Tecnología Farmacéutica II Dra. Carmita Jaramillo Jaramillo (MGS) Dra. Viviana García Mir (PhD) UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MACHALA UNIDAD ACADÉMICA DE CIENCAIS QUÍMICAS Y DE LA SALUD
CARRERA DE BIOQUÍMICA Y FARMACIA
SUMARIO • Solución farmacéutica. • Introducción. • Definición, • Clasificación, • Ventajas e inconvenientes. • Fundamentos físico-químicos que rigen la estabilidad y presentación de los fármacos en solución. • Factores que influyen en la solubilidad. • Métodos para mejorar la solubilidad de los fármacos.
2
OBJETIVO
Aplicar en la elaboración de formas farmacéuticas líquidas los Fundamentos fisicoquímicos y Métodos para mejorar la solubilidad.
3
UNIDAD I. FORMAS FARMACEUTICAS LIQUIDAS
Soluciones homogéneas no estériles
4
Clasificación de las formas de dosificación LUGAR DE ADMINISTRACIÓN
Oral
Rectal
Parenteral
Piel y mucosas
ESTADO FISICO
FORMA DE DOSIFICACION
Sólido
Cápsulas, comprimidos, grageas, granulados
Liquido
Soluciones orales, jarabes, elixires, suspensiones y emulsiones orales
Sólido
Supositorios
Liquido
Enemas
Sólido
Comprimidos de implantación
Liquido
Soluciones inyectables, suspensiones y emulsiones inyectables
Semisólido
Pomadas
Liquido
Colirios, gotas nasales y gotas óticas
Gas
Aerosoles 5
SUMARIO • Solución farmacéutica. Introducción. Definición, Clasificación, Ventajas e inconvenientes. • Fundamentos físico-químicos que rigen la estabilidad y presentación de los fármacos en solución. ▪ Factores que influyen en la solubilidad. ▪ Métodos para mejorar la solubilidad de los fármacos.
6
Solución Mezcla de dos o mas componentes que forman una sola fase, la cual es homogénea a nivel molecular. El componente que determina la fase de la solución y generalmente está en mayor proporción se denomina disolvente (o vehículo), Soluto será la sustancia que está dispersa en el vehículo y generalmente está en menor proporción. Se dice que esa sustancia está disuelta en el vehículo. 7
Soluto p.a y excipientes
Disolvente (vehículo)
(sólido, líquido o gas)
sólido, líquido o gas
Soluciones farmacéuticas •Soluciones: sólidos en líquidos • Soluciones: líquidos en líquidos Miscibilidad
8
Soluciones Farmacéuticas • • • • •
Preparaciones líquidas orales Lociones Gotas nasales, óticas y oftálmicas Parenterales Colutorios
9
Fundamentos Físico - Químicos de las soluciones farmacéuticas
10
Solubilidad ❑Es una medida de la capacidad de disolverse una determinada sustancia en un determinado medio. ❑Es la concentración de soluto en una disolución, determinada en presencia de exceso de un soluto sin disolver, a una presión y temperatura constantes, las cuales deben especificarse ❑La solubilidad es una constante de equilibrio característica de una molécula
11
Formas de expresar la solubilidad Partes de soluto en partes de disolvente. Ej. Solubilidad del Clorhidrato de Fentolamina, es 1 parte en 100 partes agua y en 70 partes de etanol.
de
Farmacopeas, MercK Index, Martindale
12
Clasificación de la solubilidad según la Farmacopea Europea Término descriptivo
Cantidad aproximada de disolvente en volumen por una parte de sustancia en peso
Muy soluble Fácilmente soluble Soluble Bastante soluble Poco soluble Prácticamente insoluble
Menos de una parte De una a 10 partes De 10 a 30 partes De 30 a 100 partes De 100 a 1000 partes Mas de 10000 partes
13
Solubilidad según la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) Término descriptivo
Muy soluble Libremente soluble Soluble Escasamente soluble Ligeramente soluble Muy ligeramente soluble Prácticamente insoluble
Cantidad aproximada de disolvente en volumen por una parte de sustancia en peso
Menos de una parte De una a 10 partes De 10 a 30 partes De 30 a 100 partes De 100 a 1000 partes De 1000 a 10000 partes 10000 partes o más 14
Expresiones de la solubilidad y de la concentración en las soluciones Porciento m/m (% m/m)
Porcentaje masa a masa (número de gramos de soluto en 100 g de dsln.)
Porciento p/v (% m/v)
Porcentaje masa a volumen (número de gramos de soluto en 100 ml de sln)
Molaridad (M) Molalidad (m) Fracción molar (X)
Moles de soluto en 1000 ml de sln Moles de soluto en 1000 g de solvente Cociente entre el número de moles de soluto y el numero total de moles en la sln.
Miliequivalentes (mEq)
1/1000 de un equivalente, Eq.(un equiv. es igual al peso molecular de un átomo o radical dividido por su valencia) Viviana García Mir (PhD) 15
Disolución ❑Proceso químico-físico que se traduce en una dispersión a nivel molecular de un sólido o un líquido (puede ser también un gas) generalmente en el seno de otro líquido.
16
Factores que afectan la disolución (solubilidad) de los fármacos ➢ Temperatura ➢ Polimorfismo ➢ Asociación del soluto o del disolvente ➢ Interacciones intermolecules soluto-disolvente ➢ Constante dieléctrica del medio: (€) ➢ pH ➢ Naturaleza del soluto: Polaridad ➢ Fuerza iónica: µ ➢ Masa molecular 17
Temperatura Este aspecto es de gran importancia principalmente para aquellos principios activos que presentan una limitada solubilidad en agua ya que los mismos pueden precipitar de la soluciรณn si se dosifican a concentraciones cercanas a la saturaciรณn, como consecuencia de un cambio en la temperatura.
18
Temperatura Se plantea que de manera general, un incremento en la Temperatura aumenta la solubilidad, ya que favorece el proceso de disolución. Esta regla no es general (ciclosporina-proceso exotérmico) y debe tratarse con pleno conocimiento de las características del proceso de disolución de cada molécula en particular. 19
20
Polimorfismo ❑Formas polimórficas: Formas en las que pueden cristalizar algunos principios activos las cuales presentan diferentes solubilidades. ❑Los polimorfos son idénticos en estado líquido y de vapor pero difieren en estado sólido, presentan diferente organización de sus estructuras internas, por lo que pueden mostrar diferentes puntos de fusión, solubilidades y reactividad química o estabilidad. 21
.
Polimorfismo ✓Pueden entonces encontrarse para un mismo fármaco formas amorfas y formas cristalinas. ✓De ellas se debe precisar cual presenta mayor estabilidad y cual mayor solubilidad y a partir de este resultado elegir la forma polimórfica con la cual se diseñará la forma farmacéutica. ✓Por transformación en la forma menos soluble, un principio activo puede precipitar de la solución en la que se encuentra. 22
Influencia de la forma polim贸rfica en la solubilidad de la Indometacina. Calor de fusi贸n y temperaturas de fusi贸n de formas polim贸rficas de la Indometacina Compuesto Polimorfos DHF TF (oC) (Kcal/mol) Indometacina I 10 160 II 9.7 153 III 8.2 150 IV 0.2 133 23
Solubilidad de IV es 4.75 veces mayor que I.
Solubilidad de los polimorfos I, II y IV de la Indometacina en agua a 250C en funciรณn del tiempo. (Acta Pharm. Suec., 11, 295-303, 1974). 24
.
Formación de hidratos Los solvatos, (pseudopolimorfos) son formados cuando el solvente de cristalización es incorporado a los cristales separados de la cristalización. Estos solvatos en agua se denominan hidratos. Cuando el punto de fusión de la forma anhidra y la hidratada (hidratos o solvatos) son similares, la forma hidratada, presenta menor solubilidad y la transición de una forma a otra dependerá de la temperatura. 25
Fig. 3. Solubilidad de las formas anhidras (Δ) e hidratadas (o) de la Glutetimida en función de 1/T (oK-1). En la intersección de ambas rectas se produce la temperatura de transición de una a otra forma. (Datos de Shefter, E., Higuchi, T., J. Pharm. Sci., 52. 781-791, 1963). 26
Asociación soluto-disolvente Las asociaciones que comúnmente existen entre soluto-soluto o disolvente-disolvente, tienden a disminuir la solubilidad, por lo que las interacciones soluto-disolvente deberán vencer las anteriormente citadas para que se produzca la disolución de un principio activo (sólido) en un solvente en cuestión.
27
Las interacciones soluto-disolvente se denominan solvataciรณn y favorece la solubilidad. El enlace de hidrogeno entre soluto y disolvente juega un papel fundamental e incrementa la solubilidad de un principio activo.
28
Constante dielĂŠctrica (e)
â?‘La constante dielĂŠctrica del medio disolvente es una medida de la capacidad del disolvente de separar iones de carga opuesta del soluto.
29
pH La mayoría de los fármacos constituyen electrolitos débiles, los que se encuentran en un equilibrio que se define por el valor de la constante de ionización o de disociación (Ka del ácido y Kb de la base). En disoluciones farmacéuticas se emplea con mayor frecuencia el logaritmo negativo de las constantes de disociación pKa y pKb, respectivamente. 30
pka El grado de ionizaciรณn de un electrolito es de gran importancia e influye en la solubilidad en agua teniendo en cuenta que la parte disociada es la soluble. La proporciรณn disociada y no disociada depende del pH del medio.
31
Métodos para incrementar la solubilidad de los fármacos en agua ✓Formación de sales hidrosolubles ✓Introducción de grupos polares
Modificaciones químicas
✓Solubilización (adición de surfactantes o SSA) ✓Empleo de cosolventes ✓Formación de complejos ✓Variar tamaño de partícula (favorece proceso de disolución) ✓Análisis del pH de la preparación (Buffer) 32
Empleo de un SSA La solubilización involucra el empleo de agentes solubilizantes, sustancias superficialmente activas (SSA), en una concentración tal que sea capaz de formar agregados moleculares coloidales denominados micelas (HLB = 16-20). Sustancias anfifílicas que permiten preparar disoluciones acuosas, de concentración un tanto elevada, de sustancias inmiscibles o parcialmente inmiscibles en agua.
33
Sustancias SSA ● La cantidad de SSA a emplear para solubilizar una determinada cantidad de principio activo debe ser controlada cuidadosamente. ● Un exceso implicaría un incremento del costo ● Posible toxicidad e irritabilidad ● Aireación del producto durante su elaboración y posible formación de espuma ● Comprometimiento de la biodisponibilidad Por tanto IMPORTANTE hallar concentración micelar crítica Viviana García Mir (PhD)
34
Requisitos de las SSA para su empleo en formulaciones farmacéuticas ● No tóxicas o irritantes (considerando la vía de administración) ● Miscible en el solvente ● Compatibles con el pa y los excipientes ● Libre de olores y sabores desagradables ● No volátil Ejemplo: inclusión de vitaminas liposolubles empleando polisorbatos (Tween) en base acuosa
35
Empleo de cosolvente Líquido que se encuentra en menor proporción en la formulación y favorece la solubilidad del principio activo en el vehículo mayoritario. Ej: Polihidroxialcoholes (etanol, glicerina, sorbitol, propilenglicol.) 36
Cosolvente ● Disolvente soluble en agua de menor polaridad y en el cual el compuesto es soluble ● Efecto principal disminuye la constante dieléctrica (ε) ● Su elección está limitada por posibles efectos irritantes y tóxicos producto de su empleo sobre todo vía oral y parenteral. El sistema más empleado es agua /etanol ◦ Glicerina ε ◦ Sorbitol ◦ Propilen glicol
Viviana García Mir (PhD)
37
Cosolvencia Resuelve problemas relacionados con la estabilidad, solubilidad en preparaciones líquidas. Limitaciones : Toxicidad: La presentan los disolventes no acuosos provocan toxicidad e irritación tisular y pueden ir acompañados de impurezas Precipitación por dilución: La dilución de mezclas de cosolventes y agua provocan precipitación del p.a bien durante la administración como ocurre con las perfusiones endovenosas ó en la inyección intramuscular; esto trae como consecuencia : -Incompatibilidades, biodisponibilidad.
toxicidad
local
o
modificación
de
la 38
Formación de complejos solubles Se basa en la formación de un complejo entre el sustrato (p.a) y un agente complejante (ligando). El complejo es una asociación reversible donde m moléculas de sustrato S y n moléculas de ligando L produce una nueva especia, SmLn. K
mS + nL
SmLn Viviana García Mir (PhD)
39
Diagramas de la solubilidad (ST) de complejos moleculares solubles. S0 corresponde a la solubilidad del p.a en ausencia de ligando.
AP
ST
AL AN Bs
S0 L
40
Buffer Material que al disolverse es capaz de garantizar que dicha disoluciรณn resista cualquier cambio de pHImportante I. pH que se logra II. Capacidad del buffer III. Compatible con pa y excipientes IV. Baja toxicidad 41
Buffer Reguladores de pH más aceptados en la industria farmacéutica ⚫Carbonatos ⚫Lactatos ⚫Citratos ⚫Fosfatos ⚫Gluconatos ⚫Tartratos
Los boratos pueden ser empleados en preparaciones externas, pero no en membranas, mucosas o pieles dañadas 42
Compromiso de pH
Viviana GarcĂa Mir (PhD)
43
Ejemplo
44
¿Qué hemos visto hoy? Formas Farmacéuticas líquidas ●Soluciones farmacéuticas ●Solubilidad (formas de expresión, clasificación) ●Factores que influyen en la solubilidad ◦Temperatura, Polimorfismo, formación de hidratos, pKa. ◦Métodos para mejorar la solubilidad de los fármacos • Cosolvente, solubilización, formación de complejos, pH (buffers) y modificaciones estructurales 45
EVALUACION
46