FULL HTA REPORT ALTEMS by marziagallo

Full HTA report Valutazione di Emicizumab (Hemlibra) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori

DICEMBRE 2018

Full HTA report Valutazione di Emicizumab (Hemlibra) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori

DICEMBRE 2018

Full HTA report Valutazione di emicizumab (Hemlibra) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori

Sommario AUTORI .................................................................................................................... 6 Prefazione................................................................................................................. 7 Brief Summary......................................................................................................... 9 External Scientific Advisor .................................................................................17 Abbreviazioni.........................................................................................................18 Obiettivi...................................................................................................................20 Revisione Sistematica Della Letteratura.........................................................21 Strategia di ricerca.........................................................................................21 Criteri di inclusione/esclusione...................................................................22 Sintesi delle evidenze.....................................................................................23 1. RISULTATI.........................................................................................................25 1.1 Risultati della strategia di ricerca .......................................................25 1.2 Problema clinico e gestione corrente ..................................................27 1.2.1 Popolazione target ......................................................................28 1.2.2 Carico della malattia...................................................................35 1.2.3 Carico correlato al trattamento................................................23 1.2.4 Carico assistenziale e impatto sulla qualità di vita .............23 1.2.5 Gestione attuale della patologia ..............................................41 1.2.6 Utilizzo ...........................................................................................54 1.2.7 Stato Regolatorio.........................................................................57 1.3 CARATTERISTICHE TECNICHE .........................................................61 1.3.1 Descrizione della tecnologia .....................................................61 1.3.2 Investimenti e strumenti necessari per l’utilizzo della tecnologia ...................................................65 1.4 SICUREZZA..............................................................................................67 1.4.1 Sicurezza del paziente................................................................68 1.4.2 Safety Risk Management............................................................70 1.4.3 Gestione degli episodi emorragici in pazienti trattati con Emicizumab.........................................71 1.5 EFFICACIA...............................................................................................73 1.5.1 Effetto sui sintomi .......................................................................73 1.6. IMPATTO ECONOMICO........................................................................85 1.6.1 Evidenze dell’Impatto economico ............................................86 1.6.2 Misurazione e stima dei costi diretti associati all’emofilia con inibitori.............................................86 1.6.3 Impatto sulla qualità di vita e sulla produttività del paziente e del caregiver.......................................................92 1.6.4 La costo-efficacia di Emicizumab ............................................98 4

1.6.5 Impatto sul budget legato all’introduzione di Emicizumab sul mercato Italiano...................................... 108 1.7 ASPETTI ORGANIZZATIVI ................................................................ 129 1.7.1 Percorso Terapeutico Assistenziale ..................................... 130 1.7.2 Struttura del Sistema Sanitario............................................. 138 1.7.3 Costi correlati............................................................................ 142 1.7.4 Aspetti gestionali...................................................................... 142 1.7.5 Aspetti gestionali: hemlibra e il registro di monitoraggio Aifa................................................................. 143 1.7.6 Aspetti culturali......................................................................... 145 1.8 ASPETTI ETICI...................................................................................... 147 1.8.1 Introduzione.............................................................................. 147 1.8.2 Metodo......................................................................................... 148 1.8.3 Materiali...................................................................................... 148 1.8.4 Beneficialità/maleficità per i diversi stakeholder.............. 149 1.8.5 Questioni legate al principio di autonomia ......................... 151 1.8.6 Giustizia ..................................................................................... 152 1.8.7 Conclusioni ................................................................................ 154 1.9 ASPETTI LEGALI .................................................................................. 155 1.9.1 Introduzione.............................................................................. 155 1.9.2 Metodo ........................................................................................ 156 1.9.3 Materiali...................................................................................... 156 1.9.4 Requisiti legali in merito all’informazione e al consenso.. 159 1.9.5 Aspetti giuridici relativi alla tecnologia e al suo accesso. 160 1.9.6 Conclusioni................................................................................. 164 1.10 ASPETTI SOCIALI.............................................................................. 165 1.10.1 Introduzione ........................................................................... 165 1.10.2 Metodo...................................................................................... 167 1.10.3 Materiali ................................................................................... 167 1.10.4 Aspettative dei pazienti ....................................................... 170 1.10.5 Questioni legate all’informazione individuale e sociale. 171 1.10.6 Aspetti relativi ai caregiver ................................................. 173 1.10.7 Aspetti di equità sociale ....................................................... 173 Conclusioni............................................................................................ 173 RIFERIMENTI BIBLIOGRAFICI..................................................................... 104 Appendice I: stringhe di ricerca .................................................................... 201 Appendice II: Assessment elements ............................................................ 203 5

Autori

Americo Cicchetti1, Alexandra Berrino2, Giancarlo Castaman3, Filippo Rumi2, Paolo Cortesi4, Lorenzo Mantovani4, Urbina I-2, Emanuela Midolo5, Pierluigi Navarra6, Pietro Refolo5, Dario Sacchini5, Antonio G. Spagnolo5. Direttore Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari (Altems)-Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma. 2 Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari (Altems)-Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma. 3 Direttore del Centro Malattie Emorragiche e della Coagulazione, Azienda OspedalieroUniversitaria Careggi di Firenze. 4 Center for Public HealthResearch Università degli Studi di Milano - Bicocca, Milano. 5 Istituto di Bioetica e MedicalHumanities, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma. 6 Professore e Direttore dell’Istituto di Farmacologia, Università Cattolica del Sacro Cuore Fondazione Policlinico Gemelli 1

Autore per la Corrispondenza

Filippo Rumi - filippo.rumi@unicatt.it Centro promotore:

ALTEMS - Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma In collaborazione con:

Unità Tecnologie Sanitarie - Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS Responsabile scientifico:

Americo Cicchetti ALTEMS - Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari Università Cattolica del Sacro Project administrator

Alexandra Berrino - Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari (Altems), Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma. Questo documento deve essere citato come:

Cicchetti A, Berrino A, Castaman G, Rumi F, Cortesi P, Mantovani L,Urbina I, Midolo E, Navarra P, Refolo P, Sacchini D, Spagnolo AG. Full HTA di Emicizumab, Working Paper Altems n. 1, 2018.

PREFAZIONE

Il Team di ricerca dell’Alta Scuola di Economia e Management dei Sistemi Sanitari (ALTEMS) dell’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, ha prodotto il seguente report di Health Technology Assessment (HTA), che consiste in un’analisi della somministrazione di Emicizumab (Hemlibra), nei pazienti affetti da emofilia A con inibitori. L’obiettivo è quello di fornire una panoramica del potenziale impatto che l’utilizzo di questa tecnologia potrebbe avere nella cura della patologia, sulla qualità di vita dei pazientie sul SSN in termini organizzativi, economici, etici, legali e sociali. Per fare ciò, è stata eseguita una revisione sistematica della letteratura esistente. Le evidenze sono state selezionate secondo criteri di inclusione precostituiti, e organizzate sulla base dei principali domini HTA seguendo il framework dell’European Network per l’HealthTechnology Assessment (EUnetHTA) Core Model®. Coerentemente con l’approccio dell’HTA il processo di elaborazione del presente documento ha previsto una fase di appraisal in cui i risultati preliminari della ricerca sono stati sottoposti ad un tavolo multidisciplinare di esperti che hanno fornito indicazioni utili a rifinire e sistematizzare i risultati dello studio e a fornire una diversa chiave di lettura delle evidenze prodotte.

BRIEF SUMMARY

Background Emicizumab è un anticorpo monoclonale di tipo IgG4, umanizzato, bispecifico, prodotto grazie alla tecnologia DNA ricombinante da cellule ovariche di criceto cinese (CHO). Emicizumab, legandosi con moderata affinità al Fattore IX (FIXa) e al Fattore X (FX), mima la funzione di cofattore del FVIII attivato. Emicizumab non condivide alcuna omologia di sequenza con il FVIII, perciò grazie alla sua struttura unica, non induce lo sviluppo di inibitori al FVIII e non è influenzato dagli inibitori in circolo. Inoltre, a differenza dei trattamenti esistenti, Emicizumab viene somministrato per via sottocutanea e, grazie alla sua emivita prolungata, rende possibile una somministrazione settimanale. Questo nuovo composto ha perciò il potenziale di modificare sensibilmente il trattamento dei pazienti con emofilia A e inibitori del FVIII che necessitano di un trattamento profilattico efficace, sicuro ed a minore impatto sulla quotidianità del paziente. Emicizumab è studiato nell’ambito di studi registrativi di fase III condotti su soggetti di età uguale o superiore a 12 anni, con e senza inibitori del fattore VIII, e in bambini di età inferiore a 12 anni con inibitori del fattore VIII. Attualmente sono in corso due sperimentazioni (HAVEN 3 e 4) che studiano regimi posologici con una minore frequenza di somministrazione. In particolare, nell’ambito dello studio di fase III HAVEN 1, volto a valutare la profilassi con il farmaco in soggetti di età uguale o superiore a 12 anni affetti da emofilia A e aventi inibitori del fattore VIII, Emicizumab ha raggiunto l’endpoint primario, evidenziando una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del numero di sanguinamenti nel tempo, in soggetti trattati con Emicizumab in profilassi, rispetto ai soggetti 9

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che non hanno ricevuto trattamento in regime di profilassi. Lo studio ha inoltre raggiunto tutti gli endpoint secondari, compresa una riduzione statisticamente significativa del numero di sanguinamenti nel tempo con la terapia di profilassi con Emicizumab nell’ambito di un confronto intra-paziente in quei soggetti precedentemente sottoposti a trattamento profilattico con agenti bypassanti. I risultati ad interim ottenuti dallo studio a braccio singolo HAVEN 2, condotto su bambini di età inferiore a 12 anni affetti da emofilia A con inibitori, che hanno ricevuto la profilassi con Emicizumab, sono coerenti con i risultati positivi dello studio HAVEN 1. Dal confronto intra-paziente (n = 8), effettuato in quei soggetti precedentemente arruolati nello studio non interventistico (NIS), è stato osservato che tutti questi pazienti hanno avuto, dopo la terapia con Emicizumab, una riduzione del 100% dei sanguinamenti trattati rispetto alla terapia con agenti by-passanti in profilassi (l’ABR era compreso tra 0 e 34,24).

Obiettivi Obiettivo del presente report è fornire una valutazione multidimensionale di Emicizumab coerentemente con l’approccio dell’HTA.

Metodi Per raccogliere le evidenze rilevanti è stato utilizzato il modello PICO (Population, Intervention, Comparator, Outcomes) ed è stata eseguita una revisione sistematica della letteratura utilizzando i principali database scientifici (Pubmed, Scopus, EBSCO, CRD, ClinicalTrials.gov, GIN). Per quanto riguarda i filtri della ricerca, è stato considerato un limite temporale di 10 anni; inoltre, sono stati utilizzati filtri relativi all’età dei pazienti (19+), alla lingua nella quale è scritto lo studio (Inglese), e alla possibilità di consultare l’abstract. Oltre alla ricerca sui principali database è stata svolta anche una ricerca manuale per raccogliere ulteriori evidenze. Inoltre, alcune informazioni riguardanti la tecnologia sono stati forniti dall’azienda produttrice (Roche). Gli studi sono stati classificati utilizzando un foglio di calcolo Microsoft Excel (2010), contenente, per ogni studio, un codice numerico identificativo, il primo autore, l’anno di pubblicazio10

ne, il titolo, la reference, e il link all’abstract. Le evidenze raccolte sono state sintetizzate utilizzando una versione esemplificata del EUnetHTACore Model ® 3.0. La nostra strategia di ricerca ha prodotto 58 risultati. Dopo l’esclusione di 10 duplicati, sono stati analizzati48abstract e full text. Di questi, 35 sono stati esclusi sulla base dei criteri di esclusione; titolo o abstract che non riportavano informazioni rilevanti ai fini dell’indagine (19), o il full text non era disponibile (5) o che non riportavano lo studio né in inglese né in italiano (1). Altri risultati sono stati inclusi utilizzando un tipo di ricerca manuale. (20) studi hanno incontrato i nostri criteri di inclusione. Dopo la selezione, gli studi inclusi sono stati revisionati e organizzati per riportare le evidenze appropriate ai fini dell’indagine (Appendice II). Le stringhe di ricerca funzionali alla raccolta di evidenze scientifiche sono state lanciate in data 17 settembre 2017.

Problema clinico e gestione corrente L’emofilia A è un disturbo emorragico recessivo X linked caratterizzato dalla riduzione o dalla disfunzione congenita del fattore VIII (FVIII), una proteina essenziale per stimolare la formazione del coagulo. La gravità della malattia è correlata alla severità del calo del FVIII circolante. Nelle forme severe (FVIII < 1 %), le sedi principali di sanguinamento sono situate a livello intrarticolare, muscolare, sottocutaneo, gastrointestinale, mucocutaneo e intracranico. In particolare, i ripetuti sanguinamenti intrarticolari contribuiscono in misura sostanziale alla riduzione della qualità di vita correlata alla salute (HRQoL), determinando una evoluzione in artropatia emofilica (Gringeri et al. 2013) e disabilità significativa. In rari ma drammatici casi, i pazienti affetti da emofilia A possono sviluppare sanguinamenti intracranici o gastrointestinali severi con esito fatale (linee guida della World Federation of Hemophilia [WFH] 2012). A causa delle sequele associate ai sanguinamenti, l’emofilia A può pertanto rivelarsi una malattia debilitante e potenzialmente letale. L’opzione standard di trattamento è rappresentata dalla terapia sostitutiva di FVIII profilattica o episodica (al bisogno) per via endovenosa. In circa il 30 % dei pazienti con la forma severa, l’esposizione ai concentrati di FVIII plasma derivati o ricombinanti terapeutici può innescare lo sviluppo di inibitori (anticorpi) diretti contro FVIII, rendendo inefficace la terapia sostitutiva, con aumento marcato del rischio di morbilità e mortalità a causa 11

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di complicanze emorragiche (è stato segnalato un incremento massimo delle probabilità di decesso pari al 70%). Le uniche opzioni emostatiche attualmente disponibili per i pazienti con inibitori sono gli agenti bypassanti, come il concentrato di complesso protrombinico attivato (aPCC) e il fattore VII ricombinante attivato (rFVIIa). Tali agenti sono associati a limitazioni significative relativamente all’adeguato controllo degli eventi di sanguinamento, tra cui brevi emivite che necessitano di frequente trattamento endovenoso, il quale risulta impegnativo e difficoltoso per i regimi profilattici continuativi. L’impatto dei sintomi e della terapia associata all’emofilia A, soprattutto per i pazienti con inibitori, può avere un notevole effetto sulla HRQoL (Healthrelated Quality of Life) dei pazienti emofilici e dei rispettivi caregiver .Nello studio HERO (HemophiliaExperiences, Results and Opportunities) volto a valutare aspetti psicosociali e HRQoL in adulti emofilici, è stato dimostrato che il dolore esercita un notevole impatto sulla HRQoL del paziente (Forsyth et al. 2015). I risultati di questo studio hanno indicato che nell’ultimo mese l’89% dei 675 pazienti emofilici ha manifestato dolore che ha interferito con le loro attività quotidiane; il 26% dei soggetti ha segnalato che nell’ultimo mese il dolore ha interferito “in misura estrema” o “parecchio” con la loro vita quotidiana. Analogamente, nei pazienti affetti da emofilia A sono stati riferiti punteggi peggiori nel dominio relativo al dolore corporeo rispetto alla popolazione generale (St Louis et al. 2016). La gestione del trattamento, che può essere doloroso e causa di complicazioni o altri effetti collaterali, impatta notevolmente in termini di carico assistenziale. Infatti, un trattamento cronico endovenoso può portare a problemi di accesso venoso e a conseguenti ulteriori difficoltà per pazienti e caregiver (Guidelines for Management of Hemophilia, WFH, 2012). I sanguinamenti intrarticolari ripetuti a carico delle stesse articolazioni contribuiscono in misura sostanziale alla riduzione della HRQoL nei pazienti affetti da emofilia A, perché il danno articolare associato ad emartri multipli in genere progredisce in artropatia emofilica (Riley et al. 2011; Gringeri et al. 2013), con grave disabilità, dolore cronico e impatto negativo sulla qualità di vita.

Caratteristiche tecniche Emicizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato bispecifico sperimentale ideato per unire i fattori IXa e X, ovvero due delle proteine necessarie 12

per attivare la naturale cascata della coagulazione e ripristinare il processo di coagulazione del sangue. Emicizumab in ambito degli studi registrativi di fase III è somministrato con una dose di 3 milligrammi per kilogrammo di peso una volta la settimana, per 4 settimane; seguito da 1.5 mg/kg/settimana per tutta la durata dello studio. Il personale assistenziale e/o il caregiver devono essere a conoscenza della diagnosi e devono avere un livello di conoscenza della patologia sufficiente alla piena comprensione delle implicazioni di una gestione a lungo termine del paziente. Il personale assistenziale e/o il caregiver devono aver ricevuto adeguato training per la somministrazione sottocute ad intervalli settimanali del farmaco, nonché essere informati delle modalità di conservazione indicate dall’Azienda. L’utilizzo della formulazione sottocutanea in sostituzione di quella endovenosa non richiede un training specifico del personale sanitario addetto alla somministrazione del farmaco. Rispetto alla formulazione endovenosa, la formulazione sottocutanea non necessita delle facilities dedicate alla trasfusione, al preciso calcolo del dosaggio e alla preparazione asettica per i volumi di infusione né di un esteso monitoraggio post infusione. Il paziente ed il suo care-giver solo dopo un training appropriato, saranno in grado di autosomministrarsi Emicizumab a domicilio.

Sicurezza I dati di sicurezza sono al momento limitati alle informazioni sugli eventi avversi (AE) monitorati durante i trial registrativi (HAVEN 1 e 2) ed un trial di Fase IIb (Shima et al. 2016). Dal raffronto fra i dati di efficacia e quelli di sicurezza, emerge un rapporto beneficio/rischio favorevole. Gli eventi avversi (AE) che si sono verificati durante lo studio HAVEN 1 in almeno il 5% dei pazienti trattati con Emicizumab sono stati: • reazioni localizzate in corrispondenza della sede di iniezione • mal di testa • affaticamento 13

• infezione delle alte vie respiratorie • dolore articolare (artralgia). Nello studio HAVEN 1 inoltre si sono verificati 2 eventi tromboembolici venosi in due pazienti e tre episodi di microangiopatia trombotica in tre pazienti. Tali eventi hanno avuto un aspetto in comune, poiché in tutti i casi i pazienti in trattamento profilattico con Emicizumab avevano ricevuto alte dosi (oltre 100 U/kg/die) di un BPA (aPCC), mediamente per 24 o più ore, prima dell’insorgenza dell’evento, per il trattamento di un episodio emorragico intercorrente. Nessuno degli eventi tromboembolici ha necessitato di terapia anticoagulante e un paziente ha ripreso il trattamento con Emicizumab. I casi di microangiopatia trombotica verificatisi sono risultati transitori e un paziente ha ripreso la terapia con Emicizumab. Nello studio HAVEN 2 gli AE più comuni associati a Emicizumab sono stati lievi reazioni in corrispondenza della sede di iniezione e sintomi da raffreddore (rinofaringite). Non sono stati osservati né eventi tromboembolici (TE) né microangiopatia trombotica (TMA).

Efficacia La valutazione si basa principalmente sulla sperimentazione randomizzata controllata (RCT) HAVEN 1, volta a confrontare la profilassi con Emicizumab rispetto al trattamento episodico con agenti bypassanti (confronto randomizzato) e alla precedente terapia profilattica con agenti bypassanti (confronto intrapaziente). In uno studio successivo di fase III, HAVEN 2 (NCT02795767), ancora in corso, condotto sui bambini di età inferiore a 12 anni e adolescenti tra 12 e 17 anni, Emicizumab ha prodotto risultati ad interim in linea con HAVEN 1. I dati di efficacia disponibili sono relativi, fino ad oggi, allo studio di fase Ib/II condotto da Shima et. al (2016), agli studi registrativi HAVEN 1 e 2 (Oldenburg et al, 2017) e dati presentati all’American Society of Hematology (ASH) 2017 (seconda analisi ad Interim HAVEN 2 + update dati HAVEN 1). Il primo studio ha dimostrato l’efficacia di Emicizumab, somministrato una volta a settimana, per 12 settimane, rilevando che il 73% dei pazienti con inibitori ha presentato zero sanguinamenti. Negli studi registrativi di fase III HAVEN 1 e 2, i risultati sono stati coerenti tra loro.

Nello studio registrativo di fase III HAVEN 1 (Oldenburg et al, 2017), condotto su soggetti di età >/= 12 anni affetti da emofilia A, con alto titolo di inibitori, è stata evidenziata una riduzione del tasso di sanguinamento dell’87%, a favore della profilassi di Emicizumab, in confronto a nessuna profilassi. Nello studio registrativo di fase III HAVEN 2 (NCT02795767), ancora in corso, condotto sui bambini di età inferiore a 12 anni e adolescenti tra 12 e 17 anni con peso inferiore ai 40 kg, Emicizumab ha prodotto risultati ad interim in linea con HAVEN 1, registrando zero sanguinamenti negli 8 pazienti per cui è stato effettuato il confronto intrapaziente vs la terapia profilattica precedente con i BPA (HAVEN 2 vs NIS). I dati di confronto intra-individuale HAVEN 1 aggiornati con un follow-up più lungo di quasi 6 mesi, mostrano che la profilassi di Emicizumab continua a dimostrare una riduzione clinicamente significativa del rischio di sanguinamenti trattati rispetto al precedente trattamento episodico o profilattico con i BPA, ovvero l’attuale standard di cura. Inoltre, Emicizumab ha continuato a mantenere un basso ABR generale ed è ben tollerato

Analisi dell’impatto economico I pazienti con inibitori sono contraddistinti da un’elevata morbilità, mortalità, da una marcata perdita di produttività e da costi di cura molto elevati. L’impatto economico di questi pazienti risulta particolarmente gravoso, tra le maggiori voci di costo vi sono i trattamenti farmacologici che possono avere impatti diversi a seconda se somministrati in regime a domanda o in profilassi. (Leissinger et al. 2011; Berger et al. 2013, Guh et al. 2012; Goudemand 1999) Inoltre tra i pazienti con inibitori un considerevole impatto economico è associato al trattamento di eradicazione degli inibitori (Immunotolleranza - ITI) (Rocino et al, 2016) e agli interventi chirurgici. Nonostante le evidenze confermino che l’ITI e la profilassi siano la cura preferibile per i pazienti affetti da emofilia ed inibitori, i paesi in via di sviluppo tendono a preferire ancora il trattamento a richiesta a causa dei costi elevati delle altre due opzioni terapeutiche. L’analisi di costo-efficacia eseguita, definiva la profilassi con Emicizumab come l’opzione dominante rispetto alla profilassi con agenti bypassanti. In tale confronto la profilassi con Emicizumab forniva una maggiore efficacia a un minor costo. Questi risultati erano confermati dalle diverse analisi di sen15

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sibilità prodotte. Complessivamente l’analisi di Budget Impact condotta ha mostrato come, sulla base dei trattamenti ad oggi forniti in Italia, l’introduzione di Emicizumab sul mercato possa portare a un risparmio complessivo sui 3 anni simulati di €35,32 milioni considerando la sola terapia farmacologica e di €36,25 milioni considerando anche gli altri costi diretti e indiretti. Questo risultato è legato al fatto che il costo aggiuntivo dovuto al passaggio dal trattamento a domanda con agenti bypassanti a quello in profilassi con Emicizumab sia di molto inferiore rispetto al risparmio prodotto dal cambiamento di trattamento nei soggetti già in profilassi con agenti bypassanti.

Aspetti organizzativi L’introduzione di Emicizumab, utilizzato per la profilassi degli eventi emorragici, non comporta carichi organizzativi ulteriori per le strutture ospedaliere nella gestione del percorso terapeutico assistenziale del paziente affetto da emofilia A con inibitori. Con le attuali terapie infatti, la profilassi è generalmente praticata in regime di auto infusione domiciliare; in molte regioni è prevista la possibilità di eseguire il trattamento domiciliare in accordo con una specifica legge regionale. I pazienti e/o i loro assistenti vengono abilitati, attraverso un idoneo corso di formazione, ad eseguire la terapia a domicilio senza la presenza del personale sanitario. Essendo Emicizumab somministrato per via sottocutanea, rispetto a quella endovenosa degli attuali trattamenti, si prevede una minore difficoltà di somministrazione, maggior aderenza al trattamento e minori complicanze organizzative relative alla somministrazione della tecnologia. I Registri dei farmaci sottoposti a monitoraggio rappresentano uno strumento innovativo per il governo dell’appropriatezza prescrittiva istituito da AIFA a partire dal 2005 a cui accedono i farmaci subito dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio oppure dopo l’autorizzazione all’estensione di indicazione; inoltre rappresentano lo strumento attraverso il quale viene amministrato l’erogazione del Fondo dei Farmaci Innovativi – categoria alla quale Emicizumab fa parte- a cui le Regioni a Statuto Ordinario e, in parte, la Regione Sicilia hanno accesso. Nonostante i sistemi di governo dell’appropriatezza prescrittiva siano consolidati nel nostro Paese - vi sono anche i piani terapeutici e le Note AIFA- Hemlibra 16

costituisce il primo farmaco innovativo per emofilia A che viene sottoposto ad un registro di monitoraggio: il personale medico che assiste i pazienti emofilici potrebbe entrare per la prima volta in contatto con la piattaforma web e le procedure amministrative che questo sistema prevede. I Registri AIFA introducono nella pratica clinica delle regole di gestione del farmaco che devono essere note agli operatori sanitari coinvolti. A questo riguardo, a partire dalla fine del 2016, sono state previste regole di semplificazione che hanno portato alla realizzazione di Registri di monitoraggio più agevoli nella compilazione e centrati sul farmaco e sulla indicazione terapeutica, per far sì da un lato di mantenere il controllo sugli aspetti principali del registro, d’altro lato di eliminare la richiesta al medico di informazioni non coerenti con il focus di indagine. L’impatto organizzativo derivante dai Registri di Monitoraggio si articola su più livelli: Regioni e Approvatori Regionali, Direttori Sanitari, Medici, Farmacisti.

Aspetti etici, legali e sociali Dal punto di vista etico, sulla base delle informazioni disponibili allo stato, l’impiego della tecnologia in oggetto profila un risultato positivo relativamente al rapporto rischio/beneficio per la popolazione di pazienti per i quali Emicizumab è indicato, stante la sua superiorità rispetto ai comparatori. Rispetto all’esercizio dell’autonomia da parte dei pazienti, la tecnologia in parola non solleva problematicità diverse rispetto ai comparatori. Sulla base degli studi disponibili, l’impiego di Emicizumab favorisce una più equa allocazione delle risorse sanitarie rispetto ai suoi comparatori. Pertanto, sulla base delle informazioni disponibili, l’impiego di Emicizumab nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori risulta essere eticamente giustificato. Si raccomanda infine, lo svolgimento di studi post-marketing finalizzati ad una conferma della superiorità di profilo rischio/beneficio così come studi “ad hoc” che comprovino la superiorità di Emcizumab rispetto ai comparatori relativamente ai benefici per i caregiver e per l’organizzazione sanitaria nel suo insieme. In Italia, Emicizumab è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. ll lungo percorso di studi e sperimentazioni che ha coinvolto Emicizumab, ne ha dimostrato il grande potenziale terapeutico per la salute pubblica e il profilo 17

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altamente innovativo che gli hanno valso l’approvazione anticipata da parte dell’EMA, cui si è aggiunta la designazione di farmaco innovativo da parte di AIFA. Come pubblicato in Gazzetta Ufficiale, Emicizumab è attualmente disponibile in classe A ed in virtù dell’attribuzione del riconoscimento dell’innovatività terapeutica, l’accesso a livello regionale è immediatamente garantito, tramite ospedali e aziende sanitarie locali e a carico del Sistema Sanitario con il fondo appositamente stanziato. Dal punto di vista sociale, Emicizumab va incontro alle aspettative dei malati, allevia i caregiver, non dovrebbe registrare difficoltà di accesso. Rimane essenziale una adeguata informazione individuale e sociale.

Conclusioni L’efficacia di Emicizumab dimostrata dagli studi registrativi, in termini di diminuzione del numero di sanguinamenti, via di somministrazione sottocutanea una volta la settimana e la lunga emivita, hanno la potenzialità di rappresentare una vera svolta nella cura dell’emofilia, sia per quanto riguarda la gestione clinica della malattia sia per quanto riguarda l’impatto migliorativo nella qualità di vita dei pazienti con inibitori e delle loro famiglie. Oltre al miglioramento della qualità di vita, si ipotizzano risparmi in termini economici relativi ad una minore frequenza di somministrazione del farmaco rispetto alle attuali terapie in uso, e ad aspetti organizzativi che possono comportare un minor investimento in formazione sia del personale sanitario sia di eventuali familiari, per la somministrazione sottocutanea di Emicizumab. Rispetto agli attuali regimi profilattici, l’utilizzo di un farmaco quale Emicizumab potrebbe permettere di mitigare le difficoltà che incontrano i pazienti legate all’accesso venoso e ai limiti di tempo; inoltre, potrebbe incrementare l’utilizzo e l’aderenza al regime profilattico.

EXTERNAL SCIENTIFIC ADVISOR Primiano Iannone Direttore del Centro Nazionale per l’Eccellenza Clinica, la Qualità e la Sicurezza delle Cure, Istituto Superiore di Sanità

Una delle sfide più impegnative per le Organizzazioni Sanitarie è quella di governare i fattori di produzione della cura nell’ambito delle attuali sfide di sostenibilità. In un contesto sanitario mutevole ed in continua evoluzione, la capacità di riprogettare i processi al fine di aumentarne l’efficacia e l’efficienza è una competenza strategica sempre più richiesta. I recenti Piani Sanitari Nazionali prevedevano che, ai fini di garantire il principio di economicità e l’erogazione dei LEA (Livelli Essenziali di Assistenza) su tutto il territorio, fosse necessario rafforzare il sistema di Governance multilivello (Nazionale, Regionale ed Aziendale). Tale sistema, rivolto a tutti i soggetti e a tutte le strutture che svolgono attività di promozione del “benessere e della salute dei cittadini e delle comunità”, prevede lo sviluppo di sistemi gestionali volti al miglioramento continuo. Affinché le Organizzazioni siano efficienti ed efficaci è necessario un rafforzamento dell’efficienza organizzativa nei processi clinico-assistenziali. Tale rafforzamento deve sfruttare l’avvento di nuove tecnologie sanitarie che possono essere rappresentate da modifiche nelle formulazioni farmaceutiche che consentono una diversa modalità di utilizzo del prodotto con ottimizzazione del processo di somministrazione. Le nuove formulazioni sottocutanee costituiscono una nuova tecnologia che, grazie alle proprie caratteristiche, può generare impatti positivi nell’ambito dei processi di somministrazione e cura.

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ABBREVIAZIONI

AArs Acute Adverse Reactions ABR Annualised Bleeding Rate AE Adverse Events AICE Associazione Italiana Centri Emofilia DH Day Hospital EFS Event-free survival EMA European Medicine Agency EV/e.v. Endovena FedEmo Federazione delle Associazioni Emofilici HR Hazard Ratio HTA Health Technology Assessment ICER Incremental cost-effectiveness ratio ICUR Incremental cost-utility ratio IPI International Prognostic Index ISS Istituto Superiore di Sanità ISTAT Istituto Nazionale di Statistica ITT Intention To Treat Mab MonoclonalAntibody MEC Malattie Emorragiche Congenite NIS Studio non interventistico PDTA Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale PICO Population, Intervention, Comparator, Outcomes PNMR Piano Nazionale Malattie Rare PK Pharmacokinetics QALY Quality Adjusted Life Years QoL Quality of Life RCT Randomised Controlled Trials 20

RNCC Registro Nazionale delle Coagulopatie Congenite SISTAN Sistema Statistico Nazionale SC/s.c. Sottocute BPA Bypassing Agent FVIII Factor VIII SOC Standard of Care PDTA Percorsi Diagnostico Terapeutici Assistenziali PTPs Previously Treated Patiens aPCC Activated Prothrombin Complex Concentrate rFVIIa Recombinant Activated Clotting Factor VII PUPs Previously Untreated Patients EDs Exposure Days Haem-A-QoL Hemophilia Specific Quality of Life Index TE thromboembolic events TMA thrombotic microangiopathy VWD Von WillebrandDisease

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Obiettivi L’obiettivo del seguente report è quello di fornire, usando la metodologia dell’HTA, una visione d’insieme sull’impatto clinico, economico, organizzativo, sociale, etico e legale dell’utilizzo di Emicizumab con formulazione sottocutanea rispetto alla formulazione endovenosa che riguarda gli agenti bypassanti standard nel trattamento di Emofilia A con inibitori. Il risultato atteso è realizzare una valutazione secondo la metodologia dell’Health Technology Assessment(HTA) sull’adozione di Emicizumab, indicato per pazienti con emofilia A con inibitori, che consenta di facilitare il processo decisionale, nello specifico, dalla prospettiva delle commissioni valutative (medici, farmacisti, economisti, budget holder) regionali/locali circa l’adozione di Emicizumab nei prontuari e percorsi diagnostico-terapeutici assistenziali (PDTA) regionali/locali.

REVISIONE SISTEMATICA DELLA LETTERATURA Cicchetti A, Berrino A, Rumi F Alta Scuola di Economia e Management Sanitario, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma

Strategia di ricerca La domanda di ricerca è stata posta usando il metodo PICO. Questo modello include la popolazione di riferimento oggetto della valutazione (P), l’intervento o gli interventi sui quali si sta indagando (I), il comparatore o i comparatori (C), e gli outcome di riferimento (O). La tabella A descrive il modello PICO utilizzato per la seguente analisi. Per la revisione sistematica della letteratura sono stati consultati7database per raccogliere le evidenze necessarie per la seguente valutazione. • Pubmed; • Scopus; • EBSCO, che include la “Cochrane Central Register of Controlled Trials”, la “Cochrane Database of Systematic Reviews”, “Health Technology Assessment”, e “NHS Economic Evaluation Database”; • CRD Database, che include DARE, “Health Technology Assessment”, NHS Economic Evaluation Database; • ClinicalTrials.gov • GIN • Google Scholar. La stringa di ricerca è stata differenziata per i vari database, in modo tale da raccogliere il maggior numero di evidenze possibili, coerenti con lo studio. Le parole chiave e la costruzione della stringa sono interamente riportate nell’Appendice I. Per quanto riguarda i filtri della ricerca, è stato considerato un limite temporale di 10 anni; inoltre, sono stati utilizzati filtri relativi alla lingua nella quale è scritto lo studio (Inglese), e alla possibilità di consultare l’abstract. Oltre alla ricerca sui principali data base è stata svolta anche una ri23

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cerca manuale per raccogliere ulteriori evidenze. Inoltre, alcune informazioni concernenti soprattutto gli aspetti tecnici della tecnologia sono stati forniti dall’azienda produttrice (Roche). Tabella A. Modello PICO Emicizumab Popolazione

Pazienti con Emofilia A con inibitori, di qualsiasi severità ed età;

Intervento

Emicizumab in profilassi

Comparatore

Attuale standard of care per il trattamento dell’Emofilia A con inibitori, inclusa la somministrazione in profilassi e on-demand di agenti bypassanti come il concentrato di complesso protrombinico attivato aPPC (FEIBA) e il fattore VII attivato ricombinante rFVIIa (NovoSeven).

Outcome

• Endpoint di efficacia relativi ai sanguinamenti (sanguinamenti trattati, tutti i sanguinamenti, sanguinamenti trattati alle articolazioni, sanguinamenti trattati alle articolazioni target, sanguinamenti spontanei trattati) misurati con ABR (Annualized Bleeding Rate) e proporzione di pazienti con zero sanguinamenti trattati. • Sicurezza (eventi avversi) • Stato di salute e qualità di vita correlata (tramite questionari, i.e. Haem-AQoL, EQ-5D-5L, Inhib-QoL) • Impatto Economico (costi, Costo Efficacia, budget impact e costi evitati) • Aspetti Organizzativi (Investimenti, training per pazienti e caregiver, processi) • Aspetti Etici • Aspetti Sociali e preferenze dei pazienti • Aspetti Legali

Criteri di inclusione/esclusione Gli studi analizzati attraverso la revisione sistematica della letteratura sono stati considerati eleggibili a meno che non incontrassero uno o più dei seguenti criteri di esclusione: • Nessuna rilevanza con la tecnologia oggetto della valutazione; • Nessuna rilevanza con la condizione oggetto della valutazione; • Indisponibilità delle versioni in Inglese o in Italiano dello studio; 24

• Tipologia di studio non rilevante (editoriale, studio preclinico, “case report”) • Duplicati di studi già trovati in altri database. Gli studi sono stati classificati utilizzando un foglio di calcolo Excel®, contenente, per ogni studio, un codice identificativo, il primo autore, l’anno di pubblicazione, il titolo, la reference ed il link all’abstract. Per avere una conoscenza più approfondita sull’uso della tecnologia, è stato convocato un “advisory board” multidisciplinare. Durante il primo meeting, agli esperti è stato richiesto di fornire un’opinione sulle eventuali problematiche relative al presente studio. Tali opinioni sono state esaminate ed integrate. Il compito dell’expert advisory board, inoltre, è quello di riesaminare il primo draft del seguente report. Sintesi delle evidenze Le evidenze raccolte sono state sintetizzate utilizzando una versione esemplificata del Core Model® 3.0 di EUnetHTA. Gli assessment elements presi in considerazione sono elencati in Appendice II.

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RISULTATI

1.1 Risultati della strategia di ricerca La nostra strategia di ricerca ha prodotto 58 risultati. Dopo l’esclusione di 10 duplicati, sono stati analizzati 48 abstract e full text. Di questi, 35 sono stati esclusi sulla base dei criteri di esclusione; titolo o abstract che non riportavano informazioni rilevanti ai fini dell’indagine (19), o il full text non era disponibile (5) o che non riportavano lo studio né in inglese né in italiano (1). Altri risultati sono stati inclusi utilizzando un tipo di ricerca manuale. (20) studi hanno incontrato i nostri criteri di inclusione. Dopo la selezione, gli studi inclusi sono stati revisionati e organizzati per riportare le evidenze appropriate ai fini dell’indagine (Appendice II). Il processo di selezione è mostrato nella Figura 1.1. Le stringhe di ricerca funzionali alla raccolta di evidenze scientifiche sono state lanciate in data 17 settembre 2017. Figura1.1 Study selection process.

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1.2 Problema clinico e gestione corrente Castaman G Centro Malattie Emorragiche e della Coagulazione, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze

Key Messages • L’emofilia A è una grave patologia ereditaria caratterizzata da un’insufficienza della coagulazione, che determina sanguinamenti incontrollati e spesso spontanei. • Le persone affette da emofilia A soffrono della mancanza, totale o parziale, di una proteina della coagulazione denominata ‘fattore VIII’ (FVIII) • Secondo la “World Federation of Hemophilia” (WFH), in base a un’indagine condotta in 111 paesi, le persone interessate da disordini della coagulazione sono 304.362, di cui circa la metà affetta da emofilia A (151,159); il 50-60% presenta una forma grave della malattia (FVIII < 1 %) • Il trattamento dell’emofilia A grave si basa sull’uso per via endovenosa di concentrati di FVIII plasma derivati o ricombinanti • Una grave complicanza del trattamento, che può verificarsi fino a 30 % dei casi severi, è rappresentata dallo sviluppo di inibitori che impediscono la normale terapia sostitutiva e l’attuazione di regimi di profilassi con FVIII. • La maggior parte dei soggetti affetti da emofilia A che sviluppa inibitori oggi è sottoposta a terapie infusionali a base di agenti bypassanti (FEIBA, NovoSeven), la cui efficacia è comunque minore rispetto al concentrato di FVIII usato nei pazienti senza inibitori. • Le ripetute iniezioni endovenose dei BPA richiedono tempo, talora più somministrazioni nell’arco della giornata e risultare quindi difficili per l’accesso venoso richiesto, soprattutto nei bambini • Emicizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato bispecifico sperimentale ideato per avvicinare, mimando l’azione del FVIII, i fattori IXa e X, che sono alcune delle proteine necessarie per attivare la naturale cascata della coagulazione, e ripristinare il processo di coagulazione del sangue. • I pazienti con inibitori, indipendentemente dalla severità, dall’età o dal titolo degli inibitori, sarebbero considerati eleggibili al trattamento con Emicizumab. • Emicizumab è un farmaco per il trattamento dell’emofilia A che può essere somministrato sotto forma di soluzione pronta all’uso, da iniettare per via sottocutanea una volta a settimana. • Emicizumab andrebbe a sostituire gli agenti bypassanti come profilassi standard, mentre l’uso degli agenti bypassanti al bisogno rimarrebbe un’opzione per il trattamento dei sanguinamenti in corso di terapia.

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1.2.1 Popolazione target L’emofilia A è una malattia emorragica recessiva X-linked caratterizzata dalla carenza o dalla disfunzione congenita del fattore VIII della coagulazione del sangue. Il FVIII, che viene normalmente prodotto nelle cellule dei sinusoidi epatici e in quelle endoteliali al di fuori del fegato, è un componente della via intrinseca nella cascata della coagulazione ed è essenziale per accelerare la formazione del coagulo. Si tratta di un cofattore del fattore IX attivato (FIXa) che va a costituire un complesso attivante il FX, il quale a sua volta determina l’attivazione del fattore V e quindi la generazione di trombina. L’emofilia A è il risultato di mutazioni a carico del gene che codifica per il FVIII, situato sul cromosoma X. Poiché l’emofilia A è associata a una modalità di trasmissione ereditaria recessiva di tipo X linked (Figura 1.2.1.), la stragrande maggioranza (> 90%) dei pazienti identificati è di sesso maschile (WFH 2015). Le donne che presentano il gene mutato su un cromosoma X sono in genere portatrici asintomatiche o più raramente sintomatiche (in genere con sintomi lievi). I maschi affetti trasmetteranno un cromosoma Y normale a tutti i figli maschi e un cromosoma X anomalo a tutte le figlie femmine: i figli maschi non saranno affetti dalla malattia, mentre tutte le figlie femmine saranno portatrici obbligatorie. La prole delle donne portatrici ha una probabilità del 50% di ereditare un gene codificante per FVIII mutato: l’emofilia A verrà pertanto trasmessa a metà dei figli maschi, mentre metà delle figlie femmine sarà portatrice. Alcuni pazienti che possono sviluppare sintomi emorragici importanti, mai sofferti in precedenza, e non presentano un’anamnesi familiare positiva per la patologia risultano affetti da emofilia A acquisita immunomediata, causata da autoanticorpi diretti contro il FVIII. L’emofilia A determina una tendenza al sanguinamento lungo tutto l’arco della vita, la cui gravità è strettamente correlata con la severità della riduzione dei livelli di FVIII circolante. Si tratta di una malattia cronica grave, invalidante e potenzialmente fatale nei pazienti affetti dalla forma severa (FVIII< 1 %) in cui le emorragie possono verificarsi in modo spontaneo. Nelle forme moderate (FVIII 1 – 5%) gli episodi emorragici sono in genere meno frequenti, più raramente spontanei e l’invalidità a lungo termine minore. Le forme lievi (FVIII > 5 % - 40 %) sono in genere caratterizzate da episodi 30

emorragici soprattutto dopo traumi o procedure chirurgiche e l’invalidità articolare molto più rara. Pur potendo essere affetti da emorragie in tutti i distretti dell’organismo, gli emofilici, soprattutto i gravi, soffrono in particolare di sanguinamenti ricorrenti all’interno delle articolazioni (ginocchio, caviglie e gomiti le più colpite), che se non prevenuti o trattati in maniera adeguata, evolvono in quella che è definita “artropatia emofilica”, con gravi danni degenerativi articolari e disabilità con necessità precoce di chirurgia ortopedica. Altri segni clinici comuni dell’emofilia A comprendono formazione di lividi, sanguinamento prolungato a seguito di trauma o intervento chirurgico, ritardo nella cicatrizzazione delle ferite, sanguinamento spontaneo a carico di muscoli e tessuti molli, e rischio di emorragie cerebrali. Il codice attribuito all’emofilia A nella classificazione internazionale delle malattie (International Classification of Diseases [ICD] 10 Versione: 2017 è “D66 deficit ereditario del fattore VIII”). Figura 1.2.1. Modalità di trasmissione ereditaria recessiva di tipo X-linked dell’emofilia A

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In base alla percentuale di attività del fattore coagulante (FVIII) i pazienti emofilici di tipo A sono suddivisi secondo dei criteri generalmente riconosciuti: - pazienti affetti da forme gravi (FVIII < 1%) - pazienti affetti da forme moderate (FVIII = 1-5%) - pazienti affetti da forme lievi (FVIII ≥ 5-40%) La terapia sostitutiva del fattore della coagulazione mancante (FVIII), rappresenta la Standard of Care (SOC) attuale per il trattamento dell’emofilia A senza inibitori. ssa può essere somministrata sia in regime profilattico (per prevenire i sanguinamenti) che in regime on-demand (per trattare i sanguinamenti). La complicanza più importante del trattamento dei pazienti con emofilia è rappresentata dallo sviluppo, da parte del sistema immunitario, di anticorpi inibitori verso le terapie sostitutive del fattore VIII. Questa complicanza compare in genere entro le prime 10-20 infusioni del concentrato di FVIII e pertanto, considerata la precocità di inizio della terapia sostitutiva, la maggior parte di questi pazienti sono di età pediatrica. Tali anticorpi sono Ig di classe G che legandosi ai domini funzionali del fattore VIII ne neutralizzano l’attività emostatica, rendendo difficile, se non impossibile, ottenere un livello di fattore VIII sufficiente a controllare il sanguinamento attraverso la terapia sostitutiva. Il sospetto della comparsa di inibitore è suggerito dal verificarsi di manifestazioni emorragiche, nonostante un trattamento sostitutivo adeguato per dosaggio o intervallo di somministrazioni, o per insufficiente recovery o una ridotta emivita del FVIII somministrato. Tali soggetti possono essere suddivisi, a seconda del titolo massimo di inibitore riscontrato, in pazienti con inibitore • High responder (≥ 5 Unità Bethesda) • Low responder (< 5 Unità Bethesda) I pazienti high-responder non possono essere trattati con concentrati di FVIII mentre lo possono quelli low-responder in alcune circostanze cliniche. Le cause della comparsa degli inibitori non sono completamente conosciute. La propensione a sviluppare inibitori è influenzata da variabili congenite ed acquisite: - Tipo di mutazione - Fattori di rischio relativi al trattamento 32

Tabella 1.2.1. I Fattori di rischio dello sviluppo di inibitori non relativi alla genetica (Gouw et al. 2013)

Seminars in Thrombosis 6 Hemostasis Vol.39 No. 7/2013

I fattori di rischio studiati in correlazione allo sviluppo di inibitore sono molteplici: genetici, legati all’età dei pazienti, al tipo di prodotto utilizzato, all’intensità dell’esposizione e al regime di trattamento; tali fattori sono stati indagati in numerosi studi che finora avevano dato risultati contrastanti e non risolutivi, indicando la necessità di ulteriori indagini (Fisher et al. 2015; Gouw et al. 2013; Mancuso et al. 2012; Coppola et al. 2009). Recentemente è stato pubblicato un importante studio di Peyvandi et al. (NEJM, 2016) che ha analizzato la comparsa di inibitore in relazione al tipo di prodotto utilizzato, in bambini mai precedentemente trattati (Survey of Inhibitors in PlasmaProduct Exposed Toddlers – SIPPET). Lo studio è stato condotto tra il 2010 e il 2014, con la partecipazione di Centri di 14 nazioni in Europa, America, Asia e Africa. Sono stati analizzati i dati di 251 bambini emofilici A gravi, mai precedentemente trattati o minimamente esposti (meno di 5 volte) a prodotti derivati dal sangue, randomizzati a trattamento con un singolo concentrato di FVIII plasma derivato 33

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contenente vWF o ricombinante, seguiti fino a 50 giorni di esposizione, o tre anni di trattamento o alla conclusione dello studio. Lo studio ha riportato lo sviluppo di inibitore in 76 bambini con un’incidenza del 35,4%. Relativamente al tipo di concentrato, l’incidenza cumulativa è stata del 26,7% per i plasma derivati e 44,5% per i ricombinanti, con un’incidenza nello sviluppo di inibitore dell’87% maggiore per questi ultimi prodotti, anche considerando altri predittori (genotipo FVIII, etnia, storia familiare, regime di trattamento, età al primo trattamento, precedente esposizione a emocomponenti, nazione di trattamento). La revisione di Iorio et al. (2010), basata su studi prospettici e retrospettivi relativi ai PUPs, ha mostrato che l’incidenza degli inibitori è di circa 2 volte maggiore in pazienti trattati con prodotti ricombinanti, rispetto a quelli trattati con plasma derivati (27.4% vs 14.3%).Una successiva review su studi prospettici relativi ai trattamenti di plasma derivati vs prodotti ricombinanti nei PUPs (Franchini et al.2012), pur riscontrando una più alta incidenza di inibitore negli emofilici trattati con fattore ricombinante rispetto a quelli trattati con plasma derivati (27% vs 21%), non ha evidenziato una differenza significativa nello sviluppo degli stessi. La meta-analisi dello studio Xi et al. (2013), mira ad identificare come i trattamenti effettuati sui pazienti, possano influenzare lo sviluppo di inibitori. Lo studio riporta dati riguardanti pazienti affetti da emofilia A che sono stati trattati con tutti i tipi di concentrati di FVIII, e la conseguente incidenza di sviluppo di inibitori. I risultati dello studio mostrano che il tasso di incidenza complessiva di sviluppo di inibitori stimato, considerando 25 studi che fornivano dati di follow-up, è di 3 pazienti su 1000 all’anno, ma la meta regressione non ha identificato un’associazione significativa tra i fattori di rischio potenziali e lo sviluppo di inibitori. Recentemente il Comitato di Valutazione dei Rischi per la Farmacovigilanza (CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (European Medicines Agency, EMA) ha concluso che non vi è alcuna evidenza chiara e coerente di differenza nello sviluppo degli inibitori tra le classi dei medicinali a base di FVIII. Risulta quindi evidente l’importanza di sistemi nazionali e Registri di patologia finalizzati a una farmaco-sorveglianza degli eventi avversi correlabili ai trattamenti terapeutici (Dpcm “Identificazione dei sistemi di sorveglianza e dei registri di mortalità, di tumori e di altre patologie, in attuazione del Decreto legge n. 179 del 2012” GU n. 109 del 12 maggio 2017).Nella maggior parte dei casi, gli inibitori si sviluppano in soggetti affetti da emofilia A di tipo grave, e di solito compaiono entro le prime 10-20 giornate di esposizione (EDs) al fattore carente (mediana 34

9-10 giornate): perciò i bambini sono i soggetti maggiormente a rischio con il 50% di tutti i casi che si manifesta prima dei 5 anni di età (Kreuz et al. 1995; Kempton e White 2009; Hay e DiMichele 2012). Il rischio permane in genere entro le 50 EDs, ma è possibile l’insorgenza in rari casi anche dopo le 100 EDs (PDTA Regione Lazio, 2013). L’età media in cui si sviluppano gli inibitori nei casi di emofilia A grave è di circa 3 anni; mentre per i casi di emofilia moderata o lieve è di 30 anni, e spesso è associato all’esposizione a dosi elevate e frequenti di FVIII, dovute ad interventi chirurgici (WFH, 2015). L’emofilia A rappresenta circa l’80% di tutti i casi di emofilia. L’incidenza dell’emofilia A è pari a circa 1 caso su 5.000 maschi nati vivi o 1 caso su 10.000 nati vivi (Centers for Disease Control and Prevention 2017; National Institutes of Health 2013; Franchini e Mannucci 2013). Nella distribuzione dei pazienti emofilici non sono state riferite differenze razziali. In 113 Paesi, pari al 90% della popolazione mondiale, la WFH ha identificato 149.764 persone affette da emofilia A nella propria Annual Global Survey 2016. È emerso che la prevalenza riferita dell’emofilia A varia notevolmente di Paese in Paese (Stonebraker et al. 2010). Il numero di pazienti affetti da emofilia A registrato nel 2015 nelle varie regioni del mondo comprendeva 4.986 soggetti in Giappone (3,9/100.000 persone), 17.285 in Nord America (4,8/100.000 persone) e 21.410 nelle cinque principali nazioni europee (Regno Unito, Francia, Germania, Italia e Spagna; 6,7/100.000 Tabella 1.2.1.1 Pazienti con Emofilia A con anamnesi di inibitore positiva. (ISTISAN 17/14, 2015) Pazienti Totale pz. con anamnesi positiva % pz sul totale High responder Low responder Non indicato %≤20 anni %21-40 anni %41-60 anni %>60 anni

Emofilia A grave 345

N° 230 62 53

19 % 66,6 17,97 15,36 40 25 26 9

Emofilia A moderata 20

Emofilia A lieve 15

N°

6 8 6

30 40 30

6 6 3

40 40 20

45 35 15 5

20 33 20

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persone) (WFH 2012; WFH 2013; WFH 2015). I dati registrati nell’RNCC (Registro Nazionale delle Coagulopatie Congenite) sono in linea con tali percentuali mondiali: in Italia, infatti, su un totale di circa 10.825 pazienti, il 37% è affetto da emofilia A (quasi la metà con emofilia A grave). Gli inibitori di FVIII vengono prodotti dal 20-30% dei pazienti affetti da emofilia A (Franchini et al. 2012; Fischer et al. 2015; Peyvandi et al. 2016; Vepsäläinen et al. 2016). Nei 111 Paesi, la WFH ha individuato 4.711 pazienti con inibitori che non rispondono al trattamento standard, pari al 3% di tutti i pazienti affetti da emofilia A (Annual Global Survey 2016). Nel 2015, la WFH ha identificato complessivamente 427 nuovi casi di inibitori del FVIII (Annual Global Survey 2016). Nel rapporto ISTISAN 2015 fornito dall’Istituto Superiore di Sanità, riguardante un’analisi condotta a livello nazionale, sono disponibili i dati relativi al Registro delle Coagulopatie Congenite (RNCC) che illustrano analisi epidemiologiche sulla prevalenza delle diverse coagulopatie in Italia, tra cui l’emofilia A con inibitori. I dati contenuti nell’RNCC sono stati forniti dai Centri Emofilia (CE) presenti sul territorio nazionale, la cui partecipazione è su base volontaria. Le informazioni disponibili riguardano il 94% dei 54 CE italiani, e fanno riferimento ad un totale di 10.825 pazienti: il 37,1% di tali soggetti (circa 4000) è affetto da emofilia A. Il 45,7% dei pazienti con emofilia A è rappresentato da emofilici A gravi e il 40,5% da emofilici A lievi. Nel 2015 la prevalenza dell’emofilia A nella popolazione italiana totale risulta 6,6/100.000 abitanti (intervallo di confidenza 95%: 6,4-6,8); nella popolazione italiana maschile risulta 13,5/100.000 maschi (intervallo di confidenza 95%: 13,1-14,0). Il totale dei soggetti con inibitore, sottoposti a terapia nel 2015, è 112: 85 trattati con agenti bypassanti e 39 con Induzione all’Immunotolleranza (ITI); tra essi 12 pazienti hanno ricevuto duplice terapia con agenti bypassanti + ITI. La percentuale di pazienti con emofilia A grave che hanno sviluppato inibitore risulta circa il 19%, dati simili a quanto evidenziato nel rapporto ISTISAN 2014 (ISTISAN 2015). La raccolta dei dati relativi alla comparsa di inibitore non è ancora ottimale; risultano incomplete le informazioni relative al momento di insorgenza, alla durata e alla natura dell’inibitore, al tipo di trattamento e all’eventuale risposta; pertanto è possibile che i dati registrati siano una sottostima della reale prevalenza. I pazienti che all’anamnesi hanno presentato positività agli anticorpi inibitori sono 380, di cui l’91% affetto da emofilia A grave (1.2.1.1.). È emerso che tra i pazienti con emofilia A grave, il 66,6% è stato classificato con inibitore high responder, il 17,97% con inibitore low responder, mentre 36

Tabella 1.2.1.2. Totale dei pazienti seguiti da più CE, distinti per severità di Emofilia A e fasce d’età. (ISTISAN 17/14, 2015) Patologia

Emofilia A grave

≤20

21-40

41-60

>60

Totale

158

169

454

114

103

106

Anamnesi di inibitore positiva

Emofilia A lieve

Anamnesi di inibitore positiva

Emofilia A moderata

Anamnesi di inibitore positiva

per il 15,36% dei pazienti non è stata fornita nessuna indicazione riguardante la tipologia dell’inibitore. Circa il 40% dei soggetti con emofilia A grave, positivi all’inibitore, ha un’età ≤20 anni. I controlli logico-formali e di congruità effettuati sul database hanno evidenziato che 878 pazienti sono stati segnalati da più CE indicando una certa mobilità di alcune tipologie di pazienti, ad esempio gli emofilici gravi e/o con anamnesi di inibitore positiva (Tabella 1.2.1.2). 1.2.2 Carico della malattia Nei pazienti affetti da emofilia A, le complicanze associate a sanguinamento spontaneo e ricorrente determinano un aumento della morbilità e della mortalità. La complicanza maggiore dell’emofilia A è costituita dai sanguinamenti articolari ricorrenti, che si manifestano nella maggior parte dei pazienti affetti da questa malattia (Poon et al. 2012). Queste emorragie estremamente dolorose insorgono nel 50 % dei pazienti gravi già entro i primi 3 anni di vita e causano una infiammazione sinoviale (sinovite) dovuta a un complesso sistema di rilascio di citochine pro-infiammatorie e accumulo di emosiderina che portano ad un progressivo danno della cartilagine articolare Sanguinamenti intrarticolari ripetuti a carico delle stesse articolazioni (o “articolazioni bersaglio”) possono quindi cau37

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sare una progressiva disabilità ed esercitare un notevole impatto sulla HRQoL. Il danno articolare associato ai molteplici emartri generalmente evolve in artropatia emofilica (Gringeri et al. 2013). Storicamente, circa il 90% dei pazienti affetti da emofilia severa manifesta tali alterazioni degenerative croniche (artropatia emofilica) a carico di 1-6 articolazioni principali (soprattutto caviglie, gomiti, ginocchia) entro la seconda o la terza decade di vita (Rodriguez Merchan 2010). Nelle forme avanzate, l’artropatia emofilica è associata a dolore articolare significativo, perdita della cartilagine articolare con danno delle superfici ossee articolari (cisti subcondrali, osteofiti etc.), gonfiore e ampiezza di movimento limitata, che in ultima istanza portano alla necessità di interventi di chirurgia ortopedica ed in particolare a chirurgia protesica soprattutto delle ginocchia (Riley et al. 2011). L’aumento della disabilità funzionale dovuto ai sintomi dell’emofilia grava notevolmente sui pazienti, ripercuotendosi sulle attività della vita quotidiana (Tlacuilo Parra et al. 2010; Witkop et al. 2015). Tali riscontri sottolineano l’importanza di prevenire il sanguinamento a carico delle articolazioni bersaglio nella gestione dei pazienti affetti da emofilia A già nei primi anni di vita, attraverso il trattamento adeguato dei segni clinici precoci dei sanguinamenti articolari e soprattutto mediante un regime teraFigura 1.2.2.1 Articolazioni target e danno articolare.

Fonte: Elaborato da WFH, Guidelines for Management of Hemophilia, 2012; Franchini M, Mannucci PM. Blood Rev, 2013.

peutico profilattico (Guidelines for Management of Hemophilia, WFH, 2012). In rari ma drammatici casi, i pazienti affetti da emofilia A possono sviluppare sanguinamenti intracranici potenzialmente letali o sanguinamenti gastrointestinali severi (Guidelines for Management of Hemophilia della WFH 2012). Il tasso di mortalità globale dei pazienti emofilici è 1,2 - 1,7 volte superiore a quello della popolazione maschile generale, con tassi più elevati associati alla malattia severa (tasso di mortalità standardizzato 2,8) rispetto alla malattia lieve (1,2) o moderata (2,3) (Plug et al. 2006). Va ricordato che un ventennio fa la causa di morte più importante era rappresentata dalle complicanze associate all’infezione dal virus dell’immunodeficienza acquisita dovuta all’uso di concentrati plasma derivati non virus-inattivati prima del 1985. Tuttavia, attualmente l’aspettativa

Tabella 1.2.2. Postumi dei sanguinamenti nell’emofilia A Severità del sanguinamento

Posizione

In pericolo di vita

Intracranica

<5%

Danno neurologico permanente

Collo/Gola

5% − 10%

Ostruzione delle vie aeree

Gastrointestinale

5% − 10%

Ematemesi, ematochezia, melena

Articolazioni (emartrosi)

70% − 80%

Dolore permanente, mobilità ridotta, artropatia emofilica, artrite

Muscoli (ad es. Iliopsoas, polpaccio, avambraccio)

10% − 20%

Danni a muscoli o nervi

Membrane mucose in bocca, gengive, naso, tratto genitourinario

10% − 20%

Grave/invalidante

ND = non disponibile.

Frequenza

Possibili conseguenze

Fonti: Guidelines for Management of Hemophilia della WFH 2012.

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di vita della popolazione emofilica nei Paesi Occidentali non è significativamente dissimile dalla popolazione generale grazie alla larga disponibilità di concentrati di Fattori della coagulazione. Il carico della malattia è particolarmente elevato nei pazienti con emofilia A severa non trattati con concentrati di FVIII su base profilattica o che non hanno sufficiente accesso a prodotti sostitutivi di FVIII. Questi pazienti possono manifestare diversi episodi emorragici spontanei ogni mese, con frequenza molto più alta rispetto ai soggetti affetti da malattia moderata o lieve, e riferiscono tassi medi annuali di sanguinamenti articolari più elevati e uno stato articolare significativamente peggiore rispetto ai pazienti sottoposti a terapia profilattica (Tagliaferri et al. 2015). Tali pazienti sono inoltre maggiormente esposti al rischio di sviluppare emorragie rischiose per la vita, quali sanguinamenti intracranici potenzialmente letali o sanguinamenti gastrointestinali severi (Stieltjeset al. 2005; Guidelines for Management of Hemophilia della WFH 2012). Sui pazienti con inibitori del FVIII nei quali il trattamento con FVIII è inefficace grava un carico di malattia persino superiore a quello dei pazienti senza inibitori (Oladapoet al. 2016; Relazione finale dello studio THUNDER 2015). I pazienti con inibitori persistenti presentano mortalità e morbilità correlate ai sanguinamenti più elevate, nonché una HRQoL inferiore rispetto ai pazienti senza inibitori (Peyvandiet al. 2017). In uno studio volto a descrivere l’epidemiologia, i regimi terapeutici e gli outcome dei pazienti affetti da emofilia A trattati secondo la pratica clinica standard nel Regno Unito, l’artropatia è risultata nettamente peggiore nei soggetti con inibitore corrente rispetto ai pazienti senza inibitori di età confrontabile (Relazione finale dello studio THUNDER 2015). Nei pazienti affetti da emofilia A con inibitori sono stati inoltre segnalati tassi di sanguinamenti significativamente superiori e mortalità significativamente più elevata (aumento massimo delle probabilità di decesso pari a 70%) rispetto ai soggetti senza inibitori (Eckhardtet al. 2015; Walsh et al. 2015). Le cause sono quasi certamente (i) l’efficacia limitata degli agenti bypassanti nel controllo dei sanguinamenti nei pazienti con inibitori rispetto al concentrato di FVIII nei pazienti senza inibitori, e (ii) la mancanza di un trattamento profilattico efficace per i pazienti con inibitori. 40

1.2.3 Carico correlato al trattamento Il trattamento standard dei pazienti affetti da emofilia A è rappresentato dalla terapia sostitutiva a base di FVIII ricombinanti o plasma-derivati, in regime episodico o di profilassi, somministrati per via endovenosa. I prodotti a base di FVIII attualmente disponibili hanno tuttavia un’emivita relativamente breve, compresa tra le 8 e le 12 ore per i prodotti plasmaderivati e fino a 19 ore per alcuni prodotti ricombinanti ad emivita modificata (Powell et al. 2012). Per mantenere una protezione emostatica, una profilassi efficace necessita di due-tre infusioni endovenose/settimana o di un’infusione endovenosa a giorni alterni. Ancora più complessa è la gestione dei pazienti che sviluppano inibitori e che vengono trattati con gli agenti bypassanti. Questi pazienti, se in trattamento con concentrato del complesso protrombinico attivato, infatti, devono far fronte a frequenti e/o lunghe infusioni, con tempi compresi tra 20 e 50 minuti (Maahs et al. 2014), a elevati volumi di farmaco. Come verrà ulteriormente approfondito nel testo, allo scopo di eradicare gli inibitori, alcuni di questi pazienti vengono sottoposti all’induzione dell’immunotolleranza (ITI), che consiste nella somministrazione intensiva di FVIII per via endovenosa. In questo caso i pazienti sono sottoposti a continue somministrazioni (giornaliere o a giorni alterni per 1-3 anni) e quindi a un notevole stress psicologico che coinvolge anche le rispettive famiglie. Le principali criticità associate alla somministrazione dei farmaci oggi disponibili sono pertanto la necessità di adeguato accesso venoso e l’aderenza del paziente/ caregiver a una profilassi regolare, soprattutto nella popolazione pediatrica molto giovane, nella quale per superare le difficoltà tecniche sono utilizzati i dispositivi di accesso venoso centrale (CVAD). Nonostante rendano fattibile la profilassi nei bambini piccoli, i CVAD richiedono un intervento chirurgico per il loro inserimento e sono associati a complicanze, tra cui guasti meccanici, deiscenza della pelle al di sopra del serbatoio del dispositivo, infezione e trombosi (Ewenstein et al. 2004). Inoltre, per gestire in maniera ottimale la somministrazione delle terapie ed eventuali criticità correlate, sono necessari sforzi significativi da parte degli operatori sanitari (Schrijvers et al. 2013). 41

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1.2.4 Carico assistenziale e impatto sulla qualità di vita L’impatto dei sintomi e della terapia associata all’emofilia A, soprattutto per i pazienti con inibitori, può avere un notevole effetto sulla HRQoL (Health related Quality of Life) dei pazienti emofilici e dei rispettivi caregiver.Nello studio HERO (Hemophilia Experiences, Results and Opportunities) volto a valutare aspetti psicosociali e HRQoL in adulti emofilici, è stato dimostrato che il dolore esercita un notevole impatto sulla HRQoL del paziente (Forsyth et al. 2015). I risultati di questo studio hanno indicato che nell’ultimo mese l’89% dei 675 pazienti emofilici ha manifestato dolore che ha interferito con le loro attività quotidiane; il 26% dei soggetti ha segnalato che nell’ultimo mese il dolore ha interferito “in misura estrema” o “parecchio” con la loro vita quotidiana. Analogamente, nei pazienti affetti da emofilia A sono stati riferiti punteggi peggiori nel dominio relativo al dolore corporeo rispetto alla popolazione generale (StLouis et al. 2016). La gestione del trattamento, che può essere doloroso e causa di complicazioni o altri effetti collaterali, impatta notevolmente in termini di carico assistenziale. Infatti, un trattamento cronico endovenoso può portare a problemi di accesso venoso e a conseguenti ulteriori difficoltà per pazienti e caregiver (Guidelines for Management of Hemophilia, WFH, 2012).I sanguinamenti intrarticolari ripetuti a carico delle stesse articolazioni contribuiscono in misura sostanziale alla riduzione della HRQoL nei pazienti affetti da emofilia A, perché il danno articolare associato ad emartri multipli in genere progredisce in artropatia emofilica (Riley et al. 2011; Gringeri et al. 2013), con grave disabilità, dolore cronico e impatto negativo sulla qualità di vita. Come illustrato in Figura 3, da un recente studio è emerso che maggiore è il numero di articolazioni bersaglio, tanto più è elevata la tendenza a un impatto negativo sulla HRQoL valutato in base al questionario EQ5D (Mazza et al. 2016a). I pazienti emofilici riportano inoltre limitazioni nelle attività quotidiane, quali sport e altre attività di interazione sociale, a causa del rischio di sanguinamento (Brown et al. 2009). In aggiunta, il tempo passato per gestire gli eventi di sanguinamento e la necessità di trattamento immediato possono tradursi in assenza dal lavoro o da scuola (Shapiro et al. 2001). In generale, gli studi indicano che i pazienti con inibitori riferiscono una peggiore HRQoL rispetto a quelli senza inibitori (Forsyth et al. 2015) e che i pa42

Figura 1.2.4. QoL in funzione della conta delle articolazioni bersaglio

TJ = articolazione bersaglio. Fonte: Adattato da Mazza et al 2016

zienti sottoposti a profilassi presentano una migliore HRQoL rispetto ai soggetti trattati al bisogno (Tagliaferri et al. 2015), evidenziando che i benefici a breve termine della profilassi si traducono anche in migliori outcome clinici di HRQoL a lungo termine (O’Hara et al. 2017). Se da un lato le limitazioni fisiche sono una delle cause principali della ridotta HRQoL, dall’altro l’impatto psicologico, le strategie di adattamento e le reazioni emotive a una malattia “life restricting” rappresentano conseguenze importanti, che non impattano solo sulla persona affetta ma anche sull’intero nucleo familiare, soprattutto quando il soggetto è ancora bambino (O’Hara et al., 2017). 1.2.5 Gestione attuale della patologia Formulare una diagnosi precisa di emofilia A e del suo grado di severità è essenziale per garantire che i pazienti siano sottoposti a un trattamento adeguato e tempestivo (Guidelines for Management of Hemophilia della WFH 2012), data la somiglianza con altre malattie emorragiche ereditarie più rare. Per identificare le possibili cause del sanguinamento vengono usati esami di screening quali conta piastrinica, tempo di sanguinamento, tempo di pro43

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trombina e tempo di tromboplastina parziale attivata. Nel paziente con emofilia A quest’ultimo risulta isolatamente allungato e la diagnosi viene confermata dal dosaggio specifico del FVIII. La severità dell’emofilia A (e il rischio di sanguinamento associato) viene stabilita in base all’attività endogena di FVIII nel plasma dei pazienti. Livelli di attività di FVIII inferiori all’1% corrispondono a malattia severa, compresi tra l’1% e il 5% a malattia moderata, e compresi tra il 5% e il 40% a malattia lieve (Guidelines for Management of Hemophilia della WFH 2012).La presenza di inibitori del FVIII è sospettata sulla base del comportamento clinico per es. un sanguinamento che non risponde alla terapia emostatica adeguata (Witmer e Young 2013) ed è rilevabile mediante analisi di laboratorio che consentono la titolazione della quantità di inibitore. La conferma della presenza di un inibitore e la quantificazione del titolo devono essere effettuati mediante dosaggio Bethesda nella versione modificata Nijmegen. I bambini devono essere sottoposti a screening per gli inibitori una volta ogni 5 giorni di esposizione dall’inizio della terapia sostitutiva fino a 20 giorni di esposizione, ogni 10 giorni di esposizione fino a 50 giorni di esposizione e quindi almeno 2 volte all’anno fino a 150 giorni di esposizione. Negli adulti con oltre 150 giorni di esposizione, la valutazione degli inibitori deve essere effettuata mediante analisi semestrale o annuale e in caso di mancata risposta a un’adeguata terapia sostitutiva con concentrati di fattori della coagulazione. La valutazione degli inibitori è altresì raccomandata in tutti i pazienti sottoposti a trattamento intensivo con un concentrato di FVIII, nonché prima della chirurgia o in presenza di risultati imprevisti ai test di recupero del FVIII dopo infusione del concentrato. La presenza di inibitori preclude in generale l’uso efficace di FVIII, soprattutto nei pazienti con alto titolo. In alcuni casi, la presenza di inibitori è transitoria e si risolve spontaneamente oppure non è clinicamente significativa dato che in questi casi l’uso continuativo del concentrato di FVIII porta alla scomparsa dell’anticorpo. I casi definiti high responder presentano al contrario un aumento persistente, se non addirittura un incremento del titolo continuando il trattamento con FVIII e solo l’uso di agenti by-passanti può consentire un adeguato controllo degli episodi emorragici (Gouw et al. 2013; Guidelines for the management of haemophilia in Australia 2016). La gestione di questo tipo di paziente prevede ad oggi tre alternative terapeutiche (Figura 1.2.3): 1. Trattamento dell’episodio emorragico con il Fattore VII attivato ricombi44

nante (rFVIIa) o il Complesso Protrombinico attivato (aPCC) 2. Prevenzione dell’emorragia (profilassi con il Complesso Protrombinico attivato (aPCC)) 3. Eradicazione dell’inibitore per mezzo di protocolli terapeutici di Induzione dell’Immunotolleranza (ITI), ossia iniezioni ripetute del fattore mancante. Nel 2012, la WFH ha pubblicato delle linee guida per la gestione dell’emofilia. Nei pazienti con inibitori a bassa risposta (low responder), la WFH raccomanda, ove possibile, il trattamento con alte dosi di concentrati di FVIII plasmaderivati sottoposti a inattivazione virale o ricombinanti al fine di neutralizzare l’inibitore e garantire la dose necessaria a controllare il sanguinamento. Con un titolo di inibitori > 5 BU/ml la possibilità di ottenere livelli efficaci di FVIII in circolo con il concentrato di FVIII è altamente improbabile e si deve ricorrere all’uso degli agenti by-passanti (Figura 1.2.3.).In tutti i pazienti affetti da emofilia A senza inibitori, la WFH raccomanda generalmente la profilassi a lungo termine, se possibile, con un protocollo consolidato a base di terapia sostitutiva del fattore della coagulazione 2-3 volte a settimana. Le linee guida non si Figura 1.2.5. Algoritmo semplificato sulla gestione degli episodi emorragici e profilassi di manovre invasive in pazienti con Emofilia A ed inibitore high lowresponder.

Fonte : adattamento da Guidelines for Management of Hemophilia della World Federation of Hemophilia2012 e Coppola et al. 2010.

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dilungano sul tema del trattamento profilattico per i pazienti con inibitori che in casi selezionati può essere comunque utilizzato per diminuire o attenuare la frequenza e la severità del sanguinamento. Gli agenti bypassanti, rFVIIa e aPCC per la gestione delle emorragie, sono considerati equivalenti, tuttavia è possibile che un paziente risponda meglio ad un BPA rispetto all’altro, e in rari casi, è stato utilizzato con successo l’uso combinato dei due agenti by-passanti. Non vi è dunque, un’indicazione assoluta nel preferire un prodotto, e in genere tale scelta si basa su criteri locali o individualizzati nel singolo paziente. In Italia circa l’uso di agenti bypassanti per il trattamento di pazienti con inibitori, è da rilevare che FEIBA® è registrato anche per l’uso in regime di profilassi mentre NovoSeven® solo per il trattamento on-demand. In in Europa il NovoSeven è indicato per il trattamento degli episodi emorragici e la prevenzione del sanguinamento nei soggetti sottoposti a procedure chirurgiche o invasive compresi nei seguenti gruppi (RCP di NovoSeven): • Pazienti affetti da emofilia congenita con livelli di inibitori di FVIII o FIX > 5 BU. • Pazienti affetti da emofilia congenita in cui si prevede un’elevata risposta anamnestica alla somministrazione di FVIII o FIX. • Pazienti affetti da emofilia acquisita. • Pazienti con carenza congenita di FVII. • Pazienti affetti da tromboastenia di Glanzmann con anticorpi diretti contro la glicoproteina IIb/IIIa e/o l’antigene leucocitario umano, e con refrattarietà passata o presente alle trasfusioni di piastrine. Secondo le Raccomandazioni AICE, le evidenze disponibili in letteratura e derivanti da studi retrospettivi, prospettici e da un trial randomizzato (D’Oiron R et al. 2008; Mauser-Bunschoten et al 2012; Eckhardt et al. 2013; Eckhardt et al 2009) sono sufficienti per considerare l’uso di Novoseven in profilassi in casi selezionati di pazienti che esibiscono un’elevata frequenza emorragica e/o articolazioni bersaglio ad elevato rischio di rapida progressione in artropatia cronica invalidante e in pazienti candidati a regimi di ITI. Tale indicazione deriva dalla considerazione che l’uso di aPCC può̀ comportare, in circa 1/3 dei pazienti, una risposta anamnestica, con aumento dei livelli di inibitore, tale da determinare un ritardo nell’i46

nizio di un regime di ITI. La stessa indicazione è, d’altra parte, condivisa da gruppi di esperti internazionali (Astermark et al. 2006; DiMichele et al. 2007; Collins et. al 2013) e corrisponde all’orientamento espresso dai direttori dei Centri Emofilia italiani consultati nella survey condotta dall’AICE (Franchini et al. 2005). Inoltre, l’uso di NovoSeven® in regimi di profilassi può̀ essere considerato anche in pazienti con ITI in corso o che non abbiano risposto a un tale regime e in cui la profilassi con aPCC non risulti indicata o sufficientemente efficace. Nondimeno, l’AICE ritiene che i pazienti in profilassi con agenti bypassanti debbano essere inseriti in studi prospettici a lunga durata e in un Registro di sorveglianza prospettica, volto a valutare rischi e benefici a lungo termine, derivanti dall’attuazione di differenti regimi di profilassi in confronto a pazienti trattati a domanda. Grazie all’analisi dei piani terapeutici redatti dai medici specialisti ai pazienti presso i Centri per l’Emofilia (Tabella 1.2.5) è stato possibile valutare il regime terapeutico in Italia. La copertura maggiore si è avuta per i pazienti affetti dalle forme gravi di coagulopatie. La prevalenza italiana dell’emofilia A è 6,6 casi/100.000 abitanti; la copertura da piano terapeutico dei pazienti con forma grave può essere considerata quasi completa mentre, per quanto riguarda l’emofilia A lieve, si può ipotizzare una sottostima della sua prevalenza, soprattutto nelle fasce di età più giovani poiché la diagnosi di questa patologia avviene usualmente in età più tardiva. In Tabella 1.2.5.1 vengono presentate le terapie relative ai pazienti con presenza di inibitore con emofilia A e B nel 2015, suddivisi per età e tipo di terapia. Circa il 29% dei pazienti è rappresentato da bambini con età inferiore a 10 anni. Il totale dei soggetti con inibitore, sottoposti a terapia nel 2015, è 112: 85 trattati con bypassanti e 39 con Induzione all’Immunotolleranza (ITI); tra essi 12 Tabella 1.2.5. Regime Terapeutico dei pazienti nell’anno 2015 (ISTISAN 2015)

Totale

Profilassi

A domanda

Immunotolleranza

Patologia

Emofilia A grave

1132

836

261

Emofilia A moderata

226

160

Emofilia A lieve

333

310

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Tabella 1.2.5.1 Regime Terapeutico dei pazienti con inibitore nell’anno 2015 distinti per fasce di età (Registro Nazionale delle Coagulopatie, 2015) Regime

Tot Pazienti

≤4 anni

5-10

11-20

>20

Tot Immunotolleranza

Solo Immunotolleranza

Immunotolleranza+Bypassanti

Totale Bypassanti

Un Bypassante

Due Bypassanti

Immunotolleranza + Bypassanti Totale pazienti con inibitori

112

pazienti hanno ricevuto duplice terapia con agenti bypassanti + ITI. Il 63,5% dei pazienti in terapia con i bypassanti è rappresentato da pazienti adulti (>20 anni), mentre l’ITI è la terapia più utilizzata nei bambini con inibitore. Oggi l’ITI viene quindi adottata principalmente nei bambini, per poterli ricondurre alla possibilità di utilizzare un regime di profilassi con il concentrato del fattore carente, piuttosto che impostare un trattamento a vita con agenti bypassanti (Abbonizio et al., 2014). Negli adulti, la terapia in profilassi con agenti bypassanti, viene somministrata nel 10-20% dei casi, mentre nei bambini fino al 80%. Durante l’ITI, molti pazienti devono anche utilizzare la terapia profilattica con BPA per prevenire il più possibile eventi emorragici intercorrenti, possibilmente finché non vi è riduzione drastica del titolo degli inibitori. Diverse pubblicazioni mostrano come la terapia in profilassi, con agenti bypassanti o fattore VIII, rispetto al trattamento in acuto (on demand) porti maggiori benefici in termini clinici e di qualità di vita per i pazienti. Allo stato attuale, l’AICE ritiene indicato l’uso di tutti i concentrati di FVIII/FIX attualmente registrati, allo scopo di indurre l’immunotolleranza in pazienti che abbiano sviluppato un inibitore e siano ad essa candidabili. Si segnala, 48

inoltre, che AIFA ha recentemente approvato l’inserimento di tutti i prodotti contenenti FVIII e FIX, siano essi plasma derivati o ricombinanti, utilizzati per l’induzione della tolleranza immunologica in emofilici A o B che abbiano sviluppato inibitore nella lista di uso consolidato n.3, 648/96. L’ITI viene attualmente adottata in tutti i pazienti con inibitore high responder in età pediatrica mentre negli adulti che non hanno mai tentato in precedenza l’ITI tale approccio viene discusso con il paziente. Di seguito sono passati in rassegna alcuni degli studi che hanno utilizzatogli i BPA nei pazienti con emofilia ed inibitori. Lo studio Pro-FEIBA (Lessinger et al. 2011), in un disegno prospettico, randomizzato in cross-over, ha confrontato gli esiti dopo 6 mesi dell’utilizzo di FEIBA in profilassi, con gli esiti a 6 mesi dell’utilizzo dello stesso farmaco on demand. I risultati hanno evidenziato come l’utilizzo in profilassi abbia ridotto tutti i sanguinamenti del 62%, gli emartri del 61% e le emorragie in articolazioni target del 72%. Lo studio PROOF (Antunes et al. 2014) ha confrontato il trattamento on demand (aPCC dose e frequenza come da prescrizione del clinico responsabile) vs la profilassi con aPCC (85 U/kg + 15 U/kg a giorni alterni) in pazienti di età tra i 4-65 anni con Emofilia A o B con inibitore HR e con 12 o più episodi emorragici nei 12 mesi precedenti. Lo studio ha dimostrato che la profilassi ha ridotto il numero di episodi emorragici in maniera molto significativa (pur non arrivando alla completa abolizione) nei pazienti che avevano fino a 30 sanguinamenti l’anno, Per quanto riguarda il rFVIIa (NovoSeven), in letteratura sono presenti alcuni studi che ne valutano l’uso in profilassi nell’Emofilia A con inibitori. Lo studio randomizzato di Konkle BA et al. (2007), ha lo scopo di valutare se la profilassi secondaria con il rFVIIa possa essere considerata sicura ed efficace in confronto alla terapia standard on demand. Il disegno dello studio prevede un follow-up è di 36 settimane sezionate in tre parti: Osservazione (dalla settimana 0 alla 12) pre-profilassi; Trattamento (dalla settimana 12 alla 24); Osservazione post-profilassi (dalla settimana 24 alla 36). Trentotto pazienti maschi sono entrati nello studio nel periodo di pre-profilassi (3 mesi) per confermare un’alta frequenza di sanguinamento al basale (media o = 4 emorragie al mese). Ventidue pazienti sono stati poi randomizzati 1: 49

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1 ai due differenti dosaggi in la profilassi giornaliera con 90 o 270 microg kg (-1) di rFVIIa, per i 3 mesi di trattamento, seguiti da un periodo di post profilassi (ultimi 3 mesi). Dallo studio è emerso che la frequenza di sanguinamento è stata ridotta del 45% e del 59% durante la profilassi con rispettivamente 90 e 270 microg kg (-1) (P <0,0001); tuttavia, non è stata rilevata alcuna differenza significativa tra le due dosi. La percentuale di riduzione delle emorragie dei due dosaggi è costante durante l’intero periodo post-profilassi. Anche se tutti i tipi di sanguinamento sono similmente ridotti, l’effetto più pronunciato si è osservato per i sanguinamenti articolari spontanei. Lo studio osservazionale PRO-PACT (Young et al. 2012) raccogliendo i dati di 86 pazienti di 14 Paesi diversi con emofilia e inibitori in profilassi secondaria con rFVIIIa, ha rilevato che il trattamento con il fattore rFVIIa in profilassi secondaria riduce il numero di sanguinamenti del 46% (95% CI, -54.0 to − 38.2) nei pazienti che hanno avuto almeno un episodio di sanguinamento prima di iniziare la profilassi e del 52% (95% CI, -60.7 to − 43.3) nei pazienti che hanno avuto almeno un episodio di sanguinamento nel mese precedente l’inizio della profilassi. Come mostrano anche i risultati dei trial clinici appena passati in rassegna, l’effetto emostatico degli agenti bypassanti è variabile e l’emivita è inferiore a quella dei concentrati di FVIII (8-12 ore per FVIII [Powell et al. 2012] contro 2-3 ore per rFVIIa (Lindley et al. 1994) e 4-7 ore per aPCC (Lindley et al. 2003), il che impedisce una profilassi affidabile degli eventi spontanei di sanguinamento. Quest’ultimo aspetto trova riscontro negli alti tassi di sanguinamento osservati e nell’elevata percentuale di pazienti adulti e pediatrici che hanno segnalato emartrosi durante i regimi profilattici in due studi prospettici non interventistici (NIS) su pazienti con inibitori (rispettivamente Mahlangu et al. 2016; Oldenburg et al. 2017). Inoltre, a differenza del tempo di infusione di 15-20 minuti di FVIII e ancor più breve con rFVIIa (5-10 min) (Canadian Hemophilia Society 2017), aPCC necessita di un tempo di infusione più lungo, compreso tra 25 e 50 minuti (Maahs et al. 2014). Un recente studio osservazionale prospettico condotto anche in Italia e volto a valutare, fra gli altri parametri, l’incidenza di sanguinamenti in pazienti affetti da emofilia A e inibitori e sottoposti a terapia standard (agen50

te bypassante) ha evidenziato un elevato tasso di sanguinamenti. Lo studio prevedeva l’osservazione per almeno 24 settimane con la terapia standard e, per la popolazione con inibitori, la suddivisione in due coorti: coorte A (arruolati 103 pazienti con inibitori ≥ 12 anni, 75 in regime episodico, 28 in regime di profilassi) e coorte B (arruolati 24 bambini con inibitori < 12 anni, 10 in regime episodico, 14 in regime di profilassi). I risultati della coorte A descrivono elevati i tassi di sanguinamento che sono indice di un bisogno che resta ancora Tabella 1.2.5.2 Tassi di sanguinamento annualizzato in pazienti con inibitori ≥ 12 anni, di cui 75 in regime episodico, 28 in regime di profilassi con agenti bypassanti. COORTE A (≥ 12 years) Episodici (n=75)

Profilassi(n=28)

Tutti (n=103)

Sanguinamenti Trattati

14,1 (7,1-26,4)

8,8 (4,8-17,2)

13,0 (6,2-20,6)

Tutti i sanguinamenti

21,7 (14,1-40,4)

15,9 (9,6-36,2)

19,5 (12,8-39,6)

Sanguinamenti Trattati

18.6 (15.2–22.8)

14.8 (10.3–21.1)

17.6 (14.7–21.0)

Tutti i sanguinamenti

32.6 (27.3–39.0)

24.6 (17.9–33.7)

30.4 (26.0–35.7)

ABR MEDIO (IQR)*

Model-based ABR (95% CI) †

*ABR was calculated with the formula ABR = (Number of bleeds) / (Number of days during efficacy period) × 365.25 †Calculated using the negative binomial regression model, including an offset variable to account for individual follow-up times

Tabella 1.2.5.3 Tassi di sanguinamento annualizzato in pazienti pediatrici con inibitori < 12 anni, di cui 10 in regime episodico e 14 in regime di profilassi. COORTE B (< 12 years) Episodici (n=10)

Profilassi (n=14)

Tutti (n=24)

ABR MEDIO(IQR)* Sanguinamenti Trattati Tutti i sanguinamenti

26,2 (14,5; 31,9) 18,1 (14,2; 16,1 (1 1,0; 25,8)

16,5 (11,3; 25,3)

24,8)

17,2 (12,4; 44,5)

21,3 (14,2; 40,8)

Model-based ABR (95% CI) † Sanguinamenti Trattati

19,4 (13,2; 28,4)

18,5 (14,2; 24,0)

18,9 (15,1; 23,7)

Tutti i sanguinamenti

32,7 (20,5; 52,2)

33,1 (22,4; 48,9)

32,9 (24,4; 44,4)

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insoddisfatto dalle attuali terapie standard (Mahlangu et al., ISTH 2017). In particolar modo, si osservi come anche in pazienti trattati in profilassi con agenti bypassanti si riportano circa 16 sanguinamenti l’anno di cui circa 9 richiedono trattamento. Anche i risultati relativi alla coorte B (Oldenburg et al, ASH 2017) dimostrano elevati tassi di sanguinamento, ugualmente indice della necessità di identificare opzioni terapeutiche alternative ai trattamenti attuali. Per quanto concerne invece il trattamento degli episodi emorragici ovvero on demand, che sembrerebbe essere l’approccio più frequentemente adottato rispetto alla profilassi, si usano entrambi gli agenti bypassanti: aPCC e rFVIIa. Dai dati elaborati nel 2013, frutto delle sinergie tra Policlinico “Umberto I” (Roma), Policlinico Universitario “A. Gemelli” (Roma) e “Ospedale Pediatrico Bambino Gesù” (Roma) è emerso che i BPA hanno un’efficacia globale simile, che varia dal 64% al 93%, con un tasso di inefficacia che varia dal 10% al 30% dei casi. Vi è dunque, la possibilità di uno switch tra le due terapie in caso di inefficacia dell’una o dell’altra. I dosaggi previsti in caso di terapia on demand sono: - aPCC (FEIBA)  50-100 UI/kg ogni 8-12h (non superare 200 UI/kg/die). - rFVIIa (NovoSeven)  90-120 µg/kg ogni 2-3h oppure 270 µg/kg dose singola, eventualmente ripetuta dopo circa 6h. Dall’ analisi della letteratura disponibile e dal confronto con i Key Opinion Leader, l’uso di agenti by-passanti on-demand se da una parte risulta relativamente efficace, tuttavia non consente di prevenire le manifestazioni cliniche dell’artropatia emofilica severa (invalidità e disabilità). Infusioni endovenose frequenti (da una volta al giorno a 2-4 volte a settimana) e/o un tempo esteso di infusione endovenosa possono comportare una scarsa aderenza e outcome terapeutici inferiori, come un’incidenza più elevata di sanguinamenti con conseguente progressione del danno articolare e disabilità del paziente (Khair 2015; Martin et al. 2005; Klamroth et al. 2011). Inoltre, l’elevato carico terapeutico si traduce in assenza dei pazienti e dei caregiver da scuola o dal lavoro. L’ITI in genere contempla l’uso di FVIII infuso giornalmente ad alte dosi, in genere per un periodo di almeno 6 mesi fino a 2-3 anni ed è efficace nel 6080% dei pazienti con inibitori (Santagostino et al. 2009; Hay e DiMichele 2012). In molti Paesi emergenti, la ITI non viene considerata un’opzione facilmente 52

praticabile per i pazienti a causa del costo elevato e della scarsa disponibilità locale di concentrati di FVIII. Altri inconvenienti della ITI comprendono l’alto carico terapeutico, le potenziali complicanze associate ai CVAD e lo stress psicologico cui sono sottoposti i pazienti e le rispettive famiglie a causa di questo tentativo di trattamento particolarmente impegnativo e spesso a lunga durata. Va inoltre ricordato che i pazienti che raggiungono la tolleranza devono proseguire la terapia con FVIII in profilassi a lungo termine per mantenere la tolleranza stessa. Il rischio di recidiva dell’inibitore è in genere inferiore al 10 % dei pazienti diventati tolleranti. Dal rapporto Istisan 2015, analizzando i 54 CE italiani specializzati nella gestione dei pazienti affetti da Emofilia, si evidenzia una disomogeneità nell’assistenza e nella multidisciplinarietà delle cure offerte ai pazienti stessi. È possibile trovare centri di eccellenza che sono in grado di seguire l’emofilico in tutto il percorso assistenziale, e altri centri in molte regioni che, mancando di strumenti adeguati alla gestione globale dei pazienti, si limitano ad attività di diagnosi e terapia sostitutiva. Tali differenze generano disagi sia per i pazienti che per le loro famiglie, in quanto viene a crearsi un fenomeno di” Pendolarismo” dei pazienti da una regione all’altra (Rapporto Istisan 2014). Da ciò si deduce che ad oggi, non è possibile individuare un Gold Standard di trattamento nei pazienti con inibitore, ma che la terapia può variare in base alle esigenze individuali e ai costi, soprattutto per quanto riguarda l’utilizzo dei BPA in profilassi. Non vi è infatti alcun studio che attesti, l’efficacia maggiore di un agente bypassante, rispetto ad un altro, durante la profilassi, che tuttavia in Italia prevede a rigore la possibilità di utilizzo del solo aPCC. Attualmente possiamo dunque individuare alcune problematiche relative al trattamento dell’emofilia A con inibitori: • Costo e disponibilità dei concentrati. • Somministrazione ripetuta e per lungo tempo tramite accesso venoso di FVIII durante ITI. • Alta frequenza di infusione dovuta alla limitata emivita dei BPA usati in profilassi o on-demand. • Frequente necessità di posizionamento di CVC o confezionamento di fistole arterovenose nella fascia pediatrica per eseguire ITI e/o profilassi con BPA. • Management dei pazienti in cui fallisce l’ITI. • Assenza di un Gold standard condiviso. 53

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Nonostante la disponibilità di trattamenti approvati, per molti aspetti l’insorgenza e la persistenza di inibitori riporta la gestione del paziente con emofilia a misurarsi con complesse problematiche. Molti bisogni particolarmente importanti restano insoddisfatti nei pazienti affetti da emofilia A con inibitori e possono condizionare esiti gravi e permanenti. Gli aspetti più critici fanno capo a: • Gravità della malattia e impatto negativo delle sue complicazioni, sia sul paziente che sulla famiglia che includono: o Aumentata mortalità legata al rischio di emorragie gravi in sedi non articolari con complicanze potenzialmente fatali (emorragie interne e emorragie cerebrali) (Walsh et al., 2015). o Aumento della morbilità correlata ai sanguinamenti; ciò talora può essere dovuto ad un aumento della frequenza delle emorragie o ad una ricorrenza delle stesse in alcune sedi preferenziali (articolazioni bersaglio), determinando un danno progressivo e persistente (Gringeri et al., 2003; Walsh et al., 2016). o Artropatia più avanzata e con insorgenza più precoce rispetto a soggetti della stessa età senza inibitori; ciò deriva dalla progressione della malattia articolare a partenza dalle articolazioni bersaglio e può portare ad invalidità tali da impedire la deambulazione autonoma e/o la cura della persona (Gringeri et al., 2003; Walsh et al. 2016; Morfini et al. 2008). o Dolore e disabilità funzionale che ha impatto sulla vita del paziente (professionale, relazionale, attività quotidiane e QoL percepita) (Scalone et al., 2006). o Maggiore e più precoce ricorso alla chirurgia ortopedica protesica con maggiori rischi di complicanze peri e post-operatorie particolarmente di natura emorragica e infettiva (Morfini et al., 2007). o Assenteismo scolastico e/o professionale (paziente e caregiver) dovuto alla più frequente necessità di trattamento immediato dei sanguinamenti intercorrenti che richiedono solitamente una terapia e una assistenza più prolungata rispetto alle emorragie che possono comparire in soggetti della stessa età senza inibitori (Lindvall et al., 2014). o Ospedalizzazioni più frequenti e più prolungate per la diagnosi ed il controllo delle complicanze emorragiche e della risposta alla terapia oltre che per gli interventi chirurgici (Gringeri et al., 2003). 54

• Limitazioni e impatto associato con le attuali opzioni terapeutiche indicate nei pazienti con inibitori: o Efficacia sub-ottimale della profilassi con agenti bypassanti: benché una quota rilevante dei pazienti con inibitori sottoposti a terapia profilattica con rFVIIa (Konkle et al. 2007) e aPCC registrino una riduzione dei tassi di sanguinamento del 50-60% (Leissinger et al. 2007; Leissinger et al. 2011; Antunes et al. 2014), tale efficacia è indubbiamente inferiore all’efficacia della profilassi con FVIII nei pazienti emofilici senza inibitori (Franchini et al. 2012). I pazienti con inibitori sono spesso ancora soggetti a frequenti sanguinamenti nonostante la profilassi a dosi raccomandate di agente bypassante (Walsh et al., 2016; Gomez et al., 2014). o Efficacia subottimale della terapia bypassante nel controllo delle emorragie e nella prevenzione delle recidive: sebbene gli studi registrativi di rFVIIa e aPCC riportino dati di efficacia nel trattamento degli emartri in genere soddisfacenti, molte evidenze riguardo all’uso corrente (realword data) dimostrano che spesso è necessario prolungare il trattamento e utilizzare dosi più elevate per raggiungere il pieno controllo degli episodi emorragici. Inoltre l’efficacia di rFVIIa e/o aPCC non è sempre prevedibile e talvolta può essere variabile anche nello stesso paziente (Astermark et al., 2007, Blood). o Modalità e frequenza di somministrazione: i pazienti con inibitori del FVIII, devono aderire a un trattamento endovenoso per tutta la loro vita, basato su frequenti infusioni di agenti bypassanti allo scopo di prevenire e /o curare emorragie anche gravi. Attualmente, tutti i trattamenti per l’emofilia A prevedono la via di somministrazione endovenosa e infusioni endovenose frequenti (da una volta al giorno a 2-3 volte a settimana) e/o un tempo prolungato di infusione endovenosa possono comportare una scarsa aderenza alla terapia e quindi outcome di efficacia inferiori, come un’incidenza più elevata di sanguinamenti in corso di trattamento che determinano in ultima istanza danno articolare e disabilità del paziente (Khair 2015; Martin et al. 2005; Klamroth et al. 2011). Inoltre, l’elevato carico terapeutico si traduce in assenze dei pazienti e dei caregiver da scuola o dal lavoro. o Accesso venoso (Valentino et al., 2011; Santagostino et al., 2010; Rodriguez et al., 2015): il paziente con inibitore incontra molto spesso difficoltà nella pronta disponibilità di un accesso venoso adeguato alle terapie 55

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endovenose ripetute; queste difficoltà possono rendere del tutto impraticabile o limitare fortemente il trattamento tempestivo degli episodi emorragici o la profilassi con agenti bypassanti, mettendo il paziente a serio rischio di complicanze. Inoltre, le difficoltà di accesso venoso impediscono il trattamento domiciliare costringendo il paziente e i caregiver a continui accessi in ospedale che impattano negativamente sulla qualità di vita di tutto il nucleo familiare. L’accesso venoso rappresenta infine la principale limitazione ad intraprendere il trattamento di ITI che prevede infusioni di FVIII giornaliere o a giorni alterni, raramente praticabili a domicilio nell’infanzia, quando usualmente insorge l’inibitore. Allo scopo di garantire l’accesso venoso per praticare le terapie di cui sopra si è costretti a ricorrere ai dispositivi di accesso venoso centrale (CVAD) i quali possono tuttavia dare luogo a numerose complicanze quali infezioni, trombosi e malfunzionamenti che conducono ancora a frequenti ospedalizzazioni e prima o poi alla rimozione con riposizionamento chirurgico di un nuovo dispositivo, ancora soggetto ad alto rischio di ulteriori complicanze.

1.2.6 Utilizzo Una soluzione a tali problematiche, potrebbe essere rappresentata da Emicizumab, un anticorpo monoclonale ricombinante, umanizzato, bispecifico che, legandosi con moderata affinità al Fattore IX (FIXa) e al Fattore X (FX), mima la funzione di cofattore espletata dal FVIII. (Figura 1.2.6). Emicizumab non condivide alcuna omologia di sequenza con il FVIII, perciò grazie alla sua struttura unica, sembra non indurre lo sviluppo di inibitori e non è impattato dagli inibitori anti-FVIII in circolo. Inoltre, a differenza dei trattamenti esistenti, Emicizumab viene somministrato per via sottocutanea e, grazie alla sua emivita prolungata, rende possibile una somministrazione settimanale. L’indicazione iniziale proposta per Emicizumab consiste nella profilassi standard, volta a prevenire i sanguinamenti o a ridurre la frequenza degli episodi emorragici negli adulti e nei bambini affetti da emofilia A (carenza congenita di FVIII) con inibitori verso il FVIII. Emicizumab andrebbe a sostituire gli agenti bypassanti come profilassi stan56

dard, mentre l’uso degli agenti bypassanti al bisogno rimarrebbe un’opzione per il trattamento dei sanguinamenti in corso di terapia con Emicizumab. Questo nuovo composto, ideato da Chugai Pharmaceutical e sviluppato dalla stessa Chugai, insieme a Roche e Genentech, ha perciò il potenziale di modificare sensibilmente il trattamento dei pazienti con emofilia A e inibitori del FVIII che necessitano di un trattamento profilattico efficace, sicuro e a minore impatto. I potenziali benefici veicolati da questi prodotti sono: - Protezione prolungata dal rischio emorragico - Minor numero e severità di eventuali episodi emorragici - Ridotta frequenza di somministrazione - Utilizzo della via sottocutanea - Nessun accesso venoso centrale - Ridotto consumo totale di concentrati e BPA Secondo la scheda tecnica di Emicizumab, il farmaco va somministrato per via sottocutanea una volta a settimana. Si raccomanda l’impiego del farmaco sotto la guida di un operatore sanitario. Dopo appropriato training sulla somministrazione sottocutanea, un paziente reputato abile dal personale sanitario può assumere il farmaco per auto-somministrazione; quest’ultima non è raccomandata al di sotto dei 7 anni. La precedente descrizione si riferisce a pazienti che usano il farmaco dopo aver ricevuto un idoneo inquadramento diagnostico e terapeutico. Ciò deve di norma avvenire in Centri specializzati per la gestione delle patologie emorragiche. L’impiego dell’Emicizumab, così come quello dei comparatori, è subordinato alla diagnosi di emofilia di tipo A con inibitori, che è competenza di Centri specializzati e/o di specialisti in ematologia con particolare competenza per il settore delle malattie trombotico-emorragiche. In particolare, questi Centri devono garantire il follow-up clinico-laboratoristico dei pazienti destinatari del trattamento e partecipare al monitoraggio accurato per concorrere adeguatamente allo specifico Registro da parte di AIFA. Per quanto riguarda i comparatori, sia FEIBA che NovoSeven sono usati nel trattamento delle emorragie in atto, e la schedula di trattamento in questa indicazione è definita anche sulla base della risposta al trattamento stesso. In ogni caso, ciò implica l’uso del farmaco nell’ambito di un Centro specializzato. Inoltre, FEIBA è anche indicato in profilassi, il che implica somministra57

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zioni al di fuori del setting ospedaliero/ambulatoriale. NovoSeven è indicato in profilassi solo nel caso specifico di interventi chirurgici programmati per pazienti con diagnosi di emofilia A ed inibitori o patologie emorragiche consimili (e.g. difetto di FVII). Impieghi in prevenzione diversi dalla chirurgia programmata sono segnalati in letteratura, ma devono essere considerati come uso off-label del farmaco (Abbonizio et al, 2014). I prodotti comparatori FEIBA e NovoSeven vengono entrambi somministrati per via endovenosa, solitamente dal paziente o dal caregiver a domicilio (Tabella 1.2.6.). Tabella 1.2.6. Somministrazione e dosaggio di Emicizumab e dei prodotti comparatori. EMICIZUMAB

FEIBA

NovoSeven

Administration mode

SC injection

IV injection or infusion

IV injection

Description of packaging

Glass vials

Glass vials or prefilled glass syringes

Total amount contained in packaging

Multiple volumes and concentrations available

500, 1000, or 2500 U

Multiple volumesavailable

Recommended duration of treatment

Longtermprophylaxis

Depends on the severity of the hemostatic disorder, the localization, the extent of bleeding, and the clinical condition of the patient

Varies with the severity of the hemorrhage, the invasive procedures, or surgery being performed

Dosing

Prophylaxis: 3 mg/kg b.w. once weekly for 4 weeks, followed by 1.5 mg/kg b.w. once weekly

Episodic: 50 − 100 U/kg b.w. (maximum daily dose of 200 U/kg b.w.) Prophylaxis: 70 − 100 U/ kg b.w every other day See FEIBA SmPCfor exceptions

Episodic and shortterm prophylaxis: 90 µg/ kg b.w. See NovoSeven SmPCfor details on dosing intervals

b.w. = peso corporeo; IV = per via endovenosa (e.v.); SC = per via sottocutanea (s.c.); SmPC= Riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) Fonti: RCP di EMICIZUMAB; RCP di FEIBA; RCP di NovoSeven.

Le iniezioni endovenose possono causare fastidio o dolore; soprattutto nei bambini risulta difficile effettuare l’infusione endovenosa 3 volte a settimana, con le attuali terapie in uso, e ciò causa difficoltà anche negli adulti. Si può arrivare a danneggiare il patrimonio venoso, fino a rendere difficoltoso un accesso vascolare. Questo problema causa ai pazienti danni fisici e anche psicologici, che potrebbero mettere a rischio l’efficacia della terapia. Il nuovo farmaco, Emicizumab, con una emivita più lunga e una formulazione che prevede iniezioni sottocutanee, porterebbe con sé sicuramente dei benefici in termini di compliance e di miglioramento della qualità di vita dei pazienti. La somministrazione sottocutanea perciò, potrebbe potenzialmente superare molte delle problematiche dovute alle iniezioni endovena, quali difficoltà di accesso nei bambini, reazioni al sito di iniezione, eventi trombotici. La somministrazione sottocutanea potrebbe ridurre i tempi di somministrazione rispetto alla somministrazione endovena e limitare notevolmente tali eventi avversi, come già dimostrato dallo studio Haven 1. La presenza di un familiare emofilico incrementa inevitabilmente il carico gravante sui caregiver e sulla famiglia, soprattutto quando il soggetto affetto è un bambino. Uno studio su 304 pazienti pediatrici emofilici ha evidenziato che gli aspetti più gravosi per i caregiver sono rappresentati dal dolore del bambino, dallo stato emotivo e dal carico finanziario (Dekovenet al. 2014). Nello stesso studio, i caregiver dei pazienti pediatrici con inibitori hanno segnalato un carico significativamente superiore rispetto ai caregiverdei bambini emofilici senza inibitori. Questi risultati sono stati confermati in un altro studio comprendente 143 caregiver di bambini affetti da emofilia A con o senza inibitori e di bambini sani: i caregiver dei bambini con inibitori hanno segnalato una peggiore qualità di vita (QoL) e un impatto più elevato della malattia rispetto ai caregiver dei bambini senza inibitori e dei bambini sani (Lindvallet al. 2014). 1.2.7 Stato Regolatorio La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha accordato la revisione prioritaria a Emicizumab (2017) per l’emofilia A. La Priority Review è stata concessa per il trattamento in profilassi con Emicizumab, in formulazione sottocutanea somministrata una volta a settimana, a bambini, adolescenti e adulti affetti da emofilia A con inibitori (https://www.fda.gov/NewsEvents/ Newsroom/PressAnnouncements/ucm585567.htm.). 59

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La stessa FDA ha inoltre accettato la BLA (Biologics License Application) della Roche. Essa si basa sui risultati positivi dello studio di fase III Haven 1 sugli adolescenti e adulti affetti da emofilia A con inibitori, e sui risultati ad interim dello studio sempre di fase III, su pazienti affetti dalla stessa patologia ma con età inferiore a 12 anni (Haven 2). La Priority Review viene accordata ai medicinali che l’FDA ritiene potrebbero portare benefici e miglioramenti significativi in termini di efficacia e sicurezza di un trattamento, della diagnosi o prevenzione di una malattia grave. In questo caso parliamo appunto della maggiore efficacia e sicurezza nel trattamento dell’emofilia A con inibitori. Già nel 2015, dati i soddisfacenti risultati preliminari in termini di efficacia del Clinical Trial Haven 1, l’FDA aveva concesso l’assegnazione ad Emicizumab di terapia breakthrough, per adulti e adolescenti affetti da emofilia a con inibitori; ciò è stato fatto per far sì che i tempi di sviluppo e analisi del medicinale in questione fossero accelerati, in quanto destinato alla cura di una patologia grave. L’approvazione del farmaco da parte della FDA è stata deliberata il 16 novembre 2017. Inoltre i dati relativi ad Haven 1 ed Haven 2 sono stati presentati all’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) per valutare l’approvazione del farmaco e verranno esaminati mediante procedura accelerata. Con riferimento all’SPC approvato da FDA, Emicizumab è indicato “nella profilassi di routine per prevenire o ridurre la frequenza di episodi di sanguinamento in pazienti adulti e pediatrici con Emofilia A con inibitori del fattore VIII”. Nell’aprile del 2015, Roche ha avviato i primi dialoghi con l’Agenzia europea dei medicinali (EMA) e otto organismi europei di valutazione delle tecnologie sanitarie attraverso la procedura pilota Shaping European Early Dialogue (SEED) per la consulenza scientifica. Questa procedura è stata istituita al fine di supportare la registrazione di Emicizumab per la profilassi degli episodi emorragici negli adulti e negli adolescenti (≥12 anni di età) affetti da emofilia A con inibitori di FVIII. Il 22 giugno 2017 è stata presentata la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio presso L’EMA. A seguito di tale richiesta, il 25 Gennaio 2018, il CHMP (Commettee for Medicinal Products for Human Use), alla luce dei dati ottenuti e delle discussioni scientifiche affrontate all’interno della commissione, ha assegnato parere positivo alla domanda di autorizzazione all’immissione al commercio. Questa sarà poi valida per tutta l’Europa a partire dal 23 Febbraio 2018. 60

In Italia la valutazione di rimborsabilità da parte della Commissione Tecnico Scientifica dell’AIFA è successiva al rilascio della AIC da parte della Commissione Europea, avvenuta il 30 Aprile 2018. Con la determina n. 712/2018 del 4 maggio 2018 il medicinale per uso umano “Hemlibra” viene classificato approvato con procedura centralizzata. L’approvazione diventerà in seguito ufficiale con la pubblicazione nella G.U. del 15-52018.A seguito della valutazione della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) dell’AIFA riunitasi nella sessione 11-13 giugno 2018 è stato immesso sul mercato italiano a seguito della determina pubblicata sulla GU del 6 dicembre 2018.

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1.3 CARATTERISTICHE TECNICHE Navarra PL Istituto di Farmacologia, Università Cattolica del Sacro Cuore-Fondazione Policlinico Gemelli

Key Messages • Emicizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato bispecifico modificato appartenente alle IgG4. Mima la funzione di FVIIIa nella cascata della coagulazione, fornendo un’impalcatura per l’attivazione di FX. • Emicizumab mima FVIII, stimolando l’attivazione dell’emostasi a valle in corrispondenza della sede di sanguinamento nei pazienti affetti da emofilia A, indipendentemente dalla presenza di inibitori di FVIII. Legandosi con moderata affinità a FIXa e FX sulla superficie delle piastrine attivate, promuove l’attivazione di FX da parte di FIXa e l’emostasi a valle in corrispondenza della sede di sanguinamento nei pazienti affetti da emofilia A con livelli circolanti ridotti o assenti di FVIII. • Emicizumab in ambito degli studi registrativi di fase III è stato somministrato alla dose di 3 milligrammi per kilogrammo di peso per settimana, per 4 settimane; in seguito la dose è stata di 1,5 milligrammi per kilogrammo di peso per settimana fino alla fine dello studio.

1.3.1 Descrizione della tecnologia Farmacodinamica Emicizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato bi-specifico che mima l’attività di cofattore del fattore VIII (FVIII) umano. Lo sviluppo di questo anticorpo prende spunto da ricerche condotte a partire dagli anni ’90, che hanno descritto la modalità attraverso cui il FVIII interagisce sia col fattore IX attivato (FIXa) che col fattore X (FX), portando all’attivazione di quest’ultimo (Lenting et al. 1994; Lapan KAet al. 1997; Fay et al.1998; Soeda et al. 2009; Takeyama et al. 2012; Griffiths et al. 2013). Oggi sappiamo che FVIIIa presenta siti di legame multipli sia con FIXa che con FX (Figura 1.3.1.). 63

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Figura 1.3.1 Illustrazione schematica delle azioni di cofattore del FVIIIa. Adapted from Sampei et al., 2013.

L’idea alla base dello sviluppo di Emicizumab era di creare un anticorpo bispecifico anti-FIXa/FX che avvicinasse i due antigeni (ossia FIXae FX) in una posizione spazialmente appropriata per accelerare la catalisi di FX a FX attivato (FXa), nella stessa maniera in cui questa attività catalitica viene esercitata in condizioni normali da FVIIIa (Figura 1.3.1.1). Dalla Figura 1.3.1.1 si può vedere che Emicizumab lega FIX/FIXae FX/FXa con affinità micromolare, il che indica una interazione con forza di legame moderata. Questa caratteristica è favorevole, poiché il FX viene prontamente rilasciato dal complesso dopo essere stato attivato. In effetti, anche l’affinità di legame di FVIIIa per FX è moderata. Dunque, la cinetica di legame di Emicizumab per i suoi substrati è ottimale ai fini della sua attività farmacologica di agonista, a differenza dei tanti anticorpi monoclonali ad attività farmacologica di tipo antagonista (ad es. tocilizumab, infliximab, bevacizumab, omalizumab o adalimumab), che hanno affinità di legame per i loro antigeni nell’ordine delle nM o inferiore. La conoscenza delle costanti di affinità di legame di Emicizumab con i suoi substrati permette di predire con simulazioni in silico la quantità di complessi Emicizumab-antigene che si deve formare in circolo per esercitare un’azione clinicamente efficace; in effetti, sappiamo che Emicizumab esercita una efficace azione di prevenzione delle emorragie per livelli circolanti compresi fra 10 e 100 µg/ml di plasma (Shimaet al. 2016). Altre evidenze di attivi64

Figura 1.3.1.1 Illustrazione schematica dell’anticorpo monoclonale umanizzato bi-specifico che mima l’attività catalitica del fattore VIII (FVIII) umano. Adapted from Sampei et al., 2013.

tà come potente agente mimetico di FVIIIa, ottenute in modelli pre-clinici in vitro ed in vivo, sono riportate da Sampei e coll. (2013) e Muto e coll (2014). Farmacocinetica A parte gli studi nei primati, il profilo di farmacocinetica (PK) di Emicizumab è stato investigato in uno studio first-in-human per valutare sicurezza, tollerabilità, PK e farmacodinamica (PD) in volontari sani maschi adulti (Uchida et al. 2016). Un totale di 40 giapponesi e 24 caucasici è stato randomizzato a ricevere una singola iniezione sc di farmaco (giapponesi: 0.001, 0.01, 0.1, 0.3 ed 1 mg/kg; caucasici 0.1, 0.3 ed 1 mg/kg. N=5-6 per gruppo di dose) o di placebo (N=2 per gruppo di dose). In questo studio Emicizumab ha mostrato un profilo dose-concentrazione lineare, con Cmax comprese nell’intervallo fra 0.067 e 5.92 µg/ml, ed AUCinf nell’intervallo fra 30.2 e 304 µg/ml/die. L’emivita di eliminazione del farmaco era compresa fra 28.3 e 34.4 giorni, in analogia a quanto osservato nei primati. I profili cinetici di Emicizumab erano simili nella sottopopolazione giapponese ed in quella caucasica. Il prolungato t½ di eliminazione permette la somministrazione del farmaco ad intervalli di una settimana. In uno studio su 18 pazienti giapponesi con emofilia di tipo A, con o senza inibitori, divisi in 3 coorti di 6 pazienti, Emicizumab è stato somministrato una 65

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volta a settimana per 12 settimane alle dosi di 0.3, 1 e 3 mg/kg rispettivamente, nelle 3 coorti (Shima et al. 2016a). Le concentrazioni plasmatiche del farmaco crescevano in maniera dose-dipendente. Nelle coorti 1 e 2 i livelli di Ctrough hanno raggiunto lo steady-state a 12 settimane (rispettivamente 10.3 ± 4.54 e 29.9 ± 6.88 µg/ml). Nella coorte 3, i livelli plasmatici di Ctrough alle 12 settimane erano pari a 87.9 ± 20 µg/ml; lo steady-state non veniva raggiunto. In questo studio è stato possibile stabilire una concentrazione fra livelli plasmatici di farmaco e risposta terapeutica, poiché veniva registrata una riduzione mediana annua dei tassi di sanguinamento da 32.5 a 4.4%, da 18.3 a 0% e da 15.2 a 0% rispettivamente nelle coorti 1, 2 e 3. In definitiva alla luce della indicazione approvata per Emicizumab, i farmaci che al presente hanno indicazione simile (e che per le loro caratteristiche di impiego vengono definiti agenti by-passanti) sono 2: il complesso protrombinico attivato concentrato FEIBA®, una miscela di fattori non attivati (fattori II,

Tabella 1.3.1. Caratteristiche di EMICIZUMAB e prodotti comparatori NonProprietary Name

Emicizumab

AntiInhibitor Coagulant Complex

Eptacog Alfa (activated)

Proprietary name

EMICIZUMAB

FEIBA

NovoSeven

Marketing Authorization Holder

Roche a

Baxter, now Shire

Novo Nordisk

Active substance

Emicizumab

Factor VIII inhibitor bypassing activity

Recombinant coagulation factor VIIa, eptacog alfa (activated)

Galenicform

Sterile liquid for subcutaneous infusion

Powder and solvent for solution for injection

ATC code

B02BX06 b

B02BD03

B02BD08

ATC = classificazione anatomica, terapeutica e chimica; RCP = Riassunto delle caratteristiche del prodotto. a.

Genentech negli Stati Uniti, ChugaiPharmaceutical in Giappone.

EMICIZUMAB non è stato ancora approvato a livello europeo; gli è stato assegnato temporaneamente un nuovo codice ATC, ancora da confermare. b.

Fonti: RCP di EMICIZUMAB; RCP di FEIBA; RCP di NovoSeven; www.feiba.com; www.roche.com.

IX e X) più fattore VII attivato, ed il fattore VII attivato ricombinante umano, NovoSeven® Novo Nordisk (Tabella 1.3.1.). Oltre a FEIBA e Novo Seven, vanno menzionati anche la procedura di induzione di immunotolleranza tramite alte dosi di FVIII, una pratica introdotta in clinica da circa 40 anni, nonché alcune opzioni terapeutiche tuttora in fase di sviluppo e non disponibili nella pratica clinica, ossia il fattore VIII porcino, un anticorpo monoclonale bloccante il tissue factor pathway inhibitor (TFPI), il concizumab della Novo Nordisk, oltre a siRNA inibitori dell’antitrombina (Shima et al,2016b). La procedura di induzione di tolleranza, nonché i nuovi farmaci ancora in sviluppo non possono –per motivi diversi- essere considerate dei comparatori di Emicizumab; pertanto la nostra analisi si focalizza su FEIBA e NovoSeven. Il codice ATC (classificazione anatomica, terapeutica e chimica) assegnato a Emicizumab è B02BX, in riconoscimento del suo meccanismo d’azione esclusivo. Il dosaggio clinico globale raccomandato di Emicizumab corrisponde a 3 mg/ kg una volta a settimana per 4 settimane, seguiti da 1,5 mg/kg una volta a settimana, somministrati mediante iniezione sottocutanea. I possibili prodotti comparatori di Emicizumab sono rappresentati dagli agenti bypassanti NovoSeven e FEIBA, entrambi approvati in Europa e negli Stati Uniti per diverse indicazioni, tra cui il trattamento dell’emofilia A con inibitori di FVIII. 1.3.2 Investimenti e strumenti necessari per l’utilizzo della tecnologia Il personale assistenziale e/o il caregiver devono essere a conoscenza della diagnosi e devono avere un livello di conoscenza della patologia sufficiente alla piena comprensione delle implicazioni di una gestione a lungo termine del paziente. Il personale assistenziale e/o il caregiver devono aver ricevuto adeguato training per la somministrazione sottocute ad intervalli settimanali del farmaco, nonché essere informati delle modalità di conservazione indicate dall’Azienda. L’utilizzo della formulazione sottocutanea in sostituzione di quella endovenosa non richiede un training specifico del personale sanitario addetto alla 67

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somministrazione del farmaco. Rispetto alla formulazione endovenosa, la formulazione sottocutanea non necessita delle facilities dedicate alla trasfusione, al preciso calcolo del dosaggio e alla preparazione asettica per i volumi di infusione né di un esteso monitoraggio post infusione. Il paziente ed il suo care-giver solo dopo un training appropriato, saranno in grado di autosomministrarsi Emicizumab a domicilio.

1.4 SICUREZZA Navarra PL Istituto di Farmacologia, Università Cattolica del Sacro Cuore-Fondazione Policlinico Gemelli

Key Messages • I dati di sicurezza sono al momento limitati alle informazioni sugli eventi avversi (AE) registrati durante i trial registrativi, con particolare riferimento agli studi pilota HAVEN1 e 2, e lo studio di Fase IIbACE002JP. • Nello studio di Fase IIb estensione di Shima et al. (2016a), si riscontra che il trattamento settimanale con Emicizumab SC in pazienti affetti da emofilia grave con o senza inibitori trattati fino a 33 mesi è stato ben tollerato: - sono stati osservati (e risolti) quattro SAE, nessuno dei quali era correlato a Emicizumab - assenza di eventi tromboembolici o anormalità clinicamente significative dai test di coagulazione - 7 pazienti su 18 hanno manifestato reazioni locali al sito di iniezione, facilmente gestibili. Non sono stati osservati ADA neutralizzanti • Secondo i risultati dello studio Haven l il profilo di sicurezza di Emicizumab è accettabile, con la maggior parte degli eventi di severità lieve / moderata e l’AE più comunemente segnalato è stato la reazione al sito di iniezione: - cinque pazienti hanno avuto SAEs trombotici (3 TMA e 2 TE); tuttavia, gli eventi trombotici / TMA si sono verificati solo in concomitanza con un trattamento aPCC in media> 100 U / kg al giorno per ≥24 ore. - gli eventi tromboembolici non hanno richiesto una terapia anticoagulante un paziente ha ripreso l’Emicizumab - i casi di TMA osservati erano transitori e un paziente ha ricominciato Emicizumab - non sono stati osservati ulteriori SAEs di tromboembolismo o TMA in> 350 pazienti trattati nel programma di sviluppo di Emicizumab fino ad oggi • Nello studio HAVEN 2 gli AE più comuni associati a Emicizumab sono stati lievi reazioni in corrispondenza della sede di iniezione e sintomi da raffreddore (rinofaringite): - Non sono stati osservati né eventi tromboembolici né microangiopatia trombotica. - Dal raffronto fra i dati di efficacia e quelli di sicurezza riassunti nei 2 paragrafi precedenti, emerge un rapporto beneficio/rischio favorevole.

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1.4.1 Sicurezza del paziente La totalità dei dati di sicurezza ad oggi disponibili è relativa a pazienti reclutati negli studi registrativi finora condotti. I dati si riferiscono ad un totale di 189 pazienti con emofilia A che hanno ricevuto almeno una dose di farmaco nell’ambito del trial di dose-finding e dei 2 trial registrativi HAVEN 1 e 2. 94/189 (50%) dei pazienti erano adulti, 38 di età compresa fra 12 e 18 anni, 55 bambini da 2 a 12 anni e 2 bambini con meno di 2 anni. 182 pazienti su 189 (96%) avevano inibitori. Le ADR con caratteristiche di maggiore gravità clinica sono state dei casi di microangiopatia trombotica e di tromboembolismo, entrambi associati all’uso combinato di Emicizumab ed aPCC; quest’ultimo veniva somministrato per il trattamento di episodi emorragici verificatisi in pazienti in trattamento profilattico con Emicizumab. Si sono verificati 3 casi di microangiopatia trombotica (1.6% di tutti i pazienti trattati), in soggetti che avevano ricevuto in media una dose cumulativa di FEIBA superiore a 100 U/kg in 24 ore o più. I pazienti presentavano trombocitopenia, anemia emolitica e danno renale acuto. La condizione migliorava dopo sospensione di FEIBA; in un caso era possibile ripristinare la terapia con Emicizumab. Gli eventi tromboembolici si sono verificati in 2 pazienti (1.1% di tutti i pazienti trattati) che avevano ricevuto in media una dose cumulativa di FEIBA superiore a 100 U/kg in 24 ore o più. Gli eventi tromboembolici non hanno richiesto trattamento con anticoagulanti, e sono migliorati o si sono risolti entro un mese dall’interruzione di FEIBA; in un caso era possibile ripristinare la terapia con Emicizumab. Si tratta di situazioni per le quali un aumento del rischio trombotico e tromboembolico era in qualche maniera prevedibile, considerato un possibile meccanismo di interazione su base farmacodinamica fra 2 farmaci. Oltre alle ADR clinicamente rilevanti sopra descritte, le altre reazioni riportate con frequenza superiore al 10% dei pazienti trattati sono state reazioni nel sito di iniezione, cefalea ed artralgie. Quattro pazienti su 189 nei trial clinici hanno interrotto il trattamento come conseguenza delle ADR, che sono state rispettivamente la sopracitata microangiopatia trombotica, necrosi cutanea, tromboflebite delle vene superficiali e reazione nel sito di iniezione. Fra le ADR che si sono presentate con frequenza superiore al 5%, abbiamo: 35 reazioni al sito di iniezione (19%), 28 casi di cefalea (15%), 18 casi di artralgia (10%), 13 casi di febbre (7%), 12 casi di diarrea (6%) e 9 casi di mialgia (5%). Per quanto riguarda il profilo di rischio dei comparatori, per FEIBA (il cui princi70

pio attivo è una miscela di proteine del plasma) vengono riportate in SPC delle ADR che sono state registrate nel corso di trial clinici. Queste sono rappresentate da reazioni di ipersensibilità, cefalee e capogiri, reazioni cutanee, ipotensione e sviluppo di anticorpi verso gli antigeni dell’epatite B, con una frequenza compresa fra 1 e 10% della popolazione esposta. Altre ADR registrate nel corso di trial clinici e descritte come a frequenza ‘non nota’ sono: sonnolenza, disgeusia, dispnea, nausea, brividi, piressia, dolore e senso di costrizione toracica. Inoltre, sono state riportate come ADR segnalate nell’esperienza post-marketing (ricordiamo che FEIBA è presente sul mercato italiano dal 2006): coagulazione intravascolare disseminata, reazione anafilattica, parestesia, ictus trombotico, ictus embolico, infarto del miocardio, tachicardia, trombosi venosa ed arteriosa, ipertensione, vampate, embolia polmonare, broncospasmo, respiro sibilante, tosse, vomito, diarrea, malessere addominale, angioedema, orticaria, prurito, sensazione di malessere, sensazione di calore e dolore al sito di iniezione. Per tutte le ADR derivate da segnalazioni post-marketing, non è disponibile il dato dell’incidenza sulla popolazione trattata. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza associato all’altro comparatore, NovoSeven, vengono riportate in SPC come ADR con frequenza compresa fra lo 0.1 e l’1% della popolazione esposta: piressia, eruzioni cutanee e prurito, eventi tromboembolici venosi fra cui trombosi venosa profonda, trombosi nella sede di iniezione ev, embolia polmonare, eventi tromboembolici del fegato compresa trombosi della vena porta, trombosi venosa renale, tromboflebite superficiale e ischemia. Sono riportati come eventi avversi rari (con frequenza compresa fra lo 0.01 e lo 0.1% della popolazione esposta): coagulazione intravascolare disseminata, coagulopatia, nausea, reazione nella sede di iniezione incluso dolore al sito di iniezione, ipersensibilità, aumento dei prodotti di degradazione della fibrina, aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi, fosfatasi alcalina, lattato deidrogenasi e protrombina, cefalea, eventi tromboembolici arteriosi (infarto cerebrale, ischemia cerebrale, occlusione dell’arteria cerebrale, accidente cerebrovascolare, trombosi dell’arteria renale, ischemia periferica, trombosi arteriosa periferica e ischemia intestinale), angina pectoris. Infine sono riportati come eventi avversi a frequenza ‘non nota’: reazione anafilattica, vampate, angioedema e trombo intracardiaco. Come per FEIBA, è opportuno tener presente che NovoSeven è presente sul mercato italiano dal 2008. Per entrambi i comparatori, la descrizione del profilo di ADR mostra delle dif71

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ferenze qualitative rispetto ad Emicizumab, in termini di una più ampia varietà di eventi avversi riportati. Tuttavia, al presente questi profili non sono direttamente comparabili, a causa del numero ancora molto limitato di pazienti esposti ad Emicizumab, a fronte di un impiego decennale dei comparatori. Si può evidenziare una somiglianza fra tutti i farmaci in esame nella tendenza all’aumento del rischio trombotico e tromboembolico, che è pienamente coerente col meccanismo d’azione e con gli effetti terapeutici di questi farmaci. Sui rischi associati alle possibili interazioni si è già commentato in precedenza. 1.4.2 Safety Risk Management Da quanto sopra descritto, emerge che Emicizumab ha un profilo di rischio complessivamente accettabile, se si fa eccezione per gli eventi tromboembolici e le microangiopatie trombotiche, che si sono presentate con l’uso concomitante di aPCC e si possono presentare con quadri clinici anche gravi. D’altra parte, queste ADR sono specificamente associate ad un problema di interazione fra farmaci, ed è possibile adottare delle misure di riduzione del rischio, incluso il riaggiustamento delle schedule di trattamento con FEIBA se somministrato in corso di terapia con Emicizumab. Emicizumab è somministrato a dosi calcolate sulla base del peso corporeo, e con un dosaggio di carico nel primo mese di trattamento (3 mg/kg) che è il doppio rispetto alla dose somministrata in cronico dal secondo mese in poi (ossia 1.5 mg/ kg). Non si sono registrate finora manifestazioni di tossicità di tipo dose-dipendente. Per quanto riguarda la frequenza di somministrazione, la schedula attuale prevede iniezioni settimanali, ma la lunga emivita di eliminazione del farmaco (circa 1 mese) può far prevedere degli intervalli di somministrazione anche più distanziati. Nel caso, frequenze di somministrazione più distanziate nel tempo dovrebbero essere di regola associate ad una riduzione complessiva dei rischi. Nell’esperienza fatta finora, la somministrazione cronica di Emicizumab non sembra essere associata a variazioni tempo-correlate nel profilo di sicurezza del farmaco. I 2 setting di pazienti finora studiati sono rappresentati da adulti o da bambini fino ai 18 anni di età, entrambi con diagnosi di emofilia A con inibitori. Non sembrano esservi differenza nel profilo di rischio associate all’età dei pazienti. Non sembrano esservi sottopopolazioni di pazienti più suscettibili al rischio di danno da farmaco, salvo il caso si voglia considerare come una sottopopolazione 72

a parte il limitato gruppo di pazienti che non sono pienamente rispondenti al trattamento; questi ultimi, in caso di emorragia vanno trattati con agenti by-passanti, e sono perciò esposti ad un aumento di rischio che deriva non tanto dall’esposizione ad Emicizumab quanto dall’interazione fra farmaci pro-coagulanti. Questo caso è stato descritto in maggior dettaglio nella sezione C0008. Vi sono rischi potenziali per possibile imperizia nel caso di auto-somministrazione. I rischi sono molto bassi, poiché si intende che l’auto-somministrazione possa essere effettuata solo se gli assistenti sanitari si siano previamente assicurati delle capacità del paziente in tal senso. 1.4.3 Gestione degli episodi emorragici in pazienti trattati con Emicizumab Le variazioni di concentrazione di Emicizumab, grazie alla sua lunga emivita (circa 30 giorni), sono molto meno pronunciate di quelle osservate con le terapie sostitutive del Fattore VIII o con gli agenti bypassanti (BPA). Tuttavia, alcuni pazienti trattati con Emicizumab possono ancora essere a rischio di sanguinamento, in particolare se subiscono traumi, e questo può avere implicazioni per il loro benessere psico-fisico. Guida per i pazienti con inibitori Durante lo studio clinico HAVEN 1 in adulti con inibitori del FVIII, i partecipanti potevano inizialmente continuare a ricevere il loro precedente regime di trattamento per la gestione on-demand degli episodi emorragici. In HAVEN 1, sono stati segnalati in totale cinque eventi avversi gravi a seguito dell’uso di agente bypassante (aPCC) per la gestione dei sanguinamenti: due partecipanti hanno sperimentato eventi tromboembolici e altri tre partecipanti hanno sperimentato microangiopatia trombotica (TMA).Il fattore comune in tutti gli eventi tromboembolici e di TMA è stato l’uso di un trattamento con aPCC con dosaggio maggiore di 100 U/kg al giorno per una durata maggiore o uguale a 24 ore. Non sono stati segnalati eventi né dopo la somministrazione di Emicizumab da solo, né con il solo rFVIIa. L’incidenza di una co-esposizione ad aPCC in questi eventi è mostrata nella tabella 2.4. In seguito a questi eventi, è stata inviata una lettera ai ricercatori dello studio HAVEN. Questa lettera raccomandava sia di gestire gli episodi emorragici somministrando la dose più bassa di rFVIIa che si prevede possa far ottenere l’emo73

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stasi, sia di evitare l’uso di aPCC laddove possibile, e in caso l’aPCC fosse l’unico BPA disponibile, la dose iniziale non deve superare 50 U/kg. A seguito dell’introduzione di questa guida aggiuntiva, laddove sia stata rispettata, nessun altro episodio di TMA o altri eventi tromboembolici sono stati riportati (Tabella 3)

Tabella 2. Episodi di trattamento per esposizione media giornaliera ad aPCC in 18 partecipanti trattati con profilassi di Emicizumab al momento dell’estrazione dei dati. Dosaggio medio giornaliero di aPCC, U/kg Durata (intervallo di 24 ore) del trattamento con aPCC

Numero totale di trattamenti ogni 24 ore

<50

50–100

101–150

>150

3†,‡

1§

0||

0 0 0 Total

* Necrosi cutanea / tromboflebite † TMA # 1 ‡ TMA n. 2 || TMA # 3 (dopo l’estrazione dei dati dall’analisi primaria)

§ Trombosi cavernosa del seno

Tabella 3. Eventi di trattamento per esposizione media giornaliera di aPCC

in 6 partecipanti che ricevono la profilassi di Emicizumab in seguito all’invio della guida. Dose giornaliera media di aPCC( U/kg ) Durata (intervallo di 24 ore) del trattamento con aPCC

<50

50–100

Totale

101–150

>150

Numero totale di trattamenti ogni 24 ore

1.5 EFFICACIA Castaman G Centro Malattie Emorragiche e della Coagulazione, Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi di Firenze

Key Messages • Lo studio pilota di Fase IIb (Shima et al. 2017; Nogami et al. 2016) è l’estensione del precedente early phase di Fase Ib (Shima et al., 2016) durato 12 settimane, ed è stato disegnato per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica e come end-point esplorativo l’efficacia del farmaco. I pazienti hanno ricevuto una dose sottocutanea a settimana di Emicizumab, per 33.3 mesi ad una dose di 0.3, 1.0, o 3.0 mg per kilogrammo di peso corporeo, e suddivisi rispettivamente in coorte 1, 2 e 3, ognuna delle 3 coorti comprende 6 soggetti. Durante la profilassi con Emicizumab, il tasso complessivo di tutti i sanguinamenti si è ridotto notevolmente in tutte le coorti, rispetto al tasso osservato nei sei mesi precedenti, quando gli stessi pazienti erano in terapia con gli agenti by-passanti. • Nello studio registrativo di fase III HAVEN 1 (Oldenburg et al, 2017), condotto su soggetti di età >/= 12 anni affetti da emofilia A, con alto titolo di inibitori, è stata evidenziata una riduzione del tasso di sanguinamento dell’87%, a favore della profilassi di Emicizumab, in confronto a nessuna profilassi.

1.5.1 Effetto sui sintomi Emicizumab non è ancora stato introdotto in commercio al di fuori degli Stati Uniti d’America ed è ancora in fase di valutazione clinica, per tale ragione in letteratura non sono presenti numerose evidenze riguardo l’efficacia clinica. I risultati prodotti dalla revisione sistematica della letteratura sono riportati nella seguente sezione. Lo studio pilota di Fase IIb (Shima et al. 2017; Nogami et al. 2016), estensione del precedente early phase di Fase Ib (Shima et al., 2016) durato 12 settimane, è volto a valutare la sicurezza, l’efficacia, la farmacocinetica e farmacodinamica di Emicizumab (ACE001JP + ACE002JP). È uno studio in aperto di estensione, non randomizzato, a dose escalation, che coinvolge pazienti giapponesi con emofilia Agrave in 6 centri di trattamento 75

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dell’emofilia in Giappone. L’end-point primario è l’ABR relativo a tutti i sanguinamentidurante l’intero arco temporale del follow up di 33 mesi, confrontato con l’ABR misurato i sei mesi prima dell’arruolamento allo studio. I pazienti sono 18 soggetti giapponesi tra i 12 e 59 anni di età, affetti da emofilia Agrave, con o senza inibitori del FVIII. Prima dell’inizio dello studio, i pazienti senza inibitori avevano ricevuto la profilassi da protocollo di FVIII; mentre i pazienti con inibitori, avevano ricevuto BPA on demand o in profilassi, e presentavano un totale di sei o più episodi di sanguinamento nei sei mesi precedenti. I pazienti hanno ricevuto una dose sottocutanea a settimana di Emicizumab, per 33.3 mesi ad una dose di 0.3, 1.0, o 3.0 mg per kilogrammo di peso corporeo, e suddivisi rispettivamente in coorte 1, 2 e 3, ognuna delle 3 coorti comprende 6 soggetti. Eventuali episodi di sanguinamento sono stati trattati con FVIII o BPA, secondo le pratiche cliniche standard. Durante la profilassi con Emicizumab, il tasso complessivo di tutti i sanguinamenti si è ridotto notevolmente in tutte le coorti. Gli ABR sono diminuiti da 32.5 a 1.4nella coorte 1; da 18.3 a 0.2nella coorte 2; da 15.2 a 0.0nella coorte 3. Nello specifico gli ABR dei sanguinamenti articolari sono diminuiti da 27.4 a 1.1 in coorte 1; da 15.2 a 0.2, in coorte 2 e da 9.1 a 0.0 nella coorte 3 (Grafico 1.5). L’ABR è diminuito in 17 pazienti, indipendentemente dalla presenza o meno di inibitori del FVIII e della profilassi precedente. Un paziente senza inibitori del FVIII (in coorte 3) ha avuto un tasso di sanguinamento annuo pari a zero. Un totale di 8 su 11 pazienti con inibitori del FVIII (73%) e 5 di 7 pazienti senza inibitori del FVIII (71%), hanno avuto zero episodi di sanguinamento. In conclusione, lo studio ha dimostrato che la somministrazione settimanale sottocutanea di Emicizumab come profilassi, è sicura e ha il potenziale di ridurre gli episodi di sanguinamento nei pazienti con grave emofilia A, con o senza inibitori del FVIII. Lo studio registrativo HAVEN 1 è una sperimentazione volta a valutare la profilassi (preventiva) con Emicizumab somministrato una volta a settimana per via sottocutanea in adulti e adolescenti affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII rispetto ai BPA on-demand (nessuna profilassi; solo uso episodico). HAVEN 1 è uno studio di fase III randomizzato, multicentrico e in aperto. Ha incluso 109 pazienti (di età uguale o superiore a 12 anni) affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII precedentemente sottoposti a terapia on-demand o 76

Grafico 1.5. ABR di tutti i sanguinamenti di Emicizumab e del controllo nei 33 mesi di follow-up

Fonti: Adapted from Nogami K, et al. WFH: haemophilia 2016; 22: 3–138. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ hae.12980/abstract last access 02/2017

profilattica a base di BPA. I pazienti precedentemente sottoposti a terapia on-demand con BPA sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al trattamento profilattico con Emicizumab (Braccio A) o a nessuna profilassi (Braccio B). Ai pazienti precedentemente sottoposti a terapia profilattica con BPA è stato somministrato il trattamento profilattico con Emicizumab (Braccio C). Ulteriori pazienti, trattati precedentemente con BPA (on-demand o in regime profilattico) sono stati inoltre arruolati in un braccio separato (Braccio D). Il protocollo di studio consentiva, in tutti i bracci, il trattamento on-demand con BPA in caso di sanguinamenti insorti in corso di terapia. L’endpoint primario dello studio è il numero di sanguinamenti trattati nel tempo mediante la profilassi con Emicizumab (Braccio A) rispetto a nessuna profilassi (Braccio B). Gli endpoint secondari comprendono: • il tasso complessivo di tutti i sanguinamenti, • il tasso di sanguinamenti articolari, • il tasso di sanguinamenti spontanei, • il tasso di sanguinamenti a carico delle articolazioni bersaglio, 77

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• la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL)/condizioni di salute, • il confronto intra-paziente del tasso di sanguinamenti riscontrato durante il precedente regime di profilassi con BPA (Braccio C) o in assenza di profilassi (Braccio A). Lo studio ha inoltre valutato sicurezza e farmacocinetica. Per tutti gli end-point relativi ai sanguinamenti, sia nel confronto tra il braccio A e B che in quello intrapaziente i valori ABR (obiettivo primario) stati anche stimati attraverso il modello di regressione binomiale negativa e anche come mediana (Tabella 1.5). L’endpoint primario ha evidenziato una riduzione clinicamente rilevante e statisticamente significativa degli ABR dei sanguinamenti trattati pari all’87% (rischio relativo [RR] = 0,13, p < 0,0001) con la profilassi a base di Emicizumab rispetto agli agenti bypassanti (BPA) on-demand (nessuna profilassi; solo uso episodico). Tutti gli endpoint secondari sono stati raggiunti, compresa una riduzione statisticamente significativa dei sanguinamenti trattati pari al 79% (RR = 0,21, p = 0,0003) ottenuta da un’analisi intra-paziente, unica nel suo genere, volta a confrontare due regimi di profilassi (Emicizumab e BPA) in un sottogruppo di pazienti. Rispetto al trattamento on-demand con BPA, la riduzione del tasso di sanguinamenti con Emicizumab si è rivelata uniforme in tutta la serie di endpoint secondari (Tabella 1.5): • tutti i sanguinamenti (80%, RR=0,20, p<0,0001), • sanguinamenti spontanei trattati (92%, RR=0.08, p≤0.0001), • sanguinamenti alle articolazioni trattati (89%, RR=0,11, p=0,0050), • sanguinamenti trattati occorsi a carico delle articolazioni bersaglio (95%, RR=0,05, p=0,0002). Ulteriori dati tratti dallo studio HAVEN 1 hanno evidenziato che dopo un tempo mediano di osservazione di 31 settimane, un numero significativamente maggiore di pazienti ha sperimentato zero sanguinamenti con la profilassi di Emicizumab, rispetto al trattamento on-demand con BPA. Tale risultato è stato osservato trasversalmente a tutte le misurazioni dei pa-

rametri di sanguinamento, che hanno compreso: • zero sanguinamenti trattati (62,9% dei pazienti in profilassi con Emicizumab versus 5,6% in on-demand con BPA), • zero sanguinamenti spontanei trattati (68,6% versus 11,1%), • zero sanguinamenti articolari trattati (85,7% versus 50,0%), • zero sanguinamenti trattati a carico delle articolazioni bersaglio (94,3% versus 50,0%), • zero sanguinamenti complessivi, che comprendono tutti i sanguinamenti trattati e non trattati (37,1% versus 5,6%). Nell’ambito dello studio HAVEN 1 è stato svolta un’analisi intra-paziente sulla profilassi con Emicizumab successivamente alla profilassi con BPA (adulti). Si tratta di uno studio osservazionale di coorte cross sectional sull’uso dei BPA nei pazienti con emofilia A, svolto al fine di valutarne l’efficacia in termini di numero di sanguinamenti (endpoint primario) e qualità della vita (European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D-5L); European Quality of Life-5 Dimensions (EQ-5D-5L); Haemo-QoL-SF). Nel Braccio C (n = 49) dello studio HAVEN 1 sono infatti inclusi i pazienti precedentemente in profilassi con BPA e che successivamente hanno ricevuto un trattamento di profilassi con Emicizumab. Un sottogruppo di pazienti inclusi in questo braccio (n = 24) aveva precedentemente partecipato a uno studio non interventistico (NIS) che ha permesso di realizzare l’analisi intra-paziente NIS unica nel suo genere, volta a confrontare i due regimi di profilassi. Dall’analisi è emersa una riduzione dei sanguinamenti trattati pari al 79% (RR = 0,21, p = 0,0003) nei pazienti a cui è stato somministrato Emicizumab successivamente alla profilassi con BPA in corso durante lo studio NIS durante un arco temporale uguale. I dati hanno anche evidenziato che il 70,8% dei pazienti di questo sottogruppo non ha manifestato sanguinamenti trattati durante la profilassi con Emicizumab, mentre con la precedente profilassi a base di BPA, in corso durante lo studio NIS, soltanto il 12,5% di tali pazienti non aveva manifestato sanguinamenti. Lo studio HAVEN 1 rappresenta un’innovazione dal punto di vista metodologico nel campo dell’emofilia perché, grazie al precedente studio osservazionale in cui i dati di efficacia dei BPA sono stati raccolti e misurati come nello studio 79

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interventistico HAVEN 1, ha consentito di effettuare il primo confronto intrapaziente rispetto alla precedente terapia a base di agenti bypassanti somministrati in profilassi. È stato inoltre osservato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) valutata a 25 settimane, comprendente il punteggio relativo alla sfera della salute fisica e quello totale del questionario Haem-A-Qol, nonché il punteggio sulla scala analogica visiva e il punteggio totale di utilità del questionario EQ-5D-5L (Tabella 1.5.1). Sono stati utilizzati due strumenti validati: Haem-A-QoL e EQ-5D-5L. Le scale di Haem-A-QoL vanno da 0 a 100, con i punteggi più bassi che vanno a significare una qualità di vita correlata alla salute migliore. I punteggi EQ-5D-5L variano da 0 a 100 e i punteggi di indice di utilità variano da -0.4 a 1; un punteggio più alto rappresenta un migliore stato di salute. Gli end-point relativi alla Tabella 1.5. ABR end-point secondari nei bracci di HAVEN 1. ABR based on the NB model

B: no prophylaxis (n = 18)

A: 1.5 mg/kg Emicizumabqw (n = 35)

28.3 (16.79–47.76)

5.5 (3.58–8.60)

All bleeds ABR (95% CI) % reduction (RR), p-value % patientswithzerobleeds (95% CI)

80% reduction (0.20), <.0001 5.6 (0.1–27.3)

37.1 (21.5–55.1)

16.8 (9.94–28.30)

1.3 (0.73–2.19)

Treatedspontaneousbleeds ABR (95% CI) % reduction (RR), p-value % patientswithzerobleeds (95% CI)

92% reduction (0.08), <.0001 11.1 (1.4–34.7)

68.6 (50.7–83.1)

6.7 (1.99–22.42)

0.8 (0.26–2.20)

Treatedjointbleeds ABR (95% CI) % reduction (RR), p-value % patientswithzerobleeds (95% CI)

89% reduction (0.11), 0.0050 50.0 (26.0–74.0)

85.7 (69.7–95.2)

3.0 (0.96–9.13)

0.1 (0.03–0.58)

Treatedtargetjointbleeds ABR (95% CI) % reduction (RR), p-value % patientswithzerobleeds (95% CI)

95% reduction (0.05), 0.0002 50.0 (26.0–74.0)

Fonte: HAVEN 1 Supplementary Appendix. Oldenburg J, et al. N Engl J Med 2017;377:809–18

94.3 (80.8–99.3)

Tabella 1.5.1. Health-related quality of life e lo stato di salute dal confronto dei gruppi A e B randomizzati Measure

Clinically meaningful difference*

Difference in adjusted means (95% CI) (Arm B vs Arm A)

P-value

Haem-A-QoL (in patients aged ≥18 years) Total score

+10 points

14.01 (5.56; 22.45)

0.0019

Physical health score

+7 points

21.55 (7.89; 35.22)

0.0029

Visual analogue scale

–7 points

–9.72 (–17.62; –1.82)

0.0171

Index utility score

–0.07 points

–0.16 (–0.25; 0.07)

0.0014

EQ-5D-5L

* Fonte: Oldenburg J, et al. ISTH 2017 (abstract ASY01.1); Wyrwich KW, et al. Haemophilia 2015;21:578-84; Walters SJ, et al. Qual Life Res 2005;14:1523-32; Pickard AS, et al. Health Qual Life Outcomes 2007;5:70

qualità della vita sono stimati tramite l’uso dell’analisi delle covarianze. In conclusione, nei pazienti adulti con emofilia A ed inibitori, la profilassi con Emicizumab è stata associata ad un tasso significativamente più basso di eventi di sanguinamento, rispetto a nessuna profilassi, o a precedente trattamento con BPA in profilassi. Allo stesso modo è stato rilevato un miglioramento della qualità della vita, correlata allo stato di salute. Nell’ambito del recente ASH del 12 dicembre 2017 sono stati presentati i risultati dello studio HAVEN 1 alla settimana 56 (data cut-off 21 aprile 2017). Nei pazienti del braccio A la profilassi con Emicizumab ha mostrato una riduzione clinicamente significativa dell’ABR rispetto alla precedente terapia on-demand con BPA (95%; P <0,0001). La percentuale di pazienti con zero sanguinamenti trattati in profilassi con Emicizumab rispetto al precedente trattamento on-demand con BPA risulta rispettivamente del 66,7% vs 8,3%. Nei 24 pazienti inclusi nel confronto intra individuale (NIS) che avevano precedente fatto uso in profilassi dei BPA (braccio C, n = 24) la profilassi con Emicizumab ha mostrato una riduzione clinicamente significativa degli ABRdell’87% (p <0,0001) rispetto alla profilassi con i BPA. La percentuale di pazienti con zero sanguinamenti trattati risulta pari a 62,5% in profilassi con Emicizumab vs 12.5% in profilassi con i BPA. Nel complesso sono stati arruolati nello studio un totale di 112 pazienti. L’esposizione mediana (range) a Emicizumab è stata di 40,9 (0,1-74,3) settimane. Gli ABR nei bracci A, B, C e D, in profilassi 81

Full HTA report Valutazione di emicizumab (Hemlibra) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori

Tabella 1.5.2. Gli ABR dei quattro bracci dello studio HAVEN 1

* Fonte: Adapted from Mancuso ME, et al. (abstract ASH 1071) Emicizumab Prophylaxis in Adolescent/Adult Patients with Hemophiliaa Previously Receiving Episodic or Prophylactic Bypassing Agent Treatment: Updated Analyses from the HAVEN 1 Study.

con Emicizumab risultano rispettivamente: 2.4, 1.0, 3.6 e 2.9. I dati di confronto intra-individuale HAVEN 1 aggiornati con un follow-up più lungo di quasi 6 mesi, mostrano che la profilassi di Emicizumab continua a dimostrare una riduzione clinicamente significativa del rischio di sanguinamenti trattati rispetto al precedente trattamento episodico o profilattico con i BPA, ovvero l’attuale standard di cura. Inoltre, Emicizumab ha continuato a mantenere un basso ABR generale ed è ben tollerato (Tabella 1.5.2). Questi dati supportano il potenziale di una profilassi con Emicizumab somministrato una volta alla settimana per ridurre il trattamento e il carico di malattia e forniscono un potenziale nuovo standard di cura per la gestione 82

dell’emofilia A con inibitori.Lo studio HAVEN 2 (NCT02795767) è uno studio di fase III multicentrico, in aperto e a braccio singolo volto a valutare l’efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica della somministrazione sottocutanea di Emicizumab una volta a settimana. L’analisi ad interim condotta dopo una mediana di 12 settimane di trattamento ha incluso 19 bambini di età inferiore a 12 anni affetti da emofilia A con inibitori del fattore VIII che necessitano di terapia con BPA. Gli obiettivi dello studio consistono nel valutare il numero di sanguinamenti trattati nel tempo con la profilassi con Emicizumab, nonché la sicurezza, la farmacocinetica, la qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) e l’HRQoL riferita dai caregiver, con aspetti relativi al carico assistenziale. Lo studio arruolerà complessivamente 60 bambini per l’analisi finale, pianificata dopo 52 settimane di trattamento con Emicizumab. I risultati ad interim ottenuti dallo studio HAVEN 2 nei bambini < 12 anni sono coerenti con i risultati positivi dello studio HAVEN 1 negli adolescenti/adulti. Dopo un tempo mediano di osservazione di 12 settimane, dallo studio è emerso che soltanto uno dei 19 bambini cui è stato somministrato Emicizumab ha riportato un sanguinamento richiedente trattamento. Non sono stati riferiti sanguinamenti a carico delle articolazioni né dei muscoli. Dal confronto intrapaziente (n = 8), effettuato in quei soggetti precedentemente arruolati nello studio non interventistico già citato (NIS), è stato osservato che tutti questi pazienti hanno avuto, durante la terapia con Emicizumab, una riduzione del 99% dei sanguinamenti trattati (l’ABR era compreso tra 0 e 34,24); tra questi erano inclusi sette bambini precedentemente in profilassi con BPA e uno ondemand.

Multicentrico

(2017)

Oldenburg J

Studio

Oldenburg J

(NIS)

Studio Multicentrico

HAVEN 1

Setting

Primo autore, anno

• Pazienti con Emofilia A con Inibitori precedentemente trattati in profilassi o Ondemand

• BPA on-demand (Gruppo B)

• Emicizumab in profilassi settimanale (Gruppo A)

• Pazienti >= 12 anni, affetti da Emofilia A con alto livello di inibitori precedentemente trattati on demand con BPA

Intervento (I) / Comparatore (C)

Popolazione (P)/

Osservazionale Prospettico

Open-label

Fase III

RCT

Tipologia di studio

Tabella 1.5 Evidenze di efficacia per Emicizumab.

•Sicurezza

•Efficacia

• Farmacocinetica

109

• Efficacia: Primary end point: Riduzione dei sanguinamenti trattati (ABR) • Sicurezza

Numero pazienti

Outcomes

6 mesi

24 settimane

Durata

Riduzione dei sanguinamenti trattati: -79% (RR = 0,21, p = 0,0003)

- sanguinamenti trattati occorsi a carico delle articolazioni bersaglio: -95%, (RR=0,05, p=0,0002)

- sanguinamenti alle articolazioni trattati: -89% (RR=0,11, p=0,0050),

- sanguinamenti spontanei trattati: -92%, (RR=0.08, p≤0.0001),

- tutti i sanguinamenti: -80%, (RR=0,20, p<0,0001),

- Riduzione ABR dei sanguinamenti trattati: -87% (rischio relativo [RR] = 0,13, p < 0,0001)

Riduzione del tasso ABR a 24 settimane (A vs B):

Risultati

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(2017)

Shima

Young G(2017) ISTH 2017 (abstract OC24.1)

Studio multicentrico, openlabel, Fase Ib/II

(HAVEN 2)

Braccio singolo

Fase III

Studio multicentrico,

• BPA on-demand e in profilassi

• Emicizumab in profilassi

• Pazienti affetti da emofilia a grave, con e senza inibitori del FVIII

• Profilassi con agenti Bypassanti (C, 8 pz, NIS)

• No profilassi con Emicizumab (B)

• Emicizumab in profilassi (A)

• Pazienti minori di 12 anni e adolescenti tra 12 e 17 anni, affetti da emofilia con inibitori in cura on demand bypassanti

• Profilassi con BPA

• Profilassi con Emicizumab

• (confronto intrapaziente, Gruppo A e C Haven 1)

Clinical Trial

• Farmacodinamica

• Farmacocinetica

• Sicurezza

• Efficacia

• Farmacocinetica

• Sicurezza

• Efficacia

8 [pazienti arruolati nel NIS]

19 [analisi ad interim 12 settimane]

33 Mesi

12 settimane

- 71% pz senza inibitori

% zero sanguinamenti: - 73% pz con inibitori

- Coorte 3: - 15.2 (100%)

- Coorte 2: - 18.1 (98%)

Riduzione del tasso ABR complessivo (%): - Coorte 1: - 31.1 (95%)

% di zero sanguinamenti trattati [8 pzNIS] =1 00%

(IC= 95%, 74.0; 99.9)

% zero sanguinamneti trattati= 94.7

(IC= 95%, 0.00–4.51)

Sanguinamenti trattati (ABR media) = 0.4

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1.6 IMPATTO ECONOMICO Mantovani LG, Cortesi PA Centro di Studio e Ricerca sulla Sanità Pubblica (CESP), Università degli Studi di Milano - Bicocca, Milano

Key Messages • I pazienti con inibitori sono contraddistinti da una marcata perdita di produttività e da costi di cura molto elevati. Il costo complessivo dei pazienti con inibitori è almeno 3 volte più alto di quello dei pazienti senza inibitori. • La principale voce di costo nei pazienti emofilici è rappresentata da i trattamenti farmacologici che contano per più del 90% del costo totale. • I costi dei trattamenti possono variare sensibilmente a seconda se somministrati in regime a domanda o in profilassi. Nel caso del trattamento in profilassi il costo per paziente può aggirarsi attorno al 1.000.000 di Euro all’anno e quello per il trattamento di Immunotolleranza (ITI) può essere anche maggiore. • La presenza di inibitori compromette significativamente la qualità di vita dei pazienti emofilici. L’onere delle complicanze ortopediche e l’impatto sulla qualità di vita sono più gravi nei pazienti con emofilia che hanno sviluppato un inibitore, rispetto a quelli senza inibitori. Molti pazienti emofilici con inibitori riportato notevoli problemi nella mobilità, nello svolgimento delle attività quotidiane e nella percezione del dolore. • L’introduzione e la disponibilità di trattamenti per eradicare gli inibitori e prevenire gli episodi di sanguinamento nel trattamento dell’emofilia hanno contribuito senza dubbio a prolungare l’aspettativa di vita dei pazienti e a migliorare la loro qualità di vita. • La profilassi con Emicizumab è stata valutata in un’analisi di costo-efficacia basata su un modello analitico decionale di Markov su un orizzonte lifetime e utilizzano il punto di vista del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) italiano. Dall’analisi condotta, la profilassi con emicizumb ha riportato un efficacia maggiore e un costo inferiore rispetto a quella con agenti bypassanti risultando l’opzione dominante dal punto di vista del ropporto di costo-efficaia. • L’analisi di budget impact condotta ha mostrato come, sulla base dei trattamenti ad oggi forniti in Italia, l’introduzione di Emicizumab sul mercato possa portare a un risparmio complessivo di €36,25 milioni su un orizzonte temporale di 3 anni.

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1.6.1 Evidenze dell’Impatto economico I pazienti con inibitori sono contraddistinti da un’elevata morbilità, mortalità, da una marcata perdita di produttività e da costi di cura molto elevati. L’impatto economico di questi pazienti risulta particolarmente gravoso, tra le maggiori voci di costo vi sono i trattamenti farmacologici che possono avere impatti diversi a seconda se somministrati in regime a domanda o in profilassi. (Leissinger et al. 2011; Berger et al. 2013, Guh et al. 2012; Goudemand 1999) Inoltre tra i pazienti con inibitori un considerevole impatto economico è associato al trattamento per l’eradicazione degli inibitori (Immunotolleranza - ITI) (Rocino et al, 2016) e agli interventi chirurgici. Nonostante le evidenze confermino che l’ITI e la profilassi siano la cura preferibile per i pazienti affetti da emofilia ed inibitori, i paesi in via di sviluppo tendono a preferire ancora il trattamento a richiesta a causa dei costi elevati delle altre due opzioni terapeutiche. 1.6.2 Misurazione e stima dei costi diretti associati all’emofilia con inibitori Per valutare l’impatto economico dei pazienti con inibitori è stata condotta una revisione sistematica della letteratura scientifica internazionale, consultando i database PubMed, EMBASE e Cochrane Library. Sono stata inclusi tutti gli studi

Figura 1.6.2: Costi annuali diretti in un paziente emofilico con inibitore

*Mediana -

pubblicati in lingua inglese negli ultimi 10 anni, condotti su pazienti con emofilia ed inibitori, incluso quelli su pazienti che necessitavano interventi chirurgici. Sono stati esclusi dall’analisi i case report ed i poster. La revisione ha identificato 317 pubblicazioni; 37 di queste sono state alla fine incluse in quanto rispondenti ai criteri di esclusione predefiniti. (Goudemand et al. 1999, Chang et al. 1999, Colowick et al. 2000, Odeyemi et al. 2002, Gringeri et al. 2003, Bohn et al. 2004, Auerswald et al. 2004, Dundar et al. 2005, Putnam et al. 2005, Ullman and Hoots 2006, Joshi et al. 2006, Ozelo et al. 2007, Nerich et al. 2008, Carlsson et al. 2008, Karimi et al. 2008, You et al. 2009, Odeyemi and Dano 2009, Jiménez-Yuste et al. 2009, Kavakli et al. 2010, Hay and Zhou 2011, Rasekh et al. 2011, Mirbehbahani and Jahazi 2011, Abbonizio et al. 2014, Guh et al. 2012, Valentino et al. 2012, Salaj et al. 2012, Pokras et al. 2012, Tu et al. 2013, Jimenez-Yuste et al. 2013, Salaj et al. 2014, Earnshaw et al. 2015, Villarrubia et al. 2015, Rocha et al. 2015, Rocino et al. 2016, Golestani et al. 2016, Golestani et al. 2016b). La letteratura concorda a livello internazionale che i costi diretti associati ai pazienti con inibitori risultano particolarmente significativi ed il costo dei farmaci utilizzati per il trattamento della malattia può arrivare a rappresentare oltre il 90% dei costi totali (Tu et al. 2013, Gringeri et al. 2003, Villarubia et al. 2015) (Figura 1.6.2). Tra i trattamenti utilizzati nella gestione dei pazienti emofilici con inibitori, le terapie di profilassi ed ITI sono associate a costi annui significativamente più alti dei trattamenti a richiesta. Il costo più elevato della profilassi è però associato ad una riduzione significativa del numero di sanguinamenti (nel breve periodo), una riduzione del danno articolare (nel lungo periodo) ed una conseguente diminuzione di alcuni costi di gestione dei pazienti emofilici con inibitori e delle loro complicanze (Berger et al. 2013). Il costo più elevato dell’ITI è invece associato alla possibilità di eradicare l’inibitore dai pazienti con il conseguente vantaggio di poter trattare nuovamente i pazienti con Fattori VIII ricombinanti (rFVII) ad un costo significativamente inferiore (Berger et al., 2013; Leissinger et al. 2011; Rocino et al. 2016). Uno studio americano ha confrontato i costi e l’efficacia dei tre principali approcci terapeutici nei pazienti con inibitori (Earnshaw et al. 2015): la profilassi con agenti bypassanti, l’ITI seguita da profilassi con rFVIII o agenti bypassanti a seconda o meno dell’eradicazione dell’inibitore, ed il trattamento a domanda con agenti bypassanti. Questo studio è stata eseguito con un modello analitico decisionale e utilizzando su un orizzonte lifetime, riportando un costo 89

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annuo per l’ITI inferiore, rispetto alle altre due opzioni terapeutiche (profilassi $ 613.177 vs ITI $ 267.178 vs trattamento a domanda $ 306.714). Tuttavia, i costi di questi tre trattamenti risultano molto più elevati rispetto a quelli utilizzati nei pazienti emofilici senza inibitori, con la conseguenza che la spesa di un singolo paziente che sviluppa inibitori può risultare doppia o tripla rispetto a quella di un paziente senza inibitore (Guh et al. 2012). Anche in Asia i pazienti con emofilia ed alto titolo di inibitori hanno riportato un carico economico notevolmente maggiore (4,6 volte più alto) rispetto ai soggetti senza inibitore, pari ad una spesa annuale di $ 177.348, quasi interamente attribuibile al costo del trattamento farmacologico (Tu et al. 2013). I costi attribuibili ai pazienti emofilici con inibitori sono stati oggetto di valutazione anche in molti studi condotti in Europa. Anche in questi studi si evince che l’ITI comporta un costo molto elevato, ma che tale spesa è generalmente controbilanciata dai benefici indotti nel lungo termine e da una riduzione dei costi legata alla possibilità di utilizzare i rFVIII invece degli agenti bypassanti (Auerswald et al. 2004, Earnshaw et al. 2015, Chang et al. 1999, Colowick et al. 2000). In uno studio internazionale condotto in Europa, sono stati descritti i costi dei pazienti emofilici con inibitori, prima, durante e dopo l’immunotolleranza (Rocino et al. 2016). Prima dell’inizio del trattamento è stato riportato TABELLA 1.6.2 ITI Tabella adattata da Rocino et al. 2016 Parametro

Costo per paziente/mese (€) Media

Costo per Kg paziente/mese

Range

Media (SD)

(SD) FVIII somministrato durante ITI (€)

46.143,9 (42,511.1)

1.994,6 – 222.096,9

1.692,1 (1.328,7)

FVIII somministrato per trattare i sanguinamenti durante ITI

11.644,8 (52,125.8)

0 – 376.920,8

8.427,0

Agente bypassante per trattare i sanguinamenti durante ITI

2.289,9 (5.308,5)

0 – 28.082,6

Totale

60.078,5 (80.452,0)

2.334,3 – 506.818,2

(1.381,1) 84,0 (432,3) 2.203,1 (2.302,3)

FIGURA 1.6.2.1 Costo annuale di un paziente con emofilia grave Figura riadattata da Abbonizio et al. 2014

un costo medio mensile per paziente pari a € 670,3. Durante il trattamento con ITI, i pazienti hanno riportato un costo medio mensile di € 60.078,5. (€ 2.203,1 per kg, paziente-mese) (Tabella 1.6.2). Tale costo è risultato poi inferiore negli anni successivi, raggiungendo un valore di € 13.210,9 (€ 650,1 per Kg, paziente-mese). Nella valorizzazione dei costi attribuibili al trattamento post immunotolleranza, gli autori hanno valutato anche i costi stratificando i soggetti in base all’eradicazione o meno dell’inibitore. Dopo l’ITI, i pazienti che avevano eradicato l’inibitore hanno riportato un costo medio mensile pari a € 13.759,1 per paziente (641,8 € per kg, paziente-mese), mentre nei pazienti dove l’ITI non è riuscita ad eradicare l’inibitore, il costo era di € 10 165 per paziente (693,6 € per Kg paziente-mese). Questa differenza era legata al regime di trattamento utilizzato; che per i soggetti senza inibitori era di profilassi mentre per i soggetti con inibitori era a domanda. Goudemand e colleghi hanno riportato che i costi di cura dei pazienti ad alto titolo di inibitori in Francia sono significativamente aumentati con l’introduzione dei fattori ricombinanti (rFVIIa), passando da € 56.000 a € 190.000 (per paziente l’anno). Da 1,3, il costo complessivo dei pazienti con inibitori è diven91

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tato 3 volte più alto di quello dei pazienti senza inibitori (Goudemand 1999). I dati ottenuti non si discostano molto da quelli riportati negli Stati Uniti da Ullman et al. (Ullman e Hoots 2006) ed in Italia da Gringeri e colleghi (Gringeri et al. 2003). Dati più recenti sul costo della profilassi sono stati riportai in un trial clinico internazionale: il Pro-FEIBA, dove la profilassi con l’agente bypassante (aPCC) è stata confrontata con un regime a domanda (Leissinger et al. 2011). In 6 mesi di osservazione, il costo della profilassi di un paziente trattato con aPCC è risultato 2,4 volte più alto di quello della terapia a richiesta ($ 493.633 vs $ 205.549). Ciò nonostante, la differenza dei costi si è ridotta quando dal costo della profilassi sono stati esclusi i costi legati alla gestione dei sanguinamenti ($ 288.081). Nel lavoro, il costo per gestire un sanguinamento con aPCC è risultato pari a $ 15.691. Gli autori hanno anche stimato un costo per ogni episodio emorragico evitato pari a $ 35.565 (considerando un paziente con un peso corporeo medio di 60,8 kg). L’analisi essendo basata su 6 mesi di follow-up non ha permesso di considerare gli effetti ed i costi attesi nel lungo termine (malattie articolari, disabilità, etc.) (Leissinger et al. 2011). Anche un altro studio condotto in Spagna ha valutato il costo annuale della profilassi e del trattamento a domanda in pazienti emofilici con inibitori. Includendo nell’analisi il beneficio economico legato alla riduzione degli eventi emorragici utilizzando il regime di profilassi, gli autori hanno dimostrato che il costo annuale della profilassi risultava inferiore a quello del trattamento a domanda (€ 524,358 vs € 627,876) (Villarrubia et al. 2015). Un recente studio ha invece stimato i costi attribuibili a tutte le opzioni di trattamento (terapia a domanda, ITI, o profilassi) dei pazienti emofilici in Italia. In questo studio, il costo annuale medio di gestione dei sanguinamenti con aPCC o rFVIIa per paziente è stato pari a € 480.000 e € 400.000, rispettivamente. I costi dell’ITI con plasma derivato o fattore ricombinante sono stati pari a € 1.000.000 e 750.000 €. Il costo più alto dell’ITI con prodotti plasma derivati rispetto ai fattori ricombinanti potrebbe essere in parte attribuibile al fatto che i soggetti trattati con plasma derivati riportavano un peso corporeo più alto, rispetto a quelli trattati Bisogna inoltre sottolineare che la gestione dei singoli episodi emorragici nei pazienti con emofilia che sviluppano inibitori è più complessa e costosa rispetto ai pazienti senza inibitori. Anche in questo caso, il costo di un episodio di sanguinamento è attribuibile quasi interamente alla terapia (Dundar et al. 2005, Kavakli et al. 2010) e può variare in base al fattore utilizzato ed 92

alla tipologia di pazienti. In Iran ed in Asia, il costo del sanguinamento varia da $ 357 a $ 857 (Golestani et al. 2016a) e da $ 12.311 a $ 18.085 (You et al. 2009) utilizzando aPCC e rFVIIa, rispettivamente. Anche fra bambini ed adulti i costi possono differire sensibilmente variando da € 8.500 a € 15.600, in base al tipo di pazienti trattati (bambini o adulti) e quindi il relativo peso (Jimenez-Yuste et al. 2013). Negli Stati Uniti, il costo associabile ad un episodio di sanguinamento è risultato molto più eterogeneo di quanto osservato in Europa. Le differenze tra gli studi tuttavia sono in parte imputabili all’utilizzo di dati di efficacia, prezzi utilizzati, prospettiva impiegata, dose somministrata e regimi di infusione molto eterogenei da uno studio ad un altro. La dose somministrata ed il regime di infusioni per gestire un episodio emorragico possono avere effetti profondi sul costo complessivo del trattamento (Rasekh et al. 2011) (Odeyemi e Dano 2009); con il costo di un episodio trattato con aPCC o rFVIIa che può variare da $ 25.969 a $ 35.838 (Hay and Zhou 2011). Come appena accennato, i fattori che contribuiscono maggiormente al costo totale di un sanguinamento sono il numero di dosi necessarie ad arrestare l’emorragia ed il tempo trascorso dall’inizio del trattamento alla risoluzione di questo; tuttavia anche la tipologia di sanguinamento (muscolare, articolare, intracranico, etc.) ha un impatto importante sul costo dell’eventi emorragico. (Kavakli et al. 2010) Solo gli autori di uno studio condotto in Spagna hanno valutato i costi degli episodi emorragici in funzione del tipo e gravità. I costi più alti sono stati riportati per i sanguinamenti a livello muscolare e dei tessuti molli (€ 14.677 e € 4.403 per episodio emorragico grave e lieve, rispettivamente), i sanguinamenti a carico delle articolazioni (€ 2.894 per emorragia grave e € 1.859 per emorragia lieve, rispettivamente) ed i sanguinamenti muco-cutanei (945 €) (Villarrubia et al. 2015). Infine, all’interno dei costi associati al paziente emofilico con inibitori vi sono da considerare quelli relativi agli interventi chirurgici. Infatti, nel corso della malattia, il 30% dei pazienti potrebbe necessitare di un intervento chirurgico (procedure dentistiche, impianto di catetere, procedure ortopediche, sostituzione articolare o procedure chirurgiche d’urgenza) associabile ad una degenza ospedaliera importante che può raggiungere i 15 giorni l’anno (Villarubia et al. 2015). Nei pazienti con inibitori i costi associabili agli interventi chirurgici, soprattutto quelli della chirurgia ortopedica possono rappresentare quasi un quarto dei costi totali (Gringeri et al. 2003). In letteratura i costi dei pazienti 93

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emofilici con inibitori per i quali è necessario un intervento chirurgico sono molto eterogenei e sono fortemente influenzati dal costo dell’intervento che può variare notevolmente in base al tipo di procedura chirurgica (Gringeri et al. 2003). La chirurgia sostitutiva dell’anca e del ginocchio è tra gli interventi più frequenti ma anche tra i più costosi. Nei pazienti con inibitori i costi di ospedalizzazione sono dalle 4,3 alle 5,6 volte più alti dei costi nei pazienti senza inibitori (Tu et al. 2013), tuttavia i costi dei pazienti emofilici con procedura chirurgica sono già di per sé più elevati rispetto ai pazienti senza intervento (Valentino et al. 2012). Il costo complessivo per trattare in Italia un paziente con inibitori per cui è necessario un intervento di chirurgia maggiore può essere di € 462,820, basandosi su un’ipotesi di consumo di 5.512 UI / kg di aPCC in 42 giorni (Rangarajan et al. 2013) ed assumendo un paziente adulto con un peso corporeo di 74,3 kg. 1.6.3 Impatto sulla qualità di vita e sulla produttività del paziente e del caregiver L’emofilia è una malattia con un elevato impatto sulla qualità di vita dei pazienti affetti. La ridotta qualità di vita di questi pazienti è legata sia agli eventi emorragici sia allo sviluppo di danni articolari e artrosi causate sul lungo periodo dal ripetersi di tali sanguinamenti all’interno delle articolazioni. (Gringeri et al. 2003) All’interno di una malattia con un elevato impatto sulla qualità di vita, qual è l’emofilia, lo sviluppo degli inibitori comporta un ulteriore riduzione di questa. Tale riduzione è legata sia a una frequenza maggiore di sanguinamenti che a una maggiore difficoltà nel trattarli, con una precoce insorgenza del danno articolare e artrosi. In pazienti emofilici che sviluppano inibitori la percezione della loro qualità di vita può diventare talmente bassa da essere considerata peggiore della morte (Ekert et al. 2001, Cassis et al. 2014, Dekoven et al. 2013). Per identificare e riassumere le stime esistenti sulla qualità di vita dei pazienti con emofilia ed inibitori è stata eseguita una revisione sistematica della letteratura, attraverso la consultazione di tre database (PubMed, EMBASED e Cochrane). Sono stati inclusi tutti gli studi clinici pubblicati in inglese sulla qualità di vita dei pazienti con emofilia ed inibitori, disponibili in full-text. Tredici studi sono stati identificati tramite tale revisione. (Gringeri et al. 2003, Morfini et al. 94

2007, Hoots et al. 2008, Brown et al. 2009, Neufeld et al. 2012, Gringeri et al. 2013, Dekoven et al. 2013, Antunes et al. 2014, Stasyshyn et al. 2014, Lindvall et al. 2014, Cassis et al. 2014, McLaughlin et al. 2017). Gli strumenti più frequentemente utilizzati negli studi selezionati sono stati: l’EQ-5D (Neufeld et al. 2012, Morfini et al. 2007, Stasyshyn et al. 2014, Gringeri et al. 2003, Gringeri et al. 2013, Antunes et al. 2014, Dekoven et al. 2012, Dekoven et al. 2013, Ekert et al. 2001, Hoots et al. 2008, Lindvall et al. 2014, Neufeld et al. 2012, Stasyshyn et al. 2014, Gringeri et al. 2003, Gringeri et al. 2013, Hoots et al. 2008, Antunes et al. 2014) ed il questionario SF-36 (Lindvall et al. 2014, McLaughlin et al. 2017, Gringeri et al. 2003, Gringeri et al. 2013). Le stime sulla qualità di vita dei pazienti con emofilia ed inibitori sono state ottenute meno frequentemente con le scale di valutazione IOF (IOF: Impact on Family Scale), Likert ad 11 punti ed i questionari HA-QoL, SF-12v2, e MSHQ (MSHQ: Male Sexual Health Questionnaire) (Neufeld et al. 2012, Brown et al. 2009, Cassis et al. 2014, Lindvall et al. 2014). I domini di qualità di vita maggiormente compromessi nei pazienti con emofilia ed inibitori risultano quelli relativi alla componente fisica (McLaughlin et al. 2017), mentre la componente mentale è paragonabile a quella della popolazione generale (Brown et al. 2009; Gringeri et al. 2003). La qualità di vita dei pazienti con emofilia ed inibitori tende a peggiorare nei giorni di sanguinamento ed è associata ad un aumento dell’ansia e dello stress familiare (Neufeld et al. 2012). Durante i giorni senza sanguinamenti, la compromissione dello stato di salute del paziente con emofilia risulta paragonabile a quella che probabilmente si avrebbe con qualsiasi altra malattia degenerativa articolare o cronica, caratterizzata da un decorso episodico (Neufeld et al. 2012). I vari studi identificati concordano sul fatto che gli inibitori compromettono significativamente la qualità di vita dei pazienti emofilici. L’onere delle complicanze ortopediche e l’impatto sulla qualità di vita sono più gravi nei pazienti con emofilia che hanno sviluppato un inibitore, rispetto a quelli senza inibitori (Morfini et al. 2007). Molti pazienti emofilici con inibitori riportato notevoli problemi nella mobilità, nello svolgimento delle attività quotidiane e nella percezione del dolore (Gringeri et al., 2003). L’introduzione e la disponibilità di trattamenti per eradicare gli inibitori e prevenire gli episodi di sanguinamento nel trattamento dell’emofilia hanno contribuito senza dubbio a prolungare l’aspettativa di vita dei pazienti e a migliorare la loro qualità di vita. I soggetti 95

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trattati profilatticamente hanno riportato punteggi clinicamente significativi all’EQ-5D, EQ-VAS, Haem-A-QoL con un miglioramento importante dello stato di salute e dei giorni di lavoro o scuola persi a causa della malattia (Stasyshyn et al., 2014). I pazienti in profilassi hanno riportato un miglioramento significativo del quadro clinico e della qualità di vita non solo per la riduzione dei sanguinamenti indotti dalla profilassi ma anche dai progressivi miglioramenti riportati nelle capacità di partecipazione ad attività sportive, tempo libero ed un numero inferiore di giornate di scuola o lavorative perse, a causa della malattia (Stasyshyn et al., 2014). In Italia uno studio multicentrico prospettico è stato condotto da Gringeri e colleghi su 52 pazienti emofilici con inibitori per valutarne la qualità di vita. Al termine dello studio, circa due terzi dei pazienti hanno riportato moderate difficoltà correlate al dolore ed alla mobilità (Figura 1.6.3). La metà dei pazienti ha riportato qualche problema nello svolgere le normali attività, mentre solo un terzo ha riportato moderate difficoltà nel prendersi cura di sé stesso e problematiche connesse all’ansia e alla depressione. Solo 2 pazienti (4%) hanno riferito estremi problemi in uno o più domini. Utilizzando i valori di utilità specifici per il Regno Unito e la Spagna, la media ottenuta all’EQ-5D è stata pari a 0,66 (SD, 0,25; Mediana, 0,69; Range: 0,02 - 1,00) e 0,69 (SD, 0,25; Mediana, 0,71; Range

Figura 1.6.3: EQ-5D - Figura riadattata da Gringeri et al. 2003

Figura 1.6.3.1: SF-36

Legenda: Attività Fisica (AF); Limitazioni di ruolo dovute alla salute fisica (RP); Dolore fisico (BP); Percezione dello stato di salute generale (GH); Vitalità (VT); Attività Sociali (SF); Ruolo emotivo (RE); Salute Mentale (MH); Physical Component Score (PCS); Mental Component Score (MCS). Figura riadattata da Gringeri et al. 2003

0,03 - 1,00). Il punteggio medio e mediano dello stato di salute generale ottenuto con la VAS è stato pari a 65,5 (SD, 16,5) e 66,0, rispettivamente, compreso tra un minimo di 30 ed un massimo di 95 (Gringeri et al. 2003). Sempre nello studio di Gringeri e colleghi sono stati riportati anche i punteggi ottenuti con l’utilizzo dell’SF-36, riportati in Figura 1.6.3.1. I punteggi più bassi sono stati riportati nei domini legati alla componente fisica (limitazioni di ruolo dovute alla salute fisica, dolore fisico e percezione dello stato di salute generale), mentre i più alti nei domini relativi la componente mentale (ruolo emotivo, salute mentale). Coerentemente, nella valutazione globale dello stato di salute fisica e mentale, i pazienti hanno riportato punteggio più basso nella sfera fisica (36,9), rispetto a quella mentale (50,2) (Gringeri et al. 2003). L’impatto dell’emofilia sulla difficoltà relazionale è risultato simile a quello di altre malattie croniche, come l’artrite Reumatoide (RA), il diabete e la Sclerosi Multipla (SM) (Cassis et al. 2014). In un altro studio, il trial clinico Pro-FEIBA, è stata valutata la qualità di vita dei pazienti emofilici con inibitori e l’impatto di 6 mesi di trattamento in regime di profilassi o a domanda su di essa. Al termine della profilassi è stato riportato un miglioramento generale in tutte le componenti dell’SF-36, eccetto quelle relative la vitalità e l’attività fisica. La valutazione dello stato di salute legato 97

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Figura 1.6.3.2: Perdita di produttività

Figura riadattata da Gringeri et al. 2013

alla componente fisica ha mostrato la stessa tendenza, mentre nella valutazione dello stato mentale non sono stati riportati cambiamenti significativi al termine della profilassi. Le differenze più evidenti sono state riportate nella valutazione del dolore, dell’attività fisica e sociale, ma nessuna di esse ha raggiunto la significatività statistica. I pazienti dove la profilassi ha indotto una riduzione >50% dei sanguinamenti (good responder) hanno riportato un miglioramento generale in tutte le componenti dell’sF-36, eccetto vitalità e ruolo emotivo. La valutazione dello stato fisico ha rispecchiato questa tendenza, mentre i punteggi relativi lo stato mentale sono stati più alti nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto un trattamento in profilassi, rispetto a quelli che avevano ricevuto un trattamento a domanda. La significatività statistica è stata riportata per le componenti: attività fisica (P = 0,021), dolore (P = 0.015) e attività sociale (P = 0,036). La qualità di vita valutata con l’EQ-5D è risultata meno compromessa nel gruppo di pazienti in profilassi, che nel gruppo on-demand. Sono stati osservati dei miglioramenti anche nelle utilità e nei punteggi alla Scala Analogico Visiva (VAS), tuttavia la differenza dei punteggi riportati dai pazienti prima ed al termine della profilassi non era statisticamente significativa: la differenza mediana dell’indice di utilità all’EQ-5D e alla VAS era di 0,068 (0,11 a 0,19; P = 0,090) e 4,0 (30,0 a 50,0; P = 0,333), rispettivamente (Gringeri et al. 2013). 98

Un altro fattore determinante nella compromissione della qualità di vita dei pazienti con inibitori è l’intervento chirurgico (Dekoven et al. 2013, Brown et al. 2009). Le procedure chirurgiche invasive possono essere complicate da un eccessivo sanguinamento e di conseguenza sia i pazienti per i quali tali procedure si rendono necessarie che i caregiver sono associati ad una perdita di produttività significativa, pari a 19.1 giorni di lavoro persi ogni anno (Brown et al. 2009). La compromissione della qualità della vita legata all’emofilia con inibitori si riflette anche in un rilevante numero di giorni persi a scuola o al lavoro, ospedalizzazioni frequenti, mobilità ridotta, stato ortopedico compromesso ed episodi di dolore indotti da artropatia multi-articolare (Morfini et al. 2007). Nei pazienti con inibitori tale impatto risulta evidente anche attraverso l’utilizzo della VAS e della scala di valutazione dell’influenza della malattia sul contesto familiare (IOF). Con un numero di sanguinamenti 4 volte più alto nei bambini affetti da emofilia complicata dagli inibitori rispetto a quelli senza inibitori, i caregiver dei pazienti con inibitori hanno riportato un impatto della malattia sulla famiglia maggiore rispetto a quello riportato dai caregiver dei bambini senza inibitori o dei bambini sani (Lindvall et al. 2014). Nello studio Pro-FEIBA, è stato riportato un numero medio di giorni di lavoro o scuola persi a causa della malattia pari a 20,4 giorni (in 6 mesi di follow-up), utilizzando il regime a domanda e 6,0 giorni, con la profilassi (Gringeri et al 2013) (Figura 1.6.3.2). Anche i pazienti in profilassi in un altro studio hanno riportato dei progressivi miglioramenti nelle capacità di partecipazione ad attività sportive, tempo libero ed un numero inferiore di giornate di scuola o lavorative perse, a causa della malattia (Stasyshyn et al. 2014). Risultati positivi sulla perdita di produttività e giorni di scuola persi sono stati riportati anche nei trial Haven 1 e Haven 2 associati alla profilassi con Emicizumab. (Mancuso et al. 2018, Oldenburg et al. 2018). Tuttavia, la revisione eseguita non ha identificato studi che hanno quantificato in maniera monetaria i costi indiretti dei pazienti con emofilia ed inibitori, inclusi quelli associati all’assistenza familiare. I costi indiretti dei pazienti emofilici con inibitori pesano sul costo totale in modo minore rispetto ai costi diretti attribuibili ai trattamenti (Chen et al. 2017, You et al. 2009, Villarrubia et al. 2015, Salaj et al. 2014, Rocino et al. 2016, Odeyemi and Guest 2002, Dundar et al. 2005, Golestani et al. 2016b). 99

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Va infine menzionato che recentemente sono stati presentati in maggior dettaglio i dati relativi all’impatto della profilassi con Emicizumab sulla qualità di vita dei pazienti con inibitori e la loro perdita di produttività. I due clinical trial (Haven 1 e Haven 2) hanno mostrato un miglioramento della qualità di vita dei pazienti in profilassi con Emicizumab (Oldenburg et al 2018, Mancuso et al 2018). In Haven 2 pazienti <12 anni hanno riportato una riduzione dello score totale di HaemoQoL-SF di 10 punti dello score totale e di 20 punti nel dominio fisico. (Mancuso et al 2018) Inoltre miglioramenti sono stati rilevati nei domini Feeling e Trattamento dell’Haemo-QoL-SF. Anche dal punto di vista del caregiver sono stati mostrati miglioramenti nello score totale e nel dominio fisico del questionario adattato InhibQoL, con impatto significativo da parte della profilassi con Emicizumab anche sugli aspetti di gestione della malattia e di vita familiare. Risultati simili sono stati ottenuti anche nello studio Haven 1 nei pazienti ≥12 anni che utilizzavano profilassi con Emicizumab. (Oldenburg et al. 2018) In questi pazienti sono stati rilevati miglioramenti significativi nel domino fisico Haem-A-QoL e nello score totale, oltre che a un miglioramento dell’EQ-5D-5L VAS e dell’utilità stimata con l’EQ5D-5L. Oltre a un miglioramento della qualità di vita, i due trial hanno mostrato una riduzione della perdita di produttività e dei giorni di scuola persi da parte dei pazienti emofilici con inibitori trattati in profilassi con Emicizumab. 1.6.4 La costo-efficacia di Emicizumab Un’analisi di costo-efficacia della profilassi con Emicizumab, nei pazienti con Emofilia A ed inibitori, è stata condotta attraverso un modello analitico decisionale di Markov. Il modello valutava l’impatto della malattia e dei diversi trattamenti nel tempo in termini di sanguinamenti sperimentati dai pazienti, di mortalità, di interventi di chirurgia maggiore (artroplastiche) e di costi associati. L’evoluzione della malattia era regolata dalla frequenza di sanguinamenti annui sperimentata dai pazienti e dalla possibilità di un’aumentata mortalità e probabilità di sperimentare ospedalizzazioni e interventi di chirurgia maggiore. I diversi trattamenti farmacologici disponibili per i pazienti emofilici consentono di controllare i sanguinamenti sperimentati se usati in regime a domanda e/o di ridurne la frequenza se utilizzati con un regime di profilassi, con conseguente effetto sullo stato di salute del paziente, sulla sua mortalità, sulla sua 100

qualità di vita, sulla probabilità di ospedalizzazione e di chirurgia maggiore e sui costi di gestione della malattia. Nel modello, i pazienti potevano sperimentare sanguinamenti durante la simulazione in base al regime di trattamento considerato (Figura 1.6.4). Sulla base di questa diversa probabilità di sanguinamento, il modello prevedeva una diversa mortalità e probabilità di sperimentare ospedalizzazioni e chirurgie maggiori a ciascun regime. I tassi di mortalità applicati nel modello dipendevano dall’età e si riferivano ai soli soggetti di sesso maschile, essendo l’emofilia una malattia presente quasi esclusivamente nei maschi. Ai trattamenti era associato un effetto diretto sulla mortalità, legata alla capacità dei regimi di profilassi di ridurre il numero di sanguinamenti e rendere pazienti con un fenotipo grave paragonabili a quelli con una malattia di gravità moderata o lieve. Inoltre, nel modello era assunta un’aderenza ai trattamenti del 100%, applicando un approccio conservativo nei confronti di Emicizumab che per via della sua modalità e frequenza di somministrazione rappresenta una potenziale maggiore aderenza rispetto agli altri disponibili.

Figura 1.6.4 Struttura del modello

101

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Complessivamente, il modello si componeva di uno stato di salute base (Emofilia A con inibitori) all’interno del quale il paziente sperimentava quattro possibili eventi: sanguinamenti, ospedalizzazioni, chirurgia maggiore e morte in base al regime di trattamento e all’età. Il modello, teneva in considerazione la mortalità, la frequenza di sanguinamenti e le chirurgie maggiori, permettendo la stima della sopravvivenza complessiva (Life-Years: LYs), della sopravvivenza aggiustata per la qualità della vita (Quality-adjusted Life-Years: QALYs) e dei costi complessivi. Nell’analisi svolta, Emicizumab in regime di profilassi era confrontato alle terapie farmacologiche, in regime di profilassi, per il trattamento dell’Emofilia con inibitori disponibili in Italia: 1) Profilassi con aPCC, e 2) Profilassi con il fattore VII ricombinante (rFVIIa) (Giampaolo et al. 2017, Abbonizio et al. 2014, D’Angiolella et al. 2018). La profilassi con rFVIIa è stata inserita tra le alternative terapeutiche nonostante il rFVIIa non avesse l’indicazione all’utilizzo in profilassi In Italia. Questa scelta era giustificata dai dati disponibili in letteratura circa l’utilizzo offlabel del rFVIIa in regime di profilassi nei pazienti Italiani (Giampaolo et al. 2017, Abbonizio et al. 2014, D’Angiolella et al. 2018). In linea con gli approcci comunemente utilizzati nelle analisi economiche, è stato adottato il punto di vista del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) italiano, un orizzonte temporale “lifetime” per valutare gli effetti complessivi del trattamento sulla vita dei pazienti e una lunghezza del ciclo di simulazione di 1 anno. Sia ai costi che agli outcome clinici del modello, successivi al primo anno di simulazione, era applicato un tasso di sconto del 3.0% come richiesto da linee guida AIFA. Input del modello Caratteristiche demografiche dei pazienti Dato che l’emofilia è una patologia congenita, la simulazione è stata condotta simulando all’inizio del trattamento una coorte di bambini di sesso maschile con età pari a 2 anni. Storia naturale della malattia e effetto dei trattamenti Il modello simulava l’invecchiamento dei pazienti con Emofilia A ed inibitori applicando una probabilità fissa dei sanguinamenti annua a seconda del regime applicato. 102

Come già riportato, i trattamenti considerati nell’analisi svolta sono stati: 1) Profilassi con Emicizumab, 2) Profilassi con aPCC, 3) Profilassi con il fattore VII ricombinante (rFVIIa). Il trattamento con questi farmaci era in grado di ridurre i sanguinamenti avendo effetti sullo stato di salute del paziente, sulla sua mortalità, sulla sua qualità di vita, sulla probabilità di ospedalizzazione e di chirurgia maggiore. La probabilità annua di sanguinamenti dei diversi regimi di trattamento simulati è riportata in Tabella 1.6.4. Le informazioni relative ai sanguinamenti annui riportati dai soggetti con emofilia e inibitori coi diversi regimi di trattamento, sono state ricavate dalla letteratura. Per il trattamento in Profilassi con Emicizumab, il numero di sanguinamenti annuo è stato ricavato dal trial clinico HAVEN 1 (Oldenburg et al. 2017), mentre i dati sul sanguinamento annuo dei soggetti in profilassi con agenti bypassanti sono stati ricavati dal trial clinico condotto da Antunes e colleghi (Antunes et al. 2014). Vista la mancanza di confronti diretti tra i 2 agenti bypassanti, l’efficacia del trattamento in profilassi è stata assunta uguale tra i 2 prodotti. Sulla base del regime di trattamento applicato, è stata assunta una capacità di migliorare la condizione clinica del paziente e ridurre la mortalità. Questo assunto valeva in maniera specifica per i soggetti trattati con profilassi, dove la copertura fornita dal trattamento e la relativa riduzione di sanguinamenti comportavano la modifica della condizione del paziente da grave a moderato/lieve. Tale approccio, applicato nel modello, si basava sui risultati di Darby e colleghi che avevano identificato una differenza di mortalità tra i pazienti emofilici gravi e quelli moderati/lievi (Darby et al 2007). Nello specifico, Darby e colleghi avevano riportato un rischio di mortalità maggiore nei soggetti Tabella 1.6.4 Sanguinamenti annuali per i diversi trattamenti inclusi nella valutazione Trattamento

Numero di Sanguinamenti anno

Riferimento

Media (SD) Profilassi Emicizumab

2.9 (0.85)

Oldenburg 2017

Profilassi aPCC

7.9 (4.2)

Antunes 2014

Profilassi rFVIIa

7.9 (4.2)

Antunes 2014

103

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emofilici rispetto alla popolazione generale, ricavando un rapporto di mortalità standardizzato (RMS) pari a 1,19 per pazienti con emofilia moderata/lieve e di 2,69 per i pazienti gravi trattati a domanda (Tabella 1.6.4.1). Quindi, seguendo lo stesso approccio utilizzato in precedenti modelli di costo-efficacia per la valutazione dei trattamenti in emofilia (Farrugia et al. 2013, Cortesi et al. 2017), il modello applicava un RMS = 1,19 ai pazienti sottoposti a profilassi con agenti bypassanti o con Emicizumab, per via dell’effetto protettivo (riduzione sanguinamenti) associato ai trattamenti in profilassi. L’assunto di base era che il livello di gravità dell’emofilia sia associato a una diversa mortalità complessiva e che la profilassi possa portare i soggetti a uno stato di gravità di malattia severa a uno moderato/lieve. Per i soggetti trattati in profilassi con agenti bypassanti già in commercio e per quelli trattati con profilassi con Emicizumab è stato assunto lo stesso rischio relativo di mortalità, utilizzando un approccio conservativo visto il minor numero di sanguinamenti riportato dal trattamento con Emicizumab nel trial clinico HAVEN 1 rispetto al trial con l’agente bypassante Apcc (Oldenburg et al. 2017, Antunes et al. 2014). Per stimare la probabilità di morte i diversi RMS sono stati applicati ai tassi di mortalità della popolazione generale italiana maschile riportati dell’Istituto Nazionale di Statistica (ISTAT) (ISTAT). Chirurgia maggiore I continui sanguinamenti che sperimentano i soggetti emofilici comportano una progressiva degenerazione delle articolazioni con la conseguente necessità di interventi di protesi articolare. Per includere questo aspetto nella valutazione Tabella 1.6.4.1. Rischio relativo di mortalità in funzione del regime di trattamento.

104

Trattamento

Rapporto di mortalità standardizzato (SD)

Riferimento

Profilassi Emicizumab

1,19 (0,043)

Profilassi aPCC

1,19 (0,043)

Darby 2007, Farrugia 2013, Cortesi 2017

Profilassi rFVIIa

1,19 (0,043)

condotta, è stato utilizzato lo stesso approccio riportato in precedenti modelli per la valutazione di trattamenti in pazienti emofilici (Farrugia et al. 2013, Knight et al. 2003). In questi modelli i pazienti trattati in regime di profilassi non andavano incontro a nessun intervento di chirurgia ortopedica grazie alla frequenza di sanguinamento molto più bassa ottenuta con questi regimi. Fonti dei dati di qualità di vita Le utilità dei pazienti affetti da Emofilia A ed inibitori, per i diversi regimi di trattamento, sono state ricavate dal trial clinico di Emicizumab (Oldenburg et al. 2017). In questo trial sono state stimate le utilità dei soggetti emofilici trattati con regime di profilassi con Emicizumab e in regime a domanda con gli agenti bypassanti, attraverso la somministrazione ai pazienti del questionario generico di qualità di vita EQ-5D. Dal trial è stato ricavato un indice di utilità medio associato ai soggetti in profilassi con Emicizumab pari a 0.810 (SD=0.030) e una utilità associata ai soggetti trattati a domanda pari a 0.650 (SD=0.030). Siccome dati di Qualità di vita per i soggetti trattati con Profilassi con agenti bypassanti non erano presenti nel trial e siccome in letteratura non erano presenti dati adatti per questa analisi, la stima dell’utilità per il trattamento di profilassi con agenti bypassanti è stata fatta rapportando la variazione dei sanguinamenti alla variazione dell’utilità. Nel modello utilizzato, i sanguinamenti annui assunti per il trattamento in profilassi con Emicizumab erano il 90% in meno rispetto al trattamento a domanda; inoltre, l’aumento dell’indice di utilità tra questi due trattamenti era di 0.16. Sulla base del rapporto riduzione sanguinamenti / aumento utilità è stata stimata anche l’utilità della profilassi con agenti bypassanti, sapendo che la riduzione dei sanguinamenti rispetto al trattamento a domanda era del 72.5%. Applicando questo metodo è stata stimata una utilità media di 0,779 (SD=0,030) per la profilassi con agenti bypassanti. L’approccio utilizzato era conservativo, in quanto, relazionare la variazione di utilità ai soli sanguinamenti non permetteva di includere il possibile impatto sulla qualità di vita dei pazienti legato alla maggiore facilità di somministrazione e minore frequenza associati alla profilassi con Emicizumab. Disutilità legata agli eventi principali Per quanto riguarda le chirurgie maggiori, una ricerca della letteratura non ha portato a una stima di utilità affidabile per un intervento di artroplastica. 105

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Sulla base del parere di esperti, la disutilità per un intervento chirurgico di artroplastica è stata stimata in -0,65 da applicare per un tempo di trattamento con agenti bypassanti intra e post intervento pari a 42 giorni (Rangarajan et al. 2013). Una disutilità specifica per i sanguinamenti, non è stata inclusa nel modello in quanto le utilità specifiche per trattamento a domanda e il trattamento in profilassi dello studio Haven 1, erano stimate includendo anche i sanguinamenti sperimentati dai pazienti. Fonti dei dati economici Coerentemente alla prospettiva d’analisi del SSN Italiano, sono stati inclusi nel modello i costi del trattamento farmacologico, quelli legati alle ospedalizzazioni e quelli relativi alle chirurgie maggiori. Per la stima dei costi dei trattamenti, sono stati considerati i costi di acquisizione di rFVIII, aPCC, rFVIIa e Emicizumab. Inoltre per ognuno dei regimi inclusi nella valutazione, sono stati stimati i dosaggi per Kg richiesti stratificati per fascia d’età. Per considerare la variazione di peso durante la simulazione, il modello applicava un peso specifico per l’età comprese tra 0 e 20 anni, mentre dopo i 20 anni applicava un peso costante di 74,1 Kg (WHO, FAO). Costo del trattamento farmacologico Il costo del trattamento farmacologico è stato calcolato sulla base dei prezzi ex-factory delle singole confezioni al lardo degli sconti di legge e in base al dosaggio previsto per ogni farmaco in ogni regime. La Tabella 1.6.4.2 mostra i costi unitari per ciascun farmaco incluso, tali dati sono stati ricavati dall’AIFA (AIFA). Nella tabella è stato anche riportato il dosaggio applicato per ciascun regime di trattamento valutato nel modello e ricavato dalla letteratura. Per i trattamenti di profilassi sono stati assunti diverse probabilità di sanguinamento l’anno sulla base della letteratura disponibile e del trial HAVEN 1 (Tabella 1.6.4). Usando il numero di sanguinamenti e il dosaggio per sanguinamento, il modello stimava la quantità per Kg di farmaco utilizzata per gestire i sanguinamenti con i diversi farmaci. Siccome nei soggetti in profilassi con Emicizumab, il trattamento degli episodi emorragici deve essere gestito con agenti bypassanti, il modello prevedeva la gestione di questi secondo quanto riportati dal trial Haven: 1) aPCC nel 57,69% dei sanguinamenti, 2) rFVIIa nel 30,77% e 3) combinazione aPCC-rFVIIa nell’11.54%. 106

Tabella 1.6.4.2. Costo unitario farmaci e dosaggio per paziente-Kg nei diversi regimi inclusi nel modello Prezzi farmaci

Prezzo al pubblico

Prezzo ex factory

Ref

aPCC € 1,22 per IU

€ 1,113 per IU

G.U 7 Agosto 2006

Regime

Dosaggio

Ref.

Profilassi

81 IU/Kg a giorni alterni

Antunes 2014

A domanda

70 IU/Kg

Antunes 2014

2 somministrazioni per sanguinamento rFVIIa

Emicizumab

Profilassi € 0,971 per Mcg

€ 0,588 per Mcg

G.U.25 Luglio 2017

€ 127,3 per Mg

€ 77,13 per Mg

G.U 6 Dicembre 2018

90 Mcg/Kg

Konkle 2007

1 volta al giorno A domanda

90 Mcg-Kg per 3 somministrazioni per sanguinamento

Santagostino 2015

Profilassi

1.5 mg-Kg 1 volta a settimana

Roche

I costi unitari dei diversi prodotti inclusi nel modello, i dosaggi per pazienteKg nei diversi regimi e il consumo di prodotto per gestire i sanguinamenti, sono stati utilizzati per stimare il costo annuo per paziente all’intero delle diverse età. Chirurgie maggiori e ospedalizzazioni Come evidente in letterature, il costo medio dei pazienti affetti da emofilia è dovuto per più del 90% ai costi legati alla terapia farmacologica (Gringeri et al. 2003; Kodra et al. 2014). Tuttavia, nella valutazione condotta sono stati inclusi anche i costi legati alle chirurgie maggiori e alle ospedalizzazioni. Per la stima del costo dell’intervento chirurgico è stato assunto un prezzo di € 462,820 stimato sulla base del DRG 544 (G.U. 2013) e sulla base di un trattamento con aPCC di 5512 IU/Kg somministrati in un arco temporale di 42 giorni a una persona adulta (74,1 Kg), secondo il protocollo di trattamento proposto da Rangarajan e colleghi (Rangarajan et al. 2013). Il costo delle ospedalizzazioni sono state quantificate secondo il DRG 397 “Disturbi della coagulazio107

Full HTA report Valutazione di emicizumab (Hemlibra) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori

ne” (G.U. 2013) e secondo il numero di giorni di ospedalizzazione registrate nel trial clinico Haven. (Oldenburg et al. 2017). I pazienti trattati a domanda avevano riportato nel trial clinico un numero di giorni di ospedalizzazione di 9,1 giorni mentre i soggetti trattati con Emicizumab di 2,6 giorni. A questi giorni è stato applicato un costo giornaliero di € 137,4 sulla base del numero soglia di 20 giorni riportato per il DRG 397. Per il trattamento in profilassi con agente bypassanti è stato invece applicato lo stesso metodo per il calcolo delle utilità stimando un numero di giorni di ricovero pari a 3,9 giorni. Output del modello e analisi eseguite Il modello ha stimato i costi (€), gli anni di vita e i QALY per paziente ottenuti da ciascun trattamento incluso nell’analisi. I risultati sono stati riportati come rapporto incrementale di costo-efficacia (ICER) per QALY guadagnato. L’ICER è stato calcolato, per ogni confronto fatto tra la profilassi con Emicizumab e gli altri trattamenti valutati. All’interno della valutazione sono state eseguite delle analisi di sensibilità deterministiche a una via e un’analisi probabilistica per determinare la solidità dei risultati ottenuti e l’impatto dell’incertezza associata ai parametri includi nel modello. Risultati Nell’analisi del caso-base, il trattamento in profilassi con Emicizumab è risultato più efficace delle profilassi con gli agenti bypassanti. (Tabella 4) Il numero di QALY attribuibili a un paziente trattato in Profilassi con Emicizumab è stato di 24.670 rispetto ai 23.726 nei soggetti in profilassi con agenti bypassanti. Il costo minore stimato dal modello è stato riportato dal trattamento in profilassi con Emicizumab (€ 11.635.239 per paziente). Il trattamento in profilassi con agenti bypassati era l’opzione terapeutica con il costo per paziente più elevato (€ 30.775.270 con aPCC e €35,795,15135 con rFVIIa)i (Tabella 1.6.4.3). Il costo più basso del trattamento in profilassi con Emicizumab rispetto a quello in profilassi con agenti bypassati era legato sia a una diminuzione dei sanguinamenti e dei relativi costi, sia a un costo annuale inferiore del trattamento di profilassi al netto dei sanguinamenti. Dal confronto delle diverse opzioni terapeutiche, il trattamento in profilassi con Emicizumab risultava l’opzione dominante (meno costosa e più efficace) rispetto al trattamento in profilassi con rFVIIa o con aPCC. C. 108

Tabella 1.6.4.3. Risultato analisi caso base * = Risultati scontati e per paziente Trattamenti

Costi Totali (€) *

LYs*

Δ LYs*

QALYs*

Profilassi Emicizumab

11,635,239

30.498

24.670

Profilassi aPCC

30.775.270

-19,140,031

30.498

0.000

23.726

0,944

Emicizumab Dominante

Profilassi rFVIIa

35,795,151

-24,159,912

30.498

0.000

23.72623

0,944

Emicizumab Dominante

Δ Costi totali (€) *

Δ QALYs*

ICER ^* -

^ = ICER espresso come € per QALY guadagnato stimato confrontando Emicizumab vs altri

Tabella 1.6.4.4. Analisi di sensibilità deterministica a una via: ICERs del confronto tra profilassi con Emicizumab vs. alternative terapeutiche con agenti Bypassanti Parametri

Profilassi aPCC

Profilassi rFVIIa

+20% dose agente bypassante

Emicizumab Dominante

-20% dose agente bypassante

Emicizumab Dominante

0.841 utilità Emicizumab

Emicizumab Dominante

0.779 utilità Emicizumab

Emicizumab Dominante

0,0% tasso di sconto costi

Emicizumab Dominante

6,0% tasso di sconto costi

Emicizumab Dominante

0,0% tasso di sconto outcome

Emicizumab Dominante

6,0% tasso di sconto outcome

Emicizumab Dominante

I risultati dell’analisi di sensibilità deterministica a una via confermavano la solidità dei risultati ottenuti nel caso base. La profilassi con Emicizumab risultava dominante rispetto alla profilassi con i due agenti bypassanti al variare dei diversi parametri. (Tabella 1.6.4.4) L’analisi di sensibilità probabilistica, mostrava che la profilassi con Emicizumab aveva una probabilità del 100% di risultare l’opzione più costo efficace rispetto alle profilassi con agenti bypassati applicando una soglia di disponibilità a pagare (WTP) compresa tra € 0 e €250.000 per QALY guadagnato. Conclusioni L’analisi di costo-efficacia eseguita, definiva la profilassi con Emicizumab come l’opzione dominante rispetto alla profilassi con agenti bypassanti. In 109

Full HTA report Valutazione di emicizumab (Hemlibra) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori

tale confronto la profilassi con Emicizumab forniva una maggiore efficacia a un minor costo. Questi risultati erano confermati dalle diverse analisi di sensibilità prodotte. 1.6.5 Impatto sul budget legato all’introduzione di Emicizumab sul mercato Italiano. Un modello analitico decisionale è stato sviluppato per effettuare un confronto dell’impatto sul budget in due scenari di trattamento dei pazienti affetti da Emofili A e inibitori: uno scenario base in cui Emicizumab non era ancora disponibile per il trattamento dei pazienti affetti da emofilia A e inibitori (Scenario A) ed uno scenario alternativo in cui Emicizumab era disponibile (Scenario B). Il modello si basava su dati epidemiologici relativi all’Emofilia A e alla presenza di inibitori. Oltre ai dati epidemiologici, il modello utilizzava anche dati relativi alla distribuzione dei diversi regimi di trattamento e dei diversi farmaci disponibili in Italia. Partendo dalla stima dei soggetti con Emofilia in Italia, si ricavava il numero di soggetti con Emofilia A. Successivamente, all’interno di questi soggetti, il modello stimava quelli che presentavano inibitore. Inoltre, essendo le dosi della terapia per l’emofilia, aggiustate in base al peso dei pazienti, il modello stratificava la

Figura 1.6.5. Struttura del modello

Scenario A = simulazione senza l’inserimento di Emicizumab nel mercato; Scenario B = simulazione con l’inserimento di Emicizumab nel mercato. Le righe tratteggiate indicano la possibilità di includere altri costi, oltre a quelli farmacologici e correlati, all’interno della stima di impatto sul budget

110

popolazione stimata in 5 fasce d’età in modo da considerare i diversi pesi attribuibili alla popolazione in funzione dell’età. I costi derivanti dalla gestione di questi pazienti, erano calcolati dal modello su un orizzonte temporale di tre anni. Visto che le terapie farmacologiche rappresentano più del 90% dei costi diretti e visto il punto di vista utilizzato, il modello includeva nell’analisi del caso base i soli costi del trattamento farmacologico. Tuttavia, il modello prevedeva la possibilità di includere nell’analisi i costi diretti attribuibili alle chirurgie maggiori, agli altri costi diretti sanitari, e ai costi indiretti. Questa possibilità rendeva il modello capace di catturare l’impatto economico complessivo dal punto di vista anche della società. La struttura del modello è riportata nella Figura 1.6.5. La prima parte del modello stimava il numero di pazienti eleggibili per il trattamento. Il numero di pazienti con Emofilia A e inibitori stimato era poi suddiviso nelle 5 fasce d’età considerate (0-2 anni, 3-6 anni, 7-10 anni, 11-20 anni e >20 anni), basandosi sui dati epidemiologici del Registro Nazionale Coagulopatie Congenite (Abbonizioet al. 2018, D’Angiolella et al. 2018). La seconda parte del modello calcolava il numero di soggetti distribuiti nei diversi regimi di trattamento con le diverse tipologie di farmaci, basandosi sia sui dati epidemiologici del Registro Nazionale Coagulopatie Congenite sia sulla survey condotta dall’Associazione Italiana Centri Emofilia (AICE) (Abbonizio et al. 2018, D’Angiolella et al. 2018) La terza parte del modello stimava il costo per paziente nelle diverse fasce d’età per i diversi regimi di trattamento con i farmaci disponibili (rFVIII, aPCC e rFVIIa) e con Emicizumab. Il budget totale necessario per trattare i pazienti con Emofilia A e inibitori veniva infine stimato dal modello assieme al budget necessario per finanziare l’utilizzo di Emicizumab (confrontando i due scenari simulati). Inoltre il modello permetteva di includere nella stima del budget anche i costi della chirurgia maggiore, gli altri costi diretti sanitari oltre ai costi indiretti, sulla base della distribuzione dei soggetti nei diversi trattamenti e della popolazione complessiva stimata. Dati epidemiologici e stima della popolazione eleggibile al trattamento con Emicizumab Per stimare il numero di soggetti da includere nell’analisi, il modello utilizzava i seguenti dati. Dal Registro Nazionale Coagulopatie Congenite si stimava in Italia un numero di soggetti con EA o EB pari a 5.005 che corrispondeva a una 111

Full HTA report Valutazione di emicizumab (Hemlibra) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori

Tabella 1.6.5.1. Distribuzione della popolazione target nei diversi regimi di trattamento stratificate per fasce d’età (Abbonizio et al. 2018; D’Angiolella et al. 2018) Regime di trattamento

0-2 anni

anni

7-10 anni

11-20 anni

> 20 anni

ITI

8,0%

23,8%

53,8%

27,8%

13,4%

ITI + Bypassante

0,0%

6,5%

7,7%

16,7%

9,8%

Profilassi con Bypassante

0,0%

4,3%

15,4%

22,2%

30,5%

A domanda con Bypassante

15,0%

6,5%

23,1%

33,3%

46,3%

Profilassi con rFVIII alte dosi

77,0%

58,8%

0,0%

ITI = Immunotolleranza

Tabella 1.6.5. Stima della popolazione target di Emicizumab Parametro

Stima

Fonti

Popolazione Italiana

60.589.445

ISTAT 2017

Prevalenza Emofilia

0,00826%

Abbonizio 2018

Soggetti prevalenti con Emofilia

5.005

Abbonizio 2018

Prevalenza Emofilia A

82,3%

Abbonizio 2018

Soggetti con Emofilia A

4.120

Abbonizio 2018

Prevalenza Emofilia A con inibitori

4,13%

D’Angiolella 2018

Soggetti con Emofilia A e inibitori

170

D’Angiolella 2018

Percentuale Soggetti con Emofilia A e inibitori 0-2 anni

7.0%

D’Angiolella 2018

Soggetti con Emofilia A e inibitori 0-2 anni

D’Angiolella 2018

Percentuale Soggetti con Emofilia A e inibitori 3-6 anni

18.6%

D’Angiolella 2018

Soggetti con Emofilia A e inibitori 3-6 anni

D’Angiolella 2018

Percentuale Soggetti con Emofilia A e inibitori 7-10 anni

8.0%

D’Angiolella 2018

Soggetti con Emofilia A e inibitori 7-10 anni

D’Angiolella 2018

Percentuale Soggetti con Emofilia A e inibitori 11-20 anni

11.0%

D’Angiolella 2018

Soggetti con Emofilia A e inibitori 11-20 anni

D’Angiolella 2018

Percentuale Soggetti con Emofilia A e inibitori >20 anni

48.0%

D’Angiolella 2018

Soggetti con Emofilia A e inibitori >20 anni

D’Angiolella 2018

112

prevalenza di 8,26 per 100.000 soggetti (Abbonizio et al. 2018). All’interno dei pazienti emofilici, l’82,3% riportava emofilia di tipo A risultando in un numero assoluto di 4.120 soggetti (Abbonizio et al. 2018). Di questi soggetti, si stimava che il 4,13% avesse ancora presenza di inibitori a basso o alto titolo, risultando in un numero totale di 170 soggetti (Tabella 1.6.5) (Abbonizio et al. 2018, D’Angiolella et al. 2018). Di questi 170 soggetti, il 79,4% presentava inibitori ad alto titolo mentre il 20,6% a basso titolo. La quasi metà dei soggetti con inibitori (52,0%) aveva un’età inferiore ai 20 anni; all’interno di questi giovani emofilici, il 50,0% aveva un’età compresa tra i 3 e i 6 anni (Tabella 1.6.5). Inoltre, i soggetti con basso titolo di inibitori avevano tutti età inferiore ai 6 anni. Il numero di soggetti stimati con i dati sopra riportati è stato considerato costante per i 3 anni simulati. Trattamenti inclusi nell’analisi All’interno del modello i soggetti erano suddivisi in base al regime di trattamento, nelle diverse fasce d’età, secondo quanto riportato dal Registro Nazionale Coagulopatie Congenite e dalla survey condotta nei centri AICE sul trattamento dei pazienti con inibitore (Tabella 1.6.5.1) (Abbonizio et al. 2018, D’Angiolella et al. 2018). I diversi regimi considerati dal modello erano quelli attualmente utilizzati per il trattamento dei pazienti con emofilia ed inibitori: 1) ITI 2) ITI + agenti bypassanti (rFVIIa o aPCC) 3) Profilassi con agenti bypassanti (rFVIIa o aPCC) 4) A domanda con agenti bypassanti (rFVIIa o aPCC) 5) Profilassi alte dosi con rFVIII (solo nei soggetti con basso titolo) Fonti dei dati di costo Coerentemente alla prospettiva d’analisi adottata e al caso base simulato, sono stati identificati, i costi di acquisizione di rFVIII, aPCC, rFVIIa e Emicizumab. Inoltre, per ognuno dei regimi inclusi nella valutazione, sono stati stimati i dosaggi richiesti stratificati per fascia d’età e peso medio attribuibile. Il peso specifico per fascia d’età è stato incluso nel modello al fine di tenere conto del dosaggio dei trattamenti che richiedono una quantità specifica per kilogrammo del soggetto trattato. I pesi attribuiti alle 4 classi d’età erano: 1) 8,5 Kg 0-2 anni, 2) 18,6 Kg 3-6 anni, 3) 29,7 Kg 7-10 anni, 4) 59,1 Kg 11-20 anni e 5) 74,1 Kg >20 anni (WHO, FAO). 113

Full HTA report Valutazione di emicizumab (Hemlibra) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori

Tabella 1.6.5.2. Costo unitario farmaci e dosaggio per paziente-Kg nei diversi regimi inclusi nel modello Prezzi farmaci

Prezzo al pubblico

Prezzo ex factory

Ref

Regime

Dosaggio

Ref.

rFVIII

€ 1,072 per IU

€ 0.68 per IU

Media G.U. Advate, Afstyla, Elocta

Profilassi ad alte dosi

50 IU/Kg per 3.0 volte a settimana

Srivastava 2013

A domanda

50.0 IU/Kg

Srivastava 2013

1 somministrazione per sanguinamento

aPCC

€ 1,22 per IU

€ 1,113 per IU

G.U 7 Agosto 2006

ITI

130 IU/Kg 1 volta al giorno

Rocino 2016

Profilassi

81 IU/Kg a giorni alterni

Antunes 2014

A domanda

70 IU/Kg

Antunes 2014

2 somministrazioni per sanguinamento

rFVIIa

Emicizumab

114

€ 0,971 per Mcg

€ 127,3 per Mg

€ 0,588 per Mcg

€ 77,13 per Mg

G.U.25 Luglio 2017

G.U 6 Dicembre 2018

Profilassi

90 Mcg/Kg

Konkle 2007

1 volta al giorno A domanda

90 Mcg-Kg per 3 somministrazioni per sanguinamento

Santagostino 2015

Profilassi

1.5 mg-Kg 1 volta a settimana

RCP

Tabella 1.6.5.3 Numero di sanguinamenti medi/anno nei diversi regimi inclusi nel modello Prezzi farmaci

Regime

N° sanguinamenti anno

Ref.

rFVIII

Profilassi ad alte dosi

2,0

Kavakli 2015; Mahlangu 2014; Ozelo 2015; Lentz 2016; Tiede 2016

ITI

3,0

Rocino 2016

Profilassi

7,9

Antunes 2014

A domanda

28,7

Antunes 2014

aPCC

rFVIIa

Emicizumab

Profilassi

7,90

Assunto uguale a aPCC

A domanda

28,7

Assunto uguale a aPCC

Profilassi

2,6

NMA

Costo del trattamento farmacologico Il costo del trattamento farmacologico è stato stimato come costo annuale, sulla base dei prezzi ex-factory delle singole confezioni al lordo degli sconti di legge. La Tabella 1.6.5.2 mostra i costi unitari per ciascun farmaco incluso; tali dati sono stati ricavati dalle Determine AIFA pubblicate in Gazzetta Ufficiale. Nella tabella è stato anche riportato il dosaggio applicato per ciascun regime di trattamento valutato nel modello secondo quanto riportato in letteratura. Sia per il trattamento in profilassi che per quello a domanda sono stati assunti diversi numeri di sanguinamento l’anno sulla base della letteratura disponibile (Tabella 1.6.5.3). Usando il numero di sanguinamenti e il dosaggio per sanguinamento, il modello stimava la quantità di farmaco utilizzata per gestirli. I costi ex factory unitari dei diversi prodotti inclusi nel modello, i dosaggi per paziente-Kg nei diversi regimi e il consumo di prodotto per gestire i sanguinamenti, erano utilizzati per stimare il costo annuo per paziente nelle diverse fasce d’età. Questo approccio permetteva di stimare un costo annuo aggiustato per i diversi pesi medi attribuibili ai soggetti emofilici. I costi medi per paziente annuo stratificati per età, regime e prodotto sono riportati in Tabella 1.6.5.4. Chirurgie maggiori, altri costi diretti e costi indiretti Come già accennato, il costo medio dei pazienti affetti da emofilia è dovuto per più del 90% ai costi legati alla terapia farmacologica (Gringeri et al. 2003; 115

Full HTA report Valutazione di emicizumab (Hemlibra) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori

Tabella 1.6.5.4 Costo per paziente anno nei diversi regimi inclusi nel modello considerando i diversi prodotti e le diverse fasce d’età considerate Trattamento Profilassi Emicizumab

0-2 anni

3-6 anni

7-10 anni

11-20 anni

> 20 anni

1 anno

€ 60.411

€ 132.193

€ 211.082

€ 420.032

€ 526.639

dal 2° anno

€ 56.477

€ 197.337

€ 392.682

€ 123.585

€ 492.347

Profilassi aPCC

€ 150.315

€ 328.924

€ 525.217

€ 1.045.129

€ 1.310.390

Profilassi rFVIIa

€ 174.982

€ 382.902

€ 611.408

€ 1.216.639

€ 1.525.431

A domanda aPCC

€ 38.013

€ 83.181

€ 132.821

€ 264.300

€ 331.381

A domanda rFVIIa

€ 38.760

€ 84.816

€ 135.431

€ 269.495

€ 337.894

ITI

€ 275.128

€ 602.045

€ 961.330

€ 1.912.950

€ 2.398.471

ITI + aPCC a domanda

€ 278.235

€ 608.843

€ 972.185

€ 1.934.549

€ 2.425.552

ITI + rFVIIa a domanda

€ 278.313

€ 609.014

€ 972.458

€ 1.935.092

€ 2.426.233

FVIII alte dosi

€ 45.786

€ 100.190

€ 159.981

€ 318.347

€ 399.145

Kodra et al. 2014). Tuttavia, il modello permetteva comunque di includere nella valutazione anche i costi legati alle chirurgie maggiori, agli altri costi diretti (esami e test diagnostici, visite specialistiche, visite dal medico di medicina generale, ospedalizzazioni, dispositivi e fisioterapia) e ai costi indiretti. Costi chirurgia maggiore La chirurgia maggiore nei pazienti emofilici è generalmente rappresentata dagli interventi di protesi articolare. Questi tipi d’intervento sono generalmente richiesti nei pazienti emofilici, a partire da dopo i 20 anni (Tagariello et al. 2009). Per questo motivo il modello prevedeva la possibilità di avere un intervento di chirurgia maggiore dopo i 20 anni; assumendo come intervento di chirurgia maggiore quello di protesi articolare. La probabilità annua per i soggetti emofilici è stata stimata in base al tipo di regime utilizzato sulla base dei dati riportati da Colombo et al., attribuendo ai soggetti in trattamento in profilassi o ITI una probabilità dello 0,08% annuo e ai soggetti in trattamento a domanda una probabilità del 2,30% (Colombo et al. 2011). Per la stima del costo dell’intervento era assunto un prezzo di € 462,820 stimato sulla base del DRG 544 (G.U. 2013) e sulla base di un trattamento con aPCC di 5.512 IU/Kg 116

somministrati in un arco temporale di 42 giorni secondo il protocollo di trattamento proposto da Rangarajan e colleghi. (Rangarajan et al 2013) Altri costi diretti Gli altri costi diretti sono stati ricavati dallo studio di Gringeri e colleghi del 2003 e attualizzati al 2016 secondo l’indice dei prezzi al consumo per l’intera collettività riportati dall’ISTAT (Gringeri et al. 2003, ISTAT). Il costo annuo stimato per paziente era € 2.604 per le spese relative agli altri costi diretti. Siccome lo studio di Gringeri e colleghi valutava soggetti in trattamento a domanda, per stimare il costo dei soggetti in profilassi è stata assunta una riduzione dei costi proporzionale alla riduzione del consumo di risorse riportato da Tagliaferri et al. nei soggetti emofilici senza inibitori trattati in profilassi rispetto a quelli trattati a domanda (Tagliaferri et al. 2008). Siccome per gli altri regimi non erano disponibili dati in letteratura e siccome la profilassi con Emicizumab, la profilassi ad alte dosi con rFVIII e l’ITI presentavano un numero di sanguinamenti inferiore rispetto al trattamento in profilassi con bypassanti (Tabella 1.6.5.3), per questi trattamenti è stata assunta una riduzione dei costi indiretti proporzionale alla riduzione dei sanguinamenti (Tabella 1.6.5.5).

Tabella 1.6.5.5 Altri costi diretti per paziente anno nei diversi regimi inclusi nel modello, considerando i diversi prodotti Prezzi farmaci rFVIII

aPCC

rFVIIa

Emicizumab

Regime

Costo medio annuo per paziente

Ref.

Profilassi ad alte dosi

€ 181

Assunto

ITI

€ 198

Assunto

Profilassi

€ 521

Tagliaferri 2008; Gringeri 2003

A domanda

€ 2.604

Gringeri 2003

Profilassi

€ 521

Tagliaferri 2008; Gringeri 2003

A domanda

€ 2.604

Gringeri 2003

Profilassi

€ 171

Assunto

117

Full HTA report Valutazione di emicizumab (Hemlibra) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori

Costi indiretti I costi indiretti sono stati stimati sulla base dei giorni di lavoro/attività persi nei soggetti emofilici con inibitori trattati a domanda o in profilassi riportati nel trial clinico PRO-FEIBA (Gringeri et al. 2013). Nello studio i soggetti in trattamento con profilassi riportavano 6 giorni persi in 6 mesi mentre i soggetti a domanda avevano una media di 20,4 giorni persi in 6 mesi. Applicando una retribuzione media oraria lorda di €16,6 (ISTAT 2) e 8 ore di lavoro al giorno, è stato stimato un costo medio per paziente anno di € 5.418 nei soggetti a domanda e € 1.594 nei soggetti in profilassi con agenti bypassati (Tabella 1.6.5.6.). Siccome per gli altri regimi non erano disponibili dati in letteratura e siccome la profilassi con Emicizumab, la profilassi ad alte dosi con rFVIII e l’ITI presentavano un numero di sanguinamenti inferiore rispetto al trattamento in profilassi con bypassanti (Tabella 1.6.5.3), per questi trattamenti è stata assunta una riduzione dei costi indiretti proporzionale alla riduzione dei sanguinamenti (Tabella 1.6.5.6). Quote di mercato assegnate nei due scenari Partendo dalla distribuzione dei pazienti nei diversi regimi di trattamento nelle diverse fasce d’età (Tabella 1.6.5.1), il modello applicava una percentuale d’utilizzo dei due diversi bypassanti in base ai dati riportati dal Registro Na-

Tabella 1.6.5.6 Costi indiretti per paziente anno nei diversi regimi inclusi nel modello, considerando i diversi prodotti Prezzi farmaci rFVIII

aPCC

rFVIIa

Emicizumab

118

Regime

Costo medio annuo per paziente

Ref.

Profilassi ad alte dosi

€ 524

Assunto

ITI

€ 605

Assunto

Profilassi

€ 1,594

Gringeri 2013; ISTAT 2

A domanda

€ 5,418

Gringeri 2013; ISTAT 2

Profilassi

€ 1,594

Gringeri 2013; ISTAT 2

A domanda

€ 5,418

Gringeri 2013; ISTAT 2

Profilassi

€ 524

Assunto

zionale Coagulopatie Congenite e dalla survey condotta nei centri AICE sul trattamento dei pazienti con inibitore. (Tabella 1.6.5.7) (Abbonizio et al. 2018, D’Angiolella et al. 2018).] Nello scenario A, ossia quello senza la possibilità di utilizzare Emicizumab, è stato assunto che la distribuzione dei soggetti nei diversi regimi coi diversi prodotti rimanesse costate nel tempo, mentre per lo scenario B, ossia con la possibilità di utilizzare Emicizumab, è stato assunto un utilizzo di questo prodotto del 17,5% nel primo anno, del 38,2% nel secondo anno e del 54,8% nel terzo. Questa percentuale di utilizzo si otteneva dalla variazione sia dei regimi utilizzati che del tipo di prodotto all’interno di alcuni regimi (a. profilassi con agenti bypassanti e b. a domanda con agenti bypassanti). Le variazioni dei regimi usati nella simulazione e dei prodotti utilizzati sono riportati in Tabella 1.6.5.7 e in Tabella 1.6.5.8. Nella simulazione il passaggio ad Emicizumab avveniva in maniera costante all’interno di ogni anno simulato e non veniva assunto tutto all’inizio di ogni anno. Analisi eseguite Il modello stimava i costi (€) attribuiti ai trattamenti nei due scenari simulati al fine di determinare l’impatto sul budget dell’ingresso di Emicizumab in una simulazione di 3 anni. Oltre allo scenario base in cui erano inclusi solo i costi del trattamento farmacologico, è stata condotta un’analisi utilizzando il punto di vista della società includendo altri costi della chirurgia maggiore, gli altri costi diretti e i costi indiretti. Infine, si sono svolte due ulteriore analisi di scenario: 1) utilizzando sia per Emicizumab che per gli agenti bypassanti i prezzi di cessione ospedaliera al netto degli sconti proposti nei bandi per l’acquisizione di forniture e 2) utilizzando una maggiore quota di mercato acquisita da Emicizumab nei tra anni simulati (35.6% nel primo anno, 50% nel secondo anno e 59.4% nel terzo anno).

119

120

8.0%

23.9%

53.8%

27.8%

13.4%

8.0%

23.9%

53.8%

27.8%

13.4%

3-6 anni

7-10 anni

11-22 anni

> 20 anni

0-2 anni

3-6 anni

7-10 anni

11-22 anni

> 20 anni

ITI

0-2 anni

Età

ITI +

9.8%

16.7%

7.7%

6.5%

0.0%

9.8%

16.7%

7.7%

6.5%

0.0%

Bypassante

38.8%

33.3%

21.5%

6.8%

0.0%

30.5%

22.2%

15.4%

4.3%

0.0%

38.0%

22.2%

17.0%

4.0%

15.0%

46.3%

33.3%

23.1%

6.5%

15.0%

0.0%

58.8%

77.0%

0.0%

58.8%

77.0%

Profilassi A Profilassi con domanda con rFVIII Bypascon alte dosi sante Bypassante

2019

13.4%

27.8%

53.8%

23.9%

8.0%

13.4%

27.8%

53.8%

23.9%

8.0%

ITI

ITI +

9.8%

16.7%

7.7%

6.5%

0.0%

9.8%

16.7%

7.7%

6.5%

0.0%

55.0%

43.9%

28.5%

8.8%

10.0%

30.5%

22.2%

15.4%

4.3%

0.0%

21.8%

11.6%

10.0%

2.0%

5.0%

SCENARIO B

46.3%

33.3%

23.1%

6.5%

15.0%

0.0%

58.8%

77.0%

0.0%

58.8%

77.0%

Profilassi A domanda Profilassi con con con rFVIII Bypas- Bypas-sante alte dosi sante

SCENARIO A

Bypassante

2020

Tabella 1.6.5.7 Distribuzione dei diversi regimi di trattamento e variazione nei 3 anni simulati

7.7%

6.5%

0.0%

7.7%

6.5%

0.0%

9.8%

13.4%

9.8%

27.8% 16.7%

53.8%

23.9%

8.0%

13.4%

70.0%

47.9%

38.5%

10.8%

15.0%

30.5%

22.2%

15.4%

4.3%

0.0%

6.8%

7.6%

0.0%

46.3%

33.3%

23.1%

6.5%

15.0%

0.0%

58.8%

77.0%

0.0%

58.8%

77.0%

ITI + Profilassi A domanda ProfilasBypascon con si con sante Bypas- Bypassante rFVIII sante alte dosi

27.8% 16.7%

53.8%

23.9%

8.0%

ITI

2021

121

0.0%

8.0%

0.0%

7-10 anni

11-22 18.0% anni

> 20 18.0% anni

0.0%

3-6 anni

75.0%

0.0%

74.0% 25.0% 75.0% 75.0% 25.0%

74.0% 48.0% 52.0% 33.3% 66.7% 7.5%

7.5%

100.0% 33.3% 66.7% 0.0% 100.0% 0.0%

100.0% 33.3% 66.7% 33.3% 66.7%

2.5%

0.0%

25.0% 75.0% 75.0% 25.0% 60.0% 40.0%

50.0% 50.0% 33.3% 66.7% 75.0% 25.0%

33.3% 66.7% 0.0% 100.0% 50.0% 50.0%

33.3% 66.7% 33.3% 66.7% 25.0%

0.0% 100.0% 0.0% 100.0% 0.0% 100.0%

aPCC

25.0%

50.0%

33.3%

33.3% 0.0% 100.0% 50.0% 50.0%

90.0%

25.0%

90.0% 48.0%

100.0% 33.3%

0.0%

75.0% 75.0% 25.0%

0.0%

0.0% 100.0% 0.0% 52.0% 33.3% 66.7%

66.7%

66.7% 33.3% 66.7%

0.0%

75.0% 75.0% 25.0% 60.0% 40.0%

50.0% 33.3% 66.7% 75.0% 25.0%

66.7%

66.7% 33.3% 66.7% 25.0% 75.0%

SCENARIO B 100.0% 0.0% 100.0% 0.0% 100.0% 0.0%

0.0% 100.0%

75.0% 75.0%

25.0%

0.0% 100.0% 0.0% 100.0%

25.0%

50.0% 50.0% 33.3% 66.7%

33.3% 66.7%

33.3% 66.7% 33.3% 66.7%

0.0% 100.0% 0.0% 100.0%

ITI + bypassanti Profilassi aPCC rFVIIa aPCC rFVIIa

2021 A domanda

0.0% 100.0%

100.0% 25.0%

75.0% 75.0%

25.0%

100.0% 48.0% 52.0% 33.3% 66.7%

100.0% 33.3% 66.7%

100.0% 33.3% 66.7% 33.3% 66.7%

100.0%

ITI + Profilassi bypassanti Profilassi rFVIIa aPCC rFVIIa aPCC rFVIIa Emic

2020 A domanda

SCENARIO A . 0.0% 100.0% 0.0% 100.0% 0.0% 100.0%

ITI + bypasProfilassi santi Profilassi aPCC rFVIIa aPCC rFVIIa aPCC rFVIIa Emic

2019 A domanda

100.0% 0.0% 100.0% 0.0% 100.0% 0.0%

> 20 60.0% 40.0% anni

0.0%

11-22 75.0% 25.0% anni

0.0%

7-10 50.0% 50.0% anni

0-2 anni

3-6 25.0% 75.0% anni

Emic

aPCC rFVIIa

Profilassi

0.0% 100.0%

0-2 anni

Età

Tabella 1.6.5.8. Distribuzione dei diversi regimi di trattamento e variazione nei 3 anni simulati

122

4.30%

15.40%

22.20%

30.50%

0.00%

6.80%

21.50%

33.30%

38.80%

3-6 23.90% 6.50% anni

7-10 53.80% 7.70% anni

11-22 27.80% 16.70% anni

> 20 13.40% 9.80% anni

0-2 8.00% 0.00% anni

3-6 23.90% 6.50% anni

7-10 53.80% 7.70% anni

11-22 27.80% 16.70% anni

> 20 13.40% 9.80% anni

38.00%

22.20%

17.00%

4.00%

15.00%

46.30%

33.30%

23.10%

6.50%

15.00%

0.00%

58.80%

77.00%

0.00%

58.80%

77.00%

Profilassi A Profilassi con domanda con rFVIII Bypascon alte dosi sante BypasBypassante sante

ITI +

0.00%

ITI

2019

0-2 8.00% 0.00% anni

Età

0.00%

11.10%

6.10%

24.10% 11.40%

45.00% 5.00%

19.00% 4.40%

6.00%

13.40% 9.80%

27.80% 16.70%

53.80% 7.70%

61.00%

52.90%

40.00%

25.80%

22.00%

SCENARIO B

30.50%

22.20%

15.40%

4.30%

0.00%

SCENARIO A

21.80%

11.60%

10.00%

2.00%

5.00%

46.30%

33.30%

23.10%

6.50%

15.00%

0.00%

48.80%

67.00%

0.00%

58.80%

77.00%

Profilassi A Profilassi con domanda con rFVIII Bypascon alte dosi sante BypasBypassante sante

ITI +

23.90% 6.50%

8.00%

ITI

2020

0.00%

9.20%

21.50%

3.00%

5.00%

40.00% 3.00%

17.00% 38.00%

5.00%

13.40% 9.80%

27.80% 16.70%

53.80% 7.70%

81.00%

65.90%

57.00%

0.00%

38.00%

30.50%

22.20%

15.40%

4.30%

0.00%

6.80%

7.60%

0.00%

57.00%

0.00%

46.30%

33.30%

23.10%

6.50%

15.00%

0.00%

100.00%

57.00%

0.00%

58.80%

77.00%

Profilassi A domanda Profilassi con con con rFVIII Bypas- Bypassante alte dosi Bypas- sante sante

ITI +

23.90% 6.50%

8.00%

ITI

2021

Tabella 1.6.5.9. Distribuzione dei diversi regimi di trattamento e variazione nei 3 anni simulati usati nell’analisi di sensibilità

Risultati dell’analisi Nella Figura 1.6.5.1 A e B sono riportate le distribuzioni dei soggetti all’interno dei regimi simulati e dell’orizzonte temporale di 3 anni. In totale i soggetti simulati erano 170 in ciascuno dei 3 anni con il regime a domanda che risultava essere la modalità di trattamento più utilizzata nello scenario A. Invece nello scenario B si registrava una variazione del trattamento più utilizzato con la Profilassi con Emicizumab che passava da 34 soggetti trattati nel primo ano, a 57 nel secondo e a 77 nel terzo. Andando ad analizzare più in dettaglio i diversi trattamenti disponibili e la distribuzione dei soggetti nei due scenari, si evidenziava come l’ITI senza agenti bypassanti, il trattamento a domanda con rFVIIa e la profilassi con rFVIII ad alte dosi fossero i trattamenti più frequenti nello scenario senza Emicizumab; mentre l’ingresso di Emicizumab portava una riduzione prevalente dei trattamenti in profilassi con aPCC e rFVIIa e successivamente dei trattamenti a domanda sempre con aPCC e rFVIIa, rendendo la profilassi con Emicizumab il trattamento più frequente nello scenario B dal secondo anno in poi (Figura 1.6.5.2). Impatto sul budget: costi trattamento La Tabella 1.6.5.10 riporta i costi per i singoli trattamenti, considerando la sola terapia farmacologica, stimati sulla popolazione ed il market share del modello nei 3 anni simulati. Seguendo i dati impostati nel modello, l’incremento dell’utilizzo di Emicizumab produceva un impatto sul budget che arrivava a € 19,21 milioni risparmiati nell’ultimo anno simulato. (Figura 1.6.5.3 e Figura 1.6.5.4) Nel dettaglio, il modello stimava una riduzione di budget legato all’ingresso di Emicizumab con una riduzione dei costi pari a €7,90 milioni nel primo anno, €17,21 nel secondo e €19,21 nel terzo. Impatto sul budget: terapia farmacologica, chirurgia maggiore, altri costi diretti e costi indiretti La tabella 1.6.5.11 riporta i costi per i singoli trattamenti sulla popolazione e

123

Full HTA report Valutazione di emicizumab (Hemlibra) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori

Figura 1.6.5.1 Distribuzione tra i diversi regimi simulati nei 3 anni simulati: A. Scenario con Emicizumab, B. Scenario senza Emicizumab.

Figura 1.6.5.2 Distribuzione dei trattamenti nei due scenari durante i 3 anni simulati

124

Tabella 1.6.5.10. Budget totale e stratificato per farmaco e voce di costo, associato ai 2 scenari valutati considerando solo i costi della terapia farmacologica Scenario senza Hemlibra®

Scenario con Hemlibra®

2019

2020

2021

2019

2020

2021

7.644.335 €

19.538.601 €

28.911.647 €

Profilassi aPCC

23.528.145 €

16.083.722 €

6.846.778 €

2.527.128 €

Profilassi rFVIIa

17.634.732 €

11.052.266 €

3.215.514 €

980.614 €

4.171.616 €

Profilassi Emicizumab

A domanda aPCC

3.709.261 €

2.540.269 €

1.266.917 €

A domanda rFVIIa

10.928.805 € 10.928.805 € 10.928.805 €

9.873.270 €

6.912.804 €

3.368.004 €

ITI ITI + aPCC a domanda ITI + aPCC profilassi ITI + rFVIIa a domanda ITI + rFVIIa profilassi

49.826.173 €

49.826.173 € 49.826.173 €

49.826.173 €

49.826.173 € 49.826.173 €

17.144.359 €

0€

11.064.079 € 0€

11.064.079 € 11.064.079 €

11.064.079 €

11.064.079 € 11.064.079 €

0€

3.023.442 €

FVIII alte dosi

3.023.442 €

Totale

137.321.351 €

137.321.351 € 137.321.351 € 129.420.908 € 120.112.019 € 118.112.362 €

Figura 1.6.5.3. Budget cumulato (stratificato per farmaco) associato a ogni scenario valutato considerando solo i costi della terapia farmacologica

125

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Figura 1.6.5.4. Impatto cumulato sul budget legato all’introduzione di Emicizumab nel mercato italiano considerando solo i costi della terapia farmacologica

il market share del modello nei 3 anni simulati. Seguendo i dati impostati nel modello, l’incremento dell’utilizzo di Emicizumab produceva un impatto sul budget che arrivava a €19,82 milioni risparmiati nell’ultimo anno simulato (Figura 1.6.5.5 e Figura 1.6.5.6). L’impatto ottenuto includendo tutte le categorie di costo, risultava limitato. Nello scenario A il costo totale era aumentato dello 0,7% rispetto alla valutazione fatta includendo i soli costi della terapia farmacologica, mentre nello scenario B il costo totale era aumentato dello 0,67% nel primo anno, dello 0,51% nel secondo anno e dello 0,30% nel terzo anno. Il risparmio ottenuto nei 3 anni simulati risultava leggermente maggiore e pari a €8,00 milioni nel primo anno, €17,56 milioni nel secondo anno e €19,82 milioni nel terzo anno (Figura 1.6.5.6) Scenari alternativi Al fine di dare maggiore robustezza all’analisi di impatto, si è implementata una prima analisi di scenario che quantificasse il costo del trattamento farmacologico sulla base dei prezzi di cessione ospedaliera più bassi registrati in Italia sia per Emicizumab che per gli agenti bypassanti. La distribuzione dei trattamenti nei due scenari “con” e “senza” Emicizumab è rimasta quella 126

Tabella 1.6.5.11. Budget totale e stratificato per farmaco, associato ai 2 scenari valutati Scenario senza Hemlibra® Profilassi Emicizumab

Scenario con Hemlibra®

2019

2020

2021

2019

2020

2021

7,656,154 €

19,574,049 €

28,963,950 €

Profilassi aPCC

23,575,050 €

16,115,440 €

6,860,307 €

2,532,583 €

Profilassi rFVIIa

17,666,890 €

11,072,018 €

3,220,798 €

982,225 €

A domanda aPCC

4,388,991 €

3,903,751 €

2,646,977 €

1,315,406 €

A domanda rFVIIa

11,529,212 €

10,417,263 €

7,294,030 €

3,550,884 €

49,858,297 €

ITI + aPCC a domanda

17,153,000 €

ITI + aPCC profilassi

0€

ITI + rFVIIa a domanda

11,070,475 €

ITI + rFVIIa profilassi

0€

ITI

FVIII alte dosi Totale

3,042,259 €

138,284,173 €

130,288,656 €

120,720,191 €

118,469,078 €

Figura 1.6.5.5 Budget cumulato (stratificato per farmaco) associato a ogni scenario valutato utilizzando tutte le voci di costo

127

Full HTA report Valutazione di emicizumab (Hemlibra) nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori

Figura 1.6.5.6 Impatto cumulato sul budget legato all’introduzione di Emicizumab nel mercato italiano utilizzando

evidenziata in F�� 1.6.5.2. In questo modo, il modello ha stimato una possibile riduzione dei costi pari a € 7,6 milioni per il 2019, € 16,9 milioni per il 2020 e € 19,44 milioni per il 2021: pertanto, nel corso del triennio considerato si potrebbe generare un risparmio di circa € 43,93 milioni. Nella seconda analisi di scenario, che simulava una quota di mercato più elevata associata a Emicizumab, il numero di pazienti trattati in profilassi con il nuovo farmaco aumentava da 60 nel 2019 a 101 nel 2021 con uno switch di tutti i pazienti in profilassi o a domanda con agenti bypassanti, e di alcuni pazienti in ITI. (Figura 1.6.5.7) Il maggior numero di soggetti che passa al trattamento con Emicizumab comportava una riduzione del budget pari a € 7,4 milioni nel 2019, € 18,1 milioni nel 2020 e € 32,9 milioni nel 2021; con una riduzione del budget complessivo. Conclusioni Dall’analisi di budget impact condotta si prevede un passaggio a Emicizumab della quasi totalità dei pazienti trattati in profilassi con agenti bypassanti e di buona parte di quelli a domanda. 128

Figura 1.6.5.7. Distribuzione dei trattamenti nello scenario alternativo con quota di mercato maggiore per la profilassi con Emicizumab

Questo passaggio è previsto sulla base dell’efficacia nel trial clinico Haven 1 e dalle caratteristiche di minor frequenza di somministrazione e la più comoda via di somministrazione associate a Emicizumab. Complessivamente l’analisi condotta ha mostrato come, sulla base dei trattamenti ad oggi forniti in Italia, l’introduzione di Emicizumab sul mercato possa portare a un risparmio complessivo sui 3 anni simulati di €44,32 milioni considerando la sola terapia farmacologica e di €45,38 milioni considerando anche gli altri costi diretti e indiretti. Inoltre, se per tutti i farmaci coinvolti nell’analisi si assumessero prezzi in linea con quelli di cessione ospedaliera registrati in Italia, l’introduzione di Emicizumab comporterebbe una riduzione dei costi totali pari a € 43,93 milioni nel triennio considerato. Inoltre un utilizzo maggiore di Emicizumab nei tre anni simulati, rispetto alla simulazione base condotta, potrebbe produrre un risparmio ancora maggiore e pari a €58, 4 milioni. Questo risultato è legato al fatto che il costo aggiuntivo dovuto al passaggio dal trattamento a domanda con agenti bypassanti a quello in profilassi con Emicizumab sia di molto inferiore rispetto al risparmio prodotto dal cambiamento di trattamento nei soggetti già in profilassi con agenti bypassati. 129

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1.7 ASPETTI ORGANIZZATIVI Urbina LI Alta Scuola di Economia e Management Sanitario (ALTEMS) Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma Key Messages • In Italia, i pazienti con emofilia sono stati trattati e seguiti in 54 Centri, assenti in due Regioni (Basilicata e Valle D’Aosta). Le competenze, dimensioni e servizi offerti dai Centri variano notevolmente; questa disomogeneità provoca il fenomeno di mobilità interregionale. Ancor oggi, la terapia domiciliare, cardine fondamentale nel garantire rapidità di intervento a domicilio in caso di emorragia o per poter praticare con regolarità la profilassi, non è autorizzata in tutte le regioni con apposita Legge Regionale. • La procedura di auto somministrazione o di somministrazione da parte di un caregiver eseguita nel proprio domicilio suppone meno passaggi e una minore durata per Emicizumab rispetto a FEIBA; inoltre, un regime di profilassi eseguito con Emicizumab, in confronto con FEIBA, richiede una frequenza di somministrazione minore. • Per le prestazioni di assistenza sanitaria correlate con l’emofilia A, in quanto malattia rara, è riconosciuto in Italia il diritto di esenzione della compartecipazione al costo della spesa farmaceutica da parte dei pazienti. • L’introduzione di un farmaco quale Emicizumab, come opzione terapeutica nella profilassi degli eventi emorragici, non comporta un diverso carico di lavoro in termini organizzativi nel percorso terapeutico assistenziale del paziente affetto da emofilia A con inibitori in quanto non richiede analisi di laboratorio o indagini supplementari. L’addestramento per l’auto somministrazione di un farmaco per via sottocutanea può risultare più semplice e celere rispetto a quello relativo ad un farmaco somministrato per via endovenosa. • La conservazione di Emicizumab nel domicilio richiede che il paziente abbia a disposizione un frigorifero per il mantenimento delle scorte durante tutto l’anno; mentre FEIBA può essere conservato fuori dal frigorifero nei periodi in cui la temperatura ambiente sia minore a 25°C. • Rispetto agli attuali regimi profilattici, l’utilizzo di un farmaco quale Emicizumab potrebbe permettere di mitigare le difficoltà che incontrano i pazienti con i regimi profilattici legati all’accesso venoso, frequenza di somministrazione e ai limiti di tempo.

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1.7.1 Percorso Terapeutico Assistenziale Il Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDTA) prevede che, una volta completato l’iter diagnostico, il paziente con emofilia debba essere preso in carico dal centro di riferimento. L’emofilia è trattata con una terapia sostitutiva, ovverosia, la somministrazione del fattore della coagulazione carente secondo due regimi terapeutici: in profilassi o a domanda in caso di emorragia. La terapia, ed in particolare la profilassi è generalmente praticata in regime di auto infusione domiciliare. Grazie a leggi regionali ad hoc (v. Tabella 1.7.2.2.), a partire dal 1976 in 13 regioni italiane è prevista la possibilità di eseguire il trattamento domiciliare. I pazienti e/o i loro assistenti vengono abilitati, attraverso un idoneo corso di formazione, ad eseguire la terapia a domicilio senza la presenza del personale sanitario (Ciancaleoni-Bartoli, 2011). I pazienti che eseguono l’auto infusione hanno il dovere di registrare le infusioni praticate (data e ora di infusione, tipo di concentrato, unità infuse, numero dei lotti) e gli episodi emorragici (data, ora di insorgenza dell’emorragia e di risoluzione, giorni persi di lavoro/scuola) ed eventuali reazioni indesiderate; inoltre devono sottoporsi a periodici check-up presso il Centro Emofilia. Come descritto da Mazzuconi et al. [Mazzuconi, 2011], durante il follow-up, vengono eseguite visite di controllo, almeno annuali nei casi lievi, o più frequenti nei casi gravi e/o con complicanze. Gli esami da eseguire durante il follow-up, inclusi nel PDTA e comuni a tutte le malattie emorragiche congenite (MEC) sono: dosaggio del fattore carente; ricerca e monitoraggio dell’inibitore; funzionalità epatica e renale; indagini ad hoc per eventuali infezioni contratte; ed eventuali esami radiologici, ecografici, tomografia assiale computerizzata e risonanza magnetica nucleare. Inoltre, i centri organizzano iniziative nelle quali vengono coinvolti pazienti, familiari e associazioni per la formazione e l’empowerment dei pazienti con emofilia ed altre MEC supportati dalle regioni. [Bembi, 2015] La gestione del paziente coinvolge una rete di specialisti esperti quali: ortopedico, fisiatra, radiologo, cardiologo, neurologo, ginecologo/ostetrico, odontoiatra, otorinolaringoiatra, dermatologo, chirurgo generale, epatologo/gastroenterologo, infettivologo, consulente psico-sociale, e consulente genetista [Mazzuconi, 2011]. 132

Conservazione del medicinale Di seguito vengono presentati i requisiti per la conservazione dei prodotti medicinali indicati per la profilassi dei pazienti con emofilia. Queste condizioni devono essere considerate non solo dai farmacisti, ma anche dai pazienti e dai caregiver giacché, di solito, il paziente mantiene una scorta del prodotto nel proprio domicilio. Uso del medicinale Come precisato precedentemente, i farmaci indicati per la profilassi dei pazienti con emofilia sono concepiti per l’auto somministrazione o per la somministrazione da parte di un caregiver a domicilio, previo opportuno addestramento del paziente e del caregiver nella preparazione del medicinale e nella tecnica di iniezione/infusione.

Tabella 1.7.1.1. Condizioni per la conservazione dei prodotti medicinali per la profilassi dei pazienti con emofilia

Temperatura di conservazione Altre condizioni di conservazione

Emicizumab [Hemlibra, foglio illustrativo] 2°C – 8°C

FEIBA[FEIBA, foglio illustrativo] Inferiore a 25°C

Conservare nella confezione originale per proteggere le fiale dalla luce.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Non agitare. Se necessario, i flaconcini non aperti possono essere conservati fuori dal frigorifero per un massimo di 7 giorni a una temperatura non maggiore a 30°C. Dopo il trasferimento dal flaconcino alla siringa, il prodotto deve essere usato immediatamente.

Eptacog alfa [NovoSeven, foglio illustrativo] Inferiore a 25°C; non congelare Conservare al riparo dalla luce.

Utilizzare subito dopo la ricostituzione; se non Dopo la ricostituzione, il utilizzato immediatamente prodotto non deve essere dopo la ricostituzione, conservato in frigorifero conservare il e deve essere usato immediatamente. flaconcino con l’adattatore e la siringa ancora attaccata in frigorifero tra 2°C e 8°C per non più di 24 ore; non conservare la soluzione senza il parere del medico o dell’infermiere.

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Di seguito vengono esplicitate le procedure di preparazione e infusione dei medicinali che devono essere eseguite dal paziente o dal caregiver per ogni somministrazione, come riportate dai rispettivi fogli illustrativi. Emicizumab [Hemlibra, Prescription Drug Labeling] Preparazione 1. Togliere i dischetti protettivi dal flaconcino e disinfettare con alcool il tappo di gomma. Posizionare il flaconcino su una superficie piana. 2. Fissare l’ago di trasferimento alla siringa. Tirare lentamente indietro lo stantuffo e aspirare aria nella siringa nella misura della dose prescritta. 3. Stappare l’ago di trasferimento. Inserire l’ago direttamente verso il basso nel centro del tappo del flaconcino. Capovolgere il flaconcino. Con l’ago rivolto verso l’alto, spingere lo stantuffo per iniettare l’aria dalla siringa sopra il medicinale. Tenere il dito premuto sullo stantuffo della siringa. Non iniettare aria nel farmaco. 4. Trasferire il farmaco alla siringa. 5. Rimuovere le bolle d’aria più grandi picchiettando delicatamente la canna della siringa con le dita fino a quando le bolle d’aria salgono verso l’alto della siringa. Spostare la punta dell’ago sopra il medicinale e spingere lentamente lo stantuffo verso l’alto per far uscire le bolle d’aria dalla siringa. 6. Se la quantità di farmaco nella siringa è pari o inferiore alla dose prescritta, spostare la punta dell’ago all’interno del medicinale e tirare lentamente indietro lo stantuffo fino a quando non si ha più della quantità necessaria per la dose prescritta. 7. Rimuovere la siringa e l’ago di trasferimento dal flaconcino. Rimettere il cappuccio sull’ago di trasferimento. Iniezione 1. Rimuovere l’ago di trasferimento dalla siringa e fissare l’ago per l’iniezione. Aggiustare la dose prescritta. 2. Pizzicare il sito di iniezione selezionato e inserire completamente l’ago con un angolo da 45 ° a 90 ° con un’azione rapida e decisa. Non tenere o spingere lo stantuffo mentre si inserisce l’ago. Tenere la posizione della siringa e liberare il sito di iniezione. 134

3. Iniettare il farmaco lentamente spingendo delicatamente lo stantuffo fino in fondo. a) FEIBA [FEIBA, foglio illustrativo] Ogni confezione contiene i dispositivi necessari per la ricostituzione e somministrazione. Ricostituzione del liofilizzato Il prodotto deve essere ricostituito appena prima della somministrazione. Deve essere usata una tecnica asettica durante l’intero processo di ricostituzione e la soluzione deve essere usata immediatamente dopo. 1. Riscaldare il flaconcino del solvente (acqua per preparazioni iniettabili a temperatura ambiente) non oltre i 37°C. 2. Togliere i dischetti protettivi dai flaconcini del liofilizzato e del solvente e disinfettare con alcool i tappi di gomma dei due flaconcini. Posizionare i flaconcini su una superficie piana. 3. Liberare l’ago ed inserirlo nel tappo di gomma del flaconcino e del solvente. 4. Togliere l’altro cappuccio dell’ago di trasferimento avendo cura di non toccare l’ago. 5. Capovolgere il flaconcino del solvente ed introdurre l’estremità libera dell’ago di trasferimento fino a metà della sua lunghezza nel centro del tappo di gomma del flaconcino del liofilizzato. Poiché il flaconcino con la sostanza liofilizzata è sottovuoto, il solvente viene aspirato all’interno. 6. Separare il flaconcino del solvente, con l’ago inserito, dal flaconcino del liofilizzato ed agitare leggermente quest’ultimo per favorire il discioglimento. 7. Dopo il completo discioglimento della sostanza liofilizzata inserire l’ago da sfiato; la schiuma eventualmente formatasi si dissolverà rapidamente. Togliere l’ago da sfiato. Alcune confezioni di FEIBA contengono un dispositivo per la ricostituzione senza aghi (BAXJECT II Hi-Flow), il quale permette di eseguire la procedura di ricostituzione come di seguito: 1. Come sopraindicato. 2. Come sopraindicato. 3. Aprire la confezione del dispositivo BAXJECT II Hi-Flow togliendo la parte 135

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superiore evitando di toccare l’interno. Non rimuovere il dispositivo dalla confezione. 4. Capovolgere la scatola, inserire il puntale in plastica attraverso il tappo del solvente. Afferrare il bordo della scatola e sfilarla liberando il dispositivo. Non rimuovere il tappo blu dal dispositivo BAXJECT II Hi-Flow. 5. Tenendo il BAXJECT II Hi-Flow collegato al flaconcino del solvente capovolgere il sistema in modo che il flaconcino del solvente si trovi sulla parte superiore del dispositivo. 6. Inserire l’altro puntale in plastica attraverso il tappo del concentrato. Il solvente verrà aspirato nel flaconcino del concentrato. 7. Agitare delicatamente, senza scuotere, fino al discioglimento della sostanza. Assicurarsi che FEIBA sia completamente disciolto, altrimenti la sostanza attiva non passerà attraverso il filtro del dispositivo. Iniezione/infusione Il prodotto deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa. Si consiglia di lavare la linea dell’accesso venoso con soluzione salina isotonica prima e dopo l’infusione di FEIBA. 1. Ruotare il cappuccio protettivo dell’ago filtro per rompere la saldatura e toglierlo. Applicare l’ago filtro alla siringa monouso ed aspirare la soluzione nella siringa. 2. Togliere l’ago filtro ed applicare alla siringa l’ago per iniezione (o l’ago a farfalla). Somministrare la soluzione lentamente (non oltre 2 unità/Kg/ min.) per via endovenosa. Procedura di iniezione/infusione con l’utilizzo del dispositivo per la ricostituzione senza aghi (BAXJECT II Hi-Flow): 1. Rimuovere il cappuccio blu da BAXJECT II Hi-Flow. Collegare saldamente la siringa a BAXJECT II Hi-Flow. Non far entrare aria nella siringa. Al fine di assicurare un collegamento stabile tra la siringa e Baxject II Hi-Flow, l’uso di una siringa luerlock è altamente raccomandato (durante il montaggio ruotare la siringa in senso orario fino alla posizione di blocco). 2. Capovolgere il sistema, in modo che il prodotto disciolto sia in alto. Aspirare la soluzione nella siringa tirando lo stantuffo lentamente indietro ed assicurare che il collegamento tra BAXJECT II Hi-Flow e la siringa si man136

tenga stabile per l’intera durata del processo di aspirazione. 3. Scollegare la siringa. 4. In caso di prodotto schiumoso all’interno della siringa, attendere fino alla dissoluzione della schiuma. Somministrare lentamente la soluzione per via endovenosa utilizzando il set di infusione (o l’ago monouso) contenuto all’interno. La velocità di iniezione/infusione non deve superare le 2 unità di FEIBA per kg di peso corporeo/minuto. b) Eptacog alfa [NovoSeven, foglio illustrativo] Preparazione 1. Rimuovere i cappucci di plastica dai due flaconcini. Pulire i tappi di gomma dei flaconcini con i tamponi di alcool e lasciarlo asciugare prima dell’uso. 2. Rimuovere la carta protettiva dall’adattatore senza togliere il cappuccio protettivo. Agganciare l’adattatore al flaconcino del solvente. Una volta agganciato, rimuova il cappuccio protettivo. Se si usa un ago di trasferimento, rimuovere l’ago dall’involucro senza togliere il cappuccio protettivo; avvitare l’ago di trasferimento saldamente alla siringa. 3. Tirare all’indietro lo stantuffo e aspirare nella siringa una quantità di aria corrispondente alla quantità di solvente contenuta nel flaconcino del solvente. 4. Avvitare la siringa saldamente all’adattatore del flaconcino sul flaconcino del solvente. Se si usa un ago di trasferimento, rimuovere il cappuccio protettivo e inserire l’ago di trasferimento nel tappo di gomma del flaconcino di solvente. Iniettare l’aria nel flaconcino premendo lo stantuffo fino ad avvertire una netta resistenza. 5. Tenere la siringa con il flaconcino del solvente capovolta. Se si sta usando un ago di trasferimento, assicurarsi che la punta dell’ago di trasferimento sia nel solvente. Tirare lo stantuffo per aspirare il solvente nella siringa. 6. Rimuovere il flaconcino del solvente vuoto. Se si sta usando un adattatore del flaconcino, inclini la siringa per rimuoverlo dal flaconcino. 7. Agganciare la siringa con l’adattatore o l’ago di trasferimento al flaconcino contenente la polvere. Se si sta usando un ago di trasferimento, assicurarsi di perforare il centro del tappo di gomma. Tenere la siringa leggermente 137

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inclinata con il flaconcino rivolto verso il basso. Spingere lo stantuffo lentamente per iniettare il solvente nel flaconcino con la polvere. Assicurarsi che il getto del solvente non vada direttamente sulla polvere di NovoSeven per evitare la formazione di schiuma. 8. Fare ruotare delicatamente il flaconcino fino a quando tutta la polvere non si sia sciolta. Non agitare il flaconcino perché ciò determina la formazione di schiuma. Controllare che la soluzione iniettabile non presenti eventuali particelle visibili non disciolte ed alterazioni di colore. Tenere l’adattatore o l’ago agganciato al flaconcino. Alcune confezioni di NovoSeven contengono una siringa preriempita con il solvente, il quale permette di eseguire la procedura di ricostituzione come di seguito: 1. Rimuovere il cappuccio di plastica dal flaconcino. Pulire il tappo di gomma con un tampone di alcool e lasciarlo asciugare prima dell’uso. 2. Rimuovere la carta protettiva dall’adattatore senza togliere il cappuccio protettivo. Agganciare l’adattatore al flaconcino del solvente. Una volta agganciato, rimuova il cappuccio protettivo. Tirare all’indietro lo stantuffo e aspirare nella siringa una quantità di aria corrispondente alla quantità di solvente contenuta nel flaconcino del solvente. 3. Prendere lo stantuffo dall’estremità finale ed estrarlo dalla confezione. Inserire immediatamente lo stantuffo nella siringa, avvitandolo in senso orario all’interno della siringa preriempita fino a quando non si avverte una resistenza. 4. Rimuovere il cappuccio della siringa dalla siringa preriempita piegando verso il basso fino alla rottura. Avvitare la siringa preriempita con attenzione sull’adattatore fino a quando non si avverte una resistenza. 5. Tenere la siringa preriempita leggermente inclinata con il flaconcino rivolto verso il basso. Premere lo stantuffo per iniettare tutto il solvente nel flaconcino. 6. Tenere lo stantuffo premuto a fondo e ruotare delicatamente il flaconcino fino a quando la polvere non si scioglie. 7. Tenere lo stantuffo premuto a fondo. Ruotare la siringa con il flaconcino rivolto verso il basso. Smettere di premere lo stantuffo e lasciarlo tornare indietro da solo mentre la soluzione ricostituita riempie la siringa. Tirare leggermente indietro lo stantuffo per aspirare la soluzione ricostituita nella siringa. 138

Somministrazione 1. Assicurarsi che il pistoncino rimanga premuto completamente prima che la siringa sia capovolta (potrebbe essere spinto in fuori dalla pressione nella siringa). Se si sta usando un ago di trasferimento, assicurarsi che la punta dell’ago sia nella soluzione. Tenere la siringa con il flaconcino capovolto e tiri il pistoncino per aspirare tutta la soluzione nella siringa. 2. Se si usa un adattatore, svitare l’adattatore insieme al flaconcino vuoto. Se si usa un ago di trasferimento, rimuovere l’ago dal flaconcino, rimettere il cappuccio dell’ago, e svitare l’ago dalla siringa. 3. Seguire la procedura di iniezione in vena come da istruzioni fornite dal personale sanitario: lentamente per 2-5 minuti, oppure attraverso un sistema di accesso venoso centrale come ad esempio un catetere venoso centrale o un port sottocutaneo. L’introduzione di un farmaco quale Emicizumab come opzione terapeutica per la profilassi degli eventi emorragici non comporta cambiamenti sostanziali nell’attuale percorso terapeutico assistenziale del paziente affetto da emofilia A con inibitori in quanto non richiede analisi di laboratorio o indagini supplementari per il monitoraggio o la verifica di efficacia/sicurezza, comporta invece, un cambiamento nel regime di somministrazione della terapia ma non prevede la necessità di ulteriore formazione per i professionisti sanitari; i corsi di addestramento all’auto somministrazione di un farmaco per via sottocutanea possono risultare presumibilmente più semplici e celeri rispetto a quelli relativi a una sostanza somministrata per via endovenosa. Dal punto di vista del paziente, la procedura di auto somministrazione o di somministrazione da parte di un caregiver eseguita nel proprio domicilio risulta più semplice per Emicizumab rispetto a FEIBA, giacché suppone meno passaggi e una minore durata. Come segnalato nella tabella 1.2.4., un regime di profilassi eseguito con Emicizumab, in confronto con FEIBA, richiede una frequenza di somministrazione minore: 1 somministrazione/settimana in opposizione a 1 somministrazione ogni 2 giorni. La conservazione di Emicizumab nel domicilio richiede che il paziente abbia a disposizione un frigorifero per il mantenimento delle scorte durante tutto l’anno; mentre FEIBA ed eptacog alfa possono essere conservati fuori dal frigorifero nei periodi in cui la temperatura ambiente sia minore a 25°C. 139

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1.7.2 Struttura del Sistema Sanitario Al fine di assicurare specifiche forme di tutela ai soggetti affetti da malattie rare quali l’emofilia A, il Decreto Ministeriale n. 279 del 18 maggio 2001 [Decreto 18 maggio 2001, n. 279] regola l’istituzione in Italia della Rete nazionale per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi e la terapia delle malattie rare, determinando come unità del sistema i presidi sanitari individuati da ogni Regione, i quali corrispondono a strutture, preferibilmente ospedaliere, “in possesso di documentata esperienza in attività diagnostica o terapeutica specifica per le malattie o per i gruppi di malattie rare, nonché di idonea dotazione di strutture di supporto e di servizi complementari”. Il Decreto Ministeriale sopracitato specifica che i Centri interregionali di riferimento della Rete Nazionale Malattie Rare devono assicurare, ciascuno per il bacino territoriale di competenza, lo svolgimento delle funzioni di: a) gestione del Registro interregionale delle malattie rare, coordinata con i registri territoriali ed il Registro nazionale; b) scambio delle informazioni e della documentazione sulle malattie rare con gli altri Centri interregionali e con gli organismi internazionali competenti; c) coordinamento dei presidi della Rete, al fine di garantire la tempestiva diagnosi e l’appropriata terapia, qualora esistente, anche mediante l’adozione di specifici protocolli concordati; d) consulenza e supporto ai medici del Servizio sanitario nazionale in ordine alle malattie rare ed alla disponibilità dei farmaci appropriati per il loro trattamento; e) collaborazione alle attività formative degli operatori sanitari e del volontariato ed alle iniziative preventive; f) informazione ai cittadini ed alle associazioni dei malati e dei loro familiari in ordine alle malattie rare ed alla disponibilità dei farmaci.” [Decreto 18 maggio 2001, n. 279]. Le strutture nelle quali sono trattati e seguiti i pazienti con emofilia sono denominate Centri Emofilia; pur essendovi la denominazione di “emofilia”, queste strutture si occupano anche della gestione di tutti gli altri disordini classificati come Malattie Emorragiche Congenite (MEC). Sono presenti sul 140

territorio italiano 54 Centri Emofilia [ISTISAN 2014], i quali sono organizzati nell’Associazione Italiana Centri Emofilia (AICE) e distribuiti nelle Regioni come indicato nella tabella 1.7.2.1.

Tabella 1.7.2.1 Distribuzione regionale dei Centri Emofilia Regione

Centri presenti [ISTISAN 2014]

Densità dei centri*

Italia Nord-Occidentale

0,62

Liguria

0,64

Lombardia

0,50

Piemonte

0,91

Valle d’Aosta

0,00

Italia Nord-Orientale

1,37

Emilia-Romagna

1,80

Friuli-Venezia Giulia

0,82

Trentino-Alto Adige

1,88

Veneto

1,02

Italia Centrale

0,88

Abruzzo

1,51

Lazio

0,68

Marche

0,65

Molise

3,22

Toscana

0,53

Umbria

2,25

Italia Meridionale

0,88

Basilicata

0,00

Calabria

1,53

Campania

0,69

Puglia

0,98

Italia insulare

0,75

Sardegna

1,21

Sicilia

0,59

*Numero di centri per 1 milione di abitanti (sulla base di dati demografici ISTAT [ISTAT])

141

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È previsto che i presidi inclusi nella Rete Nazionale delle Malattie Rare, ivi comprese i presidi accreditati per le MEC, operino secondo protocolli clinici concordati con i Centri interregionali di riferimento, e che collaborino con i servizi territoriali e i medici di famiglia ai fini dell›individuazione e della gestione del trattamento. Nel 2013, l’Accordo Stato-Regioni sulla “Definizione dei percorsi regionali o interregionali di assistenza per le persone affette da Malattie Emorragiche Congenite (MEC)” [Accordo Stato Regioni 13-03-2013], istruito dal Tavolo Tecnico Interregionale Malattie Rare, ha fornito “indicazioni per la definizione di un percorso assistenziale finalizzato a rispondere in modo adeguato ai bisogni essenziali per la diagnosi, la cura, la gestione delle emergenze, il trattamento domiciliare dei pazienti affetti da MEC e per garantire una uniforme assistenza sanitaria ai pazienti affetti da MEC, su tutto il territorio nazionale”, nel rispetto dell’autonomia delle singole Regioni. L’accordo è stato recepito da 16 Regioni con il riconoscimento di Centri e reti di riferimento, le cui competenze, dimensioni e servizi offerti variano enormemente [ISTISAN, 2014]. Per l’assistenza e la presa in carico dei pazienti con MEC, attualmente, solo nel 40% delle Regioni viene garantito l’accorpamento di più di 5 competenze tra le ematologiche, trasfusionali, infettivologiche, ortopediche, odontostomatologiche e di riabilitazione, mentre ancora nel 40% delle Regioni sono presenti Centri che dispongono di sole competenze ematologiche. Inoltre, solo 11 regioni hanno eseguito azioni in supporto alla rete urgenza-emergenza in caso di condizioni emorragiche di urgenza in pazienti con MEC. [Bembi, 2015] Il suddetto accordo [Accordo Stato Regioni 13-03-2013] prevede inoltre la predisposizione di “specifiche iniziative per rendere effettivo il trattamento domiciliare delle MEC”. Sotto questo aspetto, solo in 13 regioni italiane è prevista la possibilità di eseguire il trattamento domiciliare grazie a leggi regionali ad hoc (v. Tabella 1.7.1.1.). Ogni Regione è autonoma per quanto riguarda la preparazione e l’esecuzione dei corsi di formazione rivolti ai pazienti e/o ai loro assistenti per l’abilitazione ad eseguire la terapia a domicilio senza la presenza del personale sanitario. La distribuzione dei fattori della coagulazione prescritti avviene direttamente da parte del centro di riferimento oppure da parte delle farmacie ospedaliere delle aziende sanitarie locali (ASL) di residenza del paziente; in genere viene garantita una scorta adeguata al domicilio del paziente in accordo con il 142

Tabella 1.7.2.2 Leggi regionali che consentono il trattamento domiciliare [FedEmo, 2017] Regione

Legge regionale

Calabria

30 maggio 1986, n.22

Campania

04 marzo 2006, n.288

Emilia Romagna

20 aprile 1977, n.17

Lazio

28 settembre 1979, n.80

Liguria

07 gennaio 1980, n.5

Lombardia

12 Giugno 1975, n.88

Piemonte

16 maggio 1979

Puglia

22 marzo 2012, n.6

Sardegna

08 maggio 1984, n.19

Sicilia

30 maggio 1983, n. 46

Toscana

24 maggio 1980, n.62

Trentino Alto Adige

24 giugno 2011, n.1390

Veneto

31 luglio 1984, n.37

regime terapeutico in atto. Attualmente, solo l’80% delle Regioni garantisce sempre la disponibilità di fattori della coagulazione prescritti dai Centri MEC. [Bembi, 2015] Pur in assenza di particolari analisi e documentazione, è stato osservato e descritto come l’evidenziata mancanza di un’assistenza sanitaria omogenea sul territorio nazionale possa provocare il fenomeno di mobilità interregionale dei pazienti con MEC [Rapporti ISTISAN 16/20], in particolare, dei pazienti con emofilia grave e/o con anamnesi di inibitore positiva [Rapporti ISTISAN 17/14] alla ricerca di peculiari expertise specifiche non facilmente disponibili localmente. Per le prestazioni di assistenza sanitaria correlate con l’emofilia A, in quanto malattia rara, è riconosciuto in Italia il diritto all’esenzione dalla compartecipazione al costo da parte dei pazienti [Decreto 18 maggio 2001, n. 279]. L’esenzione deve essere richiesta dal paziente alla ASL di competenza; per la concessione dell’esenzione è obbligatoria la presentazione della certificazione di malattia redatta da un medico del Centro Emofilia o da uno specialista operante in una struttura ospedaliera o ambulatoriale pubblica. 143

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1.7.3 Costi correlati

È stato calcolato che la profilassi iniziata precocemente in età infantile in pazienti con emofilia A potrebbe ridurre da 2 a 0 gli interventi ortopedici necessari durante la vita di ogni paziente derivati dallo sviluppo di artropatia a causa della frequenza e della gravità delle emorragie nelle articolazioni. [Smith et al, 1996] Questa ipotesi è stata presa in considerazione nel modello per pazienti emofilici A con inibitori in passato [Knight et al, 2003; Farrugia et al, 2013] così come dalla presente valutazione (v. Dominio ECO). 1.7.4 Aspetti gestionali Il Piano Nazionale Malattie Rare più recente [PNMR, 2013-2016] prevede che “i protocolli diagnostici e terapeutici (percorsi diagnostico-terapeutico assistenziali) predisposti dalle Regioni per singole malattie e/o gruppi di malattie siano diffusi e condivisi affinché possano essere adottati nel modo più uniforme possibile in ambito nazionale, nel rispetto dei Livelli essenziali di assistenza e delle caratteristiche organizzative e logistiche di ogni singola Regione e Provincia autonoma”. La serie di registri di pazienti trattati con ogni farmaco orfano coesiste con altri registri finalizzati alla sorveglianza epidemiologica di popolazioni affette da malattie rare, quali: [ISTISAN, 2014; DPCM 3 marzo 2017] • Registro per la sorveglianza della popolazione coagulopatica relativamente alle infezioni dai virus HIV ed HCV (Gruppo Italiano Coagulopatie Congenite, ISS); • Registro Nazionale delle Malattie Rare, strumento della Rete Nazionale delle Malattie Rare; • Registro Nazionale delle Coagulopatie Congenite (RNCC) presso l’Istituto Superiore di Sanità, inserito nel Sistema Statistico Nazionale (SISTAN), collaborazione tra il Reparto di Metodologie Trasfusionali (Dipartimento di Oncologia e Medicina Molecolare dell’ISS), l’Associazione Italiana Centri Emofilia (AICE) e la Federazione delle Associazioni Emofilici (FedEmo). In aggiunta alle attività di farmacovigilanza di routine, le misure di minimizzazione del rischio per i farmaci indicati per la profilassi dei pazienti con emofilia possono includere programmi di sorveglianza [MHRA, 2008] pro144

gettati per monitorare la sicurezza e la tolleranza al farmaco e la rispettiva efficacia emostatica, così come per identificare le migliori pratiche nella gestione di questa tipologia di pazienti. Emicizumab, essendo stato cancellato dal Registro Europeo dei Farmaci Orfani nel maggio del 2017 su iniziativa dello sponsor [v. Aspetti Legali], non è vincolato al sistema di sorveglianza post-marketing gestito dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per i farmaci orfani che hanno ottenuto una rimborsabilità soggetta ad un registro di monitoraggio. 1.7.5 Aspetti gestionali: hemlibra e il registro di monitoraggio Aifa I Registri dei farmaci sottoposti a monitoraggio rappresentano uno strumento innovativo per il governo dell’appropriatezza prescrittiva istituito da AIFA a partire dal 2005 a cui accedono i farmaci subito dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio oppure dopo l’autorizzazione all’estensione di indicazione; inoltre rappresentano lo strumento attraverso il quale viene amministrato l’erogazione del Fondo dei Farmaci Innovativi – categoria alla quale Emicizumab fa parte- a cui le Regioni a Statuto Ordinario e, in parte, la Regione Sicilia hanno accesso. Nonostante i sistemi di governo dell’appropriatezza prescrittiva siano consolidati nel nostro Paese - vi sono anche i piani terapeutici e le Note AIFA- Hemlibra costituisce il primo farmaco innovativo per emofilia A che viene sottoposto ad un registro di monitoraggio: il personale medico che assiste i pazienti emofilici potrebbe entrare per la prima volta in contatto con la piattaforma web e le procedure amministrative che questo sistema prevede. I Registri AIFA introducono nella pratica clinica delle regole di gestione del farmaco che devono essere note agli operatori sanitari coinvolti. A questo riguardo, a partire dalla fine del 2016, sono state previste regole di semplificazione che hanno portato alla realizzazione di Registri di monitoraggio più agevoli nella compilazione e centrati sul farmaco e sulla indicazione terapeutica, per far sì da un lato di mantenere il controllo sugli aspetti principali del registro, d’altro lato di eliminare la richiesta al medico di informazioni non coerenti con il focus di indagine. L’impatto organizzativo derivante dai Registri di Monitoraggio si articola su più livelli: Regioni e Approvatori Regionali, Direttori Sanitari, Medici, Farmacisti. 145

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Schema di Flusso Accreditamento ai Registri di Monitoraggio

Regioni, Assessorati Regionali e/o Aziende Sanitarie Regionali hanno un ruolo attivo nell’individuazione dei centri prescrittori: a seguito di quest’atto, parte il processo di accreditamento a cascata di seguito descritto; -

Approvatori Regionali abilitano/disabilitano le strutture individuate dalla Regione, abilitano/disabilitano i Direttori Sanitari delle ASL/Azienda Ospedaliera o di presidio, o in taluni casi possono abilitare singoli medici/farmacisti.

Direttori sanitari dei centri prescrittori che, una volta aver avuto l’abilitazione dagli Approvatori Regionali, devono a loro volta accreditare i clinici afferenti all’accesso al registro;

i Medici che devono registrarsi sul portale AIFA. A seguito della registrazione, non sono automaticamente abilitati alla prescrizione del farmaco, ma devono sussistere due condizioni: il medico deve afferire ad un centro prescrittore abilitato dall’approvatore Regionale, e contestualmente deve essere abilitato dal Direttore Sanitario della Struttura di appartenenza. Al Medico spetterà il compito della registrazione del paziente e solo dopo la compilazione della scheda di diagnosi, se il paziente sarà eleggibile, seguirà prescrizione del Farmaco e dispensazione tramite Farmacista accreditato (si legga punto successivo). La scheda del paziente verrà chiusa solo al termine definitivo del trattamento la cui prosecuzione può essere rivalutata in itinere nel corso dei follow-up che possono dar luogo 146

a schede di rivalutazione del paziente (Figura: Processo diMonitoraggio dalla Registrazione del paziente alla fine del trattamento) -

I farmacisti, come i medici, devono registrarsi sul portale AIFA ed ottenere la successiva abilitazione. A seconda della modalità di gestione locale del farmaco, avviene un diverso coinvolgimento di farmacisti territoriali od ospedalieri. Infatti, si possono avere 3 tipologie di setting:

a) Il centro prescrittore è al contempo dispensatore del farmaco. b) Il centro prescrittore dispensa per tramite di ASL di residenza del paziente o centro ospedaliero di riferimento tramite distribuzione diretta. L’AIFA tramite il suo portale istituzionale, per ognuna delle figure coinvolte nella gestione dei Registri di Monitoraggio, fornisce manuali Tecnici di Supporto. 1.7.6 Aspetti culturali Tra le barriere per l’aderenza dei pazienti emofilici alla profilassi, sono stati riportati fattori legati ai pazienti, alla condizione, al trattamento, al sistema sanitario e alle condizioni socioeconomiche. [Thornburg, 2017] Rispetto agli attuali regimi profilattici che prevedono la somministrazione intravenosa del fattore mancante una volta ogni 2 giorni, l’utilizzo di un farmaco quale Emicizumab potrebbe incrementare la prescrizione e l’aderenza al Personale Coinvolto nella gestione dei Registri di Monitoraggio (Fonte:AIFA)

147

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Processo di Monitoraggio dalla Registrazione del paziente alla fine del trattamento(Fonte: AIFA)

regime profilattico [Thornburg, 2017] in quanto: •

Viene somministrato per via sottocutanea.

•

La sua emivita permette la riduzione della frequenza di somministrazione a 1 volta a settimana.

Queste caratteristiche permettono di mitigare le difficoltà che incontrano i pazienti con i regimi profilattici legati all’accesso venoso e ai limiti di tempo. Inoltre, per i clinici, la disponibilità di nuovi prodotti volti a potenziare l’approccio profilattico è un’opportunità per istruire i pazienti con emofilia e le loro famiglie sui benefici della profilassi. [Thornburg, 2017].

148

1.8 ASPETTI ETICI Refolo P, Sacchini D, Spagnolo AG Istituto di Bioetica e Medical Humanities, Fondazione Policlinico A. Gemelli IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

Key Messages • Sulla base degli studi disponibili, l’impiego di Emicizumab nella popolazione di pazienti con diagnosi di Emofilia A con inibitori ha un rapporto danni/benefici favorevole e superiore rispetto ai comparatori. Per una valutazione più adeguata sono necessari studi post-marketing. Inoltre, Emicizumab può avere benefici effetti sui caregiver e sull’organizzazione sanitaria, anche se ciò andrebbe comprovato tramite studi “ad hoc” • La somministrazione di Emicizumab non solleva problematicità relative all’esercizio dell’autonomia da parte dei pazienti trattati differenti rispetto ai comparatori • Sulla base degli studi disponibili, l’impiego di Emicizumab favorisce una più equa allocazione delle risorse sanitarie rispetto ai suoi comparatori pertanto, sulla base delle informazioni disponibili, l’impiego di Emicizumab nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori risulta essere eticamente giustificato.

1.8.1 Introduzione La valutazione etica è da sempre considerata parte integrante dei processi di Health Technology Assessment (HTA) (Refolo et al. 2016). Il dominio etico nell’HTA ha come obiettivo quello di affrontare le questioni etiche connesse sia all’utilizzo (al non utilizzo o al disinvestimento) di una determinata tecnologia sanitaria, sia al processo stesso di HTA. I processi di HTA possono, infatti, sollevare questioni di tipo etico quale è, per esempio, quella relativa alla scelta della tecnologia di comparazione o ai possibili conflitti di interesse dei ricercatori coinvolti nella valutazione. Il domain etico non dovrebbe essere visto dunque come singolo elemento di valutazione a sé stante, ma piuttosto come attività che “accompagna” l’intero processo. Il presente documento riporta, tuttavia, solo i risultati relativi all’analisi delle questioni etiche sollevate dall’uso della tecnologia oggetto di indagine (Emicizumab nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori), anche se l’etici149

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tà del relativo processo di ricerca è stato ugualmente monitorato. 1.8.2 Metodo In letteratura è reperibile un vasto di numeri modelli e framework attraverso cui condurre le analisi etiche nell’HTA [Assasi et al. 2014]. Inoltre, il domain etico può o limitarsi a identificare e discutere le questioni etiche sollevate dall’uso di una determinata tecnologia (assessment), o esitare nella elaborazione di un giudizio morale sulla eticità del suo impiego (appraisal). La presente analisi si basa sulla versione 3.0 dell’HTA Core Model Application for Pharmaceuticals di EUnetHTA, modello che per la valutazione etica prevede di rispondere a un set di 20 domande. Di queste 7 (F0010; F0011; F005; F004; F006; F0012; H0012) sono state prese in considerazione, traducendole in lingua italiana ed eliminando quelle giudicate non pertinenti ai fini del lavoro o già oggetto di approfondimento in altri domini. Il documento non riporta inoltre tutti gli step dell’analisi, ma solo la relativa sintesi. I risultati dell’analisi sono stati, a loro volta, riassunti nelle conclusioni e in key messages. Il lavoro è stato condotto da tre bioeticisti, due con formazione medica e uno con formazione filosofica. 1.8.3 Materiali La ricerca del materiale per condurre l’analisi si è basata su tre strategie: 1. la segnalazione da parte degli altri ricercatori coinvolti nel processo di HTA di contributi sugli aspetti etici eventualmente reperiti nel corso della ricerca. Nessuna segnalazione è stata effettuata. 2. la revisione sistematica della letteratura generale operata per il report tramite il metodo PICO. Nessun risultato utile è stato identificato. 3. la revisione della letteratura specifica per il domain etico. Essendo l’argomento molto specifico, è stata adoperata una “query” che consentisse prevedibilmente il reperimento del più alto numero possibile di articoli sul tema. La query utilizzata è stata la seguente: (“hemophilia” AND (“ethic” OR “moral” OR “justice” OR “fairness” OR “equity” OR “access” OR “harm” OR “beneficence” OR “autonomy” OR “conflict of interest”). Il database consultato è stato Pubmed. 150

Per quanto riguarda i filtri di ricerca, è stato considerato un limite temporale di 10 anni, la lingua nella quale è scritto lo studio (inglese) e la possibilità di consultare l’abstract. La ricerca ha prodotto 303 risultati. Ad un’analisi per titolo e abstract di ciascun contributo, solo 10 (von der Lippe C et al. 2017; Lane SJ et. 2016; Bérubé S et al. 2016; Brodin E et al. 2015; Farrugia A et al. 2015; Jadhav U et al. 2014; Lane S et al. 2013; Sterling L et al. 2012; Scalone L et al. 2008; Colvin et al. 2008) sono stati giudicati di interesse per il presente lavoro, tutti risultati scaricabili dal database. Gli studi sono stati classificati utilizzando un foglio di calcolo Excel®, contenente, per ogni studio, un codice identificativo, il primo autore, l’anno di pubblicazione, il titolo, la reference ed il link all’abstract. Come avviene spesso nel caso del reperimento di un esiguo numero di articoli di letteratura, il materiale per l’analisi etica è stato per la gran parte costituito dalle informazioni acquisite tramite gli altri domini. 1.8.4 Beneficialità/maleficità per i diversi stakeholder Nel valutare l’eticità di impiego di un determinato intervento sanitario occorre anzitutto verificare che i potenziali danni a cui vengono esposti i pazienti siano i minori possibili e risultino inferiori rispetto ai benefici attesi. Il profilo danni/benefici di tutti i farmaci viene valutato anche dai Comitati Etici in riferimento alle sperimentazioni cliniche a cui essi vengono sottoposti prima della loro commercializzazione; dopo l’immissione in commercio, gli organi di controllo (per es. il Ministero della Salute) rivalutano nel tempo la sicurezza di ogni farmaco attraverso l’attività di farmacovigilanza effettuata sul territorio di riferimento. Emicizumab è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) in data 16 novembre 2017 “nella profilassi di routine per prevenire o ridurre la frequenza di episodi di sanguinamento in pazienti adulti e pediatrici con Emofilia A con inibitori del fattore VIII”, ed è stata raccomandata l’autorizzazione all’immissione in commercio da parte del Comitato per i Medicinali per Uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Essendo Emicizumab già approvato da FDA e raccomandato all’immissione in commercio da parte di EMA si può presuppore un rapporto rischi/benefici favorevole. Inoltre, dai dati a disposizione, seppur limitati alle informazioni evidenziate 151

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duranti i trial registrativi, con particolare riferimento agli studi pilota Haven 1 e Haven 2 e ad uno studio di Fase IIb, sembra emergere un quadro di superiorità in termini di sicurezza ed efficacia di Emicizumab rispetto alle alternative disponibili. In particolare, a carico di Emicizumab sono stati descritti eventi avversi di lieve/ moderata severità, il più segnalato dei quali è stato la reazione al sito di iniezione (per maggiori informazioni si veda il capitolo sulla sicurezza del presente report). In riferimento invece all’efficacia, la profilassi di Emicizumab ha evidenziato una notevole riduzione del tasso di sanguinamento in confronto a nessuna profilassi (per maggiori informazioni si veda il capitolo sull’efficacia del presente report). Un chiaro vantaggio di Emicizumab per i pazienti rispetto alle sue alternative è dato dalla modalità di somministrazione sottocutanea e l’emivita prolungata che rende possibile una somministrazione settimanale. Pertanto, Emicizumab presenta caratteristiche tali da favorire una migliore qualità di vita (QdV) per i pazienti e l’aderenza al trattamento. Su questo aspetto, Haven 1 e Haven 2 hanno confermato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo della QdV correlato alla salute (HRQoL) (per ulteriori informazioni si veda il paragrafo 1.6.3 del capitolo sull’impatto economico del presente report). Nel caso di farmaci che, utilizzati per un medesimo obiettivo di salute, presentino un rapporto rischi-benefici sovrapponibile, è doveroso somministrare quello che sia in grado di garantire la miglior QdV per i pazienti (FDA, 2006; EMA, 2005). Pertanto, dal momento che Emicizumab sembra avere un rapporto rischi-benefici superiore rispetto alle sue alternative, e considerando anche i miglioramenti in termini di QdV per i pazienti che è in grado di offrire, Emicizumab per il trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori presenta caratteristiche che lo pongono in una posizione di preferibilità rispetto alle sue alternative. Tuttavia, i dati ad oggi a disposizioni sono limitati e il numero di soggetti arruolati nelle coorti per gli studi svolti, essendo la patologia di riferimento una patologia rara, è esiguo. Pertanto, per una valutazione più adeguata, sarà fondamentale condurre studi post-marketing. Come ricordato, un chiaro vantaggio dell’impiego di Emicizumab rispetto ai comparatori è dato dalla modalità di somministrazione sottocutanea che rende possibile una somministrazione domiciliare (auto somministrazione o somministrazione di un caregiver) e l’emivita prolungata, che è alla base di una minore frequenza di utilizzazione del farmaco. Queste caratteristiche 152

hanno la potenzialità di incrementare l’aderenza ed avere benefici effetti sui caregiver e l’organizzazione sanitaria in termini di risparmio di tempo, minor impiego di personale, possibilità di trattare un maggior numero di pazienti, diminuzione degli indici di rischio, da cui potrebbero a loro volta derivare una riduzione dei contenziosi e dei risarcimenti per sinistri, e dei costi assicurativi collegati. Questi benefici sono tuttavia solo in via ipotetica e andrebbero corroborati con studi “ad hoc”. L’emofilia A è una patologia rara e il 50-60% degli affetti presenta una forma grave della malattia. Inoltre, tra i pazienti affetti da emofilia A, i pazienti pediatrici rappresentano la popolazione maggiormente esposta al rischio di produrre inibitori, e l’età media in cui si sviluppano gli inibitori nei casi di emofilia A grave è di circa 3 anni. Tipicamente, i pazienti minori sono considerati vulnerabili. Per quel che concerne le patologie rare, va detto che le conoscenze scientifiche e mediche ad esse relative sono spesso scarse e, per la maggior parte di queste malattie, ancora oggi non è disponibile una cura efficace o risolutiva. Le persone affette da patologie rare incontrano non di rado difficoltà nell’ottenere una diagnosi, nell’avere informazioni e nel venire orientati verso professionisti competenti. Sono ugualmente problematici l’accesso a cure di qualità, la presa in carico sociale e medica della malattia, il coordinamento tra le cure ospedaliere e le cure di base, l’autonomia e l’inserimento sociale e professionale. Per queste ragioni, le persone affette da malattie rare possono essere considerate più vulnerabili sul piano psicologico, sociale, economico e culturale. Essendo utilizzato per pazienti affetti da una malattia rara e spesso su minori, Emicizumab è un farmaco impiegato per soggetti particolarmente vulnerabili. 1.8.5 Questioni legate al principio di autonomia Da un punto di vista etico, deontologico e legale, presupposto essenziale di qualsiasi intervento terapeutico è che, a seguito di una appropriata “informazione” da parte del medico e verifica della comprensione, il paziente “consenta” al piano di trattamento stabilito e segua, con adeguata compliance, il piano concordato. L’esigenza della corretta osservanza del consenso all’atto medico − fatta propria, fra l’altro, sia dalla Costituzione Italiana (art. 32 e 13) sia dalla corrente revisione (2014, modificata il 19.5.2016) del Codice di Deontologia Medica del153

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la FNOM-CeO (artt. 33-37) sia dal Codice Penale (art. 50, Consenso dell’avente diritto) sia, da ultimo, dalla riflessione bioetica − è, infatti, alla base della stessa giustificazione dell’esercizio della medicina ed è fondamento da secoli del rapporto tra medico e paziente. La corretta osservanza del consenso informato prevede che esso sia specifico, libero e consapevole. In particolare, il paziente deve conoscere l’oggetto del trattamento sul proprio corpo, i rischi che comporta e le eventuali alternative, le conseguenze derivanti dal mancato intervento, cui corrisponde l’obbligo del sanitario di informare. La somministrazione di Emicizumab a pazienti affetti da emofilia A con inibitori non solleva particolari problematicità relative all’esercizio dell’autonomia da parte dei pazienti trattati e differenti rispetto ai comparatori. L’informativa fornita dagli operatori sanitari dovrà essere sempre il più possibile esaustiva e accessibile ai pazienti allorché venga somministrato il farmaco. Inoltre, non emergono particolari criticità tali da richiedere l’acquisizione di un consenso informato in forma scritta. Nel caso di somministrazione di Emicizumab a minori, la capacità di comprensione di questi ultimi deve essere valorizzata. I minori devono cioè ricevere informazioni relative al trattamento in modo consono alle loro capacità. Inoltre, il consenso informato al trattamento sanitario va espresso o rifiutato dagli esercenti la responsabilità genitoriale o dal tutore tenendo conto della volontà del minore, in relazione alla sua età e al suo grado di maturità. Essendo Emicizumab un farmaco somministrabile per via sottocutanea, può essere autosomministrato da un paziente o somministrato da un caregiver a domicilio, previa somministrazione iniziale da parte di un operatore sanitario e opportuno addestramento del paziente e del caregiver nella preparazione del medicinale e nella tecnica di iniezione/infusione. Pertanto, vi è la necessità di organizzare corsi istruttivi “ad hoc” tramite cui fornite tutte le informazioni necessarie per una somministrazione sicura ed efficace del farmaco. 1.8.6 Giustizia Ulteriore elemento per giudicare l’eticità dell’uso di un determinato trattamento sanitario è che il suo impiego all’interno dei sistemi sanitari favorisca un’equa allocazione delle risorse (Palazzani, 1996; Sacchini et al, 2006). Ciò, 154

fondamentalmente, in ragione della limitatezza di budget dei quali dispongono gli odierni sistemi sanitari per far fronte ai crescenti bisogni assistenziali, situazione che impone una attenta considerazione dell’impatto economico determinato dall’uso degli interventi. Dall’analisi di costo-efficacia eseguita (vedi capitolo sull’Impatto economico del presente report), è emerso che la profilassi con Emicizumab rappresenti un’opzione dominante rispetto alla profilassi con agenti bypassanti. In tale confronto la profilassi con Emicizumab è risultata fornire maggiore efficacia ad un minor costo. Nel confronto con il trattamento a domanda con agenti bypassanti, la profilassi con Emicizumab ha riportato un costo per QALY (quality-adjusted life years) guadagno superiore alle normali soglie d’accettabilità utilizzate per considerare un trattamento costo-efficace. Dall’analisi di budget impact è emerso poi che, complessivamente, sulla base dei trattamenti ad oggi forniti in Italia, l’introduzione di Emicizumab sul mercato possa portare a un risparmio complessivo sui 3 anni simulati di €35,32 milioni considerando la sola terapia farmacologica e di €36,25 milioni considerando anche gli altri costi diretti e indiretti. Sulla base dei dati disponibili, è possibile dunque affermare che l’impiego di Emicizumab consente, rispetto alle sue alternative, dei risparmi e pertanto favorisce una più equa allocazione delle risorse. In Italia i farmaci orfani sono catalogati nelle classi A e C a seconda che siano rimborsati o meno. I farmaci di classe A sono totalmente a carico del Servizio Sanitario Nazionale e gratuiti per i cittadini, mentre i farmaci di classe C sono a totale carico di questi ultimi. Il rimborso è concesso per tutti i farmaci orfani che hanno seguito la procedura centralizzata di autorizzazione all’immissione in commercio. Per i farmaci che non sono attualmente in classe A il rimborso è invece su base regionale. Negli ultimi anni, molte Regioni hanno fornito gratuitamente anche i farmaci orfani in classe C. È prevedibile che Emicizumab sia di classe C e che pertanto si possano determinare diversità di accesso al farmaco su base regionale. Un ulteriore fattore di impedimento per l’accesso potrebbe essere rappresentato dalla difficoltà di ottenere una diagnosi. Anche se le persone con emofilia provengono quasi sempre da famiglie con una familiarità verso la malattia, cosa che può rendere più agevole la diagnosi, essendo comunque l’emofilia A una patologia rara, possono permanere difficoltà relative ad una 155

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corretta diagnosi, a cui è conseguentemente collegabile l’impedimento di un singolo o di un gruppo di avere accesso al farmaco. 1.8.7 Conclusioni Alla luce dell’analisi etica è emerso che:  sulla base degli studi disponibili, l’impiego di Emicizumab nella popolazione di pazienti con diagnosi di Emofilia A con inibitori ha un rapporto danni/ benefici favorevole e superiore rispetto ai comparatori. Per una valutazione più adeguata sono necessari studi post-marketing. Inoltre, Emicizumab può avere benefici effetti sui caregiver e sull’organizzazione sanitaria, anche se ciò andrebbe comprovato tramite studi “ad hoc”  la somministrazione di Emicizumab non solleva problematicità relative all’esercizio dell’autonomia da parte dei pazienti trattati differenti rispetto ai comparatori  sulla base degli studi disponibili, l’impiego di Emicizumab nella popolazione di pazienti con diagnosi di Emofilia A con inibitori favorisce una più equa allocazione delle risorse sanitarie. Pertanto, sulla base delle informazioni disponibili, l’impiego di Emicizumab nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori risulta essere eticamente giustificato.

156

1.9 ASPETTI LEGALI Midolo E, Sacchini D, Spagnolo AG Istituto di Bioetica e MedicalHumanities, Fondazione Policlinico A. Gemelli IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

Key Messages • Emicizumab è stato riconosciuto come farmaco innovativo da AIFA ed è attualmente disponibile in Italia in classe A. • Emicizumab è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. • Al momento, possiamo evidenziare l’iscrizione di Emicizumab, autorizzata dalla FDA il 27 novembre 2017, nel Registro Statunitense dei Farmaci Orfani. • Riguardo il panorama europeo, data la cancellazione dal Registro Europeo dei Farmaci Orfani non è possibile derivare conclusioni ultimative sul profilo di sicurezza del farmaco a motivo delle casistiche quantitativamente limitate. • ll lungo percorso di studi e sperimentazioni che ha coinvolto Emicizumab, ne ha dimostrato il grande potenziale terapeutico per la salute pubblica e il profilo altamente innovativo che gli hanno valso l’approvazione anticipata da parte dell’Ema, cui si è aggiunta la designazione di farmaco innovativo da parte di AIFA. Come pubblicato in Gazzetta Ufficiale, Emicizumab è attualmente disponibile in classe A ed in virtù dell’attribuzione del riconoscimento dell’innovatività terapeutica, l’accesso a livello regionale è immediatamente garantito, tramite ospedali e aziende sanitarie locali e a carico del Sistema Sanitario con il fondo appositamente stanziato.

1.9.1 Introduzione La valutazione legale è divenuta sempre più importante nei processi di Health Technology Assessment (HTA), dal momento che le norme di etica professionale sono costantemente codificate nei vari Stati e che l’Unione Europea (UE) produce in maniera costante una legislazione relativa alle tecnologie sanitarie. Il dominio legale mira ad analizzare le questioni giuridiche e gli aspetti sollevati dall’uso di una tecnologia, nel caso specifico di un farmaco sperimentale appartenente ai cd. farmaci orfani per il trattamento dell’emofilia A (Emicizumab). Poiché le sperimentazioni cliniche sono sempre governate da direttive 157

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europee e decreti nazionali con una serie di norme, la loro attuazione comporta implicazioni giuridiche. Infatti, alcune questioni sono direttamente correlate al paziente e ai suoi diritti fondamentali, come l’autonomia, il consenso informato, la protezione dei dati e la gestione della qualità. Altre questioni sono legate alla tecnologia, come le autorizzazioni, l’uguaglianza nell’accesso alle cure sanitarie, la sicurezza, la garanzia, il controllo e l’armonizzazione delle varie innovazioni mediche. Per tale ragione, il dominio legale non deve essere visto come separato dagli altri, poiché aiuta a identificare le barriere legali che ostacolano l’esportazione/importazione dei risultati di un HTA; apporta una panoramica sulle aree della legislazione sanitaria in cui è necessaria l’armonizzazione ed, infine, fornisce strumenti concreti per le riforme legislative e politiche. 1.9.2 Metodo Gli aspetti giuridici dell’HTA riguardanti la somministrazione di Emicizumab nei soggetti affetti da Emofilia di tipo A sono stati sviluppati mediante l’analisi dei vari testi giuridici. Il presente lavoro si basa, infatti, sulla ricerca e la revisione delle principali fonti della normativa europea e nazionale. Si tratta di materiale bio-giuridico vasto, complesso ed eterogeneo, generato all’interno dell’UE. La presente analisi si basa sulla versione 3.0 dell’HTA Core Model di EUnetHTA [EUnetHTA, 2016], modello che - riguardo alla revisione legale - si basa su 18 domande. Rispetto alla tecnologia in oggetto (Emicizumab) ne sono state prese in considerazione 5, eliminando quelle giudicate non pertinenti ai fini del lavoro o già oggetto di approfondimento in altri domini. Il documento non riporta inoltre tutti gli step dell’analisi, ma solo la relativa sintesi. I risultati dell’analisi sono stati, a loro volta, riassunti nelle conclusioni sotto forma di executive summary. Il lavoro, infine, è stato condotto da tre bioeticisti, due con formazione medica e uno con formazione giuridica. 1.9.3 Materiali La ricerca del materiale per condurre l’analisi si è basata sull’analisi dei vari documenti legislativi europei nell’ambito delle sperimentazioni presso i vari siti web istituzionali dell’UE. Tuttavia, alcuni di questi molteplici aspetti legali 158

legati alla somministrazione di Emicizumab non sono stati ritenuti rilevanti o già trattati dagli altri domini e non sono stati valutati in questo documento. Inoltre, al fine di una corretta valutazione sono risultati fondamentali ai fini della valutazione legale anche i risultati e le informazioni ottenute dagli altri domini. È necessario inizialmente ripercorrere la storia relativa ai vari aspetti legali dell’autorizzazione dell’Emicizumab. L’Emicizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante, umanizzato, bispecifico che, legandosi al Fattore IX (FIXa) e al Fattore (FX), simula la funzione del cofattore FVIII. A differenza degli altri trattamenti sul mercato, Emicizumab viene somministrato per via sottocutanea e, grazie alla sua emivita prolungata, rende possibile la sua somministrazione settimanale. Attualmente, Emicizumab è studiato nell’ambito di studi registrativi di fase III che vengono condotti su soggetti di età superiore o uguale ai 12 anni, con o senza inibitori del fattore VIII e in pazienti di età inferiore ai 12 anni con inibitori del fattore VIII. Nello studio effettuato in fase III HAVEN 1, diretto a valutare la profilassi con il farmaco in soggetti di età uguale o superiore ai 12 anni con emofilia A e aventi inibitori del fattore VIII, Emicizumab ha raggiunto sia l’endpoint primario - evidenziando una riduzione significativa del numero di sanguinamenti nel tempo, rispetto a quelli che non vengono trattati in regime di profilassi - sia tutti gli endpoint secondari, appurando una riduzione anch’essa significativa di sanguinamenti nel tempo in soggetti trattati con Emicizumab in profilassi nell’ambito di un confronto intra-paziente in soggetti precedentemente sottoposti a trattamento profilattico con agenti bypassanti. Gli studi futuri con Emicizumab avranno lo scopo di studiare i regimi posologici con una minore frequenza di somministrazione. Emicizumab ha ricevuto il 16 gennaio 2014 dalla Commissione europea la denominazione di medicinale orfano (Decisione EU / 3/13/1221) [EMA, 2014] a ChugaiPharma Europe Ltd, Regno Unito, per l’anticorpo IgG4 modificato monoclonale umanizzato con struttura bispecifica, i fattori IX, IXa, X e Xa per il trattamento dell’emofilia A (Emicizumab). La sponsorizzazione nel dicembre del 2014 è stata trasferita a Roche Registration Limited, nel Regno Unito [EMA, 2014]. Al momento della designazione, l’emofilia A colpiva circa 0,7 persone su 10.000 nell’UE. 159

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Al momento della presentazione, questo medicinale non era autorizzato in nessuna parte dell’UE per l’emofilia A o designato come medicinale orfano altrove per questa condizione. Conformemente al Regolamento (CE) n. 141/2000 del 16 dicembre 1999 [CE, 1999], il Comitato per i Medicinali Orfani (COMP) ha adottato un parere positivo il 6 novembre 2013, raccomandando la concessione di tale designazione. Al momento della presentazione della domanda di designazione di farmaco orfano, inoltre, i medicinali contenenti fattore VIII sono stati autorizzati nell’UE per il trattamento dell’emofilia A, al fine di sostituire il fattore mancante. Alcuni pazienti però necessitavano di altri trattamenti, come i medicinali contenenti altre sostanze coinvolte nella coagulazione del sangue. Lo sponsor ha fornito informazioni sufficienti per dimostrare che questo medicinale potrebbe essere di beneficio significativo per i pazienti con emofilia A perché somministrabile meno frequentemente rispetto ai trattamenti esistenti. La denominazione di farmaco orfano riconosciuta nel 2014 ad Emicizumab è stata assegnata in conformità ai tre criteri: - la gravità della condizione; - esistenza di metodi alternativi di diagnosi, prevenzione o trattamento; - la rarità della condizione (che colpisce non più di 5 persone su 10.000 nell’UE) o il rendimento dell’investimento insufficiente. I medicinali orfani designati sono prodotti che sono ancora oggetto d’indagine e sono considerati per la designazione di farmaco orfano in base alla potenziale efficacia dello stesso. È fondamentale chiarire che una designazione di farmaco orfano non costituisce un’autorizzazione all’immissione in commercio. Di conseguenza, è necessaria la dimostrazione di qualità, sicurezza ed efficacia del farmaco prima che lo stesso possa ottenere un’autorizzazione all’immissione in commercio [EMA, 2014]. A livello europeo si deve evidenziare che l’Emicizumab è stato ritirato dal Registro UE dei Farmaci Orfani nel maggio del 2017 su richiesta dello Sponsor [EMA, 2014]. È stato poi in seguito autorizzato all’immissione al commercio in tutta Europa il 23 Febbraio 2018. 160

Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato il 16 dicembre 2017 Hemlibra (Emicizumab-kxwh) per prevenire o ridurre la frequenza degli episodi emorragici nei pazienti adulti e pediatrici con emofilia A che hanno sviluppato anticorpi chiamati inibitori del fattore VIII (FVIII). L’FDA ha approvato Hemlibra, designato Breakthrough Therapy e farmaco orfano, con Priority Review. [FDA, 2017; Osservatorio Malattie Rare, 2017; AIFA, 2017]. 1.9.4 Requisiti legali in merito all’informazione e al consenso Il principio del consenso informato esprime il diritto che i pazienti hanno di ottenere tutte le informazioni necessarie per prendere una decisione ben informata e responsabile e permettere così una libera e consapevole partecipazione al trattamento che riceveranno. Tale principio costituisce, infatti, il presupposto essenziale per l’applicazione di qualsiasi terapia o intervento. Il consenso informato, al fine di essere richiesto nel modo legalmente ed eticamente corretto, deve essere preceduto da informazioni necessarie e appropriate affinché il paziente, o chi per lui, possa esprimere un completo, relato ed attuale consenso/dissenso. L’obbligo di informazione, che incombe sui medici/ricercatori nei confronti del paziente, rinviene la propria fonte sia in una serie di norme nazionali (rango costituzionale e ordinario), sia a livello europeo (direttive, regolamenti e convenzioni). Tali fonti individuano nell’attività del medico/ricercatore il limite rappresentato dalla necessità di acquisire il consenso informato terapeutico del paziente. Nello specifico, le norme a livello nazionale sono: - Articolo 32 Costituzione [Costituzione italiana, 1948], il quale vieta i trattamenti sanitari se non per disposizione di legge, la quale non può in nessun caso violare i limiti imposti dal rispetto della persona umana. - Articolo 13 Cost. [Costituzione italiana, 1948], nel quale è sancita l’inviolabilità della libertà personale. - Artticoli 33 (Informazione al cittadino) e 35 (Acquisizione del consenso) del Codice di Deontologia Medica della Federazione Nazionale dei Medici Chirurghi e Odontoiatri (FNOMCeO)[FNOMCeO, 2014]. - Una serie di norme, tra cui la legge istitutiva del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) (L.833/78) [Legge 23 dicembre 1978], che stabiliscono l’acquisizione del consenso nell’ipotesi in cui il paziente sia impossibilitato a pre161

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starlo per ragioni di impossibilità psico-fisica. - Essendo l’Emicizumab un farmaco facente parte di quelli in studio pre-autorizzazione EMA (EuropeanMedicines Agency), il consenso - a differenza di quanto previsto per i farmaci generici dove il consenso è orale – dovrebbe essere raccolto in forma scritta, previa diffusione di qualsiasi informazione necessaria per un reale consenso informato. A livello europeo si deve segnalare: l’art. 5 della Convenzione di Oviedo (“Convenzione per la protezione dei diritti dell’uomo e la dignità dell’essere umano riguardo alle applicazioni della biologia e della medicina” o “Convenzione sui diritti dell’uomo e la biomedicina”) del Consiglio d’Europa (1997) [CoE, 1997], secondo cui le informazioni devono essere appropriate in relazione agli obiettivi, alla natura dell’intervento ed alle potenziali conseguenze e rischi per il paziente. Con riguardo alla specificità delle sperimentazioni cliniche, il Protocollo Addizionale alla Convenzione di Oviedo [CoE, 2005] sulla ricerca clinica prevede una serie di norme (artt. 13 e 14), tra cui l’articolo 13 il quale afferma che: le informazioni devono essere adeguate, documentate e fornite in modo comprensibile. Il contenuto delle informazioni dovrebbe coprire gli obiettivi, l’intero progetto di ricerca e i possibili rischi e benefici dello stesso. 1.9.4 Aspetti giuridici relativi alla tecnologia e al suo accesso L’emofilia A è una malattia ereditaria della coagulazione del sangue che colpisce principalmente gli uomini. Secondo il National Institutes of Health (NIH) statunitense l’emofilia colpisce un uomo su 5.000, l’80% dei quali ha l’emofilia A. Nei pazienti con emofilia A manca un gene che produce il fattore VIII, una proteina che consente la coagulazione del sangue. I pazienti possono manifestare ripetuti episodi di sanguinamento grave in diversi organi, tra cui l’encefalo. Per tali ragioni, sia nel caso di minori, in cui le leggi italiane - come la figura giuridica del tutore - stanziano una serie di tutele, sia nel caso in cui l’Emofilia A produca una situazione grave in cui il livello cognitivo del paziente affetto risulti deteriorato o assente, in modo da renderlo incapace di comprendere le informazioni sul suo stato di salute e ad esprimere il relativo consenso, al fine di ottenere un valido consenso informato si dovrà fare riferimento oltre che alle normative nazionali (art. 32 e 13 Cost., art. 37 Codice Deontologia Medica e la legge istitutiva del servizio sanitario nazionale L.833/78, L. 6/2004 sull’amministratore di sostegno e artt. 404 e 405 c.c.) ai molteplici documenti 162

legislativi, convenzioni e dichiarazioni stilate a livello europeo, quali l’art. 5 Sperimentazione clinica su adulti incapaci di dare validamente il proprio consenso informato della Direttiva CE 20/2001 [PE-CoE, 2001], art. 31 Sperimentazioni cliniche su soggetti incapaci del Regolamento EU 536/2014, l’art. 32 Sperimentazioni cliniche su minori, art. 35 Sperimentazioni cliniche in situazioni di emergenza [PE-CoE, 2014], art. 6 Protezione delle persone che non hanno la capacità di dare consenso e art. 17 Tutela delle persone che non hanno la capacità di consentire ad una ricerca della Convenzione di Oviedo [CoE, 1997], art. 15 del Protocollo Addizionale sulla Ricerca Clinica [CoE, 2005]. Con speciale riferimento alla normativa interna e alla specifica situazione dell’incapacità del soggetto interessato a fornire valido consenso, si deve evidenziare la diatriba in corso, nello specifico la Corte di Cassazione con sentenza sezione I del 2012 n. 23707 [Corte di Cassazione, 2012] ha rigettato la richiesta di una donna con la quale la stessa intendeva nominare prima di un evento critico un amministratore di sostegno che potesse rappresentare in futuro. In contrasto, sentenza del Tribunale di Modena del 5 novembre 2008 [Tribunale di Modena, 2008], il quale ha ammesso che la nomina precedente di un amministratore di sostegno si configura come misura che tutela della vita della persona che ne fa richiesta. Essendo l’Emicizumab un farmaco che nel Maggio del 2017 è stato cancellato, su iniziativa dello sponsor, dal Registro Europeo dei Farmaci Orfani non può essere assoggettato al trattamento previsto sia dal Regolamento CE n. 141/2000 del Parlamento Europeo e del Consiglio concernente i farmaci orfani [CE, 1999], sia dal Provvedimento 20 luglio del 2000 [AIFA, 2000] con cui si è istituito, in Italia, un elenco di specialità medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi della L. n. 648/96. Il Ministero della Salute italiano solitamente, in conformità ai Regolamenti comunitari di sicurezza sociale n. 883 del 29 aprile 2004 [CE, 2004] e n. 987 del 16 settembre 2009 [CE, 2009], prevede la possibilità di ricevere cure in un altro Paese dell’UE, negli altri paesi dello SEE e nella Svizzera alle stesse condizioni degli assistiti dal Sistema Sanitario Nazionale. La copertura dei costi delle cure mediche in un altro Stato dell’Unione Europea è disciplinata da due strumenti normativi di origine comunitaria, che si differenziano per il modo in cui il Servizio Sanitario di appartenenza si fa carico delle spese sanitarie, ossia: 163

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•

mediante il pagamento diretto dal Sistema sanitario di appartenenza a quello del Paese di cura;

•

mediante il rimborso al paziente delle spese interamente anticipate dallo stesso ai prestatori di assistenza del Paese di cura.

L’ultima Direttiva UE n. 24 del 9 marzo 2011 [PE/CoE, 2011] si affianca ai Regolamenti di sicurezza sociale e prevede ulteriori possibilità di usufruire di cure sanitarie negli altri Paesi Membri dell’UE, ad alcune condizioni, quali: •

il paziente anticipa i costi dell’assistenza sanitaria, autorizzata nei casi previsti, e successivamente richiede il rimborso al Sistema sanitario di appartenenza (cd. assistenza indiretta);

•

le cure rimborsabili sono quelle erogate dal Sistema sanitario di appartenenza, con esclusione delle prestazioni sanitarie di lunga durata (il cui scopo è sostenere le persone che necessitano di assistenza nello svolgimento di compiti quotidiani e di routine), dell’assegnazione e dell’accesso agli organi ai fini dei trapianti e dei programmi pubblici di vaccinazione contro le malattie contagiose;

•

il rimborso per le prestazioni sanitarie è pari al costo che il Sistema sanitario di appartenenza avrebbe sostenuto se le cure fossero state erogate nello Stato di appartenenza, senza superare il costo totale della cura; gli Stati possono anche decidere di rimborsare l’intero costo della cura, se superiore ai costi che il Sistema sanitario di appartenenza avrebbe sostenuto se l’assistenza fosse stata prestata sul proprio territorio e di rimborsare le spese di viaggio e di accompagnamento [Ministero della Salute].

Recentemente deve segnalarsi anche la Relazione del 2015 “Member State Data on cross-border health care following Directive 24/2011 EU” [CE, 2015], la quale codifica i diritti dei cittadini europei al rimborso per le spese sanitarie sostenute in un altro paese membro. In questa relazione del 2015 sono stati riportati i dati di un questionario investigativo sullo stato di recepimento della Direttiva 24/2011. L’Unione Europea ha prodotto molti documenti sull’assistenza sanitaria negli Stati membri, quali: la Decisione n. 1350/2007 CE del Parlamento Europeo e del Consiglio del 23 ottobre 2007 che istituisce un secondo Programma di azione comunitaria nel settore della sanità (2008-2013) [Pe/CoE, 2007]; il Libro bianco della Commissione europea “Insieme per la salute: Un approccio stra164

tegico per l’UE 2008-2013” [CE, 2007]; la Comunicazione della Commissione al Consiglio al Parlamento Europeo, al Comitato economico e sociale europeo e al Comitato delle regioni e-Health - rendere meglio la sanità ai cittadini europei: un piano d’azione per uno spazio europeo della sanità elettronica [CE, 2004]; la Raccomandazione del Consiglio relativa ad un’azione europea nel campo delle malattie rare a partire dall’11.11.2008 [[25] CoE, 2009]; il Piano Nazionale Malattie Rare 2013-16 del Ministero della Salute [Min. Sal., 2013]; la Comunicazione della Commissione sulla consultazione relativa all’azione comunitaria in materia di servizi sanitari, 26.9.2006 [CE, 2006]. Riguardo il turismo sanitario estero in Europa vi è la Direttiva 2011/24/UE del Parlamento Europeo e del Consiglio concernente l’applicazione dei diritti dei pazienti relativi all’assistenza sanitaria transfrontaliera [PE/CoE, 2011]. Uno sguardo alla Corte europea richiama la nostra attenzione sulla sentenza della Corte di giustizia dell’Unione Europea 28.04.1998 (C-120/95) [Corte Giustizia UE, 1998].Per le sperimentazioni cliniche oltre ai registri istituiti presso I singoli Stati Membri, per l’Italia vi è il registro istituito dall’AIFA [AIFA, 2017], vi è l’ European Union Clinical Trials Register [EU Clinical Trials Register, 2017], il quale ha il compito di fornire informazioni relative a: a) sperimentazioni cliniche interventistiche che vengono condotte nell’Unione Europea (UE) e nello Spazio economico europeo (SEE) e b) sperimentazioni cliniche condotte al di fuori dell’UE / SEE che sono collegati allo sviluppo europeo pediatricomedicina. L’EU Clinical Trials Register presenta attualmente 30572 studi clinici con un protocollo EudraCT, di cui 4721 sono studi clinici condotti con soggetti con meno di 18 anni. Il registro visualizza anche informazioni su 18700 studi pediatrici più grandi (nel campo di applicazione dell’articolo 45 del regolamento pediatrico (CE) n 1901/2006). Con specifico riguardo alle malattie rare si deve segnalare l’esistenza del Registro Europeo dei Farmaci Orfani, dove i farmaci vengono iscritti una volta che il Consiglio europeo sui Farmaci Orfani (COMP) li approvi come tali. Hemlibra è stato inserito nel registro dei farmaci sottoposti a monitoraggio, che rappresentano uno strumento innovativo per il governo dell’appropriatezza prescrittiva istituito da AIFA a partire dal 2005 a cui accedono i farmaci subito dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio oppure dopo l’autorizzazione all’estensione di indicazione; inoltre rappresentano lo strumen165

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to attraverso il quale viene amministrato l’erogazione del Fondo dei Farmaci Innovativi – categoria alla quale Hemlibra fa parte- a cui le Regioni a Statuto Ordinario e, in parte, la Regione Sicilia hanno accesso. L’Agenzia europea per i medicinali (EMA) è responsabile della valutazione scientifica delle domande di autorizzazione all’immissione in commercio per tutti i medicinali orfani nello Spazio economico europeo (SEE), in quanto rientrano nell’ambito obbligatorio della procedura centralizzata [EMA, 2017]. Riguardo ai farmaci orfani, a livello EU bisogna infine segnalare oltre al Regolamento CE n. 141/2000 anche il Regolamento EC n. 1394/2007 [33] EU Register of designated Orphan Medicinal Products, 2017]. 1.9.6 Conclusioni Al momento, possiamo evidenziare l’iscrizione di Emicizumab, autorizzata dalla FDA il 27 novembre 2017, nel Registro Statunitense dei Farmaci Orfani. Riguardo il panorama europeo, data la cancellazione dal Registro Europeo dei Farmaci Orfani di Emicizumab e la situazione illustrata dall’EMA, allo stato non è possibile derivare conclusioni ultimative sul profilo di sicurezza del farmaco a motivo delle casistiche quantitativamente limitate ancorché i dati ad oggi disponibili indicano un profilo favorevole, né in merito alla parità di accesso alla tecnologia. Per maggiori dettagli si rinvia ai precedenti domini del presente report ed al sito dell’EMA. In Italia, Emicizumab è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. ll lungo percorso di studi e sperimentazioni che ha coinvolto Emicizumab, ne ha dimostrato il grande potenziale terapeutico per la salute pubblica e il profilo altamente innovativo che gli hanno valso l’approvazione anticipata da parte dell’Ema, cui si è aggiunta la designazione di farmaco innovativo da parte di AIFA. Come pubblicato in Gazzetta Ufficiale, Emicizumab è attualmente disponibile in classe A ed in virtù dell’attribuzione del riconoscimento dell’innovatività terapeutica, l’accesso a livello regionale è immediatamente garantito, tramite ospedali e aziende sanitarie locali e a carico del Sistema Sanitario con il fondo appositamente stanziato.

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1.10 ASPETTI SOCIALI Sacchini D, Refolo P, Spagnolo AG Istituto di Bioetica e MedicalHumanities, Fondazione Policlinico A. Gemelli IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma Key Messages • Relativamente alle aspettative/desideri dei pazienti riguardo alla tecnologia in oggetto: Emicizumab sembra rappresentare una tecnologia in grado di soddisfare le aspettative di un trattamento più efficace dello standard-of-care (SOC), di più facile somministrazione e minore frequenza posologica. • Relativamente agli specifici aspetti da comunicare ai pazienti per migliorarne la adherence al trattamento con la tecnologia in oggetto: è necessario che le persone con emofilia A (con e senza inibitori) siano adeguatamente informate ed aggiornate sul realistico profilo efficacia/ sicurezza/tollerabilità di Emicizumab. Tenendo conto del favorevole profilo, occorre informare i pazienti anche: sugli ulteriori potenziali benefici derivanti dal trattamento (il positivo impatto sulla capacità lavorativa, le scelte scolastiche, la progressione di carriera, la più generale partecipazione alla vita sociale e la produttività in generale) così come sugli aspetti per i quali non sono ancora disponibili dati. • Relativamente al carico per i caregiver, Emicizumab sembra migliorare decisamente la healthrelatedquality of life (misurata con Haem-A-QoL e EQ-5D-5L) anche per i caregiver. • Relativamente al possibile inadeguato accesso dei pazienti emofilici A alla tecnologia in oggetto, Le prime analisi economiche disponibili indicano l’Emicizumab come cost-saving per il SSN/SSR. Ciò dovrebbe consentirne la sostenibilità economico-organizzativa e, pertanto, l’adeguatezza di accesso per I pazienti su base nazionale.

1.10.1 Introduzione La presente analisi esamina, dal punto di vista del dominio sociale (SOC) all’interno di un processo di Health Technology Assessment (HTA), la tecnologia Emicizumab (ACE 910, Hemlibra®), anticorpo monoclonale umanizzato bispecifico sperimentale, a somministrazione sottocutanea settimanale, messo a punto per il trattamento dei pazienti affetti da emofilia A con inibitori. Preliminarmente va sottolineato che il dominio SOC rappresenta una delle aree analitiche previste all’interno della metodologia multidisciplinare dell’HTA (HTA Core Model 3.0). Il dominio SOC considera la prospettiva di pazienti/soggetti/ 167

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caregiver e gruppi sociali che usano/sono coinvolti a vario titolo nell’utilizzo di una determinata tecnologia oggetto di HTA, segnatamente in relazione alle esperienze, attitudini, preferenze, valori ed aspettative riguardanti i problemi di salute, l’erogazione della tecnologia nonché l’erogazione della stessa da parte di un servizio sanitario. Infine il dominio in oggetto rileva anche gli aspetti inerenti alla comunicazione relativa all’uso efficace della tecnologia considerata da parte dei singoli e/o di gruppi sociali (Hansen H.P, 2007; Facey K. et al. 2010; Bridges JFP, 2007; Facey K. et al., 2011). Ne consegue pertanto che il dominio SOC si interfaccia con gli altri domini HTA, particolarmente quello riguardante la efficacia clinica (EFF), la sicurezza (SAF), gli aspetti economici (ECO), organizzativi (ORG), etici (ETH) e legali (LEG) (Lehoux P., 2007). Tabella 1 Topics and issues in the soc domani

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1.10.2 Metodo La analisi SOC si avvarrà della specifica griglia contenuta nella versione 3.0 dell’HTA Core Model dell’European network for Health Technology Assessment (EUnetHTA). Il modello prevede un set di 8 domande relative a tre aree di interesse: la prospettiva del paziente (4 domande); gli aspetti relativi a gruppi sociali (2 d.) e le questioni legate alla comunicazione (2 d.). Dal set di domande ne sono state selezionate, a cura degli autori, quattro: • due dall’area “prospettiva del paziente”: Quali le aspettative e i desideri dei pazienti riguardo alla tecnologia e cosa si attendono di guadagnare da essa? (H0100); Quale carico per i caregiver? (H0002); • una dall’area “questioni legate alla comunicazione”: Quali specifici aspetti possono necessitare di essere comunicati ai pazienti per migliorarne la adherence? (H0203); • una dall’area “aspetti relativi ai gruppi sociali”: Esistono pazienti che allo stato non hanno adeguato accesso alle terapie disponibili? (H0201). La scelta delle domande risiede nel fatto che i restanti items sono stati considerati dagli autori del presente studio in certo modo ridondanti, essendo già oggetto di trattazione in altri domini. Il documento non riporta tutti gli step dell’analisi, ma solo la relativa sintesi, con particolare riguardo ad aspetti non affrontati in altri domini, mentre per le aree argomentative sovrapponibili con altre parti del presente report di HTA si rimanda ai relativi capitoli. I risultati dell’analisi sono stati, a loro volta, riassunti nelle conclusioni sotto forma di executive summary. Il lavoro, infine, è stato condotto da tre bioeticisti, due con formazione medica e uno con formazione filosofica. 1.10.3 Materiali La ricerca del materiale per condurre l’analisi si è basata sulle seguenti strategie: - la consultazione del database Pubmed. Essendo l’argomento molto specifico, è stata adoperata una “query” che consentisse prevedibilmente il reperimento del più alto numero possibile di articoli sul tema. Per quanto riguarda i filtri di ricerca: o non sono stati introdotti limiti temporali; 169

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o lingua nella quale è scritto lo studio (inglese, italiano, francese, spagnolo); o la possibilità di consultare l’abstract. La stringa utilizzata è stata la seguente: (“family” OR “caregiver” OR “daily life” OR “quality of life” OR “communication” OR “informed consent” OR “return to work” OR “hospital stay” OR “perceptions” OR “patient preference” OR “expectation” OR economic*) AND (Emicizumab OR ace910). Questa ricerca ha prodotto 5 risultati (ultimo accesso del 03/04/18). Ad un’analisi per titolo e abstract di ciascun contributo, 3 sono stati valutati non pertinenti al presente capitolo in quanto riguardavano studi su modello animale, 1 in quanto in lingua giapponese, mentre 1 è stato giudicato di qualche interesse per il presente lavoro, anche se non specifico per il SOC domain (Peyvandi F., 2016). Di interesse indiretto per il presente dominio è anche la letteratura rintracciata a seguito della stringa “Emicizumab OR ace910”: 24 delle 34 voci sono state valutate pertinenti anche se di interesse indiretto per il SOC domain (Peyvandi F, 2016; Franchini M, 2014; Dargaud Y, 2018; Scott LJ, 2018; Fontana P, 2018; Kaplon H, 2018; Shima M, 2017; Wada H, 2017; Aledort, 2017; Oldenburg J, 2017; Lenting PJ, 2017; Kitazawa, 2017; Reichert, 2017; Morfini, 2016; Shima, 2016; Nogami K, 2016; Monahan PE, 2015; Uchida N, 2016; Shima M, 2014). Si tratta di lavori scaricabili dal database. Gli studi sono stati classificati utilizzando un foglio di calcolo Excel®, contenente, per ogni studio, un codice identificativo, il primo autore, l’anno di pubblicazione, il titolo, la reference ed il link all’abstract. Come avviene spesso nel caso del reperimento di un esiguo numero di articoli di letteratura, il materiale per il SOC domain si è anche avvalso delle informazioni acquisite tramite gli altri domini. - La possibile documentazione di interesse disponibile su web è stata indagata tramite una ricerca manuale con particolare riferimento: a. ad eventuali full/mini HTA reports o analisi costo-efficacia sulla tecnologia in oggetto svolti da enti istituzionali di riferimento. La ricerca (aggiornata al 10.4.18) mostra quanto segue: - 0 items per: AHTA – Adelaide Health Technology Assessment; HAS – Haute Autorité de Santé, France; Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG) tedesco; KCE – Belgian Health Care Knowledge 170

Centre; LBI-HTA – Ludwig Boltzmann Institute for Health Technology Assessment; National Institute for Health and Care Excellence (NICE); NIPH – Norwegian Institute of Public Health; OSTEBA – Basque Office for Health Technology Assessment; SBU – Swedish Agency for Health Technology Assessment and Assessment of Social Services; ZIN – The National Health Care Institute (Zorginstituut Nederland); Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH); Cochrane Library - 1 item: - per l’Institute for Clinical and Economic Review (ICER) (Institute for Clinical and Economic Review), analisi di evidenza del marzo 2018 ritenuta pertinente per il presente capitolo; - per l’HIS – Healthcare Improvement Scotland, documento ritenuto non di interesse per il presente capitolo; b. ad atti/note informative di enti regolatori internazionali e nazionali. La ricerca mostra quanto segue: - 1 item per la US Food and Drug Administration (FDA); - 2 item per l’European Medicines Agency; - 1 item per l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA); - 0 item per: Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC); Ministero della Salute. c. siti web di interesse per i pazienti con emofilia: associazioni di categoria (Federazione delle Associazioni Emofilici (FedEmo), EuropeanHaemophilia Consortium; World Federation of Haemophilia) ed enti istituzionali (European Haemophilia Safety Surveillance). La ricerca ha mostrato 3 riferimenti di interesse, rispettivamente in campo nazionale e globale: - 1 item per la Federazione delle Associazioni Emofilici (FedEmo); - 0 item per l’European Haemophilia Consortium; - 2 items per la World Federation of Haemophilia - 0 items per l’European Haemophilia Safety Surveillance (EUHASS8) - 0 items per l’European Haemophilia Network (EUHANET) - la segnalazione da parte degli altri ricercatori coinvolti nel presente processo di HTA di contributi sugli aspetti sociali o comunque possibilmente rilevanti eventualmente reperiti nel corso della ricerca. Non sono stati segnalati contributi utili alla presente analisi. - I contributi contenuti negli altri domini del presente report. 171

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1.10.4 Aspettative dei pazienti I dati di letteratura riportati di survey condotte con pazienti emofilici, caregiver e con loro rappresentanze associative (Institute for Clinical and Economic Review) mostrano che l’emofilia è percepita come una condizione che influenza/penalizza: la salute e la qualità della vita (personale e sociale) dei malati; la gestione del tempo, soprattutto legata alla necessità di infusioni multiple settimanali per via endovenosa usando gli standard di cura (SOC) disponibili prima dell’avvento di molecole come la tecnologia in oggetto; le opzioni lavorative e le relative prospettive di carriera per i soggetti affetti così come per i familiari (caregiver); le scelte scolastiche ed abitative, le attività ricreative; la struttura familiare (matrimonio, divorzio, etc.); la condizione economica del paziente e della sua famiglia. Gli aspetti sopra citati sono comunque funzionali a: diminuire/evitare il rischio di sanguinamento e delle sue conseguenze (complicanze articolari acute e croniche che possono limitare l’autosufficienza dei malati, anche nella auto somministrazione della terapia); gestire flessibilmente il tempo richiesto per fronteggiare i possibili eventi clinici intercorrenti legati alla patologia di base; raggiungere facilmente centri specializzati per l’emofilia. Conseguentemente, le aspettative e i desideri dei pazienti con Emofilia A, con o senza inibitori, sono anzitutto quelle di condurre una vita di qualità (valutabile sia con strumenti specifici [Hemophilia Quality of Life Index for Adults (Haem-A-QoL) sia generali [Euro Qol Five-Dimension Scale (EQ-5D)]) quanto più vicina a quella della popolazione normale. Ciò significa una concreta aspettativa, a tutte le età, di presidi terapeutici dal profilo efficacia/sicurezza elevato, a bassa complessità (minore frequenza posologica, somministrazione che eviti l’infusione endovena) e, comunque, in grado di prevenire/differire/contenere le complicazioni relative allo stato emofilico come è il caso degli episodi emorragici, in particolare quelli intra-articolari, con il relativo carico di disabilità, che nel lungo periodo essi possono comportare. Emicizumab sembra rappresentare una tecnologia in grado di soddisfare le sopra citate aspettative. Rimane comunque cruciale la continua rivalutazione delle aspettative dei pazienti sulla tecnologia in oggetto, in conseguenza dell’aggiornamento sui dati relativi al profilo efficacia/sicurezza mostrato dalla tecnologia nell’uso corrente. La rivalutazione delle preferenze/aspettative può essere svolta sia nel setting terapeutico sia nell’ambito della comunicazione sociale (social network, associazioni di pazienti). 172

1.10.5 Questioni legate all’informazione individuale e sociale I bisogni e le preferenze dei pazienti emofilici fanno riferimento alla unicità di ogni soggetto affetto da emofilia, anche in termini di personalità e, pertanto, della capacità di costruire una alleanza terapeutica efficace con il medico curante, particolarmente necessaria nel caso di una condizione cronica come l’emofilia, che richiede un ruolo proattivo del paziente. Tenendo presente quanto esplicitato nella discussione sulla domanda H0100, è dunque necessario che le persone con emofilia siano adeguatamente informate ed aggiornate sul trattamento con Emicizumab di una condizione come l’emofilia, curabile pur se non ancora guaribile, pertanto generatrice di incertezza nel paziente e nel caregiver. La letteratura e la documentazione disponibili [Peyvandi F, 2016] indicano anzitutto che l’aderenza alla terapia risente della frequenza e della modalità di somministrazione della terapia, ma anche del fattore età. Anche in assenza di inibitori, solo il 50%-70% dei pazienti aderisce pienamente ai trattamenti, particolarmente quando sono abbastanza grandi di età da decidere autonomamente. Pertanto, ai fini del miglioramento della aderenza al trattamento con Emicizumab, la comunicazione dovrebbe concentrarsi sui seguenti punti: - I due studi registrativi (Haven-1 e Haven-2) indicano che Emicizumab offre un nuovo approccio alla prevenzione dei sanguinamenti da emofilia A consentendo il trattamento efficace di pazienti (>12 aa. d’età) per i quali i trattamenti correnti risultavano inefficaci (pz. emofilici A con inibitori), attraverso la significativa riduzione dei sanguinamenti sia rispetto a chi non fa prevenzione (da 23 episodi/anno a 3/anno) sia relativamente a pz. in terapia con bypassing agents (BPAs), come aPCC e rFVIIa (da 16/anno a 3/anno); - La health related quality of life incrementa significativamente (misurata con Haem-A-QoL e EQ-5D-5L) sia per i pazienti sia per i caregiver, non solo in relazione ai sanguinamenti, ma anche relativamente alla diradazione della frequenza di somministrazione (settimanale) ed alla modalità di iniezione (sottocutanea in luogo di endovena). - I pazienti dovrebbero anche essere informati di ulteriori potenziali benefici derivanti dal trattamento con Emicizumab: il positivo impatto sulla capacità lavorativa, le scelte scolastiche, la progressione di carriera, la più generale partecipazione alla vita sociale e la produttività in generale. 173

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- Rispetto al profilo di sicurezza dell’Emicizumab, ai pazienti/caregiver andrebbe comunicato che gli eventi avversi più comuni (15-17% dei pz. negli studi registrativi) sono l’arrossamento, il prurito o dolore nella zona iniettiva, mal di testa e dolore articolare. Inoltre esistono rischi importanti già identificati (9-11% dei pz. in profilassi con Emicizumab e aPCC): in particolare, nel solo studio Haven-1, 3 casi di microangiopatia tromboembolica (risolti dopo discontinuazione di aPCC), 1 caso di trombosi del seno cavernoso ed 1 caso di necrosi cutanea. Nessun evento avverso serio (SAE) si è registrato nello studio Haven-2. - Esistono anche rischi potenziali da attenzionare (sanguinamento a rischio di vita dovuto a misinterpretazione dei test coagulativi standard inaffidabili nei pazienti trattati con la tecnologia in oggetto; reazioni anafilattiche/anafilattoidi e da ipersensibilità sistemica; immunogenicità). - La comunicazione dovrebbe anche includere gli aspetti per i quali non sono ancora disponibili informazioni (uso in donne in età fertile e allattanti; in neonati e bambini<12 aa.; negli anziani; l’incertezza sui possibili rischi a lungo termine della terapia con Emicizumab (particolarmente nelle situazioni alteranti la coagulazione o richiedenti coagulazione come, ad es., stati settici, trauma cranico, traumi maggiori); la gestione dei pazienti chirurgici in fase peri operatoria; la sicurezza dei pazienti in ITI (Immune toleranceinduction); la valutazione della riduzione di mortalità dei pz. a seguito del trattamento; il confronto “head-to-head” randomizzato con BPAs. Infine andrebbe comunicato che verrà attivato un programma di farmacovigilanza a cura di EUHASS per valutare il tasso dei SAE cosi come una survey su pz. e caregiver per valutare l’efficacia di misure aggiuntive di minimizzazione del rischio in termini di consapevolezza e compliance [EMA]. Infine, nell’ambito della comunicazione all’interno dei social network e/o delle associazioni rappresentative dei pazienti con emofilia, ma anche nei siti istituzionali, la ricerca in merito alla informazione sulla tecnologia in oggetto mostra solo quattro comunicati stampa: uno dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) rispettivamente della Federazione delle Associazioni Emofilici (FedEmo); due della World Federation of Haemophilia, nessuno dell’EuropeanHaemophilia Consortium. Senz’altro, è auspicabile un implemento della informativa/comunicazione sociale sulla tecnologia in oggetto, come pure periodici training informativi/formativi centrati sulle preferenze del paziente per 174

migliorarne l’aderenza ai trattamenti in stretta collaborazione con il medico curante. 1.10.6 Aspetti relativi ai caregiver Riprendendo alcune considerazioni esplicitate in precedenza (domanda H0100), i caregiver - rappresentati anzitutto dai familiari/genitori soprattutto in età pediatrica/adolescenziale – sono fortemente impegnati nell’assistenza ai loro congiunti emofilici. Questo si riverbera, soprattutto per lo standard-ofcare (SOC): sulla gestione del tempo che, per un verso richiede un importante impegno per gestire la profilassi delle complicanze della emofilia con lo SOC, per altro verso limita la disponibilità temporale per sé da parte del caregiver; sullo stress correlato all’assistenza del familiare malato; sulle scelte e sulle prospettive lavorative; sulla salute e la struttura familiare. 1.10.7 Aspetti di equità sociale La giustizia sociale improntata ai principi ispiratori del Servizio Sanitario Nazionale giustifica in linea di principio la disponibilità universale di efficaci terapie finalizzate a gestire la emofilia A, parimenti assicurando al contempo la sostenibilità organizzativa ed economico-finanziaria dei servizi sanitari preposti. Le istanze di giustizia appena richiamate richiedono pertanto anzitutto la verifica per ogni persona con emofilia A dell’eguale accesso alla tecnologia in oggetto per uguali bisogni clinici, cioè la capacità del Servizio Sanitario Nazionale/Regionale di garantire equitativamente nei territori regionali la disponibilità del farmaco una volta autorizzato e, conseguentemente, i necessari requisiti ordinamentali e strutturali/organizzativi. Le prime analisi disponibili [cfr. anche il capitolo economico del presente report] indicano l’Emicizumab come cost-saving per il SSN/SSR. Ciò dovrebbe consentirne la sostenibilità economico-organizzativa e, pertanto, l’adeguatezza di accesso per I pazienti su base nazionale. Conclusioni Da un punto di vista metodologico, lo studio HAVEN 1 rappresenta un’innovazione nel campo dell’emofilia perché, grazie al precedente studio osservazionale, ha consentito di effettuare il primo confronto intra-paziente rispetto 175

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alla precedente terapia a base di agenti bypassanti somministrati in profilassi. L’efficacia dimostrata nello studio in termini di diminuzione del numero di sanguinamenti, la via di somministrazione sottocutanea e la lunga emivita, hanno la potenzialità di rappresentare una vera svolta nella cura dell’emofilia, sia per quanto riguarda la gestione clinica della malattia sia per l’impatto migliorativo sulla qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie. I risultati ad interim di HAVEN 2 sono molto promettenti per questo tipo di pazienti in quanto la comparsa degli inibitori contro il fattore VIII in corso di trattamento con i concentrati del fattore carente comporta una serie di problematiche di difficile gestione, come i sanguinamenti, spesso più difficili da controllare con i farmaci bypassanti, e la necessità di dover ricorrere ai protocolli di immunotolleranza. Quest’ultimi implicano frequenti infusioni endovenose, che nei più piccoli possono richiedere anche l’applicazione di un catetere venoso centrale che peggiora notevolmente la loro qualità di vita. I risultati ad interim dello studio pediatrico HAVEN 2 sono particolarmente incoraggianti e, se confermati, potrebbero preludere a una nuova possibilità terapeutica per questi piccoli pazienti. La somministrazione per via sottocutanea una volta alla settimana potrebbe inoltre rappresentare un cambiamento epocale nella gestione anche domiciliare di questa malattia del bambino con inibitore. Per ciò che riguarda la sicurezza, negli stessi studi registrativi sopracitati sono riportati gli AE più comuni associati all’utilizzo di Emicizumab in profilassi, quali lievi reazioni in corrispondenza della sede di iniezione e sintomi da raffreddore (rinofaringite). Non sono stati osservati né eventi tromboembolici né microangiopatia trombotica.Dal raffronto fra i dati di efficacia e quelli di sicurezza emerge, dunque, un rapporto beneficio/rischio favorevole. Dal punto di vista economico, complessivamente l’analisi condotta ha mostrato come, sulla base dei trattamenti ad oggi forniti in Italia, l’introduzione di Emicizumab sul mercato possa portare a un risparmio complessivo sui 3 anni simulati di €35,32 milioni considerando la sola terapia farmacologica e di €36,25 milioni considerando anche gli altri costi diretti e indiretti. Questo risultato è legato al fatto che il costo aggiuntivo dovuto al passaggio dal trattamento a domanda con agenti bypassanti a quello in profilassi con Emicizumab sia di molto inferiore rispetto al risparmio prodotto dal cambiamento di trattamento nei soggetti già in profilassi con agenti bypassati. Da una prima analisi effettuata nei domini EFF ed ECO, per ciò che concerne 176

l’aspetto sociale, Emicizumab risulta una tecnologia che potrebbe essere preferita dai pazienti e dagli stessi caregiver rispetto alle terapie attualmente in uso, in quanto apporta notevoli miglioramenti nella gestione della patologia e di conseguenza migliora la qualità di vita connessa alla condizione di salute dovuta dalla patologia. Infatti, rispetto agli attuali regimi profilattici, l’utilizzo di un farmaco quale Emicizumab potrebbe permettere di mitigare le difficoltà che incontrano i pazienti legate all’accesso venoso e ai limiti di tempo; inoltre, potrebbe incrementare la prescrizione e l’aderenza al regime profilattico in quanto: i) viene somministrato per via sottocutanea, e ii) la rispettiva emivita permette la riduzione della frequenza di somministrazione. Da un punto di vista organizzativo, l’introduzione in commercio di Emicizumab utilizzato in profilassi per gli eventi emorragici, non comporta cambiamenti sostanziali nell’attuale percorso terapeutico assistenziale del paziente affetto da emofilia a con inibitori. Come per le attuali terapie, il paziente una volta completato l’iter diagnostico, dovrà essere preso in carico dal centro di riferimento, specializzato nella cura di disordini della coagulazione. Essendo però, Emicizumab somministrato per via sottocutanea, rispetto a quella endovenosa degli attuali trattamenti, si prevede una minore difficoltà di somministrazione, maggior aderenza al trattamento e minori complicanze organizzative relative alla somministrazione del farmaco. L’analisi etica indica quanto segue: sulla base degli studi disponibili, l’impiego di Emicizumab nella popolazione di pazienti con diagnosi di Emofilia A con inibitori sembra avere un rapporto danni/benefici favorevole e superiore rispetto ai comparatori. Per una valutazione più adeguata sono necessari studi post-marketing. Inoltre, Emicizumab può avere benefici effetti sui caregiver e sull’organizzazione sanitaria, anche se ciò andrebbe comprovato tramite studi ad hoc. La somministrazione di Emicizumab non solleva problematicità relative all’esercizio dell’autonomia da parte dei pazienti trattati differenti rispetto ai comparatori. Sulla base degli studi disponibili, l’impiego di Emicizumab favorisce una più equa allocazione delle risorse sanitarie rispetto ai suoi comparatori. Pertanto, sulla base delle informazioni disponibili, l’impiego di Emicizumab nel trattamento di pazienti affetti da emofilia A con inibitori risulta essere eticamente giustificato. L’analisi legale indica quanto segue: Al momento, possiamo solo evidenziare l’iscrizione di Emicizumab, autorizzata dalla FDA il 27 novembre 2017, nel Re177

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gistro Statunitense dei Farmaci Orfani. Riguardo il panorama europeo data la cancellazione dal Registro Europeo dei Farmaci Orfani di Emicizumab per tale motivo al momento non è possibile derivare conclusioni definitive sul profilo di sicurezza del farmaco, né in merito alla parità di accesso alla tecnologia. Riguardo a questo ultimo aspetto bisogna inoltre precisare che in farmaco è stato approvato dall’EMA il 23 febbraio 2018 e in questo momento risulta essere tra i farmaci sotto ulteriore monitoraggio, ossia sottoposto ad un monitoraggio più intenso rispetto agli altri farmaci. In Italia, Emicizumab è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione dinuove informazioni sulla sicurezza. ll lungo percorso di studi e sperimentazioni che ha coinvolto Emicizumab, ne ha dimostrato il grande potenziale terapeutico per la salute pubblica e il profilo altamente innovativo che gli hanno valso l’approvazione anticipata da parte dell’Ema, cui si è aggiunta la designazione di farmaco innovativo da parte di AIFA. Come pubblicato in Gazzetta Ufficiale, Emicizumab è attualmente disponibile in classe A ed in virtù dell’attribuzione del riconoscimento dell’innovatività terapeutica, l’accesso a livello regionale è immediatamente garantito, tramite ospedali e aziende sanitarie locali e a carico del Sistema Sanitario con il fondo appositamente stanziato. L’analisi sociale indica quanto segue: relativamente alle aspettative/desideri dei pazienti riguardo alla tecnologia in oggetto: Emicizumab sembra rappresentare una tecnologia in grado di soddisfare le aspettative di un trattamento più efficace dello standard-of-care (SOC), di più facile somministrazione e minore frequenza posologica. Relativamente agli specifici aspetti da comunicare ai pazienti per migliorarne la adherence al trattamento con la tecnologia in oggetto: è necessario che le persone con emofilia A (con e senza inibitori) siano adeguatamente informate ed aggiornate sul realistico profilo efficacia/ sicurezza/tollerabilità di Emicizumab. Tenendo conto che del favorevole profilo, occorre informare i pazienti anche: sugli ulteriori potenziali benefici derivanti dal trattamento (il positivo impatto sulla capacità lavorativa, le scelte scolastiche, la progressione di carriera, la più generale partecipazione alla vita sociale e la produttività in generale) e sugli aspetti per i quali non sono ancora disponibili dati. Relativamente al carico per i caregiver, Emicizumab sembra migliorare decisamente la healthrelatedquality of life (misurata con Haem-AQoL e EQ-5D-5L) anche per i caregiver. Relativamente al possibile inadeguato 178

accesso dei pazienti emofilici A alla tecnologia in oggetto, Le prime analisi economiche disponibili indicano l’Emicizumab come cost-saving per il SSN/ SSR. Ciò dovrebbe consentirne la sostenibilità economico-organizzativa e, pertanto, l’adeguatezza di accesso per I pazienti su base nazionale.

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APPENDICE I: STRINGHE DI RICERCA

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APPENDICE II: ASSESSMENTELEMENTS Dominio Problema clinico e gestione corrente

Topic Popolazione target

Issue Popolazione di riferimento Quante persone appartengono alla popolazione di riferimento Qual è la malattia oggetto della valutazione Decorso naturale della patologia Sintomi e “Burden of Disease” Aspetti della patologia influenzati dalla tecnologia Quali sono i fattori di rischio conosciuti, o le condizioni di salute per la malattia Quali conseguenze apporta la patologia nella società Conseguenze della patologia, oggetto della tecnologia Management Comuni alternative alla tecnologia della Regime terapeutico utilizzato in accordo con le linee-guida condizione Regime diagnostico utilizzato in accordo con le linee-guida Utilizzo Scopo della tecnologia Quanto la tecnologia è utilizzata Variazioni nell’utilizzo rispetto a regioni/setting assistenziali Chi decide quali pazienti sono eleggibili al nuovo trattamento e su quali basi Tecnologia nuova o modificata rispetto a terapia standard Stato Indicazioni per le quali c’è un AIC regolatorio Stato di rimborso della tecnologia Caratteristiche Caratteristiche Caratteristiche del farmaco in esame e del comparatore tecniche della tecnologia Benefici del comparatore rispetto allo standard Fase di sviluppo e implementazione della tecnologia Ambito nel quale il nuovo farmaco viene fornito Investimenti Investimenti materiali e strumenti Registri necessari al monitoraggio nell’uso della tecnologia necessari per e del comparatore l’utilizzo della Premesse speciali per l’utilizzo del farmaco in oggetto tecnologia e del comparatore Training e formazione

Altro Sicurezza

Sicurezza del paziente

Safety Risk management

Training e competenze necessarie al personale, per somministrare la terapia informazioni necessarie ai pazienti e alle loro famiglie, relative al farmaco Produttore della tecnologia Sicurezza rispetto al comparatore Danni associati al dosaggio e all’uso della nuova tecnologia Frequenza e conseguenze dei danni nel tempo, nei diversi setting Pazienti più soggetti a danni apportati dalla nuova tecnologia Danni “user-dependent” Dati/Records necessari per monitorare l’utilizzo della tecnologia e del comparatore

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Dominio Efficacia

Topic Funzioni

Health-related quality of life Mortalità Stato Patologico Cambiamento nella Gestione

Valutazione economica

Bilanciamento benefici- danni Soddisfazione del paziente

Tutti i benefici e danni del farmaco negli outcome di salute

Risorse utilizzate

Resource-use identification Resource-use measurement Resource-use valuation Bisogno di altre risorse Budget-impact nell’implementazione della tecnologia Misurazione HRQoL tecnologia e comparatore

Misurazione e stima degli outcome Costi e Outcome

Aspetti organizzativi

Grado di soddisfazione pazienti

Come sono stimate le differenze nei costi e negli outcome tra la tecnologia e il comparatore

Caratterizzare l’incertezza

Uncertainty

Validità del modello Health delivery process

Stime costi e outcome precise

Struttura del sistema sanitario Management

Processrelated costs Cultura

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Issue Effetto della tecnologia su attività di vita quotidiana Possibilità di ritorno alle condizioni di vita precedenti Effetti del farmaco sulle abilità lavorative Effetto del farmaco sulle funzioni motorie Effetto su outcome quali HRQoL Effetto sulla qualità della vita correlata alla salute Effetto su qualità della vita “diseasespecific” Benefici del farmaco sulla mortalità Come agisce il farmaco sui sintomi e sui risultati Progressione o regressione della malattia associata al nuovo farmaco Effetti nel livello di cura

Influenza sui processi lavorativi Tipologia di pazienti associati all’utilizzo Coinvolgimento esistente tra pazienti e struttura Attività di co-operazione o comunicazione per l’implementazione Garanzia di qualità e sistemi di monitoraggio Processi che assicurano ai pazienti l’accesso alla tecnologia Come la centralizzazione impatta sull’adozione della terapia Problemi e opportunità al management Chi decide quali persone sono eleggibili al trattamento e su quali basi Bisogni di altre tecnologie o utilizzo di risorse supplementari Accettabilità correlata all’accesso alla cura

Dominio Aspetti etici

Topic Issue Rapporto Rapporto benefici/rischi associati all’implementazione beneficio-rischio Autonomia

Giustizia e equità Aspetti sociali Prospettiva del paziente

Esercizio dell’autonomia Pazienti vulnerabili Capacità del paziente e possibilità di esercitare autonomia dovuti al farmaco Necessità di interventi specifici per rispettare l’autonomia del paziente Effetti sulla distribuzione di risorse sanitarie Presenza di fattori che potrebbero impedire l’accesso al farmaco Condizioni di vita pazienti affetti dalla patologia Aspettative o desideri dei pazienti rispetto alla tecnologia Responsabilità degli operatori sanitari

Aspetti sociali

Aspetti comunicativi Aspetti Legali Autonomia del paziente Privacy

Aspetti etici Autorizzazione e Sicurezza Regolazione del mercato

Fattori che influenzano l’accesso alla tecnologia a dei sottogruppi di pazienti Problemi comunicati ai pazienti per migliorare la compliance Requisiti legali per fornire informazioni appropriate per il paziente Soggetti autorizzati a dare il consenso per minori e persone incapaci Leggi per garantire la privacy ai pazienti Conseguenze dei regolamenti comunitari e nazionali per la parità di accesso Rispetto dei diritti umani fondamentali Autorizzazioni del farmaco Norme per l’attuazione del regime terapeutico Regolamentazione esistente per acquisto e uso del farmaco

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