Studie identifierar möjlig nybehandling av diabeteskomplikationer

Forskare vid Karolinska Institutet har funnit en mekanism som kan förklara hur diabetes orsakar vävnadsskador när syrenivåerna i vävnaderna sjunker. Studien, som har publicerats i tidskriften eLife, identifierar ett proteinkomplex som en möjlig måltavla för behandling av diabeteskomplikationer.

Diabetes är ett allvarligt tillstånd som gör att blodsockernivån blir för hög. Hos patienter med diabetes kan överproduktion av reaktiva syreradikaler (ROS), syreföreningar som lätt reagerar med andra kemiska ämnen, leda till allvarliga vävnadsskador. Den nya studien tyder på att hämning av proteinkomplexet hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) bidrar till överproduktion av ROS och att HIF-1 därmed kan vara en attraktiv terapeutisk måltavla. – Ett potentiellt skadligt tillstånd vid diabetes är hypoxi, som kännetecknas av att syrenivåerna i vävnaderna sjunker. I vår studie ville vi undersöka hur HIF-1, hypoxi och överproduktion av reaktiva syreradikaler hänger ihop vid diabetes, säger Xiao-Wei Zheng, forskare vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet, och delad försteförfattare tillsammans med Sampath Narayanan och Cheng Xu, också vid Karolinska Institutet.

Forskarna rekryterade 13 deltagare med typ 1-diabetes och 11 friska personer. Samtliga exponerades för mild, kortvarig syrebrist vid fem tillfällen i totalt en timme. Forskarna tog blodprover från deltagarna före och efter exponeringen och analyserade förändringarna i deras ROS-nivåer. Resultatet visade att syrebrist ökade ROSnivåerna hos deltagarna med diabetes medan personerna utan diabetes var opåverkade.

Höga glukosnivåer hämmade HIF-1

Eftersom syrebrist ökar cellernas ROS-nivåer vid diabetes, och HIF-1 hjälper cellerna att reagera vid syrebrist, antog forskargruppen att hämning av HIF-1 skulle bidra till överproduktionen av ROS. För att testa denna hypotes, analyserade de relationen mellan HIF-1, glukosnivåer och ROS-produktion i möss. De fann att höga glukosnivåer hämmade HIF-1 både i celler med syrebrist och i musnjurar genom en mekanism som involverar enzymer kallade HIF prolyl-hydroxylaser (PHDs). Hämningen av HIF-1 bidrog i sin tur till överproduktionen av ROS.

Återställning av HIF-1-funktionen i möss minskade överproduktionen av ROS i vävnadernas celler och skyddade njurarna från celldöd och skada. – Vi har visat att hämning av HIF-1 spelar en central roll vid ROS-överproduktion och vävnadsskada i diabetes, och därmed är en möjlig måltavla för behandling av dessa komplikationer. Dessa resultat är aktuella eftersom den första PHD-hämmaren som kan aktivera HIF1 nyligen godkänts för klinisk användning i patienter med kronisk njursjukdom. Om våra resultat verifieras i framtida studier kan liknande hämmare testas som möjlig ny behandling för diabetes, säger Sergiu Catrina, lektor och överläkare vid institutionen för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska Institutet, och studiens delade sistaförfattare tillsammans med Fredrik Palm vid Uppsala universitet.

XiaoWei Zheng, forskare. Privat foto.

Sergiu Catrina, lektor. Privat foto.

Källa: Karolinska Institutet

Publikation

“Repression of Hypoxia-Inducible Factor-1 Contributes to Increased Mitochondrial Reactive Oxygen Species Production in Diabetes” Xiaowei Zheng, Sampath Narayanan, Cheng Xu, Sofie Eliasson Angelstig, Jacob Grünler, Allan Zhao, Alessandro Di Toro, Luciano Bernardi, Massimiliano Mazzone, Peter Carmeliet, Marianna Del Sole, Giancarlo Solaini, Elisabete A Forsberg, Ao Zhang, Kerstin Brismar, Tomas A. Schiffer, Neda Rajamand Ekberg, Ileana Ruxandra Botusan, Fredrik Palm, Sergiu-Bogdan Catrina, eLife, online 15 februari, 2022, doi: 10.7554/eLife.70714