21 Alergias P. García Peñarrubia INTRODUCCIÓN La palabra alergia proviene de un término griego que significa reactividad alterada. Un individuo es atópico, y por lo tanto propenso a padecer enfermedades alérgicas, cuando presenta una predisposición genética a desarrollar respuestas de hipersensibilidad frente a alergenos que son inocuos para individuos que carecen de esa predisposición genética. El mecanismo central de las reacciones alérgicas consiste en la producción amplificada de IgE específica y no específica del alergeno (1000 a 10000 veces superior a los niveles de IgE en personas normales), y la degranulación de los basófilos y mastocitos a través de receptores de membrana para dicha IgE. Cada vez es mayor la evidencia sobre la participación de varios tipos celulares (basófilos, eosinófilos, linfocitos T, células endoteliales, plaquetas y neutrófilos) en el proceso inflamatorio que da lugar a la producción de IgE y por lo tanto a la reacción de tipo alérgico. Las reacciones de tipo I corresponden a las clásicas reacciones de hipersensibilidad inmediata que se producen dentro del periodo de 15 minutos desde la interacción de un antígeno a anticuerpos IgE preformados y unidos en la superficie del mastocito o basófilo. La sintomatología se debe a la liberación de mediadores de dichas células, entre los que destaca la histamina y leucotrienos. Ejemplos de enfermedades tipo I son: el shock anafiláctico, rinitis alérgica, asma alérgico. Alergenos Podemos definir un alergeno como aquella sustancia capaz de provocar reacciones de hipersensibilidad por medio de la inducción y unión a anticuerpos de clase IgE. La respuesta del linfocito T a un alergeno es similar a la respuesta frente a un antígeno convencional, es decir, el linfocito T reconoce un péptido del alergeno procesado y presentado por una célula presentadora de antígeno en la molécula de MHC de clase II. Muchos alergenos (Tabla 21.1) han sido clonados y secuenciados, e incluso se han identificado muchos péptidos inmuno-dominantes que se presentan en moléculas de clase II del tipo DR y DP. TABLA 21.1 Tipos de alergenos mas frecuentes Tipos
Mas frecuentes
Ambientales Alimentarios Venenos de insectos Fármacos y haptenos Otros
Pólenes, hongos y otros) Presente en leche, huevos y otros Picadura de avispa Penicilinas Metales, látex y otros
La magnitud de la respuesta a un alergeno viene determinada por varios factores entre los que destacan: la vía de exposición, la dosis, componente genético por parte del huésped y la propia antigenicidad del alergeno que depende, entre otros, de su tamaño, configuración espacial y sus grupos químicos (Figura 21.1). En la (Figura 21.2 se observa un acaro que participa induciendo muchos de los fenómenos alérgicos observados. En la (Figura 21.3 se observa un esquema de la aparición de ciertos pelenes en el sur de España.
Figura 21.1
Figura 21.2
Biología de la atopía El desarrollo de una reacción alérgica tiene lugar en varias etapas similares a las de una reacción inmune normal. En primer lugar se produce la entrada del alergeno, generalmente a través de las mucosas, y formación de IgE frente al mismo y después el alergeno reacciona con IgE unida a mastocitos y se produce la degranulación de éstos(Figura 21.4).En la primera etapa se produce la de sensibilización al alergeno, de modo análogo a cualquier antígeno extraño el alergeno se internaliza, se procesa en péptidos y se presenta en MHC de clase II por una célula presentadora de antígeno a linfocitos T del tipo TH2 capaces de reconocer de modo específico el complejo formado por el péptido y la molécula de MHC II (Figura 21.5). A continuación se produce la activación de linfocitos B reactivos al alergeno,
mediante el proceso de cooperación T-B en el que participan de modo directo pares de moléculas de membrana como MHC II-CD4, CD40-CD40L y las interleucinas IL-4 e IL-13 con sus receptores. Figura 21.3
Como resultado de esas interacciones moleculares se pone en marcha la transcripción de los genes de las inmunoglobulinas, la diferenciación del linfocito B y el cambio de clase para la síntesis de IgE, lo que da lugar a células plasmáticas secretoras de IgE. Una vez sensibilizado, el linfocito B produce IgE que se fija en la superficie de células cebadas y basófilos a través del receptor de alta afinidad, FceRI. La exposición posterior al alergeno produce la unión del mismo a la IgE específica soluble o fijada en la membrana de células que expresan FceRI, lo que da lugar al entrecruzamiento de estos receptores y por lo tanto a la transducción de señales intracelulares que conducen a la degranulación de basófilos y células cebadas, así como a la síntesis de diversas citocinas y mediadores de reacciones inflamatorias, que son las responsables de la sintomatología de las reacciones alérgicas (Tabla21.2).
TABLA 21.2 Mediadores de células cebadas y basófilos
Mediadores Aminas biogénicas Proteoglicanos Proteasas Derivados del AA Citocinas Otros
Más frecuentes Histamina y serotonina Condroitin sulfato y heparina Quinasas y triptasas Prostaglandinas y leucotrienos IL-4, TNF, IL-3 y IL-5 SRA A: sustancia de reacción lenta de la anafilaxiA ECF-A: Factores quimiotácticos eosinofilicos de la anafilaxia PAF: Factor activador plaquetario
Figura 21.4
Figura 21.5
Síntesis de IgE Los niveles de IgE circulantes en sangre son inferiores a 100 ng/ml incluso en individuos atópicos. No obstante, estos últimos poseen niveles de IgE circulantes significativamente superiores a los de individuos no atópicos. Esto sugiere que la síntesis de IgE esta sometida a un proceso de regulación muy estricto. En ratones este proceso esta regulado genéticamente, ya que existen cepas de animales muy productoras de IgE y cepas no productoras. La producción de IgE es un proceso dependiente de linfocitos T del tipo TH2 a través de la acción estimuladora de la IL-4, IL-13 y en menor escala de la IL-5 e IL-6; mientras que está regulada negativamente por la acción del IFNg, TGFb, IL-8 e IL-12.
RECEPTORES IgE Se han descrito dos tipos de receptores celulares de IgE, el de alta afinidad para IgE monómera (FceRI) que se encuentra preferentemente en células cebadas y basófilos, aunque recientemente se ha descrito que también lo expresan las células de Langerhans, monocitos de personas atópicas y eosinófilos en enfermedades parasitarias, y el de baja afinidad (FceII o CD23) que se encuentra en la mayoría de células hematopoyéticas e incluso en algunas células epiteliales. Mediadores de células cebadas y basófilos Los gránulos de células cebadas y basófilos contienen una serie de sustancias mediadoras que son liberadas al espacio extracelular cuando la célula es estimulada (Figura 21.1).
Estímulos que provocan la secreción de mediadores de células cebadas y basófilos El estímulo fisiológico que induce la degranulación de células cebadas y basófilos está mediado por la unión del complejo antígeno-IgE al receptor FceRI. Ello produce agregación del receptor, que transduce una señal de activación intracelular. La IgE unida al FcgRI también puede ser ligada por anticuerpos anti-IgE, o por mitógenos, como ConA, a través de glicoproteínas que poseen grupos manosa o glucosa en el dominio a terminal. Los basófilos y células cebadas también poseen receptor para IgG, aunque es de menor importancia y afinidad que el de IgE. Así, en roedores se ha descrito la liberación de histamina tras la estimulación a través de este receptor. La unión de C3a y C5a a sus receptores que se encuentran en la superficie de estas células también da lugar a la liberación de histamina, mientras que el C4a, que posee menos potencia anafiláctica, parece unirse al receptor de C3a. También actúan como inductores de secreción de histamina algunos factores producidos por linfocitos y macrófagos. Así el interferón aumenta la liberación de histamina mediada por IgE. Mecanismo bioquímico de la liberación de mediadores de células cebadas y basófilos Las células cebadas y basófilos liberan mediadores bioquímicos cuando se estimulan por unión de complejos antígeno-IgE al FceRI. La cinética de esta liberación es rápida, de modo que al cabo de 30 min. la liberación es total. El proceso de secreción depende de las concentraciones y afinidades del antígeno y de IgE en la superficie de la célula. La agregación de receptores puede inducir una actividad intrínseca como la formación de canales de iones, la activación de enzimas o la activación de otros procesos bioquímicos celulares por interacción con componentes citoplásmicos. La interacción de IgE con antígenos multivalentes produce a su vez la interacción del receptor con el citoesqueleto, la agregación de receptores y finalmente la concentración de estos en un polo de la célula. Parece probable que los microtúbulos y microfilamentos participen en el proceso secretorio. Después de la agregación de receptores tienen lugar cambios morfológicos de la célula. Las microvellosidades se transforman en plegamientos, la célula se hace adherente, los gránulos se hinchan y su matriz cristalina se vuelve amorfa, muchos se conectan entre sí y se abren al exterior en un punto de la membrana. La secreción granular es un proceso que requiere energía, y se acompaña de cambios del potencial de membrana El aumento del Ca2+ intracelular parece jugar un papel importante en el proceso de secreción de células cebadas y basófilos. Inmediatamente después de la estimulación del receptor con IgE se produce un aumento del Ca2+ intracelular debido a la liberación de los depósitos intracelulares de Ca2+ por la acción del inositol trifosfato, y por otro lado, a un aumento del flujo de entrada de Ca2+ extracelular. El resultado final de la activación de las células cebadas y los basófilos es la exocitosis del contenido granular. Por otra parte, la estimulación de células cebadas y basófilos da lugar a la liberación de productos del metabolismo del ácido araquidónico que se genera a partir de fosfolípidos de membrana por la estimulación de la fosfolipasa C y fosfolipasa A 2. Si estos productos se generan por la vía de la lipooxigenasa se producen leukotrienos como: LTC4, LTD4, LTE4 y LTB4, mientras que si se generan por la via de la ciclooxigenasa se producen prostaglandinas del tipo: PGD2, tromboxano A2 y prostaciclina.
Enfermedades atópicas El hecho de que una persona desarrolle una enfermedad alérgica mientras que otras personas no lo hacen viene determinado al menos por dos tipos de factores: genéticos y ambientales. Las enfermedades atópicas más frecuentes en nuestro medio, se recogen en la Tabla 21.3. La identificación precisa de genes asociados a la atopia tendra consecuencias prácticas importantes. Permitirá la detección precoz “de niños de riesgo” así como la instauración de medidas preventivas, concretas. Por otra parte, el conocimiento de los mecanismos que regulan la expresión de los genes asociados a la atopia permitirá el descubrimiento de agentes terapéuticos específicos que prevengan la expresión de las diferentes citocinas. TABLA 21.3 Tipos de enfermedades atópicas mas frecuentes Tipos Anafilaxia Rinitis alérgica Dermatitis atópica Asma Urticaria y angioedema
Características Reacción sistémica aguda Estornudos y congestión nasal Erupción cutánea eccematosa. Inflamación crónica de bronquios Enfermedad cutánea
BIBLIOGRAFÍA
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