От редакции
№ 3 март 2020
РУКОВОДИТЕЛЬ ПРОЕКТА И ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР Ирина Брониславовна Ахметова ВЫПУСКАЮЩИЙ РЕДАКТОР Марина Чиркова НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР Владимир Новак КОРРЕКТОР Наталья Данилова КОМПЬЮТЕРНАЯ ВЕРСТКА И ГРАФИКА Светлана Терентьева Телефон: (495) 725-4780/83, (499) 703-1854 Факс: (495) 725-4783 E-mail: pract@osp.ru http://www.lvrach.ru ПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ ОТДЕЛ Галина Блохина УЧРЕДИТЕЛЬ И ИЗДАТЕЛЬ ООО «Издательство «Открытые Системы» Адрес редакции и издателя: 127254, город Москва, пр-д Добролюбова, д. 3, строен. 3, комн. 13 Почтовый адрес: Россия, 123056, Москва, а/я 82 © 2019 Издательство «Открытые Системы» Все права защищены. Журнал зарегистрирован в Роскомнадзоре 05.06.2015. Свидетельство о регистрации СМИ ПИ № ФС77-62007 Дата выхода в свет — 02.03.2020 г.
Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных ВАК Журнал включен в Научную электронную библиотеку и в Российский индекс научного цитирования (РИНЦ), имеет импакт-фактор. Подписные индексы: Объединенный каталог «Пресса России» — 38300 «Каталог российской прессы» — 99479 Каталог ФГУП «Почта России» — П1642 РЕКЛАМА Светлана Иванова, тел.: (495) 725-4780/81/82 МАРКЕТИНГ Юлия Патронова, тел.: (499) 703-18-54
Уважаемые читатели и авторы журнала «Лечащий Врач»! Поздравляем всех с прекрасным праздником — 8 Марта! Самый нежный и светлый день в году, начало жизни в природе, первое тепло. Дорогие женщины, пусть это тепло поселится в ваших домах и душах. А для мужчин оно станет предвестником чего-то очень желанного в вашей жизни! С праздником! Редакция журнала «Лечащий Врач»
Отпечатано в ООО «МИНИН» г. Нижний Новгород, ул. Краснозвездная, д. 7А Журнал выходит 12 раз в год. Тираж 50 000 экземпляров. Цена свободная. Мнение редакции может не совпадать с мнением авторов. Все исключительные (имущественные) права с момента получения материалов от авторов принадлежат редакции. Редакция оставляет за собой право на корректуру, редактуру и сокращение текстов. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Полное или частичное воспроизведение или размножение каким бы то ни было способом материалов, опубликованных в настоящем издании, допускается только с письменного разрешения «Издательства «Открытые Системы». Иллюстрации — Adobe Stock.
ПРЕЗИДЕНТ Михаил Борисов ГЕНЕРАЛЬНЫЙ ДИРЕКТОР Галина Герасина КОММЕРЧЕСКИЙ ДИРЕКТОР Татьяна Филина ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
1
Содержание
Март 2020, № 3
Журнал входит в перечень изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК)
Новости News Симпозиум Symposium
Достижения, события, факты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Achievements, developments, facts . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Синдром гипоальдостеронизма у детей и подростков/ В. В. Смирнов, А. Э. Сапарова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Hypoaldosteronism syndrome in children and adolescents/ V. V. Smirnov, A. E. Saparova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 К вопросу о своевременной диагностике нарушений формирования пола/ И. Л. Никитина, Е. К. Кудряшова, А. М. Тодиева, Р. Т. Бадрутдинов, А. А. Костарева . . . . . . . . . . . . . .17 On the issue of timely diagnostics of gender formation disorders/ I. L. Nikitina, E. K. Kudryashova, A. M. Todieva, R. T. Badrutdinov, A. A. Kostareva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 Оценка влияния статинов на цитокиновый и эндотелиальный дисбаланс у больных хронической обструктивной болезнью легких и сахарным диабетом/ С. А. Недомолкина, О. В. Великая, С. В. Недомолкин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22 The effects of statins on cytokines an endotelin-1 in patients with chronic obstructive pulmonary disease and diabetes mellitus/ S. A. Nedomolkina, O. V. Velikaya, S.V. Nedomolkin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
Коллоквиум Colloquium
Альтернативные (негормональные) методы лечения менопаузальных расстройств. В помощь врачу-интернисту/ И. В. Мадянов, Т. С. Мадянова . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Alternative (non-hormonal) methods of menopausal disorder treatment. Assistance to the doctor-internist/ I. V. Madyanov, T. S. Madyanova . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26 Диета и эндометриоз. Обзор литературы/ Л. В. Адамян, К. Н. Арсланян, О. Н. Логинова, Э. И. Харченко . . . . . . . . . . . . . . . 30
2
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Содержание
Diet and endometriosis. Review of the literature/ L. V. Adamyan, K. N. Arslanyan, O. N. Loginova, E. I. Kharchenko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 Женское бесплодие: традиционные методы лечения и экстракорпоральное оплодотворение у пациенток с эндокринными нарушениями/ Е. Б. Рудакова, Т. В. Стрижова, Е. А. Федорова, Л. Ю. Замаховская . . . . . . . . . . . 37 Female infertility: Traditional methods of treatment and IVF in patients with endocrine disorders/ E. B. Rudakova, T. V. Strizhova, E. A. Fedorova, L. Yu. Zamakhovskaya . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 Страничка педиатра Pediatrician’s page
Достоинства адаптированных смесей на основе козьего молока при функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста на искусственном вскармливании/ Н. А. Геппе, А. В. Мелешкина, Е. А. Яблокова, С. Н. Чебышева . . . . . . . . . . . . . 43 Advantages of adapted goat milk-based formulas for functional disorders of the gastrointestinal tract in young children with artificial feeding/ N. A. Geppe, A. V. Meleshkina, E. A. Yablokova, S. N. Chebysheva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Под стекло . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Under the glass . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Лечение острых респираторных вирусных инфекций и гриппа у детей: результаты метаанализа/ Т. А. Руженцова, Д. С. Левицкая . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Treatment of acute viral respiratory infections and influenza in children: metaanalysis results/ T. A. Ruzhentsova, D. S. Levitskaya . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 Рекомендации по диагностике и лечению инфекции
Helicobacter pylori: в поисках консенсуса для педиатров/ С. В. Бельмер . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Recommendation on diagnostics and treatment of Helicobacter pylori infection: searching for consensus for pediatricians/ S. V. Belmer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Alma mater
Последипломное образование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Postgraduate education . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
3
Редакционный совет / Editorial board Н. И. Брико/ N. I. Briko, д. м. н., профессор, академик РАН, академик РАМТН, академик МАИ, кафедра эпидемиологии и доказательной медицины Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва А. Л. Вёрткин/ A. L. Vertkin, д.м.н, профессор, кафедра терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, ННПО скорой медицинской помощи, Москва И. Н. Денисов/ I. N. Denisov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва М. И. Дубровская/ M. I. Dubrovskaya, д. м. н., профессор, кафедра госпитальной педиатрии им. академика В. А.Таболина Педиатрического факультета РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Н. В. Зильберберг/ N. V. Zilberberg, д. м. н., профессор, зам. директора по научной работе ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург А. В. Караулов/ A. V. Karaulov, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра клинической иммунологии и аллергологии Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва И. Я. Конь/ I. Ya. Kon’, д. м. н., профессор, академик РАЕН, НИИ питания РАН, Москва В. Н. Кузьмин/ V. N. Kuzmin, д. м. н., профессор, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва О. М. Лесняк/ O. M. Lesnyak, д. м. н., профессор, кафедра семейной медицины СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург И. В. Маев/ I. V. Maev, д. м. н., профессор, академик РАН, кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ЛФ МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва Г. А. Мельниченко/ G. A. Melnichenko, д. м. н., профессор, академик РАН, ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ, Москва Т. Е. Морозова/ T. E. Morozova, д. м. н., профессор, заведующий кафедрой общей врачебной практики ИПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва Л. С. Намазова-Баранова/ L. S. Namazova-Baranova, д. м. н., профессор, академик РАН, НЦЗД РАН, ННПЦЗД МЗ РФ, Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Е. Л. Насонов/ E. L. Nasonov, д. м. н., профессор, академик РАН, НИИР им. В. А. Насоновой, Москва Г. И. Нечаева/ G. I. Nechaeva, д. м. н., профессор, кафедра внутренних болезней и семейной медицины ОмГМУ, Омск Г. А. Новик/ G. A. Novik, д. м. н., профессор, кафедра педиатрии им. проф. И. М. Воронцова ФП и ДПО СПбГПМУ МЗ РФ, Санкт-Петербург В. Н. Прилепская/ V. N. Prilepskaya, д. м. н., профессор, НЦАГиП им. акад. В. И. Кулакова МЗ РФ, Москва В. И. Скворцова/ V. I. Skvortsova, д. м. н., профессор, член-корреспондент РАН, Москва А. Г. Чучалин/ A. G. Chuchalin, д. м. н., профессор, академик РАН, РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва Н. Д. Ющук/ N. D. Yuschuk, д. м. н., профессор, академик РАН, МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва
4
Состав редакционной коллегии/ Editorial team: М. Б. Анциферов/ M. B. Antsiferov (Москва) О. И. Аполихин/ O. I. Apolikhin (Москва) Н. Г. Астафьева/ N. G. Astafieva (Саратов) В. А. Ахмедов/ V. A. Akhmedov (Омск) З. Р. Ахмедов/ Z. R. Akhmedov (Махачкала) С. В. Бельмер/ S. V. Belmer (Москва) Е. Б. Башнина/ E. B. Bashnina (С.-Петербург) Т. А. Бокова/ T. A. Bokova (Москва) Н. В. Болотова/ N. V. Bolotova (Саратов) Ю. Я. Венгеров/ Yu. Ya. Vengerov (Москва) Г. В. Волгина/ G. V. Volgina (Москва) Ю. А. Галлямова/ Yu. A. Gallyamova (Москва) Н. А. Геппе/ N. A. Geppe (Москва) И. В. Друк/ I. V. Druk (Омск) Т. М. Желтикова/ T. M. Zheltikova (Москва) И. В. Зорин/ I. V. Zorin (Оренбург) С. Н. Зоркин/ S. N. Zorkin (Москва) С. Ю. Калинченко/ S. Yu. Kalinchenko (Москва) Г. Н. Кареткина/ G. N. Karetkina (Москва) Е. П. Карпова/ E. P. Karpova (Москва) Е. Н. Климова/ E. N. Klimova (Москва) Н. Г. Колосова/ N. G. Kolosova (Москва) П. В. Колхир/ OP. V. Kolkhir (Москва) Е. И. Краснова/ E. I. Krasnova (Новосибирск) М. Л. Кукушкин/ M. L. Kukushkin (Москва) Я. И. Левин/ Ya. I. Levin (Москва) М. А. Ливзан/ M. A. Livzan (Омск) Е. Ю. Майчук/ E. Yu. Maichuk (Москва) Д. Ш. Мачарадзе/ D. Sh. Macharadze (Москва) С. Н. Мехтеев/ S. N. Mekhteev (С.-Петербург) О. Н. Минушкин/ O. N. Minushkin (Москва) Ю. Г. Мухина/ Yu. G. Mukhina (Москва) Ч. Н. Мустафин/ Ch. N. Mustafin (Москва) А. М. Мкртумян/ A. M. Mkrtumyan (Москва) С. В. Недогода/ S. V. Nedogoda (Волгоград) С. И. Овчаренко/ S. I. Ovcharenko (Москва) А. Ю. Овчинников/ A. Yu. Ovchinnikov (Москва) В. А. Ревякина/ V. A. Revyakina (Москва) Е. Б. Рудакова/ E. B. Rudakova (Москва) В. М. Свистушкин/ V. M. Svistushkin (Москва) А. И. Синопальников/ A. I. Sinopalnikov (Москва) А. С. Скотников/ A. S. Skotnikov (Москва) В. В. Смирнов/ V. V. Smirnov (Москва) В. М. Студеникин/ V. M. Studenikin (Москва) Ю. Л. Солдатский/ Yu. L. Soldatsky (Москва) Т. В. Сологуб/ T. V. Sologub (С.-Петербург) Г. Д. Тарасова/ G. D. Tarasova (Москва) Л. Г. Турбина/ L. G. Turbina (Москва) Н. В. Торопцова/ N. V. Toroptsova (Москва) Е. Г. Филатова/ E. G. Filatova (Москва) Н. В. Чичасова/ N. V. Chichasova (Москва) М. Н. Шаров/ M. N. Sharov (Москва) В. Ю. Шило/ V. Yu. Shilo (Москва) Л. Д. Школьник/ L. D. Shkolnik (Москва) П. Л. Щербаков/ P. L. Scherbakov (Москва) Л. А. Щеплягина/ L. A. Scheplyagina (Москва) П. А. Щеплев/ P. A. Scheplev (Москва)
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Новости
Разработано приложение для повышения качества скрининга пациентов с целью выявления диабетической ретинопатии Подразделение цифрового здравоохранения Группы Сервье WeHealth™
ствовала 30 лет назад. В тот период выпускник педвуза получал корочку медицинской сестры. Но обучался этому он больше двух лет. То есть объем знаний в сотни раз больше, чем сегодня за краткосрочный курс. Нам не нужна профанация, а нужна реальная деятельность по охране здоровья наших детей».
Digital Medicine и французский стартап Aiscreenings, специализирующий-
В качестве позитивного примера участники круглого стола рассмо-
ся на применении технологий искусственного интеллекта для диагности-
трели опыт Ямало-Ненецкого автономного округа, где в Новом Уренгое
ки поражения сетчатки глаза, подписали соглашение о сотрудничестве
в рамках проекта «Школьная медицина» при поликлинике создан центр
для разработки и лицензионного распространения приложения Oliatys™,
здоровья, который позволил централизовать проведение профилактиче-
предназначенного для повышения качества скрининга пациентов с целью
ских осмотров, диспансеризации, вывести на качественно новый уровень
выявления диабетической ретинопатии.
превентивную профилактику. В вопросах детского здоровья центр здо-
Одним из самых серьезных осложнений сахарного диабета является
ровья аккумулирует усилия и интересы врачей, педагогов и родителей.
диабетическая ретинопатия — повреждение сетчатки глаза. В настоящее
По итогам проекта за девять месяцев 2019 г. увеличился процент детей
время диабетическая ретинопатия — одна из главных причин нарушений
со второй группой здоровья и удовлетворенность родителей качеством
зрения. По данным ВОЗ, она возникает у всех больных сахарным диабе-
оказания профилактической помощи.
том 1 типа через 10 лет после начала заболевания и у 33% больных са-
Также в рамках круглого стола участники совещания рассмотрели
харным диабетом 2 типа через 20 лет после начала заболевания. Пример-
отзыв Общероссийского профсоюза образования на проект Федераль-
но у трети пациентов из последней группы ретинопатия может привести
ного закона «О внесении изменений в отдельные законодательные акты
к слепоте.
Российской Федерации по вопросам охраны здоровья детей в образова-
Приложение разработано для облегчения диагностики и лечения диа-
тельных организациях».
бетической ретинопатии, отличается простотой в использовании и легко адаптируется к различным планам ведения пациента. Приложение применяет технологию искусственного интеллекта для скрининга пациентов: изображения глазного дна, полученные с помощью специальной камеры, загружаются на платформу Oliatys™, которая затем оценивает наличие диабетической ретинопатии у пациентов.
В России открылся один из крупнейших кризисных центров для мам В Архангельске при поддержке Церкви открылся приют для мам и беременных женщин, оказавшихся в трудной жизненной ситуации, сообщает пресс-служба РПЦ. Это первое учреждение подобного типа в регионе. Он
В каждой образовательной организации необходим медицинский работник
стал 74-м церковным кризисным центром для мам в России и является одним из крупнейших в стране. Единовременно проживать в центре могут 30 женщин с детьми.
Эксперты Общероссийского народного фронта (ОНФ) вместе с пред-
Приют «Мамина пристань» занимает двухэтажное деревянное зда-
ставителями Минздрава, Министерства просвещения и комитета Гос-
ние, в котором оборудованы 11 жилых комнат, детская игровая комна-
думы по охране здоровья обсудили медицинское обслуживание детей
та, столовая, творческая мастерская, музыкальный зал и небольшая
в образовательных организациях и реализацию пилотного проекта
библиотека. Всем обратившимся будет оказана юридическая и психо-
«Школьная медицина», сообщила пресс-служба ОНФ. Тема круглого
логическая консультация. Также при центре работает пункт гуманитар-
стола в Народном фронте стала продолжением задач, поставленных
ной помощи.
Президентом России в послании Федеральному собранию: «Демогра-
Создание центра стало возможным благодаря пожертвованиям нерав-
фия — это сфера, где нет какого-то универсального, тем более узкове-
нодушных людей и средствам гранта международного конкурса «Право-
домственного решения. Каждый наш шаг, новый закон, государствен-
славная инициатива». В церемонии открытия центра приняли участие
ную программу мы должны оценивать прежде всего с точки зрения
митрополит Архангельский и Холмогорский Корнилий и глава города
высшего национального приоритета — сбережения и приумножения
Архангельска И. Годзиш.
народа России». Сопредседатель Центрального штаба ОНФ, доктор Л. Рошаль напомнил, как была организована советская система медицинской помощи в школах и детских садах: «В каждой поликлинике было школьно-дошкольное отделение, которое координировало работу. В школах были
Синдром диабетической стопы: инновационное цифровое решение для терапии диабетических язв
стоматологические кабинеты, врач приходил, осматривал, делал заклю-
Под раз деление цифрового з д равоохранения Группы Сервье
чения, и они передавались участковому доктору в поликлинике. Сейчас
WeHealth™ Digital Medicine и сингапурская медицинская технологическая
укрупняются школы, а даже медсестры не каждый день находятся в шко-
компания Nucleus Dynamics объявили о начале разработки цифрового
ле, не говоря уже о врачах. И вся профилактическая работа, которая
решения для контроля развития диабетической стопы и повышения
должна быть в школах, фактически не проводится. Надо восстановить то,
качества наблюдения пациентов с использованием цифровых техно-
что мы потеряли, и подумать, что нам делать дальше. В целом я бы оценил
логий.
сегодняшнее организационное состояние школьной медицины на троечку с минусом».
По оценкам ВОЗ, в 2014 г. количество больных сахарным диабетом в мире насчитывало 422 млн человек. Синдром диабетической стопы —
Его поддержала член Центрального штаба ОНФ, депутат Госдумы
серьезное клиническое осложнение, при котором возникают повреждения
Л. Духанина: «В законе «Об образовании» есть позиция, связанная с об-
глубоких тканей, обусловленные неврологическими расстройствами
учением учителей навыкам первичной медицинской помощи. Но сделать
и патологией периферических кровеносных сосудов нижних конечно-
из учителя универсального медика не получится. Нагрузка на него такова,
стей. Ампутации конечностей у больных сахарным диабетом проводятся
что он не имеет возможности делать другую работу. Кроме того, получить
в 10–20 раз чаще, чем у лиц, не страдающих данным заболеванием.
специальные навыки за краткосрочный курс повышения квалификации
Цифровые технологии позволяют улучшить результаты лечения диа-
невозможно. Леонид Михайлович предложил формулу, которая суще-
бетических язв стопы.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
5
Новости
Компании планируют совместную разработку и коммерциализацию инновационного цифрового решения для медицинских работников в области лечения и контроля состояния пациентов с синдромом диабетической
Ученые СПбГУ нашли новое доказательство аутоиммунной природы саркоидоза
стопы. Ожидается, что данный подход поможет улучшить результаты ле-
Исследователи СПбГУ впервые в мире изучили, как в организме боль-
чения и облегчит взаимодействие медицинского персонала с пациентами
ного легочным саркоидозом ведут себя фолликулярные Т-хелперы — осо-
и их родственниками.
бые клетки иммунитета, которые помогают B-лимфоцитам производить
Готовый продукт будет представлять собой приложение для смартфо-
антитела и нейтрализовать патогены, сообщает пресс-служба СПбГУ.
нов, использующее современную интеллектуальную технологию обра-
Выяснилось, что в крови таких пациентов повышается количество двух
ботки изображений, которая позволит упростить лечение и наблюдение
видов Т-хелперов: Tfh17 и Tfh2. Хотя врачи пока не уверены в том, что
пациентов с диабетическими язвами благодаря совместному доступу
саркоидоз — это классическое аутоиммунное заболевание, полученные
медицинских работников и поставщиков медицинских товаров к фото-
данные позволили сделать еще один шаг к доказательству этой теории.
и видеофайлам с изображением пораженной конечности. Получив изо-
Результаты исследования опубликованы в журнале Scientific Reports.
бражение язвы, медсестра или врач-подиатр могут автоматически про-
Первому описанию симптомов саркоидоза скоро исполнится 150 лет,
вести необходимые измерения и определить характер поражений ткани.
но врачи все еще до конца не понимают, что вызывает это таинствен-
Лечащий врач или диабетолог получат соответствующий отчет о развитии
ное заболевание. У таких больных чаще всего в легких образуются
заболевания.
очаги хронического воспаления — гранулемы, скопления чем-то привлеченных туда клеток иммунной системы в виде плотных узелков.
В Центре им. В. А. Алмазова успешно выполнена редкая робот-ассистированная операция Это первый случай в России, когда пациент такого маленького возраста был прооперирован с помощью роботической системы по поводу данной урологической патологии.
Отсюда и название — sarkos (в переводе с греческого означает «мясо» или «плоть»). При острой форме заболевания саркоидоз может как обернуться спонтанной ремиссией, так и привести к фиброзу легких, из-за чего пациенту будет необходима трансплантация пораженного органа. «В последние годы исследователи саркоидоза все чаще находят
Осенью 2019 г. у девятилетнего мальчика впервые проявились симпто-
подтверждения того, что причина развития болезни может быть связана
мы заболевания — болезненное, учащенное, иногда затрудненное мо-
с нарушением регуляции иммунного ответа и активации аутоиммун-
чеиспускание, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря. Врачи
ных процессов, — рассказала один из авторов статьи, лаборант-ис-
поставили ребенку диагноз «врожденная аномалия развития мочевыде-
следователь лаборатории мозаики иммунитета, аспирантка СПбГУ
лительной системы — киста Мюллерова протока». Размеры образования
А. Малкова. — Правда, ведутся споры — аутоиммунное это заболе-
превосходили заполненный мочевой пузырь. В СПбГПМУ маленькому
вание или все-таки аутовоспалительное. В болезнях первой группы
пациенту был установлен окончательный диагноз «истинный дивертикул
всегда есть какой-то аутоантиген (молекула, вырабатываемая самим
мочевого пузыря» (мешковидное выпячивание всех слоев стенки органа,
организмом), на который нападают «бойцы иммунитета», а во второй
которое сообщается с основной полостью).
причиной являются генетические мутации, приводящие к гиперактива-
Само заболевание не редкость, но дивертикул такого большого разме-
ции клеток врожденного иммунитета (макрофагов или нейтрофилов)».
ра и с таким расположением встречается у пациентов нечасто. С учетом
В пользу первой теории говорит увеличение у пациентов количества
размеров и расположения образования было принято решение выполнить
Т- и В-лимфоцитов, «нацеленных» на какой-то конкретный антиген.
робот-ассистированную операцию в НМИЦ им. В. А. Алмазова.
Именно их искали авторы научной статьи: ученые взяли образцы крови
Подготовка к хирургическому вмешательству, подбор анестезиоло-
у 37 больных с легочным саркоидозом, а также у 35 здоровых доноров,
гической бригады, а также курирующих врачей был организован дирек-
у которых никогда не было аутоиммунных или онкологических заболе-
тором Института перинаталогии и педиатрии НМИЦ им. В. А. Алмазова
ваний. Испытуемых набирали на базе Санкт-Петербургского научно-
Т. М. Первуниной. Операция была успешно выполнена заведующим кафед-
исследовательского института фтизиопульмонологии, а лабораторные
рой урологии с курсом роботической хирургии, профессором М. С. Мо-
исследования проводили в Научном парке СПбГУ и в Институте экс-
сояном с участием заведующего отделением детской хирургии пороков
периментальной медицины.
развития, к.м.н. А. А. Сухоцкой и заведующего урологическим отделением
Кроме того, исследователи впервые в мире посмотрели, что про-
Д. А. Федорова. Консультантом в операционной был заведующий кафед-
исходит с фолликулярными Т-хелперами в крови пациентов с легоч-
рой урологии СПбГПМУ, профессор И. Б. Осипов. В ходе операции была
ным саркоидозом: выяснилось, что заметно повышается количество
применена комбинация современных эндоурологических технологий
двух видов этих клеток — Tfh17 и Tfh2. То же самое, отмечают ученые,
и роботической хирургии. Хирургическое вмешательство длилось около
происходит во время многих типичных классических аутоиммунных
2 часов, в результате которого пациенту был полностью удален диверти-
заболеваний: синдрома Шегрена, системной красной волчанки и рев-
кул мочевого пузыря. В настоящее время мальчик чувствует себя хорошо,
матоидного артрита.
быстро восстанавливается. В дальнейшем его ждет полное выздоровление и возвращение домой.
Исследование проводилось силами специалистов лаборатории мозаики аутоиммунитета, которая появилась в СПбГУ в 2017 г. благодаря
Использование робота da Vinci позволяет провести операцию с ми-
программе мегагрантов Правительства Российской Федерации для
нимальной кровопотерей и травматизацией окружающих мягких тка-
государственной поддержки научных исследований. Ее руководителем
ней, что не только уменьшает риск развития осложнения во время
стал Иегуда Шенфельд — один из мировых лидеров в области изучения,
хирургического вмешательства, но и значительно сокращает после-
лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний, доктор меди-
операционный и восстановительный периоды. Благодаря большому
цины, профессор, основатель и руководитель Центра аутоиммунных
опыту специалистов НМИЦ им. В. А. Алмазова, а также современному
заболеваний имени П. Заблудовича в крупнейшей многопрофильной
высокотехнологичному оборудованию учреждения, удаление образо-
клинической больнице Израиля — Медицинском центре Х. Шиба при Уни-
вания столь крупного размера удалось выполнить малотравматичным
верситете Тель-Авива. Сегодня больница входит в десятку лучших клиник
методом.
мира.
6
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Симпозиум
Синдром гипоальдостеронизма у детей и подростков В. В. Смирнов1, доктор медицинских наук, профессор А. Э. Сапарова ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва Резюме. В обзорной статье рассмотрены современные данные об этиологии, патогенезе, клинике, генетической диагностике, тактике лечения гипоальдостеронизма у детей и подростков. Описаны фенотипические признаки, характерные для этого синдрома. Ключевые слова: гипоальдостеронизм, надпочечники, альдостерон, артериальная гипотензия, гипонатриемия, гиперкалиемия, дети, тубулопатии, генетическая диагностика.
Hypoaldosteronism syndrome in children and adolescents V. V. Smirnov, A. E. Saparova Abstract. The review article describes the current data on the etiology, pathogenesis, clinical features, genetic diagnosis, and treatment tactics for hypoaldosteronism in children and adolescents. Phenotypic signs typical for this syndrome are described. Keywords: hypoaldosteronism, adrenal glands, aldosterone, arterial hypotension, hyponatremia, hyperkalemia, children, tubulopathy, genetic diagnosis.
Г
ипоальдостеронизм (гипоминералокортицизм, альдостеронопения) — синдром, характеризующийся недостаточной секрецией или действием минералокортикоидов. Дефицит данных гормонов представляет непосредственную угрозу для жизни больных в любом возрасте. Анатомия надпочечников Минералокортикоиды — это стероидные гормоны, которые вырабатываюся в надпочечниках. Они расположены в забрюшинном пространстве над верхним полюсом почек на уровне XI–XII грудных позвонков. Паренхима надпочечников состоит из коркового и мозгового веществ. Последнее занимает центральное положение и окружено по периферии толстым слоем корковой ткани, которая составляет 90% массы всего надпочечника. Корковая часть надпочечников развивается на 6-й неделе эмбриогенеза из участка целомического эпителия. Вначале образуется первичная (фетальная) кора. После рождения она регрессирует и обычно к концу первого года жизни исчезает. Начиная с 10-й недели эмбриогенеза, из крупных ацидофильных эндокриноцитов формируется дефинитивная (постоянная) кора надпочечников. Полное развитие коры происходит после полового созревания. Источник развития коркового вещества надпочечников находится вблизи от зачатка гонад, с чем связана способность клеток сетчатой зоны коры вырабатывать андрогенные гормоны, близкие по свойствам тестостерону. Кора надпочечников состоит из трех концентрически расположенных зон, имеющих различное морфологическое
1
Контактная информация: smirnov-web@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.87.63.001 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
строение. В каждом слое вырабатываются свои гормоны. Непосредственно под капсулой располагается самый тонкий слой надпочечника — клубочковая зона (5%), секретирующая минералокортикоиды, в частности альдостерон. К клубочковой зоне прилежит пучковая зона (75%), основными продуктами которой являются глюкокортикоидные гормоны. Сетчатая зона, прилежащая к мозговому слою, продуцирует андрогены. Клетки клубочковой зоны постоянно мигрируют через пучковую зону в сетчатую. Мозговое вещество надпочечников образуется на 6–7 неделе эмбриогенеза из симпатобластов, которые, выселяясь из симпатического ствола, внедряются в интерреналовое тело. Гормонами, синтезируемыми в мозговом веществе, являются катехоламины: адреналин и норадреналин. Физиология Альдостерон синтезируется из холестерина путем последовательного превращения в шесть этапов. Первые четыре этапа являются общими для синтеза альдостерона и синтеза кортизола, и только две финальные стадии специфичны для клубочковой зоны, производящей альдостерон. Холестерин подвергается последовательному окислению ферментами 21-гидроксилазой, 11-гидроксилазой и 18-гидроксилазой. Холестерин-десмолаза (CYP11A1), 21-гидроксилаза (CYP21A2) и альдостерон-синтаза (CYP11B2) представляют собой цитохромы 450 (CYP), которые являются мембраносвязующими гемсодержащими ферментами, принимающими электроны от НАДФH-оксидазы через вспомогательные белки. Они используют молекулярный кислород для проведения гидроксилирования или других окислительных превращений [1]. Альдостерон-синтаза (11β-гидроксистероиддегидрогеназа) катализирует три последних этапа синтеза альдосте7
Симпозиум
рона из дезоксикортикостерона (11-гидроксилирование, 18-гидроксилирование и 18-окисление). 11-гидроксилирование, необходимое для превращения дезоксикортикостерона в кортикостерон, может происходить и под действием родственного фермента CYP11B, присутствующего в клубочковой зоне коры надпочечников. Попутно образуются малоактивные минералокортикоиды: дезоксикортикостерон (ДОК), 11-дегидрокортикостерон. Биологическая активность альдостерона к ДОК и 11-дегидрокортикостерону соотносится как 25:1,0:0,1. Альдостерон является одним из наиболее мощных натрийсберегающих гормонов. Для нормального функционирования организма сохранение натриевого баланса имеет такое же значение, как и поддержка оптимального водного баланса. Натрий является основным электролитом во внеклеточной жидкости. Он определяет осмоляльность плазмы, способствуя поддержанию внутрисосудистого объема [2]. У здоровых людей осмотическое давление внеклеточной жидкости составляет 270–290 мосм. Даже незначительное увеличение осмолярного давление в плазме (< 1%) вызывает быстрый выброс антидиуретического гормона (АДГ) в кровь. У здорового человека уровень натрия в крови колеблется в пределах 135–145 ммоль/л. В нормальном состоянии организм взрослого человека содержит примерно 3000 ммоль натрия. Большая часть его содержится во внеклеточной жидкости: в плазме крови и интерстициальной жидкости. Низкая внутриклеточная концентрация натрия (около 10 мэкв/л) обеспечивается работой натриево-калиевого насоса (Na+, К+-АТФазы), который осуществляет его обмен на внеклеточный калий. Натриево-калиевый насос, локализованный на клеточных мембранах, представляет собой энергонезависимую систему, которая есть у клеток всех типов. Благодаря этой системе из клеток выводятся ионы натрия в обмен на ионы калия. Химический градиент, создаваемый высокой внеклеточной и низкой внутриклеточной концентрацией натрия, служит источником энергии для проникновения различных веществ в клетки [3]. Суточная физиологическая потребность натрия у детей составляет от 600 до 1700 мг (100–200 ммоль). Ежедневно теряется минимум 10 ммоль/л натрия. С питанием люди получают значительно больше натрия, чем необходимо организму. Почки выводят излишки его с мочой, поддерживая физиологическое равновесие. Сохранение нормального баланса натрия в организме зависит от секреции альдостерона и функции желудочно-кишечного тракта. Высокое потребление натрия увеличивает объем сосудов, что подавляет секрецию ренина и образование ангиотензина II и снижает чувствительность альдостеронового ответа на ангиотензин II [4]. Примерно 95–99% натрия, проходящего процесс фильтрации в почечных клубочках, активно реабсорбируется в проксимальных канальцах. В ультрафильтрате дистального отдела нефрона его количество составляет 1–5%. Интенсивность реабсорбции в последующих отделах нефрона регулируется гормонами и главным образом альдостероном. Альдостерон взаимодействует со специфическими внутриклеточными цитоплазматическими минералокортикоидными рецепторами (МКР). Образуются гормон-рецепторные комплексы, которые проникают в ядро клетки и связываются с ДНК [5]. 8
Они регулируют транскрипцию генов, контролирующих синтез белков-переносчиков, участвующих в транспорте Na+, К+ и Сl– через клеточные мембраны. А льдостерон активизирует реабсорбцию Na+ и Cl– в почечных канальцах за счет активации синтеза ферментов, стимулируя энергетическую эффективность натриевого насоса. Одновременно усиливается экскреция К+ и Н+ в мочу. Аналогичное влияние альдостерон оказывает на железистые клетки слюнных, потовых желез и кишечника [6]. Задержка натрия приводит к увеличению объема циркулирующей крови (ОЦК) и артериального давления (АД). Вследствие усиленного обратного всасывания воды уменьшается диурез. Избыточная потеря с мочой протонов Н+ и NH4+ сдвигает кислотно-основное состояние крови в щелочную сторону. В целом минералокортикоиды повышают тонус и работоспособность мышц, усиливают иммунную систему и оказывают противовоспалительное действие. Суточная секреция альдостерона составляет 150–250 мкг, а содержание в крови — 50–150 нг/л. Гормон транспортируется как в свободной (50%), так и связанной с белками (50%) формах. Период его полураспада составляет около 15 мин. Метаболизируется печенью и частично выводится с мочой [7]. Синтез и секреция альдостерона контролируется несколькими механизмами: активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), концентрацией К+, тогда как адренокортикотропный гормон (АКТГ), проопиомеланокортин (ПОМК), Na+, вазопрессин, дофамин, предсердный натрийуретический пептид (ПНУП), β-адренергические агенты, серотонин, соматостатин являются второстепенными модуляторами. ПНУП напрямую ингибирует секрецию альдостерона и блокирует стимулирующее действие ангиотензина II, калия и АКТГ, по крайней мере частично, препятствуя притоку внеклеточного кальция [8]. Главный (быстрый) механизм регуляции синтеза и секреции альдостерона связан с колебанием эффективного фильтрационного давления в афферентных сосудах клубочков почек, которое поддерживается РААС. Пусковым звеном РААС являются образование в юкстагломерулярных клетках почки и выделение в кровь фермента ренина [3]. Синтез и секреция ренина увеличиваются при снижении содержания натрия и повышении уровня калия в крови, снижении кровотока через почки, повышении тонуса симпатической нервной системы и стимуляции катехоламинами β-адренорецепторов. Попав в кровь, ренин превращает ангиотензиноген, циркулирующий в плазме крови, в ангиотензин I, который не имеет биологической активности. Затем последний при участии ангиотензинпревращающего фермента трансформируется в ангиотензин II. Физиологическое действие ангиотензин II осуществляет через специфические ангиотензиновые рецепторы 1-го типа (АТ1), что активирует транскрипцию гена альдостеронсинтазы (CYP11В2), которая стимулирует секрецию альдостерона, а также его предшественников. Фермент альдостеронсинтаза катализирует последнюю стадию синтеза альдостерона из дезоксикортикостерона [9]. Ген этого фермента локализуется на хромосоме 8q24.3. Натрий участвует в регуляции секреции альдостерона, главным образом опосредованно, через РААС, но он может и непосредственно влиять на клетки клубочковой зоны ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Эндокринология надпочечников. Уровень реабсорбции натрия в канальцах почек максимален у новорожденных и у грудных детей и прогрессивно снижается с возрастом. Так как реабсорбция натрия регулируется РААС, у здоровых новорожденных уровень ренина в 10–20 раз выше, чем у взрослых [10]. Высокое потребление натрия увеличивает объем сосудов, что подавляет секрецию ренина и образование ангиотензина II и снижает чувствительность альдостеронового ответа на ангиотензин II [4]. Медленный тип регуляции альдостерона, обеспечивая базальную его секрецию, зависит от баланса К+ и Nа+. Избыточный калий является мощным стимулятором секреции альдостерона, последний усиливает экскрецию калия почечными канальцами. Эта обратная связь является важным фактором гомеостаза калия [11]. Следует однако учитывать, что регуляция калиевого баланса процесс многофакторный, включающий как почечные (скорость клубочковой фильтрации, эффект альдостерона), так и внеклеточные (инсулин, β-адренергическая система) механизмы. Отчасти секреция альдостерона зависит от АКТГ на начальных стадиях биосинтеза минералокортикоидов. Минералокортикоидные рецепторы к альдостерону обладают достаточно высоким сродством и к кортизолу, но для его действия требуется в 100 раз более высокая его концентрация [12]. АКТГ увеличивает секрецию альдостерона, связываясь с рецептором меланокортина-2 на поверхности клеток гломерулозы, активируя аденилатциклазу и увеличивая внутриклеточный цАМФ. АКТГ влияет на начальных стадиях биосинтеза альдостерона. Секреция альдостерона и суточный ритм АКТГ совпадают — максимум выброса альдостерона в утренние часы. У человека в геноме существуют два гена, кодирующих две разные изоформы фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы: HSD11В1 и HSD11В2. Тип 1 изофермента находится в метаболических тканях целевых глюкокортикоидов (печени, жировой ткани, ЦНС и др.) и преобразует кортизон в активный кортизол, воздействующий на глюкокортикоидные рецепторы. Тип 2 изофермента эспрессирован в тканях, специфически чувствительных к альдостерону. В данных тканях 11β-HSD-2 преобразует кортизол в кортизон, предотвращая ненужную активацию минералокортикоидных рецепторов. Такой механизм, обеспечивающий специфичность рецепторов к альдостерону, существует в почках. Этот фермент представляет собой одну из двух изоформ, которая кодируется геном HSD11B2 на 16-й хромосоме [13]. Суммарным биологическим эффектом индуцируемых альдостероном белков является увеличение реабсорбции ионов натрия, хлоридов и воды. Объем циркулирующей крови увеличивается. Напротив, экскреции калия, водорода и аммония возрастает, формируется сдвиг кислотнощелочного состояния в сторону алкалоза. Патогенез Гипоальдостеронизм может быть первичным и вторичным. Дополнительно гипоальдостеронизм разделяют на три подвида по особенностям развития: • Изолированный гипоальдостеронизм — характеризуется дефицитом только минералокортикоидов. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
• Сочетанный — сопровождается нарушением выработки и других гормонов коры надпочечников. Промежуточное положение занимает смешанный подвид. • Псевдогипоальдостеронизм — невосприимчивость минералокортикоидных рецепторов (МКР) к альдостерону, синтез которого не изменен. Изолированный гипоальдостеронизм — это селективная недостаточность секреции альдостерона при интактном биосинтезе кортизола. Недостаточность секреции альдостерона наблюдается при дефиците ферментов, ответственных за его синтез (недостаточность кортикостеронметилоксидазы I типа или недостаточность 18-гидроксилазы, недостаточность альдостеронсинтазы (кортикостеронметилоксидазы II типа)), снижении функции клубочковой зоны (после длительного применения гепарина в больших дозах) или нарушении функции ренин-ангиотензинной системы (при идиопатическом гипоренинемическом гипоальдостеронизме). Встречается в период новорожденности. Часто сопровождается высоким уровнем ренина в крови [14]. Гиперренинемический гипоальдостеронизм может сопутствовать больным, находящимся в критических состояниях (сепсис, большая кровопотеря, шок, тяжелая травма и др.). Кроме того, гиперренинемический гипоальдостеронизм может быть следствием высвобождения таких цитокинов, как фактор некроза опухолей, интерлейкин-1, снижающих стимулирующее влияние ангиотензина II, АКТГ на синтез альдостерона. Вторичный гипоальдостеронизм (ВГА) наблюдается у новорожденных и детей младшего возраста с инфекциями мочевыводящих путей, такими как пиелонефрит, и/или пороком развития мочевыделительной системы, вызывающим обструктивную уропатию. ВГА встречается при системной красной волчанке, амилоидозе, множественной миеломе, неонатальном медуллярном некрозе, одностороннем тромбозе почечной вены, печеночной недостаточности. У таких больных активность ренина плазмы (АРП) повышена [15]. Эта форма может быть следствием угнетения РА АС, дефицита АКТГ, применения некоторых лекарств (гепарин — подавляет синтез альдостерона; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) — угнетают синтез ангиотензина II, блокаторов ангиотензиновых рецепторов; спиролактон — блокирует эффекты альдостерона; избыточное использование минералокортикоидных препаратов — снижает проницаемость почечной канальцев для калия и блокирует его выведение) в течение длительного времени. Уровень ренина в большинстве случаев снижен [16]. Kuhnle и соавт. показали, что количество минералокортикоидных рецепторов при обструктивной уропатии было снижено в острой фазе, но восстанавливалось после успешной хирургической коррекции обструкции [17]. Причиной гипоренинового гипоальдостеронизма могут быть различные дефекты синтеза и секреции ренина: нарушение превращения неактивного ренина в активный, разрушение юкстагломерулярного аппарата, дефекты симпатической иннервации почек, хроническое увеличение ОЦК. Предполагают, что нарушения синтеза и секреции ренина могут сочетаться с дефектами клубочковой зоны коры надпочечников, так как у многих больных уровень альдостерона не соответствует имеющейся гиперкалиемии. 9
Симпозиум
До настоящего времени лишь в двух семьях обнаружены мутации в гене ренина, которые обусловили редкую наследственную (аутосомно-доминантный тип) болезнь почек. Медленно прогрессирующее хроническое заболевание почек привело к необходимости гемодиализа или трансплантации почки [18]. При недостатке альдостерона организм непрерывно теряет натрий, хлор и воду, в связи с чем уменьшается объем внеклеточной жидкости, а это приводит к гипотонии и тахикардии. Одновременная задержка K+ и H+ вызывает гиперкалиемию и метаболический ацидоз, дегидратацию, падение артериального давления и шок. Избыток калия уменьшает выброс ренина, снижается секреция альдостерона, усиливается экскреция калия почечными канальцами [19]. Гипоальдостеронизм в легкой форме может возникать при резком ограничении потребления натрия и у больных с пангипопитуитаризмом, так как для адекватного выброса альдостерона необходим неповрежденный гипофиз [20]. При высоком уровне калия деполяризация инактивирует натриевые каналы и открывает калиевые каналы. Гиперкалиемия является причиной нарушения электрической активности сердца и развития сердечных аритмий, вплоть до остановки в фазу диастолы [21]. Нозологические формы Дефицит альдостеронсинтазы При этой редкой аутосомно-рецессивной патологии нарушено превращение кортикостерона в альдостерон, так как этот фермент катализирует три ключевые реакции в синтезе альдостерона: 11-деоксикортикостерон — кортикостерон — 18-гидроксикортикостерон. В большинстве случаев находят мутации гена CYP11В2, который кодирует ключевой фермент синтеза альдостерона 18-гидроксилазу, которая присоединяет гидроксильную группу к 18-гидроксикортикостерону. Этот ген высокой степени гомологичен гену CYP11B1, кодирующему фермент 11β-гидроксилазу, который участвует в синтезе кортизола. Альдостеронсинтаза не влияет на синтез половых стероидов. Раньше это заболевание делили на два типа, которые различаются только уровнем непосредственного предшественника альдостерона — 18-гидроксикортикостерона. При недостаточности фермента I типа его уровень снижен, а при недостаточности II типа — повышен. Это различие не зависит от характера мутаций и не имеет большого клинического значения. У грудных детей с недостаточностью альдостеронсинтазы могут наблюдаться тяжелые нарушения электролитного обмена: гипонатриемия, гиперкалиемия и ацидоз. У таких больных повышена активность ренина плазмы и снижен уровень альдостерона. Иногда последний не достигает нижней границы нормы, но всегда не соответствует степени гиперкалиемии и гиперренинемии. Содержание кортикостерона часто повышено. Однако, поскольку синтез кортизола не нарушен, заболевание протекает не столь тяжело, как при синдроме потери соли, характерном для врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) с недостаточностью 21-гидроксилазы. Некоторые случаи вообще не диагностируются. В дальнейшем такие больные отстают в физическом развитии. Как уже отмечалось, у некоторых больных значительно возрастает уровень 18-гидроксикортикостерона, но и низ10
кая его концентрация не исключает диагноза. У взрослых членов семьи больного, у которых также повышен уровень 18-гидроксикортикостерона, нарушения электролитного обмена отсутствуют. Провоцировать их может снижение уровня натрия (например, при подготовке к ирригографии). Лечение сводится к подбору достаточного количества флудрокортизона (0,05–0,3 мг в сутки), обладающего минералокортикоидной и глюкокортикоидной активностью. Почти все груднички и дети раннего возраста нуждаются в пероральном приеме хлористого натрия (до 2 г в день). После нормализации активности ренина в плазме прием пероральных добавок натрия может быть прекращен. С возрастом симптомы потери соли обычно становятся менее выраженными и необходимость в лекарственной терапии отпадает [22]. Врожденная гипоплазия коры надпочечников (ВГКН) Это редкая форма недостаточности надпочечников, которая встречается в виде спорадической, аутосомнорецессивной и Х-связанной форм и проявляется у новорожденных в виде синдрома потери соли. Эта патология встречается в основном у мальчиков и обусловлена мутацией гена DAX1 (на хромосоме Хр21), участвующего в синтезе ядерных гормональных рецепторов. Х-связанная форма врожденной гипоплазии надпочечников часто сочетается с мышечной дистрофией Дюшена и недостаточностью глицеринкиназы [20]. Клиника заболевания сцеплена с нарушением синтеза всех групп кортикостероидов — минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов. При тяжелой надпочечниковой недостаточности в первые часы и дни жизни ребенок вялый, аппетит снижен, появляются срыгивание, рвота, жидкий стул, вздутие живота. Нарастает эксикоз, цианоз, мраморность кожных покровов, тахикардия, глухость сердечных тонов, гипотермия, потеря сознания, судороги. Клинические проявления болезни обусловлены снижением биосинтеза альдостерона. Это приводит к потере натрия через почки, кишечник, потовые железы. Данные симптомы являются ведущими, и часто ставится ошибочный диагноз острого кишечного токсикоза и эксикоза как инфекционного, так и ферментативного характера (лактазная недостаточность). У детей с ВГКН с рождения можно заметить пигментацию срединного шва пениса, кожи мошонки, срединной линии живота, ореолы сосков [20]. Указанные симптомы прогрессируют в течение нескольких суток и при отсутствии заместительной терапии приводят к летальному исходу. У мальчиков мутация гена DAX1 является причиной вторичного гипогонадизма, тестикулы в мошонке отсутствуют. При легкой форме клинические симптомы появляются в любом возрасте в виде задержки роста, отставании в массе тела, слабости, гиперпигментации. Физическое или психическое перенапряжение, вирусные и бактериальные инфекции, оперативные вмешательства могут провоцировать у таких больных аддисонический криз. При гормональном обследовании выявляют повышение уровня АКТГ и активности ренина плазмы, снижение содержания альдостерона, кортизола, андрогенов в крови. При остром кризе надпочечниковой недостаточности выявляют гиперкалиемию, гипонатриемию, гипохлоремию, ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Эндокринология гипогликемию, метаболический ацидоз, повышение гематокритного показателя, гиперкалиемию на ЭКГ. В грудном возрасте следует проводить дифференциальный диагноз с врожденной дисфункцией коры надпочеников, пилоростенозом, кишечными инфекциями, сепсисом [23]. Приобретенная форма первичного гипоальдостеронизма Эта форма может быть связана с дефектами биосинтеза альдостерона. Так, длительный прием гепарина может вызывать натрийурез и гиперкалиемию. Препараты гепарина подавляют синтез альдостерона, компенсаторно повышая активность ренина в плазме. Низкие концентрации альдостерона в плазме с повышенной активностью ренина выявляются у очень тяжелых пациентов с сепсисом, пневмонией, перитонитом, печеночной недостаточностью и при длительном лечении гипотензивными препаратами. Считают, что это связано не с каким-либо конкретным заболеванием или терапией, а с относительной недостаточностью клубочковой зоны надпочечников. Уровень кортизола в плазме высокий, что отражает стрессовое состояние. Ответ на инфузию ангиотензина нарушается, и отношение 18-гидроксикортикостерона в плазме к альдостерону увеличивается, что указывает на селективную недостаточность кортикостеронметилоксидазы II типа [18]. Псевдогипоальдостеронизм Это гетерогенная группа наследственных заболеваний (почечный солевой диабет), вызванная нарушением реабсорбции ионов натрия вследствие низкой чувствительности минералокортикоидных рецепторов канальцевого эпителия почек к альдостерону. Псевдогипоальдостеронизм 1-го типа Псевдогипоальдостеронизм 1-го типа (ПГА1) — генетически обусловленное заболевание, при котором почечные канальцы не способны увеличивать экскрецию ионов калия и реабсорбцию ионов натрия и хлорида под влиянием альдостерона вследствие низкой чувствительности рецепторов канальцевого эпителия к альдостерону. Вместе с натрием организм теряет значительный объем жидкости (полиурия), развиваются дегидратация, солевое истощение, дистрофия. Содержание натрия в плазме крови всегда ниже 130 ммоль/л. При этом функции почек и надпочечников в норме [24]. Гипонатриемия и гиповолемия стимулируют избыточную секрецию альдостерона, однако, несмотря на перенапряжение минералокортикоидной функции коры надпочечников, реабсорбция натрия в почках остается сниженной. В отличие от ВГКН и надпочечниковой недостаточности при псевдогипоальдостеронизме резко повышен уровень ренина и альдостерона. Первичные тубулопатии, проявляющиеся состоянием псевдогипоальдостеронизма, чаще обнаруживаются у детей в периоде новорожденности и грудном возрасте. У детей старшего возраста почечный солевой диабет развивается чаще как вторичный в связи с пиелонефритом [25]. Выявлены две формы ПГА1. Аутосомно-доминантная ренальная форма (OMIM 600983) — мутации гена MLR (NR3C2, 4q31.1) минералокортикоидных рецепторов главных клеток собирательЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
ных трубочек. У некоторых пациентов в процесс вовлекаются потовые и слюнные железы, эпителий толстой кишки [26]. Ау тосомно-рецессивная полиорганная форма (OMIM 600761) — мутации в генах, кодирующих α-, β-, γ-субъединицы натриевых эпителиальных каналов (ENaC) собирательных трубочек (SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G, 12p13, 6p13). Дефект транспорта натрия во многих органах, содержащих эпителиальные натриевые каналы, — в почках, легких, кишечнике, экзокринных железах. Аутосомно-рецессивный ПГА1 проявляется в неонатальном периоде с гипонатриемией, вызванной полиорганной потерей соли, включая почки, толстую кишку, потовые и слюнные железы. При этой форме типично повышение натрия и хлоридов в поте, слюне, кале. При этой форме потеря соли отмечаются сразу после рождения, возможен летальный исход. Этот вариант сохраняется и у взрослых пациентов. Из диеты исключаются калийсодержащие продукты. Восполнение соли: введение NaCl до 1,5 г/кг/сут (до 50 ммоль/кг/сут), доза подбирается индивидуально, исходя из суточных потерь натрия с мочой, уровней натрия, калия в крови, показателей альдостерона и активности ренина в плазме. У детей первых двух лет жизни дозы хлорида натрия, как правило, варьируют от 4 г/сут до 12 г в сутки. В большинстве случаев с возрастом потребность в соли значительно снижается. Коррекция метаболического ацидоза проводится бикарбонатом натрия (4% раствор: 1 мл — 0,5 ммоль) 1–4 ммоль/кг/сут [27]. Описан транзиторный синдром гиперкалиемии и метаболического ацидоза без потери соли у ребенка грудного возраста. Его рассматривают как вариант ренального ПГА1. Способность подкислять мочу после нагрузки кислотами при заболевании сохранена, но экскреция кислот почками снижена в связи с очень низкой экскрецией аммония. Хотя снижение продукции аммония обусловлено самой гиперкалиемией, в механизме развития этой формы ключевую роль играет дефицит альдостерона или резистентность к нему почечных канальцев. Для этой формы в клинике типична полиурия, полидипсия, эпизоды дегидратации, задержка физического развития, артериальная гипотензия. Подтверждает диагноз выявление гипонатриемии, гиперкалиемии, метаболического ацидоза, повышение активности ренина и уровня альдостерона в плазме. В возрасте 1–2 лет может наступить улучшение, возможно, за счет улучшения ренального тубулярного ответа на минералокортикоиды [28]. Псевдогипоальдостеронизм 2-го типа (синдром Гордона) Псевдогипоальдостеронизм 2-го типа (синдром Гордона) — аутосомно-доминантное заболевание, в основе которого лежат активирующие мутации в генах WNK4, WNK1, KLHL3, CUL3, кодирующих серин-треониновые киназы, расположенные в дистальных отделах нефрона, ответственные за транс- и парацеллюлярное движение хлора, что вторично приводит к повреждению секреции калия и водорода [29]. 11β-HSD-2 деактивирует кортизол в почках. Кортизол действует на те же рецепторы, что и альдостерон, и в отсутствие 11β-HSD-2 избыточное воздействие приводит к проявлениям, дублирующим проявления гиперальдостеронизма: гипокалиемии и сильному повышению давления. Название 11
Симпозиум
этого расстройства — синдром кажущегося избытка минералокортикоидов. Большие дозы глицирризиновой и глицирретиновой кислот в экстракте лакрицы могут ингибировать 11β-HSD-2, также приводя к псевдогиперальдостеронизму. Повышена реабсорбция хлорида натрия в толстом восходящем колене петли Генле, что приводит к нарушению секреции калия и водорода в кортикальных собирательных трубочках. Болезнь характеризуется артериальной гипертензией из-за задержки натрия и гиперкалиемией с метаболическим ацидозом из-за нарушения экскреции калия и кислоты. В анализах крови выявляется гиперкалиемия, метаболический ацидоз, снижение активности ренина, нормальная или низкая концентрация альдостерона плазмы (при нормальном уровне креатинина в крови). При этом заболевании ген, кодирующий рецептор минералокортикоидов, не изменен. Ограничение потребления поваренной соли и назначение диуретиков (тиазиды) уменьшают гиперволемию и повышают уровень ренина и альдостерона. Синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм) Синдром Лиддла (псевдоальдостеронизм) (OMIM 177200) — наследственное заболевание, характеризующееся ранним дебютом тяжелой артериальной гипертензии, в сочетании с низкими уровнями активности ренина и альдостерона плазмы, гипокалиемией и метаболическим алкалозом [30]. Аутосомно-доминантный тип наследования — мутации генов SCNN1B, SCNN1G (локус 16p12.2), которые приводят к нарушению структуры β- и γ-субъединиц амилорид-чувствительных эпителиальных натриевых каналов (ENaC) связующих канальцев и главных клеток кортикальных собирательных трубок. Замедление деградации ENaC проявляется избыточной реабсорбцией натрия и потерей калия. Избыточная реабсорбция натрия ведет к артериальной гипертензии вследствие увеличения объема циркулирующей крови, что подавляет секрецию ренина и альдостерона. Заболевание проявляется тяжелой артериальной гипертензией, быстрой утомляемостью, тахикардией, мышечной гипотонией, полиурией, отставанием в психическом и физическом развитии. Подтверждает диагноз наличие гипокалиемии, метаболического алкалоза, низких показателей активности АРП и альдостерона плазмы. Больным рекомендуется ограничение потребления соли. Назначают калийсберегающие диуретики (амилорид, триамтерен), которые нормализуют АД и метаболические нарушения. Несвоевременная диагностика синдрома Лиддла и отсутствие адекватной терапии тяжелой артериальной гипертензии могут привести к развитию хронической болезни почек. При формировании хронической почечной недостаточности проводится их пересадка. Врожденная дисфункция коры надпочечников Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН, врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников, адреногенитальный синдром) — группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленных дефектом одного из ферментов или транспортных 12
белков, принимающих участие в синтезе кортизола и/или альдостерона [31]. При некоторых формах ВДКН (липоидная гиперплазия надпочечников, дефицит 11α-гидроксилазы, дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы, дефицит 21-гидроксилазы) отмечается дефицит минералокортикоидов, проявляющийся сольтеряющим синдромом. Надпочечники секретируют стероиды, единым субстратом которых является холестерин. Под влиянием 11α-гидроксилазы из него образуются все предшественники кортикостероидов. При дефекте этого фермента нарушается синтез всех гормонов коры надпочечников — глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов. Дефицит кортизола по принципу отрицательной обратной связи стимулирует секрецию АКТГ, что служит причиной гиперплазии коры надпочечников. Избыток АКТГ приводит к усилению стероидогенеза. При многих формах ВГКН усиливается секреция надпочечниковых андрогенов, что приводит к вирилизации больных женского пола. Липоидная гиперплазия надпочечников Заболевание связано с дефектом StAR протеина, представляющего собой транспортный белок, обеспечивающий доставку холестерина в митохондрии клеток коры надпочечников и гонад. Ген STAR находится на коротком плече 8-й хромосомы в локусе 8p11.23. Этот протеин играет ключевую роль в превращении холестерина в прегненолон [32]. В коре надпочечников он осуществляет первый этап биосинтеза стероидных гормонов. Мутация этого гена вызывают редкую форму врожденной гиперплазии надпочечников — липоидную гиперплазию. При недостаточности этого фермента блокируется синтез альдостерона, кортизола, андрогенов. Повышен уровень АКТГ и активность ренина плазмы. Заболевание манифестирует симптомами сольтеряющего криза уже в течение первых двух недель жизни. Практически все больные умирают в первые дни после рождения. У девочек формирование наружных и внутренних гениталий не нарушено. У мальчиков они сформированы полностью по женскому типу. На аутопсии выявляются гипертрофированные надпочечники с высоким содержанием липидов (преобладает холестерин). Гормональных маркеров этой патологии нет. Для верификации диагноза необходимо молекулярногенетическое исследование, которое обнаруживает мутацию в гене STAR. Дефицит 11α-гидроксилазы (20,22-десмолазы) Липоидная гиперплазия надпочечников вследствие недостаточности фермента Р450с11а1. В основе заболевания лежат дефекты гена CYP11A1 (15q23-q24), кодирующего фермент Р450с11а1, экспрессируемый во всех стероидогенных тканях и необходимый для осуществления первого этапа биосинтеза стероидных гормонов — превращения холестерина в прегненолон. При дефиците Р450с11а1 имеет место полное нарушение синтеза всех классов стероидов как в надпочечниках, так и в гонадах. Механизм развития заболевания и клиническая картина сходны с дефицитом белка StAR. Описаны случаи стертых форм. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Эндокринология Болезнь обычно проявляется у новорожденных тяжелой надпочечниковой недостаточностью (возможно развитие признаков недостаточности надпочечников до 6 месяцев). Примерно треть грудных детей с этим ферментативным дефицитом выживает. Так как стероидогенез в половых железах нарушен, дети с генетическим как мужским, так и женским полом имеют женский фенотип. Гормональных маркеров нет [31]. Диагноз ставится на основании молекулярно-генетического исследования гена CYP11А1. Лечение заключается в заместительной гормональной терапии. Корректируется уровень глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Дефицит фермента 11β-гидроксилазы Врожденная недостаточность 11β-гидроксистероиддегидрогеназы приводит к развитию синдрома мнимого избытка минералокортикоидов, который служит причиной минералокортикоидной гипертензии. 11β-гидроксилаза — это фермент, локализованный в митохондриях клеток пучковой зоны коры надпочечников, превращающий 11-дезоксикортизол в кортизол и 11дезоксикортикостерон (11-ДОК) в кортикостерон [33]. Этот белок кодируется геном CYP11B1 (8q21). Дефицит этого фермента ведет к снижению концентрации кортизола, что приводит к активизации синтеза АКТГ. Последний чрезмерно стимулирует уже внутриутробно кору надпочечников. В результате происходит изменение синтеза стероидных гормонов в сторону гормонов, синтезирующихся без участия 11β-гидроксилазы: 11-дезоксикортикостерон, дегидроэпиандростерон, андростендион. 11-дезоксикортикостерон и его метаболиты обладают минералокортикоидной активностью. Избыток этих гормонов вызывает задержку натрия и воды в организме. Усиливает задержку натрия и 18-гидроксилированный метаболит 11-дезоксикортикостерона. При этом активность РААС снижается по типу обратной связи. Гипернатриемия, гиперволемия приводят к повышению АД. Однако артериальная гипертензия чаще выявляется после 3–4 лет в связи с редким измерением этого показателя у детей. При наличии стойкого повышения АД у больных развиваются признаки, характерные для гипертонической болезни с поражением органов-мишеней: расширение границ сердца, изменение сосудов глазного дна, поражение почек. Повышение АД не всегда соответствует уровню увеличения 11-ДОК. В некоторых случаях артериальная гипертензия у этих больных выявляется в старшем или подростковом возрасте (неклассическая форма). В этих случаях дефект гена CYP11B1 негрубый. Недостаточность 11β-гидроксилазы приводит к выраженной гиперандрогении, формирующейся еще внутриутробно. К моменту рождения наружные гениталии девочек имеют бисексуальное строение: клитор гипертрофирован, половые губы могут напоминать мошонку. У мальчиков при рождении наружные гениталии соответствуют полу ребенка, может быть умеренно увеличен половой член. После рождения быстро прогрессирует преждевременное половое и физическое развитие [34]. Диагноз устанавливают с помощью измерения базального и стимулированного АКТГ уровня 11-дезоксикортизола, 11-дезоксикортикостерона и андрогенов. При этой патологии уровень 11-дезоксикортизола повышен ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
в 10–40 раз, а базальный уровень 11-дезоксикортикостерона — в 10–15 раз. Для подтверждения диагноза определяют содержание тетрагидро-11-дезоксикортизола, тетрагидро-11дезоксикортикостерона (основные метаболиты 11-ДОК). Показатели альдостерона и активность ренина плазмы часто снижены, может наблюдаться гипокалиемия. Обязательна визуализация надпочечников (УЗИ, КТ, МРТ), с помощью которой выявляют их гиперплазию. Основным методом терапии 11β-гидроксилазного дефицита является назначение глюкокортикоидов, которые подавляют выработку АКТГ. Адекватно подобранная доза глюкокортикоидных препаратов нормализует АД и обеспечивает правильный темп роста и костного созревания. Дефицит 3β-гидроксилазы Дефицит 3β-гидроксилазы (микросомального фермента) приводит к снижению синтеза кортизола, альдостерона, а также половых гормонов. Ген HSD3B2, кодирующий белок 2-го типа, расположен на коротком плече 1-й хромосомы (1p13.1). Он катализирует образование прогестерона из прегненолона, 17-гидроксипрогестерона (17-ОКП) из 17-гидроксипрегненолона и андростендиона из дегидроэпиандростерона (ДГЭА). Мутации этого гена приводят к ВДКН. У новорожденных обоих полов при недостаточности фермента 3β-HSD выявляется клиническая картина сольтеряющего синдрома различной степени тяжести (экси коз, быстрое развитие нарушений центральной гемодинамики). Секретируемый в избытке ДГЭА обладает слабой андрогенной активностью, однако в периферических тканях возможен его частичный переход в андростендион и тестостерон. У больных мальчиков имеются нарушения половой дифференцировки: от мужского фенотипа с гипоспадией до почти нормального женского фенотипа. Вторичные половые признаки могут развиваться нормально, но обычно отмечается гинекомастия. Вирилизация наружных гениталий (гипертрофия клитора без формирования урогенитального синуса) у новорожденных девочек обусловлена повышенной секрецией дегидроэпиандростерона надпочечниками во внутриутробном периоде. При рождении она соответствует II–III степени по Прадеру. Лабораторными признаками при классической сольтеряющей форме являются гиперкалиемия, гипонатриемия, гипогликемия. Уровень АКТГ, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, прегненолон, 17-гидроксипрегненолон, ДГЭА, активность ренина плазмы в крови значительно повышены. Содержание прогестерона, 17-гидроксипрогестерона (17-ОП), кортизола, альдостерона, тестостерона снижено. Пробы с АКТГ проводятся только после нормализации состояния ребенка [35]. При ультразвуковой визуализации устанавливается двусторонняя гиперплазия надпочечников, внутренние гениталии гипоплазированы. Диагноз подтверждается при выявлении мутаций в гене HSD3B2. У некоторых пациентов имеется улучшение при подавлении надпочечникового стероидогенеза дексаметазоном [36]. Дефицит фермента 21-гидроксилазы (Р450с21) Дефицит фермента 21-гидроксилазы (Р450с21). Выделяют две основные формы: сольтеряющую и простую вирильную. 13
Симпозиум
Дефицит 21-гидроксилазы, самая частая причина ВДКН (более 90% случаев), обусловлен мутацией в гене CYP21 (CYP21A2, CYP21B), находящемся в HLAкомплексе на коротком плече 6-й хромосомы (6р21.3). Распространенность к лассических форм дефицита 21-гидроксилазы составляет от 1:10 000 до 1:20 000 новорожденных в мире. По данным неонатального скрининга в РФ распространенность составляет 1:9500. Установлена корреляция между фенотипом и генотипом при ВДКН, вызванной дефицитом 21-гидроксилазы. Делеции и большие генные конверсии приводят к развитию сольтеряющей формы [35]. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Частота гетерозиготного носительства и стертых неклассических форм в некоторых популяциях составляет 1:30. Дефицит 21-гидроксилазы приводит к недостаточной продукции кортизола, повышению уровня АКТГ, гиперплазии коры надпочечников и усилению секреции надпочечниковых андрогенов, биосинтез которых не зависит от дефицита данного фермента. Нарушение синтеза 11-дезоксикортикостерона из прогестерона приводит к дефициту альдостерона. Минералокортикоидная недостаточность различной степени выраженности встречается у 75% новорожденных. При активности фермента менее 1% развивается классическая сольтеряющая форма заболевания, для которой характерно наличие минералокортикоидной и глюкокортикоидной недостаточности и выраженного избытка андрогенов. Заболевание протекает с клиникой кризов острой надпочечниковой недостаточности, которые наблюдаются в первые дни и недели жизни, но могут возникать позже на фоне сопутствующей патологии. Наличие выраженного сольтеряющего компонента представляет серьезную угрозу ребенку с первых дней жизни, так как быстро нарастает гиперкалиемия, гипонатриемия и гипернатриурия. Нарастают срыгивания, рвота, боль в животе, диарея, прогрессирует дегидратация, развиваются сухость слизистых оболочек, потеря веса, вялость, угнетение сознания. При отсутствии терапии температура падает, развивается метаболический ацидоз, коллапс, кардиогенный шок. При легких проявлениях сольтеряющей формы ВДКН клинические проявления провоцируются интеркуррентными заболеваниями. При рождении наружные половые органы девочек имеют бисексуальное строение: различная степень гипертрофии клитора, сращенные большие половые губы напоминают мошонку, что формирует единое мочеполовое отверстие у основания клитора (урогенитальный синус). У некоторых больных внутриутробная андрогенизация настолько выражена, что наружные гениталии чрезвычайно сходны с мужскими и нередко девочкам при рождении присваивается мужской гражданский пол. Формирование наружных половых органов у мальчиков происходит по изосексуальному типу. У них отмечается увеличение полового члена, морщинистость мошонки, пигментация срединного шва пениса, кожи мошонки, срединной линии живота, ореолы сосков. В последующей жизни повышенная андрогенизация ускоряет костное созревание, что обусловливает конечную низкорослость. Характерными лабораторными признаками являются гипонатриемия, гиперкалиемия, гипогликемия. 14
Уровни АКТГ, ДГЭА-сульфата, тестостерона повышены. Гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы является уровень 17-оксипрогестерона, определенный в утренней крови, а дефицита минералокортикоидов при сольтеряющей форме — повышение активности ренина плазмы. Отношение активность ренина плазмы/альдостерон повышено. При ультразвуковом исследовании выявляют гиперплазию надпочечников, внутренние гениталии соответствуют генотипу. Генетическое тестирование применяется как второй этап в сомнительных случаях и в качестве семейного генетического консультирования. Лечение глюкокортикоидами и минералокортикоидами подавляет избыточную секрецию АКТГ. Вторичный гипоальдостеронизм Вторичный гипоальдостеронизм — это форма почечной резистентности к альдостерону. Причиной могут быть заболевания почек, медикаментозное лечение. Вторичный гипоальдостеронизм может быть следствием угнетения системы ренин-ангиотензин, дефицита АКТГ, злоупотребления минералокортикоидными препаратами. Подобные случаи описаны при обструктивной уропатии, тубулоинтерстициальном нефрите, тяжелом пиелонефрите, серповидно-клеточной нефропатии, системной красной волчанке, амилоидозе, множественной миеломе, неонатальном медуллярном некрозе, одностороннем тромбозе почечной вены, печеночной недостаточности. Клинические проявления и лабораторные данные схожи с ПГА [37]. Встречается у новорожденных и детей младшего возраста с инфекциями мочевыводящих путей и пороками мочевыделительной системы, вызывающими обструктивную уропатию. Очень высокое соотношение альдостерона и калия в плазме вместе с уменьшенными значениями K/Na в моче свидетельствует о том, что гипонатриемия и гиперкалиемия являются результатом недостаточной реакции почечных канальцев на эндогенные минералокортикоиды. Количество последних при обструктивной уропатии снижается в острой фазе, но возвращается к норме после успешной хирургической коррекции [17]. Такие дети отстают в физическом развитии. Острое ухудшение общего состояния, связанное с основным заболеванием, может сопровождаться рвотой, диареей, полиурией, обезвоживанием, недостаточностью периферического кровообращения, повышением уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемией. Лабораторными особенностями являются гипонатриемия, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, повышение концентрации альдостерона в плазме и активности ренина в плазме, парадоксально повышенное содержание натрия и снижение выведения калия с мочой. Клиническая картина Гипоальдостеронизм в клинике ставится редко. С одинаковой частотой болеют как взрослые, так и дети. Она представлена тремя характерными симптомами: артериальной гипотензией, гиперкалиемией, гиповолемией. Однако ни один из них не является абсолютным. Синдром сопровождается общей дегидратацией тканей (сухость кожи и слизистых оболочек, уменьшение слюноЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Эндокринология и потоотделения). Общий баланс солей и электролитов нарушается. Гипоосмолярное обезвоживание опасно критическим снижением артериального давления и ЧСС. Неадекватное восполнение потери жидкости сопровождается общей слабостью, головными болями, тошнотой, рвотой, лихорадкой, судорогами, тахикардией, повышением гематокрита, коллаптоидными состояниями или психомоторным возбуждением. Наиболее опасным осложнением является повышение уровня калия. Клинические симптомы и их выраженность в большей мере определяются не столько степенью гиперкалиемии, сколько скоростью ее наступления. У больных, страдающих хронической почечной недостаточностью в течение нескольких лет, гиперкалиемия нарастает очень медленно. Поэтому зачастую у них отсутствуют какие-либо симптомы вследствие приспособления к ионному дисбалансу [7]. Основные симптомы гиперкалиемии включают мышечную слабость, быстрое наступление утомляемости, затруднение дыхания вследствие слабости дыхательных мышц. Во время физической нагрузки может возникнуть боль в мышцах. Иногда гипотония мышц бывает настолько выраженной, что больному трудно подняться с постели. Неврологические симптомы обычно ограничиваются сонливостью, парестезиями (ощущения покалывания, ползания мурашек) пальцев рук и ног. Особенно токсичный эффект гиперкалиемия оказывает на сердце. Главные кардиологические симптомы ‒ замедление пульса, иногда приступы учащенного сердцебиения. У некоторых пациентов возникает боль в грудной клетке, напоминающая инфаркт миокарда, полная атриовентрикулярная (AV) блокада, фибрилляция желудочков, асистолия. На ЭКГ выявляются заострение зубца Т, увеличение интервала PQ, расширение комплекса QRS, замедление AV-проводимости, исчезновение зубца P. Атония мышц желудочно-кишечного тракта проявляется чувством тяжести в эпигастральной области, ощущением переполнения желудка, запорами. Из-за того что чувствительность к инсулину возрастает, возникают приступы гипогликемии. Лабораторная диагностика основывается на низком уровне альдостерона, гиперкалиемии (6–8 мэкв/л), иногда гипонатриемии, повышении коэффициента натрий/ калий в моче и слюне, нормальном или повышенном уровне кортизола, 17-оксикортикостероидов в крови. АРП зависит от формы заболевания: при псевдогипоальдостеронизме отмечается высокий уровень альдостерона и АРП. На ЭКГ регистрируются признаки гиперкалиемии. Дифференциальная диагностика Изолированный гипоальдостеронизм как самостоятельный клинический синдром следует дифференцировать с гипоальдостеронизмом, развившемся на фоне сахарного диабета, хронической болезни почек, с некоторыми формами врожденной дисфункции коры надпочечников, с гипоальдостеронизмом при синдроме отмены после длительного приема минералокортикоидов и других препаратов, блокирующих синтез альдостерона. Необъяснимая гиперкалиемия с комплексом кардиоваскулярных нарушений и ортостатическая гипотония неясного генеза требуют исключения хронической болезни ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
почек, протекающей с синдромом гипоальдостеронизма. Диагноз подтверждают низкая активность ренина и низкая концентрация альдостерона в плазме. Если пациенты длительно принимают ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов или гепарин, им рекомендован регулярный мониторинг уровня калия. Лечение Терапевтическая тактика должна учитывать возраст пациента и сопутствующие симптомы. Основные лечебные мероприятия при гипоальдостеронизме — прием минералокортикоидов. Они жизненно необходимы для того, чтобы поддерживать водно-электролитный баланс и, соответственно, контролировать артериальное давление. Стартовая доза флудрокортизона (Кортинеффа) составляет 0,05–0,20 мг в сутки. У новорожденных детей потребность в минералокортикоидах самая высокая и составляет 0,1–0,3 мг в сутки. Таким детям требуется добавление к молочному продукту 1–2 г поваренной соли в сутки. Для оценки адекватности и коррекции дозы Кортинеффа следует ориентироваться на верхнюю границу или несколько выше активности ренина плазмы [38]. Глюкокортикоиды даже в очень больших дозировках неэффективны, особенно в периоды обострения. Напротив, основным принципом в терапии всех форм ВДКН является назначение глюкокортикоидов, которые позволяют заместить дефицит кортизола, тем самым подавить избыточную секрецию АКТГ. В результате чего снижается продукция надпочечниками тех стероидов, которые синтезируются в избытке при конкретном ферментативном блоке. Лечение псевдогипоальдостеронизма включает только введение натрия хлорида, так как почки «ускользают» от минералокортикоидного влияния соответствующих препаратов. Необходимо исключить продукты, содержащие много калия. Не назначать лекарственные препараты, поддерживающие гиперкалиемию: β-адренергические антагонисты, ингибиторы циклооксигеназы, ингибиторы АПФ, гепарин и калийсберегающие диуретики. Диуретики являются начальным лечением для пациентов, у которых есть расстройства, связанные с задержкой натрия (такие как гипертония и застойная сердечная недостаточность). Вторичный гипоальдостеронизм на фоне пиелонефрита и/или врожденной аномалии почек быстро исчезает после начала лечения этих заболеваний. ■
Литература 1. Дедов И. И., Петеркова В. А. Справочник детского эндокринолога. М.: Литтерра, 2014. 528 с. 2. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). М.: Медицина, 2002. 751 с. 3. Spat A., Hunyady L. Control of aldosterone secretion: A model for convergence in cellular signaling pathways // Physiological Review. 2004. № 84. P. 489–539. 4. Hollenberg N. K., Chenitz W. R., Adams D. F. et al. Reciprocal influence of salt intake on adrenal glomerulosa and vascular response to angiotensin II in normal man // J Cin Invest. 1974, 54: 34–42.
15
Симпозиум
5. Heid S. E., Pollenz R. S., Swanson H. I. Role of heat shock protein 90 dissociation in mediating agonist-induced activation of the aryl hydrocarbon receptor // Moll. Pharmacol. 2000. Vol. 57, № 1. P. 89–92. 6. Mangelsdorf D. J. et al. Overview: The nuclear receptor superfamily: The second decade // Cell. 1995. Vol. 83. P. 835–839. 7. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Фадеев В. Ф. Эндокринология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 432 с. 8. Chartier L., Schiffrin E. L. Role of calcium in effects of atrial natriuretic peptide on aldosterone production in adrenal glomerulosa cells // Am J Physiol. 1987, 252: E485–E491. 9. Федеральные клинические рекомендации — протоколы по ведению
23. Неонатология. Учебное пособие в 2 т. / Ред. Н. П. Шабалов. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 640 с. 24. Mayan H., Vered I., Mouallem M. et al. Pseudohypoaldosteronism type II: marked sensitivity to thiazides, hypercalciuria, normomagnesemia, and low bone mineral density // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87 (7): 3248–3254. 25. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с тубулопатиями. 2015. 30 с. 26. Riepe F. G. Clinical and Molecular Features of Type 1 Pseudohypoaldosteronism // Horm. Res. 2009; 72 (1): 1–9. 27. Amin N., Alvi N. S., Barth J. H. et al. Pseudohypoaldosteronism type 1:
пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском
clinical features and management in infancy // Endocrinol. Diabetes Metab.
возрасте. 2013. 14 с.
Case Rep. 2013; 2013: 130010.
10. Torpy D. S., Stratakis C. A., Chrousos G. P. Hyper- and hypoaldosteronism // Vitam Horm. 1999, 57, 177–216. 11. Quinn S. J., Williams G. H. Regulation of aldosterone secretion // Ann Rev Physiol. 1988, 50: 409–429. 12. Kojima I., Kojima K., Rasmussen H. Role of calcium and cAMP in the action of adrenocorticotropin on aldosterone secretion // J Biol Chem. 1985, 269: 4248–4256. 13. Seckl J. R. 11beta-Hydroxysteroid dehydrogenase in the brain: a novel regulator of glucocorticoid action? // Front Neuroendocrinol. 1997. January (vol. 18, no. 1). P. 49—99. DOI: 10.1006/frne.1996.0143. PMID 9000459. 14. Полин Р. А., Спитцер А. Р. М. Секреты неонатологии и перинатологии. М., 2011. 624 с. 15. Steven B. Magill Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment of
marked sensitivity to thiazides, hypercalciuria, normomagnesemia, and low bone mineral density // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87 (7): 3248–3254. 29. Детская нефрология: практическое руководство / Под ред. Э. Лоймана, А. Н. Цыгина, А. А. Саркисяна. М.: Литтерра, 2010. 400 с. 30. Hansson J. H., Nelson-Williams C., Suzuki Hetal. Hypertension caused by a truncated epithelial sodium channel c subunit: genetic heterogeneity of Liddle syndrome // Nature Genetics. 1995, № 11, p. 76–82. 31. Петеркова В. А., Семечева Т. В., Кузнецова Э. С., Карева М. А., Яровая И. С. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей. М., 2003. 45 с. 32. Sugawara T., Holt J. A., Driscoll D., Strauss J. F., III, Lin D., Miller W. L., Patterson D., Clancy K. P., Hart I. M., Clark B. J., Stocco D. M. Human
Mineralocorticoid Disorders, American Physiological Society //
steroidogenic acute regulatory protein: functional activity in COS-1
Comprehensive Physiology. 2014, № 4, p. 1083–1119.
cells, tissue-specific expression, and mapping of the structural gene to 8p11.2
16. O’Kelly R., Magee F., McKenna T. J. Routine heparin therapy inhibits adrenal aldosterone production // J Clin Endocrinol Metab. 1983, 53: 108–112. 17. Kuhnle U., Guariso G., Sonega M. et al. Transient pseudohypoaldosteronism
and a pseudogene to chromosome 13 // Proc. Nat. Acad. Sci. 1995, 92: 4778–4782. 33. Ионова Т. А., Зубкова Н. А., Тюльпаков А. Н., Нижник А. Н., Савельева Л. В. Неклассическая форма врожденной дисфункции коры
in obstructive renal disease with transient reduction of lymphocytic
надпочечников, обусловленная дефицитом 11β-гидроксилазы:
aldosterone receptors // Results in two affected infants. Horm Res. 1993,
описание 3 клинических случаев // Проблемы эндокринологии.
39: 152–155. 18. Bogdanoviċ R., Stajić N., Putnic J. et al. Transient type 1 pseudo-hypoaldo-
2013; 59 (3): 36–44. 34. Kelestimur F., Sahin Y., Ayata D., Tutus A. The prevalence of non-classic
steronism: report on a eight-patinet series and literature review // Pediator
adrenal hyperplasia due to 11 beta-hydroxylase deficiency among hirsute
Nephrol. 2009, 24: 2167–2175.
women in a Turkish population // Clin Endocrinol (Oxford). 1996;
19. Williams G. H., Durhy R. G. Regulation of aldosterone secretion. In: Genest J, Künchel O, Hamet P, et al. Eds. Hypertension: Physiology and Treatment. 2nd ed. New York. McGraw-Hill, 1983. P. 320–327. 20. Клинические рекомендации по ведению и терапии новорожденных с заболеваниями надпочечников (проект). 2016. 47 с. 21. Quinn S. J., Williams G. H. Regulation of aldosterone secretion // Ann Rev Physiol. 1988, 50: 409–429. 22. Jessen C. L., Christensen J. H, Birkebaek N. H. et al. Homozygousity for a mutation in the CYP11B2 gene in a infant with congenital corticosterone methyl oxidase deficiency type II // Acta Paediatr. 2012, 101: e519–e525.
16
28. Mayan H., Vered I., Mouallem M. et al. Pseudohypoaldosteronism type II:
45: 4: 381–384. 35. Федеральные клинические рекомендации (проект) «Диагностика и лечебно-профилактические мероприятия при врожденной дисфункции коры надпочечников у пациентов во взрослом возрасте». 2016, 27 с. 36. Лавин Н. Эндокринология / Пер. с англ. В. И. Кандрор. М.: Практика, 1999. 37. Zipser R. D., Davenport M. W., Martin K. L. et al. Hyperreninemic hypoaldosteronism in the critically ill: a new entity // J Clin Endocrinol Metab. 1981, 53: 867–873. 38. Карева М. А. Терапия минералкортикоидной недостаточности у детей // Фармакинетика. 2008, № 17, 36–40.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Симпозиум
К вопросу о своевременной диагностике нарушений формирования пола И. Л. Никитина1, доктор медицинских наук Е. К. Кудряшова А. М. Тодиева, кандидат медицинских наук Р. Т. Бадрутдинов А. А. Костарева, кандидат медицинских наук ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург Резюме. Обсуждается важность ранней диагностики нарушений половой дифференцировки ребенка, описаны различные проявления данной патологии с целью включения их в спектр диагностического поиска. Приводится клиническое наблюдение двух пациентов с нарушением формирования пола с кариотипом 46ХУ, с идентифицированными мутациями в одном и том же гене стероидогенного фактора NR5A1, которым при рождении был установлен женский паспортный пол. Ключевые слова: половая дифференцировка, развитие гениталий, кариотип, потенциал фертильности.
On the issue of timely diagnostics of gender formation disorders I. L. Nikitina, E. K. Kudryashova, A. M. Todieva, R. T. Badrutdinov, A. A. Kostareva Abstract. Importance of early diagnostics of gender differentiation disorders in children is discussed, different manifestations of this pathology are described so that they could be included in the spectrum of diagnostic search. We presented a clinical observation of two patients with gender formation disorders with karyotype 46ХУ, with identified mutations in the same gene of steroidogenic factor NR5A1, whom, on their birth, official female gender was given. Keywords: gender differentiation, genital development, karyotype, fertility potential.
Н
арушения формирования пола (НФП) можно определить как врожденную патологию развития, при которой имеет место несоответствие генетического, гонадного, фенотипического и психологического пола [1]. По данным разных авторов, частота данного страдания составляет около 1% в популяции [2]. Физиологически процессы анатомического формирования пола, происходящие на ранних стадиях эмбриогенеза, представлены двумя основными этапами: этап сексуальной детерминации, когда под влиянием экспрессии группы генов происходит трансформация первичной бипотенциальной гонады в яичник или тестикул, и этап сексуальной дифференцировки, определяющий дальнейшее развитие внутренних и наружных гениталий под влиянием продуктов функциональной деятельности гонад — половых гормонов. В настоящее время выделяют три основных группы НФП: хромосомное НФП, а также НФП с кариотипом 46ХХ и 46ХУ. Несоответствие генетического, гонадного и анатомического пола при наличии У-хромосомы в кариотипе может быть следствием дисгенезии гонад, нарушения биосинтеза или действия половых стероидов на уровне специфических рецепторов, а также овотестикулярного варианта НФП. Несмотря на большое разнообразие нозологических вариантов НФП, данную патологию объединяет факт наличия не только медицинских, но и психологических, социальных аспектов проблемы, риск, при некоторых формах, ургентных
1
Контактная информация: nikitina0901@gmail.com DOI: 10.26295/OS.2020.83.45.002 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
состояний, канцерогенеза, нарушений развития в пубертате и фертильности во взрослом возрасте, высокая вероятность гендерной дисфории и психологического дистресса, необходимость семейного генетического консультирования и в целом необходимость длительного, практически пожизненного, профессионального сопровождения лиц, имеющих нарушения половой дифференцировки [2–4]. В соответствии с обозначенным кругом проблем, оказание помощи пациентам с НФП должно быть адекватно спланировано, носить последовательный характер и осуществляться мультидисциплинарной группой специалистов [5]. Основные этапы данного процесса включают установление нозологического варианта НФП, прогнозирование функциональных возможностей гонад, половой дифференцировки мозга и самоидентификации, на основании чего осуществляется присвоение гражданского, или паспортного, пола, который не всегда может совпадать с генетическим. В соответствии с выбранным полом проводится хирургическая коррекция гениталий, осуществляется мониторирование онкологического риска, воспитание и психологическая адаптация в данном поле, назначение соответствующей заместительной терапии половыми гормонами и, при возможности, реализация потенциала фертильности. Однако если при некоторых нозологических вариантах НФП решение всех вышеобозначенных вопросов не составляет больших трудностей, то при ряде других, таких как диагностика, прогнозирование развития в присвоенном поле, равно как и собственно выбор пола, представляются весьма проблемными. В первую очередь речь идет о корректной диагностике этиологического варианта НФП, от которой часто зависит принятие всех 17
Симпозиум
последующих решений. Учитывая тот факт, что внешние проявления при разных вариантах НФП могут быть очень схожими, а комплекс рутинных лабораторных обследований не всегда позволяет окончательно завершить диагностику, возможны ошибки на ранних этапах, с которыми могут быть ассоциированы неверное присвоение паспортного пола и, соответственно, неверная дальнейшая тактика, которая ведет к несогласию с присвоенным полом у повзрослевших пациентов, ассоциированному у части из них с драматическими последствиями вплоть до суицидальных решений. Следует подчеркнуть, что решающее значение имеет факт своевременной первичной диагностики нарушений дифференцировки пола, которая осуществляется, как правило, врачами, не являющимися специалистами в данной области. Это неонатологи, педиатры, акушеры и врачи других специальностей, задачей которых является правильная интерпретация анатомических и функциональных проявлений патологии у конкретного пациента и направление его на специализированное обследование. Очевидно, что чем раньше установлен нозологический вариант НФП, тем более успешны могут быть действия, направленные на установление паспортного пола и планирование дальнейшей тактики ведения, ибо на принятие подобных решений в отношении повзрослевших пациентов неизбежно начинают влиять социальные, психологические факторы окружающей среды, общепринятые моральные принципы и специфические устоявшиеся традиции и проч., что в целом может привести к ограничению в реализации личностных и репродуктивных возможностей человека. Целью настоящей публикации явилось стремление привлечь внимание к обсуждаемой проблеме специалистов разного профиля с точки зрения важности ранней диагностики нарушений половой дифференцировки ребенка, для чего необходимо знать различные, в том числе неспецифические, проявления данной патологии для включения их в спектр диагностического поиска. В настоящей публикации мы приводим клиническое наблюдение двух пациентов с НФП с кариотипом 46ХУ, с идентифицированными мутациями в одном и том же гене стероидогенного фактора NR5A1, которым при рождении был установлен женский паспортный пол. Клинический случай 1 Пациентка впервые обратилась в клинику детской эндокринологии ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова в возрасте 5 лет. Поводом к обращению было обнаружение тестикула во время операции по поводу предполагаемой паховой грыжи. Анамнез жизни и развития: от первой беременности, протекавшей на фоне анемии. Роды срочные на 40-й неделе, естественным путем. Апгар 8/9 баллов. Вес при рождении 3700 г, масса тела 52 см. С рождения воспитывалась в женском поле. Брак неблизкородственный. При осмотре хирургом в 1,5 месяца обнаружены синехии малых половых губ. При повторном осмотре в 9 месяцев —
в левой паховой области грыжевое выпячивание 12 × 6 мм. В дальнейшем до 5 лет осматривалась детским гинекологом, урологом, выявляемые изменения расценивались как синехии малых половых губ и паховая грыжа, по поводу которой в 2018 г. была направлена в урологическое отделение на хирургическое лечение. В ходе операции по Дюамелю в паховых каналах обнаружены тестикулы, операция была прервана, и пациентка направлена на эндокринологическое обследование в ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова. При клиническом обследовании: пациентка 5,5 лет, возрастных антропометрических параметров, без признаков полового диморфизма. Идентифицирует себя в женском поле. При осмотре области наружных гениталий — неопределенность строения, имеет место сращение промежности почти до основания кавернозных тел с низкой степенью маскулинизации, узкая половая щель — вход в урогенитальный синус; кавернозные тела развиты крайне слабо. По ходу паховых каналов с двух сторон пальпируются эластичные округлые образования размерами около 1,5 × 1,5 см, безболезненные, малоподвижные. При цитогенетическом обследовании установлен нормальный мужской кариотип 46ХУ. В малом тазу дериваты мюллеровых протоков (матка, трубы) не обнаружены. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) в паховом канале справа определяется гипоэхогенное однородное образование с четкими ровными контурами размерами 12,2 × 5,5 × 10 мм, в левом паховом канале такое же образование размерами 12,4 × 8,5 × 10,2 мм (тестикулы). Гормональное обследование: базальный уровень тестостерона (Т) общего < 0,09 нмоль/л (0,29–1,67); дегидроэпиандростерон-сульфат (DHEA-S) 30,1 мкг/дл (2,8–85,2). Антимюллеров гормон 12,45 нг/мл. Ингибин B 63,09 пг/мл. Трехдневный стимуляционный тест с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) (5000 ЕД/м 2 — на курс) — повышение Т до 3,24 нмоль/л. Проведено молекулярно-генетическое обследование методом секвенирования нового поколения (платформа Illumina MiSeq) генов, ассоциированных с нарушениями дифференцировки пола, с последующей верификацией результатов секвенированием по Сэнгеру (табл.). В исследуемом образце ДНК выявлен ранее неописанный вариант нуклеотидной последовательности в гене NR5A1 (chr9:127245206, NM_004959.3:c.1216_1217delCT:p.Leu406fs), приводящий к сдвигу рамки считывания. Методом секвенирования по Сэнгеру был проведен поиск данных вариантов у родителей пациентки. В исследуемом образце ДНК матери нуклеотидных последовательностей в гене NR5A1 (chr9:127245206, NM_004959.3:c.1216_1217delCT:p.Leu406fs) выявлено не было. В исследуемом образце ДНК отца был выявлен вариант нуклеотидной последовательности в гене NR5A1 (chr9:127245206, NM_004959.3:c.1216_1217delCT:p. Leu406fs), идентичный ранее обнаруженному у пациентки (рис. 1). После установления генетического варианта пациентке выполнен стимуляционный тест с Синактеномдепо — уровень кортизола плазмы 552 нмоль/л, что исключило гипокортицизм. Таблица
NGS-панель «Нарушения формирования пола» (платформа Illumina MiSeq) AKR1C2, AKR1C4, AMH, AMHR2, AR, ARL6, ARMC5, ARX, AVP, BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, CBX2, CD96, CDKN1C, CEP41, CHD7, CYB5A, CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP17A1, CYP19A1, CYP21A2, DHCR7, DHH, DMRT1, DMRT2, DUSP6, DVL1, ESR1, ESR2, FEZF1, FGF17, FGF8, FGFR1, FGFR2, FLRT3, FOXL2, FREM2, FSHB, GATA4, GNRH1, GNRHR, HS6ST1, HSD17B3, HSD3B2, IGF2, IL17RD, KAL1, KISS1, KISS1R, LHB, LHCGR, MAMLD1, MAP3K1, NR0B1, NR5A1, NSMF, PROK2, PROKR2, RSPO1, SEMA3A, SOX3, SOX9, SPRY4, SRD5A2, SRY, STAR, TAC3, TACR3, WDR11, WNT4, ZFPM2, ZNRF3 18
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Эндокринология
Рис. 1. Молекулярно-генетическое исследование методом нового поколения (NGS, платформа Illumina MiSeq), пациент 1 и его родители Заключение по клиническому случаю 1 Семейный вариант НФП с кариотипом 46ХУ, отсутствие генетических вариантов, ассоциированных с нечувствительностью к андрогенам и нарушением биосинтеза стероидных гормонов, позволили считать выявленный вариант в гене стероидогенного фактора NR5A1, или SF1, вероятно патогенным и каузативным по отношению к выявленной патологии пола у пациента. В данном клиническом случае пациенту с нормальным мужским кариотипом, наличием функционирующих гонад при рождении был ошибочно присвоен женский паспортный пол. Это связано с очень низкой степенью маскулинизации и связанной с этим неверной оценкой строения наружных гениталий у ребенка, по сути имевшего проксимальную гипоспадию и двустороннюю паховую ретенцию яичек, при рождении и в более старшем возрасте. При диагностике НФП в более раннем возрасте пациенту мог быть установлен мужской паспортный пол, проведена соответствующая хирургическая коррекция и сохранены перспективы спонтанного полового развития и репродукции в соответствии с мужским полом. Однако в возрасте обследования в 7 лет у пациентки была сформирована стойкая самоидентификация в женском поле, что совпадало с решением законных представителей (родителей), поэтому консилиумом специалистов, включавшим психиатра-сексолога, было принято решение о сохранении женского паспортного пола. Несомненно, мнение родителей во многом базировалось не только на медицинских, но и на социальных факторах, связанных с устоявшейся женской половой ролью их ребенка в окружающем социуме, и неготовностью к значимым переменам, связанным со сменой пола, несмотря на тот факт, что только в мужском, сопоставимом с генетическим, поле для данного пациента был возможен прогноз репродукции, при условии проведения хирургической пластики гениталий и низведения тестикул. Но в данном клиническом случае, учитывая поздние сроки установления диагноза, консилиумом специалистов было принято к сведению решение пациентки и родителей и сделано заключение о сохранении пациентке женского паспортного пола, воспитания с проведением хирургической пластики в соответствии с избранным полом. Клинический случай 2 Пациентка 15 лет обратилась в клинику ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова с жалобами на отсутствие старта пуберЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
тата, включая отсутствие менструального цикла. Из анамнеза жизни: от первой беременности, первых родов в срок. Брак неблизкородственный. Не имела хронических заболеваний, интеллектуальное и физическое развитие соответствовало возрасту. Занималась спортом. За 1,5 мес до обращения в клинику отмечала снижение тембра голоса, прогрессирующее увеличение размеров клитора, появление в правой паховой области округлого эластичного образования, которое опустилось в область промежности. Клиническое обследование: рост 178 см (+2,3 SDS), вес 62 кг. Высокорослая, телосложение без признаков полового диморфизма. Самоидентификация в женском паспортном поле. Барифония. Отсутствие вторичных половых признаков, соответствующих женскому полу. Ax2Pb3. Вирилизация клитора. Гистероскопия: наружное отверстие уретры расположено низко, вход во влагалище резко сужен и прикрыт единичным лепестком гимена. Диаметр входа во влагалище — 1,0 см, ткани ригидные, не пропускают палец. Слизистая вагины атрофична, шейка матки не визуализируется. Заключение: «Агенезия шейки матки». магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза: «МРТ-картина недосформированных эктопированных внутренних мужских половых органов, отмечается аномалия развития мюллеровых протоков, шейка мочевого пузыря открывается в уретру, которая проходит, вероятно, в составе плохо развитого губчатого тела. Визуализируются два гипоплазированных пещеристых тела, головка полового члена достоверно не визуализируется (гипоплазия). Позади уретры имеются недосформированные семенные пузырьки. На внутренней поверхности семенных пузырьков имеются две овальной формы структуры размерами 21 × 9 × 14 мм и 14 × 7 × 17 мм — простата. На уровне поверхностного кольца пахового канала слева визуализируется яичко с придатком, размерами 15 × 16 × 30 мм без признаков патологических изменений в их структуре. Семенные канатики недосформированы, больше правый. Правое яичко достоверно не определяется». Результаты гормонального исследования свидетельствовали о гипергонадотропном гипогонадизме и повышенном уровне андрогенов: лютеинизирующий гормон (ЛГ) 43,8 мЕД/мл, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) 82,1 мЕД/мл, эстрадиол менее 5 пг/мл, тестостерон 9,35 нмоль/л, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПС), 29,49 нмоль/л. 19
Симпозиум
Рис. 2. Молекулярно-генетическое исследование методом нового поколения (NGS, платформа Illumina MiSeq), пациент 2 и его родители По результатам цитогенетического обследования установлен мужской кариотип 46ХУ. Молекулярно-генетическое исследование: мутация в гене стероидогенеза NR5A1 гетерозиготный вариант с.72С>G:р.H24Q. Такая же мутация имеет место у матери пробанда (рис. 2). В клиническом фенотипе матери — гипергонадотропный гипогонадизм, с манифестом в послеродовом периоде. После установления генетического варианта пациентке выполнен стимуляционный тест с Синактеном-депо — уровень кортизола плазмы 672 нмоль/л, что исключило гипокортицизм. Заключение по клиническому случаю 2 Как и в вышеописанном клиническом случае 1, у второго пациента имел место семейный вариант НФП с кариотипом 46ХУ, при котором наличие клинического фенотипа нарушения дифференцировки пола с идентификацией мутации в гене стероидогенного фактора NR5A1 позволило расценить выявленный вариант вероятно патогенным и каузативным по отношению к патологии пола. В этом случае диагностика НФП произошла в возрасте спонтанного пубертата, который стартовал в соответствии с генетическим полом и вызвал быстропрогрессирующие симптомы вирилизации, определившие в первую очередь поиск опухолевого генеза патологии. Однако выявленный у пациентки женского паспортного пола гипергонадотропный гипогонадизм при нормальном мужском кариотипе 46ХУ позволил исключить андрогенпродуцирующую опухоль и направить диагностический поиск на установление нозологического варианта НФП. После генетического обследования всей семьи была установлена идентичная мутация у матери, клинически при женском кариотипе 46ХХ проявившаяся гипергонадотропным гипогонадизмом в молодом взрослом возрасте. Что касается дальнейшей тактики, то осведомленная о своем диагнозе пациентка была обследована психиатромсексологом, установившим половую самоидентификацию категорически в женском поле. Учитывая быструю прогрессию вирилизации, была проведена гонадэктомия с последующим назначением заместительной терапии эстрогенами. Анализируя данный клинический случай, следует также отметить позднюю диагностику нарушения пола, по сути произошедшую в связи со стартом пубертата по гетеросексуальному типу. К этому возрасту у пациентки и ее родителей была сформирована четкая идентификация пола 20
по женскому типу, обусловившая полоролевое поведение и социальную роль в микросоциальной среде. Выявленная патология пола привела к серьезному стрессу в семье и категорическому решению сохранения ранее присвоенного женского паспортного пола. Однако, как и в предыдущем случае, спонтанное половое развитие и возможность фертильности были вероятны только в мужском, в соответствии с генетическим, поле. При условии своевременного, в раннем возрасте, выявления НФП была бы возможность сохранить мужской пол и, после хирургического лечения крипторхизма и гипоспадии, обеспечить физиологическое развитие в данном поле. Обсуждение Изучение молекулярно-генетических основ нарушения дифференцировки пола имеет относительно недавнюю историю и при этом быстрый прогресс в течение чуть более двух последних десятилетий. Стероидогенный фактор 1, являющийся продуктом трансляционной активности одноименного гена NR5A1, или SF1 (OMIM 184757), относится к группе транскрипционных факторов, участвующих в эмбриогенезе ряда стероидогенных органов, к числу которых относятся мужские гонады и надпочечники. По существу своего функционального действия ген NR5A1 является синергистом гена SRY в отношении дифференцировки первичной бипотенциальной гонады в тестикулы. Впервые мутация гена NR5A1 у человека была описана в 1999 г. Гетерозиготная мутация G35E была выявлена фенотипически у девочки с кариотипом 46XY с симптомами НФП (рудиментарная матка, гипоплазированные тестикулы), которые сочетались с первичной надпочечниковой недостаточностью с манифестом при рождении [10, 11]. Впоследствии в литературе были описаны клинические случаи НФП с мутациями в данном гене и высокой вариабельностью клинических фенотипов. Так, дан ряд описаний пациентов с почти полным женским фенотипам и наличием или отсутствием производных мюллеровых протоков, у которых отсутствовал старт пубертата, диагностировалась первичная аменорея [12, 13]. Наряду с этим позже были опубликованы наблюдения пациентов с мужским фенотипом с недостаточной маскулинизацией, проявляющейся гипоспадией, крипторхизмом. Высказаны предположения о роли характера мутации гена — при мутации в ДНКЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Эндокринология связывающем домене клинический фенотип более близок к женскому, в то время как при мутации в лиганд-связывающем домене проявления более «мягкие» и ассоциированы с мужским фенотипом с недостаточной маскулинизацией [13]. Часть пациентов также имели симптомы гипокортицизма. Но в целом описания пациентов с мутацией в гене NR5A1 свидетельствуют о крайней вариабельности клинических проявлений, что указывает на сложную экспрессию фенотипа с разной пенетрантностью и изменчивым типом наследования патогенных вариантов NR5A1. Поэтому трудно установить прямую корреляцию фенотип/генотип. Анализ современных биоинформационных генетических баз показал возможность развития следующих клинических фенотипов при наличии патогенных вариантов в гене NR5A1 [14-17]: • 46XX инверсия пола, тип 4 (OMIM 617480), аутосомнодоминантного типа наследования; • 46XY инверсия пола, тип 3 (OMIM 612965), аутосомнодоминантного типа наследования; • надпочечниковая недостаточность (OMIM 612964), аутосомно-доминантного типа наследования; • преждевременное истощение яичников, тип 7 (OMIM 612964), аутосомно-доминантного типа наследования; • нарушение сперматогенеза, тип 8 (OMIM 613957), аутосомно-доминантный тип наследования. Что касается обсуждаемых в настоящей публикации пациенток, то обе имели клинический фенотип, внешне очень близкий к женскому, неопущение гонад, отсутствие надпочечниковой недостаточности и других синдромальных проявлений, что и привело к установлению при рождении женского паспортного пола. Биоинформационный анализ идентифицированных патологических вариантов в гене NR5A1 в обоих случаях привел к следующему заключению: «Ранее не описанный вариант. Частота GnomAD отсутствует. Критерии ACMG: вероятно патогенный вариант и является возможной причиной заболевания» [14–17]. По описаниям клинических наблюдений пациентов с мутациями в гене стероидогенного фактора, они могут быть хорошо адаптированы как в женском, так и в мужском поле. Обеим пациенткам, учитывая их самоидентификацию, был сохранен женский паспортный пол. При этом следует отметить, что, несмотря на значительное снижение маскулинизации, у обеих пациенток все же имели место клинические симптомы, наличие которых при внимательном рассмотрении могло бы стать поводом к направлению на специализированное обследование (частичное сращение шва промежности, или «высокая задняя спайка», клиторомегалия, необычное строение половых губ, двусторонние паховые грыжи у девочки). Установление диагноза НФП при рождении или в раннем возрасте дало бы возможность присвоения детям пола, соответствующего генетическому, что, принимая во внимание наличие в обоих случаях функционально активных гонад (тестикулов), при своевременном их оперативном низведении, определило бы возможность сохранения репродуктивной функции во взрослом возрасте. Также несомненно, что своевременная диагностика помогла бы избежать тяжелого психоэмоционального стресса, неизбежного в ситуации поздней диагностики проблем дифференцировки пола. В заключение считаем целесообразным подчеркнуть важность комплексной оценки всех клинических показателей при осмотрах детей специалистами разного профиля, с акцентированием внимания в том числе на умеренные ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
отклонения в анатомическом строении наружных половых органов, наличие симптомов, описанных выше, сопоставление полученных данных с результатами генетического обследовании (кариотипа) и своевременное направление пациентов на специализированное обследование при подозрении на нарушение дифференцировки пола. ■ Литература 1. Lee P. A., Houk C. P., Ahmed S. F., Hughes I. A. International Consensus Conference on Intersex organized by the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. Consensus statement on management of intersex disorders. International Consensus Conference on Intersex // Pediatrics. 2006; 118 (2): 488–500. DOI: 10.1542/peds.2006-0738. 2. Vilain E. Use of Next Generation Sequencing in Clinical Practice: The Example of Disorders/Differences of Sex Development // J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2016; 8 (Suppl. 1): 1–17. 3. Никитина И. Л. Старт пубертата — известное и новое // Артериальная гипертензия. 2013; 19 (3): 227–236. 4. Baxter R. M., Arboleda V. A., Lee H., Barseghyan H., Adam M. P., Fechner P. Y. et al. Exome sequencing for the diagnosis of 46,XY disorders of sex development // J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100 (2): 333–344. DOI: 10.1210/jc.2014-2605. 5. Lee P. A., Nordenström A., Houk C. P., Ahmed S. F., Auchus R., Baratz A. et al. Global Disorders of Sex Development Update since 2006: Perceptions, Approach and Care // Horm Res Paediatr. 2016; 85 (3): 158–80. DOI: 10.1159/000442975. 6. Oztn S., Onay H., Atik T., Solmaz A. E., Ozkinay F., Goksen D., Darcan S. Rapid molecular diagnosis with next-generation sequencing in 46XY disorders of sex development cases: efficiency and cost assessment // Horm Res Paediatr. 2017; 87 (2): 81–87. DOI: 10.1159/000452995. 7. Eggers S., Sadedin S., van den Bergen J., Robevska G., Ohnesorg T., Hewitt J. et al. Disorders of sex development: insights from targeted gene sequencing of a large international patient cohort // Genome Biol. 2016; 17: 243. DOI: 10.1186/s13059-016-1105-y. 8. Buonocore F., Achermann J. C. Human sex development: targeted technologies to improve diagnosis // Genome Biol. 2016; 17: 257. DOI: 10.1186/s13059-016-1128-4. 9. Richards S., Aziz N., Bale S., Bick D., Das S., Gastier-Foster J. et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology // Genetics in Medicine. 2015; 17 (5): 405–424. DOI: 10.1038/gim. 10. Калинченко Н. Ю., Аносова Т. А., Иоутси В. А., Тюльпаков А. Н. Дефект стероидогенного фактора (SF1) как причина нарушения формирования пола 46ХУ (первое описание в отечественной литературе) // Проблемы эндокринологии. 2016; 1: 55–59. DOI: 10.14341/probl20166215-59. 11. Achermann J. C., Ito M., Ito M. et al. A Mutation In The Gene Encoding Steroidogenic Factor-1 Causes Xy Sex Reversal And Adrenal Failure In Humans // Nat Genet. 1999; 22 (2): 125–126. DOI: 10.1038/9629. 12. Lin L., Achermann J. C. Steroidogenic factor-1 (SF-1, Ad4BP, NR5A1) and disorders of testis development // Sex Dev. 2008; 2 (4–5): 200–209. DOI: 10.1159/000152036. 13. Lin L., Philibert P., Ferraz-de-Souza B. et al. Heterozygous missense mutations in steroidogenic factor 1 (SF1/Ad4BP, NR5A1) are associated with 46,XY disorders of sex development with normal adrenal function // J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92 (3): 991–999. DOI: 10.1210/jc.2006-1672. 14. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/. 15. http://evs.gs.washington.edu/EVS/. 16. http://exac.broadinstitute.org/. 17. http://www.omim.org/.
21
Симпозиум
Оценка влияния статинов на цитокиновый и эндотелиальный дисбаланс у больных хронической обструктивной болезнью легких и сахарным диабетом С. А. Недомолкина1, кандидат медицинских наук О. В. Великая, доктор медицинских наук С. В. Недомолкин ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России, Воронеж Резюме. Проведена оценка влияния статинов на цитокины и эндотелин-1 у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) в сочетании с сахарным диабетом (СД) 2 типа. В исследовании приняли участие 53 больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа. Пациенты были разделены на 2 группы: основная группа, принимавшая розувастатин 10 мг/сутки непрерывно в течение года; группа сравнения, которая в течение года прерывала лечение статинами болеее чем на 1 месяц. Все пациенты обследованы при первичном осмотре и в динамике (через 12 месяцев). Регулярный прием в течение года розувастатина у больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа способствовал улучшению компенсации СД, показателей липидного спектра; уменьшению дисбаланса в системе цитокинов (увеличение концентрации ИЛ-4 и снижение ФНО-α) и снижению концентрации эндотелина-1 по сравнению с пациентами, прерывавшими лечение статинами. Ключевые слова: ХОБЛ, сахарный диабет, статины, цитокины, эндотелин-1.
The effects of statins on cytokines an endotelin-1 in patients with chronic obstructive pulmonary disease and diabetes mellitus S. A. Nedomolkina, O. V. Velikaya, S. V. Nedomolkin Abstract. Cytokines and endothelin-1 statins effect in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in combination with type 2 diabetes mellitus (DM) was assessed. The study involved 53 patients with COPD in combination with type 2 DM. Patients were divided into 2 groups: the main group which took rosuvastatin 10 mg/day continuously throughout the year; comparison group, which interrupted statins treatment for more than 1 month for a year. All the patients were examined at primary examination and in dynamics (in 12 months). Regular rosuvastatin administration in patients with COPD in combination with type 2 DM contributed to the DM compensation, lipid spectrum parameters improvement; imbalance in the cytokine system (IL-4 concentration increase and TNF-α decrease) reduction and endothelin-1 concentration decrease in comparison with patients who discontinued statins treatment during the year. Keywords: COPD, diabetes mellitus, statins, cytokines, endothelin-1.
В
настоящее время ежегодно увеличивается число больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и сахарным диабетом (СД) 2 типа. К 2040 г. количество больных диабетом в мире достигнет 642 млн человек [1–3]. По данным различных авторов, сочетание сахарного диабета и хронической обструктивной болезни легких встречается от 2% до 35,8% [4–6]. Лечение коморбидной патологии — актуальная проблема современной медицины [7]. В патогенезе ХОБЛ важное значение имеет персистирующее воспаление, которое является основой прогрессирования заболевания и связано с рядом системных проявлений, влияющих на выживаемость пациентов и развитие коморбидной патологии [8, 9]. Медиатором некоторых системных
1
Контактная информация: svetavel@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.67.66.003 22
эффектов может быть повышение концентраций провоспалительных цитокинов. Повышенный уровень цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-8) является фактором риска развития эндотелиальной дисфункции [10–12]. В связи с открытием воспалительных механизмов прогрессирования атеросклероза и сахарного диабета поиск лекарственных препаратов, которые могли бы снижать активность хронического вялотекущего воспалительного процесса, идет в обоих направлениях [13]. Статины как ингибиторы ГМГ-коА-редуктазы способны не только снижать содержание холестерина и его атерогенных фракций, но и обладают многочисленными плейотропными эффектами. Наибольший интерес среди эффектов статинов вызывает их противовоспалительное действие. Вместе с тем в последнее время актуальное значение имеют вопросы безопасности назначения статинов у больных СД 2 типа, что подтверждает необходимость проведения данного исследования. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Эндокринология Целью данного исследования было изучить клиническую эффективность применения статинов в коррекции цитокинового статуса и эндотелиальной дисфункции у больных ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Материал и методы исследования В исследование включены 53 стационарных больных ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Основную группу составили 26 пациентов (14 мужчин и 12 женщин), которые регулярно в течение года принимали розувастатин 10 мг/сутки. В группу сравнения вошли 27 больных (13 мужчин и 14 женщин) с ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, которые в течение года прерывали лечение статинами более чем на 1 месяц, что в среднем составило 78,5 ± 14,5 дней в году. Ни у кого из больных, принимавших розувастатин в течение года в дозе 10 мг/сутки, нежелательных эффектов препарата и увеличения гликированного гемоглобина отмечено не было. Всем больным, принявшим участие в исследовании, проводили физикальный осмотр, клинико-лабораторное и инструментальное исследования при поступлении в стационар, в ходе лечения (при необходимости) и через 12 месяцев. Оценивались клинические симптомы ХОБЛ и СД: кашель и отхождение мокроты по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), степень одышки по шкале оценки одышки (mMRС, modified Medical Research Council); оценка толерантности к физической нагрузке по тесту с 6-минутной ходьбой; данные лабораторных методов исследования: цитокиновый профиль (ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-α); эндотелиальная дисфункция (эндотелин-1); С-реактивный белок, гликемический профиль, гликированный гемоглобин (HbA1c), липидный спектр (холестерин, липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицериды (ТГ), β-липопротеиды (β-ЛП)); данные инструментальных методов исследования: динамика показателей спирометрии с измерением бронходилатационного ответа на β2-агонист короткого действия сальбутамол, пульсоксиметрия. Пациенты основной группы и группы сравнения не отличались друг от друга по частоте встречаемости различных целевых уровней HbA1с. Среди пациентов, принимавших статины регулярно, 12 больных имели целевой уровень HbA1c < 7,0%; 8 — HbA1c < 7,5% и 6 — HbA1c < 8,0%. В группе сравнения — 14, 7 и 6 пациентов соответственно. При осмотре пациенты основной группы предъявляли жалобы на одышку при физической нагрузке, сухость во рту, полидипсию и полиурию. На момент первичного осмотра ХОБЛ у пациентов обеих групп была вне обострения. Статистическую обработку данных осуществляли с использованием t-критерия Стьюдента и критерия χ2. Критический уровень значимости различий принимался равным 5% (р < 0,05). Результаты и обсуждение При поступлении в стационар у пациентов основной группы и группы сравнения не было значительных отличий от группы сравнения по частоте встречаемости основных жалоб. У больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа через 12 месяцев наблюдались существенные различия (p < 0,05) по сравнению с периодом лечения в стационаре по частоте встречаемости следующих жалоб: общая слабость — 32,08% и 100% соответственно; повышенное мочеиспускание — ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
33,96% и 71,88% соответственно; жажда — 43,4% и 73,44% соответственно. У больных основной группы наблюдались значимые различия по отношению к группе сравнения по числу госпитализаций в стационар по поводу обострений ХОБЛ или декомпенсации сахарного диабета 2 типа в течение 1 года: 1,0 ± 0,5 и 2,5 ± 0,5 соответственно (p < 0,05). Средняя степень одышки по mMRC у больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа через 12 месяцев была достоверно ниже, чем при поступлении в стационар: 2,37 ± 0,1 и 2,91 ± 0,12 соответственно (p < 0,05). У пациентов, принимавших регулярно статины, средняя степень одышки составила 2,24 ± 0,08, что статистически отличалось от больных, не приверженных к лечению статинами (2,5 ± 0,09) (p < 0,05). Анализ основных показателей спирограммы через 12 месяцев у больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа показал улучшение со стороны вентиляционной функции легких по сравнению со значением у этих же больных во время госпитализации: ЖЕЛ = 69,5 и 69,7 л; ОФВ1 = 52,92% и 53,1%; МОС25 = 47,6% и 47,5%; МОС50 = 39,6% и 38,5%; МОС75 = 42,15% и 39,5% от должного соответственно, что было статистически не значимо. У больных основной группы по отношению к группе сравнения были выявлены значимые различия по следующим показателям функции внешнего дыхания (ФВД): ЖЕЛ = 72,3 и 66,7 л; ОФВ1 = 55,7% и 50,2%; МОС25 = 50,3% и 44,9% от должного соответственно (p < 0,05). По показателям МОС50 и МОС75 у пациентов, приверженных гиполипидемической терапии, также отмечено улучшение значений (40,7% и 43,5% от должного соответственно) по сравнению с больными, прерывавшими лечение (38,5% и 40,8% от должного соответственно), которые было не достоверно. Флюорографический осмотр через 12 месяцев пациентов с ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа не выявил достоверных изменений по сравнению с периодом госпитализации. Через 12 месяцев тест с 6-минутной ходьбой у больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа показал увеличение преодолеваемой дистанции по сравнению со значениями, полученными в стационаре: 245,43 ± 12,25 м и 177,07 ± 11,21 м соответственно (p < 0,05). В основной группе дистанция составила 254,91 ± 6,81 м; в группе сравнения — 235,95 ± 5,52 м, что было достоверно значимо (p < 0,05). Биохимическое исследование пациентов основной группы и группы сравнения показало следующие результаты: глюкоза крови = 7,5 ± 0,75 и 8,5 ± 0,5 ммоль/л (p > 0,05); HbA1c = 7,55 ± 0,15% и 8,25 ± 0,21% (p < 0,05) соответственно. Исследование липидного спектра через 12 месяцев у пациентов основной группы выявило существенные изменения по сравнению с больными ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа на первом этапе работы: достоверно ниже значения общего холестерина (5,47 ± 0,05 и 5,88 ± 0,09 ммоль/л соответственно, p < 0,05), ЛПНП (2,56 ± 0,02 и 2,75 ± 0,05 ммоль/л соответственно, p < 0,05), β-ЛП (5,27 ± 0,05 и 5,59 ± 0,15 ммоль/л соответственно, p < 0,05), ТГ (1,67 ± 0,05 и 1,87 ± 0,06 ммоль/л соответственно, p < 0,05); достоверно больше значения ЛПВП (1,25 ± 0,03 и 1,04 ± 0,03 ммоль/л соответственно, p < 0,05). Достоверных различий между показателями липидного обмена между пациентами группы сравнения по отношению к больным ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа на стационарном этапе не выявлено. Результаты исследования цитокинового статуса у больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа через 12 месяцев представлены в табл. 23
Симпозиум
Таблица Цитокиновый статус через 12 месяцев у больных ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа Через 12 месяцев Показатели
При поступлении в стационар (n = 64) Основная группа (n = 26)
Группа сравнения (n = 27)
ИЛ-4, пг/мл
0,99 ± 0,05
1,92 ± 0,05*^
1,81 ± 0,02*^
ИЛ-8, пг/мл
15,88 ± 2,3
6,5 ± 0,37*
7,1 ± 0,25*
ФНО-, пг/мл
1,4 ± 0,03
0,91 ± 0,04*^
1,15 ± 0,06*^
Примечание: * Достоверные различия у пациентов через 12 месяцев наблюдения и при поступлении, p < 0,05; ^ — достоверные различия между основной группой и группой сравнения, p < 0,05.
У всех больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа через 12 месяцев отмечалось достоверное изменение цитокинового статуса по сравнению со значениями первого этапа: уменьшение провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-α) и увеличение противовоспалительного — ИЛ-4 (p < 0,05). У пациентов, регулярно принимавших статины, по отношению к больным, не приверженным лечению статинами, отмечалось достоверное увеличение концентраций ИЛ-4 (1,92 ± 0,05 и 1,81 ± 0,02 пг/мл соответственно) и уменьшение значений ФНО-α (0,91 ± 0,04 и 1,15 ± 0,06 пг/мл соответственно), p < 0,05. Достоверной разницы в снижении ИЛ-8 у пациентов основной группы и группы сравнения не выявлено. Анализ концентрации эндотелина-1 в плазме больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа через 12 месяцев выявил достоверное превышение нормальных значений пептида у всех (p < 0,05). По отношению к значениям эндотелина-1, полученным у больных ХОБЛ в сочетании с СД 2 типа при поступлении в стационар, через 12 месяцев у пациентов основной группы было выявлено достоверное снижение пептида (1,9 ± 0,08 фмоль/мл, p < 0,05) и недостоверное — в группе сравнения (2,1 ± 0,02 фмоль/мл, p > 0,05). Пациенты, регулярно получавшие розувастатин, имели достоверно более низкие значения эндотелина-1, чем больные, не приверженные лечению (p < 0,05).
Литература 1. Дедов И. И., Шестакова М. В., Галстян Г. Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) // Сахарный диабет. 2016. № 2. С. 104–112. 2. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). 2018. 3. Goldberg R. Cytokine and Cytokine-like inflammation markers, endothеlial dysfunction, and imbalanced coagulation indevelopment of diabetes and its complications // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009. № 94 (9). P. 3171–3182. 4. Недогода С. В. Розувастатин: доказательная база и значение для реальной клинической практики // РМЖ. 2015. № 15. С. 886–889. 5. Недомолкина С. А., Великая О. В., Батищева Г. А., Великий А. В. Статины у больных хронической обструктивной болезнью легких и сахарным диабетом 2 типа // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. 2017. № 2. С. 248–253. 6. Asanuma Y., Fujiya Sh., Ide H., Agishi Y. Characteristics of pulmonary function in patients with diabetes mellitus // Diabetes Research and Clinical Practice. 1985. № 1. P. 95–101. 7. Воробьева Е. Н., Фомичева М. Л., Воробьев Р. И., Шарлаева Е. А., Соколова Г. Г., Рудакова Д. М., Ефремушкина А. А., Казызаева А. С. Взаимосвязь сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома // Атеросклероз. 2015. № 11 (2). С. 50–57. 8. Мамаева М. Г., Демко И. В., Вериго Я. И., Крапошина А. Ю.,
Заключение Заболеваемость ХОБЛ и СД 2 типа ежегодно увеличивается. Основная задача современной медицины — лечение коморбидной патологии. Комплексно повлиять на воспалительные механизмы этиопатогенеза ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа можно благодаря использованию плейотропных эффектов статинов в комплексном лечении заболевания. Применение розувастатина в дозе 10 мг/сутки в течение 12 месяцев в комплексном лечении больных ХОБЛ в сочетании с сахарным диабетом 2 типа не выявило нежелательных эффектов препарата. Способствовало повышению толерантности к физической нагрузке; достоверному улучшению спирометических показателей (ЖЕЛ, ОФВ1, МОС25), компенсации сахарного диабета (по уровню гликированного гемоглобина), показателей липидного спектра (уменьшению общего холестерина, ЛПНП, β-ЛП, ТГ и увеличению ЛПВП); уменьшению дисбаланса в системе про- и противовоспалительных цитокинов (увеличение концентрации ИЛ-4 и снижение ФНО-α) и снижению концентрации эндотелина-1; комплаентность в лечении способствовала снижению количества госпитализаций в стационар. 24
Соловьева И. А., Хендогина В. Т. Маркеры системного воспаления и эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких // Сибирское медицинское обозрение. 2014. № 1. С. 12–19. 9. Feary J. R., Rodrigues L. C., Smith C. J., Hubbard R. B., Gibson J. E. Prevalence of major comorbidities in subjects with COPD and incidence of myocardial infarction and stroke, a comprehensive analysis using data from primary care // Thorax. 2010. № 65 (11). P. 956–962. 10. Fabbri L. M., Luppi F., Beghe B., Rabe K. F. Complex chronic comorbidities of COPD // European Respiratory Journal. 2008. № 31. P. 204–212. 11. Froidure A., Ladjemi M. Z., Pilette Ch. Interleukin-1α: a key player for epithelial-to-mesenchymal signaling in COPD? // European Respiratory Journal. 2016. № 48. P. 301–304. 12. IDF atlas (8th edition update). Brussels, Belgium. InternationalDiabetesFeder ation. 2017. 13. Головец Т. П., Дубоносова Д. Г., Осипова О. А., Петрова Г. Д. Эффекты эндотелина-1 в развитии и прогрессировании метаболического синдрома и других социально значимых неинфекционных заболеваний (обзор литературы) // Научные ведомости белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2017. № 19. С. 5–19.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
XVI научно-практическая конференция
ПРОБЛЕМЫ СОВРЕМЕННОЙ РЕВМАТОЛОГИИ Тематическая выставочная экспозиция
15-16 апреля 2019 года Здание Правительства Москвы, ул. Новый Арбат, 36 Приглашаем Вас принять участие в работе XVI Научно-практической конференции
«Проблемы современной ревматологии» Патронат Ассоциация ревматологов России Московский клинический научный центр Европейский медицинский центр
Организатор Информационно-выставочное агентство «ИнфоМедФарм Диалог»
Цель конференции Информирование специалистов отрасли о современных достижениях в области ревматологии, результатах научных исследований московских ревматологов, обмен практическим опытом в области клинической ревматологии.
Основные тематические направления конференции • Вопросы этиологии и патогенеза ревматических заболеваний; • Эпидемиология ревматических заболеваний в Москве и России; • Проблемы диагностики и дифференциальной диагностики ревматических заболеваний у детей и взрослых; • Вопросы лечения ревматологических больных (детей и взрослых); • Прогнозирование течения ревматических болезней; • Медицинская и медико-социальная реабилитация ревматологических пациентов; • Смежные проблемы ревматологии и внутренних болезней.
Докладчики и аудитория В работе конференции примут участие руководители и врачи учреждений здравоохранения Москвы, Московской области и других регионов, а также врачи ведомственных систем здравоохранения. Возглавят заседания и выступят с докладами главные специалисты и врачи учреждений Департамента здравоохранения города Москвы, руководители кафедр и медицинских центров, ведущие ученые и практики.
Выставочная экспозиция В рамках конференции организуется тематическая выставочная экспозиция производителей и дистрибьюторов современных лекарственных препаратов, применяемых в ревматологии; средств медицинского назначения, используемых в лечении больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата; аппаратуры и инструментов, используемых в диагностике и лечении ревматических болезней.
Вход на мероприятие свободный Информационно-выставочное агентство «ИнфоМедФарм Диалог» 127055, Москва, ул. Сущевская, д. 25, стр. 1 Тел./факс: 8 (495) 797-62-92 (многоканальный), 8 (499) 750-07-27, 8 (499) 750-07-47
E-mail: info@imfd.ru Сайт: www.imfd.ru
Коллоквиум
Альтернативные (негормональные) методы лечения менопаузальных расстройств. В помощь врачу-интернисту И. В. Мадянов*, 1, доктор медицинских наук, профессор Т. С. Мадянова** * ГАУ ДПО ИУВ Минздрава ЧР, Чебоксары ** ООО МЦ «Айболит М», Чебоксары Резюме. Климактерический синдром (КС) — патологическое состояние, возникающее у значительной части женщин в климактерическом периоде. Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) признана самым эффективным средством лечения климактерических расстройств. Однако в реальной клинической практике не все женщины переходного возраста в силу различных причин могут использовать МГТ. Для облегчения симптомов КС можно применять альтернативные (негормональные) методы лечения. В статье дана характеристика основных альтернативных методов лечения КС. Указывается, что положительное влияние на течение КС этих методов в определенной мере может быть связано с эффектом плацебо. Ключевые слова: климакс, климактерический синдром, вазомоторные менопаузальные расстройства, менопаузальная гормональная терапия, альтернативные (негормональные) методы лечения, эффект плацебо.
Alternative (non-hormonal) methods of menopausal disorder treatment. Assistance to the doctor-internist I. V. Madyanov, T. S. Madyanova Abstract. Climacteric syndrome (CS) is a pathological condition that occurs in a significant part of women in the menopause. Menopausal hormone therapy (MHT) is recognized as the most effective treatment for menopausal disorders. However, in real clinical practice, not all women in the transition due to various reasons can use MHT. Alternative (non-hormonal) treatment methods can be used to alleviate the symptoms of CS. The article describes the main alternative methods of treating CS. It is indicated that a positive effect of these methods on the course of CS to a certain extent may be associated with the placebo effect. Keywords: climax, climacteric syndrome, vasomotor menopausal disorders, menopausal hormonal therapy, alternative (non-hormonal) treatments, placebo effect.
К
лимактерический синдром (КС) — патологическое состояние, возникающее у значительной части женщин (до 80%) в климактерическом периоде и характеризующееся нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-трофическими расстройствами [1]. Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является действенной мерой сохранения здоровья женщин в этот сложный период ее жизни. При своевременном назначении МГТ эффективно снижает не только вазомоторные проявления КС, но и риск атеросклероза, ишемической болезни сердца, остеопороза и связанных с ним переломов, улучшает сон, настроение и повышает качество жизни женщины в целом [2, 3]. Однако, несмотря на столь очевидные положительные эффекты МГТ, отношение к этому лечению все еще остается достаточно сдержанным. Причем не только со стороны женщин, имеющих показания для МГТ, но и врачей-интернистов, к которым зачастую в первую очередь обращаются женщины с «терапевтическими» проявлениями КС [4]. Как показал наш анкетный опрос, только 12,5% женщин переходного возраста
1
Контактная информация: igo-madyanov@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2020.58.58.004 26
и 19,6% врачей-интернистов не испытывают сомнений в безопасности МГТ. Причем как у первых, так и у вторых в той или иной мере (с разными акцентами) лидируют одни и те же опасения перед МГТ. Это — увеличение массы тела, рост онкологических рисков, сосудистых осложнений [5]. При непереносимости МГТ, наличии противопоказаний и опасений в отношении безопасности применения гормональных средств остается возможность прибегнуть к методам так называемой альтернативной медицины, которые используются в первую очередь для облегчения симптоматики КС. Чаще всего речь идет о нейровегативных расстройствах – приливах и ночной потливости, которые особенно беспокоят женщину и значительно ухудшают качество ее жизни. Все существующие на сегодняшний день альтернативные методы лечения по своей эффективности уступают МГТ и, несмотря на многочисленные сообщения об успешном применении отдельных из них, все еще не имеют убедительной доказательной базы, демонстрирующей целесообразность их безусловного внедрения в клиническую практику. Именно поэтому необходимо объяснять женщинам, что альтернативные методы лечения имеют ограниченные доказательства эффективности и безопасности и, как правило, не контролируются медицинскими надзорными органами [3]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Гинекология Тем не менее отказ от МГТ никак не должен служить поводом для отказа от поиска других — альтернативных (негормональных) — средств, направленных на облегчение симптоматики КС. На наш взгляд, в этих случаях роль врача-интерниста даже может возрасти, так как подбор альтернативных средств лечения предполагает более регулярный и многоплановый мониторинг соматического здоровья, особенно на начальных этапах лечения КС. Общепринятой классификации альтернативных лекарственных средств, используемых при лечении КС, не существует. Условно среди них мы выделяем [4]: • фитоэстрогены; • фитогормоны; • нейротропные аминокислоты, мелатонин и препараты с мелатониноподбным действием; • нейроактивные фармакологические средства; • прочие средства. Фитоэстрогены Фитоэстрогены — вещества растительного происхождения, функционально (но не структурно) близкие эстрогенам и поэтому способные связываться с теми же рецепторами, что и эстрогены, с той лишь разницей, что действие фитоэстрогенов значительно слабее, но вполне достаточное для того, чтобы облегчить состояние женщины. К основным классам фитоэстрогенов относят [6]: • изофлавоны, которые содержатся в соевых бобах и клевере; они наиболее близки по структуре и оказываемому действию к эстрогенам; • лигнаны — содержатся в зерновых и овощах, частично в масличных; • куместаны — содержатся в клевере и люцерне. Наиболее популярными из фитоэстрогенов являются изофлавоны. Лучше других изучены изофлавоны, содержащиеся в красном клевере, который является единственным в природе источником сразу четырех изофлавонов: биоканина A, формононетина, дайдзеина, генистеина. При снижении выработки эстрогенов в перименопаузе изофлавоны в определенной степени компенсируют их дефицит посредством своего эстрогенного действия [7]. Этим эффектом объясняют способность экстрактов красного клевера (Феминал®) одновременно достоверно снижать частоту симптомов КС и улучшать показатели деятельности сердечно-сосудистой системы [8]. И тем не менее, несмотря на большое количество проведенных в течение последних 15–20 лет исследований, опубликованных систематизированных обзоров и результатов метаанализов, указывающих на способность фитоэстрогенов снижать выраженность климактерических проявлений, отношение к ним как к эффективным средствам лечения КС остается неоднозначным [9]. Фитогормоны Фитогормоны — разнородная группа природных нестероидных растительных соединений, которые не оказывают прямого воздействия на эстрогенные рецепторы, но обладают эстрогеноподобным эффектом и положительно влияют на симптомы менопаузы. Есть основания считать, что эти вещества реализуют свой эффект за счет влияния на соотношение нейротрансмиттеров в гипоталамусе, гиппокампе, коре головного мозга и других структурах центральной нервной системы (ЦНС). Это, в частности, способствует стабилизации центров терморегуляции и вегетативной нервной системы. В настоящее время особый интерес вызывают преЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
параты, являющиеся экстрактами из корневища цимицифуги кистевидной (клопогон кистевидный, Cimicifuga racemosa, Black cohosh), обладающие положительными клиническими эффектами в отношении вазомоторных и психоэмоциональных симптомов, костного метаболизма и не оказывающие негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему, эндометрий и молочные железы [10]. Полагают, что основной терапевтический эффект экстрактов корневища цимицифуги обусловлен наличием в нем достаточных количеств тритерпеновых гликозидов [11], обладающих, по-видимому, определенным тропизмом к структурам ЦНС, которые задействованы в реализации нейровегативных проявлений КС. В частности, есть основания считать, что активные компоненты экстракта цимицифуги кистевидной связываются с рецепторами серотонина. Полагается [9], что такое взаимодействие объясняет положительное влияние препаратов на основе цимицифуги на психосоматические и вазомоторные проблемы, обнаруженные в плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях. Учитывая отдельные сообщения о гепатотоксическом эффекте препаратов, содержащих цимицифугу, у пациенток с заболеваниями печени, такие препараты следует использовать с осторожностью. Рекомендуется использовать стандартизованные и уже изученные препараты, например, экстракт цимицифуги кистевидной BNO1055, который входит в состав препарата Климадинон® [10]. Нейротропные аминокислоты, мелатонин и препараты с мелатониноподобным действием Аминокислоты и продукты их метаболизма могут выполнять роль нейромедиаторов в нервной системе, воздействовать на различные процессы, контролируемые ЦНС: определение величины болевого порога, настроение, структура сна [12]. К нейротропным аминокислотам можно отнести глицин, глутаминовую кислоту, триптофан, аланин и ряд других. Особенно часто в качестве аминокислоты, способной заметно улучшить симптоматику при КС, упоминается аминокислота аланин, а именно β-аланин, в которой аминогруппа находится в β-положении. Эта аминокислота используется или в качестве самостоятельного лекарственного средства Клималанин® [13] или в составе мультикомплексных биологически активных добавок МЕНСЕ® [14]. Один из механизмов действия β-аланина реализуется посредством взаимодействия с глициновыми рецепторами, что способствует быстрой нормализации активности терморегуляторной зоны гипоталамуса. Оказывая более длительное воздействие на глициновые рецепторы, чем сам глицин, данная аминокислота обладает и дополнительными свойствами — способствует улучшению когнитивных функций (памяти и концентрации внимания). Аминокислота β-аланин входит в состав естественных белков карнозина и ансерина, а также является частью пантотеновой кислоты (витамин В5), которая входит в состав кофермента А. Прием β-аланина постепенно увеличивает уровень карнозина в мышцах, что приводит к повышению ресурсов мышечной системы и уменьшению общей утомляемости. В итоге долговременная обеспеченность карнозином нормализует работу гладкой мускулатуры сосудов и тем самым способствует нормализации терморегуляции организма [11]. Важную роль в процессах, связанных с климактерическими проявлениями, играет аминокислота триптофан, которая является основным источником серотонина и мелатонина [14, 15], оказывающих многогранное действие на 27
Коллоквиум
эмоциональный и нейровегетативный компоненты ранних менопаузальных расстройств. Последние годы ознаменовались целым рядом открытий в области биоритмологии, к числу которых относится установление связи между репродуктивной функцией и состоянием эпифиза, секретирующего мелатонин. Доказано, что женщины в постменопаузе имеют более низкие концентрации мелатонина в крови, чем женщины в перименопаузе. Чем позже наступает пик секреции мелатонина в перименопаузе, тем выше уровень тревожности, а чем длительнее секреция мелатонина, тем лучше качество жизни женщины [16]. Дефицит эндогенного мелатонина приводит к нехватке гонадоингибина, что запускает через сложную систему нейронов возникновение приливов [17]. Применение мелатонина (Мелаксен®) в течение 3 мес при КС у женщин в пери- и постменопаузе обеспечивает существенное улучшение их самочувствия (снижается частота приливов, восстанавливается качество сна, уменьшается чувство усталости) [18]. Некоторые авторы рекомендуют использовать мелатонин как первую ступень лечения климактерических расстройств еще до начала МГТ [19]. Подобными мелатонину эффектами, судя по всему, обладает комплекс полипептидов эпифиза, синтезированный отечественными учеными и успешно апробированный при лечении 450 женщин с КС. Преимуществами данного препарата (Пинеамин®) являются быстрое купирование нейровегетативных симптомов КС, а также отсутствие какой-либо токсичности [20]. Считается, что комплекс полипептидов эпифиза активирует синтез мелатонина и серотонина и через особую систему нейронов приводит к снижению интенсивности вегетативных проявлений КС [17]. Нейроактивные фармакологические средства В большинстве рекомендаций последних лет указывается на возможность применения для лечения вазомоторных симптомов таких средств, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (циталопрам, флуоксетин и пароксетин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина — СИОЗСН (венлафаксин), гипотензивный препарат клонидин (α 2-адреномиметик) и антиконвульсант габапентин [1, 2, 10]. В целом при использовании нейроактивных средств нужно помнить об их потенциальных побочных эффектах (тошнота, чрезмерная седация, сонливость), необходимости подбора дозы (титрования) и постепенного ее снижения при отмене терапии, за исключением современных СИОЗС, которые, как правило, применяются по одной таблетке в сутки [10]. Из всех перечисленных нейроактивных средств только СИОЗС пароксетин одобрен FDA для лечения вазомоторных симптомов. По данным В. Е. Радзинского, А. А. Костроминой (2017), пароксетин (Паксил®) в дозе 10 мг/сут особенно эффективен при облегчении психологических и вазомоторных симптомов КС (на 57% снижает проявления тревоги и депрессии, на 61% уменьшает вазомоторную симптоматику), в меньшей степени улучшает физическое состояние (на 33%) и не влияет на сексуальную дисфункцию [21]. В последние годы стали появляться сведения, демонстрирующие целесообразность использования при лечении КС комбинаций нейроактивных средств с препаратами из других групп альтернативной терапии. В частности, есть указания на эффективность комбинации атипичного бензодиазепина тофизопама (Грандаксин®) с препаратом (Феминал®) на основе сухого экстракта красного клевера. Суммация эффектов препаратов этой комбинации способ28
ствует снижению частоты, выраженности приливов и других нарушений со стороны ЦНС при одновременном улучшении состояния слизистых оболочек влагалища, мочевыводящих путей и обменных процессов в целом [22]. Прочие средства Кроме вышеупомянутых существует еще множество других средств, используемых для облегчения симптоматики КС. Не у всех из них в полной мере известны механизмы действия, или они носят предполагаемый характер. Некоторые биологически активные добавки состоят из нескольких компонентов (например, Эстровэл®, Климактоплан® Н), каждый из которых в той или иной мере сам по себе может быть полезен при КС [23, 24]. К этой группе можно отнести различные витаминно-минеральные комплексы, многокомпонентные биологически активные добавки, гидролизат плаценты, биорегулирующие средства и некоторые другие [9, 21, 23, 25, 26]. Потенциальную пользу при КС могут оказать такие нелекарственные средства, как йога, дыхательные техники, иглоукалывание и ряд других. Хоть они и не продемонстрировали достоверную эффективность, но способны улучшить качество жизни пациенток [27]. Есть указания на благотворное влияние на проявления КС различных естественных и преформированных физических факторов [28, 29]. Однако эти и другие, ранее перечисленные, альтернативные методы лечения КС при всей их кажущейся клинической эффективности имеют один общий недостаток — отсутствие надежной доказательной базы [30, 31]. Что, безусловно, связано со сложностью организации соответствующих исследований. В том числе направленных на сопоставление эффектов при КС предлагаемых методов альтернативной терапии с результатами МГТ, целесообразность применения которой у женщин в климактерическом периоде считается доказанной [2, 3, 10]. Эффект плацебо при использовании альтернативных методов лечения КС Нельзя исключить, что популярность и «живучесть» тех или иных альтернативных методов лечения климактерических расстройств в определенной мере обусловлена эффектом плацебо, к которому женщин с КС, судя по всему, весьма чувствительны. На такой вывод ориентируют результаты наблюдения исследователей из США за 544 женщинами, страдающих КС [32]. Было установлено, что имитация лечения КС позволяет более чем вдвое снизить частоту приливов. Причем эффекту плацебо в большей мере были подвержены женщины с исходно более выраженной симптоматикой. При этом исследователи также обнаружили, что прием плацебо после терапевтического курса приема препаратов, снижающих частоту и интенсивность климактерических симптомов, позволяет дольше сохранять достигнутый эффект лечения от этих препаратов. В этой связи отметим, что при использовании тех же, уже упомянутых, нейротропных средств (СИОЗС и СИОЗСН) 25% «успеха» в плане снижения интенсивности приливов связывают исключительно с эффектом плацебо, тогда как сами препараты привносят лишь дополнительные 15–25% в общую сумму положительных результатов [31]. Как показывает наш опыт, нельзя исключить, что на выраженность эффекта плацебо при лечении КС в определенной мере оказывают влияние два фактора — ценовой (стоимость лечения) и временной (когда и на какой срок назначено лечение). Поиск альтернативных средств лечения ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Гинекология КС обычно начинается с относительно дешевых средств, при их неэффективности прибегают к более дорогостоящим средствам. При увеличении стоимости альтернативных средств мы предполагаем усиление эффекта плацебо. В свою очередь на последовательный подбор эффективного средства для КС уходит определенное время (месяцы, а то и год), которое для фазы нейровегетативных (вазомоторных) расстройств, безусловно, имеет значение [33]. Ведь очевидно, что и в естественных условиях, без медикаментозного вмешательства, выраженность вазомоторных расстройств с течением времени снижается. Поэтому не удивительно, что нередко самым эффективным средством лечения климактерических расстройств оказывается то, что явилось самым дорогим и последним из использованных женщиной препаратов альтернативной терапии. Таким образом, эффект плацебо при применении альтернативных средств лечения КС играет если не определяющую, то весьма существенную роль. Заключение На сегодняшний день МГТ признана самым эффективным средством лечения климактерических расстройств. Однако в реальной клинической практике не все женщины переходного возраста в силу различных причин могут ее использовать. В этих случаях для облегчения симптомов КС можно прибегнуть к альтернативным (негормональным) методам лечения. Существует большой перечень этих методов, в том числе основанных на использовании природных (преимущественно растительных) и синтетических лекарственных средств, а также естественных и преформированных физических факторов. В литературе можно встретить немало указаний в пользу эффективности отдельных методов альтернативной терапии КС. Немало и в то же время недостаточно, чтобы делать вывод об их безусловной эффективности. И тем не менее наблюдаемые, пусть и не всегда очевидные, позитивные эффекты альтернативной терапии могут иметь благотворное влияние на общее самочувствие женщины. В столь непростое для нее время зачастую сам факт медицинского вмешательства, заинтересованное участие со стороны врачей в преодолении климактерических расстройств, в том числе путем привлечения методов альтернативной терапии, способны значительно облегчить состояние женщины. По всей видимости, этим методам лечения в особой мере свойственен эффект плацебо, что, в принципе, не умаляет их достоинств. Таким образом, альтернативные (негормональные) методы лечения менопаузальных расстройств должны рассматриваться в качестве дополнительного инструмента, способного улучшить состояние женщины, страдающей КС и по тем или иным причинам не использующей МГТ. Литература 1. Гинекология. Национальное руководство / Под ред. В. И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И. Б. Манухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. 1088 (Серия «Национальные руководства). 2. Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста. Клинические рекомендации (Протокол лечения). Письмо Министерства здравоохранения РФ от 02.10.2015 г. № 15-4/10/2-5804. 3. Baber R. J., Panay N., Fenton A. and the IMS Writing Group NS 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy // Climacteric. 2016; 19 (2): 109–150. 4. Мадянов И. В., Мадянова Т. С. Менопаузальная гормональная терапия. В помощь терапевту и врачу общей практики. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 160 с. 5. Мадянов И. В., Мадянова Т. С. Менопаузальная гормонотерапия: чего опасаются женщины и врачи-интернисты // Здравоохранение Чувашии. 2018; 1: 72–82.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
6. Радзинский В. Е., Хамошина М. Б., Шестакова И. Г., Осьмакова А. А. Менопаузальный синдром — терапия и профилактика: доказанные возможности фитоэстрогенов // Доктор.Ру. 2015; 14 (115): 32–37. 7. Якушевская О. В. Альтернативная коррекция климактерических расстройств // Медицинский совет. 2019; 13: 131–136. 8. Балан В. Е., Журавель А. С., Тихомирова Е. В., Ананьев В. А., Рижинашвили И. Д. Эффект экстракта красного клевера на скорость распространения пульсовой волны у женщин в климактерии // Медицинский совет. 2018; 21: 152–154. 9. Кузнецова И. В., Покуль Л. В., Бурчаков Д. И., Бурчакова М. Н., Беришвили М. В., Чугунова Н. А. Терапия и профилактика нарушений здоровья у женщин старше 40 лет: учеб. пособие. М.: ИндексМед Медиа, 2017. 192 с. 10. Ведение женщин в пери- и постменопаузе: практические рекомендации / Под ред. В. П. Сметник, Л. М. Ильиной. Ярославль: ИПК «Литера», 2010. 221 с. 11. Юренева С. В., Ермакова. Оценка эффективности альтернативных методов лечения менопаузальных симптомов у женщин в постменопаузе // Гинекология. 2017; 1: 21–26. 12. Kurbat M. N. Metabolism of Amino Acids in the Brain // Neurochemical Journal. 2009; 3 (1): 23–28. 13. Торшин И. Ю., Громова О. А., Лиманова О. А. Быстрый эффект клималанина (β-аланина) при приливах: сравнительное исследование взаимодействий бета-аланина, таурина и глицина с глициновыми рецепторами // Гинекология. 2012; 2: 25–29. 14. Ших Е. В., Гребенщикова Л. Ю. Рациональная дотация микронутриентов как способ повышения качества жизни у пациенток с климактерическим синдромом // Медицинский совет. 2017; 3: 166–171. 15. Нестерова М. В. Мелатонин – адаптоген с мультимодальными возможностями // Медицинский совет. 2015; 18: 50–53. 16. Toffol E., Kalleinen N., Haukka J., et al. Melatonin in perimenopausal and postmenopausal women: associations with mood, sleep, climacteric symptoms, and quality of life // Menopause. 2014; 21 (5): 493–500. 17. Касян В. Н. Климактерический синдром с позиций нейрогуморальной регуляции: только о новом // Status Praesens. 2016; 5 (34): 65–71. 18. Кузнецова И. В., Бурчаков Д. И. Возможности терапии климактерических симптомов с помощью препаратов мелатонина // Гинекология. 2015, 17 (5): 44–48. 19. Bellipanni G., di Marzo F., Blasi F., et al. Effects of melatonin in perimenopausal and menopausal women: our personal experience // Annals Of The New York Academy Of Sciences. 2005; 1057: 393–402. 20. Прилепская В. Н. Климактерический синдром: инновации в менопаузальной терапии // РМЖ. 2017; 2: 105–108. 21. Радзинский В. Е., Костромина А. А. Сравнение эффективности гормональных и негормональных методов лечения ранних проявлений климактерического синдрома // Мать и Дитя в Кузбассе. 2017; 2 (69): 13–17. 22. Дикке Г. Б. Менопаузальный синдром: симптомы и механизм их возникновения — ключ к пониманию альтернатив патогенетического лечения // РМЖ. Мать и дитя. 2019; 2 (1): 57–64. 23. Татарова Н. А., Айрапетян М. С., Жигалова Е. В. Стартовая терапия климактерического синдрома переходного менопаузального периода // РМЖ. 2017; 2: 98–103. 24. Татарова Н. А., Линде В. А., Айрапетян М. С., Жигалова Е. В. Эффективные негормональные препараты в лечении климактерического синдрома // Эффективная фармакотерапия. 2019; 32: 22-30. 25. Зайдиева Я. З. Альтернативная терапия менопаузальных расстройств у женщин в климактерии // РМЖ. 2017; 12: 873–878. 26. Коноплева Е. В. Биорегуляционные препараты для женщин в менопаузе // Фармация. 2018; 67 (3): 14-20. 27. Reed S. D., Guthrie K. A., Newton K. M. et al. Menopausal quality of life: RCT of yoga, exercise, and omega 3 supplements // Am. J. Obstet. Gynecol. 2014; 210 (3): 244. 28. Айвазян Т. А., Зайцев В. П., Ярустовская О. В., Языкова Т. А. Влияние физиотерапии на психологический статус женщин с климактерическим синдромом // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. 2013; 4: 32–35. 29. Бериханова Р. Р., Миненко И. А. Возможности комплексных нелекарственных программ в коррекции психоэмоциональных климактерических расстройств у пациенток с метаболическим синдромом // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2019; 96 (3): 50–59. 30. Woyka J. Consensus statement for non-hormonal-based treatments for menopausal symptoms // Post Reproductive Health. 2017; 23 (2): 71–75. 31. Фон Вольфф М., Штутте П. Гинекологическая эндокринология и репродуктивная медицина / Пер. с нем. под. ред. Е. Н. Андреевой. 2-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2018. С. 321–325. 32. Freeman E. W., Ensrud K. E., Larson J. C. et al. Placebo improvement in pharmacologic treatment of menopausal hot flashes: time course, duration, and predictors // Psychosom. Med. 2015; 77 (2): 167–175. 33. Мадянов И. В., Мадянова Т. С. Менопаузальная гормональная терапия: что должен знать терапевт? // Лечащий Врач. 2017, 3: 44–47.
29
Коллоквиум
Диета и эндометриоз. Обзор литературы Л. В. Адамян, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН К. Н. Арсланян, кандидат медицинских наук О. Н. Логинова1, кандидат медицинских наук Э. И. Харченко, кандидат медицинских наук ФГБОУ ВО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, Москва Резюме. В литературе имеются данные о том, что существует взаимосвязь между особенностями питания и возникновением эндометриоза. В данной статье представлены данные литературы по данной тематике из электронных баз данных MEDLINE, EMBASE и Science Citation Index Expanded. Было выявлено одиннадцать исследований: 10 исследований «случай-контроль» и одно когортное исследование. Женщины с эндометриозом потребляют меньше овощей и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и больше красного мяса, кофе и трансжиров. Данное исследование является обзорным, и данные о наличии взаимосвязи между диетой и факторами риска развития эндометриоза требуют дальнейшего изучения. Ключевые слова: эндометриоз, диета, бесплодие, фолаты, антиоксиданты, кофе, мясо.
Diet and endometriosis. Review of the literature L. V. Adamyan, K. N. Arslanyan, O. N. Loginova, E. I. Kharchenko Abstract. There is evidence in the literature that there is a relationship between nutritional characteristics and the occurrence of endometriosis. This article presents literature data on this topic from the electronic databases MEDLINE, EMBASE and Science Citation Index Expanded. Eleven studies were identified: 10 control cases and one cohort study. Women with endometriosis consume fewer vegetables and omega-3 polyunsaturated fatty acids and more red meat, coffee, and TRANS fats. This study is an overview and the data and the relationship between diet and risk factors for endometriosis require further study. Keywords: endometriosis, diet, infertility, folates, antioxidants, coffee, meat.
Э
ндометриоз — это гормонозависимое хроническое воспалительное гинекологическое заболевание, вызывающее симптомы тазовой боли, влияющие на физическое, психическое и социальное благополучие женщин репродуктивного возраста [1–3]. Несмотря на высокую распространенность, которая по оценкам составляет от 6% до 10% [3–5], и признанное экономическое бремя, связанное с этим заболеванием [6–8], его этиология остается во многом еще не изученной. Роль питания в определении становления и прогрессирования эндометриоза в последнее время стала предметом интереса, главным образом из-за наблюдения, что некоторые физиологические и патологические процессы, связанные с этим заболеванием, такие как воспаление, активность эстрогенов, менструальная цикличность, хлорорганическая нагрузка и метаболизм простагландинов, могут быть подвержены влиянию диеты [9]. Зависимость заболевания от эстрогенов особенно актуальна в этом контексте. В других условиях, в которых гормоны играют специфическую роль, таких как молочные железы [2, 10–12] и рак эндометрия [3, 9, 13–15], научные исследования показали, что диета и избыток жиров могут сильно влиять на заболеваемость. Специфические привычные диетические схемы, по-видимому, оказывают умерен-
1
Контактная информация: poddubnay@yandex.ru DOI: 10.26295/OS.2020.96.76.005 30
ное влияние на некоторые маркеры воспаления, которые, как было показано, увеличиваются при эндометриозе [3, 12]: 1) полихлорированные дифенилы, которые склонны к биоаккумуляции, в частности в липидах (мясо, печень и молочные продукты) [14]; 2) пестициды/инсектициды, которые могут поступать в организм через потребление загрязненных овощей и фруктов [16], — было предложено в качестве факторов риска развития эндометриоза с начала 1990-х годов [17]. На этих основаниях литература о роли диеты в риске эндометриоза систематически пересматривается, оценивая как питательные вещества, так и группы продуктов питания, с целью выявления потенциальных модифицируемых факторов риска заболевания. В электронных базах данных MEDLINE (с 1966 по 2018 г.), EMBASE (1985 по 2018 г.) и Science Citation Index Expanded (с 1945 по 2018 г.) осуществлялся поиск по медицинским рубрикам терминов «диета», «питание», «витамины», «жиры», «овощи», «кофе», «кофеин», «мясо», «рыба», «молочные продукты» или «фрукты» в сочетании с «эндометриозом». Рассматривались только те публикации, которые были опубликованы в виде полнометражных статей и на английском языке. При наличии нескольких опубликованных отчетов по одному и тому же исследованию включался только тот, в котором содержалась наиболее подробная информация. Обзорные статьи рассматривались только в том случае, если были представлены и оригинальные данные. Тезисы докладов научных совещаний не включаЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Гинекология лись. Для каждого исследования была извлечена следующая информация: фамилия первого автора; год публикации; cтрана происхождения; количество субъектов и случаев; дизайн исследования; категория количества потребляемых питательных веществ. Информация о потенциальной роли рассматриваемых питательных веществ была представлена в соответствии с тем способом, в котором результаты были представлены в оригинальных работах. Учитывая скудость представленной до сих пор информации, результаты, полученные при потреблении конкретных продуктов питания, иногда описывались и обсуждались вместе с теми, кто сообщал об основных питательных веществах, содержащихся в них (например, красное мясо и насыщенные жиры). Объединенная оценка не рассматривалась, поскольку клиническая (исследуемые популяции), методологическая (частотная классификация воздействия) и статистическая (корректировка на смешивающие факторы) неоднородности присутствуют во всех исследованиях. Поэтому, чтобы избежать ошибочных выводов, результаты этого систематического обзора представлены с использованием более качественного подхода. Информация о потреблении пищи была собрана с помощью опросников по выявлению частоты потребления продуктов питания в семи исследованиях, в то время как в одном исследовании опросник был сосредоточен на потреблении кофеина и алкоголя. Простые вопросы «нет» или «да» использовались в одном исследовании для оценки потребления кофе [18]. Следует учитывать, что выявленные исследования характеризуются выраженными различиями в категоризации экспозиции, аналитических подходах, фенотипах заболеваний, рассматриваемых питательных веществах и общем методическом оформлении. Все эти аспекты следует учитывать при интерпретации противоречивых результатов, полученных в ходе различных исследований. Дизайн исследования, представленные результаты основаны на исследованиях «случай-контроль». Было выявлено только одно когортное проспективное исследование [19]. Ретроспективный сбор продуктов питания затруднен, особенно при длительно протекающих заболеваниях. Женщины с эндометриозом обычно испытывают 6–10-летнюю задержку между появлением симптомов и окончательным диагнозом, и болезнь может прогрессировать [1, 20]. Они могли изменить свои диетические привычки в начале заболевания, или их диета могла повлиять на болевые ощущения, лежащие в основе заболевания и требующие постановки диагноза. Диетическая информация собиралась различными методами в различных исследованиях, поэтому трудно сравнивать результаты различных исследований. Кроме того, различная структура питания в различных странах является хорошо известной проблемой эпидемиологии питания. Например, фрукты и овощи, потребляемые в Италии или на юге Европы, в целом импортируются из других стран лишь в незначительной доле, что сокращает расстояние между районом производства и розничными рынками, продолжительность хранения и степень использования пестицидов [21]. Точно так же молочные продукты, потребляемые в США, отличаются от тех, что потребляются в Европе, методы производства, а также количество жира в готовых продуктах сильно различаются [22]. Это может частично объяснить противоречивые результаты, связанные с потреблением овощей и фруктов или молочных продуктов, при сравнении итальянского исследования Parazzini и соавт. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
[3–4, 23] и американского исследования Trabert и соавт. [24–26]. Кроме того, традиционно средиземноморская диета включает оливковое масло в больших количествах, чем типичная североамериканская диета, в то время как очень высокие уровни потребления мяса и сахара распространены в США [22]. Эти различия могут повлиять на сопоставимость результатов исследований, проведенных в разных странах. Кроме того, может быть трудно выделить отдельные эффекты отдельных продуктов питания [20, 21]. Оливковое масло является основным заправочным жиром для овощей в соответствии со средиземноморской традицией [27]. В большинстве исследований диета оценивалась с помощью опросников частоты приема пищи, которые характеризуются некоторой слабостью. Показатели частоты потребления пищевых продуктов ограничены в своей способности собирать сложную информацию из-за практических ограничений, присущих печатным форматам опросников. В частности, они представляют собой среднее количество приемов пищи, собранных в разные сезоны, и периоды с ограниченной информацией о размерах порций и способах приготовления пищи. Эти критические замечания можно применить, например, к Parazzini и соавт. [19, 20, 28]. Были предложены некоторые стратегии для новой эпидемиологической практики в крупных когортных исследованиях. Эти стратегии включают в себя возможность использования преимуществ современных технологий для повышения достоверности диетической оценки или использования многодневных продовольственных записей [29, 30]. Однако в контексте эндометриоза, при котором обычно проходит много лет между появлением симптомов и окончательным диагнозом, применение этих перспективных стратегий представляется очень трудным. Было показано, что диагноз эндометриоза чаще встречается среди женщин более высокого социального класса и более образованных [3, 31], которые могли бы уделять больше внимания незначительным проблемам со здоровьем, но также могли бы иметь более ориентированное на здоровье отношение к диете и привычкам образа жизни. Более пристальное внимание к здоровью может способствовать диагностике эндометриоза, что приводит к неправильной оценке реальной связи с факторами питания. Только два исследования из числа выявленных были скорректированы с учетом факторов, связанных с социальным статусом. Другой основной методологической проблемой в эпидемиологии питания является оценка влияния конкретных компонентов рациона с постоянными калориями (например, большее потребление красного мяса означает, что что-то еще в рационе должно быть уменьшено, например фрукты или овощи) или, если калории не поддерживаются постоянными, необходимо установить, как и в какой степени это может повлиять (например, большее потребление красного мяса означает не уменьшение чего-то еще, а скорее дополнительный/больший источник пищи). Все эти аспекты не были последовательно проанализированы в опубликованных работах. Несколько предыдущих исследований показали обратную зависимость между риском эндометриоза и индексом массы тела [32, 33]. По этой причине поправка на общее потребление энергии может иметь решающее значение, но очень немногие исследования обеспечили эту поправку. В целом различные методы корректировки, используемые в различных исследованиях, могут объяснить некоторые несоответствия, наблюдаемые в сообщаемых результатах. Выделенные популяции потен31
Коллоквиум
циальных предубеждений также могут быть обусловлены различным выбором контрольных групп в рассматриваемых исследованиях. Некоторые исследования [7, 34] включали женщин с миомой матки или необъяснимым бесплодием в качестве контроля, и недавно было показано, что на эти состояния влияет потребление некоторых питательных веществ [35–37]. Обратная связь между потреблением овощей и фруктов и риском развития ряда заболеваний является одним из наиболее распространенных факторов в диетической эпидемиологии [38]. В двух исследованиях была проанализирована связь между потреблением зеленых овощей и фруктов в неделю или день и риском развития эндометриоза [3, 24]. В итальянском исследовании «случайконтроль» потребление зеленых овощей и фруктов было обратно связано с риском развития эндометриоза [3]. Данные анализировались с учетом количества порций в неделю. Значительное снижение риска возникло при высоком потреблении зеленых овощей и свежих фруктов. Ассоциации были в целом последовательными даже после корректировки на смешивающие факторы. В исследовании «случай-контроль», проведенном Trabert и соавт. [24], роль диеты, богатой зелеными овощами и фруктами, была проанализирована с учетом количества порций в день аналогично итальянскому исследованию «случай-контроль». Увеличение количества порций фруктов в день ассоциировалось с повышенным риском заболевания (две или более против одной или менее порций в день), но никакой ассоциации с овощами не возникало [24]. Интересно, что овощи (в частности, зеленые овощи) содержат фолаты, метионин и витамин В6, которые участвуют в «питательной геномике» [39]. Критическим в этом контексте является группа питательных веществ, обычно называемых липотропами, которая включает метионин, холин, фолиевую кислоту и витамин В6, которые могут воздействовать на геном человека, изменяя экспрессию генов или генных продуктов, и могут влиять на метилирование ДНК [40]. Все составы «липогенных метил-дефицитных диет» (т. е. дефициты холина, метионина-холина или метионин-холинафолиевой кислоты) провоцируют ряд сходных молекулярных изменений, включая изменение липидного обмена, окислительный стресс и ряд эпигенетических нарушений, которые могут привести к прогрессирующему повреждению тканей, способствующему развитию первичных опухолей [41]. На самом деле эпигенетические аномалии и аберрантные паттерны ДНК-метилирования также предполагаются вовлеченными в эндометриоз [42]. С другой стороны, овощи, но особенно фрукты, могут содержать хлорорганические соединения [16], которые, в свою очередь, были положительно связаны с риском развития эндометриоза [43]. В пяти [17, 43–46] из 10 исследований, посвященных липофильным химическим веществам окружающей среды и эндометриозу, у женщин с эндометриозом наблюдались значительно более высокие концентрации, чем у женщин без эндометриоза, но результаты не были последовательными [24]. Хлорорганические соединения, как полагают, влияют на гормональные пути, поскольку они, как было показано, оказывают плейотропные эффекты через эстрогенные и андрогенные рецепторы [47]. Необходимы дополнительные данные, чтобы выяснить, может ли развитие эндометриоза зависеть от таких питательных веществ, как овощи, которые поставляют или регенерируют метильные группы. Точно так же, поскольку невозможно сделать какие-либо выводы из связи между потреблением фруктов 32
и эндометриозом, влияние воздействия хлорорганических соединений на развитие эндометриоза через прием загрязненных пищевых продуктов остается неясным. В четырех исследованиях конкретно рассматривалась роль отдельных микроэлементов, содержащихся в овощах и фруктах, в частности фолатов, каротиноидов и витаминов А, Е и С, в риске развития эндометриоза [24, 28, 48, 49]. Фолаты Не выявлено ассоциации между потреблением фолатов и риском развития эндометриоидных кист яичников в исследованиях «случай-контроль», в том числе 280 случаев таких кист [48]. Аналогично, Traber и соавт. не обнаружили статистической связи между эндометриозом и общим потреблением фолатов [24], и в том же исследовании не было обнаружено никакой связи между потреблением витаминов В6, В12 и ниацина. Витамин А присутствует только в продуктах животного происхождения, таких как печень, почки, жирная рыба и молочные продукты, но также может быть преобразован эндогенно из своего пищевого предшественника β-каротина, содержащегося в основном в зеленых листовых и желтых овощах и оранжевых фруктах. Таким образом, провитамины А (каротиноиды) из растений являются дополнительным основным диетическим источником витамина А для большинства населения мира [50]. В целом потребление β-каротина или витамина А статистически не ассоциировано с риском развития эндометриоза [24, 48, 49]. В итальянском исследовании потребление печени или моркови, двух важных источников витамина А, было проанализировано в связи с риском развития эндометриоза и не было выявлено никакой связи с потреблением печени, хотя число субъектов, сообщивших о потреблении печени, было низким. Что касается моркови, то представленные данные о потенциальном снижении риска были неоднозначными [3]. Потребление витамина А было значительно ниже у пациенток с эндометриозом в исследовании MierCabrera и соавт. [28]. Потребление витамина А составило 110 ± 23% от рекомендуемой суточной нормы потребления у пациенток с эндометриозом по сравнению с 163 ± 45% в контроле (p < 0,05) [28]. Данные о витаминах С и Е также противоречивы. Прием витамина С и витамина Е не был связан с риском развития эндометриоза в трех исследованиях [24, 43, 51]. В исследовании Mier-Cabrera и соавт. [28] было продемонстрировано более низкое потребление витаминов С и Е у пациенток с эндометриозом. Потенциальная биологическая связь между витаминами и эндометриозом Витамины, в частности С и Е, оказывают мощное антиоксидантное действие на перекисное окисление липидов (ПОЛ). Цепная реакция ПОЛ может быть инициирована многими активными формами кислорода (АФК), производимыми различными источниками. ПОЛ способствует развитию и прогрессированию хронических заболеваний с воспалительным компонентом [24]. Кроме того, была также описана новая роль АФК как второго мессенджера клеточной пролиферации, поскольку нормальная клеточная пролиферация коррелировала с продукцией эндогенных АФК через активацию связанных с ростом сигнальных путей, включая активированную митогеном протеинкиназу ERK1/2 [15]. Эти наблюдения ставят вопрос о том, существует ли причинно-следственная связь между окислительным стрессом и заболеванием. Если это так, то антиоксидантЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Гинекология непосредственно влиять на концентрацию циркулирующих стероидных гормонов в организме человека [6] и, в конечном счете, на поддержание заболевания.
ная терапия должна оказаться полезной при хронических воспалительных и пролиферативных заболеваниях [24]. Установлено также, что маркеры окислительного стресса повышены в сыворотке крови и перитонеальной жидкости больных эндометриозом [9, 52]. Известная корреляция между АФК и пролиферацией клеток, наряду с повышенной продукцией АФК в ответ на хроническое воспаление при эндометриозе, предположила возможную роль АФК в регуляции пролиферации эндометриотических клеток. На самом деле эндометриоидная клеточная пролиферация и активация ERK1/2 отменяются молекулой антиоксиданта N-ацетилцистеина как in vitro, так и в мышиной модели эндометриоза [53]. В соответствии с этими наблюдениями Миер-Кабрера и др. [28] исследовали действие высокоокислительной диеты (витамины А, С и Е) у пациенток с эндометриозом в течение 4 месяцев и показали положительный эффект за счет уменьшения маркеров окислительного стресса и улучшения активности антиоксидантных ферментов и концентрации витаминов в периферической крови. Эти эффекты не наблюдались у женщин, получавших контрольную диету [28]. Наконец, возможно, что антиоксидантное действие витаминов может уменьшить клинические последствия эндометриоза. Окислительный стресс также был связан с бесплодием [54]. Однако в рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, включавшем 44 женщины с эндометриозом, влияние на фертильность батончика, содержащего витамины С и Е (343 и 84 мг/сут соответственно), даваемого в течение 6 месяцев, было сопоставлено с плацебо, и никакого эффекта не возникло, поскольку частота беременности составила 19% в группе витаминов и 12% в группе плацебо [23]. Взаимосвязь между потреблением пищевых жиров и риском развития эндометриоза была проанализирована в пяти исследованиях «случай-контроль» и в когортном исследовании. Результаты, полученные в отношении общего потребления жиров, плохо определены [4, 48], поэтому различные типы жиров и различные жиросодержащие продукты будут рассмотрены для того, чтобы лучше рассмотреть эту конкретную тему.
Оливковое масло и мононенасыщенные жиры Оливковое масло является основным источником мононенасыщенных жиров в средиземноморских странах. Другие источники мононенасыщенных жиров включают красное мясо, цельные молочные продукты, орехи, сало, кунжутное масло, кукурузное масло, попкорн, цельнозерновые и пшеничные злаки. В итальянском исследовании «случай-контроль» не было выявлено связи между потреблением масла и риском развития эндометриоза [24]. Аналогично, в исследовании Nurses’ Health Study II не было выявлено связи между потреблением мононенасыщенных жиров или растительных жиров и риском развития эндометриоза [19]. В исследовании Britton и соавт. [48] женщины в самых высоких квартилях потребления мононенасыщенных жиров имели более высокий риск развития эндометриоидных кист яичников, хотя риск стал незначительным после корректировки на потребление полиненасыщенных жиров. С другой стороны, повышенный риск наблюдался при высоком потреблении растительных жиров даже после корректировки на потребление полиненасыщенных жиров [48]. Оливковое масло является важным источником микроэлементов и широкого спектра ценных антиоксидантов, которые не содержатся в других маслах [59]. Высокое содержание олеиновой кислоты делает оливковое масло гораздо менее подверженным окислению, чем, например, полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК). Кроме того, в оливковом масле большинство репрезентативных фенолов считаются мощными поглотителями супероксида и других активных веществ [60]. С другой стороны, иммуносупрессивные эффекты, связанные с диетой с оливковым маслом, не так велики, как эффекты, производимые длинноцепочечными омега-3 ПНЖК, которые считаются наиболее иммуносупрессивными жирными кислотами [61]. Связь между потреблением мононенасыщенных жиров и эндометриозом еще предстоит установить.
Красное мясо и насыщенные жиры В трех исследованиях был проведен анализ риска развития эндометриоза в зависимости от количества порций мяса в неделю или потребления сливочного масла [3, 53], которые считаются основными источниками насыщенных жиров. В итальянском исследовании «случай-контроль» риск эндометриоза был значительно выше у женщин, сообщавших о более высоком потреблении мяса и ветчины. Однако не выявлено никаких взаимосвязей с приемом масла [3]. В бельгийском клиническом исследовании «случай-контроль» потребление сливочного масла, но не мяса было незначительно связано с риском перитонеального эндометриоза в нескорректированном анализе [55]. В исследовании «случай-контроль», проведенном Trabert и соавт. [19], не было выявлено связи между риском развития эндометриоза и количеством порций красного мяса в неделю [3]. Насыщенные жиры и животные жиры не были достоверно связаны с риском развития эндометриоза в исследованиях, посвященных конкретным питательным веществам [56, 57]. Однако этот аспект нуждается в дальнейшем изучении, учитывая, что диета, характеризующаяся высоким потреблением красного мяса, умеренно связана с концентрациями эстрадиола и эстрона сульфата [58], и, как следствие, его потребление может
Рыба и омега-3 ПНЖК Полиненасыщенные жиры содержатся в основном в орехах, семенах, рыбе, водорослях, листовой зелени и криле. В итальянских и бельгийских исследованиях не было обнаружено статистической связи между потреблением рыбы и эндометриозом, хотя тенденция к снижению риска могла наблюдаться у Parazzini и соавт. [3] и Heilier и соавт. [55], в то время как полное отсутствие какой-либо ассоциации было обнаружено Trabert и соавт. [26]. В исследовании Nurses’ Health Study II [19] не выявлено взаимосвязи с потреблением жиров. Интересно, что авторы объяснили эту потенциальную ассоциацию с точки зрения влияния витамина D и кальция на механизмы, способствующие развитию заболевания. Кроме того, в том же исследовании сообщалось о снижении, но не значительном, риска развития эндометриоза, связанного с повышенным потреблением витамина D и кальция. Интригующее объяснение связи между эндометриозом и витамином D может быть получено из наблюдения, что витамин D стимулирует регуляторные Т-клетки и секрецию интерлейкина-10 (ИЛ-10), снижает концентрацию провоспалительного цитокина ИЛ-17 и ослабляет иммунную функцию T-хелперов 1-го типа [34, 62–64]. Таким образом, дефицит витамина D может быть
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
33
Коллоквиум
выявлен как биологически вероятный путь к увеличению риска воспалительных заболеваний [65], и это объяснение может также относиться к эндометриозу. Однако в двух исследованиях, в том числе в одном из этой группы, не удалось обнаружить более низких концентраций витамина D у женщин с эндометриозом [9, 66]. В связи с этим в итальянских и бельгийских исследованиях не было отмечено связи между потреблением молока и сыра и риском развития эндометриоза [3, 55]. В трех исследованиях сообщалось о повышенном риске у женщин, сообщавших о любом или нечастом потреблении кофе с эндометриозом [7, 18, 56, 67]. Взаимосвязь была статистически значимой в двух случаях [18, 56]. Потребление кофеина и напитков, содержащих кофеин, положительно связано с концентрацией глобулинов, связывающих половые гормоны, и обратно с биодоступным тестостероном [13, 51, 68]. Однако было обнаружено, что концентрация эстрогенов ранней фолликулярной фазы и концентрация эстрона выше у женщин с высоким потреблением кофеина [69, 70]. Эти гормональные изменения могут влиять на гормонозависимые заболевания. Однако ограниченные данные не дают возможности сделать какой-либо вывод о связи между употреблением кофе и риском развития эндометриоза. Волокна, цельные и рафинированные злаки В трех исследованиях конкретно рассматривалась связь между потреблением клетчатки и риском развития эндометриоза [24, 48, 49]. В исследовании Traber и соавт. [24], медиана суточного потребления клетчатки составила 13,9 г в случаях и 14,7 г в контроле, и разница не была существенной [24]. Потребление сырой клетчатки не было связано с риском развития эндометриоза в исследовании Britton и соавт. [48]. С другой стороны, Savaris и do Amaral [49] обнаружили статистически более высокое потребление волокон при эндометриозе. Аналогично, в итальянском исследовании «случай-контроль» не было выявлено связи между потреблением цельнозерновой пищи и риском развития эндометриоза [3]. Диеты, богатые клетчаткой, повышают экскрецию эстрогенов и снижают биодоступность эстрогенов [71], в то время как рафинированные и цельнозерновые злаки влияют на гликемический индекс и гликемическую нагрузку, переменные, которые измеряют скорость всасывания углеводов и, следовательно, потребность в инсулине. Было показано, что инсулин способен стимулировать пролиферацию стромальных клеток эндометрия, связываясь с его рецепторами в эндометрии. Кроме того, гиперинсулинемия может повышать концентрацию эстрогенов за счет снижения концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, и может повышать концентрацию инсулиноподобного фактора роста 1 за счет снижения концентрации инсулиноподобного фактора роста, связывающего белок I. Как эстрогены, так и инсулиноподобный фактор роста 1 стимулируют пролиферацию эндометриальных клеток [51, 72, 73]. Исходя из этих наблюдений, потребление клетчатки и зерновых может быть связано с риском развития эндометриоза. Однако опубликованные данные не убедительно подтверждают эту взаимосвязь. Потребление сои и фитоэстрогенов распространено в Японии и в Юго-Восточной Азии в целом. Принимая во внимание связь между эндометриозом и эстрогенами, можно предположить, что потребление сои или, в целом, фитоэстрогенов может быть связано с риском заболевания. В единственном исследовании, проведенном в Японии, эта связь была изучена. Более высо34
кие концентрации генистеина и дайдзеина в моче ассоциировались со снижением риска развития прогрессирующего, но не минимально легкой стадии эндометриоза у бесплодных женщин [74, 34]. Соя богата фитоэстрогенами, которые из-за их слабого эстрогенного и антиэстрогенного действия были связаны с риском заболеваний, связанных с эстрогенами [10]. Как генистеин, так и пуэрарин были испытаны на животных моделях эндометриоза, где было показано, что они уменьшают массу и площадь поверхности эндометриотических поражений за счет ингибирования экспрессии ароматазы и экстрогенового рецептора-α (ЭРα) и снижения концентрации эстрогена [75]. Однако эти открытия требуют подтверждения на людях. На основании данного обзора литературы относительно связи между потреблением отдельных диетических факторов и риском развития эндометриоза, можно суммарно сделать несколько выводов. Несколько книг и веб-сайтов недавно были посвящены защитному или, наоборот, вредному влиянию диетических факторов на риск развития эндометриоза [19, 76, 77]. Однако из представленных здесь выводов видно, что данная тема характеризуется крайней скудостью научных данных и крайней изменчивостью полученных результатов. Выводы о роли овощей, фруктов, красного мяса, витаминов в целом, молочных продуктов, кофе и ненасыщенных жиров противоречивы. Были предложены некоторые биологические механизмы, подтверждающие роль всех этих диетических факторов во влиянии на риск эндометриоза, но эпидемиологические данные не всегда подтверждают эти гипотезы. Основываясь на скудости научных данных, это исследование подробно описывает результаты нескольких исследований, чтобы подчеркнуть даже небольшие эффекты, но, учитывая очевидные несоответствия в сообщаемых результатах, сильная или убедительная информация не может быть предоставлена. Этот обзор мог бы стать исходной платформой для дальнейших исследований, направленных на изучение этих факторов. В настоящем обзоре подчеркиваются важнейшие аспекты исследований, проведенных до настоящего времени, с тем, чтобы укрепить идею о необходимости проведения дополнительных исследований. В этом обзоре также подчеркивается идея о том, что эндометриоз — это многоступенчатый феномен, в котором фаза становления заболевания сопровождается пролиферацией, васкуляризацией и перитонеальной инвазией эндометриотических очагов с сопутствующим проявлением воспалительной реакции. Различные питательные вещества могут оказывать различное воздействие на различные стадии развития болезни. Дальнейшие исследования могут отдельно проанализировать роль диеты в развитии или клинических последствиях эндометриоза. В заключение следует отметить, что, несмотря на противоречивые результаты немногочисленных эпидемиологических исследований, последствия для общественного здравоохранения и биологическая достоверность благоприятного воздействия некоторых питательных веществ на течение эндометриоза свидетельствуют о необходимости проведения дальнейших исследований в этой области. Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ: конкурс 2018 г. «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами», название проекта «Современные клиникоморфологические и иммунобиологические аспекты генитального эндометриоза», номер проекта 18-15-00165. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Гинекология Литература 1. Bianconi L., Hummelshoj L., Coccia M. E., Vigano P., Vittori G., Veit J., Music R., Tomassini A., D’Hooghe T. Recognizing endometriosis as a social disease:
endometriosis improved their peripheral antioxidant markers after the application of a high antioxidant diet // Reprod. Biol. Endocrinol. 2009, 7, 54–64. 21. Masala G., Assedi M., Bendinelli B., Ermini I., Sieri S., Grioni S., Sacerdote C.,
the European Diet and endometriosis 333 Union-encouraged Italian Senate
Ricceri F., Panico S., Mattiello A., Tumino R., Giurdanella M. C., Berrino F.,
approach // Fertil. Steril. 2007, 88, 1285–1287.
Saieva C., Palli D. Fruit and vegetables consumption and breast cancer risk:
2. Bidoli E., Pelucchi C., Zucchetto A., Negri E., Dal Maso L., Polesel J., Montella M., Franceschi S., Serraino D., La Vecchia C., Talamini R. Fiber intake and endometrial cancer risk // Acta Oncol. 2010, 49, 441–446. 3. Parazzini F., Vigano P., Candiani M., Fedele L. Diet and endometriosis risk: A literature review // Reproduative Biomedicine online. 2013, 26, 323-336. 4. Parazzini F., Feraroni M., Fedele L., Bocciolone L., Rubessa S., Ricciardi A. Pelvic endometriosis: reproductive and menstrual risk factors at different stages in Lombardy, northern Italy // J. Epidemiol. Commun. Health. 1995, 49, 61–64. 5. Parazzini F., Chiaffarino F., Surace M., Chatenoud L., Cipriani S., Chiantera V., Benzi G., Fedele L. Selected food intake and risk of endometriosis // Hum. Reprod. 2004, 19, 1755–1759. 6. Andersson A. M., Skakkebaek N. E. Exposure to exogenous estrogens in food: possible impact on human development and health // Eur. J. Endocrinol. 1999, 140, 477–485. 7. Berube S., Marcoux S., Maheux R. Characteristics related to the prevalence
the EPIC Italy study // Breast Cancer Res. Treat. 2012, 132, 1127–1136. 22. Goulet J., Lamarche B., Lemieux A. Nutritional intervention promoting a Mediterranean food pattern does not affect total daily dietary cost in North American women in free-living conditions // J. Nutr. 2008, 138, 54–59. 23. Parazzini F., La Vecchia C., Bocciolone L., Franceschi S. The epidemiology of endometrial cancer // Gynecol. Oncol. 1991, 41, 1–16. 24. Traber M. G., Stevens J. F. Vitamins C and E: beneficial effects from a mechanistic perspective // Free Radic. Biol. Med. 2011, 51, 1000–1013. 25. Trabert B., De Roos A. J., Schwartz S. M., Peters U., Scholes D., Barr D. B., Holt V. L. Non-dioxin-like polychlorinated biphenyls and risk of endometriosis // Environ. Health Perspect. 2010, 118, 1280–1285. 26. Trabert B., Peters U., De Roos A. J., Scholes D., Holt V. L. Diet and risk of endometriosis in a population-based case–control study // Br. J. Nutr. 2011, 105, 459–467. 27. Pala V., Sieri S., Masala G., Palli D., Panico S., Vineis P., Sacerdote C.,
of minimal or mild endometriosis in infertile women. Canadian Collaborative
Mattiello A., Galasso R., Salvini S., Ceroti M., Berrino F., Fusconi E., Tumino R.,
Group on Endometriosis // Epidemiology. 1998. 9, 504–510.
Frasca G., Riboli E., Trichopoulou A., Baibas N., Krogh V. Associations between
8. Chaje`s V., Thie´ baut A. C., Rotival M., Gauthier E., Maillard V., Boutron-Ruault M. C., Joulin V., Lenoir G. M., Clavel-Chapelon F. Association between serum trans-monounsaturated fatty acids and breast cancer risk in the E3N-EPIC Study // Am. J. Epidemiol. 2008.167, 312–320. 9. Lambrinoudaki I. V., Augoulea A., Christodoulakos G. E., Economou E. V., Kaparos G., Kontoravdis A., Papadias C., Creatsas G. Measurable serum markers of oxidative stress response in women with endometriosis // Fertil. Steril. 2009, 91, 46–50. 10. Andres S., Abraham K., Appel K. E., Lampen A. Risks and benefits of dietary isoflavones for cancer // Crit. Rev. Toxicol. 2011, 41, 463–506. 11. Covens A. L., Christopher P., Casper R. F. The effect of dietary supplementation with fish oil fatty on surgically induced endometriosis in the rabbit // Fertil. Steril. 1988, 49, 698–703.
dietary pattern and lifestyle, anthropometry and other health indicators in the elderly participants of the EPIC-Italy cohort // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2006, 16, 186–201. 28. Mier-Cabrera J., Jime´nez-Zamudio L., Garcı´a-Latorre E., Cruz-Orozco O., Herna´ndez-Guerrero C. Quantitative and qualitative peritoneal immune profiles, T-cell apoptosis and oxidative stress-associated characteristics in women with minimal and mild endometriosis // BJOG. 2011, 118, 6–16. 29. Kristal A. R., Peters U., Potter L. D. Is it time to abandon the Food frequency Questionnaire? Cancer Epidemiol // Biomarkers Prev. 2005, 14, 2826–2828. 30. Pape-Zambito D. A., Roberts R. F., Kensinger R. S. Estrone and 17beta-estradiol concentrations in pasteurized-homogenized milk and commercial dairy products // J. Dairy Sci. 2010, 93, 2533–2540. 31. Simoens S., Dunselman G., Dirksen C., Hummelshoj L., Bokor A., Brandes I.,
12. Galland L. Diet and inflammation // Nutr. Clin. Pract. 2010, 25, 634–640.
Brodszky V., Canis M., Colombo G.L., Deleire T., Falcone T., Graham B.,
13. Homan G. F., Davies M., Norman R. The impact of lifestyle factors on
Halis G., Horne A., Kanj O., Kjer J. J., Kristensen J., Lebovic D., Mueller M.,
reproductive performance in the general population and those undergoing
Vigano P., Wullschleger M., D’Hooghe T. The burden of endometriosis:
infertility treatment: a review // Hum. Reprod. Update. 2007, 13, 209–223.
costs and quality of life of women with endometriosis and treated in referral
14. La Rocca C., Mantovani A. From environment to food: the case of PCB // Ann. Ist. Super. Sanita. 2006, 42, 410–416. 15. McCubrey J. A., Lahair M. M., Franklin R. A. Reactive oxygen species-induced activation of the MAP kinase signaling pathways // Antioxid. Redox. Signal. 2006, 8, 1775–1789. 16. Grassi P., Fattore E., Generoso C., Fanelli R., Arvati M., Zuccato E. Polychlorobiphenyls (PCBs), polychlorinated dibenzo-p-dioxins (PCDDs) and dibenzofurans (PCDFs) in fruit and vegetables from an industrial area in northern Italy // Chemosphere. 2010, 79, 292–298. 17. Gerhard I., Runnebaum B. The limits of hormone substitution in pollutant exposure and fertility disorders // Zentralbl. Gynakol. 1992, 114, 593–602. 18. Matalliotakis I. M., Cakmak H., Fragouli Y. G., Goumenou A. G., Mahutte N. G., Arici A. Epidemiological characteristics in women with and without endometriosis in the Yale series // Arch. Gynecol. Obstet. 2008, 277, 389–393. 19. Missmer S. A., Chavarro J. E., Malspeis S., Bertone-Johnson E. R., Hornstein M. D., Spiegelman D., Barbieri R. L., Willett W. C., Hankinson S. E. A prospective study of dietary fat consumption and endometriosis risk // Hum. Reprod. 2010, 25, 1528–1535. 20. Mier-Cabrera J., Aburto-Soto T., Burrola-Me´ndez S., Jime´nez-Zamudio L., Tolentino M. C., Casanueva E., Herna´ndez-Guerrero C. Women with
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
centres // Hum. Reprod. 2012, 1292–1299. 32. Vigano` P., Parazzini F., Somigliana E., Vercellini P. Endometriosis: epidemiology and aetiological factors // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2004.18, 177–200. 33. Vigano P., Somigliana E., Panina P., Rabellotti E., Vercellini P., Candiani M. Principles of phenomics in endometriosis // Hum. Reprod. Update. 2012, 18, 248–259. 34. Tsuchiya M., Miura T., Hanaoka T., Iwasaki M., Sasaki H., Tanaka T., Nakao H., Katoh T., Ikenoue T., Kabuto M., Tsugane S. Effect of soy isoflavones on endometriosis: interaction with estrogen receptor 2 gene polymorphism // Epidemiology. 2007, 18, 402–408. 35. Bla¨uer M., Rovio P. H., Ylikomi T., Heinonen P. K. Vitamin D inhibits myometrial and leiomyoma cell proliferation in vitro // Fertil. Steril. 2009, 91, 919–1925. 36. Ozkan S., Jindal S., Greenseid K., Shu J., Zeitlian G., Hickmon C., Pal L. Replete vitamin D stores predict reproductive success following in vitro fertilization // Fertil. Steril. 2010, 94, 1314–1319. 37. Sharan C., Halder S. K., Thota C., Jaleel T., Nair S., Al-Hendy A. Vitamin D inhibits proliferation of human uterine leiomyoma cells via catechol-O-methyltransferase // Fertil. Steril. 2011, 95, 247–253.
35
Коллоквиум
38. Rieck G., Fiander A. The effect of lifestyle factors on gynaecological cancer // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2006. 20, 227–251. 39. Riscuta G., Dumitrescu R. G. Nutrigenomics: implications for breast and colon cancer prevention // Methods Mol. Biol. 2012, 863, 343–358. 40. McCabe D. C., Caudill M. A. DNA methylation, genomic silencing, and links to nutrition and cancer // Nutr. Rev. 2005, 63, 183–195. 41. Pogribn I. P., James S. J., Beland F. A. Molecular alterations in hepatocarcinogenesis induced by dietary methyl deficiency // Mol. Nutr. Food Res. 2012, 56, 116–125. 42. Guo S. W. Epigenetics of endometriosis // Mol. Hum. Reprod. 2009, 15, 587–607. 43. Buck Louis G. M., Chen Z., Peterson C. M., Hediger M. L., Croughan M. S.,
cancer: a review of the literature // Am. J. Clin. Nutr. 2004, 80, 5–10. 58. Fung T. T., Schulze M. B., Hu F. B., Hankinson S. E., Holmes M. D. A dietary pattern derived to correlate with estrogens and risk of postmenopausal breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2012, 132, 1157–1162. 59. Owen R. W., Giacosa A., Hull W. E., Haubner R., Spiegelhalder B., Bartsch H. The antioxidant/anticancer potential of phenolic compounds isolated from olive oil // Eur. J. Cancer 2000, 36, 1235–1247. 60. Psaltopoulou T., Kosti R. I., Haidopoulos D., Dimopoulos M., Panagiotakos D. B. Olive oil intake is inversely related to cancer prevalence. a systematic review and a meta-analysis of 13,800 patients and 23,340 controls in 19 observational studies // Lipids Health Dis. 2011, 10, 127–137.
Sundaram R., Stanford J. B., Varner M. W., Fujimoto V. Y., Giudice L. C.,
61. Puertollano M. A., Puertollano E., Alvarez de Cienfuegos G., de Pablo M. A.
Trumble A., Parsons P. J., Kannan K. Persistent lipophilic environmental
Significance of olive oil in the host immune resistance to infection //
chemicals and endometriosis: the ENDO Study. Environ // Health Perspect. 2012, 120, 811–816. 44. Louis G. M., Weiner J. M., Whitcomb B. W., Sperrazza R., Schisterman E. F., Lobdell D. T., Crickard K., Greizerstein H., Kostyniak P. J. Environmental PCB exposure and risk of endometriosis // Hum. Reprod. 2005, 20, 279–285. 45. Porpora M. G., Ingelido A. M., di Domenico A., Ferro A., Crobu M., Pallante D., Cardelli M., Cosmi E. V., De Felip E. Increased levels of polychlorobiphenyls in Italian women with endometriosis // Chemosphere. 2006, 63, 1361–1367. 46. Porpora M. G., Medda E., Abballe A., Bolli S., De Angelis I., di Domenico A., Ferro A., Ingelido A. M., Maggi A., Benedetti-Panici P., De Felip E. Endometriosis and organochlorinated environmental pollutants: a case–control study on Italian women of reproductive age // Environ. Health Perspect. 2009, 117, 1070–1075. 47. Craig Z. R., Wang W., Flaws J. A. Endocrine-disrupting chemicals in ovarian function: effects on steroidogenesis, metabolism and nuclear receptor signaling // Reproduction. 2011, 142, 633–646. 48. Britton J. A., Westhoff C., Howe G., Gammon M.-D. Diet and benign ovarian tumors (United States) // Cancer Causes Control. 2000, 11, 389–401. 49. Savaris A. L., do Amaral V. F. Nutrient intake, anthropometric data and correlations with the systemic antioxidant capacity of women with pelvic endometriosis // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011, 158, 314–318. 50. Weber D., Grune T. The contribution of b-carotene to vitamin A supply of humans // Mol. Nutr. Food Res. 2012, 56, 251–258. 51. Capobianco A., Monno A., Cottone L., Venneri M. A., Biziato D., Di Puppo F., Ferrari S., De Palma M., Manfredi A. A., Rovere-Querini P. Proangiogenic Tie2(+) macrophages infiltrate human and murine endometriotic lesions and dictate their growth in a mouse model of the disease // Am. J. Pathol. 2011, 179, 2651–2659. 52. Mier-Cabrera J., Genera-Garcı´a M., De la Jara-Dı´az J., Perichart-Perera O., Vadillo-Ortega F., Herna´ndez-Guerrero C. Effect of vitamins C and E supplementation on peripheral oxidative stress markers and pregnancy rate in women with endometriosis // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2008, 100, 252–256. 53. Ngoˆ C., Che´reau C., Nicco C., Weill B., Chapron C., Batteux F. Reactive oxygen species controls endometriosis progression // Am. J. Pathol. 2009, 175, 225–234. 54. Jackson L. W., Schisterman E. F., Dey-Rao R., Browne R., Armstrong D. Oxidative stress and endometriosis // Hum. Reprod. 2005, 20, 2014–2020. 55. Heilier J. F., Donnez J., Nackers F., Rousseau R., Verougstraete V., Rosenkranz K., Donnez O., Grandjean F., Lison D., Tonglet R. Environmental and host-associated risk factors in endometriosis and deep endometriotic nodules: a matched case–control study // Environ. Res. 2007, 103, 121–129. 56. Grodstein F., Goldman M. B., Ryan L., Cramer D. W. Relation of female
36
57. Moorman P. G., Terry P. D. Consumption of dairy products and the risk of breast
Br. J. Nutr. 2007, 98 (Suppl. 1), S54–S58. 62. Chambers E. S., Hawrylowicz C. M. The impact of vitamin D on regulatory T cells // Curr. Allergy Asthma Rep. 2011, 11, 29–36. 63. Correale J., Ysrraelit M. C., Gaita´n M. I. Immunomodulatory effects of Vitamin D in multiple sclerosis // Brain. 2009, 1, 1146–1160. 64. Hartwell D., Rødbro P., Jensen S. B., Thomsen K., Christiansen C. Vitamin D metabolites – relation to age, menopause and endometriosis // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1990, 50, 115–121. 65. Kriegel M. A., Manson J. E., Costenbader K. H. Does vitamin D affect risk of developing autoimmune disease?: a systematic review // Semin. Arthritis Rheum. 2011, 40, 512–531. 66. Somigliana E., Panina-Bordignon P., Murone S., Di Lucia P., Vercellini P., Vigano P. Vitamin D reserve higher in women with endometriosis // Hum. Reprod. 2007, 22, 2273–2278. 67. Hewison M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Endocrinol // Metab. Clin. North. Am. 2010, 39, 365–379. 68. Mozaffarian D. Trans fatty acids – effects on systemic inflammation and endothelial function // Atheroscler. Suppl. 2006, 7, 29–32. 69. Ferrini R. L., Barrett-Connor E. Caffeine intake and endogenous sex steroid levels in postmenopausal women. The Rancho Bernardo Study // Am. J. Epidemiol. 1996, 144, 642–644. 70. Lucero J., Harlow B. L., Barbieri R. L., Sluss P., Cramer D. W. Early follicular phase hormone levels in relation to patterns of alcohol, tobacco, and coffee use // Fertil. Steril. 2001, 76, 723–729. 71. Kaneda N., Nagata C., Kabuto M., Shimizu H. Fat and fiber intakes in relation to serum estrogen concentration in premenopausal Japanese women // Nutr. Cancer. 1997, 27, 279–283. 72. Friberg E., Wallin A., Wolk A. Sucrose, high-sugar foods, and risk of endometrial cancer – a population-based cohort study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2011, 20, 1831–1837. 73. Gazvani M. R., Smith L., Haggarty P., Fowler P. A., Templeton A. High omega-3:omega-6 fatty acid ratios in culture medium reduce endometrial-cell survival in combined endometrial gland and stromal cell cultures from women with and without endometriosis // Fertil. Steril. 2001, 76, 717–722. 74. Calder P. C. N-3 polyunsaturated fatty acids and inflammation: from molecular biology to the clinic // Lipids. 2003, 38, 43–352. 75. Chen Y., Chen C., Shi S., Han J., Wang J., Hu J., Liu Y., Cai Z., Yu C. Endometriotic implants regress in rat models treated with puerarin by decreasing estradiol level. Reprod. Sci. 2011, 18, 886–891. 76. Bravi F., Scotti L., Bosetti C., Gallus S., Negri E., La Vecchia C., Tavani A. Coffee drinking and endometrial cancer risk: a meta-analysis of observational studies // Am. J. Obstet. Gynecol. 2009, 200, 130–135. 77. Bulun S. E., Monsavais D., Pavone M. E., Dyson M., Xue Q., Attar E.,
infertility to consumption of caffeinated beverages // Am. J. Epidemiol.
Tokunaga H., Su E. J. Role of estrogen receptor-b in endometriosis //
1993, 137, 1353–1360.
Semin. Reprod. Med. 2012, 30, 39–45.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Коллоквиум
Женское бесплодие: традиционные методы лечения и экстракорпоральное оплодотворение у пациенток с эндокринными нарушениями Е. Б. Рудакова1, доктор медицинских наук, профессор Т. В. Стрижова, кандидат медицинских наук Е. А. Федорова Л. Ю. Замаховская ГБУЗ МО МОПЦ, Балашиха Резюме. Врач акушер-гинеколог женской консультации, к которому впервые обращается супружеская пара с жалобами на отсутствие беременности, должен четко знать базовый алгоритм обследования, врачебную тактику, консервативные методы лечения у пациенток с эндокринными нарушениями. Специалист первичного звена также должен знать показания к хирургическому лечению, своевременно направить пациентку в хирургический стационар. Проводя обследования и традиционное лечение выявленной патологии совместно с эндокринологом, врач акушер-гинеколог всегда должен думать и помнить о сроках традиционного лечения, чтобы не пропустить «золотой период» для экстракорпорального оплодотворения. Ключевые слова: бесплодный брак, женское бесплодие, репродуктивная функция, эндокринные нарушения.
Female infertility: Traditional methods of treatment and IVF in patients with endocrine disorders E. B. Rudakova, T. V. Strizhova, E. A. Fedorova, L. Yu. Zamakhovskaya Abstract. An obstetrician-gynecologist of the women’s clinic to whom a married couple with complaints about the absence of pregnancy addresses for the first time, must clearly know the basic algorithm of the examination, medical tactics, and conservative methods of treatment in patients with endocrine disorders. The primary care specialist must also know the indications for surgical treatment and send the patient to the surgical hospital in a timely manner. When conducting examinations and traditional treatment of the detected pathology together with an endocrinologist, the obstetrician-gynecologist should always think and remember the terms of traditional treatment, in order not to miss the «Golden period» for in vitro fertilization. Keywords: infertile marriage, female infertility, reproductive function, endocrine disorder.
С
упружеские пары, страдающие бесплодием, впервые обращаются со своей проблемой к врачам акушерам-гинекологам амбулаторного приема и женских консультаций. Именно от этих специалистов зависит выстраивание наиболее оптимального алгоритма обследования и ведения таких супружеских пар. Специалист амбулаторного звена обследует на первом этапе супружескую пару, выявляет причины бесплодия в браке, определяет необходимость консультаций смежных специалистов, наличие показаний для оперативного лечения. При необходимости – направляет на хирургическое лечение, а также в клинику экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) на консультацию к репродуктологам или для лечения с использованием вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Такая модель ведения супружеских пар, страдающих бесплодием, внедрена в Московской области.
1
Контактная информация: doctor_rudakova@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.38.18.006 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Врачи женских консультаций или специалисты кабинета бесплодия районных перинатальных центров проводят обследование, выявление причин бесплодия, консультации смежных специалистов, традиционные методы лечения. По показаниям направляют на оперативное лечение, а также на консультацию для выбора оптимальной тактики ведения либо на лечение с использованием ВРТ в ГБУЗ МО МОПЦ или ГБУЗ МО МОНИИАГ. В зависимости от клинической ситуации, вопрос о показаниях, методике оперативного лечения, а также само хирургическое лечение может проводиться в ГБУЗ МО МОПЦ или ГБУЗ МО МОНИИАГ. Такая тесная взаимосвязь врачей первичного звена, смежных специалистов, гинекологов-хирургов, репродуктологов позволяет оптимизировать ведение пациентов и повышать результаты исходов лечения. Сегодня врачам акушерам-гинекологам хорошо известна структура бесплодия в браке, а также основные причины женского и мужского бесплодия. Основные признаки эндокринного бесплодия связаны с овариальным и менструальным циклом: аменорея, олигоменорея, ановуляция, 37
Коллоквиум
недостаточность лютеиновой фазы. Если выявляется хотя бы один признак возможного эндокринного бесплодия, следует провести тщательное обследование, чтобы понять причины сложившейся ситуации. На долю эндокринных форм бесплодия по нашим данным приходится 18–26,9% [1], по другим данным 30–40% [2]. ЭКО на сегодняшний день считается ведущим методом преодоления бесплодия в браке. Однако эффективность программ ЭКО, несмотря на все достижения репродуктивных технологий, далеко не 100%. ЭКО нельзя считать альтернативой существующим традиционным методам лечения, которые могут быть достаточно эффективными, если применяются своевременно и по показаниям. С целью оптимизации ведения супружеских пар с бесплодием у пациенток с эндокринными нарушениями, в Московской области мы придерживаемся следующих организационных аспектов (рис.). Ведущим признаком эндокринного бесплодия является хроническая ановуляция (реже недостаточность лютеиновой фазы — НЛФ) на фоне тех или иных гормональных нарушений, которые могут быть как причиной нарушенного фолликулогенеза, так и его следствием. С учетом патогенетических механизмов, провоцирующих нарушение овуляторной функции, всех пациенток, с целью оптимизации определения тактики ведения, рекомендуется разделить на 4 группы [2]. 1-я группа: в данную группу следует относить пациенток с наличием ановуляции на фоне эндокринных наруше-
Женщины с ановуляцией до 35 лет (суммарные сроки ведения и лечения не более 2 лет)
КЦ (не более 3 циклов) либо рСФГ (не более 5 циклов)
Яичниковая недостаточность
Сочетание эндокринных форм с трубным фактором
ний, лабораторно подтверждаемых (гиперпролактинемии, гипо- и гипертиреоза, надпочечниковой гиперандрогении, метаболического синдрома, гипо- и гиперкортицизма и др.). 2-ю группу составляют инфертильные женщины с гипоталамо-гипофизарной дисфункцией (ГГД). В основном это женщины, имеющие различные нарушения менструального цикла и нормальные базальные уровни гонадотропинов (ГТ). Эту группу составляют пациентки с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). В 3-ю группу с эндокринным бесплодием следует отнести пациенток с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью (ГГН). У женщин с ГГН на фоне аменореи определяются низкие уровни фолликулостимулирующего гормона — ФСГ (менее 3 МЕ/л), лютеинизирующего гормона — ЛГ (менее 4 МЕ/л) и эстрадиола (менее 100 пмоль/л). К 4-й группе эндокринных форм бесплодия авторы рекомендуют относить пациенток с яичниковой недостаточностью. У этой группы пациенток на фоне аменореи определяются высокие уровни ГТ (ФСГ > 30 МЕ/л, ЛГ > 50 МЕ/мл) и низкие значения эстрадиола. Принципы и сроки традиционного лечения эндокринных нарушений при бесплодии Коррекция выявленных гормональных нарушений в зависимости от патологии (после консультаций с эндокринологом) осуществляется в течение 3–9 месяцев с лабораторным контролем показателей.
Сочетание эндокринных форм с мужским фактором
Женщины с ановуляцией после 35 лет (суммарные сроки ведения и лечения не должны превышать 1 год)
рСФГ или чМГ (не более 1–2 циклов)
Направление в клинику ВРТ
чМГ (в течение 4–6 мес)
Бесплодие, вероятность преодоления которого с применением ВРТ выше, чем другими методами ГГН (гипоталамо-гипофизарная недостаточность)
ГГН (гипоталамогипофизарная недостаточность)
Рис. Организационные аспекты ведения с бесплодием в браке у пациенток с эндокринными нарушениями 38
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Гинекология 1. При нормализации гормональных показателей на фоне терапии и отсутствия беременности в течение 3 месяцев рекомендуем проводить овариальную стимуляцию (ОС) с поддержкой лютеиновой фазы на фоне продолжающейся терапии основной патологии с применением кломифена цитрата (КЦ) и/или низких доз ГТ. Внедрение в клиническую практику стимуляторов овуляции позволили достаточно успешно решать проблему достижения беременности у больных с эндокринным бесплодием (эффективность достигает 50–90%) [3]. 2. Направление в клинику ЭКО осуществляется (рис.): • при отсутствии эффекта от лечения в течение не более 2 лет у пациенток до 35 лет и не более 1 года — у пациенток в возрасте 35 лет и старше; • при сочетании эндокринных форм бесплодия с мужским и/или трубным фактором бесплодия; • при бесплодии, вероятность преодоления которого с применением ВРТ выше, чем другими методами; • при яичниковой недостаточности. Врачебная тактика при наиболее часто встречающейся эндокринной патологии при бесплодии Гиперпролактинемия Гиперпролактинемия — состояние, характеризующееся повышенным содержанием пролактина, что является серьезным показателем неблагополучия репродуктивной системы. Частота гиперпролактиновых состояний при обследовании гинекологических больных составляет 11–47%, при скрининговом обследовании пациентов, обратившихся по поводу бесплодия, гиперпролактинемия выявляется в 18,9%, а при эндокринных нарушениях менструального цикла — в 40% [4]. Диагностика при гиперпролактинемии 1. Анамнестические и клинические данные (нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, вторичной аменореи и реже — первичной аменореи на фоне хронической ановуляции; галактореи различной степени, бесплодие, гирсутизм диагностируются у каждой четвертой пациентки). 2. Гормональный скрининг: диагноз ставится после определения уровня пролактина в плазме крови при получении повышенного уровня гормона в двух образцах крови с интервалом в 1 месяц. 3. Консультация эндокринолога. 4. Рентгенологические методы исследования черепа и турецкого седла (назначаются по показаниям) позволяют исключить опухоли гипофиза (компьютерная томография — КТ, магниторезонансная томография — МРТ). 5. Исследование глазного дна и полей зрения проводят с целью уточнения состояния оптико-хиазмальной области (по показаниям). 6. Консультация нейрохирурга с целью определения показаний к оперативному лечению и обсуждения вопроса о возможности медикаментозного лечения. Врачебная тактика при гиперпролактинемии Для регуляции менструального цикла и овуляции назначается каберголин 0,5 мг/неделю либо бромокриптин 2,5– 10 мг/сут (при условии исключения аденомы гипофиза, требующей оперативного лечения, и гипотиреоза с повышением уровня тиреотропного гормона — ТТГ) под контролем уровня пролактина крови. Критерием эффективности терапии является нормализация менструального цикла, овуляция при ультразвуковом (УЗ) мониторинге. При ановуляции ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
рекомендуется ОС. В репродуктивном цикле, а также при проведении ОС продолжается прием препаратов каберголина (либо бромокриптина). Гипотиреоз Частота нарушений функции щитовидной железы в популяции составляет 20–48% [5]. Чаще всего встречается аутоиммунный тиреоидит (АИТ) и первичный гипотиреоз в исходе АИТ (ТТГ > нормы, тироксин (T4) < нормы). Гипотиреоз — это заболевание, обусловленное недостаточным содержанием в организме гормонов щитовидной железы. Влияние гипотиреоза на реализацию репродуктивной функции у женщин отмечено во многих исследованиях [5, 6]. Общепринятая лабораторная норма ТТГ — 0,4–4 мкМЕ/мл, но многие специалисты считают, что для реализации репродуктивной функции верхняя граница не должна превышать 2,5 мкМЕ/мл [6]. Тем более что ОС в сочетании с хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ) в виде триггера, применяемые для лечения бесплодия, приводят к увеличению ТТГ и снижению Т4 [7]. Повышенный уровень ТТГ при ОС и в естественном цикле негативно влияет на оплодотворение ооцитов [8]. Установлено, что рецепторы к трийодтиронину (Т3) и Т4 в яичниках совместно с рецепторами к ЛГ/ХГЧ посредством влияния ФСГ воздействуют на гранулезные клетки и дифференцировку трофобласта [9, 10]. Диагностика гипотиреоза 1. Выявление клинических симптомов: отечность, сухость кожи (особенно на локтях), отпечатки зубов на языке, снижение памяти, замедленность реакции, выпадение волос, нерегулярный цикл, увеличение веса, выкидыши в анамнезе и т. д.). 2. Ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы. 3. Определение ТТГ, Т3, Т4, антител к тканям щитовидной железе. 4. Консультация эндокринолога. Врачебная тактика при гипотиреозе Ведение осуществляется совместно с эндокринологом. Коррекция сниженной функции щитовидной железы при необходимости (левотироксин натрия — Эутирокс 25–150 мкг/сут и др.) с поддержанием уровня ТТГ до 2,5 мкг МЕ/мл постоянно, включая репродуктивный цикл. Пациенткам с АИТ и уровнем ТТГ > 2,5 мкгМЕ/мл также показана заместительная терапия [11]. Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) или адреногенитальный синдром (АГС) Подтвержденный на молекулярно-генетическом уровне ВДКН (АГС) — нечасто встречаемая патология, но оказывающая при неклассических своих формах негативное влияние на реализацию репродуктивной функции. Выделяют классическую (врожденную, вирильную, или сольтеряющую) и неклассическую (пубертатную и постпубертатную) формы. Классическая форма ВДКН диагностируется при рождении. Такие больные наблюдаются у эндокринолога. В основе неклассической формы заболевания лежит рецессивно наследуемый дефицит фермента 21-гидроксилазы — мутация в одной паре 6-й аутосомы, приводящая к гиперфункции коры надпочечников и гиперпродукции андрогенов. Обычно к врачам акушерам-гинекологам обращаются больные с неклассической формой ВДКН. Диагностика (неклассическая форма ВДКН) 1. Анамнестические и клинические данные (позднее менархе, олигоменорея, выкидыши на ранних сроках, гипертрихоз). 39
Коллоквиум
2. Определение в крови уровня тестостерона, 17-гидроксипрогестерона (17-ОНП), дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭАС) (преимущественно отмечается повышение последних двух). 3. УЗ-маркеры — мультифолликулярные яичники. 4. Молекулярно-генетическое исследование (определение полиморфизма гена CYP21-OHB, кодирующего 21-гидроксилазу). 5. Консультация эндокринолога. Врачебная тактика при ВДКН Для регуляции менструального цикла и овуляции назначается глюкокортикоиды — дексаметазон в дозе 2,5–5 мг/сутки, длительность лечения 4–6 месяцев под контролем уровня андрогенов в крови. Критерием эффективности терапии является нормализация менструального цикла, овуляция при УЗ-мониторинге. При ановуляции рекомендуется ОС. В репродуктивном цикле, а также во время ОС продолжается прием дексаметазона. При наступлении беременности, во избежание ее прерывания, продолжается прием глюкокортикоидов до 16–18 недель [12]. По мнению других авторов, если плод женского пола, то с целью профилактики у него возможных гиперплазии и гиперфункции коры надпочечников лечение дексаметазоном продолжают до 36 недель [13]. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) СПКЯ приводит к стойкому бесплодию и встречается у 30% пациенток, обращающихся к гинекологам, на его долю приходится 75% случаев эндокринного бесплодия. По результатам УЗИ и эндоскопии выделяют два типа поликистозных яичников, которые определяют подход к выбору методики оперативного лечения при наличии показаний: • тип 1 — диффузное расположение фолликулов по отношению к гиперплазированной строме; • тип 2 — периферическое расположение фолликулов по отношению к гиперплазированной строме. Диагностика при СПКЯ Диагноз СПКЯ принято устанавливать на основании критериев Роттердамской согласительной конференции (2003 г.) при наличии двух из трех признаков: • олиго- или аменорея; • клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении; • мультифолликулярные яичники по УЗИ, предварительно исключив гипертекоз, болезнь и синдром Иценко– Кушинга, ВДКН, метаболический синдром. Дополнительно определяют наличие или отсутствие инсулинорезистентности. Врачебная тактика при СПКЯ На современном этапе успех лечения больных с СПКЯ определяется восстановлением овуляции и достижением беременности, а не излечением этой патологии, которая является хронической. Она включает в себя: • консервативное лечение, а при отсутствии эффекта — • хирургическое лечение (клиновидная резекция или каутеризация и др.), особенно при высоких значениях ЛГ и выраженном увеличении яичников, с последующим наблюдением или ОС (3 мес), при отсутствии наступления беременности — ЭКО; • ЭКО. Консервативное лечение бесплодия при СПКЯ Врачебная тактика определяется наличием или отсутствием ожирения. При СПКЯ, осложненном ожирением, 40
лечение проводят в два этапа, при наличии СПКЯ без ожирения — один этап (этап 2) [14–16]. На этапе 1 добиваются снижения массы тела путем соблюдения низкокалорийной диеты (до 2000 калорий/сут). При неэффективности — медикаментозная терапия: бигуаниды (метформин (Глюкофаж, Сиофор)) 1000–2000 мг/сут — 3–6 мес, ингибиторы желудочно-кишечных липаз (орлистат (Ксеникал)) по 120 мг 3 раза в день — 6–12 мес, анорексигенные препараты (сибутрамин (Меридиа, Редуксин)) 10–20 мг/сут — 3–6 мес. На этапе 2 проводится овариальная стимуляция (при исключении трубного и мужского факторов бесплодия!). Овариальную стимуляцию обычно начинают с КЦ по 50–100 мг с 5-го по 9-й дни цикла. При отсутствии реакции яичников на введение КЦ (нет доминантного фолликула) в течение 3 циклов выбранный индуктор следует расценивать как неэффективный, а пациентку считать кломифенрезистентной. В этом случае назначают в течение 3 месяцев ОС с ГТ (рекомбинантного ФСГ (рФСГ) или человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ)), используя один из «мягких» протоколов. При наличии инсулинорезистентности — в сочетании с метформином 1500–2000 мг/сут [2, 14, 17]. Перспективным в настоящее время при СПКЯ и инсулинорезистентности считается микронутриент мио-инозитол, который восстанавливает чувствительность тканей яичника к инсулину и опосредованно играет существенную роль на заключительных стадиях созревания яйцеклетки, в период ее подготовки к оплодотворению [18]. Хирургическое лечение при СПКЯ • Оперативное лечение СПКЯ выполняется при наличии показаний. • Визуально неизмененные и мультифолликулярные яичники рекомендуется не подвергать какой-либо травматизации, включая воздействие моно- и биполярной коагуляции [19]. • Больным, которым планируется лечение с применением ВРТ, оперативное лечение рекомендуется не проводить [19]. Клиновидная резекция яичников показана пациенткам со значительным увеличением объема яичников независимо от типа. При типе 1 CПКЯ с незначительным увеличением объема показана каутеризация, при типе 2 без значительного увеличения стромы более показана эндокоагуляция стромы по типу демедуляции. При этом стараются не использовать монополярные электроды, отрицательно влияющие на овариальный резерв яичников [17]. Однако двустороннее вмешательство на яичниках может быть чревато вероятностью снижения овариального резерва. В качестве альтернативы предлагаются операции на одном яичнике. Метаболический синдром Метаболический синдром (МС) ранее был известен как нейрообменно-эндокринный синдром, протекающий по типу легкой формы болезни Иценко–Кушинга. Чаще встречаясь у женщин, чем у мужчин, МС нередко сочетается с ановуляторным бесплодием, дисфункциональными маточными нарушениями, формированием поликистозных яичников, гиперпластическими процессами в эндометрии. Метаболический синдром — сочетание ожирения и метаболических нарушений, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений. Критерии диагностики МС • Абдоминальное (висцеральное) ожирение (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м 2). ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Гинекология • Окружность талии/окружность бедер (ОТ/ОБ) > 0,88. • Уровень триглицеридов > 1,7 ммоль/л. • Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) < 1,9 ммоль/л. • Артериальное давление (АД) — выше 130/85 мм рт. ст. • Глюкоза крови > 6,1 ммоль/л. • Инсулинорезистентность (индекс НОМА-IR). • Негроидный акантоз. • Анамнез у родстенников. Алгоритм восстановления фертильности при МС [16]. Лечение осуществляется совместно с эндокринологом. • Модификация образа жизни: диета, снижение массы тела, физические нагрузки. • Планирование беременности: фолиевая кислота 400– 800 мкг/сут. • При неэффективности модификации образа жизни показан прием метформина (Глюкофаж, Сиофор) 500– 1000 мг/сут, и/или сибутрамина 10–15 мг/сут, или комбинированного препарата Редуксин Мет (метформин 850 мг + сибутрамин 10/15 мг + микрокристаллическая целлюлоза). • При восстановлении овуляции продолжается прием метформина 12 мес. В отсутствие эффекта — прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на 6 месяцев с последующей овариальной стимуляцией. В случае наступления беременности прием метформина прекращается. • При неэффективности овариальной стимуляции Клостилбегитом, гонадотропинами показано ЭКО. Гипоталамо-гипофизарная недостаточность (ГГН) У женщин с ГГН на фоне аменореи определяются низкие уровни ФСГ (менее 3 МЕ/л), ЛГ (менее 4 МЕ/л) и эстрадиола (менее 100 пмоль/л). По уровню поражения различают гипоталамическую и гипофизарную формы ГГН [2]. Гипоталамическая форма ГГН ассоциируется с перенесением сильного и длительного стресса, а также с истощающими физическими (в том числе спортивными) нагрузками. Гипофизарный гипогонадизм может быть спровоцирован деструктивной опухолью и другими заболеваниями, которые обуславливают формирование «пустого» турецкого седла [2]. Диагностика ГГН 1. Анамнестические и клинические данные (нарушение менструального цикла по типу вторичной аменореи при гипоталамической форме ГГН, при гипофизарной форме — первичной аменорее, задержка полового развития, диспропорция телосложения, слабая выраженность вторичных половых признаков, гипоплазия молочных желез, матки, яичников). 2. Гормональный скрининг: снижение уровня ФСГ, ЛГ, эстрадиола, прогестерона, уровень пролактина — в норме. 3. Консультация эндокринолога. 4. Рентгенологические методы исследования черепа и турецкого седла позволяют исключить опухоли гипофиза (КТ, МРТ). 5. Консультация нейрохирурга с целью определения показаний к оперативному лечению и обсуждения вопроса о возможности медикаментозного лечения. 6. Генетическое исследование: как правило, выявляется женский кариотип и половой хроматин. У 14,5% пациенток имеется высокая частота хромосомных аберраций, что следует учитывать при определении дальнейшей тактики перед принятием решения о проведении овариальной стимуляции [4]. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
7. УЗИ малого таза — гипотрофия эндометрия, наличие фолликулярного аппарата (в отличие от яичниковой недостаточности). Врачебная тактика при ГГН • Перед началом овариальной стимуляции следует проводить подготовительную циклическую заместительную гормональную терапию не менее 3–4 циклов. Критерием подготовленности пациенток к циклам стимуляции овуляции является позитивная динамика изменения толщины эндометрия по УЗИ (10–12 мм) [2]. • Следующим этапом является контролируемая ОС (КОС) препаратами ГТ, которые содержат комбинацию ФСГ и ЛГ (например, чМГ). • При отсутствии наступления беременности в течение 4–6 месяцев следует направлять пациентку в клинику ВРТ. Яичниковая недостаточность У пациенток с яичниковой недостаточностью на фоне аменореи определяются высокие уровни ГТ (ФСГ > 30 МЕ/л, ЛГ > 50 МЕ/мл) и низкие значения эстрадиола. Аменорея чаще носит вторичный характер, реже — первичный, что связано с разнообразием причин и факторов, вызывающих подавление функции яичников в периоде после становления менархе. Яичниковая недостаточность может быть проявлением: • дисгенезии гонад; • синдрома преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ); • синдрома резистентных яичников; • возрастных (менопаузальных) изменений яичников; • хирургической менопаузы (при удалении или субтотальной резекции обоих яичников). Врачебная тактика при яичниковой недостаточности Традиционно у таких пациенток, с учетом бесперспективности стимуляции овуляции, для достижения беременности рекомендовано использование программ экстракорпорального оплодотворения с использованием донорских ооцитов — ЭКО-ДО. Пациентки к этой категории направляются в клинику ВРТ. Программы такого рода выполняются только с согласия пациентки-реципиента и ее супруга при наличии полноценной матки, способной выносить беременность, и фертильной спермы мужа. Настоящим прорывом в репродуктивных технологиях стала методика IVA (In Vitro Activation), разработанная профессором Казухиро Кавамура (Kazuhiro Rawamura) в 2010 г., основанная на активации «спящих» яйцеклеток в яичнике. Методика направлена на лечение больных с ПНЯ. Найдены сложные генетические механизмы, сдерживающие переход преантральных фолликулов в антральные. Преантральные фолликулы нечувствительны к препаратам ГТ, которые используются в программах ВРТ. Однако антральные фолликулы уже отвечают на воздействие (стимуляцию) ГТ ростом и созреванием в них яйцеклеток. Методика, разработанная профессором Кавамуро, представлена двумя этапами. Технология активации происходит вне человеческого тела, в лаборатории ЭКО. Абсолютно необходимым этапом является лапароскопическая операция на яичниках пациентки и высокотехнологичное получение ткани яичника. Вторым этапом методики является возвращение активированной ткани яичника в тело пациентки, также во время лапароскопии. После процедуры ткань самостоятельно развивается, продуцируя фолликулы. У женщины появляются собственные 41
Коллоквиум
менструации. При проведении овариальной стимуляции можно получить яйцеклетки, пригодные к оплодотворению. Метод профессора Кавамуры привел к рождению детей. В России впервые такая процедура была проведена на базе ФГБУ НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им В. И. Кулакова 6.03.2019 г. профессором Л. В. Адамян. Оперативное вмешательство было выполнено по японскому протоколу с модификацией. Состояло из иссечения участка коркового слоя яичника, последующей его фрагментации и одноэтапной реимплантации в толщу яичника лапароскопическим доступом. На базе Центра проведено 29 подобных операций, 14 стимуляций у пациенток после методики IVA, получено суммарно 16 ооцитов, перенос — 2 бластоцист 2АВ, криоконсервировано 8 бластоцист. Проведение подобной операции дает возможность женщинам с ПНЯ иметь генетически родных детей, единственным способом достижения беременности у которых до недавнего времени было использование вспомогательных репродуктивных технологий с использованием донорских ооцитов, от чего пациенты часто отказывались [20, 21].
3. Прилепская В. Н. Поликлиническая гинекология. 2-е изд. М.: МЕДпресс-
Заключение Несмотря на все достижения и внедрение передовых репродуктивных технологий, эффективность методики ВРТ далека от 100%. ЭКО не стоит считать «волшебной палочкой», при взмахе которой супружеская пара, страдающая бесплодием, тут же получит долгожданную беременность. ЭКО нельзя считать альтернативой существующим традиционным методам лечения, которые могут быть достаточно эффективными, если применяются своевременно и по показаниям. Врач акушер-гинеколог, к которому впервые обращается супружеская пара с жалобами на отсутствие беременности, должен четко знать базовый алгоритм обследования, врачебную тактику, консервативные методы лечения у пациенток с эндокринными нарушениями, своевременно направить на консультацию к эндокринологу. Специалист первичного звена также должен знать показания к хирургическому лечению, своевременно направить пациентку на хирургическое лечение. Проводя обследования и традиционное лечение выявленной патологии, врач акушер-гинеколог всегда должен думать и помнить о сроках традиционного лечения, чтобы не пропустить «золотой период» для проведения ЭКО. Если супружеская пара попадает в клинику ЭКО (ВРТ), то, при необходимости, она углубленно обследуется, проводится коррекция всех выявленных отклонений и ей подбирается индивидуальная программа для реализации репродуктивной функции. В нашем отделении ВРТ на базе ГБУЗ МО МОПЦ широко внедрен и используется персонифицированный подход к каждой супружеской паре, проводится углубленное обследование перед планируемой программой ВРТ с учетом анамнестических и клинических данных пары. Подбирается индивидуальная подготовка, с учетом выявленных отклонений. Такой многолетний опыт работы нашего отделения позволяет нам повысить эффективность программ ЭКО до 38%.
10. Wakim A. N., Paljug W. R., Jasnosz K. M. et al. Thyroid hormone receptor
информ, 2005. 640 с. 4. Сидорова И. С., Овсянникова Т. В., Макаров И. О. Амбулаторнополиклиническая помощь в акушерстве и гинекологии: практическое руководство. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 720 с. 5. Перминова С. Г. и др. Репродуктивная функция женщин с патологией щитовидной железы (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2006. Т. 12, № 1. С. 70–71. 6. Грон Е. А., Лукошина И. Н., Губанова М. А. Особенности лечения методом ЭКО у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом / Материалы ХХV Международной конференции Российской ассоциации репродукции человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». Сочи, 2015. С. 207–214. 7. Fleischer К., Muller A. F., Hohmann F. P. et al. Impact of controlled ovarian hyperstimulation on thuroid function // Reprod. Biol. Insights. 2014. 7. P. 9–16. 8. Cramer D. W., Sluss P. M., Powers R. D. et al. Serum prolactin and TSH in an in vitro fertilization and thyroid function? // J. Assist. Reprod. Genet. 2003. 20 (60). P. 210–215. 9. Maruo T., Matsuo H., Katayama K. et al. Growth factors in the biology of human trophoblast and clinical relevances in early pregnancy maintenance // Placenta. 1993. 14. P. 251–263. messenger ribonucleic acid in human granulosa and ovarian stromal cells // Fertil. Steril. 1994. 62 (3). P. 531–534. 11. Перминова С. Г. Женское бесплодие и нарушение функции щитовидной железы. В кн.: Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению: руководство / Под ред. Г. Т. Сухих, Т. А. Назаренко. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 237–273. 12. Манухин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. А., Манухина Е. И. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. 304 с. 13. Сидельникова В. М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод пособия и клин. протоколы. 3-е изд. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 224 с. 14. МакВэй Э., Джиллбоуд Д., Хамбэг Р. Репродуктивная медицина и планирование семьи: Практическое руководство / Под ред. проф. В. Н. Прилепской, акад. Г. Т. Сухих; пер. с англ. М.: МЕДпресс-информ, 2016. 368 с. 15. Андреева Е. Н., Карпова Е. А. Репродуктивная функция женщин и ожирение. В кн.: Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. С. 159–184. 16. Чеботникова Т. В., Мельниченко Г. А., Семичева Т. В. Принципы восстановления фертильности у больных с СПКЯ // Вестник репродуктивного здоровья. 2008. № 1. С. 155–156. 17. Геворкян М. А. и др. Клиника, диагностика и лечение СПКЯ // Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. 2008. № 4. С. 35–39. 18. Калинина Е.А. и др. Современные методы прогнозирования и профилактики получения незрелых ооцитов в программе ЭКО / Материалы XXVI Международной конференции Российской ассоциации репродукции человека «репродуктивные технологии сегодня и завтра». М., 2016. С. 113–114. 19. Женское бесплодие. Современные подходы к диагностике и лечению. Клинические рекомендации (протокол лечения), 2018. 20. Адамян Л. В., Дементьева В. О., Асатурова А. В. Новое в репродуктивной хирургии: одноэтапный хирургический метод активации функции яичников // Акушерство и гинекология.
Литература 1. Рудакова Е. Б. Очерки экстракорпорального оплодотворения. М., 2019. 432 с. 2. Краснопольская К. В., Назаренко Т. А. Клинические аспекты лечения бесплодия в браке. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 376 с.
42
2019. № 3. С. 147–151. 21. Адамян Л. В. Комплексный подход к лечению бесплодия у пациенток с «бедным ответом» на стимуляцию яичников и ПНЯ с использованием новых хирургических технологий / XIV Международный конгресс по репродуктивной медицине. 2020. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Достоинства адаптированных смесей на основе козьего молока при функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта у детей раннего возраста на искусственном вскармливании Н. А. Геппе1, доктор медицинских наук, профессор А. В. Мелешкина, кандидат медицинских наук Е. А. Яблокова, кандидат медицинских наук С. Н. Чебышева, кандидат медицинских наук ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России, Москва Резюме. Грудное молоко является стандартом вскармливания ребенка первого года жизни. Однако в Российской Федерации меньше половины детей до 3 месяцев получают грудное вскармливание, что делает актуальным выбор адаптированной смеси как родителями, так и педиатрами. Состав и особенности козьего молока позволяют рекомендовать адаптированные молочные смеси на его основе для успешного искусственного вскармливания младенцев. В статье приведены данные о безопасности и хорошей переносимости формул на основе козьего молока, подчеркнуто положительное влияние этих формул на пищеварение у детей до года. Ключевые слова: козье молоко, молочные формулы на основе козьего молока, искусственное вскармливание, функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта, запоры.
Advantages of adapted goat milk-based formulas for functional disorders of the gastrointestinal tract in young children with artificial feeding N. A. Geppe, A. V. Meleshkina, E. A. Yablokova, S. N. Chebysheva Abstract. Breast milk is the standard for feeding infants in their first year of life. However, in the Russian Federation, less than half of children under 3 months of age receive breastfeeding, which makes it relevant to choose an adapted mixture for both parents and pediatricians. The composition and characteristics of goat milk allow us to recommend adapted infant formula based on it for the successful artificial feeding of infants. The article presents data on the safety and good tolerance of goat milk-based formulas, and the positive effect of these formulas on digestion in children up to a year is emphasized. Keywords: goat milk, goat milk based formulas, artificial feeding, functional disorders of the gastrointestinal tract, constipation.
Н
есмотря на успехи инициатив ВОЗ/ЮНИСЕФ по продвижению грудного вскармливания (ГВ), до сих пор в нашей стране до 3 месяцев получают ГВ не более 41% детей (в некоторых регионах России — не более 27–33%), остальные 59% получают адаптированные молочные смеси, в производстве которых используется молоко животных, традиционно — коровы и козы [1, 2]. Большинство современных адаптированных смесей для вскармливания грудничков произведены на основе коровьего молока. Молочных формул на основе козьего молока меньше, и часто и родители, и педиатры сталкиваются с выбором, какую смесь предпочесть. Мы бы хотели обратить внимание на некоторые полезные для младенцев особенности смесей на основе козьего молока и достоинства их применения при функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта (ФН ЖКТ) у младенцев.
Контактная информация: geppe@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.72.94.007 ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Издавна козье молоко считалось полезным диетическим продуктом. Еще Гиппократ (460—370 до н. э.) рекомендовал козье молоко своим пациентам, считая его лечебным средством. До наших дней дошло высказывание, которое любил повторять Гиппократ: «Если вы хотите жить долго и чувствовать себя хорошо, заведите козу и пейте ее целебное молоко». Не меньшим ценителем козьего молока был и другой великий врач – Гален (130—205 до н. э.), рекомендовавший лечение козьим молоком заболеваний сердца, почек, легких и переломов. Авиценна (980–1037 до н. э.) называл козье молоко «важнейшим средством лечения многих болезней» [3]. Известно, что козы не болеют туберкулезом и некоторыми другими инфекциями, которыми болеют коровы, а козье парное молоко обладает бактерицидными свойствами [1, 4]. В Швейцарии козьим молоком лечили больных туберкулезом, рахитом, малокровием [5]. В 1900 г. Парижская медицинская академия официально признала козье молоко диетическим продуктом и рекомендовала его для питания ослабленных детей и взрослых, а в 1906 г. в Париже на Всемирном конгрессе детских врачей козье 43
Страничка педиатра
Milk casein composition (%)
23
Breast milk
Goat milk
Cow milk
77
20 13 k-casein
55 39 α-casein
6 38
αs1-casein
19 10
αs2-casein
Рис. 1. Особенности казеина козьего молока [43]
молоко было признано лучшим естественным заменителем женского молока. ВОЗ, как учредитель Codex Alimentarius Commission, разрешает использование козьего молока с 1981 г. [6]. Первые молочные формулы на основе козьего молока для вскармливания детей первого года жизни появились около 20 лет назад. В 2012 г. Европейское агентство по безопасности пищевых продуктов (European Food Safety Authority, EFSA) опубликовало заключение о допустимости использования козьего молока в качестве источника протеинов для начальных и последующих формул. В августе 2013 г. данное разрешение было окончательно внесено в Директиву Европейской Комиссии (Directive 2006/141/ EC). С тех пор использование козьего молока при производстве детских молочных смесей приобрело законодательную основу [7, 8]. Исследования формул на основе козьего молока продолжаются. Одно из недавних исследований, опубликованных австралийскими учеными в 2014 г., было посвящено оценке переносимости адаптированного продукта на основе козьего молока детьми первого года жизни в сравнении со смесью на основе коровьего молока. Проведенное обследование 300 детей не выявило различий в нутритивном статусе и биохимических показателях (фолаты, железо, ферритин, альбумин, аминокислотный профиль) между группами, что подтвердило безопасность и эффективность применения cмеси на основе козьего молока у здоровых детей первого года жизни [9]. Безопасность и эффективность детских формул на основе цельного козьего молока были подтверждены и в долгосрочных клинических наблюдениях [10, 11]. В козьем молоке, также как и в женском молоке, но в отличие от коровьего, присутствуют биоактивные вещества (нуклеотиды, полиамины, свободные аминокислоты, факторы роста, лизоцим и др.), способные стимулировать клеточный рост, оказывать существенное регулирующее влияние на иммунную систему [8, 12]. Эти различия могут быть связаны с особенностями механизмов секреции молока, сходных у женщин и коз и идущих преимущественно по апокриновому пути, в отличие от мерокринового типа, присущего другим млекопитающим, в т. ч. корове. При апокриновом механизме клетка частично распадается и в молоко секретируется огромное количество клеточных элементов, в т. ч. и активных биокомпонентов [1]. β-лактоза и белки мицелл жировых глобул женского и козьего молока осуществляют защитную и восстановительную функции 44
в отношении слизистой оболочки кишечника, способствуют его нормальному функционированию [8]. Также, по сравнению с коровьим молоком, козье молоко содержит в 20–40 раз больше таурина, более сложный набор нуклеотидов [13] и больше таких аминокислот, как глицин и глутаминовая кислота [14]. Соотношение казеина к сывороточной фракции протеинов в коровьем и козьем молоке составляет 80:20. Однако протеины козьего молока отличаются от протеинов коровьего молока по своим структурным, иммунологическим свойствам. Апокриновый механизм процесса секреции связан с низкими уровнями α-s1- и γ-казеинов в козьем молоке [1, 15], которые в большинстве случаев и несут ответственность за развитие аллергии к белкам коровьего молока (АБКМ) [16] (рис. 1). Известно, что козье молоко с более низким уровнем α-s1-казеина менее аллергенно, чем козье молоко с более высоким уровнем этого белка [17, 18]. Это положение ранее обуславливало показание для назначения смесей на основе козьего молока при АБКМ [19]. Однако уровень α-s1-казеина в козьем молоке связан с полиморфизмом гена этой фракции белка [20], и не все козы имеют ген, обусловливающий низкий уровень α-s1-казеина. В настоящее время установлено, что козье молоко может выступать как перекрестный аллерген, вызывая перекрестно-аллергические реакции у детей с аллергией к белкам коровьего молока, поэтому вопрос замены коровьего на козье молоко при АБКМ является дискутабельным [21, 22]. В целом сейчас общепринятым подходом является назначение смесей на основе высокогидролизованного молочного белка, а при тяжелых формах АБКМ – аминокислотных смесей детям раннего возраста [23]. Одной из особенностей системы пищеварения у младенцев является низкая активность пищеварительных ферментов и соляной кислоты желудка. В 2017 г. опубликованы результаты исследования смесей Kabrita® из козьего молока с помощью созданной in vitro динамической модели пищеварения, имитирующей условия и сам процесс пищеварения малыша первого полугодия жизни. Это исследование показало, что время переваривания и усвоения белковой основы смесей из козьего молока было намного ближе к грудному молоку, чем время переваривания детской смеси из молока коровы [24] (рис. 2). Почти 50% белка грудного молока и смеси Kabrita® переварилось в течение 2 часов, тогда ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Грудное молоко 80
Kabrita®
60
% усвояемости (динамика)
% усвояемости (суммарно)
Смесь на основе козьего молока
40
20
0 1
2
3
4
Время (часы)
40
30 20
10
0
0–1
1–2
2–3
3–4
Время (часы)
Рис. 2. Исследование 2016-2017 гг. Tiny Tim (динамическая модель пищеварения младенцев in vitro) [24] как смесь на основе коровьего молока за это время усвоилась только на 35%. Скорость усваиваемости белков смесей Kabrita® cхожа с таковыми в грудном молоке. Сравнительный анализ белков коровьего, козьего и женского молока свидетельствует о существенных различиях в составе белков не только казеиновой, но и сывороточной фракций. Преобладающим сывороточным белком коровьего молока является β-лактоглобулин, а козьего и женского молока — α-лактальбумин [25, 26]. Есть исследования, указывающие на то, что β-лактоглобулин козьего молока усваивается лучше, чем β-лактоглобулин коровьего молока [18, 27]. Невысокое содержание в козьем молоке α-s1казеина и относительно высокое содержание альбуминов, в отличие от коровьего молока, способствуют формированию более мягкого, небольших размеров сгустка и мелких неплотных хлопьев, что облегчает переваривание молока протеолитическими ферментами; в связи с чем козье молоко легче усваивается, не вызывая расстройств пищеварения. Способствуют пищеварению и строение мицелл казеина козьего молока: в отличие от коровьего, они содержат больше кальция и неорганического фосфора, распадаются легче, чем мицеллы коровьего казеина [28]. Трипсин – желудочный фермент — расщепляет 96% козьего казеина и только 76–90% коровьего казеина [18, 29]. Центральное место в энергетическом обмене интенсивно созревающих органов и систем младенца занимают липиды. Немаловажным в отношении пищеварения является усвоение жира козьего молока почти на 100%. Способствует усвоению жира козьего молока малый размер жировых глобул, находящихся в виде тонкой жировой эмульсии, не образующей пленки, как в коровьем молоке. В жире козьего молока, в отличие от коровьего, в более высоком количестве содержатся полезные коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, которые всасываются непосредственно в венозную сеть без участия панкреатической липазы и желчных кислот, что облегчает усвоение козьего жира. Количество ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
ненасыщенных жирных кислот в молоке козы выше, чем в коровьем, но ниже, чем в грудном молоке [30]. Известно, что около 20–25% жирных кислот грудного молока представлено насыщенной пальмитиновой жирной кислотой, 60–86% которой этерифицировано в sn-2позиции триацилглицеролов, так называемом β-положении, т. е. пальмитиновая кислота прикреплена к основе молекулы в срединном положении. Из боковых положений глицерола высвобождаются жирные кислоты, не имеющие сродства к кальцию, а пальмитиновая кислота образует с солями желчных кислот мицеллы и хорошо всасывается [31, 32]. Легкость образования именно β-пальмитата обусловлена стереоспецифичностью желудочной липазы, хорошо функционирующей у младенца [33]. В коровьем, козьем молоке и классических детских формулах, обогащенных комбинацией растительных масел для приближения к жирнокислотному составу грудного молока, порядка 80% пальмитиновой кислоты расположено в sn-1- и sn-3-позициях, в то время как позиция sn-2 в основном занята ненасыщенными жирными кислотами. Из краевых положений молекулы эфирная связь, соединяющая пальмитиновую кислоту с основой молекулы, легко гидролизуется панкреатической липазой в кишечнике [34]. Высвобожденная пальмитиновая кислота образует нерастворимые комплексы с кальцием детской смеси – кальциевые мыла, которые не всасываются в кишечнике, а выводятся со стулом, который становится более плотным, частота стула урежается. Вместе с нерастворимыми кальциевыми мылами из организма выводится часть кальция и самой пальмитиновой кислоты [35]. Соответственно, наличие оптимального количества β-пальмитата в питании малыша обуславливает энергетическую, метаболическую составляющую грудного молока, повышая абсорбцию кальция, участвует в формировании костного матрикса, оказывает положительное влияние на кишечный микробиом (рис. 3). 45
Страничка педиатра
Усвояемость жира 98
128
96
126 124 122 120
94 92 90 88
118
86 IF high -palmitate
Breast milk
70 60 50 40 30 20 10 0
IF low in -palmitate
Улучшение микробиоты (особенно при наличии пребиотиков)
IF high -palmitate
Breast milk
IF low in -palmitate
Увеличение длительности сна 8 Sleep duration (hours)
9,5 9 8,5 8 7,5
IF high -palmitate
Breast milk
Уменьшение запоров и нормализация стула 30 25
7,5
Hard stools (%)
IF low in -palmitate
Mean log 10 bifidobacteria, counts/g w-w stool
Сокращение длительности плача Total daily crying duration (min)
130
Fat absorption (%)
Bone mineral conent (g)
Развитие костной системы
7 6,5
7
15 10 5
6
IF high IF low in IF high Breast -palmitate -palmitate -palmitate + milk prebiotic fibres
20
0 IF low in -palmitate
IF high -palmitate
Breast milk
IF low in -palmitate
IF high -palmitate
Breast milk
Рис. 3. Влияние детских смесей с высоким содержанием -пальмитата на развитие и состояние младенцев [44]
Также важное значение β-пальмитат имеет для нормализации стула ребенка. Запоры – распространенная проблема детей первого года жизни, чаще всего относящаяся к так называемым ФН ЖКТ. По данным различных авторов, ФН ЖКТ встречаются у 55–75% детей первых месяцев жизни [36], представляя собой разнообразную комбинацию хронических или рецидивирующих симптомов без структурных или биохимических нарушений. Согласно Таблица Функциональные гастроинтестинальные расстройства у новорожденных и детей раннего возраста (согласно Римским критериям IV 2016 г.) G. Педиатрические ФГИР: новорожденные и младенцы
G1. Регургитация новорожденных G2. Руминационный синдром G3. Циклический рвотный синдром G4. Колика новорожденных G5. Функциональная диарея G6. Дисхезия новорожденных G7. Функциональный запор
46
Римским критериям IV 2016 г., функциональные запоры, наряду с коликами и срыгиваниями (регургитацией новорожденных) входят в группу функциональных гастроинтестинальных расстройств (ФГИР) новорожденных и младенцев [37] (табл.). У детей грудного возраста, особенно первых 6 мес жизни, наиболее часто встречаются срыгивания (23,1% случаев), кишечные колики (50–70% случаев) и ФЗ (17,6% случаев) [38]. Факторами, ведущими к ФН ЖКТ у младенцев, помимо анатомо-физиологических особенностей самого желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), его незрелости, являются перенесенная гипоксия во время беременности и родов, недоношенность, рождение кесаревым сечением, длительный период полного парентерального питания, антибиотикотерапия в периоде новорожденности, раннее искусственное вскармливание. Эти обстоятельства ведут к вегетовисцеральным нарушениям с изменением моторики по гипер- или гипотоническому типу и нарушению активности регуляторных пептидов, приводящим одновременно к срыгиванию (в результате спазма или зияния сфинктеров), коликам (нарушения моторики при повышенном газообразовании) и запорам (гипотоническим или вследствие спазма кишки) [39]. С современных позиций функциональные гастроинтестинальные расстройства можно охарактеризовать как нарушение сложной двухсторонней ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
связи между центральной (ЦНС) и энтеральной нервной системой (ЭНС), обеспечивающей функционирование органов ЖКТ, так называемая ось «мозг–кишка». Свой вклад в развитие ФН ЖКТ вносят и дисбиотические расстройства, формирующиеся на этом фоне, и транзиторный лактазный дефицит [40]. С учетом частоты и легкости возникновения ФН ЖКТ, особенности козьего молока и адаптированных молочных формул на его основе способствуют протектированию или более легкому течению функциональных расстройств ЖКТ. В международном когортном исследовании 976 детей в возрасте от рождения до 12 мес, получавших грудное молоко, детскую смесь на основе козьего молока, или детскую смесь на основе коровьего молока, или комбинацию молочной смеси и грудного молока в течение первых 4 мес жизни, было показано, что характеристики стула младенцев, вскармливаемых смесью на основе козьего молока, не отличались от характеристик стула младенцев, вскармливаемых грудным молоком [10]. Оптимизация жирового компонента формулы в виде введения β-пальмитата в молочные формулы, помимо восполнения других полезных свойств этого соединения, делает стул более мягким, как на грудном молоке. На российском рынке представлена молочная формула на основе козьего молока смесей Kabrita® 1 и 2 Gold, в которую введен современный липидный комплекс DigestX®, содержащий 42% β-пальмитата. Технология производства комплекса DigestX® обеспечивает ферментацию молекулы глицерола растительных масел таким образом, что пальмитиновая кислота этерифицируется в sn2-положении (β-пальмитат), что обеспечивает максимальное приближение жирового компонента смесей Kabrita® Gold к грудному молоку. Положительное влияние данной формулы на пищеварение у детей первых 6 месяцев было подтверждено в многоцентровом проспективном исследовании с участием 261 здорового доношенного ребенка в возрасте 0–5 мес, находившихся на искусственном вскармливании смесью Kabrita® 1 Gold, по сравнению с группой детей на грудном вскармливании (2014–2015 гг.). Отмечена хорошая переносимость смеси на основе козьего молока у 184 (96,8%) из 190 детей основной группы. Различий по физическому развитию детей выявлено не было. Важно, что на фоне приема продукта значимо снижалась доля детей с ФН ЖКТ — с 57 (30%) до 27 (14%) (р < 0,001) [41]. Проведенное исследование позволило высоко оценить качество и безопасность смеси Kabrita® 1 Gold и сделать вывод о возможности ее использования в питании здоровых детей первого полугодия жизни. Подтверждена также эффективность этой формулы при метеоризме, срыгиваниях и функциональных запорах у детей при смешанном или искусственном вскармливании (рис. 4). При этом исследование в динамике специфических IgE к белкам коровьего и козьего молока в крови детей, получавших смесь Kabrita® 1 Gold, не выявило сенсибилизации к ним как в начале исследования, так и через 30–40 дней [41]. Женское молоко содержит богатый запас и разнообразный набор олигосахаридов, которые, как известно, играют важную роль в становлении здоровой микрофлоры кишечника ребенка, следовательно, обеспечивают развитие иммунитета и защиту от желудочно-кишечных инфекций. По данным исследований, изучавших присутствие, а также пребиотические и антиинфекционные свойства природных олигосахаридов в смесях для новорожденных на основе ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
100%
89% 76%
80% 60% 40% 20%
16%
7,6%
6% 4,3%
До Плотный
После Жидкий
Кашицей
Рис. 4. Изменения консистенции стула у детей, получавших смесь Kabrita® 1 GOLD козьего молока, было показано, что олигосахариды, присутствующие в детских смесях на основе козьего молока, проявляют сильные пребиотические и антипатогенные свойства и могут оказывать благотворное влияние на здоровье кишечника младенцев [42]. Смеси Kabrita® Gold также обогащены комбинацией пребиотиков GOS и FOS (галактоолигосахариды и фруктоолигосахариды) и пробиотиками BB-12® (Bifidobacterium lactis), которые являются составными компонентами женского грудного молока. Эти компоненты поддерживают нормальную микрофлору кишечника и незаменимы для развития и созревания иммунной системы ребенка. Необходимо также добавить, что с учетом меняющихся потребностей растущего ребенка производитель выпускает дифференцированную линейку продуктов: «начальную» формулу Kabrita® 1 Gold для младенцев от 0 до 6 мес, «последующую» формулу Kabrita® 2 Gold — для детей с 6 до 12 мес и Kabrita® 3 Gold для детей после года жизни, а также блюда прикорма на адаптированном козьем молоке. Таким образом, приведенные данные позволяют рекомендовать адаптированные смеси на основе козьего молока для смешанного или искусственного вскармливания детей в случае гипогалактии или отсутствия грудного молока у их матерей. Использование формул на основе козьего молока в питании здоровых доношенных детей обеспечивает их правильное физическое и психомоторное развитие, способствует профилактике функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, нормальному процессу становления микрофлоры кишечника у детей, созреванию их иммунитета.
Литература 1. Казюкова Т. В., Ильенко Л. И., Котлуков В. К. Козье молоко в питании детей грудного и раннего возраста // Педиатрия. 2017; 96 (1): 75–82. 2. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. М.: Союз педиатров России, 2019. 68 с. 3. Макарова И. В. Козье молоко для здоровья, долголетия и красоты. Советы опытного доктора для взрослых и малышей. Изд.: Центрполиграф, 2016. 319 с. 4. Чикалев А. И., Юлдашбаев Ю. А. Козоводство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 268 с. 5. Фролова Н. И., Булдакова Л. Р. Эликсир здоровья // Практическая диетология. 2012; 3: 58–63.
47
Страничка педиатра
6. Вопросы вскармливания детей раннего возраста (обзор научно-практического семинара) // Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 4: 25–31. 7. Протокол заседания EFSA. Suitability of goat milk protein as a source of protein in infant formulae and in follow-on formulae // EFSA Journal. 2012, 10 (3): 2603. 8. Захарова И. Н., Холодова И. Н., Нечаева В. В. Детская смесь из козьего молока: есть ли преимущества? // Медицинский Совет. 2016; 16: 22-26. 9. Zhou S. J., Sullivan T., Gibson R. A. et al. Nutritional adequacy of goat milk infant formula for term infants: a double-blind randomised controlled trial // Brit J Nutr. 2014, 111 (9): 1641–1651. 10. Han Y., Chang E. Y., Kim J. et al. Association of infant feeding practices in the general population with infant growth and stool characteristics // Nutr Res Pract. 2011; 5: 308–312. 11. Zhou S. J., Sullivan T. How does goat milk infant formula compare to cow milk formula? A randomised controlled trial // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2011; 52: Suppl 1: E208. 12. Donnet-Hughes A. et al. Bioactive molecules in milk and their role in health
педиатрии. 2013; 12 (1): 8–16. 27. Hodgkinson A. J., Wallace O. A. M., Smolenski G., Prosser C. G. Gastric digestion of cow and goat milk: Peptides derived from simulated conditions of infant digestion // Food Chemistry. 2019, Mar 15; 276: 619–625. 28. Park Y. W., Juárez M. et al. Physico chemical characteristics of goat and sheep milk. // Small Ruminant Research. 2007; 68: 88–113. 29. Pintado M. E. et al. Hydrolysis of ovine, caprine and bovine whey proteins by trypsin and pepsin // Bioprocess Engineering. 2000; 23: 275–282. 30. Летифов Г. М., Полянская Ф. И., Панова И. В. Адаптированные молочные смеси и сухие молочные напитки на основе козьего молока в питании здоровых детей // Практика педиатра. 2016; № 6, с. 20–24. 31. Havlicekova Z., Jesenak M., Banovcin P., Kuchta M. Beta-palmitate – a natural component of human milk in supplemental milk formulas // Nutr J. 2016, 17, 15: 28. 32. Lopez-Lopez A., Castellote-Bargallo A. I., CampoyFolgoso C., Rivero-Urgel M., Tormo-Carnice R., Infante-Pina D., Lopez-Sabater M. C. The influence
and disease: the role of transforming growth factor-beta. Immunol //
of dietary palmitic acid triglyceride position on the fatty acid, calcium
Cell Biol. 2000; 78: 74–79.
and magnesium contents of at term new born faeces // Early Hum Dev.
13. Lindquist S., Hernell O. Lipid digestion and absorption in early life: an update // Current Opin Clin Nutrit Metab Care. 2010; 13: 314–320. 14. Wooding F. B., Peaker L. Theories of milk secretion: evidence from electron microscopic examination of milk // Nature. 1970; 226: 762–764. 15. Martin P., Szymanowska M., Zwierzchowski L., Leroux C. The impact of genetic polymorphisms on the protein composition of ruminant milks // Reprod Nutr Dev. 2002; 42: 433–59. 16. Диетическая коррекция рационов питания детей с хроническими
2001, 65 (Suppl): 83–94. 33. Санникова Н. Е., Стенникова О. В., Бородулина Т. В., Левчук Л. В. Жировой компонент адаптированных детских молочных смесей: современное состояние и история вопроса // РМЖ. 2013, № 2, с. 115–121. 34. Комарова О. Н., Хавкин А. И. Перспективы применения смеси на основе козьего молока с бета-пальмитиновой кислотой у детей первого года жизни // Медицинский совет. 2017, № 19, с. 34-39. 35. Захарова И. Н., Касьянова А. Н. Что мы знаем сегодня о жировом
заболеваниями желудочно-кишечного тракта специализированными
профиле грудного молока и современных искусственных смесей
продуктами на основе козьего молока. Методические рекомендации
для питания детей с рождения? // Медицинский совет. 2018,
для врачей. СПб, 2006. 19 с. 17. Hodgkinson A. J., McDonald N. A., Kivits L. J. et al. Allergic responses induced by goat milk αS1-casein in a murine model of gastrointestinal atopy // J Dairy Sci. 2012; 95: 83–90. 18. Проссер К. Состав детских формул на основе козьего молока, результаты анализа клинической эффективности и безопасности их применения у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2013; 5: 15–22. 19. Денисова С. Н., Сенцова Т. В. Белицкая М. Ю. и др. Использование витаминизированной смеси на основе козьего молока в лечении атопического дерматита у детей раннего возраста // Вопросы современной педиатрии. 2004; 5: 42–46. 20. Bevilacqua C., Martin P., Candalh C. et al. Goats’ milk of defective alpha(s1)—casein genotype decreases intestinal and systemic sensitization to β-lactoglobulin in guinea pigs // J Dairy Res. 2001; 68: 217–227. 21. Аллергия к белкам коровьего молока у детей Клинические рекомендации РФ, Союз педиатров России, 2016 г. 22. Verduci E., D’Elios S., Cerrato L., Comberiati P., Calvani M., Palazzo S.,
№ 17, с. 246–252. 36. Iacono G., Merolla R., D’Amico D. at al. Gastrointestinal symptoms in infancy: a population-based prospective study // Dig Liver Dis. 2005; 37 (6): 432–438. 37. Benninga T. M. A., Nurko S., Faure C., Hyman P. E., Roberts I. St. J., Childhood N. L Functional Gastrointestinal Disorders: Neonate // Schechter Gastroenterology. 2016; 150: 1443–1455. 38. Хавкин А. И., Комарова О. Н. Запоры у детей первого года жизни в структуре функциональных нарушений ЖКТ. Основные подходы к лечению // РМЖ. 2015, № 3, с. 152–157. 39. Drossman D. A., Hasler W. L. Rome IV – Functional GI disorders: disorders of GutBrain interaction // Gastroenterology. 2016; 150 (6): 1262–1279. 40. Мелешкина А. В., Кудряшова М. А., Чебышева С. Н. Что важно знать о кишечных коликах у детей первых месяцев жизни // Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 2: 38–42. 41. Боровик Т. Э., Семёнова Н. Н., Лукоянова О. Л., Звонкова Н. Г., Бушуева Т. В., Степанова Т. Н., Скворцова В. А., Мельничук О. С., Копыльцова Е. А., Семикина Е. Л., Захарова И. Н., Рюмина И. И., Нароган М. В., Грошева Е. В., Ханферьян Р. А., Савченко Е. А.,
Martelli A., Landi M., Trikamjee T., Peroni D. G. Cow’s Milk Substitutes for
Белоусова Т. В., Ёлкина Т. Н., Суровкина Е. А., Татаренко Ю. А.
Children: Nutritional Aspects of Milk from Different Mammalian Species,
Эффективность использования адаптированной смеси на основе козьего
Special Formula and Plant-Based Beverages // Nutrients. 2019, Jul 27; 11 (8).
молока в питании здоровых детей первого полугодия жизни: результа-
23. Koletzko S., Niggemann B., Arato A., Dias J. A., Heuschekel R. et al. Diagnostic Approach and Management of Cow’sMilk Protein Allergy in Infants and Children: EPGHAN CI Committee Practical Gudelines // JPGN. 2012; 55: 221–229. 24. Maathius et al. Protein digestion and quality of goat and cow milk infant formula and human milk under simulated infant conditions // J Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2017; 6: 661-686. 25. Симоненко Г. М., Лесь И. В., Хованова Т. Н., Головач Н. В., Гавриленко Е. М. Червяковский В. П. Особенности состава козьего молока как компонента продуктов питания. В кн.: Труды БГУ. 2009, т. 4, часть 1. 26. Боровик Т. Э., Семенова Н. Н., Лукоянова О. Л., Звонкова Н. Г.,
48
смесей на его основе в детском питании // Вопросы современной
ты многоцентрового проспективного сравнительного исследования // Вопросы современной педиатрии. 2017, т. 16, № 3, с. 226–234. 42. Leong A., Liu Z., Almshawit H., Zisu B., Pillidge C., Rochfort S., Gill H. Oligosaccharides in goats’ milk-based infant formula and their prebiotic and anti-infection properties // Br J Nutr. 2019, Aug 28; 122 (4): 441–449. 43. Park Y. W., Haenlein G. F. W. 2006. Handbook of milk of non-bovine mammals. Ames, Iowa, Blackwell Pub Ceballos LS et al. // J food Comp Anal. 2009; 22: 322–329. 44. Litmanovitz I., Bar-Yoseph F., Lifshitz Y., Davidson K., Eliakim A., Regev R. H., Nemet D. Reduced crying in term infants fed high beta-palmitate formula:
Скворцова В. А., Захарова И. Н., Степанова Т. Н. К вопросу
a double-blind randomized clinical trial // BMC Pediatr. 2014; 14: 152.
о возможности использования козьего молока и адаптированных
doi: 10.1186/1471-2431-14-152. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
П О Д Таблица Суточная потребность в йоде в зависимости от возраста и физиологического состояния Потребность в йоде, мкг/сутки
Группа Дети дошкольного возраста: с рождения до 6 лет
90
Дети школьного возраста: от 7 до 12 лет
120
Взрослые и подростки старше 12 лет
150
Пожилые люди
100
Беременные и кормящие женщины
250
* В. Г. Беспалов, И. А. Туманян. Дефицит йода в питании как мультидисциплинарная проблема // Лечащий Врач. 2019. № 3.
С Т Е К Л О Таблица Референсные значения показателей тиреоидного статуса в сыворотке или плазме крови у взрослых Показатель
Значение
Тиреотропный гормон (ТТГ)
0,4–4,0 мМЕ/л
Общий тироксин (Т4)
77–142 нмоль/л
Свободный Т4
100–120 нмоль/л
Общий трийодтиронин (Т3)
1,4–2,8 нмоль/л
Свободный Т3
1,0–1,7 нмоль/л
Тиреоглобулин
1,4–78 нг/мл
Антитела к тиреоглобулину
< 100 мЕд/л
Антитела к тиреоидной пероксидазе
< 100 мЕд/л
* В. Г. Беспалов, И. А. Туманян. Дефицит йода в питании как мультидисциплинарная проблема // Лечащий Врач. 2019. № 3.
Таблица Оценка йодной обеспеченности по содержанию йода в моче Медиана йодурии, мкг/л
Потребление йода
Эпидемиологическая ситуация в регионе
< 20
Недостаточное
Тяжелый йодный дефицит
20–49
Недостаточное
Йодный дефицит средней тяжести
50–99
Недостаточное
Йодный дефицит легкой степени
100–199
Адекватное
Нормальная йодная обеспеченность
200–299
Выше адекватного
Риск индуцированного избытком йода тиреотоксикоза, гипотиреоза, аутоиммунного тиреоидита
> 300
Избыточное
* В. Г. Беспалов, И. А. Туманян. Дефицит йода в питании как мультидисциплинарная проблема // Лечащий Врач. 2019. № 3.
Таблица Спектр йододефицитной патологии по данным ВОЗ Период жизни
Потенциальные нарушения
Плод
Аборты, мертворождения, врожденные нарушения развития, повышенная перинатальная и детская смертность, эндемический неврологический кретинизм, умственная отсталость, глухонемота, спастическая дисплегия, косоглазие
Неонатальный период, раннее детство
Неонатальный зоб, явный или субклинический гипотиреоз
Дети и подростки
Эндемический зоб, ювенильный гипотиреоз, нарушения умственного и физического развития
Взрослые
Зоб и его осложнения, гипотиреоз, умственные нарушения, снижение плодовитости, йодиндуцированный гипертиреоз, риск рождения ребенка с эндемическим кретинизмом
Все возрасты
Повышение поглощения радиоактивного йода при ядерных катастрофах, нарушения когнитивной функции
* В. Г. Беспалов, И. А. Туманян. Дефицит йода в питании как мультидисциплинарная проблема // Лечащий Врач. 2019. № 3.
50
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
П О Д
С Т Е К Л О Таблица
Содержание йода в продуктах питания Продукт
Йод на 100 г продукта в мкг
Сухая морская капуста
160 000–800 000
Морская рыба, креветки, кальмары, моллюски, осьминоги, крабы
100–500
Продукты не морского происхождения
1–16
* В. Г. Беспалов, И. А. Туманян. Дефицит йода в питании как мультидисциплинарная проблема // Лечащий Врач. 2019. № 3.
Таблица Клинические проявления дефицита В12 Кожные
• Гиперпигментация • Желтуха • Витилиго
Гастроинтестинальные
• Глоссит
Гематологические
• Анемия (макроцитарная, мегалобластная) • Лейкопения • Панцитопения • Тромбоцитопения • Тромбоцитоз
Нейропсихические
• Арефлексия • Когнитивные нарушения (острый психоз, деменция-подобные симптомы) • Нарушения походки • Потеря проприоцепции и вибрационного чувства • Обонятельные нарушения • Периферическая нейропатия • Раздражительность
* А. С. Лялюкова, И. В. Друк, Г. И. Нечаева. Клиническое наблюдение дистальной полинейропатии у пациентки с сахарным диабетом 2 типа, дефицитом витаминов D и В12 // Лечащий Врач. 2019. № 3.
Таблица
Причины дефицита витамина В12 Причина
Патологическое состояние
Патологическое состояние
• Атрофический гастрит (пернициозная анемия) • Синдром Шегрена • Нарушение обработки витамина В12 в желудке. Гастрит, в том числе Helicobacter pуlоri-ассоциированный • Гастрэктомия (тотальная или частичная резекция желудка) • Синдром Золлингера–Эллисона
Нарушение абсорбции в тонкой кишке
• Резекция подвздошной кишки или заболевания тонкой кишки (болезнь Крона, целиакия, тропическая спру) • Мальдигестия (хронический панкреатит с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы; гастринома) • Инфекционные агенты (ленточные черви, синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке, лямблиоз) • Синдром мальабсорбции
Алиментарный фактор
• Вегетарианская (особенно строгая, «веганская») диета • Алкоголизм • Пожилой возраст • Дефицит/дефект внутреннего фактора Касла (синдром Имерслунд–Гресбека)
Наследственные аномалии
• Врожденный дефицит внутреннего фактора Касла — ювенильная пернициозная анемия • Мутация в гене CG1 • Дефицит транскобаламина
Прием некоторых лекарственных препаратов
• Метформин • Колхицин • Хлорид калия • Холестирамин • Парааминосалициловая кислота • Ингибиторы протонной помпы • Антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов • Неомицин, • Оксид азота
* А. С. Лялюкова, И. В. Друк, Г. И. Нечаева. Клиническое наблюдение дистальной полинейропатии у пациентки с сахарным диабетом 2 типа, дефицитом витаминов D и В12 // Лечащий Врач. 2019. № 3. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
51
Страничка педиатра
Лечение острых респираторных вирусных инфекций и гриппа у детей: результаты метаанализа Т. А. Руженцова1, доктор медицинских наук, профессор Д. С. Левицкая, кандидат медицинских наук ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва Резюме. В статье представлены результаты анализа опубликованных в течение 25 лет работ, посвященных эффективности и безопасности применения человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b. Суммированы и оценены результаты проведенных исследований по эффективности и безопасности применения человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b для лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций у детей. Ключевые слова: интерферон, грипп, дети, интоксикация, катаральные явления, лихорадка, ринит.
Treatment of acute viral respiratory infections and influenza in children: metaanalysis results T. A. Ruzhentsova, D. S. Levitskaya Abstract. The article presents analysis results for the works published during 25 years, dedicated to efficiency and safety of application of human recombinant interferon alpha-2b. The results of the studies on efficiency and safety of application of human recombinant interferon alpha-2b for treatment of influenza and acute viral respiratory infections in children were summarized and assessed. Keywords: interferon, influenza, children, intoxication, catarrhal phenomena, fever, rhinitis.
О
стрые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) и грипп остаются наиболее часто встречающимися заболеваниями у детей любого возраста, сохраняют лидирующую позицию в структуре заболеваемости во всем мире. Основой лечения, по большинству имеющихся рекомендаций, является симптоматическая терапия: жаропонижающие препараты и назальные деконгестанты. Но оно не способствует элиминации вируса, что особенно важно при гриппе, когда репликация наиболее активна и высок риск развития осложнений, связанный с этим. Впервые решение этой задачи стало возможным с открытием в 1957 г. А. Айзексом и Д. Линденманном интерферонов (ИФН), которые реализуют врожденную неспецифическую локальную и системную реакции организма в ответ на внедрение и репликацию вирусов [1, 2]. В настоящее время интерфероны применяют при различных заболеваниях вирусной этиологии [1–4]. В терапии используют человеческие рекомбинантные ИФН, синтезируемые бактериями, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИФН-α, β или γ. Эти ИФН индуцируют синтез специфических ферментов, подавляющих синтез вирусных РНК и белков в клетке, стимулируют экспрессию HLA-молекул, презентацию антигенов иммунным клеткам и активность киллеров. Интерферон альфа-2b вызывает экспрессию генов, нарушающих проникновение вируса в клетку и трансляцию вирусных белков, а также запускает механизм апоптоза инфицированных клеток.
Контактная информация: ruzhencova@gmail.com DOI: 10.26295/OS.2020.93.40.008 52
Отечественный препарат Виферон, содержащий человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b, альфатокоферола ацетат и аскорбиновую кислоту, был создан в 1980-е гг. Альфа-токоферола ацетат и аскорбиновая кислота усиливают противовирусное действие ИФН, сохраняют его биологическую активность в лекарственной форме и способствуют стимуляции неспецифического иммунитета [5]. Однако по результатам отдельных проведенных исследований не всегда видно достоверное влияние на ту или другую симптоматику. Суммирование данных позволяет повысить объективность и достоверность выводов. Целью данной работы было суммировать и оценить результаты проведенных исследований по эффективности и безопасности применения препарата Виферон для лечения гриппа и ОРВИ у детей. Материал и методы исследования Проведен метаанализ доступных публикаций, посвященных эффективности и безопасности применения препарата Виферон для лечения гриппа и ОРВИ у детей. Результат представлен в соответствии со стандартами, установленными в Положении о качестве представления метаанализа (Quality of Reporting of Meta-analyses, QUOROM, 1999) [6]. Проведен поиск в электронных базах данных для выявления материалов, отвечающих критериям включения в систематический обзор. Критерии включения работ в метаанализ Для анализа отбирались в первую очередь рандомизированные двойные слепые исследования, рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) и «квазиРКИ» (то есть с распределением участников в соответствии ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
с датой рождения, номером медицинской документации и т. д.), в которых Виферон сравнивали с плацебо, отсутствием дополнительной терапии или другими противовирусными препаратами. В соответствии с задачами работы, были отобраны исследования, в которых участвовали дети от 1 месяца до 18 лет с ОРВИ или гриппом среднетяжелого или тяжелого течения, получавшие стационарное или амбулаторное лечение. Конечными точками были продолжительность лихорадки, катаральных явлений в носоглотке, ринореи, сроки уменьшения симптомов интоксикации, сроки элиминации вирусов из носоглоточных или фарингеальных мазков, назальных смывов. В качестве дополнительных конечных точек оценивались результаты исследования интерферонового статуса и уровня провоспалительных цитокинов в начале лечения и в конце терапии. Пациенты, включенные в исследования, получали базисную терапию при наличии показаний: жаропонижающие препараты при температуре тела выше 38,5 С, антигистаминные, муколитические и бронхолитические препараты, при необходимости, антибактериальные средства в возрастных дозировках. Стратегия поиска Проведен систематический поиск исследований по электронным базам: PubMed (1980 г. — ноябрь 2019 г.), eLibrary (1980 г. — ноябрь 2019 г.), «КиберЛенинка» (cyberleninka.ru), а также свободный поиск в «ГуглАкадемия», «Яндекс», SciHub с 1980 г. по 2019 г. Поиск осуществлен по ключевым словам: ОРВИ, грипп, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный, дети, ребенок, Виферон. Экспертная оценка включения и невключения исследований Просмотр результатов поиска (названий и рефератов статей) осуществляли два независимых эксперта. После отбора всех потенциально подходящих статей был проведен анализ их полного содержания для установления соответствия с принятыми критериями включения. Оценка качества исследований Оценивали характер распределения участников исследования в группы (случайная выборка — рандомизированные исследования, и контролируемая выборка в зависимости от тяжести заболевания), маскирование («ослепление») исследователей, участников, экспертов, оценивающих конечные точки и проводящих анализ данных (да/нет/не указано). Учитывали наличие анализа в зависимости от назначенного лечения (да/нет) и исчерпывающее последующее наблюдение. Статистические методы Для обработки данных использовали встроенные программы статистического анализа в программе Excel, в частности функцию TTEST для поиска различий результатов между сравниваемыми группами в исследованиях, включенных в метаанализ. Для определения достоверности различий исходов по взвешенным средним (x) в сравниваемых группах использовали программу Statistica 6.1 (StatSoft Inc., США) с предварительным определением среднего квадратичного отклонения взвешенной (σ) по формуле σ = m n , где m — ошибка средней арифметической, n — число детей в группе. Различия между рассчитанными показателями в группах оценивали по двустороннему Z-критерию, статистически значимыми считали при вероятности > 95% (p < 0,05). Результаты В ходе поиска было установлено, что рекомбинантный препарат интерферон альфа-2b был впервые применен для лечения вирусных инфекций в 1986 г. Первое исследование было проведено в Австралии [7], затем, позднее, — в 2005 г. ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
и в 2010 г. — в Китае [8, 9], последующие — в Москве, СанктПетербурге, а также в Казахстане [10]. Помимо этого компанией-производителем были предоставлены отчеты о 2 клинических испытаниях, проведенных в московских клиниках. В ходе поиска был обнаружен 21 источник [7–27]. Семнадцать РКИ [10, 11, 12–26] соответствовали критериям включения в данный систематический обзор (табл. 1), другие 4 исследования [7–9, 27] были исключены из-за несоответствия по возрасту для данного метаанализа или недостаточно полного представления результатов. Другие публикации, содержащие сведения о проведенных и опубликованных ранее исследованиях, обзоры литературных данных и клинические наблюдения, также были исключены. Основные сведения об исследованиях, включенных в метаанализ, представлены в табл. 1: • В 17 исследованиях участвовали 2246 пациентов (1398 пациентов в основной группе и 787 в группе сравнения). • 5 исследований [11, 14, 17, 25, 26] были двойными слепыми рандомизированными плацебо-контролируемыми исследованиями. • 12 исследований были открытыми [10, 12, 13, 15, 16, 18–24], в которых проводилось сравнение эффективности и безопасности Виферона в разных формах (мазь, или гель, или свечи) с плацебо [10, 12, 13, 16, 19, 20, 22, 23] или препаратами сравнения — другими противовирусными или иммуномодулирующими препаратами — Генфероном [15], Анафероном и Арбидолом [18], умифеновиром и осельтамивиром [21]. • Возраст участников был сопоставимым во всех исследованиях. • Суточная доза Виферона была схожей во всех исследованиях, хотя имели место различия в длительности применения (5, 7–10 дней, до 2,5 месяцев в 1 исследовании). • В 17 отобранных исследованиях препарат Виферон применяли в разных формах выпуска. Чаще всего (табл. 1 и 2), в 9 исследованиях [15, 18–24, 26], использовали препарат в форме суппозиториев в возрастной дозировке по инструкции. В 4 исследованиях [14, 16, 17, 25] детям назначали Виферон в форме геля интраназально и в одном исследовании интраназально и на миндалины [13], в 3 исследованиях использовали 2 формы препарата — в виде мази или геля в течение 5 суток и суппозиториях 1–2 раза в сутки [10–12]. • В 16 из 17 проанализированных исследований применялся плацебо-контроль, в двух были сформированы дополнительные группы, в которых назначали другие противовирусные препараты (Генферон, умифеновир, Анаферон), в одной — группа сравнения получала осельтамивир или умифеновир. • Отмечена клиническая гомогенность в условиях проведения исследований — во всех исследованиях лечение проводилось в стационарных условиях, за исключением 1 исследования с наблюдением до 2,5 месяцев. • Методологическое качество исследований варьировало: скрытие распределения было неопределенным. Выбор пациентов чаще всего проводился методом случайной выборки, только 5 испытаний были двойными слепыми [11, 14, 17, 25, 26], однако часто не указывалось, кого касалось маскирование. Остальные исследования были открытыми. • Полнота наблюдений была адекватной во всех исследованиях. • Анализ полученных результатов в зависимости от назначенного лечения был выполнен во всех исследованиях. Основной целью всех исследований, включенных и не включенных в метаанализ, являлась оценка эффективности лече53
Страничка педиатра
Таблица 1 Основные характеристики включенных в метаанализ исследований
№
Автор, название исследования
Тип исследования
Препарат сравнения
Число детей общее; в основной группе/ в группе сравнения
Возраст
Форма Виферона в основной группе
Длительность лечения, суток
1
Осидак Л. Е. и соавт. Виферон ® в терапии гриппа и других ОРИ вирусной и вирусно-бактериальной этиологии у детей [12]
Р, К, О
Плацебо
181; 93 (73 + 20)/ 88
0–18 лет
1: С; 2: С + Г
7–10
2
Чеботарева Т. А. и соавт. Клинико-иммунологическая эффективность местной интерферонотерапии при ОРВИ у детей [13]
Р, К, О
Плацебо
100; 50/50
0–18 лет
М
5
3
Курбанова Х. И. Клинико-иммунологическое обоснование местной интерферонотерапии при респираторных вирусных инфекциях у детей [14]
Р, Дс, К
Плацебо
100; 60/40
1–6 лет
М
5
4
Мазуник Н. Н. Клинические особенности, диагностика и лечение смешанных форм острых респираторных вирусных инфекций у детей [15]
К, О
1: С Генферон 250 000 МЕ, 2: плацебо
55; 20/20 + 15
1 месяц — 14 лет
С
7–10
5
Образцова Е. В. и соавт. Применение Виферон геля при острых респираторных вирусных инфекциях у детей [16]
Р, К, О
Плацебо
100; 50/50
4 месяца — 18 лет
Г
7–10
6
Локшина Э. Э. и соавт. Применение интерферонов в комплексной терапии ОРИ у детей [17]
Р, Дс, Мц
Плацебо
100; 50/50
1–9 лет 10 мес
Г
5
7
Ершов Ф. И. и соавт. Противовирусная терапия ОРВИ у детей [18]
О, Оц
Анаферон Умифеновир Плацебо
88; 28/20/22/18
1–7 лет
С
5
8
Сейпенова А. Н. и соавт.* Реабилитация детей с рекуррентными респираторными инфекциями [10]
О, Оц
Плацебо
175; 1: 44/36; 2: 48/47
1: 7 мес — 5 лет, 2: 1–14 лет
М+С
1: 5–7, 2: 60–77
9
Околышева Н. В. и соавт. Эффективность виферонотерапии у детей раннего возраста с острой респираторной вирусной инфекцией [19]
Р, К, О, Мц
Плацебо
40; 20/20
1 мес — 3,5 лет
С
7–10
10
Малиновская В. В. и соавт. Иммунопатогенез острых респираторных инфекций, тактика рационального выбора этиотропной и иммуномодулирующей терапии у детей [11]
Р, Дс, К (2 протокола)
Плацебо
110; 69/41
1–14 лет
1: С 2: М
5
11
Тимченко В. Н. и соавт. Этиотропная терапия острых респираторных вирусных инфекций со стенозирующими ларинготрахеитами [20]
Р, К, О, Оц
Плацебо
525; 263/262
1–14 лет
С
5
12
Грекова А. И. и соавт. Сравнительная эффективность противовирусных препаратов при ОРВИ и гриппе с позиций клинической медицины [21]
К, О, Оц
Умифеновир Осельтамивир
273; 106/136/31
1–3 года
С
7–10
13
Симованьян Э. Н. и соавт. Совершенствование терапии острого обструктивного бронхита, ассоциированного с ОРВИ, у детей раннего возраста [22]
К, О, Оц
Плацебо
52; 27/25
1–3 года
С
5
14
Чеботарева Т. А. Интерфероновый статус и эффективность Виферона у детей при гриппе и других ОРВИ [23]
К, О, Оц
Плацебо
137; 92/45
1–14 лет
С
5
15
Чеботарева Т. А. и соавт. Современные возможности интерферонотерапии при гриппе и острых респираторных инфекциях у детей [24]
О
Плацебо
228; 4 группы здоровья
1–14 лет, 4 группы здоровья
С
5
16
Отчет КИМБ-IY на базе кафедры педиатрии РМАПО, 2011 г. [25]
Р, Дс, К
Плацебо
100; 80/20
1–14 лет
М
5
17
Отчет о результатах клинико-лабораторного испытания Виферон свечи, 4 фаза, на базе отделения ОРВИ ГУ НИИ гриппа РАМН, 2007 г. [26]
Р, Дс, К, Оц
Плацебо
100; 50/50
1 мес — 17 лет
С
7–10
2246; 1398/787
0–18 лет
Итого: Р — 10, РДс — 5, РО — 5, Мц — 2, нерандомизированных — 7
С — 11, 5–10, М — 5, Г — 2, в 1 исследоС + Г — 1, вании — С+М—1 до 2,5 мес
Примечания. * Выполнено в Казахстане. С — суппозитории, Г — гель 36 000 МЕ/мл интраназально, М — мазь 40 000 МЕ/г интраназально; Р — рандомизированное, Дс — двойное слепое, К — контролируемое, Мц — многоцентровое, О — открытое, Оц — одноцентровое.
54
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
ния препаратом Виферон при ОРВИ и гриппе у детей раннего и более взрослого возраста. Результаты представлены в табл. 2. Как видно из табл. 2, несмотря на то, что далеко не все исследования подтверждают клиническую эффективность Виферона, при его применении у детей с ОРВИ и гриппом отмечается достоверное сокращение средней продолжительности катаральных явлений (на 1,75 суток), ринореи (на 1,71 суток), интоксикации (на 1,18 суток) и в меньшей степени — лихорадочного синдрома (рис.). В выводах, сформулированных по данным проведенных исследований, отмечено, что, даже при сохранении субфебрилитета, катаральных явлений и интоксикации у детей, получавших Виферон, существенно увеличивалась двигательная активность и аппетит. В исследовании, проведенном А. Н. Сейпеновой и соавт., общая длительность заболевания при терапии Вифероном была на 4,8 суток меньше — 5,1 ± 1,1, тогда как в группе сравнения — 9,9 ± 2,1 [10].
Таким образом, результаты всех 17 исследований, включенных в данный метаанализ, подтверждают положительное действие препарата Виферон в любой форме — гель, мазь или суппозитории — для лечения ОРВИ. У детей, получавших его, снижалась средняя продолжительность клинических проявлений, в первую очередь катаральных. Полученные результаты позволяют расценить класс и уровень доказательности IA по каждому из критериев на основании оценки ряда больших двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, а также данных, полученных при метаанализе нескольких рандомизированных контролируемых исследований. В рассмотренных публикациях не было указаний на какие-либо нежелательные явления, связанные с применением различных форм Виферона. При назначении Виферона следует учитывать патогенетические механизмы действия интерферона альфа-2b и относительно небольшое влияние на средние показатели лихорадочного синдрома. Таблица 2
Средняя продолжительность клинических симптомов ОРВИ в группах, получавших препарат Виферон, и в группах сравнения (в сутках) №
Исследование: автор, источник
1
Осидак Л. Е. и соавт. [12]
2
Чеботарева Т. А. и соавт. [13] Курбанова Х. И. [14] Мазуник Н. Н. [15]
3 4 5 6 7 8 9
Образцова Е. В. и соавт. [16] Локшина Э. Э. и соавт. [17] Ершов Ф. И. и соавт. [18] Сейпенова А. Н. и соавт. [10] Околышева Н. В. и соавт. [19]
10 Малиновская В. В. и соавт. [11] 11 Тимченко В. Н. и соавт. [20] 12 Грекова А. И. и соавт. [21] 13 Симованьян Э. Н. и соавт. [22] 14 Чеботарева Т. А. [23] 15 Чеботарева Т. А. и соавт. [24] 16 Отчет КИМБ-IY [25] 17 Отчет ОРВИ ГУ НИИ гриппа [26] Средние значения, X ± m
Форма препарата Виферон, доза, кратность в сутки 1: С, 2: С + Г по инструкции
М 1 г в сут на 3 раза М 2500 МЕ, 4 раза С 150 000–3 000 000 МЕ (с учетом возраста), 2 раза Г + на миндалины 3 раза в сут Г 2500 МЕ 3–4 раза (с учетом возраста) С 500 000 МЕ 2 раза
лихорадки
1: 2,06 ± 0,09*/ 2,66 ± 0,16; 2: 1,5 ± 0,25*/ 3,73 ± 0,2 Нет различий 2,75 ± 0,4/3,25 ± 0,6 Сокращение периода* 2,2 ± 0,16*/ 2,66 ± 0,16 1,56 ± 0,2/1,82 ± 0,2
интоксикации
1: 2,62 ± 0,09*/ 3,56 ± 0,22; 2: 1,1 ± 0,12*/ 4,45 ± 0,35 2,3 ± 0,6/3,3 ± 0,7
4,1 ± 0,7/4,27 ± 0,8 3,25 ± 0,98/3,89 ± 1,0 2,46 ± 1,1/2,97 ± 0,9 Сокращение периода Сокращение Сокращение периода * периода* * 6,4 ± 0,25*/ 5,52 ± 0,36*/ 2,8 ± 0,13*/ 8,96 ± 0,35 7,98 ± 0,45 3,56 ± 0,22 Не указано Не указано 3,15 ± 0,31/3,7 ± 0,27 2,33 ± 0,55/ 3,29 ± 0,66* 4,4 ± 0,3*/ 6,3 ± 0,5 Купирование к 7-му дню: 100%/75% Не указано
Купирование к 7-му дню: 100%/75% Не указано
Сокращение длительности* Увеличение периода*
Сокращение длительности* Нет различий
С по инструкции
Сокращение длительности* Купирование к 5-му дню у 80% Нет различий
Нет различий
Нет различий
С по инструкции С в возрастной дозировке
Нет различий Нет различий
М 3 раза в возрастной дозировке С по инструкции
Нет различий
Нет различий 3,3 ± 0,2*/ 4,9 ± 0,4 Нет различий
Нет различий Сокращение > 1,5 дня* Нет различий
Сокращение длительности* Нет различий 2,7 ± 0,3*/ 3,8 ± 0,4 Нет различий
6,12 ± 0,16*/ 8,96 ± 0,35 4,78 ± 0,32/ 6,53 ± 0,48* 8
5,11 ± 0,23*/ 7,98 ± 0,45 4,35 ± 0,44/ 6,06 ± 0,6* 6
2,62 ± 0,09*/ 3,56 ± 0,22 2,42 ± 0,35/ 3,6 ± 0,42* 7
М 1 г в сут за 3–4 раза + + С 300 000 МЕ 1 раз С 500 000 МЕ 2 раза
С 1–7 лет: 500 000 МЕ 7–14 лет: 1 000 000 МЕ 2 раза, М 1 г в сут за 3 раза С возрастная дозировка С возрастная дозировка
Число исследований, подтвердивших эффективность препарата
2,89 ± 0,21/3,5 ± 0,57
Продолжительность катаральных ринореи явлений В основной группе/в группе сравнения, x ± m 1: 6,12 ± 0,16*/ Не указано 7,73 ± 0,47; 2: 5,53 ± 0,27*/ 7,84 ± 0,31 Не указано 3,5 ± 0,2*/4,4 ± 0,5
1,83 ± 0,3/2,74 ± 0,4 Купирование к 7-му дню: 100%/75% Не указано
Нет различий 2,11 ± 0,2/ 2,91 ± 0,33* 5
Не указано Не указано
1,67 ± 0,41*/ 2,84 ± 0,35 Не указано Купирование к 7-му дню: 100%/75% М: 2,73 ± 0,35*/ 4,29 ± 0,52 Сокращение длительности* Нет различий
Примечание. * Различия достоверны, р < 0,05; С — суппозитории, Г — гель 36 000 МЕ/мл интраназально, М — мазь 40 000 МЕ/г интраназально.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
55
Страничка педиатра
Средняя продолжительность, сут
9. Gao L., Yu S., Chen Q., Duan Z., Zhou J., Mao C., Yu D., Zhu W., Nie J.,
10 9 8 7 6 5 4 3 2
Hou Y. A. Randomized controlled trial of low-dose recombinant human interferons alpha-2b nasal spray to prevent acute viral respiratory infections in military recruits // Vaccine. 2010; 28 (28): 4445-4451. DOI: 10.1016/j. vaccine. 2010.03.062. Epub 2010 Apr 13. 10. Сейпенова А. Н., Ибрагимова Н. З., Исмагулова А. У. Реабилитация детей
1,75*
1,71*
с рекуррентными респираторными инфекциями // Медицинский журнал Западного Казахстана. 2014; 3 (43): 89–91.
1,18*
0,8*
11. Малиновская В. В., Тимина В. П., Мазанкова Л. Н., Чеботарева Т. А. Иммунопатогенез острых респираторных инфекций, тактика рационального выбора этиотропной и иммуномодулирующей
1 0
терапии у детей // Детские инфекции. 2013; 4: 14–19.
Лихорадка
Катаральные явления
Ринорея
Интоксикация
https://doi.org/10.22627/2072-8107-2013-12-4-14-19. 12. Осидак Л. В., Образцова Е. В., Головачева Е. Г., Афанасьева О. И., Суховецкая В. Ф., Дриневский В. П., Киселева О. В., Павлова Е. Б.
Основная группа (дети, получавшие Виферон), n = 1398
ВИФЕРОН® в терапии гриппа и других ОРИ вирусной и вирусно-бакте-
Группа сравнения, n = 787
риальной этиологии у детей // Детские инфекции. 2012; 1: 44–49. 13. Чеботарева Т. А., Мазанкова Л. Н., Малиновская В. В., Парфенов В. В.,
* p < 0,05, разница достоверна
Ульянова И. И. Клинико-иммунологическая эффективность местной интерферонотерапии при ОРВИ у детей // Вопросы современной педиа-
Рис. Сокращение продолжительности периода клинических проявлений ОРВИ и гриппа у детей при применении Виферона, по данным метаанализа 17 исследований
трии. 2007; 4: 29–32. 14. Курбанова Х. И. Клинико-иммунологическое обоснование местной интерферонотерапии при респираторных вирусных инфекциях у детей. Автореф. дисс. … к.м.н. М., 2012. 24 с.
Выводы 1. Метаанализ 17 исследований показал, что применение Виферона у детей с ОРВИ и гриппом позволяет достоверно сократить продолжительность катаральных явлений в среднем на 1,75 суток, ринореи — на 1,71 суток, интоксикации — на 1,18 суток, лихорадочного синдрома — на 0,8 суток (класс и уровень доказательности IA). 2. По данным проанализированных исследований, какихлибо нежелательных явлений, связанных с применением различных форм Виферона, не зарегистрировано.
15. Мазуник Н. Н. Клинические особенности, диагностика и лечение смешанных форм острых респираторных вирусных инфекций у детей. Автореф. дисс. к.м.н. М., 2007. 155 с. 16. Образцова Е. В., ОсидакЛ. В., Головачева Е. Г., Зарубаев В. В., Афанасьева О. И., Милькинт К. К. Применение виферон-геля при острых респираторных вирусных инфекциях у детей // Педиатр. 2011; II (2): 53–60. 17. Локшина Э. Э., Зайцева О. В., Мазанкова Л. Н., Чеботарева Т. А., Коровина Н. А., Курбанова Х. И., Малиновская В. В., Гусева Т. С., Паршина О. В. Применение интерферонов в комплексной терапии ОРИ у детей // Ремедиум. 2011, июнь, 23–25. 18. Ершов Ф. И., Григорян С. С., Орлова Т. Г., Семененко Т. А., Мазанкова Л. Н.,
Литература 1. Калюжин О. В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, противовирусный ответ, иммунопрофилактика и иммунотерапия. М.: МИА, 2014. 144 с. 2. Караулов А. В., Калюжин О. В. Иммунотерапия инфекционных болезней: проблемы и перспективы // Терапевтический архив. 2013; 85 (11): 100–108. 3. Понежева Ж. Б., Купченко А. Н., Маннанова И. В., Горелов А. В. Интерфероны и противовирусный иммунитет. Лекция для врачей // Эффективная фармакотерапия. 2018; 14: 14–20. 4. Попова Р. В., Руженцова Т. А., Горелов А. В. Влияние терапии интерфероном на симптоматику норовирусной инфекции у детей // Педиатрия им. Сперанского. 2019; 98 (1): 40-45. 5. Ших Е. В., Дорофеева М. Н. Рекомбинантный интерферон альфа-2b с антиоксидантами (альфа-токоферола ацетат и аскорбиновая кислота): эффективность с точки зрения взаимодействия компонентов // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2015; 5: 149–155. 6. Moher D., Cook D. J., Eastwood S., Olkin I., Rennie D., Stroup D. F. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses // Lancet. 1999; 354: 1896–1900. 7. Douglas R. M., Moore B. W., Miles H. B., Davies L. M., Graham N. M, Ryan P, Worswick DA, Albrecht JK. Prophylactic efficacy of intranasal alpha 2-interferon against rhinovirus infections in the family setting // N Engl J Med. 1986; 9; 314 (2): 65–70. 8. Yu D. X., Chen Q., Zhang L. L., Liu Y., Yu Z. A., Li Z. F., Zhang L. P., Hu G. F., Duan Z. J., Chu X. W., Zhang B., Yu S. Y., Hou Y. D. A field trial of recombinant human interferon alpha-2b for nasal spray to prevent SARS
Чеботарева Т. И., Нестерина Л. Ф., Исаева Е. И. Противовирусная терапия ОРВИ у детей // Детские инфекции, 2006; 5 (3): 56–61. 19. Околышева Н. В., Кистенева Л. Б., Выжлова Е. Н., Малиновская В. В., Чешик С. Г., Парфенов В. В., Ружицкая Е. А., Семенов А. В., Фисенко А. П. Эффективность виферонотерапии у детей раннего возраста с острой респираторной вирусной инфекцией // Рос. вестн. перинатол и педиат. 2015; 2. 20. Тимченко В. Н., Суховецкая В. Ф., Каплина Т. А., Починяева Л. М., Баннова С. Л., Субботина М. Д., Булина О. В., Хакизимана Ж. К. Этиотропная терапия острых респираторных вирусных инфекций со стенозирующими ларинготрахеитами // Детские инфекции. 2018; 2. 21. Грекова А. И. и др. Сравнительная эффективность противовирусных препаратов при ОРВИ и гриппе с позиций клинической медицины // Смоленский медицинский альманах, 2018; 4: 16–18. 22. Симованьян Э. Н. и др. Совершенствование терапии острого обструктивного бронхита, ассоциированного с ОРВИ, у детей раннего возраста // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. 2018; 97 (1): 65–70. 23. Чеботарева Т. А. Интерфероновый статус и эффективность Виферона у детей при гриппе и других ОРВИ. Дисс. … к.м.н. М., 2000. 24. Чеботарева Т. А., Заплатников А. Л., Захарова И. Н., Выжлова Е. Н. Современные возможности интерферонотерапии при гриппе и острых респираторных инфекциях у детей // Детские инфекции. 2013; 2. 25. Отчет КИМБ-IY на базе кафедры педиатрии РМАПО, 2011. 26. Отчет о результатах клинико-лабораторного испытания Виферон-свечи, 4 фаза, на базе отделения ОРВИ ГУ НИИ гриппа РАМН. 2007. 27. Макарова З. С., Доскин В. А., Малиновская В. В., Парфенов В. В.
and other respiratory viral infections // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing
Применение Виферон, мази, для профилактики ОРВИ у детей //
Du XueZaZhi. 2005; 19 (3): 216–219.
Детские инфекции. 2007; 1: 17–22.
56
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori : в поисках консенсуса для педиатров С. В. Бельмер, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России, Москва Резюме. В статье проводится сопоставление существующих международных и отечественных рекомендаций по диагностике и лечению инфекции Helcobacter pylori с целью выработки оптимального решения для педиатрической практики. Существующие противоречия между различными рекомендациями и отсутствие связи с отечественными реалиями затрудняют работу врача-педиатра. Ситуация требует выработки актуальных и согласованных рекомендаций для педиатрии. В статье обсуждаются показания к эрадикации Helcobacter pylori, доступные методы диагностики и схемы антихеликобактерной терапии, изложены пути разрешения существующих вопросов. Ключевые слова: хеликобактерная инфекция, гастрит, язвенная болезнь, уреазный тест, эрадикация, ингибиторы протонной помпы, антибиотики.
Recommendation on diagnostics and treatment of Helicobacter pylori infection: searching for consensus for pediatricians S. V. Belmer Abstract. In the article, we compare available domestic and international recommendations on diagnostics and treatment of Helicobacter pylori infection in order to develop optimum solution for pediatric practice. Existing contradictions between different recommendations and absence of connection with domestic reality complicates pediatrician’s work. The situation requires development of relevant and agreed recommendations for pediatrics. The article discusses indications for Helicobacter pylori erradication, available methods of diagnostics and anti-helicobacter therapy, the ways of existing problem solution are presented. Keywords: helicobacter infection, gastritis, stomach ulcer, ureas test, erradication, proton pump inhibitors, antibiotics.
О
ткрытие в 1983 г. австралийскими учеными B. J. Marshall и J. R. Warren связи инфицирования Helicobacter pylori (Hp) слизистой оболочки желудка с развитием гастрита и язвенной болезни [1] стало поворотным моментом в истории гастроэнтерологии, определив на многие десятилетия вперед новое направление научных исследований, а также коренным образом изменив подходы к лечению заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта у взрослых и детей. Следует отметить, что впервые спиральные микроорганизмы, располагающиеся в толще слизи и на поверх-
Контактная информация: belmersv@mail.ru DOI: 10.26295/OS.2020.78.33.011 58
ности слизистой оболочки желудка кошек и собак, были описаны в 1893 г. G. Bizzozero [2], а спустя 3 года — H. Salomon [3] и были названы ими «желудочными спириллами». Заслуга B. J. Marshall и J. R. Warren заключалась в том, что они показали роль этого микроорганизма в развитии ряда заболеваний. Учитывая установленное впоследствии значение (доказанное или вероятное) Hp в патогенезе заболеваний как пищеварительной системы, так и за ее пределами, в 1987 г. была сформирована Европейская группа по изучению Helicobacter pylori (European Helicobacter Study Group = EHSG). В 1996 г. экспертами EHSG, собравшимися в г. Маастрихт (Нидерланды), всемирному медицинскому сообществу был представлен первый консенсус по диагностике и лечению инфекции Hp у взрос-
лых, получивший свое название по городу, в котором он был принят. Но время не стоит на месте, появляются новые данные, новые препараты, консенсус пересматривается раз за разом, и в 2016 г. увидела свет пятая (и последняя на настоящее время) версия Ма аст рихт ского консенсуса (Маастрихт V) [4]. Параллельно с Маастрихтским процессом шла работа и в педиатрическом сообществе в рамках Европейского и Североамериканского обществ детской гастроэнтерологии, гепатологии и нутрициологии (European and North American society of pediatric gastroenterology, hepatology and nutrition, соответственно ESPGHAN и NASPGHAN). В том же 2016 г. вышли последние совместные рекомендации ESPGHAN/ NASPGHAN по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
у детей (ESPGHAN 2016) [5]. Важно, что некоторые положения ESPGHAN 2016 входят в противоречия с таковыми Маастрихт V, что требует отдельного обсуждения. В нашей стране работа над отечественными рекомендациями для взрослых пациентов на основе Маастрихт ского консенсуса первоначально проводилась Российской группой EHSG во главе с проф. Л. И. Аруином, а педиатрические вопросы курировал проф. П. Л. Щербаков. Однако уже на протяжении многих лет разработкой рекомендаций по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции у взрослых занимается Российская гастроэнтерологическая ассоциация (РГА) во главе с акад. РАН проф. В. Т. Ивашкиным. Последний вариант этих рекомендаций вышел в 2017 г., и вполне закономерно, что он находится в русле Маастрихт V [6]. Что касается педиатров, в этом процессе по данному направлению образовался пробел. В настоящее время актуальны лишь федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни у детей (ФРЯБ) [7], в которых есть раздел, посвященный инфекции Hp, но он в большей степени ориентирован на Маастрихт V, а не на рекомендации ESPGHAN. На сегодня есть необходимость в рассмотрении и сопоставлении существующих рекомендаций и выработке отечественного педиатрического варианта. Работа в этом направлении ведется отечественным Обществом детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов. Целью настоящий работы было проанализировать существующие рекомендации и предложить варианты решения проблемы для педиатров с учетом особенностей их работы в нашей стране (что, собственно говоря, сделано во многих странах мира). В этой связи в статье будут сопоставлены положения Маастрихт V (обозначены как Mx:y, где x — номер рабочий группы, y — номер положения) и ESPGHAN 2016 (обозначены как Ex, где x — номер положения), рекомендации РГА и ФРЯБ. Рассмотрение вопроса следует начать с показаний к обследованию на Hp и его эрадикации. В этой связи очень важно, что Маастрихт V четко разделяет хеликобактерный гастрит и функциональную диспепсию, при которой Hp не играет этиологической роли. По заключению экспертов хеликобактерный гастрит является самостоятельЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
ной нозологией и может быть причиной симптомов диспепсии (M1:5). Он должен быть исключен при постановке диагноза функциональная диспепсия (M1:6), категорично утверждая, что диагноз «функциональная диспепсия» может быть поставлен только при отсутствии Hp. Последний тезис, однако, требует уточнения. Hp может быть выявлен у пациентов с функциональной диспепсией, однако это не означает, что он является причиной данного заболевания, особенно в регионах с высокой степенью инфицирования Hp населения, в т. ч. детского. Эксперты Маастрихт V считают оправданным проведение эзофагогастродуоденоскопии при диспептических жалобах и болях в животе и при необходимости взятия биопсии (M1:3). Помимо хеликобактерного гастрита и язвенной болезни тестирование на Hp и проведение эрадикации могут быть показаны при длительном употреблении нестероидных противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов (M1:7), ингибиторов протонной помпы (M1:9), а также при MALT-лимфоме. Некоторые другие показания будут еще обсуждаться ниже. В качестве показаний для эрадикационной терапии в рекомендациях РГА указаны, как и в Маастрихт V, хеликобактерный гастрит, язвенная болезнь, MALT-лимфома, гастропатия, индуцированная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, но также и функциональная диспепсия. Эксперты РГА обращают внимание, что «любой индивидуум может обратиться к врачу для диагностики Hp-инфекции и проведения лечения при положительном результате. Врач может посоветовать провести диагностику и лечение инфекции Hp в профилактических целях, оценив наличие или отсутствие противопоказаний к антибиотикотерапии и дополнительных факторов риска развития рака желудка (например, злостное курение, отягощенный семейный анамнез, наличие предраковых изменений в желудке, таких как атрофия и кишечная метаплазия). Таким образом будет проведено этиотропное лечение при хроническом гастрите и осуществлен оппортунистический скрининг гастрита как «предракового заболевания» [6]. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки часто однозначно связываются с Hp и требуют
проведения эрадикационной терапии. Однако в рекомендациях ESPGHAN 2016 обращает на себя внимание указание, что Hp является лишь одной из причин этого заболевания, и, следовательно, для назначения антихеликобактерной терапии должно быть его обоснование в виде положительных результатов обследования [5]. Педиатрические рекомендации ESPGHAN 2016 ограничивают показания к обследованию на Hp и эрадикации язвенными и эрозивными изменениями в желудке и двенадцатиперстной кишке. В них подчеркивается, что первой целью клинического обследования по поводу гастроинтестинальных жалоб должно быть определение их причины, а не выявление Hp (E1). При этом боли в животе функционального происхождения не являются показанием для выявления Hp (E4). Более того, в ESPGHAN 2016 указывается, что при функциональной диспепсии антихеликобактерная терапия не приводит к улучшению состояния больного, а в Маастрихт V и рекомендациях РГА приводится 10% случаев улучшения состояния. В этой связи стоит упомянуть также т. н. Киотский протокол, опубликованный ранее в 2015 г., согласно которому симптомы диспепсии и боли в животе являются показанием для исследования на Hp, а результат эрадикации становится диагностическим критерием: отсутствие эффекта указывает на функциональную диспепсию, положительный эффект — на хеликобактерный гастрит [8]. Соответственно, согласно Маастрихт V стратегия «обследовать и лечить» («test-and-treat») вполне приемлема для пациентов с необследованной диспепсией, особенно в молодом возрасте (M1:2). В то же время эксперты ESPGHAN 2016 придерживаются иного мнения: стратегия «обследовать и лечить» при Hp-инфекции у детей не рекомендуется (E2c), а обследовать необходимо больных с язвами и эрозиями желудка и двенадцатиперстной кишки, а при выявлении Hp — проводить эрадикацию (E3: строгая рекомендация, доказательность высокая, согласие 100%). При «случайном» обнаружении Hp и отсутствии язвенной болезни антихеликобактерную терапию можно назначить после обстоятельной беседы с родителями (E2b). Исходя из этого, по мнению экспертов ESPGHAN 2016, обследование на Hp следует проводить только после (или 59
Страничка педиатра
в ходе) эндоскопического исследования, так как только оно может подтвердить указанные выше повреждения. И с этой позицией были согласны абсолютно все эксперты, принявшие участие в обсуждении. В то же время обсуждаются и некоторые другие показания к обследованию на Hp. Согласно Маастрихт V рекомендуется проводить обследование при необъяснимой железодефицитной анемии, иммунной тромбоцитопенической пурпуре и витамин-B12-дефицитной анемии с последующей эрадикацией в случае выявления инфекции (M1:10). Эксперты ESPGHAN 2016 указывают, что не следует в составе первичного обследования определять наличие Hp у детей с железодефицитной анемией (E5), но оно может быть проведено неинвазивными тестами для определения причины иммунной тромбоцитопенической пурпуры (E6). При этом стоит обратить внимание, что во всех перечисленных случаях уровень доказательности был низким или даже очень низким, а уровень рекомендации определен как слабый, за исключением положения E5 (строгая рекомендация). С целью выявления Hp Маастрихт V рекомендует 13C-уреазный дыхательный тест как наиболее информативный неинвазивный метод в контексте стратегии «test-and-treat» и определение антигенов в кале иммуноферментным методом с моноклональными антителами. При этом серологические тесты могут быть использованы, но только после дополнительной валидации (M2:1). Кроме того, быстрый уреазный тест также может быть методом первой линии диагностики (M2:3). В рекомендациях РГА референтным методом выявления Hp также назван 13C-уреазный дыхательный тест. Также рекомендовано использование быстрого уреазного теста. При этом указано, что серологические методы определения антител к Hp могут быть назначены для первичной диагностики инфекции. Педиатрам ESPGHAN 2016 указывает, что диагноз Hp-инфекции должен был основан только на результатах двух методов исследования биоптатов слизистой оболочки желудка: микробиологического, гистопатологического и быстрого уреазного теста (E9) (строгая рекомендация, доказательность высокая, согласие 100%). При этом достоверные результаты по мнению экспертов ESPGHAN 2016 можно получить только при исследовании как минимум шести биопта60
тов из желудка. Эта позиция логично вытекает из основного (по существу, единственного) показания для обследования детей на Hp-инфекцию, язвенной болезни, диагностируемой эндоскопически. В связи с последним обстоятельством взятие биопсий не представляется проблемой, хотя количество биоптатов, формально оправданное, может вызвать недоумение. Тесты, основанные на определении антител (IgA, IgG) к Hp в сыворотке крови, цельной крови, моче и слюне, не рекомендуются для использования в педиатрической практике (E10). В федеральных рекомендациях по диагностике и лечению язвенной болезни у детей в качестве методов диагностики рекомендуется использовать определение антигенов в кале (иммуноферментный анализ с моноклональными антителами), а также 13С-уреазный дыхательный тест (степень рекомендации B; уровень доказательности 2а). В случае отсутствия возможности выполнения вышеуказанных неинвазивных диагностических методов рекомендовано проведение исследования на наличие антител к Hp в сыворотке крови (степень рекомендации B; уровень доказательности 1). Так или иначе, обследование на Hp следует проводить не ранее чем через 2 недели после прекращения приема ингибиторов протонной помпы и через 4 недели после прекращения приема антибиотиков, и в этом вопросе эксперты Маастрихт V и ESPGHAN 2016 единодушны (M2:2, E8, РГА, ФРЯБ). Эрадикация Hp представляет сложную проблему, в первую очередь в связи с нарастающей год от года резистентностью микроорганизма к антибактериальным препаратам. В целом терапия больных с хеликобактерной инфекцией должна согласовываться с национальными/региональными особенностями (уровень инфицирования, резистентности штаммов Hp). Во всех рекомендациях (Маастрихт V и ESPGHAN 2016, Рекомендации РГА и ФРЯБ) в основе первой линии эрадикации заложена 14-дневная тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы (ИПП) с применением амоксициллина (АМО), кларитромицина (КЛА), метронидазола (МЕТ). Выбор антибиотика определяется резистентностью штаммов Hp. При резистентности Hp и к метронидазолу, и к кларитромицину эксперты ESPGHAN 2016 рекомендуют увеличить дозу амоксициллина и/или
ввести препараты висмута, а эксперты Маастрихт V — назначить схему с препаратами висмута или квадротерапию. Терапия второй линии – квадротерапия с препаратами висмута. Во всех обсуждаемых документах терапия хеликобактерной инфекции подробно расписана и в целом не вызывает вопросов, хотя имеются расхождения в нюансах, не имеющие принципиального характера. Российские рекомендации им не противоречат. Единственное, на что хотелось бы обратить внимание, так это на присутствующую в некоторых рекомендациях возможность при резистентности или неэффективности терапии назначения тетрациклинов и фторхинолонов, что в контексте отечественной педиатрической практики, конечно, не допускается. Следует обсудить и назначение высоких доз амоксициллина по рекомендациям ESPGHAN 2016, ранее не используемое в практике педиатров нашей страны. ФРЯБ предлагают подход, представленный ниже, который особых нареканий не вызывает, хотя, с учетом высокой резистентности Hp в нашей стране к метронидазолу, схемы с этим препаратом следовало бы «заключить в скобки». Исключение может составить схема квадротерапии. Высокая чувствительность к кларитромицину: • ИПП + АМО + КЛА; • ИПП + КЛА + МЕТ. Высокая резистентность к кларитромицину: • ИПП + АМО + МЕТ; • ИПП + АМО или КЛА + нифурател; • ИПП + АМО + Джозамицин. Вторая линия: • висмута трикалия дицитрат + ИПП + АМО + КЛА; • висмута трикалия дицитрат + ИПП + АМО или КЛА + нифурател. Длительность – 14 дней. При этом следует обратить внимание, что большинство препаратов ингибиторов протонной помпы имеют возрастные ограничения (в большинстве случаев разрешены только лицам старше 18 лет) и не все из них имеют в показаниях язвенную болезнь или применение в схемах эрадикации Hp. Результаты антихеликобактерной терапии должны быть оценены как минимум через 4 недели после окончания лечения (E15), что является общепринятой рекомендацией. При этом, по мнению экспертов ESPGHAN 2016, могут быть использованы неинвазивЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
Страничка педиатра
ные методы: 13C-уреазный дыхательный тест или определение антигенов в кале иммуноферментным методом с моноклональными антителами. Наконец, в последние годы широко обсуждается вопрос использования пробиотиков в составе схем эрадикационной терапии при хеликобактерной инфекции. Поводов для этого два: во-первых, пробиотики снижают риск осложнений антибактериальной терапии (антибиотикоассоциированная диарея), во-вторых, пробиотики повышают эффективность эрадикации. Следует отметить, что указанные эффекты штаммоспецифичны и не все пробиотические средства проявили себя эффективными в данном вопросе. Указанные наблюдения нашли свое отражение в консенсусе Маастрихт V, но не ESPGHAN 2016. Так, эксперты Маастрихт V указывают, что эрадикационная терапия при Hp-инфекции может нарушать состояние кишечной микробиоты, приводя к ближайшим по времени клиническим последствиям (M5:5), диарее, тошноте, рвоте, вздутию живота, болям в животе, т. е. антибиотикоассоциированной диарее, вплоть до инфекции C. difficile. Также указывается, что эрадикация Hp должна проводиться с осторожностью у лиц с нестабильной микрофлорой, чтобы избежать отдаленных последствий. В первую очередь речь идет, конечно, о детях (M5:6). Указывается на эффективность профилактического назначения пробиотиков, но только некоторые пробиотики эффективно устраняют гастроинтестинальные симптомы, вызванные эрадикационной терапией, направленной против Hp. Выбор штамма должен определяться продемонстрированной клинической эффективностью. В частности, показана возможность применения Lactobacillus spp. и S. boulardii, с достоверным снижением риска развития побочных эффектов эрадикационной терапии: RR = 0,44, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,31–0,64 (M5:9). Хотя Маастрихт V делает акцент на значении пробиотиков с позиции предотвращения побочных эффектов антихеликобактерной терапии и не указывает на их роли для повышения эффективности лечения, последняя идея витает в воздухе. Так, в метаанализе R. Zhu и соавт., опубликованном в 2014 г., в которое были включены 14 рандомизированных контролируемых исследований (2259 взрослых пациенЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
тов, 1124 — стандартная тройная терапия + пробиотики, 1135 — стандартная тройная терапия), было показано, что введение в состав эрадикационных схем пробиотиков достоверно повышало эффективность терапии более чем в 1,5 раза (OR = 1,67; 95% ДИ 1,38– 2,02) при двукратном снижении риска побочных эффектов (OR = 0,49; 95% ДИ 0,26–0,94). При этом существенно снижался риск диарейного синдрома (OR = 0,21; 95% ДИ 0,06–0,74) [9]. Результаты метаанализа L. V. McFarland и соавт. показали, что из всего многообразия комбинированных пробиотических средств только два препарата оказались эффективными как с точки зрения профилактики побочных эффектов антихеликобактерной терапии, так и с позиции повышения ее эффективности: 2-штаммовый препарат, содержащий в своем составе Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12, а также 8-штаммовая пробиотическая комбинация (L. acidophilus, L. casei rhamnosus, L. plantarum, L. reuteri, L. salivarius, L. sporogenes, B. infantis, B. longum) [10]. В одном из недавних метаанализов, посвященных данной проблеме, в который вошли 29 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (3122 ребенка, получавших 17 схем пробиотической терапии), было показано, что включение в схему тройной терапии пробиотиков, по сравнению с контрольной группой (тройная терапия с плацебо вместо пробиотика), было достоверно более эффективно (RR = 1,19, 95% ДИ 1,13–1,25) с достоверным снижением числа побочных эффектов (RR = 0,49, 95% ДИ 0,38–0,65). Наиболее эффективными оказались представители Lactobacillus spp.: в плане эрадикации Hp — Lactobacillus casei (P score = 0,84) и комбинация Lactobacillus acidophilus и с позиции снижения побочных эффектов — Lactobacillus rhamnosus (P score = 0,93) [11]. Таким образом, включение пробиотиков в состав антихеликобактерной терапии оправдано, также как и включение их в соответствующие рекомендации. Преломляя приведенные выше предложения и рассуждения на отечественную практику, можно подойти к следующим рекомендациям. Абдоминальная боль сама по себе не является поводом для обследования ребенка на Hp. При отсутствии симптомов тревоги, в соответствии с существующими рекомендациями,
следует предположить функциональную диспепсию, назначить лечение и лишь при отсутствии эффекта или при появлении симптомов тревоги перейти к более углубленному обследованию, а именно проведению эзофагогастродуоденоскопии. При выявлении язв или эрозий, а также при подозрении на Hp-гастрит следует произвести биопсию слизистой оболочки для исследования на Hp доступными методами, а также использовать неинвазивные методы исследования. При этом, как уже указывалось выше, обследование на Hp необходимо произвести не ранее чем через 2 недели после отмены ингибиторов протонной помпы и через 4 недели после отмены антибиотиков. Показаниями для обследования неинвазивными методами могут быть иммунная тромбоцитопеническая пурпура и резистентная к терапии железодефицитная анемия. Не вызывает сомнения высокая информативность указанных в рекомендациях 13C-уреазного дыхательного теста и иммуноферментного определения антигена Hp в кале иммуноферментным методом с моноклональными антителами, однако в отечественной практике они не всегда доступны. В то же время возможно выявление Hp методом полимеразной цепной реакции в стуле. Однако в связи с высокой стоимостью последнего метода не теряет актуальность серологический тест для обследования детей, которые ранее не получали антихеликобактерную терапию. Не исключается также применение неизотопного дыхательного уреазного теста. Из инвазивных методов возможно применение гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка с применением специфических методов окраски, микробиологического метода и быстрого уреазного теста, как это рекомендуется в обсуждаемых консенсусах. Желательно сочетание инвазивного и неинвазивного тестов. Что касается лечения, все существующие рекомендации примерно совпадают, и схемы, указанные в ФРЯБ, могут быть использованы в повседневной практике, хотя вопрос о применении ингибиторов протонной помпы вне показаний (off-label) остается открытым. Требует обсуждения возможность применения высоких доз амоксициллина, как это предлагается в ESPGHAN 2016. Безусловно, включение пробиотиков в состав схем эрадикации является обоснованным. Приведенные замечания, конечно, являются дискуссионными и долж61
Страничка педиатра
ны обсуждаться в рамках разработки отечественных рекомендаций по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции у детей. Подводя итог, следует отметить, что подготовка актуальных и согласованных педиатрических рекомендаций по диагностике и лечению инфекции Hp является настоятельной необходимостью. Существующие терапевтические и педиатрические рекомендации в части вопросов содержат противоречия, и необходима выработка консенсуса на основе рационального подхода и учета особенностей отечественной педиатрической практики.
Gasbarrini A., Atherton J., Graham D. Y., Hunt R.,
желудка и/или двенадцатиперстной кишки
Suerbaum S., Sugano K., El-Omar E. M. European
у детей». 2016. ID:КР388. Профессиональные
Helicobacter and Microbiota Study Group and
ассоциации: Союз педиатров России. http://
Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence
consensus report on Helicobacter pylori gastritis //
DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312288.
Gut. 2015; 64:1353–1367.
5. Jones N. L., Koletzko S., Goodman K., Bontems P., Cadranel S., Casswall T., Czinn S., Gold B. D.,
DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309252. 9. Zhu R., Chen K., Zheng Y.-Y., Zhang H.-W.,
Guarner J., Elitsur Y., Homan M., Kalach N.,
Wang J.-S., Xia Y.-J., Dai W.-Q., Wang F., Shen M.,
Kori M., Madrazo A., Megraud F., Papadopoulou A.,
Cheng P., Zhang Y., Wang C.-F., Yang J., Li J.-J.,
Rowland M. ESPGHAN, NASPGHAN. Joint
Lu J., Zhou Y.-Q., Guo C.-Y. Meta-analysis of the
ESPGHAN/NASPGHAN Guidelines for the
effiacy of probiotics in Helicobacter pylori eradica-
Management of Helicobacter pylori in Children
tion therapy // World J Gastroenterol. 2014; 20 (47):
and Adolescents (Update 2016) // J Pediatr DOI: 10.1097/MPG.0000000000001594.
1. Warren J. R., Marshall B. J. Unindentified curved
cr.rosminzdrav.ru/index.html#!/schema/246#doc_v. 8. Sugano K., Tack J., Kuipers E. J. et al. Kyoto global
Consensus Report // Gut. 2017, Jan; 66 (1): 6–30.
Gastroenterol Nutr. 2017; 64 (6): 99; 1–1003. Литература
7. Клинические рекомендации «Язвенная болезнь
Moayyedi P., Rokkas T., Rugge M., Selgrad M.,
6. Ивашкин В. Т., Маев И. В., Лапина Т. Л.,
18013–18021. DOI: 10.3748/wjg.v20.i47.18013. 10. McFarland L. V., Huang Y., Wang L, Malfertheiner P. Systematic review and metaanalysis: Multi-strain probiotics as adjunct
bacilli on gastric epithelium in chronic gastritis //
Шептулин А. А., Трухманов А. С., Баранская Е. К.,
therapy for Helicobacter pylori eradication and
Lancet. 1983; 1 (8336): 1273–1275.
Абдулхаков Р. А., Алексеева О. П., Алексеенко С. А.,
prevention of adverse events // United European
Дехнич Н. Н., Козлов Р. С., Кляритская И. Л.,
Gastroenterol J. 2016; 4 (4): 546-561. DOI:
2. Bizzozero G. Uber die schlauchformigen Drusen den
10.1177/2050640615617358.
Magen-Darms Kanals und die Besichungen ehres
Корочанская Н. В., Курилович С. А., Осипенко М. Ф.,
Epithelis zu dem oberflachenepitel der Scheimhcuit
Симаненков В. И., Ткачев А. В., Хлынов И. Б.,
// Arch. Mikr. Anat. 1893; Bd.42: 83–96.
Цуканов В. В. Клинические рекомендации
Chen P. F., Zhou R., Liu J., Zhao Q., Li J. Efficacy
Российской гастроэнтерологической ассоци-
and safety of probiotic-supplemented triple therapy
Sangetiermagens und sein verhalten zu den
ации по диагностике и лечению инфекции
for eradication of Helicobacter pylori in children:
Belegzellen // Zbl. Bact. 1896; Bd.19: 433–442.
Helicobacter pylori у взрослых // Рос. журн.
a systematic review and network meta-analysis //
гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2018; 28 (1):
Eur J Clin Pharmacol. 2017, Oct; 73 (10): 1199–
55–70. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-55-70.
1208. DOI: 10.1007/s00228-017-2291-6.
3. Salomon H. Uber das spirilliam des
4. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. A., Gisbert J. P., Kuipers E. J., Axon A. T., Bazzoli F.,
11. Feng J. R., Wang F., Qiu X., McFarland L. V.,
Íå çàáóäüòå îôîðìèòü ïîäïèñêó
Печатная версия
t Каталог Почты России «Подписные издания» подписной индекс: П1642 t Оформите подписку на сайте:
www.lvrach.ru/subscribe/
PDF-версия Оформите подписку на сайте:
www.lvrach.ru/subscribe/
По всем интересующим вопросам: Тел.: 8 (495) 725-47-80 E-meil: marketing@lvrach.ru Реклама 16+
62
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru
A L M A
M A T E R
Последипломное образование Наименование цикла
Место проведения
Контингент слушателей
Даты проведения цикла
Продолжительность обучения, мес
Эндокринология
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра эндокринологии и диабетологии ФДПО, Москва
Эндокринологи
02.03–27.03
1 мес
Акушерство и гинекология
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, Москва
Акушеры, гинекологи
30.03–24.04
1 мес
Дерматовенерология
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кожных болезней и косметологии ФДПО, Москва
Дерматовенерологи
30.03–24.04
1 мес
Кардиология с основами ЭКГ
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра кардиологии ФДПО, Москва
Кардиологи
30.03–24.04
1 мес
Гастроэнтерология
РНИМУ им. Н. И. Пирогова, кафедра гастроэнтерологии ФДПО, Москва
Гастроэнтерологи
02.03–27.03
1 мес
Ключевые вопросы диагностики и лечения болезней почек
МГМСУ, кафедра нефрологии ФДПО, Москва
Анестезиологиреаниматологи, терапевты, педиатры, урологи, хирурги
23.03–04.04
2 нед
Терапия психических заболеваний
МГМСУ, кафедра психиатрии, наркологии и психотерапии ФДПО, Москва
Психиатры
30.03–14.05
1,5 мес
Гинекологическая эндокринология
МГМСУ, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФДПО, Москва
Врачи лечебных специальностей
16.03–21.03
1 нед
Акушерство и гинекология (репродуктивная медицина и хирургия с курсом эндоскопии)
МГМСУ, кафедра репродуктивной медицины и хирургии ФДПО, Москва
Акушеры-гинекологи
30.03–14.05
1,5 мес
Амбулаторно-поликлиническая помощь инфекционным больным
МГМСУ, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии ФДПО, Москва
Инфекционисты, терапевты, врачи других специальностей
11.03–07.04
1 мес
Акушерство и гинекология
МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО, Москва
Акушеры-гинекологи
30.03–24.04
1 мес
Гигиена питания
МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра гигиены питания и токсикологии ИПО, Москва
Врачи по гигиене питания
23.03–17.04
1 мес
Бактериология
МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра инфектологии и вирусологии ИПО, Москва
Бактериологи
25.03–21.04
1 мес
Общая врачебная практика (семейная медицина)
МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра терапии ИПО, Москва
Врачи общей врачебной практики (семейные врачи)
12.03–08.04
1 мес
Акушерство и гинекология
МГМУ им. И. М. Сеченова, кафедра акушерства и гинекологии ИКМ, Москва
Акушеры-гинекологи
02.03–30.03
1 мес
Эндокринология
РМАНПО, кафедра эндокринологии терапевтического факультета, Москва
Эндокринологи
16.03–11.04
1 мес
Гастроэнтерология
РМАНПО, кафедра гастроэнтерологии терапевтического факультета, Москва
Гастроэнтерологи, терапевты, врачи общей практики (семейные врачи)
03.04–30.04
1 мес
Диетология и нутрициология в практике врача клинической специальности
РМАНПО, кафедра диетологии и нутрициологии терапевтического факультета, Москва
Диетологи, врачи клинических специальностей
02.03–27.04
2 мес
Инфекционные болезни
РМАНПО, кафедра инфекционных болезней терапевтического факультета, Москва
Инфекционисты
12.03–08.04
1 мес
Кардиология
РМАНПО, кафедра кардиологии терапевтического факультета, Москва
Кардиологи
18.03–28.04
1 мес
64
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, МАРТ 2020, № 3, www.lvrach.ru