Ny prediktiv algoritm ska underlätta vården och livet för IBD-patienter

”IBD är en kronisk sjukdom med återkommande plötsliga försämringsperioder med förvärrade symptom (skov) då patienter upplever besvär som till exempel diarré, buksmärta, trötthet och feber. Obehandlade blir dessa skov värre med tiden”. Foto: Canstock, arkiv.

Ola Olén, docent vid Karolinska Institutet. Foto: Sjukhusfotograferna på Södersjukhuset i Stockholm.

Nu presenteras NOVA 2 – ett unikt samarbetsprojekt där Karolinska Institutet (KI), Örebro Universitet, kvalitetsregistret SWIBREG (Swedish Inflammatory Bowel Disease Registry), AI-bolaget AlgoDx samt läkemedelsbolaget Takeda gemensamt utvecklar ett nytt vårdkoncept som bygger på en algoritm som kan förutse patienternas försämringsperioder (skov) och därmed underlätta och förbättra vården av IBD-patienter. Vårdkonceptet förväntas leda till både ökad patientdelaktighet och livskvalitet samt en effektivare resursanvändning för vården och samhället.

Samarbetet tar avstamp i en hypotes att man med hjälp av en data- och algoritmbaserad prediktionsmodell dramatiskt kan förbättra den framtida vården och livet för landets IBD-patienter. I Sverige drabbas ca 3 000 individer varje år av IBD (Inflammatory Bowel Disease), vanligen i 15–35-årsåldern, och det totala antalet sjuka uppgår till

närmare 100 000 personer. IBD är en kronisk sjukdom med återkommande plötsliga försämringsperioder med förvärrade symptom (skov) då patienter upplever besvär som till exempel diarré, buksmärta, trötthet och feber. Obehandlade blir dessa skov värre med tiden.

Det finns idag effektiva läkemedel som kan lindra eller förhindra skoven, men dessa behöver sättas in och optimeras i tid för att undvika nya skov och för att ge dessa patienter en så god livskvalitet som möjligt. Varje IBD-patient har ett unikt sjukdomsförlopp och idag saknas det prediktorer som hjälper vården att veta vilka patienter som kommer att få ett besvärligare respektive mildare förlopp genom livet.

Algoritm förutser IBD-skov

Mot denna bakgrund utvecklas nu en prediktiv algoritm för att möjliggöra ännu tidigare och effektivare insatser. Projektet kallas NOVA 2 och är ett samarbetsprojekt där KI, Örebro Universitet, kvalitetsregistret SWIBREG, AlgoDx samt Takeda samverkar för att skapa ett nytt algoritmbaserat koncept med syfte att erbjuda en förbättrad vård till IBD-patienter med ökad patientdelaktighet och livskvalitet som följd.

Konceptet fungerar på så sätt att patienter lämnar prover samt registrerar patientrapporterade data digitalt till SWIBREG. Dessa data analyseras av en bakomliggande algoritm, som beräknar patientens individuella risk för att inom en viss tidsram få en försämringsperiod (skov). Sjukvårdspersonalen får därmed en signal om vilka patienter som är i behov av förebyggande behandling och vilka patienter som har en låg risk och som man inte behöver kalla till återbesök. Detta bidrar till en mer behovsbaserad vård av IBD-patienter samtidigt som man proaktivt kan förutse och förebygga försämringsperioder. Visionen är att kunna återkoppla information till patienten för att göra hen mer delaktig i sin vård och ge en mer sammanhållen och gemensam bild av sjukdomsläge och vårdförlopp. – Det är extremt spännande att registret går från att enbart följa upp resultat på nationell nivå till att börja närma sig uppenbar nytta för den enskilde patienten, säger Ola Olén, docent vid Karolinska Institutet. Projektet innebär att begrepp som artificiell intelligens går från att vara ”buzz words” till att vara konkreta verktyg i vardagen. Studien kräver dock förändring och en stor utmaning är att det krävs att många olika intressenter måste inse detta och även vilja medverka till en förändringsprocess.

Första steget i ett långsiktigt projekt

I ett första steg ska parterna utveckla algoritmen genom analys av patientdata från SWIBREG för att hitta vilka kliniska parametrar som indikerar att en patient är på väg att få en försämringsperiod. Denna prediktiva algoritm är tänkt att generera en patientunik ”risk score” som uppskattar sannolikheten att utveckla skov över tid och därmed tidigt flagga upp behov av förebyggande vård. Utvecklingsarbetet avser att innefatta en intern validering med befintliga patientdata i SWIBREG. Algoritmen bör därefter valideras prospektivt. – Det intressanta är att vi nu kan skapa förutsättningar för ökad delaktighet tillsammans med patienterna och möjliggöra en jämlik och högkvalitativ vård över hela landet. En utmaning är att få alla behandlande enheter i landet att delta aktivt i det nationella kvalitetsarbetet, vilket vi hoppas skall underlättas av detta projekt, säger Pär Myrelid, biträdande professor vid Linköpings universitet och överläkare vid Universitetssjukhuset Linköping samt registerhållare för SWIBREG.

Algoritmen tas fram av AlgoDx, ett AI-bolag som idag utvecklar prediktionsalgoritmer för bland annat intensivvården. AlgoDx bidrar med sina AI-kunskaper på området och ansvarar för utveckling, tillverkning och underhåll av själva algoritmen samt är även kvalitets- och regulatoriskt ansvariga för att CE-märka prediktionsmodellen som medicinteknisk mjukvaruproduktprodukt enligt Medicintekniska förordningen (MDR). – Det är häftigt att se hur alla parter möts och bidrar med sin spetskompetens och sina perspektiv och ger sin input så vi kan hitta bättre framtida vårdmodeller, säger David Becedas, vd på AlgoDx. Att man inte jobbar i silos utan horisontellt över disciplingränserna och - utifrån patientens perspektiv -innebär att man ”vänder på steken”.

Nästa steg är att validera algoritmen och utvärdera livskvalitet Nästa steg i projektet är att utvärdera den kliniska nyttan av algoritmen jämfört med hur man idag har möjlighet att förutspå och därmed förebygga skov. Det sker genom att validera algoritmen i ett nytt dataset där den arbetar i bakgrunden av nya data som fortlöpande kommer in i SWIBREG. Projektet avser även att utvärdera patienternas livskvalitet. – En av de mest spännande aspekterna av detta initiativ är att utvärdera nyttan av behandlingsalgoritmen, säger Jonas Halfvarson, professor vid Örebro Universitet och överläkare vid Universitetssjukhuset i Örebro. I ett längre perspektiv är den största utmaningen att omsätta framtida fynd till praktisk IBD-sjukvård på ett nationellt plan.

Projektet är i dagsläget ett forskningsprojekt men har potential att i framtiden utmynna i en internationell produkt genom att algoritmen kan utvecklas till en CE-märkt medicinteknisk mjukvaruprodukt enligt Medicintekniska förordningen (MDR).

Takeda initiativtagare

Takeda är initiativtagare och huvudfinansiär och ser projektet som ett led i deras vision om hur vården kan omdanas för att bli mer patientcentrerad genom användning av ny teknik, ny forskning och nya sätt att använda hälsodata. – Vi på Takeda drivs av att göra skillnad för patienter. Den långsiktiga visionen är därför att kunna erbjuda ett innovativt digitalt AI-verktyg som knyter samman och underlättar kommunikationen mellan patient och vårdgivare. Vilket i slutändan leder till såväl bättre hälsa som trygghet och livskvalitet för patienter med IBD samt i förlängningen även förväntade lägre kostnader för vården och samhället, säger Carolina Malmgren, Medical Lead på Takeda och representant i NOVA 2:s styrgrupp.

Förhoppningen är att vårdkonceptet ska leda till att resursutnyttjandet i vården optimeras när man dels kan minska antalet akuta fall, dels inte behöver lägga omotiverad tid på patienter som är i remission. Detta förväntas i sin tur leda till en kostnadseffektiv användning av samhällets resurser och innebära en stor fördel för den enskilde patienten som minskar risken att få ett skov.

Pär Myrelid, biträdande professor vid Linköpings universitet och överläkare. Foto: Emma Busk Winquis

David Becedas, vd på AlgoDx. Foto: Mattias Lindbäck

Jonas Halfvarson professor och överläkare. Foto: Kicki Nilsson /Icon Photography

Carolina Malmgren, Medical Lead på Takeda. Foto: Ewa Ahlin/Takeda

Vaccinmotståndets

historia och nutid - del 2

Vaccin har funnits sedan 1796 då det uppfanns av en skotsk läkare vid namn Edward Jenner. Doktor Jenners vaccin skyddade mot smittkoppor. I takt med att nya vaccin utvecklats och fler och fler vaccin introducerats i olika vaccinationsprogram, har också motståndet växt. Genom historien så har det tyvärr förekommit vaccinationsmisslyckanden där fr.a. barn blivit sjuka och i vissa fall även dött av vaccin. Detta har haft en stor påverkan på synen på vaccin och individers vilja att vaccinera sig men dessa tragiska händelser har också resulterat i att vaccin blivit mycket säkrare. Här ges en översikt av några sådana historiska händelser och dessas betydelse för debatten.

På våren 1976 skickades prover från män på en militärbas i New Jersey, USA, till ett laboratorium där forskare skulle undersöka anledningen bakom männens influensaliknande symptom. I de flesta av proven hittades, som förväntat, tecken på influensan från hösten och vintern 1975 (H3N2) vilket inte var speciellt oroande. I två av proverna kunde det dock inte påvisas något spår av just det viruset.

Dessa två prover skickades för ytterligare tester där det framkom att det istället rörde sig om ett annat influensavirus (H1N1), också kallat svininfluensan då den kan kopplas till grisar. H1N1 är ett influensa A virus. Som sådant kan det både infektera människor och vissa djur. Influensa A virus kan genomgå rearangeringar av gensegment då de befinner sig i en smittad individ. Om en individ är infekterad med flera olika influensavirus kan dessa utbyta delar av sitt genom och nya kombinationer av influensavirus kan bildas. Vid antigenic shift förekommer just detta i ett djur där virus specifikt för djur beblandas med virus som kan infektera människor.

Svininfluensavaccinet

Resultatet är ett nytt influensa A virus vilket kan vara mycket farligt för människor då vi inte har något tidigare skydd mot detta. Genom rearangering och antigenic shift kan H1N1 kopplas till grisar. Vid denna tidpunkt fanns kunskap om att Spanska sjukan 1918 berodde på H1N1 vilket gjorde att många experter oroade sig för en eventuell pandemi i nivå med Spanska sjukan. Det förekom dock då och då enstaka fall av svininfluensan i USA men vid dessa tillfällen kunde de sjuka spåras till direkt kontakt med grisar. De smittade kunde inte sprida viruset vidare utan det höll sig lokalt till de personer och familjer som varit i kontakt med djuret ifråga. I detta fall kunde det efter undersökningar på militärbasen konstateras att ingen av de sjuka haft kontakt med en gris, utan de hade blivit smittade av andra människor. Då det var länge sedan Spanska

”När vaccin först infördes och gjordes obligatoriskt i många länder på 1800-talet var det framförallt personer inom arbetarklassen som blev upprörda. De var generellt väldigt utsatta och fick inte vara med och besluta om frågor i samhället. Nästan det enda dessa människor fick ta beslut om var sina egna kroppar. Många blev därför upprörda när de inte längre skulle få göra ens detta. De skulle också bli fråntagna rätten att bestämma vad deras barn utsattes för. Det blev en politisk fråga som många hade starka åsikter om. I flera länder togs lagarna om vaccinmandat bort, som till exempel i Storbritannien och delar av Kanada”. Foto: Canstock arkiv.

”Vid denna tidpunkt fanns kunskap om att Spanska sjukan 1918 berodde på H1N1 vilket gjorde att många experter oroade sig för en eventuell pandemi i nivå med Spanska sjukan.” Bilden: Spanska sjukans virus i mikroskop. Foto: C. Goldsmith. Arkivbild. sjukan härjade 1918-1920 hade inte personer under 50 år antikroppar mot H1N1 vilket också sågs som oroande.15

Det beslutades om att riskpersoner skulle massvaccineras mot den nya H1N1 influensan. För att få ut vaccinet på marknaden, och hinna vaccinera så många som möjligt innan influensasäsongen började, bestämdes direkt att lägga statliga resurser på att få fram ett färdigt vaccin. Media kom att påverka uppfattningen om vaccinet då de framhävde risken med att vaccinet tillverkats snabbt, att företagen som tillverkade vaccinet inte hölls ansvariga för eventuella biverkningar, samt även lyfte fram fall av sjukdomar eller död i anslutning till vaccination. Även om ingen kausalitet kunde bevisas skrev media om dödsfall som om det berodde på vaccinet. Denna uppfattning levde sedan kvar bland befolkningen. Detta gjorde att vaccinet granskades mikroskopiskt och personer var extra vaksamma gentemot händelser som inträffade dagarna efter vaccinationen.15, 24

En av dessa händelser som tycktes kunna kopplas till vaccinet var Guillian-Barré syndromet (GBS). GBS innebär bland annat förlamningar, känselbortfall och smärta i delar av kroppen, som regel dock övergående. Efter studier av om detta kunde tänkas bero på vaccinet eller slumpen så kom forskare fram till att incidensen av GBS var högre bland vaccinerade än icke-vaccinerade. På grund av detta blev den allmänt hållna uppfattningen att

vaccinet låg bakom de fall av GBS som kunde ses hos de vaccinerade.15, 24

Då det inte heller gick att detektera H1N1 virus inom befolkningen under vintern 1976 och då mer än 40 miljoner personer redan vaccinerats, avslutades vaccinationskampanjen.15

I efterhand konstaterades även att synen på influensavaccinet 1976 kom att bli politiskt. Politiker var inblandade i de kommittéer som beslutade om vaccinering och anslog pengar till vaccinet vilket många såg som ett politiskt spel, istället för ett korrekt beslut som skulle skydda befolkningen från en allvarlig form av influensa.15

Man var under pandemin 2009–2010 försiktig med att kalla den då aktuella influensan för svininfluensa i USA även om den också var orsakad av H1N1 och kunde kopplas till grisar. Detta då det fortfarande fanns individer som hyste negativa uppfattningar om vaccin mot just svininfluensan efter massvaccinationerna 1976.15

Pandemrix 2009–2010

Efter 33 år uppstod en liknande situation som svininfluensan i USA år 1976. I mars 2009 upptäcktes en ny version av H1N1 viruset i Mexiko och senare även i USA. Dödligheten ansågs vara relativt hög, även för unga personer, och samtidigt började sjukdomen spridas snabbt mellan länder på grund av det ökande resandet. Det tog inte lång tid innan WHO insåg allvaret. I juni 2009 beskrev WHO situationen som en pandemi, den första under det nya milleniet. Även här mindes experter Spanska sjukan som dödade mellan 50 och 100 miljoner människor globalt i början av 1900-talet.16,25

Det introducerades åtta olika typer av vaccin i Europa. De flesta vaccinen utan adjuvans, varav ett kallat Pandemrix med adjuvant ASO3 vilket kom att bli mycket omskrivet. Adjuvant är ett ämne som kan tillsättas vaccin för att öka deras effektivitet att skydda mot sjukdomar. De används då virus-eller bakteriekomponenterna av vaccinet inte skapar tillräckligt med effekt i immunförsvaret. Adjuvant hjälper till att aktivera immunförsvaret. Pandemrix var det mest använda vaccinet i Europa mot svininfluensan 2009 och mer än 30 millioner människor runt om i Europa fick detta. Vaccinationskampanjen i Sverige pågick från oktober 2009 till april 2010 varvid 5,3 miljoner svenskar blev vaccinerade. Under dessa månader uppmuntrades allmänheten och vårdpersonal att rapportera alla olika biverkningar som kunde tänkas kopplas till vaccinet.

De biverkningar som rapporterades under själva vaccinationskampanjen var de förväntade som lokal ömhet, feber, huvudvärk m.m. Det var inte förrän sommaren 2010 som flera fall av narkolepsi kopplat till Pandemrix uppdagades i vårt land. Sverige, Finland och Frankrike var de första länderna att se en koppling mellan risken för narkolepsi och Pandemrix. Senare upptäcktes även sådana kopplingar i Norge, Irland, Tyskland och Storbritannien.16,25

En svensk studie där Läkemedelsverket, Karolinska Institutet och flera landsting medverkade kom fram till att det var större risk att drabbas av narkolepsi om man tagit Pandemrix. De fann en 3 gånger så hög risk att få narkolepsi hos de som var 0–19 år och som tagit Pandemrix. I åldrarna 20–29 år sågs en fördubblad risk för narkolepsi men bland äldre ingen ökad risk.16,25

I studier som gjorts i Sverige har man kommit fram till att cirka 150 till 200 av de narkolepsifall som rapporterades efter vaccinering kan kopplas till Pandemrix. Utan vaccinering hade man räknat med att ungefär samma antal människor (flest äldre) skulle ha dött av svininfluensan i Sverige. Europeiska läkemedelsmyndigheten tog bort rekommendationen för Pandemrix 2011 och 2015 avregistrerades vaccinet från marknaden.16

Man vet fortfarande inte exakt vad i vaccinet som orsakade en ökad risk för narkolepsi. Narkolepsi tros vara

”Under ett utbrott av smittkoppor år 1902 vägrade Jacobs att vaccinera sig. Dispyten togs hela vägen till domstolen där staten till slut vann. Det beslutades att enskilda individer kunde tvingas att vaccinera sig om det skyddade tillräckligt många andra medborgare”. Foto: Canstock, arkiv.

en autoimmun sjukdom där kroppens eget immunförsvar angriper celler i hjärnans sömncentra. Dessa celler anses ha relativt likartat utseende som det naturliga H1N1 viruset. Det kan därför vara så att kroppens immunförsvar inte klarar av att särskilja H1N1 och nervcellerna i sömncentra efter vaccinering med Pandemrix.16,25

En ökning av narkolepsi kunde rapporteras i Kina under samma period som den i Europa. I Kina hade inget program införts för att vaccinera invånarna mot svininfluensan och denna ökning kan därför inte anses bero på vaccin av något slag. Utifrån detta kan det hävdas att narkolepsi hos de vaccinerade beror på komponenter som finns i själva viruset och inte i de andra delarna av vaccinet. Det kan även hävdas att utan vaccineringskampanjer hade personer lättare kunnat bli smittade med H1N1 viruset och då blivit sjuka och drabbats av narkolepsi i vilket fall. De drabbade personerna hade då också blivit utsatta för de risker som en allvarlig influensa medför.16,25

Diskussion

Som framgår av givna exempel har misslyckanden under vaccinets historia lett till misstro bland delar av befolkningen, både gentemot vaccinet i sig men även mot de institutioner som förespråkar användandet. Vid ett antal tillfällen har vaccinet inte medfört de fördelar som experter och samhällsledare utlovat befolkningen. Istället har de vaccinerade utsatts för faror. Det är då inte förvånande att en del personer ställer sig skeptiskt till nya vacciner som introduceras i den förebyggande hälsovården. Det är snarare en förväntad reaktion som kan vara svår att gå till botten med och reda ut. Både faktiska och upplevda faror med vaccin sprider sig snabbt bland invånare i länder och underblåser misstron. Detta gör det svårt att nå ut med fakta som talar för nyttan med vaccin.

Syftet med arbetet var att undersöka bakomliggande orsaker för vaccinmotstånd och spegla detta ur ett historiskt perspektiv. Inte minst genom att ge exempel på några misslyckanden avseende vaccin som kommit att påverka opinionen. Under arbetets gång är min uppfattning att syftet med arbetet blivit uppfyllt i den mån det går med de förutsättningar jag har haft. Ett flertal olika orsaker som ligger till grund för vaccinmotstånd tas upp i texten, både historiska och nutida. Dessa kopplas sedan till varandra på ett sätt som gör det enklare att förstå utvecklingen av det vaccinmotstånd vi ser idag. Det går givetvis att fördjupa sig ännu mer i ämnet och dra tydligare slutsatser men där har tiden varit en begränsning.

Motstånd till vaccin generellt eller motstånd till ett specifikt vaccin kan ha många olika orsaker. En del personer motsätter sig vaccin rent principiellt medan andra menar att det finns dolda problem med vaccin. I diskussionen tar jag upp 3 olika områden som kan kopplas till vaccinmotstånd.

Det finns dels de som undviker vaccin på grund av ideologiska preferenser vilket kan vara religiösa eller politiska åsikter. De väljer att inte vaccinera sig av princip då de befolkningsgrupper de tillhör inte uppmuntrar vaccinering eller ens tycker det är godtagbart att bli vaccinerad. Andra förstår inte hur vaccin fungerar, hur det testas eller vad det ska skydda mot. Förstår man inte detta eller inte litar på den information som offentliga myndigheter eller experter förmedlar innebär det förmodligen att man är mer skeptisk till vaccin. Slutligen finns det de som menar att vaccin inte är nödvändigt och att det till och med kan vara dåligt för hälsan. De tror att det finns bättre och hälsosammare sätt att skydda sig mot allvarligare sjukdomar, som alternativa livsstilar eller naturläkemedel.

Institutionellt motstånd

De flesta religioner har ställt sig mycket positiva till vaccin och till och med uppmanat sina troende att ta vaccin för att på så sätt skydda sig själva och de runt omkring sig.

Chassidiska judar från norra delarna av delstaten New York har ställt upp med att vara testpersoner för vaccin ett flertal gånger. Buddistiska nunnor var bland de första att använda sig av variolation vilket är en tidigare och mer primitiv version av vaccin. Det finns dock olika mindre grupper inom vissa religioner där ledarna har varnat de religiöst troende från att vaccinera sig mot vissa sjukdomar.4

Jehovas vittnen, en kristen grupp, har som många av oss känner till vägrat att ta emot blodtransfusioner då de menar att blodtransfusioner går emot Bibelns ord. Det är mot bakgrund av detta inte orimligt att tänka sig att de också kan motsätta sig vaccin, vilket de under vissa perioder också gjort. Mellan 1920-talet och 1940-talet avrådde Jehovas vittnen från vaccin för att sedan 1952 informera om att de inte längre avrådde någon från att vaccinera sig. Jehovas vittnen förtydligade sedan 1961 att deras följare själva fick avgöra om de vill vaccinera sig. Jehovas vittnen var sedan i många år neutrala i diskussionen om vaccin och vaccinationer. Detta höll i sig till 1990-talet då de aktivt började rekommendera vaccin till de troende och framhävde fördelarna med vaccinering.4

Det finns andra mindre grupper inom kristendomen som också motsätter sig vaccin. Detta gäller exempelvis den Nederländska reformerade kyrkan som menar att vaccin är farligt, Kristen vetenskap som menar att alla sjukdomar är en illusion och Ammoniter som tycker att vaccin är för modernt. I Bibeln finns många texter som kan användas som stöd för vaccin. Ett exempel är ”Skydda din broder” Första Mosebok 4:9, vilket kan tolkas som att du genom att vaccinera dig kan skydda dina nära och kära.4

Jainister, buddister och hinduer gillar inte att levande organismer kommer till skada. Många vaccin odlas i cellkulturer som kommer från aborterade foster vilket de ser som ett problem. Cellkulturer som används i tillverkning av vaccin kommer från mindre än en handfull olika foster som dog för flera decennier sedan. Deras död kan inte på något sätt kopplas till viljan att använda deras kroppar till forskning. Besluten att forska på fostren togs efter det att det redan var konstaterat att de skulle bli aborterade. Med detta i åtanke inser de flesta att fler räddas än som kommer till ”skada” av vaccin. Vissa religiösa grupper och personer väljer även att inte vaccinera sig mot de sjukdomar som sprids sexuellt som HPV och Hepatit B. De menar att ett aktivt sexliv innan äktenskap är dåligt och ska undvikas, och att ett vaccin därför inte är nödvändigt.4

Det finns även exempel inom andra religioner där mindre grupper har valt att inte vaccinera sig trots att de stora religiösa ledarna rekommenderat detta. Ett sådant exempel finns inom islam där muslimska ledare runt om i världen aktivt förespråkat vaccin. Trots detta har vissa lokala ledare frångått denna rekommendation. I Nigeria i början av 2000-talet fick vaccinationskampanjen för att utrota polio i Afrika ett abrupt stopp. I de norra delarna av landet var det inte alls så många som vaccinerade sig som det hade behövts för att kunna hejda smittan. Den norra delen av Nigeria är muslimsk medan den södra är kristen. En del av de muslimska ledarna tyckte det var suspekt att bland annat USA ville vara med och dela ut gratis vaccin till muslimska invånare, speciellt med tanke på att de samtidigt förde krig mot många länder i Mellanöstern. De lokala ledarna avrådde därför invånarna från att ta emot vaccinet och spred även konspirationsteorier där de hävdade att vaccinet skulle göra kvinnor infertila. Mycket av detta kan dock kopplas till politik och olika samhällsstrukturer. I Nigeria var sjukvård svåråtkomligt vid denna tidpunkt och när vaccin plötsligt började erbjudas kostnadsfritt blev människorna skeptiska. Det har även funnits lagar i Nigeria som reglerat hur många barn en kvinna fått ha. En del såg vaccinationskampanjen som ett försök att kontrollera befolkningens fertilitet och på det viset undvika överbefolkning. En annan aspekt att ta hänsyn till är det faktum att politiker från den norra delen av Nigeria länge styrt landet men att politiker från den södra delen nyligen övertagit makten. Det var ledare i den södra delen av landet som hjälpte till i projektet att vaccinera alla invånare mot polio. Befolkningen i den norra delen var därför mindre villig att delta och att ta

vaccinet.4, 26, 27

Ytterligare en aspekt att ta hänsyn till är det faktum att makten ofta är centraliserad. Människor i mindre städer och byar upplever inte alltför sällan att deras röster inte blir hörda. Ett exempel är staden Schneeberg som ligger i Sachsen i Tyskland, där invånarna menar att de covid-19 restriktioner som gäller i Tyskland är anpassade efter storstäderna och inte mindre samhällen. Detta har lett till att de lokala politikerna oroar sig för att majoriteten av invånarna kan komma att motsätta sig restriktionerna och att det då kan skapa oroligheter i staden. Redan nu visar en del av befolkningen sitt missnöje genom att demonstrera. Om invånarna i Schneeberg ansett att politikerna i regeringen lyssnat på dem och vidtagit åtgärder för att underlätta restriktioner i mindre samhällen hade restriktionerna förmodligen accepterats i större grad.28

Många blev upprörda

När vaccin först infördes och gjordes obligatoriskt i många länder på 1800-talet var det framförallt personer inom arbetarklassen som blev upprörda. De var generellt väldigt utsatta och fick inte vara med och besluta om frågor i samhället. Nästan det enda dessa människor fick ta beslut om var sina egna kroppar. Många blev därför upprörda när de inte längre skulle få göra ens detta. De skulle också bli fråntagna rätten att bestämma vad deras barn utsattes för. Det blev en politisk fråga som många hade starka åsikter om. I flera länder togs lagarna om vaccinmandat bort, som till exempel i Storbritannien och delar av Kanada.11, 12

Många av de som vägrar att vaccinera sig, både i idag och historiskt, menar just detta. De har själva en rätt att besluta om huruvida de ska vaccinera sig eller ej. De ska inte behöva utsättas för ett medicinskt ingrepp för att andra (myndigheter, experter) säger så eller för att det möjligtvis kan rädda andra. Vissa menar även att vaccintvång bryter mot lagar om mänskliga rättigheter. Dessa människor finns såklart längs hela den politiska skalan men återfinns allt oftare på den högra och mer konservativa sidan. De har vanligtvis ett starkt fokus på individens frihet.

En sådan förespråkare var Hennings Jacobs som bodde i Massachusetts under slutet av 1800-talet och början av 1900-talet. Under ett utbrott av smittkoppor år 1902 vägrade Jacobs att vaccinera sig. Dispyten togs hela vägen till domstolen där staten till slut vann. Det beslutades att

enskilda individer kunde tvingas att vaccinera sig om det skyddade tillräckligt många andra medborgare. Många Trump-anhängare använder sig av samma argument idag som Jacobs använde sig av mer än 100 år sedan. Situationen blir inte bättre av att Donald Trump vid flera tillfällen spridit felaktig information om faror med bland annat MPR-vaccinet.3, 7, 20, 22

Det är inte endast Trump-anhängare som opponerar mot rekommendationerna att ta vaccin mot covid-19. Runt om i hela världen har människor blivit illa berörda av vad de ser som tvång eller påtryckningar för att ta vaccin. Det har varit stora demonstrationer mot vaccinet och olika regeringar och deras hantering av covid-19. I vissa länder, inklusive Sverige, har demonstranterna till och med likställt vaccinintyg med judarnas davidsstjärnor under andra världskriget.

En hel del människor misstror vaccin eftersom de inte litar på de organisationer eller stater som står bakom vaccinen. Om länder inte har fri media vet medborgarna att det som skrivs i tidningar och sänds på nyheter inte nödvändigtvis behöver vara sant. De är medvetna om att informationen är noga kontrollerad av staten och dess företrädare, som i sin tur inte vill måla upp en negativ bild av sig själva eller sitt land. Om vaccinet skulle vara dåligt kan invånarna inte med säkerhet veta att staten informerar om detta. Medborgarna i forna öststater, bland annat Rumänien, kan därför tänkas vara mer skeptiska till vaccinet än vad vi är i Sverige. Detta då de varit med om att ledare tidigare undanhållit viktig information från dem och att det därför inte är otänkbart att de skulle kunna göra det igen.22, 29

Läs del tre i nästa nummer av Medicinsk Access.

KLARA TVEDE-JENSEN

Läkarstudent, Lund

PETER M NILSSON

Professor Enheten för medicinsk historia, Lund

1. Andreano E, D’Oro U, Rappuoli R, Finco O. Vaccine Evolution and Its Application to Fight Modern Threats. Front Immunol. 2019; 10:1722. 2. Roser M, Ortiz-Ospina E, Ritchie H. Life Expectancy. OurWorldInData [Internet]. 2013 [8 december 2021]. Hämtad från https://ourworldindata.org/life-expectancy#citation 3. Callender D. Vaccine hesitancy: More than a movement. Hum Vaccin Immunother. 2016 Sep;12(9):2464-8. 4. Grabenstein JD. What the world’s religions teach, applied to vaccines and immune globulins. Vaccine. 2013 Apr 12;31(16):2011-23. 5. Greenwood B. The contribution of vaccination to global health: past, present and future. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2014 May 12;369(1645):20130433. 6. Jourdain O. Resistance to vaccination in France: History and the influence of social media. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2021 Sep 50;7 7. Hotez PJ. America’s deadly flirtation with antiscience and the medical freedom movement. J Clin Invest. 2021 Apr 1;131(7):e149072. 8. Plotkin SA. Vaccines: the fourth century. Clin Vaccine Immunol. 2009 Dec;16(12):1709-19. doi: 10.1128/CVI.00290-09. Epub 2009 Sep 30. 9. André FE. Vaccinology: past achievements, present roadblocks and future promises. Vaccine. 2003 Jan 30;21(7-8):593-5. 10. Pead PJ. Benjamin Jesty: The first vaccinator revealed. Lancet [internet]. 2006 Dec 23 [2021 Dec 13]. 11. Baker JP. The pertussis vaccine controversy in Great Britain, 1974-1986. Vaccine. 2003 Sep 8;21(25-26):4003-10. 12. Berman JM. When antivaccine sentiment turned violent: the Montréal Vaccine Riot of 1885. CMAJ. 2021 Apr 6;193(14):E490-E492. 13. Fitzpatrick M. The Cutter Incident: How America’s First Polio Vaccine Led to a Growing Vaccine Crisis. J R Soc Med. 2006

Mar;99(3):156. 14. Fox GJ, Orlova M, Schurr E. Tuberculosis in Newborns: The Lessons of the ”Lübeck Disaster” (1929-1933). PLoS Pathog. 2016

Jan 21;12(1):e1005271. 15. Sencer DJ, Millar J. Reflections on the 1976 Swine Flu Vaccination Program. Emerg Infect Dis. 2006;12(1):29-33. 07 16. Läkemedelsverket. Svininfluensan, Pandemrix och narkolepsi (Ds 2020) [Internet]. Stockholm [2021 Dec 15]. Hämtad från: https://www.lakemedelsverket.se/sv/behandling-och-forskrivning/vaccin/risker-med-vaccin/svininfluensan-pandemrix-ochnarkolepsi 17. Gunther M. Så lurade Andrew Wakefield världen om MPR-vaccinet. DN. 2021 Sep 19 18. Poland GA, Jacobson RM. The clinician’s guide to the anti-vaccinationists’ galaxy. Hum Immunol. 2012 Aug;73(8):859-66. 19. Boyd, K. Beyond politics: additional factors underlying skepticism of a COVID-19 vaccine. HPLS 2021; 43, 12. 20. MacDougall H, Monnais L. Vaccinating in the age of apathy: measles vaccination in Canada, 1963-1998. CMAJ. 2018 Apr 3;190(13):E399-E401. 9. 21. Harmsen IA, Mollema L, Ruiter RA, Paulussen TG, de Melker HE, Kok G. Why parents refuse childhood vaccination: a qualitative study using online focus groups. BMC Public Health. 2013 Dec 16;13:1183. 22. Baker J, Jhaveri R. Conversations with the editors: Promoting Science and Combating Anti-science: The Past and Present of the Antivaccine Movement. Clin Ther. 2020 Dec 42(12) 23. Shafer R.G. The mandatory vaccinations that triggered a riot in Montréal in 1885. Washington Post [Internet]. 2021 Aug 10 [2021 Dec 11]. 24. Holler K, Scalzo A. ”I’ve heard some things that scare me”. Responding with empathy to parents’ fears of vaccinations. Mo

Med. 2012 Jan-Feb;109(1):10-3, 16-8. 25. Sarkanen T, Alakuijala A, Julkunen I, Partinen M. Narcolepsy Associated with Pandemrix Vaccine. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018 Jun 1;18(7):43. 26. Jegede AS. What led to the Nigerian boycott of the polio vaccination campaign? PLoS Med. 2007 Mar;4(3):e73. 27. Mohammed A, Tomori O, Nkengasong J.N. Lessons from the elimination of poliomyelitis in Africa. Nat Rev Immunol. 2021; 21: 823–828. 28. Salzinger C. Coronatrötta tyskar. SR. 2021 Mar 26 29. Nevéus I. Så blev pandemin ett lyft för USA:s radikala antivaccinrörelse. DN. 2021 Dec 16:26 30. Motta M, Callaghan T, Sylvester S. Knowing less but presuming more: Dunning-Kruger effects and the endorsement of antivaccine policy attitudes. Soc Sci Med. 2018 Aug;211:274-281. 31. Germani F, Biller-Andorno N. The anti-vaccination infodemic on social media: A behavioral analysis. PLoS One. 2021 Mar 3;16(3):e0247642. 32. Coronavirus disease (Covid-19): Hydroxychloroquine [Internet]. WHO. 2021 Apr 30. https://www.who.int/news-room/questions-and-answers/item/coronavirus-disease-(covid-19)-hydroxychloroquine

Immunsystemet, som till 70-80 procent finns i tarmen, är beroende av sammansättningen av tarmfloran. Tarmfloran kommunicerar via immunsystemets cytokiner med kroppens övriga immunceller. Dessa finns bland annat i tarmväggen och i hjärnans lymfatiska vävnad vid blodhjärnbarriären. Foto: Canstock, arkiv.

Vilka kommunicerande vägar finns det i Tarm-Hjärn-Axeln?

Det centrala nervsystemet, perifera nervsystemet och nervplexa i tarmen har samma embryonala ursprung. Nerverna i buken har även kallats för vår andra hjärna. Hjärnorna kommunicerar med varandra på flera sätt. Det sker genom nerver, hormoner och cytokiner. När vi blir upprörda och arga, kan det knyta sig i magen. Vi kan även få fjärilar i magen vid plötsligt påkommande oro.

Vagusnerven, den 10:e hjärnnerven, har kallats för motorvägen till buken. Den försörjer alla tarmar, levern och bukspottkörteln med nervsignaler och sänder information dit och åter till hjärnan. Ett annat kommunikationssätt är neuropeptiderna, som är ett slags hormoner. De viktigaste är serotonin, dopamin, acetylcholin och GABA, som produceras i högre eller mindre grad med hjälp av mikrobiomet. En tarm med rubbad tarmflora leder till låga nivåer av serotonin, som till 90 procent produceras i tarmen. Fokus bör ligga på behandling av rubbningar i tarmen. En studie visar att tillförsel av lactobaciller minskar de depressiva symtomen.¹ Upptag i tarmen av den essentiella aminosyran tryptofan behövs också för att göra serotonin. Man kan rekommendera diet rik på tryptofan och kosttillägg av tryptofan. Det viktigaste är således att behandla tarmrubbningarna.

Den vanligaste åtgärden är dock förskrivning av SSRIpreparat - Selective Serotonin Reuptake Inhibitor. De sparar redan befintligt serotonin, men ökar inte produktionen i tarmen. Vanliga biverkningar är diverse tarmbesvär, viktuppgång, darrningar, yrsel, illamående, muntorrhet och sexuella besvär. Efter utsättning kan kvarstående besvär som yrsel, illamående, dimsyn, huvudvärk, parestesier, oro, irritabilitet och sömnrubbningar kvarstå flera månader. Sällsynt kan det uppkomma ett kvarstående serotonergt syndrom med tremor, irritabilitet, gastrointestinala besvär och rastlöshet.² Man kan även erbjuda alternativ behandling med KBT och psykologisk behandling.

Immunsystemet, som till 70-80 procent finns i tarmen, är beroende av sammansättningen av tarmfloran. Tarmfloran kommunicerar via immunsystemets cytokiner med kroppens övriga immunceller. Dessa finns bland annat i tarmväggen och i hjärnans lymfatiska vävnad vid blodhjärnbarriären. Det går ca 200 000 bakterier per immuncell. Bakterierna lär fungera som immuncellens ögon och öron och meddelar om det dyker upp något främmande, som skall åtgärdas. Det är således ett intimt samarbete mellan mikrobiomet och immunsystemet.

Födoämnesintoleranser

Sammansättningen av tarmens bakterieflora är helt avgörande för hur barriären mellan tarmen och den övriga kroppen fungerar. Om de s.k. goda bakterierna minskar och de gram-negativa LPS-producerande bakterierna tar över, inflammeras tarmväggen och den blir hyperpermeabel. Vi får populärt kallat en leaky gut. Detta innebär att lipopolysackariderna (LPS) från de inflammationsframkallande bakterierna läcker ut i blodet och dessutom alla de icke kroppsegna molekyler, som vi får i oss via maten. Större partiklar läcker ut genom tarmväggens större hål. Våra immunceller aktiveras och sänder ut cytokiner, som är inflammationsdrivande. Det adaptiva immunförsvaret bildar antikroppar, IgG. De reagerar på olika födoämnen och vi utvecklar födoämnesintoleranser. Det innebär att vi oftast får besvär av det, som vi äter mycket och ofta av.3,4 Många upplever gasbesvär, svullnad i buken, kramper, smärtor, rapningar, halsbränna, förstoppning även lös avföring och t o m diarré. Besvären kommer oftast ett par timmar efter matintag, men kan dröja flera dagar, vilket gör det extra svårt att hitta sambandet.

Diagnosen blir IBS, Irritable Bowel Syndrome, vilket är en uteslutningsdiagnos.

Man talar om ”loss of tolerance”.5,6 Det innebär utveckling av inflammatoriska sjukdomar, allergier och autoimmuna sjukdomar. Vårt immunsystem reagerar på molekyler som egentligen inte innebär något hot. Normalt sett skall vi inte få besvär av ägg, mjölkprodukter och spannmål, vilket är det vanligaste. Ofta utsträcker sig intoleransen till en rad andra ämnen såsom frukter och grönsaker, vilket gör att mångfalden av mat kan minska drastiskt. Ju snävare vårt matval blir, desto snävare blir mångfalden av mikrober och ju större plats får inflammationsskapande bakterier. Vi kommer in i en ond cirkel. Tarmen behöver bli tät och mångfalden av goda bakterier behöver öka. Viktigt att inte bara ge plats för de goda bakterierna utan också få dem att överleva och trivas genom att tillföra dem rätt sorts mat, prebiotika.

Vid fysisk och mental stress fungerar vagusnerven sämre, eftersom den får stå tillbaks för stresshormonerna kortisol och adrenalin, som sätter kroppen i alarmberedskap.

Bör vara försiktiga med fet mat

Tarmrörelserna med MMC -det Migrerande Motor Complexet- förlamas. Detta minskar flödet av matsmältningssubstanserna saltsyra, galla och enzymer, som skulle ha sönderdelat maten i små delar, för att lätt passera mellan tarmväggens epitelceller.

Reflux i form av sura uppstötningar och halsbränna, misstolkas oftast som ett överskott av saltsyra. Patienten får diagnosen GERD -Gastric Esophagal Reflux Disease.7 Följden blir att man förskriver PPI (Proton Pump Inhibitor) eller antihistamin- läkemedel för att minska saltsyreproduktionen. Orsaken ligger dock i en rubbad tarmflora (dysbios) med gasbildning och ett förlångsammat MMC. Diabetiker, som har en nervpåverkan, får även en gastropares, dvs en magsäck som inte tömmer sig som den ska.8 Behandling med PPI är direkt kontraproduktivt, eftersom brist på saltsyra hämmar nedbrytningen av proteiner och i förlängningen frisättningen av enzymerna från bukspottkörteln och gallblåsans tömning av leverns produktion av galla. Den som fått gallblåsan bortopererad kan inte snabbt få fram samma mängd galla, som en som har kvar gallblåsan. Gallblåseopererade personer kan ha samma bukbesvär som före operationen och bör vara försiktiga med fet mat. Gallsekretionen kan stimuleras på olika sätt.

Typiska symtom på hjärninflammation

Inflammation av hjärncellerna, neuronen, kan uppkomma efter ett direkt slag mot hjärnan, vilket orsakar en hjärnskakning. Inom vissa idrotter såsom ishockey, rugby, fotboll och boxning är dessa trauman välkända.9 Inflammatoriska processer uppkommer även efter infektioner av virus och bakterier, exempelvis encephalit orsakad av virusinfektionen TBE, Tick-Born Encephalitis. Mindre känt är de inflammationsskapande agens, som når hjärnan via blodomloppet p g a en hyperpermeabel tarm. Ett aktiverat immunsystem skickar cytokin-signaler från tarmen till hjärnan. Typiska symtom på hjärninflammation är hjärndimma, extrem trötthet, depression, oro, påverkat korttidsminne och yrsel. Även det perifera nervsystemet drabbas med symtom som myrkrypningar, muskelryckningar, svaghet och balanssvårigheter. Se schematisk bild!

Mikroglia-aktivering är ett relativt nytt begrepp. Det innebär att hjärnans lymfatiska celler, mikrogliacellerna, får impulser från olika håll för att mobilisera ett försvar. Impulserna kommer från basala fysiologiska förhållanden såsom brist på adekvat syretillgång till hjärnan och tillräckligt med fungerande röda blodkroppar att transportera syret. En inflammation i de lymfatiska vävnaderna vid blodhjärnbarriären och tarmbarriären ökar genomsläppligheten och förstör den naturliga slutnings-mekanismen i epitelcellerna. Det leder till en hyperpermeabilitet, såväl i tarmen som över blodhjärnbarriären, läckande tarm och läckande hjärna.10,11

Haptener är en sammansmältning av en bärarmolekyl och ett kroppseget protein. Detta leder till att immuncellerna inte känner igen denna sammansatta molekyl och attackerar även den egna kroppsvävnaden. Antikroppar bildas således mot våra egna proteiner. Vi får en autoimmun reaktion. Antikropparna tar sig igenom blodhjärnbarriären, som redan är inflammerad och fortsätter att angripa frisk vävnad.12 Ett exempel är reaktionen mot

TarmHjärnAxeln har tvåvägskommunikation genom vagusnerven, genom neuropeptider och genom immunsystemets cytokiner. Lymfatisk vävnad vid blodhjärnsbarriären och tarmväggen kommunicerar via cytokiner.

Modell för hur inflammation uppkommer i hjärnan. Immuncellerna mikroglia aktiveras av den lokala lymfatiska vävnaden vid blodbarriären.

myelin vid multipel scleros, som är en neurologisk autoimmun sjukdom.13,14

Generellt kan man säga att ett rubbat immunsystem kan visa sig som kvarstående svullnad och smärta, kroniska infektioner, allergier och olika autoimmuna såsom multipel scleros, reumatoid artrit, Crohns sjukdom, ulcerös colit, lupus, diabetes typ 1, astma och Guillain Barré’s syndrom.

Som vi ser finns det ett flertal tvåvägsförbindelser mellan tarmen och nervsystemet och immunsystemet. Det innebär att en hjärnskada inte bara ger neurologiska symtom utan även tarmsymtom.15 Å andra sidan kan celiaki som per definition ger en hyperpermeabilitet i tarmen ge neurologiska symtom.16 Exempelvis har det visat sig att barn med ADHD och autism oftast har magtarmbesvär på grund av glutenintolerans, vilket är den vanligaste orsaken till hyperpermeabilitet.17

AGNETA SCHNITTGER

Med. Dr, Gynekologi Vidareutbildad i nutrition och diabeteslära. Certifierad i funktionsmedicin. Bor i La Reunion Frankrike.

Referens:

1. The intestinal microbiota: A new player in depression? M.MeyrelaL.VarinbB.DetaintcdF.Mouaffakcd https://doi.org/10.1016/j. encep.2017.03.005 2. https:// lakartidningen.se 2009/ 2 3. www.Imupro.fr 4. https://amodomedical.se 5. Gaby AR. The role of hidden food allergy/intolerance in chronic disease. Altern Med Rev. 1998 Apr;3(2):90-100. PMID: 9577245. 6. Zhang, P., Lu, Q. Genetic and epigenetic influences on the loss of tolerance in autoimmunity. Cell Mol Immunol 15, 575–585 (2018). https://doi.org/10.1038/cmi.2017.137 7. https: //www.internetmedicin.se Gastroesofageal refluxsjukdom 8. Diabetes - Gastropares vid diabetes DocPlus-ID: DocPlusSTYR-11490 Version: 3, Godkänt den: 2020-10-08 Ansvarig: Jarl

Hellman Gäller för: Region Uppsala 9. Lexell, J, Tegner Y.Department of Health Sciences Medical Science. Svensk idrottsmedicin, ISSN 1103-7652, Vol. 20, no 3, p. 4-11 10. Pascoal TA, Benedet AL, et al,. Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages. Nat Med. 2021

Sep;27(9):1592-1599. doi: 10.1038/s41591-021-01456-w. Epub 2021 Aug 26. Erratum in: Nat Med. 2021 Nov;27(11):2048-2049.

PMID: 34446931. 11. Salter, M. W. & Stevens, B. Microglia emerge as central players in brain disease. Nat. Med. 23, 1018–1027 (2017). 12. Divkovic M, Pease CK, Gerberick GF, Basketter DA. Hapten-protein binding: from theory to practical application in the in vitro prediction of skin sensitization. Contact Dermatitis. 2005 Oct;53(4):189-200. doi: 10.1111/j.0105-1873.2005.00683.x. PMID: 16191014. 13. Raine CS, Traugott U. The pathogenesis and therapy of multiple sclerosis is based upon the requirement of a combination of myelin antigens for autoimmune demyelination. J Neuroimmunol. 1982 Jan;2(1):83-91. doi: 10.1016/0165-5728(82)90077-7.

PMID: 6185537. 14. https://sante.lefigaro.fr/article/sclerose-en-plaques-quand-le-systeme-immunitaire-attaque-le-systeme-nerveux 15. Houlden A, Goldrick M, et al. Brain injury induces specific changes in the caecal microbiota of mice via altered autonomic activity and mucoprotein production. Brain Behav Immun. 2016 Oct;57:10-20. doi: 10.1016/j.bbi.2016.04.003. Epub 2016 Apr 6. PMID: 27060191; PMCID: PMC5021180. 16. http://dx.doi.org/10.1136/pmj.78.921.393 Neurological complications of coeliac disease 17. Kedem S, Yust-Katz S, Carter D, et al. Attention deficit hyperactivity disorder and gastrointestinal morbidity in a large cohort of young adults. World J Gastroenterol. 2020;26(42):6626-6637. doi:10.3748/wjg.v26.i42.6626