Farmacologia molecular mod 1

FARMACOLOGÍA Y FARMACOVIGILANCIA MOLECULAR

2013

Farmacología y Farmacovigilancia Molecular MODULO I

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GENERANDO COMPETENCIAS

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ÍNDICE

Introducción……………………………………………………………………..… 3 Capítulo 1……………………………………………………………………….….. 4 Definiciones en Farmacología Molecular……………..…………………………………….,……..………………. 4 1.1. Definiciones…………………………………………………...….... 5 1.2. Transporte a nivel de membranas……………………………...... 6 1.3. Vía de administración de fármacos…………………………..….. 8 Capítulo 2……………………………………………………………………….…. 17 Bases Farmacodinámicas………………..…………………………………..…... 17 2.1. Definiciones…………………..…………………………………..… 17 2.2. Bases Moleculares de la Comunicación Extracelular………….. 19 2.3. Bases Moleculares de la Comunicación Intracelular..…………. 21 Capítulo 3…..………………………………………………………………..….… 32 Bases Farmacocinéticas………………………………….……………………………… 32 3.1. Absorción………..…………………………….……….……….….. 38 3.2. Distribución……………………………………………..…………... 35 3.3. Metabolismo o Biotransformación………………………..….…… 38 3.4.

Eliminación……………………………………………………………..…………... 43

Evaluación………………………………………………………………………….. 45 Referencias bibliográficas………………………………………..………….………….……..... 46

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Introducción

Este módulo de farmacología permite a los Químicos Farmacéuticos profundizar en las definiciones de fármaco, medicamento, farmacocinética, farmacodinamia y otros factores relacionados e interacciones farmacológicas, así como mecanismos de acción farmacológicos y cuantificación de diversos tipos de efectos farmacológicos de acuerdo a las dianas moleculares.

La Farmacología como una de las ramas de las ciencias médicas tiene como objetivo último mejorar los resultados actuales en la prevención, diagnóstico y/o tratamiento de la enfermedad mediante estrategias farmacológicas, los mismos que se fundamentan en los mecanismos moleculares para generar una respuesta.

Para alcanzar su objetivo la Farmacología debe potenciar la investigación de nuevos fármacos, nuevas indicaciones de fármacos ya comercializados y nuevas estrategias terapéuticas. Por otro lado, debe conseguir una utilización correcta de los fármacos que en cada momento se disponga para indicaciones establecidas.

El objetivo de la Farmacología molecular, es explicar las diferentes reacciones moleculares que se producen producto de la ingesta de un medicamento, el mismo que fortalecerá la farmacología clínica y así mejorar el cuidado de los pacientes mediante la promoción de la utilización de fármacos de modo seguro y eficaz (O.M.S., 1970), lo que implica en gran medida actuar en la docencia de esta asignatura.

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CAPÍTULO 1

DEFINICIONES EN FARMACOLOGÍA MOLECULAR

1.1.

DEFINICIONES:

La farmacología (del griego, pharmacon y logos, que significan fármaco y ciencia respectivamente) es la ciencia que estudia el origen, las acciones y las propiedades que las sustancias químicas ejercen sobre los organismos vivos.

En un sentido más estricto, se considera la farmacología como el estudio de los fármacos, sea que ésas tengan efectos beneficiosos o bien tóxicos. La farmacología tiene aplicaciones clínicas cuando las sustancias son utilizadas en el diagnóstico, prevención, tratamiento y alivio de síntomas de una enfermedad.

Fármaco: es cualquier sustancia que produce efectos medibles o sensibles de interés clínico usado en la prevención, diagnóstico, tratamiento, mitigación y cura de enfermedades en los organismos vivos y que se absorbe, puede biotransformarse, transportarse, almacenarse o eliminarse.

Medicamento: es uno o más fármacos, integrados en una forma farmacéutica (principio activo + excipientes), destinado para su utilización en las personas, dotado de propiedades que permitan el mejor efecto farmacológico de sus componentes con el fin de prevenir, aliviar o mejorar enfermedades, o para modificar estados fisiológicos.

Denominación común internacional (DCI): es el nombre común para los medicamentos recomendada por la OMS, con el objeto de lograr su identificación internacional. Ejemplo: amoxicilina, naproxeno, fenitoina, etc. Los fármacos se expenden y utilizan en la forma de medicamentos, los cuales contienen el o los fármacos en conjunto con los excipientes.

Tóxico: sustancias no destinadas al uso clínico pero que pueden ser absorbidas accidental o intencionalmente. Ejemplo insecticidas, mercurio, etc.

Los medicamentos en dosis muy elevadas puedes convertirse en sustancia tóxicas.

Droga: sustancia de uso social que se ocupan para modificar estados del ánimo. Ejemplo: cocaína, marihuana, etc.

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RAMAS DE LA FARMACOLOGÍA 

Farmacodinamia: ciencia que estudia el mecanismo de acción de los fármacos, es decir estudia como los procesos bioquímicos y fisiológicos dentro del organismo se ven afectados por la presencia del fármaco



Farmacognosia: estudia todas las drogas desde el punto de vista farmacéutico, es decir como sustancias naturales de actividad biológica, sus fuentes y características.



Química farmacéutica: estudia los fármacos desde el punto de vista químico, lo que comprende el descubrimiento, el diseño, la identificación y preparación de compuestos biológicamente activos, la interpretación de su modo de interacción a nivel molecular, la construcción de su relación estructura-actividad y el estudio de su metabolismo.



Farmacotecnia: rama encomendada a la preparación de las drogas según administración individualizada.



Toxicología: el estudio de los efectos nocivos o tóxicos de los fármacos



Biofarmacia: el estudio de la biodisponibilidad de los fármacos



Posología: el estudio de la dosificación de los fármacos



Farmacocinética: el estudio de los procesos físico-químicos que sufre un fármaco cuando se administra o incorpora a un organismo. Estos procesos serían liberación, absorción, distribución, metabolización y eliminación



Farmacología clínica: evalúa la eficacia y la seguridad de la terapéutica por fármacos



Farmacovigilancia: el estudio de las reacciones adversas que provocan los fármacos sobre el organismo



Cronofarmacología: El estudio de la correcta administración de medicamentos conforme al ciclo circadiano del ser humano, esto con el fin de maximizar la eficacia y disminuir los efectos colaterales.



Terapéutica: el estudio de las interacciones beneficiosas de los fármacos con el organismo

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1.2.

TRANSPORTE A NIVEL DE MEMBRANAS

Fig. 1.1: Transporte pasivo Los fármacos habitualmente deben atravesar una serie de barreras para que pueda acceder al sitio en el que el efecto ha de ser realizado, así como también para que pueda llegar a producirse su posterior eliminación.

El principal “componente” de tales barreras está representado por las membranas celulares.

El proceso de paso a través de las membranas celulares recibe el nombre de Permeación y puede estar o no mediado por el uso de energía, a través de la ruptura hidrolítica del Trifosfato de Adenosina (ATP). En el primer caso, se habla de procesos de transporte activo, mientras que, en el segundo los procesos se denominan de transporte pasivo.

En general, pueden describirse estos procesos: A) Transporte Pasivo: Llamado así porque el paso de la sustancia implicada se produce sin gasto de energía, a favor de gradientes de concentración. Puede producirse a través de la membrana propiamente dicha o a través de ciertas proteínas que forman poros. Las formas más comunes son: Difusión facilitada 

Ciertos nutrientes como la glucosa o los aminoácidos entran en la célula a favor de gradiente de concentración, pero precisan un transportador que les facilite el paso a través de la membrana.

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

Fig. 1.2: Difusión facilitada

Difusión Simple 

Este mecanismo depende mucho del tamaño molecular (las moléculas grandes no difunden de esta manera) y puede ocurrir a través de una fase acuosa o una fase lipídica.

Canales 

Son proteínas que tienen en su interior un poro a través del cual pueden pasar iones o moléculas.

Fig. 1.3: Transporte por canales (poro) B) Transporte activo: El transporte activo requiere energía para transportar la molécula de un lado al otro de la membrana, siendo por tal razón el único que puede transportar moléculas contra un gradiente de concentración. El gasto energético de la transferencia está dado por uso de moléculas de ATP.

B.1. Transporte activo primario: utiliza la energía del ATP 

Bomba de Na+ K+: Transporta sodio al exterior de la célula y potasio al interior en contra de potencial electroquímico.



Bomba de Ca2+: Transporta calcio al exterior de la célula.

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Fig. 1.4: Transporte activo primario B.2 Transporte activo secundario, transporte acoplado o cotransporte  Transporta dos o más moléculas, una de las cuales se mueve a favor de gradiente o de potencial electroquímico y la otra u otras en contra. La que se mueve a favor de gradiente o de potencial electroquímico suministra la energía para transportar la otra u otras en contra del mismo. Las moléculas se pueden transportar en la misma dirección o en dirección contraria. 

Intercambiador Na+ Ca2+: En muchas células existe un transportador que introduce sodio en la célula a favor de potencial electroquímico y extrae calcio en contra.



Cotransporte de Na+ -glucosa: En las células de la pared del intestino existe un transportador que introduce sodio en la célula a favor del potencial electroquímico, e introduce glucosa en la célula en contra del gradiente de concentración.

Fig. 1.5: Transporte acoplado

1.3. Vías de Administración de Fármacos Las vías de administración de fármacos son las rutas de entrada del medicamento al organismo, la cual influye en la latencia, intensidad y duración del efecto.

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Parámetros afectados según la vía de administración de fármacos:   

Rapidez de acción de los fármacos.

Eficacia del fármaco.

Efectos adversos de los fármacos.

La vía de administración puede definirse como el sitio donde se coloca un compuesto farmacológico. Las vías dependen de las necesidades clínicas y de las circunstancias, ya que los fármacos pueden ser introducidos en el organismo en una variedad de vías. Tradicionalmente, las denominadas vías de administración se han dividido en dos clases mayores: enteral, referida al intestino, y parenteral, que significa diferente que el intestino. La vía de administración que se elige puede tener un marcado efecto sobre la velocidad y la eficiencia con las cuales actúa el fármaco. Además, los efectos adversos debidos al propio fármaco y al medio de administración son influidos por la vía.

Efecto del primer pasó Los fármacos absorbidos en el intestino delgado luego de la administración oral ingresan en la circulación portal hepática por la vena porta, antes de alcanzar la circulación general. Esto es importante porque muchos de ellos se metabolizan al pasar a través del hígado por las enzimas hepáticas. La alteración de un fármaco por parte de las enzimas hepáticas antes de llegar a la circulación general por lo común se denomina efecto del primer paso (Fig 1.6).

Los fármacos administrados en otras vías no pasan a la circulación porta para llegar al sistema circulatorio, por lo tanto evitan el efecto de primer paso.

Fig 1.6. El efecto del primer paso por enzimas hepáticas tiene lugar en el hígado.

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VÍA BUCAL o ENTERAL Es la administración del fármaco a través de la boca. Incluye la vía oral y la vía sublingual Vía Oral: Es la administración de un fármaco por ingestión. Constituye la vía más común para la autoadministración de medicamentos (Fig. 1.7) Ventajas  Es conveniente para el paciente.  Constituye una vía de administración fácil y cómoda.  Es una vía muy segura y práctica.  Se trata de un método económico y eficaz.  Es factible extraer por medios físicos medicamento administrado por esta vía, de modo particular mediante lavado gástrico.

Desventajas  Ciertos medicamentos provocan irritación gástrica.  Algunos medicamentos son destruidos por los jugos digestivos.  Ocurre inactivación a nivel hepático de ciertos fármacos antes de que lleguen a la circulación general.  Algunos medicamentos no son bien absorbidos en el tracto digestivo.  Efectos lentos.  No se puede utilizar en pacientes con vómito o que están inconscientes.

Fig. 1.7. Vía de administración oral.

Vía sublingual Se dice que los fármacos colocados en la boca, mantenidos debajo de la lengua y absorbidos a través de la mucosa a la corriente sanguínea son administrados por vía sublingual. La circulación venosa sublingual es rama de la vena cava superior, los fármacos administrados por esta vía llegan de

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manera directa a la circulación cardiovascular y de allí a la circulación sistémica sin pasar por el hígado.

Ventajas  Absorción completa por la membrana de la mucosa sin pasar por el tubo digestivo ni por el hígado.  La absorción es directa hacia la circulación general, casi de inmediato y así evita el efecto de primer paso por las enzimas hepáticas.  Es fácil de administrar.

Desventajas  Su uso es limitado porque sólo está disponible para algunos medicamentos.  Ocurre irritación de la mucosa bucal.  Vía incómoda para los pacientes por el sabor de los medicamentos.

VÍA PARENTERAL Las principales formas de aplicación parenteral son: intravenosa, subcutánea o hipodérmica e intramuscular.

VÍA INTRAVENOSA Es la introducción de drogas en solución de forma directa en la circulación en la luz de una vena (fig 1.8). A menudo se utiliza la vía intravenosa cuando es esencial el rápido comienzo de la acción de los fármacos o en pacientes en quienes un fármaco resulta en especial irritante para los tejidos si se le administra por otras vías parenterales.

Ventajas  Permite la obtención de la concentración deseada del medicamento con exactitud.  Es factible aplicar sustancias irritantes.  Permite infundir grandes volúmenes de líquido, lo que sería imposible mediante otras vías de administración.  Ofrece control sobre la entrada del fármaco.  La totalidad del fármaco administrado llega a la circulación sistémica sin pasar por un proceso de absorción.

Desventajas  Una vez introducido el compuesto farmacológico no se puede retirar de la circulación.  Surgen reacciones adversas con mayor intensidad.  Es imposible revertir la acción farmacológica.

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

Ofrece dificultades técnicas mayores que las otras vías parenterales, sobre todo si hay carencia de venas accesibles.

Fig 1.8. Vía de administración intravenosa.

Vía subcutánea o hipodérmica Es la introducción de un compuesto farmacológico debajo de la piel en el tejido subcutáneo, se realiza por lo general en la cara externa del brazo o del muslo (fig1.9).

Ventajas  Permite la administración eficaz de ciertos fármacos y de algunas hormonas.  La absorción en general es rápida y eficiente debido al acceso directo a los vasos sanguíneos del tejido subcutáneo.

Desventajas  Puede causar reacciones adversas.  No es aplicable con sustancias irritantes.

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Fig 1.9. Vía de administración subcutánea o hipodérmica.

Vía intramuscular Es la introducción de un compuesto farmacológico en el tejido muscular altamente vascularizado, por lo general se aplica a nivel de los glúteos y en la región deltoidea (fig 1.10).

Ventajas  Permite la inyección de sustancias levemente irritantes.  Permite la inyección de líquidos oleosos con acciones más lentas y sostenidas.  La absorción es segura.

Desventajas  La inyección de sustancia oleosa es capaz de provocar embolismo pulmonar con desarrollo ulterior de infarto en ese órgano.  Producción de escaras y abscesos locales.  La inyección en el nervio ciático por error puede producir parálisis y atrofia de los músculos en el miembro inferior.

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Fig 1.10. Vía de administración intramuscular.

Vía intradérmica Es la inyección de soluciones, en pequeñas cantidades, a nivel de la dermis (fig 1.11). Se realiza mediante una aguja muy fina y es empleada para efectuar anestesia local de la piel y realizar pruebas cutáneas de alergia.

Ventajas  Sus ventajas consisten en que lleva la sustancia al punto de acción.

Desventajas  Se refiere a una cierta dificultad en la técnica.

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Fig 1.11. Vía de administración intradérmica.

Vía intraperitoneal Es la introducción de soluciones en la cavidad peritoneal; se realiza para efectuar el método de diálisis peritoneal (fig 1.12). Este procedimiento se emplea en los casos de insuficiencia renal, eliminación de urea y de potasio en exceso, y en las intoxicaciones por barbitúricos y salicilatos, principalmente.

Ventajas  Sus ventajas consisten justo en su sencillez y en estar al alcance del médico, sin que exista necesidad de contar con un equipo costoso o muy especializado como es el caso del riñón artificial.

Desventajas  Sus desventajas consisten en la posibilidad de hemorragia, peritonitis, infección y formación de adherencias.

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Fig 1.12. Vía de administración intraperitoneal.

Vía intracardiaca Es la inyección de soluciones dentro del corazón que se realiza mediante una aguja de 10 centímetros de largo en el cuarto espacio intercostal sobre el borde izquierdo del esternón (fig 1.13). Se utiliza de manera exclusiva al administrar adrenalina para estimular un corazón detenido, caso de extrema urgencia en que la inyección intravenosa es inoperante por haber cesado la circulación.

Ventajas  Sus ventajas consisten en la posibilidad de actuar directamente sobre el miocardio en los casos de grave urgencia.

Desventajas  Sus principales desventajas estriban en las dificultades técnicas.

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Fig 1.13. Vía de administración intracardiaca.

Vía intraarterial Es la inyección de un fármaco dentro de una arteria; este procedimiento se realiza con los agentes antineoplásicos para tratar tumores localizados.

Ventajas  Las ventajas en la administración arterial consisten justo en la posibilidad de actuar de modo directo con la droga sobre el órgano afectado sin acciones sistémicas.

Desventajas  Las desventajas consisten en las dificultades técnicas y en la posibilidad de escapes de la droga a la circulación general, con los efectos tóxicos consiguientes en el caso de los antineoplásicos.

Vía subaracnoidea o intratecal Es la inyección de drogas en el líquido cefalorraquídeo, casi siempre por punción lumbar, para ejercer efectos locales sobre la médula espinal, meninges cerebrospinales y raíces raquídeas (fig 1.14). A menudo se emplea la vía intratecal para efectuar la anestesia local de las raíces, anestesia raquídea y para introducir drogas que no pasan fácilmente desde la sangre al líquido cefalorraquídeo y que deben actuar sobre las meninges.

Ventajas  Las ventajas de esta vía consisten en la posibilidad de actuar de forma eficiente sobre las meninges y raíces raquídeas.

Desventajas

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

Sus desventajas consisten en la dificultad técnica y la posibilidad de que ocurran efectos adversos como sobreinfecciones, hemorragias y parálisis.

Fig 1.14. Vía de administración subaracnoidea o intratecal.

Vía intraósea Es la administración de soluciones en la médula ósea por punción del esternón en el adulto o de la tibia en el niño pequeño. Se utiliza cuando está indicada la vía intravenosa, pero no existen venas disponibles (fig 1.15).

Ventajas  Las ventajas consisten en su rapidez de acción.

Desventajas  Las desventajas son las dificultades técnicas, de manera que en la actualidad se emplea muy poco.

Fig 1.15. Vía de administración intraósea.

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Vía rectal Es la administración de sustancias en forma de supositorio a través del ano en el recto, con el fin de actuar localmente o bien producir efectos sistémicos luego de la absorción. El recto es una estructura muy vascularizada a través de los plexos hemorroidales superior, medio e inferior.

Ventajas  Absorción más rápida que por vía bucal.  Permite emplear drogas que se destruyen en el estómago o en el intestino delgado.  Evita de forma parcial el pasaje por el hígado con menor inactivación de las drogas, ya que éstas cruzan la vena porta y no penetran directamente al hígado.  Evita la acción de las drogas sobre el estómago pudiendo emplearse en caso de gastritis y úlcera.  Puede emplearse cuando la vía bucal no es opción debido a vómito, inconsciencia o falta de cooperación en caso de niños y enfermos mentales.

Desventajas  La absorción no es tan regular ni eficaz como con la administración parenteral.  Es incómoda para ciertas personas.  La presencia de heces en la ampolla rectal dificulta la absorción.  Cabe la posibilidad de que exista irritación rectal producida por las drogas.  Lesiones como fi sura anal o hemorroides inflamadas dificultan e incluso impiden el empleo de esa vía.  No se puede emplear en los casos de diarrea.

Vía inhalatoria Alude a la administración de drogas vehiculizadas por el aire inspirado, con el fi n de obtener efectos locales sobre la mucosa respiratoria o bien generales después de la absorción (fig 1.16).

Ventajas  Rapidez de los efectos locales y sistémicos.  Es cómoda para el paciente.  Los efectos generales desaparecen con rapidez.

Desventajas  Irritación de la mucosa del tracto respiratorio.

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  

Fugacidad de acción.

Necesidad de aparatos para la inhalación de gases aerosoles.

Es costosa.

.

Vía tópica Es la aplicación de fármaco a nivel de la piel y de las mucosas: conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, oftálmica, ótica, vagina, etc. Se utiliza para obtener efectos locales (fig 1.17).

Ventajas  Permite una acción directa sobre las superficies enfermas, con alta concentración de las drogas. Es de técnica sencilla y resulta económica.

Desventajas  Acción escasa o nula sobre las capas profundas de la piel.

Posibilidad de efectos tóxicos por absorción cutánea si la superficie tratada es extensa o la piel se encuentra lesionada. La comunicación del ojo y la nariz con la faringe puede provocar sensación de sabor desagradable.

Fig 1.16. Vía de administración inhalatoria administración tópica.

Fig 1.17. Vía de

Otras vías de administración Además de las vías habituales deseadas, existen otras no intencionadas; por ejemplo, la absorción a través de la placenta o de la leche materna, por inyección fetal directa a través de una puerta de entrada pulmonar, cutánea o conjuntival.

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CAPÍTULO 2 BASES FARMACODINÁMICAS

2.1.

DEFINICIONES

FARMACODINÁMICA O FARMACODINAMIA Es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos de acción y la relación entre la concentración del fármaco y el efecto de éste sobre un organismo, dicho de otra manera, es el estudio de lo que le sucede al organismo por la acción de un fármaco. Desde este punto de vista es opuesto a lo que implica la farmacocinética: lo que le sucede al fármaco por la acción del organismo.  La farmacodinámica puede ser estudiada a diferentes niveles, es decir, sub-molecular, molecular, celular, a nivel de tejidos y órganos y a nivel del cuerpo entero, usando técnicas in vivo, post-mortem o in vitro.

Tipos de efectos farmacológicos Al administrar una droga se pueden conseguir diversos medicamentosos que se correlacionan con la acción del fármaco.

efectos



Efecto primario: es el efecto fundamental terapéutico deseado de la droga.



Efecto placebo: son manifestaciones que no tienen relación con alguna acción realmente farmacológica.



Efecto indeseado: cuando el medicamento produce otros efectos que pueden resultar indeseados con las mismas dosis que se produce el efecto terapéutico;

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o

Efecto colateral: son efectos indeseados consecuencia directa de la acción principal del medicamento.

o

Efecto secundario: son efectos adversos independientes de la acción principal del fármaco.

o

Efecto tóxico: por lo general se distingue de los anteriores por ser una acción indeseada generalmente consecuencia de una dosis en exceso. Es entonces dependiente de la dosis, es decir, de la PÁG. 21

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cantidad del medicamento al que se expone el organismo y del tiempo de exposición. o

Efecto letal: acción biológica medicamentosa que induce la muerte.

2.2. Bases Moleculares de la Comunicación Extracelular Los organismos unicelulares pueden realizar todas las funciones necesarias para mantener la vida. Por ejemplo, una ameba, organismo unicelular, asimila los nutrientes del medio, se mueve, lleva a cabo las reacciones metabólicas de síntesis y degradación y se reproduce. En los organismos pluricelulares, la situación es mucho más compleja, ya que las diversas funciones celulares se distribuyen entre distintas poblaciones de células, tejidos y órganos. De este modo en un organismo pluricelular, cada célula depende de otras y las influye.

Por lo tanto la mayoría de las actividades celulares, solo se desarrollan, si las células involucradas son alcanzadas por estímulos provenientes de otras. Para coordinar todas estas diversas funciones deben existir mecanismos de comunicación intercelular.

Cuando una célula recibe un estímulo puede responder con alguno de los siguientes cambios, dependiendo de las características del estímulo y el tipo de célula receptora del mismo: por ejemplo, se puede diferenciar, reproducir, incorporar o degradar nutrientes, sintetizar, secretar o almacenar distintas sustancias, contraerse, propagar señales o morir.

Inducción En la mayoría de los organismos superiores existen dos métodos fundamentales de comunicación intercelular: un sistema fundado en las neuronas o células nerviosas y otro basado en las hormonas. En ambos sistemas las células se comunican entre si a través de mensajeros químicos.

Las neuronas envían mensajes a sus células efectoras (células blanco), que pueden ser células musculares, células glandulares u otras neuronas.

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Para enviar su mensaje, la neurona libera una sustancia química, un neurotransmisor. El neurotransmisor es liberado en sitios específicos llamados sinapsis.

Las moléculas de neurotransmisor se unen a receptores, situados en la superficie de la célula blanco, y provocan de esta forma cambios físicos y químicos en la membrana celular y en el interior celular.

Por lo tanto diremos que en general, la acción de estimular a las células desde el exterior se llama inducción y se realiza a través de sustancias producidas por células inductoras. La célula que es sensible al inductor se denomina célula inducida, blanco o diana y presenta para el mismo receptores específicos (fig. 2.1), que pueden ubicarse en la membrana plasmática, el citoplasma o en el núcleo. Estos receptores son proteínas o complejos proteicos.

Fig. 2.1. Efecto de un mismo inductor sobre diferentes células blanco.

Un inductor puede tener varios receptores, causando distintas respuestas celulares.

Cuando el receptor se encuentra en el citoplasma o en el núcleo, el inductor debe ser pequeño e hidrófobo, de modo que pueda atravesar la membrana plasmática sin dificultad, mientras que los receptores de membrana pueden recibir inductores de cualquier tipo. La acción de las hormonas, puede darse básicamente de acuerdo a uno de estos cinco tipos de inducción: 1. Endocrina: una glándula libera hormonas (inductor) que pueden actuar sobre células u órganos situados en cualquier lugar del cuerpo (células blanco). Por lo tanto podemos decir que células inductoras e inducidas se encuentran distantes. Las glándulas endocrinas liberan hormonas al torrente sanguíneo: las células o tejido blanco poseen receptores que reconocen exclusivamente los diferentes tipos de moléculas hormonales.

Así un receptor reconoce exclusivamente una hormona. Una célula puede tener distintos tipos de receptores, y así reconocer diferentes hormonas. Ej. Insulina, glucagón, hormonas adenohipofisiarias, etc.

2. Paracrina: Una célula o un grupo de ellas liberan una hormona que actúa sobre las células adyacentes que presenten el receptor adecuado. De esta forma la célula inductora e inducida se encuentran próximas. Ej. Prostaglandinas.

3. Autocrina: Una célula libera una hormona que actúa sobre la misma célula. Ej. Prostaglandinas.

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4. Neuroendocrina: Una neurona libera su neurosecreción al torrente sanguíneo. Ej. Oxitocina, ADH, hormonas liberadoras e inhibidoras hipotalámicas.

5. Por contacto directo: La hormona o molécula inductora es retenida en la membrana plasmática de la célula inductora, por lo tanto no se secreta. Las células deben ponerse en contacto, para que la sustancia inductora tome contacto con el receptor localizado en la membrana plasmática de la célula inducida. Ejemplo de este tipo de comunicación tienen lugar en algunas respuestas inmunológicas.

6. Yuxtacrina (a través de uniones comunicantes, nexus o gap: Las células conectadas a través del establecimiento de este tipo de uniones firmes, puede responder de forma coordinada ante un inductor que se une a alguna de las células que están comunicadas. A través de estas uniones pasan pequeñas moléculas como los segundos mensajeros.

Fig. 2.2. Algunas formas de inducción por moléculas secretadas

Como vemos existen importantes diferencias entre la comunicación hormonal y la nerviosa. Las neuronas tienden a actuar sobre una célula en particular o sobre un grupo de ellas. Generalmente los axones recorren distancias cortas, aunque existen excepciones a esta regla. La comunicación entre neuronas puede desarrollarse en cuestión de milisegundos. Por el contrario, una hormona liberada al torrente sanguíneo por una glándula, puede alcanzar células y tejidos en cualquier parte del cuerpo, siempre que estas tengan el receptor adecuado, además la comunicación hormonal puede prolongarse por espacio de minutos o varias horas.

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Fig. 2.3. Inducción vía uniones gap

Características del complejo inductor- receptor Cuando una hormona pasa a la circulación sanguínea, puede alcanzar todos los tejidos del cuerpo, sin embargo, por lo general su acción sólo se evidencia en un limitado número de células. Como señaláramos, el receptor es por lo general un complejo proteico específico al que cada inductor se une selectivamente, de este modo la sustancia inductora y su receptor forman un complejo que presenta las siguientes características: Encaje inducido: La unión inductor- receptor supone una adaptación estructural entre ambas moléculas, similar al complejo enzima-sustrato.

Saturabilidad: ya que el número de receptores en una célula es limitado, un eventual aumento en las concentraciones del inductor, pondría en evidencia la saturabilidad del sistema.

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Observe como la hormona vehiculizada por la sangre alcanza a todas las células del cuerpo, uniéndose sólo a las que presentan receptores específicos.

En la sinapsis, el neurotransmisor transportado a las terminales nerviosas por flujo axónico, es liberado en el espacio sináptico, alcanzando sólo a las células efectoras próximas a la terminal nerviosa.

Fig. 2.4. Inducción endócrina versus inducción sináptica.

Reversibilidad: El complejo inductor-receptor se disocia después de su formación.

La interacción inductor-receptor es la primera de una serie de reacciones consecutivas que se propagan por el interior de la célula, mientras que el último eslabón de esta serie puede considerarse cómo la respuesta.

Como ya lo adelantáramos y de acuerdo a la ubicación de los receptores específico, los inductores se pueden clasificar en dos grupos: a) los que se unen a receptores de membrana b) los que ingresan a la célula y se unen a receptores citosólico.

A su vez las moléculas que actúan como hormonas pueden clasificarse de acuerdo a su estructura química en cuatro categorías: 1. Esteroides: Las hormonas esteroides son derivados del colesterol.

Ejemplos de las hormonas esteroides son los glucocorticoides, los mineralocorticoides, los esteroides sexuales, la vitamina D y el ácido retinoico.

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2. Derivados de aminoácidos: hormonas derivadas del aminoácido tirosina.

Conocidas como aminohormonas. Existen dos tipos de aminohormonas las que interactúan con receptores de membrana (adrenalina y noradrenalina, producidas por la glándula suprarrenal) y las que se unen a receptores citosólicos (por ejemplo, la hormona tiroidea producida por la glándula tiroides).

3. Péptidos o proteínas: Son cadenas de aminoácidos. Ejemplos de hormonas peptídicas son la oxitocina y la hormona antidiurética. Ejemplos de hormonas proteicas son la Insulina y la hormona del crecimiento. Estas proteínas y otros factores de crecimiento son mitógenos potentes (es decir activan la mitosis).

4. Derivados de ácidos grasos: Las prostaglandinas y las hormonas juveniles de los insectos son hormonas derivadas de ácidos grasos.

Debemos recordar que estas moléculas son mensajeros químicos, cuya función es coordinar las respuestas de las distintas poblaciones celulares en un organismo pluricelular. Sin embargo, estos mensajeros químicos no actúan de la misma forma. Por ejemplo las hormonas peptídicas y proteicas debido a su tamaño y polaridad, no pueden atravesar la membrana plasmática y deben unirse a receptores dispersos en la superficie externa de la célula. Estos son los llamados receptores de membrana, que en general son glicoproteicos. Los receptores de membrana detectan la llegada de una hormona y activan una ruta de transmisión de señales intracelular, que en última instancia regula los procesos celulares. Por lo tanto en este caso podemos decir, que la membrana plasmática celular constituye una barrera que se opone al flujo de información.

En la membrana plasmática se alojan mecanismos que transducen las señales externas, en otras internas, responsables últimos de la regulación de las funciones celulares. En general vamos a denominar a las señales externas (hormonas), como primeros mensajeros, y a las señales internas como segundos mensajeros. El proceso de generar los segundos mensajeros, depende de una serie de proteínas de la membrana celular. Los segundos mensajeros son en general moléculas de pequeño tamaño, cuya rápida difusión permite que la señal se propague rápidamente por todo el interior celular.

El otro tipo de señales extracelulares (inductores) son las hormonas esteroideas y las hormonas tiroideas, que por su naturaleza hidrofóbica (liposoluble), pueden difundir a través de la membrana plasmática, e interactuar directamente con receptores que se encuentran en el interior de la célula, por ejemplo en el citosol . Una vez que el inductor, interactúa con el receptor

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citosólico, formando un complejo Hormona-Receptor, este complejo ingresa al núcleo donde activan genes específicos.

2.3.

BASE MOLECULAR DE LA COMUNICACIÓN INTRACELULAR

Inducciones celulares mediadas por receptores de membrana asociados a proteínas G Podemos decir que las rutas de transmisión de información intracelular comparten una secuencia de procesos. Los mensajeros externos (primer mensajero), se unen a las moléculas receptoras que activan a las proteínas transductoras asociadas al receptor. Estas proteínas una vez activadas, transportan señales a través de la membrana a las enzimas amplificadoras, que generan las señales internas transportadas por los segundos mensajeros.

En este caso de inducción, el receptor de membrana, transmite la información a través de la membrana plasmática, hacia el interior de la célula, por medio de una proteína transductora, la proteína G. Las proteínas G poseen tres subunidades, alfa, beta y gamma. La subunidad alfa puede unir GTP y también puede degradarlo (actividad GTPasa). El dímero beta-gamma mantiene a la proteína G unida a la membrana.

Estas proteínas G, solo pueden activarse cuando unen Guanosin trifosfato (GTP). Por lo tanto la interacción del receptor unido al ligando provoca la activación de la proteína G y su unión al GTP. La proteína G activada, provoca la activación de una enzima amplificadora.

Esta enzima convierte las moléculas precursoras ricas en fosfato en los segundos mensajeros.

Por ejemplo, la enzima amplificadora adenilato ciclasa convierte el ATP en AMPc, mientras que la enzima amplificadora fosfolipasa C corta el fosfolípido de membrana 4,5-difosfato fosfatidil inositol (PIP2) en diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). Como dijimos anteriormente la proteína G tiene actividad GTPasa (degrada el GTP), es decir que pasado un tiempo la misma proteína G se desactiva, terminando con la señal. En el estado inactivo la proteína G esta unida a GDP.

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Fig. 2.5. Secuencia de reacciones producidas a partir de la unión de la sustancia inductora con un receptor de membrana que activa la proteína G, vía Adenilato ciclasa.

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Fig. 2.6. Secuencia de reacciones producidas a partir de la unión de la sustancia inductora con un receptor de membrana que activa a la proteína G, vía Fosfolipasa C (vía de los Fosfato inositoles).

Tabla 2.1.

Cuadro comparativo de las vías de transmisión a través de segundos mensajeros VÍA DE LOS LOCALIZACIÓN VÍA ADENILATO Pasos generales FOSFATO DE CELULAR CICLASA (AC) INOSITOL Espacio Inductor (Primer Adrenalina Adrenalina extracelular mensajero) Receptor bReceptor a1adrenérgico Receptor adrenérgico Membrana Proteína Gs Transductor plasmática Proteína Gq Adenilato ciclasa (AC) ATP

Amplificador Precursor Fosforilado

Citosol

Fosforilación de Fosforilquinasas Glucógeno ® MODULO i

PIP2 DAG - IP3 - Ca2+

AMPc Proteinquinasa A (PKA)

Fosfolipasa C (PLC)

Segundo mensajero

Proteinquinasa C (PKC)

Fosforilación de Proteinquinasas Liberación de Ca2+ al citosol Fosforilaciónes enzimáticas Vasoconstricción PÁG. 30

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Glucosa Respuesta Celular

Resumiendo, existen dos rutas principales de transmisión por medio de segundos mensajeros: 

La primera vía utiliza como segundo mensajero al adenosin monofosfato cíclico (AMPc). El AMPc es generado por la enzima amplificadora Adenilato ciclasa.



La segunda vía utiliza una combinación de tres segundos mensajeros: iones calcio (Ca2+), inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). En este caso la enzima amplificadora es la fosfolipasa C que genera el IP3 y el DAG a partir del fosfolípido de membrana el fosfatidil inositol difosfasto (PIP2). El IP3 provoca la liberación del Ca++ intracelular, de sus reservorios, como por ejemplo el REL.

Tipos de Proteínas G Existen dos tipos de Proteínas G, las proteínas G estimuladoras (Gs y Gq) y las proteínas G inhibitorias (Gi) 



La Proteína Gs (s, stimulatory G protein) unida a GTP activa a la AC (adenilato ciclasa) aumentando la cantidad de AMPc en el interior celular.

La proteína Gi (i, inhibitory G protein) unida a GTP inactiva a la adenilato ciclasa, disminuyendo indirectamente la cantidad de AMPc intracelular.

La proteína Gq unida a GTP activa a la fosfolipasa C, aumentando la cantidad de DAG, IP3 y Ca++ intracelular.

Fig. 2.7. Activación de la proteinaquinasa A dependiente de AMPc MODULO i

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El AMPc regula la actividad de la proteinquinasa A (PKA): Como vimos anteriormente la activación de la AC (adenilato ciclasa) por una proteína Gs aumenta la concentración de AMPc en el citosol. Este AMPc puede unirse a un sitio regulador de una proteinquinasa especifica denominada proteinquinasa A (PKA).

Toda proteinquinasa A consta de dos subunidades una catalítica y otra regulatoria. La unión del AMPc a la subunidad regulatoria, provoca la activación de la PKA y la liberación de las subunidades catalíticas activas. Esta proteinquinasa inicia una cascada de fosforilaciones que determinan las respuestas celulares específicas de cada tipo celular, como se observa en el ejemplo de la Fig. 2.8. 

EL diacilglicerol (DAG) activa a la proteinquinasa C (PKC)



La proteinquinasa C (por Ca2+ dependiente) es una enzima de membrana activada por el DAG. La PKC es una serin-treonin quinasa (agrega fósforo a los aminoácidos serina y treonina), que inicia una cadena de fosforilaciones, cuyos productos finales actúan a nivel del núcleo celular. Allí actúan como factores de transcripción celular que regulan la multiplicación celular. Cuando el DAG se degrada la PKC se inactiva.



El Inositol trifosfato (IP3), provoca la liberación de Ca 2+ del retículo endoplásmico liso (REL)

Fig. 2.8. Efecto de la proteinquinasa A sobre la gluconeogénesis

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

EL IP3 provoca la apertura de los canales de Ca2+ dependientes de ligando (en este caso el IP3) del REL (retículo endoplásmico liso). Esto provoca la salida del Ca2+ del REL hacia el citosol. El calcio citosólico se comporta como segundo mensajero.



El Ca2+ citosólico se une a la calmodulina



La calmodulina es una proteína pequeña que une calcio. La unión del calcio a la calmodulina provoca un cambio conformacional en esta proteína. El complejo calcio-calmodulina se une a otras proteínas, activándolas. De esta forma el calcio por intermedio de su unión a la calmodulina puede actuar sobre varias vías de señalización. Por ejemplo, el complejo calcio-calmodulina puede unirse a una quinasa, calcio dependiente, para iniciar una cascada de fosforilaciones o a la enzima fosfodiesterasa que degrada el AMPc.

Ejemplos de respuestas inducidas por AMPc Activación génica: La activación de la proteinquinasa A (PKA) por el AMPc, provoca la fosforilación de un factor de transcripción denominado, CREB (por elemento relacionado a proteínas que responden al AMPc) en las células que secretan el péptido somatostatina (hormona inhibidora de la hormona del crecimiento). El CREB fosforilado (CREBP) se une al ADN en sitios específicos denominados amplificadores regulados por AMPc, activando la transcripción de los genes que codifican esta hormona.

Sentido del olfato. Este sentido depende de receptores que responden a moléculas inductoras denominadas odorantes, que se encuentran en el aire.

Los receptores de los odorantes de encuentran ubicados en neuronas ciliadas, que forman el epitelio olfatorio. Estas neuronas cuando mueren son reemplazadas regularmente por otras nuevas que se reproducen en el epitelio basal. El odorante se une al receptor, que es una proteína multipaso, y esto provoca la activación de una proteina G, asociada al receptor. Esto a su vez produce la activación de la enzima Adenilato ciclasa, con la consiguiente producción de AMPc (segundo mensajero) a partir del precursor fosforilado ATP. El aumento del AMPc en el citosol provoca la apertua de los canales de Na+ metabotrópicos. La apertura de estos canales permite la entrada de Na+ al interior celular, lo que provoca la despolarización de la membrana y la eventual generación de un potencial de acción. El potencial de acción es conducido por el nervio olfatorio hasta el cerebro, donde la señal es evaluada como un olor determinado.

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Amplificación de señales La unión del inductor al receptor de membrana activa a varias proteínas G, cada proteína G puede activar a su vez una AC por un período prolongado, generándose muchas moléculas de AMPc, cada molécula de AMPc activa una proteinquinasa A, que a la vez pueden fosforilar muchas moléculas de enzima, activándolas. Cada enzima puede producir muchas moléculas de producto.

Fig. 2.9. Amplificación en una cascada catalítica en respuesta a la formación del complejo inductor/receptor De esta simple secuencia deducimos, que de la unión de un inductor a su receptor de membrana, se obtiene una respuesta celular amplificada, pues obtenemos varias unidades de producto, partiendo de una unidad de inductor.

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En algunos casos, la disociación entre el receptor y el ligando es tan rápida que no tiene lugar esta amplificación. En general las respuestas pueden ser rápidas, sólo si el mecanismo de inactivación también es rápido.

Inducciones en las que participan receptores de membrana con actividad enzimática Los receptores de membrana con actividad enzimática, poseen en general tres dominios:   

Un dominio extracelular (extracitoplasmático), que une al primer mensajero (ligando) Un dominio transmembrana.

Un dominio intracelular (citoplasmático), con actividad enzimática.

Fig. 2.10. Esquema de un receptor tirosinquinasa (RTK) de la insulina

Esta actividad enzimática es en general una quinasa.

En este caso nos referiremos a los receptores que cuando se activan por unión del ligando, la quinasa activada es una tirosinquinasa, es decir una enzima que fosforila específicamente aminoácidos tirosina. La actividad tirosinquinasa del receptor puede fosforilar tirosinas localizadas en el receptor (autofosforilación), como aminoácidos tirosina de otras proteínas citoplasmáticas.

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La generación de múltiples señales simultaneas a partir de la activación de los receptores tirosinquinas (RTK), depende de tres factores: 

Organización Modular en la generación de señales. Los receptores activados fosforilan residuos de tirosina. Estos aminoácidos fosforilados son reconocidos por múltiples proteínas que poseen dominios SH2 (se unen a fosfotirosinas). Estas proteínas al unirse al receptor se activan y generan señales intracelulares.



Moléculas Adaptadoras sin actividad enzimática, que se unen a los receptores por sus dominios SH2. Estas proteínas enganchan a su vez otras proteínas a los receptores activados. Estas proteínas unidas al receptor por medio de los adaptadores, activan nuevas vías de señalización.



Proteínas Scaffolds (andamio, armazón, soporte) que permiten la activación simultanea (coordinada) de múltiples vías de señalización.

EL RECEPTOR DE INSULINA Entre los RTK más importantes encontramos al receptor de insulina.

Recordemos que la insulina cumple múltiples funciones, es hipoglucemiante es decir que permite la entrada de glucosa a los tejidos insulinodependientes, disminuyendo de esta forma la cantidad de glucosa en sangre. Es un potente estimulante de la síntesis de lípidos en las células adiposas. También potencia la síntesis proteica y estimula el crecimiento y la división de todas las células del organismo.

Como vimos anteriormente el receptor de insulina se autofosforila en el aminoácido tirosina y fosforila también a otras proteínas que se asocian a él del lado citoplasmático. Estos sitios fosfotirosina sirven de enganche a proteínas que poseen dominios llamados SH2. La interacción de estas proteínas que poseen dominios SH2 y el receptor de insulina pueden activar diferentes respuestas dependiendo de la proteína en particular. Si se trata de una molécula con actividad enzimática puede activarse, en cambio si se trata de una molécula adaptadora puede activar otras proteínas que se unen a ella.

La estructura del receptor de insulina es tetramérica. Dos subunidades alfa y dos subunidades beta. Las subunidades alfa unen la insulina y las subunidades beta, atraviesan la membrana y poseen la actividad tirosinquinasa.

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Otros receptores con actividad tirosinquinasa Entre otros RTKs podemos nombrar a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).

Estos receptores a diferencia del receptor de insulina son monoméricos, mientras no están unidos al inductor. Cuando se activan, por unión del ligando, interactúan entre si para formar dímeros. La dimerización activa la función tirosinquinasa y la siguiente autofosforilación del receptor.

Proteina Ras La proteína Ras es una pequeña proteína G citosólica. Es monomérica a diferencia de la proteína G de membrana que es trimérica. Al igual que otra proteínas G, tiene actividad GTPasa y por lo tanto muestra ciclos activos (unidos al GTP) e inactivos (unidos al GDP). Esta proteína cumple un rol fundamental en varias vías de señalización internas.

Una de las más importantes vías en la que interviene Ras es la cascada de proteinquinasa activada por mitógeno (MAPK). En esta vía un mitógeno (insulina, algún factor de crecimiento), activa a su RTK que se autofosforila, esto crea sitios fosfotirosina que actúan de anclaje para proteínas que poseen dominios SH2. En este caso se une al receptor, un complejo adaptador cuya función es activar a la proteína Ras. La proteína Ras activada (Ras-GTP), estimula a su vez a una tirosinquinasa llamada Raf que inicia una cadena de fosforilaciones, que culmina con la activación de genes que están involucrados en la síntesis de ADN y en la activación de la división celular.

Inducciones en las que participan receptores citosólicos Las hormonas esteroideas, tiroxina (T4) y triiodotironina (T3) , calcitriol (vitamina D) y el ácido retinoico son ejemplos de inductores que tienen sus receptores en el citosol de las células inducidas. Los tres primeros se vehiculizan por la sangre y entran en la categoría de inductores endocrinos, mientras que el ácido retinoico interviene en inducciones parácrinas, sobre todo durante el desarrollo embrionario. En el citosol, el inductor se une a su correspondiente receptor, formando un complejo que ingresa en núcleo uniéndose a la secuencia reguladora de un gen específico, conocida como elemento de respuesta a la hormona, el cual se activará, desencadenándose la transcripción del mismo.

Como resultado se formará un ARNm y a partir de este la síntesis de una proteína, como respuesta de la célula inducida.

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Fig. 2.11. Activación de la proteína Ras

El óxido nitrico (NO) como inductor Otro ejemplo, lo constituye el oxido nítrico (NO). Este último cuando es secretado por las células endoteliales de los vasos sanguíneos o por algunas neuronas, se comporta como un inductor. Su acción dentro de la célula es muy breve, pues es metabolizado en el lapso de breves segundos. El óxido nítrico secretado por las células endoteliales tiene como blanco a las células musculares lisas de los mismos vasos, las cuales se relajan, produciendo por lo tanto una vasodilatación.

Durante el proceso de erección del pene, la acetilcolina es liberada por los terminales axónicos del sistema parasimpático e interactúa con los receptores de membrana de las células endoteliales. Como respuesta se activa en estas células la enzima óxido nítrico sintetasa que genera óxido nítrico a partir del aminoácido arginina, este inductor pasa al espacio intercelular hasta alcanzar el citoplasma de las células musculares lisas, promoviendo la vasodilatación y la consiguiente erección del pene.

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Fig. 2.12. Inducción celular a través de un receptor citosólico. Modo de acción de las hormonas esteroides, T3 y T4, calcitriol y ácido retinoico.

Otro ejemplo es el de la nitroglicerina, utilizada para tratar la angina de pecho, una afección cardiaca. Luego de su administración la nitroglicerina se convierte gradual y lentamente en óxido nítrico, que dilata los vasos coronarios por períodos relativamente largos.

Un descubrimiento reciente, es la participación del oxido nítrico, en el proceso de fertilizacion. En este complejo proceso el citoplasma del espermatozoide posee la enzima oxido nítrico sintetasa (NOS), que se activa con la reacción acrosómica, de esta forma se activa la síntesis del NO. Una vez producida la fusión entre el óvulo y el espermatozoide, tanto la enzima que lo sintetiza como el NO son liberados dentro de la célula huevo, donde el NO produce la liberación del Ca2+ intracelular en el citoplasma, acontecimiento que activa al zigoto que comienza a dividirse y crecer en un embrión.

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CAPÍTULO 3 BASES FARMACOCINÉTICA

Los fármacos que interactúan con un organismo viviente pueden ser absorbidos por éste, distribuida por los distintos órganos, sistemas o espacios corporales, modificada por procesos químicos y finalmente expulsada. La Farmacocinética estudia la evolución de los fármacos en el organismo en función del tiempo y de la dosis.

La farmacología estudia estos procesos en la interacción de fármacos con el hombre los cuales se denominan:    

Absorción Distribución Metabolismo o Biotransformación Excreción

El estudio de estos procesos es lo que se conoce como farmacocinética. De la interacción de todos estos procesos, la farmacología puede predecir la biodisponibilidad y vida media de eliminación de un fármaco en el organismo dadas una vía de administración, una dosis y un intervalo de administración.

El organismo tiene tejidos susceptibles de ser afectados por un fármaco. Este sistema, órgano o tejido se denomina susceptible o "blanco" de dicho fármaco.

Para que el fármaco ejerza su acción sobre este blanco, debe, generalmente, ser transportado a través de la circulación sanguínea.

3.1 ABSORCIÓN Biodisponibilidad Después que se administre un fármaco por vías oral, subcutánea, intramuscular, rectal, sublingual o en forma directa en los sitios buscados de acción, la cantidad que penetra realmente en la circulación general pudiera ser menor que la que se logra con el uso de la vía intravenosa (fig. 3.1A). Recibe el nombre de biodisponibilidad la fracción de fármaco que llega a la circulación MODULO i

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general por otras vías. Puede ser menor de 100% por dos razones: 1) si disminuye la absorción, o 2) el fármaco es metabolizado o eliminado antes de llegar a la circulación general.

Si el fármaco es administrado por una vía que no es la intravenosa, la concentración máxima aparece en etapa ulterior y es menor que después de usar la misma dosis por inyección intravenosa rápida, lo cual se debe a absorción desde el sitio de administración (fig. 3.1). La magnitud de la absorción puede disminuir porque el fármaco es liberado de modo incompleto desde su presentación (comprimido, solución, etc.); pasa por una fase de destrucción en el propio sitio de administración o tiene propiedades fisicoquímicas como la insolubilidad, que impide la absorción completa en el sitio en que es administrado. La absorción lenta ha sido diseñada deliberadamente en productos de "liberación lenta" o "sostenida" para así llevar al mínimo la variación de las concentraciones plasmáticas en el intervalo que media entre la administración de una y otra dosis.

Fig. 3.1 MODULO i

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Efecto del "primer paso" Después de ingerir un fármaco debe atravesar el epitelio de las vías intestinales, el sistema venoso porta y llegar al hígado antes de incorporarse en la circulación general (fig. 3.2). Una vez que el medicamento penetra en el enterocito, puede ser metabolizado, transportado en la sangre de la vena porta o ser excretado al pasar otra vez al interior del intestino.

La excreción al interior de las asas entéricas y el metabolismo disminuyen la biodisponibilidad sistémica. Una vez que el producto pasa la barrera del enterocito, puede ser captado por el hepatocito, célula en la cual puede haber una mayor limitación de la biodisponibilidad, por acción del metabolismo, o ser excretado en la bilis.

Dicha eliminación en el intestino y el hígado, que aminora la cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica, recibe el nombre de eliminación presistémica o de primer paso. El desplazamiento del fármaco por la membrana de cualquier célula, incluidos enterocitos y hepatocitos, es una combinación de difusión pasiva y transporte activo, mediado por moléculas de captación y salida específicas de cada fármaco. La molécula de transporte del medicamento que ha sido estudiada en mayor extensión es la glucoproteína P, producto de la expresión normal del gen MDR1. La glucoproteína en cuestión se expresa en la porción apical del enterocito y la cara canalicular del hepatocito (fig. 3.2); en ambos sitios actúa como una bomba de salida y con ello limita la disponibilidad del fármaco en la circulación general. La glucoproteína P también es un componente importante de la barrera hematoencefálica, tema que será expuesto más adelante en este capítulo.

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Mecanismo de eliminación presistémica. Una vez que el fármaco penetra en el enterocito, es objeto de metabolismo, excreción hacia la luz intestinal o transporte por la vena porta. Asimismo, el fármaco puede metabolizarse en el hepatocito y excretarse en la bilis antes de alcanzar, él y sus metabolitos, la circulación general. [Con autorización de DM Roden, en DP Zipes, J Jalife (eds): Cardiac Electrophysiology: From Cell to Bedside, 4th ed. Philadelphia, Saunders, 2003. Copyright 2003 con autorización de Elsevier.]

Fig. 3.2 El metabolismo de fármacos genera compuestos mucho más polares, mecanismo por el que se excretan con mayor facilidad que el fármaco original; ocurre predominantemente en el hígado, pero puede efectuarse en cualquier otro sitio como riñones, epitelio del intestino, pulmones y plasma. El metabolismo de "fase I" comprende la modificación química, muy a menudo la oxidación, que realizan miembros de la superfamilia de monooxigenasa del citocromo P450 (cytochrome P450, CYP). Los componentes del citocromo que asumen importancia especial en el metabolismo de fármacos (cuadro 3.1) son CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2E1 y cada fármaco puede servir de sustrato para una o más de las enzimas mencionadas.

El metabolismo de "fase II" incluye la conjugación de compuestos endógenos específicos, con fármacos y sus metabolitos. Las enzimas encargadas de las reacciones de fase II incluyen glucuronil-, acetil-, sulfo-, y metiltransferasa. Los

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metabolitos de medicamentos pueden poseer notable actividad farmacológica, como se expondrá más adelante.

Cuadro 3.1. VÍAS MOLECULARES QUE MEDIAN EN LA DISPOSICIÓN FARMACOLÓGICA Molécula

Sustratosa

Inhibidoresa

CYP3A

Antagonistas del calcio

Amiodarona

Antiarrítmicos (lidocaína, Cetoconazol; quinidina, mexiletina) itraconazol Inhibidores de la reductasa de Eritromicina, HMG-CoA ("estatínicos"; claritromicina véase el texto) Ciclosporina, (tacrolimo)

tacrolimus Ritonavir

Indinavir, saquinavir, ritonavir CYP2D6b

Timolol, metoprolol, carvedilol Quinidina (incluso con dosis ultrapequeñas) Fenformina

Antidepresivos tricíclicos

Codeína

Fluoxetina, paroxetina

Propafenona, flecainida Antidepresivos tricíclicos Fluoxetina, paroxetina CYP2C9b

Warfarina

Amiodarona

Fenitoína

Fluconazol

Glipizida

Fenitoína

Losartán CYP2C19b

Omeprazol Mefenitoína

S-Metiltransferasa tiopurinab N-Acetiltransferasab

de 6-Mercaptopurina, azatioprina

Isoniazida Procainamida Hidralazina

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Algunas sulfonamidas UGT1A1b

Irinotecán

Seudocolinesterasab

Succinilcolina

Glucoproteína P

Digoxina

Quinidina

Inhibidores de la proteasa del Amiodarona VIH Muchos sustratos del CYP3A

Verapamilo Ciclosporina Itraconazol Eritromicina

a

Los inhibidores modifican la vía molecular y con ello pueden afectar el sustrato.

Se han descrito variantes genéticas clínicamente importantes.

b

Si se desea conocer la lista de sustratos, inhibidores e inductores de los CYP, consultar http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA ALTERACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD Algunos fármacos experimentan un metabolismo presistémico casi completo, por lo que no pueden administrarse por vía oral. La nitroglicerina no puede emplearse por vía oral, pues resulta extraída en su totalidad antes de llegar a la circulación sistémica. Por tal razón, este fármaco se utiliza por las vías sublinguales y transdérmica, con las que se esquiva el metabolismo presistémico.

Algunos fármacos con muy extenso metabolismo presistémico pueden administrarse por vía oral si para ello se utilizan dosis mucho mayores de las que se usan por vía intravenosa. Por lo tanto, la dosis intravenosa de verapamilo es normalmente de 1 a 5 mg, mientras que la dosis oral única habitual es de 40 a 120 mg. La administración de dosis pequeñas de ácido acetilsalicílico puede dar lugar a que el fármaco resulte expuesto a la ciclooxigenasa de las plaquetas en la vena porta, pero también a falta de incorporación sistémica por una desacilación de primer paso en el hígado. Éste es un ejemplo de cómo puede aprovecharse el metabolismo presistémico con fines terapéuticos.

Muchos de los procesos farmacocinéticos son de primer orden, es decir, la velocidad con que ocurren depende de la cantidad de fármaco presente. Más MODULO i

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adelante se exponen algunas de las excepciones clínicamente importantes (véase "Principios de selección de dosis"). En el modelo farmacocinético más sencillo (fig. 3.1A) un "bolo" del fármaco se administra instantáneamente y llega a un compartimiento central, desde el cual la eliminación sigue un proceso de primer orden. La naturaleza de primer orden que tiene esta eliminación conduce directamente a la fórmula que describe la concentración de medicamento (C) en cualquier momento (tiempo) (t) después de su administración:

en la que Vc es el volumen del compartimiento al que llegó el medicamento y t1/2 es la semivida de eliminación. Como consecuencia de esta relación, la expresión gráfica del logaritmo de concentración frente al tiempo es una línea recta (fig. 3.1A, recuadro). La semivida es el tiempo necesario para que se complete el 50% de un proceso de primer orden. Sobre tal base, la mitad de la eliminación del medicamento se produce después de una semivida de eliminación; el 75% se elimina después de dos semividas, el 87.5% después de tres, y así sucesivamente. En la práctica, los procesos de primer orden, como la eliminación, se completan casi totalmente al cabo de cuatro a cinco semividas.

En algunos casos, el fármaco es retirado desde el compartimiento central no solamente por eliminación, sino también por su distribución hacia compartimientos periféricos. En tal situación, la gráfica de concentración plasmática frente al tiempo tras la administración de un bolo de medicamento, muestra dos componentes exponenciales (o más) (fig. 3.1B).

En términos generales, la disminución rápida inicial de la concentración de un medicamento no depende de su eliminación, sino de su distribución hacia y desde los tejidos periféricos (procesos también de primer orden), en tanto que el componente más lento sí representa la eliminación del fármaco; la disminución muy rápida inicial suele observarse con la administración intravenosa, pero no por otras vías. Las concentraciones de fármaco en sitios periféricos dependen del equilibrio entre su distribución y su redistribución a partir de dichos sitios periféricos, así como de su eliminación. Una vez completada casi en su totalidad la distribución (cuatro a cinco semividas de distribución), disminuyen en forma correspondiente (en paralelo) las concentraciones plasmática y tisular (hística).

CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LAS MEDICIONES DE LA SEMIVIDA La semivida de eliminación no solamente determina el tiempo necesario para que las concentraciones de medicamento disminuyan a niveles apenas MODULO i

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mensurables después de la administración de un bolo, sino que constituye el factor determinante del tiempo necesario para alcanzar las concentraciones plasmáticas en estado estable después de cualquier modificación de la dosis de fármaco (fig. 3.3). Esto ocurre igual al comienzo de una farmacoterapia crónica (ya sea con múltiples dosis orales o por goteo intravenoso continuo), al cambiar la dosis o el intervalo de dosificación de un tratamiento a largo plazo o al interrumpir el uso del medicamento.

Fig. 3.3

El estado de equilibrio dinámico describe la situación, en la administración de un fármaco por largo tiempo, en que la cantidad del medicamento administrado por unidad de tiempo es igual al eliminado en ese mismo lapso. Con los goteos endovenosos continuos, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio dinámico permanecen estables, mientras que, después de la administración crónica por vía oral, las concentraciones plasmáticas varían durante el intervalo de dosificación, aunque el perfil de tiempo-concentración entre dichos intervalos permanece estable (fig. 3.3).

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3.2. Distribución Del Fármaco En un sujeto típico de 70 kg, el volumen plasmático es de alrededor de 3 L, el volumen sanguíneo alcanza casi 5.5 L y el agua extracelular fuera de los vasos casi los 9 L. El volumen de distribución de los fármacos que se unen extensamente a proteínas plasmáticas, pero no a componentes tisulares (hísticos), se acerca al volumen plasmático; la warfarina es un ejemplo de tal situación. A diferencia de ello, en el caso de fármacos que se unen ávidamente a los tejidos, el volumen de distribución puede ser mucho mayor que cualquier espacio fisiológico. Por ejemplo, el volumen de distribución de la digoxina y los antidepresivos tricíclicos es de cientos de litros, y obviamente rebasa el volumen corporal total. Los fármacos mencionados no pueden ser extraídos con fácilidad por diálisis, consideración importante en casos de sobredosis.

Consecuencias clínicas de la distribución de fármacos La digoxina alcanza lentamente su lugar de acción en el corazón, a lo largo de una fase de distribución de varias horas. Así, después de su administración intravenosa, los niveles plasmáticos disminuyen, mientras que los observados en el lugar de acción aumentan con el paso de las horas. Sólo cuando es casi completa la distribución, refleja la concentración de digoxina en plasma su efecto farmacológico. Por tal razón, habría que esperar de 6 a 8 h después de su administración antes de medir los niveles plasmáticos de digoxina como orientación del tratamiento.

Los modelos animales han sugerido, y los estudios en seres humanos están confirmando, que la escasa penetración de los fármacos en el encéfalo, la llamada "barrera hematoencefálica", suele traducir un potente proceso de eflujo, mediado por la glucoproteína P, desde las células del endotelio capilar hasta la circulación cerebral. De este modo, la distribución de un fármaco al interior del encéfalo puede ser modulada mediante cambios en la función de la glucoproteína mencionada.

Dosis de saturación En algunos fármacos, la indicación puede ser tan urgente que el tiempo necesario para alcanzar las concentraciones en estado estable puede resultar demasiado largo. En dichas situaciones, la administración de dosis de "saturación" puede dar lugar a elevaciones más rápidas de la concentración del producto, para así obtener los efectos terapéuticos antes que con el tratamiento de mantenimiento a largo plazo (fig. 3.3). Sin embargo, el tiempo necesario para alcanzar el verdadero estado de equilibrio dinámico sigue dependiendo únicamente de la semivida de eliminación. Esta estrategia es adecuada sólo con aquellos fármacos que presentan una relación definida entre sus dosis y sus efectos.

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La enfermedad puede alterar los requerimientos de saturación: en la insuficiencia cardiaca congestiva disminuye el volumen central de distribución de la lidocaína. En consecuencia, se necesitan regímenes de saturación menores de lo normal para obtener concentraciones plasmáticas equivalentes y evitar los efectos tóxicos del medicamento.

RITMO DE ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA Aunque las simulaciones de la figura 3.1 utilizan un único bolo intravenoso, este método rara vez es adecuado en la práctica diaria, ya que pueden surgir reacciones adversas a causa de las concentraciones transitorias extraordinariamente altas que se alcanzan. Por el contrario, los fármacos suelen administrarse por vía oral o por goteo intravenoso más lento. Algunos fármacos son tan predeciblemente letales cuando se infunden a demasiada velocidad, que deberían tomarse precauciones especiales para evitar los bolos accidentales. Por ejemplo, debe evitarse la administración intravenosa de soluciones de potasio que excedan de los 20 meq/L, salvo en circunstancias excepcionales y con vigilancia extrema. Así se lleva al mínimo la posibilidad de un paro cardiaco, que puede ocurrir a consecuencia de un incremento accidental de la velocidad de goteo con las soluciones más concentradas.

La administración intravenosa excesivamente rápida puede tener consecuencias catastróficas, aunque las concentraciones altas transitorias después de usar tal vía pueden ser usadas provechosamente. Por ejemplo, para ejercer su efecto con rapidez, el empleo de midazolam como sedante intravenoso depende de su rápida captación por el encéfalo durante la fase de distribución, con una posterior salida del encéfalo durante la redistribución del fármaco conforme se alcanza el equilibrio.

Asimismo, la adenosina debe administrarse en forma de bolo rápido en el tratamiento de las taquicardias supraventriculares de reentrada, para evitar su eliminación por captación rapidísima (semivida [t1/2] de segundos) de los eritrocitos y las células endoteliales antes de que el fármaco pueda llegar a su lugar de acción, que es el nudo auriculoventricular.

Unión a proteínas plasmáticas Muchos fármacos circulan en el plasma unidos de modo parcial a proteínas plasmáticas. Solamente el fármaco libre, es decir, el no unido, llega a los lugares de acción farmacológica; por tal motivo, la respuesta al fármaco depende de la concentración de la fracción libre, y no de la concentración total de fármaco circulante en plasma.

Consecuencias clínicas de la alteración de la unión a proteínas En el caso de los fármacos que por lo regular se unen ávidamente a las proteínas plasmáticas (>90%), los cambios pequeños en la magnitud de la

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unión (como los causados por alguna enfermedad) originan un gran cambio en la cantidad de producto libre y, en consecuencia, en su efecto medicamentoso.

La glucoproteína ácida 1, un reactivo de fase aguda, se une a los fármacos de tipo alcalino, como la lidocaína o la quinidina, y aumenta su nivel en una serie de situaciones frecuentes, como el infarto de miocardio, la cirugía, las enfermedades neoplásicas, la artritis reumatoide y las quemaduras.

Esta mayor unión puede disminuir los efectos farmacológicos a las concentraciones terapéuticas de fármaco total. Por el contrario, situaciones como la hipoalbuminemia, las hepatopatías y las nefropatías disminuyen la magnitud de la unión del fármaco, particularmente si es ácido o neutro, como la fenitoína. En tal situación aumenta la concentración plasmática de la fracción libre, de manera que aumenta la eficacia, pero también la toxicidad del medicamento, cuando se utiliza el fármaco total (libre + unido) para vigilar el tratamiento.

3.3. METABOLISMO O BIOTRANSFORMACIÓN

Muchos fármacos son transformados en el organismo debido a la acción de enzimas.

Esta transformación puede consistir en la degradación; (oxidación, reducción o hidrólisis), donde el fármaco pierde parte de su estructura, o en la síntesis de nuevas sustancias con el fármaco como parte de la nueva molécula (conjugación).

El resultado de la biotransformación puede ser la inactivación completa o parcial de los efectos del fármaco, el aumento o activación de los efectos, o el cambio por nuevos efectos dependientes de las características de la sustancia sintetizada. La farmacología estudia los mecanismos mediante los cuales se producen estas transformaciones, los tejidos en que ocurre, la velocidad de estos procesos y los efectos de las propias drogas y sus metabolitos sobre los mismos procesos enzimáticos.

Tabla 3.1. Reacciones de Fase I

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En lo que a los fármacos se refiere, es fácil comprobar su capacidad para modificar la síntesis de algunas de las enzimas e, incluso, para desreprimir o generar algunos de los sistemas ligados al proceso de metabolización. Las reacciones involucradas en el proceso de metabolización son múltiples y diversas, y en general puede considerarse que tienen lugar en dos fases.

Las reacciones de fase I o de funcionalización consisten en reacciones de oxidación y reducción, que alteran o crean nuevos grupos funcionales, así como reacciones de hidrólisis, que rompen enlaces ésteres y amidas liberando también nuevos grupos funcionales. Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de estos resultados: MODULO i

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a) inactivación; b) conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el producto original se denomina profármaco; c) conversión de un producto activo en otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original, y d) conversión de un producto activo en otro activo, pero cuya actividad resulta tóxica.

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Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción; pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco (p. ej., formación de nucleósidos y nucleótidos).

Tabla 3.2: Reacciones de fase II

Tabla 3.3: Polimorfismo genético en el metabolismo de fármacos

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3.4 ELIMINACIÓN Cuando se elimina el fármaco del cuerpo, la cantidad que está presente en el organismo disminuye con el tiempo. Un concepto importante para cuantificar dicha disminución consistiría en considerar que las concentraciones de fármaco al comienzo y al final de un periodo dado permanecen invariables, y que un volumen específico del cuerpo ha sido "depurado" de fármaco durante ese periodo. Ello definiría la eliminación como una relación de volumen/tiempo. La eliminación comprende tanto el metabolismo del medicamento como su excreción.

Consecuencias clínicas de la alteración de la eliminación Ajuste de la Posología Mientras que la semivida de eliminación determina el tiempo necesario para alcanzar las concentraciones plasmáticas en estado estable (steady-state plasma concentrations, Css), la magnitud de dicho estado de equilibrio depende únicamente de la eliminación (clearance, Cl) y la dosis. En el caso de un fármaco administrado en goteo intravenoso, esta relación es:

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Cuando el fármaco se administre por vía oral, la concentración plasmática media (average) dentro del intervalo de dosificación (C avg,ss) sustituirá a la C ss y habrá que incluir la biodisponibilidad (F):

Las variantes genéticas, las interacciones medicamentosas y las enfermedades que reducen la actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos o los mecanismos de excreción, pueden hacer que disminuya la eliminación y, por consiguiente, que sea necesario reducir la dosis para evitar la toxicidad. Por el contrario, algunas interacciones medicamentosas y variantes genéticas intensifican la expresión del CYP, por lo que podría ser necesario aumentar la dosis para mantener el efecto terapéutico.

FARMACOCINÉTICA DE ALTO RIESGO Cuando un fármaco utiliza una sola vía exclusivamente para su eliminación, cualquier situación o trastorno que la inhiba (por enfermedad, de orden genético o por interacción medicamentosa) puede ocasionar cambios impresionantes en las concentraciones del medicamento y con ello agravar el peligro de que surjan efectos tóxicos vinculados con la concentración.

Por ejemplo, la administración de medicamentos que inhiben la glucoproteína P disminuye la eliminación de digoxina, porque dicha glucoproteína constituye el mediador principal para la eliminación de tal producto; el riesgo de toxicidad por digoxina es grande cuando surge la interacción mencionada, salvo si se disminuyen las dosis del cardiofármaco.

Por lo contrario, cuando los fármacos son eliminados por múltiples vías de metabolismo o excreción, es mucho menos probable que la ausencia de una vía (por alguna variante genética o interacción medicamentosa) tenga gran trascendencia en las concentraciones o acciones del fármaco.

Metabolitos activos Desde un punto de vista evolutivo, el metabolismo de los fármacos surgió probablemente como sistema de defensa frente a los xenobióticos nocivos (sustancias extrañas, como las provenientes de las plantas) a que estuvieron expuestos inadvertidamente nuestros antepasados. Esta idea de función protectora primitiva se ve respaldada por la organización de las bombas de captación y eflujo de fármacos y por el hecho de que los mismos se metabolizan en el intestino y el hígado antes de incorporarse a la circulación general.

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Sin embargo, los metabolitos de los fármacos no siempre son inactivos desde el punto de vista farmacológico. Los metabolitos pueden originar efectos semejantes o distintos a los del fármaco original, o solapados con los de éste.

Por ejemplo, la N-acetil-procainamida (NAPA) es un metabolito importante de la procainamida, un antiarrítmico. Al ejercer sus efectos antiarrítmicos, se advierte que sus propiedades electrofisiológicas difieren de las del fármaco original. Por consiguiente, la acumulación del metabolito NAPA constituye la explicación habitual de la notable prolongación del QT y la taquicardia ventricular polimorfa (torsades de pointes) que aparecen durante el tratamiento con procainamida.

Así, la práctica frecuente en los laboratorios, consistente en agregar las concentraciones de procainamida a las de NAPA para calcular el efecto terapéutico total, es inapropiada.

Los profármacos son productos inactivos que deben ser metabolizados para que generen metabolitos activos, que son los que median los efectos de la sustancia. Entre los ejemplos están los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (angiotensin-converting enzyme, ACE), el losartán, bloqueador del receptor de angiotensina, el antineoplásico irinotecán y la codeína, un analgésico (cuyo metabolito activo, la morfina, quizá sea la que explica el efecto opioide durante la administración de la codeína). Se ha dicho también que el metabolismo de los medicamentos interviene en la bioactivación de ciertos procarcinógenos y en la generación de metabolitos reactivos que median en algunos efectos farmacológicos adversos (como la hepatotoxicidad del paracetamol.

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PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN BASADA EN COMPETENCIA

Resuelva el siguiente cuestionario y entréguelo a nuestras coordinadoras académicas o envíelo a nuestras oficinas de enlace académico a nivel nacio

CUESTIONARIO I 1. ¿Cuáles son los vías de administración donde no ocurren el fenómeno de primer paso?, ¿por qué?

2. ¿Cuáles son las diferencias entre farmacocinética y farmacodinamia?

3. ¿Describa el proceso de activación de los receptores tirosinquinas (RTK)?

4. ¿Explique el concepto de “Dosis de Saturación” en la Distribución del fármaco?

5. ¿Menciones las consecuencias clínicas de la alteración en la eliminación de fármacos?

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