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GENÉTICA DEL CÁNCER Módulo VI .

GENÉTICA DEL CÁNCER

INDICE INTRODUCCIÓN ............................................................................................... 1 CAPÍTULO I ....................................................................................................... 3 INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA Y HERENCIA, CONCEPTOS .................... 3 1.1

GENETICA CLÁSICA – GENÉTICA MOLECULAR............................. 3

1.2

CONCEPTOS GENERALES EN GENÉTICA ....................................... 3

1.3

OTROS CONCEPTOS .......................................................................... 6

1.4

LEYES DE MENDEL ............................................................................ 7

1.6

HERENCIA EN LA ESPECIE HUMANA .............................................. 9

CAPÍTULO II .................................................................................................... 12 BASES GENÉTICAS Y MOLECULARES DEL CÁNCER ................................ 12 2.1

DESARROLLO ................................................................................... 13

2.2

PROLIFERACIÓN CELULAR ............................................................ 16

2.3

APOPTOSIS ....................................................................................... 20

2.4

REPARACIÓN DEL ADN ................................................................... 22

2.5

ENVEJECIMIENTO CELULAR .......................................................... 24

CAPÍTULO III ................................................................................................... 26 CÁNCER HEREDITARIO ................................................................................. 26 3.1

CÁNCER HEREDITARIO DE MAMA Y OVARIO ............................... 26

3.1.1

Método Diagnóstico ................................................................... 27

3.1.2 Medidas de reducción de riesgo tras la detección de mutación en BRCA ................................................................................................... 32 3.1.3 Alternativas en mujeres con alto Riesgo de cáncer de mama hereditario Tras un resultado genético No informativo ....................... 46 3.2 CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO (CCHNP): SÍNDROME DE LYNCH .............................................................. 46 3.2.1

Método diagnóstico .................................................................... 48

3.2.2 Medidas de reducción de riesgo tras la Detección de Mutación en el CCHNP ............................................................................................. 54 3.3

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR: (PAF) .............................. 57

3.3.1

Métodos Diagnósticos ............................................................... 57

3.3.2

Otros Síndromes de Cáncer Hereditario .................................. 66

CAPÍTULO IV ................................................................................................... 74 INTRODUCCIÓN ASESORÍA GENÉTICA ....................................................... 74 4.1

IDENTIFICACIÓN Y SELECCIÓN DE LAS FAMILIAS ...................... 76

4.2

EVALUACIÓN DEL RIESGO. MODELOS DE HERENCIA ................ 77

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4.2.1

Herencia autosómica dominante............................................... 78

4.2.2

Herencia autosómica recesiva .................................................. 80

4.2.3

Herencia ligada al sexo .............................................................. 81

4.3

ESTUDIO GENÉTICO......................................................................... 85

4.4

TÉCNICAS DISPONIBLES ................................................................. 86

4.5

BENEFICIOS Y LIMITACIONES DE LAS PRUEBAS GENÉTICAS .. 87

4.6

COMUNICACIÓN DE LOS RESULTADOS ........................................ 88

4.7 RECOMENDACIONES PARA LA PREVENCIÓN Y DETECCIÓN PRECOZ ....................................................................................................... 89 CUESTIONARIO .............................................................................................. 90 BIBLIOGRAFÍA ................................................................................................ 93 ANEXOS .......................................................................................................... 96

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INTRODUCCIÓN El cáncer, entendido como un crecimiento celular incontrolado que puede invadir otros tejidos, es hoy en día uno de los principales problemas de salud pública en todo el mundo por su incidencia, prevalencia y mortalidad. Se estima que uno de cada tres varones y una de cada cuatro mujeres serán diagnosticados de cáncer a lo largo de su vida. Además, aunque se han hecho grandes progresos encaminados a reducir la incidencia, las tasa de mortalidad y mejorar la supervivencia de los pacientes, el cáncer es todavía responsable de más muertes que las enfermedades cardiovasculares en personas menores de 85 años. De hecho, actualmente 1 de cada 4 fallecimientos, en países tan desarrollados como Estados Unidos, se debe a algún tipo de cáncer, siendo el cáncer la segunda causa de muerte en España. La mayor parte de los pacientes que desarrollan algún tipo de cáncer lo hacen de forma esporádica, es decir, no existe ningún riesgo familiar o hereditario de padecer la enfermedad. En estos casos la enfermedad aparece frecuentemente a edades avanzadas y como consecuencia de la acumulación de alteraciones genéticas producidas a lo largo de la vida del individuo. Sin embargo, existe un pequeño porcentaje de pacientes que padece un síndrome tumoral hereditario (entre un 5 y un 10%), el cual es identificado en base a su historia personal o familiar, y que se debe a factores genéticos de susceptibilidad que porta el individuo desde su nacimiento (germinalmente). Es importante tener en cuenta que no es el cáncer lo que se hereda, sino la predisposición o susceptibilidad genética a desarrollarlo. Por tanto, el hecho de heredar una susceptibilidad genética a desarrollar cáncer no significa que se acabe desarrollando un tumor, sino que el riesgo de desarrollar la enfermedad es significativamente superior al observado en la población general. Los avances en el conocimiento de las bases genéticas de las enfermedades permiten actualmente llevar a cabo una prevención

encaminada

evitarlas

menos,

minimizar

sus

consecuencias. La identificación de individuos y familias con un riesgo incrementado de desarrollar cáncer permite, además de una valoración individualizada del riesgo de desarrollar la enfermedad, recomendar estrategias de prevención y diagnóstico precoz adecuadas en cada caso. Es importante tener en cuenta también la ventaja que proporciona el identificar un caso MODULO VI

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hereditario desde el punto de vista terapéutico, ya que el diagnóstico precoz de la enfermedad no sólo puede mejorar su tratamiento sino que, en algunos casos, es fundamental para evitar su diseminación a distancia (metástasis).

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CAPÍTULO I INTRODUCCIÓN A LA GENÉTICA Y HERENCIA, CONCEPTOS 1.1 GENETICA CLÁSICA – GENÉTICA MOLECULAR  La genética clásica o formal parte del estudio del fenotipo (de lo que observamos) y deduce el genotipo (gen o genes que determinan un carácter), podríamos decir que estudia las funciones de las proteínas y deduce los genes responsables de su síntesis.  La genética molecular parte del genotipo (conoce la secuencia de un gen) y deduce el fenotipo (la secuencia de aminoácidos de una proteína que desempeña una actividad determinada).

1.2 CONCEPTOS GENERALES EN GENÉTICA A) GEN: Segmento de ADN (salvo en virus de ARN) que contiene la información necesaria para la síntesis de una proteína. Desde el punto de vista de la genética clásica, son las unidades estructurales y funcionales de la herencia, transmitidas de padres a hijos a través de los gametos, y que regulan la manifestación de los caracteres heredables. Los genes que se encuentran en distintos cromosomas se heredan de forma independiente, al existir muchos más caracteres que cromosomas algunos caracteres diferentes deberán ir sobre el mismo cromosoma; estos genes se denominan ligados y, generalmente se transmiten juntos a la descendencia. En este caso no se cumple la tercera ley de Mendel. Existen

diferentes

patrones

herencia

según

las

posibles

localizaciones de un gen:  Herencia autosómica: Basada en la variación de genes simples en cromosomas regulares o autosomas (Mendel).  Herencia ligada al sexo: Basada en la variación de genes simples en los cromosomas determinantes del sexo.  Herencia citoplásmica: Basada en la variación de genes simples en cromosomas de orgánulos celulares como las mitocondrias (herencia materna). MODULO VI

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B) ALELO (Alelomorfo): Cada una de las formas de expresión de un gen. Un gen (A) puede modificarse mediante mutaciones que dan lugar a la aparición de dos o más formas alélicas de dicho gen (A1, A2,......An), denominadas alelos o alelomorfos. Se conocen generalmente varias formas alélicas de cada gen, la más abundante se denomina alelo salvaje y las restantes alelos mutados. C) CARÁCTER

GENÉTICO

HEREDABLE:

Cada

una

las

características de un individuo consecuencia de la actividad de sus genes; o mejor aún, de la actividad de sus proteínas estructurales, enzimáticas, etc.  Carácter cualitativo: presenta dos alternativas fáciles de observar (semilla lisa o rugosa; normal o albino) reguladas por un único gen que presenta dos formas alélicas (excepto en el caso de las series de múltiples alelos). Por ejemplo el carácter color de la piel del guisante está regulado por un gen con formas alélicas (A) y (a).  Carácter cuantitativo: presenta diferentes graduaciones entre valores dos extremos. El carácter enanismo o normalidad es cualitativo, pero la variación de estaturas dentro de cada uno de los dos casos es un carácter cuantitativo. Estos caracteres dependen de la acción acumulativa de muchos genes cada uno de los cuales produce un efecto pequeño, sin olvidar la importancia de los factores ambientales. D) GENOTIPO: Conjunto de genes que contiene un organismo heredado de sus progenitores. E) FENOTIPO: Es la manifestación externa del genotipo, lo que vemos; es decir, la suma de los caracteres observables en un individuo. El genotipo es invariable e idéntico en todas las células de un organismo; pero el fenotipo puede no ser el mismo en todas ellas, pues es el resultado de la interacción entre el genotipo y el ambiente: Fenotipo = Genotipo + Acción ambiental Esta distinción refleja una división entre las funciones desempeñadas por los ácidos nucleicos (genotipo) y las proteínas (fenotipo); siendo el ambiente de un gen los otros genes, el citoplasma celular y el medio externo donde se desarrolla el individuo. MODULO VI

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F) LOCUS: Es el lugar que ocupa cada gen a lo largo de un cromosoma. El plural es loci. En cada cromosoma homólogo los genes que contienen información para el mismo carácter ocupan el mismo locus, aunque puede suceder que se trate de alelos distintos. Para el par de alelos (A,a) se pueden presentar tres posibilidades: AA, Aa y aa. G) HOMOZIGOTO (Raza pura): Tras la meiosis, cada gameto es portador de uno de los alelos; si los gametos que participan en la formación del zigoto después de la fecundación son portadores del mismo alelo, se forman homocigotos AA o aa. H) HOMOZIGOTO (Raza pura): Tras la meiosis, cada gameto es portador de uno de los alelos; si los gametos que participan en la formación del zigoto después de la fecundación son portadores del mismo alelo, se forman homocigotos AA o aa. I) HETEROCIGOTO (Híbrido): Son los individuos que poseen dos alelos distintos (Aa) para un determinado carácter; se obtienen al cruzar razas puras (AA x aa). Si difieren en un carácter se denominan monohíbridos (flores blancas y rojas), dihíbridos (difieren en dos caracteres color de la flor y tamaño del tallo) y si se diferencian en más se denominan polihíbridos. J) HERENCIA DOMINANTE: Se dice que un carácter presenta herencia dominante cuando en el híbrido solo se expresa uno de sus alelos (alelo dominante); el otro alelo (recesivo) debe encontrarse en homocigosis para poder expresarse. La dominancia se expresa mediante el símbolo A > a. Vamos a considerar, por ejemplo, el carácter color de la piel, que está regulado por el gen que codifica para la síntesis de melanina, son posibles dos fenotipos:  Pigmentación normal: se da en individuos homocigotos dominantes (AA) y en los heterocigotos (Aa), ya que aunque poseen un alelo mutado (a), el otro alelo (A) mantiene la síntesis de melanina: A es dominante sobre a (A > a).  Albino: individuos homocigotos recesivos (aa), ya que ambos alelos están mutados y no pueden sintetizar melanina. En este ejemplo el fenotipo albino es recesivo respecto a la condición normal. MODULO VI

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K) HERENCIA INTERMEDIA: Se produce cuando en el híbrido (Aa) los dos alelos tienen la misma "fuerza" para expresarse, por lo que aparece un fenotipo intermedio entre el del individuo (AA) y el que tiene genotipo (aa). Ambos alelos se dice que son equipotentes, y a pesar de seguirse empleando las letras mayúsculas o minúsculas, estas no indican relación de dominancia. Por ejemplo el Dondiego de noche: la variedad dominante (RR) es roja mientras el recesivo (rr) es blanco; en la F1 el 100% de los individuos es de color rosa, aunque el genotipo es (Rr). La codominancia se expresa mediante el símbolo R = r.

L) CODOMINANCIA: Los dos alelos se manifiestan simultáneamente; es decir, los heterocigotos presentan rasgos de ambos progenitores. En gallos y gallinas de raza andaluza, cruzando una gallina (BB) de pluma blanca, con un gallo (AA) de pluma negra; los descendientes (BA) tienen unas zonas de color negro y otras blancas que, en conjunto dan un aspecto gris azulado.

1.3 OTROS CONCEPTOS A) P: Generación PARENTAL, Primera generación (“padres”). Originarán las siguientes generaciones, F1 o primera generación filial, F2 o segunda generación filial, que se obtiene al cruzar dos individuos de la F1. B) RETROCRUZAMIENTO (Cruzamiento prueba): El cruzamiento prueba o retrocruzamiento consiste en cruzar el fenotipo dominante con la variedad homocigota recesiva (aa), con el fin de averiguar si este fenotipo corresponde a la variedad homocigota dominante (AA) o la variedad híbrida (Aa).

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1.4 LEYES DE MENDEL A) 1ª LEY: LEY DE LA UNIFORMIDAD DE LA PRIMERA GENERACIÓN FILIAL (F1) Si se cruzan de dos razas puras (homocigóticas) diferentes para un carácter, la descendencia que se obtiene, en la primera generación (F1) es idéntica para ese carácter, con el fenotipo del parental dominante y genotipo híbrido.

B) 2ª

LEY:

LEY

SEGREGACIÓN

LOS

CARACTERESANTAGÓNICOS EN LA F2 Los individuos de la F2, resultantes del cruzamiento entre sí de los híbridos de la F1, son diferentes fenotípicamente unos de otros; esta diferencia se explica por la segregación (separación) de los factores responsables de dichos caracteres que, en un principio, se encuentran juntos en el híbrido, y luego se reparten entre los distintos gametos. Estos factores se reúnen nuevamente en la fecundación.

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C) 3ª LEY: LEY DE LA COMBINACIÓN INDEPENDENDIENTE DE LOS CARACTERES HEREDITARIOS Los

caracteres

hereditarios

antagónicos

heredan

independientemente unos de otros, debido a que los factores responsables de dichos caracteres se transmiten a la descendencia por separado y se combinan de todas las maneras posibles, al azar. Partimos de dos caracteres.

1.5 ALELISMO MÚLTIPLE Muchos genes están representados por medio de dos alelos diferentes (A,a), en algunas ocasiones un gen puede presentar más alelos, entonces hablamos de alelismo múltiple. Los diferentes alelos tendrán sus relaciones de dominancia, recesividad o serán codominantes. Un ejemplo es el sistema AB0 que controla la herencia de los grupos sanguíneos en humanos. La expresión de estos genes hace que aparezca una proteína (antígeno) en la membrana de los glóbulos rojos, a MODULO VI

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la vez, en el plasma sanguíneo aparece otra proteína (anticuerpo) que ataca a aquellos antígenos que no reconoce. Por ejemplo: un individuo de grupo A tiene en sus glóbulos rojos antígeno A y en su plasma anticuerpo anti – B. Los grupos sanguíneos deberán ser tenidos en cuenta a la hora de realizar transfusiones o trasplantes para evitar rechazos en casos de incompatibilidad. El gen que controla la producción del antígeno presenta tres alelos: A, B y 0; los dos primeros son codominantes (A = B) y el 0, es recesivo respecto a cualquiera de los otros (A = B > 0). Recuerda que solo tenemos dos alelos, uno en el homólogo materno y otro en el homólogo paterno.

Genotipos Fenotipos

A0 A

B0 B

AB AB

00 0

1.6 HERENCIA EN LA ESPECIE HUMANA Los diferentes caracteres hereditarios en la especie humana pueden ir sobre autosomas o sobre heterocromosomas (cromosomas sexuales X o Y), en este secundo caso hablaremos de herencia ligada al sexo.  Herencia en los autosomas: Cuando se trata de herencia sobre los autosomas es similar a la genética mendeliana, con lo que nos fijaremos en si se cumplen las leyes de Mendel, si hay codominancia, etc.  Herencia ligada al sexo en la especie humana: Cuando dos genes están ligados hemos visto que se heredan ambos a la vez. En la especie humana hay una determinación del sexo cromosómica, determinada por el par de cromosomas heterosexuales (X e Y). La explicación del sexo que tendrá un bebé es la siguiente: Recibirá un cromosoma del padre (X o Y) y otro de la madre (X), el resultado será: XY (niño) o XX (niña) con el 50 % de probabilidad para cada caso. Cuando la herencia está ligada al sexo es porque el gen que controla el carácter en cuestión va en un cromosoma X o en uno Y.

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En la especie humana y, en general, en los mamíferos, los cromosomas sexuales muestran un curioso dimorfismo. Mientras el cromosoma X es grande, con numerosos genes, y con forma, precisamente, de X, el cromosoma Y es notablemente pequeño y contiene muy pocos genes funcionales. A diferencia de cualquier pareja de cromosomas homólogos, que presentan duplicación de los genes, el cromosoma X y el Y solo comparten una zona. Es la que se llama zona seudoautosomal del cromosoma Y: los genes de esta zona sí aparecen en ambos cromosomas. Pero se trata de una zona tan pequeña que solo hay unos nueve genes que se comportan de forma normal. El resto de los genes del cromosoma X no tienen correspondencia en el cromosoma Y. En el cromosoma Y se ha identificado una región, denominada SRY (del término inglés Sex determining Region Y) que es la que determina el sexo masculino. Se ha comprobado que si esta región está dañada o no existe, un individuo XY puede ser hembra.

 Herencia ligada al cromosoma X 

Daltonismo: ceguera parcial para los colores. Es un defecto más frecuente en hombres que en mujeres, se debe a un gen

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recesivo localizado en el cromosoma X. El gen dominante produce un fenotipo normal. 

Hemofilia: es una enfermedad hereditaria producida por un gen recesivo ligado al cromosoma X. Es más frecuente en hombres que en mujeres ya que las mujeres pueden tener, en el otro cromosoma X, el gen normal. En caso de que genotípicamente pueda obtenerse una mujer hemofílica, normalmente no llegaría a nacer.

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CAPÍTULO II BASES GENÉTICAS Y MOLECULARES DEL CÁNCER  La palabra cáncer es un término genérico que se emplea para designar un grupo de entidades que difieren de forma variable en su histogénesis, morfología, evolución clínica y pronóstico, presentando particularidades morfológicas y biológicas que permiten clasificar e identificar por separado diferentes lesiones. En esencia tiene comportamiento biológico maligno y presenta diferencias fundamentales con las neoplasias benignas. Hoy día, se conocen las diferencias genéticas y su expresión fenotípica entre las lesiones benignas y las malignas donde aparentemente el problema está en el número de mutaciones presentes y en los genes afectados, lo que se denomina “paradigma de las cuatro mutaciones” donde los atributos biológicos de una célula neoplásica, ya sea benigna o maligna (diferenciación y anaplasia, tasa de crecimiento, invasión y metástasis), son mediados por genes mutados.  Entre la lesión más benigna y la más maligna existe un amplio y disímil espectro de comportamientos biológicos donde los extremos están bien definidos, pero existe una zona intermedia ocupada por lesiones cuya naturaleza es imprecisa y son llamados en ocasiones tumores de bajo grado de malignidad o lesiones benignas atípicas (borderline). Por último, existen lesiones benignas con tendencia a la malignización cuyos fenómenos a nivel genético se estudian hoy día.  No existe un límite puntual entre benignidad y malignidad y ambas son muy relativas. Por otra parte, la enfermedad neoplásica debe analizarse como resultado de la interrelación tumor-huésped, ya que así como se dice que “no existen enfermedades sino enfermos” también se puede decir que “el cáncer no existe, sino pacientes enfermos de cáncer”. Otro aspecto importante es la participación de células normales del organismo que modifican el desarrollo de una neoplasia, como sucede en los tumores hormonodependientes. Hoy día, existe una explicación genética y molecular para muchas alteraciones que con frecuencia confronta el médico en su práctica clínica.

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2.1 DESARROLLO Carcinogénesis. Existe un equilibrio particular en cada órgano en lo concerniente a proliferación y muerte celular. A este estado fisiológico se le denomina cinética celular normal y se regula en cada tejido según su función. La ruptura de este equilibrio a favor de la acumulación de células, ya sea por mecanismos genéticos o epigenéticos, es la esencia del origen de las neoplasias. Este proceso durante el cual las mutaciones sucesivas convierten una célula normal en un clon de células neoplásicas se denomina carcinogénesis y su carácter escalonado (multistage) ha sido demostrado en el modelo experimental y epidemiológico. El desarrollo de la biología molecular ha permitido descubrimientos espectaculares en el esclarecimiento de los procesos que a nivel genético y molecular provocan cáncer. Se conocen gran cantidad de genes y sus productos, así como las funciones de estas moléculas en el complejo engranaje intracelular.

La gran mayoría de las neoplasias se inician por mutaciones o expresiones anormales en genes que cumplen las funciones de proliferación celular, apoptosis, reparación del DNA y envejecimiento celular. Después, con las divisiones celulares sucesivas de esta población tumoral iniciada, se añaden nuevas mutaciones que alteran otras funciones celulares y otorgan nuevos atributos biológicos como: invasión, angiogénesis,

motilidad

celular,

adhesividad

celular,

protección

inmunológica y metástasis.

La afectación de cada función celular varía con el tipo de tumor. La gran mayoría requiere de inicio cuatro a siete mutaciones en genes claves para que se produzca la progresión neoplásica. El ritmo normal de mutaciones y sus mecanismos de reparación, así como las vías hacia la apoptosis, se ven afectados en el cáncer, ya que de forma habitual las células son capaces de reparar la gran mayoría de sus mutaciones. A esta peculiaridad se le denomina fenotipo mutador y es considerado un elemento crucial en la progresión de una neoplasia. Otros autores MODULO VI

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consideran que existe una mutación crucial en un solo gen que mantiene la estabilidad genotípica y fenotípica de la célula, lo que es el inicio del resto de la cascada de mutaciones. Este gen no ha sido identificado aún. Como se puede evidenciar, existen aún muchos puntos controversiales en el tema de la carcinogénesis, pues quedan escalones pendientes de dilucidar.

Las mutaciones son cambios permanentes en el DNA y pueden ser congénitas o adquiridas. Las congénitas pueden ser hereditarias o inducidas por factores mutagénicos durante el desarrollo embrionario. Las adquiridas son producidas por diversos factores ambientales, destacando los agentes químicos, físicos y biológicos, que actúan de forma continua durante la vida del individuo; su vez, la adquisición de dichas mutaciones depende de factores endógenos que dan susceptibilidad del individuo al cáncer. Algunas mutaciones frecuentes en ciertos tumores se describen en la Tabla 2.1. Tabla 2.1:

Diferentes mutaciones presentes en tumores

Tipo Traslocaciones

Cromosoma y Genes

Tumores

9-22 (cromosoma

Leucemia Mieloide

Philadelfia)

Crónica

14-18 (gen Bcl

Leucemia Linfática Crónica

Delecion

13q-14 (gen RB)

Retinoblastoma

17p (gen p53)

Carcinomas Sarcomas

Amplificación

2p 24 (n-myc)

Neuroblastoma

c-erb-2

Carcinoma de Mama

Las células cancerosas poseen todo tipo de mutaciones incluyendo las puntuales, que representan la pérdida de un pequeño segmento del DNA

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causal de un cambio mínimo en la estructura de la proteína codificada pero suficiente en ocasiones para alterar su función. Las mutaciones de estructura son las deleciones o pérdida de un segmento grande del cromosoma, la amplificación donde se repiten varias copias del mismo gen dentro del cromosoma, y la translocación, donde hay intercambio de material genético entre dos cromosomas distintos provocando los llamados genes de fusión.

Otra clase de mutaciones son las aneuploidías, que afectan el número de cromosomas y son un fenómeno típico en muchos carcinomas que se considera un fenómeno dinámico de mutación cromosómica asociado a la transformación maligna, ya que se han encontrado mutaciones en los genes

que

codifican

proteínas

reguladoras

segregación

cromosómica y que provocan inestabilidad del material genético durante la mitosis, lo que convierte al fenómeno en una consecuencia, no en una causa del cáncer.

En el proceso de la carcinogénesis las mutaciones se van sucediendo de manera escalonada hasta un punto en el cual la proliferación se hace irreversible. La exposición continua a los agentes carcinógenos provoca variaciones genéticas progresivas en las células susceptibles. La mayoría de los carcinógenos no son activos en su forma inicial, pues requieren de una transformación metabólica en el organismo

mediada por los

citocromos P450, cuya expresión varía en cada individuo. Algunas personas no poseen las enzimas que metabolizan los pro-carcinógenos y esto los protege frente a su efecto mutagénico. Esto explica, en parte, la diferente frecuencia de tumores en individuos con el mismo grado de exposición a agentes químicos. El estudio de carcinógenos ambientales, ocupacionales y de dieta son grandes perfiles en la investigación para la prevención del cáncer.

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2.2 PROLIFERACIÓN CELULAR De la misma forma que existen mecanismos normales de estimulación de la proliferación también existe la inhibición. Los mediadores de ambos procesos están regulados de manera fisiológica en los diferentes tejidos. La proliferación excesiva puede producirse de dos formas fundamentales: ya sea aumentando o estimulando los factores proliferativos con la activación de protoncogenes, disminuyendo o bloqueando los factores inhibitorios con la inactivación de genes supresores. Ambos fenómenos pueden estar presentes en el cáncer. Los genes de la estimulación de la proliferación en estado normal inactivo se les llaman protoncogenes y sus versiones mutadas se denominan oncogenes.

Existen múltiples mecanismos para la activación de los protoncogenes. Uno, es la mutación puntual. Este es el caso específico del oncogén ras, que resulta ser el más frecuentemente activado en tumores humanos. La proteína ras está implicada en la transmisión de señales de proliferación de la membrana al núcleo y su versión mutada no responde a los mecanismos de regulación, manteniendo a la célula en una constante señal de proliferación. Tanto las radiaciones UV como determinados compuestos químicos carcinógenos pueden inducir este tipo de mutación. Otra mutación que con frecuencia activa oncogenes es la translocación responsable de anomalías en el cariotipo que puede encontrarse en muchas células tumorales. La presencia de estas anomalías fue por mucho tiempo uno de los mayores argumentos a favor de la teoría genética del cáncer. Las translocaciones presentes en el linfoma de Burkitt fueron las primeras en ser analizadas molecularmente y el resultado es la activación intensa de c-myc cuyo producto impide a la célula salir del ciclo convirtiéndolas en malignas. Otro ejemplo clásico de translocación es la t(9;22) (q34;q11) llamada cromosoma Filadelfia presente en la leucemia mieloide crónica, donde se fusionan una parte truncada del oncogén c-abl situada en el cromosoma 9 con el bcr situada en el cromosoma 22 resultando en una combinación abl-bcr dotada de MODULO VI

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una fuerte actividad de tipo tirosin-cinasa, que es una proteína transductora de señal de división celular, originando la mieloproliferación. También la translocación puede afectar genes de la apoptosis y originar linfomas y leucemias.

La amplificación genética es otra de las mutaciones causantes de activación de oncogenes y obedece a la multiplicación en el número de copias de un gen, lo que explica, por ejemplo, la acumulación del producto del gen myc que tiene un potente efecto mitógeno en muchos carcinomas de pulmón, ovario y cuello uterino. Otro gen frecuentemente amplificado es el del receptor de factor de crecimiento epidérmico (rEGF), presente en los carcinomas de cabeza y cuello entre otros Tabla 2.1 La proliferación también puede ser mediada por los llamados mecanismos epigenéticos donde la falta de regulación no es causada por mutaciones en oncogenes o genes supresores sino por alteraciones en otros elementos que indirectamente afectan la función de las proteínas reguladoras. Este es el caso de la pérdida de la neurofibromina (producto del gen NF-1) en la neurofibromatosis, donde se describe la aparición de schwanomas malignos, producto de la ausencia de esta proteína implicada en las vías de regulación negativa de la transducción de señales proliferativas. La p21ras intacta es activada por la ausencia de esta proteína endógena que condiciona desinhibición de la cascada proliferativa. Otro mecanismo epigenético es causado por proteínas virales como la neutralización de la p53 y la RB por oncoproteínas virales E7 y E8 de los papiloma virus tipo 16 y 18, causales del cáncer de cuello uterino.

También Helycobacter pylori puede provocar linfoma gástrico de bajo grado (tipo MALT) sin mutación alguna. En respuesta a la presencia de Helycobacter los linfocitos T segregan citocinas estimulantes de la proliferación de linfocitos B, que se multiplican provocando linfoma de bajo grado. La simple erradicación de la bacteria con antibióticos es capaz de provocar regresión de la enfermedad e incluso curación.

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Los fármacos antiproliferativos convencionales actúan “saboteando” de alguna manera la división celular, ya sea por alquilación del ADN o por mecanismos de bloqueo competitivo, perjudicando también a las células normales. La inactivación de genes supresores o también llamados antioncogenes, se produce por deleción o por cualquier otro mecanismo que inactive su función. Los genes supresores son recesivos en su mayoría, por lo que deben afectarse ambos alelos para causar una alteración importante en su función reguladora. Estos genes intervienen frenando, de alguna manera, el ciclo celular. El más estudiado es el RB-1 o antioncogén del retinoblastoma, que codifica una fosfoproteína nuclear capaz de bloquear la progresión del ciclo celular en fase G1 gracias a su capacidad de bloquear los factores de trascripción E2F importantes para la replicación del ADN. La mutación en ambos alelos es causa de retinoblastoma y de tumores osteosarcomas y sarcomas de partes blandas. Muchas de estas mutaciones pueden ser adquiridas de forma hereditaria con transmisión de tipo autosómico dominante Figura 2.1.

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Otros oncogenes y genes supresores son también responsables de síndromes hereditarios de predisposición al cáncer Tabla 2.2.

Tabla 2.2:

Predisposición a cáncer por mutaciones hereditarias

Enfermedad

Gen

Función

Locus

Referencia

involucrado Retinobastoma

RB-1

Antioncogén

13q14

Poliposis familiar

APC

Antioncogén

5q21

hMSH2

Antioncogén

Síndrome de Li-Fraumeni

p53

Antioncogén

17p13

MEN2

Ret

Oncogén

10q11

BRCA1

Antioncogén

17q21

Tumor de Wilms

WT-1

Antioncogén

11p15

Enf. von Hippel-Lindau

VHL

Antioncogén

3p25

Síndrome de Lynch

Cáncer de mama familiar

La inactivación del gen supresor p53 es un dato frecuente en muchos tumores. Este gen ha sido estudiado por sus funciones de regulación del ciclo celular, reparación del ADN y apoptosis.

Los mecanismos de alteración de la función reguladora pueden ser muy distintos según la neoplasia estudiada. En el caso clásico del síndrome de Li-Fraumeni el individuo nace con una mutación constitucional hereditaria de un alelo y el segundo es inactivado frecuentemente por una deleción. También hay gran variedad de mutaciones puntuales sobre el p53 que generan un sinnúmero de formas mutantes de esta proteína que se encuentran en forma truncada o que en muchas ocasiones sólo difieren de la forma silvestre (wild type) en un solo aminoácido. El tipo de mutación depende del agente carcinógeno que actúa sobre las células en que se han encontrado mutaciones diferentes del p53 en células de un mismo tumor, como ha sucedido con los carcinomas de cabeza y cuello. Otra forma especial de inactivación de la p53 es la “mutación dominante MODULO VI

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negativa”, donde la afectación de un alelo produce una proteína aberrante que forma un complejo con la forma producida por el alelo normal (wild type) y la inactiva, adoptando la conformación de la forma mutante.

El gen mdm-2, cuyo producto es la proteína p90, es un regulador endógeno de la p53 y se encuentra sobrexpresado en muchos tumores humanos como los osteosarcomas, sarcomas de partes blandas y glioblastomas, donde la actividad de la p53 está bloqueada. De esta forma, la sobrexpresión de un ligando endógeno de la p53 intacta, inactiva su función normal. Por último, así como los mecanismos epigenéticos, la p53 también puede inactivarse formando complejos con oncoproteínas virales como las del VPH.

Otro gen recientemente descrito parece cumplir funciones simultáneas en la proliferación y muerte celular normal. Se trata de salvador, que podría estar involucrado en algún proceso de la carcinogénesis.

2.3 APOPTOSIS Apoptosis es un término introducido en 1980 por Wyllie, Kerry Curri que representa la muerte celular programada. Es un vocablo griego que significa la caída de las hojas de un árbol o de los pétalos de una flor. Difiere de la necrosis en dos aspectos fundamentales: a) Es un proceso activo que requiere de síntesis proteica y consumo de energía. b) Es un mecanismo fisiológico inherente al desarrollo celular.

En los últimos años la apoptosis ha atraído la atención de muchos investigadores por su participación en el origen de muchas enfermedades de tipo autoinmune, infecciones virales (incluyendo SIDA) y algunos tipos de cáncer. Se regula genéticamente y constituye un mecanismo fisiológico utilizado por el organismo para producir a conveniencia células muertas.

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Gracias al estudio de los genes del cáncer se han descubierto muchas vías normales de crecimiento y muerte celular. Existen dos vías apoptóticas fundamentales: a) La extrínseca mediada por receptores de membrana de superficie como el de citocinas FasL y el resto de la familia de las factores de necrosis tumoral (TNF). b) Una intrínseca mediada por las mitocondrias que liberan citocromo c, flavoproteínas inductoras de la apoptosis y activadores de las caspasas (enzimas que inician la autodestrucción celular).

Las vías apoptóticas se regulan por medio de los productos de determinados genes que rigen el destino de la célula. Estos genes pueden sufrir mutaciones y originar desequilibrio en los mecanismos de muerte celular programada. Existe una gran familia de genes cuyos productos participan de alguna manera en la muerte celular programada. Los genes que estimulan la apoptosis actúan como genes supresores o antioncogenes, mientras que aquellos que la inhiben se consideran protoncogenes. La familia de genes Bcl-2 codifica inhibidores de la apoptosis. La sobrexpresión de bcl2, producto bloqueador de la apoptosis, es resultado de la translocación t(14;18) (q32;q21) en los linfomas foliculares y en la leucemia linfática crónica, que convierte a los linfocitos en “inmortales” y su acumulación excesiva genera la enfermedad. Sin embargo, puede ocurrir lo contrario, un bloqueo de los inductores de la apoptosis que sucede con la supresión de la función de genes como el bax, bag y el p53. Un gen supresor de tumor que ha llamado la atención en los últimos años por su participación en la apoptosis es el p53 y cuando muta en tumores humanos (pulmón, mama, colon, vejiga entre otros), la célula maligna adquiere un comportamiento biológico particularmente agresivo.

El p53 normal se expresa cuando la célula es dañada por sustancias químicas mutágenas o radiación, frenando a la célula en la fase presintética del ciclo (G1) para dar tiempo a la acción de los mecanismos reparadores del ADN e induce la transcripción de enzimas reparadoras MODULO VI

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del ácido. En la célula mutada, si el daño no es reparado, p53 induce la apoptosis incrementando la transcripción del gen bax. Si el p53 no funciona la célula mutada no muere y continúa dividiéndose y las células hijas nuevas siguen adquiriendo mutaciones que les proporcionan nuevos atributos de malignidad. Desde hace poco tiempo, un nuevo gen llamado survivin, que se sitúa en la interfase entre la apoptosis y la proliferación, se ha expresado en la mayoría de los cánceres humanos y no en los tejidos normales. El estudio de esta molécula podría revelar nuevas vías de control en el origen de las neoplasias. El factor de transcripción E2F1 se involucra tanto en el ciclo celular como en la apoptosis, dos procesos que parecen

estar íntimamente

relacionados. Este podría ser el punto en que, en dependencia de la disponibilidad de estímulos procedentes de las cascadas de señales, se decide el destino de la célula. En resumen, las mutaciones en los genes involucrados en la muerte celular programada provocan la inmortalización y permiten que la célula se divida indefinidamente a pesar de las continuas mutaciones que se trasmiten de generación en generación, lo que origina la enfermedad neoproliferativa.

2.4 REPARACIÓN DEL ADN La exposición del ADN a agentes carcinógenos puede ser dañino y se manifiesta en mutaciones que son habitualmente reparadas por enzimas pertenecientes a sistemas biológicos intrínsecos de la célula. Cuando los mecanismos fallan las mutaciones persisten y se transmiten a las células hijas, lo que origina diferentes enfermedades, entre ellas el cáncer.

Debido a la disección molecular de algunas neoplasias se ha logrado identificar genes responsables de la reparación del ADN y de mantener la estabilidad genómica. Las mutaciones son el origen de condiciones que predisponen al cáncer. Revelar los genes implicados en trastornos de la reparación del ADN ha sido difícil; la determinación de sus funciones MODULO VI

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fisiológicas normales, así como su papel específico en la oncogenesis ha resultado complicado.

Existe evidencia clínica y experimental que prueba el comportamiento de estos genes como supresores o antioncogenes, cuyas mutaciones pueden ser hereditarias, como es el caso de la xeroderma pigmentosa, donde el individuo padece, desde etapas tempranas de vida, cánceres múltiples en la piel debido a la incapacidad de reparar el daño producido en el ADN por las radiaciones ultravioletas de los rayos solares, como resultado de la transmisión hereditaria de una copia defectuosa de los genes implicados en la reparación del ADN. Los fenómenos moleculares en la inducción del cáncer de la piel por las radiaciones solares están siendo investigados intensamente, y en trabajos recientes se ha señalado el papel de la p53 en la carcinogénesis cutánea. La afectación de los genes XPA y XPD es

responsable de la acumulación temprana de

mutaciones en las células de la piel de los individuos con xeroderma pigmentosa, aunque también se han visto tumores en órganos internos en el modelo animal con XPA mutante. Otros tumores del colon con carácter hereditario poseen copias defectuosas de genes reparadores. Este es el caso de los genes MLH1, MSH2 y MSH6, responsables del cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (síndrome con transmisión autosómico dominante con alta penetrancia y el BRCA-1 y 2 que predisponen al cáncer de mama). La capacidad de reparar lesiones en el material genético es diferente en cada individuo, lo que hace a unos más susceptibles al cáncer que a otros. La eficacia de este sistema es una de las razones por las cuales el cáncer no aparece en etapas tempranas de la vida y tienen que pasar varias décadas para que la acumulación de mutaciones logre generar un tumor en los tejidos expuestos a carcinógenos. El conocimiento profundo de estos sistemas de reparación puede servir para establecer pautas potenciales en la prevención del cáncer.

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2.5 ENVEJECIMIENTO CELULAR El envejecimiento celular es un proceso ligado a la apoptosis. Todo lo que envejece de forma continua culmina con la muerte.

Cuando una célula es capaz de tener una cantidad infinita de replicaciones sin afectar su esperanza de vida, es decir sin desencadenar la apoptosis, se le llama inmortal. Esto es bastante común en el cáncer. Las células humanas tienen un reloj, llamado telómero (producido por telomeras), y se localiza en la punta del cromosoma. Las puntas no se replican y en cada división celular se pierde un segmento, acortándose progresivamente. Este fenómeno es la traducción molecular de la senescencia o envejecimiento celular. Cuando el telómero llega a un tamaño crítico se dispara el mecanismo de la apoptosis al detenerse el ciclo celular. En las bacterias los cromosomas son circulares y la ausencia de extremos y telómeros les permite ser inmortales. El embrión del mamífero resuelve su problema expresando la telomerasa que regeneran constantemente los telómeros, por lo cual la célula del embrión no envejece. En el adulto esta enzima no se activa en algunos tejidos como las células germinales, células madre de la médula ósea, piel y aparato gastrointestinal; sin embargo, en el cáncer alrededor del 90% de las células logran expresar telomerasa y el resto utilizan otro mecanismo para preservar los telómeros. Esto explica la capacidad de la célula cancerosa de dividirse indiscriminadamente sin envejecer. Otro trastorno en el mecanismo normal de envejecimiento se produce cuando existen oncoproteínas virales o mutaciones en los genes inductores de la senescencia. En este caso la célula no obedece al tamaño crítico del telómero y en vez de que se produzca apoptosis, continúa dividiéndose y el telómero se erosiona hasta un nuevo bloqueo de la división celular que se produce con un telómero extremadamente corto, lo que se denomina crisis de cromosomas. Las divisiones que la crisis produce hacen que los cromosomas sean propensos a rotura y fusión de material genético con reordenamiento de genes, lo que genera todo tipo de mutaciones. Algunos autores sugieren que la afectación de la función de los telómeros, MODULO VI

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una vez que la célula franquea la crisis de cromosomas, es el paso inicial en la carcinogénesis y factor de la cascada de mutaciones que de manera escalonada experimentan las células durante la transformación neoplásica. Hoy día, se ha logrado inmortalizar células humanas mediante la transfección del gen de la telomerasa.

El uso de inhibidores de las telomerasas podría ser un perfil de tratamiento biológico del cáncer, pero hay que tener en cuenta las posibles reacciones secundarias sobre los tejidos normales que en el adulto expresa esta proteína.

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CAPÍTULO III CÁNCER HEREDITARIO  Aproximadamente un 5-10% de todos los cánceres son de tipo hereditario. El individuo nace con una mutación en línea germinal que le predispone a una mayor susceptibilidad para desarrollar un determinado tumor. En algunos de estos síndromes hereditarios se han descrito mutaciones en genes concretos, como en el cáncer de mama familiar, cáncer de colon hereditario no polipósico o la poliposis adenomatosa familiar. No obstante, muchos cánceres familiares continúan siendo una incógnita.  No es difícil predecir que en los próximos años puedan producirse descubrimientos que aumentarán el número de diagnósticos genéticos de cáncer hereditario.  La mayoría de los síndromes hereditarios de cáncer obedecen a un patrón de herencia autosómica dominante, es decir, que sólo es necesario un alelo mutado; y que, por tanto, cada hijo tiene un 50% de probabilidad de heredar la mutación. La penetrancia de estas mutaciones es con frecuencia incompleta y una proporción variable de individuos a pesar de ser portadores de la mutación no padecerán cáncer. Por el contrario, sólo unos pocos síndromes raros obedecen al modelo hereditario recesivo, y en una pequeña proporción de casos las mutaciones aparecen de novo, y se transmiten posteriormente a la descendencia.

3.1 CÁNCER HEREDITARIO DE MAMA Y OVARIO El cáncer de mama es el tumor más frecuente

mujer

Comunidad Valenciana, siendo el grupo de edad de mayor prevalencia entre los 65 y 70 años. La historia familiar de este tipo de tumor, es el factor de riesgo más frecuente para desarrollarlo. Sin embargo, sólo del 5-10% se considera hereditario y por tanto debido a una mutación heredada de uno de los padres, y en el 15-

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20% existen casos de agregación familiar sin presentar un patrón de herencia autosómico dominante. Las mutaciones en los genes, susceptibilidad a cáncer de alta penetrancia BRCA1 y el BRCA2, consecuencia de una mutación en línea germinal, son las más frecuentemente asociadas al cáncer de mama/ovario hereditarios. También se han descrito otros genes de alta penetrancia asociado al cáncer de mama: p53 (síndrome de Li-Fraumeni), PTEN (síndrome de Cowden) y STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers), entre otros. Según el metaanálisis publicado en 2007, el riesgo acumulado de cáncer de mama a los 70 años es del 57% para portadores de mutación en BRCA1 y del 49% en BRCA2; en cuanto al cáncer de ovario se estima un riesgo acumulado a los 70 años del 40% para portadores de mutación en BRCA1 y del 18% en BRCA2. Durante el proceso de consejo genético hay que estimar el riesgo de ser portador de una mutación genética, para ello se han desarrollado diferentes modelos matemáticos que pueden respaldar la decisión de realizar un estudio genético. 3.1.1 Método Diagnóstico A) Diagnóstico clínico Se consideran familias de alto riesgo de cáncer de mama/ovario hereditario cuando se han diagnosticado varios casos de cáncer de mama u ovario en una familia. Para una correcta valoración del riesgo es fundamental una historia familiar completa que incluya: información de al menos tres generaciones de la familia (considerar la transmisión tanto por vía materna como paterna) indicando todos los casos de cáncer;

documentación

que

permita

confirmación

los

diagnósticos de cualquier neoplasia y enfermedades asociadas (si es posible, los informes anatomopatológicos), la edad del diagnóstico y defunción, la afectación bilateral o multifocal; la actualización periódica de los árboles genealógicos.

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a.1) Criterios para remitir a la Unidad de Consejo Genético En los siguientes casos está justificado el estudio genético de los genes BRCA1 y BRCA2, debido a la alta probabilidad de detectar una mutación en dichos genes. Familias con un único caso de cáncer de mama  Cáncer de mama diagnosticado antes de los 30 años, o  Cáncer de mama primario bilateral antes de los 40 años (al menos uno de los tumores)  Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente Familias con dos casos en familiares de primer grado  Dos casos de cáncer de mama o cáncer de mama bilateral, al menos uno diagnosticado antes de los 50 años, o  Dos o más casos de cáncer de ovario (independientemente de la edad), o  Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en dos familiares (independientemente de la edad), o  Un caso de cáncer de mama en varón y otro de mama/ovario mujer (independientemente de la edad) Familias con tres o más casos afectados por cáncer de mama, al menos dos en familiares de primer grado No considerar a los varones al contabilizar el grado de parentesco. *Familiares de primer grado son madres, hijas o hermanas

Para seleccionar el miembro de la familia candidato a realizar el primer estudio genético, en caso de haber varios miembros afectos vivos se dará preferencia según los siguientes criterios: la mujer diagnosticada de cáncer de ovario; la mujer diagnosticada a edad más precoz; la mujer diagnosticada de cáncer de mama bilateral; el hombre diagnosticado de cáncer de mama. Si todos los familiares afectos de cáncer han fallecido no se realizará el estudio genético en sanos, debido a la baja probabilidad de detectar una mutación patogénica.

B) Diagnóstico genético Se han realizado muchos estudios encaminados a analizar la contribución de las mutaciones de los genes BRCA1/2 al cáncer de MODULO VI

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mama/ovario. Debido a la complejidad del estudio de estos genes y la escasa prevalencia de mutaciones en la población, es necesaria la selección de individuos y familias en las que existe una probabilidad razonable de detectar una mutación. Aunque los criterios de selección pueden variar en los estudios todos incluyen como factores de riesgo de predisposición hereditaria el número de casos de cáncer de mama o de ovario en la familia, la edad precoz de diagnóstico, la presencia de cáncer de mama bilateral o de cáncer de mama en el varón.

b.1) Riesgo de cáncer en mutaciones BRCA1/BRCA2: En una consulta de consejo genético resulta crítico calcular de forma precisa el riesgo cáncer asociado a una mutación en BRCA1 o BRCA2, para poder recomendar la forma más adecuada de seguimiento o medidas preventivas que en ocasiones son irreversibles y conllevan un alto precio físico y psicológico. La penetrancia, definida como la probabilidad de que un portador de una mutación en BRCA1/2 desarrolle un cáncer a lo largo de su vida, suele expresarse como el riesgo acumulado de cáncer a los 70 años. La penetrancia deriva del grado de agregación familiar de cáncer. Los estudios de asociación genética establecieron la predisposición de BRCA1 hacia el cáncer de mama y ovario, estimando un riesgo de cáncer de mama del 85-87% a los 70 años, y para el cáncer de ovario de un 44-63 % a los 70 años en los portadores de mutaciones de BRCA1.A su vez, las mutaciones de BRCA2 predisponen a un similar elevado riesgo de cáncer de mama (77-84% a los 70 años), pero a un riesgo inferior de cáncer de ovario (20-27%). Recientemente se ha publicado una meta-análisis sobre la penetrancia de BRCA1 y BRCA2, a partir de los principales estudios publicados. El riesgo acumulado de cáncer de mama a los 70 años es del 57% (95% IC, 47% a 66%) para portadores de mutación en BRCA1 y del 49% (95% IC, 40% a 57%) en BRCA2; en cuanto al cáncer de ovario se estima un riesgo acumulado a los 70 años del 40% (95% IC, 35% a 46%) para portadores de mutación en BRCA1 y del 18% (95% IC, 13% a 23%) en BRCA2 5. (Tabla 3.1). MODULO VI

GENÉTICA DEL CÁNCER Tabla 3.1: Predicción del riesgo de cáncer de mama y ovario en portadores de mutación BRCA1/2 no afectos de cáncer (modificado de Chen y cols). 30 AÑOS

40 AÑOS

50 AÑOS

60 AÑOS

70 AÑOS

Edad actual

Media (95% IC)

CM: BRCA1 20 a 30 a 40 a 50 a 60 a

1.8 (1.4 a 2.2) -

12 (9.5 a 14) 10 (8.2 a 13) -

29 (24 a 35) 28 (23 a 34) 20 (16 a 25) -

44 (37 a 52) 44 (36 a 52) 38 (31 a 45) 22 (18 a 27) -

54 (46 a 63) 54 (45 a 63) 49 (41 a 58) 37 (30 a 44) 19 (15 a 24)

CM: BRCA2 20 a 30 a 40 a 50 a 60 a

1 (0.78 a 1.4) -

7.5 (5.8 a 9.8) 6.6 (5.1 a 8.6) -

21 (17 a 26) 20 (16 a 26) 15 (12 a 19) -

35 (28 a 42) 35 (28 a 42) 30 (24 a 36) 18 (15 a 22) -

45 (38 a 53) 45 (38 a 53) 42 (34 a 49) 32 (26 a 38) 17 (14 a 20)

CM: BRCA1 20 a 30 a 40 a 50 a 60 a

1 (0.68 a 1.8) -

3.2 (2.3 a 5.1) 2.2 (1.6 a 3.4) -

9.5 (7.3 a 13) 8.7 (6.7 a 12) 6.7 (5.2 a 8.9) -

23 (18 a 28) 22 (18 a 27) 20 (17 a 24) 15 (12 a 17) -

39 (34 a 44) 39 (34 a 44) 38 (33 a 41) 34 (29 a 36) 22 (20 a 23)

CM: BRCA1 20 a 30 a 40 a 50 a 60 a

0.19 (0.09 a 0.47) -

0.7 (0.37 a 1.5) 0.52 (0.28 a 1) -

2.6 (1.5 a 1.5) 2.4 (1.5 a 4.2) 1.9 (1.2 a 3.2) -

7.5 (5.1 a 11) 7.4 (5.1 a 11) 7.0 (4.8 a 10) 5.2 (3.7 a 7.2) -

16 (12 a 20) 16 (12 a 20) 16 (12 a 20) 14 (11 a 17) 9.8 (7.8 a 11)

b.2) Riesgo de otros tumores en portadores de mutación: Los portadores de mutaciones en BRCA1 presentan además de un riesgo elevado de cáncer de mama, una mayor predisposición al cáncer de ovario. También la mutación en el gen BRCA1 confiere un riesgo elevado a padecer cáncer de colon y de próstata. En un estudio del Breast Cancer Linkage Consortium, los portadores de mutación BRCA1 presentaban un aumento del riesgo de varios tumores, entre ellos de cáncer de páncreas (RR=2.26), carcinoma de endometrio (RR=2.65), cáncer de cérvix (RR=3.72), y de cáncer de próstata en menores de 65 años (RR=1.82) (el riesgo de cáncer de próstata en mayores de 65 años no estaba aumentado). Respecto a las mutaciones en BRCA2 están menos relacionadas con el cáncerde ovario que BRCA1, aunque existe un dominio denominado MODULO VI

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OCCR (Ovarian Cancer Cluster Region) donde las mutaciones parece que confieren un riesgo más elevado a padecer cáncer de ovario.

b.3) Estudio de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2: Desde el descubrimiento de los genes de susceptibilidad al CM y de ovario (CO), BRCA1 y BRCA2, se sabe que un 5% de los CM pueden deberse a la presencia de mutaciones patológicas en estos genes. El modelo de predisposición genética que siguen los genes BRCA1 y BRCA2 es de tipo autosómico dominante de alta penetrancia, en el que la herencia de una única mutación en alguno de estos genes confiere un riesgo elevado de desarrollar CM o CO a lo largo de la vida (45-85% y 11-63% para el CM y CO, respectivamente). Es por ello que la identificación de mutaciones en los casos índice de los genes BRCA1 y BRCA2 constituya una herramienta fundamental en el manejo clínico de los individuos portadores. Las mutaciones de BRCA1 y BRCA 2 (BRCAs) se han detectado entre un 15 a un 20% de las mujeres con historia familiar de CM y en el 60 al 80% de las mujeres con historia famIliar de CM y CO 23 Las mutaciones patogénicas más frecuentes de los genes BRCAs consisten en pequeñas deleciones o inserciones o cambios de un nucleótido que afectan a las zonas codificantes, exones, y cambios de nucleótidos en las zonas de unión intrón-exón que suelen causar la terminación prematura de la síntesis de las proteínas BRCAs Las UCGC se encargan de seleccionar a los sujetos/pacientes con CM/CO familiar que cumplen los criterios del programad el consejo genético. El procedimiento para el estudio de mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 se recoge en la Figura 3.1.

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GENÉTICA DEL CÁNCER Figura 3.1 Estudio de las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2 en las familias con riesgo de CM/CO.

3.1.2 Medidas de reducción de riesgo tras la detección de mutación en BRCA Prevención: Dieta y estilo de vida El papel de los factores reproductivos y del estilo de vida sobre el riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutaciones BRCA no está claramente definido y en cualquier caso su impacto parece modesto. El ejercicio físico regular, el mantenimiento de un peso estable y posiblemente la lactancia parece reducir el riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación en BRCA1/2. Dos estudios han sugerido que el aumento de peso (especialmente en jóvenes) podría ser un factor de riesgo en portadoras de la mutación. Por el contrario, la pérdida de peso así como la actividad física regular durante la adolescencia-juventud parecen reducir el riesgo de cáncer de mama. La influencia de la lactancia en el riesgo de cáncer está, sin embargo, menos definida. Se ha encontrado un discreto incremento en el riesgo de cáncer de mama en mujeres que consumieron anticonceptivos orales, pero sólo en mujeres que los utilizaron durante al menos 5 años, o que los MODULO VI

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utilizaron antes de los 30 años o que comenzaron a utilizarlos antes de 1975. Los anticonceptivos orales tienen un efecto contrario sobre el cáncer de ovario, ya que protegen sustancialmente del riesgo de cáncer de ovario en portadoras de mutación en BRCA1 (OR 0.56; p<0.0001) y en BRCA2 (OR 0.39; p=0.0004). Por último, estudios epidemiológicos en la población general muestran evidencia de que el abuso del alcohol se asocia a un mayor riesgo de cáncer de mama, por lo que se puede recomendar la moderación en el consumo de alcohol en estas mujeres. Según estos datos, y aunque no existe un nivel de evidencia alto, parece razonable recomendar a las mujeres con alto riesgo de cáncer de mama reducir la ingesta calórica total, evitar la obesidad y realizar ejercicio físico con regularidad, y moderar el consumo de alcohol. A) Seguimiento Se debe aconsejar el estudio genético a todos los familiares de 1º grado de la persona en la que se ha detectado la mutación. Según el resultado positivo o verdadero negativo se ajustará su seguimiento específico. Los familiares de 1º grado de aquellas personas en las que el resultado es no informativo (no se detecta mutación, se detecta un polimorfismo o una variante de significado incierto) deberán realizar unas medidas de seguimiento según su riesgo. El seguimiento clínico, dentro de un programa de consejo genético, cumple con una serie de objetivos: En primer lugar, y como objetivo más claro, el seguimiento debe promover la detección precoz de las neoplasias a las que la paciente, por el hecho de ser portadora de una mutación, está expuesta con un mayor riesgo. esto será tanto más válido cuanto mayor sea el beneficio de un diagnóstico y tratamiento precoz para dichas neoplasias. Dado que las mutaciones de los genes BRCA incrementan el riesgo de neoplasias de mama y ovario fundamentalmente, el diseño de un programa de seguimiento deberá ir dirigido a la detección precoz de las mismas, y su desarrollo deberá adecuarse al riesgo teórico de las mismas.

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En segundo lugar, el esquema de seguimiento clínico puede modelarse de acuerdo al diseño de programas prospectivos dentro de cualquier estudio clínico que se ofrezca a estas mujeres, inicialmente sanas. En tercer lugar, el seguimiento clínico debe cumplir con un efecto psicológico terapéutico, capaz de absorber o mitigar la ansiedad, inquietud y preocupación de una mujer sana portadora de una mutación de riesgo, como es la de los genes BRCA. A diferencia del seguimiento en el cáncer de mama no BRCA, no existe ninguna validación general real en la literatura sobre el protocolo a seguir en cuanto a la frecuencia de las intervenciones (visita, exploración mamaria,

exploración

autoexploración,

ginecológica,

mamografías,

adiestramiento

resonancia

sobre

magnética

nuclear

mamaria, determinación de CA125 y ecografía transvaginal) en las mujeres BRCA+. En general, la variabilidad de los protocolos es llamativamente escasa, de modo que, mayoritariamente, las variables de tiempo-frecuencia oscilan entre el margen de los cuatro y los doce meses.

Alternativas de seguimiento En general, se ha recomendado que la vigilancia del cáncer de mama para estas mujeres cuyo riesgo es de un 2-3% anual incluya la autoexploración mamaria mensual comenzando a los 18-20 años, exploración

mamaria

clínica

bianual

por

médico

experto

comenzando a los 25-30 años, y mamografía anual comenzando a los 25-30 años. En los últimos años, también se ha incorporado la resonancia magnética (RM) como instrumento de cribado en las mujeres con mutación BRCA o con alto riesgo de cáncer de mama (riesgo

superiora

20-25%

largo

del

vida).

Estas

recomendaciones están basadas en opiniones de expertos. No hay ningún estudio prospectivo que demuestre un beneficio en la supervivencia o en la mortalidad cáncer-específica en esta población. No existen niveles de evidencia sólidos para recomendar un seguimiento estándar concreto para estas mujeres portadoras de MODULO VI

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mutaciones BRCA. Revisada la literatura se podrían sintetizar las siguientes alternativas:

1) Instrucción y educación en la autoexploración mamaria mensual postmenstrual. Esta medida ayuda a que la paciente conozca mejor la peculiaridad anatómica de su glándula mamaria y contribuye a la concienciación de la mujer y a su implicación en el programa. No obstante, hay que tener en cuenta que los estudios en la población general no han demostrado que sea una medida eficaz para reducir la mortalidad por cáncer de mama. Debe indicarse con información y formación muy claras, de forma que no contribuya a un alarmismo constante. Se recomienda su inicio desde los 20 años.

2) Exploración mamaria y de territorios de drenaje ganglionar. La exploración debe ser efectuada por un médico experto en dicha exploración. La mayoría de los programas sitúa a la exploración mamaria con una periodicidad cada 6 meses. A pesar de su baja sensibilidad (7 -25%) y los escasos datos sobre su eficacia, puede mejorar la sensibilidad del cribado en mujeres de alto riesgo. En tres estudios de mujeres en programas de cribado especiales, un 8 45% de los tumores de mama identificados eran palpables y mamográficamente ocultos. Y por otro lado, no cabe duda de su efecto psicológico beneficioso sobre la mujer. Se recomienda iniciarla desde los 25 años, con una periodicidad de 6 meses. 3) Con respecto a las mamografías periódicas, desafortunadamente son relativamente poco sensibles en este grupo de mujeres (aproximadamente 40%) debido, por un lado, a la alta densidad mamaria debido a la juventud de las mujeres, y por otro, a las rápidas tasas de crecimiento tumoral con presentación de márgenes expansivos (o `pushing margins´). Esto explica la significativa proporción de cánceres de mama que han sido diagnosticados como cánceres de intervalo en programas de cribado con mamografía (44-50%). No obstante, las mamografías MODULO VI

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periódicas son el único referente validado en el contexto de la detección precoz en la población general, en nuestra comunidad desde los 45 años, capaz de reducir la mortalidad por cáncer de mama. Debería recomendarse la realización de mamografías en dos proyecciones con periodicidad anual a partir de los 25-30 años (10 años antes del diagnóstico más joven de la familia o como muy tarde a partir de los 30 años). La ecografía mamaria tiene una sensibilidad entre 32-44% en mujeres en riesgo hereditario. La adición de la ecografía a la mamografía incrementa ligeramente la sensibilidad del cribado, ya que

permite

detectar cánceres

ocultos a

mamografía,

especialmente en mujeres jóvenes con mamas densas.

4) La RM mamaria ha emergido en el diagnóstico mamario, como una prueba con teóricas ventajas sobre la mamografía. No se acompaña de riesgo de irradiación, es una herramienta válida en mamas densas y, aunque más inespecífica, su sensibilidad es superior a la de la mamografía, especialmente en mamas de mujeres más jóvenes. Su especificidad es especialmente baja para tipificar lesiones postquirúrgicas inmediatas (de hecho se recomienda no realizar una RM hasta transcurridos 12 meses de una cirugía mamaria). De manera prospectiva, existen seis series publicadas en mujeres de alto riesgo que incluían portadoras de mutaciones BRCA. Las series publicadas corresponden a estudios prospectivos noaleatorizados, que afirman congruentemente que la RM mamaria es mucho más sensible (71-100%) que la mamografía y ecografía mamaria para la detección de cáncer de mama hereditario (Tabla 3.2). En el estudio MARIBS, la diferencia en sensibilidad entre la mamografía y la RM resultó muy llamativa entra portadoras de mutaciones en BRCA1 (92% frente al 23%), pero no fue significativa en BRCA2 (58% frente al 50%). La gran mayoría de los cánceres detectados en estos programas lo fueron durante el MODULO VI

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cribado, y sólo un 7% de los mismos fueron diagnosticados en el intervalo entre pruebas. Entre los inconvenientes de la RM mamaria destacan su elevado coste económico, el tiempo requerido

por

claustrofóbica

exploración que

(unos

experimentan

min.),

algunas

sensación

pacientes,

contraindicación del estudio en portadoras de implantes metálicos y su menor especificidad que conlleva un aumento del número de biopsias innecesarias. Aunque en algún estudio se demostró que los sujetos estudiados con RM tenían mayor probabilidad de ser diagnosticados en estadios más precoces y favorables (con tumores pequeños y sin afectación ganglionar axilar) que las mujeres del grupo control, sin embargo no se ha realizado ningún estudio aleatorizado con o sin RM, por lo que todavía no se ha demostrado formalmente que el cribado con RM conlleve una ventaja de supervivencia. No obstante, parece improbable que un gran estudio de tales características pueda llevarse a cabo. Basándose en la evidencia de estos estudios de screening norandomizados y de estudios observacionales, la American Cancer Society ha recomendado recientemente la utilización de la RM mamaria anual (conjuntamente con la mamografía) en el cribado de mujeres con alto riesgo de cáncer de mama (riesgo superior a 20-25% a lo largo de la vida), particularmente en portadoras de mutación en BRCA y familiares no-testados de portadores de BRCA. Como conclusión, se recomienda la realización sistemática de RM mamaria anual dentro del programa de seguimiento a todas las mujeres con mutación BRCA desde los 30 años.

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GENÉTICA DEL CÁNCER Tabla 3.2: Estudios de cribado que incluyen mamografía, ecografía y RM de mama en mujeres con riesgo hereditario. (Modificado de Mark Robson en: Libro de Cáncer Hereditario, SEOM 2006). N° de pacientes Cánceres Cánceres N° (%) de cánceres detectados con detectados Global

detectados durante el

Portadoras

cada modalidad Mamografía

Ecografía

cribado Kriege

1909

354

41 (91%)

18 (40%)

32 (71%)

Warner

236

21 (95%)

8 (36%)

7 (32%)

17 (77%)

Leach

649

120

33 (94%)

14 (40%)

27 (77%)

Kuhl

529

40 (93%)

14 (33%)

17 (39%)

39 (90%)

EE.UU

390

4 (100%)

1 (25%)

4 (100%)

Italia

278

18 (100%)

10 (59%)

12 (65%)

17 (94%)

TOTAL

3991

828

167

157 (94%)

65 (39%)

36 (43%)

136 (81%)

5) Aunque existe unanimidad, con escasas y recientes excepciones, el cribado para cáncer de ovario en la población general es poco eficaz. En las mujeres con riesgo hereditario de cáncer, el cribado tiene un limitado valor predictivo y parece ser poco eficaz para detectar estos tumores en estadios iniciales. Para una mujer portadora de mutaciones BRCA, no existen estudios que revelen claramente el beneficio del programa de seguimiento. El común acuerdo, de nuevo procedente de las recomendaciones de paneles de expertos, suele proponer la realización de exploración ginecológica con ecografía transvaginal y determinación sérica de CA 125 con una periodicidad semestral para las mujeres con mutación BRCA+ desde los 30 años. Sería conveniente promover estudios que evalúen nuevas formas de diagnóstico precoz de cáncer de ovario con una mayor sensibilidad y, sobre todo, capaces de diagnosticar estadios precoces de estos tumores.

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Seguimiento clínico en varones portadores de mutaciones en BCRA En varones portadores de mutación en el gen BRCA2, el riesgo de cáncer de mama se sitúa en un 6-7%, y aún menor en las mutaciones de BRCA1. Por ello, únicamente se recomienda el seguimiento clínico con autoexploración mamaria mensual y advertir al individuo y a su médico de que mantengan un alto índice de sospecha ante la aparición de cualquier anomalía. B) Quimioprevención b.1) Quimioprevención del cáncer de mama: La mayoría de las opciones de quimioprevención del cáncer de mama hereditario se han extrapolado de los tratamientos de prevención de cáncer de mama en la población general. En las pacientes con cáncer de mama hormonodependiente, el tratamiento

adyuvante con tamoxifeno

obtiene una reducción del 39% en el riesgo de desarrollar cáncer de mama contralateral. Este hallazgo llevó a pensar que el tamoxifeno podía ser útil en la prevención del cáncer de mama y a considerar su uso en mujeres sanas con riesgo aumentado de desarrollar cáncer de mama. Para verificar

esta

hipótesis

llevaron

cabo

cuatro

estudios

aleatorizados (controlados con placebo) en mujeres sanas con riesgo de desarrollar cáncer de mama. En mujeres con bajo o moderado riesgo para cáncer de mama, el uso de tamoxifeno no está indicado de forma rutinaria, ya que sus inconvenientes pueden superar las ventajas en esta población. Tamoxifeno tiene un perfil de toxicidad favorable en mujeres jóvenes (menores de 50 años), y podría ser considerada una opción razonable para la reducción de riesgo de cáncer de mama, especialmente en portadoras de mutación en BRCA2 (mayor propensión a cánceres con receptor estrogénico-positivo) que escogen la vigilancia intensiva. En mujeres postmenopáusicas, raloxifeno o tamoxifeno también podrían constituir una opción preventiva, aunque los efectos adversos de estos fármacos son más frecuentes conforme aumenta la edad y el balance MODULO VI

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beneficio/riesgo es más ajustado en estas mujeres. Sin embargo, actualmente no hay suficientes datos para hacer recomendaciones con un alto grado de evidencia, ya sea para pronunciarnos a favor o en contra del uso de estos fármacos. Actualmente también se está investigando el papel de los inhibidores de aromatasa en la reducción de riesgo de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas. Los inhibidores de aromatasa de tercera generación (anastrozol, letrozol y exemestano) han demostrado ser superiores a tamoxifeno en la reducción del riesgo de recaída en pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama operable, y apuntan a una reducción de mortalidad con un mayor seguimiento. Ofrecen además un perfil de toxicidad más favorable (artralgias y osteoporosis) pero con un coste más elevado. En estos estudios de adyuvancia se observó que los inhibidores de aromatasa reducían además en aproximadamente un 50% la incidencia de nuevos cánceres de mama contralaterales con respecto a tamoxifeno. Debido a estos resultados prometedores se han puesto en marcha varios estudios clínicos cuyo objetivo es demostrar una reducción en la incidencia de cáncer en mujeres postmenopáusicas sanas con elevado riesgo de cáncer de mama: el IBIS-II (compara 5 años de anastrozol frente a placebo), MAP-3/EXCEL (5 años de exemestano frente a placebo) o el APRES (exemestano vs. placebo en postmenopáusicas portadoras de mutación en BRCA). Algunos datos preliminares sugieren que la adición de selenio podría reducir la tasa de rotura cromosómica en tejidos normales de portadores de la mutación en BRCA1, por lo que actualmente está siendo investigado como un posible agente de quimioprevención.

b.2 Quimioprevención del cáncer de ovario: La quimioprevención para el cáncer de ovario es aún más controvertida. El uso previo de anticonceptivos orales ha demostrado ser protector frente al cáncer de ovario en portadoras de mutación en BRCA en un estudio de casoscontroles, pero potencialmente pueden causar un ligero incremento en

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el riesgo de cáncer de mama en portadores de mutación en BRCA1 y BRCA2 según otros estudios. Resumen de alternativas de quimioprevención Mientras que no dispongamos de una información más completa, a las portadoras de mutación en BRCA1/2 se les debería ofrecer participar en un ensayo clínico de quimioprevención.} De forma alternativa se podría considerar ofrecer tamoxifeno o raloxifeno a algunas mujeres seleccionadas con mutación en BRCA2. Posibles candidatas, en este grupo de alto riesgo, a quimioprevención con tamoxifeno o raloxifeno son: 1. Las mujeres entre 40-50 años sin antecedentes o predisposición a enfermedad

tromboembólica:

opción

quimioprevención

con

tamoxifeno. 2. Las mujeres entre 50-60 años sin antecedentes o predisposición a enfermedad tromboembólica y que hayan sido histerectomizadas (opción de quimioprevención con tamoxifeno o raloxifeno) o bien no histerectomizadas (opción de quimioprevención con raloxifeno) Para mujeres por encima de los 60 años, el beneficio potencial de tamoxifeno ha de balancearse cuidadosamente con los riesgos de dicho tratamiento. La quimioprevención en mujeres de alto riesgo familiar debe encuadrarse en el consejo genético y consentimiento informado que indique ventajas e inconvenientes. C) Cirugía reductora de riesgo La aplicación de la cirugía con intencionalidad preventiva constituye la estrategia más efectiva de que disponemos en la actualidad, para disminuir el riesgo de cáncer de mama y ovario logrando una reducción de riesgo superior al 90% en las mujeres portadoras de mutaciones de los genes BRCA. Sin embargo, es una medida difícil de aceptar para muchas mujeres, porque supone someter a una población sana a una intervención agresiva y mutilante.

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c.1 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama: La decisión de realizar una mastectomía bilateral reductora de riesgo y el momento de su realización es muy compleja. Se trata de un procedimiento irreversible, con una morbilidad quirúrgica asociada, que supone un cambio en la imagen corporal y en la sexualidad de la mujer, con un claro impacto psicológico. Por ello, se ofrece a la mujer como una opción preventiva, no como una recomendación directiva, y es preciso que si la mujer decide realizarse esta intervención sea fruto de una decisión madurada, reflexiva y bien informada. No existe unanimidad en el modelo quirúrgico a seguir para la prevención de mujeres sanas con alto riesgo de padecer cáncer de mama. Desde un punto de vista técnico se dispone de dos opciones: la mastectomía simple o total (y en especial una variante de ésta, denominada mastectomía ahorradora de piel) y la mastectomía subcutánea.

c.2 Mastectomía simple y la mastectomía ahorradora de piel: Llamada también mastectomía total elimina la totalidad del tejido mamario mediante la extirpación de la mama, realizando una incisión circunferencial que abarca todo su volumen y que incluye por supuesto la areola y el pezón. Esta técnica parece ser muy eficaz a pesar de que no se hayan realizado estudios formales aleatorizados. En la actualidad, la mayoría de los autores recomiendan la mastectomía total frente a la mastectomía subcutánea como técnica quirúrgica para reducir el riesgo de cáncer de mama, porque es la técnica con la que quedará menos tejido mamario residual, pero no disponemos de datos que comparen ambas técnicas. Una variante de esta intervención descrita más recientemente es la mastectomía económica de piel o skin-sparing mastectomy, en la que se reduce la cantidad de piel extirpada con la mama practicando un menor huso cutáneo que incluye la areola y pezón. Esta técnica está teniendo un gran desarrollo en la actualidad ya que permite con más facilidad, la reconstrucción inmediata porque recubre mejor el material empleado para crear el volumen mamario. MODULO VI

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Con estas técnicas se ha demostrado que la mastectomía bilateral profiláctica reduce el riesgo de padecer cáncer de mama en un 90% según los resultados de un estudio prospectivo llevado a cabo en la Universidad de Rotterdam en un Programa de Cáncer Familiar, en un grupo de 139 pacientes portadoras de mutaciones de BRCA 1/2. Igualmente, Rebbeck y col. observaron tan solo 2 cánceres de mama en 191 mujeres que se realizaron una mastectomía profiláctica, comparado con 184 cánceres en 378 mujeres no intervenidas.

c.3 Mastectomía subcutánea: La mastectomía subcutánea o adenomastectomía es la técnica quirúrgica de la mama, que con un carácter menos mutilante, pretende extirpar únicamente la glándula mamaria con la intención de evitar el desarrollo de un carcinoma mamario en pacientes de alto riesgo. Consiste en la exéresis del tejido glandular, aunque a diferencia de la mastectomía simple preserva la totalidad de la piel de la mama, incluidos la areola y el pezón. Los resultados estéticos de esta técnica, son mejores comparados con los de la mastectomía simple con reconstrucción inmediata. No obstante, efectuada con la mejor intención oncológica, hay que aceptar que la mastectomía subcutánea deja como mínimo un 5% de parénquima mamario, fundamentalmente en la zona retroareolar y en la prolongación axilar, tejido que es teóricamente susceptible de cancerización. Esta técnica, sin embargo, no ha sido estudiada mediante ensayos aleatorizados como una forma válida de tratamiento y tampoco se dispone de datos de seguimiento a largo plazo que confirmen su eficacia, por lo que se considera en fase de investigación. Con todo, es muy atractiva porque consigue un resultado

estético

superior

mastectomía

simple

con

reconstrucción, y los datos preliminares sobre el fracaso de la técnica son anecdóticos.

c.4 Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario: Salpingoooforectomía bilateral: En las familias portadoras de mutaciones de los genes supresores BRCA1 y BRCA2 el riesgo acumulado de MODULO VI

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desarrollar cáncer de ovario se estima en el 40% y el 18% a los 70 años, respectivamente. En las portadoras de mutación en BRCA1, aproximadamente la mitad de este riesgo se experimenta antes de los 50 años, mientras que las portadoras de mutación en BRCA2 parecen tener un aumento de riesgo relativamente pequeño antes de los 45 años. La vigilancia recomendada para la detección precoz del cáncer de ovario en estas mujeres consiste en una exploración ginecológica, una ecografía transvaginal y en una determinación del marcador CA 125, a partir de los 25 años y con periodicidad cada seis/doce meses. Desafortunadamente, este cribado tiene un bajo valor predictivo y parece ser poco eficaz para detectar estos tumores en estadios iniciales. Por ello, se considera que la salpingo-ovariectomía bilateral constituye la alternativa más eficaz para las mujeres mayores de 35 años que han completado sus deseos reproductivos. Debe incluirse la exéresis de las trompas, debido al mayor riesgo de cánceres tubáricos de las portadoras de mutación en BRCA. Sin embargo, la eficacia de la salpingo- ovariectomía reductora de riesgo no es absoluta, ya que persiste un riesgo marginal de un 5-10% de aparición de un carcinoma peritoneal primario. Durante las salpingo-ovariectomías profilácticas se descubrieron como hallazgos incidentales un 2.5% de cánceres de ovario en estadios precoces, aunque el porcentaje de cánceres ocultos de ovario y de trompa se incrementaba hasta un 17% si se seguía un protocolo riguroso quirúrgico y patológico. Esta intervención además reduce el riesgo de aparición del cáncer de mama en aproximadamente un 50%, y aparentemente es superior si la cirugía se realiza en una edad más temprana. Aunque no se ha esclarecido totalmente este tema, no parece haber una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama en aquellas mujeres sometidas a ovariectomía después de los 50 años, lo que sugiere que el beneficio es debido a la deprivación hormonal. Tampoco está claro si las portadoras de mutaciones en BRCA1 y en BRCA2 obtienen iguales beneficios en la reducción de riesgo de cáncer de mama MODULO VI

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después de la ovariectomía, aunque en un estudio presentado recientemente se demostró un beneficio mayor para las portadoras de mutación en BRCA2 con una reducción de riesgo del 72%, mientras que la reducción de riesgo no era estadísticamente significativa para las portadoras de mutación en BRCA1. Así, puede considerarse a la salpingo-ooferectomía bilateral como un procedimiento efectivo de reducción de riesgo de cáncer que permite un diagnóstico precoz de cáncer de ovario en el momento de la cirugía y que reduce significativamente el riesgo de cáncer de mama y ovario en mujeres sanas con mutación en los genes BRCA1 y BRCA2. Muy probablemente esta reducción del riesgo de cáncer se traslade también en una reducción de la mortalidad, como ya han demostrado Domchek y cols., aunque estos datos deben ser confirmados tras un mayor seguimiento. La intervención en la actualidad tiene una escasa morbilidad con el empleo de la cirugía laparoscópica con una estancia hospitalaria menor de 48 horas. Los síntomas de una menopausia precoz yatrógena preocupan a las mujeres jóvenes que escogen la ovariectomía: efecto sobre el hueso, riesgo cardiovascular, sequedad vaginal, sofocos. Con frecuencia la deprivación hormonal tras la ooforectomía precisa de tratamiento hormonal sustitutivo (THS) sobre el que no existe acuerdo todavía. Algunos autores recomiendan los estrógenos mientras

que

otros

sugieren

empleo

del

tamoxifeno

raloxifeno.Afortunadamente, los estudios preliminares sugieren que una terapia hormonal sustitutiva de corta duración y por debajo de los 50 años no elimina los beneficios de la salpingo-ovariectomía. Así mismo, deben controlarse los efectos de la menopausia precoz en su repercusión sobre la osteoporosis y el perfil lipídico. En resumen, la salpingooforectomía bilateral laparoscópica constituye una alternativa razonable al cribado de cáncer de ovario, ya que es una intervención poco traumática que reduce el riesgo de cáncer de ovario en un 90-95% y el riesgo de cáncer de mama en aproximadamente un 50% si se realiza antes de los 50 años. MODULO VI

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La cirugía profiláctica precisa aún de un mayor seguimiento de los estudios prospectivos y retrospectivos realizados para demostrar su eficacia en términos de supervivencia con un mayor nivel de evidencia.

3.1.3 Alternativas en mujeres con alto Riesgo de cáncer de mama hereditario Tras un resultado genético No informativo En las mujeres con alto riesgo de cáncer de mama hereditario en las que tras realizarse el estudio genético no se ha detectado ninguna mutación patogénica (resultado No Informativo), las medidas de seguimiento clínico y radiológico que se recomiendan son similares a las de las pacientes portadoras de mutación, excepto en el seguimiento ginecológico específico, ya que éste no parece necesario en las familias sin mutación en BRCA y sin antecedentes familiares de cáncer de ovario. Estos casos posiblemente se asocien a mutaciones en genes aún no identificados que no incrementan el riesgo de cáncer de ovario. Respecto a la vigilancia mamaria con RM no está claro qué mujeres se beneficiarían de esta modalidad. Según las guías de la America Cancer Society (ACS)

se debe ofrecer vigilancia con RM

mamaria a aquellas mujeres que presenten un riesgo de cáncer de mama> 20-25%, calculado según los métodos BRCAPRO o Claus. La quimioprevención puede considerarse en las mujeres de alto riesgo de cáncer de mama, según los factores de riesgo descritos previamente. Respecto a la cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama, los principales estudios se han realizado en mujeres con mutación BRCA, por lo que no hay datos suficientes para recomendarla en mujeres de alto riesgo de cáncer de mama sin mutación detectada.

3.2 CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO POLIPÓSICO (CCHNP): SÍNDROME DE LYNCH En la etiología del cáncer colorrectal (CCR) influye la interacción de una serie de factores, tanto ambientales como genéticos. Los primeros tienen importancia en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, en un 15-30% de los casos, el riesgo se incrementa por la historia familiar. MODULO VI

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Aproximadamente el 3-4% de los pacientes tienen un síndrome hereditario causado por una mutación en un gen de alta penetrancia. El más frecuente es el cáncer de colon hereditario no polipósico (CCHNP) o síndrome de Lynch, que se caracteriza por el desarrollo de CCR, cáncer de endometrio y otros cánceres y está causado por una mutación en alguno de los genes reparadores del ADN (genes MMR): MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2.

Características del Síndrome de Lynch El síndrome de Lynch se origina por mutaciones en la línea germinal en alguno de los genes reparadores del ADN (MMR), principalmente en MSH2, MLH1 y MSH6. Estos genes son responsables de corregir errores que ocurren durante la replicación del ADN. La inactivación de los genes MMR incrementa la tasa de mutaciones (inestabilidad de microsatélites) durante la síntesis del ADN, lo que afecta a genes implicados en el control del crecimiento tumoral (TGF beta y receptores IGF), la apoptosis (Caspasa 5, Bax), e incluso a los mismos genes MMR (MSH3, MSH6). El término “inestabilidad de microsatélites” (IMS) se refiere a la multitud de mutaciones somáticas que ocurren en los tumores en los que hay una deficiencia en la reparación de los errores debidos a la replicación. Éstas, suponen la expansión o contracción de secuencias cortas repetidas de ADN llamadas microsatélites, causadas por la inserción o deleción de nucleótidos repetidos. La IMS se observa en más del 60% de los tumores de pacientes con síndrome de Lynch. La presencia de IMS sugiere un defecto en los genes MMR, pero su especificidad es baja porque también ocurre en aproximadamente un 15% de CCR esporádicos (habitualmente debida a metilación de la región promotora del gen MLH1). Por otra parte, la inmunohistoquímica (IHQ) con anticuerpos frente a las proteínas MMR muestra si hay pérdida de expresión de los genes MMR y puede ser útil para identificar alteraciones en los mismos.

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3.2.1 Método diagnóstico A) Diagnóstico clínico En

1989, el

Internacional Collaborative

Group on

Hereditary

Nonpolyposis Colorrectal Cancer propuso los criterios de Ámsterdam I para unificar la definición clínica del síndrome de Lynch. En 1999 estos criterios se revisaron (Criterios de Ámsterdam II) para incluir los tumores extracolónicos (Tabla 3.3). En 1996 un grupo de trabajo del National Cancer Institute propuso las guías de Bethesda para caracterizar a los individuos con CCR y alteraciones en la reparación del ADN (IMS). Estas guías son menos restrictivas que los criterios de Ámsterdam. Su revisión se publicó en 2004 (Tabla 3.4).

a.1) Criterios para remitir a la UCGC: Todas las personas o familias que cumplan los criterios de Ámsterdam o los de Bethesda se deberían remitir a una Unidad de Consejo Genético en Cáncer. Tanto los criterios de Ámsterdam como los de Bethesda orientan para la realización de estudios moleculares y/o de inmunohistoquímica, y en los pacientes con tumores con IMS o pérdida de expresión de algún gen MMR, se debiera ofrecer el análisis de mutaciones. Tabla 3.3. Criterios de Ámsterdam I y II Criterios de Ámsterdam I Deberá haber al menos tres familiares afectados con cáncer colorrectal. 1. Uno de los afectados deberá ser familiar de primer grado de los otros dos, 2. Al menos dos generaciones sucesivas deberán verse afectadas. 3. Al menos un tumor debe ser diagnosticado antes de los 50 años de edad, 4. Deberá excluirse la poliposis adenomatosa familiar, 5. Los tumores deben ser confirmados mediante estudio histopatológico. Criterios de Ámsterdam II Deberá haber al menos tres familiares afectados de cáncer colorrectal o con un cáncer asociado al síndrome de Lynch: cáncer de endometrio, gástrico, ovario, SNC, intestino delgado, uréter o pelvis renal. 1. Uno de los afectados deberá ser familiar de primer grado de los otros dos.

MODULO VI

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2. Al menos dos generaciones sucesivas deberán verse afectadas. 3. Al menos un tumor deberá ser diagnosticado antes de los 50 años de edad. 4. Poliposis adenomatosa familiar (PAF) excluida. 5. Los diagnósticos de cáncer serán confirmados histopatológicamente.

Tabla 3.4. Criterios de Bethesda revisados Alguno de los siguientes: 1. Cáncer colorrectal (CCR) diagnosticado en un paciente de < 50 años de edad. 2. Presencia de CCR sincrónico o metacrónico, o de otros tumores relacionados con el síndrome de Lynch, independientemente de la edad. 3. CCR con característica histológica sugestiva de IMS-alta en un paciente de < 60 años de edad. 4. Paciente con CCR y un familiar de primer grado con un tumor relacionado con el síndrome de Lynch, uno de los cánceres diagnosticado antes de los 50 años. 5. Paciente con CCR con dos o más familiares de primer o segundo grado con un tumor relacionado con el síndrome de Lynch, independientemente de la edad.

B) Diagnóstico genético b.1) Riesgo de cáncer en portadores de mutaciones de CCHNP

Utilización de los criterios de Ámsterdam y Bethesda para seleccionar a las familias que se van a realizar un análisis genético/molecular y/o inmunohistoquímico: El 30-40% de los pacientes que cumplen criterios de Ámsterdam tienen mutaciones en MLH1 o MSH2. Las mutaciones en MSH6 y PMS2 son menos frecuentes. Sin embargo, aproximadamente el 50-

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60% de las familias con criterios clínicos de CCHNP no tienen una mutación identificable. Un estudio de una serie de casos comparó los criterios de Ámsterdam con los criterios originales de Bethesda en un grupo de 70 familias. Se encontraron mutaciones en los genes MLH1 o MSH2 en el 39% de los casos índices de estas familias, el 18,2% cumplían criterios de Ámsterdam II, y el 30,9% criterios de Bethesda.

Modelos predictivos Una alternativa al uso de los criterios de Ámsterdam y de Bethesda son los modelos informáticos para predecir el riesgo de ser portador de una mutación en los genes MMR. Barnetson et al. propusieron dos modelos basados en el estudio de 870 pacientes con CCR menores de 55 años a los que se les estudiaron mutaciones germinales en los genes MLH1, MSH2 y MSH6. Un modelo incluyó sólo variables clínicas y otro, tanto variables clínicas como los resultados de IMS e IHQ. Sin embargo, sólo se validó en un número escaso de personas y todas menores de 55 años, por lo que no se pueden generalizar los resultados. Balmaña J et al. desarrollaron otro modelo para predecir la probabilidad de encontrar una mutación en MLH1/MSH2 en pacientes de riesgo (PREMM, Prediction of Mutations in MLH1 and MSH2). El modelo incorporó datos de la historia personal y familiar de cáncer y adenomas actualmente, este modelo, está siendo validado en población española. Chen S et al. publicaron otro modelo predictivo, MMRpro, que validaron en población norteamericana. Estos modelos predictivos tienen más exactitud que los criterios de Ámsterdam y de Bethesda para valorar el riesgo de mutación en los genes MMR. Sin embargo, aunque pueden asistir en la decisión de realizar un estudio genético, su validez no se ha establecido en otras poblaciones.

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Detección de defectos en los genes MMR, la IMS o la IHQ En los estudios prospectivos de IMS e IHQ, la sensibilidad de IMS fue ligeramente superior que la de IHQ. En un estudio alemán con familias que cumplían criterios de Ámsterdam y Bethesda, el análisis de IMS e IHQ se realizó en 1.119 casos índice. La sensibilidad de IMS fue del 100% y la de IHQ del 94%, aunque sólo se analizaron MSH2 y MLH1 por IHQ. La ventaja de la IHQ es que puede sugerir en que gen se encuentra un defecto. Ésta es la razón por la que la mayoría de los autores recomiendan el uso de IHQ como primer paso en las familias con alta probabilidad de tener una mutación. En cualquier caso, dado que la sensibilidad de la IHQ es incompleta, en los casos con alta probabilidad de síndrome de Lynch, aun teniendo una expresión de las proteínas MMR normal, se recomienda realizar el estudio de IMS también. En las familias con un incremento moderado de la probabilidad de mutación, los expertos recomiendan que, dependiendo de la experiencia del centro, se realice IMS o IHQ como primer paso. Para los estudios de IMS e IHQ se debería utilizar tejido tumoral del colon, aunque si no estuviera disponible, se podría realizar en tejido de cáncer de endometrio o de pólipos adenomatosos. La sensibilidad en estos tejidos posiblemente sea menor que en el tejido colorrectal. En los casos en los que esté indicado el estudio genético, éste se hará en un miembro de la familia que esté vivo y afectado de cáncer (caso índice); excepcionalmente, las técnicas de IMS, IHQ de las proteínas MMR y el estudio de los genes MMR se podrán realizar en los bloques de parafina de tumores de miembros fallecidos de la familia.

CCR familiar de tipo X Aproximadamente el 30% de las familias que cumplen criterios de Ámsterdam I, tienen CCR con IMS negativa y expresión normal de las proteínas MMR por IHQ. La agrupación familiar de CCR no parece deberse a defectos en el sistema MMR de reparación del ADN como en el caso del síndrome de Lynch, sino que podrían obedecer a otras alteraciones genéticas no identificadas por el momento. MODULO VI

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Estas familias se caracterizan porque la edad de diagnóstico del CCR suele ser más avanzada que en el síndrome de Lynch, el riesgo de CCR es 2,3 veces mayor que el de la población general y no tienen tumores múltiples ni presentan neoplasias extracolónicas.

b.2) Riesgo de otros tumores en portadores de mutaciones de CCHNP Los portadores de una mutación en un gen MMR tienen alto riesgo de desarrollar CCR, cáncer de endometrio y otros cánceres asociados (Tabla 3.5). Los cánceres en estas familias suelen aparecer a una edad temprana (mediana de 48 años). La localización más frecuente de CCR es derecha (casi el 70% de los casos es proximal al ángulo esplénico del colon), y la incidencia de tumores sincrónicos o metacrónicos es muy elevada. Existen variantes como el síndrome de Muir-Torre

(tumores

las

glándulas

sebáceas,

con

sin

queratoacantomas) o el síndrome de Turcot (tumores cerebrales). Tabla 3.5 Cánceres relacionados con el síndrome de Lynch. Cáncer

Riesgo a lo largo de la vida (%)

CCR

24 – 75

Endometrio

27 71

Ovario

3 – 13

Gástrico

2 – 13

Tracto urinario

1 – 12

Sistema Nervioso Central

1–4

Vías biliares/ vesícula

2 4–7

Intestino Delgado

b.3) Estudio de mutaciones en los genes MMR El estudio genético del síndrome Lynch consta de dos etapas principales. En la primera se realiza un cribado en la que se estudia la inestabilidad

microsatélites

(IMS)

expresión

inmunohistoquímica (IHQ) de las proteínas reparadoras del ADN implicadas en el mecanismo MMR en el cáncer colorrectal del caso MODULO VI

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índice. En los casos en que este cribado resulte positivo se procede a la segunda etapa de rastreo de mutaciones de los genes del MMR.

Cribado previo Inestabilidad de microsatélites El estudio de IMS se efectúa sobre el ADN extraído del tejido tumoral criopreservado o incluido en parafina. Para ello se emplean los cinco marcadores de microsatélites estándar que recomienda en el consenso de Bethesda, dos mononucleótidos repetidos (BAT26 y BAT25) y tres marcadores dinucleótidos repetidos (D2S123, D5S346 y D17S250). Alternativamente, se pueden utilizar los cinco marcadores de mononucleótidos repetidos (BAT26, BAT25, NR21, NR24 y NR27) con un nivel similar de sensibilidad y especificidad. La metodología utilizada es PCR seguido de electroforesis capilar. Se considera que un tumor presenta IMS cuando al menos dos de los marcadores

analizados

revelan

patrón

anómalo

con

acortamiento ó alargamiento del producto/s de PCR. El resultado del estudio de IMS permite clasificar al tumor como positivo, negativo o no valorable.

Estudio de la expresión de los genes MLH1, MSH2 y MSH6 por inmunohistoquímica. El material a estudio es un bloque de tejido tumoral incluido en parafina,

procedente

pieza

resección

quirúrgica

preferentemente. En caso de no disponer de pieza quirúrgica o de que ésta haya sido fijada de forma inadecuada, puede utilizarse el material obtenido por biopsia endoscópica. En el caso de tumores con extensa necrosis o grandes lagos de mucina, debe seleccionarse un bloque que contenga la mayor densidad posible de tejido tumoral.

MODULO VI

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3.2.2 Medidas de reducción de riesgo tras la Detección de Mutación en el CCHNP A) Seguimiento Seguimiento más adecuado para la detección precoz del CCR en las familias con síndrome de Lynch Los individuos con mutaciones germinales en alguno de los genes MMR tienen riesgo alto de CCR (>70%). Un estudio que incluyó 70 familias con CCHNP y 373 miembros con mutaciones identificadas valoró la frecuencia de CCR y otros tumores y su edad de diagnóstico. En los probandos, la mediana de edad al diagnóstico de CCR fue de 44 años, mientras que en los familiares fue de 61 años. El riesgo de CCR a lo largo de la vida se estimó en un 69% en hombres y un 52% en mujeres. Varios estudios contestan a la pregunta de si la colonoscopia detecta precozmente CCR o adenomas. Todos los estudios mostraron que el seguimiento diagnosticaba el CCR en estadios más precoces en comparación con controles históricos. En un estudio con dos cohortes de miembros de 22 familias con CCHNP se realizó el cribado de 133 individuos con colonoscopia cada 3 años y otros 119 individuos se siguieron como grupo control. La incidencia de CCR fue significativamente inferior en los sujetos seguidos con colonoscopia (6 frente a 16%); la tasa de CCR se redujo un 62%. Las tasas de mortalidad se redujeron significativamente en los sujetos cribados (10 frente a 26 muertes). Los intervalos de seguimiento varían en los diferentes protocolos. Algunos estudios realizan colonoscopia cada 3 años y otros anualmente. No hay estudios que comparen los distintos intervalos. El estudio finlandés mostró que la colonoscopia cada 3 años reducía significativamente la incidencia y mortalidad por CCR 50. Sin embargo, la secuencia adenoma-carcinoma parece estar acelerada en los portadores de mutaciones de los genes MMR, por lo que ocurren tumores de intervalo si la colonoscopia se realiza cada 3 años 54. Los expertos recomiendan que el intervalo entre colonoscopias no supere los dos años 21 (NE 2b/B). MODULO VI

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Seguimiento recomendado en CCR familiar de tipo X Un estudio indicó que el riesgo de desarrollar un CCR en estas familias es 2,3 veces superior al de la población general. Otro estudio comparó los resultados del seguimiento en familias con agregación de CCR con y sin IMS. Ambos tipos tenían igual incidencia de adenomas, pero el CCR sólo se produjo en las familias cuyos tumores presentaban IMS. En las familias sin evidencia de un defecto en los genes MMR, un seguimiento menos intensivo con colonoscopia resulta adecuado, por ejemplo, colonoscopia cada 3 años, comenzando a los 45 años o 10 años antes del primer diagnóstico de CCR en la familia. Dado que no suele asociarse a cáncer de endometrio, no parece necesario el cribado para esta patología. Seguimiento recomendado para la detección precoz del cáncer de endometrio Las mujeres portadoras de una mutación en los genes MMR tienen un riesgo elevado de cáncer de endometrio (aproximadamente el 40% a los 70 años) y de ovario (10%). En un estudio de registro de 70 familias con CCHNP y 373 miembros portadores de mutaciones, la edad mediana de diagnóstico de cáncer de endometrio fue de 62 años, con un riesgo estimado a lo largo de la vida de cáncer de endometrio del 54%. Resumen de seguimiento

Tabla 3.6. Recomendaciones para el seguimiento TUMOR

EXPLORACIÓN

EDAD DE COMIENZO

INTERVALOS

Colon

Colonoscopia

20 – 25 años A partir de 40 años

2 años 1 año

Examen ginecológico Ecografía transvaginal CA 125*

30 – 35 años

1 -2 años

Gastroscopía

30 – 35 años

1 -2 años

Ecografía Análisis de orina

30 – 35 años

1 -2 años

Endometrio ovario)

Estómago* Tracto urinario*

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B) Quimioprevención Sensibilidad a la quimioterapia en los pacientes con IMS positiva Los pacientes con tumores con IMS positiva suelen tener mejor pronóstico que los tumores sin esta característica. Sin embargo, estos tumores son más resistentes a ciertos quimioterápicos como el 5fluorouracilo (5-FU). Algunos estudios sugieren que los pacientes con tumores inestables se benefician menos de un tratamiento adyuvante basado en 5-FU. Un caso clínico ha indicado que el nifedipino, un antagonista del calcio, podría ser útil en los pacientes con IMS.

C) Cirugía reductora de riesgo Tipo de cirugía recomendada en los pacientes con CCR Varios estudios han demostrado que los pacientes con síndrome de Lynch tienen mayor riesgo de segundos CCR (sincrónicos y metacrónicos). Un estudio holandés señaló que el riesgo de desarrollar un segundo CCR después del tratamiento del CCR primario en pacientes con síndrome de Lynch era del 16% a los 10 años. En un estudio reciente, se comparó la expectativa de vida de los pacientes a los que se les realizaba colectomía subtotal o parcial tras detectar un CCR durante el cribado. Los resultados indicaron que la colectomía subtotal con <47 años mejoraba las expectativas de vida en 2,3 años. No se evaluó la calidad de vida según los tipos de cirugía. En los casos en los que se realice una colectomía parcial siempre se debería explorar colon restante, por la posibilidad de tumores sincrónicos y metacrónicos.

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3.3 POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR: (PAF) La poliposis adenomatosa familiar (PAF) o poliposis colónica familiar (PCF) es una enfermedad hereditaria infrecuente con una incidencia de 1 caso / 10.000-20.000 habitantes. aparición

caracteriza

numerosos

por

pólipos

adenomatosos gastrointestinales y por el desarrollo

cáncer

colorrectal

prácticamente el 100% de los

pacientes

reciben

adecuado.

que

tratamiento De

característica más

forma aparecen

100

pólipos

adenomatosos en el colon y recto, generalmente en la segunda década de la vida, aunque es posible un comienzo más temprano.

Historia natural de la enfermedad La PAF se caracteriza por la presencia de un número rápidamente creciente (cientos a miles) de pólipos adenomatosos en el intestino grueso y, en menor medida, a lo largo de otras regiones del tracto gastrointestinal. Suelen aparecer a finales de la primera década de la vida o a inicios de la segunda, son clínicamente sintomáticos en la tercera y degeneran en cáncer colorrectal a partir de los 30 años en prácticamente el 100% de los casos no tratados (edad media 39 años).

3.3.1 Métodos Diagnósticos A) Diagnóstico clínico En este apartado presentamos brevemente diferentes criterios para el diagnóstico de la enfermedad: MODULO VI

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PAF CLÁSICA: más de 100 pólipos adenomatosos ATENUADA: más dificultoso. Emplear diferentes criterios: Nielsen et al: 

2 familiares con adenomas en número 10-99 por encima de los 30 años.



1 paciente con adenomas en número 10-99 por encima de los 30 años y un familiar de primer grado con cáncer colorectal con pocos adenomas.

Knudsen et al: 

Patrón de herencia autosómico dominante.



Entre 3-99 adenomas a los 20 años o más.

Por otra parte, también es importante reconocer las manifestaciones extracolónicas porque pueden aparecer antes que la manifestación colónica, especialmente en las formas atenuadas de poliposis. Su frecuencia de aparición es heterogénea y variable, incluso dentro de una misma familia. Las lesiones que pueden acompañar a la PAF son: 

Osteomas (ma ndíbula y cráneo)



Anomalías dentales (dientes supernumerarios)



Quistes epidérmicos y fibromas



Tumores desmoides



Lesiones gastroduodenales: hamartomas, pólipos, adenomas o carcinomas gástricos (riesgo ~0.5%), adenomas duodenales, carcinoma duodenal y periampular, adenocarcinoma pancreático (riesgo ~2%), tumores de intestino delgado (adenomas, pólipos linfoides, carcinoma)



Hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina (HCEPR).



Tumores hepatobiliares (hepatoblastoma infantil, riesgo ~1.6%)



Tumores del tiroides (carcinoma papilar de tiroides, riesgo ~2%)



Tumores del SNC (meduloblastoma, riesgo <1%)



Adenoma corticoadrenal

Los tumores desmoides se desarrollan en el 10% de los pacientes. Son lesiones fibrosas agresivas localmente, de crecimiento lento, que MODULO VI

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se originan en los tejidos músculo- aponeuróticos, causando síntomas por invasión local. La mayoría de los tumores desmoides en pacientes con PAF se localizan en el mesenterio del intestino delgado, el retroperitoneo o en la pared abdominal (músculos rectos abdominales) y en las cicatrices. Su tratamiento es complejo dada la tendencia a recidivar después de la exéresis quirúrgica. Su crecimiento se estimula por el embarazo o la toma de anticonceptivos orales. A menudo producen una oclusión intestinal secundaria a una fibromatosis extensa del mesenterio. Son la primera causa de morbi-mortalidad en los pacientes sometidos a colectomía profiláctica. Los adenomas del intestino delgado se localizan sobre todo en la segunda y tercera porción duodenal (50-90% de los individuos) y tienen un potencial maligno del 4-12%, especialmente los de la región periampular. Suponen la segunda causa de muerte en los pacientes con PAF colectomizados. Los pólipos gástricos suelen aparecer en las glándulas fúndicas. Se presentan en un 50% de los individuos con PAF y su carácter es benigno. La hipertrofia del epitelio pigmentario de la retina es una lesión congénita (o bien aparece poco después de nacer) que puede detectarse antes de la aparición de los pólipos. Es generalmente múltiple o bilateral. Antes de que aparecieran las pruebas genéticas, el examen del fondo de ojo se consideraba el indicador más fiable de PAF. a.1) Criterios para remitir a la UCGC El diagnóstico y consejo genético de la PAF se debe ofrecer a:

1. Todas las personas con riesgo aumentado de PAF debido a su historia familiar. Si se conoce la mutación del APC en un individuo, es posible identificar entre los familiares a portadores y no portadores mediante la realización de la prueba. 2. Cuando existe un diagnóstico clínico de PAF (exploración colonoscópica), independientemente de la historia familiar: MODULO VI

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a. PAF clásica: tras identificar 100 pólipos o más en un individuo. b. PAF atenuada: aquellos individuos con múltiples adenomas aunque menos de 100 (en forma de lesiones planas más que pólipos).

B) Diagnóstico genético Las mutaciones del gen APC se identifican en aproximadamente un 80% de todas las familias con PAF. Sin embargo, aunque no se logre identificar una mutación en un individuo con diagnóstico clínico de poliposis colónica, no debería modificarse el diagnóstico ni las recomendaciones de seguimiento y tratamiento. La PAF atenuada presenta en un 30% de los casos un patrón de herencia autonómica recesiva. Son estos casos los que se denominan PAF asociada al gen MYH. Los pacientes con PAF atenuada no suelen tener hipertrofia retiniana ni tumores desmoides, presentan pólipos gástricos y adenomas duodenales.

b.1) Estudios de mutaciones en los genes APC y MYH El gen APC está localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q21), contiene 15 exones y codifica para una proteína de 2843 aminoácidos (MIM# 175100). El tipo de herencia ligado al mismo es del tipo autosómica dominante. Funciona como un gen supresor de tumores y está implicado en los mecanismos de adhesión celular.Al tratarse de un gen supresor, a nivel celular, es preciso que se adquiera una segunda mutación en el otro alelo para que haya una pérdida completa de la función del gen y se origine un tumor colorrectal. El 95% de las mutaciones condicionan la aparición de una proteína truncada con función anormal (mutaciones deletéreas). Hasta un 30% de los casos están asociados a mutaciones de novo; esto significa que la mutación germinal se originó en el esperma u óvulo de un individuo no afectado y se transmitió a su descendencia. Por tanto, aproximadamente un tercio de los individuos afectados no tendrán historia familiar de la enfermedad.

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Los estudios de las pequeñas mutaciones en el gen APC requieren la amplificación por PCR del ADN extraído de los leucocitos de la totalidad de las zonas codificantes y de las zonas adyacentes colindantes de este gen. El gran tamaño del gen APC hace que se efectúe un cribado previo de los productos de PCR al objeto de localizar las posibles variaciones genéticas. El procedimiento seguido se basa en el método de SSCP/Heterodúplex que consiste en efectuar una electroforesis de ácidos nucleicos desnaturalizados en geles sensibles a los cambios de conformación que detectan variaciones en la motilidad electroforetica debidos a la presencia de pequeñas variaciones genéticas (inserciones, deleciones de pocos nucleótidos o cambios en un único nucleótido). Las mutaciones u otras variaciones genéticas detectadas se identifican mediante la secuenciación de estos productos de PCR. En los casos en los que no se detecten mutaciones del gen APC con el método anterior, se procede al estudio de grandes reordenamientos mediante el procedimiento de MLPA, que en los casos positivos deberán confirmarse mediante RT-PCR. En el caso del gen MYH solo se amplifican de los exones 7 y 13 así como las zonas adyacentes de los mismos en donde recaen las mutaciones, particularmente las Y165C y G382D, que representan el 80% de las mutaciones en la población caucásica. El análisis de mutaciones del gen MYH se estudia mediante la secuenciación directa de los fragmentos de PCR que permite detectar y caracterizar las mutaciones existentes. La identificación de mutaciones e informe de resultados se hace según se indica en el Anexo 3. C) Manejo Clínico de la PAF Una estrategia eficaz para los pacientes con PAF incluye una vigilancia periódica del colon, seguida de una colectomía o proctocolectomía profilácticas cuando se detectan los pólipos.

Cirugía reductora de riesgo

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El tratamiento del paciente con PAF debe ir dirigido a evitar las causas más frecuentes de morbimortalidad: cáncer colorrectal, cáncer duodenal y tumores desmoides. Colectomía profiláctica: La afectación colónica debe tratarse mediante cirugía. El momento de su realización y el tipo de cirugía son controvertidos. En general, se acepta que la colectomía puede realizarse con seguridad una vez transcurrida la pubertad y sólo debe hacerse antes en los casos en que el tamaño y la histología de los pólipos lo aconsejen. El momento para plantear la colectomía es cuando no se puede asegurar un adecuado control endoscópico de los pólipos (número importante mayores de 5 mm o adenomas con alto grado de displasia). Existen dos técnicas para tratar los pacientes diagnosticados de PAF: -

Colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal: La colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal es técnicamente sencilla, con una mortalidad casi nula y morbilidad baja. Los resultados funcionales son excelentes en prácticamente todos los pacientes, y no existe riesgo de disfunción sexual o urinaria. El principal inconveniente es que, al conservar mucosa rectal, persiste el riesgo de carcinoma (13-59% a los 25 años según las series).

Proctocolectomía con preservación de esfínteres y reservorio ileoanal: Técnica más compleja, con riesgo de afectar la fertilidad. -

En un reciente metaananális se han comparado los resultados de ambas en relación a la calidad de vida.

El control de esfínteres es mejor en los pacientes tratados con anastomosis ileorrectal. La urgencia fecal es superior también en este grupo.

La función sexual, restricciones dietéticas o complicaciones postoperatorias no fueron diferentes entre ambos grupos.

El cáncer rectal apareció sólo en el grupo tratado con anastomosis ileorrectal.

Por lo anterior debe reservarse la técnica de reservorio ileoanal para las situaciones de afectación rectal importante (más de 15-20 adenomas).

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La afectación sobre la capacidad reproductiva en mujeres es mayor tras una intervención tipo reservorio ileoanal. En mujeres con deseos reproductivos, este factor debe tenerse en cuenta para seleccionar un tipo u otro de técnica.

D) Seguimiento El seguimiento clínico debe ofrecerse a los pacientes con PAF y mutación detectada así como a familiares a riesgo en los que no ha sido posible detectar la mutación. Aunque la colectomía reduce la mortalidad, el seguimiento de la mucosa rectal restante y de las manifestaciones extracolónicas es necesario. Distinguiremos varias situaciones de riesgo:

d. 1. Familiares en riesgo de PAF Individuos en situación de riesgo en los que no ha sido posible conocer si son portadores de mutación en el gen APC. Se debe iniciar el programa de cribado entre los 10-15 años de edad. PRUEBAS BASALES Y QUE NO SE REPITEN:  Diagnóstico genético. Una vez realizado no hace falta repetirlo.  Estudio basal de fondo de ojo. Si no se demuestran lesiones y no hay posibilidad de diagnóstico genético, la retinoscopia debe repetirse cada 2-3 años.  Ortopantomografía basal, que no hace falta repetirla. SEGUIMIENTO ENDOSCOPICO:  Sigmoidoscopia flexible. Se iniciará a la edad referida, se repetirá cada dos años hasta los 40 años, posteriormente cada 3-5 años hasta los 50 años y posteriormente puede suspenderse la vigilancia, según se recoge en la oncoguía del cáncer colorrectal de la Comunidad Valenciana). Si en algún momento se detectan pólipos, se realizará una colonoscopia total y el seguimiento y tratamiento pasarán a ser los de un paciente afecto.

d. 2. Enfermos diagnosticados de PAF de novo

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Individuos asintomáticos con un resultado del test genético positivo, es decir, portadores de una alteración patogénica en el gen APC. Se debe iniciar el programa de cribado entre los 11-15 años de edad. PRUEBAS BASALES Y QUE NO SE REPITEN:  Diagnóstico genético. Una vez realizado no hace falta repetirlo  Estudio basal de fondo de ojo.  Ortopantomografía basal. SEGUIMIENTO ENDOSCOPICO:  Sigmoidoscopia flexible bienal comenzando a los 11-15 años. En el momento en que se identifiquen pólipos adenomatosos se realizarán colonoscopias anuales hasta el momento de la cirugía.

d. 3. Familias con poliposis atenuada Se recomienda un protocolo de vigilancia diferente, ya que la edad media de desarrollo de cáncer está alrededor de los 55 años y nunca se observan por debajo de los 20 años. Se recomienda inicio de la vigilancia a los 18-20 años. Debido a la predilección del colon derecho por los pólipos se debe iniciar con colonoscopia. Se presenta un resumen en la Tabla 3.7. Tabla 3.7: Protocolos de vigilancia en familias con PAF clásica y atenuada

PAF CLÁSICA PAF ATENUADA

TIPO PRUEBA

LÍMITE INFERIOR

INICIO INTERVALO

SIGMOIDOSCOPIA

10-12 AÑOS

2 AÑOS

COLONOSCOPIA

18-20 AÑOS

2 AÑOS

d. 4. Pacientes afectos de PAF y sometidos a colectomía profiláctica con anastomosis ileorrectal o reservorio ileoanal:  Si se ha realizado una colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal, rectoscopia cada 6-12 meses, según los hallazgos. En casos seleccionados puede ofrecerse el tratamiento con sulindac o

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celecoxib para reducir el número de pólipos, aunque ello no permite obviar el cribado.  Si se ha realizado una colectomía total con reservorio ileoanal, ileoscopia cada 1-3 años en función de que exista transformación adenomatosa.

E) Manejo de tumores desmoides Entre un 10-15% de los pacientes con PAF desarrollaran tumores desmoides, existen ciertos factores de riesgo: cirugía abdominal, historia familiar de desmoides o mutación en el codon 1444, la localización predominante es la pared abdominal o intraabdominales. Ante la sospecha de tumores desmoides, se aconseja su estudio mediante TAC o RM para correcta estadificación y valoración terapéutica. Las opciones terapéuticas son múltiples aunque de escasa eficacia, AINES y antiestrógenos, quimioterapia, cirugía y radioterapia. No hay datos que comparen estos tratamientos y no existen estudios randomizados que aclaren cual es la mejor terapia. Los tumores desmoides deben tratarse en primer lugar con AINES asociados a Tamoxifeno. Sulindac 300 mg en combinación con tamoxifeno (40-120 mg). Ante la progresión con estos tratamientos puede emplearse la quimioterapia con DTIC, metotrexate o vinblastina o emplear radioterapia. El tratamiento quirúrgico de los tumores abdominales o de pared abdomen es controvertido y debe reservarse a los que puedan causar complicaciones (obstrucción, isquemia intestinal). F) Quimioprevención El sulindac demostró la reducción del número de adenomas colorrectales en más de un 50% tanto en colon como en los segmentos rectales remanentes postcirugía. Este fármaco no previene el desarrollo de adenomas en la PAF. El celecoxib demostró una reducción del 28% en el número de adenomas colorrectales y

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duodenales; los problemas cardiovasculares derivados de su uso han impedido un mayor desarrollo clínico de este fármaco. Estos fármacos tienen pues un papel como terapia adyuvante a la cirugía y junto a una correcta vigilancia endoscópica en pacientes con pólipos residuales. Nunca es una alternativa a la cirugía. Deben emplearse

sólo

pacientes

seleccionados

sin

patología

cardiovascular destacable.

3.3.2 Otros Síndromes de Cáncer Hereditario A) Neoplasia Endocrina Múltiple Tipo 2 y

Carcinoma Medular de

Tiroides Diversos tipos de mutaciones del oncogén RET causan tres síndromes autosómicos dominantes: la Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 2A (MEN 2A), la MEN 2B y el Carcinoma Medular de Tiroides Familiar (CMTF). En alrededor del 50% de los casos de MEN 2B no hay antecedentes familiares, tratándose de mutaciones de novo en línea germinal. Por otro lado, hay un 12% de familias con CMTF en las que no puede detectarse ninguna mutación del RET. Existe indicación para el estudio mediante secuenciación directa del oncogén RET ante distintos supuestos: 1. Carcinoma Medular de Tiroides en edad temprana (<50 años), multifocales o bilaterales. 2. Feocromocitoma en edad temprana o bilateral. 3. Asociación en un mismo paciente de CMT y feocromocitoma o con otras

características

del

MEN:

hiperplasia

paratiroidea,

neurofibromas bucales, hábito marfanoide, etc. 4. Asociación en miembros de la misma familia de cualquiera de las neoplasias antedichas.

Una vez identificada una mutación específica del RET asociada a un síndrome MEN 2 en una familia, todos los familiares de primer grado son candidatos a las pruebas para detectar la misma mutación.

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Se recomienda la tiroidectomía profiláctica en la infancia en todos los portadores de mutaciones del RET: entre los 5-10 años para el MEN 2A, entre los 1-3 años para el MEN 2B, o más tardíamente para los CMTF. Posteriormente se les recomienda una vigilancia bioquímica para detectar la posible aparición

feocromocitoma

hiperparatiroidismo

exploraciones de imagen (TAC abdominal). En los familiares en los que se comprueba que no son portadores de la mutación familiar, no es necesaria ninguna otra evaluación.

B) Síndrome de Von Hippel-Lindau Síndrome familiar de predisposición a diversos tipos de neoplasias, siendo las más características el angioma/hemangioblastoma de retina, el hemangioblastoma cerebeloso y el carcinoma renal 1. Un subgrupo de familias con el Síndrome de Von Hippel- Lindau (VHL tipo 2) presenta también un aumento del riesgo de feocromocitoma 2,3. Se estima que este síndrome presenta una incidencia en torno a 1:40000 nacidos vivos, pero hay que considerar que existe además, indicación de estudio genético en distintos casos adicionales que no presentarán la enfermedad. El Síndrome de Von Hippel-Lindau es causado por mutaciones en el VHL, situado en el cromosoma 3p25.5. El estudio completo implica la extracción de DNA, la realización de al menos 6 reacciones de secuenciación y el estudio de deleciones (mediante PCR cuantitativa y/o Southern blot). Para estos pacientes se recomiendan complejas pautas de vigilancia. Las medidas de vigilancia de este síndrome son complejas, de forma general se puede recomendar el régimen de Cambridge:  Examen físico y citología urinaria anual.  Examen oftalmológico anual desde los 5 años hasta los 60 años.  Angiografía ocular desde los 10 años hasta los 60 años.  Ecografía renal anual. Inicio a los 10 años.  TAC abdominal trienal desde los 20 años hasta los 65 años.

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 RM cerebral trienal desde los 15 años hasta los 40 años y posteriormente quinquenal hasta los 60 años.  Catecolaminas en orina de 24 horas anual. C) Retinoblastoma El retinoblastoma (MIM#180200) es la neoplasia más frecuente del ojo durante la infancia, y la tercera en frecuencia en todas las edades, siguiendo al melanoma y al carcinoma metastático. Representa del 2,5 al 4% de todos los cánceres pediátricos, pero al 11% de los cánceres en el primer año de vida. La incidencia global descrita para el mismo oscila entre 1/13.500 - 1/25.000 nacidos vivos. Se origina en las células fetales de la retina (los retinoblastos), estas células no completan su maduración hasta aproximadamente los 3 años de edad. Es durante este periodo, cuando existe mayor riesgo de eventos oncogénicos. La mayor parte de los casos bilaterales se diagnostican en los primeros 12 meses de vida, y la mayoría de los casos unilaterales antes de los 18 meses.Así que en 2/3 de los casos el tumor se diagnostica antes de los 2 años de vida, y el 95% de ellos antes de los 5 años. Criterios de remisión para estudio Genético Actualmente se recomiendan las pruebas genéticas para los pacientes con retinoblastoma bilateral o retinoblastoma unilteral, ya que hasta un 15% de los casos unilaterales se deben a mutaciones en la línea geminal. La mayoría de los niños adquieren la primera mutación de novo, sólo un 15-25% tienen una historia familiar positiva. En general, es posible estimar el riesgo de heredar la predisposición tumoral (Consejo Genético), basandóse en el patrón de herencia. Clínica El Retinoblastoma es un tumor friable, que emerge de los fotorreceptores de la retina extendiéndose hacia la cavidad vítrea como

una

masa

nodular.

Algunas

veces

puede

causar

desprendiminento de retina, otras veces puede necrosarse y calcificarse. MODULO VI

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Pero existe el riesgo de diseminación o siembra hacia la cámara vítrea en forma de pequeños nódulos.

Tratamiento El objetivo del tratamiento del Retinoblastoma debe ser curar el tumor y preservar la visión con los mínimos efectos secundarios a largo plazo. El tratamiento se basa en la enucleación, tratamiento focal, quimioterapia, placas epiesclerales y radioterapia externa. Enucleación: Grandes tumores que ocupan toda la cámara vítrea, glaucoma, tumor en cámara anterior. Posteriormente, se colocarán implantes oculares para permitir el adecuado crecimiento de la órbita. Tratamiento focal: Normalmente combinado con quimioterapia, debido a un efecto sinérgico. Existen varias modalidades: Fotocoagulación con láser argón, crioterapia, termoterapia transpupilar. Cada una es utilizada dependiendo del tipo de tumor y su localización. En general, el 70-80% de los tumores se pueden controlar con estas técnicas. Quimioterapia: La quimioterapia está indicada en casos con tumores extraoculares y en los casos intraoculares con características histológicas de alto riesgo, así como en pacientes con tumor bilateral asociándose con tratamiento focal agresivo. Entre los agentes más efectivos se encuentran los platinos, etoposido, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, ifosfamida. Radioterapia: El retinoblastoma es un tumor muy radiosensible, pero la radioterapia aumenta el riesgo de segundos tumórea así, que la tendencia actual es intentar evitarla o retrasarla. Por esto sólo se utiliza en caso de retinoblastoma extraocular o en los casos en los que la quimioterapia asociada a tratamiento focal fracasa, normalmente por progresión, o siembra subretinal o vítrea. Las placas epiesclerales radioactivas son de interés para tumores localizados, minimizando los efectos secundarios. Existen varios tipos, pero la más usada es la 125I, consiguiendo en el 85-90% de los casos controlar el tumor.

MODULO VI

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Seguimiento En los Retinoblastomas hereditarios, la susceptibilidad a desarrollar nuevos tumores en la retina no desaparece hasta que ésta no madura totalmente, por lo que es necesario un seguimiento estricto con revisiones oftalmológicas bajo anestesia. También se deben vigilar los probables

efectos

secundarios

derivados

quimioterapia

administrada, como la pérdida de audición relacionada con la administración de Carboplatino. D) Síndrome de Peutz-Jeghers El Síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ) se caracteriza por la asociación de poliposis gastrointestinal y pigmentación mucocutánea. Los pólipos hamartomatosos tipo Peutz- Jeghers son los más comunes en el intestino delgado, pero también pueden aparecer en el estómago o en el intestino grueso. Los individuos con el SPJ presentan un riesgo incrementado de padecer ciertos tipos de tumores: colorrectal, gástrico, páncreas, mama y ovario. Este síndrome tiene una incidencia de 1 en 120.000, una penetrancia cercana al 100%, su herencia es autosómica dominante y el gen implicado es el STK11 localizado en 19p13.3.

Diagnóstico clínico La condición sine qua non para el diagnóstico del SPJ es el hallazgo de pólipos gastrointestinales hamartomatosos Giardiello et al (1987) propusieron una definición del SPJ:  En individuos con un hamartoma histopatológicamente confirmado, el diagnóstico de SPJrequiere dos de los siguientes tres hallazgos: -

Historia familiar consistente con una herencia autosómica dominante.

Hiperpigmentación mucocutánea.

Poliposis de intestino delgado.

 Evaluaciones tras el diagnóstico inicial: Para establecer la extensión de la enfermedad en un individuo diagnosticado de SPJ, se recomiendan siguientes exploraciones: MODULO VI

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Endoscopia digestiva alta y baja (preferiblemente cápsula endoscópica) más examen radiográfico del intestino delgado comenzando a los 8 años o cuando aparezcan síntomas.

En mujeres: exploraciones mamaria y ginecológica y, después de los 20 años, mamografía.

En hombres: exploración testicular y ecografía testicular, si está clínicamente indicada.

Seguimiento El efecto de las medidas de seguimiento en la morbilidad y mortalidad no ha sido evaluado en estudios controlados

Tabla 3.8 Seguimiento Localización

Procedimiento

Comienzo

Intervalo

(edad, años)

Estómago, intestino

Endoscopía alta y baja

delgado y grueso

Seguimiento int. Delg

Colonoscopía

Exploración mamaria

Mamografía

2-3

Testículo

Exploración Testicular

Ovario, útero

Exploración Pélvica

Ecografía pélvica

Ultrasonografía endocópica

1-2

Mama

Páncreas

(si se dispone) o ecografía abdominal E) Síndrome de Cowden Diagnóstico clínico Síndrome de Cowden: se han establecido unos criterios diagnósticos que se actualizan anualmente por el National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Los criterios clínicos se dividen en tres categories:  Criterios patognomónicos:

MODULO VI

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- Enfermedad de Lhermitte-Duclos del adulto (LDD), definida por un gangliocitoma cerebeloso displásico. - Lesiones mucocutáneas: Tricolemomas faciales, queratosis acral, lesiones papilomatosas., lesiones mucosas.

Para establecer el diagnóstico de síndrome de Cowden se requiere que el individuo cumpla uno de los siguientes criterios:  Lesiones patognomónicas mucocutáneas, sólo si hay: - Seis o más pápulas faciales, de las que tres o más deben ser tricolemomas, o pápulas cutáneas faciales y papilomatosis de la mucosa oral, o - Papilomatosis de la mucosa oral y queratosis acral, o - Seis o más queratosis palmo-plantar, o  Dos o más criterios mayores, o  Un criterio mayor y al menos tres criterios menores, o  Al menos cuatro criterios menores. Tratamiento Tratamiento de las manifestaciones:Las manifestaciones mucocutáneas del syndrome de Cowden raramente amenazan la vida. Si son asintomáticas, observación. Si hay síntomas, se pueden utilizar tratamientos tópicos, curetaje, criocirugía o ablación con láser. Seguimiento:  Se recomienda exploración física anual comenzando a los 18 años (o cinco años antes del caso más joven diagnosticado de cáncer en la familia), prestando especial atención en los cambios en la piel y en la región cervical.  Examen dermatológico anual.  Análisis de orina. Citología annual y ecografía renal si hay historia familiar de cáncer de células renales.  Colonoscopia basal a los 50 años (o antes si aparecen síntomas más precozmente).  Cribado del cáncer de mama: -

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Autoexploración mamaria mensual desde los 18 años.

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Exploración mamaria clínica anual desde los 25 años o 5-10 años del primer diagnóstico de cáncer de mama en la familia.

Mamografía anual y RM mamaria desde los 30-35 años o 5-10 años antes del primer cáncer de mama en la familia.

En hombres, autoexploración mamaria mensual.

 Cribado del cáncer de tiroides: -

Ecografía tiroidea basal a los 18 años y posteriormente anual.

 Cribado del cáncer de endometrio: -

En mujeres premenopáusicas: Aspirado anual desde los 35-40 años (o 5 años antes del primer diagnóstico de cáncer de endometrio en la familia).

En mujeres postmenopáusicas: Ecografía transvaginal anual con biopsia de áreas sospechosas.

MODULO VI

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CAPÍTULO IV INTRODUCCIÓN ASESORÍA GENÉTICA  El artículo 55 de la Ley de Investigación Biomédica 14/2007 (BOE de 4 de Julio de 2007) señala que “1. Cuando se lleve a cabo un análisis genético con fines sanitarios será preciso garantizar al interesado un asesoramiento genético apropiado, en la forma en que reglamentariamente se determine, respetando en todo caso el criterio de la persona interesada. 2. El profesional que realice o coordine el consejo genético deberá ofrecer una información

asesoramiento

adecuados,

relativos

tanto

trascendencia del diagnóstico genético resultante, como a las posibles alternativas por las que podrá optar el sujeto a la vista de aquél”. La regulación de esta actividad ha sido necesaria porque, hoy más que nunca, los análisis genéticos ofrecen un amplio

abanico de posibilidades y

finalidades, y algunas de ellas conllevan importantes responsabilidades para el profesional sanitario.  Además de la confirmación diagnóstica de la sospecha clínica, mediante el análisis genético también es posible hacer diagnósticos presintomáticos de enfermedades que aparecerán en la edad adulta, como la Poliposis Adenomatosa Familiar. Cabe también la opción de poder hacer estudios predictivos, ofreciendo al usuario una probabilidad de padecer una enfermedad concreta a una determinada edad. Por ejemplo, los análisis genéticos de los genes de susceptibilidad al cáncer, como pueden ser los genes BRCA1 y BRCA2 o los genes de reparación del ADN, MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2, son pruebas frecuentes en la práctica clínica diaria. Aquellas personas que resulten ser portadoras de mutaciones en alguno de estos genes, tendrán una probabilidad que, según el gen y el tipo de tumor, oscilará entre el 40 y el 80% para desarrollar un cáncer de mama, o colorrectal o de endometrio; estos tumores, además, aparecerán a una edad temprana, por término medio entre los 40 y 45 años. Finalmente, ciertos análisis genéticos también van a permitir predecir el pronóstico o la respuesta al tratamiento de un determinado tumor. Para ello, pueden analizarse ciertas características moleculares del tumor o analizar la presencia de variantes genéticas en el individuo afectado. Por ejemplo, si MODULO VI

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un cáncer colorrectal muestra lo que se conoce como inestabilidad de microsatélites el pronóstico será más favorable que el de aquellos cánceres colorrectales que no exhiban esta característica. Sin embargo, en estos tumores con inestabilidad de microsatélites, el tratamiento con 5fluorouracilo, uno de los tratamientos estándares en el cáncer colorrectal, parece no ser eficaz, al menos en aquellos casos con estadios II y III.  La Ley de Investigación Biomédica 14/2007 en su artículo 3, define el consejo o asesoramiento genético como aquel “procedimiento destinado a informar a una persona sobre las posibles consecuencias para él o su descendencia de los resultados

de un análisis o cribado genético, sus

ventajas y riesgos y, en su caso, asesorarla en relación con las posibles alternativas derivadas del análisis. Tiene lugar tanto antes como después de una prueba o cribado genético e incluso en ausencia de los mismos”.  El consejo genético es un proceso inseparable de las enfermedades genéticas. La gran mayoría de las enfermedades humanas tienen un componente genético. Algunas de ellas, las menos frecuentes, tienen su origen en alteraciones de un solo gen (monogénicas), o del número o la estructura de algún cromosoma (cromosomopatías). En otro tipo de enfermedades, el componente genético no viene determinado por una mutación en un único gen, sino por variantes en un conjunto de genes que interactúan con factores ambientales.  Estas últimas son las enfermedades multifactoriales, con una etiología compleja y dentro de las que se encuentran las patologías más comunes como son la hipertensión arterial, la diabetes o el cáncer. El cáncer es una enfermedad causada por alteraciones en cromosomas y en genes. Estas alteraciones ocurren a nivel somático, no afectando a la línea germinal del individuo. Por ello, la mayoría de los cánceres no son hereditarios.  Hay, sin embargo, una proporción de cánceres, alrededor del 5%, que son producto

mutaciones

genes

que

confieren

una

elevada

susceptibilidad a desarrollarlos. Estas mutaciones, se heredan de los progenitores y pasarán a la descendencia. Es decir, la susceptibilidad a desarrollar tumores va a transmitirse en la familia, pasando de una generación a la siguiente. Ya no se trata, por tanto, de detectar, tratar y realizar el seguimiento de un paciente con cáncer. MODULO VI

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 El profesional sanitario se encuentra con responsabilidades adicionales que obligan a informar al paciente y a su familia de que la enfermedad puede volver a aparecer en otros miembros, y de los métodos disponibles para prevenir la recurrencia, o al menos reducir el riesgo.

4.1 IDENTIFICACIÓN Y SELECCIÓN DE LAS FAMILIAS La identificación de familias con un posible síndrome de predisposición y, por tanto con alto riesgo para desarrollar cáncer, no es una labor sencilla. Desde un punto de vista clínico, en estas familias pueden observarse algunas características que deben alertar al profesional sobre la posibilidad de encontrarse ante un síndrome de predisposición al cáncer: Una edad temprana en el momento del diagnóstico del cáncer; la afectación bilateral cuando el cáncer afecta a órganos pares, como mamas, riñones u ojos; ocurrencia de más de un tumor primario en una misma persona; historia familiar en la que aparecen varios casos de cáncer, generalmente del mismo tipo, afectando a generaciones consecutivas, etc. Cuando se identifique alguna de estas características debe reflejarse en el árbol familiar cuya realización es de gran ayuda en el proceso de consejo genético. El árbol familiar se compone con la información familiar y aquellos datos patológicos relevantes para nuestro propósito identificar en la familia una posible susceptibilidad al cáncer de origen genético, a lo largo de tres generaciones consecutivas al menos, señalando los miembros afectados y los sanos, averiguando las edades en las que se diagnosticó el tumor o tumores, el tipo de cáncer, las fechas y causas de la muerte, etc. En la Figura 4.1 se muestra el árbol de una familia con cáncer de mama y ovario hereditario, utilizando la simbología aceptada internacionalmente para la construcción del mismo (revisado por Bennett et al.). La ocurrencia de los cánceres debe documentarse con informes clínicos, quirúrgicos o, mejor, histopatológicos, y deben reflejarse los lugares y fechas en que fueron atendidos o intervenidos los pacientes. Esta información será necesaria si se desea obtener material conservado de MODULO VI

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algún tumor. Es importante también recoger información de otras enfermedades genéticas o de la presencia de defectos congénitos en la familia. Los datos sobre exposiciones ambientales potencialmente peligrosas también deben anotarse, señalando el agente y la duración de la exposición.

4.2 EVALUACIÓN DEL RIESGO. MODELOS DE HERENCIA Una vez recogida la información familiar y dibujado el árbol, el profesional que atiende a la familia debe saber que la práctica totalidad de los síndromes de predisposición al cáncer conocidos hasta la fecha son procesos monogénicos y, en consecuencia, se heredan siguiendo patrones mendelianos relativamente sencillos de identificar. Llegar a determinar un patrón de herencia concreto supone un importante avance, ya que nos va a permitir precisar los riesgos de cáncer en los miembros de la familia. Los patrones de herencia mendelianos dependen de la localización cromosómica del gen responsable y de la clase de fenotipo. Una explicación más extensa de los modelos de herencia puede obtenerse consultando textos de Genética como el clásico Thompson & Thompson. MODULO VI

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En resumen podemos esperar sólo cuatro patrones básicos de herencia mendeliana: autosómico dominante, autosómico recesivo, ligado al sexo dominante y, por último, ligado al sexo recesivo. 4.2.1 Herencia autosómica dominante Es aquella en la que el gen responsable del rasgo o enfermedad se localiza en un autosoma, y el fenotipo que se asocia a ese gen se manifiesta independientemente del estado del otro alelo, se manifiesta tanto en heterocigosis como en homocigosis. El autosómico dominante es el modelo de herencia más común en los síndromes de predisposición al cáncer. Es el modelo que siguen el Cáncer de Mama y Ovario Hereditario, la Poliposis Adenomatosa Familiar, el Síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal Hereditario No Polipósico y otros muchos. Conviene señalar que en estos síndromes la susceptibilidad a desarrollar el cáncer se transmite de forma autosómica dominante, siendo necesario para que aparezca el cáncer que, a nivel somático, las células acumulen nuevas mutaciones, entre ellas la mutación en el otro alelo, el normal, del gen implicado. En la Figura 4.2 puede verse la genealogía de una familia con síndrome de Lynch, en la que se identifica una herencia autosómica dominante. En la familia se observa que el cáncer, frecuente y no exclusivamente colorrectal, se transmite verticalmente, y ha afectado probablemente a tres generaciones consecutivas (el cáncer de endometrio de la paciente I.2 no pudo confirmarse). El cáncer lo transmiten tanto las mujeres como los varones, hay transmisión de varón a varón y los afectados son tanto mujeres como varones. La probabilidad de que un individuo transmita el gen mutado a su descendencia es del 50%. Los individuos que transmiten la enfermedad son afectados, han tenido cáncer, excepto el individuo I.3 de la Figura 4.2. Esta mujer falleció con 81 años sin haber desarrollado la enfermedad, no tuvo cáncer a pesar de ser portadora del gen alterado que ha transmitido a dos de sus hijos, que han desarrollado cánceres colorrectal y gástrico. En esta mujer ha ocurrido una falta de penetrancia.

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La penetrancia es la probabilidad de que un gen se manifieste en el fenotipo. Se dice que la penetrancia es completa cuando siempre que el gen está presente se manifiesta el rasgo o la enfermedad. En el resto de los casos, la penetrancia es incompleta y suele expresarse como un porcentaje. Si un determinado rasgo tiene una penetrancia del 90%, quiere decir que de cada 100 individuos que tengan el gen responsable, 90 manifestarán el rasgo y 10 no lo harán. Una penetrancia incompleta puede confundir la interpretación del modelo de herencia y dificultar el asesoramiento, ya que un individuo que no presenta el rasgo aparentemente interrumpe la transmisión vertical de la patología, y hace pensar que no ha heredado el gen alterado y, por tanto, no va a transmitir la enfermedad. En la Figura 4.2 podemos también observar como las manifestaciones fenotípicas difieren entre los distintos individuos portadores de la mutación en el gen MSH2. Algunos pacientes han desarrollado cáncer colorrectal a edades tempranas, por ejemplo la mujer III.3, con 42 años. Otros miembros de la familia han tenido dos tumores colorrectales: el individuo III.5 tuvo dos cánceres colorrectales metacrónicos, otros han padecido cáncer de gástrico (II.4), o de endometrio (III.2 y posiblemente I.2), etc. Es decir, el fenotipo (fenotipo son las características físicas y/o bioquímicas observables de la MODULO VI

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expresión de un gen), asociado a la alteración genética no siempre es el mismo y no siempre tiene la misma severidad. Esta circunstancia se conoce como expresividad variable del fenotipo. No siempre va a aparecer el mismo tipo de tumor, ni en la misma localización, ni el mismo número, ni a la misma edad. Tanto la penetrancia incompleta como la expresividad variable son factores que deben ser tenidos en cuenta a la hora de valorar un árbol familiar, y es imprescindible que la persona que atienda a las familias con un posible cáncer hereditario esté familiarizada con conceptos como penetrancia y expresividad variable, ya que son factores que, si no se tienen presente, podrán con frecuencia conducir a estimaciones incorrectas. 4.2.2 Herencia autosómica recesiva Se dice que una herencia es autosómica recesiva cuando el fenotipo sólo aparece en estado de homocigosis. Los individuos afectados, homocigotos, han heredado una copia mutada del gen de cada uno de sus padres que, en la mayoría de los casos, suelen ser heterocigotos (portadores) para la mutación. La herencia recesiva difiere de la dominante en la que las manifestaciones fenotípicas aparecen en estado de heterocigosis. La herencia autosómica recesiva se caracteriza por la aparición de los casos en una única generación (distribución horizontal de los casos, en contraposición a la vertical, que caracteriza al patrón autosómico dominante). Resultan afectados por igual las mujeres y los hombres. Los padres de los individuos afectados son sanos, sin signos de la enfermedad. En la situación más común, ambos padres son portadores de un alelo recesivo y el riesgo de tener un descendiente afectado es del 25%. También es posible observar, sin embargo, que uno de los padres sea afectado (homocigoto) y el otro portador (heterocigoto), o ambos padres afectados (homocigotos). En las dos situaciones los riesgos para la descendencia varían notablemente. En la herencia autosómica recesiva no es raro que los padres sean miembros de la misma familia, es decir consanguíneos, ya que esta MODULO VI

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circunstancia incrementa la posibilidad de que aparezcan trastornos recesivos al aumentar la probabilidad de que ambos individuos sean portadores del mismo gen anómalo. En la Figura 4.3 aparece el árbol de una familia con Ataxiatelangiectasia (OMIM#208900), en la que una pareja de padres jóvenes y asintomáticos han tenido dos hijos con la enfermedad. Los padres son primos hermanos.

4.2.3 Herencia ligada al sexo Es aquella herencia asociada a genes localizados en los cromosomas sexuales X e Y. El 95% del contenido genético del cromosoma Y es específico del sexo masculino y tiene que ver con la determinación de la masculinidad, y poco con el cáncer hereditario. En cambio existen varios síndromes de predisposición al cáncer con herencia ligada al cromosoma X tanto recesiva como dominante. Un ejemplo de herencia ligada al X recesiva puede observarse en la Figura 4.4. La distribución de los casos en el árbol de la figura sugiere la herencia ligada al sexo: sólo aparecen varones afectados y las mujeres parecen actuar como transmisoras. En esta herencia, en efecto, el fenotipo se expresa en todos los varones que han heredado la mutación. El MODULO VI

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trastorno prácticamente queda restringido a los varones, ya que solamente las mujeres que sean homocigotas para la mutación manifestarán el fenotipo, con la excepción de los casos poco comunes de

heterocigotas

sintomáticas,

que

manifiestan

signos

enfermedad habitualmente con menor severidad o gravedad clínica que los varones afectados. Éste es un fenómeno que guarda estrecha relación con la inactivación del X. Sin embargo, por lo general, las heterocigotas para una patología ligada al X recesiva no manifiestan signos de la enfermedad.

Los varones afectados transmiten el X portador del gen anómalo a todas sus hijas, que serán portadoras y transmisoras de la enfermedad. Los hijos varones de éstas tendrán un riesgo de un 50% de heredar el cromosoma X anómalo y, en consecuencia, de manifestar la enfermedad. En cambio, los hijos de varones afectados no van a recibir el X anómalo y no padecerán ni transmitirán la enfermedad. La no transmisión varón-varón es una de las características de la herencia ligada al X y un factor diferenciador con la herencia autonómica dominante. En la herencia ligada al X dominante la enfermedad se manifestará habitualmente en las mujeres heterocigotas. Según este modelo, todas las hijas de un varón afectado, manifestarán la enfermedad, y ninguno MODULO VI

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de los hijos varones resultará afectado. En cambio las mujeres afectadas trasmitirán la enfermedad de manera idéntica a la observada en el modelo autonómico dominante: el riesgo de que sus hijos, de ambos sexos, resulten afectados será del 50%. En la herencia ligada al X dominante puede ocurrir que la alteración genética sea letal en varones, dada su condición de homicigotos para el cromosoma X. En esta situación se observan familias en las que sólo resultan afectadas las mujeres, y como consecuencia, la enfermedad sólo es transmitida por estas mujeres afectadas. La identificación de un determinado modelo de herencia es muy útil de cara a la selección de las familias candidatas al estudio de genes de susceptibilidad específicos, pero con este fin podemos apoyarnos también en otras herramientas. Para los síndromes de susceptibilidad más comunes, como el de Mama y Ovario Hereditario o el síndrome de Lynch, se han propuesto una serie de criterios clínicos que pueden ser de ayuda en este punto concreto del proceso de consejo genético. En la Tabla 4.1 se muestran los criterios clínicos definidos para el síndrome de Lynch. Tabla 4.1 Criterios clínicos para la selección de familias candidatas al estudio genético para descartar un síndrome de Lynch o Cáncer Colorrectal No Polipósico Hereditario (CCHNP) Amsterdam I

1. Tres o más familiares con cáncer colorrectal, uno de los cuales es familiar de primer grado de los otros dos. 2. Al menos dos generaciones afectadas. 3. Uno o más casos de cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años.

Amsterdam II

1. Tres o más familiares con un cáncer asociado al CCHNP (colorrectal, endometrio, intestino delgado, ovario, uréter, pelvis renal, cerebro, tracto hepatobiliar, tumores sebáceos de piel), uno de los cuales es familiar de primer grado de los otros dos. 2. El cáncer colorrectal aparece al menos en dos generaciones. 3. Uno o más casos de cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años.

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Amsterdam III

1. Familias que cumplen los criterios de Ámsterdam. 2. Individuos con dos cánceres asociados al CCHNP, incluyendo cánceres colorrectales sincrónicos y metacrónicos o cánceres extracolónicos asociados al CCHNP. 3. Individuos con cáncer colorrectal y un familiar de primer grado con cáncer colorrectal y/o un cáncer extracolónico asociado al CCHNP y/o un adenoma colorrectal; uno de los cánceres diagnosticado antes de los 45 años y el adenoma antes de los 40. 4. Cáncer colorrectal o endometrial diagnosticado antes de los 45 años. 5. Cáncer colorrectal derecho con patrón indiferenciado diagnosticado antes de los 45 años. 6. Cáncer colorrectal de células en anillo de sello diagnosticado antes de los 45 años. 7. Adenomas diagnosticados antes de los 40 años.

La historia familiar de cáncer es el factor más importante para determinar el riesgo de un individuo para desarrollarlo. Sin embargo, conviene tener presente que estos criterios de la Tabla 1 deben ser manejados con cierta versatilidad, y que es más importante que la historia familiar y la evaluación final del riesgo las realicen personas expertas en cáncer hereditario y en enfermedades genéticas, ya que hay varios síndromes, en los que un determinado tipo de cáncer puede aparecer como una de sus características clínicas. Por ejemplo, se puede observar cáncer colorrectal en el síndrome de Lynch, en la Poliposis Adenomatosa Familia, en el síndrome de Cowden, en el de Li-Fraumeni o en el de Peutz-Jeghers. Por otro lado, también hay que tener presente que un tamaño familiar reducido y otros factores (penetrancia incompleta, expresividad variable, herencia vía paterna en el síndrome de Mama y Ovario, etc.), pueden dificultar o confundir la evaluación del riesgo. Por último, para la estimación del riesgo también se puede recurrir a ciertas herramientas informáticas que han desarrollado modelos empíricos para estimar la probabilidad, antes de realizar la prueba genética, de ser portador de mutación en alguno de los genes de MODULO VI

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susceptibilidad. Estos programas se han diseñado a partir de una serie de familias con análisis genético realizado, en las que se pretende identificar variables independientes que se asocien con la presencia de la mutación en el gen de susceptibilidad. Algunos de los sistemas más conocidos son el de BOADICEA, BRCAPRO, el diseñado por M. de la Hoya, o el PREMM1, 2.

4.3 ESTUDIO GENÉTICO La Sociedad Americana de Oncología Clínica, recomienda que el estudio de los genes de susceptibilidad sólo debe llevarse a cabo cuando: 1. Exista una historia personal o familiar sugestiva de predisposición al cáncer. 2. Los resultados del test genético puedan ser interpretados de forma fácil y fiable. 3. Los resultados del test genético sean de ayuda en el diagnóstico o influyan en el manejo médico o quirúrgico del paciente o sus familiares en situación de riesgo. Es decir que ninguno de los estudios de susceptibilidad al cáncer disponibles son apropiados para su aplicación a nivel poblacional, y sólo deben ser utilizados en aquellos individuos o familias en los que haya una fuerte sospecha clínica de uno de los síndromes de susceptibilidad bien definidos. En estas circunstancias, la ASCO también recomienda que se lleve a efecto el estudio sólo en aquellos casos en los que la probabilidad de detectar una mutación en un gen de susceptibilidad es superior al 10%. Para realizar el test genético en una familia, otro aspecto interesante es la elección de aquel miembro de la familia en el que tengamos una mayor probabilidad de encontrar la alteración genética. No es un problema menor, si tenemos presente que el cáncer es una enfermedad frecuente y es común encontrar fenocopias. Por ejemplo, en una familia con un síndrome de Mama y Ovario hereditario debido a una mutación en alguno de los genes BRCAs, podemos encontrar algún caso de cáncer de mama que haya aparecido en una mujer que MODULO VI

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no sea portadora de la mutación. Es decir sería un caso de cáncer de mama esporádico en el seno de una familia portadora de mutación en BRCA.

cáncer

mama

tiene

una

frecuencia

del

aproximadamente. Por tanto cabría esperar hasta un 8% de fenocopias en familias con formas hereditarias de cáncer de mama. De acuerdo a los modelos propuestos por Shattuck-Eidens y Couch, los criterios a seguir a la hora de elegir la persona para realizar el test genético son: 1. Elegir siempre una persona afecta de cáncer (mama u ovario) con preferencia

absoluta

sobre

miembros

familia

diagnosticados de cáncer. 2. De existir varios afectados dispuestos a realizarse el test genético, dar preferencia a una mujer afectada de cáncer de ovario sobre una diagnosticada de cáncer de mama (menor riesgo de fenocopias). 3. De entre las candidatas, elegir a la mujer diagnosticada de cáncer de mama a edad más precoz y/o a la diagnosticada de cáncer de mama bilateral. 4. De existir algún varón diagnosticado de cáncer de mama (que hace sospechar la existencia de una mutación en BRCA2), darle preferencia sobre las mujeres (menor riesgo de fenocopia).

4.4 TÉCNICAS DISPONIBLES Para el diagnóstico molecular de los síndromes de predisposición al cáncer generalmente se utilizan técnicas de detección de mutaciones que permiten identificar la alteración genética origen del síndrome. En la actualidad la técnica más generalizada es la secuenciación, que permite la lectura de la secuencia y la detección exacta de la alteración genética. Sin embargo, no siempre se comienza con esta técnica. Hay otras técnicas que permiten hacer un cribado de mutaciones con distinta sensibilidad y fiabilidad. La mayoría de estas técnicas se basan en la identificación de diferencias en las secuencias que indican la presencia de una posible mutación. Algunas de estas técnicas son la Single- Stranded Conformation Polymorphism (SSPC), la Conformation Sensitive Gel MODULO VI

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Electrophoresis

(CSGE), la Electroforesis en Geles de Gradientes

Desnaturalizantes (DGGE), las más recientes Cromatografía Líquida Desnaturalizante de Alto Rendimiento (DHPLC), o el High Resolution Melting Analysis (HRMA). Para la detección de grandes reordenamientos, alteraciones que no pueden ser detectadas por las técnicas de secuenciación, se utiliza la técnica de la Multiplex Ligation Dependant Probe Amplification (MLPA), de uso muy sencillo, que permite detectar cambios en el número de copias de la secuencia problema. Otras técnicas de uso convencional, como la inestabilidad de microsatélites, la pérdida de heterocigosidad o los estudios de metilación, se utilizan en estudios moleculares de patologías específicas, algunos muy frecuentes en el laboratorio, como es el caso de la inestabilidad de microsatélites en el despistaje del síndrome de Lynch. Una descripción en detalle de las diferentes técnicas moleculares de detección de mutaciones puede encontrase en el libro de Taylor and Day.

4.5 BENEFICIOS

LIMITACIONES

LAS

PRUEBAS

GENÉTICAS El principal objetivo de llevar a cabo la prueba genética es tratar de detectar la mutación responsable de la patología en la familia y poder estudiar a sus miembros, identificando fehacientemente aquellos que son portadores de la mutación familiar y aquellos que no lo son. Los que resulten portadores podrán beneficiarse de las medidas de seguimiento intensivo y de aquellas encaminadas a la reducción del riesgo, mientras que los que resulten no portadores se habrán librado de la carga de ansiedad y miedo a la enfermedad que suele ser común en familias con una elevada carga de tumores. Respecto a los resultados esperables tras la realización del estudio pueden plantearse diferentes situaciones que conviene transmitir al paciente antes de abordar el mismo. Es frecuente, por ejemplo, que el resultado del estudio sea negativo, es decir, que no se detecte ninguna mutación en la familia o que se detecte una variante de significado clínico incierto. En estos casos persiste la incertidumbre en los miembros de la MODULO VI

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familia porque sigue sin conocerse la causa de la susceptibilidad incrementada al cáncer, teniendo, de cualquier manera, que recomendar medidas de seguimiento encaminadas a la detección precoz a todos los familiares a riesgo. Por el contrario, puede ocurrir que detectemos la mutación en el probandus de la familia, circunstancia que nos permite calcular el riesgo de forma precisa y abordar el estudio de otros familiares. En este caso debemos plantearnos cómo y cuándo informar del hallazgo al resto de los familiares y cómo planificar el estudio familiar. Habitualmente es el propio probandus la persona que se encarga de trasmitir la información en la familia. El estudio familiar va a proporcionar resultados en personas sanas, algunas resultarán ser portadoras de la alteración familiar y por tanto tendrán un riesgo elevado de desarrollar cáncer, generalmente a una edad temprana. Estos resultados generan preocupación, ansiedad, sensación de culpa y miedo, y pueden alterar las relaciones familiares. Será necesario recurrir a personal especializado en psicooncología para el manejo de los portadores. A la vez, la identificación de los portadores permitirá incorporarlos a protocolos de seguimiento y pautar medidas de reducción del riesgo, actitudes que conllevan una mejora de la detección precoz o una notable reducción del riesgo.

4.6 COMUNICACIÓN DE LOS RESULTADOS La comunicación de los resultados al paciente o la familia es una de las etapas cruciales del proceso de consejo genético. Tengamos en cuenta que en muchas ocasiones se trata de transmitir “malas noticias”, por lo que en todo momento debe valorarse el impacto psicológico de las mismas. Hay que transmitir una información completa y objetiva, revisando la comprensión de la misma por parte del paciente. Conviene ir evaluando su respuesta en la medida en que recibe la información, volviendo a aquellos puntos de especial interés, como pueden ser los riesgos para desarrollar tumores específicos, los riesgos para la MODULO VI

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descendencia, las medidas de prevención, la planificación del estudio familiar, la protección de la privacidad, etc. En el proceso de comunicación deben manejarse ciertas habilidades que faciliten la comunicación y ayuden a afrontar la difícil situación. En poco tiempo el profesional tiene que identificar la situación emocional del paciente y la necesidad de demanda de información. Es muy importante mantener una actitud empática y tratar de facilitar al paciente la manifestación de sus preocupaciones. Conviene tener presente que el objetivo de la comunicación es transmitir información precisa al paciente a la vez que se ofrece apoyo emocional al mismo. La adquisición de estas habilidades requiere un aprendizaje continuo y progresivo.

4.7 RECOMENDACIONES

PARA

PREVENCIÓN

DETECCIÓN PRECOZ El objetivo principal del consejo genético en el cáncer hereditario es reducir la mortalidad por cáncer. Para los síndromes más comunes de predisposición

cáncer

existen

guías

práctica

clínica,

recomendaciones de expertos para la prevención y reducción del riesgo, adecuadas al nivel de riesgo del individuo y de sus familiares. En el seno del proceso del consejo genético se debe garantizar a las familias el acceso a estas medidas en unidades especializadas. En general estas medidas son de tres tipos: 1. Seguimiento clínico intensivo para la detección precoz de los tumores 2. Quimioprevención 3. Cirugía profiláctica para reducir el riesgo. Estas medidas deben ser extensamente explicadas y debatidas con los pacientes, evaluando las distintas alternativas, sus beneficios e inconvenientes. Además, aunque su impacto en la reducción del riesgo en los casos hereditarios probablemente es pequeño, no está de más recomendar al paciente las medidas de prevención primaria del cáncer y la adopción de hábitos y estilos de vida saludables.

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ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN EN ONCOLOGÍA GINECOLÓGICA Y COLPOSCOPIA BÁSICA PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN BASADA EN COMPETENCIA

Resuelva el siguiente cuestionario y entréguelo a nuestras coordinadoras académicas o enviar a nuestro portal web: www.capacitacionacis.org.pe donde

encontrará su aula virtual Recuerde que nos puede escribir para cualquier duda o sugerencia respecto al correo electrónico: administacion@capacitacionacis.org.pe

CUESTIONARIO VI 1. ¿Cuál es el proceso mediante el cual hay mutaciones sucesivas que convierten una célula normal a células neoplásicas? a. Proliferación celular b. Cinética celular c. Carcinogénesis d. Todas las anteriores e. NA 2. Las células cancerosas poseen todo tipo de dentro de ellas las mutaciones de estructura. Marca Verdadero (V) o Falso(F) a. Deleciones: Pérdida de un segmento grande del cromosoma (

)

b. Amplificación: Donde hay intercambio de material genético entre dos cromosomas distintos provocando los llamados genes de fusión. (

)

c. Translocación: Donde se repiten varias copias del mismo gen dentro del cromosoma. (

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)

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3. ¿En qué casos está justificado el estudio genético de los genes BRCA1 y BRCA2? Señale lo incorrecto: a. Cáncer de mama diagnosticado antes de los 50 años. b. Dos casos de cáncer de mama o cáncer de mama bilateral, al menos uno diagnosticado antes de los 50 años. c. Dos o más casos de cáncer de ovario (independientemente de la edad). d. Un cáncer de mama y un cáncer de ovario en la misma paciente e. Todos 4. Para el Sindrome de Lynch, según los Criterios de Amsterdam I deberá haber al menos tres familiares afectados con cáncer colorrectal. Marque lo incorrecto a. Uno de los afectados deberá ser familiar de primer grado de los otros dos b. Al menos dos generaciones sucesivas deberán verse afectadas. c. Al menos un tumor debe ser diagnosticado antes de los 50 años de edad. d. Deberá incluirse la poliposis adenomatosa familiar, e. Los

tumores

deben

ser

confirmados

mediante

estudio

histopatológico. 5. La poliposis adenomatosa familiar (PAF), De forma característica aparecen más de ……….. pólipos adenomatosos en el colon y recto, generalmente en la segunda década de la vida, aunque es posible un comienzo más temprano: a. 70 b. 70-80 c. Más de 100 d. Menor a 70 e. Ninguna de las anteriores

6. Todas las personas con riesgo aumentado de PAF debido a su historia familiar. a. Todas las personas con riesgo aumentado de PAF debido a su historia familiar. MODULO VI

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b. Si no se conoce la mutación del APC en un individuo c. Cuando no existe un diagnóstico clínico de PAF d. Todas son falsas e. Todas son correctas 7. Marque Verdadero (V) o Falso (F); respecto a Herencia Recesiva a. La herencia recesiva difiere de la dominante en la que las manifestaciones fenotípicas aparecen en estado de heterocigosis(

)

b. La herencia autosómica recesiva se caracteriza por la aparición de los casos en una única generación (distribución horizontal de los casos, en contraposición a la vertical, que caracteriza al patrón autosómico dominante). (

)

c. Los padres de los individuos afectados son enfermos, con signos de la enfermedad. (

)

d. La herencia autosómica recesiva no es raro que los padres sean miembros de la misma familia, es decir consanguíneos, ya que esta circunstancia incrementa la posibilidad de que aparezcan trastornos recesivos al aumentar la probabilidad de que ambos individuos sean portadores del mismo gen anómalo. (

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)

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ANEXOS ANEXO 1 ALGORITMO 1: DIAGNÓSTICO GENÉTICO Y SEGUIMIENTO

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ANEXO 2 ALGORITMO 2: DIAGNÓSTICO GENÉTICO Y SEGUIMIENTO

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ANEXO 3 ALGORITMO 3: DIAGNÓSTICO GENÉTICO Y SEGUIMIENTO

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