TEMA 6 LOS MEDIADORES INMUNOLOGICOS: INMUNOGLOBULINAS, COMPLEMENTO Y CITOCINAS.
Anticuerpos (inmunoglobulinas, gammaglobulinas) y sus receptores
Las inmunoglobulinas son productos de las células B diferenciadas (CÉLULAS PLASMÁTICAS)
GlicoproteĂnas irculan libremente en la sangre o en el fluido linfĂĄtico uncionan como receptor de antĂgeno del linfocito B.
Funciones: Unión específica al antígeno Inactivación o eliminación de toxinas, microbios, parásitos u otras sustancias nocivas para el organismo.
Todas las inmunoglobulinas tienen: dos cadenas pesadas dos cadenas ligeras Las cadenas ligeras tienen una regi贸n variable (VL) y una regi贸n constante (CL).
Las inmunoglobulinas BIFUNCIONALES: Un fragmento media ANTIGENO (Fab) El otro fragmento efectoras (Fc).
son
la
UNION
tiene
moleculas
CON
EL
funciones
CH2 de IgG y CH4 de IgM: se unen a la porción C1q de C1 para la activacíón del sistema del complemento. CH en extremo carboxílico (COOH) de la IgG (Región Fc): Se une a los receptores de Fc que se encuentran en los macrófagos, LGL, linfocitos B, neutrófilos y eosinófilos.
Dentro de la regi贸n variable se encuentran las regiones HIPERVARIABLES y representan el PUNTO DE UNION AL ANTIGENO: Exclusivo de cada mol茅cula de inmunoglobulina
Caracteristicas de las inmunoglobulinas Isotipo
PM
Cadena pesada
Cadena ligera
[] mg/dl
IgG
150000
γ1,γ2, γ3, γ4
κ, λ
1250±300
IgM
190000 (950000)
µ
κ, λ
125±50
IgA
160000 (385000)
∝
κ, λ
210±50
IgD
175000
δ
κ, λ
4
IgE
190000
ε
κ, λ
0.03
Fuente de imagen: Inmunología: biología y patología del sistema inmune Regueiro González-Barros y cols.
El Receptor del Linfocito B BCR
El receptor para el Ag son moléculas de IgM e IgD. Estas moléculas no pueden enviar señales al interior de la célula, es por esto que junto a ellas se encuentran otro tipo de Ig llamadas Ig a e Ig b. Este complejo se denomina “Complejo receptor del Linfocito B” (BCR). Fuente de imagen: Inmunología: biología y patología del sistema inmune Regueiro González-Barros y cols.
Desde el BCR, después de la unión al Ag, se inicia una cascada de fosforilaciones con el fin de activar a factores de transcripción para inducir la expresión de nuevos genes necesarios para la activación y distintas funciones del Linfocito B
Activaci贸n del Linfocito B
Respuestas Timo (célula-T) independientes Antígenos polisacáridos de las cápsulas de las bacterias. Antígenos multivalentes. Se unen al BCR e inducen citocinas que coestimulan al linfocito B. Esta respuesta es inmadura hasta los 5 años de edad.
Respuestas Timo (célula-T) dependientes (TD) Los antígenos TD son antígenos proteicos (toxoide tetánico) o unidos a proteinas (conjugados polisacárido de neumococo-proteina).
Fuente de imagen: Inmunología: biología y patología del sistema inmune Regueiro González-Barros y cols.
Mediante el sistema de selección clonal cada linfocito B produce sólo un tipo de inmunoglobulina y los antígenos seleccionan y activan solo a las células que llevan ese tipo de inmunoglobulina. Fuente de imagen: Inmunología: biología y patología del sistema inmune Regueiro González-Barros y cols.
Para la producci贸n de anticuerpos se debe producir un cambio en el isotipo de inmunoglobulina en el linfocito B: IgM a IgG
El cambio de isotipo de inmunoglobulina es comandado por el CD40 ligando (LT) e influenciada por citocinas producidas por el linfocito T
citocinas Th1: Interferon-gamma: induce el cambio de tipo de inmunoglobulina: Control de bacterias y virus.
citocinas Th2 IL-4 induce el cambio de tipo de inmunoglobulinas: Contra parĂĄsitos. Mediadora de fenĂłmenos alĂŠrgicos.
Opsonización Es la capacitación antígeno específica de células efectoras del sistema innato. Permite la ingestión y killing. IgG1>IgG3>IgA>IgG2>IgG4
El Sistema del Complemento
Fue descrito en el siglo XIX como una sustancia termo-lábil que COMPLEMENTABA a una sustancia termoestable (ANTICUERPO) en los ensayos bactericidas y hemolíticos.
Sistema Biológico
Actividad del Complemento
Antígenos extraños
Opsonización para la fagocitosis Lisis de bacterias, virus y células Atrae células inflamatorias Produce péptidos inflamatorios
Glóbulos rojos
Lisis IV o EV
Células Tumorales
ADCC Tráfico de ICC Promueve actividad NK Lisis
Vasos sanguíneos
Arterioesclerosis
Corazón
Daño por reperfusión post-isquémica
Reproducción
Infertilidad y abortos
Organo
Enfermedad mediada por Complemento
Riñón
Glomerulonefritis Proteinuria Síntesis de colágeno
Sistema Nervioso
Desmielinización
Articulaciones
Activación de PMN
Plaquetas
PTI Activa coagulación
Vasos sanguíneos
Vasculitis Quimiotaxis y activación de PMN
Pulmón
Activación de PMN por anafilotoxinas
Transplante
Rechazo agudo
La mayoría de las proteínas del sistema del complemento estan inactivas y son ACTIVADAS mediante la acción de proteasas. Existen tres vías de activación: Vía Clásica Vía Alterna Vía de las proteínas que ligan manosa
IgM, IgG1 e IgG3 son los mejores activadores de la vía clásica. La molécula de inmunoglobulina (IgM) sufre cambios conformacionales cuando se une al antígeno y esto le permite unirse a C1q. La IgG no requiere cambio conformacional. La Proteina ligadora de manosa (MBL) puede activar el complemento. Fuente de imagen: Inmunología: biología y patología del sistema inmune Regueiro González-Barros y cols.
La vía clásica C1q C1r
C1 esterasa inhibidor (-)
C1s
C1 esterasa inhibidor (-)
C4
C4a (anafilotoxina)
C4b
Unión a antígeno y anticuerpos
C2
C1s (+). C2b
C4bC2a
C3 convertasa
C3
C3a (anafilotoxina)
C3b
Unión a C4b, antígeno, anticuerpos
C4bC2aC3b
C5 convertasa
C5
C5a (anafilotoxina)
C5bC3b C5b C6 C7
Interacciona con membrana
C5b C6 C7 C8
Incorporación a bicapa lipídica
C5b C6 C7 C8 C9 (MAC)
Daño celular
La v铆a alterna Factor B
Factor d (+)
C3Bb C3 C3b Bb p (properdina)
C3 convertasa
C3b C3b Bb C3b p
C5 convertasa
Activaci贸n de MAC
Para activarse no requiere anticuerpos.
ACTIVIDADES DE ALGUNOS FACTORES DEL COMPLEMENTO Componente
Actividad
C4a anafilotoxina
Liberación de histamina por basófilos y mastocitos
C3a anafilotoxina
Liberación de histamina por basófilos y mastocitos
C5a anafilotoxina
Liberación de histamina por basófilos y mastocitos; quimioatractante potente de neutrófilos y monocitos
C3b, C3bi
Promueve fagocitosis por neutrófilos y monocitos; promueve la unión de ICC a células del sistema monocitomacrófago; promueve la solubilización de IC
C5-9
Complejo de ataque a membrana; formación de canales transmembrana para la destrucción celular
Citocinas y sus receptores Proteínas pleiotrópicas producidas por las células del sistema inmunológico. Son mediadores de la respuesta inmune. Incluyen: linfocinas, monocinas, quimiocinas, interleucinas, interferones y factores estimuladores de colonias. Son producidas en los primeros instantes de la activación celular y tienen una vida media limitada.
Citocinas y sus receptores Tienen un efecto en el espacio de reconocimiento antigénico. Son reguladores de la duración y la amplitud de la respuesta inmunológica innata y específica.
Citocinas y sus receptores Los mayores productores de citocinas son los linfocitos T (principal regulador de la respuesta específica) y los macrófagos (principal regulador de la respuesta innata). Otras células productoras de citocinas: células inmunológicas (linfocitos B, células dendríticas, neutrófilos, mastocitos) y no inmunológicas: células endoteliales, epiteliales, hepatocitos.
Citocinas y sus receptores Reclutan células a la zona de interacción con el antígeno. Pueden inducir la generación de nuevas células inmunológicas a partir de los progenitores hematopoiéticos.
Citocinas y sus receptores
Citocinas y sus receptores
Citocinas. Formas de acci贸n
Citocinas y sus receptores Solo son capaces de estimular a aquellas células que posean receptores específicos de citocinas.
Los receptores de citocinas son glicoproteĂnas de membrana, compuestos generalmente por varias subunidades
Distintas familias de receptores de citocinas
Distintas familias de receptores de citocinas
En el suero hay grandes cantidades de receptores solubles para distintas citocinas
Citocinas y sus receptores Cuando una célula se activa en respuesta a estímulos antigénicos, comienza a sintetizar citocinas. La unión de la citocina a su receptor genera una señal intracelular en la que intervienen un gran número de proteínas. Como consecuencia de esta cascada se inducen genes que median las actividades biológicas de las citocinas.
Transducci贸n de se帽ales mediada por receptores de citocinas
Categorías funcionales de citocinas Regulan respuesta inmune celular. Producidas por células Th1 (inducida por IFN-γ e IL12).
IL2, IFN-γ y TNFβ
Regulan respuesta inmune humoral. Producidas por células Th2 (inducida por IL4 e IL10)
TGFβ, IL4, IL5, IL6, IL10
Facilitan la respuesta inmune innata y activan respuestas inflamatorias
IL1, IL6, IL12, IL16, IFN, TNFα
Atraen selectivamente leucocitos: quimiocinas
CXC-α (IL8, PF4), CC-β (RANTES, MIP), C-γ (linfotactina) GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL3, IL7.
Estimulan la hematopoiesis
Regulaci贸n de las c茅lulas TH1 y Th2
Regulaci贸n negativa por c茅lulas T CD4+CD25+high
Diferentes formas de cĂŠlulas T reguladoras
Usos terap茅uticos de las citocinas 1. Tratamiento de inmunodeficiencias 2. Tratamiento del cancer 3. Tratamiento de enfermedades inflamatorias cr贸nicas 4. Tratamiento de trasplantes 5. Tratamiento de alergias