Control de calidad de medicamentos texto by Maria chavez

CONTROL DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS CAPÍTULO I LA CALIDAD DE UN PRODUCTO FARMACÉUTICO Y SU CONTROL

Generalidades: Los medicamentos, alimentos, y los tóxicos, representan los principales compuestos xenobióticos; es decir, aquellos que son extraños al organismo humano. Diariamente, los humanos debemos ingerir alimentos. Los medicamentos se emplean por prescripción médica o por automedicación, responsable o irresponsable. En cuanto a los tóxicos, hay algunos que si ingieren como “acompañantes” naturales de ciertos alimentos o como contaminantes de los mismos; también hay tóxicos “lícitos” que se consumen usualmente, como la cafeína y las xantínas. Y, desgraciadamente, también hay consumidores de tóxicos muy peligrosos, comúnmente llamados “drogas ilícitas”, que causan gravísimos daño a la salud y a la sociedad. Los medicamentos, alimentos y los tóxicos lícitos deben ser sometidos a una serie de controles que garanticen su calidad e inocuidad. En este artículo me ocuparé particularmente de los medicamentos de uso humano. Los medicamentos han sido y son compuestos esenciales para el ser humano y sus organizaciones sociales, para diagnosticar (en vivo) para prevenir, curar o aliviar enfermedades. En resumen, los medicamentos son compuestos empleados para proteger y preservar la salud. Los medicamentos son considerados como un “bien social”, sin

embargo, el uso de medicamentos no está exento de riesgos. En realidad, ninguna sustancia lo está. Paracelso (1493-1541), decía con toda razón “Dosis sola facit venenum”, “Solamente la dosis permite clasificar una sustancia como venenosa”. Pero, aparte de los riesgos relacionas con la dosificación, un medicamento puede ofrecer otros riesgos si una serie de condiciones durante el diseño, procesamiento, almacenamiento, distribución, prescripción, dispensación y modalidades de conservación y uso por los pacientes no se cumplen estrictamente. Recordemos que “riesgo” es la probabilidad estadística o contingencia, que una sustancia afecte la salud, es decir que haga daño. Volvemos a indicar que no existe riesgo cero. También es útil recordar que, peligro es el agente biológico, químico o físico, que puede afectar la salud del consumidor. Capítulo aparte, lo constituyen los medicamentos no autorizados por ser falsificados, fraudulentos, “contrabandeados”, ofrecidos por internet o robados y que se los conoce bajo la denominación de “medicamentos riesgosos”. La Organización Mundial de la Salud (OMS), recibió la primera alerta sobre la circulación de medicamentos falsificados, en ocasión de la Conferencia de Expertos en el Uso Racional de Medicamentos celebrada en Nairobi, en 1985 en donde se resolvió que “ La Organización Mundial de la Salud (OMS) inicie programas para la prevención y detección de la exportación, importación y contrabando de medicamentos etiquetados falsamente, falsificados o elaborados con ingredientes no autorizados por los organismos competentes. Se considera que la falsificación de medicamentos es uno de los delitos económicos que crece más rápidamente en el mundo entero, amenazando por igual a países desarrollados, a los emergentes y a los en vía de desarrollo. Esto ha dado lugar a que se edite una Guía para proteger los derechos de propiedad intelectual. Además, numerosas evaluaciones dan cuenta de que existe una fuerte tendencia a la automedicación para las más variadas patologías, que suele tener consecuencias negativas para la salud. En el caso de los psicotrópicos, el tema es más complejo, porque parte de los medicamentos comprados son recetados por profesionales, lo que no impide que luego sean consumidos en forma inadecuada por los pacientes.

Se trata de un fenómeno preocupante porque, especialmente en los casos de psicotrópicos o preparados recomendados para reducir el peso, por ejemplo, puede tener consecuencias severas para la salud de quienes consumen sin supervisión o sin seguir las indicaciones profesionales. El Estado, a través de los organismos pertinentes, debo tomar en cuenta este problema y llevar a cabo campañas de educación y control, destinadas a promover hábitos de consumo más responsables y evitar malas prácticas o abusos por parte de quienes recetan o venden los medicamentos. Por estas, y otras razones, es necesario subrayar la imperiosa necesidad de que los medicamentos sean sometidos al control de su calidad integral, lo cual incluye, por supuesto, que la eficacia y la inocuidad de un medicamento sean evaluadas minuciosa y responsablemente. El Médico es responsable de los medicamentos que prescribe, pero esto supone una responsabilidad solamente para él, con relación a los pacientes a su cargo, lo cual representa un pequeño número de personas y no de toda la población. Esa responsabilidad podría incluso, considerarse injusta, si el paciente hubiese adquirido o recibido medicamentos falsificados, vencidos de fecha, etc., o alguna otra irregularidad ajena al médico tratante. De lo dicho se desprende que es indispensable que el Estado se responsabilice del control integral oficial del medicamento, que incluye la evaluación de la calidad, de la inocuidad y de la eficacia, y esta responsabilidad es irrenunciable para el sector Salud. Por eso, al indicar Calidad Integral, queremos demostrar que las acciones de control no están referidas únicamente al análisis fisicoquímico o microbiológico de los medicamentos como producto terminado, a pesar de su innegable importancia. La Calidad Integral de un medicamento debe diseñarse, “construirse”, controlarse y conservarse. El descubrimiento o desarrollo de nuevas sustancias con valor terapéutico, el diseño de la forma farmacéutica, su inocuidad (atóxicas en las condiciones de uso), los ensayos preclínicos y clínicos, los estudios farmacocinéticos (investigación de la absorción, distribución, metabolismo y excreción), la confirmación de la biodisponibilidad y bioequivalencia de las formas farmacéuticas que se hayan diseñado, etc., deben asegurar su validez. Luego, durante el procesamiento, es decir, la preparación del medicamento debe

cumplirse con una serie de recomendaciones que permitan seguir “construyendo” su calidad integral. Es necesario recordar que es la industria farmacéutica la que ha desarrollado una de las mayores experiencias en lo relacionado al aseguramiento y control de calidad. Se podría afirmar que el lema de esa industria fue y será “La Calidad comienza por casa”. Desde hace muchos años, los departamentos de aseguramiento o de control de calidad de los laboratorios farmacéuticos responsables, ponen toda su atención en casa uno de los aspectos que intervienen en el procesamiento y control analítico final, y que incluye, en varios casos, los servicios de inspección después de la venta. Es de destacar que el sistema de control de calidad en los laboratorios farmacéuticos prevé que exista un criterio de independencia y autonomía en las decisiones. Los Farmacéuticos que prestan sus servicios profesionales en esos laboratorios, saben que las exigencias de calidad de dichas empresas superan, en mucho, a las exigencias oficiales. CONTROL DE CALIDAD Breve historia y conceptos generales. Los conceptos sobre Calidad y su control han ido variando en el tiempo. Con el incremento de la producción industrial y del comercio internacional y teniendo como objetivo alcanzar la excelencia, se han ido sistematizando los conceptos y se han creado (o recreado) herramientas y normas para lograr y mantener la calidad. Es así que ahora se prefiere emplear los términos de “Gestión de la Calidad o Gestión de la Inocuidad”. Para la Gestión de la Calidad se han reformulado normas que han dado excelentes resultados, por ejemplo, la Serie ISO 9000, cuyas guías aparecieron en 1987, y que se han ido perfeccionando en nuevas versiones. Otro enfoque muy importante es el del Mejoramiento Continuo de la Calidad, lo es también la ejecución de las llamadas Auditorias de la Calidad. La definición de estos conceptos y las necesidades operativas aparecieron en el momento que el artesano de la antigüedad, incapaz de satisfacer la demanda de sus productos, se vio forzado a contratar mano de obra. Como consecuencia de esto, dejó de tener en su mano la

evaluación de cada pieza producida y debió introducir por lo tanto un sistema de inspección de la labor de otros obreros. Este hecho se puede definir como la primera fase o etapa, donde un número reducido de trabajadores tenía la responsabilidad de la manufactura completa del producto, y donde cada trabajador podía controlar totalmente la calidad de su trabajo. La segunda etapa se origina a comienzos del siglo pasado, cuando en muchas fábricas modernas, se introduce el concepto de inspección de tareas similares efectuadas por varios operarios, labor que sería realizada por un mayordomo de control de calidad. La tercera etapa se produjo durante la Primera Guerra Mundial, donde el control de gran número de trabajadores dio origen a la inspección de tiempo completo lo que se denominó el control de calidad por inspección. Las necesidades surgidas durante la Segunda Guerra Mundial, ocasionó la producción masiva de gran cantidad de artículos, surgiendo de ella la necesidad del control estricto de la calidad, lo cual constituyó la cuarta fase; a los inspectores se les proveyó con implementos estadísticos, tales como muestras graficas de control. Esto posibilito la inspección por muestreo en lugar de la inspección al 100%. Pero este tipo de control no solucionaba los problemas de calidad que se presentan en muchas industrias, pues solo servían de diagnóstico, pero no para corregir los defectos. La necesidad de resolver dificultades produjo la quinta fase del control de calidad, lo que vino a constituir finalmente el Control Integral o Total de la calidad. No escapó a este desarrollo la producción de la Industria Farmacéutica, que pasó desde el nivel artesanal y personalizado de una oficina de farmacia a la producción masiva, con las consecuencias ya señaladas. Esta revolución industrial exigió a su vez a convenir en la calidad de los insumos adquiridos por la industria farmacéutica, estableciendo especificaciones de los productos suministrados por las empresas intermedias. La empresa farmacéutica a su vez debió establecer especificaciones al diseñar sus productos y determinar las pautas de fabricación que permitieran obtener la mejor calidad para sus productos.

Definición de conceptos.- En toda disciplina es necesario definir ciertos conceptos básicos que permiten a los especialistas hablar el mismo lenguaje, lo que posibilita una mejor comprensión de las materias en estudio. La palabra calidad, designa al conjunto de atributos o propiedades de un producto o servicio, que nos permite emitir un juicio de valor acerca de él; en este caso, se habla de nula, poca, buena o excelente calidad del producto o servicio. Cuando se dice que algo tiene calidad, se designa un juicio positivo con respecto a las características del producto. El significado del vocablo calidad, en este caso, pasa a ser equivalente al significado de los términos excelencia o perfección. Antiguamente, el concepto de perfección era tal, que se consideraba como obra perfecta solo aquella que no tenía ningún defecto. La presencia de uno de estos por pequeño que fuera, era suficiente para calificar a la obra como imperfecta. Existen variadas definiciones sobre la calidad de un producto farmacéutico. Citaré algunos: “Conjunto de propiedades; características y de funcionamiento de un producto que garantiza su capacidad de satisfacer las necesidades que prevé su uso”. Una definición dada por la asociación de Productores Americanos de Fármacos, parece ser la más concisa y completa. “La calidad de un producto, es el nivel que posee de las características de diseño y manufactura que contribuyen a alcanzar la función para la que fue elaborado”. La calidad de un producto farmacéutico es la suma de todos los factores que contribuyen directa o indirectamente a la seguridad, efectividad y aceptación del producto. Esta calidad solo se consigue durante la investigación, el desarrollo y la producción. CONDICIONES DE CALIDAD

Esta definición nos permite establecer las condiciones de calidad de un producto, las mismas que serán resumidas en las siguientes: 1.- Eficacia.- Que cumpla la función para la cual fue diseñada y elaborada; para conseguir esto, se debe someter al producto a un conjunto de pruebas y ensayos en condiciones preestablecidas y que permita pronosticar o establecer su período de eficacia. 2.- Estabilidad.- La estabilidad de un producto farmacéutico puede definirse, como la capacidad que tiene un producto o un principio activo de mantener por determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad establecidas, como: físicas, químicas, microbiológicas, terapéuticas, y toxicológicas con la finalidad de que tenga una duración adecuada para su uso. 3.- Aceptación.- Que sea aceptado al usarse. Esto solo se puede conseguir una vez que el producto ha dado muestras de calidad en lo que se refiere a su eficacia y estabilidad. 4.- Costo.- Que tenga un precio justo, que su precio satisfaga al productor y al consumidor final. TIPOS DE CALIDAD

Esto nos permite distinguir 3 tipos de calidad en el producto.

1.- Calidad de diseño.- Esta comprende todos los esfuerzos en un producto nuevo, cuyas características han sido seleccionadas; cuyos parámetros se han establecido y comprobado por pruebas típicas: cuyos procesos de fabricación se han estudiado en su estructura, asi como en sus costos iniciales y cuyos estándares de calidad han sido especificados con anterioridad. 2.- Calidad de conformidad.- Esta comprende todos los procedimientos técnicos y de inspección que permiten asegurar una calidad dentro de los límites estándares y especificaciones determinados en los diseños. 3.- Calidad de servicio.- Esta calidad comprende los procedimientos técnicos que determina la conformidad del producto durante el lapso de tiempo desde la fabricación hasta su consumo. ESPECIFICACIONES DE CALIDAD Las especificaciones de calidad pueden resumirse en dos grupos: a. Los requisitos técnicos que deben cumplir las materias primas, material de empaque, el proceso de fabricación y el producto terminado. b. La forma de comprobar el cumplimiento de estos requisitos técnicos. Estas especificaciones de calidad deben ser definidas antes de la fabricación del producto, en algunos casos la decisión puede ser del fabricante, del cliente, un acuerdo entre el cliente y el proveedor o un Organismo Estatal. En el caso de un producto farmacéutico, donde el concepto de calidad incide en la Salud Pública, las especificaciones de calidad son propuestas por el laboratorio productor a un organismo estatal y este pede aprobarlas, rechazarlas o modificarlas.

CARACTERÍSTICAS DE CALIDAD Las especificaciones de calidad son las que definen las características o propiedades que posee u n producto;(por ejemplo: peso o dureza de un comprimido; etc.). Estas características de calidad son variadas, y dependen de los siguientes factores. 1. Mercados.- El número de productos nuevos o modificados aparecidos en el mercado, crece de una manera explosiva. Muchos de estos productos son resultado de tecnologías nuevas que comprenden no solamente al producto en sí, sino también a los materiales y métodos empleados en la manufactura. 2. Personal.- El crecimiento vertiginoso de conocimientos técnicos, y la creación de nuevos campos, han originado una gran demanda de personal capacitados con conocimientos especializados. 3. Materiales.- Las materias primas usadas cada vez más complejas, lo que demanda una mayor exigencia de calidad, que implica mediciones más rigurosas, con instrumentos de laboratorio más especializados. 4. Maquinarias y Métodos.- La demanda de las compañías de reducir los costos y aumentar el volumen de producción, ha conducido al empleo de equipos más y más complicados, que dependen en gran medida de la calidad de los materiales empleados. 5. Condiciones Ambientales.- El solo hecho de utilizar equipos de producción, ha transformado los detalles insignificantes en cosas de gran importancia potencial. La humedad ambiental, las vibraciones del piso, o la variación de la temperatura, pueden ser un grave peligro en la producción moderna. MEDICIONES DE CALIDAD

Todos estos factores, pueden influir en menor o mayor medida en la elaboración del producto. Inciden en lo que se ha llamado la variabilidad del proceso de fabricación. Causas de la variabilidad del proceso de fabricación. En un proceso de fabricación, y por lo tanto en los productores resultantes, influyen una serie de factores que pueden ser: el personal, materias primas, métodos de trabajo, y el medio ambiente. A kas casusas que pueden afectar en el resultado de los procesos, se denominan “Causas de variabilidad”, y se las puede clasificar en dos grupos: 1. Causas comunes o aleatorias.- Son parte permanente del proceso, afectan al conjunto de máquinas y operarios. Estas causas, suelen aparecer con mucha frecuencia, pero producen poca variabilidad en el proceso de producción. Admiten una representación Estadística, debido a que son estables y son difíciles de eliminar. Ejemplo: Oscilaciones de las temperaturas normales, diferencias en los materiales o herramientas, desgastes; etc. 2. Aparecen en el proceso de manera esporádica, afectando de forma específica a una máquina, u operario. Suelen aparecer con poca frecuencia y de forma no previsible, y tienen grandes efectos. Normalmente se las identifica y se las elimina con facilidad, pero no admiten representación estadística. Ejemplo: Cambio de operario, cambios en la calidad de la materia prima, rotura de una pieza; etc. Finalmente, se puede decir que un proceso está bajo control cuando en el mismo, solo actúa un sistema estable de causas de variabilidad, es decir, solo afectan causas aleatorias o comunes.

Este hecho, significa definir el valor nominal de las características del producto. Este valor lo definiríamos como el valor ideal que debe tener todo producto de esa propiedad o característica. Además, es necesario especificar la variación minima y máxima de ese valor nominal que no afecta la calidad del producto. Esta variación permitida se la conoce con el nombre de Tolerancia. La tolerancia puede tomar diferentes valores, así: 1. Tolerancia Compartida mitad a ambos lados del valor nominal. (V.N.

+ ½ T) Ejemplo: 100% ± 10%

2. Tolerancia Compartida desigualmente a ambos lados del valor nominal. 0% (V.N. ± T máx.) Ejemplo:

100% ± 5%

3. Tolerancia a un solo lado del valor nominal. (V.N. ± T máx.) Ejemplo: 100% o más T min 0% Unidades de un lote dentro de los límites de tolerancia, son todos de igual calidad. Para comprobar si las características de calidad de un producto están dentro de las especificaciones, se deben efectuar mediciones con instrumentos adecuados.

Por estos instrumentos de medición pueden sufrir deterioros que afecten su exactitud, precisión y eficacia, por lo que se deben realizar controles de comprobación en forma periódica. El instrumento de medición usado para la verificación de cada característica, debe ser apropiado y especificado en cada caso. CONTROL INTEGRAL DE CALIDAD

Hasta este momento, solo hemos hablado de las características de calidad de un producto, sus especificaciones y mediciones, pero no hemos definido el concepto de Control Integral de Calidad. El Control Integral de Calidad o Calidad Total, es el estado más avanzado dentro de las transformaciones que ha sufrido el término Calidad a lo largo del tiempo. En un primer momento, se hablaba de Control de Calidad, que representa la primera etapa en la gestión de calidad y que se basa en técnicas de inspección aplicadas a la producción. Más adelante, nace el Aseguramiento de la Calidad, fase que persigue garantizar un nivel continuo de la calidad del producto o servicios proporcionado. Finalmente se llega a lo que hoy

conocemos como Calidad Total, un sistema empresarial íntimamente relacionado con el criterio de Mejora Continua de la Calidad, y que incluye las dos fases anteriores. Un Sistema de Control Integral de Calidad, es el esfuerzo organizado que permite diseñar, producir, corregir, mantener y asegurar la calidad especifica en cada unidad de un producto distribuido. Este sistema, no solo debe establecer especificaciones para la aceptación del producto, sino que además debe definir procedimientos y métodos para confirmar la calidad de las características en relación con las especificaciones. PRINCIPIOS BÁSICOS PARA IMPLEMENTAR UN SISTEMA DE CONTROL DE INTEGRAL DE CALIDAD Los principios básicos para implementar un Sistema de Control Integral de Calidad, se puede resumir así 1. Crear conciencia de la necesidad de controlar la calidad de los productos que se elaboran 2. Determinar las responsabilidades que corresponden a cada persona dentro de la empresa en la obtención de un producto de calidad. 3. Organizar y capacitar un equipo humano para controlar y garantizar la calidad de los productos. 4. Determinar y controlar los factores que condicionan la obtención de un producto de calidad. 5. Utilizar técnicas adecuadas para medir, evaluar y controlar la calidad de un producto, creando un sistema administrativo eficiente. 6. Consecución de la plena satisfacción de las necesidades y expectativas del cliente (Interno y Externo).

7. Desarrollo de un proceso de mejora continúa en todas las actividades y procesos llevados a cabo en la empresa. 8. Total compromiso de la dirección, y un liderazgo activo de todo el equipo directivo. 9. Participación de todos los miembros de la organización y fomento del trabajo en equipo hacia una Gestión de Calidad Total efectiva. 10. Involucración del proveedor en el sistema, ya que este tiene un papel fundamental en el éxito del sistema. 11. Identificación y Gestión de los procesos claves de la empresa, superando las barreras departamentales y estructurales, que en ocasiones esconden dichos procesos. 12. Toma de decisiones de gestión fundamentada en datos y hechos concretos sobre gestión, basada en la intuición, manejo y dominio de la información. FUNCIONES DEL CONTROL INTEGRAL DE CALIDAD Esta definición de Control Integral de Calidad, permite establecer las funciones que cumple el sistema las y se resumen en las siguientes 1. Control de diseño. A esta función le corresponde definir la factibilidad de producción,

establecer

procedimientos,

las

maquinarias

especificaciones, e

instrumentos

necesarios para obtener un producto de óptima calidad.

2. Control de recepción.

controles, medición

Este control abarca los controles que se deben efectuar en la materia prima, excipientes y material de empaque para comprobar la concordancia con las especificaciones establecidas para estos productos. 3. Control del proceso. La función de este aspecto comprende todos los controles e inspecciones a las maquinarias, procedimientos, productos semielaborados y la verificación de conformidad con los requisitos previamente establecidos para el efecto 4. Control de salida. Esta labor desarrolla los controles de identidad, pureza, potencia, etc., del producto terminado y su concordancia con las especificaciones establecidas. Además, comprende el control del correcto envase y almacenamiento del producto. 5. Control de servicio después de la venta. Este control significa la evaluación del período de eficacia del producto, la implementación de un sistema de reclamo y la investigación de las causas de estos reclamos

VENTAJAS DEL SISTEMA DE CONTROL INTEGRAL DE CALIDAD Las ventajas que tendría la empresa al crear su Sistema de Control Integral de Calidad de sus productos son muchos, pero básicamente los resumieron en cuatro aspectos:

1. El sistema previene, minimiza o elimina los riesgos de comercializar productos peligrosos. El control de diseño donde se evalúan los efectos farmacológicos, clínicos, y toxicológicos de las sustancias empleadas en la elaboración, y los productos de degradación de productos terminados, y de la materia prima, nos permiten evitar riesgos potenciales. 2. El sistema garantiza la eficacia del producto. Los estudios de Biodisponibilidad, y los Test de Disolución y de Estabilidad aplicados a los mismos, aseguran una forma farmacéutica eficaz durante el tiempo de uso determinado. 3. Además, el sistema garantiza que el producto cumpla con los requisitos legales establecidos. Anteriormente y en algunos casos hasta la actualidad, la industria farmacéutica establecía un sistema de control solamente para cumplir las disposiciones legales. Sim embargo debemos estar de acuerdo en que un sistema de control integral de la calidad debe cumplir no solo con la letra, sino además con el espíritu de la ley. 4. Finalmente, el sistema da confianza a los profesionales médicos a prescribir los productos que el laboratorio elabora con la seguridad de estar recetando medicamentos de elevada calidad desde el punto de vista de su eficacia y pureza. Una Industria Farmacéutica que asegure la calidad de sus productos, manteniendo la calidad lote a lote, creará un prestigio que inducirá a los médicos a prescribir sus productos.

ORGANIZACIÓN DE UN SISTEMA DE CONTROL INTEGRAL DE CALIDAD Establecer formas de organización implica una serie de dificultades, principalmente por que las Industrias Farmacéuticas difieren unas de otra en tamaño, estructuras, programas,

condiciones ambientales, equipos, diversidad de productos y capacidad de producciones, sin embargo, se puede establecer una serie de normas generales de organización. Como requisito primordial, el Departamento de Control de Calidad debe ser independiente y autónomo en las decisiones y responsabilidades. En la parte administrativa se puede dar una serie de recomendaciones: 1. Las especificaciones, procedimientos técnicos e instrumentos de medición usados para cada droga, excipientes, material de empaque, productos semielaborados y productos terminados deben existir por escrito en forma clara, precisa y concisa. 2. Debe existir un plan de muestreo para los diferentes productos, indicando los niveles de calidad aceptables. 3. Deben existir gráficas de control de proceso de las características que se han establecido establecer en la manufactura. 4. Los valores obtenidos para cada droga, excipientes, producto semielaborado o producto terminado, deben ser consignados en formularios especiales donde se definan sus especificaciones, debiendo indicar claramente si el producto analizado es apto o no para su uso. 5. La planilla de producción debe indicar con nitidez los productos a usar, la cantidad y los controles de proceso que se deben realizar. 6. En el proceso de envase final, debe consignarse claramente el material de empaque a usar que proteja al producto de cambios debido a la luz, humedad, aire, dependiendo de las características del producto a envasar. El sistema de envasado debe ser tal que prevenga de errores de empaque o etiquetado. 7. En el lapso de tiempo desde la toma de muestra y el análisis respectivo, los productos deben quedar en cuarentena con una etiqueta que diga pendiente. Después de analizado debe consignarse si el producto es o no apto para su uso.

En la parte técnica se establecen las consideraciones que a continuación se describen. Actualmente, las especificaciones que deben cumplir los principios activos de la industria farmacéutica son muy estrictas, y para su evaluación se requieren técnicas cada vez más sofisticadas. Por otro lado, las formas farmacéuticas son también sistemas complejos, que están constituidos por una o más sustancias activas y varios excipientes, lo que involucra métodos analíticos muy sensibles y complicados. En general, los procedimientos técnicos empleados para la evaluación de las características de calidad de los productos farmacéuticos, están basados en métodos químicos, físicos, físico-químicos, biológicos y microbiológicos. Las pruebas de identidad y pureza, necesitan una serie de instrumentos como espectrofotómetros ultravioleta (U.V) e infrarrojo (I.R), cromatógrafos de gases (C.G), cromatografía líquido total (T.L.C), refractómetros, polarímetros, etc. Igualmente, diferentes tipos de técnicas analíticas han aparecido para determinar las impurezas de las sustancias como polimorfismo, contaminación por metales, determinación de agua o alcohol en sólidos y líquidos. La cuantificación de drogas puede efectuarse de diferentes formas, dependiendo de la estructura de la molécula, analizando diversos grupos funcionales, por ejemplo los corticoides, derivados de la penicilina; etc. Las características físicas del principio activo o producto terminado que puedan incidir en su eficacia o estabilidad, y deben ser determinadas, así, tamaño de las partículas, pH, viscosidad; etc.

Por estas razones, se puede establecer una lista de instrumental necesario y adecuado para la evaluación de las características de calidad de la materia prima, excipientes y productos terminados. LISTA DE INSTRUMENTAL Y EQUIPOS NECESARIOS Y ADECUADOS PARA UN LABORATORIO ANALÍTICO. Instrumental            

Espectroscopio Espectro visible al ultravioleta Espectro al infrarrojo Fluorómetro Karl-Fisher Buretas calibradas Columnas cromatográficas Cromatografía gaseosa (C.G) Cromatografía líquido total (T.L.C) Cromatografía gas-sólida (C.G.S) Cromatografía gas-líquida (G.L.C) Cromatografía líquida de alto

rendimiento

(H.P.L.C) Equipos necesarios:             

Polarímetro Medidor de pH Aparato para determinar punto de fusión Viscosímetro Microscopios Refrigerador Densímetros Balanza analítica Baño termorregulador Test de desintegración Test de disolución Centrífuga Aparato de Kjeldahl y Soxhlet

       

Destilador de agua Destilador con arrastre de vapor Estufa convencional y de vacío (Bomba de vacío) Desecadores Autoclave Estufa de cultivo Medidor de halo de inhibición y contador de colonia Campana de flujo laminar

Finalmente, es por todos conocidos que la calidad de un fármaco no solo incide en el aspecto económico, sino también en la salud pública. Aquellas reparaciones farmacéuticas que no aseguren su calidad, son un peligro potencial, pues el consumidor del producto no está capacitado para juzgar su calidad. Así lo han comprendido las autoridades sanitarias de la mayoría de los países, por lo cual han dictado leyes y reglamentos al respecto, en donde se establecen las especificaciones y normas de calidad que deben tener los productos farmacéuticos. Generalmente se han adoptado como oficiales Farmacopeas extranjeras de reconocida idoneidad, con un alto nivel científico y un profundo conocimiento farmacéutico. CAPITULO II CONTROL ESTADISTICO DE LA CALIDAD La producción masiva y las especificaciones de calidad cada vez más estrictas, han originado la necesidad de conocer cada vez con más exactitud, en forma más económica y en un tiempo relativamente corto las características de los productos fabricados La estadística ha permitido recoger, presentar, analizar e interpretar datos para hacerlos útiles como criterios de decisión.

En general, y debido a la gran cantidad de unidades que representan una población, se prefiere trabajar con una muestra de ella.

2. Definiciones y Conceptos La Estadística es la parte de las matemáticas que estudia métodos para interpretar datos obtenidos de investigaciones o experimentos aleatorios (aquellos en los que no se puede predecir el resultado, aunque se realicen siempre en las mismas condiciones), con el fin de extraer de ellos una conclusión. Clasificación de la Estadística. La Estadística se clasifica en: 

Estadística Descriptiva o Deductiva: Se refiere a la recolección, presentación, descripción y análisis de un grupo de datos sin sacar conclusiones o inferencias sobre un grupo mayor

Ejemplo: Estadística de la altura de los estudiantes de una escuela, temperatura en los meses de verano, el peso de jugadores de fútbol, la edad de las personas, una población, el sexo de cada alumno de un determinado colegio, distribución de frecuencias de edades de 100 pacientes. 

Estadística Inductiva o Inferencial: Es el proceso para lograr generalizaciones acerca del todo, examinando solo una parte. Trata de las condiciones bajo las cuales a partir de una muestra representativa, se pueden deducir conclusiones válidas sobre la población.

Ejemplo: La estructura de algunos de los profesores de todos los colegios de Machala, un número de personas del Ecuador que poseen Cáncer.

Población y Muestra Población: Es un conjunto de elementos que tienen características comunes, al menos una. Conjunto de individuos o personas que viven en un pueblo o determinado lugar. Muestra: Es el conjunto menor de individuos (subconjunto de la población). Ejemplo: 1. Van hacer una entrevista a los trabajadores de la construcción de un edificio, n este caso la población vendría a ser los trabajadores de la construcción del edificio, mientras que un conjunto de trabajadores escogidos vendría a ser una muestra. 2. Van hacer una encuesta a los alumnos de todos los colegios de Machala, lo cual vendría a ser una población, mientras que la muestra vendría a ser un grupo de alumnos representante de cada colegio de Machala. Variable Estadística y Clasificación. Una Variable es una característica (magnitud, vector o número) que puede ser medida y según como se observe, puede variar su valor en diferentes casos como personas, lugares o cosas. Según la Escala de Medición, las variables pueden ser: Variables Cualitativas: son las que expresan distintas cualidades, características o modalidad. Cada modalidad que se presenta se denomina atributo o categoría y la medición

consiste en una clasificación de dichos atributos. Las variables cualitativas pueden ser ordinales y nominales. 

Variable Cualitativa Ordinal: La variable puede tomar distintos valores ordenados siguiendo una escala establecida, aunque no es necesario que el intervalo entre en mediciones sea uniforme. Las variables ordinales pueden ser dicotómicas cuando solo pueden tomar dos valores posibles como sí o no, hombre o mujer. Las variables ordinales son politómicas cuando pueden adquirir tres o más valores como por



ejemplo, leve, moderado, grave. Variable Cualitativa Nominal: en esta variable los valores no pueden ser sometidos a un criterio de orden como por ejemplo los colores, el lugar de residencia.

Variables Cuantitativas: Son las que se expresan mediante cantidades numéricas. Las variables cuantitativas además pueden ser: 

Variable Discreta: Es aquella que presenta separaciones o interrupciones en la escala de valores que puede tomar. Estas separaciones o interrupciones indican la ausencia de valores entre los distintos valores específicos que la variable pueda



asumir. Variable Contínua: Es aquella que puede adquirir cualquier valor dentro de un intervalo especificado de valores.

Según la manipulación del investigador, las variables también pueden ser: 

Variable Independiente: Es la variable o las variables que el investigador controla y servirá para establecer agrupaciones en una investigación. También son aquellas variables que identifican intrínsecamente a los casos o sujetos en un experimento.



Variable Dependiente: Son aquellas que sirven para establecer agrupaciones en una investigación. También son aquellas variables que identifican intrínsecamente a



los casos o sujetos en un experimento. Variable de Confusión: Es una variable que modifica a la variable independiente y de no tenerse en cuenta adecuadamente puede alterar los resultados por medio de un sesgo.

Frecuencias. La frecuencia, es una medida para indicar el número de repeticiones de cualquier fenómeno o suceso periódico en la unidad de tiempo. Para calcular la frecuencia de un evento, se contabilizan un número de ocurrencias de este teniendo en cuenta un intervalo temporal, luego estas repeticiones se dividen por el tiempo transcurrido. Según el Sistema Internacional, el resultado se mide en Hertz (Hz) en honor a Heinrich Rudolf Hertz. Un Hertz es aquel suceso o fenómeno repetido una vez por segundo, 2 Hz son dos sucesos (períodos) por segundo, 3 Hz son tres sucesos (períodos) por segundo, etc., con esto demostramos teóricamente que casi siempre hay una relación en el número de Hertz con las ocurrencias. Esta unidad se llamó originalmente como ciclo por segundo (cps) y aún se sigue también utilizando. Otras unidades para indicar la frecuencia son revoluciones por minuto (rpm) y radianes por segundo (rad/s). Por ejemplo, las pulsaciones del corazón o el tempo musical se mido como golpes por minuto (bpm, del inglés beats per minute) 1 Hz=

1 s

Un método alternativo para calcular la frecuencia es medir el tiempo entre dos repeticiones (período) y luego calcular la frecuencia (f) reciproca de esta manera: f=

1 T

Donde T es el periodo de la señal. Distribución de frecuencias: La distribución de frecuencia es la representación estructurada, en forma de tabla, de toda la información que se ha recogido sobre la variable que se estudia, Las Frecuencias se clasifican en: 

Frecuencia Absoluta: La frecuencia absoluta de una variable estadística es el número de veces que aparece en la muestra de dicho valor de la variable, la



representaremos por n. Frecuencia Absoluta Acumulada: Para poder calcular este tipo de frecuencia hay que tener en cuenta que la variable estadística ha de ser cuantitativa o cualitativa ordenable. En otro caso no tiene mucho sentido el cálculo de esta frecuencia. La frecuencia absoluta acumulada de un valor de la variable, es el número de veces que ha aparecido en la muestra de un valor menor o igual que el de la variable y lo



representaremos por N. Frecuencia Relativa: La frecuencia absoluta, es una medida que está influida por el tamaño de la muestra, al aumentar el tamaño de la muestra aumentara también el tamaño de la frecuencia absoluta. Esto hace que no sea una medida útil para poder comparar. Para esto es necesario introducir el concepto de frecuencia relativa, que

es el cociente entre la frecuencia absoluta y el tamaño de la muestra. La denotaremos por f i.

f i=

ni N



Frecuencia Relativa Acumulada: Al igual que en el caso anterior la frecuencia relativa acumulada es la frecuencia absoluta acumulada dividido por el tamaño de la muestra, y la denotaremos por Fi.

Ni N



Frecuencia Porcentual: Se conoce con este nombre al tanto por cierto de las veces que se ha obtenido un determinado resultado. Se la obtiene multiplicando por 100 la frecuencia relativa y se representa por n%

Con las definiciones dadas anteriormente, podemos organizar los datos de nuestro experimento en una tabla de frecuencias de la siguiente manera. En la Estadística Descriptiva, sistemáticamente observaremos los datos, para lo cual es conveniente ordenarlos en una tabla y resumirlos en un gráfico que facilite su interpretación. En efecto, supongamos el experimento aleatorio consistente en anotar las calificaciones de Toxicología de un conjunto de 50 estudiantes. Los resultados que se obtuvieron son: 10,10,10,4,9,4,10,9,10,8,,10,9,10,10,10,8,6,6,7,8,8,9,8,5,7,10,10,1,1,1,2,2,9,10,9,8,9,7,9,10, 9,8,8,8,8,5,9,5,3,3,10

Realizamos un recuento de los resultados obtenidos marcando una raya vertical por cada uno de ellos y juntรกndolos en grupos de 5 para facilitar el conteo: 1 II = 2

6 II = 2

2 II = 2

7 III = 3

3 II = 2

8 IIIII IIIII = 10

4 II = 2

9 IIIII IIIIII =10

5 III = 3

10 IIIII IIIII = 14

Xi 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 TOTAL

fi 2 2 2 2 3 2 3 10 10 14 50

ni 0,04 0,04 0,04 0,04 0,06 0,04 0,06 0,20 0,20 0,28 1,0

Fi 2 4 6 8 11 13 16 26 36 50

Ni 0,04 0,10 0,12 0,16 0,22 0,26 0,32 0,52 0,72 1,0

N% 4% 4% 4% 4% 6% 4% 6% 20% 20% 28% 100%

Representaciones Gráficas. Los resultados del experimento anterior, se podrían ver con mucha mayor claridad si los datos tabulados (de la tabla), estuviesen representados gráficamente. Los principales tipos de representaciones gráficas que con ellos podemos hacer son (vamos a representar únicamente las frecuencias absolutas, pero podríamos hacerlo bien con cualquier otro tipo de las frecuencias definidas): a) Diagrama de Barras.- Colocamos en el eje de abscisas los valores de la variable Xi, y en el eje de ordenadas los valore de la frecuencia y dibujamos barras de igual anchura cuya altura sea exactamente la frecuencia, así tenemos:

Diagram a de Bar ras

b) Polígonos de Frecuencia.- Se obtiene si unimos los puntos medios de las bases superiores

las

barras

diagrama

poligono de f recuencia

c) Diagramas de Sectores.- Se obtiene dividiendo la circunferencia en tantas partes como los valores tenga la variable de manera que el área de cada sector obtenido sea proporcional a la respectiva frecuencia. Para ello basta con obtener el ángulo central que ha de ocupar cada sector, lo cual se hace mediante una proporcionalidad directa de la siguiente manera: Si a 360: le corresponde una frecuencia de 50 A x: le corresponderá la frecuencia fi De manera que se tiene lo siguiente:

De manera que se tiene lo siguiente:

f i .360 50

Así, por ejemplo para una frecuencia de 2, obtenemos: X=

2 x 360 =14,4 ° 50

Luego con ayuda de un semicírculo graduado, se llevan los ángulos obtenidos a la circunferencia. Sale un gráfico parecido al siguiente: 3

5 14,4°

14,4°

14,4° 1

21,6° 6

14,4°

14,4° 7 21.6°

10 100.8° 8 72° 9 72° Diagrama por Sectores d) Pictogramas.- Es como el diagrama de barras donde se sustituyen las mismas por un dibujo de altura proporcional a las frecuencias y que hace más intuitiva la interpretación de los resultados. Así podíamos sustituir las barras por dibujos de libros, por ejemplo.

3. Parámetros Estadísticos. En Estadística es muy útil la notación con subíndices. El símbolo xi (léase “x sub i”) denota cualquiera de los n valores x1, x2, x3,…., xn que una variable x puede tomar. La letra “i” en xi puede representar cualquiera de los números 1, 2, 3,…., n y se llama subíndice. n

También es muy frecuente el uso del símbolo de sumatorio

∑ xi i=1

para indicar la suma

de todas las xis desde i=1 hasta i=n, es decir, por definición: x i=¿ x1 + x 2 +x 3+.. .+x n n

∑¿ i=1

Puesto que las representaciones gráficas no siempre consiguen ofrecer una información completa de una serie de datos, es necesario analizar procedimientos numéricos que permitan resumir toda la información del fenómeno en estudio en unos números llamados parámetros estadísticos. Los parámetros estadísticos pueden ser de dos clases: a) Medidas de Centralización.- Que representan a toda la distribución. Los más importantes son la media aritmética, la moda y la mediana. b) Medidas de Dispersión.- Que indican si los valores están agrupados o dispersos. Los más importantes son la varianza y la desviación típica. 1) La Moda: Es el valor de la distribución de frecuencias que tiene mayor frecuencia absoluta. En el ejemplo anterior, la moda es Mo = 5, pues es a esta nota a la que corresponde una mayor frecuencia. Si a dos o más valores les corresponde la misma frecuencia máxima, la distribución se llama bimodal o multimodal.

2) La Media Aritmética: Se llama así a la suma de todos los valores divida por el número total de los mismos. Para una tabla de frecuencias en la que a cada valor de la variable x i, le corresponda una frecuencia absoluta fi, la media (que se representa por x), se calcula así: n

∑ xi . f i ∑ x i . f i

x= i=1n

= i=1

∑ fi

i=1

Así, para los datos de la tabla del ejemplo anterior, calcularíamos la media aritmética de la siguiente manera: Xi 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

fi 2 3 3 9 12 9 6 3 1 2 N=50

Xi. Fi 2 6 9 36 60 54 63 24 9 20 n

∑ xi . f i i=1

La media aritmética es:

= 283

283 =5,66 50

3) La Mediana: Es un número Me tal que al menos la mitad de los valores de la distribución es inferior o igual a Me, y al menos la mitad es superior o igual a Me. Para calcular la mediana, se ordenan los datos de menor a mayor. Si hay un número impar de ellos, la mediana es el que ocupa el lugar central. Si su número es par, se toma la media

aritmética de los dos valores centrales. En el ejemplo anterior, dado que hay N=50 valores y se trata de un número par, los dos valores centrales son los que ocupan las posiciones 25 y 26. Mirando la tabla de frecuencias absolutas acumuladas vemos que ambos corresponden al valor 5 (ya que menores o iguales que él hay 29), por tanto: M e=

5+5 =5 2

Para concluir este aparato, hemos obtenido en nuestro ejemplo que: M o=5 x=5,66

Que son las tres medidas de centralización. 4) Varianza.- Se define la varianza de una distribución de frecuencias al número obtenido de la siguiente expresión: n

∑ ( x i−x )2 . f i

s 2= i=1

A la raíz cuadrada de la varianza se la denomina desviación típica, o sea:

√

∑ ( x i−x )2 . f i i=1

Cuanto mayor sea la desviación típica, más alejados están los valores de la distribución de su valor medio, es decir, mayor es el error que se comete al sustituirlos todos por su media aritmética. Para nuestro ejemplo, calcularíamos la desviación típica así: