Analisi di cost-of-illness dell’impianto oculare Port Delivery System (PDS) con ranibizumab per la g

Analisi di cost-of-illness dell’impianto oculare Port Delivery System (PDS) con ranibizumab per la gestione dei pazienti affetti da edema maculare senile

Luglio 2022

Responsabile scientifico Gruppo di lavoro

Prof. Americo Cicchetti1

Dott. Michele Basile1

Dott. Eugenio Di Brino1

Prof. Stanislao Rizzo2

Prof. Angelo Maria Minnella2

1 Alta Scuola di Economia e Management dei Servizi Sanitari, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma

2 UOC Oculistica Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli, IRCCS, Rome, Italy

1. BACKGROUND

1.1 La degenerazione maculare senile

La degenerazione maculare legata all'età (Age Related Macular Degeneration – ARMD) è la principale causa di cecità tra la popolazione anziana [1][2] e porta comunemente a una qualità della vita drammaticamente ridotta.

Sono ad oggi note due varianti di ARMD:

v secca, o non essudativa o atrofica: è la forma d’esordio di tutte le ARMD e caratterizza l'85% delle persone affette. Tale forma provoca modificazioni dell'epitelio pigmentato retinico, in genere visibili come aree scure puntiformi, il quale svolge un ruolo fondamentale nel mantenere il corretto funzionamento di coni e bastoncelli. L'accumulo di prodotti di scarto dei coni e dei bastoncelli può portare alla formazione di drusen, piccoli depositi di materiale lipidico e proteico, visibili come macchie gialle. Aree di atrofia corioretinica si verificano nei casi più avanzati di ARMD secca;

v umida, o essudativa o neovascolare, è la forma avanzata di ARMD che colpisce il 15% dei pazienti già affetti da ARMD secca Circa l’80-90% dei casi di grave perdita della vista in pazienti affetti da ARMD all'età è da riferire alla forma umida Si verifica quando nuovi vasi sanguigni si sviluppano sotto la retina in un processo chiamato neovascolarizzazione coroideale (anomala formazione di nuovi vasi). L'edema maculare focale o l'emorragia possono determinare una sopraelevazione di un'area maculare o un distacco localizzato dell'epitelio pigmentato retinico. Infine, la neovascolarizzazione non trattata provoca una cicatrice disciforme sottomaculare.

1.1.1 Epidemiologia

I dati di prevalenza indicano in circa 30 – 50 milioni il numero di persone affette da AMD globalmente [3] e una prevalenza europea che varia, a seconda dello studio, dal 0,2% al 5,6% per la forma evoluta. Categorizzando per fasce di età, la prevalenza va dallo 0,5% (IC 95% da 0,3 a 0,7) nella classe di età 65-69 anni fino al 9,8% (IC 95% da 6,3 a 13,3) per la popolazione più anziana (sopra gli 85 anni). In Italia, gli studi PADMI (Prevalence of Age-Related Macular Degeneration in Italy) ed EUREYE (European Eye Study) hanno stimato per la forma neovascolare una prevalenza “grezza” rispettivamente del 2,1% [4] e del 3,7% [5].

1.1.2 Sintomatologia

Nella ARMD secca, la perdita della visione centrale si verifica nel corso degli anni ed è indolore; la maggioranza dei pazienti mantiene una capacità visiva sufficiente per leggere e guidare. Aree di cecità centrale, detti scotomi, si verificano di solito tardivamente durante la malattia e talora possono diventare gravi. I sintomi sono generalmente bilaterali. Della forma umida è tipica una rapida perdita della funzione visiva, di solito nell'arco di giorni o settimane. Il primo sintomo è generalmente la distorsione visiva, con presenza di scotomi metamorfopsia, curvatura delle linee dritte. La visione periferica e la visione dei colori generalmente non sono alterate; tuttavia, il paziente può diventare legalmente cieco (acuità visiva < 20/200) nell'occhio colpito, soprattutto in caso di mancato trattamento della ARMD

La ARMD essudativa solitamente colpisce un occhio alla volta; in tal modo, i sintomi della ARMD essudativa sono spesso unilaterali.

1.1.3 Diagnosi

La diagnosi di ARMD può essere realizzata mediante la realizzazione di una serie di esami tra cui: esame del fondo dell'occhio, fotografia a colori del fondo oculare, fluorangiografia, tomografia a coerenza ottica. Entrambe le forme di ARMD sono diagnosticate mediante l'esame del fondo oculare. Le modificazioni della funzione visiva spesso possono essere rilevate con una griglia di Amsler. La fotografia a colori e la fluorangiografia si effettuano quando i reperti suggeriscono la forma essudativa. L'angiografia mostra e caratterizza le membrane neovascolari coroideali sottoretiniche e consente di delimitare le aree di atrofia geografica. La tomografia a coerenza ottica è utile per identificare l'edema intraretinico o sottoretinico e può essere di ausilio nella valutazione della risposta al trattamento.

1.2 Le strategie di trattamento

Non è possibile far regredire i danni causati dalla forma atrofica della ARMD. I pazienti con ampie drusen, alterazioni della pigmentazione, e/o atrofia geografica possono ridurre del 25% il rischio di sviluppare la forma avanzata di ARMD assumendo, ossido di zinco, rame, vitamina C, vitamina o luteina/zeaxantina Nei fumatori attuali e pregressi il bcarotene può aumentare il rischio di cancro polmonare. Recentemente, la sostituzione di beta-carotene con luteina più zeaxantina ha mostrato efficacia comparabile [6]. Pertanto, tale sostituzione deve essere presa in considerazione in fumatori attuali o pregressi. La componente di zinco in questi supplementi aumenta il rischio di ospedalizzazione per

disturbi del tratto genitourinario. Alcuni pazienti che assumono beta-carotene presentano anche ingiallimento della pelle. Ridurre i fattori di rischio cardiovascolare, nonché mangiare regolarmente gli alimenti ad alto contenuto di acidi grassi omega-3 e le verdure a foglia verde possono aiutare a rallentare la progressione della malattia; tuttavia, i recenti ampi studi in merito non hanno dimostrato che l'assunzione di supplementi di acidi grassi omega-3 riduca la progressione di malattia. I pazienti affetti dalla forma essudativa unilaterale di ARMD devono assumere i supplementi nutrizionali quotidiani raccomandati per la forma atrofica di ARMD al fine di ridurre il rischio di perdita della vista da ARMD nell'altro occhio. La scelta di altri trattamenti dipende da dimensioni, sede e tipo di neovascolarizzazione.

1.2.1 Farmaci anti-VEGF

L'introduzione nella pratica clinica delle terapie intravitreali con farmaci antagonisti del fattore di crescita endoteliale vascolare o anti-fattore di crescita vascolare endoteliale (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) ha determinato una vera rivoluzione nella gestione dell’ARMD, migliorandone drasticamente la prognosi. Ad oggi, i farmaci anti-VEGF

più diffusi nella pratica clinica sono: bevacizumab (off-label), ranibizumab e aflibercept:

v bevacizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato che si lega al fattore VEGF-A, segnale chimico che stimola l'angiogenesi in una varietà di malattie, in particolare nei tumori e nella proliferazione retinica degli occhi dei diabetici ed ha ricevuto l’approvazione da parte della Food & Drug Administration (FDA) nel 2004 [7];

v ranibizumab è un anticorpo monoclonale frammento (Fragments Antigen-Binding – Fab) derivato dall'anticorpo similare murino bevacizumab. Esso è più piccolo della molecola madre ed è stato realizzato per migliorare l'affinità per la VEGF-A. Ha anch’esso attività antiangiogenica: si lega ed inibisce una serie di sottotipi del VEGF-A correlati alla crescita di nuovi vasi, che portano a perdere sangue e liquido (stravaso) nell'occhio (edema maculare) [8];

v aflibercept è una proteina chimerica sperimentata nel trattamento di diversi tumori solidi [9][10] si lega in modo specifico ai fattori di crescita dell'endotelio vascolare A e B (VEGF-A e VEGF-B) e al fattore di crescita placentare (PlGF) [11]. Il legame del composto tali fattori di crescita comporta la formazione di un complesso inerte, stabile e privo di attività biologica, e ne impedisce il legame con i recettori endoteliali VEGFR-1 e VEGFR2 sopprimendo la neovascolarizzazione e diminuendo la permeabilità vascolare.

Oggigiorno, dunque, le nuove terapie iniettive intravitreali affiancano il trattamento laser e la chirurgia nella gestione dell’EMD e consentono di ottenere un recupero visivo, evitando il danno irreversibile delle strutture retiniche. Inoltre,

grazie a metodiche avanzate e in continua evoluzione di imaging, è possibile raggiungere sempre nuovi endpoints clinici nella definizione, classificazione e trattamento di questa frequente patologia.

1.2.2 L’unmet need

Le iniezioni di farmaci anti-VEGF svolgono un ruolo centrale nella gestione della malattia: grazie alla loro somministrazione, infatti, è possibile ottenere un forte rallentamento delle forme essudative. Tuttavia, questo trattamento risulta efficace se stabile e prolungato nel tempo. Malgrado l'impatto positivo dei trattamenti anti-VEGF nella gestione terapeutica di questa patologia, permangono diversi problemi legati ai costi di questi trattamenti, alla loro somministrazione mensile accompagnata da successivi controlli regolari per monitorare la ricomparsa dei neovasi e ri-trattamenti al bisogno, e in definitiva all'efficacia a lungo termine dopo la loro sospensione, amplificata dal frequente ritiro dal trattamento di numerosi pazienti [12][13][14][15].

A causa della frequenza delle visite cliniche e del disagio associato alle iniezioni intraoculari, infatti, i pazienti completano in media solo 3,7 anni di iniezioni programmate regolari prima di abbandonare completamente la terapia anti -VEGF e quasi il 60% dei pazienti abbandona completamente il follow-up dopo 5 anni di terapia [16][17][18][19]. Uno studio internazionale [20] ha effettuato una revisione sistematica dei fattori che possono influenzare la mancata aderenza al trattamento e la scarsa persistenza alle iniezioni intravitreali, ricostruendo le principali barriere alla terapia e, di conseguenza, ai benefici associati Dallo studio è emerso che i tassi di non persistenza e/o non aderenza segnalati sono stati piuttosto elevati: la non persistenza ai trattamenti, infatti, si è verificata precocemente, con il 50% dei pazienti che ha interrotto il trattamento entro 24 mesi; allo stesso modo, la mancata aderenza al trattamento o agli appuntamenti di monitoraggio previsti ha mostrato variazioni che oscillano dal 32% al 95%. Per la maggior parte dei pazienti, l’inizio della scarsa persistenza si è manifestato precocemente entro i primi 6 mesi. Questo dato suggerisce che la scelta di continuare la terapia viene presa per lo più in anticipo e che l’interruzione è dovuta maggiormente ad una scelta volontaria della persona piuttosto che alla mancata previsione di visite di follow-up. Tra le dimensioni di non aderenza e/o non persistenza, la terapia ha rappresentato un fattore significativo nel 42,8% dei casi. In particolare, la scarsa risposta al trattamento e la peggiore acuità visiva sono stati i principali fattori di rischio. Molti pazienti, tuttavia, hanno segnalato anche la paura delle iniezioni (21%) come principale barriera, riportando una certa condizione di disagio dopo la somministrazione delle iniezioni. Di contro, una volta che un paziente è rimasto in trattamento per diversi anni è stata

riscontrata una minore probabilità di scarsa aderenza. È possibile, dunque, che quando vengono superate le barriere iniziali ed è stabilita una certa routine di cura, il paziente sia maggiormente interessato a continuare il trattamento.

1.3 Port Delivery System con ranibizumab

Per ovviare a tali criticità, recentemente è stata approvata dalla Food & Drug Administration (FDA) ed introdotta la nuova alternativa terapeutica Port Delivery System (PDS) con ranibizumab, la quale offre alle persone che vivono con ARMD un’alternativa alle frequenti iniezioni oculari di anti-VEGF fornendo fino a sei mesi di terapia ininterrotta che potrebbero potenzialmente migliorare i risultati della vista rispetto a quanto attualmente si ottiene in clinica PDS è un impianto oculare permanente ricaricabile, progettato per fornire continuamente una formulazione personalizzata di ranibizumab per un periodo di mesi, riducendo potenzialmente l’onere del trattamento associato a frequenti iniezioni oculari. Lo studio Archway di fase III [21] ha mostrato che oltre il 98% dei pazienti trattati con PDS non ha necessitato di trattamenti aggiuntivi nei 6 mesi successivi all’impianto del dispositivo prima dello scambio di ricarica. Inoltre, questi pazienti hanno ottenuto risultati visivi equivalenti ai pazienti che ricevevano iniezioni oculari mensili di ranibizumab.

Nello studio, il PDS è stato generalmente ben tollerato, con un profilo rischio-beneficio favorevole.

L’uso di dispositivi come il PDS con ranibizumab risultano fondamentali per aumentare l’aderenza al trattamento dei pazienti. In particolare, un aumento dell’aderenza e della compliance si traducono con migliori outcome in termini di salute (miglioramento della vista, riduzione della progressione della patologia e della disabilità ad essa associata) e in termini economici (riduzione delle complicanze e dunque dei costi ad esse correlati, oltre al carico di costi indiretti legati all’aumento della disabilità dovuto alla progressione dalla patologia non adeguatamente controllata) [16].

2. OBIETTIVO

Oggigiorno la principale sfida del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) è quella di rispondere efficacemente al crescente bisogno di salute della popolazione attraverso l’allocazione efficiente di risorse sanitarie sempre più esigue. L’obiettivo comune a tutti gli stakeholder dell’attuale panorama sanitario dovrebbe essere quello di fornire un’assistenza sanitaria di elevato valore e ciò richiede il perseguimento di un sistema patient-centered e un processo di convergenza delle organizzazioni sanitarie verso un’assistenza value-based In considerazione delle criticità caratterizzante l’attuale panorama sanitario, la presente analisi si prefigge di stimare, mediante la realizzazione di un’analisi di cost-of-illness, l’impatto sull’attuale framework sanitario, in termini di spesa e di impatto organizzativo, associato all’introduzione di un percorso di cura per il paziente affetto da ARMD basato sul ricorso al PDS con ranibizumab dalla prospettiva del SSN e dell’intera società

3. METODI

3.1 Survey

Al fine di determinare i parametri utili alla definizione del percorso di gestione del paziente affetto da ARMD in Italia, è stato predisposto un questionario che informasse su una serie di driver specifici riguardanti il ricorso alle alternative farmacologiche ad oggi disponibili:

v aflibercept;

v ranibizumab;

v bevacizumab; nonché al nuovo dispositivo PDS con ranibizumab Per quanto concerne le alternative farmacologiche, i driver indagati all’interno della survey riguardano:

v la durata della somministrazione farmacologica;

v il numero e la tipologia di professionisti sanitari che intervengono durante ciascuna somministrazione.

v numero e la tipologia di esami diagnostici e visite specialistiche che vengono erogate per il follow-up del paziente sottoposto a terapia farmacologica in tre istanze temporali:

o 1° anno dall’inizio del trattamento;

o dal 2° al 5° anno dall’inizio del trattamento;

o periodi superiori al 5° anno dall’inizio del trattamento

v il tasso di insorgenza delle infezioni correlabili alla terapia farmacologica.

In particolare, per quanto concerne il PDS con ranibizumab sono stati investigati i seguenti ulteriori parametri:

v il numero e la tipologia di esami diagnostici e visite specialistiche che vengono erogate per la preospedalizzazione del paziente;

v la durata totale dell’intervento;

v la durata della degenza ospedaliera;

La compilazione del questionario ha visto la partecipazione di un gruppo di clinici di comprovata esperienza nella realizzazione degli interventi oggetto della presente analisi afferenti alla Fondazione Policlinico Agostino Gemelli di Roma.

Oltre al punto di vista del SSN, l’analisi ha preso in considerazione anche quello della collettività: tale prospettiva giustifica l’indagine sul supporto dato dai caregiver/familiari all’erogazione degli interventi di cui si è indagato, mediante la realizzazione di una specifica survey che ha visto il coinvolgimento dei pazienti affetti da ARMD. Tale survey ha indagato su parametri specifici riguardanti i costi indiretti (es.: tempo medio di permanenza in struttura sanitaria per ciascuna somministrazione di farmaco anti-VEGF, lo status lavorativo, la necessità di un supporto ricevere un supporto informale da parte di un caregiver) e le spese out-of-pocket (es.: trattamenti farmacologi senza ricetta per la gestione della patologia, visite ed esami in regime privato).

3.2 Activity Based Costing

L’analisi economica è stata condotta secondo le metodiche dell’Activity Based Costing (ABC). Tale strumento per la determinazione dell’assorbimento delle risorse e la successiva valutazione del costo pieno dell’intervento oggetto dell’analisi si compone di tre fasi:

1. Identificazione delle risorse, in cui sono identificate le risorse necessarie all’erogazione delle terapie farmacologiche in esame, distinguendo ruoli e tempistiche in ciascuna fase nonché i segmenti in cui è scomponibile il processo, permettendo di associare il costo relativo a ciascuna operazione effettuata, o

unità di materiale utilizzata, e consentendo di calcolare il costo pieno di tali sub-attività;

2. Misurazione dei costi, in cui, identificate le risorse necessarie all’erogazione dei trattamenti considerati, ne è effettuata la misurazione in termini di costo facendo riferimento a fonti quali: Tariffario DRG, Tariffario delle Prestazioni Specialistiche Ambulatoriali, letteratura scientifica, etc…

3. Valorizzazione dei risultati: i valori monetari sono attribuiti ai rispettivi driver di costo, permettendo di determinare il valore pieno di ciascuna azione realizzata e del processo di erogazione nel suo complesso [22].

Al fine di valutare l’impatto dell’incertezza sui risultati dell’analisi è stata realizzata un’analisi di sensibilità univariata [23] in cui è stato ipotizzato un grado di incertezza caratterizzante i parametri considerati all’interno del modello di valutazione economica pari al 25% del loro valore medio considerato nello scenario base, per individuare i driver che comportano il maggiore scostamento dai risultati ottenuti nello scenario di riferimento.

3.2.1 Valorizzazione delle risorse

L’analisi economica considera tre macrocategorie di assorbimento risorse legate all’erogazione delle terapie oggetto di analisi:

v costo di acquisizione delle terapie farmacologiche (Tabelle 1);

v costo di acquisizione dei materiali necessari per l’erogazione delle terapie (Tabella 2);

v costo di monitoraggio del paziente durante il periodo di follow-up (Tabella 3);

v costi di ricorso a prestazioni specialistiche per acuti (Tabella 4);

v costo del personale coinvolto nell’erogazione delle terapie (Tabella 5);

v costi indiretti associati alle perdite di produttività del paziente e del suo caregiver per il supporto informale alla terapia (Tabella 6);

v costi sociali associati al riconoscimento al paziente affetto da ARMD di un’indennità pensionistica o di accompagnamento (Tabella 7).

Per quanto concerne la durata dei trattamenti farmacologici anti-VEGF per la stima del costo totale delle strategie terapeutiche, riferimento è stato fatto al lavoro di Adrean et al. (2022) [24] nel quale è riportato un periodo medio di somministrazione pari a 32 mesi (2,67 anni).

3.2.1.1 Acquisizione delle alternative farmacologiche e somministrazione

Per la determinazione del costo di acquisizione delle alternative farmacologiche considerate, riferimento è stato fatto alle Liste di Trasparenza dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) relative ai farmaci in Classe di rimborsabilità A e H [25] in cui si è reperito il costo unitario (prezzo/mg) di ciascun farmaco e mediante le quali è stato possibile, attraverso il ricorso al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di ciascun principio attivo e la determinazione della posologia e frequenza media di somministrazione, determinare il costo totale associato al ricorso alle specialità farmaceutiche oggetto di studio (Tabella 1).

Tabella 1 – Costo di acquisizione delle alternative farmacologiche

Farmaci classe di rimborsabilità H

Aflibercept

Ranibizumab

Principio attivo

Costo/mg [25]

€ 185,51

€ 291,16

Bevacizumab € 2,33

PDS - Ranibizumab € 28,82

Farmaci classe di rimborsabilità A

Neukron Ofta € 1,63

Astazin10 € 0,71

3.2.1.2 Materiali

In merito al ricorso ai materiali, la survey ha inoltre permesso la determinazione delle risorse necessarie all’erogazione della terapia radiante. Tali risorse e i relativi costi di acquisizione sono riportati in Tabella 2.

Tabella 2 – Costo di acquisizione delle risorse necessarie all’erogazione della terapia radiante

3.2.1.3 Follow-up

Per quanto concerne la determinazione delle risorse associate al follow-up dei pazienti affetti da ARMD inerenti al ricorso a visite specialistiche ed esami diagnostici volte al monitoraggio della condizione clinica dei pazienti e la relativa frequenza, al fine di valorizzare economicamente tali procedure, è stato fatto riferimento al Tariffario delle prestazioni di assistenza ambulatoriale [38]. La Tabella 3 riporta il costo unitario delle visite specialistiche e degli esami diagnostici considerati nell’analisi.

Tabella 3 – Costo unitario degli esami/visite per il monitoraggio della condizione clinica del paziente

3.2.1.4 Prestazioni specialistiche per acuti e costi struttura

Per la determinazione del costo dei ricoveri necessari per la gestione delle complicanze dei pazienti affetti da ARMD si è fatto ricorso al Tariffario delle Prestazioni Specialistiche per Acuti (DRG) del Ministero della Salute [41]. Le tariffe

estrapolate da tale fonte ed utilizzate ai fini dell’analisi economica sono riportate in Tabella 4

Tabella 4 – Costo unitario delle prestazioni specialistiche per acuti

3.2.1.5 Professionisti sanitari

In merito all’impegno da parte del personale sanitario, la survey ha inoltre permesso la determinazione delle figure professionali coinvolte nell’erogazione delle terapie anti-VEGF: in particolare le figure che generalmente intervengono nella somministrazione della terapia sono: medico, infermiere, operatore socio-sanitario, ortottista e farmacista. In Tabella 5 sono riportati i costi unitari per professionista sanitario che interviene durante l’erogazione degli interventi oggetto di analisi come estrapolati dal report annuale dell’Agenzia per la Rappresentanza Negoziale delle Pubbliche Amministrazioni (ARAN) [44]

Tabella 5 – Costo/minuto professionisti sanitari e utilizzo sala operatoria

Costo/ora [44]

Medico

€ 34,76

Infermiere € 16,08

Operatore socio-sanitario € 14,07

Ortottista € 16,01

Farmacista € 29,65

3.2.1.6 Perdite di produttività

L’analisi ha anche preso in considerazione la perdita di produttività in cui incorrono i pazienti ed i loro caregiver per supportare l’erogazione della terapia. È stato assunto che i pazienti/caregiver fossero distribuiti, in termini di tipologia di impiego, sulla base dei dati reperiti nel report Job Pricing: All About Rewards – Salary Outlook 2019 [45] in cui è indicata la percentuale di lavoratori afferenti a quattro macroclassi di impiego, a cui corrispondono altrettante macroclassi remunerative (Tabella 6):

v dirigenti;

v manager di livello intermedio;

v impiegati;

v lavoratori/apprendisti.

Tale distribuzione è stata utilizzata per pesare la perdita di produttività oraria media dei caregiver considerando le macroclassi retributive riportate in Tabella 6. Per la determinazione dei costi indiretti determinati dalla perdita di produttività dei pazienti/caregiver, è stato indagato il numero di ore medio dedicato all’erogazione della terapia mediante somministrazione del questionario al panel di esperti nonché la percentuale di pazienti che fossero supportati informalmente da un caregiver.

Tabella 6 – Guadagno orario per classe lavorativa e distribuzione caregiver tra le classi lavorative

(*) È stata considerata una media di 40 ore lavorative settimanali

3.2.1.7 Spese out-of-pocket

L’analisi si è proposta di indagare, mediante una specifica survey, in merito spese out-of-pocket in termini di trattamenti farmacologici afferenti alle classi escluse dalla rimborsabilità e alle visite specialistiche e agli esami diagnostici erogati in regime privato.

3.2.1.8 Costi sociali

L’analisi ha infine preso in considerazione l’aspetto riguardante il costo sociale associato all’erogazione delle indennità pensionistiche e di accompagnamento riconosciute a pazienti con ARMD riconosciuti come ipovedenti o non vedenti.

Le tariffe utilizzate ai fini dell’analisi sono state estrapolate mediante riferimento all’Istituto Italiano di Previdenza Sociale (INPS) [46] e sono riportate in Tabella 7.

Tabella 7 – Indennità mensile pensionistica e di accompagnamento per i pazienti ipovedenti e non vedenti

3.3 Albero probabilistico

Il modello farmacoeconomico è stato basato sull’implementazione di un albero probabilistico in cui, per ciascuna strategia terapeutica considerata, ne è stata ponderata l’efficacia clinica in termini di risposta alla terapia assumendo un tasso di correlazione direttamente proporzionale tra le il livello di aderenza e l’efficacia clinica dei trattamenti. In particolare, si è assunto che, in caso di aderenza piena (100%), il tasso di risposta fosse ottimale (recupero completo dell’acuità visiva), mentre in caso di riduzione dell’aderenza alla terapia, la percentuale di pazienti che rispondono in maniera ottimale alla stessa si riducesse in maniera più che proporzionale (con un coefficiente di 1,2) rispetto alla riduzione di aderenza (Tabella 8). La Figura 1 riporta i possibili esiti del trattamento dipendenti dal livello di aderenza

del paziente: per i pazienti non rispondenti al trattamento, il modello prevede due possibili esiti: il paziente permane nel suo stato di ipovisione o peggiora fino alla perdita della capacità visiva. La probabilità con cui il paziente con ARMD può sviluppare cecità o ipovisione è stata estrapolata dalla letteratura scientifica [47]. Inoltre, è stata assunta una latenza tra l’insorgenza dei sintomi e il riconoscimento di una indennità pensionistica o di accompagnamento pari a tre anni (Tabella 8).

Figura 1 – Rappresentazione grafica del modello farmacoeconomico

3.4 Popolazione target

È stata assunta un’età media di insorgenza dell’ARMD pari a 64,5 anni. Tale dato è stato utilizzato come riferimento ai fini dell’estrapolazione delle tavole di mortalità dell’Istituto Italiano di Statistica (ISTAT) [47] per la determinazione dell’aspettativa di vita media dei pazienti considerati nell’analisi economica e, dunque, della stima dell’intervallo temporale da considerare per l’erogazione delle indennità pensionistiche e di accompagnamento. Tale periodo è stato così determinato pari, in media, a 19,98 anni. Dalla letteratura scientifica è stato infine estrapolato il dato relativo al tasso di insorgenza di ipovisione e cecità nei pazienti con ARMD [48] pari rispettivamente al 22,30% e 19,00% dei pazienti non trattati o non rispondenti alle terapie anti-VEGF.

Tabella 8 – Caratteristiche della popolazione target

4. RISULTATI

4.1 Caratteristiche dei trattamenti

Dalla survey condotta è emerso che i pazienti trattati mediante somministrazione intravitreale di aflibercept, ranibizumab e bevacizumab risultano associati ad un tasso di aderenza terapeutica rispettivamente pari al 67,00%, 42,00% e 50,00%. Tali valori sono stati ottenuti rapportando il dato relativo al numero di somministrazioni annuali a cui il paziente si sottopone ottenute mediante somministrazione della survey con il numero di somministrazioni calcolate mediante riferimento all’RCP di ciascun prodotto (Tabella 9) e comportano una riduzione del tasso di efficacia dei trattamenti al 53,60%, 33,60% e 40% rispettivamente per aflibercept, ranibizumab e bevacizumab La survey ha, inoltre, permesso la determinazione della durata media delle somministrazioni di farmaco anti-VEGF e dell’intervento di impianto di PDS con ranibizumab, pari rispettivamente a 10 e 45 minuti. In particolare, per il PDS con ranibizumab, il modello considera anche la frequenza dei refill di farmaco nel dispositivo, pari a 2, la prima concomitante con l’impianto del PDS e l’altra a 6 mesi dall’intervento. Per quanto concerne il tasso di risposta del PDS, è stata considerata la percentuale di pazienti da studio Archway che non hanno necessitato di interventi ulteriori prima del refill farmacologico alla settimana 24 (98,40%) [49]

Tabella 9 – Tasso di risposta e aderenza alle terapie e durata media delle somministrazioni di farmaci anti-VEGF ed intervento di impianto PDS con ranibizumab

Aflibercept Ranibizumab Bevacizumab PDS ranibizumab

4.2 Valorizzazione delle risorse

4.2.1 Trattamenti farmacologici

Pesando i dati reperiti nell’RCP di ciascun principio attivo per il relativo costo di acquisizione, è stato possibile stimare la spesa mensile associata a ciascun trattamento (Tabella 10): dall’analisi si evince che la strategia farmacologica associata al costo maggiore è quella basata sul ricorso al farmaco aflibercept (€3.339,25). Al contrario, il farmaco associato alla spesa più contenuta è il bevacizumab (€71,59).

Tabella 10 – Costo annuale di acquisizione delle alternative farmacologiche

(*) include €0,40 per ciascuna somministrazione imputabili alle procedure di preparazione galenica

4.2 1.1 Somministrazione

La Tabella 11 riporta il costo associato all’impegno da parte dei professionisti sanitari per l’erogazione delle terapie farmacologiche oggetto di analisi. Dall’analisi emerge come il profilo di spesa sia allineato tra i trattamenti considerati: in particolare, i tre trattamento implicano il coinvolgimento di 1 medico e 1 infermiere e, nel caso del bevacizumab, anche di 1 farmacista e 1 operatore socio-sanitario impegnati, nello specifico, nella fase di preparazione galenica del farmaco. L’aflibercept e il ranibizumab risultano associati al medesimo costo (€212,75) mentre il bevacizumab è caratterizzato da una spesa leggermente maggiore, pari a €213,33

Tabella 11 – Numero, tipologia e tempo di coinvolgimento dei professionisti sanitari che intervengono durante l’erogazione delle strategie terapeutiche in esame e costo medio per somministrazione

4.2.1.2 Follow-up

L’analisi ha indagato sulla fase relativa al follow-up del paziente sottoposto alle terapie farmacologiche oggetto di analisi

in tre istanze temporali:

v monitoraggio a breve termine (1° anno dall’inizio della terapia farmacologica);

v monitoraggio a medio termine (dal 2° al 5° anno dall’inizio della terapia farmacologica);

v monitoraggio a lungo termine (dal 5° anno dall’inizio della terapia farmacologica).

Dall’analisi è emerso che il costo medio annuale associato al monitoraggio a breve termine è pari a €541,10 Nel medio e lungo termine tali costi annuali si riducono sensibilmente assestandosi su €399,78 e €329,12 rispettivamente (Tabella 12)

Tabella 12 – Numero e tipologia di esami diagnostici e visite specialistiche che vengono erogate, su base annuale, per il follow-up del paziente sottoposto a terapia farmacologica con aflibercept, ranibizumab e bevacizumab e costo

4.2 1.3 Interventi

La Tabella 13 riporta il tasso di ricorso agli interventi di laser focale e vitrectomia tra i pazienti che si sottopongono a terapia farmacologica con aflibercept, ranibizumab o bevacizumab e la relativa frequenza annuale. Pesando tali tassi di ricorso per la tariffa delle prestazioni è stato possibile stimare un costo medio per paziente associato all’erogazione di tali interventi pari a €10,62

Tabella 13 – Percentuale di ricorso e frequenza annuale a degli interventi di laser focale e vitrectomia in pazienti sottoposti a terapia farmacologica con aflibercept, ranibizumab e bevacizumab e costo medio

4.2.1.4 Eventi avversi

In Tabella 14 è riportato il tasso di insorgenza di ciascun evento avverso correlabile alle terapie farmacologiche oggetto di analisi, così come emerso dalla survey condotta. Mediante il ricorso alle tariffe attivate per la gestione di tali complicanze è stato determinato un costo medio per il management degli eventi avversi pari a €0,18 per ciascun paziente.

Tabella 14 – Percentuale di insorgenza delle complicanze associate alle terapie farmacologiche con aflibercept, ranibizumab e bevacizumab e costo medio di gestione

4.2.1.5 Costi indiretti

In Tabella 15 è riportato il numero di ore perse da parte del paziente e del suo caregiver per ciascuna somministrazione farmacologica. Dalla survey emerge che il numero di ore destinate a ciascuna erogazione delle terapie sia pari a 5,43, per una perdita di produttività sostenuta dal paziente di €16,29, considerando una percentuale di pazienti lavoratori pari al 21,27%. Per quanto concerne il caregiver, considerando che l’86,84% dei pazienti riceve supporto informale per l’erogazione della terapia e che il 92,27% dei caregiver è lavorativamente attivo, il costo sostenuto per ciascuna somministrazione risulta pari a €61,12.

Tabella 15 – Numero di ore destinate all’erogazione delle terapie farmacologiche con aflibercept, ranibizumab e bevacizumab da parte del paziente e del suo caregiver e perdita di produttività media

4.2.1.6 Spese out-of-pocket

Per quanto concerne le spese out-of-pocket sostenute dal paziente, in Tabella 16 sono riportati i costi associati ai trattamenti farmacologici non rimborsati dall’SSN e le visite ed esami di follow-up erogati in regime privato a cui il paziente si sottopone su base annuale. Tali prestazioni comportano una spesa complessiva annuale per il paziente pari a €128,15.

Tabella 16 – Stima delle spese out-of-pocket sostenute dai pazienti in trattamento con le terapie farmacologiche aflibercept, ranibizumab e bevacizumab

4.2.2 PDS ranibizumab

4.2.2.1 Procedure pre-ospedalizzazione

Per quanto concerne il consumo di risorse associato alla fase di pre-ospedalizzazione del paziente sottoposto ad intervento di impianto del PDS con ranibizumab, la Tabella 17 riporta il numero e la tipologia di esami diagnostici e visite specialistiche che vengono erogate in tale fase, il cui costo totale ammonta a €171,50.

Tabella 17 – Costo procedure di pre-ospedalizzazione – PDS con ranibizumab

4.2.2.2 Intervento di impianto del PDS

La Tabella 18 riporta il numero e la tipologia di professionisti sanitari che intervengono durante la realizzazione di un intervento di impianto di PDS con ranibizumab: 1 medico, 1 infermiere, 1 anestesista e 1 assistente chirurgo per un costo totale pari a €102,33. Per quanto concerne il consumo di materiale e l’utilizzo della sala operatoria, tali driver comportano un costo complessivo, considerando sia le procedure di impianto del dispositivo che di refill farmacologico di €955,77, per un ammontare generale associato all’erogazione dell’intervento pari a €1.058,10.

Tabella 18 – Costo professionisti sanitari che intervengono durante l'intervento e di struttura – PDS con ranibizumab

4.2.2.3 Follow-up

L’analisi ha indagato sulla fase relativa al follow-up del paziente sottoposto ad intervento di impianto di PDS con ranibizumab in tre istanze temporali:

v monitoraggio a breve termine (1° anno dall’intervento);

v monitoraggio a medio termine (dal 2° al 5° anno dall’intervento);

v monitoraggio a lungo termine (dal 5° anno dall’intervento).

Dall’analisi è emerso che il costo medio annuale associato al monitoraggio a breve termine è pari a €470,44. Nel medio e lungo termine tali costi annuali si riducono sensibilmente assestandosi su €329,12 (Tabella 19)

Tabella 19 – Numero e tipologia di esami e visite specialistiche che vengono erogate per il monitoraggio – PDS con ranibizumab

4.2.2.4 Interventi

La Tabella 20 riporta il tasso di ricorso agli interventi di laser focale e vitrectomia tra i pazienti che si sottopongono ad impianto di PDS con ranibizumab e la relativa frequenza annuale. Pesando tali tassi di ricorso per la tariffa delle prestazioni è stato possibile stimare un costo medio per paziente associato all’erogazione di tali interventi pari a €121,39. In tale costo è ricompresa anche una probabilità di reimpianto del dispositivo concomitante all’insorgenza

degli eventi avversi: erosioni congiuntivali, retrazioni congiuntivali, dislocazione impianto e distacco di retina regmatogeno e dislocazione del setto, pari all’8,80% (Tabella 20)

Tabella 20 – Percentuale di ricorso e frequenza annuale a degli interventi di laser focale e vitrectomia in pazienti sottoposti ad intervento di impianto di PDS con ranibizumab e costo medio

4.2.2.5 Eventi avversi

In Tabella 21 è riportato il tasso di insorgenza di ciascun evento avverso correlabile alla realizzazione dell’intervento di impianto di PDS con ranibizumab, così come emerso dalla survey condotta. Mediante il ricorso alle tariffe attivate per la gestione di tali complicanze è stato determinato un costo medio per il management degli eventi avversi pari a €44,30 per ciascun paziente.

Tabella 21 – Percentuale di insorgenza delle complicanze associate all’intervento di impianto di PDS con ranibizumab e costo medio di gestione

4.2.2.6 Costi indiretti

In Tabella 22 è riportato il numero di ore perse da parte del paziente e del suo caregiver associabili alla realizzazione di un intervento di impianto del dispositivo PDS con ranibizumab. Dalla survey emerge che il numero di ore destinate alla realizzazione dell’intervento sia pari a 10, per una perdita di produttività sostenuta dal paziente, comprensiva anche di una convalescenza media pari a 3 giorni, di €102,02. Per quanto concerne il caregiver, considerando che la totalità dei pazienti riceve supporto informale durante la realizzazione dell’intervento e che il 92,27% dei caregiver risulta lavorativamente attivo, la perdita di produttività sostenuta risulta pari a €129,62 Tali stime considerano una percentuale di pazienti lavorativamente attivi pari al 97,27%

Tabella 22 – Numero di ore destinate all’intervento di impianto di PDS con ranibizumab da parte del paziente e del suo caregiver e perdita di produttività media

4.2.1.6 Spese out-of-pocket

Per quanto concerne le spese out-of-pocket sostenute dal paziente, in Tabella 23 sono riportati i costi associati ai trattamenti farmacologici non rimborsati dall’SSN e le visite ed esami di follow-up erogati in regime privato a cui il paziente si sottopone su base annuale. Tali prestazioni comportano una spesa complessiva annuale per il paziente pari a €128,15.

Tabella 23 – Stima delle spese out-of-pocket sostenute dai pazienti in trattamento con PDS con ranibizumab

4.3 Costo totale di acquisizione delle alternative terapeutiche

La Tabella 24 riporta le varie voci di costo analizzate associate all’erogazione delle strategie farmacologiche oggetto di indagine e sul ricorso al PDS con ranibizumab Per quanto concerne le alternative farmacologiche, coerentemente con quanto emerso nella survey condotta, è stata assunta una percentuale di pazienti in trattamento non concomitante bioculare pari al 70%, mentre per i pazienti gestiti mediante impianto di PDS con ranibizumab, non sono stati considerati pazienti in trattamento bi-oculare. Come è possibile osservare (Figura 2), il costo complessivo più alto risulta quello associato al ricorso al ranibizumab, con una spesa totale di €64 821,46 mentre il trattamento associato alla spesa sanitaria più contenuta risulta essere il PDS con ranibizumab (€18 0023,84). Dal punto di vista della spesa farmacologica, emerge come aflibercept sia l’alternativa associata al costo più alto (€11.576,07) e il bevacizumab il farmaco con il costo più esiguo (€248,18).

€ 70.000,00

€ 60.000,00

€ 50.000,00

€ 40.000,00

€ 30.000,00

€ 20.000,00

€ 10.000,00

€ 0,00

€ 18.023,84

€ 55.214,43

€ 64.821,46

€ 52.084,43

Il driver che maggiormente incide sulla spesa è quello relativo ai costi sociali, pari in media a €31 471,03 e dovute alla percentuale di pazienti che sviluppano cecità o ipovisione e a cui è riconosciuta una indennità pensionistica o di accompagnamento. Nell’analisi differenziale emerge come il risparmio maggiore scaturente dal ricorso al PDS con ranibizumab sia quello dato dal confronto con il ranibizumab (€46 797,62), mentre nel confronto con aflibercept e bevacizumab il risparmio ammonta rispettivamente a €37.190,58 e €34.060,59 (Figura 3). I driver di costo che comportano un aggravio più significativo di PDS con ranibizumab nel confronto con le alternative farmacologiche sono quelli relativi al follow-up nelle varie istanze temporali e, marginalmente, quelli relativi alle procedure di preospedalizzazione e di degenza ospedaliera. La Figura 4 riporta la composizione del costo dei trattamenti: da tale grafico emerge l’abbattimento dei costi sociali associato al ricorso al PDS con ranibizumab.

€ 0,00

-€ 10.000,00 -€ 5.000,00

-€ 20.000,00 -€ 15.000,00

-€ 25.000,00

-€ 30.000,00

-€ 40.000,00 -€ 35.000,00

-€ 50.000,00 -€ 45.000,00

-€ 37.190,58

-€ 46.797,62

-€ 34.060,59

Figura 2 – Costo totale trattamento per principio attivo

Figura 3 – Analisi differenziale PDS ranibizumab vs alternative terapeutiche

PDS Ranibizumab Aflibercept Ranibizumab Bevacizumab

vs aflibercept vs ranibizumab vs bevacizumab

Tabella 24 – Costo totale di gestione delle alternative terapeutiche per la gestione della ARMD per driver di costo

Figura 4 – Rappresentazione grafica della composizione di costo dei trattamenti

PDS Ranibizumab

Trattamento farmacologico

Procedure pre-ospedalizzazione

Somministrazione/ intervento

Follow-up

1° anno

Follow-up

2°- 5° anno

Follow-up

> 5° anno

Degenza ospedaliera

Eventi avversi

Costi indiretti

Costi sociali

Spese out-of-pocket

Ranibizumab

Trattamento

farmacologico

Procedure pre-ospedalizzazione

Somministrazione/ intervento

Follow-up

1° anno

Follow-up

2°- 5° anno

Follow-up

> 5° anno

Degenza ospedaliera

Eventi avversi

Costi indiretti

Costi sociali

Spese out-of-pocket

Aflibercept

Trattamento farmacologico

Procedure pre-ospedalizzazione

Somministrazione/ intervento

Follow-up

1° anno

Follow-up

2°- 5° anno

Follow-up

> 5° anno

Degenza ospedaliera

Eventi avversi

Costi indiretti

Costi sociali

Spese out-of-pocket

Bevacizumab

Trattamento

farmacologico

Procedure pre-ospedalizzazione

Somministrazione/ intervento

Follow-up

1° anno

Follow-up

2°- 5° anno

Follow-up

> 5° anno

Degenza ospedaliera

Eventi avversi

Costi indiretti

Costi sociali

Spese out-of-pocket

4.3.1 Analisi di sensibilità univariata

Dall’analisi di sensibilità univariata condotta al fine di caratterizzare l’incertezza di alcuni dei parametri considerati nell’analisi è emerso come il driver la cui variazione influenza significativamente il risultato finale sia l’età di insorgenza dei sintomi (Figura 4) con un andamento inversamente correlato a quello del risultato dell’analisi di cost-of-illness: un aumento nel valore assoluto di tale parametro comporta, infatti, una riduzione del risparmio fino a €14 550,71, mentre una sua riduzione comporta un maggiore risparmio delle risorse impiegate fino a €71 814,53

Tra i parametri la cui variazione influenza in maniera più modesta il risultato del base-case vi è frequenza della tomografia ottica computerizzata nel periodo successivo al quinto anno dall’inizio della terapia. L’andamento di tale parametro è inversamente proporzionale rispetto a quello del differenziale di cost-of-illness ottenuto dal confronto tra il PDS con ranibizumab e i comparatori: all’aumentare del valore assoluto della durata dell’intervento, il differenziale di risorse indica un risparmio di risorse pari a €38 612,73, mentre una sua diminuzione comporta un maggior risparmio pari a €40 086,47

Età d'insorgenza

Coefficiente di correlazione aderenza/efficacia

Età d'insorgenza

Tasso di risposta - PDS

% pazienti con AMD che sviluppano cecità totale

% pazienti con AMD che sviluppano ipovisione

N° refill - Real World - PDS

% pz trattamento mono-oculare - PDS

Latenza insorgenza ipovisione/cecità (anni)

N° somministrazioni - Real World - Bevacizumab

N° somministrazioni - Real World - Aflibercept

% pz trattamento mono-oculare - Aflibercept

Tomografia ottica computerizzata - Frequenza - Anno > 5 - PDS

N° somministrazioni - Real World - Ranibizumab

% pz trattamento mono-oculare - Ranibizumab

N° medici per somministrazione - Aflibercept

Figura 4 – Analisi di sensibilità deterministica (OWA – One-Way Sensitivity Analysis)

5. CONCLUSIONI

La presente analisi è volta a determinare, a partire dalla definizione dell’attuale pratica clinica Italiana e attraverso la conduzione di un’analisi economica di cost-of-illness, l’impatto economico legato alla gestione del paziente affetto da ARMD nella prospettiva del SSN (terzo pagante) e dell’intera società.

A tale scopo è stato realizzato un modello economico basato sul confronto tra il costo di gestione di un paziente mediante ricorso al dispositivo PDS con ranibizumab e la spesa necessaria mediante uso delle alternative farmacologiche già presenti nel setting assistenziale italiano. Dal confronto tra gli scenari definiti nel modello è emerso che l’impiego del PDS nel setting Italiano comporterebbe una riduzione dei costi dei pazienti con ARMD pari in media a

€39.349,60/paziente: escludendo i costi di acquisizione delle alternative farmacologiche, il risparmio ammonterebbe a

€38.704,85 L’impatto maggiore dell’uso del PDS in termini di risparmio di risorse si ha, in particolare, sui costi sociali (€40 421,50 per paziente).

Dall’analisi emerge, inoltre, che una tariffa idonea alla copertura dell’intervento di impianto del PDS con ranibizumab dovrebbe avere una capienza pari a €1.303,08. Tale tariffa sarebbe infatti in grado di coprire i costi delle procedure di pre-ospedalizzazione, di realizzazione dell’intervento, della degenza ospedaliera e di gestione degli eventi avversi correlati alla realizzazione della procedura, al netto dei costi di acquisizione di ranibizumab, comprendendo i quali, la tariffa idonea ammonterebbe a €3.580,21

Tra i principali limiti dello studio si annovera il fatto che, non essendo disponibile un dato real life associato all’utilizzo al PDS con ranibizumab, sono state considerate alcune assunzioni in termini di impatto sul processo organizzativo, gestione del reparto e sulle tempistiche associabili al ricorso a tale dispositivo

È stata impiegata la metodologia farmacoeconomica dell’Activity Based Costing (ABC), in grado di restituire la stima più precisa dei costi associati all’impiego delle alternative farmacologiche oggetto di analisi. Il profilo di consumo delle risorse sanitarie riguardanti il follow-up, il ricorso al ricovero e la somministrazione delle terapie è stata basata su una survey che ha visto coinvolti key opinion leader di comprovata esperienza nella gestione di pazienti con ARMD nel contesto assistenziale italiano. Infine, per ovviare alla mancanza di robustezza associata ad alcuni dei valori considerati nella presente analisi è stata condotta un’analisi di sensitività univariata

In un contesto, come quello attuale, caratterizzato dalla necessità di efficientamento della gestione delle risorse economiche del SSN, risulta cruciale il ricorso ad alternative terapeutiche che, a parità di impatto clinico sul paziente,

consentano di ridurre i costi e di generare un valore sociale. Ciò considerato, è auspicabile, alla luce dei risultati ottenuti nella presente analisi, un sempre maggior ricorso alla strategia basata sul PDS con ranibizumab nel setting assistenziale Italiano con l’auspicio che ulteriori analisi su larga scala in tale ambito vadano ad irrobustire l’evidenza scientifica disponibile in letteratura.

Il tutto al fine di proporre un Sistema Value-Based di assistenza dedicato alle persone con ARMD con l’obiettivo di mettere concretamente il paziente al “centro”. Questa esigenza è strettamente collegata all’evidente impatto sociale di questa condizione patologica che necessita di politiche sanitarie responsabili finalizzate alla implementazione di nuovi modelli gestionali in grado di rispondere adeguatamente ai bisogni di salute dei pazienti affetti da ARMD

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42. “Libro Verde sulla spesa pubblica” (2015) – Ragioneria Generale dello Stato – Commissione tecnica per la finanza pubblica; disponibile a: http://www.astridonline.it/static/upload/protected/Libr/Libro_Verde_Spesa_Pubblica.pdf;

43. Rossitto, C., Gueli Alletti, S., Romano, F., Fiore, A., Coretti, S., Oradei, M., ... & Scambia, G. (2016). Use of robot-specific resources and operating room times: the case of Telelap Alf-X robotic hysterectomy. The International Journal of Medical Robotics and Computer Assisted Surgery, 12(4), 613-619;

44. Agenzia per la Rappresentanza Negoziale delle Pubbliche Amministrazioni (ARAN); disponibile a: https://www.aranagenzia.it/statistiche-e-pubblicazioni/dati-statistici.html;

45. Job Pricing: All About Rewards – Salary Outlook 2019: L’analisi del mercato retributivo Italiano – dati aggiornati al secondo semestre 2018 – Disponibile a: https://www.jobpricing.it/blog/project/salaryoutlook-2019-prima-edizione;

46. Istituto Nazionale di Previdenza Sociale (INPS); disponibile a: https://www.inps.it/prestazioniservizi/indennita-di-accompagnamento-ai-ciechi-civili-assoluti#:~:text=invalidi%20di%20guerra.,Quanto%20spetta,35%20euro%20per%2012%20mensilit%C3%A0;

47. Istituto Italiano di Statistica (ISTAT); disponibile a: https://www.istat.it/it/archivio/7391;

48. Cruciani F, Abdolrahimzadeh S, Vicari A, et al. Causes of blind certification in an Italian province and comparison with other European countries. La Clinica Terapeutica. 2010 Jan-Feb;161(1):e11-6. PMID: 20544148;

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