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Farmacología y Farmacovigilancia Molecular

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GENERANDO COMPETENCIAS

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INDICE

INTRODUCCION CAPITULO I FARMACOGENÉTICA 

Genética y respuesta terapéutica



Concepto de farmacogenética



Historia de la farmacogenética



Objetivos de la farmacogenética



Áreas de estudio de la farmacogenética

CAPITULO II FARMACOGENÓMICA Y SUS APLICACIONES 

Objetivos de la farmacogenómica

 

Cómo se aplica la farmacogenómica Desafíos de la bioética en el futuro de la medicina personalizada



Consideraciones éticas globales de protocolos de farmacogenómica

CAPITULO III 

Farmacogenética en la práctica clínica



Enzimas metabolizadoras de fármacos



Farmacogenética del metabolismo de fármacos



Transportadores de fármacos



Farmacogenética de dianas farmacológicas

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CAPITULO IV



Estudios farmacogenéticos:

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Guía de evaluación para comités éticos de investigación clínica.

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Protocolo y hoja de información al paciente



Evaluación del protocolo del estudio farmacogenético



Evaluación de la hoja de información al paciente



Transportadores de fármacos

BIBLIOGRAFIA

CUESTIONARIO

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INTRODUCCIÓN

Uno de los principales problemas al que se enfrenta la farmacología clínica es la gran variabilidad interindividual que existe en la respuesta a los medicamentos, tanto en lo referente a la efectividad como a la toxicidad, de forma que diferentes pacientes responden de forma dispar a la misma medicación. Esto es debido a factores genéticos y no genéticos. La expresión de los genes, más que la propia dotación génica, y los polimorfismos existentes en ellos es lo que explica y condiciona, al menos en parte, estas diferencias.

La investigación de variables que nos permitan determinar, previamente al inicio de tratamiento con un agente farmacológico, el grado de respuesta debe de ser un objetivo prioritario en la medicina actual. La farmacogenética ha abierto un nuevo horizonte en esta dirección y el dermatólogo no debería ser ajeno a esta situación. A continuación se expone la situación actual de la farmacogenética y las bases en las que se asienta su conocimiento.

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CAPITULO I FARMACOGENÉTICA GENOMA Y MEDICINA. Proyecto Genoma Humano Watson y Crick, hace algo más de 50 años, publicaron la estructura de la molécula de ADN1. Este hecho supuso un hito en la historia del conocimiento y marcó el inicio de un proceso de descubrimientos en los campos de la Biología y la Medicina. En estos años, en los laboratorios de Biología Molecular y Celular se aprendió a identificar, aislar y manejar los genes que contienen la información para las más variadas estructuras y funciones celulares. También se hicieron grandes avances en asociar alteraciones de genes con el desarrollo de enfermedades, es decir, en la comprensión de las bases moleculares de las enfermedades2. El punto de partida de la Biomedicina en el siglo XXI es el acceso a la secuencia completa del genoma humano3.

El genoma es el conjunto de material genético de un organismo (contiene genes y regiones intergénicas) y está constituido por una secuencia de unos tres mil millones de nucleótidos presentes en el ADN. Un gen es un segmento de la secuencia de ADN que codifica un producto, habitualmente una proteína, de función bien definida y que se encuentra localizado en un cromosoma concreto. Los ácidos nucleicos son las moléculas constitutivas del ADN y ARN. La molécula de ácidos nucleicos condiciona la síntesis de proteínas; es, sencillamente, su precursor natural imprescindible.

El genoma ha sido un terreno inexplorado hasta hace pocos años. En la década de 1980 los científicos comenzaron a identificar genes cuyas variantes originaban enfermedades, pero ello requería años de trabajo «cartografiando» al detalle las regiones que contenían el gen buscado, para encontrar finalmente al responsable directo de la enfermedad. Algunos investigadores trataron de imaginar formas más sistemáticas de examinar el genoma, y en 1990 una iniciativa de los Institutos Nacionales de la Salud y el Ministerio de Energía de EE.UU. marcó el inicio del Proyecto del Genoma Humano. Este proyecto internacional liderado por EE.UU. se marcó como objetivos4: a) identificar todos los genes del ADN humano; b) determinar las secuencias de los 3 billones de pares de bases del ADN humano, y c) almacenar esta información en bases de datos.

Con anterioridad a la secuenciación del genoma humano se estimaron unos 100.000 genes, después de la secuenciación este número se redujo a 40.000 genes y actualmente después del refinamiento de la secuencia dicho número

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se considera alrededor de los 30.000 o menos (número bastante inferior al esperado). Este reducido número es más aparente que real, ya que muchos genes se expresan en diferentes formas, por lo que en lugar de hablar de un gen único, esta misma unidad transcripcional puede dar lugar a 4-5 formas distintas, y entonces tendríamos que hablar de 100.000-150.000 genes funcionales. Además, si consideramos que el producto del gen, la proteína, sufre cambios después de su síntesis, el número de proteínas funcionales en las células puede sobrepasar el millón.

El 14 de abril de 2003 se anunció, por parte del International Genome Project (http://www.genome.gov/), que se había alcanzado el último de los objetivos que era la secuenciación completa del genoma humano y en octubre de 2004 se presentaron los datos al 99%5. Todo ello nos ha permitido descubrir los siguientes hallazgos: 1. El genoma es muy semejante entre los diferentes animales.

2. La secuencia de ADN entre dos seres humanos es idéntica en el 99,9 %.

La mayor parte de las diferencias se encuentran en regiones que no codifican a proteínas. Es ese 0,1 % de diversidad genética el responsable de la mayoría de las diferencias que existen entre los individuos. Sin embargo, muy pequeñas diferencias en la secuencia del ADN pueden dar lugar a grandes diferencias en la expresión génica. El mismo gen puede tener una expresión muy marcada en un individuo y ser mínimamente o ni siquiera ser expresado en otro.

3. Cada célula de nuestro organismo contiene la misma secuencia de ADN. A pesar de ello, cada gen no se expresa en cada una de las células.

Algunos genes básicos se expresan en casi todas o todas las células (por ejemplo, aquellos que codifican la obtención de energía), pero otros sólo se expresan en células muy especializadas (por ejemplo, genes que codifican la síntesis de melanina sólo se expresan en los melanocitos).

4. A pesar de que los genes representan la principal función biológica del genoma, sólo comprenden una fracción pequeña de su extensión. El genoma contiene grandes desiertos. De hecho, sólo el 30 % del genoma contiene genes y la suma de todas las secuencias codificantes de proteína ocupa únicamente el 1,5% del genoma (existen genes codificantes de proteína y no codificantes).

5. Que se haya completado la secuenciación de nuestro genoma no significa que se conozca su funcionamiento. Aún se ignora la función de la mayoría de los genes.

6. En la actualidad contamos con una identificación de la secuencia del genoma humano muy próxima al 100 %, con un grado de verosimilitud superior al 99 %. Tenemos una base de datos que reúne los más de seis millones de polimorfismos de nucleótidos únicos que, probablemente, sigan aumentando.

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Sin duda, la secuenciación del genoma humano es un gran logro que facilitará enormemente el desarrollo de la Biomedicina. Sin embargo, lo más difícil está todavía por hacer: encontrar la función de estos genes (genómica funcional), su asociación con las enfermedades y cómo podemos utilizarlos para prevenir o curar éstas. Éstos son los objetivos de la llamada «era post-genómica». En este sentido, se acercan cambios y nuevas posibilidades. Por todo ello, se dice que estamos saliendo de una era en la que se habla en idioma de dos letras (el 0 y 1 del lenguaje digital de los ordenadores) y entrando en otro de cuatro letras (los cuatro nucleótidos con las bases adenina [A], timina [T], guanina [G] y citosina [C] del ADN).

Estos cambios serán posibles porque al amparo del Proyecto Genoma Humano se están desarrollando una serie de tecnologías, denominadas de alto rendimiento, que por primera vez nos permiten analizar el comportamiento de todos los genes (técnicas genómicas), las proteínas y su relación con los genes (técnicas proteínicas) o metabolitos (técnicas metabolómicas) de una célula o tejido en respuesta a una enfermedad o tratamiento. La ingente cantidad de datos que el uso de estas tecnologías está generando (que constituye el proceso de acumulación de información más rápido en la historia de la humanidad, terabytes) ha requerido el desarrollo de una nueva disciplina, la Bioinformática, para ser capaces de almacenarlos y explotarlos adecuadamente.

La investigación y desarrollo de esta área de la Medicina permitirá avanzar en: a) b) c) d)

diagnóstico molecular y pronóstico de las enfermedades; desarrollo de fármacos; terapia celular e ingeniería genética de teji dos; terapia génica y vacunas génicas, y e) individualización de tratamientos (se podrá predecir quién se puede beneficiar de un medicamento y evitar su administración a quién sólo le provoque efectos secundarios indeseables6,7. Permite identificar los genes responsables de las diferentes respuestas al tratamiento y así desarrollar una medicina personalizada. Es sobre esta área en la que se va a centrar esta Revisión).

GENÉTICA Y RESPUESTA TERAPÉUTICA Uno de los principales problemas al que se enfrenta la farmacología clínica es la gran variabilidad interindividual que existe en la respuesta a los medicamentos. Se ha pasado del antiguo paradigma de la homogeneidad («todos somos iguales, un fármaco se ajusta a todo tipo de pacientes») al actual de la medicina personalizada. Está claro que diferentes pacientes responden de forma distinta a la misma medicación. Estas diferencias son

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mayores entre diferentes personas que en una misma persona en momentos distintos o entre gemelos homocigotos8.

La experiencia en la práctica clínica nos revela que la administración de un mismo medicamento a diferentes pacientes a las dosis de prescripción recomendada produce respuestas distintas (eficaz en la mayoría de ellos, sin efecto en otros). Es relevante el hecho de que la gran mayoría de los tratamientos actualmente autorizados no son efectivos en todos los pacientes9.

Y lo mismo sucede con la toxicidad. Todos los medicamentos tienen efectos adversos potenciales que no aparecen en todos los pacientes a los cuales se les administra el fármaco. Además, los que los padecen lo hacen con diferentes intensidades. ¿Cuáles son las causas, los factores determinantes, de la variabilidad entre la población en la respuesta a los fármacos? Se incluyen: Factores genéticos El conocimiento de que la herencia intervenía en la respuesta a fármacos vino a través del descubrimiento de reacciones farmacológicas inesperadas en individuos y en familiares. Todo ello revelaba la existencia de un patrón hereditario10,11. A pesar de que el efecto de un fármaco conlleva un fenotipo complejo que depende de muchos factores, la herencia tiene una influencia importante en el efecto de un fármaco y la tolerancia de un paciente al mismo.

Hoy en día se cree que la genética interviene en el 20-95% de la variabilidad en la disponibilidad de un fármaco y sus efectos12. La expresión de los genes, más que la propia dotación génica, y los polimorfismos existentes en ellos es lo que explica y condiciona las diferencias de los individuos en la respuesta a los tratamientos.

Factores no genéticos Factores no genéticos muy variados también tienen la capacidad de condicionar la respuesta terapéutica de los individuos (tabla 1). Estos factores varían a lo largo de la vida de la persona, a diferencia de los genéticos que suelen permanecer estables. Será la combinación de unos y otros la que en definitiva marque la eficacia y la toxicidad de un fármaco en un sujeto determinado.

Durante los últimos años se han producido avances sin precedentes en nuestro conocimiento sobre la importancia de los primeros factores, los genéticos, en la determinación de la susceptibilidad personal en el grado de eficacia y tolerancia a los medicamentos, lo que ha permitido el desarrollo de una disciplina en constante progresión, la Farmacogenética.

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CONCEPTO DE FARMACOGENÉTICA La Farmacogenética es el estudio de la respuesta farmacológica del individuo según el genotipo, o dicho de otra manera, el estudio del papel de la herencia en la variación individual de la respuesta farmacológica, tanto en lo que se refiere a eficacia en la respuesta como a efectos adversos13,14. Aunque generalmente es un término utilizado para referirse al estudio de los genes relacionados con el metabolismo de los fármacos, en la actualidad se extiende también a todos los factores involucrados en su farmacocinética y farmacodinámica (receptores, transportadores, enzimas, canales iónicos, etc.).

Por otra parte, la confluencia de la Farmacogenética y de los rápidos avances en genómica humana ha dado como resultado la Farmacogenómica, que se en carga de comprender las bases genéticas de la enfermedad y así poder definir nuevas dianas terapéuticas o marcadores moleculares que evalúen la eficacia de nuevos fármacos. Su objetivo final es conseguir nuevos y efectivos fármacos para las enfermedades comunes que carecen de tratamiento adecuado en la actualidad.

Aunque para muchos autores los términos farmacogenética y farmacogenómica son intercambiables, se trata de conceptos diferentes15. Si bien la Farmacogenética continua siendo una disciplina médica joven, su aplicación en la racionalización y personalización de los tratamientos es ya una realidad que se consolidará en los próximos cinco años. Su importancia MODULO iv

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creciente viene reflejada por el número de entradas que encontramos en los últimos 10 años al emplear el término pharmacogenetics mediante el sistema PubMed (30 agosto 2005) (http://www.ncbi.njm.nih.gov/entrez/query.fcgi) (fig.

1).

HISTORIA DE LA FARMACOGENÉTICA La primera observación escrita relacionada con la Farmacogenética se remonta al año 510 a.C. cuando Pitágoras observó que la ingesta de habas producía en algunos individuos una reacción potencialmente fatal.

Con el tiempo se reconoció que se trataba de una anemia hemolítica que aparecía en individuos con deficiencia en la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH), siendo el primer informe de la farmacogenética moderna el publicado a principios de 1930 por Snyder sobre la incapacidad para saborear la feniltiourea que presentaba una herencia autonómica recesiva.

Pero no fue hasta los años 1950 cuando la Farmacogenética se estableció como campo de estudio al tomar diversos investigadores en consideración que algunas reacciones adversas a medicamentos podían estar causadas por variaciones en la actividad enzimática genéticamente determinadas.

Fue Motulsky en 1957 quien primero documentó el concepto de que los defectos heredados en el metabolismo de fármacos podían explicar las diferencias individuales en la respuesta a medicamentos16. El que primero propuso el término «farmacogenética» fue Friedrich Vogel en 1959, y en 1962 Kalow escribió la

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primera monografía sobre el tema14. El campo de la Farmacogenética fue estimulado en los años 1970 con hechos como la descripción que Robert Smith hizo en 1977 de la deficiencia en el metabolismo de la debrisoquina, cuando personalmente experimentó una importante hipotensión ortostática tras tomar el medicamento17. Actualmente se conoce que el defecto correspondiente es debido a la deficiencia de la enzima citocromo P450 2D6. O cuando Vesell et al demostraron que las vidas medias plasmáticas de muchos fármacos eran menos divergentes entre parejas de gemelos monocigotos que entre parejas de gemelos dicigotos8. Concluyeron que la herencia multifactorial podía determinar el metabolismo farmacológico individual (herencia multigénica).

En el transcurso de los años posteriores se fueron añadiendo ejemplos de respuestas exageradas, desconocidas, o ausencia de efectividad de fármacos como manifestación de patrones hereditarios individuales. Más recientemente, han recibido mucha atención los polimorfismos genéticos comunes del metabolismo de fármacos clínicamente útiles y que involucran a un número considerable de pacientes. Un ejemplo en el orden farmacodinámico es el conocimiento reciente de los receptores farmacológicos, como el beta 2adrenorreceptor, o los transportadores farmacológicos, como el MDR1, responsable del gen de resistencia a fármacos, que también están sujetos a variación genética. Las bases genéticas moleculares de estos patrones hereditarios se han empezado a dilucidar a finales de los años 1980 con la clonación y caracterización de numerosos genes humanos incluyendo enzimas metabolizadoras de fármacos, receptores y varios sistemas de transporte (se puede encontrar una lista de polimorfismos genéticos clínicamente relevantes, con influencia en el metabolismo de fármacos y sus efectos en: www.sciencemag.org/feature/data/1044449.shl).

En la actualidad la Farmacogenética tiene un gran potencial y está generando grandes expectativas médicas, sociales y financieras.

OBJETIVOS DE LA FARMACOGENÉTICA Sin duda, el objetivo principal de la Farmacogenética es «optimizar el tratamiento de las enfermedades a nivel individual», ir hacia una «terapia personalizada más segura y eficiente»18,19. La Farmacogenética puede cambiar la forma de prescribir en la práctica clínica diaria. En lugar de seguir el método actual de «ensayo y error», de manera que los pacientes prueban diferentes dosis de un mismo fármaco y/o diferentes opciones terapéuticas, la farmacogenética permite ayudar al clínico a la hora de: 1. Seleccionar a aquellos pacientes que podrían responder bien o mal a un fármaco determinado antes de que sea prescrito (con el tiempo estarán disponibles perfiles farmacogenéticos para seleccionar a aquellos pacientes que tengan una gran posibilidad de responder positivamente y a aquellos que tengan bajo riesgo de presentar efectos adversos graves).

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2. Seleccionar la medicación más adecuada para un determinado paciente.

3. Seleccionar la dosis más adecuada de un fármaco para un determinado paciente (las pruebas de genotipado y fenotipado para predecir los requerimientos de dosis están siendo introducidas cada vez más en el desarrollo preclínico de los medicamentos y en la rutina clínica).

Es decir, seleccionar «el fármaco correcto, a la dosis correcta, para el paciente indicado», determinar a priori la eficacia y tolerancia de los medicamentos para cada paciente. Todo ello permitirá evitar los retrasos en la administración de la terapia efectiva, los riesgos innecesarios de presentar reacciones adversas y los grandes gastos en tratamientos no efectivos (grandes ventajas en términos de coste-efectividad). Y un paso más allá en el futuro de la Farmacogenética será la identificación de variaciones controladas genéticamente relacionadas con la farmacocinética y farmacodinamia, el estudio de los mecanismos moleculares causantes de estas variaciones, la evaluación de su significación clínica mediante ensayos clínicos prospectivos, el desarrollo de métodos simples de análisis del ADN y ARN para identificar individuos que puedan ser susceptibles a respuestas anormales o infrecuentes, y su integración en la práctica clínica diaria.

Quizá llegue un día en que se pueda realizar en todos los pacientes un pasaporte genético que registre los genotipos relevantes, y que permita seleccionar el fármaco adecuado a su dosis óptima de acuerdo al diagnóstico del paciente, sus características y su pasaporte genético específico, estando la medicina del futuro dirigida hacia la prevención y la individualización. ÁREAS DE ESTUDIO DE LA FARMACOGENÉTICA Las responsables en gran medida de la variación interindividual en la respuesta a los fármacos, objetivos principales de estudio de la Farmacogenética, son las diferentes secuencias en los genes que codifican20,21: Enzimas que metabolizan los fármacos El metabolismo generalmente convierte fármacos en metabolitos más hidrosolubles y, por tanto, más fácilmente excretables22. También puede convertir profármacos en productos activos terapéuticamente activos, e incluso puede dar lugar a compuestos más tóxicos.

Existen más de 30 familias de enzimas metabolizadoras de fármacos en los humanos23. Todas tienen variaciones genéticas, muchas de las cuales se traducen en cambios funcionales en las proteínas codificadas. Por ello, un polimorfismo o una marcada diferencia en la expresión génica puede llevar a una disminución en la actividad de la enzima codificada por ese gen que ocasione una gran toxicidad en fármacos con un estrecho índice terapéutico, o una disminución en la eficacia de medicamentos que requieren ser metabolizados para ser activos. Prácticamente cada uno de los pasos en la metabolización de un fármaco es susceptible de variación genética.

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Las reacciones metabólicas se clasifican en22: Reacciones de fase I (sintéticas): oxidación, reducción e hidrólisis Se conocen numerosas enzimas que catalizan el metabolismo de fármacos de fase I. El hallazgo, hace aproximadamente 40 años, de que la hidrólisis del relajante muscular succinilcolina por la butirilcolinesterasa estaba genéticamente condicionado constituyó uno de los hitos que marcaron el desarrollo de la Farmacogenética.

A partir de este descubrimiento han ido apareciendo numerosos ejemplos de variaciones farmacogenéticas clínicamente relevantes en las que intervienen enzimas metabolizadoras de reacciones de tipo I13 (tabla 2).

Reacciones de fase II (conjugación): acetilación, glucuronización, sulfatación y mutilación También son numerosos los ejemplos de variaciones farmacogenéticas clínicamente relevantes en las que intervienen enzimas metabolizadoras de reacciones de tipo II13. Tal es el caso de la conocida acción de la TPMT (tiopurina S-metiltransferasa) sobre la azatioprina (AZ). La AZ es un antimetabolito de la purina utilizado como inmunosupresor. Es metabolizado, en parte, por S-metilación catalizada por la enzima TPMT. La actividad de la TPMT está afectada por polimorfismo genético, teniendo el 89 % de los caucásicos una actividad elevada (HH), el 9,7 % son heterocigotos y presentan una actividad intermedia (HL), y el 0,9 % tienen una actividad muy baja de TPMT (LL).

Se han descrito al menos 100 alelos diferentes de la TPMT asociados con actividad disminuida24. Un paciente que tenga niveles de actividad bajos o que no tenga actividad de la TPMT (LL) que reciba dosis estándar de AZ presentará concentraciones muy elevadas de su metabolito activo, bien correlacionadas con eficacia terapéutica pero también con el riesgo de padecer mielosupresión, en ocasiones letal. Por ello, el ensayo fenotípico del nivel de actividad de la TPMT en muestras de sangre y, seguidamente, los estudios basados en el ADN han sido los primeros estudios farmacogenéticos utilizados en la práctica clínica. Es un buen ejemplo de la individualización del tratamiento en función de los datos farmacogenéticos, recomendándose l estudio de la TPMT previo a iniciar el tratamiento con AZ. Los pacientes con genotipo de baja actividad para la TPMT tendrán que ser tratados con dosis muy reducidas si se quiere evitar la toxicidad, y en los pacientes con niveles muy altos de actividad la eficacia de la AZ estará disminuida a las dosis habituales.

Existen tablas en las que se indican, dependiendo de la actividad de TPMT, las dosis recomendadas de AZT. El análisis del polimorfismo de la TPMT se ha convertido en la primera prueba farmacogenética clínicamente aceptada.

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Proteínas transportadoras de fármacos Existen muchas familias de proteínas transportadoras de fármacos que regulan y por tanto influyen en la absorción de fármacos, su distribución (que se acumulen más o menos en el tejido celular subcutáneo, que atraviesen o no la barrera hematoencefálica, etc.) y la excreción de los mismos y sus metabolitos (por la orina, heces, etc.).

Receptores de fármacos Numerosos estudios han demostrado que variaciones genéticas pueden influir en la sensibilidad del receptor al fármaco (diana farmacológica) y, por tanto, condicionar la respuesta clínica25. Se conocen al menos 25 ejemplos de variantes en la secuencia genética con un efecto directo sobre la respuesta a los fármacos.

Algunos ejemplos: el gen del receptor beta 2 adrenérgico que afecta a la respuesta de los beta 2 agonistas, el gen de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) que afecta a los efectos renoprotectores de los inhibidores de la ECA (IECA), etc.

Proteínas con efecto indirecto sobre la respuesta al tratamiento Existen polimorfismos en los genes que codifican proteínas que ni son dianas directas de fármacos ni están involucradas en su farmacocinética/farmacodinámica, pero que son capaces de producir una alteración en la respuesta al tratamiento en determinadas situaciones. Por ejemplo, diferencias hereditarias en los factores de la coagulación pueden predisponer a las mujeres que toman anticonceptivos orales a padecer trombosis venosa profunda o trombosis cerebral26.

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Otros aspectos de la farmacogenética La mayor parte de los rasgos farmacogenéticos que fueron identificados al principio, especialmente en cuanto a polimorfismos se refiere, involucraban a un solo gen (monogénicos) donde hay una alta correlación entre la presencia del gen afectado y la alteración. Una de las razones por las cuales la Farmacogenética se centraba en los genes únicos es porque eran fáciles de estudiar con las técnicas genéticas clásicas y que muchos de ellos eran clínicamente importantes.

De hecho, algunos polimorfismos genéticos que afectan a un nucleótido único ya se han asociado con cambios sustanciales en el metabolismo o en el efecto de los medicamentos, y algunos son ahora utilizados para predecir la respuesta clínica21. Sin embargo, la mayoría de las diferencias entre los individuos en su respuesta a los fármacos son multigénicas (por la acción combinada de numerosos genes que codifican productos muy diversos) y multifactoriales.

Esto es debido a que los efectos de los medicamentos están determinados por la interacción de varios productos genéticos que influyen en la farmacocinética y la farmacodinamia de los fármacos (la mayor parte de los fármacos son metabolizados por varias enzimas diferentes, son transportados por varios tipos de proteínas e interaccionan con una o más dianas terapéuticas). Por otra parte, también conviene tener presente la influencia de las poblaciones en la Farmacogenética.

La investigación farmacogenética más temprana examinaba las diferencias entre sujetos individuales, pero en su desarrollo también se ha ocupado de las diferencias genéticas entre las poblaciones27. Se trata de comprender que todas las variaciones farmacogenéticas estudiadas hasta hoy aparecen con diferentes frecuencias en las distintas subpoblaciones de diferentes orígenes raciales y étnicos. Incluso algunas de las mutaciones en los genes ocurren únicamente en ciertas subpoblaciones étnicas y, por tanto, marcan los orígenes y movimientos de las poblaciones en nuestro planeta. Esta diversidad étnica (geografía del gen) implica que las diferencias poblacionales y el origen étnico tienen que ser considerados en los estudios farmacogenéticos.

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CAPITULO II FARMACOGENÓMICA Y SUS APLICACIONES

Introducción En la práctica clínica, la respuesta individual a las drogas es una de las mayores dificultades en los tratamientos con medicamentos.

Existen fármacos que, aunque se utilice la misma formulación (excipiente, dureza, tamaño de partícula, cobertura), la misma dosificación y la misma vía de administración, resultan eficaces en ciertos individuos y en otros, que presentan la misma patología, no lo son. De igual manera, pueden ser seguros en algunos y presentar efectos desfavorables en otros.

En 1959 Fredrich Vogel usó por primera vez el término farmacogenética,1 para designar el estudio del papel que juega la variación de los genes individuales en la respuesta a los medicamentos, ante los numerosos ejemplos de lo que solía denominarse “idiosincracia a medicamentos”, tales como: anestésicos, opiáceos, quimioterápicos, anticancerígenos, etc.

Los datos generados por el Proyecto Genoma Humano, permitieron comprender que las diferencias genéticas condicionan los resultados de la farmacología clínica, esto es, los efectos del fármaco en el ser humano: toxicología (efectos adversos) y farmacoterapia.

Más recientemente comienza a utilizarse el término farmacogenómica,2 que se define como el estudio del total de genes farmacológicamente relevantes, así como la forma en que dichos genes manifiestan sus variaciones y de qué manera estas variaciones pueden interaccionar para configurar el fenotipo 3 de cada individuo, en cuanto a su respuesta a los medicamentos.

Aunque la respuesta de una persona a un fármaco depende también de factores ambientales: la dieta, el estilo de vida y el estado de salud; ya hace más de cincuenta años que los científicos identificaron la existencia de deficiencias enzimáticas heredables que explican reacciones adversas.

Estas reacciones dependen en gran medida del metabolismo del fármaco y de la presencia de receptores adecuados en las células a las que se destina el 1

Farmacogenética: se refiere a la detección de modificaciones de genes de un individuo que afectan la respuesta a fármacos.

2

Farmacogenómica: hace referencia al estudio sistemático de todo el genoma (ADN) y sus productos (ARN, proteínas) en relación con los procesos de diseño, descubrimiento y desarrollo de medicamentos; incluyendo además interacciones entre genes y la determinación de cómo los genes afectan a los receptores de los fármacos.

3

Fenotipo: expresión del genotipo.

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fármaco. Si el metabolismo es muy rápido, será inefectivo y si es muy lento puede provocar acumulación de sustancias tóxicas.

Son los genes quienes controlan los receptores y las enzimas4 que intervienen en este proceso, y así, recientemente, surgió esta nueva rama de la farmacología que estudia de qué manera el perfil genético de un individuo afecta la respuesta a las drogas.

Los resultados obtenidos luego de los análisis pertinentes permiten ajustar las dosis a cada sujeto y pronosticar, observando la respuesta al fármaco y las variantes genéticas, quiénes serán beneficiados y quiénes no, con el tratamiento.

Llegar a comprender las bases moleculares de la acción farmacológica, o tóxica, de las drogas, así como los determinantes genéticos que pueden influir, optimizará el uso de las mismas, en lo que ya se conoce como medicina personalizada.

Básicamente la medicina personalizada significa la administración a cada individuo del medicamento adecuado a él, según la patología que padece y con la dosis propicia para salvaguardar la eficacia y seguridad del mismo en ese sujeto en particular.

El motivo del presente trabajo es la reflexión científica, ética y social sobre el potencial clínico de la Farmacogenómica y la medicina personalizada.

OBJETIVOS DE LA FARMACOGENÓMICA La Farmacogenómica tiene como fin los siguientes objetivos: • • • • • •

4

Aplicar la información sobre el genoma al diseño de medicamentos para seleccionar el tratamiento óptimo para cada paciente.

Sustituir el actual sistema de “ensayo y error” en la selección y dosificación de fármacos.

Encontrar el mejor balance entre riesgo y beneficio.

Efectuar mejores diagnósticos.

Desarrollar medicamentos de forma más rápida.

Mejorar el coeficiente costo/efectividad.

Enzimas: moléculas proteicas que intervienen acelerando las reacciones metabólicas termodinámicamente posibles.

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Información relevante del genoma Los polimorfismos genéticos son los responsables de la variabilidad en la respuesta a los medicamentos y consisten en la variación en la secuencia del ADN.5 El genoma humano posee 3.000 millones de nucleótidos y se presentan variaciones en las secuencias nucleotídicas6 (mayoritariamente en las regiones no codificantes), con una frecuencia aproximada de una cada 200 bases. Estos cambios nucleotídicos pueden generar sustituciones, deleciones o inserciones de uno o más nucleótidos.

Cuando se produce la inserción o deleción repetidas veces, de una o más bases, se constituyen los denominados microsatélites.

Cuando se produce la simple sustitución de una base, se origina lo que se conoce como polimorfismo de un nucleótido o SNP.7 Estos últimos constituyen la mayoría de las variaciones genéticas entre individuos y su frecuencia promedio es uno por cada 300 a 1000 nucleótidos.

La consecuencia genotípica para un determinado individuo dependerá de la localización en el gen de los citados SNP: 1. Se pueden situar en la región codificadora del gen, pudiendo alterar o no, la fisiología de la proteína sintetizada.

2. Si están situados en la región reguladora del gen se puede ver afectada la expresión normal del mismo.

3. Si se localizan en las regiones no codificadoras del genoma, quedaría por conocerse el impacto que puedan tener sobre el fenotipo de un individuo.

Aunque muchos de estos polimorfismos no son clínicamente relevantes, existe una creciente lista que tiene consecuencias farmacológicas, influenciando tanto en el proceso de farmacocinética (lo que el organismo le hace al fármaco: absorción, distribución, biotransformación, excreción) como en el de farmacodinamia (lo que el fármaco le hace al organismo: efectos bioquímicos, efectos fisiológicos, mecanismos de acción).

CÓMO SE APLICA LA FARMACOGENÓMICA Tras la administración de un fármaco, el organismo humano procede a su eliminación, bien por excreción sin modificación alguna del mismo, o bien tras 5

ADN: ácido desoxirribonucleico que conforma el material heredable soporte del mensaje genético en la célula 6

Nucleótido: monómero del ADN conformado por una pentosa (desoxirribosa), una base nitrogenada (púrica o pirimidínica) y un grupo fosfato.

7 Por su nombre en inglés: Single Nucleotide Polymorphisms.

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un proceso previo de biotransformación, con la formación de metabolitos, que podrán ser activos o inactivos.

Dicho proceso de biotransformación se realiza, por lo general, en dos fases, lo que da origen a los denominados metabolitos de fases I y II. Para llevar a cabo este proceso existen en el organismo humano más de treinta familias de enzimas metabolizadoras en las que el polimorfismo genético constituye prácticamente la regla general, con la consecuencia de que dichas variantes genéticas podrán originar cambios funcionales en la proteína codificada. Las posibilidades serian: que la enzima codificada carezca de actividad, que los normales sean portadores de al menos una copia del gen activo, y que los rápidos o ultra-rápidos tengan duplicado o multiplicado el gen activo.

Las consecuencias para los individuos portadores de estos polimorfismos genéticos podrán ir desde la ausencia de actividad farmacológica del fármaco administrado hasta la toxicidad severa del mismo. A esta razón se debe la importancia de la medicina personalizada, y para poder aplicarla se debe disponer de la metodología analítica que permita identificar la existencia de un determinado polimorfismo genético en la persona a la que se pretende medicar y contar con datos validados respecto de esas variaciones que condicionen, en algún sentido, la respuesta a dicha medicación.

Afortunadamente se está avanzando mucho en el desarrollo de las técnicas analíticas que permiten buscar distintos tipos de polimorfismos genéticos.

Ejemplos de aplicación Se desarrollara en fármacos de uso frecuente como las tiopurinas y los analgésicos opioides.

Las tiopurinas Un buen ejemplo de acción variable según los polimorfismos detectados es el relativo a la metilación de fármacos relacionados con las tiopurinas como la 6mercaptopurina (6-MP) y la azatioprina (AZA).

Estos son utilizados muy frecuentemente en pacientes con distintas condiciones (neoplasias, artritis reumatoides, enfermedad inflamatoria intestinal, procesos dermatológicos, enfermedades autoinmunes y en trasplantes de órganos).

La enzima tiopurina metil transferasa (TPMT) participa en el proceso de metabolización y conduce a la formación del compuesto tioguanina nucleotido (TGN), un metabolito activo. Son varias las enzimas encargadas de este proceso, siendo la principal la hipoxantina-fosforibosiltransferasa.

En fase posterior el TGN es inactivado, bien por oxidación por la enzima xantina-oxidasa o por metilación por la tiopurina-metil-transferasa.

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Numerosos estudios ponen de manifiesto la aparición de toxicidad hematopoyetica grave, a veces mortal, cuando ciertos pacientes han sido tratados con dosis de tiopurinas convencionales. La explicación de estos procesos está en el hecho de que en el tejido hematopoyético la actividad de la enzima xantinaoxidasa es mínima, quedando por tanto como único mecanismo de inactivación del TGN la metilación por TPMT. De aquí, la importancia de conocer el polimorfismo genético que marcara la actividad de la TPMT, ya que la acción toxica de los fármacos que tratamos vendrá dada por la nula o baja actividad de la misma.

Al menos ocho variantes alélicas están asociadas con una baja actividad de la enzima TMPT. De los estudios de población se deduce que aproximadamente el 90% de los individuos tienen actividad alta, el 10% actividad intermedia y el 0,3% actividad baja o no detectable (1 de cada 300 individuos de raza caucásica posee completa deficiencia).

En la actualidad, sin embargo, con la tecnología de los chips de ADN es posible detectar todas las mutaciones conocidas del gen codificador que conducen a la inhibición de la actividad de la TPMT, con una seguridad casi completa.

Los chips de ADN se preparan sobre pequeñas placas de vidrio divididas en áreas muy pequeñas denominadas campos. En cada campo se unen sondas sintéticas de ADN de unos veinte nucleótidos con diferentes combinaciones.

La micro ordenación se rastrea con un láser y el patrón de fluorescencia se analiza con un programa de una computadora unida al sistema.

Analgésicos El tratamiento del dolor es una prioridad en la práctica médica diaria; a pesar de ello muchas veces la analgesia aplicada es insuficiente. En este caso, son polimorfismos importantes los del gen que codifica para el citocromo P450, proteína responsable del metabolismo de aproximadamente el 80% de los fármacos en uso, entre ellos los analgésicos como la codeína. Los opioides tienen una ventana terapéutica estrecha, por ello la optimización de la dosis es importante. El principio de la acción terapéutica de la codeína reside en el metabolismo por el citocromo P-450, metabolizando la enzima 2D6 a un metabolito de morfina activo tras sufrir demetilación, el gen CYP2D6 es el encargado de transcripción de esta enzima y se cree que existen al menos 100 alelos del gen, que pueden graduar la funcionalidad de la enzima, desde la no función hasta la presencia de alelos duplicados que resultaría en un aumento de la función enzimática, o la existencia de un alelo funcional y otro no funcional, que daría lugar a un metabolizador intermedio. Por tanto, los pacientes catalogados como metabolizadores lentos, no conseguirán dosis de analgesia aun cuando les suministremos dosis de morfina adecuadas. Algo similar ocurre con el receptor ƒÊ [8] opioide, que depende del alelo OPRM1 y del que también se han reconocido al menos 100 variantes, la variante alélica

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más frecuentemente reconocida, la SNP A118G, origina disminución de la potencia de los opioides; dependiendo de la etnia, este factor puede encontrarse en un porcentaje que va del 2 al 48% de la población. Estos conocimientos dan un nuevo enfoque en la prescripción de analgésicos al permitir valorar en función de la etnia y las características Genotípicas y fenotípicas de los pacientes el analgésico más apropiado y las dosis óptimas.

DESAFIOS DE LA BIOETICA EN EL FUTURO DE LA MEDICINA PERSONALIZADA La Farmagenómica, aun en instancias experimentales, promete un nuevo enfoque en la atención de la salud, caracterizado por la posibilidad de combinar los diagnósticos moleculares y perfiles genéticos con datos clínicos para asegurar mayor eficacia y seguridad en el tratamiento.

Esto puede presuponer un cambio importante en la prescripción y dispensación de los medicamentos, ya que las pruebas de polimorfismos genéticos pueden convertirse en un paso necesario.

Sin embargo, la aplicación de la Farmacogenómica planteara nuevos dilemas éticos en distintos aspectos de la atención sanitaria, a saber: • • • •

Investigación clínica.

Validación de los datos.

Usos abusivos de la información genética.

Interrogantes sobre su costo-eficacia.

Es aquí donde interviene la Bioética como método de reflexión. Es esta la disciplina que estudia la conducta humana cuando, fundamentalmente, involucra temas relacionados con la vida de las personas y el uso de la tecnología.

Existen muchas corrientes bioéticas como filosóficas. Sin embargo, hay una coincidencia de todas ellas en los principios básicos que rigen todos los códigos y las reglamentaciones para la protección8 de sujetos humanos que participan de las investigaciones biomedicas (Helsinki,9 Belmont, 10 CIOMS, 11 EMEA,12 FDA,13 ICH,14 etc.) y son:

8

Receptor μ: proteínas que permiten la interacción de estos opiáceos con los mecanismos de metabolismo celular que finalizará en una acción farmacológica.

9 Declaración de Helsinki promulgada por la Asociación Médica Mundial en 1964 y sus siguientes actualizaciones.

10

Informe Belmont, creado por el Departamento de Salud, Educación y Bienestar de los Estados Unidos en 1979.

11 Consejo de Organizaciones de Ciencias Médicas (Council for International Organizations of Medical Sciences -CIOMS-), fundado en 1949 12 Agencia Europea de Medicamentos (European Medicine Evaluation Agency -EMEA-).

13 Administración de drogas y alimentos (Food and Drugs Administration -FDA-), EEUU (1937).

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• • •

Autonomia (respeto a las personas, consentimiento informado).

Beneficencia y no maleficencia (valoracion al riesgo).

Justicia (elegibilidad).

Estos principios son la expresión práctica de los valores humanos que están protegiendo, tales como la vida, la dignidad, el bien común, etc. y además son de consenso universal. Sin embargo, existe aún el debate pendiente de una fundamentación antropológica y ontológica de la persona humana que profundice acerca de la verdad de los valores humanos. Los principios son un inicio relativamente sencillo para realizar el análisis de los aspectos éticos.

En la investigación clínica La metodología de la investigación clínica básicamente requiere estudios en poblaciones humanas. Hoy, todos los ensayos clínicos controlados de nuevas drogas incluyen la farmagenómica, es decir, una muestra de ADN del paciente.

Como se explicó anteriormente, la variabilidad de la respuesta a drogas depende de factores genéticos, y una reacción adversa puede ser el resultado de alguna característica genética articular. Se han desarrollado proyectos de investigación para identificar quienes responden y quienes no responden a un tratamiento determinado observando así cierta bimodalidad en la respuesta a drogas.

Esto es de interés para la aplicación ulterior del uso de esta droga en la terapéutica, conociendo los factores genéticos y determinando si esos factores genéticos pueden ser suficientemente predictivos en la respuesta a drogas.

Pero también, este dato puede aplicarse en la selección de sujetos para el ensayo clínico (en relación con la vía metabólica del fármaco en estudio y la posibilidad de eventos adversos fuertes); así se seleccionaran más eficientemente y se probara más rápido el medicamento al no producirse eventos adversos, acortando los tiempos requeridos para finalizar el ensayo clínico, aprobar el medicamento y lograr su comercialización. El principio de autonomía se fundamenta en la capacidad del sujeto de deliberar y actuar libremente en consecuencia según sus normas. Esta circunstancia exige el respeto de su voluntad o de la protección específica si es que tiene su autonomía disminuida o es especialmente vulnerable.

El Consentimiento Informado (CI), debidamente obtenido, es la herramienta que pretende proteger el derecho a la autodeterminación de los sujetos participantes. Cuando se realiza una genotipificación prospectiva se debe obtener del sujeto el CI para realizar la prueba genética que permitirá evaluarlo, según su genotipo, para la inclusión o exclusión de un protocolo de investigación; posteriormente se debe obtener otro CI para continuar con los criterios de selección y eventual inclusión.

14

International Conference of Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), 1996.

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En primer lugar, los sujetos deben recibir información completa y comprensible.

Esto puede ser trabajoso, debido a la complejidad de las técnicas, lenguaje complicado y la dificultad de explicar en términos de eficacia un fármaco basado en genotipos.

El Consentimiento Informado es un pilar esencial pero no es el único. Muchas veces, en las colaboraciones internacionales, es clara la falta de sensibilidad cultural y lingüística, ya que es muy común que los Consentimientos Informados lleguen en inglés. En investigación con sujetos humanos, de acuerdo con el principio de justicia distributiva, se busca una distribución equitativa de cargas y beneficios y la selección equitativa de sujetos.

En general se evalúan cuatro aspectos a considerar con este principio: 1. La selección específica de personas relacionadas con el interrogante científico que se está planteando.

2. Una selección equitativa requiere que a todos los grupos se les ofrezca la oportunidad de participar en la investigación a menos que existan buenas razones científicas o de riesgo que restringiesen su elegibilidad.

3. La selección de sujetos puede considerarse equitativa sólo cuando aquellos que se reclutan estén en condiciones de beneficiarse si la investigación proporciona un resultado positivo, como ser un nuevo tratamiento.

4. Existe una interacción dinámica entre la selección de sujetos y la garantía de una razón de riesgo / beneficio apropiada.

La selección debe estar diseñada para minimizar los riesgos para los sujetos a la vez que se maximizan los beneficios sociales y científicos de los resultados.

Se debe evitar utilizar como sujetos de investigación a poblaciones pobres, que luego no se podrían beneficiar por no tener acceso a una tecnología cara que sólo se ofrece en el ámbito privado. Tampoco es correcto sesgar la población en el ensayo clínico, seleccionando con los datos aportados por la farmacogenómica aquellos individuos que no presenten efectos adversos, para luego comercializar el fármaco en esa población, sin hacer la prueba genética previa.

La variación de la respuesta a las drogas no está limitada a los micropolimorfismos genéticos, sino que también depende de factores ambientales, hábitos alimentarios y externos (sol, cigarrillo, alcohol) e internos.

Ambas situaciones no están totalmente establecidas en cuanto a su interacción gen-gen y gen-ambiente, y en cómo éstas influyen en la respuesta al tratamiento (edad, enfermedades).

Estos aspectos requieren indispensablemente un Consejo Genético de asesoría.

Un proyecto de investigación no es ético si no es científicamente adecuado y acertado según las necesidades sociales, si los investigadores no son

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competentes. Aquí se deberían considerar los principios de beneficencia y no maleficencia. El inconveniente principal con un estudio de farmacogenómica es que no se saben exactamente los beneficios. Es posible que, aun cuando se haga la genotipificación de manera prospectiva, no se observe disminución de respuesta a un fármaco, ya que factores genéticos como la penetrancia (grado de expresión de una mutación) no permiten en algunos casos establecer con claridad el beneficio.

Validación de los datos Todavía ofrece dudas. Se ofrecen kits para establecer el grado de toxicidad de determinados fármacos, pero que fueron diseñados para otros grupos poblacionales.

Sería necesario primero, estudiar los polimorfismos presentes en la población donde se planea comercializar el fármaco, antes de ofrecerle un kit que supuestamente determinará el nivel de eficiencia. Recién allí se produciría una validación de los datos que tenga sentido estadístico en esa población determinada.

Aquí, nuevamente, se deberían tener en cuenta los principios de beneficencia y no maleficencia. Estos principios obligan a lograr los máximos beneficios y a reducir al mínimo los daños tanto para el sujeto individual como para la sociedad. Una metodología diagnóstica o un tratamiento dado no son éticos si no son adecuados y acertados según las necesidades del individuo.

Obviamente el concepto de “proporcionalidad” y extralimitación de los riesgos y beneficios son metafóricos. Así todo, la ausencia de una fórmula matemática para determinar cuándo el balance de R/B es proporcional no connota que tales juicios sean intrínsecamente fortuitos o subjetivos. Los juicios se establecen según estándares compartidos.

Usos abusivos de la información genética Esta posibilidad produce preocupación social. Nuevamente está en juego el principio de autonomía, donde el sujeto decide libre y responsablemente brindar sus datos genéticos.

Los datos obtenidos de una prueba genética son datos sensibles.

En apariencia, un ensayo de farmacogenómica sólo dará información acerca de una respuesta a un fármaco, y la conveniencia de su utilización, con daños mínimos para el sujeto. Sin embargo, la probabilidad de alcanzar datos secundarios, como la redisposición a otras enfermedades, hace especialmente delicada la obtención de estas muestras. Según la Declaración de Datos Genéticos Humanos de la UNESCO, la capacidad predictiva de estos estudios puede ser mayor de la que se supone al momento de obtenerlos.

Los resultados obtenidos afectarían a toda una familia comprendida en la descendencia,

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y sus repercusiones sociales comprometerían a generaciones. Por ejemplo, una seguradora de salud podría establecer diferentes cuotas según las posibilidades de tratamiento de grupos familiares o comunidades, o podrían provocarse discriminaciones en la búsqueda de trabajo, si un estudio revela la posibilidad de una enfermedad.

Por ello, se debe cuidar que toda información de dato genotípico se muestre de manera que no sea posible la identificación de alguna persona en particular. La salvedad podría darse por imperativo legal, para impedir daño grave a terceros o por razones de interés público.

En relación con esto, según las reglas CIOMS es importante considerar, entre otras, las siguientes cuestiones: • • • • • •

Protección de la confidencialidad.

Información acerca de la seguridad y derechos de propiedad del material biológico almacenado.

Derecho del paciente a pedir que se elimine el material biológico y sus registros, en caso que puedan resultar delicados.

Información acerca de si el paciente tendrá acceso futuro a la información que tenga relevancia clínica.

Si la información obtenida podrá conducir a estigmatización o discriminación.

Información acerca de los usos secundarios (si habrá CI adicional), por ejemplo, la posible creación de líneas celulares.

Interrogantes sobre su costo-eficacia Cuando los tests estén validados existirá una demanda real de la población para que sean utilizados. En cuanto al principio de justicia distributiva, teniendo en cuenta el reparto de los escasos recursos de salud y los principios de solidaridad y subsidiariedad, surge preguntarse a quién aplicarle estos estudios con criterios de eficacia y efectividad.

En el caso de una persona con una enfermedad terminal sería justo aplicar un estudio costoso para asegurarnos que un analgésico le aliviará el dolor eficientemente en las últimas horas de vida. Se podría pensar que si el recurso está, hay que utilizarlo.

Sin embargo, otros consideran que no es real que todos tengamos derecho a la salud. Lo que si es cierto, es que tenemos derecho a la prestación sanitaria en su justa medida y con criterios de equilibrio. ¿Quién o quiénes decidirán qué es justo para cada paciente? Queda planteado el dilema.

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CONSIDERACIONES ÉTICAS FARMACOGENÓMICA

GLOBALES

DE

PROTOCOLOS

DE

Algunas de las precauciones que debieran incluirse en los protocolos de farmacogenómica serían: •

•

•

•

•

•

•

•

Si se aceptasen ensayos clínicos disminuyendo la duración del estudio mediante la reducción de pacientes necesarios para probar la eficacia excluyendo aquellos que pudieran presentar efectos adversos, debería hacerse siempre la prueba de farmacogenómica. De otro modo, los eventos adversos se detectarían sólo después de la comercialización del fármaco y los daños los soportaría la población pobre y vulnerable.

Es probable que en los ensayos clínicos participen sólo aquellos pacientes con un genotipo que haga económicamente viable la comercialización del medicamento. Podría provocar la aparición de “genotipos huérfanos”. Pacientes con polimorfismos poco frecuentes para los cuales no sea rentable el desarrollo de una prueba farmacogenómica o de un tratamiento.

La estratificación de sujetos de investigación en función de su genotipo puede producir cuestionamientos éticos por la estigmatización de los mismos, al crear una nueva categoría de clasificación de seres humanos.

Las pruebas genéticas deben ser voluntarias, anónimas, con consejería genética antes y después de la prueba, confidenciales; y si existe un tratamiento o prevención para una situación genética, debe suministrarse sin retraso.

Es improbable que en los países en desarrollo, los servicios de salud puedan cubrir con tratamientos personalizados todo el costo que significa realizar las pruebas de genotipo y que estas metodologías ofrezcan soluciones en salud a corto plazo. El resultado es el agrandamiento de la brecha existente entre países pobres y ricos en forma general, y la gran diferencia de acceso a la salud de la población de países considerados pobres, según su PBI promedio, que no refleja la despareja distribución interpoblacional.

El desarrollo de nuevos fármacos limitados a determinados genotipos puede encarecer el costo de los medicamentos si no se selecciona bien la diana de la investigación. Serán necesarias nuevas regulaciones que establezcan prioridades de investigación.

El sistema de patentes recompensa la innovación al garantizar, por un período de tiempo, el uso exclusivo de la misma. Algunos autores cuestionan que patentar este tipo de secuencias que determinan polimorfismos puede ser contraproducente en países desarrollados.

Pero existe una tensión entre la necesidad de acceso a medicina personalizada y el uso de avances científicos y el sistema de recompensa de patentes. Esta tensión puede derivar en la disminución

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•

•

de pruebas de diagnóstico y terapias por el uso de pruebas genéticas que tienen valor específico para un subgrupo de la población.

El Hap Map (proyecto internacional para desarrollar un mapa de haplotipos del genoma humano, 2002) es un proyecto público, aunque los fondos de las investigaciones genómicas provienen en un 70% de la industria privada, es decir, fundamentalmente, la Farmacéutica y la Biotecnológica. Estamos en la etapa de explotar -en el buen y en el mal sentido de la palabra- los resultados de la Genómica y sus posibilidades; si bien a la hora de “explotar”, el Capitalismo requiere que sea una empresa privada, esto no implica que -dentro de este esquema- no se puedan hacer las cosas bien. Sin embargo, debería evitarse que estos resultados sean sólo aprovechados por las personas de mayores recursos económicos, logrando que sean accesibles a todos por igual, en concordancia con la financiación pública del Hap Map.

CONCLUSIONES Si bien es cierto que la farmacogenómica ofrecerá grandes beneficios, es improbable que en algunos países los servicios de salud puedan cubrir los tratamientos personalizados. El resultado será el agrandamiento de la brecha existente entre países pobres y ricos en forma general, y la gran diferencia de acceso a salud dentro de países con despareja distribución económica interpoblacional.

El manejo de datos genéticos humanos exige rigurosas normas de confidencialidad ya que pueden entrañar riesgos para el ejercicio y la observancia de los derechos humanos y las libertades individuales.

Deberían hacerse estudios a gran escala en múltiples poblaciones donde la selección de datos genéticos y ambientales responda a un criterio científico.

La Bioética personalista ontológicamente fundada es un personalismo basado en la persona como ser trascendente, incomunicable e irrepetible; pone su acento en la defensa de la vida física y en la protección de la dignidad de las personas desde su concepción hasta su muerte natural. De esta manera, propone una metodología rigurosa, racional y científica que a su vez es bondadosa y humana y evitaría clasificaciones discriminatorias.

La historia da numerosos ejemplos trágicos y crueles de cómo en la ansiedad de obtener progresos científicos y el afán de lograr loables fines, se ha avasallado a los más vulnerables, indefensos y alejados de la posibilidad de opinión.

El principio personalista de libertad/responsabilidad llama a la protección de una autonomía no sólo de los sujetos participantes sino de los investigadores, y

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de los médicos que utilizan la Farmacogenómica. Es así como toda acción debe ir acompañada de una responsabilidad basada en un juicio ético capaz de sostener un debate argumentativo que refleje el bien verdadero que brindará esa acción.

La reflexión transdisciplinar debe ser urgente y paralela a los avances en el campo de la Farmacogenómica.

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CAPITULO III FARMACOGENÉTICA EN LA PRÁCTICA CLÍNICA

ENZIMAS METABOLIZADORAS DE FÁRMACOS El metabolismo suele producir metabolitos más hidrosolubles y más fáciles de excretar, pero también puede dar lugar a compuestos terapéuticamente activos a partir de profármacos, e incluso puede originar metabolitos tóxicos. Así, el polimorfismo que conlleva una disminución en la actividad de la enzima puede producir una gran toxicidad en fármacos con un estrecho índice terapéutico (mercaptopurina, azatioprina, tioguanina, y fluorouracilo) o una disminución en la eficacia de medicamentos que requieren ser metabolizados para ser activos (codeína).

Las reacciones metabólicas se clasifican en reacciones de fase I o sintéticas (por ejemplo. oxidación, reducción e hidrólisis), o de fase II, llamadas reacciones de conjugación (por ejemplo acetilación, glucuronización, sulfatación y metilación). En la actualidad podemos identificar variantes genéticas que codifican enzimas metabolizadoras de fármacos. Estas variantes hacen que podamos distinguir subgrupos en una población según su diferente capacidad para llevar a cabo estas reacciones de biotransformación. Los subgrupos con una deficiente capacidad para metabolizar cierto fármaco se denominan metabolizadores pobres o lentos o fenotipo PM (del inglés “poor metabolizers”) en comparación con los metabolizadores “normales” o rápidos o fenotipo EM (del inglés “extensive metabolizers”) y los metabolizadores ultrarrápidos o fenotipo UM (del inglés “ultra-rapid metabolizers”).

FARMACOGENÉTICA DEL METABOLISMO DE FÁRMACOS Reacciones de Fase I Las enzimas más importantes que catalizan el metabolismo de fármacos de fase I son las pertenecientes a la superfamilia de enzimas citocromo P450 (CYP). Uno de los miembros de esta familia, el CYP2D6, representa uno de los ejemplos de variación farmacogenética en el metabolismo de fármacos mejor estudiado. Como se muestra en la Tabla 5, son muchos los fármacos metabolizados por esta enzima e incluyen aproximadamente el 25% de los fármacos que se prescriben habitualmente.

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El polimorfismo genético del CYP2D6 fue descubierto como resultado de las llamativas diferencias en la farmacocinética y en los efectos terapéuticos de fármacos metabolizados por esta enzima (26). En la Figura 3, donde se muestra la distribución de la tasa metabólica (MR) de debrisoquina en relación a su metabolito la 4-hidroxidebrisoquina en orina de una población caucásica, se distinguen tres grupos de sujetos, los PM en el extremo derecho de la gráfica, separados por el punto de corte (MR=12.6) de los EM que se sitúan en el medio, y los metabolizadores ultrarrápidos (UM) en el extremo izquierdo de la distribución de frecuencias.

La debrisoquina, y la esparteína, representan “fármacos prueba (test)” -esto es compuestos que pueden utilizarse para clasificar a los sujetos como metabolizadores lentos, rápidos y ultrarrápidos. Esta estrategia de administración de un compuesto test metabolizado por una enzima genéticamente polimórfica, se ha convertido en una técnica estándar utilizada en muchos estudios farmacogenéticos. Sin embargo esta aproximación terapéutica no está exenta de limitaciones, ya que, aunque es útil para propósitos de investigación, no es todavía fácilmente adaptable para la rutina del laboratorio clínico. Actualmente se están desarrollando técnicas de alto rendimiento que pueden realizarse con el DNA aislado de una muestra de sangre, para su uso en el diagnóstico rutinario en los laboratorios clínicos. Una segunda limitación deriva de que la mayoría de los datos disponibles provienen de voluntarios sanos, en los que se han estudiado los polimorfismos tras la administración de bajas dosis únicas y sin medir eficacia, por lo que las consecuencias clínicas reales de estos polimorfismos aún no se conocen en su totalidad. Hay pues que esperar que estudios clínicos confirmen los beneficios de los ajustes de dosis en base a la capacidad metabólica, al igual que ya se hace, por ejemplo, de acuerdo al aclaramiento de creatinina en pacientes con insuficiencia renal.

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Aproximadamente de un 5 a un 10% de los caucásicos son PM para los sustratos del CYP2D6 (28,29), presentando concentraciones más bajas de metabolitos en orina y mayores en sangre de los fármacos originales que los metabolizadores rápidos (EM). Se demuestra además que en estos sujetos los fármacos tienen en general un efecto exagerado, y estudios familiares demuestran que la oxidación deficiente de la debrisoquina y la esparteína se heredan con un patrón autosómico recesivo (7,8). Entre los caucásicos hay un 2 a 3% de UM siendo estos sujetos portadores de duplicaciones e incluso múltiples copias del gen para el CYP2D6. Dichos sujetos pueden tener una respuesta terapéutica inadecuada con las dosis estándar de los fármacos metabolizados por el CYP2D6. Aunque la presencia de múltiples copias del gen CYP2D6 es relativamente infrecuente entre los europeos del norte, entre los españoles llega al 7% y en las poblaciones del este de África la frecuencia alélica puede alcanzar hasta el 29%. El efecto del número de copias del gen CYP2D6 –de 0 a 13- en la farmacocinética del antidepresivo nortriptilina se muestra en la Figura 4 (30). Esta gráfica ilustra muy bien cómo la genética puede influir en el metabolismo de un fármaco.

Desde un punto de vista experimental la aplicación de las técnicas de genética molecular han posibilitado el clonaje del DNA complementario (cDNA) y del gen codificante para el CYP2D6 (31), y ya se han descrito más de 75 alelos para el CYP2D6 (ver http://www.imm.ki.se/cypalleles). Entre las variantes genéticas responsables de bajos niveles de actividad o inactividad del CYP2D6, encontramos desde SNPs que alteran la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada, a SNPs que alteran el corte y empalme del RNA o incluso

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la delección del gen para el CYP2D6 (32). Los sujetos metabolizadores lentos o pobres (PM) heredan las dos copias del gen para el CYP2D6 que codifican una enzima con actividad disminuida o una de las copias sin actividad.

Conocer el genotipo del CYP2D6 puede ser importante tanto para ajustar la dosis del fármaco, como para seleccionar un medicamento para un paciente concreto, máxime cuando se sabe que las fichas técnicas de los medicamentos generalmente recomiendan dosis que se han obtenido de poblaciones genéticamente mixtas y no serán las óptimas para todos los subgrupos genéticamente definidos. En la práctica clínica se podrán utilizar tablas con recomendaciones específicas y cuantitativas de la dosis a administrar ajustada a los distintos genotipos de los CYP, (CYP 2C9, 2C19 y 2D6) basadas en el impacto que estos tienen sobre la disposición de una amplia variedad de fármacos (33). Como ejemplo podemos ver en la Tabla 6 unas recomendaciones de dosis específicas de genotipo para el CYP2D6 (34).

Para ilustrar la importancia del genotipo en la selección de un fármaco podemos utilizar el ejemplo de la codeína: aproximadamente el 10% de la codeína administrada por vía oral es O-demetilada por el CYP2D6 a morfina, que es el compuesto activo análgesico principal de la codeína (35). No será pues recomendable administrar codeína como agente analgésico en aquellos pacientes que sean metabolizadores lentos para el CYP2D6, pues no producirán morfina suficiente, por el contrario, su administración puede ser peligrosa en metabolizadores ultrarrápidos, pues la rápida formación de morfina puede producir efectos adversos severos (36).

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El polimorfismo del CYP2D6 representa un ejemplo excelente tanto de las potenciales implicaciones clínicas de la farmacogenética como del proceso por el cual la investigación farmacogenética condujo desde el fenotipo al entendimiento de los mecanismos moleculares a nivel del genotipo.

Aproximaciones similares se han ido aplicando después a otras isoformas del citocromo P450, incluyendo el 2C9, que metaboliza la warfarina, el losartán y la fenitoína; el 2C19, que metaboliza el omeprazol; y el 3ª4-5, que metaboliza un gran número de fármacos (37-39). Ahora conocemos que otras muchas enzimas metabolizadoras de fase I presentan variación genética que puede influir en la respuesta de un sujeto a un fármaco. La Tabla 7 muestra ejemplos seleccionados de estas enzimas con variaciones farmacogenéticas clínicamente relevantes.

Otro ejemplo en la farmacogenética del metabolismo de fármacos de fase I es el que involucra al agente antineoplásico fluorouracilo. A mediados de los años 80, se describió toxicidad fatal en el sistema nervioso central de varios pacientes tras el tratamiento con fluorouracilo a dosis estándar (41, 42). Los pacientes presentaban una deficiencia heredada de la dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD), enzima que metaboliza el fluorouracilo y pirimidinas endógenas. Seguidamente, se describieron una serie de variantes alélicas para el gen que codifica esta enzima que conllevaban alta probabilidad de padecer efectos tóxicos con dosis estándar de fluorouracilo.

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Estos datos son preliminares y no son una recomendación médica para pacientes individuales. La dosis deberá ser ajustada en cada paciente por el

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médico considerando todos los parámetros relevantes. Ver (33). *Recomendaciones basadas en datos en el equilibrio estacionario. () Recomendaciones que son estimaciones basadas en la analogía. ** La dosis de referencia es la dosis típica que ha sido utilizada como referencia para realizar los ajustes específicos de dosis dependientes de genotipo. PM metabolizador lento; IM metabolizador intermedio; EM metabolizador rápido; UM metabolizador ultrarrápido (34).

La farmacogenética de la DPD, y su efecto en el metabolismo del fluorouracilo, así como la de la tiopurina, sirven para ilustrar otro principio general: que la variación farmacogenética en la respuesta a los fármacos ha sido más frecuentemente observada en drogas con estrecho índice terapéutico – medicamentos para los que la diferencia entre la dosis tóxica y terapéutica es relativamente pequeña.

Las mismas estrategias en la investigación que han sido utilizadas para identificar variaciones genéticas en las reacciones comunes clínicamente significativas de fase I, se han aplicado en las reacciones de fase II. Farmacogénetica del metabolismo de fármacos: Reacciones de Fase II La N-acetilación de la isoniacida (Figura 5) fue uno de los primeros ejemplos de variación heredada de las reacciones de fase II. El desarrollo de una neuropatía periférica asociada a isoniacida se puede presentar en pacientes

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acetiladores lentos del fármaco que son portadores de ciertos alelos del gen polimórfico para la enzima hepática N-acetiltransferasa 2.

Estos individuos presentan un riesgo aumentado de sufrir neuropatía periférica o daño hepático porque las concentraciones de isoniacida en su sangre se mantienen elevadas por más tiempo que en otros individuos con otros genotipos.

Estudios posteriores de clonación molecular demostraron que existen dos genes de la Nacetiltransferasa (NAT) en humanos, NAT1 y NAT2.

El polimorfismo genético común responsable de la variación farmacogenética del metabolismo de la isoniacida ilustrado en la figura involucra al gen NAT2.

Este polimorfismo presenta una llamativa variación étnica (43), con el resultado de que la mayoría de los sujetos del este de Asia son acetiladores rápidos de la isoniacida y de otros medicamentos metabolizados por la NAT2.

Aunque el polimorfismo genético de la NAT2 fue uno de los primeros ejemplos descubiertos de variante farmacogenética en las enzimas de fase II, fue un polimorfismo genético común que implica otra enzima de la conjugación la que se ha convertido en uno de los primeros test farmacogenéticos clínicamente aceptados. Los fármacos tiopurínicos 6-mercaptopurina y azatioprina –un profármaco que pasa a mercaptopurina in vivo– son antimetabolitos de la purina utilizados en la clínica como inmunosupresores y para el tratamiento de neoplasias como la leucemia linfoblástica aguda infantil (44). Las tiopurinas son metabolizadas en parte por S-metilación catalizada por la enzima Tiopurina Smetiltransferasa (TPMT). La actividad de la TPMT está afectada por polimorfismo genético, teniendo el 89% de los caucásicos actividad elevada, el MODULO iv

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11% son heterocigotos y presentan una actividad intermedia, y aproximadamente 1 de cada 300 caucásicos tienen una actividad muy baja de la TPMT. Se han descrito al menos 10 alelos diferentes de la TPMT asociados con actividad disminuida (45). Un paciente que tenga niveles de actividad bajos o que no tenga actividad de la TPMT (TPMTL/TPMTL) y que reciba dosis estándar de tiopurinas presentará concentraciones muy elevadas de nucleótido 6-tiogunina (6-TGN), bien correlacionados con eficacia terapéutica pero también con el riesgo de padecer mielosupresión (46), uno de los efectos secundarios más temidos de las tiopurinas y que puede llegar a ser letal.

Como resultado, el ensayo fenotípico del nivel de actividad de la TPMT en los glóbulos rojos y, seguidamente, los ensayos basados en el DNA, han sido los primeros ensayos farmacogenéticos utilizados en la práctica clínica. Son un buen ejemplo de la individualizacion del tratamiento en base a datos farmacogenéticos, recomendándose el ensayo de la TPMT previo a iniciar el tratamiento con estos fármacos tiopurínicos, especialmente si se van a administrar a dosis elevadas o por vía parenteral. Los pacientes con genotipo de baja actividad para la TPMT tendrán que ser tratados con dosis muy reducidas, si se quiere evitar la toxicidad (47) y en los pacientes con niveles muy altos de actividad, la eficacia de estos fármacos tiopurínicos estará disminuida a dosis habituales (48).

Otros ejemplos de variaciones farmacogenéticas en reacciones de fase II del metabolismo de fármacos se muestran en la Tabla 8.

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TRANSPORTADORES DE FÁRMACOS Las proteínas transportadoras tienen un importante papel en la regulación de la absorción, distribución y excreción de muchos medicamentos. Un determinante fundamental de la biodisponibilidad de un fármaco tras la administración oral es su capacidad para ser sustrato de la glicoproteína-P (gp-P). La gp-P es una proteína íntegra, perteneciente a la familia de transportadores de membrana adenosin trifosfato, que es codificada por el gen ABCB1 (también llamado MDR1 -Multidrug Resistance-).

Básicamente actúa como una bomba de eflujo dependiente de energía. Este transportador se expresa en varios órganos (intestino, riñón, hígado) lo que sugiere que su función puede ser la excreción de xenobióticos y metabolitos a la orina, bilis y luz intestinal (49). Entre sus sustratos se encuentran la bilirrubina, varios agentes anticancerígenos, glicósidos cardiacos, agentes inmunosupresores, glucocorticoides, inhibidores de la proteasa del VIH, y otras muchas medicaciones (50, 51). En el intestino la función de la gp-P conlleva una disminución en la biodisponibilidad, al bombear los fármacos hacia el intestino. En el cerebro limita la acumulación de muchos fármacos (p.e. digoxina, vinblastina, dexametasona, ciclosporina, domperidona, y loperamida) constituyendo una parte importante de la barrera hematoencefálica.

En un estudio en voluntarios sanos se identificó un polimorfismo de la MDR-1 en el exon 26 (C3435T) que se ha asociado con una expresión variable de la gp-P en el duodeno en pacientes homocigotos para el alelo T, donde la expresión fue menos de la mitad que en pacientes con el genotipo CC (52, 53).

Como se puede observar en la Figura 6, la digoxina, tiene una biodisponibilidad superior en sujetos con el genotipo 3435TT. Como es típico de muchos rasgos farmacogenéticos existe una considerable variabilidad racial en la frecuencia del SNP C3435T (54). Alrededor de un 25% de la población caucásica estudiada es homocigota para el genotipo TT. Las mutaciones de este transportador pueden así influir no sólo en la dosificación de muchos fármacos, sino también en la concentración efectiva que se alcance en el compartimento del órgano diana. Además, su actividad no sólo está regulada genéticamente, sino que existe un amplia variedad de sustancias capaces de actuar como inhibidores o activadores de la gp-P (55), y parece tener implicaciones en las interacciones farmacológicas a nivel de transportadores.

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FARMACOGENÉTICA DE DIANAS FARMACOLÓGICAS Los datos publicados sobre la farmacogenética de receptores y proteínas efectoras son escasos y tienen un origen reciente (a mediados de los años 90) si los comparamos con los del metabolismo de fármacos, debido a la dificultad de demostrar de forma precisa un fenotipo de respuesta farmacológico válido.

Sin embargo en un corto periodo de tiempo, numerosos estudios han demostrado que los polimorfismos en las dianas farmacológica (receptores/efectores) contribuyen también a la variabilidad en la respuesta farmacológica (14). Las áreas mejor estudiadas en el momento actual en relación a la farmacogenética de los receptores/efectores farmacológicos son la psiquiatría, la neurología, el sistema cardiovascular y el asma. Ya se han identificado unos 25 ejemplos de variantes en la secuencia genética con un efecto directo sobre la respuesta a los fármacos, algunos de los cuales se muestran en la Tabla 9, como el gen del receptor beta-2 adrenérgico, que afecta la respuesta de los beta-2 agonistas (56-59); de la araquidonato 5lipooxigenasa (ALOX5), que modifica la respuesta a los inhibidores de la ALOX5 (60); y la enzima convertidora de angiotensina (ECA), que afecta a los efectos renoprotectores de los IECAs (61).

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Las diferencias genéticas pueden tener también un efecto indirecto sobre la respuesta farmacológica que no tiene que ver con el metabolismo o el transporte, como la metilación del promotor del gen de la metilguanina metiltransferasa, que afecta a la respuesta de los gliomas al tratamiento con carmustina (62). Sin embargo prácticamente no existen ejemplos con un nivel de evidencia tal que permita ser utilizado para la toma de decisiones en la aplicación de los tratamientos en la práctica clínica. Algunos autores señalan que las causas de esta situación son los datos ambiguos publicados y que los polimorfismos únicos contribuyen en un porcentaje muy escaso sobre la variabilidad de la respuesta global (63).

Polimorfismos genéticos con efectos indirectos sobre la respuesta farmacológica Existen polimorfismos en genes que codifican proteínas que ni son dianas directas de fármacos ni están involucradas en su disposición pero que si

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producen una alteración en la respuesta al tratamiento en determinadas situaciones. En la Tabla 10 se muestran algunos ejemplos, como las diferencias hereditarias en los factores de la coagulación que pueden predisponer a las mujeres que toman anticonceptivos orales a padecer trombosis venosa profunda o trombosis cerebral (64), o los polimorfismos en el gen que codifica la proteína transferente del ester de colesterol que se han asociado a progresión de la aterosclerosis en el tratamiento con pravastatina (65).

Las variaciones genéticas en los transportadores de iones celulares pueden tener también un papel indirecto en la predisposición de los pacientes a padecer efectos adversos. Por ejemplo, los pacientes portadores de variantes alélicas para los transportadores de sodio o potasio pueden presentar una morbilidad o mortalidad sustancial como resultado del síndrome del QT largo

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inducido por fármacos. El polimorfismo genético en el gen de la apolipoproteína E (APOE) parece poder predecir la respuesta al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y de los fármacos hipolipemiantes (66-68).

Farmacogenética en el desarrollo de fármacos. Eficacia y seguridad “El medicamento ideal es aquel que trata o previene de forma efectiva la enfermedad y no produce efectos adversos” (16). Sin embargo, a pesar de estar muy regulado el proceso de investigación y registro de un nuevo medicamento, en la actualidad un fármaco comercializado raramente es eficaz y seguro en todos los pacientes. Hemos pasado del antiguo paradigma de la homogeneidad -todos somos iguales, un fármaco se ajusta a todo tipo de pacientes- al actual de la medicina personalizada. Hoy un programa típico de desarrollo de un fármaco generalmente se lleva a cabo bajo la premisa de que los pacientes son grupos homogéneos con una pequeña variabilidad interindividual. Sin embargo, no todos los pacientes responden a los mismos medicamentos de la misma manera. Parte de esta problemática podrá ser resuelta gracias a la aplicación de la farmacogenética y la farmacogenómica en el descubrimiento y desarrollo de fármacos.

Existen diferencias importantes entre el descubrimiento y el desarrollo de fármacos. El descubrimiento es un proceso que lleva consigo la investigación de los mecanismos de la enfermedad, la selección de dianas biológicas, y la identificación de compuestos que modulen la enfermedad. En este ámbito juega un papel primordial la farmacogenómica, a la que se dedica un capítulo aparte en este libro. En cambio, el desarrollo de fármacos está enfocado a establecer la eficacia y la seguridad de un compuesto dado a través de distintos ensayos clínicos hasta conseguir los conocimientos suficientes para conseguir la aprobación para su comercialización. Como resultado del avance en el conocimiento de la farmacogenética es probable que se produzcan cambios en la forma de desarrollar medicamentos.

La farmacogenética en el desarrollo preclínico de medicamentos puede contribuir a la selección de moléculas para continuar su investigación en fase clínica, puesto que al realizar estudios de metabolismo y de toxicogenética se puede priorizar la serie de moléculas en estudio en función del posible balance beneficio/riesgo seleccionando aquellas con menor probabilidad de sufrir metabolismo polimórfico o menor frecuencia de interacciones.

Los ensayos clínicos más tempranos, los fase I, tienen como objetivo establecer la tolerabilidad y la seguridad del compuesto (definir la dosis máxima tolerada, conocer la naturaleza de los efectos adversos,…) describir sus características farmacocinéticas (absorción, distribución, metabolismo y eliminación), establecer una pauta de dosis orientativa, estudiar las interacciones con alimentos u otros fármacos y avanzar en el estudio de características farmacodinámicas. Sin embargo, las conclusiones que se

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derivan de estos estudios, debido al reducido número de voluntarios que participan en ellos, dependen sobremanera de sus características individuales.

Con frecuencia en esta fase se obtienen datos aberrantes que podrían quizás ser explicados gracias a la farmacogenética, como en los casos de diferente capacidad metabólica entre unos sujetos y otros debido al polimorfismo genético, distinta actividad de los transportadores del fármaco, etc. Así en los primeros estudios en humanos, cuyo objetivo es obtener la máxima información con la exposición del mínimo número de sujetos, el conocer el genotipo de los sujetos para las enzimas que metabolizan el fármaco en desarrollo puede ayudar a explicar la variabilidad interindividual en la farmacocinética, en los efectos adversos y en la farmacodinamia. Se obtendría también información previa para los diseños de pautas ascendentes en la búsqueda de la dosis máxima tolerada (conoceríamos de antemano qué individuos son metabolizadores rápidos, lentos o ultrarrápidos), y se podría así aumentar la dosis de forma más o menos escalonada.

También se podría iniciar la búsqueda de genotipos o subgrupos de población que se asocien a efectos adversos. La variabilidad en el genotipo metabolizador de la población de voluntarios sanos que participan en distintas unidades de ensayos clínicos puede tener un impacto significativo en los ensayos de fase I, ya que los resultados pueden no ser comparables dependiendo del porcentaje de metabolizadores lentos que existan en cada estudio o en las distintas áreas geográficas que participen en el desarrollo del medicamento. Es por ello importante genotipar a los voluntarios de forma prospectiva. También sería de interés estratificar a los voluntarios participantes en los ensayos de fase I de acuerdo al genotipo de la glicoproteína-P, para así minimizar la variabilidad farmacocinética, pues como hemos visto antes, este transportador se expresa en muchos tejidos y sus mutaciones pueden influir en la biodisponibilidad de los medicamentos.

Las autoridades reguladoras de la investigación y desarrollo de medicamentos son tan conscientes de lo anteriormente mencionado que la Agencia Europea del Medicamento (EMEA, European Medicinal Evaluation Agency) ha publicado a través de su órgano competente, el CPMP (Commitee on Proppietary Medicinal Products), una serie de directrices haciendo referencia a la necesidad de evaluar factores genéticos durante el desarrollo de nuevos medicamentos. Así, se requiere que los estudios metabólicos realizados indiquen si el metabolismo del fármaco puede ser modificado sustancialmente en pacientes con deficiencia de una enzima genética, o si puede ocurrir saturación del metabolismo y cinética no lineal en los rangos de dosis utilizados habitualmente (CPMP - Guidelines on Pharmacokinetic studies in man). En otra recomendación se indica claramente que los sujetos que participan en los estudios de interacción in vivo deben ser adecuadamente genotipados y fenotipados si alguna de las enzimas implicadas en su metabolismo se distribuyen de forma polimórfica en la población (CPMP - Note for guidance on MODULO iv

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the investigation of drug interactions 1997). En otra directriz se señala que el fenotipo y/o genotipo de los participantes se debe considerar en todos los estudios exploratorios de biodisponibilidad y en todos los estudios con un diseño paralelo. También se debe considerar en los estudios cruzados por razones de seguridad o farmacocinética. Por último, en la recomendación que se refiere a estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia, por ejemplo, para el estudio de formulaciones con medicamentos genéricos, se señala que si se sabe que un fármaco está sujeto a un polimorfismo genético mayor, los estudios pueden realizarse en subgrupos de sujetos con un fenotipo o genotipo conocido para el polimorfismo en cuestión [CPMP - Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence (2001)].

También otras autoridades han regulado estos aspectos, y la Conferencia Internacional para la armonización sobre requerimiento de datos para el desarrollo de medicamentos (ICH, International Conference on Harmonization) ha hecho recomendaciones expresas en similar sentido que la EMEA en diversos documentos [ICH - Dose response information (1994), ICH - Ethnic factors in the acceptability of foreing clínical data (1998)].

Los ensayos en fase II y III tienen como objetivo definir la actividad terapéutica del medicamento y establecer mediante estudios comparativos sus indicaciones en una determinada patología. Todavía no hay directrices para la realización de estudios farmacogenéticos en estas fases del desarrollo de fármacos, pero es obvio que el progresivo conocimiento de la variabilidad en la respuesta de causa farmacogenética va a influir significativamente.

No esta claro si influirá en el número de pacientes a estudiar, pero parecería que la necesidad de estudiar poblaciones con polimorfismos conocidos de las enzimas metabolizadoras del fármaco para encontrar los marcadores de polimorfismo que puedan predecir la respuesta supondría una necesidad de aumentar el número de enfermos en estudio. A cambio, parece claro que la farmacogenética puede elevar el balance riesgo/beneficio para muchas medicinas, gracias a una mejor estratificación de los pacientes según sean sus marcadores, perfiles de respuesta y riesgo de padecer una RAM. Así, un análisis retrospectivo de estos perfiles de respuesta y marcadores de toxicidad de los pacientes incluidos en la fase II puede ayudar a seleccionar a los pacientes que se deben incluir en la fase III de manera que sean necesarios un menor número de pacientes. Después, en los ensayos en fase III se podría utilizar el genotipo prospectivamente como criterio de selección, al igual que se eligen normalmente poblaciones homogéneas en base a sexo, edad y otros factores, para seleccionar subpoblaciones en las que la eficacia fuera superior, excluyendo a aquellos pacientes que responden a placebo o no susceptibles a la enfermedad y a aquellos con riesgo de toxicidad grave (Figura 4).

Alternativamente el mapa de SNPs del genoma humano puede que evite la necesidad de evaluar el fármaco en pacientes con polimorfismos ya conocidos.

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Otra posibilidad puede ser genotipar a los pacientes que son retirados del estudio por falta de eficacia o por efectos adversos.

En cuanto a la evaluación de la seguridad, el problema radica en que a pesar del gran número de individuos que típicamente entran en los ensayos clínicos para evaluar la eficacia y seguridad de nuevos fármacos, las RAMs raras (menos de 1 en 1.000) tienden a identificarse sólo cuando el medicamento ha sido utilizado en una población de pacientes mucho más extensa, por ejemplo en la fase inicial de comercialización, de ahí que un desarrollo dirigido podrá evitar problemas en subgrupos de pacientes y anticipar la toma de decisiones.

En todo caso, es importante tener expectativas realistas sobre la información que la farmacogenética puede aportar. Hay quien piensa que la farmacogenética va a cambiar radicalmente el proceso de desarrollo de medicamentos, acortando el tiempo medio de desarrollo de un fármaco, que hoy se estima entre 10 a 15 años, disminuyendo el número total de pacientes estudiados antes de la comercialización y abaratando los costes.

Mientras que otros autores estiman que la farmacogenética va a permitir el desarrollo de fármacos más específicos para subgrupos de población, y con ello se conseguirá un uso más seguro, aunque los fármacos serán más caros al ser dirigidos a una menor población, la que tiene un genotipo concreto, pero que serán bien aceptados por la sociedad por su alto valor intrínseco.

En cuanto a su uso como herramienta clínica también hay posturas divergentes, desde quienes piensan que la utilización de la farmacogenética será muy útil porque permitirá tratar solamente a los pacientes que se sabe que van a responder favorablemente, sin exponer a los no respondedores ni a los que pueden tener efectos adversos, hasta quienes señalan que el análisis de un grupo amplio de marcadores genéticos sólo puede mostrar que un subgrupo genotípicamente definido de pacientes con una cierta enfermedad puede tener una mayor probabilidad de responder de una cierta manera a un cierto fármaco, pero nada más. A este respecto, hay quien compara los análisis farmacogenéticos con la valoración de la tensión arterial o los niveles plasmáticos de lípidos, considerándolos otros indicadores o factores de riesgo de enfermedad.

En todo caso, cabe pensar que los avances en el Genoma Humano y su aplicación a la farmacogenómica y la farmacogenética representan una clara oportunidad para mejorar la eficiencia del proceso de desarrollo de fármacos, y también para racionalizar la gestión del tratamiento de las enfermedades en lo que se ha denominado “medicina personalizada”: el fármaco correcto, a la dosis correcta para el paciente indicado. La aplicación de la farmacogenómica se prevé que permitirá desarrollar nuevos fármacos en un periodo de 6 a 12 años. Por el contrario, la aplicación de la farmacogenética en la racionalización y personalización de los tratamientos es ya una realidad que se consolidará en los próximos 5 años.

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CAPITULO IV

ESTUDIOS FARMACOGENÉTICOS: GUÍA DE EVALUACIÓN PARA COMITÉS ÉTICOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA. PROTOCOLO Y HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE

A la hora de evaluar un estudio que contemple la realización de análisis farmacogenéticos, los comités éticos de investigación clínica (CEIC) deben revisar la documentación provista por el promotor del estudio y determinar si se protegen los derechos de los sujetos participantes. De forma práctica, los CEIC analizarán los dos documentos clave del estudio, el protocolo y la hoja de información al paciente, y comprobarán si en ellos se incluye suficiente información sobre los procedimientos del estudio y si éstos son adecuados desde el punto de vista ético y legal1. A continuación se propone una serie de puntos que deben buscarse siempre en cada uno de estos documentos.

EVALUACIÓN DEL PROTOCOLO DEL ESTUDIO FARMACOGENÉTICO En los ensayos clínicos con medicamentos es habitual plantear el estudio farmacogenético de forma prospectiva, en cuyo caso podría: 



Existir un único protocolo de estudio clínico en el que el análisis farmacogenético es imprescindible para realizar el ensayo porque constituye uno de sus objetivos (primario o secundario). La participación del paciente implica su aceptación de la sección farmacogenética, ya que el estudio sólo se puede realizar si se aprueba esta sección. Puede existir una hoja de información al paciente y un consentimiento informado específicos sobre farmacogenética, adicionales a los propios del ensayo clínico; también sería aceptable una sola hoja de información al paciente que incluyese la sección farmacogenética y un único consentimiento informado según la legislación vigente.

Constituir un apéndice o enmienda del protocolo de un estudio clínico (subestudio farmacogenético), bien porque no es uno de sus objetivos (es decir, su no realización no restará validez científica a sus resultados clínicos), o porque este tipo de análisis se plantea cuando el estudio clínico ya ha sido presentado y aprobado por el CEIC. En estos casos, el estudio clínico podría iniciarse antes o, incluso, sin que el subestudio

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farmacogenético haya sido evaluado y aprobado por el CEIC. Cabe la posibilidad de que el paciente acepte participar en el ensayo clínico, pero no en el estudio genético; para estos casos podrían existir dos hojas de información al paciente (una de ellas específica de la sección farmacogenética) y dos formularios de consentimiento informado o, alternativamente, un único formulario de consentimiento con un apartado que recoja la aceptación explícita del paciente a participar en el estudio genético.

Por otro lado, es posible que el análisis de los datos de un ensayo clínico ya concluido indique la existencia de determinantes genéticos que pudieran influir en las variables del estudio. Se plantearía entonces un estudio farmacogenético retrospectivo, complementario al ensayo ya finalizado, que requeriría la presentación de un nuevo protocolo al CEIC y la obtención de su autorización para contactar de nuevo con los pacientes a fin de que otorguen su consentimiento para utilizar muestras extraídas durante el ensayo inicial o para donar otras nuevas.

Para los estudios poscomercialización (fase IV), se distinguirían dos posibilidades: 



Algunos de ellos, por su diseño (p. ej., aleatorización de los pacientes en la asignación de las ramas de tratamiento), son ensayos clínicos sensu stricto y, por tanto, sujetos a lo dispuesto en el Real Decreto 561/1993, sin ninguna consideración especial.

Otros no son ensayos clínicos con medicamentos de acuerdo con el Real Decreto 561/1993 (estudios observacionales) y están sometidos únicamente a los principios éticos básicos de las directrices internacionales (Declaración de Helsinki, Convenio de Oviedo) y a las recomendaciones vigentes sobre estudios poscomercialización. Es posible que alguno de ellos plantee el análisis farmacogenético para seleccionar a los pacientes con mayor beneficio terapéutico y menos reacciones adversas, o para evaluar la utilidad de una prueba diagnóstica de base genética. Pese a la falta de legislación específica al respecto, parece lógico aplicar a estos estudios el mismo rigor ético de los ensayos clínicos.

Por último, se podría solicitar la autorización de los CEIC para un proyecto de investigación genética epidemiológica, centrado exclusivamente en el análisis de determinantes genéticos de enfermedades (farmacogenómica). En tanto no se contemple la investigación de los efectos de un medicamento administrado a seres humanos, estos estudios no corresponderían a ninguna de las categorías previas; no obstante, deberán evaluarse por los CEIC y la mayoría de las consideraciones que aquí se hacen también serían aplicables.

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Objetivos del estudio farmacogenético Debe describirse explícitamente si su propósito es identificar o evaluar marcadores genéticos relacionados con la eficacia y la seguridad del medicamento, con la dosificación más adecuada, con la utilidad de un dispositivo diagnóstico o con la patogenia de la enfermedad.

Procedimientos para la obtención y manejo de las muestras biológicas Se especificarán en el protocolo del estudio: 1. El número de visitas requeridas para el estudio farmacogenético. Se explicará en qué visita de las del protocolo del estudio deben (o pueden) extraerse las muestras para el estudio farmacogenético o si éste precisa visitas adicionales a las del estudio clínico.

2. Tipo y cantidad de muestras requeridas para el estudio farmacogenético (p. ej., sangre periférica, biopsia de tejido, frotis de mucosa oral). Si está previsto algún procesamiento posterior del material genético obtenido (p. ej., establecimiento de líneas celulares), se explicará el procedimiento a seguir y la finalidad de ese material.

3. Procedimientos de obtención de las muestras para el estudio farmacogenético.

4. Riesgos médicos implícitos de estos procedimientos, si los hubiera.

5. Sistemas de codificación de muestras aplicados. La propuesta del Pharmacogenetics Working Group de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA)2 (tabla 1), prácticamente idéntica a la de la Drug Information Association (DIA)3, define 4 categorías de muestras biológicas (y datos) en investigación farmacogenética. De acuerdo con la legislación española (Ley Orgánica de Protección de Datos de Carácter Personal [LOPD]), las dos primeras modalidades de muestras de la clasificación de la EMEA llevarían asociados datos de salud que deberán considerarse identificables, ya que podrían, directa o indirectamente, vincularse al donante. En consecuencia, para su obtención y manejo deben aplicarse todas las medidas establecidas en esta ley.

Sólo las dos últimas categorías de muestras (y sus datos) serían, según la LOPD, no identificables. En la tabla 2 se confronta la terminología de la LOPD con las clasificaciones antes citadas y se analizan las ventajas e inconvenientes de cada modalidad de muestra.

Podría ocurrir que el protocolo del estudio contemplara que a partir de cierto momento las muestras identificables se conviertan en muestras anonimizadas. Si así fuera, se explicará el motivo del cambio, así como los objetivos y procedimientos a seguir a partir de ese momento.

6. Sistemas y lugar de conservación de las muestras (especificar para cada tipo de muestra).

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7. Plazo de almacenamiento de las muestras, de forma absoluta (años desde su extracción) o relativa (p. ej., respecto a la fecha del informe final del estudio clínico). Si las muestras identificables se transforman en no identificables, deberá especificarse el momento de este cambio. Los riesgos potenciales del uso inadecuado de muestras identificables y la posibilidad de vincular la información a una persona concreta hacen necesario establecer un límite temporal a este tipo de muestras, especificándose en el protocolo y en la hoja de información al paciente. Actualmente no hay un criterio homogéneo sobre cuál debe ser este plazo de conservación de las muestras y oscila entre 1 y 15 años. En el caso de las muestras disociadas y anónimas, los plazos podrían ser mucho más largos, o incluso sin límite; la «disociación» puede ser una forma adecuada para preservar la intimidad de los donantes a la vez que garantiza la permanente disponibilidad de un material de un gran valor científico, mayor a medida que aumenta el conocimiento de las bases genéticas de estos procesos. La utilización de entidades intermediarias puede ser otra opción.

8. Control de acceso a las muestras. Según la LOPD, para las muestras identificables se establecerán unos procedimientos de seguridad que garanticen el acceso limitado a las mismas, definiendo el personal autorizado y el sistema de registro de acceso.

9. Procedimientos de destrucción de las muestras si el paciente lo solicita.

Deberán indicarse los protocolos de actuación según el tipo y el lugar de almacenamiento de las muestras, los plazos de ejecución y los documentos de control y sus destinatarios.

10.

Análisis de las muestras por terceros. Es posible que por diversos motivos (p. ej., avances tecnológicos, limitacio nes operativas) se efectúen algunas determinaciones genéticas por entidades diferentes de las autorizadas para la obtención y almacenamiento de las muestras del estudio.

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Este análisis por terceros debería ceñirse a los objetivos del estudio y dentro del contexto del consentimiento informado. El promotor del estudio debe garantizar que todos los requisitos de protección de confidencialidad de los pacientes son asumidos y aceptados por los terceros a quienes se ceden las muestras, en especial cuando el tratamiento se realice en países con un normativa más laxa sobre protección de datos (p. ej., EE.UU.).

11.

Cesión de las muestras a terceros. Si esta cesión se hace bajo los términos establecidos en los objetivos del estudio, el paciente es informado y consiente en ello, no existiría problema alguno. Muy distinto sería el caso en el que al paciente se le solicite su permiso para que, una vez hechos los estudios descritos en el protocolo, las muestras remanentes sean cedidas, con o sin beneficio comercial, a otras entidades o grupos científicos. En ambos casos sería recomendable la recodificación o anonimización de las muestras.

Procedimientos para el manejo de la información genética A partir de las muestras biológicas se obtienen datos genéticos que adquieren sentido al asociarse a la información fenotípica del paciente, en este caso, sus antecedentes personales y familiares, su historia clínica actual y su respuesta al tratamiento. Una vez obtenida, esta información (genética y fenotípica) puede ser almacenada, transferida electrónicamente y utilizada de forma independiente a la muestra biológica de la que procede.

Por ello, es necesario hacer consideraciones específicas sobre la información genética, similares a las previas sobre muestras biológicas. En concreto, el protocolo del estudio deberá explicar: 1. Tipo de información a obtener. En ningún estudio farmacogenético se plantea la secuenciación completa del genoma de cada participante, sino sólo el análisis de determinados genes o marcadores genéticos para esclarecer las hipótesis que se presentan en el protocolo. La extensión de esta información genética estará determinada por el listado de los elementos a estudiar definido en el protocolo del estudio y por la disponibilidad de la muestra del sujeto.

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El grado de detalle técnico de los listados de determinantes genéticos es un aspecto interesante. Si bien podría parecer deseable que en el protocolo del estudio y en la hoja de información al paciente se enumerasen todos los elementos genéticos a estudiar, esta información exhaustiva sería poco aclaratoria per se. Parece más apropiado indicar los procesos biológicos relacionados con el fármaco que se pretende analizar genéticamente (p. ej., la absorción intestinal del principio activo o su metabolismo hepático) o aquellos involucrados en la patogenia de la enfermedad o relacionados con polimorfismos de la diana terapéutica. Así pues, es necesario explicar en el protocolo del estudio qué investigaciones genéticas se pretende realizar e informar claramente al paciente, buscando un equilibrio entre una autorización abierta e ilimitada y una muy rígida, excesivamente detallista, que impediría realizar nuevas determinaciones genéticas, en la línea de los objetivos del estudio pero desconocidas en el momento de la redacción del protocolo.

Por otra parte, cada vez es más habitual proponer a los participantes en el ensayo que, una vez completados todos los análisis del estudio, sus muestras (y datos clínicos asociados) también puedan utilizarse para otros estudios con objetivos más amplios que los específicos del ensayo clínico. Por ejemplo, una vez analizados los marcadores genéticos relacionados con la tolerabilidad y la eficacia de un agente antihipertensivo en un ensayo clínico concreto, las muestras de los pacientes de ese estudio se integrarían en una colección de muestras (genoteca) de pacientes hipertensos y servirían así para estudiar también otros aspectos de la enfermedad, rentabilizando al máximo la información obtenida y evitando las molestias y los riesgos de la obtención reiterada de muestras de los mismos pacientes. Esta fórmula sería éticamente

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aceptable si se informara adecuadamente a los pacientes y a los CEIC de los objetivos de esta estrategia, se establecieran los sistemas para proteger la confidencialidad de los donantes y éstos accedieran libremente a que sus muestras sirvieran para estas finalidades.

También es posible que, durante el tiempo que dura el estudio, se desvelen nuevos datos genéticos (p. ej., que ciertos genes son clave en la aparición de dos enfermedades distintas) y se planteen hipótesis científicas cuya evaluación sería posible utilizando los mismos sujetos participantes en el estudio en marcha y sus muestras biológicas y la información genética de ellas derivada.

Al no estar contemplada esta hipótesis en el protocolo del estudio, su evaluación constituye claramente una ampliación de los objetivos del estudio.

Puesto que el Real Decreto 561/1993 establece que sólo es lícito investigar aquellos aspectos para los cuales el participante en el estudio ha consentido específicamente, sería necesario presentar una enmienda al protocolo original, obtener la aprobación de los CEIC, informar a los participantes y solicitar su consentimiento para estudiar los nuevos aspectos.

2. Finalidad de la información obtenida. Se especificará si los genes y marcadores genéticos que se analizan están relacionados con el metabolismo y el mecanismo de acción del fármaco o con el riesgo de padecer la enfermedad, su gravedad o evolución clínica y el efecto que estos factores pueden tener en la respuesta del paciente al tratamiento.

3. Sistemas de almacenamiento, control de acceso a la información y custodia de los datos. Se deberá hacer referencia expresa al cumplimiento de lo exigido en la LOPD en cuanto a registro oficial de bases de datos, acceso y utilización de la información. La información genética, aunque no explícitamente mencionada en la norma, debe considerarse un dato relacionado con la salud y, por tanto, ha de cumplir con las medidas de seguridad de nivel alto descritas en el Real Decreto 994/1999 (Reglamento de las medidas de seguridad de los ficheros automatizados que contengan datos de carácter personal). Ello implica medidas como el registro de los accesos al fichero y el cifrado antes de cualquier transmisión de datos.

4. Duración del almacenamiento de la información: 



En el caso de información identificable según la LOPD, su almacenamiento sólo podrá mantenerse mientras sea necesaria para alcanzar los objetivos establecidos, salvo que se marque otro plazo diferente y el donante acceda a ello. No obstante, en cualquier momento podrá solicitar que cese la obtención de nueva información a partir de sus muestras.

Si se tratara de información no identificable (disociada o anónima), no sería problema el mantenimiento de dicha información de forma indefinida, ya que ha dejado de «pertenecer» a un sujeto concreto y, por

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tanto, no puede utilizarse en su perjuicio. Por este mismo motivo, el sujeto del que procede esta información perdería también la capacidad de limitar su uso o solicitar su eliminación.

5. Cesión y utilización por terceros. Sólo podrá hacerse con autorización expresa del sujeto, bien desde el momento inicial del estudio o cuando se plantee la conveniencia de la cesión. El individuo recibirá información exhaustiva sobre lo relacionado con esta cesión (identificación de los terceros, objetivos de la cesión, posibles transacciones comerciales, etc.).

En todo caso, deberá garantizarse el respeto a la intimidad del donante; la anonimización de la información parece la fórmula más adecuada. Según el artículo 12.1 de la LOPD, no se considerará comunicación de datos el acceso de un tercero a los datos cuando dicho acceso sea necesario para la prestación de un servicio al responsable del tratamiento (de los datos).

6. Beneficios potenciales derivados de la participación en el estudio farmacogenético. La mayoría de los estudios farmacogenéticos actuales pretende confirmar o refutar hipótesis científicas elementales sobre la asociación de determinantes genéticos y respuestas clínicas a diversos medicamentos.

Por tanto, no se espera que sus resultados produzcan un beneficio terapéutico inmediato para los participantes, aunque sí es probable que de ellos se deriven mejoras futuras para otros pacientes con su misma enfermedad. Esta diferencia entre beneficio individual y colectivo debe explicarse claramente a los pacientes para que puedan decidir respecto a su participación en el estudio farmacogenético y lo que deben esperar de ello.

Puede darse el caso de que, a la luz de conocimientos previos, la información obtenida en el estudio, directa o indirectamente, tenga valor diagnóstico o pronóstico de una enfermedad (p. ej., mutaciones del gen BCRA y cáncer de mama, alteraciones genéticas asociadas a la corea de Huntington).

En estos casos, el hecho de que va a obtenerse esta información debe quedar reflejado en la hoja de información del participante, y deberá velarse por preservar su derecho a ser informado sobre los riesgos y beneficios de esa información y a decidir si desea conocerla o no. Asimismo, si existieran medidas preventivas o terapéuticas aplicables a partir del conocimiento de dicho factor, los CEIC velarán para que el paciente reciba cumplida información y asesoramiento sobre estas posibilidades y, de acuerdo con su médico y en el marco de las prestaciones sanitarias disponibles, opte por los medios más convenientes.

Igualmente, en el caso de que se prevea obtener información predictiva de la eficacia y/o seguridad del medicamento, se deberá definir el procedimiento

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por el que el paciente pueda beneficiarse de esta información para tratamientos futuros.

7. Riesgos potenciales derivados de la participación en el estudio farmacogenético, especialmente la posibilidad de que se descubra información «sensible» para el individuo y sus familiares (p. ej., paternidad o predisposición genética a padecer ciertas enfermedades, algunas sin tratamiento y de pronóstico infausto). En este sentido, se debe informar al participante en el estudio de su «derecho a no saber», indicándole que tiene la posibilidad de solicitar al investigador del estudio que ninguna de estas informaciones le sea comunicada a no ser que lo solicite de forma expresa.

8. Acceso del paciente a la información genética. Los datos genéticos del estudio son sólo datos experimentales cuya verdadera utilidad clínica puede requerir años de investigación adicional. Además, los procedimientos analíticos aplicados en el contexto del estudio no siempre cumplen los estándares de calidad de los tests diagnósticos utilizados en la práctica clínica. Es más, en ocasiones el objeto del estudio puede ser evaluar la utilidad clínica del propio procedimiento diagnóstico. Por ello, no se considera necesario ni conveniente proporcionar al paciente de forma sistemática la información resultante de los estudios y diversos autores proponen que no se incluya en la historia clínica del paciente ningún dato experimental de tipo genético que no pueda ser directamente utilizado para su manejo clínico4,5. Pese a todo, si amparándose en el derecho que le confiere la LOPD el sujeto solicita esa información, se le debe explicar su carácter experimental. Este acceso se verá limitado por las condiciones del ensayo, de forma que el investigador será el vínculo entre el paciente y la información codificada del promotor.

Además, conviene insistir en que las conclusiones derivadas de los análisis genéticos de un estudio deben ser presentadas a la comunidad científica y ratificada por estudios subsiguientes antes de aceptar su utilidad clínica.

Aspectos económicos Se contemplan dos conceptos diferentes: 1. Compensación económica por la participación en el estudio farmacogenético. De acuerdo con lo estipulado por el Real Decreto 561/1993, sólo pueden recibir compensación económica los sujetos participantes en ensayos sin interés terapéutico particular (voluntarios sanos en estudios fase I). La cuantía de dicha compensación estará en proporción con las características del ensayo y la magnitud de las molestias, y en ningún caso esta compensación será tan elevada como para inducir a un sujeto a participar por motivos distintos del interés por el avance científico.

Por otra parte, la legislación española prohíbe explícitamente la donación remunerada de órganos, sangre y sus derivados. En consecuencia, la

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donación de material genético en el contexto de un ensayo clínico controlado tampoco debe ser objeto de ninguna remuneración económica, excepto la compensación de los gastos derivados de su participación en el estudio (p. ej., desplazamientos).

2. Intereses comerciales y patentes. Del análisis de la información genética se pueden derivar derechos de propiedad intelectual (patentes) y otros beneficios comerciales. Es norma habitual que en las hojas de información al paciente de los estudios farmacogenéticos se señale que el promotor del ensayo se reserva en exclusiva estos derechos de eventual explotación comercial. Esta situación es similar a la que se da en el contexto de la investigación clínica con nuevos fármacos, en la cual los pacientes aceptan contribuir al avance de la medicina y renuncian a cualquier compensación económica derivada de la explotación comercial del fármaco desarrollado gracias al estudio en el que han participado.

EVALUACIÓN DE LA HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Además de los aspectos generales recogidos en el Real Decreto 561/1993, las buenas prácticas clínicas (BPC) de la International Conference of Harmonization (ICH) y la LOPD, el CEIC deberá revisar que en la hoja de información al paciente se informa de los aspectos enumerados a continuación y de acuerdo con lo descrito en el protocolo del estudio: 1. Información general sobre la utilidad de la farmacogenética. Se debe incluir una breve explicación sobre cómo la dotación genética individual condiciona la aparición y evolución de una determinada enfermedad y su respuesta al tratamiento.

2. Descripción de los objetivos específicos del estudio. Se explicará qué determinaciones genéticas se van a efectuar, con qué fines dentro del estudio y en relación con qué enfermedades. En el caso de que se contemple la utilización de las muestras y/o datos para estudios más generales (bancos de muestras, creación de líneas celulares, etc.), se explicarán cuáles serán estos objetivos adicionales y los procedimientos de codificación requeridos.

3. Beneficios potenciales, individuales y/o colectivos de la participación en el estudio, mencionando las limitaciones que este tipo de estudios puede tener en el momento actual.

4. Posibles riesgos, personales y/o familiares, derivados de la participación.

5. Voluntariedad de la participación en el estudio y posibilidad de retirada.

6. Procedimientos del estudio: número de visitas, procedimientos de obtención, naturaleza y cantidad de las muestras, incomodidades y riesgos de los procedimientos del estudio.

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7. Manejo de las muestras: codificación, duración y lugar de almacenamiento, medidas de control de acceso, destrucción de las muestras (mientras sean identificables) y utilización y análisis por terceros, si procede.

8. Información genética que se obtendrá, uso de la misma, formato (sistema de codificación) y duración del almacenamiento, control de acceso y cesión a terceros.

9. Derecho del paciente al acceso y rectificación de la información genética.

10.

Reembolso de gastos a los pacientes derivados de la participación en el estudio.

11.

Intereses comerciales y patentes derivados del estudio.

Consideraciones finales 

La información farmacogenética es beneficiosa en tanto su uso se limita a los fines concretos para los que se obtiene (optimizar el tratamiento); no obstante, esa misma información puede ser, directa o indirectamente, orientativa sobre otros aspectos de la salud de los pacientes (p. ej., probabilidad de padecer determinadas enfermedades) que pueden dar lugar a su discriminación. Este riesgo no está determinado por la propia información, sino por su utilización inadecuada 6- 9. Debe recordarse que la información farmacogenética constituye un dato de salud y, según la LOPD, se considera de máxima seguridad y confidencialidad. No obstante, si bien en muchas ocasiones la información genética puede tener gran relevancia para el sujeto y sus familiares, este hecho no le es privativo. Otros tipos de

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datos de salud (p. ej., el estado de portador o no del virus de la inmunodeficiencia humana [VIH]) pueden ser una amenaza mayor para sus libertades y derechos, mientras que el estudio de los determinantes genéticos involucrados en su respuesta (y quizá, de sus familiares) a un medicamento sería mucho menos perturbador si su uso es adecuado.

Es posible inferir factores genéticos a partir de datos fenotípicos, sin necesidad de recurrir a análisis genotípicos. Por ejemplo, revisando la sección de antecedentes clínicos familiares incluida en un cuestionario de salud puede deducirse la presencia de un factor genético favorecedor del desarrollo de un cierto tipo de cáncer en un individuo en cuya familia esta enfermedad se presenta con una frecuencia superior a la media poblacional. De ahí la necesidad de extremar las medidas organizativas y técnicas que garantizan la seguridad de las historias clínicas y demás datos de salud de los sujetos (incluidos los rasgos fenotípicos en grupos familiares) y evitar su alteración, pérdida, tratamiento o acceso no autorizado.

Existen diferencias entre el contexto jurídico y ético de la investigación clínica y sus procedimientos de trabajo y el que se aplica a la práctica clínica cotidiana. Por tanto, algunas de las consideraciones que se aplican a la primera no son siempre extrapolables a la segunda.

En la mayoría de los procesos fisiológicos relacionados con el metabolismo de los medicamentos en los que se han descrito polimorfismos genéticos de interés clínico también existe una importante modulación por factores exógenos (p. ej., tabaco, cafeína, otros fármacos, alimentos), a veces de mayor relevancia que la de base genética. La influencia de estos factores deberá tenerse presente al interpretar la utilidad clínica de los resultados de un análisis farmacogenético.

Éstos proporcionan información probabilística, pero no hay un determinismo genético absoluto. Es necesario dedicar más esfuerzo de investigación a entender la importancia de los factores exógenos y cómo la variabilidad genética modula sus efectos para poder completar la utilidad clínica de la farmacogenética. Hasta que estos estudios den sus frutos, se debería ser muy cauto en la predicción de los auténticos beneficios de la farmacogenética y la farmacogenómica10-12. 



Para que los estudios farmacogenéticos se integren en la práctica clínica diaria es imprescindible contar con pruebas diagnósticas sencillas, económicas y fiables, y la infraestructura para realizarlas13-17. La preparación teórica y la experiencia de los profesionales sanitarios encargados de utilizarlas serán también elementos críticos 18-20.

El conocimiento científico actual es limitado, tanto en lo que se refiere a los posibles riesgos como a los potenciales beneficios de los análisis genéticos.

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Determinados datos genéticos considerados hoy día irrelevantes o inocuos pueden convertirse en un futuro próximo en reveladores de ciertas situaciones clínicas.

Por contraposición, la información potencialmente discriminatoria para un sujeto (p. ej., su predisposición genética a desarrollar una enfermedad) perderá relevancia como información «sensible» en el momento en que se mejoren el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de dicha enfermedad. En este sentido, se han propuesto fórmulas para evaluar el riesgo de un determinado análisis genético en función de su utilidad clínica (capacidad de predecir un proceso clínico) y la disponibilidad de un tratamiento eficaz (tabla 3)21. 



Hace falta regular, no prohibir, la investigación genética. Debería establecerse un marco ético y jurídico específico y flexible que permita compaginar en todo momento la máxima protección de los valores éticos con el más eficaz avance científico. Igualmente las agencias reguladoras deben definir qué información farmacogenética requieren para evaluar los nuevos fármacos y los procedimientos que van a seguir22.

La sociedad humana es compleja y está en permanente evolución. Los criterios que se aplican para evaluar el uso de la información genética no son necesariamente de validez universal y pueden cambiar con el tiempo23.

Por ello, es esencial fomentar la información y educación permanente de la sociedad sobre las posibilidades, limitaciones y riesgos reales de la investigación genética7-9, 24.

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PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN BASADA EN

COMPETENCIAS

Resuelva el siguiente cuestionario y entréguelo a nuestras coordinadoras académicas o envíelo a nuestras oficinas de enlace académico a nivel nacional

CUESTIONARIO IV

1.

2.

3.

4.

5.

MODULO iv

¿Explique las diferencias entre farmacogenética y farmacogenómica? ¿Describa las aplicaciones de la farmacogenómia? ¿Explique la Farmacogenética del metabolismo de fármacosen las reacciones de Fase I? ¿Explique la Farmacogénetica del metabolismo de fármacos en las reacciones de Fase II? ¿Comente brevemente las implicaciones éticas de la farmacogenómica?

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