ uczestniczyæ w destrukcji nowotworu i/lub wstrzymaniu jego progresji. Obejmuj¹ one tworzenie cytolitycznych limfocytów T zdolnych do rozpoznania i niszczenia komórek guza przez swoiste dla guza antygeny, nieswoist¹ liz¹ komórek guza przez komórki naturalnych zabójców – natural killers (NK), komórki cytotoksyczne aktywowane limfokin¹ – limphokine activated killer (LAK), uczynnione monocyty oraz produkcjê cytostatycznych i cytotoksycznych cytokin (30, 34, 36, 37).

Cytokiny, które uczestnicz¹ w tej lokalnej obronie „gospodarza” przeciw guzowi s¹ produkowane przez komórki nacieku limfoidalnego oraz komórki guza. Badania mikroskopowe ujawni³y, ¿e obszar naciekaj¹cych guz limfocytów – tumor infiltrating lymphocytes (TIL) obejmuje nie tylko guz, ale równie¿ podœcielisko i przyleg³¹ tkankê w³óknisto-naczyniow¹. Analizy immunofenotypów komórek nacieku wykaza³y obecnoœæ znacznej iloœci makrofagów, komórek dendrytowych i limfocytów T i B. W podœcielisku wykrywano niewiele komórek B, a opinie o iloœciach obecnych tam komórek NK i LAK s¹ odmienne. Wiêkszoœæ komórek limfoidalnych jest CD 4+ i jest ich cztery razy wiêcej ni¿ komórek CD 8+. Obecne w przewa¿aj¹cej wiêkszoœci w nacieku komórki T s¹ zdolne do rozpoznania przeciwcia³ guza

1166

M. Grotowski

i produkcji cytokin reguluj¹cych odpowiedŸ odpornoœciow¹. To rozpoznanie nastêpuje przez swoisty antygenowy receptor komórki T – T cell receptor (TCR). TCR wi¹¿e siê do swoistych kompleksów peptydów antygenowych i cz¹steczek g³ównego uk³adu zgodnoœci tkankowej i pomaga w odró¿nieniu koloni komórki T. Kiedy w³aœciwe kompleksy antygenowe staj¹ siê do³¹czone do TCR, zapocz¹tkowany jest sygna³ przetwarzania aktywacji komórki T. Z wi¹zaniem wielu kompleksów antygenowych przychodzi selekcja i ekspansja klonalna komórek T odzia³ywuj¹ca na antygen w rozpoczêtej swoistej odpowiedzi odpornoœci.

Komórki normalnego nab³onka okrê¿nicy s¹ równie¿ zdolne do produkcji cytokin (3, 6, 30, 35, 38, 39, 40). Z drugiej strony wykazano, ¿e limfocyty w krwi obwodowej u chorych z zaawansowanym rakiem jelita grubego s¹ niezdolne do rozwiniêcia skutecznych komórek LAK lub swoistych dla guza cytotoksycznych limfocytów T. Jednym z powodów dla tych niewydolnych odpornoœciowo reakcji jest hipoteza, ¿e komórki guza same uwalniaj¹ substancje zdolne do t³umienia funkcji odpornoœci komórkowej. Inaczej mówi¹c, wydzielone przez komórki guza czynniki immunosupresyjne mog¹ odgrywaæ rolê w inaktywacji TIL prowadz¹c do zahamowania miejscowej immunologicznej obrony (35, 41, 42). Podstaw¹ dla wzrostu guza i jego przerzutów jest angiogeneza. Jest ona wynikiem narastania kapilarów z uprzednio istniej¹cych ju¿ naczyñ i ich modelowania siê w obrêbie guza. Wymaga to migracji i proliferacji komórek œródb³onkowych mikrokr¹¿enia, jak i proliferacji komórek guza.

Proliferacja komórek œródb³onkowych w guzie jest 40-krotnie wiêksza ni¿ w tkance normalnej. Proliferuj¹ce komórki guza i mikrokr¹¿enia œródb³onkowego wykrywano w ca³ym guzie. Proliferacja ta jest najwiêksza w brzegach guza i jest 10-krotnie wiêksza ni¿ w przyleg³ej do guza tkance. Czynniki (cytokiny) angiogeniczne wydzielane przez komórki guza wp³ywaj¹ na jej rozwój (43). Œrodowisko raka jelita grubego jest miejscem produkcji wielu ró¿nych cytokin. Ich indywidualna ekspresja jest wynikiem wzajemnego oddzia³ywania i regulacji, prezentuj¹c ostatecznie odpowiedŸ odpornoœci na zaistnia³¹ patologiê. Reaktywnoœæ tych cytokin badano g³ównie in vitro i/lub in situ. Dokonane analizy TIL przedstawi³y, ¿e obecne tam limfocyty s¹ zdolne do wytwarzania swoistych cytokin,

sugeruj¹c, ¿e efekt przeciw guzowi mo¿e odbywaæ siê za ich poœrednictwem. Wprawdzie limfocyty TIL hodowane in vitro dobrze rozrastaj¹ siê w obecnoœci IL-2, ale wówczas zawodz¹ w lizie guza. Jest wiêc prawdopodobne, ¿e odpowiedŸ odpornoœci jest bardziej zwi¹zana z innymi cytokinami produkowanymi przez TIL. Badaniami immunohistochemicznymi in situ stwierdzono, ¿e TIL wyra¿a³y nastêpuj¹ce cytokiny: IL-4 (47%), TNFα (22%), czynnik wzrostu guza – tumor growth factor (TGFβ) (10%), IFNγ (6%) i IL-2 (2%). W przyleg³ym prawid³owym nab³onku okrê¿nicy ujawniono barwieniem IL-10 w 74% i w 86% TGFβ. Komórki raka okrê¿nicy barwi³y siê dla IL-10 w 14% i w 40% dla TGFβ. Ekspresji IL-10 i przez TIL nie wykryto. Dzia³anie TGFβ polega g³ównie na hamowaniu proliferacji komórki T i t³umieniu odpowiedzi odpornoœciowej przeciw guzowi. IFNγ jest potencjalnym aktywatorem cytotoksycznych makrofagów i odgrywa rolê w mechanizmie, przez który TIL powoduj¹ regresjê guza. IL-4 by³a najbardziej powszechnie wyra¿on¹ cytokin¹ (blisko 50%) i jak wykazano ma ona bezpoœredni antyproliferacyjny wp³yw na komórki raka okrê¿nicy in vitro.

TNFα uczynnia makrofagi i odgrywa rolê w proliferacji TIL poœrednicz¹c w regresji guza.

Obie ostatnie wymienione cytokiny dostarczaj¹ wyjaœnienia dla obserwacji, ¿e bardziej rozleg³y TIL rokuje lepiej. Oddzia³ywania tych cytokin bardziej skutecznie (oko³o 100 razy wiêcej) uczynniaj¹ swoist¹ miejscow¹ odpowiedŸ odpornoœci przeciw guzowi ni¿ komórki NK i LAK (5, 41, 42, 44, 45). W innym badaniu in vitro przedstawiono, ¿e TIL raka okrê¿nicy by³ mieszanin¹ populacji limfocytów CD 4+ i CD 8+, które nie mia³y w³aœciwoœci cytolitycznych wobec guza. Nabiera³y je dopiero w warunkach hodowli, po stymulacji komórkami autologicznego guza. Wzrasta³y wówczas znacznie wydzielone iloœci IFNγ i TNFα oraz dodatkowo pojawia³a siê produkcja GM-CSF. Komórki LAK nie wydziela³y ¿adnej cytokiny (6). W podobnym badaniu równie¿ in vitro stwierdzono obecnoœæ produkcji IL-7 w podœcielisku, w wolnym od guza obszarze b³ony œluzowej jelita grubego oraz niezale¿n¹ jej produkcjê przez komórki samego nowotworu. Zauwa¿ono równie¿, ¿e indukcja TIL komórkami autologicznego guza powodowa³a wydzielanie znacznych iloœci TNFα i IFNγ. IL-7 okaza³a siê promowaæ wzrost TIL raka jelita grubego przez indukcjê proliferacji komórek T.

Genetyczne i molekularne czynniki u chorych na raka jelita grubego

Jest ona równie¿ wydzielana konstytutywnie przez niektóre linie komórki B i indukuje proliferacjê komórek T CD 4+ i CD 8+. Jej komórkowym Ÿród³em produkcji s¹ równie¿ keranocyty i monocyty (3).

Oprócz IL-7 komórki raka jelita grubego wykazuj¹ równie¿ indywidualn¹ zdolnoœæ do produkcji innych cytokin. Badaniami immunohistochemicznymi ujawniono szeroko rozpowszechnion¹ obecnoœæ immunoreaktywnej IL6 w guzach pochodzenia nab³onkowego i mezanchymalnego. Szczególnie zdarza³o siê to w rakach dystalnej okrê¿nicy i odbytnicy, gdzie dominuj¹c¹ rolê odgrywa zapalenie. IL-6 ma wszechstronne dzia³anie. Stymuluje ona uczynnione komórki B do produkcji immunoglobulin oraz pobudza hepatocyty do produkcji bia³ek ostrej fazy zapalenia. Odgrywa równie¿ rolê w hematopoezie i aktywacji komórki T. Wed³ug niektórych doniesieñ poziom tkankowy IL-6 w raku jelita grubego ulega³ obni¿eniu wraz ze wzrostem masy guza. Poza IL-6 wykryto równie¿ w guzie wysokie poziomy IL2R i IL-10. Obecnoœæ IL-4 i IL-2 wykrywano bardzo rzadko. Jest prawdopodobne, ¿e IL-6 i IL-10 przedstawiaj¹ dwa g³ówne sk³adniki sieci cytokin wewn¹trz œrodowiska tego nowotworu (5, 26, 28, 47, 48, 49, 50). Komórki raka jelita grubego produkuj¹ równie¿ IL-8. Podwy¿szony jej poziom stwierdzono tak¿e w zmienionej zapalnie b³onie œluzowej jelita grubego (choroba Crohna), co jest najprawdopodobniej wynikiem indukcji jej syntezy przez TNFα i IFNγ obecnych w zapaleniu. IL-8 jest mocn¹ chemotaktyczn¹ cytokin¹ dla neutrofili i limfocytów T. Promujê ona obronê przeciw guzowi przez u³atwienie naciekania do miejsc guza limfocytom T lub przez przyci¹ganie neutrofili. Jej produkcja w miejscu guza nie ulega hamowaniu przez IL-4, IL-10 lub TGFβ (51).

Mimo ¿e TNFα jest wyra¿ony przez TIL raka jelita grubego, to s¹ równie¿ doniesienia o endogennym jego pochodzeniu bezpoœrednio z komórek tego nowotworu. Proporcje w jakich oba Ÿród³a wydzielaj¹ TNFα nie s¹ ustalone, ale z czêœci prac wynika, ¿e iloœæ tego czynnika jest wiêksza w miejscu guza ni¿ w przyleg³ej tkance i podœcielisku. Indukuje on produkcjê IL-6, a jednym z elementów jego silnego dzia³ania przeciw guzowi jest wp³yw na unaczynienie nowotworu (powodowanie miejscowej koagulacji i zakrzepicy) (39, 52, 53).

Identyfikacja in situ swoistych czynników angiogenicznych ujawni³a dwie peptydowe angio-

1167

kiny, naczyniowy œródb³onkowy czynnik wzrostu - vascular endothelial growth factor (VEGF) i podstawowy czynnik wzrostu fibroblasta - basic fibroblast growth factor (bFGF), obie silnie indukuj¹ce angiogenezê. Immunohistochemiczne badania preparatów raka jelita grubego wykaza³y wewn¹trzguzow¹ obecnoœæ obu tych czynników. Natê¿enie barwienia VEGF by³o znacz¹co wy¿sze, gdy pierwotnemu ognisku nowotworu towarzyszy³y przerzuty. Natê¿enie barwienia bFGF nie korelowa³o ze stopniem choroby. Aktywnoœæ angiogeniczna w raku jelita grubego wystêpowa³a silniej na nacieczonym brzegu guza sugeruj¹c, ¿e jest to obszar najwiêkszej miejscowo aktywnej inwazji guza. Nie znaleziono jednak korelacji pomiêdzy ekspresj¹ bFGF a gêstoœci¹ naczyñ, co zosta³o odkryte dla VFGF (54).

Badañ okreœlaj¹cych reaktywnoœæ cytokin w surowicy krwi chorych na raka jelita grubego jest mniej ni¿ wykonanych w warunkach in vitro lub in situ. Otrzymane wyniki s¹ niejednolite i wielokrotnie ró¿ni¹ siê. Przedstawiaj¹ one jednak zgodny pogl¹d, ¿e chorzy cierpi¹cy z powodu tej choroby wykazuj¹ obni¿on¹ funkcjê wydolnoœci komórek uk³adu odpornoœciowego. Pomiary liczby limfocytów pokaza³y obni¿enie prawie o 30% ich liczby ogólnej, a w stadium wysokiego zaawansowania choroby tylko 55% ich obecnoœæ. Hipotez¹ t³umacz¹c¹ wyjaœnienie tego zjawiska jest fakt, ¿e komórki raka jelita grubego wydzielaj¹ rozpuszczalne czynniki immunosupresyjne tworz¹ce miejscowe œrodowisko obni¿onego nadzoru immunologicznego. Takim czynnikiem jest TGFβ, który jest skutecznym wybiórczym supresorem wydzielania cytokin przez limfocyty krwi obwodowej. Ponadto wydzielanie IL10 innego potencjalnego inhibitora wydzielania cytokin zosta³o odkryte jako najbardziej powszechne w raku jelita grubego. Dlatego ró¿ne rozpuszczalne czynniki immunosupresyjne, które s¹ uwalniane przez komórki tego nowotworu, mog¹ zró¿nicowanie zmieniaæ profil odpornoœciowy komórek wydzielaj¹cych cytokiny i os³abiaæ ich funkcje fizjologiczne. Mechanizm ten t³umaczy obni¿enie produkcji przez limfocyty krwi obwodowej IFNγ, IL-1 i IL-2 (55, 56). Z drugiej strony IL-2 najwiêcej powszechna reguluj¹ca odpornoœæ cytokina dla wywarcia swoich biologicznych skutków musi oddzia³ywaæ ze swoistym receptorem IL-2 (IL2R). Aktywowane we krwi obwodowej komórki mononuklearne i makrofagi s¹ zdolne do

1168

M. Grotowski

uwolnienia rozpuszczalnej formy tego receptora (sIL-2R). Iloœci sIL-2R wzrastaj¹ w chorobach z zaburzeniami odpornoœci, a w raku jelita grubego wraz z postêpem zaawansowania tej choroby. Byæ mo¿e jest to wynik trwa³ego deficytu produkcji uwalnianej do surowicy krwi IL-2 (34, 57, 58, 59). Badania zwi¹zku ekspresji receptora IL-4 z rozmiarem guza oraz jego przerzutami do wêz³ów ch³onnych wykaza³y tylko nieznaczn¹ korelacjê (60). Poziomy IL-6 w surowicy krwi u chorych na raka jelita grubego by³y zawsze znacznie podwy¿szone i dobrze korelowa³y ze stopniem zaawansowania nowotworu.

Uwa¿a siê, ¿e wysoki poziom tej cytokiny jest wynikiem jej nadprodukcji przez sam guz.

Poziomy te by³y znacz¹co podwy¿szone, gdy œrednica guza przekracza³a 5 cm. Podobnie poziomy IL-8 w surowicy krwi by³y zawsze wy¿sze w raku jelita grubego i wzrasta³y przy przerzutach raka do w¹troby (57, 61). Du¿¹ rolê w stymulowaniu odpowiedzi odpornoœci przeciw guzowi przypisuje siê odkrytej ostatnio IL-12. Wykazano, ¿e ta heterodimeryczna cytokina ma ró¿ne wp³ywy na komórki T i NK. Wzmacnia ona aktywnoœæ lityczn¹ komórek NK i LAK, indukuje sekrecjê IFNγ z zarówno spoczynkowych, jak i aktywowanych komórek T i NK oraz zwiêksza regulacjê ekspresji rozmaitych antygenów powierzchniowych i receptorów na izolowanych komórkach NK. Jej wp³yw na komórki B i monocyty jest dotychczas nieznany. Nie wykryto jednak podwy¿szonych jej poziomów w surowicy krwi u chorych na raka jelita grubego (30, 62).

Interpretacjê wyników wystêpuj¹cych poziomów TNFα w surowicy krwi chorych na raka jelita grubego ró¿ni¹ siê. Czêœæ autorów uwa¿a, ¿e ulega on znacznemu podwy¿szeniu tylko we wczesnym stadium zaawansowania raka (56). Inni przypisuj¹ mu du¿¹ wartoœæ w rozpoznawaniu nawrotu tego nowotworu twierdz¹c, ¿e wysoki poziom TNFα jest znacznie wczeœniej zamanifestowany ni¿ podwy¿szony poziom CEA lub wykrycie nawrotu przez KT lub usg. Twierdz¹ oni, ¿e TNFα mo¿na przyj¹æ za bardzo wa¿ny marker guza (63).

Jeszcze inni donosz¹, ¿e brak wykrycia TNFα u chorych na raka jelita grubego jest zwi¹zany najprawdopodobniej z jego periodycznym pojawianiem siê w surowicy krwi (22). Przedstawiono równie¿, ¿e zasiêg wzrostu form rozpuszczalnych receptorów TNF (sTNFRs) jest zawsze znacznie wy¿szy u chorych w zw³asz-

cza zaawansowanym stadium raka jelita grubego ni¿ markera CEA. sTNFRs mog¹ wiêc byæ przydatne dla rozpoznania wczesnego stadium tego nowotworu i prognozowania jego leczenia (53). Poziomy GM-CSF w surowicy krwi u chorych na raka jelita grubego by³y zawsze podwy¿szone w stale umiarkowany wzór, ale nie korelowa³y z klinicznym i patologicznym stopniem zaawansowania raka (22, 46). Wraz z wprowadzeniem testów immunodiagnostycznych zaczêto równie¿ wykrywaæ w surowicy krwi i w moczu u chorych z ró¿nymi typami raka obie angiokiny, VEGF i bFGF. Stwierdzono wówczas, ¿e chorzy na nowotwory o wysokim stopniu zez³oœliwienia z szybk¹ progresj¹ choroby mieli 5-krotny wzrost w surowicy krwi poziomów VEGF i bFGF. Oba te czynniki wi¹¿¹ce heparynê s¹ silnymi mediatorami angiogenezy z synergistycznym skutkiem in vitro i in vivo. VEGF jest swoistym czynnikiem angiogenicznym komórek œródb³onkowych. bFGF jest wci¹gniêty w autokrynn¹ pêtlê stymuluj¹c¹ proliferacjê komórki. Wysokie poziomy tych czynników przed operacj¹ u chorych na raka jelita grubego ulega³y obni¿eniu do wartoœci prawid³owych po usuniêciu pierwotnego guza. Sugeruje to, ¿e Ÿród³em ich produkcji mo¿e byæ w³aœnie sam guz. Analiza poziomów VEGF i bFGF w surowicy krwi u chorych na raka jelita grubego wykaza³a, ¿e 60% chorych mia³o podwy¿szone poziomy jednego lub obu tych czynników.

Przy szybkiej progresji choroby odsetek ten wzrasta³ do wiêcej ni¿ 90%. Niezale¿nie od masy guza wykryto silny zwi¹zek pomiêdzy kinetyk¹ przerzutów a wzrostem poziomów w surowicy krwi VEGF i bFGF. Mo¿na wiêc przypuszczaæ, ¿e aktywny proces nowotworowy i po³¹czony z tym rozwój naczyñ s¹ najprawdopodobniej odpowiedzialne za wzrost produkcji i uwolnienie do kr¹¿enia VEGF i bFGF (64, 65).

Obiektem wiêkszoœci dotychczasowych badañ nad syntez¹ cytokin i ekspresj¹ ich receptorów w raku jelita grubego by³y linie komórek tego nowotworu utrzymane w warunkach hodowli. Syntezê cytokin identyfikowano w nich na podstawie o wykrycia ich transkryptów genowych i/lub za pomoc¹ przeciwcia³ monoklonalnych, a ekspresj¹ receptorów na podstawie wi¹zania znakowanych cytokin lub swoistych przeciwcia³. Uzupe³nieniem tych badañ in vitro by³y histochemiczne metody wizualizacji cytokin i ich receptorów w skraw-

Genetyczne i molekularne czynniki u chorych na raka jelita grubego

kach tkanek raka jelita grubego, w TIL i w podœcielisku.

Z badañ tych wynika, ¿e w raku jelita grubego dochodzi zazwyczaj równolegle do syntezy ró¿nych cytokin i/lub ekspresji ich receptorów. Ich oddzia³ywania promuj¹ lub hamuj¹ wzrost komórek raka jelita grubego i s¹ wzajemnie uwarunkowane. Liczbê badañ, w których oceniano zachowanie siê tych czynników w surowicy krwi u chorych na raka jelita grubego, jest znacznie mniejsza. Na podstawie wyników dotychczas przeprowadzonych badañ u chorych na ten nowotwór mo¿na przypuszczaæ, ¿e najbardziej swoistymi cytokinami dla jego wykrycia i oceny progresji s¹: IL-6, IL-7, IL-8,

1169

IL-10 VEGF, bFGF i prawdopodobnie IL-4.

Receptorami, które najbardziej mog¹ obrazowaæ dynamikê tej patologii, s¹ rozpuszczalne formy receptora TNF i najprawdopodobniej rozpuszczalna forma receptora IL-2. Uwalnianie tych cytokin przez TIL, podœcielisko i komórki raka jelita grubego do krwi, oraz obecnoœæ podwy¿szonych poziomów form rozpuszczalnych receptorów TNF i IL-2 w surowicy krwi, stwarza perspektywê ich wykorzystania jako markerów tego nowotworu. Byæ mo¿e frekwencja i wartoœci poziomów tych czynników w surowicy krwi stanowi¹ konkurencjê dla CEA i Ca19-9 w rozpoznawaniu raka jelita grubego. Wymaga to jednak dalszych badañ.

PIŒMIENNICTWO 1. Rahman M, Gibson-Shere L, Yuan Z i wsp.: Selections from current literature: cholelithiasis, cholecystectomy and the risk of colorectal cancer. Family Practice 1996; 13: 483-87.

2. Aaltonen LA, Peltomaki P, Leach FS i wsp.: Clues do the Pathogenesis of Familial Colorectal Cancer. Science 1993; 260: 812-815.

3. Maeurer MJ, Walter W, Martin D i wsp.: Interleukin-7(JL-7) in Colorectal cancer: JL-7 is Produced by Tissues from Colorectal Cancer and Promotes Preferential Expansion of Tumour Infiltrating Lymphocytes. Scand J Immunol 1997; 45, 18292.

4. Koretz RL: Malignant polyps: are they sheep in wolve’s clothing? Ann Int Med 1993; 118, 63-68.

5. Piancatelli D, Romano P, Sebastiani P i wsp.: Local Expression of Cytokines in Human Colorectal Carcinoma: Evidence of Specific Interleukin- 6 Gene Expression. J Immunother 1999; 22: 25-32.

6. Hom SS, Rosenberg SA, Topalian SL: Specific immune recognition of autologous tumor by lymphocytes infiltrating colon carcinomas: analysis by cytokine secretion. Cancer Immunol Immunother 1993; 36: 1-8.

7. Lechner P, Lind P, Binter G i wsp.: Anticarcinoembryonic Antigen Immunoscintigraphy with a 99m Tc-Fab’ Fragment (Immu 4™) in Primary and Recurent Colorectal Cancer. Dis Colon Rectum 1993; 36: 930-35.

8. Bishop DT, Hall NR: The Genetics of Colorectal Cancer. Eur J Cancer 1994; 30A: 1946-54.

9. Eng C, Ponder AJ: The role of gene mutations in the genesis of familial cancers. FASEB J 1993; 7: 910-19.

10. K³adny J, Lubiñski J: Dziedziczna niepolipowata postaæ raka jelita grubego. Pol Przeg Chir 1994; 66: 1313-16.

11. Aaltonen LA, Peltomaki P, Mecklin JP i wsp.: Replication errors in benign and malignant tumors

from hereditary nonpolyposis colorectal cancer patients. Cancer Res 1994; 54: 1645-48.

12. Mc Gahan TP, Gilinsky NH: Colonic tumors.

Endoscopy 1994; 26: 70-87.

13. Hurwitz M, Sawicki M, Samara G i wsp.: Diagnostic and Prognostic molecular markers in cancer. Am J Surg 1992; 164: 299-306.

14. Scott N, Quirke P: Molecular biology of colorectal neoplasia. Gut 1993; 289-92.

15. Williams AC, Browne SJ, Manning AM i wsp.: Biological consequences of the genetic changes which occur during human colorectal carcinogenesis. Sem Cancer Biol 1993; 4: 153-59.

16. Chang F, Syrjanen S, Tervahauta A i wsp.: Tumourigenesis associated with the p53 tumour suppressor gene. Br J Cancer 1993; 68: 653-61.

17. Har³oziñska-Szmyrka A: Nowotwory jako choroba genów. Postêpy Biochemii 1995; 41: 7-15.

18. Tocchi A, Basso L, Costa G i wsp.: Is There a Causal Connection Between Bile Acids and Colorectal Cancer? Surg Today 1996; 26: 101-04.

19. Schneebaum S, Arnold MW, Young D i wsp.: Role of Carcinoembryonic Antigen in Predicting Resectability of Recurrent Colorectal Cancer. Dis Colon Rectum 1993; 36: 810-15.

20. Nozoe T, Matsumata T, Kitamura M i wsp.: Significance of Preoperative Elevation of Serum CReactive Protein as an Indicator for Prognosis in Colorectal Cancer. Am J Surg 1998; 176: 335-38.

21. Beatty JD, Romero C, Brown PW i wsp.: Clinical Value of Carcinoembryonic Antigen. Arch Surg 1979; 114: 563-67.

22. Ueda T, Shimada E, Urakawa T: Serum levels of cytokines in patients with colorectal cancer: Possible involvement of interleukin-6 and interleukin-8 in hematogenous metastasis. J Gastroenterol 1994; 29: 423-29.

23. Wilson MS, Schofieln PF: Markers to study human colonic cell proliferation. Gut 1995; 36: 152.

1170

M. Grotowski

24. Szymendera J, GóŸdŸ S: Rola kr¹¿¹cych markerów nowotworowych w diagnostyce i monitorowaniu leczenia chorych na nowotwory. Nowotwory 1995; 45: 369-83.

25. Fillela X, Molina R, Grau JJ i wsp.: Prognostic value of Ca 19-9 levels in colorectal cancer. Ann Surg 1992; 216: 55-59.

26. Kishimoto T, Akira S, Taga T: Interleukin-6 and its Receptor: A Paradigm for Cytokines. Science 1992; 258: 593-97.

27. Foxwell BM, Barrett K, Feldman M: Cytokine receptors: structure and signal transduction. Clin exp Immunol 1992; 90: 161-69.

28. Kishimoto T: The Biology of Interleukin 6. Blood 1989; 74: 1-10.

29. Malefyt R, Yssel H, Roncardo MG i wsp.: Interleukin 10. Current Opinion Immunol 1992; 4: 31420.

30. Gately MK: Interleukin-12: A Recently Discovered Cytokine with Potential for Enhancing CellMediated Immune Responses to Tumours. Cancer Invest 1993; 11: 500-506.

31. Steffen J: Interleukiny i ich receptory w nowotworach u ludzi: Synteza, uwalnianie, wystêpowanie w surowicy krwi. Diagn Lab 1994; 30: 221-40.

32. Jêdrzejczak WW: Cytokiny jako leki. W: Cytokiny. Zastosowanie Kliniczne red. W. W. Jêdrzejczak, Podolak-Dawidziak M. Volumed Wroc³aw 1997; 17-51.

33. Elsässer-Beile U, Von Kleist S, Gallati M: Evaluation of a test system for measuring cytokine production in human whole blood cell cultures. J Immunol Methods 1991; 139: 191-95.

34. Shibata M, Takekawa M: Increased serum Concentration of Circulating Soluble Receptor for Interleukin-2 and Its Effect as a Prognostic Indicator in Cachectic Patients with Gastric and Colorectal Cancer. Oncology 1999; 56: 54-58.

35. De Matos P, Seigler HF: Monitoring Antitumor Immune Response During Immunotherapy of Cancer. Bio Drugs 1999; 11: 239-47.

36. Wanebo JH, Rao B, Attiyeh F i wsp.: Immune Reactivity in Patients with Colorectal Cancer: Assessment of Biologic Risk by Immumoparameters.

Cancer 1980; 45: 1254-63.

37. Kondo Y, Uchino J, Sawaguchi Y i wsp.: Evaluation of Multi Skin Test in Colorectal Cancer Patients and Effects of Serum Immunosuppresive Factor and Cytokine Production of Peripheral Mononuclear Cells. Am J Clin Oncol 1996; 19: 159-63.

38. Watanabe N, Hizuta A, Tanaka N i wsp.: Localization of T cell receptor (TCR)-gd+T cell into human colorectal cancer: flow cytometric analysis of TCR-gd expression in tumor infiltrating lymphocytes. Clin Exp Immunol 1995; 102: 167-73.

39. Naylor MS, Stamp WH, Ballewil FR: Investigation of Cytokine Gene Expression in Human Colorectal Cancer. Cancer Res 1990; 50: 4436-40.

40. Hiribarren A, Heyman M, L’Helgonac’h A i wsp.: Effect of cytokines on the epithelial function of the human colon carcinoma cell line HT 29 cl 19A. Gut 1993; 34: 616-20.

41. Barth RJ, Camp BJ, Martuscello TA i wsp.: The Cytokine Microenvironment of Human Colon Carcinoma. Cancer 1996; 78: 1168-78.

42. Luo JS, Kammerer R, Schultze H i wsp.: Modulations of the Effector Function and Cytokine Production of Human Lymphocytes By Secreted Factors Derived From Colorectal-Carcinoma Cells.

Int J Cancer 1997; 72: 142-48.

43. Vermeullen PB, Verhoeven D, Hubens G i wsp.: Microvessel density, endothelial cell proliferation and tumour cell proliferation in human colorectal adenocarcinomas. Ann Oncol 1995; 6: 59-64.

44. Tran-Thang C, Kruithof EKO, Lahm H i wsp.: Modulation of the plasminogen activation system by inflamatory cytokines in human colon carcinoma cells. Br J Cancer 1996; 74: 846-52.

45. Toi M, Bicknell R, Harris AL: Inhibition of Colon and Brest Carcinoma Cell Growth by Interleukin 4. Cancer Res 1992; 52: 275-79.

46. Berdel WE, Danhauser-Riedl S, Steinhauser G i wsp.: Stimulation of Clonal Growth of Human Colorectal Tumor Cells by JL-3 and GM-CSF. Oncologie 1990; 13: 437-43.

47 Gastl GA, Abrams JS, Nanus DM i wsp.: Interleukin-10 Production By Human Carcinoma Cell Lines and Relationship to Interleukin-6 Expression. Int J Cancer 1993; 55: 96-101.

48. Komoda H, Tanaka Y, Honda M i wsp.: Interleukin-6 Levels in Colorectal Cancer Tissues. World J Surg 1998; 22: 895-98.

49. Stein RC, Dalgleish AG: Immunomodulatory Agents: the Cytokines. Eur J Cancer 1994; 30A: 400-404.

50. Riche F, Dosquet C, Panis Y i wsp.: Levels of Portal and Systemic Blood Cytokines After Colectomy im Patients with Carcinoma or Crohn’s Disease. J Am College Surg 1995; 180: 718-24.

51. Schuerer-Maly CC, Eckman L, Kagnoff MF i wsp.: Colonic epithelial cell lines as a source of interleukin-8: stimulation by inflammatory cytokines and bacterial lipopolysaccharide. Immunology 1994; 81: 85-91.

52. Takagi K, Tomita K, Fukushima Y i wsp.: Endogenous TNF Inducibility and Prognosis of Colorectal Cancer. Anticancer Res 1998; 18: 4141-46.

53. Aderka D, Engelmann H, Hornik V i wsp.: Increased Serum Levels of Soluble Receptors for Tumor Necrosis Factor in Cancer Patients. Cancer Res 1991; 51: 5602-07.

54. Takahashi Y, Kitadai Y, Bucana CD i wsp.: Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Its Receptor, KDR, Correlates with Vascularity, Metastasis and Proliferation of Human Colon Cancer. Cancer Res 1995; 55: 3964-68.

55. Elsässer-Beile U, Von Kleists S, Fisher R i wsp.: Impaired Cytokine Production in Whole Blood Cell Cultures From Patients With Colorectal Carcinomeas as Compared to Bengign Colorectal Tumors and Controls. J Clin Lab Anal 1992; 6: 311–14.

56. Lahm H, Schindell M, Frikart L i wsp.: Selective suppresion of cytokine secretion in whole blo-

Genetyczne i molekularne czynniki u chorych na raka jelita grubego

od cell cultures of patients with colorectal cancer.

Br J Cancer 1998; 78: 1018-1023.

57. Berghella AM, Pellegrini P, Piancatelli D i wsp.: Progression mechanisms in colon cancer: soluble interleukin-2 (JL-2) receptor, JL-2 plus anti CD3 proliferative response and tumour stage correlations.

Cancer Immunol Immunother 1994; 38: 160-166.

58. Saito H, Tsujitani S, Katano K i wsp.: Levels of serum - soluble receptor for interleukin-2 in patients with colorectal cancer. Surg Today 1998; 28: 1115-17.

59. Murakami S, Satomi A, Ishida K i wsp.: Serum soluble interleukin-2 receptor in colorectal cancer. Acta Onkol 1994; 33: 19-21.

60. Kaklamanis L, Gatter KC, Mortensen N i wsp.: Interleukin-4 receptor and epidermal growth factor receptor expression in colorectal cancer. Br J Cancer 1992; 66: 712-16.

61. Kinoshita T, Ito H, Miki C: Serum Interleukin6 Level Reffects the Tumor Proliferative Activity

Pracê nases³ano: 4.09.2000 r.

Adres autora: 01-755 Warszawa, ul. Krasiñskiego 54

1171

in Patients with Colorectal Carcinoma. Cancer 1999; 85: 2526-31.

62. O’hara RJ, Greenman J. MacDonald AW i wsp.: Advanced colorectal cancer is associated with impaired interleukin 12 and enhanced interleukin 10 production. Clin Cancer Res 1998; 4: 194348.

63. Nakazaki H: Preoperative and Postoperative Cytokines in Patients with Cancer. Cancer 1992; 70: 709-13.

64. Dirix LY, Vermeulen PB, Hubens G i wsp.: Serum basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor and tumour growth kinetics in advanced colorectal cancer. Ann Oncol 1996; 7: 843-48.

65. Dirix LY, Vermeulen PB, Pawiñski A i wsp.: Elevated Levels of the angiogenic cytokines basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor in sera of cancer patients. Br J Cancer 1997; 76: 238-43.

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY 2000, 72, 12, 1172–1175

REFLEKSJE NA TEMAT STANU CHIRURGII POLSKIEJ W OSTATNIEJ DEKADZIE XX WIEKU

REFLEKSJE NA TEMAT CHIRURGII PLASTYCZNEJ W OSTATNIEJ DEKADZIE XX WIEKU Prof. dr hab. KAZIMIERZ KOBUS* U progu ostatniej dekady XX wieku zarówno stan rozwoju, jak i pozycja miêdzynarodowa polskiej chirurgii plastycznej by³y w niez³ej kondycji.

Dzia³o siê tak, pomimo skromnej i dalekiej od nowoczesnoœci bazy ³ó¿kowej (ok. 340 ³ó¿ek) oraz oscyluj¹cej w granicach setki liczby specjalistów. Wynika³o to w du¿ej mierze ze specyfiki omawianej specjalnoœci, której uprawianie na przyzwoitym poziomie nie wymaga³o na szczêœcie du¿ych nak³adów ani trudno dostêpnej, wysoko zaawansowanej aparatury.

Istniej¹ce ogromne braki by³y równowa¿one dzia³aniem tzw. czynnika ludzkiego oraz doœæ powszechnie krytykowanym systemem organizacyjnym, polegaj¹cym na utrzymywaniu du¿ych jednostek, nastawionych nieomal wy³¹cznie na uprawianie chirurgii rekonstrukcyjnej i odtwórczej, przy marginesowym traktowaniu chirurgii estetycznej. Oparcie o trzy oœrodki akademickie (£ódŸ, Warszawa i Gdañsk) oraz szpital w Polanicy, gdzie grupowany by³ ró¿norodny materia³ w postaci wad rozwojowych, nowotworów, urazów i schorzeñ, umo¿liwia³o kszta³cenie w stosunkowo szerokim zakresie – wymuszonym zreszt¹ przez niedobór kadr i oœrodków. W porównaniu z „zachodni¹” tendencj¹ do superspecjalizacji, rozproszeniem materia³u (np. rozszczepów) oraz rosn¹cym zainteresowaniem chirurgi¹ estetyczn¹, poziom wyszkolenia w licz¹cych siê polskich placówkach przedstawia³ siê nadspodziewanie dobrze.

Pewnego rodzaju nobilitacj¹ i si³¹ napêdow¹ by³o stosunkowo szybkie wprowadzenie w naszym kraju chirurgii czaszkowo-twarzowej (1976) oraz mikrochirurgii. Przez wiele lat le-

czenie operacyjne najciê¿szych wad rozwojowych, nowotworów i urazów twarzo-czaszkowych ograniczone by³o do Szpitala Chirurgii Plastycznej w Polanicy. PóŸniej, dziêki wspó³pracy ze Szpitalem Dzieciêcym w Filadelfii, pewne elementy chirurgii czaszkowo-twarzowej zosta³y wprowadzone do Polsko-Amerykañskiego Szpitala Dzieciêcego w Prokocimiu, co obok dzia³alnoœci kilku znakomitych zespo³ów neurochirurgicznych i chirurgów szczêkowych, przyczyni³o siê wydatnie do usprawnienia i zwiêkszenia mo¿liwoœci leczniczych w tym zakresie.

Zapocz¹tkowane przez prof. Kociêbê replantacje koñczyn oraz bezpoœrednie przenoszenie tkanek za pomoc¹ zespoleñ mikronaczyniowych (Polanica 1977) by³y w omawianym okresie wykonywane rutynowo przez zespo³y Kliniki Chirurgii Plastycznej CMKP w Warszawie, Szpitala Kolejowego we Wroc³awiu, Kliniki Chirurgii Rêki w Poznaniu, czy te¿ we wspomnianym ju¿ Instytucie w Prokocimiu.

O ile dodaæ sporadyczne operacje tego typu przeprowadzane w innych oœrodkach, to trzeba przyznaæ, ¿e sytuacja w tym wzglêdzie nie by³a najgorsza.

Poza wymienionymi spektakularnymi osi¹gniêciami oraz nieŸle zorganizowanym leczeniem wad rozwojowych twarzy i koñczyn górnych, zasadnicz¹ krytykê budzi³a ograniczona dostêpnoœæ do podstawowego leczenia rekonstrukcyjnego. Chodzi³o m.in. o pe³nienie ostrych dy¿urów tylko przez dwa oœrodki oraz o wielomiesiêczne kolejki, które w Polanicy przekracza³y okres 5 lat. Gwoli wyjaœnienia, nie dotyczy³o to bynajmniej przypadków nag³ych, ani te¿ zniekszta³ceñ rozleg³ych, b¹dŸ

* Dyrektor Szpitala Chirurgii Plastycznej SP ZOZ w Polanicy Zdroju

Uwagi na temat chirurgii plastycznej w ostatniej dekadzie XX wieku

wymagaj¹cych leczenia w okreœlonym przedziale czasu, takich jak uszkodzenie nerwów, kraniostenozy czy rozszczepy. W ogromnej wiêkszoœci by³y to raczej niewielkie zaburzenia funkcji lub wygl¹du, które na dobr¹ sprawê mog³y byæ leczone poza placówkami chirurgii plastycznej, ale zgodnie z ¿yczeniami chorzy byli wpisywani na listy oczekuj¹cych.

Warunki lokalowe i wyposa¿enie oddzia³ów chirurgii plastycznej by³y w tym czasie raczej ubogie i takie w zasadzie pozosta³y. Jedyne wyj¹tki w tym wzglêdzie stanowi³y nowo utworzony oddzia³ w Centrum Onkologii, Oddzia³ w Sosnowcu oraz Klinika CMKP w Warszawie. Zdarzaj¹ce siê mikroskopy operacyjne oraz zestawy do mikrochirurgii czy chirurgii szczêkowo-twarzowej by³y przys³owiowymi „kwiatkami do ko¿ucha”, wobec ogólnie znanych braków specjalistycznego instrumentarium, nici, leków i opatrunków.

Sporz¹dzenie rzetelnego bilansu minionej dekady nie jest ani ³atwe, ani te¿ nie mo¿e byæ w pe³ni obiektywne. Za istotny walor uwa¿am szersze ni¿ dotychczas przekonanie o u¿ytecznoœci i potrzebie istnienia chirurgii plastycznej. Uto¿samianie tej specjalnoœci wy³¹cznie z chirurgi¹ kosmetyczn¹ by³o i jest jeszcze wprawdzie doœæ rozpowszechnione, ale powoli choæ stale rosn¹ca liczba specjalistów – z których czêœæ trafia poza nieliczne oœrodki chirurgii plastycznej – przyczynia siê do przekonania, ¿e chirurgia rekonstrukcyjna ma wiele do zaoferowania. Dotyczy to zw³aszcza chirurgii urazowej i onkologii, w których naprawa lub odtwarzanie tkanek maj¹ pierwszorzêdne znaczenie.

Kolejnym istotnym plusem by³o i jest nad¹¿anie czo³owych polskich specjalistów za najnowszymi osi¹gniêciami œwiatowej chirurgii plastycznej. Dotyczy to g³ównie precyzyjnych technik mikrochirurgicznych oraz dystrakcji koœci czêœci twarzowej czaszki, które zrewolucjonizowa³o wrêcz chirurgiê czaszkowo-szczêkowo-twarzow¹, umo¿liwiaj¹c m.in. skuteczniejsze leczenie dyzostoz czaszkowo-twarzowych, przedwczesnego zaroœniêcia szwów czaszkowych, niedorozwojów ¿uchwy i zaroœniêcia stawów skroniowo-¿uchowych. Rodzima modyfikacja metody wprowadzonej przez Mc Carthy’ego i jego zespó³ oraz oryginalne, skuteczniejsze, jak siê wydaje, sposoby leczenia rozszczepów, stanowi¹ o kolejnym, istotnym dorobku minionej dekady.

1173

Po stronie minusów nale¿a³oby, jak s¹dzê, zapisaæ wci¹¿ jeszcze nie najwy¿szy i podlegaj¹cy wahaniom poziom szkolenia w chirurgii plastycznej. Brak akredytacji i niezbyt rygorystyczne przestrzeganie programu specjalizacji oraz istnienie przys³owiowej furtki w postaci konkurencyjnej dla CMKP komisji egzaminacyjnej MON-u, wyrz¹dzi³o wiele z³a i pogorszy³o image specjalnoœci.

Brak nale¿ytego zainteresowania badaniami podstawowymi i pracami doœwiadczalnymi oraz ogólnie niedostateczna znajomoœæ jêzyków obcych, to kolejne minusy, nad którymi mo¿na by d³ugo dyskutowaæ. Mo¿na wprawdzie wyliczaæ rozliczne obiektywne trudnoœci i przeszkody, ale warto te¿ pamiêtaæ, ¿e dla chêtnego podobno nie ma nic trudnego.

Przemiany ustrojowe u progu dekady rozbudzi³y ogrom oczekiwañ i nadziei. Znacz¹co wzros³a liczba kontaktów miêdzynarodowych w postaci wyjazdów na kongresy, zjazdy i sympozja, przy mniejszej – niestety – ni¿ oczekiwano liczbie stypendiów.

Równie gwa³townie – podobnie jak w stomatologii – wzros³o zainteresowanie sektorem prywatnym i chirurgi¹ estetyczn¹. Zjawisko to przynosz¹c pewn¹ niezale¿noœæ finansow¹ spowodowa³o, niestety, znaczny spadek zainteresowania trudn¹ i ¿mudn¹ chirurgi¹ naprawcz¹, a w czêœci przypadków – ca³kowity z ni¹ rozbrat.

Pojawi³a siê nieznana dot¹d konkurencja ze strony chirurgów ogólnych, laryngologów, chirurgów szczêkowo-twarzowych i innych, wœród których szczególn¹ grupê stanowi¹ tzw. dermatochirurdzy. Jak dotychczas dzia³a swoiste prawo d¿ungli, gdy¿ wszelkie próby wprowadzenia regulacji prawnych s¹ wysoce niedostateczne. Zmiana nazwy Polskiego Towarzystwa Chirurgii Plastycznej i Rekonstrukcyjnej poprzez dodanie przymiotnika „estetycznej” nie wnios³a w zasadzie nic nowego, gdy¿ wbrew za³o¿eniom nie umo¿liwi³a kontroli nad omawianym obszarem. Podobnie nieskuteczne s¹ próby licencjonowania przez Izby Lekarskie, które ograniczaj¹ siê do spraw czysto formalnych (metra¿, sterylizacja itp.) przy pomijaniu najistotniejszej, choæ jednoczeœnie najtrudniejszej do oceny sprawy kwalifikacji zawodowych.

W efekcie – jak nale¿y s¹dziæ – sprawy tzw. malpractice uporz¹dkuj¹ dopiero prawnicy, drog¹ eliminacji kiepskich, niedouczonych i pe-

1174

K. Kobus

chowych. Czy odbêdzie siê to na wzór amerykañski? Jeœli tak, to malheur aux vainques.* W ka¿dym razie dotknie to zarówno „cechowych”, czyli posiadaj¹cych licencje, jak równie¿ – tyle ¿e w wiêkszym stopniu – amatorów ³atwego na pozór zarobku.

Druga, znacznie wiêksza przemiana nast¹pi³a w wyniku Ÿle przygotowanego i pochopnie wprowadzonego systemu opieki zdrowotnej. Systemu, który w krajach Europy Zachodniej poch³ania 10-20% œrodków przeznaczonych na ochronê zdrowia.

Zubo¿enie i tak ju¿ nad wyraz skromnych œrodków finansowych oraz niespójna polityka 17 kas chorych ograniczy³y dostêpnoœæ do oœrodków chirurgii plastycznej oraz skutecznie zniechêci³y do wykonywania drogich operacji.

Brak oœrodków chirurgii plastycznej z prawdziwego zdarzenia na terenie dzia³ania wiêkszoœci kas chorych doprowadzi³ w niektórych przypadkach do zawierania umów z lokalnymi podmiotami wg zasady, ¿e na bezrybiu i rak ryba, po to aby pieni¹dze za leczenie zosta³y na terenie dzia³ania kasy chorych. O jakoœci takiego leczenia na ogó³ siê nie myœli, licz¹c zapewne na wyrozumia³oœæ chorych i ich prawników.

Mniejszy dop³yw pacjentów i niskie z regu³y stawki wyznaczane przez kasy chorych zmuszaj¹ dyrektorów szpitali do drastycznych oszczêdnoœci i zwi¹zanego z tym obni¿ania jakoœci leczenia. Dla przyk³adu, jeœli trwaj¹ce 5-10 godzin mikrochirurgiczne przenoszenie tkanek kosztuje powy¿ej 10 000 z³, a sam zakup dystraktora czaszkowo-szczêkowego znacznie przekracza tê sumê, kto zdecyduje siê na takie wydatki w atmosferze niepewnoœci (szpitale kliniczne) i walki o przetrwanie?

Narasta tym samym uczucie frustracji, przekonanie o niemo¿noœci oraz ... usprawiedliwienie dla ma³o zdolnych i pracuj¹cych inaczej.

Najgorsze, ¿e dzieje siê tak ze szkod¹ dla chorych oraz w sytuacji dynamicznego rozwoju chirurgii plastycznej na œwiecie, gdzie operacje mikrochirurgiczne, dystrakcje koœæca czêœci twarzowej czaszki czy stosowanie zdobyczy in¿ynierii tkankowej wchodz¹ w zakres normalnego, standardowego postêpowania.

Z³¹, zarysowan¹ powy¿ej sytuacjê maj¹ ³agodziæ procedury wysokospecjalistyczne oraz

programy lecznicze, ale przede wszystkim jest ich za ma³o i s¹ Ÿle u³o¿one. Dla przyk³adu, do zaliczenia procedury czaszkowo-twarzowej niezbêdne jest stosowanie implantów. Wymóg szczególnie w¹tpliwy, gdy¿ u ma³ych dzieci wystarczaj¹ na ogó³ szwy vicrylowe, a wszelkiego rodzaju p³ytki i œruby metalowe uchodz¹ za z³o konieczne.

W leczeniu oparzeñ pokrywane s¹ koszty leczenia w urazach przekraczaj¹cych 30% powierzchni cia³a. A co z oparzeniami niewiele mniejszymi? Co z oparzeniami elektrycznymi czy chemicznymi?

Pomimo licznych monitów, operacje mikrochirurgiczne zosta³y ca³kowicie pominiête, a w jednej z kas chorych - zapewne zreszt¹ przez pomy³kê - amputacjê rêki wyceniono wy¿ej ni¿ jej przyszycie!!!

Jako jeden z nielicznych pozytywów w tym wzglêdzie nale¿y uznaæ opracowanie programu leczenia rozszczepów wargi i podniebienia, który umo¿liwi zespo³owe leczenie chirurgiczne, ortodontyczne i foniatryczne.

Kolejny, olbrzymi problem stanowi¹ m³ode kadry i ich szkolenie. Trwa niepokoj¹ca tendencja do odchodzenia najzdolniejszych i najbardziej dynamicznych „na swoje” lub do mno¿¹cych siê jak grzyby po deszczu placówek chirurgii estetycznej. Do pewnego stopnia przypomina to dawn¹ emigracjê zarobkow¹, ale niestety bez szans na powrót.

Sprzyja temu poczucie zagro¿enia oraz z³a tendencja do rozbijania i rozpadu nawet najlepszych oœrodków leczniczych. Budowanie na gruzach sta³o siê wprawdzie nasz¹ narodow¹ specjalnoœci¹, ale czy tak byæ musi?

Co bêdzie ze szpitalami klinicznymi, przynosz¹cymi chlubê centrami medycznymi, czy chocia¿by z nieomal ukoñczonym nowoczesnym szpitalem chirurgii plastycznej w Polanicy, dla których zaczyna brakowaæ miejsca w okrojonym systemie ochrony zdrowia?

Kolejnym problemem jest specjalizacja. Dotychczasowy system zak³ada³ rozpoczynanie specjalizacji z chirurgii plastycznej po I° z chirurgii ogólnej, co odpowiada³o w zasadzie normom w innych krajach europejskich. Wprowadzenie jednostopniowej 6-letniej specjalizacji z chirurgii ogólnej stworzy³o lukê i zahamowa³o dop³yw specjalizuj¹cych siê na co najmniej 3 lata. £atwo przewidzieæ, ¿e niepotrzeb-

* biada zwyciê¿onym - s³owa wypowiedziane przez galijskiego wodza Vercingetorixa, który rzuci³ na szalê swój miecz podczas odwa¿ania przez Rzymian okupu

Uwagi na temat chirurgii plastycznej w ostatniej dekadzie XX wieku

ne wyd³u¿enie czasu specjalizacji spowoduje m.in. trudnoœci w nauczaniu mikrochirurgii i innych szczególnych technik, w których wiek chirurga odgrywa przecie¿ istotn¹ rolê.

Na malej¹ce szanse m³odego pokolenia polskich chirurgów wp³ywaj¹ ponadto powiêkszaj¹ce siê ró¿nice ekonomiczne i technologiczne.

W ci¹gu ostatniego 10-lecia, w zamo¿nych krajach, wzros³y ogromnie nak³ady na urz¹dzenia i aparaturê medyczn¹. Trójwymiarowa tomografia komputerowa sprzê¿ona z aparatur¹ umo¿liwiaj¹c¹ wykonywanie wiernych modeli koœci czaszki, roboty pozwalaj¹ce na zespalanie naczyñ o œrednicy poni¿ej 0,1 mm, badania doœwiadczalne nad bezbliznowym operowaniem p³odów, wirtualne techniki operacyjne czy coraz powszechniejsze stosowanie drogich czynników wzrostowych, pozostaj¹ – niestety – i zapewne d³ugo pozostan¹ w sferze marzeñ i obietnic.

Obecnoœæ przedstawicieli polskich chirurgów plastyków na arenie miêdzynarodowej by³a w minionej dekadzie wiêksza ni¿ wynika³oby to z pozycji naszej specjalnoœci wyra¿aj¹cej siê w liczbie publikacji i cytowañ. Cz³onkostwo w Komitecie Wykonawczym Europejskiej Sekcji IPRAS* i Europejskim Towarzystwie Chirurgii Czaszkowo-Twarzowej, stanowisko obserwatora w UEMS* * i EBOPRAS* **, przedstawicielstwo w EUROCLEFT* *** i Miêdzynarodowym Towarzystwie Historyków Medycyny posiadaj¹ niew¹tpliwie swoj¹ wymowê. Ponadto nale¿y doceniæ cz³onkostwo w Komitetach Redakcyjnych „Chirurgie Plastique, Reconstructive et Esthétique”, „European Journal of Plastic Surgery” oraz „European Journal of Plastic Surgeons on CD-ROM”.

Spore znaczenie mia³a te¿ organizacja Zjazdów, Kongresów i Sympozjów o charakterze miêdzynarodowym. Doœæ wspomnieæ, ¿e w ostatnim VII ZjeŸdzie Polskiego Towarzystwa Chirurgii Plastycznej, Rekonstrukcyjnej i Estetycznej w Polanicy Zdroju wziêli udzia³ przedstawiciele 23 krajów.

Pewnego rodzaju uznaniem dla prowadzonej u nas dzia³alnoœci by³y ponadto wyk³ady i

1175

tzw. referaty na zaproszenie w Brukseli, Dubaju, Dallas i San Francisco, czy chocia¿by misja w Nigrze zorganizowana przy wspó³udziale Interplastu-u.

Wymienione dzia³ania na arenie miêdzynarodowej oraz istniej¹ca w zorganizowanej formie od niemal pó³wiecza dzia³alnoœæ lecznicza i naukowa stanowi¹ z pewnoœci¹ dobry prognostyk i punkt wyjœciowy przed wejœciem do Unii Europejskiej, ale musz¹ byæ spe³nione pewne warunki.

Po pierwsze – nale¿y doprowadziæ do niezbêdnych uregulowañ prawnych. Wobec oczywistego désintéressemént ze strony czynników rz¹dowych zadanie to spoczywa na w³adzach PTChPRiE i nadzoru specjalistycznego pod egid¹ Izb Lekarskich.

Po drugie - lepsze wykorzystanie istniej¹cych mo¿liwoœci. Fakt, ¿e aktualnie nie staæ nas na najnowoczeœniejsz¹ technologiê i du¿e nak³ady finansowe, nie zwalnia od odpowiedzialnoœæ za bylejakoœæ i marnotrawstwo wyra¿aj¹ce siê chocia¿by w powielaniu badañ naukowych czy ograniczaniu dzia³alnoœci banków tkankowych. Potrzebna jest zatem zdrowa konkurencja, przejrzyste regu³y gry oraz wyeliminowanie wszelkich uk³adów i polityki.

Po trzecie - potrzebne jest zwiêkszenie liczby specjalistów (obecnie ok. 120) oraz poprawa jakoœci szkolenia. Pomimo opracowania programów specjalizacyjnych, akredytacje oœrodków i etaty rezydenckie pozostaj¹ jak dot¹d na papierze, a szkolenie w ramach istniej¹cych etatów i na zasadzie wolontariatu jest i bêdzie niewystarczaj¹ce.

Wkrótce ju¿ po zdaniu stosownych egzaminów (EBOPRAS) stworzone zostan¹ niespotykane dot¹d szanse dla polskich lekarzy, ale wzroœnie te¿ konkurencja ze strony tych, dla których ju¿ dzisiaj brakuje miejsca w krajach Wspólnoty Europejskiej. Czasu na odpowiednie przygotowanie i podjêcie rodz¹cego siê wyzwania pozosta³o ju¿ bardzo niewiele. Nie pytaj zatem komu bije dzwon. On bije dla nas wszystkich, a zw³aszcza dla Ciebie.

Pracê nades³ano: 19.07.2000 r.

Adres autora: 57-320 Polanica Zdrój, ul. Koœcielna 1 * IPRAS - International Plastic Reconstructive and Aesthetic Surgery ** UEMS - Union Europeene de Medicins Specialistes *** EBOPRAS - European Board of Plastic, Reconstructive and Aesthetic Surgery **** EUROCLEFT - Europejska organizacja zajmuj¹ca siê leczeniem rozszczepów twarzy

POLSKI PRZEGL¥D CHIRURGICZNY 2000, 72, 12, 1081–990

L I S T Y

D O

R E D A K C J I

Wielce Szanowny Panie Redaktorze, Ucieszy³em siê kiedy zobaczy³em, ¿e komentarz do mojej pracy „Torakoskopowe usuniêcie grasicy w miastenii” (Pol. Przegl. Chir. 2000, 72, 4, 320-327) jest autorstwa Prof. dr hab. med. Tadeusza Otto. Z piœmiennictwa wiedzia³em przecie¿, ¿e Jego doœwiadczenie, nawet iloœciowe, w tymektomii jest du¿e. Dlatego nie razi mnie, mo¿e zbyt osobiste, czy nawet egocentryczne brzmienie komentarza i podejœcie do problemu. Jednak¿e obok stwierdzenia: „Na podstawie piœmiennictwa zachodniego mo¿na uznaæ te wyniki za dobre i nie s¹dzê, aby jakakolwiek nowa technika chirurgiczna mog³a daæ lepsze rezultaty” niepodobna przejœæ obojêtnie. Otó¿ istnieje bogate piœmiennictwo udowadniaj¹ce lokalizacje tkanki grasiczej w ca³ym œródpiersiu pocz¹wszy od przepony do szyi i dalej do wysokoœci koœci gnykowej oraz w kierunku wnêk p³uca.

Publikacj¹ najczêœciej cytowan¹ w ostatnim okresie na ten temat jest praca A. Jaretzkiego i M. Wolffa: „Maximal” thymectomy for myasthemia gravis: surgical anatomy and operative technique” (J. Thorac. Cardiovasc. Surg.

1988, 86, 111). Autor na podstawie anatomicznej oceny preparatów grasicy i operacyjnej dyssekcji œródpiersia wykaza³ 12 miejsc, w których znalaz³ tkankê grasicz¹. W 49 na 50 przypadków (98%) stwierdzi³ j¹ na zewn¹trz torebki szyjno-œródpiersiowych p³atów grasicy. Sk³ania to autora do stwierdzenia, ¿e „Wide exposure and meticulos dissection were needed to remove all this tissue completly and safely” i sugestii tzw. „maksymalnej” tymektomii. Ta

idea jest podstaw¹ poszukiwania zabiegów optymalnych. Chodzi bowiem o fakt czy usuwamy tkankê grasicz¹, w tym pozatorebkow¹, w 40% czy w oko³o 100%.

Tak szeroka i drobiazgowa resekcja jest mo¿liwa tylko dwoma technikami, tj. proponowanym przez autora szerokim dostêpem przez sternotomiê, ewentualnie z dodatkowym naciêciem szyjnym, lub torakoskopowo z ewentualnym ciêciem szyjnym. I w³aœnie ta drobiazgowa dyssekcja wp³ywa równie¿ na czas operacji torakoskopowej. Proste usuniêcie grasicy mo¿na wykonaæ proponowan¹ przez nas technik¹ torakoskopow¹ w czasie do 30 min.

U¿ycie no¿a ultradŸwiêkowego pozwala na preparowanie w „suchym” polu bez zak³adania podwi¹zek nawet na ¿y³y grasicze, co znacznie upraszcza usuniêcie grasicy. Pozostaje do rozwi¹zania kwestia w jaki sposób usun¹æ ca³kowicie tkankê grasicz¹ w zakresie operacji torakoskopowej. Oznacza to dyskusjê nad dostêpem prawo, lewo lub obustronnym. I tej dyskusji nie mo¿na zamykaæ. Natomiast przewaga techniki, w której nie przecina siê mostka nie podlega, jak s¹dzê, dyskusji wœród chirurgów, którzy wiedz¹ nie tylko o tym jak przeciêty mostek siê goi, lecz równie¿ ile i przez jak d³ugi okres pacjent musi pobieraæ leki przeciwbólowe po tego typu operacji.

Z wyrazami szacunku Prof. dr hab. Józef Dzielicki Specjalista chirurgii ogólnej dzieciêcej i klatki piersiowej

Listy do redakcji

1177

Szanowny Panie Redaktorze, Wyszukana i subtelna forma polemiki autora listu dotycz¹cego jego pracy „Torakoskopowe usuniêcie grasicy w miastenii” sk³oni³a mnie do refleksji nad moim komentarzem. Do refleksji na tyle g³êbokiej, ¿e niniejszym zobowi¹zujê siê, aby w chwili, kiedy autor uzyska porównywalny okres obserwacji odpowiednio du¿ej grupy pacjentów, a wyniki oka¿¹ siê lepsze lub przynajmniej takie same, jak poda³em, wycofaæ siê z moich egocentrycznych pozycji i z pe³nym altruizmem g³osiæ wy¿szoœæ techniki wideotorakoskopowej. Na razie zwa¿ywszy, ¿e publikacja dotyczy³a 7 przypadków, chcia³bym zachowaæ pewn¹ ostro¿noœæ w ocenie. Nie wynika ona z niechêci do nowych metod, w tym wideotorakoskopii, któr¹ w moim zespole wprowadziliœmy w 1993 r., ale z ogólnych doœwiadczeñ w czterdziestopiêcioletniej pracy chirurga.

Co do wprowadzonej przez Jaretzkiego przed dwudziestu laty maksymalnej tymektomii, to nie zosta³a ona zaakceptowana przez wszystkich chirurgów maj¹cych doœwiadczenie w tej materii ze wzglêdu na nie wykazanie w ocenie wyników odleg³ych wyraŸnej przewagi nad zwyk³¹ tymektomi¹ przy wiêkszych obci¹¿eniach bezpoœrednich. Faktu tego nie zmieni¹ badania histologiczne. Byæ mo¿e, oka¿e siê,

¿e stosowanie maksymalnej tymektomii drog¹ torakoskopow¹ bêdzie mniej obci¹¿aj¹ce dla chorych ni¿ drog¹ sternotomii, ale ze wzglêdu na czas trwania operacji nie jest to pewne. Nie jest te¿ pewne, czy drog¹ torakoskopii mo¿na uzyskaæ porównywaln¹ radykalnoœæ. Poœrednim wyk³adnikiem pierwszego problemu (w omawianych technikach) mo¿e byæ odsetek chorych wymagaj¹cych w okresie pooperacyjnym stosowania respiratora, drugiego zaœ odsetek chorych wymagaj¹cych w pierwszym roku po tymektomii stosowania uzupe³niaj¹cego leczenia steroidami.

Chcia³bym wreszcie dodaæ, ¿e chorzy po ma³ej poprzecznej sternotomii poza nielicznymi wyj¹tkami nie wymagaj¹ œrodków przeciwbólowych innych ni¿ tramal, gojenie zaœ mostka i pow³ok jest dobre. Aczkolwiek nie jestem zwolennikiem stosowania do tymektomii pod³u¿nej sternotomii, to muszê stwierdziæ, ¿e jest to dobre dojœcie operacyjne, o czym wiedz¹ ci, którzy stosuj¹ je na co dzieñ, tj. kardiochirurdzy.

Prof. dr hab. med. Tadeusz Otto em. prof. Instytutu GruŸlicy i Chorób P³uc w Warszawie

1178

KOMUNIKAT VIII ZJAZD POLSKIEGO TOWARZYSTWA CHIRURGII PLASTYCZNEJ, REKONSTRUKCYJNEJ I ESTETYCZNEJ ODBÊDZIE SIÊ W DNIACH 11–13 PA•DZIERNIKA 2001 R. W £ODZI • • • • •

G³ównymi tematami zjazdu bêd¹:

Wady rozszczepowe i inne zniekszta³cenia rozwojowe czêœci twarzowej czaszki Rekonstrukcje w obrêbie g³owy, szyi i klatki piersiowej Blizny i przykurcze bliznowate Chirurgia estetyczna Tematy wolne Zainteresowanych Zjazdem prosimy o pisemne zg³oszenia pod adres Komitetu Organizacyjnego Klinika Chirurgii Plastycznej ICh AM w £odzi ul. Kopciñskiego 22 90-153 £ódŸ Tel./fax (0-42) 678-66-62 Prezes PTChPRiE Dr hab. med. Andrzej Zieliñski

KOMUNIKAT SEKCJA CHIRURGII ENDOKRYNOLOGICZNEJ PTE ZAPRASZA NA X JUBILEUSZOWE SYMPOZJUM ORGANIZOWANE W £ODZI W DNIACH 20–22 CZERWCA 2001 R. • • • • • •

Tematy Sympozjum:

choroby tarczycy choroby nadnerczy choroby przytarczyc choroby endokrynne przewodu pokarmowego badania molekularne w chorobach endokrynnych tematy wolne z zakresu chirurgii endokrynologicznej Termin zg³aszania uczestnictwa i nadsy³ania prac up³ywa 31.01.2001 r.

Zg³oszenia nale¿y kierowaæ pod adres:

Komitet Organizacyjny X Jubileuszowego Sympozjum Chirurgii Endokrynologicznej PTE Klinika Chirurgii Endokrynologicznej i Ogólnej Instytutu Endokrynologii AM w £odzi Wojewódzki Szpital specjalistyczny im. M. Kopernika 93-513 £ódŸ ul. Pabianicka 62 Tel./fax: (0-42) 684-41-58 e-mail: chirendoclodz@poczta.onet.pl