過動性膀胱(OAB) 的治療趨勢 106.11.02 天民泌尿科診所 邱俊傑院長 小港高美泌尿科診所 張美玉醫師
膀胱過動症 (Overactive Bladder; OAB)的定義 定義 • 是指有急尿（Urgency）的症狀症候群 – 根據國際尿失禁學會 (ICS)1之定義： 膀胱過動症 (OAB)與下尿路症狀之儲尿症狀有關，是指有急尿、 伴隨有或無急迫性尿失禁的症狀症候群，通常伴隨頻尿和夜尿2,3
可能原因 • 在膀胱儲尿過程中，膀胱逼尿肌的不自主收縮而導致 突然、膀胱內壓過高的狀況 • 膀胱感覺神經過度敏感 • ICD-9: 596.51; ICD-10: N32.81 1ICS:
International Continence Society P, et al. Neurourol Urodyn. 2002;21:167-178. 3 Wein AJ, et al. Urology. 2002;60(5 suppl 1):7-12. 2Abrams
URO-TW-2017021
ICS定義之下尿路症狀之儲尿症狀 儲尿症狀(Storage Symptoms):指在膀胱儲存尿液期病人感受到之症狀，包括頻尿 (frequency)及夜尿(nocturia)。 日間排尿次數增加 (Increase daytime frequency)
指病人在白天任何他認為排尿次數過多的主訴。
夜尿 (Nocturia)
指病人認為在晚上他必須醒過來一次或多次的 排尿主訴。
急尿
指病人突然覺得有要排尿之急迫感而且很難抑 制的一種主訴。
(Urgency) 急迫性尿失禁 (Urge Urinary Incontinence)
Neurourology and Urodynamics 21: 167-178 (2002);
指病人有任何非自主性的尿液外漏之主訴。
台灣尿失禁防治協會所訂定之 “下尿路功能名詞標準化”
Overactive bladder syndrome (OAB) • Urgency, with or without urgency incontinence, usually with increased day time frequency and nocturia, if there is no proven infection or other obvious pathology
OAB wet
OAB dry Dr. Francisco-Cruz Ptt Abrams et al, Neurourol Urodyn, 2002 Abrams et al, Neurourol Urodyn, 2009
What Is Urgency(急尿)? • Urgency: The complaint of a sudden, compelling desire to pass urine that is difficult to defer
網路圖片
盛行率 (%)
膀胱過動症之流行病學 (歐美) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
歐洲 SIFO Study 男性 女性
40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75+
美國 NOBLE Study
40 35 30 25 20 15 10 5 0
男性 女性
18-24 25-34
35-44
45-54
55-64
Age (years)
Age (years)
Milsom I et al. 2001
Stewart et al, 2001
65-74
75+
• 約16 - 17% 之成人有OAB症狀。 • OAB之盛行率隨著年齡升高。 • 男性和女性之OAB盛行率類似 (女性較為常見)。 1. 2.
Milsom I et al, BJU Int. 2001 Jun;87(9):760-6. Stewart WF et al World J Urol. 2003 May;20(6):327-36. Epub 2002 Nov 15.
6
Comorbidities are common in patients with OAB Anxiety/depression Hypertension Dyslipidaemia Constipation Cystitis Sleep apnoea Diabetes Asthma Chronic pulmonary disease Enuresia Irritable bowel syndrome Vertebral problems Neurological disease None
38 33 29 28 26 14 13 11 10 9 7 5 2 12 0
10
20
30
40
Comorbidities in patients with OAB symptoms (%)
Only 12% of patients with OAB have no comorbidities OAB, overactive bladder Cornu JN. Prog Urol 2016
Dr. Francisco-Cruz Ptt
膀胱過動症之流行病學 (台灣) • 馬祖地區1,827位社區民眾的調查報告顯示，OAB的盛行率約 為16.9%。
Yu HJ et al. Urol Int. 2006;77(4):327-33.
8
台灣膀胱過動症的發生率 膀胱過動症的推估病人數 30~79歲的人口之中，每5人約有1人
Yu HJ et al. Urol Int. 2006;77(4):327-33.;
內政部人口統計資料
膀胱過動症之流行病學 (review)
Hakmin Lee, Seong Jin Jeong, Korean J Urol 2014;55:300-308
Dr. Francisco-Cruz Ptt
10
膀胱過動症對病人生活品質的影響
身體上 身體的活動受到限制或停止
性生活 避免性生活或是親密的 行為
精神上 罪過/憂鬱 失去自我尊重 對下列事件特別害怕 – 突然發生意外事件 – 無法控制膀胱 – 尿味感
生活品質 工作上
社交上
經常缺席 降低生產力
家庭
降低社交活動 計劃旅行或參與活動時 盡量選擇離廁所方便的 地方
需要穿著特別的衣物 (內衣), 寢 具 對穿著的衣物特別小心 11
過動性膀胱的臨床評估 • Symptoms – OAB; urgency, nocturia,urge incontinence – Stress incontinence – Voiding problems
• • • • •
History taking Physical examination Urinalysis Bladder diary: fluid intake and urine output Questionnaire optional (問卷)
2016 EAU Guidelines in women
Bladder diary 解尿日記 Recommendations Ask patients with UI to complete a voiding diary. Use a diary duration of between 3 and 7 days.
Gr A B
膀胱過動症症狀問卷 (Overactive Bladder Symptom Score; OABSS)
以下症狀大約的出現頻率為何？ 請選出一個與最近一週內您的狀態最接近的選項， 並在分數的數字上打圈。 問題 1
2
3
4
症狀 您早上起床後到睡 前為止，大約要小 便幾次？ 您晚上就寢後到早 上起床為止，大約 要醒來小便幾次？
您多常有突然想小 便此種感覺難以延 遲(難以憋住) ？
您多常有因尿急難 以延遲(難以憋住)而 漏尿？
合計分數
分數
頻率
0
7 次以下
1
8 – 14 次
2
15 次以上
0
0次
1
1次
2
2次
3
3 次以上
0
無
1
每週少於 1 次
2
每週 1 次以上
3
每天 1 次左右
4
每天 2 – 4 次
5
每天 5 次以上
0
無
1
每週少於 1 次
2
每週 1 次以上
3
每天 1 次左右
4
每天 2 – 4 次
5
每天 5 次以上
OABSS –診斷為OAB的條件 - 第三題(突然想要小便)的 急迫感分數 ≥ 2, 且 - OABSS總分 ≥3 –OAB症狀的嚴重程度 - 輕微: OABSS總分 ≤ 5 - 中度: OABSS總分 6 –11 - 嚴重: OABSS總分 ≥12
分 Homma, et al. Urology 2006; 68(2): 318-23.
病人對膀胱狀況之感受 (Patient Perception of Bladder Condition, PPBC) 並不會對 有一點點 造成一些 有些困擾 相當困擾 造成我很 我 大的問題 我造成任 造成困擾 的困擾 何困擾 我的膀胱狀 1 況
2
3
4
5
6
Sequence of treatments in OAB patients Lifestyle advice/behavioural approaches • Weight reduction • Reduce caffeine intake • Stop smoking • Bladder training • Limit fluid intake • Regular voiding schedule
Neurostimulation • Peripheral tibial nerve stimulation • Sacral nerve stimulation
BoNT/A
Less invasive
Containment • Urinary incontinence products • Intermittent self-catheterisation
Dr. Francisco-Cruz Ptt
More invasive
Pharmacotherapy • Antimuscarinics • Beta-3 Adrenoreceptor agonists • Oestrogens
Surgery • Augmentation cystoplasty • Urinary diversion
Staskin, DR. et al. Curr Urol Rep. 2012 Oct; 13(5): 327-334. Nice Pathways. Managing overactive bladder in women. 2017 EAU Guidelines for Incontinence, 2017
Origin of Urgency: the Classical views Involuntary detrusor contraction
Sudden rise in bladder pressure
Activation of bladder afferents
Urgency
Myogenic hypothesis
Abnormal bladder afferents
Abnormal input in CNS
Urgency
Micturition activation
Neurogenic hypothesis
Dr. Francisco-Cruz Ptt
過動性膀胱的治療 First-line treatment (第一線治療) • Bladder training/consider PFMT if incontinence, weight loss, caffeine reduction • Antimuscarinic drugs/mirabegron
Second-line treatments after urodynamics • Botulinum toxin • Neuromodulation • Bladder augmentation
台灣泌尿科醫學會治療指引
2016 EAU Guidelines in Men
2016 EAU Guidelines In Women
Receptors clinically useful to treat OAB Urine storage
Noradrenaline
Noradrenaline binds to β3-ARs in the detrusor muscle to promote relaxation1
Bladder voiding Parasympathetic stimulation is mediated by acetylcholine binding to muscarinic receptors leading to detrusor contraction1
Acetylcholine
β3-AR Noradrenaline Sympathetic stimulation via the α1-ARs leads to contraction of the internal sphincter2 Ouslander JG. N Engl J Med. 2004;350:786–99. Andersson KE, Wein AJ. Pharmacol Rev. 2004;56(4):581–631.
Muscarinic receptors α1-AR Dr. Francisco-Cruz Ptt
Nerve pathways in normal bladder control
Adapted from Chu FM, Dmochowski R. Am J Med 2006;119(3 Suppl 1):3–8.
Mode of action of OAB treatments
Anti-cholinergic drugs are still a pillar in the treatment of OAB Summary of evidence
LE
All formulations of fesoterodine, oxybutynin, propiverine, solifenacin, tolterodine, darifenacin and trospium, provide a significantly better rate of cure or improvement of UUI compared to placebo.
1a
Recommendations
GR
Offer IR or ER formulations of antimuscarinic drugs for adults with urgency urinary incontinence.
Urinary Incontinence. European Association of Urology guidelines. 2016
A
Dr. Francisco-Cruz Ptt
抗膽鹼藥物副作用的來源與蕈毒鹼受體分布相關 蕈毒鹼受體除膀胱以外，亦廣泛分布於唾液腺、消化系統等全身，負責各 種功能，因此抗膽鹼藥物可能表現出口乾及便秘等副作用。 OAB治療中的抗膽鹼藥物作用 中樞神經系統
M1
虹膜／毛樣體 淚腺
M3
・暈眩 ・嗜睡 ・記憶障礙及認知功能障礙 ・視力調節障礙 ・眼球乾燥
唾液腺 M （舌下腺／顎下腺／耳下腺） 3
・口乾
心臟
M2
・心搏過速
胃及食道
M1
・消化不良
大腸
M3
・便秘
M3
・膀胱收縮抑制
膀胱（逼尿肌） 根據吉田正貴. Prog Med 27（6）: 1375, 2007所製作
M2
Systemic impact of anticholinergic drugs Dizziness2 Somnolence2 Impaired memory2 Impaired cognition2
Blurred vision2,3 Cardiovascular: tachycardia1,3
Dry mouth1,2
Constipation1–3
Urinary disorders2,3
1. Chapple CR, et al. 2002 Urology 60(Suppl 5A):82–9. 2. Chapple CR, et al. 2008 Eur Urol 54:543–62. 3. Andersson KE, et al. Pharmacological treatment of urinary incontinence. 3rd International Consultation on Incontinence. Monaco, June 26–29, 2004.
Pbo
AntiCho
Dry mouth mild moderate
8.5
29.3
Dry mouth moderate severe
2.7
13.1
Constipation
3.9
7.7
Blurred vision
2.6
3.8
Somnolence
1.9
3.1
Fatigue
0.6
1.6
Urinary retention
0.2
1.1
Vesicare® (Solifenacin) 藥物作用機轉 (M3 Selective Antimuscarinic Agent) 作用機轉一 Vesicare® 阻斷蕈毒鹼接受體， 使乙烯膽鹼無法與接受體結合此 可以抑制逼尿肌的收縮。
作用機轉二 Vesicare® 可原型排除至膀胱 ，阻斷泌尿上皮細胞釋出之乙 烯膽鹼作用；因而降低感覺神 經的過度敏感。
M3 Antimuscarinic Agent
M3 Antimuscarinic Agent
British Journal of Pharmacology 147, S80-87, (2006)
European Urology, 59, 3, 377-386 (2011)
Vesicare® (Solifenacin) 高度的膀胱選擇性-有效降低口乾副作用的發生 • Solifenacin的膀胱選擇比率大於tolterodine, oxybutynin ID30值 （×10-2mg/kg iv）
試驗藥
膀胱選擇性
膀胱內壓 上升
唾液 分泌
Solifenacin
2.3
15
Tolterodine
1.0
2.4
Propiverin
68
75 1.1
Oxybutynin
2.7
3.0 1.1
Atropine
0.2
0.2 1.0
n=6
6.5 2.4
0
2
4
6
試驗以麻醉鼠為對象，測試藥物對蕈毒鹼接受體引起 的膀胱收縮及唾液分泌的抑制作用 Ohtake A. Eur J Pharmacol 2004. Jpn Pharmacol Ther 2008; 36(2): 119-128
8
Vesicare® (Solifenacin) 原型排除至尿液的比率大於其他抗蕈毒鹼藥物 藥品
排除至尿液中的原型藥(%)
Vasicare®(Solifenacin)
15
(Darifenacin)
3
(Tolterodine)
1
(Oxybutynin)*
<1
Int Urogynecol J 2008; 19: 1353-1357
*Eur J Clin Pharmacol (1988) 35:515-520
Vesicare® (Solifenacin) 健保給付規範 (104/2/1) 第1節 神經系統藥物 Drugs acting on the nervous system 1.6.3.Tolterodine L-tartrate (如Detrusitol) ; solifenacin succinate (如 Vesicare)；mirabegron (如Betmiga):(90/7/1、93/10/1、96/4/1、 104/2/1) 1.限符合下列診斷標準條件之一者： (1)頻尿：每天（24小時）排尿次數超過八次，並有詳實病歷紀錄。 (2)急尿：病患自述經常有一種很突然、很強烈想解尿的感覺。 (3)急迫性尿失禁：對於尿急的感覺無法控制，並於24小時內至少也有一次漏 尿之情形。 2.不宜使用本類藥品者： (1)小兒夜尿。 (2)單純性應力性尿失禁。 (3)膀胱逼尿肌無反射（detrusor areflexia）或膀胱不收縮所引起之排尿困難 或尿失禁之症狀。 3.Solifenacin succinate（如Vesicare）及mirabegron (如Betmiga)藥品每天限 使用1錠。(104/2/1) 31
膀胱過動症藥物治療主要機轉 (自主神 經系統路徑) 交感神經系統 β3 Arenocepter agonists β3腎上腺素受體作用劑
+ N Engl J Med 2004;350:786-99.
使逼尿肌在膀胱尿 液儲存期變得鬆 弛，增加膀胱容 量。
Betmiga® (mirabegron)不會影響排尿 時膀胱收縮 • β3 作用劑有效延長排尿間隔；同時不影響排尿時的膀胱 壓力並增加膀胱的儲尿量。 控制組 排尿間隔
β3作用劑 排尿間隔的延長: 膀胱容量增加
排尿時膀胱收縮壓 （micturition pressure）
不影響 排尿時膀胱收縮壓
（採用大鼠模型） Kaidoh K, Igawa Y, et al. J Urol 168(3): 1247, 2002 . Takeda H, et al. Neurourol Urodyn 21(6): 558, 2002 . Woods M, et al. J Urol 166(3): 1142, 2001. Takeda H, et al. J Pharmacol Exp Ther 293(3): 939, 2000
作用速度 (Onset of action) • 根據一項為期 12 週、劑量範圍界定的第 2 期試驗 (DRAGON) 結果顯示，相較於安慰劑，mirabegron 25 和 50 mg 在治療後第 1 週即能改善OAB症狀。
World J Urol (2014) 32:1565–1572 按Betmiga仿單: 建議起始劑量為25 mg一天一次。可根據患者之療效和耐受性增加劑量至50 mg一天一次
Betmiga® (Mirabegron) 25mg和50mg均能有效改善OAB患者的症狀 • 第三期074 試驗(歐洲、美國及加拿大)的分析結果顯示，mirabegron 25mg和50mg均能有效改善OAB 患者24小時尿失禁發作次數和排尿次數
Herschorn S, et al. Urology 2013;82 按Betmiga仿單: 建議起始劑量為25 mg一天一次。可根據患者之療效和耐受性增加劑量至50 mg一天一次
Betmiga® (Mirabegron) 效果不劣於傳統抗蕈毒鹼藥物 • 第三期046 試驗(歐洲及澳洲)的分析結果顯示，mirabegron 50mg相 較於安慰劑能有效改善OAB 患者24小時尿失禁發作次數和排尿次數
50mg
Khullar V, et al. Eur Urol 2013;63:283-95
50mg
按Betmiga仿單: 建議起始劑量為25 mg一天一次。可根據患者之療效和耐受性增加劑量至50 mg一天一次
第三期臨床試驗結果 (試驗編號046; 為期12週的雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試 驗)
KEY SECONDARY ENDPOINT
夜尿次數顯著改善
平均排尿量顯著增加
相較於安慰劑，mirabegron 50 mg 組之基準 點至最終門診 (治療結束) 的 24 小時平均夜 尿次數 (FAS) † 有顯著改善 * Placebo
mirabegron 50 mg
tolterodine ER 4 mg
Baseline =2.22 (n=428)
Baseline =2.09 (n=423)
Baseline =2.14 (n=433)
30 25
24.2
25.0
*
‡
20 15
12.3
10 5 0
Baseline =156.7 (n=480)
Placebo
Baseline =161.1 (n=472)
mirabegron 50 mg
Baselin e=158.6 (n=475)
tolterodine ER 4 mg
Change in mean number of nocturia episodes/24 h
Mean Volume Voided per micturition (mL)
相較於安慰劑，mirabegron 50 mg 組之基準點 至每次門診的平均排尿量 (FAS) † 有顯著改善
0.0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4
NS
-0.41 -0.5
*
-0.6
-0.56
-0.45
†Data are least squares mean adjusted for baseline, gender and geographical region; *Statistically significantly superior compared with placebo at the 0.05 level with multiplicity adjustment;ER=extended release; 1. Khullar V, et al. Eur Urol 2012; MVV=mean volume voided 按Betmiga仿單: 建議起始劑量為25 mg一天一次。可根據患者之療效和耐受性增加劑量至50 mg一天一次
Betmiga® (Mirabegron) 有效改善 各種年齡層(包含≥ 65歲老年族群)OAB患者的症狀 • 第三期046、047、074 的綜合分析結果顯示，mirabegron 對於≥65 歲 的OAB 患者同樣有效
Int J Clin Pract 2013;67:619-32 Age Ageing 2014;43:666-75
按Betmiga仿單: 建議起始劑量為25 mg一天一次。可根據患者之療效和耐受性增加劑量至50 mg一天一次
Betmiga® (mirabegron) 藥物外觀 貝坦利® 持續性藥效錠 25毫克 衛部藥輸字第026217號 盒裝照片(每盒28 錠)
美國建議起始劑量:25 mg/QD
Betmiga® 25 mg 橢圓形褐色膜衣錠， 壓印(Astellas標誌)和 “325” 排裝照片(每片7錠)
Betmiga® (mirabegron) 藥物外觀 貝坦利® 持續性藥效錠 50毫克 衛部藥輸字第026216號 盒裝照片(每盒28 錠)
Betmiga® 50 mg 橢圓形黃褐色膜衣 錠，壓印(Astellas標 誌)和“355”
日本和歐洲建議起始劑量:50 mg/QD 排裝照片(每片7錠)
Betmiga® (mirabegron) 貝坦利® 持續性藥效錠 適應症 治療伴有急尿、頻尿和/或急迫性尿失禁症狀的膀胱過動症。 用法用量 Betmiga的建議起始劑量為25 mg一天一次，可隨餐或空腹服 用。25 mg可在八週內出現療效。可根據患者之療效和耐受性 增加劑量至50 mg一天一次。 Betmiga應以水整粒吞服，不可嚼碎、切割或壓碎。 貯存之特別注意事項: 30℃以下貯存。
資料來源: 衛生福利部食品藥物管理署核准之Betmiga藥品仿單
Betmiga® (mirabegron) 貝坦利® 持續性藥效錠 特殊族群之劑量調整 懷孕用藥為C級。 Betmiga對老年人無須調整劑量。 Betmiga用於下列族群每日劑量不可超過25 mg一天一次。 重度腎功能不全的患者 (CLcr 15-29 mL/min或eGFR 15-29 mL/min/1.73 m2) 中度肝功能不全的患者 (Child-Pugh Class B)
不建議Betmiga使用於末期腎病的患者，或重度肝功能不全的 患者(Child-Pugh Class C)。 Betmiga對兒童患者的安全性和有效性尚未確立。
資料來源: 衛生福利部食品藥物管理署核准之Betmiga藥品仿單
全民健康保險醫療費用審查注意事項 分修正規定
節錄自2017年04月17日 健保署公告資訊 健保審字第1060081061號 https://www.nhi.gov.tw/Resource/bulletin/6968_1060081060-1.pdf
部
URO-TW-2017077
全民健康保險醫療費用審查注意事項 部分修正規定
按Betmiga仿單: 建議起始劑量為25 mg一天一次。可根據患者之療效和耐受性增加劑量至50 mg一天一次
節錄自2017年04月17日 健保署公告資訊 健保審字第1060081061號 https://www.nhi.gov.tw/Resource/bulletin/6968_1060081060-1.pdf
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