Clase+6+Carbone

TEMA 6 LOS MEDIADORES INMUNOLOGICOS: INMUNOGLOBULINAS, COMPLEMENTO Y CITOCINAS.

Anticuerpos (inmunoglobulinas, gammaglobulinas) y sus receptores

Las inmunoglobulinas son productos de las células B diferenciadas (CÉLULAS PLASMÁTICAS)

GlicoproteĂ­nas irculan libremente en la sangre o en el fluido linfĂĄtico uncionan como receptor de antĂ­geno del linfocito B.

Funciones: Unión específica al antígeno Inactivación o eliminación de toxinas, microbios, parásitos u otras sustancias nocivas para el organismo.

Todas las inmunoglobulinas tienen: dos cadenas pesadas dos cadenas ligeras Las cadenas ligeras tienen una regi贸n variable (VL) y una regi贸n constante (CL).

Las inmunoglobulinas BIFUNCIONALES: Un fragmento media ANTIGENO (Fab) El otro fragmento efectoras (Fc).

son

la

UNION

tiene

moleculas

CON

EL

funciones

CH2 de IgG y CH4 de IgM: se unen a la porción C1q de C1 para la activacíón del sistema del complemento.

CH en extremo carboxílico (COOH) de la IgG (Región Fc): Se une a los receptores de Fc que se encuentran en los macrófagos, LGL, linfocitos B, neutrófilos y eosinófilos.

Dentro de la regi贸n variable se encuentran las regiones HIPERVARIABLES y representan el PUNTO DE UNION AL ANTIGENO: Exclusivo de cada mol茅cula de inmunoglobulina

Caracteristicas de las inmunoglobulinas Isotipo

PM

Cadena pesada

Cadena ligera

[] mg/dl

IgG

150000

γ1,γ2, γ3, γ4

κ, λ

1250±300

IgM

190000 (950000)

µ

κ, λ

125±50

IgA

160000 (385000)

∝

κ, λ

210±50

IgD

175000

δ

κ, λ

4

IgE

190000

ε

κ, λ

0.03

Fuente de imagen: Inmunología: biología y patología del sistema inmune Regueiro González-Barros y cols.

El Receptor del Linfocito B BCR

El receptor para el Ag son moléculas de IgM e IgD. Estas moléculas no pueden enviar señales al interior de la célula, es por esto que junto a ellas se encuentran otro tipo de Ig llamadas Ig a e Ig b.

Este complejo se denomina “Complejo receptor del Linfocito B” (BCR).

Fuente de imagen: Inmunología: biología y patología del sistema inmune Regueiro González-Barros y cols.

Desde el BCR, después de la unión al Ag, se inicia una cascada de fosforilaciones con el fin de activar a factores de transcripción para inducir la expresión de nuevos genes necesarios para la activación y distintas funciones del Linfocito B

Activaci贸n del Linfocito B

Respuestas Timo (célula-T) independientes Antígenos polisacáridos de las cápsulas de las bacterias.

Antígenos multivalentes.

Se unen al BCR e inducen citocinas que coestimulan al linfocito B. Esta respuesta es inmadura hasta los 5 años de edad.

Respuestas Timo (célula-T) dependientes (TD) Los antígenos TD son antígenos proteicos (toxoide tetánico) o unidos a proteinas (conjugados polisacárido de neumococo-proteina).

Fuente de imagen: Inmunología: biología y patología del sistema inmune Regueiro González-Barros y cols.

Mediante el sistema de selección clonal cada linfocito B produce sólo un tipo de inmunoglobulina y los antígenos seleccionan y activan solo a las células que llevan ese tipo de inmunoglobulina.

Fuente de imagen: Inmunología: biología y patología del sistema inmune Regueiro González-Barros y cols.

Para la producci贸n de anticuerpos se debe producir un cambio en el isotipo de inmunoglobulina en el linfocito B: IgM a IgG

El cambio de isotipo de inmunoglobulina es comandado por el CD40 ligando (LT) e influenciada por citocinas producidas por el linfocito T

citocinas Th1: Interferon-gamma: induce el cambio de tipo de inmunoglobulina: Control de bacterias y virus.

citocinas Th2 IL-4 induce el cambio de tipo de inmunoglobulinas: Contra parĂĄsitos.

Mediadora de fenĂłmenos alĂŠrgicos.

Opsonización Es la capacitación antígeno específica de células efectoras del sistema innato.

Permite la ingestión y killing.

IgG1>IgG3>IgA>IgG2>IgG4

El Sistema del Complemento

Fue descrito en el siglo XIX como una sustancia termo-lábil que COMPLEMENTABA a una sustancia termoestable (ANTICUERPO) en los ensayos bactericidas y hemolíticos.

Sistema Biológico

Actividad del Complemento

Antígenos extraños

Opsonización para la fagocitosis Lisis de bacterias, virus y células Atrae células inflamatorias Produce péptidos inflamatorios

Glóbulos rojos

Lisis IV o EV

Células Tumorales

ADCC Tráfico de ICC Promueve actividad NK Lisis

Vasos sanguíneos

Arterioesclerosis

Corazón

Daño por reperfusión post-isquémica

Reproducción

Infertilidad y abortos

Organo

Enfermedad mediada por Complemento

Riñón

Glomerulonefritis Proteinuria Síntesis de colágeno

Sistema Nervioso

Desmielinización

Articulaciones

Activación de PMN

Plaquetas

PTI Activa coagulación

Vasos sanguíneos

Vasculitis Quimiotaxis y activación de PMN

Pulmón

Activación de PMN por anafilotoxinas

Transplante

Rechazo agudo

La mayoría de las proteínas del sistema del complemento estan inactivas y son ACTIVADAS mediante la acción de proteasas.

Existen tres vías de activación: Vía Clásica Vía Alterna Vía de las proteínas que ligan manosa

IgM, IgG1 e IgG3 son los mejores activadores de la vía clásica.

La molécula de inmunoglobulina (IgM) sufre cambios conformacionales cuando se une al antígeno y esto le permite unirse a C1q.

La IgG no requiere cambio conformacional.

La Proteina ligadora de manosa (MBL) puede activar el complemento.

Fuente de imagen: Inmunología: biología y patología del sistema inmune Regueiro González-Barros y cols.

La vía clásica C1q C1r

C1 esterasa inhibidor (-)

C1s

C1 esterasa inhibidor (-)

C4

C4a (anafilotoxina)

C4b

Unión a antígeno y anticuerpos

C2

C1s (+). C2b

C4bC2a

C3 convertasa

C3

C3a (anafilotoxina)

C3b

Unión a C4b, antígeno, anticuerpos

C4bC2aC3b

C5 convertasa

C5

C5a (anafilotoxina)

C5bC3b C5b C6 C7

Interacciona con membrana

C5b C6 C7 C8

Incorporación a bicapa lipídica

C5b C6 C7 C8 C9 (MAC)

Daño celular

La v铆a alterna Factor B

Factor d (+)

C3Bb C3 C3b Bb p (properdina)

C3 convertasa

C3b C3b Bb C3b p

C5 convertasa

Activaci贸n de MAC

Para activarse no requiere anticuerpos.

ACTIVIDADES DE ALGUNOS FACTORES DEL COMPLEMENTO Componente

Actividad

C4a anafilotoxina

Liberación de histamina por basófilos y mastocitos

C3a anafilotoxina

Liberación de histamina por basófilos y mastocitos

C5a anafilotoxina

Liberación de histamina por basófilos y mastocitos; quimioatractante potente de neutrófilos y monocitos

C3b, C3bi

Promueve fagocitosis por neutrófilos y monocitos; promueve la unión de ICC a células del sistema monocitomacrófago; promueve la solubilización de IC

C5-9

Complejo de ataque a membrana; formación de canales transmembrana para la destrucción celular

Citocinas y sus receptores Proteínas pleiotrópicas producidas por las células del sistema inmunológico. Son mediadores de la respuesta inmune. Incluyen: linfocinas, monocinas, quimiocinas, interleucinas, interferones y factores estimuladores de colonias. Son producidas en los primeros instantes de la activación celular y tienen una vida media limitada.

Citocinas y sus receptores Tienen un efecto en el espacio de reconocimiento antigénico.  Son reguladores de la duración y la amplitud de la respuesta inmunológica innata y específica.

Citocinas y sus receptores Los mayores productores de citocinas son los linfocitos T (principal regulador de la respuesta específica) y los macrófagos (principal regulador de la respuesta innata). Otras células productoras de citocinas: células inmunológicas (linfocitos B, células dendríticas, neutrófilos, mastocitos) y no inmunológicas: células endoteliales, epiteliales, hepatocitos.

Citocinas y sus receptores Reclutan células a la zona de interacción con el antígeno. Pueden inducir la generación de nuevas células inmunológicas a partir de los progenitores hematopoiéticos.

Citocinas y sus receptores

Citocinas y sus receptores

Citocinas. Formas de acci贸n

Citocinas y sus receptores Solo son capaces de estimular a aquellas células que posean receptores específicos de citocinas.

Los receptores de citocinas son glicoproteĂ­nas de membrana, compuestos generalmente por varias subunidades

Distintas familias de receptores de citocinas

Distintas familias de receptores de citocinas

En el suero hay grandes cantidades de receptores solubles para distintas citocinas

Citocinas y sus receptores Cuando una célula se activa en respuesta a estímulos antigénicos, comienza a sintetizar citocinas. La unión de la citocina a su receptor genera una señal intracelular en la que intervienen un gran número de proteínas. Como consecuencia de esta cascada se inducen genes que median las actividades biológicas de las citocinas.

Transducci贸n de se帽ales mediada por receptores de citocinas

Categorías funcionales de citocinas Regulan respuesta inmune celular.

Producidas por células Th1 (inducida por IFN-γ e IL12).

IL2, IFN-γ y TNFβ

Regulan respuesta inmune humoral.

Producidas por células Th2 (inducida por IL4 e IL10)

TGFβ, IL4, IL5, IL6, IL10

Facilitan la respuesta inmune innata y activan respuestas inflamatorias

IL1, IL6, IL12, IL16, IFN, TNFα

Atraen selectivamente leucocitos: quimiocinas

CXC-α (IL8, PF4), CC-β (RANTES, MIP), C-γ (linfotactina) GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL3, IL7.

Estimulan la hematopoiesis

Regulaci贸n de las c茅lulas TH1 y Th2

Regulaci贸n negativa por c茅lulas T CD4+CD25+high

Diferentes formas de cĂŠlulas T reguladoras

Usos terap茅uticos de las citocinas 1. Tratamiento de inmunodeficiencias 2. Tratamiento del cancer 3. Tratamiento de enfermedades inflamatorias cr贸nicas 4. Tratamiento de trasplantes 5. Tratamiento de alergias