Farmacologia Obsta 5

FARMACOLOGÍA Y FARMACOVIGILANCIA EN OBSTETRAS Farmacología y Farmavigilancia en Obstetricia MODULO V

USER [NOMBRE DE LA EMPRESA] [Dirección de la compañía]

GENERANDO COMPETENCIAS

Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras

INDICE Antibióticos en Obstetricia ................................................................................................................... 2 Farmacocinética fetal .......................................................................................................................... 7 Efectos de los medicamentos sobre el feto .................................................................................. 8 Efectos secundarios en el feto y el neonato ............................................................................... 15 Efectos terapéuticos.......................................................................................................................... 15 Pautas generales de utilización de los fármacos en el embarazo ........................................ 16 Resistencia de los medicamentos ................................................................................................. 22 Combinaciones de antimicrobianos.............................................................................................. 23 Quimioprofilaxia ................................................................................................................................. 23 Antibióticos en procedimientos transcervicales ....................................................................... 25 Tratamientos de profilaxis antibiótica y fármacos para la cesárea ...................................... 28 Profilaxis antibiótica para el desgarro perineal de tercer y cuarto grado durante el parto vaginal ................................................................................................................................................... 29 Profilaxis antibiótica para el parto vaginal instrumentado ..................................................... 33 Profilaxis antibiótica en procedimientos ginecológicos. ........................................................ 36 Profilaxis de infección neonatal por Estreptococo beta hemolítico grupo B .................... 39 Antibióticos y parto prematuro....................................................................................................... 43 Antibióticos para la rotura prematura de membranas ............................................................. 44 Infección urinaria en el embarazo .................................................................................................. 46 Sensibilidad microbiológica y categorización del antibiótico. .............................................. 58 Regímenes de antibióticos para la endometritis postparto .................................................... 65 CUESTIONARIO V ................................................................................................................................. 71

MODULO V

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Antibióticos en Obstetricia

Relativamente desde hace poco tiempo, el médico se pregunta así mismo sobre el empleo y/o riesgo de los medicamentos durante el embarazo y la lactancia, y con mayor

razón

de

los

antibióticos.

La

respuesta a estas preguntas es difícil, por la carencia de datos concluyentes, por lo que resumimos algunos datos que se dispone. Queda aún mucho por confirmar.

En 1941 Gregg demuestra por primera vez que la rubeola materna inducia a malformaciones anatómicas en el feto. No es hasta 1961 cuando se observa la relación entre el consumo de talidomisa en el primer trimestre del embarazo y la aparición de niños focomélicos (dos tercios de los expuestos), malformación casi patognomónica de esta droga. Más de dos décadas fueron necesarias para averiguar el mecanismo mediante el cual se producían tan devastadores efectos. Braun y cols. 1966, dilucidan su posible mecanismo.

Su teratogenia dependía de que se active su biotransformación por una inducción del citocromo P-450. A partir de entonces se empieza a pensar que estas situaciones exigían un enfoque terapéutico distinto, al existir importantes cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos en los distintos periodos de la vida. La seriedad de un enfoque adecuado de los criterios farmacológicos, junto a los datos de consumo, reafirmaron el interés de estos aspectos. En países desarrollados, un 65% de mujeres embarazadas ingieren fármacos por automedicación. A lo largo del embarazo se consumen analgésicos, diuréticos, broncodilatadores, cafeína, antibióticos, sulfamidas, hormonas, etc.

Efectos del embarazo sobre la absorción, distribución y eliminación de fármacos en la madre.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Es bien conocido que la gravidez está acompañada de cambios fisiológicos que pueden modificar la farmacocinética de los medicamentos, siendo estos cambios aún mayores en cirtas situaciones patológicas del embarazo.

Absorción Tiene lugar una disminución de la motilidad gastrointestinal durante la última parte del embarazo, loque puede hacer que se incremente la absorción de drogas como solubles, al contrario disminuya la de aquellas sustancias que sufren metabolismo en la pared intestinal, tales como la clorpromacina. En general, se puede afirmar que hay un retraso en la absorción oral e incluso intramuscular y; probablemente, mayor absorción por vía pulmonar.

Distribución El incremento de volumen de distribución durante el segundo y tercer trimestre del embarazo

(aumento

de

volumen

plasmático

y

volumen

extracelular

de

aproximadamente un 50%) hace que disminuya la concentración de sustancias con volumen de distribución pequeño, sobre todo de algunos antibióticos.

Por otro lado, la fracción libre de fármacos ácidos (diazepam, difenilhidantoina, valproato sódico, etc) pueden estar significativamente elevada en el último trimestre, y de las sustancias básicas muy disminuida, por aparecer en los tres últimos meses del embarazo una reducción de albumina plasmática (20%) y un incremento de las glicoproteínas de un 4% siendo mayor en la preclampsia, llegando a veces a 34 y 100% en la eclampsia.

Eliminación Al final del embarazo, el flujo renal de duplica, por lo que la eliminación por esta vía, se ve incrementada (como los amino glucósidos). Igualmente las concentraciones de litio, dioxina y algunos antibióticos sufren igualmente una disminución debido al incremento de filtración glomerular que aparece al final de la gravidez, A nivel hepático, y probablemente por los altos niveles de progesterona, suele haber una inducción en el sistema microsomal.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Por estas razones se incrementa, la eliminación o el metabolismo, reduciéndose la vida media y las concentraciones útiles en el plasma. Como resumen, queremos señalar que las modificaciones que origina el embarazo en el metabolismo y eliminación de los fármacos son aún poco conocidas., habiendo incluso contradicciones entre los distintos autores; lo que lleva a considerar a la mujer embarazada como un sujeto especial, al que se debe adaptar en la medida de las conocimientos actuales cualquier acto terapéutico.

Paso a paso a través de la placenta.

La membrana de intercambio madre-feto en la placenta humana está compuesta por el trofoblasto y la membrana basal, el estroma conjuntivo de la vellosidad y la membrana basal y el endotelio de los vasos fetales.

El trofoblasto de recubrimiento vellositario está constituido por el sincitio trofoblasto afuera y el citotrofoblasto adentro. Durante el embarazo normal, el sincitio trofoblasto se adelgaza progresivamente mientras que el citrofoblasto decrece en número de elementos y en el embarazo en término solo 25% de vellosidad muestra este tipo

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras celular. Debido a estas modificaciones, a la cuarta semana de amenorrea, es de 55 micras y al término, de 5-7 micras (Boyd y Hamilton, 1979).

Respecto al paso de medicamentos a través de la barrera placentaria, lo más importante no es saber si el fármaco pasa o no la barrera, sino a qué velocidad y en qué proporción lo hace. En lo referente a estos, los factores que determinan su paso son similares a los principios que se aplican al paso de barreras celulares en otras partes del cuerpo.

El gradiente de concentración de un laso y de otro. Ocurrido en la mayoría de los fármacos que crucen por simple difusión desde la zona de alta concentración a la de baja.

El peso molecular es otro factor que influye (menos de 700 atraviesan por difusión simple). Se ha demostrado que por simple difusión las moléculas no cargadas atraviesan la placenta con más rapidez que las moléculas ionizadas de similar tamaño.

En general solo pasan las drogas no unidas a las proteínas plasmáticas.

Por difusión facilitada, implica que las membranas de intercambio poseen transportes que tienen especificidad por una sustancia. El transportador es capaz de unirse a la sustancia y cambiar alguna de sus características fisicoquímicas (forma de la molécula, carga eléctrica, liposolibilidad, etc)

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La difusión facilitada al igual que la difusión simple, es un mecanismo de transferencia que se hace a favor de una gradiente de concentración que no consume energía y que no es bloqueada por inhibidores metabólicos. La difusión facilitada tiene un límite que depende de la relación entre el número de moléculas a ser transportadas y el número de moléculas transportadoras.

Otro mecanismo es el transporte activo, que es el mecanismo de pasaje que utiliza una membrana cuando una sustancia es transferida contra un gradiente de concentración (químico o electroquímico). Este mecanismo consume energía y una enzima o grupos de enzimas están vinculados con las transferencias.

El transporte activo es un fenómeno biológico de importancia capital que permite a las células acumular ciertos metabolitos, tomándolos del medio extracelular, inclusive cuando estos están a muy baja concentración, posibilitan la rápida y eficaz secreción, excreción y absorción de diversas sustancias y coopera en la generación y mantenimiento de potenciales de membrana y de ciertos fenómenos bioelectricos fundamentales.

Otro mecanismo de transporte son la Pinocitocis y la fagocitosis. Influyen también en esto el flujo sanguíneo placentario y las soluciones de continuidad de la membrana placentaria.

Es importante comprender algunos hechos farmacocinéticos, considerar a la unión materno-placento.fetal como una unidad multicompartamental. Tanto la madre como el feto constituyen compatimentos, uno central plasmático y otro periférico tisular, unidos por un tercer compartimento común a ambos lados: la placenta.

Esta barrera funciona en doble sentido (paso de fármacos de la madre al feto o del feto a la madre). Además, una sustancia puede acumularse de un lado o de otro de la barrera placentaria, pudiendo haber concentraciones mayores en el feto que en la madre, fundamentalmente debido a la diferencia de pH que existe entre ambos, lo que

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras hace que puedan quedar retenidas en el feto (como en un ph ácido) sustancias de carácter básico.

Farmacocinética fetal Una vez que el fármaco ha atravesado la placenta, su distribución se realiza en forma bastante similar al adulto, salvo que se pone en contacto con la circulación general del feto a través de los vasos del cordón umbilical, con lo que parcialmente se elude su paso por el hígado.

Algunas drogas se localizan en lugares específicos del feto: Tetraciclinas, en el esqueleto; clorpromazina y cloroquina, en el ojo; tiouracilo, en el tiroides; aminoglucosidos en el oído, etc.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras La fijación a proteínas plasmáticas e hísticas es reducida y sustancias como las sulfamidas, basbituricos. O difenilhidantoina, tiene fracciones libre plasmáticas más elevadas en el feto que en la madre. La barrera hematoencefálica está poco desarrollada, con lo que las sustancias pasan fácilmente al sistema nervioso central.

El feto cuenta con esbozos de mecanismos metabólicos, que se van desarrollando a los largo del embarazo y mediante los cuales es capaz de biotransformar algunos fármacos (se han encontrado metabolitos en la sangre fetal). Existe clara evidencia de que el hígado fetal posee el sistema de citocromo P450 a partir del segundo mes, incrementándose su actividad en el segundo trimestre del embarazo. Pero, como regla general, la capacidad de metabolizar sustancias del feto es inferior a la de los estadios post natales.

TERATOGENIA Poas drogas se han relacionado directamente con defectos de nacimientos, hay muchos bajo sospecha y más aún de las que se piensa que causan defectos pre natales, que no aparecen en el recién nacido, sino mucho después. Sabemos que un 5% de las malformaciones congénitas están relacionadas con el uso de medicamentos, sin incluir aquí aquellas mujeres que están expuestas a reactivos químicos, solventes, etc., cuyo riesgo es tres veces mayor. Hay medicamentos que pueden producir alteraciones retardadas como el caso de dietilestibestrol administrado en el primer trimestre, en un porcentaje de 1% causar adenocarcinomas genitales en las hijas cuando llegan a la pubertad. En otras palabras, la teratogenidad de un medicamento no solo se reduce a las malformaciones congénitas, en un sentido amplio, sino que incluyen alteraciones del desarrollo que pueden manifestarse por: 1. Muerte en el útero 2. Déficit y desviaciones funcionales 3. Neoplasias, que a veces sólo aparecen muchos años después.

Efectos de los medicamentos sobre el feto

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Los medicamentos pueden influir en el desarrollo fetal en tres estadios diferentes: a. Fecundación, periodo de pre implantación y primeros días de la implantación: Desde el momento de la unión ovulo-espermática hasta el día 17 de la gestación b. Organogénesis o fase embrionaria: del día 18 al 55. c. Crecimiento y desarrollo o fase fetal: A partir del día 56.

La consecuencia de la exposición a medicamentos y otros factores son diferentes en cada uno de los periodos antes señalados, relacionados con el momento del desarrollo.

La administración de radiaciones de abdominales aumenta la aparición de trisomías, por ejem. El tratamiento de citrato de clomífero, como inductor de la ovulación, dobla la incidencia de aparición del síndrome de Down. a. Fecundación, periodo de pre implantación y de implantación La agresión precoz en esta fase posee grandes posibilidades de ser letal. Existe poca información acerca de las drogas que inciden en este proceso. Probablemente afecten a la formación del cigoto o del blastocito; se ha demostrado, la llegada de sustancias tóxicas (DDT, cafeína, etc) al huevo a través de la secreción tubárica y uterina. De forma parecida actuaría la actinomicina D, ciclofosfamida y cianocetona. b. Organogénesis o fase embrionaria El riesgo de teratogenicidad aumenta desde el día 17, con máxima incidencia entre los 27 y 35, persistiendo de forma decreciente durante toda la embriogénesis (8 a 9na semana). Por lo que se recomienda la supresión de toda medicación, no estrictamente necesaria, a toda mujer en condiciones de quedar embarazada.

En este estadio se afectan los procesos de diferenciación morfológica, por lo tanto se producirán

anormalidades

estructuralmente

más

groseras

falta

de

miembros

(focomelias), anormalidades cardiacas, anomalías craneofaciales, agenesias varias, cegueras, sorderas, etc. c. Crecimiento y desarrollo o fase fetal

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras En este periodo permanece sensible el Sistema Nervioso Central y el Endocrino. Los efectos nocivos de los antitiroideos, inhibidores de la síntesis de protaglandinas (indometacina y aspirina) a grandes dosis que pueden provocar cierres prematuros del “ducto anteriosus”, depresores del SNC (morfina y benzodiapinas) dadas al final del embarazo, ocasionan depresión respiratoria, hipotensión, hipotonía

neonatal;

sustancias que producen farmacodependencia (heroína, fenobarbital, benzodiacepinas, etanol, etc), pueden ser síndromes de abstinencia en el recién nacido. El tabaco produce importantes reducciones en el peso del recién nacido y que las tetraciclinas administradas en este periodo se depositan en los huesos y dientes, pudiendo provocar inhibición del crecimiento ósea del feto y del recién nacido.

Medicamentos teratógenos y las normas de prescripción en la embarazada Se admite que casi todas las sustancias químicas son capaces de inducir toxicidad embrionaria a ciertas dosis. Para manifestarse el efecto teratógeno, las dosis deben superar un cierto umbral. La duración de la exposición es importante si el medicamento puede inducir su propio metabolismo o si puede modificar las funciones hepáticas o renales de la madre, ya que estos factores modifican los niveles plasmáticos en la mujer (Council on Scientific affairs, 1985).

Clasificamos las drogas teratógenas en 2 categorías:

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras 1. Medicamentos que con absoluta certeza son teratógenos, y cuyo uso en el embarazo deben ser rigurosamente evitados a no ser que concurran circunstancias muy especiales: teratógenos mayores.

2. Medicamentos que se conoce o sospecha poseen cierto riesgo teratógeno. En este caso el médico deberá valorar los riesgos y beneficios (tanto para la madre como para el feto). Si opta por utilizarlos, deberá llevar un control riguroso de la terapia para minimizar los riesgos.

Factores que influyen en la acción teratógena a. Naturaleza del agente. En general, no hay relación entre la estructura química del fármaco o su actividad farmacológica y la aparición de efectos teratógenos, MODULO V

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras con la excepción de los antineoplásicos (que afectan selectivamente a las células en rápido crecimiento) y las hormonas sexuales (que afectan la diferenciación sexual del feto). Por ello es difícil prever si un nuevo fármaco será teratógeno o no. De hecho, fármacos con estructura química o efectos farmacológicos similares

tienen

diferente potencial teratógeno,

como

sucede

con

las

glutarimidas, de las que sólo la talidomida es teratógena, o con las sulfonilureas, de las que la carbamida es la única con efectos teratógenos en animales.

b. Intensidad del estímulo. Los efectos teratógenos dependen de la intensidad y la duración del estímulo. La curva dosis-efectos teratógenos es similar a las de los efectos terapéuticos, tóxicos o letales (fig. 7-1). Con excepción de la talidomida, la pendiente de esta curva es acentuada y sólo se observan efectos teratógenos con un intervalo pequeño de dosis (ya que a dosis más pequeñas no aparecen y dosis más altas son letales). La concentración del fármaco que se alcanza en los tejidos fetales depende de factores relacionados con la madre, la placenta y el feto. El paso del fármaco de la madre al feto a través de la placenta depende de las características fisicoquímicas del fármaco, el flujo sanguíneo placentario y el grosor y la superficie de las membranas que separan la circulación materna y fetal. El pH sanguíneo fetal es 0,1 más ácido que el materno, por lo que en el feto se concentran los fármacos básicos. El flujo placentario no es alto, por lo que tarda cierto tiempo en establecerse el equilibrio maternofetal; se afecta por factores que alteran la presión arterial de la madre o la circulación placentaria.

El grosor de las membranas que separan ambas circulaciones disminuye al avanzar el embarazo y su superficie aumenta, facilitando el paso de los fármacos. Aunque hay notables diferencias en la proporción y la rapidez con que un fármaco pasa de la madre al feto, la mayor parte de los fármacos administrados crónicamente llegan en cierta proporción al feto, por lo que ningún fármaco puede considerarse inocuo a priori.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras La placenta tiene actividad metabólica que puede proteger al feto degradando los fármacos a productos inactivos, o puede originar metabolitos tóxicos, teratógenos, mutágenos o carcinógenos (como el benzopireno en las mujeres fumadoras). Finalmente, la concentración que alcanza el fármaco en los tejidos fetales depende de las características farmacocinéticas del feto. La inmadurez renal y hepática del feto es compensada por la placenta, que deja pasar los fármacos en ambas direcciones, sirviendo de órgano de excreción y evitando la acumulación de los fármacos en el feto; sin embargo, pueden acumularse los metabolitos polares formados en el feto. A los metabolitos tóxicos, como los epóxidos, se atribuye la teratogénesis de la fenitoína o la carbamazepina.

La formación de metabolitos tóxicos podría ser mayor en fármacos como el alcohol o la fenitoína que tienen una cinética dosis-dependiente. La administración de fármacos inductores también facilitaría la formación de metabolitos tóxicos, lo que podría explicar la mayor teratogenicidad de algunas asociaciones de antiepilépticos. La inducción enzimática fetal se ha utilizado con fines terapéuticos; por ejemplo, la inducción de la glucuroniltransferasa con fenobarbital en los niños con hiperbilirrubinemia o la inducción de la formación de surfactante con corticoides antes del parto. Además, la menor unión a las proteínas plasmáticas fetales y el mayor acceso a determinados tejidos como el SNC determinan que puedan alcanzarse concentraciones más altas que en la madre.

c. Fase del desarrollo. Las consecuencias de los efectos teratógenos de los fármacos dependen de la fase del desarrollo en la que actúen sobre el feto (fig.

7-2). La acción teratógena de los fármacos es, en general, inespecífica y afecta los órganos que se encuentren en desarrollo en el momento en que actúen.

Algunos fármacos afectan específicamente determinados órganos o tejidos (la talidomida, las extremidades y el oído, y la aminopterina, el SNC).

d. Susceptibilidad genética. Hay diferencias cuantitativas y cualitativas en la susceptibilidad de diferentes especies a la acción teratógena de los fármacos.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Por ejemplo, la talidomida o la azatioprina son teratógenas en el conejo, pero no en la rata. Estas diferencias dificultan la extrapolación de datos del animal al hombre y obligan a realizar los estudios de teratogenicidad, al menos, en dos especies animales. Si un fármaco no ha producido toxicidad en la rata ni el conejo, es poco probable que la produzca en el hombre, si bien los fármacos teratógenos en estas especies no siempre lo son en el hombre. Por ello, sólo los datos sobre efectos teratógenos observados en el hombre son concluyentes.

Las diferencias de susceptibilidad a los efectos teratógenos de los fármacos entre

especies

e

individuos

de

una

especie

dependen

de

factores

farmacocinéticos que producen diferencias de concentraciones del agente teratógeno en los tejidos fetales, pero también de diferencias en la susceptibilidad genética, habitualmente poligénica. Es posible que el agente teratógeno no se forme o no alcance concentraciones suficientes en la madre, que no pase en cantidad suficiente a través de la placenta, que sea degradado por el feto, que su acción sea insuficiente o sea reparada por el embrión, o que no se den los factores permisivos, genéticos o ambientales necesarios para que se manifieste su acción. e. Características fisiológicas y patológicas de la madre. Entre las fisiológicas destacan la edad (demasiado jóvenes o de edad avanzada) y el estado nutricional, que condiciona el aporte de elementos orgánicos e inorgánicos al embrión. Las deficiencias generales reducen el crecimiento y aumentan la frecuencia de

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras prematuridad y muerte fetal. Los déficits específicos pueden producir malformaciones. Los procesos patológicos que influyen en la teratogénesis de los fármacos pueden ser sistémicos (diabetes, hipertensión, toxemia y lupus) o afectar el útero o la placenta.

Efectos secundarios en el feto y el neonato Los fármacos, además de producir malformaciones congénitas, pueden provocar reacciones adversas similares a las del adulto, que se manifestarán antes del parto o después de éste. Además, los efectos de los fármacos sobre la madre pueden repercutir sobre el feto. En la tabla 7-2 se resumen los fármacos que pueden producir efectos secundarios en el feto o el neonato y que, por lo tanto, deben evitarse o utilizarse con precaución cuando se administran en el tercer trimestre del embarazo y, especialmente, antes del parto. Deben evitarse cuando el riesgo es mayor que el beneficio o hay otras opciones terapéuticas más seguras.

Efectos terapéuticos Los fármacos que llegan al feto a través de la madre pueden causar también efectos terapéuticos. Se ha recomendado la administración de betametasona o dexametasona IM a la madre cuando haya riesgo de parto prematuro en fetos de 24 a 34 semanas, ya que reduce la morbilidad y la mortalidad neonatal, y aumenta la eficacia de la terapia posnatal con surfactante pulmonar. Otros ejemplos de terapia fetal son: a) el tratamiento de taquiarritmias fetales con diversos antiarrítmicos administrados a la madre o al feto; b) el tratamiento del polihidramnios con indometacina; c) el tratamiento de la trombocitopenia con transfusiones de plaquetas al feto y administración de corticoides e IgG a la madre, y d) el tratamiento de la hipoplasia adrenal congénita con dexametasona.

También se ha recomendado la administración de vitamina K a la

madre tratada con antiepilépticos inductores, como la fenitoína, para reducir el riesgo de síndrome hemorrágico del recién nacido, y la administración de ácido fólico para prevenir los defectos del desarrollo del tubo neural.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Influencia del embarazo sobre la acción de los fármacos Durante el embarazo se producen cambios fisiológicos que pueden alterar la respuesta a los fármacos. Sin embargo, su influencia sobre las características farmacocinéticas o farmacodinámicas de los fármacos no es bien conocida, ya que se excluye a las embarazadas de los ensayos clínicos para evitar riesgos al feto. Se ha observado una disminución de los niveles séricos de numerosos fármacos (tabla 7-3), especialmente en el tercer trimestre ya que: a) es frecuente que la embarazada no tome correctamente la medicación por temor a producir malformaciones congénitas y

b) los aclaramientos renal y hepático suelen estar aumentados.

Pautas generales de utilización de los fármacos en el embarazo Hay dos aspectos básicos que deben tenerse en cuenta: El mayor riesgo de embriotoxicidad se produce antes que la mujer embarazada advierta que lo está y acuda a la visita médica, por lo que son importantes las medidas educativas y preventivas y b) el miedo infundado o «supersticioso » a la acción teratógena de los fármacos no debe impedir el tratamiento adecuado de la embarazada, por lo que debe valorarse individualmente el beneficio del tratamiento frente a sus riesgos. Las normas básicas para la utilización de los fármacos en la embarazada son: a. Considerar la posibilidad de embarazo en toda mujer en edad fértil en la que se instaura un tratamiento.

b. Prescribir medicamentos sólo si son necesarios.

c. Luchar contra la auto prescripción y los hábitos tóxicos.

d. No considerar inocuo ningún fármaco.

e. Valorar el binomio beneficio-riesgo.

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f. Elegir los fármacos mejor conocidos y más seguros.

g. Evitar fármacos recién comercializados.

h. Utilizar las menores dosis eficaces.

i.

Tener en cuenta los cambios farmacocinéticos que se producen durante el embarazo y su desaparición después del parto.

j.

Tener en cuenta que las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del feto no tienen que ser iguales a las de la madre.

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A continuación algunos comentarios escuetos sobre la utilización de medicamentos antimicrobianos, tratando de justificar su manejo en los procesos infecciosos ginecológicos y obstétricos.

Es cierto que la eficacia de los antimicrobianos sobre los microorganismos infectantes, está en función de varios factores: determinación del microorganismo y de su sensibilidad. Ya el hecho de identificar el germen es una ventaja que se acrecienta determinando la sensibilidad.

Pero es importante reconocer el hecho de que las pruebas de sensibilidad requieren interpretación. Es posible que ciertos micro organismos, como staphylococus aureus resistentes a la meticilina aparezcan como sensibles a los antibióticos del grupo de las cefalosporinas, pero no son erradicados por estos medicamentos. Las pruebas de sensibilidad tampoco identifican una sub población resistente. Esto puede ser muy importante cuando la resistencia de un antimicrobiano es causada por una enzima que es reprimida normalmente en ausencia de dicho antimicrobiano. Unas de las primeras

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras decisiones que debe hacerse consiste endeterminar su la quimioterapia de un bacteriostático es apropiado o si requiere tratamiento bactericida.

En infecciones no complicadas, a menudo es adecuado un bacteriostático debido a que la defensa del huésped contribuye a la erradicación del microorganismo. Por ejemplo, en la neumonía neumológica las sulfaminas, que son bacteriostáticas, suprimen la proliferación de los neumococos y detienen su propagación, Sin embargo, la destrucción final se logra por la interacción de los macrófagos alveolares y los leucocitos polimorfonucleares que han acudido a la región para combatir la infección.

En el caso de un individuo Neutropenico, un bacteriostático, como la sulfamida, carece de eficacia, y será necesario usar un bactericida. Así, el estado del huésped influye en la acción de los medicamentos.

Localización intracelular en comparación con extracelular de microorganismos: Muchas infecciones son causadas por microorganismos que se destruyen al ser ingeridos por fagocitos polimorfonucleares o por macrófagos. Algunos como S. Pyogenes, S. aureus y bacterias gran negativas como E. coli, Pseudomonas aureginosa, mueren fácilmente por acción de antimicrobianos que no penetran en las células fagociticas. En contraste, algunos microorganismos pueden sobrevivir dentro de las células fagociticas. Entre estos se encuentran Micobacterium tubercolosis, legionella neumphila, liseria monocytogenes, Brucella abortus y Salmonella typhi. A menudo no se obtienen buenos resultados en la erradicación de las infecciones causadas por estos microorganismos que no tiene capacidad de penetrar en los fagocitos. El éxito de algunos compuestos, como la insoniacida y rifampicina durante el tratamiento de la infección por M. Tuberculosis, se debe a que penetran en las células mononucleares.

Algunas sustancias que no penetran fácilmente en los fagocitos pueden ser eficaces en la curación de infecciones causadas por gérmenes intracelulares, como S typhi o listeria, cuando se administran durante un periodo adecuado de 2 a 3 semanas.

Los individuos con enfermedad del sistema linfoide, como leucemia linfocítica crónica o síndrome de inmuno deficiencia adquirida (SIDA) pueden tener recaidas de infecciones

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras causadas por microorganismos como la salmonella o listeria, debido al funcionamiento inadecuado de los leucocitos, que obstaculizan la destrucción de los microorganismos que sido alterados por los antibióticos.

La conclusión de estos comentarios indica que la quimioterapia pocas veces cura abscesos establecidos, lesiones que contienen cuerpos extraños o infecciones coexistentes con obstrucción de conductos excretores, a menos que se drenen quirúrgicamente o espontáneamente.

Resistencia de los medicamentos La resistencia de las bacterias a los antimicrobianos ha ejercido una influencia importante en la quimioterapia antibiótica. Hay varios mecanismos mediante los cuales las bacterias pueden adquirir resistencia a estos medicamentos. Básicamente, ésta es causada por modificación o reducción de la importancia fisiológica de una enzima blanco, prevención del acceso de un antimicrobiano, a el blanco, o a la destrucción o alteración de dicha sustancia de manera que ya no realiza sus funciones. La resistencia del plásmido a los antimicrobianos, y en particular la que existe en los transportes constituye una razón importante por la cual muchos de los medicamentos más antiguos ya no tienen eficacia. El uso generalizado de antimicrobianos ha contribuido significativamente a la propagación de la resistencia, al actuar como una presión selectiva que conserva a los microorganismos resistentes dentro del ambiente.

El uso indiscriminado de antibióticos, sobre todo en los países en desarrollo, ha causado

la

selección

de

microorganismos

altamente

resistentes

a

diversos

medicamentos, por ejemplo, muchas de las especies entéricas que causan enfermedades diarreicas, como salmonella, shigelia y E. coli, toxígena son resistentes a la ampicilina, cloranfenilcol y trimetroprim-sulfametaxol, debido a que contienen plásmidos y transposones que median la resistencia de estas diferentes clases de antibióticos, Por tanto, las cepasresistentes surgen no solo de pacientes individuales, sino por medio del ambiente, y causan infección en muchos otros miembros de la población.

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Combinaciones de antimicrobianos En los últimos años se ha usado cada vez más la terapia antimicrobiana de combinación. Las bases racionales sobre el uso de diversos medicamentos están bien establecidas a partir de los estudios iniciales de Jawetz. Se ha considerado la prevención de la aparición de microorganismos resistentes como la indicación importante para esta terapéutica (la tuberculosis), En casi todas las otras situaciones clínicas son menos impresionantes las pruebas de que la terapéutica de combinación es superior a la que se realiza con un solo medicamento. El uso más común de dos fármacos

es

contra

infecciones

polimicrobianas,

Por

ejemplo,

los

abscesos

intraabdominales o ginecológicos frecuentemente son causados por bacilos aerobios gran-negativos y especies anaerobias. A menudo es difícil encontrar un medicamento que sea eficaz contra todos los microorganismos que se encuentran en estas infecciones, por lo cual puede usarse dos para ampliar su espectro antimicrobiano. El ejemplo clásico es el tratamiento de una enfermedad inflamatoria de la pelvis en la cual se encuentran N. gonorraese, especies de bacteroides y Chlamydia trachomatis. Un fármaco como la cefalosporina que es estable a la beta lactamasa, activa contra enaerobios y bactericidas, se combina con tetraciclina, que inhibe la chlamydia, parasito intracelular que no es destruido por la cefalosporina.

Por último, debe mencionarse que en muchas situaciones la terapéutica antimicrobiana es empírica, considerando el tiempo que se requiere para obtener cultivos y los resultados de la prueba de sensibilidad, por lo cual muchas veces se inicia con diversos medicamentos debido a que se desconocen los microorganismos patógenos infectantes precisos.

Quimioprofilaxia La prevención de la infección, es evidente y la terapéutica profiláctica es benéfica en muchas situaciones. Actualmente es importante el uso de antimicrobianos. El

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras tratamiento profiláctico debe referirse a un antibiótico específico dirigido a prevenir una infección bacteriana específica.

Se ha usado profilaxis para porteger individuos sanos expuestos a germen infeccioso, como Neisseria miningitidis o Micobacterium vaginal. Es posible prevenir las complicaciones infecciosas en zonas traumatizadas quirúrgicamente en las que puede haber una contaminación de orden menor durante la práctica del procedimiento. Esto es cierto en el caso de fracturas o en histerectomía vaginal. Como se ha señalado es casi imposible curar una infección en presencia de un cuerpo extraño, por lo cual se practica profilaxia en el momento de colocar una prótesis de cadera o válvulas cardiacas artificiales. También es importante proteger a individuos susceptibles a la reactivación de una infección mediante medicamentos. Un ejemplo es el de las personas que se encuentran latentes cuando se administran corticosteroides. También se ha demostrado que la profilaxia adecuada evita infecciones en pacientes que tienen tendencia a padecerlas a causas de defectos inmunitarios o extructurales, como el individuo asténico, el enfermo con agamaglobulinemia, o una mujer con infecciones recurrentes de vías urinarias.

Para que el antibiótico impida la infección después de la intervención quirúrgica, debe administrarse en el sitio probable de la infección. También se ha establecido claramente que un antibiótico debe ser bactericida, y que es más importante, que el tiempo de administración debe ser corto, para evitar toxicidad y para impedir la selección de una flora bacteriana resistente, por alteración de la flora intestinal y cutánea normal del paciente. Los antibióticos no alteran los estados fisiopatológicos de fondo.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras

Antibióticos en procedimientos transcervicales La vía intrauterina transcervical se utiliza frecuentemente para los procedimientos quirúrgicos ginecológicos en las mujeres. La vagina es una zona del cuerpo abundante en flora bacteriana normal. Por lo tanto, se considera que un procedimiento quirúrgico a través de la vagina puede agregar la posibilidad de una infección después del procedimiento. Los antibióticos profilácticos pueden desempeñar una función en la prevención de las infecciones intrauterinas transcervicales después del procedimiento El tracto genital inferior es una zona abundante en flora vaginal normal (bacterias residentes), de modo que los procedimientos quirúrgicos que la atraviesen pueden estar en alto riesgo de infección. El procedimiento quirúrgico puede causar contaminación de la cavidad uterina con flora vaginal o cervical, o ambas. Además, el traumatismo asociado puede comprometer la capacidad del útero para combatir la infección. La administración profiláctica de los antibióticos (administración de antibióticos antes del desarrollo de cualquier infección) en las mujeres que se someten a procedimientos intrauterinos transcervicales puede prevenir la infección después del procedimiento. No existen ensayos controlados aleatorios que evalúen la utilidad de los antibióticos para la prevención de la infección después de estos procedimientos Antecedentes La profilaxis antibiótica es el uso de antibióticos para la prevención de infecciones.

Existen consideraciones especiales con respecto al uso de la profilaxis antibiótica en procedimientos obstétricos y ginecológicos. Dado que el tracto genital inferior es abundante en flora vaginal normal, la cirugía a través de o adyacente a esta zona produce una incidencia de infección moderada a alta. Existen recomendaciones establecidas para el uso de la profilaxis antibiótica en muchos procedimientos

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras importantes, por ejemplo, histerectomía vaginal (ACOG 2001), histerectomía abdominal (ACOG 2001; Mittendorf 1993), y cesárea (ACOG 2003; Chelmow 2001; Smail 2002)).

No existen recomendaciones claras para procedimientos quirúrgicos menores como la dilatación y legrado para la evacuación de productos conceptivos, el legrado fraccionado para la hemorragia uterina anormal, la histerosalpingografía para la evaluación de infertilidad y la histeroscopia para el diagnóstico y tratamiento de la cavidad intrauterina. Es probable que no haya ninguna recomendación para estos procedimientos quirúrgicos menores porque producen áreas relativamente pequeñas de superficie rugosa y traumatismo tisular. No se sabe con seguridad si la profilaxis antibiótica para estos procedimientos menores se asocia con más beneficios que daños. Sin embargo, estos procedimientos presentan una alta posibilidad de infecciones ascendentes desde el tracto genital inferior al tracto genital superior, especialmente aquellos procedimientos que atraviesan el canal endocervical en la cavidad uterina. Por consiguiente, la profilaxis antibiótica puede ser importante en la prevención de la infección con estos procedimientos.

La

incidencia

de

morbilidad

infecciosa

de

los

procedimientos

intrauterinos

transcervicales varía ampliamente según los antecedentes de prevalencia para la población estudiada y el procedimiento incluido. Un estudio de la enfermedad pélvica inflamatoria (EPI) después de la dilatación y legrado en mujeres con metrorragia halló que 4 de 33 mujeres que recibieron doxiciclina durante una semana y 3 de 34 mujeres que no recibieron ningún régimen antibiótico después del procedimiento presentaron EPI

(Makris

2000). La

incidencia

de

morbilidad

infecciosa

después de

la

histerosalpingografía se ha informado como 3,1% en 448 mujeres (Stumpf 1980) y 44% en 150 mujeres (Lema 1993). Un ensayo controlado aleatorio para evaluar el efecto de los antibióticos profilácticos sobre la incidencia de la bacteriemia después de la cirugía histeroscópica halló que la incidencia era el 16% de las 61 mujeres en el grupo sin antibióticos y el 2% de las 55 mujeres en el grupo con antibióticos (Bhattacharya 1995).

Un estudio del metronidazol en el aborto inducido por prostaglandina informó pirexia en el 24% de las 142 mujeres sin antibióticos profilácticos y en el 4,1% de las 145 mujeres con antibióticos profilácticos. Un estudio de la EPI después de la histerosalpingografía

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras en 116 mujeres que se asoció con Chlamydia trachomatis y Mycoplasma hominis informó que dos de los cuatro casos que desarrollaron EPI fueron positivos para C. trachomatis antes del procedimiento. Los autores concluyeron que la C. trachomatis debe identificarse en las pacientes antes de la histerosalpingografía y, si se detecta, debe proporcionarse una cobertura de antibióticos apropiada antes del procedimiento (Moller 1984).

Otro estudio del absceso tuboovárico después de la histeroscopia quirúrgica halló que las mujeres que no recibieron profilaxis antibiótica presentaban una mayor incidencia de infección después del procedimiento que el grupo que tuvo profilaxis antibiótica. Estos resultados se hallaron en un grupo de alto riesgo con antecedentes de EPI (McCausland 1993)).

No está claro en la bibliografía si la profilaxis antibiótica protege contra la infección después de los procedimientos intrauterinos transcervicales, y así se realizó esta revisión sistemática. Ya existen revisiones de la profilaxis antibiótica para la inserción de dispositivos anticonceptivos intrauterinos, el aborto inducido médico o quirúrgico en el primer trimestre, y los antibióticos para el aborto incompleto (Grimes 1999; May 1999; Snieders 2005)). Se modificó el protocolo publicado, que incluía inicialmente a mujeres que se sometían a instilación o inseminación intrauterina y transferencia de embriones, para excluir a estas mujeres ya que éste es ahora el tema de otras revisiones sistemáticas Cochrane.

Resultados En este momento, no existe ningún ensayo controlado aleatorio publicado que evalúe los efectos de los antibióticos profilácticos sobre las complicaciones infecciosas después de los procedimientos intrauterinos transcervicales. Por consiguiente, no es posible establecer conclusiones con respecto al uso de antibióticos profilácticos para la prevención de infecciones intrauterinas transcervicales después del procedimiento.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras

Tratamientos de profilaxis antibiótica y fármacos para la cesárea Antecedentes Se ha demostrado que mediante el uso profiláctico de antibióticos para la cesárea es posible reducir la incidencia de la morbilidad materna infecciosa postoperatoria.

Asimismo, se ha informado acerca de la efectividad de numerosos diferentes regímenes de antibióticos.

Resultados principales En esta revisión se incluyeron 51 estudios clínicos publicados entre 1979 y 1994 y se excluyeron cuatro. Los siguientes resultados se refieren a las reducciones en la incidencia de endometritis. Tanto la ampicilina como las cefalosporinas de primera generación tienen una eficacia similar, con un odds ratio (OR) de 1.27 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.84-1.93). Al comparar la ampicilina con las cefalosporinas de segunda o tercera generación, el odds ratio fue de 0.83 (IC 95%: 0.54 a 1.26), mientras que al hacer lo propio con una cefalosporina de primera generación y un agente de segunda o tercera generación, el odds ratio fue de 1.21 (IC 95%: 0.97 a 1.51).

Aparentemente, en comparación con un tratamiento de dosis única, un régimen profiláctico con múltiples dosis no ofrece beneficio adicional; OR: 0.92 (IC 95%: 0.70 a 1.23). Parece ser también que no existe diferencia en el efecto entre las vías de administración sistémica y lavaje; OR: 1.19 (IC 95%: 0.81 a 1.73). Con respecto a los distintos análisis de subgrupo, no hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios clínicos incluidos, aunque en ocasiones se utilizaron intervalos de confianza amplios.

Conclusiones de los autores Tanto la ampicilina como las cefalosporinas de primera generación tienen un grado de eficacia similar para la reducción de la incidencia de endometritis postoperatoria. No parece haber beneficios adicionales al utilizar un agente de amplio espectro o un tratamiento de múltiples dosis. Existe la necesidad de contar con un estudio clínico apropiadamente diseñado y aleatorizado para determinar el momento más adecuado de MODULO V

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras administración (inmediatamente después del clampeo del cordón umbilical versus el uso preoperatorio).

En una revisión previa, se obtuvieron los siguientes resultados: Se incluyeron 81 estudios clínicos. La administración de antibióticos profilácticos a mujeres sometidas a cesárea redujo considerablemente la incidencia de episodios de fiebre, endometritis, infección de la herida, infección urinaria e infecciones postoperatorias graves. La reducción en el riesgo de endometritis con el uso de antibióticos fue similar en los diferentes grupos de pacientes: el riesgo relativo (RR) para endometritis por cesárea electiva (número de mujeres = 2037) fue 0.38 (intervalo de confianza (IC) del 95%: 0.22 a 0.64); el RR para la cesárea no electiva (n = 2132) fue 0.39 (IC 95%: 0.34 a 0.46); y el RR para todas las pacientes (n = 11,937) fue 0.39 (IC 95%: 0.31 a 0.43). También se redujeron las infecciones de la herida: para cesárea electiva (n = 2015) RR: 0.73 (IC 95%: 0.53 a 0.99); para cesárea no electiva (n = 2780) RR: 0.36 (IC 95%: 0.26 a 0.51); y para todas las pacientes (n = 11,142) RR: 0.41 (IC 95%: 0.29 a 0.43).

Conclusiones de los autores La reducción de endometritis entre dos tercios y tres cuartos y la reducción de infecciones de la herida justifica la política de recomendar el uso de antibióticos profilácticos para mujeres sometidas a cesárea electiva o no electiva.

Profilaxis antibiótica para el desgarro perineal de tercer y cuarto grado durante el parto vaginal Antecedentes Del 1% al 8% de las mujeres sufre desgarros perineales de tercer grado (lesión del esfínter anal) y desgarros perineales de cuarto grado (lesión de la mucosa rectal) durante el parto vaginal, y estos desgarros son más frecuentes después del parto con fórceps (28%) y de las episiotomías de la línea media. Los desgarros de tercer y cuarto grado se pueden contaminar con bacterias del recto, lo que aumenta significativamente las probabilidades de infección de la herida perineal. Los antibióticos profilácticos pueden ser importantes para prevenir esta infección.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras La mayoría de las mujeres puede dar a luz sin ocasionar un daño grave en el perineo.

Sin embargo, el traumatismo perineal grave, que afecta al músculo o al tejido en el canal posterior, se produce en el 1% al 8% de las mujeres que dan a luz y es frecuente cuando se usan fórceps. Cuando se produce el desgarro, hay altas probabilidades de infección, y a menudo se prescriben antibióticos. En la revisión de antibióticos sistemáticos para mujeres con desgarros perineales severos se identificó un ensayo con 147 participantes.

Este ensayo se realizó para explorar el beneficio de la administración sistemática de antibióticos profilácticos a mujeres con desgarros perineales severos. El resultado mostró menos complicaciones de las heridas perineales al indicar el antibiótico profiláctico. Sin embargo, los resultados se basan en un ensayo pequeño y hubo muchas pérdidas en el seguimiento. Se necesita más investigación.

La episiotomía es la incisión en el área perineal para agrandar el orificio vaginal y facilitar el parto vaginal. Existen dos tipos: la incisión en la línea media o mediana y la mediolateral. Muchos estudios demostraron que la episiotomía sistemática puede causar problemas tales como dolor perineal persistente, función sexual posparto no satisfactoria y aumento de la lesión del esfínter anal lo que lleva a la incontinencia fecal o de flatos (Christianson 2003; Jones 2000; Labrecque 1997; Nager 2001; Signorello 2001). El dolor en esta área puede repercutir no sólo en la actividad diaria de una mujer sino también en su relación con su bebé y su pareja. Desde hace muchos años existe una política de episiotomía restrictiva (criterios estrictos para realizar una episiotomía sólo en los casos adecuados tales como una madre de baja estatura con un perineo corto, un bebé de gran tamaño, o una laceración perineal grave inminente) y es fuertemente apoyada por una revisión sistemática Cochrane (Carroli 1999). Además, también se incorporó a la práctica el masaje perineal prenatal para prevenir el desgarro perineal (Davidson 2000; Eason 2000; Johanson 2000; Labrecque 1999). Un ensayo controlado con asignación aleatoria no logró demostrar la efectividad del masaje perineal pero concluyó que no era perjudicial (Stamp 2001).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras La mayoría de las mujeres puede dar a luz sin un daño grave en el perineo, pero un 1% a un 8% de las mujeres sufre desgarros perineales graves (lesión de esfínter anal con o sin lesión de la mucosa rectal) durante el parto vaginal (De Leeuw 2001; RiskinMashiah 2002; Samuelsson 2000; Samuelsson 2002; Sultan 1994). Estos desgarros son más frecuentes después de un parto vaginal operatorio, especialmente cuando se usan fórceps. Se informó que la incidencia de las laceraciones perineales graves después del uso de fórceps fue del 21% para el desgarro de tercer grado y del 7% para el desgarro de cuarto grado (Bofill 1996). Otros factores de riesgo incluyen: la raza (las mujeres asiáticas tienen el riesgo más alto, quizás por el tamaño pequeño de la madre y por el perineo corto), la episiotomía de la línea media (corta distancia hasta el esfínter anal), la nuliparidad (elasticidad menor que una madre multípara) y un bebé con un alto peso al nacer (De Leeuw 2001; Goldberg 2003; Homsi 1994; Jones 2000; Labrecque 1997; Nager 2001; Sultan 1994).

Cuando una mujer presenta un desgarro perineal grave durante el parto vaginal, se cree que hay un mayor riesgo de infección. La laceración de la vagina y el perineo durante el parto vaginal se clasifica como de primer, segundo, tercer y cuarto grado.

Los desgarros de primer grado incluyen la mucosa vaginal y el tejido conectivo. Los desgarros de segundo grado incluyen la mucosa vaginal, el tejido conectivo y los músculos subyacentes. Los desgarros de tercer grado incluyen una transección completa del esfínter anal y los desgarros de cuarto grado incluyen la mucosa rectal (Cunningham 2001; WHO 2003). Cuando se rompe la mucosa rectal, la herida se clasifica como contaminada (Waddell 1994) o limpia-contaminada (Mangram 1999). La profilaxis antibiótica generalmente se usa cuando las heridas se contaminaron o tienen probabilidades de contaminarse, como en la cirugía colorrectal (Oates 1986; Song 1998). Una revisión Cochrane también demostró que la profilaxis antibiótica es efectiva para reducir la morbilidad puerperal después de una cesárea (Smaill 2002). Por otro lado, una revisión Cochrane sobre la profilaxis antibiótica después del parto vaginal operatorio no pudo concluir su efectividad (Liabsuetrakul 2004).

Una mujer que contrae una infección después de un desgarro perineal grave también puede estar en riesgo de otra morbilidad como resultado del desgarro, como el

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras hematoma, la dispareunia, la incontinencia y la fístula recto-vaginal (Crawford 1993; Homsi 1994; Labrecque 1997; Nager 2001; Signorello 2001; Sorensen 1988; Sultan 2002; WHO 2003).

Aunque algunas autoridades recomiendan que los antibióticos profilácticos se usen para los desgarros perineales severos (WHO 2003), otros han rechazado este enfoque (Whitfield 1995). Como el uso generalizado de antibióticos puede resultar en bacterias resistentes a los antibióticos (Towers 1998; Weinstein 1996), muchos grupos desalientan el uso excesivo de antibióticos. Sin embargo, la profilaxis antibiótica es una intervención de bajo costo y accesible que puede prevenir en gran parte la morbilidad materna. Por lo tanto, es importante establecer los beneficios de los antibióticos profilácticos para la infección después de desgarros perineales severos, y para evaluar también, si hay efectos adversos sobre la madre o el lactante, mediante la revisión sistemática de la evidencia.

Resumen de los resultados principales Hubo levemente significativamente menos complicaciones de la herida perineal a las dos semanas posteriores al parto en el grupo de intervención. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las complicaciones de la herida perineal antes del alta y a las seis semanas después del parto. Sin embargo, las pérdidas durante el seguimiento alcanzaron un 27,2% y un 12,9% a las dos y seis semanas después del parto respectivamente.

Implicaciones para la práctica Las pruebas de único estudio incluido no son lo suficientemente sólidas para recomendar los antibióticos profilácticos en el desgarro perineal de tercer y cuarto grado después del parto.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras

Profilaxis antibiótica para el parto vaginal instrumentado Antecedentes Según los informes, los partos vaginales realizados con ventosas y fórceps aumentan la incidencia de infecciones postparto y el reingreso materno al hospital en comparación con al parto vaginal espontáneo. Se indican antibióticos profilácticos para prevenir dichas infecciones. Sin embargo, está todavía poco claro el beneficio de la profilaxis con antibióticos para los partos vaginales instrumentados.

No hay pruebas suficientes que apoyen el uso de profilaxis antibiótica para el parto vaginal instrumentado Según los informes, los partos vaginales realizados con ventosa y fórceps aumentan la incidencia de infecciones postparto y el reingreso materno al hospital en comparación con el parto vaginal espontáneo. Los antibióticos profilácticos se usan para prevenir estas infecciones. Esta revisión encontró sólo un ensayo aleatorio con limitaciones metodológicas

que

reveló

que

los

antibióticos

profilácticos no

disminuyeron

significativamente el riesgo de endometritis y no tenían ningún efecto sobre la duración de la estancia materna en el hospital.

Se utiliza el término parto vaginal instrumentado para describir el parto durante el cual se extrae la cabeza fetal con el uso de ventosa o fórceps. Las indicaciones más frecuentes para el parto vaginal instrumentado son la prolongación de la segunda etapa del trabajo de parto, la sospecha de un compromiso fetal inmediato o potencial y el acortamiento de la segunda etapa del trabajo de parto para el beneficio materno (ACOG 2001). Las tasas de parto vaginal instrumentado varían en diferentes centros desde un 8% en Tailandia (Teerawattananon 2002, inédito) a un 15% en Australia y Canadá (Stephenson 1992).

El riesgo de infección postparto aumenta después del nacimiento vaginal instrumentado debido a las tasas mayores de desgarros vaginales, el cateterismo vesical de rutina, los exámenes vaginales múltiples, la inserción de instrumentos en la vagina y la contaminación (Chaim 2000; Pranchev 1993). Los partos instrumentales requieren MODULO V

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras exámenes vaginales adicionales, un factor de riesgo conocido para la endometritis y la morbilidad febril (Chang 1992; Dare 1998). La inserción de instrumentos y la contaminación también pueden constituir posibles riesgos de infección postparto debido a las dificultades en cumplir las prácticas asépticas durante el parto (Dare 1998).

La incidencia notificada de infección postparto o endometritis después del parto vaginal instrumentado varió del 3,5% a un 16% (Hagadorn-Freathy1991; Heitmann 1989; Kabiru 2001; Williams 1991). La infección postparto no sólo afecta al estado físico de la madre y prolonga la estancia hospitalaria después del nacimiento, sino que también repercute de forma significativa en el bienestar psicológico de la madre (ACOG 2001).

Los microorganismos más frecuentes en el tracto genitourinario que causan morbilidad postparto como fiebre, endometritis, infección de la episiotomía o el desgarro vaginal o la infección urinaria son los Enterococos, los Estreptococos, los Estafilococos, los bacilos

gramnegativos

y

los

Anaerobios

(Kok

2000;

Stray-Pedersen

1988).

Generalmente, se aislaron estreptococos del grupo B, Enterococos,Gardnerella vaginalis, Staphylococcus aureus y bacterias Anaerobias del cuello uterino y del endometrio en las mujeres febriles postparto (Eschenbach 1986).

La profilaxis con antibióticos es uno de los métodos usados para disminuir el riesgo de las infecciones postparto. Se ha estudiado ampliamente en obstetricia y ha mostrado ser eficaz en la disminución de la morbilidad puerperal postoperatoria después de la cesárea en una revisión Cochrane (Smaill 2003). Sin embargo, hay todavía algunas dudas acerca del beneficio de los antibióticos profilácticos para reducir la infección postparto después del parto vaginal instrumentado. Estudios anteriores (Janisch 1979; Rechlin 1988) indicaron que los antibióticos profilácticos no son necesarios debido a la morbilidad infecciosa relativamente baja y no tienen ningún efecto sobre la fiebre puerperal. Se cree que las precauciones asépticas durante el parto vaginal instrumentado son suficientes para prevenir la infección postparto (Janisch 1979). Por contraste, algunos estudios sí revelaron que la profilaxis con antibióticos disminuye el riesgo de la infección después del parto vaginal normal y del parto vaginal instrumentado (Fernandez 1993; Heitmann 1989). Criscuolo 1990 sugirió que el costo

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras de los antibióticos profilácticos es mucho menor comparado con el costo de tratar las complicaciones de la infección relacionada con los procedimientos durante el parto. Sin embargo, el uso generalizado de los antibióticos puede contribuir al desarrollo de bacterias resistentes a los mismos (Weinstein 1996; Towers 1998) así como las reacciones adversas como erupción o diarrea relacionada con el antibiótico (Smaill 2003). Además, los antibióticos pueden contaminar la leche materna. Por lo tanto, la efectividad de la profilaxis con antibióticos para el parto vaginal instrumentado necesita ser evaluada cuidadosamente.

Resultados Se incluyó un ensayo en la revisión. (Heitmann 1989). Este ensayo reclutó 393 mujeres e informó sólo dos de los nueve resultados especificados en esta revisión. No hubo casos de endomiometritis en el grupo de cefotetan, en comparación con siete mujeres (4%) en el grupo sin tratamiento. Los resultados no alcanzaron significación estadística, pero la reducción del riesgo relativo fue de 93% (riesgo relativo 0,07; intervalo de confianza (IC) del 95%: 0,00 a 1,21). No hubo diferencias en la duración de la estancia hospitalaria entre los dos grupos (diferencia de medias ponderada 0,09; IC del 95%: 0,23 a 0,41).

Discusión Los resultados de esta revisión sistemática deben interpretarse con cautela. Se incluyó sólo un ensayo con dos resultados clínicos informados. Aunque la diferencia en la incidencia de endomiometritis fue muy sorprendente, los resultados no alcanzaron significación estadística y el intervalo de confianza del 95% para la endometritis fue demasiado amplio para obtener una conclusión. La finalización del ensayo antes de alcanzar el tamaño de muestra adecuado plantea cuestiones éticas importantes. Este ensayo finalizó demasiado temprano y por lo tanto no pudo aportar pruebas adecuadas del beneficio u otras.

Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Los datos fueron demasiado escasos y de calidad insuficiente como para realizar recomendaciones para la práctica.

Implicaciones para la investigación Se requiere investigación futura sobre la profilaxis con antibióticos para el parto vaginal instrumentado para aclarar si esta intervención es eficaz para reducir la morbilidad postparto.

Los

sesgos

deben

disminuirse

mediante

métodos

adecuados

de

ocultamiento de la asignación, intervenciones cegadas, resultados claramente definidos y medidas de resultado coherentes. Los regímenes de fármacos para los ensayos futuros deben basarse en el principio de profilaxis con antibióticos para la cesárea con una dosis única de ampicilina intravenosa o cefalosporinas de primera generación después de pinzar el cordón.

Profilaxis antibiótica en procedimientos ginecológicos.

Objetivos Revisar la evidencia y las recomendaciones en profilaxis antibiótica para Cirugía Ginecológica.

Resultados Los resultados incluyeron la necesidad y la eficacia de los antibióticos para prevenir infecciones en cirugías ginecológicas.

Evidencia Artículos publicados en Medline y The Cochrane Library entre enero de 1978 y enero de 2011. Que incluyeran el tópico profilaxis antibiótica en cirugía ginecológica.

Los resultados fueron restringidos a revisiones sistemáticas, ensayos randomizados, ensayos clínicos controlados y estudios observacionales.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Valoración de la evidencia: La calidad de la evidencia fue medida usando los criterios descritos en "The Report of the Canadian Task Force on Preventative Health Care".

Beneficios, riesgos y costos: La implementación de una guía debería reflejar una disminución de los costos y de los riesgos relacionados al uso de antibióticos cuando estos no son necesarios y una reducción de las infecciones y morbilidad relacionada cuando los antibióticos tienen beneficios demostrados. Las complicaciones infecciosas en

los

procedimientos

quirúrgicos

ginecológicos

tienen

implicancia

en

la

morbimortalidad, prolongan los días de hospitalización y aumentan los costos.

Estas complicaciones incluyen: -

Infecciones del tracto urinario

-

Endometritis

-

Infección de herida operatoria

-

PIP

-

Sepsis

La Resistencia a ATB es un problema de salud derivado de su uso inadecuado: -

SAMR

-

ERV

-

Organismos productores de betalactamasas

El propósito de la profilaxis no es esterilizar, sino disminuir la colonización de microorganismos al momento de la cirugía a un nivel en que el sistema inmune de la paciente responda satisfactoriamente.

No previene la infección causada por contaminación post operatoria.

Recomendaciones 1. Toda mujer sometida a una HT o HV debería recibir profilaxis ATB (I-A) 2. Toda mujer sometida a HT LPX o HV asistida por LPX deberia recibir profilaxis ATBl (III-B)

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras 3. El ATB a elección para histerectomía debería ser una dosis única de una cefalosporina de primera generación. Si la paciente es alérgica: Clindamicina, Eritromicina, o Metronidazol (I-A) 4. La profilaxis debería administrarse 15-60 minutos previos a la incisión de la piel.

No se recomiendan dosis adicionales. (I-A) 5. Si un procedimiento abierto se prolonga (ej: > 3 Hrs.) o si las perdidas sanguíneas estimadas son > a > 1500 mL, podria administrarse una dosis adicional de ATB 3-4 hrs post la dosis inicial (III-C) 6. La profilaxis ATB no se recomienda para procedimientos LPX que no comunican la cavidad abdominal con la uterina o la vagina. (I-E) 7. Toda mujer sometida a Cx de POP y/o IOE deberian recibir una dosis de cefalosporina de primera generación. (III-B) 8. Profilaxis ATB no esta recomendada en procedimientos histeroscopicos. (II-2D) 9. Toda mujer sometida a un aborto inducido (terapéutico) debería recibir ATB profilácticos para evitar el riesgo de infección post aborto (I-A) 10. La profilaxis ATB no impresiona reducir la morbilidad infecciosa posterior a un aborto retenido o incompleto. (I-E) 11. Profilaxis ATB no se recomienda para la inserción de DIU. (I-E). Sin embargo se puede considerar screening para ITS en pacientes de alto riesgo. (III-C) 12. No existe evidencia suficiente para recomendar profilaxis ATB para biopsia endometrial. (III-L) 13. No se conoce el mejor método para evitar infección luego de una HSG. Mujeres con tubas dilatadas al momento del examen tienen mayor riesgo y se debería dar profilaxis. (Doxaciclina). (II-3B) 14. No se recomienda la profilaxis en estudios urodinámicos en mujeres de bajo riesgo, a no ser que la incidencia de ITU post urodinamia sea >10%. (1-E) 15. En pacientes con obesidad mórbida (BMI > 35 kg/m2), doble dosis de ATB debe ser considerada. (III-B) 16. La administración de ATB solo para prevenir endocarditis, no esta recomendada en

pacientes

sometidas

a

procedimientos

genitourinarios.

(III-E)

Los

procedimientos analizados fueron: MODULO V

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras



Histerectomia vagina



Histerectomia abdominal



Histerectomia laparoscópica



Laparoscopia sin ingreso a utero o vagina



Cirugía de Prolapso e incontinencia



Histeroscopí



Aborto inducido (terapeutico)



Aborto espontáneo (retenido o incompleto)



Biopsia de endometrio.



Histerosalpingografía



Estudios urodinamicos

Casos especiales: -

Pacientes obesas (IMC>35)

-

Alergia a penicilina

-

Prevención de Endocarditis bacteriana

Profilaxis de infección neonatal por Estreptococo beta hemolítico grupo B El estreptococo beta-hemolítico del grupo B (SGB) es uno de los principales agentes causales de sepsis neonatal precoz. La mortalidad de los afectados oscila entre el 6 y el 20% y la tasa de secuelas neurológicas llega al 30%.

De acuerdo a datos obtenidos de muchas comunidades de América, entre el 10 y el 20% de las mujeres embarazadas son portadoras de EGB en el tracto genital inferior, región anorrectal y vía urinaria. La tasa de colonización al feto durante el parto es del 40 al 72% cuando la madre presenta cultivos positivos, pero sólo el 1-2% de ellos se enferma.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras En 1996 el Centro de Prevención y Control de Enfermedades (CDC) de Atlanta, el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos y la Academia Americana de pediatría sugirieron en consenso que el personal de atención de la salud materna-neonatal debía adoptar una estrategia para la prevención de sepsis por este germen.

En la actualidad, existen controversias importantes en el mundo acerca de cuál es la mejor forma de prevenir estos casos de infección neonatal. Hay acuerdo en que la profilaxis antibiótica en el momento del parto reduce en un 60-80% la infección neonatal precoz, no así la tardía.

El CDC desde el año 2002 propone realizar un cultivo vaginal y/o rectal a todas las embarazadas entre las semanas 35 a 37 de edad gestacional y realizar profilaxis intraparto en aquellas mujeres positivas. Esta recomendación no se basa en ensayos clínicos aleatorizados que comparen estrategias de rastreo, que aún no existen, sino en un estudio observacional realizado en los EE.UU., por lo que es una recomendación planteada para esa población y para su epidemiología local. Si bien el trabajo demostró que el cultivo a todas las embarazadas se asocia con una disminución de la infección neonatal, también alerta sobre los riesgos: necesidad de medicar hasta el 34% de las mujeres, alergia antibiótica y aparición de resistencia bacteriana a los antibióticos.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) en su última propuesta de modelo de control perinatal recomienda el tratamiento antibiótico en las mujeres con factores de riesgo. Solamente Estados Unidos, Canadá y España son los países que realizan estrategias basadas en la detección universal. El Reino Unido, con una epidemiología similar a la de los EE.UU recomienda la estrategia de factores de riesgo basándose en la pobre calidad de la evidencia disponible hasta el momento y en un análisis de costoefectividad. En Latinoamérica no hay una conducta estandarizada y en general no se realiza el rastreo universal. El Centro Latinoamericano de Perinatología (CLAP) recomienda la estrategia basada en factores de riesgo 

Realizar cultivo vaginal/anal a las embarazadas entre las 35 a 37 semanas de edad gestacional presenten o no condiciones de riesgo.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras 

Si el resultado fuere positivo, se establece la obligatoriedad del tratamiento correspondiente.



Deberá considerarse el examen bacteriológico y la profilaxis como prestación de rutina tanto por parte de establecimientos de atención de la salud públicos o privados, como por obras sociales, seguros médicos, prepagas y todo otro organismo financiador de prestaciones de salud.

Hay además consenso en las siguientes recomendaciones:  Si una embarazada presenta un cultivo negativo dentro de las últimas cinco semanas previas al parto, no debe ser medicada aunque presente algún factor de riesgo.  Si una embarazada es positiva, pero se programa una cesárea en ausencia de trabajo de parto y sin ruptura de membranas, no debe medicarse

 No se debe medicar a mujeres cuyo cultivo actual es negativo pero que tuvieron un cultivo positivo en un embarazo anterior y su hijo no fue afectado.  En caso de que no se hubiera realizado el cultivo, se deberá investigar al inicio del trabajo de parto la presencia de los siguientes factores de riesgo. La presencia de sólo uno de ellos obligará a realizar la profilaxis antibiótica: 

Hijo previo afectado por infección neonatal por EGB



Bacteriuria por EGB detectada durante el presente embarazo



Parto prematuro (menor a 37 semanas de edad gestacional)



Ruptura prolongada de membranas igual o mayor a 18 horas.



Fiebre igual o mayor a 38º C intraparto

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Es fundamental alertar a las embarazadas para que consulten precozmente ante la ruptura prematura de membranas (RPM) o con las primeras contracciones sugestivas de trabajo de parto. El régimen de profilaxis es adecuado cuando la embarazada recibe más de una dosis de antibiótico, siendo el intervalo óptimo de al menos 4 hs. desde el inicio del trabajo de parto o luego de la RPM hasta el nacimiento del recién nacido.

Si la parturienta presenta uno o más de los factores de riesgo mencionados se deberá aplicar el siguiente tratamiento al inicio del trabajo de parto:

 De elección prioritaria: Penicilina G sódica 5.000.000 de U.I endovenosa. Repetir 2.500.000 UI endovenosa, cada 4 hs. hasta que se produzca el parto

 De segunda elección: Ampicilina 2 g endovenosa. Luego 1 g endovenoso cada 4 hrs. hasta que se produzca el parto

 En caso de alergia a la penicilina y derivados: cefazolina/cefalotina 2 g IV, luego 1 g cada 8 hs hasta el parto, o clindamicina 900 mg IV cada 8 hs. hasta el parto

 En caso de alergia mayor (anafilaxia, Steven Johnson) a la penicilina y derivados: Clindamicina igual esquema al anterior

 En caso de resistencia del EGB a la Clindamicina: Vancomicina 1 g IV cada 12 hs hasta el parto.

La profilaxis antibiótica intraparto no previene totalmente las posibilidades de infección del recién nacido pero sí disminuye la aparición de la enfermedad.

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Antibióticos y parto prematuro Las evidencias demuestran que las infecciones urinarias comunes, que pueden ser fácilmente tratadas, causan un alto número de nacimientos prematuros. Si bien hay cierta constancia de la relación entre infección urinaria y el parto prematuro, los resultados del tratamiento antibiótico como adyuvante en la terapia del parto prematuro, son contradictorios. Mientras que algunos estudios demostraron una prolongación significativa del embarazo, no se ha demostrado una reducción considerable de la morbilidad materna o fetal.

Las bacterias pueden desarrollar resistencia a los antimicrobianos cuando éstos son utilizados sin una finalidad específica o cuando no cubren el espectro bacteriano responsable de la infección. Por otra parte, recientemente fue observado que el uso de antibióticos en el período prenatal o intraparto se asocia con un elevado riesgo de sepsis neonatal resistente a los fármacos en caso de que ocurra una infección en el recién nacido.

Al respecto, especialistas del Departamento de Ginecología y Obstetricia de la Universidad de Cleveland (Estados Unidos) desaconsejan utilizar antibióticos como tratamiento de la amenaza de parto prematuro con el fin de prolongar el embarazo.

Consideran que el tratamiento debe dirigirse a sólo aquellas mujeres que tiene indicaciones precisas, por ejemplo profilaxis intraparto del estreptococo grupo B, infección urinaria, etc.

Según han expuesto en la revista "Clinical Obstetrics and Gynecology" es difícil realizar un diagnóstico clínico de amenaza de parto prematuro. Teniendo en cuenta que aproximadamente la mitad de esas mujeres no darán a luz hasta el momento de término, la utilización de antibióticos para todas incluiría, no sólo a las que se hallan en riesgo de parto prematuro sino también a muchas que no se beneficiarán con la terapia.

En el estudio multicéntrico, evaluaron la fibronectina oncogénica fetal (FFN) cada 2 semanas en las pacientes entre 23 y 30 semanas de gestación. En aproximadamente un cuarto de ellas que dieron a luz tras 32 semanas de gestación, se identificaron altos

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras niveles de FFN (>50 ng/ml). Según los resultados publicados, el 4% de las muestras fueron positivas para el análisis de fibronectina fetal. Los investigadores demostraron que los niveles elevados de FFN se asociaban con partos prematuros secundarios, preferentemente, a infecciones del tracto genital superior (coriamnionitis clínica e histológica).

Por otra parte, el incremento del FFN también se correlacionó con un aumento de sepsis neonatal. El valor predictivo negativo del 99,7% sugiere que dosis de FFN podrían ser de utilidad en la identificación de mujeres que no se beneficiarían con el tratamiento antibiótico.

Antibióticos para la rotura prematura de membranas La administración de ciertos antibióticos a las mujeres con rotura prematura de membranas mejorará la salud de los recién nacidos. Los neonatos nacidos antes de tiempo tienen mayor probabilidad de padecer de trastornos de la salud en los primeros días y a veces a lo largo de la vida. El trabajo de parto y el parto prematuros (antes de las 37 semanas) pueden ser debidos a una infección no detectada al igual que a la rotura prematura de membranas. La revisión de 22 ensayos, con 6 800 mujeres y sus neonatos, halló que ciertos antibióticos administrados a las mujeres, cuando se rompen prematuramente las membranas, prolongan la estancia de los recién nacidos en el útero en el corto plazo. Estos fármacos redujeron la infección pero no salvaron a más recién nacidos. Un antibiótico (coamoxiclav) aumentó el número de recién nacidos con un trastorno inflamatorio raro del intestino (enterocolitis necrosante). Los antibióticos a más largo plazo (a los siete años de edad) parecen tener poco efecto sobre la salud de los niños. No está claro si los antibióticos deben ser prescritos a las mujeres con rotura prematura de membranas, y si así fuese, cuál sería el antibiótico de elección.

Antecedentes: El parto prematuro origina una morbilidad y mortalidad neonatal significativa. La infección subclínica está asociada con rotura prematura de las membranas (RPM). La

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras antibioticoterapia materna profiláctica puede reducir la infección y retrasar el trabajo de parto, pero puede suprimir el parto sin tratar la infección subyacente.

Resultados principales: Se incluyeron 22 ensayos con 6 800 mujeres y neonatos.

El uso de antibióticos después de la RPM se asocia con reducciones estadísticamente significativas de corioamnionitis (cociente de riesgos promedio [CR] 0,66, intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,46 a 0,96; y una reducción del número de recién nacidos en un plazo de 48 horas, CR promedio 0,71, IC del 95%: 0,58 a 0,87) y siete días de asignación al azar (CR promedio 0,79; IC del 95%: 0,71 a 0,89). Se redujeron los siguientes marcadores de morbilidad neonatal: la infección neonatal (CR 0,67; IC del 95%: 0,52 a 0,85), el uso de surfactante (CR 0,83; IC del 95%: 0,72 a 0,96), la oxigenoterapia (CR 0,88; IC del 95%: 0,81 a 0,96) y los resultados anormales en la exploración ecográfica cerebral antes del egreso del hospital (CR 0,81; IC del 95%: 0,68 a 0,98). El coamoxiclav se asoció con un mayor riesgo de enterocolitis necrosante neonatal (CR 4,72; IC del 95%: 1,57 a 14,23).

Un estudio evaluó la salud de los niños a los siete años de edad (ORACLE Children Study) y halló que antibióticos parecieron tener poco efecto sobre la salud de los niños.

Conclusiones de los autores: La decisión de indicar antibióticos a las mujeres con RPM es incierta. Los beneficios en algunas medidas de resultado a corto plazo (prolongación del embarazo, infección, ecografía cerebral con menos alteraciones antes del egreso del hospital) deben ser comparados con una falta de pruebas de beneficios para otras medidas de resultado, incluida la mortalidad perinatal, y medidas de resultado a más largo plazo. Si se indican antibióticos, no puede precisarse cual sería el antibiótico de elección.

Se debe evitar el uso del coamoxiclav en las mujeres en riesgo de parto prematuro, debido al mayor riesgo de la enterocolitis necrosante neonatal.

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Infección urinaria en el embarazo Las variaciones anatómicas del aparato genitourinario explican porque las infecciones urinarias constituyen el segundo grupo de infecciones más comunes en las mujeres, así como su mayor frecuencia en mujeres que en hombres. Se calcula que la infección urinaria afecta un 15% de mujeres de todas las edades, cada año aproximadamente; y de éstas, más del 25% puede presentar una recurrencia.

Uno a veintinueve por ciento de los embarazos se complica por una infección urinaria, siendo una de las complicaciones médicas más comunes de la gestación, que corresponde a 10% de las admisiones hospitalarias durante este período. Durante la gestación se provocan múltiples cambios anatómicos, hormonales y funcionales, que ponen a la gestante en riesgo de infección del tracto urinario (ITU).

El embarazo por sí mismo no incrementa la prevalencia de estas infecciones, pero sí incrementa la incidencia de infecciones sintomáticas, particularmente de la pielonefritis aguda. La incidencia de pielonefritis es más alta al final del segundo trimestre y en el tercer trimestre, debido a los mayores cambios hormonales hacia el final de la gestación.

Los factores de riesgo para bacteriuria e ITU en el embarazo son: anomalías del tracto urinario, antecedentes de ITU recurrentes, anomalías funcionales del tracto urinario, retención urinaria neurogénica, diabetes mellitus, condiciones socioeconómicas bajas, paridad, actividad sexual y sickle-cell trait. (13).

1. Cambios anatómicos y fisiológicos del árbol urinario durante la gestación Anatómicos: Durante el embarazo, a nivel de tracto urinario, se presentan cambios que pueden favorecer la aparición de infecciones sintomáticas. El riñón aumenta de tamaño, consecuencia directa de la hipertrofia y dilatación de la vasculatura, además por el incremento del contenido de agua. Por otra parte, el uréter, la pelvis y los cálices renales se dilatan en el 90% de las gestantes por factores hormonales y mecánicos. (2).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Estos cambios están muy relacionados con los incrementos hormonales, especialmente de la progesterona, la cual provoca cambios en el tono y peristaltismo del sistema colector, llevando a estasis urinaria, lo que favorece el reflujo hacia el riñón. (1). A esto se le adiciona el efecto compresivo mecánico, que el útero grávido genera a partir de la segunda mitad de la gestación. La vejiga presenta también una disminución del tono muscular, incrementando su capacidad, disminuyendo la capacidad de vaciamiento y favoreciendo el reflujo de orina. (1). Aunque no se presentan mayores modificaciones en la uretra, su tamaño relativamente corto es uno de los factores claves en la génesis de la patología infecciosa urinaria. (7).

Funcionales: La filtración glomerular (FG) aumenta 30 – 50%, aún en casos en que la función renal está disminuida. Este aumento es producto del incremento del flujo plasmático renal (80% en el segundo trimestre y del 60% en el tercer trimestre). (2). Se producen, además, cambios en la fisiología del túbulo renal; se reabsorbe más porcentaje del sodio filtrado aumentando el sodio corporal, y por lo tanto la retención de líquido. (2).

La reabsorción de sustancias no electrolíticas por el túbulo proximal como la glucosa, aminoácidos y microglobulinas diminuye, lo que explica la aparición de glucosuria y la pérdida de proteínas en la gestante normal. (2). La orina excretada tiene un pH mayor por el aumento de la excreción de bicarbonato, que aunado a la glucosuria favorecen la multiplicación bacteriana. (1). Parece que la mayor excreción de estrógenos favorece lo anterior. La médula renal, con este nuevo ambiente hipertónico, impide la migración de leucocitos, la fagocitosis y la activación del complemento. (1).

2. Definición y clasificación Se clasifican según el nivel de compromiso clínico y anatómico en: asintomática (bacteriuria asintomático) y sintomática (cistitis y pielonefritis), siendo también denominadas como altas y bajas.

Infección urinaria asintomática

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Se habla de ella cuando existe la presencia de más de 100.000 colonias de bacterias por milímetro de orina (urocultivo) en ausencia de signos y síntomas de infección urinaria. (1). Algunos autores requieren la confirmación de este hallazgo en dos muestras consecutivas de orina. La prevalencia de bacteriuria durante la gestación no varía en relación con la no gestante, teniendo una frecuencia del 2 al 10% de todas las gestaciones. De éstas, sin tratamiento médico 30% desarrollan una cistitis y un 20 a 40% desarrollarán una pielonefritis durante la gestación. Cuando la bacteriuria es tratada se disminuye marcadamente la frecuencia del desarrollo de pielonefritis, encontrándose entre 0 y 5.3%, con un promedio de 2.9%. Las pacientes con historia previa de infecciones urinarias o de bacteriurias recurrentes tienen un riesgo 10 veces mayor de presentar síntomas en el embarazo.

Se ha encontrado en el 20% de las mujeres con bacteriuria asintomática alguna anomalía del tracto urinario, pero en la mayoría de los casos ésta es una anomalía menor. En la primera visita prenatal se pueden detectar la gran mayoría de las bacteriurias asintomáticas, siendo más prevalentes entre la semana 9 a 17. Sólo el 1% de las bacteriurias asintomáticas se adquieren en el embarazo tardío. (1). Algunos autores han reportado que entre el 25 y el 50% de las embarazadas con bacteriuria asintomática tienen compromiso del tejido renal y pielonefritis silente. El compromiso crónico se presentará entre el 10 y el 15% de las mujeres con bacteriuria y una pielonefritis crónica 10 a 12 años después del parto. (1). Se calcula que una de cada 3.000 de estas pacientes desarrollarán una falla renal. La presencia de bacteriuria asintomática ha sido relacionada con complicaciones médicas y obstétricas del embarazo, existiendo controversia en el incremento de la enfermedad hipertensiva del embarazo en las pacientes con bacteriuria.

También existe asociación con la presencia de prematuridad y bajo peso; reportes de tratamiento de las bacteriurias en el embarazo se relacionan con una disminución entre un 10 y un 20% de prematuridad y de una reducción de bajo peso al nacer. (1).

Infección urinaria sintomática

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Es la presencia de más de 100.000 colonias de bacterias en 1 ml de orina asociado a síntomas de compromiso del tracto urinario bajo o alto. Las podemos clasificar en dos grupos: infecciones urinarias bajas (cistitis aguda) e infecciones urinarias altas (pielonefritis aguda). (1).

Cistitis aguda Se caracteriza por la presencia de síntomas urinarios como frecuencia, urgencia y disuria (estranguria, dolor durante la micción causada por espasmo muscular de la uretra y la vejiga). Es frecuente la presencia de malestar suprapúbico y hematuria macroscópica, o cambios en las características de la orina. No se presentan síntomas sistémicos como fiebre y dolor costo vertebral. La cistitis ocurre en el 1% de las mujeres gestantes, mientras que el 60% de ellas tienen cultivo inicial negativo. (1). La tasa de recurrencia de cistitis en el embarazo es de 1.3%.

Pielonefritis aguda Ocurre en el 2% de todos los embarazos. Se presenta en estas pacientes síntomas de compromiso sistémico como son la fiebre, náuseas, vómito y dolor en región de flancos o a nivel de fosa renal (85%). En menor frecuencia se presentan síntomas urinarios bajos como disuria, frecuencia y urgencia urinaria (40% de las pacientes). Se ha reportado que entre un 10 a 15% de las mujeres que cursan con cuadro clínico de pielonefritis presentan una bacteremia, siendo poco común el cuadro de shock séptico; sin embargo, entre un 2 a 8% de las mujeres pueden desarrollar síndrome de dificultad respiratoria del adulto, como parte de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

(1).

El 20 a 40% de los embarazos que cursaban con pielonefritis se complicaban con prematuridad en la era preantibiótica. En el momento actual, la pielonefritis continúa siendo una patología asociada con el parto prematuro, muerte fetal y discapacidad neurológica en fetos productos de embarazos complicados con pielonefritis.

El diagnóstico y tratamiento de las bacteriurias asintomáticas en el embarazo se acompañan de una disminución de la incidencia de pielonefritis, pero la incidencia de

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras cistitis permanece constante. La reinfección durante la misma gestación se da entre un 10 y 18%. Considerándose como recaídas cuando es el mismo microorganismo encontrado en las primeras seis semanas después del tratamiento inicial, o reinfección cuando se encuentra un microorganismo diferente en más de seis semanas del antibiótico inicial.

3. Implicaciones clínicas La relación entre bacteriuria asintomática, parto pretérmino y bajo peso al nacer ha sido bien documentada. Más del 27% de los partos pretérmino se han asociado con formas clínicas de ITU. Las infecciones urinarias han sido asociadas con ruptura prematura de membranas ovulares, amenaza de parto pretérmino, infección ovular clínica y subclínica, fiebre materna en el posparto, preeclampsia e hipertensión, anemia materna, bajo peso al nacer y sepsis neonatal.

Algunos

estudios

sugieren

que

los

microorganismos

pueden

producir

ácido

araquidónico, fosfolipasa A y prostaglandinas, que juegan un papel importante en la maduración cervical y en el incremento de calcio libre miometrial, el cual estimula el tono uterino y produce contracciones, lo que explica la amenaza de parto pretérmino.

La infección urinaria puede producir complicaciones maternas serias como shock séptico, insuficiencia respiratoria del adulto, trastornos hidroelectrolíticos, insuficiencia renal y muerte. (6).

4. Vías de infección urinaria Existen varias vías para producir infección urinaria: la ascendente, descendente, por contigüidad y a través de la submucosa ureteral, vías linfáticas y hemáticas.(3). La vía ascendente es la más importante, y es seguida por los gérmenes que anidan en la vejiga o que llegan a ella a partir de la flora perineal. La vía descendente donde los gérmenes alcanzan el riñón por vía hemática o linfohemática difícilmente se produce en un riñón sano; pero factores como la obstrucción ureteral y la isquemia renal pueden favorecerla.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Por contigüidad, donde el punto de partida del germen infectante fuera el intestino, también es muy infrecuente. (3). Como en todas las infecciones, el inicio, curso y desenlace dependen de la agresividad y virulencia del microorganismo infectante, de la capacidad de respuesta del huésped infectado y del entorno de ambos.

5. Mecanismos de defensa de infecciones urinarias Con excepción de la mucosa uretral, el tracto urinario es resistente a la colonización bacteriana y está capacitado para eliminar los gérmenes patógenos y no patógenos que lleguen a la vejiga. Esto lo logra por diversos mecanismos: 

Actividad antibacteriana de la orina.



Proteína de Tamm-Horsfall que se une a la E coli precipitándola y evitando su adhesión al tracto urinario.



El mecanismo de barrido del tracto urinario.



Los glicosaminoglicanos que recubren la mucosa y evitan la adherencia bacteriana.



Los anticuerpos presentes en las secreciones vaginales que impiden la colonización del introito y del área periuretral.(7)

 6. Agente causal de infecciones urinarias Los microorganismos responsables de la infección urinaria sintomática y asintomática son los mismos. La Escherichia coli se encuentra en el 80% de los casos, seguido en frecuencia por el Proteus mirabilis (4%), Klebsiella (4%), Enterobacter (3%), Staphylococcus saprophyticus(2%) y Streptococci del grupo B(1%).

Algunas bacterias gram positivas también han sido asociadas con patología del tracto urinario, aunque de forma menos frecuente, como el staphylococcus coagulasa negativo.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Otros microorganismos como la Gardnerella vaginalis, lactobacilli, Chlamidya trachomatis y Ureaplasma Urealyticum tienen un papel incierto en la patogénesis de la enfermedad. (8).

La E. coli posee características que la hacen muy virulenta para el tracto urinario, como son la presencia de pili que favorece su adherencia al uroepitelio, antígeno K que protege a las bacterias de la fagocitosis por los leucocitos, hemolisina que favorece la invasión tisular y daña el epitelio tubular, la resistencia antimicrobial a la actividad bactericida del suero y aerobactina que permite a la bacteria acumular hierro para su replicación. (7).

7. Diagnóstico El 40-70% de las mujeres que desarrollaran síntomas de ITU son detectadas por tamizaje. La mayoría de esas mujeres tienen un cultivo positivo al inicio del embarazo.

La bacteriuria en el embarazo refleja en la mayoría de las pacientes colonización anterior al embarazo más que adquisición durante éste. (12). Sólo un 1-1.5% de las mujeres adquieren la bacteriuria durante la gestación. Es por esta razón que se hace innecesario realizar cultivos a repetición durante la gestación una vez se ha tenido uno negativo al inicio de ella. (8) (12). Sin embargo, en los casos en que se presenta un urocultivo positivo se recomienda repetir el examen una semana después de la terapia para confirmar la curación; si éste es negativo se recomienda urocultivo mensual hasta el parto. (8).

Los métodos considerados como tamizaje incluyen el citoquímico de orina convencional que detecta sólo entre el 25 y el 67% de las infecciones encontradas por urocultivo, aunque tiene una especificidad del 97%. (7-8). Las alteraciones que se encuentran en el citoquímico son la presencia de 20 bacterias por campo de alto poder en una muestra tomada por micción, o más de dos bacterias por campo de alto poder en una muestra tomada por sonda, así como la presencia de piuria (presencia de más de 5 leucocitos/campo de orina centrifugada o más de 10 leucocitos/campo en orina sin centrifugar), que frecuentemente está acompañada de microhematuria (presencia de 3

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras ó más eritrocitos por campo de gran aumento en la evaluación microscópica del sedimento urinario en 2 ó 3 especímenes urinarios adecuadamente recogidos) (7).

En la mujer con cistitis no complicada de origen extrahospitalario, en quien se encuentre un citoquímico de orina sugestivo de infección urinaria, no es necesario realizar un urocultivo, excepto en caso de recidiva. Se inicia tratamiento antibiótico empírico según los estudios de sensibilidad de los microorganismos prevalentes en el área geográfica El test de nitritos tiene, igualmente, una alta especificidad (97%), pero una sensibilidad de sólo 50%. (7-8-11).

La presencia de cilindros leucocitarios es considerada por algunos autores como diagnóstico, pero no se encuentran en todos los casos de pielonefritis. El gram de orina es probablemente el mejor método de tamizaje rápido, con una sensibilidad del 90% y una especificidad del 88%. (7). La presencia de mas de 20 células epiteliales por campo de alto poder al citoquímico sugiere la contaminación de la orina con secreciones vaginales.

Criterios diagnósticos El método de diagnóstico es el crecimiento en medios de cultivo de un agente uropatóggeno, cumpliendo ciertos criterios: a. Micción espontánea: Urocultivo con más de 100.000 unidades formadoras de colonias de un solo agente uropatógeno por mililitro de orina en dos muestras consecutivas de la primera orina de la mañana. En la práctica clínica se requiere de un solo urocultivo que proporciona una sensibilidad para el diagnóstico del 80% (dos urocultivos dan una sensibilidad del 90%). (7-9). Dos o más bacterias en un cultivo o la aparición de agentes como el proprionilbacterium o los lactobacilos,

generalmente

indican

contaminación.

(7-8).

Una

paciente

asintomática con igual o menos de 10.000 bacterias por mililitro tiene un 98% de probabilidades de tener un cultivo negativo al repetirlo.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras b. En muestra obtenida por cateterización este valor puede ser indicativo de infección, con una probabilidad del 50% de que la paciente tenga una verdadera bacteriuria. (12). c. Cualquier cantidad de bacterias obtenidas por punción suprapúbica es indicativa de infección. (12).

En conclusión debe solicitarse, en caso de sospecha de infección urinaria, el urocultivo e iniciar tratamiento inmediatamente con un esquema que cubra los gérmenes más comunes. Mientras se reporta el resultado del urocultivo, los hallazgos en el citoquímico de orina pueden orientar para iniciar tratamiento.

8. Diagnóstico diferencial La vaginitis o la vulvovaginitis por cándida o trichomona pueden producir sintomatología irritativa como disuria, poliuria y tenesmo vesical. En cuanto a la litiasis urinaria, del 50 al 60% de los cálculos diagnosticados en el embarazo son expulsados solos, sin manejo quirúrgico, cediendo con hidratación, analgésicos sistémicos, y en ocasiones cubrimiento antibiótico. Cuando se sospecha de la presencia de urolitiasis por el hallazgo de hematuria microscópica, la ecografía no es muy precisa para su diagnóstico, necesitándose a veces urografía excretora (no se deben superar dosis de 3 a 5 Rad.).

9. Enfoque general del tratamiento El tratamiento de la bacteriuria asintomática previene la pielonefritis aguda en el 70– 80% de los casos. Es clara la importancia de mantener la orina estéril durante todo el embarazo, pero aún no hay claridad con respecto a la duración de la terapia inicial, el tipo de antibiótico a usar, el tratamiento posterior a las recurrencias con terapia de supresión antibiótica o con monitoreo de laboratorio continuo y el uso combinado de antibióticos.

La mayoría de las pacientes tratadas apropiadamente tienen respuesta clínica en 48 horas. Sin embargo es importante que la terapia antibiótica se ajuste cuando se conozca la sensibilidad del microorganismo. El tratamiento ideal debe incluir las

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras siguientes características: espectro antimicrobiano adecuado guiado por sensibilidad microbiológica, alta concentración urinaria, baja concentración en sangre, duración del tratamiento por el menor tiempo posible, efecto mínimo en la flora fecal y vaginal, mínima toxicidad y bajo costo. (10). Las medidas generales de sostén, en especial en casos de infecciones urinarias altas (pielonefritis), siempre deben tenerse presentes; éstas son: la buena hidratación, el control de otros síntomas como el vómito y el estar alerta ante posibles complicaciones como la sepsis o la respuesta inflamatoria sistémica.

10. Antibióticos recomendados para la infección urinaria en embarazo a. Consideraciones farmacocinéticas de los antibióticos durante la gestación La dosificación de medicamentos en el embarazo es difícil, dado que hay pocos estudios sobre la farmacocinética de los mismos durante este estado; además por la existencia de cambios a través del embarazo que pueden alterar la farmacodinamia de los medicamentos al producirse cambios en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación. (15).

El aumento de la progesterona produce una disminución de la motilidad intestinal y hace que el vaciamiento gástrico sea 30 a 50% más lento, lo que lleva a un aumento del tiempo de disolución de la droga, unido a un aumento del tiempo de exposición a bacterias intestinales que puede disminuir la bioavilidad de algunas drogas. (15).

El volumen de distribución está aumentado en el embarazo, secundario al aumento del volumen plasmático. La cefalosporina es una droga hidrofílica; por lo tanto exhibirá una mayor reducción de la concentración plasmática de la droga durante la gestación. (15).

En el tercer trimestre hay una disminución de la concentración de albúmina, por lo tanto se incrementa la fracción libre de la droga. Algunos estudios muestran que la droga no unida presenta una aclaración por el riñón y el hígado más acelerada. Por el contrario, las drogas que se unen a alfa 1 glicoproteína ácida no presentan una alteración significativa en el embarazo. (15).

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras El metabolismo de las drogas lipofílicas ocurre principalmente en el hígado, donde son convertidas en una forma más soluble. Estas drogas pueden sufrir procesos de oxidación, reducción, hidroxilación y conjugación, siendo la oxidación la vía metabólica más importante. De otra parte, la actividad enzimática hepática se altera durante el embarazo llevando a cambios en el metabolismo de las drogas; es así como, por ejemplo, el aumento de la progesterona lleva a una inhibición o a un aumento de algunas enzimas del sistema P-450, ocasionando la disminución o incremento del metabolismo de éstas. (15).

Las drogas hidrofílicas tienden a ser eliminadas por filtración, y su tasa de filtración depende del volumen de líquido filtrado en el glomérulo y la concentración de droga libre. (15). En el embarazo la filtración glomerular presenta un aumento de hasta el 50%, con un máximo a las 34 semanas. Son un ejemplo de esto los antibióticos beta lactámicos y aminoglicósidos. Los antibióticos usados en embarazo con aclaramiento renal significativo son: amoxacilina, ampicilina, cefazolina, cefixime, cefotaxime, ceftazidime,

cefuroxime,

cefalexina,

gentamicina,

nitrofurantoína,

tobramicina,

trimetoprin sulfametoxazol. Sin embargo, no se recomienda reajustar las dosis durante el embarazo. (15).

Estudios con muestras pequeñas reportan que la ampicilina y la cefazolina presentan un incremento en el aclaración, pero la gentamicina, tobramicina y trimetoprin sulfa no muestran cambios en el aclaramiento renal. (15). En relación con la ampicilina, se estima que la concentración sérica es de aproximadamente el 50% de la vista en una mujer no gestante. Este mismo problema lo plantean durante la gestación la penicilina, piperacilina, cefazolina e imipenem. En cuanto a la ceftriaxona, en el tercer trimestre aparentemente es similar a la no gestante, explicado esto en el hecho de que esta droga tiene eliminación hepática y renal. Con respecto a la gentamicina y tobramicina tienen una concentración sérica disminuida en el embarazo, posiblemente por un aumento en el volumen de distribución. (15).

Una mujer en embarazo necesita dosis mayores de aminoglicósidos para obtener niveles terapéuticos séricos. El concepto de dar dosis a intervalos extendidos de

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras aminoglicósidos ha sido propuesto recientemente, pero esto no ha sido estudiado en el embarazo. Esta terapia es efectiva en el post parto. (15).

Si hablamos de las drogas lipofílicas, éstas no son eliminadas por el riñón, y son generalmente reabsorbidas.

Los esquemas que plantean dosis únicas del medicamento no tienen utilidad clínica durante la gestación, debido a que son, en su mayoría, hidrofílicas, encontrándose su concentración sérica disminuida por el efecto dilucional del embarazo, además de que el aumento de la filtración glomerular hace que haya mayor eliminación de la droga, y por tanto su vida media es más corta.

La ceftriaxona es la única de su género que puede usarse en dosis única debido a que se comporta de forma similar en las mujeres gestantes y no gestantes, pues a diferencia de las otras cefalosporinas posee, además de su metabolismo renal, metabolismo hepático. A pesar de estas consideraciones no se recomienda de forma rutinaria realizar el ajuste de la dosificación, exceptuando en el uso de ampicilina, cefazolina y aminoglicósidos.

Adicional a estas consideraciones debemos tener en cuenta que la utilización de medicamentos en el embarazo puede ser nocivo para el feto. Con base en esto se seleccionan las drogas en cinco grupos que se correlacionan con la posibilidad de asociarse con daño fetal o teratogenicidad. (15). b. Selección de la terapia antimicrobiana El tratamiento actual de la pielonefritis en el embarazo presenta problemas a causa de la alta resistencia a la ampicilina, y en menor escala a las cefalosporinas de primera generación. La resistencia bacteriana es la principal causa de falla en el tratamiento antibiótico.

El manejo oral es el tratamiento de elección en la bacteriuria asintomática y en la cistitis. No hay datos suficientes para el manejo con cursos cortos durante la gestación, por tanto se utilizan durante 10 a 14 días. El manejo aceptado para la pielonefritis es intravenoso con cursos de 7 a 10 días.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras El uso de los antibióticos debe basarse en las sensibilidades de los urocultivos y en las resistencias locales reportadas. Durante la gestación no deben utilizarse quinolonas, cloranfenicol y las sulfonamidas en el último trimestre. En el pasado se evitaba el uso de macrodantina por los riesgos de anemia hemolítica en el feto o neonato; sin embargo, en el momento es una droga efectiva y segura, evitándose sólo en el periparto.

Durante la gestación se debe tener siempre presente el grupo al cual pertenece el antibiótico. A continuación se listan las diferentes categorías: Grupo A: Estudios controlados en mujeres embarazadas no muestran daño para el feto; existe una remota posibilidad de daño fetal.

Grupo B: Estudios en animales no muestran daño fetal; sin embargo no existen estudios en mujeres embarazadas durante el primer trimestre. (15).

Grupo C: Estudios en animales muestran efectos en el feto (embriotoxicidad, teratogenicidad); no hay estudios en embarazadas. Sólo usar si el beneficio supera el riesgo.

Grupo D: Evidencia positiva de riesgo fetal en humanos. Sólo usar si el beneficio supera el riesgo.

Grupo X: Estudios en animales y humanos muestran anormalidad fetal, el riesgo de usarlos es mayor que el beneficio. Están absolutamente contraindicados.

Sensibilidad microbiológica y categorización del antibiótico.

E. Coli Penicilinas de amplio espectro (ampicilina, amoxacilina): Grupo B. Cefalosporinas: Grupo B. Aztreonam: Grupo B. Aminoglicósidos (gentamicina): Grupo C.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Lincosánidos (clindamicina): Grupo B. Tetraciclinas: Grupo D. Se han asociado con alteraciones dentales, hipoplasia de extremidades, hipospadia y hernia inguinal congénita.

Quinolonas: Grupo C. Se asocia a alteraciones de los centros de osificación de algunos animales.

Sulfonamidas: Grupo B. En prematuros pueden producir anemia hemolítica, ictericia y kernicterus Trimetoprin sulfametoxazol: Grupo C. Compiten con el ácido fólico; no deben darse en el primer y segundo trimestre.

Nitrofurantoína: Grupo B. Sólo se deben usar en primer y segundo trimestre.

Klebsiella: Penicilina de amplio espectro: Grupo B. Cefalosporinas: Grupo B. Aminoglicósidos: Grupo C. Lincosánidos: Grupo B. Tetraciclina: Grupo D. Aztreonam: Grupo B. Proteus indol positivo Penicilinas: Grupo B. Cefalosporinas: Grupo B. Aminoglicósidos: Grupo C. Lincosánidos: Grupo B. Proteus indol negativos

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Aminoglicósidos: Grupo C. Lincosánidos: Grupo B. El tratamiento de la bacteiuria asintomática debe ser realizado con nitrofurantoina, sulfixozasole y cefalosporinas de primera generación, por 7 a 10 días. La ampicilina no se recomienda por su alta resistencia.

Adicional al uso de antibiótico, el tratamiento de la pielonefritis debe incluir manejo hospitalario, por lo menos durante 48 horas, por la posibilidad de desarrollar síndrome de dificultad respiratoria una vez el tratamiento se ha iniciado, especialmente, y precisamente, en las primeras 48 horas.

Algunos autores recomiendan en la gestante con pielonefritis aguda que no tenga complicaciones, que no requiera manejo de actividad uterina y presente buena respuesta a la ceftriaxona, administrarle esta droga de manera intramuscular, en dos dosis de un gramo, durante 24 horas. También puede ser manejada ambulatoriamente con cefalexina, dos gramos al día durante 10 días. (Curren, opinión de urología).

Este régimen de manejo no muestra diferencias en porcentaje de fallas para erradicar la bacteria del tracto urinario, ni en frecuencia de parto pretérmino con el grupo de pacientes hospitalizadas, tratadas con el mismo esquema de antibióticos. El riesgo de desarrollar síndrome de dificultad respiratoria durante la fase de administración inicial de antibióticos es mayor que los menores beneficios en costos obtenidos por el manejo ambulatorio, aún en poblaciones de bajo riesgo. La recomendación actual para el manejo de la pielonefritis es cefuroxime, tomada por 14 días, administrada inicialmente de forma intravenosa. Ésta es más efectiva y tiene menor resistencia bacteriana comparada con la cefradina, incrementa la frecuencia de cura bacteriológica, reduce fallas y reinfecciones y permite rápida mejoría clínica.

Una de las causas por las cuales se pueden presentar dificultades en el tratamiento antibiótico es por fallas en la erradicación de la E Coli a partir del tracto genital (secreciones cervicovaginales).

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Regímenes antibioticos para tratamiento de infecciones urinarias durante el embarazo

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras La colaboración cocrhane en relación con la utilidad del tratamiento de las bacteriurias asintomáticas encuentra que: 

Sin tratamiento antibiótico el 75% de las bacteriurias persisten.



El tratamiento antibiótico disminuye la incidencia de pielonefritis en mujeres con bacteriuria asintomática. (OR 0.24 95% CI 0.19-0.32).



Los antibióticos disminuyen la incidencia de trabajo de parto pretérmino y bajo peso al nacer. (OR 0.60 95% CI 0.45-0.80).



No hay efecto del antibiótico en la incidencia de bacteriuria a largo plazo. (Tres estudios).



El tratamiento corto y el tratamiento continuo hasta el parto arrojan resultados similares.



Ningún estudio evaluó los resultados adversos de los antibióticos.

Conclusiones de la revisión 

El tratamiento antibiótico está indicado para disminuir el riesgo de pielonefritis en el embarazo.



Se puede extrapolar este beneficio con los antibióticos que actualmente se usan para patógenos urinarios.



El tiempo en el que se debe ordenar el urocultivo es desconocido, pero es razonable realizarlo en la primera cita prenatal.



Los

tratamientos

cortos

y

los

continuos

muestran

una

disminución

estadísticamente significativa de pielonefritis. 

No hay datos suficientes que permitan evaluar la efectividad del tratamiento para prevenir las recurrencias durante el embarazo.



Aunque se recomienda realizar un cultivo pos tratamiento, este estudio no evalúa la efectividad de esta estrategia.

Revisión cochrane duración del tratamiento para bacteriuria asintomatica durante el embarazo

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Se analizaron los siguientes esquemas de duración: Tratamiento corto: 4-7 días.

Tratamiento largo: 14 días.

Tratamiento continuo: hasta el parto. 

La mayoría de los trabajos presentan sesgos de selección por la inadecuada aleatorización.

El

número

pequeño

de

la

muestra

no

permite

hacer

comparaciones efectivas. 

El número de mujeres incluidas varía entre 41 y 100.

1. Discusión 

Los ensayos presentados son heterogéneos y tienen grandes limitaciones metodológicas.



Por tener una muestra pequeña pueden sobreestimar el efecto de un grupo.



Se necesitan ensayos grandes para evaluar la incidencia de la pielonefritis.



Si la dosis única es efectiva favorecería su cumplimiento por mayor adherencia al tratamiento y por menores costos.



Es importante considerar nuevos antibióticos.



Uno de los ensayos incluía pacientes sintomáticas.



Con esta evidencia no se pueden dar recomendaciones sobre cuál duración de tratamiento elegir; además, algunos antibióticos no son de primera línea. Puede tener influencia la acción que presenta la droga, sobre todo en las dosis únicas.

2. Conclusión En cuanto a la práctica, no hay suficiente evidencia para elegir duración de tratamiento.

Tratamiento para infección de tracto urinario sintomática durante el embarazo Vazquez – Villar.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras 1. Objetivo: Determinar cuál es el tratamiento más efectivo en las infecciones del tracto urinario sintomáticas de las embarazadas, evaluando: 

Tasa de curación.



Recurrencia.



Amenaza de parto pretérmino.



Ruptura prematura de membranas ovulares.



UCI neonatal.



Necesidad de cambiar antibióticos.



Pirexia prolongada.

Antibióticos: 

Penicilinas (Ampicilina).



Cefalosporinas (Cefalotina, ceftriaxone).



Aminoglicósidos (Gentamicina).



Antimetabolitos (TrimetoprinSulfa).



Misceláneos (Nitrofurantoína).

Dosis: Simple o múltiple.

El tamaño de la muestra de los estudios evidencia que los tratamientos comparados son muy efectivos para curación, con pocos efectos colaterales. No hay diferencias evidentes entre los tratamientos en cuanto a la tasa de curación, recurrencia, trabajo de parto pretérmino, admisión a UCI, necesidad de cambio de antibióticos y pirexia prolongada.

Tendencias 

Al comparar pacientes hospitalizadas y ambulatorias la tendencia es a mejores resultados en trabajo de parto pretérmino, necesidad de cambio de antibióticos y pirexia prolongada en los pacientes ambulatorios.



En la ruta de administración del tratamiento IV ó IV + vía oral, se observa una tendencia a mayor curación con el uso combinado de administración.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras 

Al comparar el uso de ceftriaxone IM o ampicilina + gentamicina la tendencia es a mayor curación con ceftriaxone IM.



En cuanto al uso de ceftriaxone IM o Cefazolina IV la tendencia de la tasa de curación es mayor con el uso de ceftriaxone.



Se evidenció mayor tendencia al cambio de antibióticos en los pacientes con cefazolina que los del grupo de ampicilina + gentamicina.



No hay diferencias en los efectos adversos.

Es posible que los mejores resultados vistos en los pacientes ambulatorios se deban al azar, y no al tipo de intervención o tratamiento.

La síntesis del trabajo se resume en los siguientes aspectos: 

La dosis única es menos efectiva que el tratamiento durante tres o más días.



Los betalactámicos deben darse por un tiempo superior a cinco días.



El trimetoprin sulfonamide debe darse por tres días.



Los efectos secundarios se incrementan al aumentar el tiempo de duración del tratamiento cuando se usan cefalosporinas.

2. Conclusiones En la práctica: 

Todos los tratamientos usados mostraron unas altas tasas de curación con bajas complicaciones. No fue posible hallar diferencias significativas al comparar un tratamiento con el otro, por el número pequeño de pacientes.



Es razonable escoger el tratamiento más simple y económico

Regímenes de antibióticos para la endometritis postparto La endometritis postparto, más frecuente luego de una cesárea, se presenta cuando los microorganismos vaginales invaden la cavidad endometrial durante el trabajo de parto y el parto. Se justifica el tratamiento con antibióticos.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras El diagnóstico de la endometritis postparto se basa en la presencia de fiebre sin una causa aparente. Hallazgos clínicos comunes que confirman el diagnóstico de la endometritis son dolor uterino, loquios purulentos o de olor fétido y leucocitosis. Según la Comisión Conjunta de Bienestar Materno de Estados Unidos (US Joint Commission on Maternal Welfare), la definición estándar de fiebre puerperal utilizada para informar índices de morbilidad puerperal es una temperatura oral de 38 ºC o superior en dos de los diez primeros días postparto, o de 38.7 ºC o superior durante las primeras 24 horas postparto. Se realizó, además, una subdivisión según el momento de aparición de la enfermedad: de aparición temprana cuando se presenta dentro de las 48 horas postparto y de aparición tardía cuando ocurre hasta seis semanas posteriores al parto (Wager 1980; Williams 1995).

La endometritis se diagnostica entre el 1% y el 3% de

los partos vaginales. Es hasta diez veces más frecuente en partos por cesárea (Calhoun 1995).

La patogenia de la endometritis está relacionada con la contaminación de la cavidad uterina con microorganismos vaginales durante el trabajo de parto y el parto, y con la invasión del miometrio. La presencia de bacterias virulentas (por ejemplo, estreptococos de los grupos A y B, bacilos aerobios gram negativos, Neisseria gonorrhoeae y ciertas bacterias anaerobias) o Mycoplasma hominis en cultivos del líquido amniótico durante la cesárea está asociada a un riesgo elevado de endometritis postparto (Newton 1990).

Una forma de predecir esta enfermedad en los partos vaginales es mediante la presencia de microorganismos asociados a la vaginosis bacteriana (por ejemplo, ciertas bacterias anaerobias y Gardnerella vaginalis) o los cultivos genitales positivos con microorganismos aerobios gram negativos (Newton 1990). Otros factores de riesgo potencial identificados son la rotura prolongada de membranas y los exámenes vaginales múltiples. Un trastorno que también se relaciona con la endometritis postparto y que se cree se debe en parte a la infección subclínica del líquido amniótico es el bajo peso al nacer.

Por lo general, la endometritis es una infección polimicrobiana que se asocia a la flora mixta aerobia y anaerobia. En el 10% al 20% de los casos puede existir bacteriemia. A

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras menos que se obtenga una muestra del tracto genital superior sin contaminación vaginal o que los hemocultivos sean positivos, rara vez es posible obtener una confirmación de laboratorio sobre la etiología microbiológica de esta enfermedad.

Entre las complicaciones de la endometritis se incluye la extensión de la infección que afecta la cavidad peritoneal con peritonitis, absceso intraabdominal o sepsis. Una no muy frecuente, en cambio, es la tromboflebitis séptica pélvica, que puede asociarse a embolia pulmonar séptica.

Antes de la aparición de los antibióticos, la fiebre puerperal era una causa importante de muerte materna. Sin embargo, con el uso de antibióticos se observó una importante reducción en los índices de morbilidad materna que justifica el tratamiento antibiótico para la endometritis postparto.

En la actualidad existe una diversidad de regímenes de tratamiento con antibióticos en uso. Por lo general, se selecciona un régimen empírico activo contra los microorganismos mixtos aerobios y anaerobios que con frecuencia provocan la infección. Normalmente, cuando una paciente se mantiene afebril durante 24 a 48 horas, se considera que el tratamiento fue satisfactorio. La combinación de clindamicina con gentamicina posee un espectro de actividad que la convierte en el método preferido para el tratamiento inicial y es ampliamente considerada como el criterio de referencia (Monga 1993). Sin embargo, los regímenes de tratamiento alternativos para la endometritis con actividad antimicrobiana o perfil farmacocinético diferentes pueden asociarse a diferencias en la efectividad clínica, los efectos secundarios o los costos.

Generalmente, si en tres días la fiebre no cede y no se alivian los demás síntomas, se modifica el régimen con antibióticos. También se considera la posibilidad de que la paciente desarrolle complicaciones que requieran un tratamiento específico (como anticoagulantes para la tromboflebitis séptica de la vena pélvica).

Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras A partir de esta revisión se puede concluir que la combinación de clindamicina y un aminoglucósido (como la gentamicina) es adecuada para el tratamiento de la endometritis, y que un régimen con actividad contra el grupo de Bacteroides fragilis y otras bacterias anaerobias resistentes a la penicilina es preferible antes que uno sin actividad. Con la excepción de las cefalosporinas que se asocian a una tasa menor de casos de diarrea, no existe evidencia que relacione un régimen determinado con una menor incidencia de efectos colaterales. No es posible recomendar un tratamiento específico para mujeres que desarrollan endometritis luego de recibir tratamiento de profilaxis antibiótica para una cesárea. Si la endometritis sin complicaciones mejora desde el punto de vista clínico luego del tratamiento intravenoso, aplicar un tratamiento oral no conlleva ninguna ventaja. Aparentemente, la administración de aminoglucósidos una vez por día es segura e igualmente efectiva en el tratamiento de la endometritis.

Barza 1996 realizó un metanálisis de dosis únicas versus múltiples de aminoglucósidos para el tratamiento de varias infecciones, y sus conclusiones respaldan el régimen de una dosis diaria.

Implicaciones para la investigación En la mayoría de estos estudios se abordó el tratamiento de la endometritis de forma tradicional y se compararon nuevos regímenes con la atención estándar en Norteamérica. Los estudios futuros que comparen la clindamicina y un aminoglucósido con un régimen alternativo, y que aborden la eficacia como el resultado principal, deberían incluir regímenes utilizados rutinariamente fuera de Norteamérica así como también considerar alternativas adecuadas para su uso en países de bajos ingresos.

Con la oferta de nuevos antibióticos con biodisponibilidad oral mejorada, se deberían explorar nuevas maneras de tratar la endometritis y los diseños más innovadores de estudios deberían evaluar el cambio temprano hacia la administración oral. Aunque las nuevas quinolonas tienen un espectro de actividad más amplio que la ciprofloxacina, una biodisponibilidad oral excelente y se utilizan frecuentemente para tratar infecciones intraabdominales, en general se recomienda que se las evite durante la lactancia, ya que su seguridad durante este período no ha sido establecida.

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras Pero a medida que se obtiene más información acerca de la seguridad de estos agentes para los lactantes y los niños, debería estudiarse su utilidad para tratar mujeres con endometritis.

Los estudios de los nuevos fármacos para el tratamiento de la endometritis deberían incorporar otros resultados relevantes en los análisis y no tener como único objetivo demostrar la equivalencia de efectividad entre los regímenes; preferentemente deberían incorporar un análisis de los costos y los beneficios. A pesar de que las inquietudes acerca de la ototoxicidad y la nefrotoxicidad se identifican como contraindicaciones para el uso rutinario de un aminoglucósido en las infecciones intraabdominales adquiridas en la comunidad (Solomkin 2003), se podría asumir que las mujeres sanas con endometritis postparto, cuyo tratamiento es generalmente corto, tienen menos toxicidad por

aminoglucósidos en

comparación

con

otras

pacientes que

tienen más

probabilidades de padecer enfermedades comórbidas importantes.

Aunque los estudios incluidos en esta revisión no obtuvieron información sistemática acerca de la toxicidad renal, no hay evidencia que indique que no se debe recomendar el uso de un aminoglucósido en el entorno clínico de endometritis postparto debido a su toxicidad. Sin embargo, es importante que cualquier régimen nuevo que sea comparado con clindamicina y un aminoglucósido incluya los resultados de ototoxicidad y nefrotoxicidad.

Existe evidencia de una resistencia creciente del grupo de microorganismos Bacteroides fragilis a la clindamicina (Aldridge 2002). No existen datos para sugerir que esto tenga un impacto en el resultado del tratamiento de mujeres con endometritis, cuyas infecciones generalmente no presentan complicaciones, pero debería haber una vigilancia continua del efecto del cambio de los patrones de resistencia a los antibióticos.

En general, se opta por un régimen con actividad contra el grupo de Bacteroides fragilis en lugar de elegir uno sin actividad, a pesar de que el 80% de las mujeres tratadas con este último régimen se curó, lo que plantea dudas sobre la clase de mujeres que deben recibir un régimen de amplio espectro. Tradicionalmente, se escoge un régimen

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Farmacología y Farmacovigilancia en Obstetras empírico activo contra los microorganismos mixtos aerobios y anaerobios que con frecuencia causan la infección. Sin embargo, este abordaje puede ya no ser apropiado debido a una creciente preocupación sobre la utilización correcta de antibióticos y el desarrollo de resistencia antimicrobiana. Una cuestión que aún resta resolver es si el uso de cultivos endometriales, obtenidos en condiciones libres de contaminación, resulta útil al seleccionar un tratamiento antibiótico específico para cada una de las mujeres. Los estudios deberían diseñarse comparando diferentes estrategias para elegir un régimen con antibióticos.

La enfermedad inflamatoria pélvica (EIP, también conocida por sus siglas en inglés como PID) se caracteriza por un continuo inflamatorio causado por una infección desde la cérvix hacia la cavidad peritoneal (endocervicitis, endometritis, salpingitis, peritonitis) (Fig. 1).1 sta es una enfermedad de importancia para las mujeres porque puede estar asociada a secuelas significativas, incluyendo infertilidad por factor tubario, embarazo ectópico, y dolor pélvico crónico; además de que aquellas pacientes que desarrollan EIP también se encuentran en un mayor riesgo de infección recurrente. Por último, la EIP aguda Puede conducir a la formación de un absceso tubo ovárico que pondría en peligro la vida si ocurriera una ruptura

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FARMACOLOGIA Y FARMACOVIGILANCIA EN OBSTRETAS PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN PROFESIONAL

CUESTIONARIO V 1. En relación con la frecuencia de las bacteriurias sintomáticas es cierto: a) Durante la gestación aumenta b) Es menor durante la gestación c) La frecuencia no se modifica a la de la población general d) No se conocen datos al respecto 2. La búsqueda activa durante la gestación de bacteriurias asintomáticas está fundamentada en: a. El incremento en el riesgo de desarrollar pielonefritis durante la gestación a partir de una bacteriuria b. Para modificar uno de los factores de riesgo para parto pretérmino c. Para disminuir en forma marcada la frecuencia de pielonefritis d. Todas las anteriores 3. Cuál de los siguientes métodos de tamizaje se considera que es el más sensible: a. Cilindros leucocitarios b. Nitritos en orina c. Citoquimico de orina d. Gram y directo de orina 4. Cuál de los siguientes medicamentos es considerado de elección para el manejo de la bacteriuria asintomática durante la gestación: a. Cefalosporinas b. Gentamicina c. Nitrofurantoina d. Ciprofloxacina 5. En relación con la terapia antibiótica para la infección urinaria es cierto: a) La dosis única es altamente efectiva durante la gestación b) Las concentraciones séricas del antibiótico están aumentadas c) durante la gestación, por lo cual se debe disminuir la dosis d) El tiempo promedio de tratamiento es 14 días e) Sin tratamiento antibiótico el 75% de las bacteriurias persisten

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